CN110325532A - 芳基烃受体(AhR)调节剂化合物 - Google Patents

芳基烃受体(AhR)调节剂化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN110325532A
CN110325532A CN201880013058.6A CN201880013058A CN110325532A CN 110325532 A CN110325532 A CN 110325532A CN 201880013058 A CN201880013058 A CN 201880013058A CN 110325532 A CN110325532 A CN 110325532A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
independently selected
halogen
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201880013058.6A
Other languages
English (en)
Inventor
U·多伊施勒
C·史汀尼克
M·阿伯斯
T·霍夫曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phenex Pharmaceuticals AG
Original Assignee
Phenex Pharmaceuticals AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phenex Pharmaceuticals AG filed Critical Phenex Pharmaceuticals AG
Publication of CN110325532A publication Critical patent/CN110325532A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及可以用作芳基烃受体(AhR)调节剂，并且特别是用作AhR拮抗剂的6‑氨基‑1H‑吲哚‑2‑基化合物。本发明进一步涉及化合物用于通过由所述化合物结合所述芳基烃受体来治疗和/或预防疾病和/或病况的用途。

Description

芳基烃受体(AhR)调节剂化合物
技术领域
本发明涉及可以用作芳基烃受体(AhR)调节剂，并且特别是用作AhR拮抗剂的化合物。本发明进一步涉及化合物用于通过由所述化合物结合所述芳基烃受体来治疗和/或预防疾病和/或病况的用途。
背景技术
芳基烃受体(AhR)为配体调节的转录因子，其属于碱性螺旋-环-螺旋PAS(Per-Arnt-Sim同源性结构域)家族，在小鼠和人类的大多数组织中表达并且已知在小鼠中介导2,3,7,8-四氯二苯并-对二噁英(TCDD)的很多毒性。AhR蛋白以与HSP90和其它蛋白的复合物的形式位于真核细胞的细胞质中。拮抗性配体如TCDD的结合导致AhR从含有HSP90的复合物的解离，输送至细胞核并且与其异二聚体伴侣(heterodimeric partner)ARNT缔合。该异二聚体复合物可以结合至位于例如CYP1A1、CYP1B1、ALDH3A1、NQO1、UGT1A1等基因的启动子区中的AhR反应元件，并且在例如TCDD等非常强效且有效的AhR激动剂的情况下诱导此类基因的转录。
通过调控异生物质转化(xenobiotic transformation)中涉及的基因(例如CYP1A1)的表达，AhR在作为AhR表达的重要位置的肝脏和肠中的异生物质的解毒中起重要的作用。该活性可以为由AhR发挥的一些所记载的化学预防和肿瘤抑制效果的基础。另一方面，已知CYP1A1将一些前致癌物如苯并(a)芘代谢为DNA反应性中间体，导致诱变和肿瘤形成(Murray等人，Nat Rev Cancer.2014年12月；14(12):801-14；Safe等人，ToxicolSci.2013年9月；135(1):1-16)。
在小鼠癌症模型中，AhR的敲低(knock-down)通常导致癌细胞系的增殖和/或侵袭和迁移减少，并且组成型活性AhR的过表达导致体内胃癌和肝癌的加重(Safe等人，ToxicolSci.2013年9月；135(1):1-16)。
AhR在肠上皮组织、肺上皮和皮肤中相对较强地表达。在这些组织中，AhR表达在例如T细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞(Langerhans Cell)、巨噬细胞、肥大细胞等淋巴起源的细胞中是特别高的。在这些隔室中的一种可能的功能为整合来自肠、肺和皮肤中的共生微生物组的信号，已知所述共生微生物组产生被认为可平衡免疫系统对微生物组的反应的吲哚AhR调节剂的多种混合物(Bessede等人，Nature.2014年7月10日；511(7508):184-90，Zelante等人，Immunity.2013年8月22日；39(2):372-85，Romani等人，Eur J Immunol.2014年11月；44(11):3192-200)。
已经发现AhR的表达在晚期人类前列腺癌中具有组成型活性(Richmond等人，2014,PLoS ONE 9(4)：e95058)，在乳腺癌(Li等人，Int J Clin Exp Pathol.2014年10月15日；7(11):7931)和胰腺癌(Koliopanos等人，Oncogene.2002年9月5日；21(39):6059-70)中过表达。通过小分子调节剂来调节AhR通路活性对具有非常有限的治疗选择的这些毁灭性的疾病中的一些会是有益的。
在最近由波士顿大学的Trustees公开的专利申请US 2016/01752278中，要求保护特征为AhR调节剂的新型小分子药剂以抑制癌细胞增殖以及肿瘤细胞侵袭和转移。
AhR调节剂并且特别是主要具有拮抗活性的调节剂可以用作用于实体瘤(例如，胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌)的治疗的药剂。
发明内容
本发明要解决的问题在于提供具有AhR拮抗活性并且可以用于治疗和/或预防AhR介导的疾病的化合物。
所述问题通过根据下式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐来解决，
其中
A选自6元至10元单环或二环芳基，以及含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中所述芳基和所述杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基(oxo)，或者
其中所述芳基或所述杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中所述碳环或所述杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
B选自6元至10元单环或二环芳基，以及含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中所述芳基和所述杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中所述芳基或所述杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中所述碳环或所述杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基和CN；
Ra独立地为氢或C1-6-烷基，和
Rb独立地为氢或C1-6-烷基。
具体实施方式
本发明进一步涉及根据以下式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐，
其中
A选自6元至10元单环或二环芳基，以及含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中芳基或杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中碳环或杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
B选自6元至10元单环或二环芳基，以及含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中芳基或杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中碳环或杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基和CN；
Ra独立地为氢或C1-6-烷基，和
Rb独立地为氢或C1-6-烷基；
条件是化合物不是4-(6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的Rb为氢。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A选自6元至10元单环或二环芳基，以及含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中芳基或杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中碳环或杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
条件是A不是未取代的或取代的吡唑环。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基；和
Ra为氢或C1-6-烷基。
在与任意以上或以下实施方案组合的进一步优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A被1至5个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，
其中环烷基为未取代的或者被C1-3-烷基取代。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，式(I)的化合物中的A为
其中
R5独立地为卤素、OH、CN、C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基或C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基；
Ra独立地为氢或C1-6-烷基；和
n为0至5。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，上式中的n为1至5并且R5独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C3-6-环烷基，所述C3-6-环烷基为未取代的或者被C1-3-烷基取代。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，式(I)的化合物中的A为
其中
X为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C3-6-环烷基；
R6为卤素；和
m为0至4。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，式(I)的化合物中的A为
其中
X为卤素、CH3、CHF2或CF3；
R6为卤素；和
m为0至4。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，式(I)的化合物中的B为含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被1至5个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、S(O)2N(Ra)2和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基；和
Ra为氢或C1-6-烷基。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，式(I)的化合物中的B为未取代的或者被1或2个独立地选自由C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C3-6-环烷基组成的组中的取代基取代。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，式(I)的化合物中的B由以下表示：
在与任意以上或以下实施方案组合的更优选的实施方案中，式(I)的化合物中的B由以下来表示：
在与任意以上或以下实施方案组合的甚至更优选的实施方案中，式(I)的化合物中的B由以下来表示：
在与任意以上或以下实施方案组合的同样的甚至更优选的实施方案中，式(I)的化合物中的B由以下来表示：
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，式(I)的化合物中的B由以下来表示：
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的R1、R2、R3和R4中的每一个为氢。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，式(I)的化合物为
在进一步的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含根据式(I)的化合物和生理学上可接受的赋形剂。
在进一步的实施方案中，本发明涉及根据式(I)的化合物，其用作药剂。
在又一实施方案中，本发明涉及根据式(I)的化合物或者包含根据式(I)的化合物和生理学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗由芳基烃受体(AhR)介导的疾病或病况。
在优选的实施方案中，由芳基烃受体(AhR)介导的疾病或病况为癌症。
在进一步优选的实施方案中，将根据式(I)的化合物与一种或多种选自由以下组成的组中的癌症治疗剂一起给药：PD-1药剂、PD-L1药剂、CTLA-4药剂、IDO1抑制剂、化学治疗剂、抗癌疫苗和细胞因子疗法，或者其中将化合物在辐射疗法下给药。
本发明的化合物共同具有权利要求1中根据式(I)的一般化学结构。
在与任意以上和以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中苯基或萘基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中碳环或杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代，和
Ra为氢或C1-6-烷基，更优选氢。
在与任意以上和以下实施方案组合的进一步优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中芳基或杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中碳环或杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代，
并且Ra为氢或C1-6-烷基，更优选氢。
在与任意以上和以下实施方案组合的更优选的实施方案中，A为含有独立地选自N、O和S的1至4个杂原子、更优选1至3个杂原子的5元或6元单环杂芳基，所述杂芳基为未取代的或者如上被取代。更优选地，杂原子独立地选自N和O。
在与任意以上和以下实施方案组合的同样的更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为含有独立地选自N、O和S的1至4个杂原子、更优选1至3个杂原子的9元至10元二环杂芳基，所述杂芳基为未取代的或者如上被取代。更优选地，杂原子独立地选自N和O。
在与任意以上和以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为
在与任意以上和以下实施方案组合的更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为
在与任意以上和以下实施方案组合的最优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的A为
在与任意以上和以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为苯基或萘基，其中苯基和萘基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中芳基或杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或者含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中碳环或杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代，和
Ra为氢或C1-6-烷基，更优选氢。
在与任意以上和以下实施方案组合的进一步优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为苯基，所述苯基为未取代的或者被1至5个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、S(O)2N(Ra)2和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基；和
Ra为氢或C1-6-烷基，更优选氢。
在与任意以上和以下实施方案组合的同样优选的实施方案中，B为含有独立地选自N、O和S的1至4个杂原子、更优选1至3个杂原子的9元或10元二环杂芳基，所述杂芳基为未取代的或者被1至5个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、S(O)2N(Ra)2和C3-6-环烷基，
其中烷基和环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基；和
Ra为氢或C1-6-烷基，更优选氢。
在与任意以上和以下实施方案组合的进一步优选的实施方案中，B为含有独立地选自N、O和S、更优选选自N和O的1至4个杂原子、更优选1至3个杂原子的5元或6元单环杂芳基，所述5元或6元单环杂芳基为未取代的或者如上被取代。
在与任意以上或以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物中的B为含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子、更优选2个或3个氮原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基为未取代的或者被独立地选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基和C3-6-环烷基的1个或2个取代基取代。
在与任意以上和以下实施方案组合的优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH和CN。更优选地，R1、R2、R3和R4中的一个为卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH和CN，并且其它三者为氢。甚至更优选的，R1、R2、R3和R4中的一个为C1-4-烷基，并且其它三者为氢。最优选地，R1、R2、R3和R4中的每一个均为氢。
在与任意以上和以下实施方案组合的优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自以下化合物：
在与任意以上和以下实施方案组合的更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自以下化合物：
在与任意以上和以下实施方案组合的最优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自以下化合物：
在与任意以上和以下实施方案组合的同样最优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自以下化合物：
在本发明的上下文中，“C1-6-烷基”意指可以为直链或支链的具有1至6个碳原子的饱和烷基链。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。
术语“O-C1-6-烷基”意指烷基链经由氧原子与分子的其余部分连接。
术语“卤代-C1-10-烷基”意指烷基链中的一个或多个氢原子被卤素替代。其优选实例为CF3。
C3-6-环烷基意指包含3至6个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
含有至多4个杂原子的5-10元单环或二环杂芳香族环体系(在本申请中也称为杂芳基)意指单环杂芳香族环，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。其进一步意指其中杂原子可以存在于包括桥头原子的一个或者两个环中的二环体系。其实例包括喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和二苯并[b,d]呋喃基。也可以任选地将杂芳基体系的氮原子或硫原子氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。如果没有另外说明，则杂芳基体系可以经由碳原子或氮原子来连接。
N-连接的杂环的实例为
此外，在没有明确地定义的情况下，杂芳基含有1至4个独立地选自由N、O和S组成的组中的杂原子。
6-10元单环或二环芳香族环体系(在本申请中也称为芳基)意指芳香族碳环，例如苯基或萘基。
术语“卤素”包括特定的卤素原子氟、溴、氯和碘。
本文中给出的任意式或结构还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代以外，同位素标记的化合物具有由本文中给出的各式所示的结构。可以引入至本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如引入如3H、13C和14C等放射性同位素的那些。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或显像技术，如包括药物或底物组织分布分析的正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)，或者用于患者的放射性治疗。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行在方案中或在以下所述的实例和制备中公开的过程、通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
本公开也包括式(I)的化合物的“氘代类似物”，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n为分子中的氢的个数。此类化合物可以显示增加的对代谢的抗性并且因此当对哺乳动物，例如人给药时对于增加式(I)的任意化合物的半衰期是有用的。参见，例如Foster，Trends Pharmacol.Sci.1984:5；524。通过本领域公知的手段，例如通过采用其中一个或多个氢被氘替代的起始物料来合成此类化合物。
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药物代谢动力学)性质，该性质涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用例如氘等较重的同位素的取代可以提供由较大的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如延长的体内半衰期、降低的剂量要求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物对于PET或SPECT研究会是有用的。
此类较重的同位素，特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子(isotopicenrichment factor)来定义。在本公开的化合物中，未特别地指定为特定的同位素的任意原子意在表示该原子的任意稳定的同位素。除非另有说明，当将位置特别地指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为以其天然丰度同位素组成具有氢。因此，在本公开的化合物中，特别地指定为氘(D)的任意原子意在表示氘。
本发明的化合物可以为前药化合物的形式。“前药化合物”意指通过在生物体中的生理条件下与酶或胃酸等的反应，例如通过氧化、还原或水解等转化为根据本发明的化合物的衍生物，所述反应中的每一种以酶促方式进行。前药的实例为如下化合物，其中将本发明的化合物中的氨基酰化、烷基化或磷酸化从而形成例如二十烷酰基氨基(eicosanoylamino)、丙氨酰基氨基、新戊酰基氧基甲基氨基，或者其中将羟基酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰基氧基、棕榈酰基氧基、新戊酰基氧基、琥珀酰基氧基、富马酰基氧基、丙氨酰基氧基，或者其中将羧基酯化或酰胺化。这些化合物可以根据公知的方法从本发明的化合物来生产。前药的其它实例为如下化合物，其中例如将本发明的化合物中的羧酸酯转化为烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧基甲基酯、亚麻酰基酯。
本发明的化合物的代谢产物也在本发明的范围内。
在会发生本发明的化合物或它们的前药的互变异构现象如例如，酮-烯醇互变异构现象的情况下，个体形式如例如，酮和烯醇形式以及它们的以任意比例的混合物各自在本发明的范围内。这同样适用于立体异构体，如例如对映异构体、顺式/反式异构体和构象异构体等。
如果期望，则可以通过本领域公知的方法，例如通过液相色谱来分离异构体。通过使用例如手性固定相，这同样适用于对映异构体。此外，对映异构体可以通过如下来分离：将它们转化为非对映异构体，即与对映异构纯的辅助化合物偶联，随后分离所得非对映异构体并且裂解辅助残基。可选地，可以使用光学纯的起始物料从立体选择性合成获得本发明的化合物的任意对映异构体。从外消旋混合物获得纯的对映异构体的另一方式将使用利用手性抗衡离子的对映选择性结晶。
本发明的化合物可以为药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。术语“药学上可接受的盐”是指从包括无机碱或酸和有机碱或酸的药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。在本发明的化合物含有一种或多种酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们的药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以存在于这些基团上并且可以根据本发明例如用作碱金属盐、碱土类金属盐或铵盐。此类盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或者与氨或有机胺如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。含有一种或多种碱性基团，即可以质子化的基团的本发明的化合物可以存在，并且可以根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式以外，还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各种盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法，如，例如，通过使这些与溶剂或分散剂中的有机或无机酸或碱接触，或者通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换来获得。本发明还包括如下的本发明的化合物的所有盐，其由于低的生理学相容性不直接适用于药物，但是可以例如用作用于化学反应或用于药学上可接受的盐的制备的中间体。
此外，本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在，例如包括水溶剂化物或者例如醇类、特别是乙醇等药学上可接受的溶剂化物的那些。
此外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、或其前药化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分，以及直接地或间接地来自任意两种或多种成分的组合、复合或聚集，或者来自一种或多种成分的解离，或者来自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任意产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将至少一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任意组合物。
本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种其它化合物作为活性成分，如前药化合物或其它核受体调节剂。
在实际使用中，可以根据常规的药物配混技术将用于本发明的化合物作为活性成分在紧密混合物(intimate admixture)中与药物载体组合。载体可以采取多种形式，这取决于给药所期望的制剂的形式，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物中，可以采用任意常用的药物介质，如，在如例如混悬剂、酏剂和溶液剂等口服液体制剂的情况下，采用例如，水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂等；或者在如例如散剂、硬胶囊和软胶囊以及片剂等口服固体制剂的情况下，采用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂(granulating agent)、润滑剂、粘合剂和崩解剂等，其中固体口服制剂优于液体制剂。
由于片剂和胶囊易于给药，因此它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在该情况下，显然采用固体药物载体。如果期望，可以将片剂通过标准水性或非水性技术来包衣。此类组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的活性化合物的百分比可以变化并且可以合宜地在约2重量％至约60重量％之间。此类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得有效剂量。活性化合物也可以作为例如液体滴剂或喷雾剂鼻内给药。
片剂、丸剂和胶囊等还可以含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，其除以上类型的材料以外，可以含有如脂肪油等液体载体。
各种其它材料可以作为包衣存在或者用于改变剂量单位的物理形式。例如，可以将片剂用虫胶、糖或二者来包衣。糖浆或酏剂除活性成分以外，还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料、和例如樱桃味或橙味矫味剂等矫味剂。
用于本发明的化合物也可以肠胃外给药。可以在与例如羟丙基纤维素等表面活性剂适当地混合的水中制备这些活性化合物的溶液剂或混悬剂。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散剂(dispersion)。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂从而防止微生物的生长。
适用于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的并且流动性必须达到容易注射的程度。其在制造和储存的条件下必须是稳定的并且必须保护其不受到例如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以为含有例如如下物质的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适宜的混合物、和植物油。
可以采用任意适宜的给药途径用于为哺乳动物，尤其是人，提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以采用口服、经直肠、局部、肠胃外(包括静脉内、肌内和皮下)、经眼(眼科)、经肺(经鼻或经颊吸入)和经鼻等。剂型包括片剂、含片(troche)、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊、乳膏剂、软膏剂和气雾剂等。优选地，口服给予本发明的化合物。
所采用的活性成分的有效剂量可以取决于如下而变化：所采用的特定的化合物、给药模式、所治疗的病况和所治疗的病况的严重性。此类剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
当治疗或预防式(I)的化合物适用的AhR介导的病况时，当化合物以每千克哺乳动物体重约0.1mg至约100mg的每日剂量给药、优选作为单次每日剂量或者以一天两次至六次的分开的剂量或者以持续释放形式给药时，通常获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总每日剂量为约1mg至约1000mg，优选约1mg至约50mg。在70kg成年人的情况下，总每日剂量将通常为约7mg至约350mg。可以调整该剂量方案从而提供最佳治疗反应。
缩写
在本文中和整个申请中，可以使用以下缩写。
Ac 乙酰基
Boc 叔丁氧基羰基
br 宽峰
CDI 1,1'-羰基二咪唑
d 双重峰
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
DCM 二氯甲烷
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
m 多重峰
Me 甲基
MCPBA 3-氯过氧苯甲酸
Ms 甲基磺酰基
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
PE 石油醚
prep 制备型
rt 室温
s 单峰
t 三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
一般方案
本发明的化合物可以通过包括以下方案1和2中描述的过程的本领域已知的方法的组合来制备。以下反应方案仅旨在表示本发明的实例并且绝不旨在作为本发明的限定。
方案1描述了从硼酸开始制备本发明的化合物的途径。将取代或未取代的(6-溴-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸A-1用芳基卤化物通过铃木偶联来转化从而得到中间体A-2。Buchwald酰胺化得到相应的酰胺A-3，将酰胺A-3用例如TFA转化为结构A-5的化合物。可选地，将中间体A-2转化为Boc保护的芳基胺A-4，将芳基胺A-4经由Boc-脱保护然后是酰胺偶联的顺序转化为结构A-5的化合物。
方案1
方案2描述了制备本发明的化合物的替代途径。将2-溴-5-硝基苯胺B-1转化为N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺B-2。用NaOH处理B-2得到相应的单甲烷磺酰胺B-3，将单甲烷磺酰胺B-3用适当取代的炔烃经由Pd/Cu(I)催化的偶联/环化反应转化为吲哚B-4。对中间体B-5进行Boc保护然后用Fe/NH4Cl来还原得到氨基中间体B6。利用适当的羧酸进行酰胺偶联然后脱保护的顺序得到结构A-5的化合物。
方案2
中间体1：6-溴-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1)
将(6-溴-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(850mg，2.5mmol)、1-碘-2-甲苯(1.6g，7.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(178mg，0.25mmol)和K2CO3(690mg，5.0mmol)在1,4-二噁烷/水(40mL，3/1)中的混合物在110℃下、在N2气氛下搅拌2h。将各层分离并且将有机层浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(PE/EtOAc＝97:3)来纯化从而得到作为白色固体的标题化合物。
中间体1/1：6-溴-2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/1)
使用1-氟-2-碘苯代替1-碘-2-甲苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
中间体1/2：6-溴-2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/2)
使用1-氯-2-碘苯代替1-碘-2-甲苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
中间体1/3：6-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/3)
使用1-碘-2-(三氟甲基)苯代替1-碘-2-甲苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
中间体1/4：6-溴-2-(3-氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/4)
使用1-氯-3-碘苯代替1-碘-2-甲苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
中间体1/5：6-溴-2-(2,4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/5)
使用2,4-二氯-1-碘苯代替1-碘-2-甲苯，类似于针对中间体1所描述的来制备标题化合物。
中间体3：2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-胺(中间体3)
步骤1：6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体3a)
向6-溴-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1)(3.85g，10.0mmol)在二噁烷(40mL)和水(4mL)中的混合物添加氨基甲酸叔丁酯(1.41g，12.00mmol)、Cs2CO3(4.88g，15.00mmol)、Xantphos(385mg，0.66mmol)和Pd2(dba)3(385mg，0.42mmol)。将混合物在N2下、在110℃搅拌2h。添加水(80mL)并且将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(PE/EtOAc＝5:1)来纯化从而得到作为黄色固体的标题化合物。
步骤2：2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-胺(中间体3)
将6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体3a)(2.45g，5.81mmol)、TFA(8mL)和DCM(25mL)的混合物在室温下搅拌2h。添加水(30mL)并且通过添加NaHCO3将pH调整为pH＝7。将混合物用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥从而得到作为固体的标题化合物。
中间体4：1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体4)
将1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸(7.0g，55.1mmol)在SOCl2(20mL)中的混合物加热至70℃保持2h。将混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于NH3/MeOH(7M，40mL)中并且在室温下搅拌过夜。将析出的固体过滤掉、用Et2O萃取并且在减压下干燥从而得到标题化合物。
中间体4/1：1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体4/1)
使用1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸代替1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸，类似于针对中间体4所描述的来制备标题化合物。
中间体5：4-氯-2-乙炔基-1-(三氟甲基)苯(中间体5)
步骤1：((5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体5b)
将Pd(PPh3)4(2.20g，1.94mmol)、CuI(0.74g，3.88mmol)、2-溴-4-氯-1-(三氟甲基)苯(中间体5a)(10.00g，38.76mmol)和乙炔基三甲基硅烷(13.30g，135.66mmol)在TEA中的混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，添加EtOAc(200mL)，并且将混合物通过硅藻土来过滤。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(己烷)来纯化从而得到作为黄色油状物的标题化合物。
步骤2：4-氯-2-乙炔基-1-(三氟甲基)苯(中间体5)
向((5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体5b)(10.00g，36.20mmol)在MeOH(15mL)中的溶液添加K2CO3(10.00g，72.40mmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物倒入冰水中并且用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥从而得到标题化合物。
中间体6：1-(二氟甲基)-2-乙炔基-4-氟苯(中间体6)
步骤1：4-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(中间体6b)
使用2-溴-4-氟苯甲醛(中间体6a)代替2-溴-4-氯-1-(三氟甲基)苯(中间体5a)，类似于针对中间体5b、步骤1所描述的来制备标题化合物。
步骤2：((2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体6c)
在0℃下，向4-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(中间体6b)(6.60g，30.00mmol)在DCM(80mL)中的溶液添加DAST(9.66g，60.00mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。将混合物倒入冰水中并且用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的5-30％EtOAc)来纯化从而得到作为黄色油状物的标题化合物。
步骤3：1-(二氟甲基)-2-乙炔基-4-氟苯(中间体6)
使用((2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体6c)代替((5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体5b)，类似于针对中间体5、步骤3所描述的来制备标题化合物。
中间体6/1：1-(二氟甲基)-2-乙炔基苯(中间体6/1)
在步骤1中使用2-溴苯甲醛代替2-溴-4-氟苯甲醛(中间体6a)，类似于针对中间体6所描述的来制备标题化合物。
中间体7：6-氨基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体2)
步骤1：N-(2-溴-4-甲基-5-硝基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(中间体7b)
在0℃下，将甲烷磺酰氯(5.25g，45.7mmol)滴加至2-溴-4-甲基-5-硝基苯胺(中间体7a)(3.00g，13.0mmol)和TEA(4.61g，45.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液。使混合物升温至室温并且搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(梯度：在DCM中的5-100％EtOAc)来纯化从而得到作为黄色固体的标题化合物。
步骤2：N-(2-溴-4-甲基-5-硝基苯基)甲烷磺酰胺(中间体7c)
将N-(2-溴-4-甲基-5-硝基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(中间体7b)(4.07g，10.6mmol)溶解于NaOH水溶液(10w/w％，30mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩、添加水并且使用柠檬酸水溶液将混合物酸化至pH＝4。将析出的固体过滤并且干燥，从而得到作为黄色固体的标题化合物。
步骤3：5-甲基-6-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(中间体7d)
将N-(2-溴-4-甲基-5-硝基苯基)甲烷磺酰胺(中间体7c)(3.02g，9.82mmol)、1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯(1.67g，9.82mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(337mg，0.48mmol)、碘化亚铜(I)(92mg，0.48mmol)和三乙胺(4.37g，43.25mmol)在DMF(30mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。添加DBU(3mL)并且将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温。添加NH4Cl水溶液并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的5-100％EtOAc)来纯化从而得到作为黄色固体的标题化合物。
步骤4：5-甲基-6-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体7e)
向5-甲基-6-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(中间体7d)(2.54g，7.95mmol)在DCM(40mL)中的混合物添加二碳酸二叔丁酯(2.10g，9.60mmol)在DCM(15mL)中的溶液，然后添加DMAP(200mg)。将混合物在室温下搅拌2h。使混合物吸附至二氧化硅上并且通过柱色谱(DCM/EtOAc＝9:1)来纯化从而得到作为白色固体的标题化合物。
步骤5：6-氨基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体7)
向5-甲基-6-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体7e)(2.94g，7.00mmol)在EtOH(30mL)和H2O(15mL)中的混合物添加NH4Cl(3.78g，70mmol)和Fe粉(3.92g，70mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。使混合物吸附至二氧化硅上并且通过柱色谱(DCM/EtOAc＝9:1)来纯化从而得到作为黄色固体的标题化合物。
中间体8：6-氨基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体8)
步骤1-4：2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体8b)
在步骤1中使用2-溴-5-硝基苯胺(中间体8a)代替溴-4-甲基-5-硝基苯胺(中间体7a)并且在步骤3中使用1-(二氟甲基)-2-乙炔基苯(中间体6/1)代替1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯，类似于针对中间体7e、步骤1至4所描述的来制备标题化合物。
步骤5：6-氨基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体8)
将2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体8b)(776mg，2.00mmol)、Zn粉(1.30g，20.0mmol)和NH4Cl(1.06g，20.0mmol)在THF/MeOH/H2O(5/5/10mL)中的混合物在50℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并且通过硅藻土来过滤。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的0-50％EtOAc)来纯化从而得到作为黄色油状物的标题化合物。
中间体8/1至8/2
使用适当的结构单元(building block)，类似于针对中间体8所描述的来制备以下中间体。
中间体9：6-氨基-3-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体9)
步骤1：3-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体9a)
将2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体8b)(388mg，1.00mmol)和NCS(160mg，1.20mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱(梯度：在PE中的0-50％EtOAc)来纯化从而得到作为黄色固体的标题化合物。
步骤2：6-氨基-3-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体9)
将3-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体9a)(300mg，0.71mmol)、Zn粉(462mg，7.10mmol)和NH4Cl(376mg，7.10mmol)在THF/MeOH/H2O(5/5/10mL)中的混合物在50℃下搅拌2h。将反应冷却至室温。将混合物通过硅藻土来过滤。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的0-50％EtOAc)来纯化从而得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例1：1-甲基-N-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1)
将6-溴-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1)(250mg，0.64mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(240mg，1.93mmol)、Pd2(dba)3(117mg，0.13mmol)、Xantphos(115mg，0.26mmol)和t-BuONa(241mg，1.93mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在110℃下、在N2气氛下搅拌5h。将混合物浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(PE/EtOAc＝7:3)来纯化从而得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC来纯化从而得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.96(s,1H),7.56-7.52(m,3H),7.32-7.26(m,3H),7.19-7.16(m,1H),6.99(s,1H),6.54(s,1H),4.19(s,3H),2.52(s,3H).MS(ESI):331.0m/z[M+H]+。
实施例1/1：N-(2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1/1)
使用6-溴-2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/1)代替6-溴-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1)，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.51(s,1H),10.22(s,1H),8.11(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.37-7.27(m,4H),7.08(s,1H),6.90(s,1H),4.12(s,3H).MS(ESI):335.1m/z[M+H]+。
实施例1/2：N-(2-(3-氯苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1/2)
使用6-溴-2-(3-氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/4)代替6-溴-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1)，类似于针对实施例1所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.42(br s,1H),8.12(s,1H),7.76(s,1H),7.64-6-32(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.38(dd,J1＝J2＝8.0Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.96(dd,J1＝8.0,J2＝2.0Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(s,1H),4.25(s,3H).MS(ESI):m/z351.1[M+H]+。
实施例2：N-(2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2)
步骤1：2-(2-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2a)
将6-溴-2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/2)(400mg，0.98mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(184mg，1.47mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.20mmol)、Xantphos(168mg，0.29mmol)和Cs2CO3(796mg，2.45mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在110℃下搅拌2h。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱色谱(PE/EtOAc＝5:1)来纯化从而得到作为白色固体的标题化合物。
步骤2：N-(2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2)
向2-(2-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2a)(300mg，0.67mmol)在DCM(4mL)中的混合物滴加TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌2h。添加NaHCO3水溶液(10mL)并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层浓缩至干燥并且将残余物通过制备型HPLC来纯化从而得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.45(s,1H),10.21(s,1H),8.08(s,1H),),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.48(dd,J1＝J2＝7.2Hz,1H),7.38(dd,J1＝J2＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.88(s,1H),4.12(s,3H).MS(ESI):351.0m/z[M+H]+。
实施例2/1：1-甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2/1)
在步骤1中使用6-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/3)代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/2)，类似于针对实施例2所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.42(s,1H),10.18(s,1H),8.05(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(dd,J1＝J2＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd J1＝J2＝7.6Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.54(s,1H),4.11(s,3H).MS(ESI):385.1m/z[M+H]+。
实施例2/2：N-(2-(2,4-二氯苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2/2)
在步骤1中使用6-溴-2-(2,4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/5)代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/2)，类似于针对实施例2所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.49(s,1H),10.20(s,1H),8.08(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.59-7.54(m,3H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.92(s,1H),4.11(s,3H).MS(ESI):m/z 385.1[M+H]+。
实施例2/3：1-异丙基-N-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2/3)
在步骤1中使用6-溴-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1)代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/2)并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体4/1)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例2所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.25(s,1H),10.19(s,1H),8.04(s,1H),7.57-7.49(m,3H),7.35-7.25(m,4H),6.98(s,1H),6.55(s,1H),5.46-5.41(m,1H),2.48(s,3H),1.43(d,J＝5.2Hz,6H).(ESI):m/z 359.0[M+H]+。
实施例2/4：1-甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(2/4)
在步骤1中使用6-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/3)代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/2)并且使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(中间体4)代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例2所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.47(s,1H),10.69(s,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.79-7.77(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7,77(d,J＝7.5Hz),7.42-7.40(m,1H),6.55(s,1H),4.21(m,3H).(ESI):m/z 385.9[M+H]+。
实施例2/5：N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-基)吡啶酰胺(2/5)
在步骤1中使用6-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/3)代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1/2)并且使用吡啶酰胺代替1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，类似于针对实施例2所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.46(s,1H),10.59(s,1H),8.77-8.75(m,1H),8.28(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.10-8.07(m,1H),7.80-7.64(m,4H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),6.55(s,1H).(ESI):m/z 381.9[M+H]+。
实施例3：N-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(3)
将1H-吡唑-5-羧酸(227mg，2.00mmol),2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-胺(中间体3)(300mg，1.35mmol)、HATU(770mg，2.00mmol)、DIEA(0.7mL，4.05mmol)和DMF(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过制备型HPLC来纯化从而得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.38(s,1H),11.24(s,1H),9.90(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.56–7.54(m,1H),7.47(d,J＝4.4Hz,1H),7.34–7.25(m,4H),6.79(s,1H),6.54(s,1H),2.48(s,3H).MS(ESI):m/z 317.2[M+H]+。
实施例3/1：1-甲基-N-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(3/1)
使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸代替1H-吡唑-5-羧酸，类似于针对实施例3所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.31(s,1H),10.67(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.56–7.50(m,2H),7.39–7.29(m,4H),6.56(s,1H),4.21(s,3H),2.48(s,3H).MS(ESI):m/z 332.1[M+H]+。
实施例3/2：1-甲基-N-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(3/2)
使用1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸代替1H-吡唑-5-羧酸，类似于针对实施例3所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.17(s,1H),9.70(s,1H),8.03(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.34-7.23(m,4H),7.04-6.98(m,2H),6.52(s,1H),6.09(s,1H),3.90(s,3H),2.48(s,3H).MS(ESI):m/z 330.0[M+H]+。
实施例3/3：N-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)呋喃-2-甲酰胺(3/3)
使用呋喃-2-羧酸代替1H-吡唑-5-羧酸，类似于针对实施例3所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.27(s,1H),10.12(s,1H),8.08(s,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.27(m,5H),6.71(dd,J1＝2.0Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),2.48(s,3H).MS(ESI):m/z 317.1[M+H]+。
实施例3/4：4-羟基-N1-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)间苯二甲酰胺(3/4)
使用3-氨基甲酰基-4-羟基苯甲酸代替1H-吡唑-5-羧酸，类似于针对实施例3所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm13.40(s,1H),11.25(s,1H),10.02(s,1H),8.55–8.51(m,2H),8.10–8.02(m,3H),7.57–7.49(m,2H),7.35–7.26(m,4H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(d,J＝1.6Hz,1H),2.49(s,3H).MS(ESI):m/z 386.1[M+H]+。
实施例3/5：N-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)吡啶酰胺(3/5)
使用吡啶甲酸代替1H-吡唑-5-羧酸，类似于针对实施例3所描述的来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.31(s,1H),10.55(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.20-8.08(m,1H),8.08-8.06(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.40-7.26(m,4H),6.56(d,J＝0.8Hz,1H),2.49(s,3H).MS(ESI):m/z 328.2[M+H]+。
实施例4：1-甲基-N-(5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(4)
向6-氨基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体7)(500mg，1.28mmol)和Et3N(194mg，1.92mmol)在THF(10mL)中的混合物添加1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羰基氯(186mg，1.28mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。将混合物用DCM稀释、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(梯度：在PE中的5-25％EtOAc)来纯化从而得到黄色固体。将固体溶解于DCM(5mL)中，添加TFA(5mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过反相色谱(c18,梯度：25-55％乙腈/10mM NH4HCO3水溶液)来纯化从而得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.37(s,1H),10.08(s,1H),8.16(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.77-7.63(m,3H),7.45(s,1H),6.50(s,1H),4.21(m,3H),2.34(m,3H).MS(ESI):m/z 400.1[M+H]+。
实施例4/1：N-(5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-基)吡啶酰胺(4/1)
使用吡啶甲酰氯代替1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羰基氯，类似于针对实施例5所描述的来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.36(s,1H),10.29(s,1H),8.77-8.75(m,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.12-8.08(m,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.77(m,1H),7.71-7.62(m,3H),7.46(s,1H),6.50(s,1H),2.42(s,3H).MS(ESI):m/z 396.1[M+H]+。
实施例5：N-(3-(叔丁基)-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(5)
来自1-甲基-N-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1)的替代合成的副产物
步骤1：6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(5a)
向6-溴-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体1)(60.0g，156.0mmol)在二噁烷(800mL)和水(80mL)中的溶液添加1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(27.2g，216.0mmol)、Cs2CO3(152.0g，46.8mmol)、Xantphos(18.0g，32.0mmol)和Pd2(dba)3(14.4g，16.00mmol)。将混合物在N2下、在110℃下搅拌2h。添加水(800mL)并且将混合物用EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝6:1)来纯化从而得到作为黄色固体的标题化合物。
步骤2：1-甲基-N-(2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1)和N-(3-(叔丁基)-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(5)
向6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(5a)(34.0g，76.0mmol)在DCM(300mL)中的混合物添加TFA(86.4g，760.0mmol)，并且将混合物在40℃下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液直至pH＝8并且将混合物用EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝3:1)来纯化从而得到作为固体的标题化合物。N-(3-(叔丁基)-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(5)的1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm10.73(s,1H),10.10(s,1H),7.85(s,1H),7.71(J＝8.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.34-7-23(m,5H),7.08(s,1H),4.10(s,3H),2.21(s,3H),1.25(s,9H).MS(ESI):m/z 387.1[M+H]+。
实施例6：N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(6)
步骤1：2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(6a)
将6-氨基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(中间体8)(358mg，1.00mmol)、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸(454mg，2.00mmol)、HATU(570mg，1.50mmol)和TEA(202mg，2.00mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加水(10mL)并且将混合物用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱(梯度：在PE中的30-100％EtOAc)来纯化从而得到作为黄色油状物的标题化合物。
步骤2：N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(6)
向2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(6a)(330mg，0.71mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物添加TFA(0.5mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且将残余物通过制备型HPLC来纯化从而得到作为黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.58(s,1H),10.73(s,1H),8.17(s,2H),7.82-7.67(m,3H),7.66-7.53(m,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(t,J＝54.6Hz,1H),6.57(s,1H),4.21(s,3H).MS(ESI):m/z 368.1[M+H]+。
实施例6/1至6/6
使用适当的甲酰胺结构单元和中间体，类似于针对实施例6所描述的来制备以下实施例。
生物分析
在HepG2细胞中的AhR直接荧光素酶报告基因分析。
使用稳定的细胞系(HepG2 CYP1A1-LUC)，其中将人CYP1A1基因的启动子区的一部分在北美萤火虫(Photinus pyralis)萤火虫荧光素酶基因的前部稳定地整合至人HepG2肝细胞(DSZM#ACC 180)的基因组中。将包含人CYP1A1启动子的一部分的1210bp片段经由来自Lightswitch Clone S714555(SwitchGearGenomics)的SacI和BglII限制性消化来分离并且在萤火虫荧光素酶基因的前部插入在pGL4.30(Promega#E8481)中的SacI位点与BglII位点之间。将所得载体(vector)用NotI线性化、转染至HepG2细胞(DSMZ#ACC 180)中并且用250μg/ml的潮霉素B来选择稳定转染的克隆。在亚克隆的重复循环和在AhR激动剂刺激之后针对稳健地受调控的荧光素酶活性的测试之后，选择稳定的纯系HepG2 CYP1A1-Luc细胞系。
HepG2 CYP1A1-Luc细胞确实表现基底荧光素酶活性，所述基底荧光素酶活性可以经由添加至细胞的生长培养基中的强效的AhR激动剂而增加或者经由添加至细胞的生长培养基中的强效的AhR拮抗剂而降低。
在用该细胞系进行的典型的报告基因分析中，使细胞在96孔板中生长并且将AhR调节剂以在RPMI-1640培养基(Sigma#R7509)中的连续稀释液的形式滴加至生长培养基中，所述RPMI-1640培养基补充有8.6％胎牛血清(Sigma#F7524)并且不含有外源性AhR激动剂或含有10nM的强效AhR激动剂VAF347(Calbiochem#182690)。将细胞进一步培养18小时并且使用来自BMG Labtech的LUMIstar Optima微孔板光度计从含有D-荧光素和ATP的缓冲液中的细胞的提取物来测定荧光素酶活性。
实施例化合物的AhR拮抗功效在以下表1中示出(A＝IC50<100nM，B＝IC50100nM-1μM，C＝IC50>1μM)。
实施例# AhR功效
1 A
1/1 B
1/2 B
2 B
2/1 A
2/2 B
2/3 C
2/4 A
2/5 A
3 B
3/1 A
3/2 A
3/3 A
3/4 C
3/5 A
4 A
4/1 A
5 C
6 A
6/1 A
6/3 A
6/4 A
6/5 A
6/6 A

Claims (22)

1.一种由式(I)表示的化合物
其中
A选自6元至10元单环或二环芳基，和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中所述芳基和所述杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中所述芳基或所述杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或者包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中所述碳环或所述杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
B选自6元至10元单环或二环芳基，和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中所述芳基和所述杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中所述芳基或所述杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或者包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中所述碳环或所述杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基和CN；
Ra独立地为氢或C1-6-烷基，和
Rb独立地为氢或C1-6-烷基。
2.一种由式(I)表示的化合物
其中
A选自6元至10元单环或二环芳基，和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中所述芳基和所述杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中所述芳基或所述杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或者包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中所述碳环或所述杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
B选自6元至10元单环或二环芳基，和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中所述芳基和所述杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中所述芳基或所述杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或者包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中所述碳环或所述杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基和CN；
Ra独立地为氢或C1-6-烷基，和
Rb独立地为氢或C1-6-烷基；
条件是所述化合物不是4-(6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Rb为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A选自6元至10元单环或二环芳基，和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元单环或二环杂芳基，
其中所述芳基和所述杂芳基为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基，或者
其中所述芳基或所述杂芳基上的两个取代基连同它们所连接的原子可以形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环，或者包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中所述碳环或所述杂环为未取代的或者被1至5个独立地选自由卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基组成的组中的取代基取代；
条件是A不是未取代的或取代的吡唑环。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A为未取代的或者被1至7个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基；和
Ra独立地为氢或C1-6-烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A被1至5个独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C3-6-环烷基的取代基取代，
其中所述环烷基为未取代的或者被C1-3-烷基取代。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
A为
其中
R5独立地选自卤素、OH、CN、C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2-C1-6-烷基或C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基；
Ra独立地为氢或C1-6-烷基，和
n为0至5。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中n为1至5并且R5独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C3-6-环烷基，所述C3-6-环烷基为未取代的或者被C1-3-烷基取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
A为
其中
X为卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C3-6-环烷基；
R6为卤素；和
m为0至4。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
A为
X为卤素、CH3、CHF2或CF3；
R6为卤素；和
m为0至4。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中B为包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被1至5个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、OH、CN、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、S(O)2N(Ra)2和C3-6-环烷基，
其中所述烷基和所述环烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、CN和氧基；和
Ra独立地为氢或C1-6-烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中B为未取代的或者被1或2个独立地选自由C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C3-6-环烷基组成的组中的取代基取代。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中B为
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中B为
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中B为
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4中的每一个为氢。
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自以下由以下化合物组成的组：
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物和生理学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用作药剂。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或者根据权利要求18所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗由芳基烃受体(AhR)介导的疾病或病况。
21.根据权利要求20使用的所述化合物或所述药物组合物，其中所述由芳基烃受体(AhR)介导的疾病或病况为癌症。
22.根据权利要求19使用的所述化合物，其中将所述化合物与一种或多种选自由以下组成的组中的癌症治疗剂一起给药：PD-1药剂、PD-L1药剂、CTLA-4药剂、IDO1抑制剂、化学治疗剂、抗癌疫苗和细胞因子疗法，或者其中将所述化合物在辐射疗法下给药。
CN201880013058.6A 2017-02-21 2018-02-21 芳基烃受体(AhR)调节剂化合物 Withdrawn CN110325532A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17000276 2017-02-21
EP17000276.0 2017-02-21
PCT/EP2018/054234 WO2018153893A1 (en) 2017-02-21 2018-02-21 Aryl hydrocarbon receptor (ahr) modulator compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110325532A true CN110325532A (zh) 2019-10-11

Family

ID=58108394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880013058.6A Withdrawn CN110325532A (zh) 2017-02-21 2018-02-21 芳基烃受体(AhR)调节剂化合物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20200031805A1 (zh)
EP (1) EP3585780A1 (zh)
JP (1) JP2020508311A (zh)
KR (1) KR20190120293A (zh)
CN (1) CN110325532A (zh)
AR (1) AR110990A1 (zh)
AU (1) AU2018224166A1 (zh)
BR (1) BR112019015720A2 (zh)
CA (1) CA3051645A1 (zh)
CL (1) CL2019002314A1 (zh)
EA (1) EA201991598A1 (zh)
IL (1) IL268300A (zh)
MA (1) MA47585A (zh)
MX (1) MX2019009836A (zh)
PH (1) PH12019550155A1 (zh)
TW (1) TW201835070A (zh)
UY (1) UY37610A (zh)
WO (1) WO2018153893A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114181212A (zh) * 2020-09-15 2022-03-15 山东轩竹医药科技有限公司 哒嗪酮类AhR抑制剂
CN115215720A (zh) * 2021-04-19 2022-10-21 中国科学院化学研究所 含薁单元的石墨烯纳米片段分子—薁并玉红省及其合成方法与应用
CN115572282A (zh) * 2021-07-05 2023-01-06 华东理工大学 含芳杂环结构的吡唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN115785064A (zh) * 2021-11-19 2023-03-14 成都奥睿药业有限公司 三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113480530A (zh) 2016-12-26 2021-10-08 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI674260B (zh) 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
AU2018368745A1 (en) 2017-11-20 2020-05-28 Ariagen, Inc. Indole Compounds and Their Use
JP7382348B2 (ja) 2018-02-06 2023-11-16 アイディアヤ バイオサイエンシーズ，インコーポレイティド ＡｈＲモジュレータ
WO2020021024A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Phenex Pharmaceuticals Ag Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
WO2020043880A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Jaguahr Therapeutics Pte Ltd Heterocyclic compounds as ahr modulators
WO2020214740A1 (en) 2019-04-15 2020-10-22 Ariagen, Inc. Chiral indole compounds and their use
EP4093739A1 (en) * 2020-01-23 2022-11-30 Phenex Pharmaceuticals AG Oxalamide substituted heterocyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
AU2021226411A1 (en) 2020-02-26 2022-09-22 Jaguahr Therapeutics Pte Ltd Pyridopyrimidine derivatives useful in modulation of AhR signalling
WO2022078356A1 (zh) * 2020-10-15 2022-04-21 山东轩竹医药科技有限公司 杂芳环类AhR抑制剂
CN115093400B (zh) * 2021-09-18 2023-09-05 北京华森英诺生物科技有限公司 AhR抑制剂及其用途和制备方法
WO2024076300A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Jaguahr Therapeutics Pte Ltd Compounds useful in modulation of ahr signalling

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8225991A (en) * 1990-07-31 1992-03-02 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 2-phenylindole derivative
WO2004024655A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
US20050032869A1 (en) * 2003-07-08 2005-02-10 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ES2749504T3 (es) * 2009-10-13 2020-03-20 Ligand Pharm Inc Compuestos de moléculas pequeñas miméticos del factor de crecimiento hematopoyético y sus usos
WO2012015914A2 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Trustees Of Boston University Aryl hydrocarbon receptor (ahr) modifiers as novel cancer therapeutics
EP2909172A1 (en) * 2012-10-17 2015-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114181212A (zh) * 2020-09-15 2022-03-15 山东轩竹医药科技有限公司 哒嗪酮类AhR抑制剂
CN115215720A (zh) * 2021-04-19 2022-10-21 中国科学院化学研究所 含薁单元的石墨烯纳米片段分子—薁并玉红省及其合成方法与应用
CN115215720B (zh) * 2021-04-19 2023-08-22 中国科学院化学研究所 含薁单元的石墨烯纳米片段分子—薁并玉红省及其合成方法与应用
CN115572282A (zh) * 2021-07-05 2023-01-06 华东理工大学 含芳杂环结构的吡唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN115785064A (zh) * 2021-11-19 2023-03-14 成都奥睿药业有限公司 三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
AR110990A1 (es) 2019-05-22
CA3051645A1 (en) 2018-08-30
JP2020508311A (ja) 2020-03-19
TW201835070A (zh) 2018-10-01
WO2018153893A1 (en) 2018-08-30
UY37610A (es) 2018-03-23
MA47585A (fr) 2020-01-01
IL268300A (en) 2019-09-26
KR20190120293A (ko) 2019-10-23
BR112019015720A2 (pt) 2020-03-24
AU2018224166A1 (en) 2019-08-01
PH12019550155A1 (en) 2020-03-16
US20200031805A1 (en) 2020-01-30
EA201991598A1 (ru) 2020-03-10
EP3585780A1 (en) 2020-01-01
MX2019009836A (es) 2019-10-04
CL2019002314A1 (es) 2019-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110325532A (zh) 芳基烃受体(AhR)调节剂化合物
CN110248940A (zh) 芳基烃受体(AhR)调节剂化合物
CN110234650A (zh) 芳基烃受体(AhR)调节剂化合物
EP3331877B1 (en) Pyrazole pyrimidine derivative and uses thereof
JP6783663B2 (ja) 新規グルタミナーゼ阻害剤
CN108473502A (zh) 用于治疗癌症的4,6二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-腈衍生物
CN106170288B (zh) 药物化合物
WO2021073439A1 (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
CN105579452B (zh) 作为NIK抑制剂的新型3‑(1H‑吡唑‑4‑基)‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物
CN109983007A (zh) 酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用
WO2016127074A1 (en) 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
JP6616411B2 (ja) 新規な、ｎｉｋ阻害剤としてのピラゾール誘導体
TW200806675A (en) Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
WO2020200158A1 (zh) 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
WO2019034128A1 (zh) 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其用途
TW200906394A (en) Tetrahydroindole and tetrahydroindazole derivatives
CN117730075A (zh) 一种吡唑衍生物，其制备方法和在药学上的应用
CN106661032A (zh) 治疗或预防糖尿病、肥胖症和炎性肠病的1,3‑取代的2‑氨基吲哚衍生物及类似物
CN110294761A (zh) 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN107660200A (zh) 结晶fgfr4抑制剂化合物和其用途
CN107108641A (zh) 大环lrrk2激酶抑制剂
CN107814798A (zh) 3‑取代丙烯酸类化合物及其制备方法和用途
JP2023504866A (ja) 大環構造を有するフッ素含有複素環誘導体およびその用途
CN116462676A (zh) 一种多稠环prmt5抑制剂及其制备方法和应用
CN109776544A (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20191011