CN110382505A - 可用作抗菌剂的杂环化合物及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及可用作药物的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物。上述物质还可用于制备用于治疗、预防或抑制由微生物介导的疾病和病症的药物。本公开内容还涉及上述物质的合成和表征。

Description

可用作抗菌剂的杂环化合物及其生产方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，且更特别地涉及有效针对细菌、病毒、真菌和原生动物(包括革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体谱)的抗微生物化合物的开发。本公开内容涉及式I化合物、其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物。本公开内容还涉及前述化合物的合成和表征。
本公开内容的化合物可用作药物，及其在制备用于治疗、预防或抑制由微生物介导的疾病和病症的药物中的用途。本发明还提供了治疗由微生物引起之感染的证据。
背景技术
由于抗生素抗性提高，急需用于治疗细菌感染的新型抗菌剂。通常来说，具有针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体两者的有效活性的广谱抗生素化合物是当前的需要。已发现目前用于治疗和预防细菌感染的抗菌药物效果有限。此外，一直需要鉴定具有强效的抗菌活性和降低的使病原体产生抗性之可能性的新化合物，其具有针对抵抗用目前可用之抗生素治疗的细菌感染的改善效力或其具有针对靶微生物的选择性。
从前述讨论可清楚地看出，已经发现现有技术中用于治疗和预防细菌感染的化合物具有有限的效果。
发明内容
本公开内容基于以下出人意料的发现：式I化合物(参见下文)显示出有利的抗微生物特性。因此，本公开内容提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原生动物的微生物或抑制其生长。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在杀伤选自细菌、病毒、真菌和原生动物的微生物或抑制其生长中的用途。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于在患者中治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
本公开内容还涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在患者中治疗疾病或病症的用途，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。患者通常是哺乳动物，优选人。
本公开内容还涉及在对象中治疗细菌感染或病症的方法，所述方法包括向对象施用式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中所述细菌感染或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
本公开内容涉及组合物，其包含与载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
本公开内容涉及药物组合物，其包含与可药用载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法。
本公开内容涉及制备组合物的方法，所述组合物包含与载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
本公开内容涉及制备任选地与一种或更多种其他药物组合物组合的药物组合物的方法，所述药物组合物包含与可药用载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
参考以下描述，将更好地理解本主题的这些和其他特征、方面和优势。提供本概述以便以简化的形式介绍概念的选择。本概述不旨在确定本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制主题的范围。
发明详述
本领域技术人员将意识到，除了具体描述的那些之外，本公开内容可进行变化和修改。应理解，本公开内容包括所有这些变化和修改。本公开内容还包括本说明书中单独或共同涉及或指出的所有这些步骤、特征、组合物和化合物，以及这些步骤或特征中的任一个或更多个的任意和所有组合。
定义
为方便起见，在进一步描述本公开内容之前，在此收集本说明书和实施例中使用的某些术语。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读并由本领域技术人员理解。本文中使用的术语具有本领域技术人员所认识到和已知的含义，然而，为了方便和完整起见，具体术语及其含义在下面示出。
没有数量词修饰的名词用于指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)冠词的语法对象。
术语“包含”和“包括”以包含性的开放含义使用，其意指可包括另外的要素。在整个说明书中，除非上下文中另有要求，否则词语“包含”及变化形式(例如“包括”和“含有”)将被理解为暗示包括指出的要素或步骤或者要素或步骤的组，但不排除任何其他要素或步骤或者要素或步骤的组。
术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文和整个本公开内容中给出的结构式中，除非另有特别说明，否则以下术语已被指出含义。
在本说明书中，在例如Cx-y烷基等术语中使用的前缀Cx-y(其中x和y是整数)表示该基团中存在的碳原子的数值范围；例如，C1-6烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基和异丙基)和C4烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基)。除非特别说明，否则基团的键合原子可以是该基团的任何合适的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的单价(monoradical)支链或非支链饱和烃链。该术语的例子有例如正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基等基团。这些基团可任选地被取代。
本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或更多个氢原子被相同数目的相同或不同卤原子取代的烷基。术语“卤代烷基”的例子有例如氯甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2，2，2-三氟乙基等基团。
术语“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的二价(diradical)支链或非支链饱和烃链。该术语的例子有例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚己基等基团。这些基团可任选地被取代。代表性的经取代的亚烷基包括氨基取代的亚烷基。
术语“烯基”是指单价支链或非支链不饱和烃基，其优选具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子且具有1个、2个或3个双键(乙烯基)，优选1个双键。这些基团可任选地被取代。
术语“环烷基”是指3至12个碳原子的具有单个环状环或多个稠合环的碳环基团，其可以是部分不饱和的。举例来说，这样的环烷基包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等，或与芳基稠合的碳环基团或多环结构，例如茚满等。这些基团可任选地被取代。
术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是指具有与其连接的氧基团的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基中的一种表示。
单独或与任何其他术语组合的“卤代”或“卤素”是指卤素，例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
术语“杂芳基”是指3至10个碳原子的杂芳族碳环基团，其具有单环(例如吡啶)或多环(例如异喹啉)，或多个稠合(稠)环。一些优选的杂芳基包括噻吩、吡唑、噻唑、吡啶等。这些基团可任选地被取代。
术语“碳环基”或“碳环”是指作为单环的具有4至7个碳原子的饱和、不饱和环。代表性的碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基等。
术语“杂环基”是指如本文所定义的“碳环基”，其中一个或更多个碳原子已经被选自O、N或S的杂原子取代。
术语“卤代烷氧基”是指进一步通过卤素键连接的如上定义的烷氧基。例如，C1-6卤代烷氧基是指进一步通过卤素键连接的具有1-6个碳原子或1-3个碳原子的烷氧基。一些优选的卤代烷氧基包括但不限于-OCH2Cl、-OCHCl2等。
本文中使用的术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。示例性的取代基包括例如上文中所述的那些。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或更多个且相同或不同的。出于本公开内容的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文中所述的有机化合物的任何可允许的取代基。
术语“有效量”意指足以显著和积极地改变待治疗的症状和/或病症(例如，提供阳性临床响应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物的活性成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质、所用的特定活性成分、所用的特定可药用赋形剂/载体、施用途径以及在主治医师的知识和专家意见内的类似因素而变化。
本文中所述的化合物可包含一个或更多个手性中心和/或双键，并因此可作为立体异构体存在，例如双键异构体(即，几何异构体)、区域异构体(regioisomer)、对映体或非对映体。因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)和对映体与立体异构体混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映体与立体异构体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。化合物也可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的互变异构形式。
术语“可药用”是指在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症且与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“可药用盐”包括与可药用酸或碱形成的盐。可药用酸包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸)，以及有机酸(例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)二者。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。
在许多情况下，本文中所讨论的化合物可用ACD/的ACD/Name和/或用Cambridge的Chemdraw来命名和/或检查。
术语“多晶型物”是指相同分子的晶体形式，并且由于晶格中分子的排列或构象，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如熔化温度、熔融热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。
本文中使用的术语“溶剂合物”是指含有溶剂的物质的晶体形式。
术语“水合物”是指其中溶剂是水的溶剂合物。
本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基、氟、OC1-4烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-4烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-2烷基、氟、OC1-2烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-2烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、氟、甲氧基、羟基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、氟、甲氧基、羟基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、氟、甲氧基、羟基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、羟基、氟、甲基、甲氧基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、羟基、氟、甲基、甲氧基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、氟、C1-6烷基、OC1-6烷基、羟基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基和C1-6烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、氟、OC1-4烷基、羟基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1独立地选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、羟基、甲氧基、氟和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、甲基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1独立地选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、羟基、氟和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基、C1-3卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、甲基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、羟基、甲基、甲氧基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、氰基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、甲基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、羟基、甲氧基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、氰基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基、CH2OH、CH2NH2；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、甲基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、甲氧基、氟和羟基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、甲氧基、氟和羟基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、-OC1-2烷基和C1-2烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、-OC1-2烷基和C1-2烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、氟、氰基、-OC1-2烷基和C1-3烷基，其中C1-2烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、氟、氰基、-OC1-2烷基和C1-2烷基；
Z1选自O和CH2；并且
R8选自氢、C1-4烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、氟、甲氧基、氨基和羟基；前提是R2和R3中的至少一个是氢。
R选自氢、氟、氰基、甲氧基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、氟、氰基、甲氧基、甲基、CH2OH和CH2NH2；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y1是-N或CH；Y2是-N或CR7；
R7选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基；
Z1是O；并且
R8选自氢、甲基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基，其各自未被取代或被1至3个独立地选自SO3H、COOR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基，其各自未被取代或被1至3个独立地选自氨基、羟基、C1-6烷氧基的基团取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基，其各自未被取代或被1至3个独立地选自SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是-N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是-N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CH或C-C1-6烷基，其中
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CH或C-C1-6烷基，其中
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CH或C-C1-6烷基，其中
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是1；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CH或C-C1-6烷基，其中
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N；
X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CH或C-C1-6烷基，其中
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CH或C-C1-6烷基，其中
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3；
R2和R3独立地选自氢、氟、甲氧基、氨基和羟基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、氰基、甲氧基和羟基；
X1是CR4；
R4选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、甲氧基和甲基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线(----)表示键；
R6选自氢、氟、氰基、甲氧基、甲基、CH2OH和CH2NH2；
X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y1是-N或CH；Y2是-N或CR7；
R7选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基；
Z1是O；并且
R8选自氢、甲基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物、其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中X1是CH。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，X2是N或CH。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，X3选自CH、CH2、C-CH2NH2、C-CH2OH或N。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，X4选自CH、CH2或C-CH3。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，R1选自CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3或CH2CH2SO2CH3。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，R2是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，R3是H或OH。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，R是氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，Y2是CH或N。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，Y3是CH或N。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，Z1是O。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中，R8是H。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中n1是0或1。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中n2是1或2。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其选自以下：
6-(5-(((3-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例1)
S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例2)
(R)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例3)
(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例4)
(R)-6-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例5)
(S)-6-(5-(((2-(6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例6)
(R)-6-(5-(((2-(6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例7)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例8)
(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-(2一羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例9)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例10)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例11)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-4-(羟甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例12)
S)-6-(5-(((2-(4-(氨基甲基)-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例13)
(R)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例14)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例15)
(S)-2-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-7(8H)-酮(实施例16)
(S)-2-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-7(8H)-酮(实施例17)
6-((S)-5-((((S)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)-2-羟丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例18)
6-((S)-5-((((R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)-2-羟丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例19)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例20)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例21)
(S)-6-(5-(((3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例22)
(R)-6-(5-(((3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例23)
(S)-6-(5-(2-((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例24)
(R)-6-(5-(2-((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例25)
(S)-6-(5-(((2-(1-乙基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例26)
(S)-6-(5-(2-((2-(1-乙基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例27)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例28)
(S)-6-(5-(((2-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例29)
(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例30)
根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法，所述方法包括在至少一种还原剂和吸附剂的存在下使式(A)与式(B)反应以获得式I化合物
根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式I化合物的方法，其中式(A)的R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；X3是N或CR6；并且当虚线(----)表示键时，X4是CH或C-C1-6烷基，其中R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；X4是CH2或O；并且当虚线(---)表示无键时，X3是CH2；n1是0或1；式(B)的Y2和Y3独立地选自-N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；Z1选自O、S和CH2；n2是0至2；并且R8选自氢、C1-6烷基和氟。
根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式I化合物的方法，其中所述至少一种还原剂选自硼氢化钠、2-甲基吡啶-硼烷配合物、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、及其组合。
根据一个实施方案，本公开内容涉及制备式I化合物的方法，其中所述吸附剂选自分子筛、硅胶、沸石、无水硫酸钠、无水硫酸镁、活性炭、及其组合。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用作药物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于制备用于抑制微生物生长的药物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于制备用于抑制细菌生长的药物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原生动物的微生物或抑制其生长。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在杀伤选自细菌、病毒、真菌和原生动物的微生物或抑制其生长中的用途。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于杀伤革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌或抑制其生长。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于治疗由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于杀伤选自以下的药物敏感性和抗药性细菌或抑制其生长：大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、鼠伤寒沙门菌(Salmonellatyphimurium)、肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、宋内志贺菌(Shigella sonnei)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pygenes)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、溶血性不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficili)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、奇异变形菌(Proteusmirabilis)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacterkosari)、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacter barakii)、黏质沙雷氏菌(Seratia marcescens)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)，或其任意组合。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于治疗患者中的疾病或病症，其中所述疾病或病症是由选自革兰氏阴性病原体和革兰氏阳性病原体的微生物引起的。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在治疗患者中的疾病或病症中的用途，其中所述疾病或病症是由选自革兰氏阴性病原体和革兰氏阳性病原体的微生物引起的。患者通常是哺乳动物，优选人。
根据一个实施方案，本公开内容涉及治疗患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者施用式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阴性病原体和革兰氏阳性病原体的微生物引起。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物，其包含式I化合物或式I化合物与可药用酸或碱的加成盐。这些药物可用于治疗，特别是用于治疗由属于革兰氏阳性物种和革兰氏阴性物种之药物敏感性和抗药性(包括喹诺酮抗性)二者的细菌引起的细菌感染；特别是那些由以下引起的感染：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、鼠伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、鲍氏志贺菌、宋内志贺菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌。肺炎支原体、溶血性不动杆菌、琼氏不动杆菌、鲁氏不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、肺炎衣原体、艰难梭菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌。卡他莫拉菌、屎肠球菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和粪肠球菌/屎肠球菌。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在制备用于在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的感染的药物中的用途。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的药物中的用途。
根据一个实施方案，本公开内容涉及用于在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的细菌感染的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
根据一个实施方案，本公开内容涉及用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐，其用于在温血动物(例如人)中治疗和/或预防细菌感染。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐，其用于哺乳动物(包括人)的治疗性和预防性治疗，特别是用于治疗由细菌物种引起的细菌感染，其通常根据标准药学实践被配制成药物组合物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
根据一个实施方案，本公开内容涉及包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物在制备用于在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的细菌感染的药物中的用途。
根据一个实施方案，本公开内容涉及包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的药物中的用途。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含与可药用载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，并且与至少一种抗生素组合。
根据一个实施方案，本公开内容涉及在温血动物(例如人)中治疗由细菌物种引起的感染的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及在温血动物(例如人)中产生抗菌效果的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的药物组合物。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含与可药用载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及可药用稀释剂或载体。
根据一个实施方案，本公开内容涉及药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及载体。
根据一个实施方案，本公开内容涉及组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及可药用载体。
术语“可药用”包括在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症且与合理的收益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
式I化合物可形成稳定的可药用酸或碱盐，并且在这种情况下，施用作为盐的化合物可以是合适的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐(quinate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱盐的实例包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如铝、钙和镁盐；具有有机碱的盐，例如二环己胺盐和N10甲基-D-葡糖胺(N10methyl-D-glucamine)；以及具有氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。此外，碱性含氮基团可用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基；二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、豆蔻基和硬脂酰卤化物；芳基烷基卤化物，例如苄基溴等。优选无毒的生理学上可接受的盐，但也可使用其他盐，例如分离或纯化产物。
盐可通过常规方式形成，例如通过使产物的游离碱形式与一个或更多个当量的适当酸在盐不溶解在其中的溶剂或介质中或在于真空中或通过冷冻干燥而除去的溶剂(例如水)中反应，或通过现有盐的阴离子与合适的离子交换树脂上的其他阴离子交换。
本公开内容的组合物可以是适于以下的形式：经口使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、表面使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶、或水性或油性溶液或混悬剂)、通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)、通过吹入(insufflation)施用(例如作为细碎粉末)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或用于作为经直肠给药的栓剂)。
本公开内容涉及制备组合物的方法，所述组合物包含与可药用载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
本公开内容涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含与可药用载体一起的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
可使用本领域公知的常规药物赋形剂通过常规操作获得本公开内容的组合物。因此，旨在用于经口使用的组合物可含有例如一种或更多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可未经包衣或经包衣以调节其崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或者改善其稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用本领域中公知的常规包衣剂或程序。
用于经口使用的组合物可以是硬明胶胶囊剂的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常包含细粉末形式或纳米或微粉化颗粒形式的活性成分，以及一种或更多种助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂，例如卵磷脂、或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸；着色剂；矫味剂；和/或甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油性混悬剂可通过将活性成分在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中混悬来配制。油性混悬剂还可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(例如上文中给出的那些)以及矫味剂以提供适口的经口制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。
适于通过添加水制备水性混悬剂的可分散粉末剂和颗粒剂通常包含活性成分，以及分散或润湿剂、助悬剂和一种或更多种防腐剂。合适的分散或润湿剂和助悬剂的实例为已如上所述的那些。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本公开内容的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如如液体石蜡)，或这些中的任何的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶(例如阿拉伯胶或西黄蓍胶)，天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、来自于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌可注射水性或油性混悬剂的形式，其可根据已知程序使用一种或更多种上述合适的分散或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入施用的组合物可以是常规加压气雾剂的形式，其布置成将活性成分分散为含有细碎固体或液滴的气雾剂。可使用常规的气雾剂抛射剂，例如挥发性氟化烃或烃类，并且气雾剂装置可方便地布置成分散计量量的活性成分。
用于施用的组合物还可配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含脂质体，其渗透目标细胞或角质层并与细胞膜融合，从而引起脂质体内容物递送到细胞中。其他合适的制剂可使用泡囊(niosome)。泡囊是类似于脂质体的脂质囊泡，膜主要由非离子脂质组成，其中的一些形式有效地用于将化合物运输穿过角质层。
用于施用的组合物还可配制成储库制剂(depot preparation)，其可通过植入或通过肌内注射施用。组合物可用合适的聚合物或疏水性材料(作为可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂或微溶衍生物配制。
本公开内容的化合物还可以以持续释放形式或从持续释放药物递送系统中施用。
关于配制、药物递送以及加工技术的进一步信息，读者可参考Remington’sPharmaceutical Sciences(第21版，2005，University of the sciences inPhiladelphia，Lippincott William&Wilkins)。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必须根据所治疗宿主和特定的施用途径而变化。例如，旨在用于向人经口施用的制剂将通常包含例如0.5mg至4g活性剂，其与适当和方便量的赋形剂复合，所述赋形剂可占总组合物重量的约5％至约98％。剂量单位形式将通常含有约1mg至约500mg的活性成分。关于施用途径和剂量方案的进一步信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，第25-3章(CorwinHansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press 1990，以及Remington’s PharmaceuticalSciences(第21版，2005，University of the sciences in Philadelphia，LippincottWilliam&Wilkins)。
如上所述，特定疾病状态的治疗性或预防性治疗所需剂量的大小将必须根据所治疗宿主、施用途径和所治疗疾病的严重程度而变化。优选使用1至25mg/kg范围的日剂量。因此，最佳剂量可由治疗任何特定患者的从业者确定。
在本文中所述的任何药物组合物、过程、方法、用途、药物和制备特征中，本文中所述的本公开内容化合物的任何替代方面也适用。
本文中公开的化合物可作为单一治疗施用，或者除了本公开内容化合物之外，还可包括一种或更多种其他物质和/或治疗。这种联合治疗可通过同时、依次或分开施用治疗的各组分来实现。当依次或分开施用时，施用第二组分的延迟应当不至于失去组合的有益效果。合适的类别和物质可选自以下的一种或更多种：i)其他抗菌剂，例如大环内酯类，例如红霉素、阿奇霉素或克拉霉素；喹诺酮类，例如环丙沙星或左氧氟沙星；β内酰胺类，例如青霉素，例如阿莫西林或哌拉西林；头孢菌素，例如头孢曲松或头孢他啶；碳青霉烯类，例如美罗培南或亚胺培南等；氨基糖苷类，例如庆大霉素或妥布霉素；或唑烷酮类；和/或ii)抗感染剂，例如抗真菌三唑类，例如或两性霉素；和/或iii)生物蛋白质治疗剂，例如抗体、细胞因子，杀菌/渗透性增加蛋白质(permeability increasing protein，BPI)产品；和/或iv)可用于治疗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的一种或更多种抗菌剂，例如以下中的一种或更多种：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺(pyrizinamide)、乙胺丁醇、喹诺酮类(例如莫西沙星或加替沙星)、链霉素，和/或v)外排泵抑制剂。
根据一个实施方案，本公开内容涉及式I化合物或其可药用盐以及选自以下的化学治疗剂：i)一种或更多种另外的抗菌剂；和/或ii)一种或更多种抗感染剂；和/或iii)生物蛋白质治疗剂，例如抗体、细胞因子、杀菌/渗透性增加蛋白质(BPI)产品；iv)可用于治疗肺结核、肺外结核、禽感染、布路里溃疡(buruli ulcer)的一种或更多种抗菌剂，和/或v)一种或更多种外排泵抑制剂。
如果不是市售的，则用于例如本文中所述的那些程序的必要起始材料可通过选自标准有机化学技术的程序、类似于合成已知的结构相似化合物的技术或者类似于所描述的程序或实施例中所描述的程序的技术进行制备。
应注意，许多用于本文中所述的合成方法的起始材料是市售的和/或在科学文献中广泛报道的，或者可使用科学文献中报道的方法的调整由市售化合物进行制备。读者可进一步参考由Jerry March和Michael Smith撰写，John Wiley&Sons2001出版的AdvancedOrganic Chemistry，第5版，以获得关于反应条件和试剂的一般性指导。
还应理解，在本文中所述的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必要的/期望的。需要或期望保护的情况是本领域技术人员已知的，其是用于这种保护的合适的方法。常规保护基团可根据标准实践使用(出于举例说明的目的，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons出版，1991)，并且如上文中所述。
缩写
在本文中的实施例和其他地方使用以下缩写：
TLC-薄层色谱法；
HPLC-高压液相色谱法；
MPLC-中压液相色谱法；
NMR-核磁共振波谱法；
DMSO-二甲基亚砜；
CDCl3-氘代氯仿；
MeOD-氘代甲醇，即D3COD；
MS-质谱法；ESP(或ES)-电喷雾；EI-电子撞击；APCI-大气压化学电离；
THF-四氢呋喃；
DCM-二氯甲烷；
MeOH-甲醇；
DMF-二甲基甲酰胺；
EtOAc-乙酸乙酯；
LC/MS-液相色谱/质谱法；
h-小时；min是分钟；
d-天；
MTBD-N-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯；
TFA-三氟乙酸；v/v-体积/体积比；
Boc-叔丁氧基羰基；
Cbz-苄氧基羰基；
Bz-苯甲酰基；
atm-大气压力；
rt-室温；
mg-毫克；g表示克；
μL-微升；
mL-毫升；
L-升；
μM-微摩尔每升；
mM-毫摩尔每升；M表示摩尔每升；
DMAP-二甲基氨基吡啶；
TBDMS-叔丁基二甲基甲硅烷基
N-正常；并且
nm-纳米。
实施例
以下实施例提供了关于本公开内容化合物的合成、活性和应用的细节。应当理解，以下仅是代表性的，并且本发明不受这些实施例中所述的细节的限制。
材料和方法：
通过真空中的旋转蒸发进行蒸发，并在通过过滤除去残留固体后进行后处理(work up)程序；温度以℃表示；操作在室温下进行，即通常在18℃至26℃的范围内，并且不排除空气，除非另有说明，或者除非技术人员另外在惰性气氛下工作；除非另有说明，否则使用柱色谱法(通过快速程序)纯化化合物并在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行；通常来说，反应过程之后是TLC、HPLC或LC/MS，且给出的反应时间仅用于举例说明；给出的产率仅用于举例说明，且未必是可达到的最大值；本发明最终产物的结构通常通过NMR和质谱技术确认。除非另有说明，否则质子磁共振谱通常在DMSO d6中确定，使用分别在300MHz或400MHz的场强下操作的Bruker DRX 300谱仪或Bruker DRX-400谱仪。在NMR谱复杂的情况下，仅报道诊断信号。化学位移以从作为外标的四甲基硅烷(*标度)向低场的百万分率(parts per million)报道，且峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；dt，双重三峰；dm，双重多峰；t，三峰，m，多峰；br，宽峰。快速原子轰击(fast atombombardment，FAB)质谱数据通常使用在电喷雾中运行的平台光谱仪(由Micromass提供)获得，并且适当时收集阳离子数据或阴离子数据，或使用配备有Sedex 75ELSD的Agilent1100系列LC/MS获得，并在适当时收集阳离子数据或阴离子数据。对于其中同位素分裂导致多个质谱峰(例如存在氯时)的分子，报道了最低质量主离子。反相HPLC使用Agilent仪器上的YMC Pack ODS AQ(100×20mmID，S粒度，12nm孔径)进行；将每种中间体纯化至后续阶段所需的标准，并进行足够详细的表征以确认指定的结构是正确的；通过HPLC、TLC或NMR评估纯度，并适当地通过红外光谱法(IR)、质谱法或NMR波谱法确定身份(identity)。
用于制备式A化合物的一般性方法
式(A)化合物可从式(C)化合物经由使用三丁基烯丙基锡和四(三苯基膦)钯(0)催化剂的烯丙基化制备为其中R2和R3＝H且n1＝0或1的式(J)和式(L)。(方案1)。
使用合适的氧化剂从对式(I)烯烃(olefene)氧化裂解获得式(J)化合物，而式(L)化合物通过氧化式K获得，而式K转而从式(I)通过硼氢化获得。
制备式B化合物的一般性方法
式(B)化合物由式(E)化合物和式I化合物获得，如以下方案中所概述。在最佳反应条件下，钯催化式(E)与式(F)化合物的Buchwald偶联，得到式(G)化合物。通过叠氮化反应和还原叠氮官能团，将另外的式(G)化合物转化为式(H)化合物，得到式(B)化合物。
方案2
在另一个实施方案中，通过使式(B)化合物与式(D)化合物反应可制备其中Z1是O；n2＝1或2；R8是H的式Ia化合物，如方案3所示。
方案3
在一个实施方案中，本公开内容提供了用于制备式(I)化合物的方法，且式(I)化合物可以以多种方式制备。以下所示的方法和实施例举例说明了一些可用于合成式(I)化合物的方法和可用于合成式(I)化合物的中间体。当在所附文本中示出或提及特定溶剂或试剂时，应理解本领域普通技术化学工作者将能够根据需要改变和/或替换该溶剂或试剂。
中间体的合成
6-(5-(2-氨乙基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3(4H)- 酮(中间体I)的合成
如先前在WO2017199265中报道的那样合成中间体I，6-(5-(2-氨乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(CAS号2156619-15-5)。
6-(5-(氨甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3(4H)-酮， II的合成
步骤1：5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)唑烷-2-酮(IIa)
向冷却至0℃的搅拌下的TBDMS-Cl(5.74g，0.0384mol)、咪唑(3.4g，0.0512mol)、DMAP(0.31g，0.0025mol)在DMF(15mL)中的溶液添加DMF(15mL)中的5-(羟甲基)唑烷-2-酮(3g，0.0256mmol)，并在25℃下搅拌2h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将分离的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(230至400目，石油醚中20％至25％乙酸乙酯)纯化，获得IIa(3.6g，61％)；LC-MS：CmH21NO3Si的计算值：231.37；观察值：232.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.11(s，1H)，4.72-4.66(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H).
步骤2：6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IIb)
向搅拌下的IIa(3.92g，0.0171mol)和I(3.6g，0.0155mol)在无水1，4-二氧六环(50mL)中的溶液添加叔丁基-X-Phos甲磺酰氯配合物(t-butyl-X-Phos mesyl chloridecomplex)(0.618g，0.0077mol)和叔丁醇钠(sodium tert-butoxide)(2.24g，0.0234mol)并脱气20分钟。然后，将其在密封管中在100℃下加热16h。反应完成之后，将反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(230至400目，石油醚中25％至30％乙酸乙酯)纯化，得到IIb(3.5g，59％)；LC-MS：C17H25N3O5Si的计算值：379.49；观察值：380.0；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.60(d，J＝8.68Hz，1H)，7.43(d，J＝8.68Hz，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.67(s，2H)，4.15-4.10(m，1H)，3.93-3.89(m，3H)，0.79(s，9H)，0.04(s，6H).
步骤3：6-(5-(羟甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IIc)
向冷却至0℃的搅拌下的IIb(5g，0.0132mol)在THF(25mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(29.38mL，0.0293mol)，并在25℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，获得固体，过滤并真空干燥，获得IIc的白色固体(3.0g，85％)；LC-MS：C11H11N3O5的计算值：265.23；观察值＝265.9；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，7.60(d，J＝8.80Hz，1H)，7.42(d，J＝8.40Hz，1H)，5.21(bs，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.60(s，2H)，4.12-4.07(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.54-3.34(m，1H).
步骤4：2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲磺酸甲酯(IId)
向冷却至0℃的搅拌下的IIc(3g，0.0113mol)在无水DMF(30mL)中的溶液添加三乙胺(3.15mL，0.0226mol)和甲磺酰氯(1.05mL，0.0135mol)，并在25℃下搅拌2h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，获得固体，过滤，真空干燥，获得IId的白色固体(2.8g，73％)；LC-MS：C12H13N3O7S的计算值：343.31；观察值：344.0；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.27(s，1H)，7.61(d，J＝8.40Hz，1H)，7.46(d，J＝8.80Hz，1H)，5.00(bs，1H)，4.63(s，2H)，4.63-4.51(m，2H)，4.25-4.20(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.35(s，3H).
步骤5：6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IIe)
向冷却至0℃的搅拌下的IId(2.8g，0.00816mol)在DMF(28mL)中的溶液添加叠氮化钠(1.3g，0.0204mol)并在60℃下加热3h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，获得固体，过滤并真空干燥，获得IIe的白色固体(1.9g，80％)；LC-MS：C11H10N6O4的计算值：290.24；观察值：290.9；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，7.61(d，J＝8.40Hz，1H)，7.45(d，J＝8.80Hz，1H)，4.88(bs，1H)，4.63(s，2H)，4.16(t，J＝9.60Hz，1H)，3.84-3.70-3.84(m，3H).
步骤6：6-(5-(氨甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(II)
向搅拌下的IIe(1.9g，0.00653mol)在THF：MeOH(1∶1)(40ml)中的溶液添加10％钯碳(0.6g)并在25℃下在H2下搅拌4h。反应完成之后，将反应混合物使用THF和MeOH通过硅藻土床过滤，并减压浓缩，获得II(1.22g，70％)。将粗制物质不经任何纯化用于最终步骤。LC-MS：C11H12N4O4的计算值：264.24；观察值：265.1；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.61(d，J＝8.80Hz，1H)，7.43(d，J＝8.80Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.10(t，J＝8.80Hz，1H)，3.91-3.86(m，1H)，2.88-2.79(m，2H).
(S)-6-(5-(氨甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3 (4H)-酮，III的合成
步骤1：(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)唑烷-2-酮(IIIa)
向冷却至0℃的搅拌下的TBDMS-Cl(38.46g，0.256mol)、咪唑(23.2g，0.341mol)、DMAP(2.08g，0.017mol)在DMF(200mL)中的溶液添加DMF(25mL)中的(R)-5-(羟甲基)唑烷-2-酮(CAS：97859-49-9，20g，0.1709mmol)，并在25℃下搅拌2h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用水、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(230至400目，石油醚中20％至25％的乙酸乙酯)纯化，获得IIIa(32g，81％)。LC-MS：C10H21NO3Si的计算值：231.37；观察值：232.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.11(s，1H)，4.72-4.66(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H).
步骤2：(R)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IIIb)
向搅拌下的IIIa(32g，0.139mol)和6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(WO2017199265，31.7g，0.139mol)在无水1，4-二氧六环(50mL)中的溶液添加叔丁基-X-Phos甲磺酰氯配合物(5.5g，0.0069mol)和叔丁醇钠(19.94g，0.207mol)并脱气20分钟。然后，将其在密封管中在100℃下加热16h。反应完成之后，将反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(230至400目，石油醚中25％至30％乙酸乙酯)纯化，得到IIIb(45.6g，86％)；LC-MS：C17H25N3O5Si的计算值：379.49；观察值：380.0。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.60(d，J＝8.68Hz，1H)，7.43(d，J＝8.68Hz，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.67(s，2H)，4.15-4.10(m，1H)，3.93-3.89(m，3H)，0.79(s，9H)，0.04(s，6H).
步骤3：(R)-6-(5-(羟甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IIIc)
向冷却至0℃的搅拌下的IIIb(45g，0.118mol)在THF(250mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(296mL，0.296mol)并在25℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，获得固体，过滤并真空干燥，获得IIIc的白色固体(29g，92％)；LC-MS：C11H11N3O5的计算值：265.23；观察值＝265.9；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，7.60(d，J＝8.80Hz，1H)，7.42(d，J＝8.40Hz，1H)，5.21(bs，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.60(s，2H)，4.12-4.07(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.54-3.34(m，1H).
步骤4：(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲磺酸甲酯(IIId)
向冷却至0℃的搅拌下的IIIc(29g，0.109mol)在无水DMF(300mL)中的溶液添加三乙胺(45.7mL，0.328mol)和甲磺酰氯(17mL，0.218mol)，并在25℃下搅拌2h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，获得固体，过滤，真空干燥，获得IIId的白色固体(30g，80％)。LC-MS：C12H13N3O7S的计算值：343.31；观察值：344.0。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.27(s，1H)，7.61(d，J＝8.40Hz，1H)，7.46(d，J＝8.80Hz，1H)，5.00(bs，1H)，4.63(s，2H)，4.63-4.51(m，2H)，4.25-4.20(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.35(s，3H).
步骤5：(R)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IIIe)
向冷却至0℃的搅拌下的IIId(30g，0.087mol)在DMF(300mL)中的溶液添加叠氮化钠(17g，0.262mol)并在60℃下加热3h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，获得固体，过滤并真空干燥，获得IIIe的白色固体(22g，87％)。LC-MS：C11H10N6O4的计算值：290.24；观察值：290.9。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，7.61(d，J＝8.40Hz，1H)，7.45(d，J＝8.80Hz，1H)，4.88(bs，1H)，4.63(s，2H)，4.16(t，J＝9.60Hz，1H)，3.70-3.84(m，3H).
步骤6：(S)-6-(5-(氨甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(III))
向搅拌下的IIIe(22g，0.075mol)在THF：MeOH(1∶1)(400ml)中的溶液添加10％钯碳(7g)并在25℃下在H2下搅拌4h。反应完成之后，将反应混合物使用THF和MeOH通过硅藻土床过滤，并减压浓缩，得到III(15g，75％)。LC-MS：C11H12N4O4的计算值：264.24；观察值：265.1。
中间体III的纯化：Boc保护：向搅拌下的粗制III(15g，0.056mol)在1，4-二氧六环：水(1∶1，200mL)中的溶液添加Na2CO3(12g，0.113mol)，随后在0℃下添加(Boc)2O(25g，0.113mol)，并允许在室温下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，并用水(2×250mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗制品。通过柱色谱法(230/400目，MeOH中的4％DCM)纯化粗制品，得到所需的经Boc保护的III，为白色固体(12g，58％)。经Boc保护的III的分析数据；LC-MS：C16H20N4O6的计算值：364.36；观察值：265.1；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ11.23(s，1H)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，724(m，1H)，4.71(m，1H)，4.60(s，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.25(m，2H)，1.36(s，9H).
将经Boc保护的III(12g，0.033mmol)溶解在1，4二氧六环(60mL)中，并在0℃下向其添加二氧六环(120mL)中的4M HCl。将所得的混合物在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物，获得粗制胺HCl盐。将粗制品溶解在无水MeOH/DCM(200mL)中并用树脂中和，过滤并浓缩，得到纯的胺III，为灰白色固体(8g，92％)。LC-MS：C11H12N4O4的计算值：264.24；观察值：265.1[M+H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ11.05(brs，1H)，7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.05(brs，2H)，4.83(m，1H)，4.62(s，2H)，4.23-4.20(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.19-310(m，2H).
(R)-6-(5-(氨甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3 (4H)-酮，IV的合成
步骤1：(S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)唑烷-2-酮(IVa)
向冷却至0℃的搅拌下的TBDMS-Cl(5.74g，0.0384mol)、咪唑(3.4g，0.0512mol)、DMAP(0.31g，0.0025mol)在DMF(15mL)中的溶液添加DMF(15mL)中的(S)-5-(羟甲基)唑烷-2-酮(3g，0.0256mmol)，并在25℃下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用水、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(230至400目，石油醚中20％至25％乙酸乙酯)纯化，获得IVa(3.6g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.11(s，1H)，4.72-4.66(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H).
LC-MS：C10H21NO3Si的计算值：231.37；观察值：232.1。
步骤2：(S)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IVb)
向搅拌下的IVa(3.92g，0.0171mol)和6-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(WO2017199265，3.6g，0.0155mol)在无水1，4-二氧六环(50mL)中的溶液添加叔丁基-X-Phos甲磺酰氯配合物(0.618g，0.0077mol)和叔丁醇钠(2.24g，0.0234mol)并脱气20分钟。然后，将其在密封管中在100℃下加热16h。反应完成之后，将反应混合物减压浓缩。将其通过柱色谱法在硅胶上(230至400目，石油醚中25％至30％乙酸乙酯)纯化，得到IVb(3.5g，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.60(d，J＝8.68Hz，1H)，7.43(d，J＝8.68Hz，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.67(s，2H)，4.15-4.10(m，1H)，3.93-3.89(m，3H)，0.79(s，9H)，0.04(s，6H)；
LC-MS：C17H25N3O5Si的计算值：379.49；观察值：380.0。
步骤3：(S)-6-(5-(羟甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IVc)
向冷却至0℃的搅拌下的IVb(5g，0.0132mol)在THF(25mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(29.38mL，0.0293mol)，并在25℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭。过滤获得的固体，真空干燥，获得IVc的白色固体(3.0g，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，7.60(d，J＝8.80Hz，1H)，7.42(d，J＝8.40Hz，1H)，5.21(bs，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.60(s，2H)，4.12-4.07(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.54-3.34(m，1H)；
LC-MS：C11H11N3O5的计算值：265.23；观察值＝265.9。
步骤4：(S)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲磺酸甲酯(IVd)
向冷却至0℃的搅拌下的IVc(3g，0.0113mol)在无水DMF(30mL)中的溶液添加三乙胺(3.15mL，0.0226mol)和甲磺酰氯(1.05mL，0.0135mol)，并在25℃下搅拌2h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并过滤。将所获得的固体真空干燥，获得IVd的白色固体(2.8g，73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.27(s，1H)，7.61(d，J＝8.40Hz，1H)，7.46(d，J＝8.80Hz，1H)，5.00(bs，1H)，4.63(s，2H)，4.63-4.51(m，2H)，4.25-4.20(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.35(s，3H)；
LC-MS：C12H13N3O7S的计算值：343.31；观察值：344.0。
步骤5：(S)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IVe)
向冷却至0℃的搅拌下的IVd(2.8g，0.00816mol)在DMF(28mL)中的溶液添加叠氮化钠(1.3g，0.0204mol)并在60℃下加热3h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并过滤。将获得的固体真空干燥，获得IVe的白色固体(1.9g，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，7.61(d，J＝8.40Hz，1H)，7.45(d，J＝8.80Hz，1H)，4.88(bs，1H)，4.63(s，2H)，4.16(t，J＝9.60Hz，1H)，3.84-3.70-3.84(m，3H)；
LC-MS：C11H10N6O4的计算值：290.24；观察值290.9。
步骤6：(R)-6-(5-(氨甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(IV))
向搅拌下的IVe(1.9g，0.00653mol)在THF：MeOH(1∶1)(40mL)中的溶液添加10％钯碳(0.6g)并在25℃下在H2下搅拌4h。反应完成之后，将反应混合物使用THF和MeOH通过硅藻土床过滤，并减压浓缩，获得IV(1.22g，70％)。将粗制物质不经任何纯化用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.61(d，J＝8.80Hz，1H)，7.43(d，J＝8.80Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.10(t，J＝8.80Hz，1H)，3.91-3.86(m，1H)，2.88-2.79(m，2H)；
LC-MS：C11H12N4O4的计算值：264.24；观察值：265.1。
6-氯-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4] 嗪-3(4H)-酮，Va的合成
在室温，氮气氛下，向搅拌下的3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(75g，0.3598mol)在1，4-二氧六环(1500mL)中的溶液添加叔丁醇钠(110.65g，1.1514mol)并搅拌30分钟。然后在室温下在30分钟的时间内逐滴添加乙醇酸乙酯(112.37g，1.0794mol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。通过TLC监测反应过程。
在此之后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以除去二氧六环。将获得的剩余物用水(750mL)稀释，并使用HCl(1.5N)中和。滤出沉淀的固体并真空干燥，获得化合物Va，为灰白色固体。产量：60g，89.9％；LC-MS：C6H4ClN3O2的计算值：185.57；观察值：184.0(M-1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.86(s，1H)，7.87(s，1H)，4.90(s，2H).
(S)-6-(5-(氨甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4] 嗪-3 (4H)-酮，V的合成
步骤1：(R)-6-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(Vb)
向搅拌下的Va(2.5g，13.51mmol)和IIIa(3.43g，14.86mmol)在无水1，4-二氧六环(40mL)中的溶液添加叔丁基-X-Phos甲磺酰氯配合物(0.53g，0.67mmol)和叔丁醇钠(1.94g，20.27mmol)并脱气20分钟。然后，将其在密封管中在100℃下加热16h。反应完成之后，将反应混合物减压浓缩。将其通过柱色谱法在硅胶上(230至400目，石油醚中25％至30％乙酸乙酯)纯化，获得Vb(3g，59％)。LC-MS：C16H24N4O5Si的计算值：380.48；观察值：381.1(M+1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，8.37-8.35(m，1H)，4.85-4.79(m，3H)，4.12-4.06(m，1H)，3.89-3.74(m，3H)，0.84-0.71(m，9H)，0.03-0.00(m，6H).
步骤2：(R)-6-(5-(羟甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(Vc)
向冷却至0℃的搅拌下的Vb(3g，7.89mmol)在THF(30mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氟化铵(在THF中1M)(15.8mL，15.78mmol)，并在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗制品通过柱色谱法在硅胶上(230至400目，石油醚中50％至50％的乙酸乙酯)纯化，得到Vc(1.5g，71％)。LC-MS：C10H10N4O5的计算值：266.21；观察值：267.1(M+1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.62(s，1H)，8.38(s，1H)，5.23-5.07(m，2H)，5.03(s，1H)，4.86-4.73(m，1H)，4.10-3.86(m，2H)，3.70-3.48(m，2H).
合成Vc的替代途径
在室温下向搅拌下的Va(40.0g，0.215mol)和(R)-5-(羟甲基)唑烷-2-酮(CAS：97859-49-9，28.0g，0.237mol)在1.4-二氧六环(600mL)中的溶液添加叔丁醇钠(31.08g，0.323mol)。将所得混合物用氮气流脱气，并在室温下添加叔丁基-X-Phos环钯化合物(t-butyl-X-Phos Palladacycle)(8.56g，0.0107mol)。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将得到的剩余物用水(500mL)稀释，用1.5N HCl(pH约7)中和。过滤沉淀出的固体，用乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物Vc，为棕色固体。产量：55.0g(粗制品)，95.9％。
步骤3：(R)-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲磺酸甲酯(Vd)
向冷却至0℃的搅拌下的Vc(1.5g，5.63mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液添加三乙胺(2.3mL，16.91mmol)和甲磺酰氯(0.69mL，8.45mmol)，并在25℃下搅拌2h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，过滤所得固体，用石油醚洗涤并真空干燥，得到Vd的棕色固体(1.2g，63％)。LC-MS：C11H12N4O7S的计算值：344.30；观察值：345.0(M+1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.67(s，1H)，8.38(s，1H)，5.06-5.04(m，1H)，4.87(s，2H)，4.57-4.54(m，2H)，4.23-4.20(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.28(s，3H)，3.25-3.23(m，1H).
步骤4：(R)-6-(5-(叠氮基甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(Ve)
向冷却至0℃的搅拌下的Vd(1.2g，3.48mmol)在DMF(12mL)中的溶液添加叠氮化钠(0.56g，8.72mmol)并在65℃下加热3h。反应完成之后，将反应混合物用水淬灭，过滤获得的固体，用石油醚洗涤并干燥，得到棕色固体Ve(0.7g，70％)。
LC-MS：C10H9N7O4的计算值：291.23；观察值：290.1(M-1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.66(s，1H)，4.94-4.86(m，3H)，4.18-4.13(m，1H)，3.81-3.75(m，3H).
步骤5(S)-6-(5-(氨甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(V)
在室温下向搅拌下的Ve(0.7g，2.40mmol)在THF：MeOH(1∶1)(40ml)中的溶液添加PPh3(1.9g，7.21mmol)。将反应混合物在70℃下加热3h。通过TLC完成反应后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取2次。进一步浓缩水层并干燥，得到V(0.3g，47％)。LC-MS：C10H11N5O4的计算值：265.23；观察值：264.1(M-1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，4.85(s，2H)，4.69-4.67(m，1H)，4.11-4.06(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.17(s，1H)，2.91-2.83(m，2H).
(R)-6-(5-(氧甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4] 嗪-3 (4H)-酮，VI的合成
使用与中间体V类似的方案和程序(涉及(S)-5-(羟甲基)唑烷-2-酮(CAS：97859-49-9)和6-氯-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(Va)作为起始材料)合成中间体VI。
LC-MS：C10H11N5O4的计算值：265.23；观察值：264.2(M-1H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，4.84(s，2H)，4.69-4.65(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.16(s，1H)，2.92-2.83(m，2H).
(S)-2-(5-(氨甲基)-2-氧代 唑烷-3-基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4] 嗪-7 (8H)-酮，VII的合成
使用与中间体V类似的方案和程序(涉及(R)-5-(羟甲基)唑烷-2-酮(CAS：97859-51-3)和6-氯-2H-吡嗪并[2，3-b]][1，4]嗪-3(4H)-酮(CAS：943995-32-2)作为起始材料)合成中间体VII；LC-MS：C10H11N5O4的计算值：265.23；观察值：266(M+)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，4.87(s，2H)，4.69-4.63(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.19(s，1H)，2.91-2.83(m，2H).
6-(5-(2-氨乙基)-2-氧代 唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4] 嗪-3(4H)- 酮，XXI的合成
步骤1：6-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(XXIa)
在室温，氮气氛下向搅拌下的化合物Va(40.0g，0.174mol)和5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)唑烷-2-酮(CAS：1184303-40-9，47.12g，0.192mmol)在1.4-二氧六环(600ml)中的溶液添加叔丁醇钠(25.16g，0.2619mmol)。将所得混合物用氮气流脱气，并在室温下添加叔丁基-X-Phos环钯化合物(6.9g，0.008732mmol)。然后将反应混合物加热至100℃并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中25％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物XXIa，为浅黄色固体。产量：51.0g，59.64％；LC-MS：C17H26N4O5Si的计算值：395.52；观察值：393.1[M+-H]：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，8.25(d，J＝72.60Hz，1H)，4.85-4.79(m，2H)，4.22-4.10(m，1H)，3.77-3.70(m，2H)，1.96(d，J＝6.00Hz，2H)，1.22(t，J＝7.20Hz，2H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H).
步骤2：6-(5-(2-羟乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(XXIb)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XXIa(52.0g，0.1321mol)在THF(500mL)中的溶液添加四正丁基氟化铵(264.6mL，0.2646mol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭，将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到化合物XXIb，为灰白色固体，将其不经任何纯化用于下一步骤。产量：32g(粗制品)；LC-MS：C11H12N4O5的计算值：280.24；观察值：281.1[M++H]；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.63(s，1H)，8.39(s，1H)，4.85-4.82(m，3H)，4.69(t，J＝4.80Hz，1H)，4.23-4.13(m，1H)，3.80(d，J＝7.20Hz，1H)，3.57(d，J＝4.80Hz，2H)，1.94-1.88(m，2H).
步骤3：2-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲磺酸乙酯(XXIc)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XXIb(32g，0.114mol)在N，N-二甲基甲酰胺(320mL)中的溶液依次添加三乙胺(31.97mL，0.229mol)和甲磺酰氯(11.59mL，0.149mol)。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水稀释，过滤沉淀的固体并真空干燥，得到化合物XXIc，为浅棕色固体，将其不经任何纯化用于下一步骤。产量：38g(粗制品)；LC-MS：C12H14N4O7S的计算值：358.34；观察值：359.0[M++H]；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.66(s，1H)，8.38(s，1H)，4.85-4.81(m，3H)，4.36-4.12(m，2H)，3.79-3.75(m，1H)，3.22(s，3H)，3.08(d，J＝9.20Hz，1H)，2.22(d，J＝8.00Hz，2H).
步骤4：6-(5-(2-叠氮基乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(XXId)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XXIc(38.0g(粗制品)，0.1063mol)在DMF(380mL)中的溶液添加叠氮化钠(17.28g，0.2658mol)。将所得混合物加热至70℃并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃并用水稀释。将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到化合物XXId，为灰白色固体，将其不经任何纯化用于下一步骤。产量：25g(粗制品)；LC-MS：C11H11N7O4的计算值：305.25；观察值：304.1[M+-H]；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，8.36(s，1H)，4.80(t，J＝10.40Hz，2H)，4.23-4.11(m，2H)，3.76-3.72(m，1H)，3.57-3.47(m，2H)，2.06-2.01(m，2H).
步骤5：6-(5-(2-氨乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(XXI)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XXId(25g，0.081mol)在THF/H2O的混合物(1.0L，1∶1)中的溶液添加三苯基膦(64.1g，0.245mol)。然后将所得混合物加热至70℃并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×250mL)洗涤，将水层真空浓缩。将所获得的粗制品用乙醚研磨，得到纯的化合物XXI，为浅黄色固体。产量：18.0g；LC-MS：C11H13N5O4的计算值：279.26；观察值：280.1[M++H]；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，4.83-4.81(m，3H)，4.22-4.13(m，2H)，3.75-3.71(m，1H)，2.75-2.66(m，2H)，1.91-1.81(m，2H).
3-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)丙醛，VIII的合成
步骤1：10-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢-5H-[1，4，2]唑硅烷基(oxazasilino)[6，5，4-de][1，5]萘啶-5-酮(VIIIa)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-醇1(CAS：1075259-77-6，5g，25.77mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加氢化钠(1.5g，38.65mmol，60％分散在矿物油中)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。然后将氯(氯甲基)二甲基硅烷(10ml)添加到反应混合物并在室温下再搅拌1.5小时。然后将所得反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用甲醇(1mL)淬灭并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(60至120目)用二氯甲烷中10％至15％甲醇洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物VIIa。
产量：5.5g，85.1％。LC-MS：C11H11N2O2Si的计算值：250.30；观察值：251.0[M++H]；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.49(d，J＝2.4Hz，1H)7.87(d，J＝9.60Hz，1H)，6.84(d，J＝9.90Hz，1H)，3.61(s，2H)，0.45(s，6H).
步骤I1：7-氟-8-羟基-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(VIIIb)
在60℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物VIIIa(5.5g，22.00mmol)在1，4-二氧六环/甲醇的混合物(100mL，2∶1)中的溶液添加氟化铯(10g，66.00mmol)。将所得混合物加热至80℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物真空浓缩。将获得的剩余物溶解在水(25mL)中并用1.5NHCl中和(调节pH约6至7)。将沉淀出的固体过滤并真空干燥，获得化合物VIIIb，为灰白色固体，将其不经任何纯化直接用于下一步骤。产量：3.50g；LC-MS：C9H7FN2O2的计算值：194.17；观察值：195.1；[M++H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.29(brs，1H)，8.25(d，J＝6.00Hz，1H)，7.68(d，J＝9.60Hz，1H)，6.82(d，J＝10.00Hz，1H)，4.01(s，3H).
步骤III：8-溴-7-氟-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(VIIIc)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物VIIIb(3.2g，16.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液逐滴添加三溴化磷(2.4mL，25mmol)。然后将所得混合物逐渐温热至室温，然后加热至60℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将获得的剩余物溶解在二氯甲烷(100mL)中，用10％NaHCO3水溶液(2×10mL)、盐水(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中50％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物VIIIc。产量：1.6g，38.2％；LC-MS：C9H6BrFN2O的计算值：257.06；观察值：257.0[M]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，7.92(d，J＝9.60Hz，1H)，6.89(d，J＝9.60Hz，1H)，3.89(s，3H).
步骤4：8-烯丙基-7-氟-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(VIIId)
向搅拌下的化合物VIIIc(1.60g，7.05mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液添加三丁基(烯丙基)锡(2.63mL，8.46mmol)，并将混合物用N2吹扫20分钟。添加Pd(PPh3)4(0.40g，0.35mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温之后，添加水，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制品，将其通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中20％至25％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到纯的产物VIIId，为灰白色固体。产量：0.80g，50％；LC-MS：C12H11FN2O的计算值：218.09；观察值：219.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ7.96(d，J＝12.0Hz，1H)，7.89(d，J＝9.6Hz，1H)，6.80(d，J＝10.0Hz，1H)，6.07-6.00(m，1H)，5.13-5.08(m，2H)，3.65-3.63(m，2H)，3.58(s，3H).
步骤5：7-氟-8-(3-羟丙基)-1-甲基-1，5-萘啶-2(1H)-酮(VIIIe)
在0℃下向搅拌的化合物VIIId(0.80g，3.66mmol)在无水THF(12mL)中的溶液添加BH3·THF配合物(7.4mL，7.33mmol)，并在室温下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物冷却至0℃，添加10％碳酸氢钠水溶液(4mL)，随后添加30％过氧化氢(8mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水、盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制品。粗制品通过使用硅胶(230至400目)通过用石油醚中80％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到纯的产物VIIIe，为棕色固体。产量：0.18g，21％；LC-MS：C12H13FN2O2的计算值：236.25；观察值：237.0。
步骤6：3-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)丙醛(VIII)
在0℃下向搅拌的化合物VIIIe(0.18g，0.76mmol)在无水二氯甲烷(7.2mL)中的溶液添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(0.48g，1.14mmol)，并在室温下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物冷却至0℃，用溶解在10％碳酸氢钠溶液中的硫代硫酸钠淬灭，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。分离有机层并用水、盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制产物VIII。将粗制品不经进一步纯化用于下一步骤。产量：0.14g，79％；LC-MS：C12H11FN2O2的计算值：234.23；观察值：235.1[M+H]+。
2-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)乙醛，IX的合成
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物VIIId(0.06g，0.275mmol)在THF/H2O的混合物(4mL，1∶1)中的溶液依次添加NaIO4(0.18g，0.825mmol)和四氧化锇(在t-BuOH中2.5重量％，0.12mL 0.013mmol)。然后将所得混合物温热至室温并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用2％硫代硫酸钠溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制品通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中100％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物IX，为棕色胶状固体，将粗制物质不经进一步纯化用于下一步骤。产量：0.04g，66.6％；LC-MS：C11H9FN2O2的计算值：220.20；观察值：221.1[M++H]。
2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙醛，X的合成
步骤1：N-(2-溴-3-氟苯基)-3-氯丙酰胺(Xa)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的2-溴-3-氟苯胺(5.00g，26.3mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加吡啶(3.18mL)。然后小心地逐滴添加3-氯丙酰氯(3.02mL g，31.6mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物减压浓缩。将获得的剩余物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物Xa(粗制品)，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。产量：6.40g；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，748-7.39(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，3.88(t，J＝6.4Hz，2H)，2.91(t，J＝6.4Hz，2H)
步骤2：8-溴-7-氟-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(Xb)
在0℃，氮气氛下，向化合物Xa(5.00g，17.8mmol)和AlCl3(11.8g，89.28mmol)的混合物添加DMA(1mL)。然后将反应混合物加热至140℃保持6小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温，用冰水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中25％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物Xb，为灰白色固体。产量：2.10g，48.27％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，7.27-7.23(m，1H)，6.95(t，J＝8.4Hz，1H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51-2.48(m，2H).
步骤3：8-溴-7-氟-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(Xc)
向搅拌下的化合物Xb(2.00g，8.19mmol)在DMF(40mL)中的溶液分批添加NaH(60％在油中的分散体，0.49g，12.3mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌30分钟，并逐滴添加MeI(0.61mL，9.82mmol)。然后将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌8小时。在此之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中15％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物Xc，为灰白色固体。产量：1.60g，75.82％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10-7.08(m，1H)，6.87-6.85(m，1H)，3.49(s，3H)，2.86-2.83(m，2H)，2.61-2.58(m，2H).
步骤4：8-烯丙基-7-氟-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(Xd)
在室温下向搅拌下的化合物Xc(0.60g，2.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加三丁基烯丙基锡(1.06mL，3.48mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟，并在室温下添加Pd(PPh3)4(0.27g，0.23mmol)。然后将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中20％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物Xd，为无色液体。产量：0.45g，88.40％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.05-7.01(m，1H)，6.78(t，J＝8.8Hz，1H)，6.09-6.00(m，1H)，5.16-5.12(m，1H)，5.05-5.00(m，1H)，3.45-3.43(m，2H)，3.33(s，3H)，2.81-2.75(m，2H)，2.58-2.53(m，2H)
步骤5：2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙醛(X)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物Xd(0.42g，1.94mmol)在THF/H2O的混合物(20mL，3∶1)中的溶液添加OsO4(在t-BuOH中的2.5M溶液，0.98mL)和NaIO4(1.24g，5.82mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。完成之后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中的30％至35％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物X，为深棕色固体。产量：0.25g，59.10％。LC-MS：C12H12FNO2的计算值：221.09；观察值：222.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.86(s，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.85(t，J＝8.8Hz，1H)，3.85(d，J＝1.6Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.85-2.82(m，2H)，2.62-2.58(m，2H).
2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙醛，XI的合成
步骤1：2-溴-1，3-二氟-4-硝基苯(XIa)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的2-溴-1，3-二氟苯(CAS 64248-56-2，10.0g，51.8mmol)在H2SO4(30mL)中的溶液逐滴添加HNO3(65％，25mL)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。在此之后，将反应混合物倒在冰上并剧烈搅拌5分钟。将得到的混悬液用CH2Cl2(4×125mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物XIa(粗制品)。将所获得的粗制产物无需任何进一步纯化用于下一步骤。产量：9.00g，72.99％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34-8.29(m，1H)，7.56-7.51(m，1H).
步骤2：2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基苯胺(XIb)
在室温，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIa(9.00g，37.8mmol)和DIPEA(13-3mL，75.6mmol)在THF(90mL)中的溶液添加甲胺(在THF中2M，37.8mL，75.6mmol)。将所得混合物加热至60℃并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物减压浓缩，并将获得的剩余物通过使用硅胶(60至120目)用石油醚洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物XIb，为浅黄色固体。产量：7.70g，81.74％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91-7.87(m，1H)，6.80-6.76(m，2H)，2.75(s，3H).
步骤3：6-溴-5-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺(XIc)
向搅拌下的化合物XIb(7.70g，30.9mmol)在甲醇/水的混合物(400mL，3∶1)中的溶液依次添加氯化铵(8.20g，154.6mmol)和铁粉(6.90g，123.7mmol)。将得到的混合物在回流下加热16小时。在此之后，将反应混合物过滤成固体物质，并将滤液减压浓缩。将获得的剩余物用水稀释并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的剩余物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中15％至20％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIc，为浅棕色固体。产量：3.50g，51.69％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.70(t，J＝8.6Hz，1H)，6.61-6.59(m，1H)，4.82(brs，2H)，3.92(brs，1H)，2.61(s，3H).
步骤4：(3-溴-4-氟-2-(甲氨基)苯基)甘氨酸乙酯(XId)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIc(3.50g，16.0mmol)在DMF(70mL)中的溶液依次添加K2CO3(3.30g，23.9mmol)和溴乙酸乙酯(2.10mL，19.2mmol)。将所得混合物加热至75℃并搅拌1小时。完成之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中10％至15％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物XId。产量：3.50g，71.86％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.84(t，J＝8.6Hz，1H)，6.41-6.38(m，1H)，5.39-5.37(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.01-3.94(m，1H)，2.59(d，J＝5.7Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤5：8-溴-7-氟-1-甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(XIe)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XId(3.50g，11.5mmol)在1，4-二氧六环(70mL)中的溶液添加NaH(60％在油中的分散体，0.14g，3.44mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中25％至30％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIe，为灰白色固体。产量：2.70g，90.91％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.99-6.94(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，6.24(s，1H)，3.60(s，2H)，3.35(s，3H).
步骤6：5-溴-6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(XIf)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIe(2.00g，7.70mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液依次添加4-二甲基氨基吡啶(1.41g，9.25mmol)和二碳酸二叔丁酯。允许所得的混合物在室温下搅拌8小时。在此之后，将反应混合物减压浓缩，得到粗制产物，将其通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中10％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIf，为灰白色固体。产量：1.40g，50.54％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.62(m，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.54(s，3H)，1，55(s，9H).
步骤7：5-溴-6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(XIg)
在室温下向搅拌下的化合物XIf(1.40g，3.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加三丁基烯丙基锡(1.80mL，5.84mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后在氮气氛下将Pd(PPh3)4(0.23g，1.94mmol)添加到反应混合物。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中20％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIg，为浅黄色黏稠液体。产量：0.85g，68.00％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.53(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.07-5.99(m，1H)，5.18-5.15(m，1H)，5.04(d，J＝17.4Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.25(s，2H)，3.47-3.45(m，2H)，3.37(s，3H)，1.54(s，9H).
步骤8：8-烯丙基-7-氟-1-甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(XIh)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIg(0.85g，2.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加三氟乙酸(4.0mL，5.32mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌1小时。在此之后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机相用10％NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中20％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIh，为浅黄色液体。产量：0.39g，66.78％。LC-MS：C12H13FN2O的计算值：220.1；观察值：221.1[M+H]。
步骤9：8-烯丙基-7-氟-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(XII)
在室温，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIh(0.39g，1.77mmol)在1，4-二氧六环(5mL)中的溶液立即添加MnO2(90％，1.53g，17.7mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。在此之后，将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到化合物XIi(粗制品)，为浅黄色固体，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。产量：0.31g(粗制品)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.29(t，J＝9.1Hz，1H)，6.21-6.14(m，1H)，5.19(d，J＝10.3Hz，1H)，4.87(d，J＝17.2Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.73(s，3H).
LC-MS：C12H11FN2O的计算值：218.1；观察值：219.2[M+H]+。
步骤10：2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙醛(XI)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIi(0.19g，0.87mmol)在THF/H2O的混合物(10mL∶5mL，2∶1)中的溶液依次添加OsO4(t-BuOH中的2.5M溶液)(0.88mL，0.08mmol)和NaIO4(0.55g，2.61mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIi，为浅黄色固体。产量：0.085g，44.50％。LC-MS：C11H9FN2O2的计算值：220.1；观察值：221.0[M+H]+。
2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛，XII的合成
步骤1：(E)-3-乙氧基丙烯酰氯(XIIa)
在室温下向(E)-3-乙氧基丙烯酸(150g，1.29mmol)在甲苯(1L)中的混合物逐滴添加SOCl2(121mL，1.68mmol)。将所得混合物加热至90℃并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物在减压下完全浓缩，得到化合物XIIa(粗制品)，将其直接用于下一步骤。产量：155g(粗制品)。
步骤2：(E)-N-(2-溴-3-氟苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(XIIb)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIIa(155g，1.15mmol)在二氯甲烷(2L)中的溶液添加吡啶(750mL，5体积)和2-溴-3-氟苯胺(218.0g，1.15mmol)。将得到的混合物在室温下继续搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷(2×5L)萃取。将合并的有机相用1.5N HCl溶液(2×3L)、盐水(1×2L)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中20％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物XIIb。产量：240g，64.67％(经过两步)；LC-MS：C11H11BrFNO2的计算值：288.12；观察值：290.0[M++2H]；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，7.61-7.59(d，1H，J＝8.19Hz)，7.54-7.49(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.79-5.75(d，1H，J＝12.33Hz)，3.97-3.95(m，2H)，1.30-1.25(m，3H).
步骤3：(E)-N-(2-溴-3-氟苯基)-3-乙氧基-N-甲基丙烯酰胺(XIIc)
在0℃，氮气氛下，在30分钟的时间内向搅拌下的化合物XIIb(240g，0.832mmol)在DMF(1.5L)中的溶液分批添加NaH(60％)(39.9g，0.993mmol)并搅拌30分钟。然后在0℃下逐滴添加甲基碘(77.7mL，1.248mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。完成之后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(3L)淬灭并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将合并的有机相用盐水(1×2L)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制品通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中35％至40％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIIc。产量：200g，79.19％；LC-MS：C12H13BrFNO2的计算值：302.14；观察值：302.1[M]；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.54-7.31(m，4H)，4.80-4.76(d，1H，J＝12.0Hz)，3.78-3.71(m，2H)，3.10(s，3H)，1.14-1.10(m，3H).
步骤4：8-溴-7-氟-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(XIId)
在氮气氛下，将化合物XIIc(50g，0.165mmol)在1，4-二氧六环(100mL)中的溶液添加到预冷的浓H2SO4溶液(250mL，5v)。将所得混合物温热至室温并搅拌2天。完成之后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(3L)淬灭并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中50％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物XIId。产量：30g，70.77％。LC-MS：C10H7BrFNO的计算值：256.07；观察值：256.0[M]；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.92-7.89(d，1H，J＝9.6Hz)，7.82-7.77(m，1H)，7.33-7.27(t，1H，J＝8.4Hz)6.64-6.60(d，1H，J＝9.6Hz)，3.84(s，3H).
步骤5：8-烯丙基-7-氟-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(XIIe)
在室温下向搅拌下的化合物XIId(30g，117.18mmol)在DMF(300mL)中的溶液添加三丁基烯丙基锡(46.5mL，140.62mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(13.5g，11.71mmol)。然后将反应加热至100℃并搅拌12小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法(60至120目，石油醚中20％乙酸乙酯)进一步纯化，获得化合物XIIe，为浅黄色液体。产量：21g，82.61％。LC-MS：C13H12FNO的计算值：217.2；观察值：218.1；[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.65-7.62(d，1H，J＝9.6Hz)，7.47-7.43(dd，1H，J1＝8.4，J2＝6.4Hz)，7.05-7.00(t，1H，J＝9.2Hz)6.71-6.68(d，1H，J＝9.6Hz)，6.22-6.16(m，1H)，5.27-5.24(d，1H，J＝10.4Hz)，5.03-4.99(d，1H，J＝17.2Hz)，3.84(s，3H)，3.76(d，2H，J＝2.0Hz).
步骤5：2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛(XII)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIIe(10g，46mmol)在THF/水的混合物(500mL，1∶1)中的溶液依次添加偏高碘酸钠(29.54g，138mmol)和四氧化锇(在t-BuOH中2.5重量％，23.4mL 2.3mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌4小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用2％硫代硫酸钠溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法(60至120目，石油醚中80％的乙酸乙酯)进一步纯化，得到化合物XII，为灰白色固体。产量：7.35g，72.84％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，7.90-7.88(d，1H，J＝8.0Hz)，7.75-7.71(t，1H，J＝8.4)，7.21-7.16(t，1H，J＝9.2Hz)6.57-6.55(d，1H，J＝9.2Hz)，4.33-4.32(d，2H，J＝2.8Hz)，3.52(s，3H).
3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)丙醛，XIII的合成
步骤1：7-氟-8-(3-羟丙基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(XIIIa)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIIe(2.7g，12.442mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中滴添加BH3.THF配合物(24.8mL，24.887mmol)，[在反应期间观察泡腾(effervescence)]。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。在此之后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。分离两层。用盐水(100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的粗制品通过使用硅胶(230至400目)通过用石油醚中75％至100％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物7，为灰白色固体。产量：1.5g，51.36％。LC-MS：C13H14FNO2的计算值：235.26；观察值：236.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.39Hz，1H)，7.62(t，J＝10.92Hz，1H)，7.12(t，J＝9.39Hz，1H)，6.54(d，J＝9.36Hz，1H)，4.62-4.58(m，lH)，3.70(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，2.98-3.04(m，2H)，1.75-1.70(m，2H).
步骤2：3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)丙醛(XIII)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIIIa(2.0g，8.510mmol)无水二氯甲烷(40mL)的溶液添加戴斯马丁氧化剂(5.41g，12.765mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌2小时。在此之后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将获得的粗制产物通过硅胶(230至400目)通过用石油醚中40％至50％的乙酸乙酯洗脱进一步纯化，得到化合物XIII，为灰白色固体。产量：1.5g，75.76％。LC-MS：C13H12FNO2的计算值：233.24；观察值：234.2[M++H]。
2-(7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛，XIV的合成
步骤1：N-(2-溴-3-氟苯基)乙酰胺(XIVa)
在0℃和氮气下，向搅拌下的2-溴-3-氟苯胺(25.0g，131.57mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液添加乙酸酐(18.65mL，197.36mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物XIVa(粗制品)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。产量：25g，81.91％。LC-MS：C8H7BrFNO的计算值：232.05；观察值：232.0[M+]；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)，7.49-7.34(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，2.09(s，3H).
步骤2：N-(2-溴-3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(XIVb)
在氮气氛下，向搅拌下的化合物XIVa(25.0g，107.73mmol)在无水THF(500mL)中的溶液添加氢化钠(60％在矿物油中，5.38g，和134.66mmol)并搅拌30分钟。然后在0℃下将硫酸二甲酯(13.79mL，145.44mmol)添加到反应混合物。将所得混合物温热至室温并在室温下搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物XIVb，为白色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。产量：20g，75.47％。LC-MS：C9H9BrFNO的计算值：246.08；观察值：248.0；[M++2H]；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.58-7.32(m，3H)，3.05(s，3H)，1.67(s，3H).
步骤3：4-((2-溴-3-氟苯基)(甲基)氨基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(XIVc)
在室温，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIVb(20.0g，81.95mmol)在乙醇钠(在乙醇中20％，55mL，163.90mmol)中的溶液添加草酸二乙酯(47.89g，327.81mmol)。然后将所得混合物在80℃下加热并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物在减压下完全蒸发，得到粗制化合物，将其通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚溶液中40％EtOAc)进一步纯化，获得化合物XIVc，为无色油状物。产量：15.0g，53.32％。LC-MS：C13H3BrFNO4的计算值：346.15；观察值：347.0[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.63-7.48(m，3H)，5.37(s，1H)，4.18-4.13(m，2H)，3.22(s，3H)，1.30-1.15(m，3H).
步骤4：8-溴-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸(XIVd)
将化合物XIVc(23.0g，66.44mmol)在浓H2SO4(230mL)中的溶液加热至90℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物用乙醚进一步研磨，过滤并干燥，得到化合物XIVd，为白色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。产量：15g，75.26％。LC-MS：C11H7BrFNO3的计算值：300.08；观察值：300.0；[M+]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.22(s，br，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.95(s，1H)，3.81(s，3H).
步骤5：8-溴-7-氟-4-(羟甲基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(XIVe)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIVd(12.0g，40.00mmol)在THF(120mL)中的溶液依次添加三乙胺(7.23mL，52.00mmol)和氯甲酸异丁酯(6.55g，48mmol)并搅拌1小时。然后将NaBH4(3.80g，100.00mmol)和甲醇(10mL)分批添加到反应混合物并继续搅拌10分钟。在此之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中40％EtOAc)纯化，得到化合物XIVe，为白色固体。产量：6.5g，56.82％。LC-MS：C11H9BrFNO2的计算值：286.10；观察值：288.0[M++2H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82-7.78(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，6.68(s，1H)，5.61-5.58(m，1H)，4.74-4.72(m，2H)，3.80(s，3H).
步骤6：8-溴-4-(氯甲基)-7-氟-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(XIVf)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIVe(3.0g，10.48mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液逐滴添加亚硫酰氯(2.34mL，31.46mmol)。然后将所得混合物温热至室温并搅拌5小时。在此之后，将反应混合物用10％NaHCO3水溶液淬灭并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中20％EtOAc洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIVf，为灰白色固体。产量：1.5g，47.16％。LC-MS：C11H8BrClFNO的计算值：304.54；观察值：306.0[M++2H]；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.98-7.93(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，6.87(s，1H)，5.04(s，2H)，3.81(s，3H).
步骤7：8-溴-7-氟-1，4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(XIVg)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIVf(1.5g，4.93mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加NaBH4(93mg，2.46mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(60mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中20％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIVg，为灰白色固体。产量：0.7g，53.84％。LC-MS：C11H9BrFNO的计算值：270.10；观察值：272.0[M++2H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(m，1H)，7.31(m，1H)，6.55(s，1H)，3.78(s，3H)，2.40(s，3H).
步骤8：8-烯丙基-7-氟-1，4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(XIVh)
在室温下向搅拌下的化合物XIVg(0.7g，2.59mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加烯丙基三丁基锡(1.02g，3.11mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后在室温下将四(三苯基膦)钯(0)(0.149g，0.12mmol)添加到反应混合物。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中25％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XIVh，为浅棕色固体。产量：0.4g，66.66％。LC-MS：C14H14FNO的计算值：231.27；观察值：232.1[M++H]。
步骤9：2-(7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛(XIV)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIVh(0.2g，0.865mmol)在THF/H2O的混合物(3mL，2∶1)中的溶液依次添加偏高碘酸钠(0.55g，2.59mmol)和四氧化锇(在t-BuOH中2.5％，0.45mL，0.043mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌8小时。在此之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法硅胶(230至400目)用石油醚中40％乙酸乙酯洗脱进一步纯化，得到化合物XIV，为浅棕色固体。产量：0.08g，39.80％。LC-MS：C13H12FNO2的计算值：233.24；观察值：234.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.50(s，1H)，4.31(d，2H)，3.48(s，3H)，2.42(s，3H).
2-(1-乙基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛，XV的合成
步骤1：(E)-N-(2-溴-3-氟苯基)-3-乙氧基-N-乙基丙烯酰胺(XVa)
在0℃，氮气氛下，在30分钟的时间内向搅拌下的化合物XIIb(20.0g，69.65mmol)在DMF(200mL)中的溶液分批添加NaH(60％)(3.3g，83.27mmol)并搅拌30分钟。然后在0℃下逐滴添加碘乙烷(8.3mL，104mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制品通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中30％至40％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XVa。产量：16g，72.92％。LC-MS：C13H15BrFNO2的计算值：316.17；观察值：317.2[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41-7.54(m，4H)，7.26(d，J＝7.60Hz，1H)，4.73(d，J＝11.60Hz，1H)，3.90-3.95(m，1H)，3.71-3.77(m，2H)，1.12(t，J＝7.20Hz，3H)，1.02(t，J＝7.20Hz，3H).
步骤2：8-溴-1-乙基-7-氟喹啉-2(1H)-酮(XVb)
在0℃，氮气氛下，将化合物XVa(16g，50.60mmol)在1，4-二氧六环(30mL)中的溶液添加到预冷的浓H2SO4溶液(80mL，5v)。将所得混合物温热至室温并搅拌2天。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中50％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物XVb。产量：5.5g，40.26％。LC-MS：C11H9BrFNO的计算值：270.1；观察值：272.0；[M+2]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.54-7.93(m，2H)，7.27-7.35(m，1H)，6.60-6.64(m，1H)，4.54-4.60(m，2H)，1.41-1.36(m，3H).
步骤3：8-烯丙基-1-乙基-7-氟喹啉-2(1H)-酮(XVc)
在室温下向搅拌下的化合物XVb(3g，11.10mmol)在DMF(60mL)中的溶液添加三丁基烯丙基锡(4.13mL，13.32mmol)。将所得混合物用氮气流脱气10分钟。然后在室温下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.63g，0.555mmol)。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中20％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XVc，为浅黄色液体。产量：1.7g，66.40％。LC-MS：C14H14FNO的计算值：231.2；观察值：232.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(d，J＝9.60Hz，1H)，7.71(t，J＝7.60Hz，1H)；7.18(t，J＝8.80Hz，1H)，6.43(t，J＝131.60Hz，1H)，6.13-6.21(m，1H)，5.17(d，J＝10.40Hz，1H)，4.85(d，J＝17.20Hz，1H)，4.14-4.19(m，2H)，3.68(s，2H)，1.33-1.30(m，3H).
步骤4：2-(1-乙基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛(XV)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XVc(0.08g，0.34mmol)在THF/水的混合物(60mL，1∶1)中的溶液依次添加偏高碘酸钠(0.22g，1.03mmol)和四氧化锇(在t-BuOH中2.5重量％，0.68mL，0.017mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用2％硫代硫酸钠溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中50％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XV，为灰白色固体。产量：0.4g，80.06％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.75(t，J＝6.44Hz，1H)，7.19-7.27(m，1H)，6.55-6.66(m，1H)，4.26(s，2H)，4.01(d，J＝6.60Hz，2H)，1.29(d，J＝2.24Hz，3H).
2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8- 基)乙醛，XVI的合成
步骤1：(E)-N-(2-溴-3-氟苯基)-N-(3-乙氧基丙烯酰基)甘氨酸乙酯(XVIa)
在0℃，氮气氛下，在30分钟的时间内向搅拌下的化合物XIIb(115.0g，399.30mmol)在DMF(1.15L)中的溶液分批添加NaH(60％)(23.9g，598.95mmol)并搅拌30分钟。然后在0℃下逐滴添加溴乙酸乙酯(43.8mL，598.95mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。完成之后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(3L)淬灭并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将合并的有机相用盐水(1×2L)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制品通过使用硅胶(60至120目)用石油醚中30％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XVIa。产量：121g，81.01％。LC-MS：C15H18BrFNO4的计算值：374.21；观察值：375.1[M+H]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝11.92Hz，1H)，7.47(d，J＝7.92Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，5.04(d，J＝17.28Hz，1H)，4.92(d，J＝11.92Hz，1H)，4.25-4.14(m，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.64(d，J＝17.28Hz，1H)，1.31-1.24(m，6H).
步骤2：2-(8-溴-7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸(XVIb)
在0℃，氮气氛下，将化合物XVIa(50g，267.38mmol)溶解在浓H2SO4(350mL，7v)中。将所得混合物温热至室温并搅拌16小时。完成之后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(2L)淬灭并用乙酸乙酯(2×1L)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将获得的粗制产物进一步用乙醚研磨，得到化合物XVIb，为橙色固体。产量：19.7g，49.13％。LC-MS：C11H7BrFNO3的计算值：300.08；观察值：301.9[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.96(s，1H)，8.00(d，J＝9.48Hz，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.48-7.34(m，1H)，6.69(d，J＝9.44Hz，1H)，5.26(s，2H)
步骤3：2-(8-溴-7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯(XVIc)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XVIb(23.5g，78.33mmol)在乙醇(450mL)中的溶液添加浓H2SO4(23.5mL)。将所得混合物在80℃下加热16小时。在此之后，将反应混合物用冰水(400mL)淬灭并用EtOAc(2×500mL)萃取，经硫酸钠干燥，真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中20％乙酸乙酯)纯化，得到化合物XVIc，为白色固体。产量：17.5g，68.11％。LC-MS：C13H11BrFNO3的计算值：328.14；观察值：330.0[M++2]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，J＝9.48Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.72(d，J＝9.48Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.34-4.29(m，2H)，1.33(t，J＝7.16Hz，3H).
步骤4：2-(8-烯丙基-7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯(XVId)
在室温下向搅拌下的化合物XVIc(17.5g，53.35mmol)在DMF(200mL)中的溶液添加烯丙基三丁基锡(26.48mL，80.03mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后在室温下向反应混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(3.08g，2.66mmol)。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中30％乙酸乙酯)纯化，获得化合物XVId，为淡黄色液体。产量：15g，97.27％。LC-MS：C16H16BrFNO3的计算值：289.31；观察值：290.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(d，J＝9.44Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.65(d，J＝9.44Hz，1H)，6.22-6.15(m，1H)，5.29(d，J＝10.32Hz，1H)，4.99(d，J＝0.88Hz，1H)，0.96(s，2H)，4.35-4.29(m，2H)，3.57(d，J＝1.88Hz，2H)，1.33(t，J＝7.08Hz，3H).
步骤5：8-烯丙基-7-氟-1-(2-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮(XVIe)
在室温，氮气氛下，向搅拌下的化合物XVId(7.3g，25.25mmol)在乙醇(75mL)和乙醚(33mL)中的溶液添加LiBH4在THF(2M)中的溶液(75mL，151.55mmol)(22mg，0.56mmol)并在室温下搅拌30分钟。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中40％乙酸乙酯)进一步纯化，得到化合物XVIe，为灰白色固体。产量：3.5g，56.17％。LC-MS：C14H14FNO2的计算值：247.27；观察值：248.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(d，J＝9.40Hz，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.55(d，J＝9.36Hz，1H)，6.19-6.10(m，1H)，5.14(d，J＝16.40Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.85(d，J＝17.24Hz，1H)，4.26(t，J＝6.64Hz，2H)，3.80(d，J＝1.80Hz，2H)，3.71(d，J＝4.08Hz，2H)，3.35(d，J＝7.32Hz，1H).
步骤6：8-烯丙基-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮(XVIf)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XVIe(10g，40.44mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液依次添加咪唑(8.25g，121.32mmol)和TBDMS氯化物(12.2g，80.88mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌30分钟。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中8％乙酸乙酯)进一步纯化，得到化合物XVIf，为无色液体。产量：13g，88.91％。LC-MS：C20H28FNO2Si的计算值：361.53；观察值：362.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(d，J＝9.60Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.15(t，J＝8.80Hz，1H)，6.55(d，J＝9.20Hz，1H)，6.16-6.09(m，1H)，5.20-5.17(m，1H)，4.91(d，J＝17.20Hz，1H)，4.36(t，J＝6.00Hz，2H)，3.86(t，J＝6.00Hz，2H)，3.78(d，J＝2.00Hz，2H)，0.69(s，9H)，0.00(s，6H).
步骤7：2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛(XVI)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XVIf(13.0g，36.01mmol)在THF/H2O的混合物(1L，2∶1)中的溶液依次添加偏高碘酸钠(23.1g，0.108mmol)和四氧化锇(在t-BuOH中2.5％，18.3mL 1.8mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌6小时。在此之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物XVI，为浅黄色液体，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。产量：10g，粗制品。LC-MS：C19H26FNO3Si的计算值：363.56；观察值：364.1[M++H]。
2-(7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛，XVII的合成
步骤1：8-烯丙基-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)喹啉-2(1H)-酮(XVIIa)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XVIe(1g，4.04mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液添加NaH(0.19g，4.85mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，并逐滴添加MeI(0.68g，4.85mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。然后将反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机相用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法在硅胶上(230至400目，石油醚中20％乙酸乙酯)进一步纯化，得到XVIIa，为灰白色固体。产量：0.65g，61.55％。LC-MS：C15H16FNO2的计算值：261.30；观察值：262.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(d，J＝9.44Hz，1H)，7.72(t，J＝6.84Hz，1H)，7.19(t，J＝8.72Hz，1H)，6.55(d，J＝9.36Hz，1H)，6.17-6.10(m，1H)，5.18(d，J＝11.68Hz，1H)，4.88-4.84(m，1H)，4.36(t，J＝6.32Hz，2H)，3.74-3.73(m，2H)，3.64(t，J＝6.36Hz，2H)，3.20(s，3H).
步骤2：2-(7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛(XVII)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XVIIa(0.65g，2.49mmol)在THF(40mL)和水(40mL)中的溶液依次添加偏高碘酸钠(1.59g，7.47mmol)和四氧化锇(在叔丁醇中2.5重量％，2.02mL，0.19mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌4小时。在此之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用2％硫代硫酸钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制化合物XVII，将其不经进一步纯化用于下一步骤。产量：0.25g(粗制品)。
7-氟-1-甲基-2-氧代-8-(2-氧代乙基)-1，2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯，XVII的合成
步骤1：8-溴-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯(XVIIa)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIVd(3.0g，10.00mmol)在乙醇(60mL)中的溶液添加浓H2SO4(1mL)。将所得混合物在90℃下加热并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用冰水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XVIIa，为白色固体。产量：2.0g，60.97％。LC-MS：C13H11BrFNO3的计算值：328.14；观察值：330.0[M++2H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14-8.10(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，6.98(s，1H)，4.42-4.37(m，2H)，3.81(s，3H)，1.36-1.33(m，3H).
步骤2：8-溴-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯(XVIIb)
在室温下向搅拌下的化合物XVIIa(1.0g，3.04mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加烯丙基三丁基锡(1.4mL，4.57mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后在室温下将四(三苯基膦)钯(0)(0.176g，0.15mmol)添加到反应混合物。然后将所得混合物加热至100℃并在氮气氛下搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化，得到化合物XVIIb，为棕色固体。产量：0.7g，79.54％。LC-MS：C16H16FNO3的计算值：289.31；观察值：290.2；[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，6.89(s，1H)，6.20-6.09(m，1H)，5.21-5.17(m，1H)，4.96-4.90(m，1H)，4.42-4.35(m，2H)，3，71-3.61(m，4H)，1.37-1.31(m，3H).
步骤3：7-氟-1-甲基-2-氧代-8-(2-氧代乙基)-1，2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯(XVII)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XVIIb(0.5g，1.73mmol)在THF/H2O的混合物(45mL，2∶1)中的溶液依次添加偏高碘酸钠(1.10g，5.18mmol)和四氧化锇(在t-BuOH中2.5％，0.88mL，0.08mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌4小时。在此之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中60％的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物XVII，为灰白色固体。产量：0.3g，56.25％。LC-MS：C15H14FNO4的计算值：291.28；观察值：292.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.92(s，1H)，4.42-4.32(m，4H)，3.51(s，3H)，1.36-1.33(m，3H)
2-(7-氟-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛，XVIII的 合成
步骤1：(E)-N-(2-溴-3-氟苯基)-3-乙氧基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)丙烯酰胺(XVIIIa)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XIIb(1.5g，5.208mmol)在无水THF(15mL)中的溶液添加THF(1M)中的LiHMDS(7.8mL，7.812mmol)。将所得的反应混合物温热至室温并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中60％乙酸乙酯)纯化，得到化合物XVIIIa，为灰白色固体，产量：0.95g，46.34％。LC-MS：C15H17BrFNO4S的计算值：394.36；观察值：397.0[M++2]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝11.88Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，4.86(d，J＝11.88Hz，1H)，4.41-4.36(m，1H)，3.84-3.77(m，3H)，3.41(t，J＝7.48Hz，2H)，3.05(s，3H)，1.25(t，J＝7.04Hz，3H).
步骤2：8-溴-7-氟-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(XVIIIb)
在0℃，氮气氛下，向化合物XVIIIa(0.95g，2.417mmol)的溶液逐滴添加浓H2SO4(5mL)。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。在此之后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中20％乙酸乙酯)纯化，获得化合物XVIIIb，为灰白色固体。产量：0.15g，18.07％。LC-MS：C12H11BrFNO3的计算值：348.19；观察值：348.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，J＝9.60Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.66(d，J＝9.60Hz，1H)，5.01-4.97(m，2H)，3.82(t，J＝7.60Hz，2H)，3.13(s，3H).
步骤3：8-烯丙基-7-氟-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(XVIIIc)
在室温下向搅拌下的化合物XVIIIb(0.15g，0.431mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加烯丙基三丁基锡(0.17g，0.512mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后在室温下将四(三苯基膦)钯(0)(0.05g，0.043mmol)添加到反应混合物。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。在此之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的粗制产物通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中50％乙酸乙酯)进一步纯化，得到化合物XVIIIc，为灰白色固体。产量：0.1g，75.18％。LC-MS：C15H16BrFNO3S的计算值：309.36；观察值：310[M++H]；
步骤4：2-(7-氟-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛(XVIII)
在0℃，氮气氛下，向搅拌下的化合物XVIIIc(0.1g，0.323mmol)在THF/H2O的混合物(6mL，2∶1)中的溶液依次添加偏高碘酸钠(0.2g，0.970mmol)和四氧化锇(在t-BuOH中2.5％，0.3mL，0.032mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌4小时。在此之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制化合物XVIII，为灰白色固体，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。产量：0.07g，粗制品。LC-MS：C14H14FNO4S的计算值：311.33；观察值：312.1[M++H]。
2-(7-氟-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛，XIX的合成
步骤1：8-溴-7-氟-4-(甲氧基甲基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(XIXa)
在0℃，氮气氛下，向搅拌的化合物XIVe(0.4g，1.39mmol)在THF/DMF(8mL，3∶1)混合物中的溶液添加NaH(84mg，2.09mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，并逐滴添加MeI(0.1mL，2.09mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。之后，将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(230至400目)用石油醚中20％乙酸乙酯洗脱进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的化合物XIXa。产量：0.35g，83.53％。LC-MS：C12H11BrFNO2的计算值：300.13；观察值：302.0；[M++2H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83-7.79(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，6.65(s，1H)，4.67(s，2H)，3.81(s，3H)，3.41(s，3H).
步骤2：8-烯丙基-7-氟-4-(甲氧基甲基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(XIXb)
在室温下向搅拌的化合物XIXa(0.4g，1.33mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加烯丙基三丁基锡(0.62mL，1.99mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后在室温下将四(三苯基膦)钯(0)(77mg，0.06mmol)添加至反应混合物。然后将所得混合物加热至100℃并在氮气氛下搅拌3小时。之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法在硅胶上(230至400目)用石油醚中40％乙酸乙酯洗脱纯化所获得的粗制产物，得到为棕色固体的化合物XIXb。产量：0.25g，71.84％；LC-MS：C15H16FNO2的计算值：261.30；观察值：262.2；[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73-7.71(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，6.58(s，1H)，6.20-6.17(m，1H)，5.20-5.17(m，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.68-4.66(m，2H)，3.71(s，2H)，3.65(s，3H)，3.43-3.33(m，3H).
步骤3：2-(7-氟-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛(XIX)
在0℃，氮气氛下，向搅拌的化合物XIXb(0.3g，1.14mmol)在THF/H2O(27mL，2∶1)混合物中的溶液相继添加偏高碘酸钠(0.74g，3.44mmol)和四氧化锇(t-BuOH中2.5％，0.6mL，0.057mmol)。将所得混合物温热至室温并在氮气氛下搅拌4小时。之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法硅胶(230至400目)用石油醚中60％乙酸乙酯洗脱纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的化合物XIX。产量：0.2g，66.22％；LC-MS：C14H14FNO3的计算值：263.27；观察值：264.2[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，6.58(s，1H)，4.66(s，2H)，4.31(s，2H)，3.49(s，3H)，3.39(s，3H).
2-(6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙醛，XX的合成
步骤1：8-溴-7-氟-1，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(XXa)
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XIc(3.00g，13.7mmol)在乙醇(15mL)中的溶液相继添加丙酮酸乙酯(1.52mL，13.7mmol)和乙酸(15mL)。将所得混合物加热至回流并搅拌16小时。之后，将反应混合物减压浓缩。将所获得的剩余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中20至30％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的化合物XXa。产量：2.30g，61.99％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82-7.78(m，1H)，7.41-7.37(m，IH)，3.91(s，3H)，2.42(s，3H).
步骤2：8-烯丙基-7-氟-1，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(XXb)
在室温下向搅拌的化合物XXa(2.30g，8.48mmol)在DMF(40mL)中的溶液添加三丁基烯丙基锡(3.16mL，10.2mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(0.49g，0.42mmol)添加至反应混合物。将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。之后，将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中20％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的化合物XXb。产量：1.08g，54.82％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71-7.67(m，1H)，7.24(t，J＝9.2Hz，1H)，6.21-6.11(m，1H)，5.19-5.16(m，1H)，4.86(d，J＝17.2Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.72(s，3H)，2.39(s，3H).
步骤3：2-(6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙醛(XX)
在0℃，在氮气氛下，向搅拌的化合物XXb(0.20g，0.86mmol)在THF：H2O(15mL，2∶1)混合物中的溶液相继添加OsO4(2.5M t-BuOH中的溶液)(0.4mL，0.05mmol)和NaIO4(0.55g，2.58mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌2小时。之后，将反应混合物在0℃下用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中30至35％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为深棕色固体的化合物XX。产量：0.09g，44.77％；LC-MS：C12H11FN2O2的计算值：234.1；观察值：235.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.27(t，J＝9.2Hz，1H)，4.37(d，J＝3.2Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.41(s，3H).
4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟-3-氧代-5-(2-氧代乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯，XXII的合成
步骤1：2-溴-3-氟-6-硝基苯胺(XXIIa)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XIa(10g，0.042mmol)在DMF(100mL)中的溶液相继添加碳酸铵(4.0g，0.042mmol)和三乙胺(17.6mL，0.126mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌48小时。之后，将反应混合物用冰冷的水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到为棕色固体的化合物XXIIa，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。产量：13g(粗制品)。
步骤2：3-溴-4-氟苯-1，2-二胺(XXIIb)
在氮气氛下，在室温下，向搅拌的化合物XXIIa(10g，0.042mmol)在甲醇/水(300mL，2∶1)混合物中的溶液相继添加氯化铵(6.7g，0.127mmol)和铁粉(7.12g，0.127mmol)。将所得混合物加热至70℃并搅拌16小时。之后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×1000mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中30％EtOAc洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为棕色固体的化合物XXIIb。产量：5.0g，57.27％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.45-6.49(m，1H)，6.34(t，J＝8.40Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.65(s，2H).
步骤3：8-溴-7-氟-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(XXIIc)
在氮气氛下，在室温下，向搅拌的化合物XXIIb(8.0g，0.038mmol)在无水DMF(800mL)中的溶液相继添加碳酸氢钠(3.3g，0.0397mmol)和溴乙酸乙酯(4.49mL，0.0397mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌30分钟以及在120℃下搅拌5小时。之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目，石油醚中30％EtOAc)的柱色谱法纯化所获得的粗制产物，得到为棕色固体的化合物XXIIc。产量：6.0g，63.69％；LC-MS：C8H6BrFN2O的计算值：245.05；观察值：243[M-H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，6.82(t，J＝8.68Hz，1H)，6.69-6.71(m，1H)，6.18(s，1H)，3.69(s，2H).
步骤4：5-溴-6-氟-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(XXIId)
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XXIIc(3.0g，0.0115mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液相继添加三乙胺(4.8mL，0.034mmol)，以及DMAP(2.1g，0.0173mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.7mL，0.017mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌4小时。之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中5％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化所获得的粗制产物，得到为浅棕色固体的化合物XXIId。产量：1.2g，28.44％；LC-MS：C13H14BrFN2O3的计算值：345.05；观察值：242.9；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.29(s，1H)，7.54-7.55(m，1H)，7.09(t，J＝8.84Hz，1H)，4.24(s，2H)，1.45(s，9H).
步骤5：4-烯丙基-5-溴-6-氟-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(XXIIe)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XXIId(2.0g，0.0057mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液添加氢化钠(矿物油中60％，0.27g，0.0069mmol)并搅拌20分钟。然后在0℃下将烯丙基溴(0.73mL，0.00855mmol)添加至反应混合物。将所得混合物温热至室温并在室温下搅拌1小时。之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中10％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化所获得的粗制产物，得到为浅棕色固体的化合物XXIIe。产量：1.3g，58.29％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.59-7.64(m，1H)，7.25(t，J＝8.70Hz，1H)，5.57-5.66(m，1H)，5.02(d，J＝9.90Hz，1H)，4.96-4.76(m，3H)，4.26(s，2H)，1.44(s，9H).
步骤6：5-溴-6-氟-3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(XXIIf)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XXIIe(1.2g，0.00311mmol)在THF/H2O(30mL，2∶1)混合物中的溶液相继添加偏高碘酸钠(3.3g，0.0155mmol)和四氧化锇(t-BuOH中2.5％)(3.1mL，0.00031mmol)。然后将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法硅胶(230至400目)用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱进一步纯化所获得的粗制产物，得到为浅黄色固体的化合物XXIIf。产量：0.75g，62.51％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.25(t，J＝8.60Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.30(s，2H)，1.46(s，9H).
步骤7：5-溴-6-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(XXIIg)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XXIIf(0.75g，0.00193mmol)在甲醇(25mL)中的溶液添加硼氢化钠(0.18g，0.0048mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法硅胶(230至400目)用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱进一步纯化所获得的粗制产物，得到为无色液体的化合物XXIIg。产量：0.7g，92.96％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.57(d，J＝5.10Hz，1H)，7.24(t，J＝8.40Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.21(d，J＝5.10Hz，4H)，1.43(s，9H).
步骤8：5-溴-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(XXIIh)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XXIIg(1.2g，0.00308mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液相继添加咪唑(0.41g，0.00613mmol)和TBDMS氯化物(0.69g，0.00462mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌30分钟。之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中10％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化所获得的粗制产物，得到为无色液体的化合物XXIIh。产量：1.0g，64.52％；LC-MS：C21H32BrFN2O4Si的计算值：503.4；观察值：405.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68(brs，1H)，6.94-6.98(m，1H)，4.42(t，J＝5.60Hz，2H)，3.71(t，J＝5.60Hz，2H)，3.72-3.69(m，2H)，1.54(s，9H)，0.75(s，9H)，0.09(s，6H).
步骤9：5-烯丙基-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(XXIIi)
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XXIIh(0.93g，0.0018mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加烯丙基三丁基锡(0.7mL，0.0022mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后在室温下将四(三苯基膦)钯(0)(0.106g，0.000092mmol)添加至反应混合物。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用石油醚中10％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为浅黄色液体的化合物XXIIi。产量：0.55g，63.95％；LC-MS：C24H37FN2O4Si的计算值：464.65；观察值：465.3[M+H]+。
步骤10：4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟-3-氧代-5-(2-氧代乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(XXII)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XXIII(0.7g，0.0015mmol)在THF/H2O(30mL，2∶1)混合物中的溶液相继添加偏高碘酸钠(0.96g，0.00455mmol)和四氧化锇(t-BuOH中2.5％，0.6mL，0.000075mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法硅胶(230至400目)用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱纯化所获得的粗制产物，得到为浅黄色固体的化合物XXII。产量：0.35g，50.00％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(d，J＝1.60Hz，1H)，6.94(t，J＝9.20Hz，1H)，3.89(s，4H)，3.73(t，J＝5.20Hz，2H)，1.55(s，9H)，0.77(s，9H)，0.06(s，9H).
实施例1：6-(5-(((3-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
向VIII(0.14g，0.59mmol)和胺(II，0.19g，0.71mmol)在无水甲醇(7.5mL)和二氯甲烷(7.5mL)中的混合物添加AcOH(0.14mL)并在室温下搅拌12小时。向其中添加氰基硼氢化物树脂(0.48g，1.19mmol)并搅拌10分钟。过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。将剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和10％NaHCO3水溶液和盐水(2×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗制产物，将其通过使用硅胶(230至400目)通过用二氯甲烷中8％甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(实施例1)。
产量：0.06g，21％；LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.17；观察值：483.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ11.20(brs，1H)，7.94(d，J＝11.2Hz，1H)，7.89(d，J＝10.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)，4.72-4.69(m，1H)，4.61(s，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.58(s，3H)，3.41-3.38(m，1H)，2.89-2.82(m，3H)，2.67-2.62(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.11-1.08(m，1H)；HPLC：8.87分钟；98.23％；
HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
通过手性超临界流体色谱法，使用以下条件将外消旋化合物(实施例1)(50mg)拆分成其两种对映体：
柱：YMC Amylose-SA
洗脱液：在三批中均为IPA中0.5％DEA。
没有重叠级分并且两种对映体实施例1a(第一洗脱对映体)和实施例1b(第二洗脱对映体)分别以＞99.0ee分离。
实施例1a：手性6-(5-(((3-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(对映体1)
产量：11mg；LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.17；观察值：483.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ11.20(brs，1H)，7.94(d，J＝11.2Hz，1H)，7.89(d，J＝10.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)，4.72-4.69(m，1H)，4.61(s，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.58(s，3H)，3.41-3.38(m，1H)，2.89-2.82(m，3H)，2.67-2.62(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.11-1.08(m，1H)；HPLC：8.27分钟；98.61％；
HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈；手性HPLC：2.42分钟；100％ee；柱：YMC Amylose-SA，共溶剂：IPA中0.5％DEA，流量：5mL/分钟，注射体积：15μL，出口压力：100巴，温度；35℃
实施例1b：手性6-(5-(((3-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(对映体2)
产量：10mg；LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.17；观察值：483.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ11.20(brs，1H)，7.94(d，J＝11.2Hz，1H)，7.89(d，J＝10.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)，4.72-4.69(m，1H)，4.61(s，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.58(s，3H)，3.41-3.38(m，1H)，2.89-2.82(m，3H)，2.67-2.62(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.11-1.08(m，1H).；HPLC：8.28分钟；97.03％；
HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
手性HPLC：4.13分钟；100％ee；柱：YMC Amylose-SA，共溶剂：IPA中0.5％DEA，流量：5mL/分钟，注射体积：15μL，出口压力：100巴，温度：35℃
实施例2：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物X(0.08g，0.36mmol)和化合物III(0.09g，0.36mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(20mL，1∶1)混合物中的溶液添加AcOH(0.10mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后在室温下将氰基硼氢化物树脂(0.30g)添加至反应混合物并再搅拌15分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。将所获得的剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水(2×15mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)通过用二氯甲烷中4％甲醇洗脱的柱色谱法纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的实施例2。产量：50mg，29.42％；LC-MS：C23H24FN5O5的计算值：469.18；观察值：470.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.61(s，2H)，4.14-4.09(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.27(s，4H)，2.84-2.60(m，8H)，2.51-2.41(m，2H)；HPLC：9.08分钟；98.35％；
HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例3：(R)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的VII(0.08g，0.36mmol)和IV(0.09g，0.36mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(20mL，1∶1)混合物中的溶液添加AcOH(0.10mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(0.30g)添加至反应混合物并在室温下再搅拌15分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。所获得的剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)通过用二氯甲烷中4％甲醇洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的实施例3。产量：55mg，32.16％；LC-MS：C23H24FN5O5的计算值：469.18；观察值：470.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.61(s，2H)，4.14-4.09(m，1H)，3.86-3.81(m，2H)，3.27(s，3H)，2.84-2.60(m，8H)，2.51-2.41(m，2H)；HPLC：9.25分钟；98.70％；
HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈
实施例4：(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XI(0.085g，0.38mmol)和化合物III(0.10g，0.38mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(20mL，1∶1)混合物中的溶液添加AcOH(0.10mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后添加氰基硼氢化物树脂(0.30g)并将所得混合物在室温下再继续搅拌15分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。将剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)通过用二氯甲烷中4％甲醇洗脱的柱色谱法纯化所获得的粗制产物，得到为浅黄色固体的化合物实施例4。产量：65mg，36.31％；LC-MS：C22H21FN6O5的计算值：468.2；观察值：469.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，8.16-8.15(m，1H)，7.73(t，J＝7.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(t，J＝9.2Hz，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.62(s，2H)，4.11(t，J＝9.3Hz，1H)，3.86-3.81(m，2H)，3.77(s，3H)，3.20-3.15(m，2H)，2.91-2.86(4H)；HPLC：8.11分钟；93.12％；
HPLC柱：Phenomenex gemini NX-C18(150*4.6)mm 5μm，流动相A：10mM水中的乙酸铵，流动相B：乙腈。
实施例5：(R)-6-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XI(0.050g，0.22mmol)和化合物IV(0.059g，0.22mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(8mL，1∶1)的溶液添加AcOH(0.05mL)并在室温下搅拌16小时。在室温下添加氰基硼氢化物树脂(0.22g)并再继续搅拌15分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。将剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相PREP HPLC进一步纯化所获得的粗制产物，得到为浅黄色固体的实施例5。产量：15mg，14.15％；LC-MS：C22H21FN6O5的计算值：468.2；观察值：469.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，8.16-8.15(m，1H)，7.73(t，J＝7.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(t，J＝9.2Hz，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.62(s，2H)，4.11(t，J＝9.3Hz，1H)，3.86-3.81(m，2H)，3.74(s，3H)，3.20-3.15(m，2H)，2.91-2.86(4H)；HPLC：8.59分钟；99.16％；
HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例6：(S)-6-(5-(((2-(6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XX(0.09g，0.38mmol)和化合物XXX(0.10g，0.38mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(20mL，1∶1)中的溶液添加AcOH(0.10mL)并在室温下搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(0.30g)添加至反应混合物并在室温下继续搅拌15分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。将所获得的剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水(2×15mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)通过用二氯甲烷中4％甲醇洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的实施例6。产量：60mg，33.33％；LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.17；观察值：483.2[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(s，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(t，J＝9.2Hz，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.61(s，2H)，4.14-4.10(m，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.77(s，3H)，3.18-3.15(m，2H)，2.93-2.82(m，4H)，2.32(s，3H)；HPLC：8.91分钟；98.08％；
HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例7：(R)-6-(5-(((2-(6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XX(0.06g，0.25mmol)和化合物IV(0.067g，0.25mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(16mL，1∶1)混合物中的混合物添加AcOH(0.10mL)并在室温下搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(0.21g)添加至反应混合物并在室温下再继续搅拌15分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。将所获得的剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水(2×15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩以得到粗制产物，通过使用硅胶(230至400目)通过用二氯甲烷中4％甲醇洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的实施例7。产量：20mg，16.26％；LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.17；观察值：483.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(t，J＝9.2Hz，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.62(s，2H)，4.12-4.08(m，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.77(s，3H)，3.18-3.15(m，2H)，2.93-2.82(m，4H)，2.33(s，3H).HPLC：8.91分钟；98.79％；
HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例8：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XII(0.5g，2.28mmol)和化合物III(0.28g，1.07mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(50mL，1∶1)混合物中的溶液添加乙酸(0.5mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(2.07g，4.5mmol)添加至反应混合物并继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制品以得到为甲酸盐的实施例8(灰白色固体)。产量：0.140g，13.20％；LC-MS：C23H22FN5O5的计算值：467.46；观察值：468.3[M++H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(brs，1H)，7.84(d，J＝9.16Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.42(d，J＝8.76Hz，1H)，7.13(t，J＝9.12Hz，1H)，6.53(d，J＝9.28Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.61(s，2H)，4.11(t，J＝9.40Hz，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.71(s，3H)，3.13-2.84(m，2H)，2.80-2.67(m，4H).
实施例9：(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
步骤1：(S)-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟-3-氧代-5-(2-(((2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲基)氨基)乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(9a)
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XXII(0.35g，0.00075mmol)和化合物III(0.337g，0.000826mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(10mL，1∶1)中的混合物添加AcOH(0.35mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(0.66g，0.0015mmol)添加至反应混合物并继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用二氯甲烷中5％MeOH洗脱的柱色谱法纯化所获得的粗制产物，得到为浅黄色固体的化合物9a。产量：0.3g，56.60％；LC-MS：C34H47FN6O8Si的计算值：714.87；观察值：715.2[M+H]+。
步骤2：(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(9b)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物9a(0.3g，0.42mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加三氟乙酸(10mL)。将所获得的混合物温热至室温并搅拌1小时。之后，将反应混合物真空浓缩。将所获得的剩余物用水(10mL)稀释，并使用10％NaHCO3溶液碱化(pH～8)，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到为黄色固体的化合物9b，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。产量：0.15g(粗制品)；LC-MS：C23H25FN6O6的计算值：500.49；观察值：501.1；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(s，1H)，7.59(d，J＝8.68Hz，1H)，7.42(d，J＝8.64Hz，1H)，6.68-6.79(m，2H)，5.89(s，1H)，4.68-4.60(m，4H)，4.13(t，J＝9.08Hz，1H)，3.82-3.91(m，3H)，3.45(s，2H)，2.82(d，J＝36.44Hz，6H)，1.23(s，3H).
步骤3：(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物9b(0.15g，0.30mmol)在1，4-二氧六环(10mL)中的溶液添加MnO2(0.26g，0.30mmol)。将所获得的混合物加热至100℃并搅拌15分钟。之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例9(灰白色固体)。产量：0.07g，46.97％；LC-MS：C23H23FN6O6的计算值：498.47；观察值：499.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，8.16(d，J＝13.40Hz，2H)，7.75(t，J＝6.60Hz，1H)，7.60(d，J＝8.68Hz，1H)，7.43(d，J＝8.68Hz，1H)，7.27(t，J＝9.20Hz，1H)，4.74-4.72(m，1H)，4.62(s，2H)，4.43(t，J＝5.88Hz，2H)，4.13(t，J＝9.32Hz，1H)，3.82-3.86(m，1H)，3.67(t，J＝5.92Hz，2H)，3.33-3.19(m，3H)，2.88(d，J＝8.00Hz，4H)；HPLC：8.37分钟；99.8％；
HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例10：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
步骤1：(S)-6-(5-(((2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(10a)
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XVI(10g，27.51mmol)和化合物III(5.83g，22.0mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(600mL，1∶1)中的混合物添加AcOH(10mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(25g，55.02mmol)添加至反应混合物并再继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用二氯甲烷中5％甲醇洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的化合物10a。产量：7.0g，41.61％；LC-MS：C30H38FN5O6Si的计算值：611.75；观察值：612.3[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，7.83(d，J＝9.44Hz，1H)，7.60(d，J＝8.52Hz，1H)，7.42(d，J＝8.64Hz，1H)，7.10(t，J＝9.52Hz，1H)，6.53(d，J＝9.28Hz，1H)，4.75-4.61(m，2H)，4.52(s，3H)，4.12(s，1H)，3.84(s，3H)，3.78-3.74(m，2H)，3.33(t，J＝18.04Hz，2H)，3.11(t，J＝6.48Hz，2H)，2.83(t，J＝6.00Hz，2H)，0.62(s，9H)，0.21(s，6H).
步骤2：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物10a(7g，11.44mmol)在THF(35mL)中的溶液添加四正丁基氟化铵(22mL，22.88mmol)。将所获得的混合物温热至室温并搅拌1小时。之后，将反应混合物在减压下完全浓缩。将所获得的粗制产物化合物进一步与7mL水一起搅拌5分钟。将形成的固体过滤并用水中10％MeOH洗涤，然后通过乙醚中10％MeOH洗涤并真空干燥。
随后将所获得的产物在乙腈中5％甲酸中搅拌，在0℃下搅拌30分钟，过滤，用乙醚中10％MeOH洗涤并真空干燥以得到为甲酸盐的实施例10(白色固体)。产量：2.5g，43.93％；LC-MS：C24H24FN5O6的计算值：497.48；观察值：498.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(s，1H)，8.15(s，1H)，7.83(d，J＝9.40Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.42(d，J＝8.68Hz，1H)，7.12(t，J＝9.20Hz，1H)，6.52(d，J＝9.36Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.61(s，2H)，4.36(t，J＝6.24Hz，2H)，4.11(t，J＝9.28Hz，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.63(t，J＝6.36Hz，3H)，3.12(s，2H)，2.85(t，J＝7.08Hz，4H).
实施例11：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XVIII(0.07g，0.225mmol)和化合物III(0.06g，0.225mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(10mL，1∶1)中的混合物添加AcOH(0.10mL)并搅拌16小时。然后在室温下将氰基硼氢化物树脂(0.16g，0.337mmol)添加至反应混合物并继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液真空浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例11(灰白色固体)。产量：16mg，12.8％；LC-MS：C25H26FN5O7S的计算值：559.57；观察值：560.2[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，7.88(d，J＝9.40Hz，1H)，7.66(t，J＝7.04Hz，1H)，7.58(d，J＝8.64Hz，1H)，7.42(d，J＝8.64Hz，1H)，7.18(t，J＝9.04Hz，1H)，6.56(d，J＝9.32Hz，1H)，4.71-4.65(m，3H)，4.62(s，2H)，4.11(t，J＝9.12Hz，1H)，3.84-3.80(m，2H)，3.63(t，J＝6.84Hz，4H)，3.07(s，3H)，2.90(t，J＝6.08Hz，4H)；
HPLC纯度＝98.10％(HPLC柱：Atlantis dC18(250x4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈)。
实施例12：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-4-(羟甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
步骤1：(S)-7-氟-1-甲基-2-氧代-8-(2-(((2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲基)氨基)乙基)-1，2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯(12a)
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XVIII(0.20g，0.68mmol)和化合物III(0.182g，0.68mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(20mL，1∶1)中的混合物添加AcOH(0.20mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(0.565g，1.37mmol)添加至反应混合物并再继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法硅胶(230至400目)用二氯甲烷中7％甲醇洗脱进一步纯化所获得的粗制产物，得到为白色固体的化合物12a。产量：0.18g，48.65％；LC-MS：C26H26FN5O7的计算值：539.52；观察值：540.2；[M++H]。
步骤2：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-4-(羟甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物12a(0.15g，0.28mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液立即添加硼氢化钠(22mg，0.56mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌30分钟。之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例12(白色固体)。产量：25mg，20.23％。LC-MS：C24H24FN5O6的计算值：497.17；观察值：496.2[M+-H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.24(s，1H)，9.14(s，2H)，7.73-7.71(m，1H)，7.69-7.52(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，6.64(s，1H)，5.56(s，1H)，4.98(brs，1H)，4.71(s，3H)，4.28-4.23(m，2H)，3.70(s，3H)，3.49-3.42(m，4H)，3.39-3.27(m，4H)；
HPLC纯度＝96.35％(HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。)
实施例13：S)-6-(5-(((2-(4-(氨基甲基)-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
步骤1：2-((8-溴-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(13a)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XIVe(3.0g，10.48mmol)在THF(60mL)中的溶液添加三苯基膦(4.13g，15.72mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.30g，15.72mmol)，然后滴加DEAD(3.30mL，20.97mmol)。然后将所得混合物温热至室温并搅拌16小时。之后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中20％EtOAc)进一步纯化所获得的粗制产物，得到为白色固体的化合物13a。产量：2.5g，57.47％；LC-MS：C19H12BrFN2O3的计算值：415.20；观察值：416.0；[M++H]。
步骤2：2-((8-烯丙基-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(13b)
在室温下向搅拌的化合物13a(3.0g，7.22mmol)在DMF(45mL)中的溶液添加烯丙基三丁基锡(3.3mL，10.83mmol)。将所得混合物用氮气流脱气30分钟。然后在室温下将四(三苯基膦)钯(0)(0.417g，0.36mmol)添加至反应混合物。然后将所得混合物加热至100℃并搅拌16小时。之后，将反应混合物冷却至0℃，用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法硅胶(230至400目，石油醚中50％乙酸乙酯)纯化所获得的粗制产物，得到为棕色固体的化合物13b。产量：1.8g，65.69％；LC-MS：C22H17FN2O3的计算值：376.39；观察值：377.1；[M++H]。
步骤3：2-(4-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙醛(13c)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物13b(1.6g，4.25mmol)在THF/H2O(120mL，2∶1)混合物中的溶液依次添加偏高碘酸钠(2.73g，12.75mmol)和四氧化锇(t-BuOH中2.5％，2.20mL，0.21mmol)。将所获得的混合物温热至室温并搅拌4小时。之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法硅胶(230至400目)用石油醚中60％乙酸乙酯洗脱进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的化合物13c。产量：0.9g，56.25％；LC-MS：C21H15FN2O4的计算值：378.36；观察值：379.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，8.03-7.85(m，6H)，7.31-7.25(m，1H)，5.03(s，2H)，4.32(d，2H，J＝3.6Hz)，3.48(s，3H).
步骤4：(S)-2-((7-氟-1-甲基-2-氧代-8-(2-(((2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)甲基)氨基)乙基)-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(13d)
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物13c(0.30g，0.79mmol)和化合物III(0.25g，0.95mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(20mL，1∶1)中的混合物添加AcOH(0.30mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(0.77g，1.58mmol)添加至反应混合物并继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。通过柱色谱法硅胶(230至400目)用二氯甲烷中7％MeOH洗脱进一步纯化所获得的粗制品，得到为白色固体的化合物13d[外消旋]。产量：0.18g，36.29％；LC-MS：C32H27FN6O7的计算值：626.60；观察值：627.2；[M++H]
步骤5：(S)-6-(5-(((2-(4-(氨基甲基)-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向化合物13d(0.35g，0.56mmol)在乙醇(7mL)中的溶液添加水合肼(84mg，1.67mmol)。将所得混合物加热至75℃并搅拌1小时。之后，将反应混合物在减压下完全浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为白色固体的实施例13。产量：0.2g，72.20％；LC-MS：C24H25FN6O5的计算值：496.50；观察值：497.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.65(s，1H)，4.70(s，br，1H)，4.62(s，2H)，4.13-4.08(m，2H)，4.01(s，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.68(s，3H)，3.26(s，br，2H)，2.87-2.80(m，4H)；
HPLC纯度＝96.35％(HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。)
实施例14：(R)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XII(0.41g，1.88mmol)和化合物VI(0.5g，1.88mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(40mL，1∶1)中的混合物添加AcOH(0.50mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(1.53g，3.39mmol)添加至反应混合物并再继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例14(浅黄色固体)。产量：0.2g；22.98％；LC-MS：C22H21FN6O5的计算值：468.45；观察值：467.1[M+-H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.62(s，1H)，9.16(brs，1H)，8.40-8.38(m，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.59-6.55(m，1H)，5.01(brs，1H)，4.88-4.87(m，2H)，4.23-4.19(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.73-3.72(m，3H)，3.40-3.34(m，4H)，3.14brs，2H).
HPLC纯度＝96.38％(HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈)。
实施例15：(R)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XII(3g，13.69mmol)和化合物V(3.63g，0.68mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(200mL，1∶1)混合物中的溶液添加AcOH(3mL)并搅拌16小时。然后在室温下添加2-甲基吡啶硼烷复合物(0.73g，6.8mmol)并继续搅拌10分钟。之后，将反应混合物用甲酸(2mL)淬灭，过滤并浓缩以去除MeOH从而得到粗制产物，将其通过GRACE(反相)进一步纯化以得到为甲酸盐的实施例15(灰白色固体)。产量：2.54g，39.62％；LC-MS：C22H21FN6O5的计算值：468.45；观察值：469.1；[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(bs，1H)，8.38-8.37(d，1H，J＝3.2Hz)，8.14(s，1H)，7.84-7.82(d，1H，J＝9.2Hz)，7.64-7.60(dd，1H，J1＝8.8，J2＝6.4Hz)，7.15-7.10(t，1H，J＝8.8Hz)，6.54-6.52(d，1H，J＝9.2Hz)，4.85(s，2H)，4.79-4.76(m，1H)，4.11-4.06(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.71(s，3H)，3.16-3.13(m，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.89-2.82(m，2H).
HPLC纯度＝97.52％，柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm，5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例16：(S)-2-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-7(8H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XII(0-3g，1.36mmol)和化合物VII(0.43g，1.64mmol)在无水MeOH/DCM(30mL，1∶1)中的溶液添加AcOH(0.3mL)并搅拌16小时。然后在室温下将氰基硼氢化物树脂(1.36g，2.73mmol)添加至反应混合物并继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例16(灰白色固体)。产量：0.12g，18.75％；LC-MS：C22H21FN6O5的计算值：468.45；观察值：469.1[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，8.16(s，1H)，7.85(d，J＝9.20Hz，1H)，7.64(t，J＝6.80Hz，1H)，7.15(t，J＝8.80Hz，1H)，6.55(d，J＝9.20Hz，1H)，4.72(s，3H)，4.13(t，J＝9.20Hz，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.73(s，3H)，3.17-3.15(m，2H)，2.92-2.84(m，4H).
实施例17：(S)-2-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-7(8H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XI(0.1g，0.45mmol)和化合物VII(0.12g，0.45mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(20mL，1∶1)中的混合物添加AcOH(0.1mL)并搅拌16小时。然后在室温下将氰基硼氢化物树脂(0.45g，0.90mmol)添加至反应混合物并再继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为灰白色固体的实施例17。产量：10mg，4.76％。LC-MS：C21H20FN7O5的计算值：469.43；观察值：470.2[M+H]+。
实施例18：6-((S)-5-((((S)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)-2-羟丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(异构体1)和实施例19：64(S)-5-((((R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)-2-羟丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(异构体2)
步骤1：7-氟-1-甲基-8-(环氧乙烷-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(18a)
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XII(2.35g，10.829mmol)在无水二氯甲烷(46mL)中的溶液添加mCPBA(4.67g，27.73mmol)。将所得反应混合物温热至室温并搅拌16小时。之后，将反应混合物进一步用二氯甲烷稀释，用10％NaHCO3水溶液(重复)和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)通过用石油醚中35至50％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的化合物18a。产量：0.6g，23.80％；LC-MS：C13H12FNO2的计算值：233.23；观察值：234.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.01(t，J＝8.88Hz，1H)，6.66(d，J＝9.36Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.51-3.38(m，2H)，3.33(t，J＝3.64Hz，1H)，2.86(t，J＝4.20Hz，1H)，2.62-2.59(m，1H).
步骤2：外消旋6-((5S)-5-(((3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)-2-羟丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
将搅拌的在密封管中之化合物18a(0.55g，2.360mmol)和化合物III(0.625g，2.360mmol)在EtOH/H2O(12mL，2∶1)混合物中的混悬液加热至100℃并搅拌16个小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下完全浓缩以得到粗制品，随后将其通过制备型HPLC进行纯化以得到外消旋混合物(产量：0.33g)。将外消旋混合物进一步进行手性SFC(手性HPLC)纯化以得到两种为灰白色固体的异构体实施例18(产量：0.11g)和实施例19(产量：0.32g，27.35％)；LC-MS：C24H24FN5O6的计算值：497.48，观察值：498.1和499.1；[M++H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，8.15(s，1H)，7.87(d，J＝9.44Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.41-7.44(m，1H)，7.15(t，J＝9.16Hz，1H)，6.55(d，J＝9.40Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.61(s，2H)，4.14(t，J＝8.84Hz，1H)，3.86(t，J＝8.60Hz，1H)，3.75(s，4H)，3.18-3.13(m，2H)，2.91(s，2H)，2.68-2.61(m，2H)；
手性HPLC：纯度：99.99％(47∶52)(RT-5.91，RT-7.33分钟)柱：YMC纤维素SB共溶剂40％(IPA中0.5％异丙胺)，
实施例18分析数据：LC-MS：C24H24FN5O6的计算值：497.48；观察值：498.1和499.1；[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(s，1H)，7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(t，J＝9Hz，1H)，6.55(d，J＝9.40Hz，1H)，4.87-4.86(m，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.59(s，2H)，4.14(t，J＝9.2Hz，1H)3.88-3.85(m，1H)，3.75(s，4H)，3.13-3.10(m，2H)，2.82-2.81(m，2H)，2.56-2.55(m，2H)；
手性HPLC：纯度：98.77％(RT-5.84分钟)柱：YMC纤维素SB共溶剂40％(IPA中0.5％异丙胺)。
实施例19分析数据：LC-MS：C24H24FN5O6的计算值：497.48，观察值：498.1；[M++H]；手性HPLC：纯度：97.45(RT-6.84分钟)柱：YMC纤维素SB共溶剂40％(IPA中0.5％异丙胺)。
实施例20：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
步骤1：(S)-6-(5-(((2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(20a)
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XVI(0.2g，0.55mmol)和化合物V(0.14g，0.55mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(40mL，1∶1)中的混合物添加AcOH(0.2mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(0.5g，1.10mmol)添加至反应混合物并再继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用二氯甲烷中5％甲醇洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为灰白色固体的化合物20a；产量：0.11g，33.33％；LC-MS：C29H37FN6O6Si的计算值：612.73；观察值：613.3[M++H]。
步骤2：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在0℃下，在氮气氛下，向搅拌的化合物20a(0.11g，0.179mmol)在THF(5mL)中的溶液添加四正丁基氟化铵(22mL，0.269mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。之后，将反应混合物在减压下完全浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例20(白色固体)。产量：0.035g，39.32％；LC-MS：C23H23FN6O6的计算值：498.47；观察值：499.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.65(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，7.84(d，J＝9.40Hz，1H)，7.63(t，J＝6.96Hz，1H)，7.15(t，J＝8.80Hz，1H)，6.53(d，J＝9.40Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.78(s，1H)，4.39-4.36(m，2H)，4.10(t，J＝8.92Hz，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.66-3.63(m，2H)，3.12-3.11(m，2H)，2.96-2.87(m，4H).
实施例21：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XVII(0.1g，0.38mmol)和胺V(0.11g，0.41mmol)在无水MeOH和二氯甲烷(16mL，1∶1)混合物中的溶液添加AcOH(0.1mL)并搅拌16小时。然后在室温下添加氰基硼氢化物树脂(0.34g，0.68mmol)并继续搅拌15分钟。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例21(灰白色固体)。产量：15mg，7.89％；LC-MS：C24H25FN6O6的计算值：512.50；观察值：513.2；[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.78(brs，1H)，8.38(s，1H)，8.16(brs，1H)7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.62(m，，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.53(d，J＝9Hz，1H)，，4.86(s，2H)，4.77(brs，1H)，4.47(brs，2H)，4.09-4.07(m，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.59-3.58(m，3H)，3.13(s，3H)，3.07(brs，2H)，2.89-2.67(m，4H).
实施例22：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XIII(0.25g，1.07mmol)和化合物V(0.28g，1.07mmol)在无水甲醇/二氯甲烷(30mL，1∶1)混合物中的溶液添加乙酸(0.25mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(1.07g，2.14mmol)添加至反应混合物并继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制品以得到为甲酸盐的实施例22(灰白色固体)。产量：0.052g，11.55％；LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.47；观察值：483.2和484.2[M++H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，8.38(s，1H)，8.13(s，1H)，7.87(d，J＝9.44Hz，1H)，7.65(t，J＝8.24Hz，1H)，7.16(t，J＝9.60Hz，1H)，6.56(d，J＝9.36Hz，1H)，4.87(s，3H)，4.17(brs，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.69(brs，3H)，3.69(brs，2H)，3.00(t，J＝7.40Hz，2H)，2.85(brs，2H)，1.83(s，2H).
实施例23：(R)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XIII(0.7g，3.00mmol)和化合物VI(0.79g，3.00mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(80mL，1∶1)混合物中的混合物添加AcOH(0.7mL)并搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(2.73g，6.00mmol)添加至反应混合物并在室温下继续搅拌10分钟。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例23(白色固体)；产量：0.14g，11.02％；LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.47；观察值：481.1[M+-H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.68(s，1H)，8.38(s，1H)，7.89(d，1H，J＝9.2Hz)，7.70-7.67(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.58(d，1H，J＝9.2Hz)，5.03-5.01(m，1H)，4.88(s，2H)，4.25-4.20(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.72(s，3H)，3.44(s，br，3H)，3.06-3.04(m，4H)，1.95(s，br，2H)；
HPLC纯度＝93.45％(HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。)
实施例24：(S)-6-(5-(2-((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮和实施例25：(R)-6-(5-(2-((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
步骤
步骤1：外消旋6-(5-(2-((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(24a)在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XII(4.71g，21.48mmol)和化合物XXI(5g，21.48mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(800mL，1∶1)混合物中的混合物添加AcOH(6mL)。将所得混合物在室温下继续搅拌16小时。然后将氰基硼氢化物树脂(17.90g，36.52mmol)添加至反应混合物并在室温下搅拌1小时。之后，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用二氯甲烷中7％MeOH洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制品，得到为外消旋混合物(浅黄色固体)的化合物24a。产量：5.0g，48.26％；LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.47；观察值：483.2[M++H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，7.84(d，1H，J＝9.6Hz)，7.66-7.59(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.55-6.53(m，1H)，4.79-4.76(m，3H)，4.24-4.14(m，1H)，3.78-3.70(m，4H)，3.58-3.29(m，2H)，3.28-3.16(m，1H)，2.83-2.71(m，3H)，1.96-1.87(m，4H)；
HPLC纯度＝90.25％(HPLC柱：XBridge C18(50*4.6)mm 3.5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈中0.1％TFA。)
步骤2：(2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)(2-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(24b)
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物24a(10.0g，20.72mmol)在无水二氯甲烷(400mL)中的溶液添加TEA(8.65mL，62.18mmol)，然后滴加Boc酸酐(6.87mL，31.09mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。之后，将反应混合物减压浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用二氯甲烷中3％MeOH洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为白色固体的化合物24b(外消旋混合物)。产量：9.0g，74.56％。随后通过手性SFC纯化来纯化外消旋混合物以得到24c(对映体1)和24d(对映体2)。LC-MS：C28H31FN6O7的计算值：582.47；观察值：581.2[M+-H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz)，7.66(d，1H，J＝6.4Hz)，7.20-7.15(m，1H)，6.56(d，1H，J＝9.2Hz)，4.86(s，2H)，4.68(brs，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69-3.40(m，3H)，3.38-3.16(m，3H)，1.94-1.92(m，2H)，1.47-1.24(m，9H)；
HPLC纯度＝96.22％(HPLC柱：XBridge C18(50*4.6)mm 3.5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈中0.1％TFA。)
(S)-(2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)(2-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(24c，异构体2)
产量：3.8g，42.22％；LC-MS：C28H31FN6O7的计算值：582.47；观察值：581.2[M+-H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.87(d，1H，J＝9.2Hz)，7.67(d，1H，J＝6.8Hz)，7.20-7.15(m，1H)，6.56(d，1H，J＝9.6Hz)，5.76(s，1H)，4.86(s，2H)，4.69(brs，1H)，4.19-4.17(m，1H)，3.77(s，3H)，3.74-3.69(m，1H)，3.49-3.38(m，2H)，3.27-3.19(m，3H)，1.93(brs，2H)，1.37-1.24(m，9H).
HPLC纯度＝96.65％(HPLC柱：XBridge C18(50*4.6)mm 3.5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈中0.1％TFA。)
(R)-(2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)(2-(2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-6-基)唑烷-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(24d，异构体2)
产量：3.75g，41.66％；LC-MS：C28H31FN6O7的计算值：582.47；观察值：581.2；[M+-H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(d，1H，J＝6.0Hz)，7.20-7.15(m，1H)，6.56(d，1H，J＝9.2Hz)，4.86(s，2H)，4.69(brs，1H)，4.19-4.17(m，1H)，3.77(s，3H)，3.71-3.50(m，1H)，3.48-3.38(m，2H)，3.28-3.20(m，3H)，1.93(brs，2H)，2.09(s，1H)，1.37-1.30(m，9H).
HPLC纯度＝99.32％(HPLC柱：XBridge C18(50*4.6)mm 3.5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈中0.1％TFA。)
实施例24：(S)-6-(5-(2-((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b]H，4]嗪-3(4H)-酮(对映体1)
在0℃下，向搅拌的24c(4.50g，7.72mmol)在无水二氯甲烷(45mL)中的溶液滴加1，4-二氧六环中的HCl(4N，23mL)，并在室温下搅拌1小时。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。之后，将反应混合物减压浓缩。将所获得的剩余物进一步用乙醚研磨，将所获得的固体过滤并干燥以得到为盐酸盐的实施例24(白色固体)。产量：3.8g，95.23％。LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.47；观察值：481.1；[M+-H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.66(s，1H)，9.45(brs，2H)，8.38(s，1H)，7.89(d，1H，J＝9.2Hz)，7.74-7.70(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.58(d，1H，J＝9.2Hz)，4.90-4.87(m，3H)，3.79-3.74(m，4H)，3.46-3.42(m，2H)，3.18-3.12(m，4H)，2.20-2.19(m，2H).
HPLC纯度＝98.99％(HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例25：(R)-6-(5-(2-((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(对映体2)
在0℃下，向搅拌的24d(4.40g，7.55mmol)在无水二氯甲烷(44mL)中的溶液滴加1，4-二氧六环中的HCl(4N，22mL)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。之后，将反应混合物减压浓缩。将所获得的剩余物进一步用乙醚研磨，将所获得的固体过滤并干燥以得到为盐酸盐的实施例25(白色固体)。产量：3.70g，94.87％。LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.47；观察值：481.2[M+-H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.67(s，1H)，9.63(brs，2H)，8.37(s，1H)，7.88(d，1H，J＝9.6Hz)，7.74-7.70(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.57(d，1H，J＝9.6Hz)，4.92-4.86(m，3H)，4.27-4.22(m，1H)，3.77-3.74(m，4H)，3.45-3.43(m，2H)，3.16-3.12(m，4H)，2.22-2.20(m，2H).
HPLC纯度＝99.33％(HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例26：(S)-6-(5-(((2-(1-乙基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XV(0.17g，0.72mmol)和化合物V(0.21g，0.8017mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(30mL，1∶1)混合物中的溶液添加AcOH(0.2mL)并搅拌16小时。然后在室温下添加2-甲基吡啶硼烷复合物(0.046g，0.43mmol)并继续搅拌1小时。之后，将反应混合物用甲酸(0.1％，2mL)淬灭，过滤并将滤液真空浓缩。通过使用硅胶(230至400目)用二氯甲烷中5％甲醇洗脱的柱色谱法进一步纯化所获得的粗制产物，得到为甲酸盐的化合物实施例26(灰白色固体)。产量：0.06g，17.14％。LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.47；观察值：483.2；[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.59(brs，1H)，8.39(s，1H)，7.84(d，J＝12.40Hz，1H)，7.64(t，J＝9.20Hz，1H)，7.15(t，J＝12.40Hz，1H)，6.53(d，J＝12.40Hz，1H)，4.87(s，3H)，4.33-4.26(m，2H)，4.10(t，J＝12.40Hz，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.10-3.08(m，3H)，2.93-2.81(m，4H)，1.26(t，J＝9.20Hz，3H).
HPLC纯度＝95.11％，柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm，5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例27：(S)-6-(5-(((2-(1-乙基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XV(0.135g，0.57mmol)和化合物XXI(0.177g，0.63mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(30mL，1∶1)混合物中的溶液添加AcOH(0.2mL)并搅拌16小时。然后在室温下添加氰基硼氢化物树脂(0.44g，0.98mmol)并继续搅拌1小时。之后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的化合物实施例27(灰白色固体)。产量：0.05g，17.42％。LC-MS：C24H25FN6O6的计算值：496.50；观察值：495.3[M-H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，8.19(s，1H)，7.87(d，J＝9.32Hz，1H)，7.68(t，J＝7.56Hz，1H)，7.18(t，J＝9.28 Hz，1H)，6.56(d，J＝9.32Hz，1H)，4.87-4.82(m，4H)，4.33-4.32(m，2H)，4.19(t，J＝8.92Hz，1H)，3.74(t，J＝9.20Hz，2H)，3.14(brs，2H)，2.77(s，2H)，1.94(s，2H)，1.29(t，J＝6.80Hz，3H).
HPLC纯度＝99.13％，柱：Atlantis dC18(250×4.6)mm，5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例28：(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XIV(80mg，0.3433mmol)和化合物V(100mg，0.3773mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(12mL，1∶1)混合物中的混合物添加AcOH(0.3mL)和2-甲基吡啶-硼烷复合物(22mg，0.206mmol)。将所得混合物温热至室温，持续1小时。之后，将反应混合物用水中1％HCOOH淬灭并减压浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例28(灰白色固体)。产量：20mg，12.20％。LC-MS：C23H23FN6O5的计算值：482.47；观察值：483.2[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.54(brs，1H)，8.19(s，brs，1H)7.70-7.68(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.46(s，1H)，4.85(s，2H)，4.78(m，1H)，4.08(m，2H)，3.81(s，3H)，3.12(s，brs，2H)，2.89-2.81(m，4H)，2.39(s，3H).
HPLC纯度＝96.37％(HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％TFA，流动相B：乙腈。
实施例29：(S)-6-(5-(((2-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物IX(0.04g，0.181mmol)和化合物V(0.05g，0.181mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(6mL，1∶1)混合物中的溶液添加AcOH(0.12mL)并搅拌10分钟。然后在0℃下添加2-甲基吡啶硼烷复合物(0.01g，0.108mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。之后，将反应混合物真空浓缩。通过制备型HPLC(反相)纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例29(灰白色固体)。产量：0.025g，29.76％。LC-MS：C21H20FN7O5的计算值：469.43；观察值：470.1[M++H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(brs，1H)，8.50(s，1H)，8.38(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86(d，J＝9.68Hz，1H)，6.81(d，J＝9.56Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.79-4.83(brs，1H)，4.08(t，J＝9.00Hz，1H)，3.81-3.79(m，1H)，3.76(s，3H)，3.26(d，J＝6.60Hz，3H)，2.93(t，J＝7.44Hz，4H).
HPLC纯度＝97.04％，柱：Atlantis dC18(250×4.6)mm，5μm，流动相A：水中0.1％HCCOH，流动相B：乙腈。
实施例30：(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮
在室温下，在氮气氛下，向搅拌的化合物XI(190mg，0.8636mmol)和化合物V(228mg，0.8636mmol)在无水MeOH/二氯甲烷(10mL，1∶1)混合物中的混合物依次添加AcOH(0.5mL)和Pic-BH3(55mg，0.5181mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。之后，将反应混合物用HCOOH水溶液(1％)淬灭。将反应混合物减压浓缩。通过制备型HPLC(反相)进一步纯化所获得的粗制产物以得到为甲酸盐的实施例30(浅黄色固体)。产量：110mg，27.26％。LC-MS：C21H20FN7O5的计算值：469.43；观察值：468.0[M+-H]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(s，2H)，7.72(t，J＝6.64Hz，1H)，7.25(t，J＝9.28Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.77(brs，1H)，4.07(t，J＝8.92Hz，1H)，4.05-3.75(m，4H)，3.17-3.10(m，2H)，2.91-2.85(m，4H).
HPLC纯度＝93.26％(HPLC柱：Atlantis dC18(250*4.6)mm 5μm，流动相A：水中0.1％AcOH，流动相B：乙腈。
生物学活性
实施例31：抗菌活性：
由于其强效的抗菌作用，式(I)化合物是令人感兴趣的。使用基于以下最小抑制浓度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)方案的测定，关于其抑制例如以下的细菌物种生长的能力来评价本文中公开的本发明化合物实现抗菌作用的能力：大肠杆菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、肺炎克雷伯菌ATCC 13883、鲍曼不动杆菌ATCC 19606、铜绿假单胞菌ATCC 27853、粪肠球菌ATCC 29212和粪肠球菌ATCC 29212。
使受试细菌在卢里亚-贝尔塔尼肉汤培养基(Luria Bertani Broth)(HIMEDIAM1245)中生长，将25克粉末溶于1000ml蒸馏水中，并通过在15磅(1b)压力(121℃)下高压灭菌20分钟进行灭菌。通过在37℃下孵育48小时的时间中来检查培养基无菌性。
将在-80℃下作为甘油储液储存的细菌培养物在LB琼脂板上进行传代培养以获得分离的菌落。在LB肉汤培养基中培养每个菌株的单个菌落。将培养物在37℃，200rpm下孵育直至它们达到0.8至1的光密度(600nm下的OD)。将该对数期培养物在LB肉汤培养基中稀释至细胞数为5*10^5至8*10^5CFU/mL，以用作MIC实验的接种物。将受试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中至4mg/ml的储液浓度。在来自A至H行的96孔V底微量滴定板中制备该DMSO储液的两倍稀释系列。将3μL体积的这些稀释液转移至96孔平底微量滴定测定板。包括监测DMSO的影响和培养基无菌性的对照。每个孔用150μL上述稀释的培养物接种。将板在37℃下在潮湿的培养箱中孵育过夜。第二天早晨，使用分光光度计在600nM波长下读取板。最小抑制浓度(MIC)定义为显示无浊度的孔包含的最低药物浓度。表1中报道了针对代表性革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粪肠球菌(E.faecalis))和革兰氏阴性(大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和鲍曼不动杆菌(A.baumannii))病原体确定的抗菌活性(MIC)。属于式I的示例性化合物表现出对于革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体二者的强效抗菌活性。
表1
实施例33：酶抑制测定：确定针对大肠杆菌促旋酶超螺旋化的IC50
属于式I的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于通过抑制细菌II型拓扑异构酶(即DNA促旋酶和TopoIV)来杀伤革兰氏阳性和革兰氏阴性菌或抑制其生长。本发明还提供了用于通过使用大肠杆菌DNA促旋酶和Topo IV酶抑制细菌拓扑异构酶来治疗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌二者引起的感染的证据。
大肠杆菌DNA促旋酶超螺旋化测定的程序
使用从Inspiralis获得的试剂盒(K0001)测定大肠杆菌促旋酶超螺旋化及其抑制，并且对方案(PMID：2172086)进行必要的修改。将待测化合物与30μl体积反应中2.5nM大肠杆菌DNA促旋酶和3.2％DMSO一起孵育10分钟。然后添加60ng松弛pBR322质粒DNA开始反应，并在37℃下继续反应45分钟。反应混合物包含35mM Tris.HCl(pH 7.5)、24mM KCl、1.8mM亚精胺、4mM MgCl2、2mM DTT、6.5％(w/v)甘油、0.1mg/mL BSA和1mM ATP。然后通过添加0.75μL蛋白酶K(20mg/mL)和3μL 2％SDS终止反应，并在37℃下再孵育30分钟。然后添加4μL STEB(40％(w/v)蔗糖、100mM Tris-HCl(pH8)、1mM EDTA、0.5mg/mL溴酚蓝)，并通过琼脂糖凝胶电泳分离超螺旋/松弛形式的质粒DNA。将1％琼脂糖凝胶在1×TAE(40mM Tris、20mM乙酸、1mM EDTA)中以4V/cm运行3小时。为了使DNA可视化，用0.7μg/mL溴化乙锭将凝胶染色10分钟，并通过用水洗涤数次去除过量的染料。通过光密度法(densitometric method)使用Quantity One软件(Bio-rad)从凝胶图像中对每个反应中的超螺旋化和松弛DNA进行量化来确定IC50。
大肠杆菌拓扑异构酶IV解除连接测定(decatenation assay)的程序
使用从Inspiralis获得的试剂盒(D4002)测定大肠杆菌拓扑异构酶IV解除连接活性及其抑制，并且类似于促旋酶超螺旋化测定对试剂盒方案进行必要的修改。将待测化合物与30μl体积反应中5nM大肠杆菌拓扑异构酶IV和3.2％DMSO一起孵育10分钟。添加60ngkDNA开始反应，并在37℃下继续反应40分钟。最终的反应混合物包含40mM Tris.HCl(pH7.6)、100mM谷氨酸钾、10mM乙酸镁、10mM DTT、1mM ATP和50μg/mL白蛋白。通过添加0.75μL蛋白酶K(20mg/mL)和3μL 2％SDS终止反应，并在37℃下再孵育30分钟。然后添加4μL STEB(40％(w/v)蔗糖、100mM Tris-HCl(pH 8)、1mM EDTA、0.5mg/mL溴酚蓝)并通过琼脂糖凝胶电泳分离kDNA/微环形式(minicircle form)。将1％琼脂糖凝胶在1×TAE(40mM Tris、20mM乙酸、1mM EDTA)中以4V/cm运行3小时。为了使DNA可视化，用0.7μg/mL溴化乙锭将凝胶染色10分钟，并通过用水洗涤数次去除过量的染料。通过光密度法使用Quantity One软件(Bio-rad)从凝胶图像中对凝胶孔内的动质体DNA(Kinetoplast DNA)带和每个反应中迁移到凝胶中的解除连接微环进行量化来确定IC50。
使用对于促旋酶抑制的基于凝胶的超螺旋化测定和对于Topo IV抑制的解除连接测定，针对大肠杆菌DNA促旋酶和Topo IV酶评价属于式I的代表性实例。细菌II型拓扑异构酶(促旋酶和Topo IV)的结果示于表2中。表2中示出的结果表明属于式I的化合物通过抑制细菌II型拓扑异构酶活性发挥其抗菌活性并表示对于所观察到的化合物的抗菌活性具有双重抑制模式。
表2
实施例 大肠杆菌DNA促旋酶IC<sub>50</sub>(μM) 大肠杆菌Topo IV IC<sub>50</sub>(μM)
4 0.007 0.093
6 0.0034 0.03
9 0.0032 0.175
10 0.0059 0.03
12 ＜0.1 0.176
13 0.02 0.032
14 0.013 0.052
15 0.0046 0.010
16 0.041 0.112
18 0.013 0.024
20 0.0106 0.090
22 0.0032 0.019
23 0.0049 0.037
24 0.025 0.123
25 0.017 0.021
环丙沙星 0.233 14.4
新生霉素 0.058 NA
实施例34：使用药物敏感和抗性革兰氏阴性菌菌株的临床分离物进行抗菌易感性研究：
为了测试来自该系列的化合物是否能够保持对临床细菌菌株的抗菌活性，根据标准CLSI指南使用五种革兰氏阴性菌物种(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌)的临床菌株对来自该系列的代表性化合物(实施例15，化合物15)进行抗菌易感性研究(MIC50和MIC90确定)，所获得的结果示于表3中。标准药物环丙沙星和美罗培南在研究中用作阳性对照。
表3：MIC50和MIC90研究的结果
大肠杆菌 环丙沙星 美罗培南 实施例15
菌株数 201 201 176
ATCC25922 0.015 0.06 0.06
最小值 0.015 0.03 0.03
MIC<sub>50</sub>(μg/ml) 16 0.06 0.06
MIC<sub>90</sub>(μg/ml) 16 4 0.25
鲍曼不动杆菌 环丙沙星 美罗培南 实施例15
菌株数 169 169 132
ATCC19606 0.5 0.5 0.06
最小值 0.06 0.03125 0.03
MIC<sub>50</sub>(μg/ml) 16 8 0.06
MIC<sub>90</sub>(μg/ml) 16 32 0.125
肺炎克雷伯菌 环丙沙星 美罗培南 实施例15
菌株数 211 211 176
ATCC13883 0.03 0.06 0.03
最小值 0.015 0.03 0.06
MIC<sub>50</sub>(μg/ml) 4 1 0.5
MIC<sub>90</sub>(μg/ml) 16 16 1
铜绿假单胞菌 环丙沙星 美罗培南 实施例15
菌株数 215 215 176
ATCC27853 0.25 0.5 0.25
最小值 0.015 0.03 0.03
MIC<sub>50</sub>(μg/ml) 0.125 2 0.5
MIC<sub>90</sub>(μg/ml) 16 8 1
阴沟肠杆菌 环丙沙星 美罗培南 实施例15
菌株数 88 88 88
最小值 0.06 0.06 0.03
MIC50(μg/ml) 0.06 0.25 0.25
MIC90(μg/ml) 16 16 1
实施例35：hERG抑制测定
为了测试来自该系列的化合物是否通过抑制心脏离子通道(特别是钾通道(IKr，hERG))具有任何安全风险，使用电生理学测定来测试化合物以评价其对hERG离子通道的潜在活性。使用QPatch HTX自动电生理学测试化合物对人快速延迟性整流性钾通道基因(human ether a go-go related gene(hERG))K+通道的抑制。使用来自300μM最大最终测试浓度的三倍系列稀释液产生6点浓度-响应曲线，结果示于表4中。
将化合物在HBPS中稀释至300μM之前，在DMSO中溶解至100mM。使用来自最高测试浓度的3.16倍系列稀释液产生6点浓度-响应曲线。
程序：
从稳定表达全长hERG钾通道的中国仓鼠卵巢细胞系制备电生理学记录。在室温(21至23℃)下使用QPatch HTX平台(Sophion)在全细胞膜片钳配置中测量单细胞离子电流。胞内溶液包含(mM)：120KF、20KCl、10EGTA、10HEPES，并缓冲至pH 7.3。胞外溶液(HEPES缓冲的生理盐水，HBPS)包含(mM)：145NaCl、4KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、10葡萄糖，缓冲至pH 7.4。将细胞钳夹在-80mV的保持电位。将细胞变到+20mV持续2s然后变到-40mV持续3s，然后恢复至保持电位。以10秒的间隔重复该扫描10次。从尾步骤测量hERG电流并参考保持电流。然后将化合物孵育2分钟，然后使用相同的脉冲序列进行第二次离子通道电流测量。
表4：hERG IC50值
实施例36：实施例15的静脉内制剂用于药代动力学(PK)研究
将实施例15配制在水中10％L-抗坏血酸溶液中，以达到用于静脉内施用途径所期望的溶解度，并通过1N NaOH调节至pH 4。
程序：称取适量的待测试的实施例15并溶于1mL 10％抗坏血酸溶液中。(如果化合物不能立即溶解，则涡旋数秒)。在室温下使用浴超声波仪将化合物溶液超声5分钟，以获得视觉上澄清的溶液。将上述制备的溶液用1N NaOH溶液(w/v)和超声将pH调节至pH～4(最终制剂pH～4)。实施例15的制剂溶解度的细节在表5中给出。
表5：IV制剂溶解度
观察到制备的实施例15的IV制剂在室温下稳定超过24小时。
实施例37：大鼠体内药代动力学(PK)研究
在斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley，SD)大鼠中进行大鼠药代动力学研究，以评估实施例15静脉内输注(IV)1小时后的血浆清除率、分布容积和终末半衰期。
实施例15在SD大鼠中表现出中等清除率、低分布容积和短半衰期。在SD大鼠中以5、10、30和100mg/kg剂量IV输注实施例15期间观察到AUC和Cmax的剂量比例提高。该研究表明，实施例15具有期望的药代动力学谱，以保持亲本的血液水平高于MIC，表现出通过IV输注施用在大鼠感染模型中的效力。
程序：本研究的目的是在雄性斯普拉格-杜勒大鼠中通过静脉内(IV)恒定速率输注单次递增剂量1小时后，研究实施例15的药代动力学谱。使用以下研究设计进行研究(n＝3/组)。实施例25的药代动力学实验设计列于下表6中：
表6：实施例15的药代动力学实验设计
连续血液采样用于血液采集。在给药之前、0.25小时、0.5小时(输注期间)、1小时(输注结束)和输注之后0.033、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集血液样品。在每个时间点，从颈静脉采集约100μL血液至包含200mM K2EDTA溶液(20μL/mL血液)的标记微量离心管中，并在样品采集后更换等体积的肝素化盐水。处理血液样品以在预定的采样时间的30分钟内获得血浆样品。将所有血浆样品储存在低于-60℃直至生物分析。
使用适合目的的LC-MS/MS方法分析实施例15的血浆样品，定量下限(lower limitof quantification，LLOQ)为8.1ng/mL。使用经验证的软件(6.4版)的非房室分析工具计算实施例15的药代动力学参数，其具有用于评估AUC的线性向上和对数降低方法。
在研究中使用的雄性斯普拉格-杜勒大鼠(8至12周龄，在给药时体重280±20g)获自Invigo Research laboratories，USA。通过将2mL氯胺酮(50mg/mL)与0.5mL甲苯噻嗪(20mg/mL)混合来制备麻醉剂溶液(氯胺酮和甲苯噻嗪)。通过经腹膜内途径以1mL/kg剂量的氯胺酮和甲苯噻嗪溶液麻醉大鼠。对大鼠的颈静脉和股静脉进行插管，并在插管之后48小时进行研究。在剂量施用之前将所有动物禁食过夜，并在剂量施用之后4小时提供食物。在研究期间，所有动物随意饮水。实施例15的IV药代动力学谱示于表7中。
表7：实施例15的药代动力学谱
实施例38：实施例15在大鼠感染模型中的体内效力：在大鼠大腿肺炎克雷伯菌模型中的体内效力：
将实施例15在大鼠大腿感染模型中进行测试，在1小时的时间中100mg/kg每天一次、30mg/kg每天一次的剂量静脉内输注化合物后以评估其效力。本研究遵循动物护理指南(注册号：1852/PO/Rc/S/16/CPCSEA)中所列出的所有伦理实践进行。该研究得到了测试机构的机构动物伦理委员会(IAEC)的批准。使用的制剂是新鲜MilliQ水中10％L-抗坏血酸(w/v)，用1N NaOH将pH调节至～4.0。在第4天(在所期望感染日期之前4天)，每只大鼠给予单次腹膜内注射相当于150mg/kg的环磷酰胺，并放回其笼中。在第1天(感染之前1天)，每只大鼠接受相当于100mg/kg环磷酰胺的剂量。该程序确保动物将在第0天出现中性粒细胞减少。在感染当天，将适当的微生物[大肠杆菌[ATCC25922]/鲍曼不动杆菌[ATCC19606]/肺炎克雷伯菌[ATCC13883]的过夜培养物调节至1OD[等于～109CFU/mL]，离心并沉淀细胞。将沉淀的细胞混悬在无菌生理盐水中以获得107CFU/mL并用于感染。将接种物在无菌CSDB肉汤培养基中连续稀释10倍，并将0.05mL六种稀释液涂布在CSDA琼脂板上以确定接种物的活菌数(CFU/mL)。将所有动物按实验设计中对每种微生物的要求分为不同的组。所有感染均在生物安全柜中进行，并有适当的人员保护。通过使用1.0mL注射器和针头注射0.2mL适当的微生物的接种物[肉汤培养基中约1x107CFU/mL]，在动物的右大腿侧后进行感染[约2x106CFU/大腿]。然后轻轻摇动/混合两只动物之间的接种物以均匀分布。
感染之后2小时，在以10ml/kg的剂量体积，以0.16ml/分钟的速率的氯胺酮60mg/kg IP+甲苯噻嗪10mg/kg IP麻醉下，以恒定速率输注(输注持续时间1小时)向第4组、第5组和第6组的动物静脉内施用实施例15。实施例15的剂量水平为10、30和100mg/kg。环丙沙星[10mg/kg]和载剂[用1N氢氧化钠溶液(w/v)调节pH值[至pH～4.0]的新鲜MilliQ水中10％的L-抗坏血酸(w/v)]以单次推注剂量静脉内给药。研究的总持续时间为10小时。
感染之后10小时处死动物并收获大腿组织以历数细菌CFU计数。无菌切除大腿肌肉，称重，并放置在1mL无菌CSDB肉汤培养基中，并匀浆(Omni Tip(220V手持))。在无菌乳糖肉汤培养基中制备大腿匀浆的连续十倍稀释液，并将每个大腿0.05mL的四种稀释液涂布在CSDA琼脂板上。在37℃孵育过夜后历数细菌菌落。评估细菌密度为Log10CFU/克大腿。评估每组中的平均值±SD Log10CFU/克大腿。组平均值和对照之间的显著差异将使用GraphpadPrism以95％置信水平通过单因素ANOVA，然后通过Dunnett多重比较检验进行分析。P值＜0.05被认为是显著的。效力研究的结果示于表8中。
表8：BWC0977针对大鼠中性粒细胞减少性大腿感染模型中肺炎克雷伯菌[ATCC25922]的效力
*(P＜0.05)与2小时PI感染对照显著不同；#(P＜0.05)与10小时PI感染对照显著不同。
实施例15示出了相对于感染之后(PI)2小时对照，在10mg/kg和30mg/kg下的显著剂量依赖性效力，并且当与2小时PI对照相比在3mg/kg时具有抑菌作用且效力与相似剂量(10mg/kg)的标准药物环丙沙星相当。
在大鼠尿路感染(Urinary Tract Infection，UTI)大肠杆菌模型中的体内效力：
本研究的目的是评估实施例15在尿路感染大鼠模型中单剂量静脉内输注给药3、10和30mg/kg之后针对大肠杆菌[ATCC25922]的效力。
程序
在感染过程开始之前，将所有动物分成不同的组。将所有分组的动物笼子运送到操作室，靠近生物安全柜。所有感染均在生物安全柜中进行，并有适当的人员保护。通过腹膜内注射氯胺酮和甲苯噻嗪(60+10mg/kgi.p.)混合物麻醉动物。一旦动物处于如通过踏板反射监测的足够深的麻醉平面中，则用电动剪刀对每只大鼠的腹壁剃毛，并用10％聚维酮碘清洁皮肤。在腹壁下切口1.5至2cm之后，钝剥离分离腹壁肌肉。分离并暴露膀胱，移除膀胱内的尿液，并将0.1ml无菌盐水或大肠杆菌细菌培养物(约1×108CFU/动物)注入膀胱中。在将膀胱复位到其原始位置之后，使用缝合线将腹部肌肉逼近并闭合皮肤。使用10％聚维酮碘清洁伤口。
使用的IV制剂载剂是新鲜的MilliQ水中10％的L-抗坏血酸(w/v)，用1N氢氧化钠溶液(w/v)将pH调节至4.0，并且剂量体积为10mL/kg。将美罗培南配制在MilliQ水中，并使用HCl将溶液的pH凋节至4.5。感染之后4小时，将动物在以10ml/kg的剂量体积，以0.03ml/分钟的速率的氯胺酮60mg/kg IP+甲苯噻嗪10mg/kg IP麻醉下，以单剂量(对于受试化合物)，以恒定速率输注静脉内给药。受试化合物的剂量水平为3、10和30mg/kg。美罗培南以单次推注剂量以5mL/kg的剂量体积施用。如实验设计所述，在感染之后24小时，通过在适当的暴露室中的过量的CO2处死所有动物。第1组动物在感染之后4小时处死。
将安乐死的动物浸入70％乙醇中进行表面净化。无菌取出器官；膀胱在尿道附近被切除，通过钝剥离移除肾以避免出血。将膀胱和每个肾分别在PBS中匀浆。在37℃下孵育18至24小时之后确定每毫升膀胱和肾的匀浆的CFU。历数每个器官的细菌数，研究结果示于表9和10中。
表9：实施例15针对尿路感染大鼠模型-肾脏中大肠杆菌[ATCC25922]的效力
*(P＜0.05)与4小时PI感染对照显著不同；#(P＜0.05)与24小时PI感染对照显著不同。
表10：实施例15针对尿路感染大鼠模型-膀胱中大肠杆菌[ATCC25922]的效力
*(P＜0.05)与4小时PI感染对照显著不同；#(P＜0.05)与24小时PI感染对照显著不同。
实施例15示出了相对于4小时PI对照，在10mg/kg和30mg/kg下的显著剂量依赖性，并且当与4小时PI对照相比在3mg/kg时具有抑菌作用且效力与相似剂量(30mg/kg)的标准药物美罗培南相当。
在大鼠肺铜绿假单胞菌模型中的体内效力：
该研究的目的是评价实施例15在大鼠中性粒细胞减少性肺感染模型中单剂量静脉内输注给药10、30和100mg/kg之后针对铜绿假单胞菌[ATCC27853]的效力。
程序
在感染过程开始之前，将所有动物分成不同的组。将所有分组的动物笼子运送到操作室，靠近生物安全柜。所有感染均在生物安全柜中进行，并有适当的人员保护。将动物放置在诱导室中，通过将动物暴露于设定为约1升/分钟(LPM)的氧气流量中3至5％异氟烷来诱导麻醉。一旦动物处于如通过踏板反射监测的足够深的麻醉平面中，则其被移除并感染(2)。通过滴注0.07mL(包含～1×109CFU/mL)接种物；使用100μl移液管将35μl接种物移入麻醉动物的每个鼻孔中(～7×107CFU/动物)开始感染。然后轻轻混合两只动物之间的接种物以均匀分布。
用于实施例15的IV制剂载剂是新鲜的MilliQ水中10％的L-抗坏血酸(w/v)，用1N氢氧化钠溶液(w/v)将pH调节至～4.0，并且剂量体积为10mL/kg。将美罗培南配制在盐水中。感染之后4小时，将动物在以10mL/kg的剂量体积，以0.03mL/分钟的恒定速率的氯胺酮60mg/kg IP+甲苯噻嗪10mg/kg IP麻醉下，以单剂量，通过输注静脉内给药。测试实施例15的剂量水平为10、30和100mg/kg。
如实验设计中所述，在感染之后24小时，通过在适当的暴露室中的过量的CO2处死组中的所有动物。第1组动物在感染之后4小时处死。将安乐死的动物浸入70％乙醇中进行表面净化。无菌分离整个肺，称重并放置在1mL无菌CSDB肉汤培养基中，并匀浆(Omni Tip(220V手持))。在无菌CSD肉汤培养基中制备肺匀浆的连续十倍稀释液，将每个组织0.05ml的四种稀释液涂布在CSDA琼脂板上。在37℃下孵育过夜后历数细菌菌落。评估细菌密度为Log10 CFU/g肺。评估每组中的平均值±SD Log10 CFU/g肺。组平均值和对照之间的显著差异将使用Graphpad Prism以95％置信水平通过单因素ANOVA，然后通过Dunnett多重比较检验进行分析。P值＜0.05被认为是显著的，效力研究的结果示于表10中。
表11：实施例15针对大鼠中的中性粒细胞减少性肺感染模型中铜绿假单胞菌[ATCC27853]的效力
数据分析：单因素Annova然后是Dunnett多重比较测试；*(P＜0.05)与4小时PI感染对照显著不同。#(P＜0.05)与24小时PI感染对照显著不同。
实施例15示出了相对于早期感染对照，在30mg/kg和100mg/kg剂量下的显著效力，而当与PI早期感染对照相比在10 mg/kg时具有抑菌作用且效力与相似剂量(30mg/kg)的标准药物美罗培南相当。
优势
如本主题中所述的上述实行实施例及其等同方式具有许多优势，包括所描述的那些优势。
通过新机制抑制细菌拓扑异构酶，本公开内容的化合物显示出针对多种病原体(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌)的高抗菌活性。
本公开内容的化合物对hERG通道表现出高度选择性，并且可能在动物和人中没有心脏毒性。
本公开内容的代表性示例证明了在大鼠中期望的药代动力学谱并且在多种大鼠感染模型中是有效的，因此通过抑制细菌拓扑异构酶确定了动物体内原理的证据。
尽管已经参考本发明的某些实施方案相当详细地描述了本主题，但是其他实施方案也是可能的。因此，本公开内容的精神和范围不应限于本文中包含的实施方案的描述。

Claims (23)

1.式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且当虚线表示键时，X4是CH或C-C1-6烷基，其中
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3选自氢、氟、甲氧基、羟基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R2和R3独立地选自氢、羟基、氟、甲基、甲氧基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线表示键；
R6选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、氟、C1-6烷基、OC1-6烷基、羟基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-C1-6烷基，其中虚线表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1独立地选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、羟基、甲氧基、氟和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线表示键；
R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、甲基和氟。
6.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、羟基、甲基、甲氧基和氨基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、F、CN和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线表示键；
R6选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、甲基和氟。
7.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、甲氧基、氟和羟基；前提是R2和R3中的至少一个是氢；
R选自氢、氟、甲氧基、氰基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线表示键；
R6选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基或氨基取代；
X4是CH2或O；并且当虚线表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、氟、氰基、-OC1-3烷基和C1-3烷基；
Z1选自O、S和CH2；并且
R8选自氢、C1-6烷基和氟。
8.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
其中，
R1选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
R2和R3独立地选自氢、氟、甲氧基、氨基和羟基；
R选自氢、氟、氰基、甲氧基和羟基；
X1是N或CR4；
R4选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基；
X2是N或CR5；
R5选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基；
X3是N或CR6；并且X4是CH或C-CH3，其中虚线表示键；
R6选自氢、氟、氰基、甲氧基、甲基、CH2OH和CH2NH2；
X4是CH2或O；并且当虚线表示无键时，X3是CH2；
n1是0或1；
n2是0至2；
Y2和Y3独立地选自-N或CR7；
R7选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基；
Z1是O；并且
R8选自氢、甲基和氟。
9.如权利要求1所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其选自以下：
6-(5-(((3-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例1)
S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例2)
(R)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例3)
(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例4)
(R)-6-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例5)
(S)-6-(5-(((2-(6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例6)
(R)-6-(5-(((2-(6-氟-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例7)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例8)
(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例9)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例10)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例11)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-4-(羟甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例12)
S)-6-(5-(((2-(4-(氨基甲基)-7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例13)
(R)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例14)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例15)
(S)-2-(5-(((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-7(8H)-酮(实施例16)
(S)-2-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-7(8H)-酮(实施例17)
6-((S)-5-((((S)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)-2-羟丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例18)
6-((S)-5-((((R)-3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)-2-羟丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例19)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例20)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例21)
(S)-6-(5-(((3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例22)
(R)-6-(5-(((3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)丙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例23)
(S)-6-(5-(2-((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例24)
(R)-6-(5-(2-((2-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例25)
(S)-6-(5-(((2-(1-乙基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例26)
(S)-6-(5-(2-((2-(1-乙基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例27)
(S)-6-(5-(((2-(7-氟-1，4-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例28)
(S)-6-(5-(((2-(3-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-4-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例29)
(S)-6-(5-(((2-(6-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2，3-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(实施例30)
10.制备如权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物的方法，所述方法包括在至少一种还原剂和吸附剂的存在下使式(A)与式(B)反应以获得式I化合物
11.如权利要求10所述的方法，其中式(A)的R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基亚烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的4-7元碳环基或杂环基环，其各自未被取代或被1至3个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9或SO2NHR9的基团取代，其中R9选自H、C1-6烷基、甲基砜、C1-6烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、可以是完全饱和的或不饱和的或部分不饱和的且任选地具有至多三个独立地选自O、N或S的杂原子的3-7元杂环基环、C3-6环烷基氨基、C3-6氨基环烷基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、氟、OC1-6烷基、羟基和氨基；R选自氢、氟、氰基、OC1-6烷基和羟基；X1是N或CR4；R4选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；X2是N或CR5；R5选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；X3是N或CR6；并且当虚线表示键时，X4是CH或C-C1-6烷基，其中R6选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被羟基或氨基取代；X4是CH2或O；并且当虚线表示无键时，X3是CH2；n1是0或1；
式(B)的Y2和Y3独立地选自-N或CR7；R7选自氢、卤素、氰基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基和C1-6烷基；Z1选自O、S和CH2；n2是0至2；并且R8选自氢、C1-6烷基和氟。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述至少一种还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、及其组合。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述吸附剂选自分子筛、硅胶、沸石、无水硫酸钠、无水硫酸镁、活性炭、及其组合。
14.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用作药物。
15.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于杀伤选自细菌、病毒、真菌和原生动物的微生物或抑制其生长。
16.如权利要求1至9、14、15中任一项所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于治疗由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
17.用于在对象中治疗细菌感染的方法，其包括：向所述对象施用有效量的权利要求1至9中任一项所述的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述细菌感染由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体引起。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述细菌感染由大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、肺炎克雷伯菌(K.pneumonia)、鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粪肠球菌(E.faecalis)或屎肠球菌(E.faecium)引起。
20.如权利要求1至9、14、15中任一项所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于在患者中治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的微生物引起。
21.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在杀伤选自细菌、病毒、真菌和原生动物的微生物或抑制其生长中的用途。
22.药物组合物，其包含与可药用载体一起的权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
23.药物组合物，其包含与可药用载体一起并且与至少一种抗生素组合的权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
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