CN110494431B - 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途。特别地，本发明涉及通式(I)所示的氮杂环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及其作为SMO拮抗剂，特别是在治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病如癌症中的用途。其中通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及一种新的氮杂环类衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为SMO拮抗剂的用途，特别是在治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病如癌症中的用途。
背景技术
Hedgehog(Hh)信号通路是一条重要的胚胎通路，在胚胎发育的过程中对细胞增殖和分化中起到重要的调控作用。人类已经鉴别出来的同源Hedgehog蛋白有三种，分别是Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog(Ihh)和Desert hedgehog(Dhh)。许多证据显示Shh还在包括基底癌细胞等一些癌症的致癌机制上起着十分重要的作用。Hh信号借助与G蛋白偶联受体相关的七次跨膜蛋白Smoothened(SMO)传导。在成人体中，Hh信号通路一般处于关闭状态，但Hh信号通路的异常激活在肿瘤的发生和发展中起到了举足轻重的作用。基底癌细胞Hh信息通道的变异分析结果显示大多数的变异发生在PTCH-1和SMO上。PTCH-1是有着12次跨膜结构的膜蛋白，它是Shh的直接作用受体。在通常的情况下，人体内的Hedgehog蛋白的浓度非常低，在这种情况下，PTCH-1与SMO相作用，抑制SMO的生物活性，使该通道处于关闭状态。一旦Shh与PTCH-1结合，将导致PTCH-1脱离SMO，从而使SMO摆脱受抑制的状态，SMO的激活会进一步诱导下游的转录因子Gli(包括Gli1、Gli2和Gli3)的活化，从而调控基因的转录和细胞的生长。因此，SMO对Gli起着开关的作用。扰乱它的作用将诱发细胞的过度生长和癌变。比如大部分的基底细胞癌都是由于基因突变或其他原因导致的过高的Hedgehog信息传导通道活力。因此抑制过高的Hedgehog信息传导通路的活力能够抑制癌细胞的生长从而达到治疗由该机制引起的多种癌症。
近年来，Hedgehog通路的研究受到了科学界越来越多的重视，而靶向Hh通路尤其是新型靶点G蛋白偶联受体Smoothened(SMO)的小分子抑制剂已成为制药公司和科研机构的研究热点。其中Hedgehog通路拮抗剂Vismodegib(GDC-0449)和Sonidegib(LDE225)分别于2012年和2015年被美国食品药物管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年基底细胞癌患者。这些拮抗剂抑制了SMO的活性，也就抑制了Hh信号通道活力，从而达到抗癌的作用。除了基底细胞癌和髓母细胞癌两种癌症，许多其他的癌症也和Hh信息传导通路异常激活有关，包括食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌等。不仅如此，越来越多的研究表明Hh信号通路的活性与当今困扰各种癌症治疗中的获得性耐药问题紧密相关。例如SMO基因的增扩及其Hh通路的活化被认为是令治疗非小细胞肺癌的细胞表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂失去疗效的主要原因之一。因此研发Hedgehog抑制剂作为抗癌药物，特别是与其它抗药物联合用药来治疗各种癌症前景非常广泛。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列含氮杂环类化合物，对其进行深入研究的结果显示该类化合物能够拮抗SMO从而抑制Hedgehog信号通路，并且可以被开发为治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病的药物。
因此，本发明涉及一种式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276782190000031
其中：
Q、V、U0各自独立地选自C或N；
R、W、U1、U2、U3、U4各自独立地选自CR3或N；
Y选自N或CH；
Ar选自芳基或杂芳基，优选5至6元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基的一个或多个基团取代；
R1选自氢、卤素、氨基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个基团R5取代；
R5选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2、或-NRaRb；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
每一个R2独立地选自氢、卤素、氨基、巯基、氧代基、烷基、环烷基；其中，两个R2还可以相联形成并环或桥环；
R3选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
n为1至4的整数；
i为1至3的整数；
j为1至3的整数；
其中，通式(I)化合物中的每一个H原子可以任选独立地被D原子替代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：U1、U2、U3、U4各自独立地选自CR3；
R3如权利要求1所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276782190000041
其中，
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代
p为1至4的整数；
Ar、Y、R1、R2、n、i、j如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276782190000051
其中，
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
每一个R4各自独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
q为1至4的整数；
p为1至4的整数；
Y、R1、R2、n、i、j如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276782190000061
其中，
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
每一个R4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
q为1至4的整数；
p为1至4的整数；
R1、R2、n如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R1选自芳基或杂芳基，优选5至7元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被被一个或多个基团R5取代；
R5选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2、-NRaRb；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276782190000071
其中：
Z1、Z2、Z3、Z4彼此独立地选自N或CH；
R5选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2、-NRaRb；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
每一个R4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基，其中所述烷基、环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基的一个或多个基团取代；
q为1至4的整数；
p为1至4的整数；
R2、n如如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，基团
Figure GPA0000276782190000081
选自：
Figure GPA0000276782190000082
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R5选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、3-7元环烷基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2、-NRaRb；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R4选自卤素或C1-C6烷基，
q为1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代，
p为1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276782190000091
Figure GPA0000276782190000101
其中，
每一个R4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代；
R’a为Ra或NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
i为2且j为2，或者i为1且j为1，或者i为1且j为3，或者i为3且j为1；
Y选自N或CH；
R2和n如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，基团
Figure GPA0000276782190000102
选自：
Figure GPA0000276782190000103
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R4选自卤素或C1-C6烷基，
q为1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代，
p为1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R’a为Ra；
Ra选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C4-C7环烷基、4至7元杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨酰基的一个或多个基团取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R’a为NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基，其中所述烷基任选进一步被选自卤素、羟基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氧代基、羟基、烷基、烷氧基的一个或多个基团取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R2选自氢、氧代基或C1-C6烷基；
n为1。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(I’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276782190000121
其中，
Q、V、U0各自独立地选自CH或N；
R、W、U1、U2、U3、U4各自独立地选自CR3或N；
Y选自N或CH；
Ar选自芳基或杂芳基，优选5至7元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基的一个或多个基团取代；
R1选自氢、卤素、氨基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2、-NRaRb的一个或多个基团取代；
每一个R2独立地选自氢、卤素、氨基、巯基、氧代基、烷基、环烷基；
R3选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
n为1至4的整数。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276782190000131
其中，
R1选自芳基、杂芳基、-C(O)Ra、或-C(O)NRaRb；其中所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-B(OH)2、-NRaRb的一个或多个基团取代；所述芳基或杂芳基优选5至7元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
每一个R2独立地选自氢、氧代基或C1-C6烷基；
每一个R4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
n为1或2；
p为1或2；
q为1或2。
本发明典型的化合物包括但不限于以下化合物：
Figure GPA0000276782190000141
Figure GPA0000276782190000151
Figure GPA0000276782190000161
Figure GPA0000276782190000171
Figure GPA0000276782190000181
Figure GPA0000276782190000191
Figure GPA0000276782190000201
Figure GPA0000276782190000211
Figure GPA0000276782190000221
Figure GPA0000276782190000231
Figure GPA0000276782190000241
Figure GPA0000276782190000251
Figure GPA0000276782190000261
Figure GPA0000276782190000271
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明另一方面提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure GPA0000276782190000272
将式(IA)化合物与式(IB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(I)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2；所述碱优选Cs2CO3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Ar、Q、W、V、R、U0、U1、U2、U3、U4、R1、R2、n、i、j如通式(I)所定义。
本发明另一方面提供一种通式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure GPA0000276782190000281
将式(IA)化合物与式(IIB)、(IIIB)、(IVB)、或(VB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2；所述碱优选Cs2CO3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Ar、Y、R1、R2、R3a、R3b、n、q、i、j如通式(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure GPA0000276782190000291
将式(IA)化合物与式(VIB)、(VIIB)、(VIIIB)、或(IXB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2；所述碱优选Cs2CO3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Y、R1、R2、R3a、R3b、R4、n、p、q、i、j如(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure GPA0000276782190000301
将式(IA’)化合物与式(XB)、(XIB)、(XIIB)、或(XIIIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2；所述碱优选Cs2CO3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
R1、R2、R3a、R3b、R4、n、p、q如(X)、(XI)、(XII)或(XIII)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure GPA0000276782190000311
将式(IA”)化合物与式(XIVB)、(XVB)、(XVIB)、或(XVIIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2；所述碱优选Cs2CO3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Z1、Z2、Z3、Z4、R5、R2、R3a、R3b、R4、n、p、q如(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure GPA0000276782190000321
将式(IA”’)化合物与式(XVIIIB)、(XIXB)、(XXB)、或(XXIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2；所述碱优选Cs2CO3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
R’a、R2、R3a、R3b、R4、i、j、n、p、q如(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(I’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure GPA0000276782190000322
将式(I’A)化合物与式(I’B)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(I’)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2；所述碱优选Cs2CO3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Ar、Q、W、V、R、U0、U1、U2、U3、U4、R1、R2、n、i、j如通式(I’)所定义。
本发明另一方面提供一种通式(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure GPA0000276782190000331
将式(I’A)化合物与式(II’B)、(III’B)、(IV’B)、或(V’B)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2；所述碱优选Cs2CO3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
R1、R2、R3a、R3b、R4、n、p、q如(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其含有根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物还可以进一步含有另一种治疗活性成分，所述另一种治疗活性成分优选为治疗癌症的药物，所述癌症优选直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌和肾癌，更优选肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物在制备用于SMO拮抗剂中的用途。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物在制备治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病的药物中的用途。其中所述与Hedgehog信号通路相关的疾病可以为癌症，所述癌症优选自直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，血癌，肺癌，脑癌，皮肤癌，头颈癌，卵巢癌，膀胱癌和肾癌，更优选肺癌，乳腺癌，胰腺癌和胃癌。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，其用作SMO拮抗剂。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，其用作药物，所述药物用于治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病，其中所述与Hedgehog信号通路相关的疾病可以为癌症，所述癌症优选自直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，血癌，肺癌，脑癌，皮肤癌，头颈癌，卵巢癌，膀胱癌和肾癌，更优选肺癌，乳腺癌，胰腺癌和胃癌。
本发明进一步提供一种用于治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，其中所述与Hedgehog信号通路相关的疾病可以为癌症，所述癌症优选自直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，血癌，肺癌，脑癌，皮肤癌，头颈癌，卵巢癌，膀胱癌和肾癌，更优选肺癌，乳腺癌，胰腺癌和胃癌。
本发明另一方面提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐与另一种治疗活性成分联合，在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述另一种治疗活性成分与通式(I)所示的化合物同时、分开或相继使用；所述另一种治疗活性成分优选为治疗癌症的药物，所述癌症优选直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌和肾癌，更优选肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，可以接受的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，可以接受的有机酸包括甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明通式(I)所示的化合物可以与碱生成药学上可接受的碱式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
本发明的药物组合物包括任意一种或更多种本发明所述的化合物(或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物)以及任选地包括药学上可接受的载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包括一种或多种其他治疗药物。可选地，本发明的化合物可联合一种或多种其他治疗药物，向有此需求的患者施用。还要理解的是，本发明的某些化合物可以以游离的形式，或适当时，以其可药用盐的形式存在以用于治疗。
如上所述，本发明的药物组合物还包括药学上可接受的载体。在本文中，所述载体包括任何或所有溶剂、稀释剂、或其他液体载体、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其调整为所需的特定剂量形式。Remington’s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了各种用于配制药物组合物的载体，以及用于其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，例如通过产生任何不期望的生物作用或者和药物组合物的任何其他成分以有害的方式相互作用，否则其用途预计属于本发明范围内。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些示例包括但不限于：糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石粉；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇类例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液(Ringer’s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒可相容的润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及根据配制者的判断，组合物中还可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物可以通过各种给药途径施用于患者。这些给药途径包括但不限于：口服、舌下含服、皮下注射、静脉注射、滴鼻、表面涂抹、皮渗透、腹腔内给药、肌肉注射、肺部给药等。
含活性成分的药物组合物可以为固体、半固体、液体和气雾剂的形式，例如，片剂、颗粒剂、胶囊、粉末剂、液体、混悬剂、栓剂等。也可以缓释的方式例如通过长效注射剂、渗透泵、药丸、贴剂等方式给药。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物和至少一种惰性可药用赋形剂或载体相混合，例如a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐/酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂(solutionretardingagent)，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵盐化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁，固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于填充软或硬明胶胶囊，其使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂。可将片剂、糖衣剂(dragee)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型制备成具有包衣和壳层(shell)(例如肠溶衣以及药物制剂领域公知的其他包衣)。其可任选包含遮光剂(opacifying agent)，还可以是仅在或优选在肠道中的某些部分释放，任选地以延迟的方式释放所述活性成分的组合物。可用的包埋组合物的示例包括高分子物质和蜡。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型还可以包含现有技术中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、落花生(花生)、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可包括佐剂(adjuvant)，例如润湿剂、乳化和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如，根据现有技术可以使用适当的分散或润湿剂和混悬剂配制无菌可注射水性或油性混悬液。所述无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，1，3-丁二醇中的溶液。可接受的载体或溶剂包括水、林格溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油常规用作溶剂或混悬基质。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括制备的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射物的制备。可注射制剂可以是无菌的，例如，通过细菌-阻留过滤器进行过滤，或通过使用前以无菌固体组合物的形式加入杀菌剂，其可以溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，可以通过将本发明化合物和合适的非刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，其在环境温度下是固体，在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
还要理解的是，可以配制本发明的化合物或药物组合物，并用于联合治疗，即化合物和药物组合物可以与同一种或多种其他期望的疗法或医疗程序同时、在先或随后配制或施用。以组合方案采用的具体治疗组合(疗法或程序)将考虑到所需的疗法和/或程序的相容性，以及要达到的理想治疗作用。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276782190000381
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276782190000391
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276782190000392
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276782190000401
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276782190000402
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276782190000403
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000276782190000404
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000276782190000411
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000276782190000412
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“磺酸基”指-S(O)2OH。
术语“磺酸酯基”指-S(O)2O(烷基)或-S(O)2O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。
本发明具体化合物的制备方法如下。
对于通式(VI)的化合物可以按照如下方案1的方法制备：
Figure GPA0000276782190000431
方案1
步骤1：将取代苯甲酸VIa与邻苯二胺VIb在碱性条件下，在缩合剂作用下发生缩合反应，得到化合物VIc；提供碱性条件的试剂可以为有机碱如TEA或DIPEA，优选DIPEA；所述缩合剂可以为HATU、HBTU或EDCI/HOBt，优选HATU；
步骤2：将化合物VIc在酸的催化下进行环化反应，得到化合物VId；所述酸可以为各种有机酸，优选醋酸；
步骤3：将化合物IA与化合物VId在Buckwald条件下进行氨化偶联反应，得到通式(VI)化合物，所述Buckwald条件为金属钯(Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2)作为催化剂，Cs2CO3作为碱，反应温度为100～120℃。
对于通式(VII)的化合物可以按照如下方案2的方法制备：
Figure GPA0000276782190000432
Figure GPA0000276782190000433
方案2
步骤1：以化合物VIIa为起始原料，通过Sandmeyer反应，得到化合物VIIb；所述Sandmeyer反应用t-BuONO作为优选的重氮化试剂，用TMSN3提供亲核叠氮源；反应温度为0℃至室温；
步骤2：将化合物VIIb与化合物VIIc在Lewis酸的催化下进行缩合反应，得到化合物VIId；所述Lewis酸可以为Ti(OiPr)4、TiCl(OiPr)3，优选TiCl4；
步骤3：化合物VIId在催化剂的存在下进行环化反应，得到化合物VIIe；所述催化剂可以为Cu2O和CuCl，优选CuI；
步骤4：将化合物VIIe与化合物IA在Buckwald条件下进行氨化偶联反应，得到通式(VII)化合物，所述Buckwald条件为金属钯(Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2)作为催化剂，Cs2CO3作为碱，反应温度为100～120℃。
对于通式(VIII)的化合物可以按照如下方案3的方法制备：
Figure GPA0000276782190000441
方案3
步骤1：以苯甲醛化合物VIIIa为起始原料，与硝基化合物缩合，得到化合物VIIIb；反应温度为80～100℃
步骤2：将化合物VIIIb与化合物VIIIc在还原剂作用下反应，得到化合物VIIId；所述还原剂可以为FeCl2、SnCl2、Cu(OAc)，优选FeCl2；
步骤3：将化合物VIIId与化合物IA在Buckwald条件下进行氨化偶联反应，得到通式(VIII)化合物，所述Buckwald条件为金属钯(Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2)作为催化剂，Cs2CO3作为碱，反应温度为100～120℃。
对于通式(IX)的化合物可以按照如下方案4的方法制备：
Figure GPA0000276782190000442
方案4
步骤1：化合物IXa与化合物IXb在室温下搅拌通过空气氧化发生缩合环化反应，得到化合物IXc；
步骤2：将化合物IXc与化合物IA在Buckwald条件下进行氨化偶联反应，得到通式(IX)化合物，所述Buckwald条件为金属钯(Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2)作为催化剂，Cs2CO3作为碱，反应温度为100～120℃。
Y、R1、R2、R3a、R3b、R4、n、p、q、i、j如通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中所定义。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版，Wiley，New York，1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ACQUITYH-Class UPLC质谱仪(QDa Detector)(生产商：Waters)。
制备液相使用Waters 2545高效液相色谱仪(Waters 2489UV/可视检测器，2767样品MGR，单一C18，5μm 20mmx250mm)(生产商：Waters)。
微波反应使用Initiator+EU型微波反应器(生产商：Biotage)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学，上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯琳酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应温度在-78℃至200℃之间。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
缩略语
μL＝微升；
μM＝微摩尔；
NMR＝核磁共振；
Boc＝叔丁氧基羰基
br＝宽峰
d＝双峰
δ＝化学位移
℃＝摄氏度
dd＝双双峰
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DCM＝二氯甲烷
EA＝乙酸乙酯
HPLC＝高效液相
Hz＝赫兹
IC50＝抑制50％活性的浓度
J＝偶合常数(Hz)
m＝多重峰
M+H+＝母体化合物质量+一质子
mg＝毫克
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
MS＝质谱
nM＝纳摩尔
PE＝石油醚
ppm＝每百万分
s＝单峰
t＝三重峰
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
制备实施例1：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基-2H-吲唑(中间体a)的制备
Figure GPA0000276782190000471
步骤1：1-(2-叠氮基苯基)乙烷-1-酮的制备
在含有乙腈(20mL)的反应瓶中加入1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮(2.0g，14.8mmol)。将反应液冷却至0℃，搅拌下依次滴加叠氮基三甲基硅烷(2.05g，17.76mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.68g，16.28mmol)，加毕升至室温并继续搅拌1小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂PE∶EA＝10∶1)，得到1-(2-叠氮基苯基)乙烷-1-酮(2.1g，黄色液体，收率：87.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 162.2[M+H+]。
步骤2：(E)-1-(2-叠氮基苯基)-N-(5-溴-2-氯苯基)乙-1-亚胺的制备
在氮气保护下，在含有二氯甲烷(20mL)的反应瓶中加入1-(2-叠氮基苯基)乙烷-1-酮(500mg，3.1mmol)和5-溴-2-氯苯胺(578mg，2.8mmol)。将反应混合物冷却至0℃，搅拌下依次滴加三乙胺(858mg，8.5mmol)和四氯化钛(323mg，1.7mmol)。加毕，于该温度继续搅拌1小时。待反应完全后，用冰水(5mL)淬灭，反应液用二氯甲烷萃取(10mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品(E)-1-(2-叠氮基苯基)-N-(5-溴-2-氯苯基)乙-1-亚胺(1.2g，红色固体)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 349.0/351.0[M+H+]。
步骤3：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基-2H-吲唑的制备
在含有四氢呋喃(15mL)的反应瓶中加入(E)-1-(2-叠氮基苯基)-N-(5-溴-2-氯苯基)乙-1-亚胺(1.2g，3.44mmol)、碘化亚铜(650mg，3.44mmol)和三乙胺(444mg，3.44mmol)，于室温搅拌4小时。待反应完全后，将反应液过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝5∶1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基-2H-吲唑(120mg，白色固体，收率：10.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 321.0/323.0[M+H+]。
制备实施例2：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体b)的制备
Figure GPA0000276782190000481
步骤1：(E)-4-溴-1-氯-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯的制备
在含有硝基乙烷(25mL)的反应瓶中加入5-溴-2-氯苯甲醛(3.0g，13.66mmol)和乙酸胺(1.36g，17.77mmol)。将反应混合物于85℃搅拌2小时，然后冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释(50mL)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝20∶1)，得到(E)-4-溴-1-氯-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(2.9g，黄色固体，收率69.8％)。
步骤2：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
在含有DMF(20mL)的反应瓶中加入(E)-4-溴-1-氯-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(1.13g，4.3mmol)、吡啶-2-胺(311mg，3.3mmol)和四水氯化亚铁(65.7mg，0.33mmol)。将反应混合物于150℃搅拌5小时，待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释(50mL)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝10∶1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(790mg，黄色固体，收率74.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 320.9/322.9[M+H+]。
制备实施例3：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(中间体c)的制备
Figure GPA0000276782190000491
在含有N-甲基吡咯烷酮(10mL)的反应瓶中加入(Z)-4-溴-1-氯-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(300mg，1.08mmol)和1-氨基吡啶-1-碘化物(200mg，0.9mmol)。于室温搅拌72小时后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝3∶1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(90mg，淡黄色液体，收率：26％)。
LC-MS(ESI)：m/z 320.9/322.6[M+H+]。
制备实施例4：2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体d)的制备
Figure GPA0000276782190000492
Figure GPA0000276782190000501
步骤1：3-溴-6-氯-2-氟苯甲酸的制备
在氮气保护下，将1-溴-4-氯-2-氟苯(5.68g，27.11mmol)溶于含有无水四氢呋喃(60mL)的反应瓶中。将反应液冷却至-78℃后，滴加LDA(11.44mL，2M四氢呋喃溶液)。加毕继续搅拌1小时，然后通入干燥的二氧化碳气体，并缓慢升至室温。待反应结束后，再次将反应液冷却至0℃，低温下用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，用乙醚(80mL)萃取一次，弃去有机相，水相用3N的盐酸调节pH值为2～3后，用乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并的有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-溴-6-氯-2-氟苯甲酸(3.4g，黄色固体，收率49.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 253.0/255.0[M+H+]。
步骤2：3-溴-6-氯-2-氟-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺
在含有二氯甲烷(20mL)的反应瓶中加入3-溴-6-氯-2-氟苯甲酸(1.05g，4.14mmol)、N-1-甲基苯-1，2-二胺(506mg，4.14mmol)、DIPEA(1.06g，8.28mmol)和HATU(1.88g，4.96mmol)。反应液于室温搅拌2小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(60mLx3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到3-溴-6-氯-2-氟-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺(1.06g，黄色固体，收率：71.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 357.0/359.1[M+H+]。
步骤3：2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
在含有乙酸(15mL)的反应瓶中加入3-溴-6-氯-2-氟-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺(1.16g，3.24mmol)。于100℃搅拌反应液1小时后，减压浓缩除去AcOH。所得固体再加入100mL乙酸乙酯溶解，用饱和NaHCO3溶液洗涤直至碱性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)，得2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(652mg，白色固体，收率62.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 339.1/341.1[M+H+]。
制备实施例5：2-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备(中间体e)
Figure GPA0000276782190000511
步骤1：2-溴-5-氯异烟酸的制备
氮气保护下，在含有无水THF(45mL)的反应瓶中加入二异丙胺(4mL)，冷却至-5℃，缓慢滴加正丁基锂溶液(12.5mL，23％的正己烷溶液)。加毕继续搅拌0.5小时后，冷却至-78℃，再缓慢滴加2-溴-5-氯吡啶(5.0g，26.00mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液。加毕继续搅拌15分钟后，通入干燥的二氧化碳，并搅拌30分钟。然后，将反应液升至室温，并缓慢滴加到饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)中，混合液用乙醚萃取(50mL)，弃去有机相，水相用1N的盐酸调节pH 2～3，将析出的白色固体过滤、干燥，得到2-溴-5-氯异烟酸(4.3g，收率：73％)。
LC-MS(ESI)：m/z 235.8/237.9[M+H+]。
步骤2：2-溴-5-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)异烟酰胺的制备
在含有二氯甲烷(50mL)的反应瓶中加入2-溴-5-氯异烟酸(1.9g，8.18mmol)、N-1-甲基苯-1，2-二胺(1.0g，8.18mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3.2g，25.0mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(4.7g，12.27mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mLx3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品2-溴-5-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)异烟酰胺(3.2g，黑色固体)。其未经纯化而直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 340.1/342.1[M+H+]。
步骤3：2-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
将2-溴-5-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)异烟酰胺(3.2g，9.412mmol)在乙酸(100mL)中加热至回流1小时后，减压浓缩。所得固体溶于100mL乙酸乙酯，再分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)，得到2-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.2g，白色固体，收率：40％)。
LC-MS(ESI)：m/z 322.0/324.0[M+H+]。
制备实施例6：2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(中间体f)的制备
Figure GPA0000276782190000521
步骤1：N-(2-氨基苯基)-5-溴-2-氯苯甲酰胺的制备
在含有二氯甲烷(20mL)的反应瓶中加入5-溴-2-氯苯甲酸(1.0g，4.25mmol)、苯-1，2-二胺(460mg，4.25mmol)、DIPEA(1.6g，12.75mmol)和HATU(2.4g，6.37mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯稀释(100mL)。所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品N-(2-氨基苯基)-5-溴-2-氯苯甲酰胺(1.2g，黑色固体，收率：87％)。
LC-MS(ESI)：m/z 325.5/327.5[M+H+]。
步骤2：2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
将N-(2-氨基苯基)-5-溴-2-氯苯甲酰胺(1.2g，3.69mmol)在乙酸(15mL)中加热至回流1小时后，减压浓缩。所得固体溶于100mL乙酸乙酯，再分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑(800mg，乳白色固体，收率：70％)。
LC-MS(ESI)：m/z 307.4/309.3[M+H+]。
步骤3：2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
在含有乙腈(5mL)和水(1mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，0.65mmol)、((二氟甲基)磺酰基)苯(250mg，1.3mmol)和氢氧化钾(364mg，6.5mmol)，升温至60℃搅拌过夜。反应完毕后，减压浓缩。所得固体溶于100mL乙酸乙酯，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝3∶1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(80mg，黄色液体，收率：35％)。
LC-MS(ESI)：m/z 357.0/359.0[M+H+]。
制备实施例7：2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体g)的制备
Figure GPA0000276782190000531
步骤1：5-溴-2-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺的制备
于室温，在含有100mL二氯甲烷的反应瓶中依次加入5-溴-2-氯苯甲酸(9.6g，40.80mmol)、N-甲基苯-1，2-二胺(5g，40.80mmol)、HATU(23.34g，61.38mmol)和DIPEA(21mL，122.40mmol)。将反应混合物搅拌2小时后，用饱和NaHCO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-溴-2-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺粗品。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z338.9/340.9[M+H+]。
步骤2：2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑的制备
在含有100mLAcOH的的反应瓶中加入步骤1制得的5-溴-2-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺。于100℃搅拌1小时后，减压浓缩除去AcOH。所得固体再加入100mL乙酸乙酯溶解，饱和NaHCO3溶液洗涤直至碱性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝5∶1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(10g，白色固体，两步收率：76.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 320.9/322.9[M+H+]。
制备实施例8：2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体h)的制备
Figure GPA0000276782190000541
与制备实施例7的方法相似，除了用5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸替代5-溴-2-氯苯甲酸，制得2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(乳白色固体，两步收率48.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z339.0/341.0[M+H+]。
制备实施例9：2-(3，6-二氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体i)的制备
Figure GPA0000276782190000542
与制备实施例7的方法相似，除了用3，6-二氯吡啶甲酸替代5-溴-2-氯苯甲酸，制得2-(3，6-二氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(乳白色固体，两步收率50.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z278.0/280.0[M+H+]。
制备实施例10：2-(5-溴-2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体j)的制备
Figure GPA0000276782190000543
与制备实施例7的方法相似，除了用5-氟-N-甲基苯-1，2-二胺替代N-甲基苯-1，2-二胺，制得2-(5-溴-2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(乳白色固体，两步收率29.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z339.0/341.0[M+H+]。
制备实施例11：2-(5-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体k)的制备
Figure GPA0000276782190000544
与制备实施例7的方法相似，除了用5-溴-2-甲基苯甲酸替代5-溴-2-氯苯甲酸，制得2-(5-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(乳白色固体，两步收率40.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z301.0/303.0[M+H+]。
制备实施例12：2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体l)的制备
Figure GPA0000276782190000551
与制备实施例2的方法相似，除了用5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸替代5-溴-2-氯苯甲酸，制得2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(乳白色固体，两步收率36.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z339.0/341.0[M+H+]。
制备实施例13：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(中间体m)的制备
Figure GPA0000276782190000552
与制备实施例2的方法相似，除了用吡嗪-2-胺替代吡啶-2-胺，制得2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(乳白色固体，两步收率24.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z322.0/323.9[M+H+]。
实施例1：2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
Figure GPA0000276782190000553
Figure GPA0000276782190000561
步骤1：4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温下，将2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(600mg，1.24mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(301mg，1.62mmol)、BINAP(154.8mg，0.25mmol)、碳酸铯(1.2g，3.73mmol)、Pd2(dba)3(113.8mg，0.12mmol)和甲苯(8mL)加入反应瓶中，密封，氮气置换3次后，加热至100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(50mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)，得到4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg，黄色固体，收率：77.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z427.2/429.2[M+H+]。
步骤2：2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(1a)的制备
在含有二氯甲烷(8mL)的反应瓶中加入4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.45mmol)和盐酸二氧六环(2mL，4M)。于室温搅拌0.5小时，将反应液减压浓缩，得到2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐。(410mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI)，m/z 327.1/329.0[M+H+]。
步骤2：2-氯-5-(甲硫基)吡啶(1c)的制备
在氮气保护下，将5-溴-2-氯吡啶(1g，5.19mmol)溶于含有无水乙醚(20mL)的反应瓶中。反应液冷却到-78℃，约10分钟后，将正丁基锂(2.3mL，2.5MTHF溶液)缓慢滴加到反应瓶中，搅拌1.5小时。然后，将1，2-二甲基二硫烷(538mg，5.72mmol)滴加到反应液中，继续搅拌1小时，再升至0℃搅拌1小时。待反应完全后，反应液用1N的盐酸淬灭，并用乙醚萃取(20mLx3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-氯-5-(甲硫基)吡啶(680mg，黄色油状物，收率82.9％)。其未经纯化而直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 161.1/163.0[M+H+]。
步骤3：2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶(1d)的制备
于0℃，将2-氯-5-(甲硫基)吡啶(460mg，2.88mmol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(994mg，5.76mmol)加入到含有二氯甲烷(10mL)的反应瓶中。将反应液升至室温，搅拌2小时后，用饱和的亚硫酸钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(PE∶EA/5∶1)，得到2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶(380mg，白色固体，收率：68.8％)。
LC-MS(ESI)，m/z 192.1/194.1[M+H+]。
步骤4：2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1)的制备
在含有N，N-二甲基乙酰胺(2mL)的微波反应管中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(80mg，0.24mmol)、2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶(70.3mg，0.37mmol)和DIPEA(94.6mg，0.73mmol)。微波加热到130℃反应1小时。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释(30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(50mg，白色固体，收率42.4％)。
LC-MS(ESI)，m/z 482.2/484.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，.92(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.62(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35-7.20(m，3H)，7.17(d，J＝3.0Hz，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，3.84(t，J＝5.2Hz，4H)，3.64(s，3H)，3.16(s，3H)。
实施例2：(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸的制备
Figure GPA0000276782190000571
在含有N-甲基吡咯烷酮(2mL)的微波管中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1a)(50mg，0.15mmol)、2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(上海毕得)(54.96mg，0.24mmol)和DIPEA(59.1mg，0.46mmol)。微波加热反应液至200℃反应1小时。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释(30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸(8mg，白色固体，收率：11.69％)。
LC-MS(ESI)：m/z 448.1/450.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91-7.84(m，3H)，7.69(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35-7.20(m，4H)，7.17(d，J＝3.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，3.69(d，J＝5.0Hz，4H)，3.64(s，4H)。
实施例3：2-(6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-基醇的制备
Figure GPA0000276782190000581
步骤1：4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3b)的制备
在含有DMF(15mL)的微波管中加入6-氯烟酸乙酯(498mg，2.68mmol)、N-Boc-哌嗪(500mg，2.68mmol)和N，N-二异丙基乙二胺(1.04g，8.04mmol)，密封，微波加热到130℃搅拌2小时。待反应液冷却后，用乙酸乙酯(20mL)稀释，反应混合液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)，得到4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，黄色固体，收率：77.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 336.2[M+1]。
步骤2：6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯盐酸盐(3c)的制备
在含有二氯甲烷(15mL)的反应瓶中加入4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，在搅拌下滴加盐酸二氧六环溶液(15mL，4M)。于室温搅拌0.5小时后，将反应液减压浓缩，得到6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯盐酸盐(白色固体，800mg)。
LC-MS(ESI)：m/z 236.2[M+1]。
步骤3：6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3d)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(k)(50mg，0.166mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯盐酸盐(47mg，0.20mmol)、BINAP(21mg，0.033mmol)、碳酸铯(160mg，0.50mmol)和Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(10mg，白色固体，收率：13％)。
LC-MS(ESI)：m/z 456.3[M+H+]。
步骤4：2-(6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(3)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(10mg，0.02mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。反应完全后，滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mLx3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(4mg，白色固体，收率：45％)。
LC-MS(ESI)：m/z 442.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.25(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.17(s，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，3.64-3.56(m，7H)，3.29-3.20(m，4H)，2.08(s，3H)，1.50(s，6H)。
实施例4：2-(6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(4)的制备
Figure GPA0000276782190000601
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(4a)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(j)(50mg，0.147mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(42mg，0.177mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)、碳酸铯(144mg，0.441mmol)和Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应混合物冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(20mg，白色固体，收率：27.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 494.2/496.2[M+H+]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(4)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(3mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(20mg，0.04mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(9.8mg，白色固体，收率：51.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.2/482.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.59(s，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，7.37(s，2H)，7.09(s，1H)，6.99(s，1H)，4.28(s，2H)，4.18(s，2H)，3.74(s，3H)，3.67(s，2H)，1.63(s，6H)。
实施例5：6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-哒嗪-3-胺(5)的制备
Figure GPA0000276782190000611
步骤1：6-氯-N，N-二甲基-哒嗪-3-胺(5b)的制备
在含有甲醇(10mL)的反应瓶中分批加入3，6-二氯哒嗪(500mg，3.38mmol)，于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液减压浓缩，得到粗产品6-氯-N，N-二甲基-哒嗪-3-胺(500mg，黄色固体，收率：93.6％)。其未经纯化而直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 158.0/160.1[M+H+]。
步骤2：6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-哒嗪-3-胺(5)的制备
在含有N-甲基吡咯烷酮(NMP)(4mL)的微波管中加入6-氯-N，N-二甲基-吡啶-3-胺(36mg，0.23mmol)、2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1a)(50mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(59mg，0.46mmol)，微波下加热至200℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-哒嗪-3-胺(9.7mg，白色固体，收率：14.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 448.2/450.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.77(d，J＝7.0Hz，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.27(dd，J＝7.3，5.1Hz，2H)，7.07(d，J＝2.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，6.91(d，J＝9.8Hz，1H)，6.80(d，J＝9.9Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.56～3.48(m，4H)，3.33～3.25(m，4H)，3.02(s，6H)。
实施例6：2-(6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(6)的制备
Figure GPA0000276782190000621
步骤1：6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(6a)的制备
在含有NMP(4mL)的微波管中加入2-(3，6-二氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(i)(50mg，0.18mmol)和6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(42mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)。微波下加热至200℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层纯色谱法化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(25mg，白色固体，收率：29％)。
LC-MS(ESI)：m/z 477.2/479.2[M+H+]。
步骤2：2-(6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(6)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(3mL)的反应瓶中加入6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(25mg，0.052mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(7.2mg，白色固体，收率：30％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.3/465.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.59(t，J＝9.4Hz，2H)，7.39-7.25(m，3H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.62(d，J＝11.1Hz，8H)，1.50(s，6H)。
实施例7：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2丙醇(7)的制备
Figure GPA0000276782190000631
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(7a)的制备
于室温，将2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(b)(100mg，0.31mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(95mg，0.40mmol)、BINAP(38.6mg，0.06mmol)、碳酸铯(303mg，0.93mmol)、Pd2(dba)3(7.3mg，0.008mmol)和甲苯(4mL)加入到反应瓶中，密封，用氮气置换3次，加热到120℃反应过夜。待反应液冷却至室温后，减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA/1∶1)，得到6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(80mg，黄色固体，收率54％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.2/478.2[M+H+]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2丙醇(7)的制备
在氮气保护下，将6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(80mg，0.17mmol)溶于含有无水四氢呋喃(2mL)的反应瓶中。冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁(0.15mL，3M乙醚溶液)，滴加完毕，反应液升至室温搅拌0.5小时。然后，用饱和的氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2丙醇(23mg，白色固体，收率：29.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.3/464.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.32(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，7.94(dt，J＝6.9，1.1Hz，1H)，7.82-7.60(m，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，6.99-6.89(m，2H)，6.69(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，3.71-3.63(m，4H)，3.41-3.27(m，4H)，2.45(s，3H)，1.57(s，6H)。
实施例8：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(8)的制备
Figure GPA0000276782190000641
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(8a)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基-2H-吲唑(a)(45mg，0.14mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(40mg，0.17mmol)、BINAP(17mg，0.028mmol)、碳酸铯(137mg，0.42mmol)和Pd2(dba)3(26mg，0.03mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。待反应冷却至室温后，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(40mg，白色固体，收率：60.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.5/478.2[M+H+]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(8)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(4mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(40mg，0.08mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(13.2mg，白色固体，收率：34.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.2/464.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.61(ddd，J＝13.7，11.6，8.6Hz，3H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.07-6.93(m，3H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，3.66-3.58(m，4H)，3.35-3.21(m，4H)，2.45(s，3H)，1.50(s，6H)。
实施例9：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(9)的制备
Figure GPA0000276782190000651
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(9a)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(c)(35mg，0.11mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(31mg，0.13mmol)、BINAP(14mg，0.022mmol)、碳酸铯(143mg，0.44mmol)和Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(25mg，白色固体，收率：48％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.2/478.2[M+H+]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇的制备
氮气保护下，在含有THF(5mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(25mg，0.052mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.3mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(9.5mg，白色固体，收率：40％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.3/464.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.36(d，J＝7.0Hz，1H)，8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.97(d，J＝3.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，6.69-6.58(m，2H)，3.69-3.55(m，4H)，3.29-3.16(m，4H)，2.17(s，3H)，1.50(s，6H)。
实施例10：2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(10)的制备
Figure GPA0000276782190000661
步骤1：6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(10a)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(h)(100mg，0.29mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(83mg，0.35mmol)、BINAP(37mg，0.059mmol)、碳酸铯(383mg，1.176mmol)和Pd2(dba)3(54mg，0.059mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。反应冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(50mg，白色固体，收率：34％)。
LC-MS(ESI)：m/z 494.2/496.3[M+H+]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(10)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(50mg，0.10mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.3mL，3M乙醚溶液)，加毕反应升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(20mg，白色固体，收率：41％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.2/482.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.1Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.24(s，1H)，7.19(d，J＝8.9Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，3.69(d，J＝8.8Hz，7H)，3.27-3.20(m，4H)，1.57(s，6H)。
实施例11：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(11)的制备
Figure GPA0000276782190000671
在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(f)(80mg，0.22mmol)、2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇盐酸盐(参见实施例18制备中18d的合成)(63mg，0.28mmol)、BINAP(28mg，0.045mmol)、碳酸铯(219mg，0.67mmol)和Pd2(dba)3(41mg，0.045mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(11.6mg，白色固体，收率：11％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.2/482.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.71(d，J＝5.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.09-7.04(m，1H)，7.02(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，3.71-3.50(m，4H)，3.39-3.20(m，4H)，1.50(s，6H)。
实施例12：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(12)的制备
Figure GPA0000276782190000681
步骤1：5-溴嘧啶-2-甲酸(12b)的制备
在含有水(30mL)的反应瓶中加入5-溴嘧啶-2-甲腈(2.0g，10.87mmol)和氢氧化钠(1.3g，32.6mmol)，加热至60℃搅拌1小时。反应完全后，缓慢滴加1N的盐酸调节pH～6，将析出的黄色固体过滤、干燥，得到5-溴嘧啶-2-甲酸(1.0g，黄色固体，收率：50％)。
LC-MS(ESI)：m/z 201.1[M-H+]。
步骤2：5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(12c)的制备
在含有甲醇(20mL)的反应瓶中加入5-溴嘧啶-2-甲酸(1.5g，7.46mmol)，缓慢滴加二氯亚砜(5mL)，加毕升温至回流过夜。反应完全后，将反应液减压浓缩，干燥，得到5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(1.0g，白色固体，收率：61％)。
LC-MS(ESI)：m/z 217.1/219.2[M+H+]。
步骤3：5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(12d)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(33mg，0.15mmol)、2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1a)(50mg，0.15mmol)、BINAP(19mg，0.31mmol)、碳酸铯(150mg，0.46mmol)和Pd2(dba)3(28mg，0.031mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为DCM∶MeOH＝20∶1)，得到5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(20mg，白色固体，收率：28％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.2/465.2[M+H+]。
步骤4：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(12)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(3mL)的反应瓶中加入5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(20mg，0.04mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(4mg，白色固体，收率：20％)。
LC-MS(ESI)：m/z463.2/465.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.36(d，J＝28.4Hz，2H)，7.77(d，J＝6.8Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.09(d，J＝3.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.9Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.33(d，J＝3.7Hz，8H)，1.51(s，6H)。
实施例13：2-(2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(13)的制备
Figure GPA0000276782190000691
步骤1：2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(13b)的制备
在含有DMF(2mL)的微波管中加入2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(32mg，0.17mmol)、2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1a)(50mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，微波加热至140℃搅拌1小时。待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶2)，得到2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15mg，无色液体，收率：21％)。
LC-MS(ESI)：m/z 477.2/479.2[M+H+]。
步骤2：2-(2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(13)的制备
氮气保护下，在含有THF(5mL)的反应瓶中加入2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15mg，0.031mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(8.1mg，白色固体，收率：57％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.2/465.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.40(s，2H)，7.77(d，J＝6.8Hz，1H)，7.38-7.23(m，4H)，7.06(d，J＝2.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，3.96-3.79(m，4H)，3.63(s，3H)，3.28-3.16(m，4H)，1.50(s，6H)。
实施例14：2-(6-((1S，4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(14)的制备
Figure GPA0000276782190000701
步骤1：(1S，4S)-5-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(14b)的制备
在含有DMF(4mL)的微波管中加入(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200mg，1.01mmol)、6-氯烟酸甲酯(173mg，1.01mmol)和N，N-二异丙基乙胺(392mg，3.03mmol)，微波加热至140℃搅拌1小时。待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)，得到(1S，4S)-5-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(130mg，淡黄色固体，收率：39％)。
LC-MS(ESI)：m/z 334.9[M+H+]。
步骤2：6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸甲酯盐酸盐(14c)的制备
在含有二氯甲烷的反应瓶中加入(1S，4S)-5-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(130mg，0.39mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，于常温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸甲酯盐酸盐(130mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 234.2[M+1]。
步骤3：6-((1S，4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸乙酯(14d)的制备
在含有甲苯(4mL)的反应瓶中加入6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸甲酯(130mg，0.56mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(150mg，0.46mmol)、BINAP(70mg，0.11mmol)、碳酸铯(547mg，1.68mmol)和Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到6-((1S，4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸乙酯(50mg，黄色固体，收率：23％)。
LC-MS(ESI)：m/z 474.2/476.2[M+H+]。
步骤4：2-(6-((1S，4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(14)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入6-((1S，4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸乙酯(50mg，0.105mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.3mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时，滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-((1S，4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(14mg，白色固体，收率：28％)。
LC-MS(ESI)：m/z 474.2/476.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.0Hz，1H)，7.30-7.20(m，3H)，6.65(d，J＝2.9Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.22(d，J＝8.7Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.44(s，1H)，3.64-3.48(m，5H)，3.36(d，J＝9.2Hz，1H)，3.18(d，J＝8.8Hz，1H)，2.04(s，2H)，1.48(s，6H)。
实施例15：4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(15)的制备
Figure GPA0000276782190000721
步骤1：2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(15b)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入6-氯烟酸甲酯(500mg，2.91mmol)和无水THF(5mL)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(4.5mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝5∶1)，得到2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(420mg，无色液体，收率：84％)。
LC-MS(ESI)：m/z 172.4[M+H+]。
步骤2：4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15c)的制备
在含有甲苯(10mL)的反应瓶中加入2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(420mg，2.45mmol)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(588mg，2.94mmol)、XantPHOS(289mg，0.50mmol)、碳酸铯(2.4g，7.35mmol)和Pd2(dba)3(457mg，0.50mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)，得到4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，白色固体，收率：45％)。
LC-MS(ESI)：m/z 336.8[M+H+]。
步骤3：1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(15d)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.298mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(100mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 236.4[M+H+]。
步骤4：4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(15)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(50mg，0.213mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(82mg，0.26mmol)、BINAP(28mg，0.043mmol)、碳酸铯(278mg，0.85mmol)和Pd2(dba)3(40mg，0.043mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(10mg，白色固体，收率：10％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.3/478.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.59(s，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，7.37(s，2H)，7.09(s，1H)，6.99(s，1H)，4.28(s，2H)，4.18(s，2H)，3.74(s，3H)，3.67(s，2H)，1.63(s，6H)。
实施例16：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的制备
Figure GPA0000276782190000731
Figure GPA0000276782190000741
步骤1：4-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16b)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入5-溴吡啶甲酸甲酯(200mg，0.93mmol)、N-Boc-哌嗪(206mg，1.11mmol)、BINAP(118mg，0.19mmol)、碳酸铯(906mg，2.78mmol)和Pd2(dba)3(85mg，0.093mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝3∶1)，得到4-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(115mg，白色固体，收率：38％)。
LC-MS(ESI)：m/z 322.2[M+H+]。
步骤2：4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16c)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入4-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(386mg，1.2mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(2mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.5mL)淬灭，乙酸乙酯稀释(10mL)，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，白色固体，收率：47％)。
LC-MS(ESI)：m/z 322.8[M+H+]。
步骤3：2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇盐酸盐(16d)的制备
在含有二氯甲烷(5mL)的反应瓶中加入4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.56mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，得到粗产品2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇盐酸盐(180mg，黄色固体)。其未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 222.7[M+H+]。
步骤4：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)的制备
在含有甲苯(8mL)的反应瓶中加入2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇盐酸盐(120mg，0.41mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(109mg，0.34mmol)、BINAP(44mg，0.07mmol)、碳酸铯(554mg，1.70mmol)和Pd2(dba)3(31mg，0.034mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(7mg，白色固体，收率：5.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.3/464.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.24(s，1H)，7.87(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(s，2H)，7.30(s，2H)，7.18(s，1H)，7.10(s，1H)，3.74(s，3H)，3.39(d，J＝12.3Hz，8H)，1.54(s，6H)。
实施例17：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(17)的制备
Figure GPA0000276782190000751
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(17a)的制备
于室温，在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯盐酸盐(3c)(548mg/1.77mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(g)(500mg/1.55mmol)、BINAP(193mg/0.31mmol)、碳酸铯(1.52g/4.65mmol)和Pd2(dba)3(142mg/0.155mmol)，密封，用氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE∶EA＝1∶2)，得到6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(白色固体，450mg，收率：61.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z476.24/478.2[M+H+]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(17)的制备
氮气保护下，在含有8mL无水THF的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(450mg，0.95mmol)。待反应液冷却至0℃后，滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(1.6mL，3M乙醚溶液)，滴加完毕后升至室温，继续搅拌1h。在冰浴下，将反应液缓慢加到氯化铵溶液中，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x3)，合并有机相，用饱和的食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过闪式硅胶柱层析色谱法(洗脱剂为10％的CH3OH/DCM溶液)和制备HPLC(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％；)纯化，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(白色固体；200mg，收率：45.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.3/464.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.34(d，J＝2.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝6.7，2.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.47-7.33(m，4H)，7.16(d，J＝3.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，3.76-3.66(m，7H)，3.37(dd，J＝6.3，4.0Hz，4H)，1.59(s，6H)。
实施例18：2-(5-(4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)的制备
Figure GPA0000276782190000761
步骤1：4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18b)的制备
于室温，在含有DMF(10mL)的反应瓶中加入N-Boc-哌嗪(500mg/2.68mmol)、6-氯烟酸乙酯(498mg/2.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.04g，8.04mmol)，密封，加热至130℃搅拌6小时。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE∶EA＝2∶1)，得到4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，淡黄色固体，收率：77.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 336.2[M+H+]。
步骤2：4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18c)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(8mL)的反应瓶中加入4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.55mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁乙醚溶液(2.0mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.5mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释(10mL)，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE∶EA＝2∶1)，得到4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，白色固体，收率：52％)。
LC-MS(ESI)：m/z 322.8[M+，H+]。
步骤3：2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇盐酸盐(18d)的制备
在含有二氯甲烷(4mL)的反应瓶中加入4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.78mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇盐酸盐(240mg，黄色固体)。其未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 222.7[M+H+]。
步骤4：2-(5-(4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)的制备
于室温，在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇盐酸盐(120mg，0.41mmol)、2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(d)(115mg，0.34mmol)、BINAP(44mg，0.07mmol)、碳酸铯(554mg，1.7mmol)和Pd2(dba)3(31mg，0.034mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(8mg，白色固体，收率：5.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.2/482.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.25(s，1H)，7.89(s，1H)，7.47(s，1H)，7.39(s，5H)，7.13(s，1H)，3.71(s，3H)，3.40(d，J＝5.9Hz，8H)，1.54(s，6H)。
实施例19：4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(19)的制备
Figure GPA0000276782190000781
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(15d)(50mg，0.21mmol)、2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(d)(86mg，0.26mmol)、BINAP(28mg，0.043mmol)、碳酸铯(278mg，0.85mmol)和Pd2(dba)3(40mg，0.043mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(12mg，白色固体，收率：11.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 494.2/496.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.58(s，1H)，7.98-7.83(m，3H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，4.18(s，2H)，4.07(d，J＝11.4Hz，2H)，3.72(s，4H)，1.63(s，6H)。
实施例20：2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪酮-1-基)苯基)丙-2-醇(20)的制备
Figure GPA0000276782190000782
Figure GPA0000276782190000791
步骤1：2-(4-溴苯基)-2-丙醇(20b)的制备
在氮气保护下，将对溴苯甲酸甲酯(2g，9.3mmol)和50mL无水四氢呋喃加入到100mL圆底烧瓶中，于0℃缓慢滴加甲基溴化镁(28mL，1M THF溶液)。加毕，于室温继续搅拌1小时。然后用水淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA∶PE＝1∶10)，得到2-(4-溴苯基)-2-丙醇(1.9g，黄色油状物，收率95％)。
LC-MS(ESI)：m/z 215.0/217.0[M+H+]。
步骤2：2-(4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(20c)的制备
于室温，将2-(4-溴苯基)-2-丙醇(500mg，2.3mmol)、4-BOC-哌嗪酮(560mg，2.8mmol)、碳酸铯(2.3g，6.9mmol)、Xantphos(135mg，0.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(426mg，0.4mmol)和30mL甲苯加入至50mL圆底烧瓶中。密封，氮气置换三次，加热至120℃，搅拌4小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶20)，得到2-(4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(440mg，黄色油状物，收率57％)。
LC-MS(ESI)：m/z 335.2[M+H+]。
步骤3：2-(4-(4-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(20d)的制备
将2-(4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(200mg，0.6mmol)、2mL二氯甲烷和盐酸的二氧六环溶液(4N，2mL)加入至25mL圆底烧瓶中。于室温搅拌0.5小时，反应液减压浓缩，得到2-(4-(4-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇的盐酸盐(190mg，白色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 235.2[M+H+]。
步骤4：2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪酮-1-基)苯基)丙-2-醇(20)的制备
于室温，将2-(4-(4-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(50mg，0.21mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(57mg，0.16mmol)、碳酸铯(243mg，0.65mmol)、BINAP(12mg，0.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg，0.04mmol)和5mL甲苯加入至25mL圆底烧瓶中。密封，氮气置换三次，加热至120℃，搅拌4小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪酮-1-基)苯基丙-2-醇(22mg，白色固体，收率：26％)。
LC-MS(ESI)：m/z 475.2/477.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.89(d，J＝5.6Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.69(d，J＝5.5Hz，2H)，1.61(s，6H)。
实施例21：2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-醇(21)的制备
Figure GPA0000276782190000801
步骤1：1-叔丁氧羰基-4-(4-甲氧基甲酰苯基)哌嗪(21a)的制备
于室温，将对溴苯甲酸甲酯(500mg，2.3mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(480mg，2.5mmol)、叔丁醇钠(313mg，3.3mmol)、BINAP(58mg，0.090mmol)、醋酸钯(10mg，0.05mmol)和30mLDMF加入至100mL圆底烧瓶中。密封，氮气置换三次，加热至120℃，搅拌4小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA∶PE＝1∶3)，得到1-叔丁氧羰基-4-(4-甲氧基甲酰苯基)哌嗪(510mg，黄色油状物，收率68％)。
LC-MS(ESI)：m/z 321.2[M+H+]。
步骤2：4-哌嗪-1-基苯甲酸甲酯盐酸盐(21b)的制备
将1-叔丁氧羰基-4-(4-甲氧基甲酰苯基)哌嗪(250mg，0.79mmol)、2mL二氯甲烷和2mL盐酸的二氧六环溶液(4N)加入至25mL圆底烧瓶中。于室温搅拌0.5小时，减压除去溶剂，得到4-哌嗪-1-基苯甲酸甲酯盐酸盐(250mg，淡黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 221.2[M+H+]。
步骤3：4-甲基-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑)苯)哌嗪-1基)苯甲酸甲酯(21c)的制备
于室温，将4-哌嗪-1-基苯甲酸甲酯盐酸盐(50mg，0.19mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(60mg，0.16mmol)、碳酸铯(243mg，0.65mmol)、BINAP(12mg，0.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg，0.01mmol)和5mL甲苯加入至25mL圆底烧瓶中，密封，氮气置换三次，加热至120℃，搅拌4小时。待反应液冷却到室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶20)，得到4-甲基-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑)苯)哌嗪-1基)苯甲酸甲酯(30mg，黄色油状物，收率41％)。
LC-MS(ESI)：m/z 461.2/463.2[M+H+]。
步骤4：2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-醇的制备
在氮气保护下，将4-甲基-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑)苯)哌嗪-1基)苯甲酸甲酯(30mg，0.065mmol)和2mL无水四氢呋喃加入至25mL圆底烧瓶中，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(0.3mL，3M乙醚溶液)。加毕，于室温搅拌1小时，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-醇(3mg，白色固体，10％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z 461.4/463.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.85(m，1H)，7.44(s，4H)，7.40-7.32(m，2H)，7.17(s，1H)，7.11-7.05(m，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.37(d，J＝15.2Hz，8H)，1.60(s，6H)。
实施例22：(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦(22)的制备
Figure GPA0000276782190000811
Figure GPA0000276782190000821
步骤1：4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22a)的制备
在含有氮甲基吡咯烷酮(NMP)(5mL)的反应瓶中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)、5-溴-2-氯吡啶(516mg，2.68mmol)和三乙胺(1.1mL，8.05mmol)，反应升温至180℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝5∶1)，得到4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，淡黄色固体，收率：54％)。
LC-MS(ESI)：m/z 342.2/344.2[M+H+]。
步骤2：4-(5-(二甲基膦酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22b)的制备
在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.73mmol)，密封，氮气置换3次，冷却至-78℃。缓慢滴加正丁基锂溶液(0.35mL，2.5M正己烷溶液)，加毕继续搅拌45分钟。继续缓慢滴加二甲基磷酰氯(162mg，1.44mmol)的THF(1mL)溶液，加毕，升温至-30℃，搅拌3小时。反应完全后，滴加冰水(0.5mL)淬灭，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到4-(5-(二甲基膦酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，白色固体，收率：40％)。
LC-MS(ESI)：m/z 340.4[M+H+]。
步骤3：二甲基(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧化膦盐酸盐(22c)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入4-(5-(二甲基膦酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL)，于室温搅拌0.5小时，将反应液减压浓缩，得到粗产品二甲基(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧化膦盐酸盐(100mg，淡黄色固体)。其未经纯化而用于下-步。
LC-MS(ESI)：m/z 240.2[M+H+]。
步骤4：(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦的制备
在含有甲苯(4mL)的反应瓶中加入二甲基(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧化膦盐酸盐(35mg，0.46mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(56mg，0.176mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)、碳酸铯(192mg，0.584mmol)和Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦(7mg，白色固体，收率：10％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.1/482.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.34(d，J＝4.3Hz，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.55-7.36(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.06(d，J＝3.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78-3.70(m，4H)，3.64(s，3H)，3.33-3.24(m，4H)，1.63(s，6H)。
实施例23：1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(23)的制备
Figure GPA0000276782190000831
步骤1：4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23b)的制备
在含有甲苯(4mL)的反应瓶中加入3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.52mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(200mg，0.62mmol)、XantPhOS(71mg，0.124mmol)、碳酸铯(606mg，1.86mmol)和Pd2(dba)3(114mg，0.124mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)，得到4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，黄色液体，收率：24％)。
LC-MS(ESI)：m/z 441.3/443.3[M+H+]。
步骤2：1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(23c)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.113mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL)，于室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(50mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 341.2/343.2[M+H+]。
步骤3：1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备
在含有N-甲基吡咯烷酮(NMP)(5mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(50mg，0.147mmol)、2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(25mg，0.147mmol)和DIPEA(0.12mL，0.735mmol)。反应升至180℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(5mg，白色固体，收率：8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.2/478.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.46(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.24(m，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.90(dt，J＝46.3，4.8Hz，4H)，3.67(s，3H)，1.51(s，6H)。
实施例24：2-(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(24)的制备
Figure GPA0000276782190000841
Figure GPA0000276782190000851
步骤1：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(24a)的制备
在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[12-a]吡啶(b)(230mg，0.72mmol)、叔丁基哌嗪(150mg，0.80mmol)、碳酸铯(1.2g，3.6mmol)、BINAP(100mg，0.14mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(132mg，0.14mmol)，密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA∶PE＝1∶4)，得到4--(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，白色固体，收率：49％)。
LC-MS(ESI)：m/z 427.2/429.2[M+H+]。
步骤2：2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(24b)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[12-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.35mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL)，于室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(140mg，淡黄色固体)。产品未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)，m/z 327.4/329.4[M+H+]。步骤3：2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(24c)的制备
在含有N-甲基吡咯烷酮(NMP)(2mL)的反应瓶中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶盐酸盐(30mg，0.092mmol)、2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(26mg，0.14mmol)和DIPEA(48mg，0.37mmol)，将反应混合物加热至100℃，搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA∶PE＝1∶4)，得到2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(30mg，黄色固体，收率68％)。
LC-MS(ESI)：m/z 477.2/479.2[M+H+]。
步骤4：2-(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(24)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(8mL)的反应瓶中加入2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯((30mg，0.063mmol))，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁乙醚溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.5mL)淬灭，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(20mg，白色固体，收率：68％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.3/465.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，2H)，8.32(d，J＝7.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.06(s，2H)，6.99(s，1H)，5.15-5.03(m，1H)，3.85(s，4H)，3.25(s，4H)，2.40(s，3H)，1.41(s，6H)。
实施例25：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙基-2-醇(25)的制备
Figure GPA0000276782190000861
采用与实施例13相同的方法，除了用5-氯吡嗪-2-羧酸乙酯代替2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯，制得2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙基-2-醇(白色固体，两步收率13％)。
LC-MS(ESI)：m/z463.2/465.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.27(s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35-7.17(m，4H)，5.14(s，1H)，3.66(d，J＝12.2Hz，7H)，3.36(s，4H)，1.41(s，6H)。
实施例26：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(26)的制备
Figure GPA0000276782190000862
采用与实施例15相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(白色固体，一步收率57％)。
LC-MS(ESI)：mz476.2/478.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d6)δ8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝15.8，7.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.02(d，J＝3.1Hz，1H)，6.87-6.75(m，2H)，4.21-3.99(m，4H)，3.63-3.53(m，2H)，2.39(s，3H)，1.54(s，6H)。
实施例27：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(27)的制备
Figure GPA0000276782190000871
采用与实施例7相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(m)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(b)，制得2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(白色固体，两步收率14％)。
LC-MS(ESI)：mz463.2/465.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.97(d，J＝4.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.50-7.20(m，2H)，7.15-7.06(m，1H)，6.91(dd，J＝58.8，12.8Hz，3H)，3.64-3.54(m，4H)，3.25(s，4H)，2.43(d，J＝16.0Hz，3H)，1.40(s，6H)。
实施例28：2-(2-氯-4-氟-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(28)的制备
Figure GPA0000276782190000872
采用与实施例1相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(l)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得2-(2-氯-4-氟-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(白色固体，三步收率26％)。
LC-MS(ESI)：mz500.1/02.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.0，1.3Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.52(d，J＝12.3Hz，1H)，7.28(ddd，J＝9.0，6.7，1.3Hz，1H)，7.15(d，J＝9.4Hz，1H)，7.06-6.95(m，2H)，3.85(t，J＝5.0Hz，4H)，3.15(d，J＝6.4Hz，7H)，2.40(s，3H)。
实施例29：2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(29)的制备
Figure GPA0000276782190000881
采用与实施例1相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(白色固体，一步收率47％)。
LC-MS(ESI)：m/z482.2/484.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝2.6Hz，1H)，8.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.12-6.96(m，4H)，3.92-3.77(m，4H)，3.30-3.36(m，4H)，3.16(s，3H)，2.40(s，3H)。
实施例30：2-(5-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(30)的制备
Figure GPA0000276782190000882
采用与实施例12相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得2-(5-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(白色固体，两步收率12％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.2/465.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，2H)，8.34-8.31(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.14-7.07(m，2H)，7.02-6.96(m，1H)，4.91-4.85(m，1H)，3.43-3.34(m，8H)，2.54(s，3H)，2.40(s，3H)，1.45(s，3H)。
实施例31：2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(31)的制备
Figure GPA0000276782190000891
采用与实施例10相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(l)代替2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(h)，制得2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(白色固体，两步收率18％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.1/482.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝6.8Hz，1H)，8.25-8.11(m，1H)，7.85-7.51(m，4H)，7.27(dd，J＝18.4，8.3Hz，2H)，6.92(dd，J＝13.5，8.9Hz，1H)，3.67(dt，J＝10.2，4.6Hz，4H)，3.22-3.12(m，4H)，2.46(s，3H)，1.32(d，J＝68.4Hz，6H)。
实施例32：(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)二甲基氧化膦(32)的制备
Figure GPA0000276782190000892
采用与实施例22相同的方法，除了用2-氯-5-溴嘧啶和2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(b)分别代替2-氯-5-溴吡啶和2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)二甲基氧化膦(白色固体，四步收率7％)。
LC-MS(ESI)：m/z481.2/483.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，J＝1.3Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42(s，1H)，7.10-7.06(m，2H)，3.96(t，J＝5.2Hz，4H)，3.41(s，4H)，2.40(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63(s，3H)。
实施例33：(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦(33)的制备
Figure GPA0000276782190000901
采用与实施例22相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦(白色固体，一步收率18％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.1/482.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d6)δ8.34(s，1H)，7.85(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.08(d，J＝3.1Hz，1H)，6.91-6.80(m，2H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，3.79-3.67(m，4H)，3.31-3.17(m，4H)，2.38(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63(s，3H)。
实施例34：2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(34)的制备
Figure GPA0000276782190000902
采用与实施例1相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(b)和5-溴-2-氯嘧啶分别代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)和5-溴-2-氯吡啶，制得2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(白色固体，三步收率5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 483.1/485.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，2H)，8.32(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.58(dt，J＝9.0，1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(ddd，J＝9.1，6.7，1.3Hz，1H)，7.14-7.05(m，2H)，6.99(td，J＝6.8，1.2Hz，1H)，4.02(t，J＝5.2Hz，4H)，3.31(t，J＝5.2Hz，4H)，3.23(s，3H)，2.40(s，3H)。
实施例35：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(35)的制备
Figure GPA0000276782190000911
步骤1：2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(35a)的制备
在含有乙腈(30mL)的反应瓶中加入2-氯-5-(氯甲基)吡啶(5g，30.86mmol)、三甲基硅烷腈(6.1g，61.72mmol)、碳酸钾(8.6g，61.72mmol)和碘化钾(10g，1.72mmol)，于常温搅拌4小时。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA∶PE＝1∶5)，得到2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(4g，黄色液体，收率80％)。
LC-MS(ESI)：m/z153.2/155.1[M+H+]。
步骤2：2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(35b)的制备
在含有H2O(10mL)的反应瓶中加入氢氧化钠(3.9g，98.4mmol)、2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(500mg，3.28mmol)、苄基三乙基氯化铵(187mg，0.82mmol)和碘甲烷(1.1g，7.54mmol)，将反应混合物加热至60℃，搅拌2小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA∶PE＝1∶5)，得到2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(450mg，无色液体，收率76％)。
LC-MS(ESI)：m/z181.0/183.0[M+H+]。
步骤3：4-(5-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35c)的制备
在含有NMP(5mL)的反应瓶中加入2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(200mg，1.10mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg，2.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(426mg，3.30mmol)，将反应混合物加热至180℃，搅拌2小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA∶PE＝1∶2)，得到4-(5-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，白色固体，收率41％)。
LC-MS(ESI)：m/z331.4[M+H+]。
步骤4：2-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙腈盐酸盐(35d)的制备
在含有二氯甲烷(1mL)的反应瓶中加入4-(5-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.45mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(1mL)。于室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品2-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙腈盐酸盐(150mg，黄色固体)。其未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 231.2[M+H+]。
步骤5：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(35)的制备
在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)(106mg，0.33mmol)、2-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙腈盐酸盐(50mg，0.22mmol)、碳酸铯(433mg，1.32mmol)、BINAP(27mg，0.044mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.022mmol)，密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(23mg，白色固体，收率23％)。
LC-MS(ESI)：m/z 471.3/473.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝7.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.13-7.04(m，2H)，7.02-6.92(m，2H)，3.71-3.59(m，4H)，3.28(d，J＝5.0Hz，4H)，2.40(s，3H)，1.66(s，6H)。
实施例36：1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙烷-1-腈(36)的制备
Figure GPA0000276782190000921
采用与实施例35相同的方法，除了用二溴乙烷代替碘甲烷，制得1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙烷-1-腈(白色固体，四步收率15％)。
LC-MS(ESI)：m/z469.3/471.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.13-7.03(m，2H)，7.02-6.97(m，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，3.69-3.58(m，4H)，3.29-3.22(m，4H)，2.40(s，3H)，1.71-1.57(m，2H)，1.46-1.35(m，2H)。
实施例37：1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙烷-1-醇(37)的制备
Figure GPA0000276782190000931
氮气保护下，在含有THF(5mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(7a)(50mg，0.11mmol)和钛酸四异丙酯(31mg，0.11mmol)，反应混合物于室温搅拌0.5小时后冷却至-78℃。缓慢滴加乙基溴化镁的THF溶液(0.1mL，0.4mmol)，加毕继续搅拌4小时，然后升至室温搅拌过夜。反应完毕后，滴加冰水(0.1mL)淬灭，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，30％～100％)，得到1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙烷-1-醇。
LC-MS(ESI)：m/z460.2/462.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34-8.29(m，1H)，8.08(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.1，1.2Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.27(ddd，J＝9.1，6.7，1.3Hz，1H)，7.13-7.04(m，2H)，6.99(td，J＝6.8，1.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.9Hz，1H)，5.84(s，1H)，3.58(dd，J＝6.6，3.8Hz，4H)，2.40(s，3H)，1.03-0.95(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)。
实施例38：2-(2-氯-5-(4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(38)的制备
Figure GPA0000276782190000941
步骤1：2-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(38a)的制备
在含有NMP(10mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)(200mg，0.61mmol)、N，N-二异丙基乙胺(158mg，1.22mmol)和2-氯-5-溴吡啶(116mg，0.61mmol)，将反应混合物加热至180℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA∶PE＝1∶2)，得到2-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(150mg，黄色固体，收率51％)。
LC-MS(ESI)：m/z 482.0/484.0[M+H+]。
步骤2：2-(2-氯-5-(4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(38)的制备
在含有1，4-二氧六环(10mL)的反应瓶中加入2-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.21mmol)、环丙基硼酸(27mg，0.31mmol)、碳酸铯(138mg，0.42mmol)和四三苯基膦钯(46mg，0.04mmol)，密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(2-氯-5-(4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
LC-MS(ESI)：m/z 444.2/446.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝7.0Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.11-7.04(m，2H)，6.99(t，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，3.60-3.50(m，4H)，3.26(d，J＝4.9Hz，4H)，2.40(s，3H)，1.23(s，1H)，0.91-0.83(m，2H)，0.58(q，J＝5.2，4.4Hz，2H)。
实施例40：1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基醇(40)的制备
Figure GPA0000276782190000951
步骤1：1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基醇(40a)的制备
在含有乙二醇二甲醚(30mL)的反应瓶中加入6-溴烟醛(2g，10.75mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(2.3g，16.13mmol)和氟化铯(327mg，2.15mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA∶PE＝1∶5)，得到1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基醇(2.3g，黄色液体，收率85％)。
LC-MS(ESI)：m/z256.0/25.9[M+H+]。
步骤2：1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基醇(40)的制备
在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(1a)(98mg，0.30mmol)、1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基醇(50mg，0.19mmol)、碳酸铯(394mg，1.2mmol)、BINAP(25mg，0.04mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)，密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，30％～100％)，得到1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基醇(46mg，白色固体，收率46％)。
LC-MS(ESI)：m/z502.2/504.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36-7.15(m，4H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，5.06(d，J＝6.0Hz，1H)，3.65(d，J＝10.1Hz，7H)，3.35(d，J＝5.3Hz，4H)。
实施例41：2-(2-氯-5-(4-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(41)的制备
Figure GPA0000276782190000961
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)(50mg，0.11mmol)，缓慢滴加盐酸二氧六环溶液(0.1mL，0.4mmol)，加毕，于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(2-氯-5-(4-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(22mg，白色固体，48％)。
LC-MS(ESI)：m/z 444.2/446.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77-7.67(m，2H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36-7.21(m，3H)，7.18(d，J＝3.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，5.33(s，1H)，4.95(s，1H)，3.65(d，J＝7.8Hz，7H)，3.32-3.36(m，4H)，2.07(s，3H)。
实施例42：1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(42)的制备
Figure GPA0000276782190000962
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基醇(40)(50mg，0.1mmol)和戴斯-马丁高碘化物(85mg，0.2mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。反应完全后，加入二氯甲烷(5mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，30％～100％)，得到1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮。
LC-MS(ESI)：m/z 518.2/532.1[M+18/M+32]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(s，1H)，7.52-7.47(m，3H)，7.35-7.26(m，3H)，7.18(s，1H)，3.65(d，J＝10.9Hz，8H)，1.23(s，3H)。
实施例43：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(43)的制备
Figure GPA0000276782190000971
采用与实施例35相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(b)，制得2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(白色固体，一步收率27％)。
LC-MS(ESI)：m/z471.2/473.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35-7.22(m，3H)，7.18(d，J＝2.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，3.65(d，J＝6.4Hz，7H)，3.33(s，4H)，1.66(s，6H)。
实施例44：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉-2-基)甲酮(44)的制备
Figure GPA0000276782190000972
步骤1：2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(44b)的制备
在含有DMF(2mL)的反应瓶中加入4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸(85mg，0.367mmol)、2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1a)(100mg，0.306mmol)、HATU(175mg，0.459mmol)和N，N-二异丙基乙胺(119mg，0.918mmol)，于室温搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(80mg，淡黄色固体，收率：52％)。
LC-MS(ESI)：m/z 540.2/542.1[M+H+]。
步骤2：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉-2-基)甲酮(44)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL)。加毕，于室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉-2-基)甲酮(24mg，白色固体，收率：38％)。
LC-MS(ESI)：m/z440.2/442.2[M+H+]。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.10-6.89(m，3H)，4.27(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，3.79-3.59(m，6H)，3.18(s，4H)，2.91-2.68(m，4H)，2.39(s，3H)，1.23(s，1H)。
实施例45：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(45)的制备
Figure GPA0000276782190000981
Figure GPA0000276782190000991
步骤1：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基氯(45a)的制备
在含有无水二氯甲烷(5mL)的反应瓶中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1a)(100mg，0.306mmol)和DIPEA(119mg，0.918mmol)，密封后用氮气置换3次，冷却至0℃。缓慢滴加三光气(91mg，0.306mmol)二氯甲烷(1mL)溶液，加毕升至室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝1∶1)，得到4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基氯(70mg，白色固体，收率：59％)。
LC-MS(ESI)：m/z 389.0/391.0[M+H+]。
步骤2：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(45)的制备
在含有二氯甲烷(5mL)的反应瓶中加入4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基氯(30mg，0.076mmol)、哌啶-4-醇(8mg，0.076mmol)和DIPEA(40mg，0.304mmol)，于室温搅拌1小时。反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(12mg，白色固体，收率：34％)。
LC-MS(ESI)：m/z 454.18/457.21[M+H+]。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.09-6.91(m，3H)，3.62(s，1H)，3.45(s，6H)，3.20(d，J＝29.3Hz，8H)，2.88(t，J＝10.1Hz，2H)，2.39(s，3H)。
实施例46：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基吡咯烷-2-基)甲酮(46)的制备
Figure GPA0000276782190000992
采用与实施例44相同的方法，除了用1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基吡咯烷-2-基)甲酮(白色固体，两步收率25％)。
LC-MS(ESI)：m/z440.2/442.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(ddd，J＝8.8，6.8，1.3Hz，1H)，7.14-6.91(m，3H)，4.42-4.27(m，2H)，3.63(q，J＝7.9，6.5Hz，4H)，3.19(q，J＝7.9，6.5Hz，4H)，2.80(dd，J＝11.8，2.1Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.13-1.79(m，3H)。
实施例47：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉代)甲酮(47)的制备
Figure GPA0000276782190001001
采用与实施例45相同的方法，除了用吗啉代替哌啶-4-醇，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉代)甲酮(白色固体，一步收率55％)。
LC-MS(ESI)：m/z440.2/442.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.22(m，1H)，7.07-6.93(m，3H)，3.61-3.53(m，4H)，3.29(d，J＝5.4Hz，4H)，3.22-3.10(m，8H)，2.39(s，3H)。
实施例48：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮(48)的制备
Figure GPA0000276782190001002
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮(白色固体，两步收率35％)。
LC-MS(ESI)：m/z438.3/440.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.04(td，J＝13.2，4.8Hz，3H)，3.64(d，J＝27.5Hz，4H)，3.25-2.84(m，8H)，2.40(s，3H)，1.90-1.14(m，6H)。
实施例49：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(1，1-二氧化硫)甲酮(49)的制备
Figure GPA0000276782190001011
采用与实施例45相同的方法，除了用硫代吗啉1，1-二氧化物代替哌啶-4-醇，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(1，1-二氧化硫)甲酮(白色固体，一步收率29％)。
LC-MS(ESI)：m/z488.2/490.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.10-6.95(m，3H)，3.60(s，4H)，3.35(s，4H)，3.18(s，8H)，2.39(s，3H)。
实施例50：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(50)的制备
Figure GPA0000276782190001012
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用四氢-2H-吡喃-4-羧酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(白色固体，一步收率59％)。
LC-MS(ESI)：m/z 439.3/441.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.09-6.95(m，3H)，3.84(d，J＝11.1Hz，2H)，3.63(d，J＝26.9Hz，4H)，3.39(dd，J＝11.4，8.6Hz，6H)，3.16(d，J＝19.9Hz，4H)，2.92(s，1H)，2.39(s，3H)。
实施例51：2-(2-氯-5-(4-脯氨酰哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(51)的制备
Figure GPA0000276782190001021
采用与实施例44相同的方法，除了用(叔丁氧基羰基)脯氨酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得2-(2-氯-5-(4-脯氨酰哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(白色固体，两步收率29％)。
LC-MS(ESI)：m/z424.2/426.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(dd，J＝6.9，1.3Hz，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(ddd，J＝9.1，6.7，1.3Hz，1H)，7.10-6.95(m，3H)，4.35-4.27(m，1H)，3.63(h，J＝6.1Hz，4H)，3.18(ddd，J＝27.3，10.5，5.5Hz，6H)，2.39(s，3H)，2.24-1.70(m，5H)。
实施例52：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-2-基)甲酮(52)的制备
Figure GPA0000276782190001022
采用与实施例44相同的方法，除了用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-2-基)甲酮(白色固体，两步收率24％)。
LC-MS(ESI)：m/z438.3/440.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(d，J＝11.3Hz，1H)，8.85(d，J＝6.9Hz，1H)，8.65-8.49(m，1H)，7.63-7.49(m，2H)，7.30-7.19(m，2H)，4.45(t，J＝11.1Hz，1H)，3.83-3.54(m，4H)，3.30-2.79(m，6H)，2.52(s，3H)，1.98(d，J＝13.6Hz，1H)，1.80-1.21(m，6H)。
实施例53：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-1-酮(53)的制备
Figure GPA0000276782190001023
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用2-甲氧基乙酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-1-酮(白色固体，一步收率44％)。
LC-MS(ESI)：m/z399.2/401.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝6.7Hz，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝10.4Hz，3H)，4.12(s，2H)，3.56(d，J＝20.7Hz，4H)，3.19(s，7H)，2.41(s，3H)。
实施例54：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-3-基)甲酮(54)的制备
Figure GPA0000276782190001031
采用与实施例44相同的方法，除了用2-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-3-基)甲酮(白色固体，两步收率34％)。
LC-MS(ESI)：m/z438.3/440.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝6.7Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.11-6.91(m，3H)，3.64(s，6H)，3.26-2.67(m，12H)，2.39(s，3H)。
实施例55：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮(55)的制备
Figure GPA0000276782190001032
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用二甲基甘氨酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮(白色固体，一步收率39％)。
LC-MS(ESI)：m/z412.1/414.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝7.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.10-6.92(m，3H)，3.62(d，J＝30.7Hz，4H)，3.18(s，6H)，2.39(s，3H)，2.22(s，6H)。
实施例56：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(56)的制备
Figure GPA0000276782190001041
采用与实施例45相同的方法，除了用氮杂环丁烷-3-醇代替哌啶-4-醇，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(白色固体，一步收率19％)。
LC-MS(ESI)：m/z426.2/428.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.22(m，1H)，7.09-6.89(m，3H)，4.38(s，1H)，4.13-4.01(m，2H)，3.67(dd，J＝9.1，4.8Hz，2H)，3.18-3.07(m，4H)，2.51-2.50(m，4H)，2.39(s，3H)。
实施例57：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-乙氧基-1-酮(57)的制备
Figure GPA0000276782190001042
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用2-乙氧基乙酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-乙氧基-1-酮(白色固体，一步收率44％)。
LC-MS(ESI)：m/z413.2/415.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.04(t，J＝9.0Hz，3H)，4.14(s，2H)，3.62-3.43(m，6H)，3.20(s，4H)，2.40(s，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例58：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮(58)的制备
Figure GPA0000276782190001051
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用2-(哌啶-1-基)乙酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮(白色固体，一步收率58％)。
LC-MS(ESI)：m/z452.3/454.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.10-6.90(m，3H)，3.71-3.56(m，4H)，3.18(dt，J＝29.1，5.1Hz，6H)，2.54(s，2H)，2.44(s，2H)，2.39(s，3H)，1.56-1.47(m，4H)，1.39(s，2H)。
实施例59：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(59)的制备
Figure GPA0000276782190001052
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用1-甲基哌啶-4-甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(白色固体，一步收率42％)。
LC-MS(ESI)：m/z 452.2/454.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45-7.36(m，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12-6.89(m，3H)，3.62(s，4H)，3.22-2.87(m，9H)，2.35(d，J＝32.4Hz，6H)，1.67(d，J＝8.2Hz，2H)，1.24(s，2H)。
实施例60：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-2-酮(60)的制备
Figure GPA0000276782190001053
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用四氢-2H-吡喃-4-羧酸和1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(23c)分别代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸和2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1a)，制得1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-2-酮(白色固体，一步收率24％)。
LC-MS(ESI)：m/z453.2/455.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J＝6.9Hz，1H)，7.69-7.54(m，3H)，7.47(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.04(t，J＝6.7Hz，1H)，4.28(d，J＝82.5Hz，2H)，3.99-3.72(m，6H)，3.40(d，J＝7.9Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.59(s，4H)，1.24(s，1H)。
实施例61：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌嗪-2-酮(61)的制备
Figure GPA0000276782190001061
步骤1：3-(甲基磺酰基)丙酸(61a)的制备
在含有乙酸(2mL)和乙酸酐(2mL)的反应瓶中加入3-(甲硫基)丙酸(300mg，2.49mmol)和H2O2(1.5mL)，于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品3-(甲基磺酰基)丙酸(300mg，白色固体，收率：79％)。其未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z149.12[M-H+]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌嗪-2-酮(61)的制备
采用与实施例60相同的方法，除了用3-(甲基磺酰基)丙酸代替四氢-2H-吡喃-4-羧酸，制得1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌嗪-2-酮(15mg，白色固体，收率42％)。
LC-MS(ESI)：m/z475.1/477.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.31(m，1H)，7.66-7.52(m，3H)，7.45(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.29(ddd，J＝9.1，6.7，1.3Hz，1H)，7.00(td，J＝6.8，1.2Hz，1H)，4.34(s，1H)，4.20(s，1H)，3.91-3.71(m，4H)，3.37(d，J＝7.1Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.88(q，J＝8.3Hz，2H)，2.42(s，3H)。
实施例62：4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-4-氧代丁酰胺(62)的制备
Figure GPA0000276782190001071
步骤1：4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯(62a)的制备
与实施例44中合成44b相同的方法，除了用4-乙氧基-4-氧代丁酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯(200mg，白色固体，收率59％)。
LC-MS(ESI)：m/z455.2/457.2[M+H+]。
步骤2：4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(62b)的制备
在含有H2O(1mL)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的反应瓶中加入4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯(100mg，0.22mmol)，加热至70℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，滤液减压浓缩，4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(100mg，白色固体)。其未经纯化而直接用于下一步。
步骤3：4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-4-氧代丁酰胺(62)的制备
在含有DMF(1mL)的反应瓶中加入4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(50mg，0.12mmol)、异丙胺(11mg，0.18mmol)、HATU(92mg，0.24mmol)和DIPEA(62mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：20％～100％)，得到4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-4-氧代丁酰胺(18mg，白色固体，收率33％)。
LC-MS(ESI)：m/z468.2/470.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.08-6.94(m，3H)，3.85-3.77(m，1H)，3.58(s，4H)，3.17(d，J＝29.0Hz，4H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，1.02(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例63：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(甲基磺酰基)丙-1-酮(63)的制备
Figure GPA0000276782190001081
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用3-(甲基磺酰基)丙酸(61a)代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(甲基磺酰基)丙-1-酮(白色固体，一步收率31％)。
LC-MS(ESI)：m/z 461.2/463.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.05(d，J＝2.9Hz，1H)，6.88-6.78(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.56(d，J＝5.3Hz，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.15(dt，J＝15.9，5.2Hz，4H)，2.92(s，3H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，2.37(s，3H)。
实施例64：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-3-甲酰胺(64)的制备
Figure GPA0000276782190001082
Figure GPA0000276782190001091
步骤1：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸乙酯(64a)的制备
于室温，在含有甲苯(12mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(g)(900mg，2.8mmol)、乙基哌啶-3-羧酸乙酯(880mg，5.6mmol)、碳酸铯(2.7g，8.4mmol)、BINAP(348mg，0.56mmol)和醋酸钯(125mg，0.56mmol)。密封，氮气置换三次，微波加热至120℃搅拌50分钟。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝5∶1)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸乙酯。(450mg，黄色固体，收率：40％)。
LC-MS(ESI)：m/z 398.2/400.2[M+H+]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸(64b)的制备
在含有(6mL)乙醇和(1.5mL)水的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸乙酯(450mg，1.13mmol)和氢氧化钠(90mg，2.26mmol)。反应液在室温搅拌2小时后，减压浓缩，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸，其未经纯化而直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 370.2/372.2[M+H+]。
步骤3：3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰氨基)丙酸乙酯(64c)的制备
在含有DMF(2mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸(60mg，0.16mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(37.4mg，0.24mmol)、HATU(92mg，0.24mmol)和DIPEA(62mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE∶EA＝2∶1)，得到3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰氨基)丙酸乙酯。(40mg，黄色固体，收率：52.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z469.3/471.2[M+H+]。
步骤4：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-3-甲酰胺(64)的制备
在氮气保护下，将3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰氨基)丙酸乙酯(40mg，0.08mmol)加入到含有无水四氢呋喃(2mL)的反应瓶中，于0℃缓慢滴加甲基溴化镁(0.15mL，3M)乙醚溶液。加毕，升至室温搅拌30分钟。用饱和的氯化铵溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：20％～100％)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-3-甲酰胺(11mg，白色固体，收率28.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 455.3/457.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.93(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.64(dt，J＝9.1，1.1Hz，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.26-7.17(m，2H)，6.94-6.86(m，2H)，3.43-3.35(m，3H)，3.20(dtd，J＝14.8，11.6，10.6，7.5Hz，2H)，2.52(dq，J＝10.2，3.7Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.02-1.90(m，1H)，1.82-1.56(m，5H)，1.24(d，J＝24.5Hz，6H)。
实施例65：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(65)的制备
Figure GPA0000276782190001101
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用吡咯烷-3-醇代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(白色固体，一步收率33％)。
LC-MS(ESI)：m/z 439.2/441.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.92(dq，J＝6.8，1.3Hz，1H)，7.73-7.59(m，1H)，7.33(dd，J＝8.9，4.0Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.17-7.06(m，1H)，6.97-6.84(m，2H)，4.64-4.44(m，1H)，3.79-3.41(m，5H)，3.09-2.92(m，1H)，2.88-2.54(m，2H)，2.49-2.41(m，3H)，2.07-2.02(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.84-1.53(m，3H)。
实施例66：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(66)的制备
Figure GPA0000276782190001111
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用哌啶-4-醇代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(白色固体，一步收率28％)。
LC-MS(ESI)：m/z 453.2/455.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.85(dt，J＝7.0，1.2Hz，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(ddd，J＝9.0，6.7，1.3Hz，1H)，7.02(d，J＝3.0Hz，1H)，6.83(ddd，J＝6.9，4.4，1.3Hz，2H)，4.05-3.57(m，5H)，3.26-2.63(m，5H)，2.37(s，3H)，1.78(s，8H)。
实施例67：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(67)的制备
Figure GPA0000276782190001112
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用氮杂环丁烷-3-醇代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(白色固体，一步收率33％)。
LC-MS(ESI)：m/z 425.2/427.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝8.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝13.4，8.4Hz，2H)，7.00(dd，J＝14.1，3.0Hz，1H)，6.94-6.76(m，2H)，4.58-4.45(m，1H)，4.34-4.17(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，3.75(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，3.60(t，J＝15.1Hz，2H)，2.95-2.63(m，2H)，2.43(d，J＝3.5Hz，2H)，2.37(d，J＝5.2Hz，3H)，1.82-1.51(m，4H)。
实施例68：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(吗啉代)甲酮(68)的制备
Figure GPA0000276782190001121
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用吗啉代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(吗啉代)甲酮(白色固体，一步收率29％)。
LC-MS(ESI)：m/z439.2/441.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.91(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.61(dt，J＝9.0，1.1Hz，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.01(d，J＝3.0Hz，1H)，6.94-6.79(m，2H)，3.68-3.45(m，8H)，2.95(dd，J＝12.7，10.8Hz，1H)，2.81-2.67(m，2H)，2.39(s，3H)，2.22(s，2H)，1.87-1.57(m，4H)。
实施例69：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(69)的制备
Figure GPA0000276782190001122
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用1-甲基哌嗪代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(白色固体，一步收率21％)。
LC-MS(ESI)：m/z452.2/454.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.86(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.60(dt，J＝9.1，1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(ddd，J＝9.2，6.8，1.3Hz，1H)，7.02(d，J＝3.0Hz，1H)，6.88-6.76(m，2H)，3.69-3.47(m，6H)，2.94(dd，J＝12.6，10.8Hz，1H)，2.83-2.67(m，2H)，2.37(s，7H)，2.27(s，3H)，1.83-1.57(m，4H)。
实施例70：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(1，1-二氧化硫)甲酮(70)的制备
Figure GPA0000276782190001131
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用硫代吗啉1，1-二氧化物代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(1，1-二氧化硫)甲酮(白色固体，一步收率36％)。
LC-MS(ESI)：m/z487.1/489.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.92(dt，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.64(dt，J＝9.1，1.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(ddd，J＝9.1，6.7，1.3Hz，1H)，7.09(d，J＝3.1Hz，1H)，6.97-6.68(m，2H)，3.75(t，J＝11.6Hz，2H)，3.05(dd，J＝12.8，10.7Hz，1H)，2.93-2.77(m，2H)，2.44(s，3H)，1.74(q，J＝9.1Hz，12H)。
实施例71：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(71)的制备
Figure GPA0000276782190001132
步骤1：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(71a)的制备
于室温，在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(g)(700mg，2.17mmol)、哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(770mg，4.34mmol)、BINAP(273mg，0.43mmol)、碳酸铯(2.8g，8.68mmol)和Pd(OAc)2(50mg，0.22mmol)，密封，用氮气置换3次，于110℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE∶EA＝1∶1)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(516mg，黄色固体，收率：61.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 384.2/386.2[M+H+]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(71b)的制备
在含有乙醇(6mL)的反应瓶中加入2mL的水、1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(516mg，1.34mmol)和NaOH(80mg，2.68mmol)，于室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(500mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 370.2/372.2[M+H+]。
步骤3：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(71)的制备
在含有DMF(3mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(50mg，0.14mmol)和哌啶-4-醇(27mg，0.28mmol)，然后再依次加入HATU(77mg，0.21mmol)和DIPEA(53mg，0.42mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入10mL的饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)纯化，得到(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(25.8mg，白色固体，收率：40.7％)，
LC-MS(ESI)：m/z 453.2/455.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.9，6.8，1.3Hz，1H)，7.08-6.90(m，3H)，4.74(s，1H)，3.91(d，J＝12.7Hz，1H)，3.84-3.64(m，4H)，3.21(s，1H)，2.98(t，J＝11.3Hz，1H)，2.81(p，J＝8.6，6.6Hz，3H)，2.39(s，3H)，1.66(d，J＝7.9Hz，6H)，1.27(dd，J＝41.9，10.6Hz，2H)。
实施例72：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(72)的制备
Figure GPA0000276782190001141
Figure GPA0000276782190001151
在含有DMF(3mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(62b)(50mg，0.14mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(44mg，0.42mmol)，然后再依次加入HATU(77mg，0.21mmol)和DIPEA(106mg，0.82mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入10mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(21mg，白色固体，收率：35.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 425.3/427.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.58(dt，J＝9.2，1.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(ddd，J＝9.1，6.7，1.3Hz，1H)，7.09-6.90(m，3H)，5.70(s，1H)，4.44(s，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.01(ddd，J＝10.1，6.8，1.2Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.2，4.3Hz，1H)，3.74(d，J＝12.6Hz，2H)，3.56(dd，J＝10.4，4.5Hz，1H)，2.76(tt，J＝12.5，3.3Hz，2H)，2.39(s，4H)，1.73-1.50(m，4H)。
实施例73：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺(73)的制备
Figure GPA0000276782190001152
步骤1：丙基-3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰氨基)丙酸乙酯(73a)的制备
在含有DMF(5mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(71b)(100mg，0.27mmol)和3-氨基丙酸乙酯(83mg，0.54mmol)，然后再依次加入HATU(154mg，0.41mmol)和DIPEA(140mg，1.1mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入15mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE∶EA＝1∶2)，得到丙基-3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰氨基)丙酸乙酯(75mg，白色固体，收率：59.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 469.3/471.3[M+H+]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺(73)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(2mL)的反应瓶中加入丙基-3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰氨基)丙酸乙酯(75mg，0.16mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁乙醚溶液(0.27mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.2mL)淬灭，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺(37mg，白色固体，收率：50.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 455.3/457.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(dt，J＝7.0，1.2Hz，1H)，7.70(t，J＝5.4Hz，1H)，7.58(dt，J＝9.2，1.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(ddd，J＝9.0，6.7，1.3Hz，1H)，7.06-6.95(m，3H)，4.26(s，1H)，3.81-3.69(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，2.71(td，J＝12.3，2.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.21-2.27(m，1H)，1.66(dtd，J＝36.5，12.8，12.3，3.7Hz，4H)，1.55-1.43(m，2H)，1.08(s，6H)。
实施例74：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮(74)的制备
Figure GPA0000276782190001161
Figure GPA0000276782190001171
步骤1：4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(74a)的制备
氮气保护下，在含有无水DMF(16mL)的反应瓶中，加入3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23a)(1g，5.0mmol)。冷却至0℃，然后缓慢加入NaH(660mg，16.5mmol)，搅拌30分钟后，再加入2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(800mg，5.5mmol)，并自然升至室温搅拌过夜。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：DCM∶CH3OH＝5∶1)，得到4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，黄色油，收率：25.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 272.2[M+H+]。
步骤2：1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮盐酸盐(74b)的制备
在含有二氯甲烷(4mL)的反应瓶中加入4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.29mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮盐酸盐(350mg，黄色固体)。产品未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 172.2[M+H+]。
步骤3：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮(74)的制备
于室温，在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(g)(50mg，0.16mmol)、1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮盐酸盐(65mg，1.8mmol)、BINAP(20mg，0.032mmol)、碳酸铯(209g，0.64mmol)和Pd2(dba)3(50mg，0.22mmol)，密封，用氮气置换3次，于110℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，1％～100％)，得到4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮(白色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 412.24/414.23[M/M+2]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.1，6.7Hz，1H)，7.06-6.95(m，3H)，3.81(s，2H)，3.47(s，6H)，2.41(d，J＝6.9Hz，5H)，2.18(s，6H)。
实施例75：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备
Figure GPA0000276782190001181
步骤1：3-甲酸甲酯氮杂环丁烷盐酸盐(75b)的制备
在含有甲醇(10mL)的圆底烧瓶中加入3-吖丁啶羧酸(1g，9.9mmol)，缓慢滴加二氯亚砜(5mL)，滴加完毕后升温至回流过夜。反应完全后，冷却至室温，将反应液减压浓缩，得到3-甲酸甲酯氮杂环丁烷盐酸盐(1.3g，白色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 116.1[M+H+]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(66c)的制备
于室温，在含有甲苯(8mL)的圆底烧瓶中加入3-甲酸甲酯氮杂环丁烷盐酸盐(156mg，1.0mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(g)(300mg，0.93mmol)、碳酸铯(1.2g，3.7mmol)、BINAP(116mg，0.19mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(85mg，0.093mmol)。密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌4小时。将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：30％～100％)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(150mg，白色固体，收率45％)。
LC-MS(ESI)，m/z 356.12/358.2[M+H+]。
步骤3：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸(75d)的制备
在含有甲醇(5mL)的烧瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(150mg，0.42mmol)和LiOH(20mg，0.46mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸(150mg，白色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 342.1/344.1[M+H+]。
步骤4：3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胶)丙酸乙酯(75e)的制备
在含有DMF(3mL)的烧瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸(50mg，0.11mmol)、3-氨基丙酸乙酯(13mg，0.11mmol)、HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(44mg，0.34mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶H2O＝1∶20)，得到3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺)丙酸乙酯(20mg，黄色固体，收率40％)。
LC-MS(ESI)，m/z 441.1/443.1[M+H+]。
步骤5：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)-N-(3-羟基-3-甲丁基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(75)的制备
在氮气保护下，将3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺)丙酸乙酯(20mg，0.045mmol)和无水THF(2mL)加入到圆底烧瓶中，冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.2mL，3M乙醚溶液)，滴加完毕升至室温，继续搅拌1小时。加水淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)-N-(3-羟基-3-甲丁基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(8mg，白色固体，收率：42％)。
LC-MS(ESI)：m/z 427.2/429.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝6.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38-7.22(m，2H)，6.98(t，J＝6.2Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.27(s，1H)，3.97(t，J＝7.8Hz，2H)，3.80(t，J＝6.7Hz，2H)，3.43(s，1H)，3.19-3.08(m，2H)，2.38(s，3H)，1.52(d，J＝8.1Hz，1H)，1.08(s，3H)。
实施例76：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(76)的制备
Figure GPA0000276782190001191
采用与实施例75中75e的合成方法相同的方法，除了用氮杂环丁烷-3-醇代替3-氨基丙酸乙酯，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(白色固体，一步收率41％)。
LC-MS(ESI)：m/z 397.2/399.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60-8.49(m，1H)，7.80-7.70(m，1H)，7.63-7.52(m，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.30-7.19(m，1H)，6.57(s，2H)，5.79-5.68(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.18-3.95(m，3H)，3.91-3.70(m，3H)，3.66-3.50(m，2H)，2.44(s，3H)。
实施例77：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(77)的制备
Figure GPA0000276782190001201
采用与实施例75中75e的合成方法相同的方法，除了用哌啶-4-醇代替3-氨基丙酸乙酯，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(白色固体，一步收率32％)。
LC-MS(ESI)：m/z 425.1/427.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J＝6.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.55(d，J＝7.9Hz，2H)，4.74(s，1H)，4.05(d，J＝4.9Hz，2H)，4.01-3.72(m，4H)，3.69(s，1H)，3.48(s，1H)，3.06(d，J＝9.8Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.71(s，2H)，1.24(s，2H)。
实施例78：1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2，2-2-三氟乙基醇(78)的制备
Figure GPA0000276782190001202
采用与实施例40相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2，2-2-三氟乙基醇(白色固体，一步收率23％)。
LC-MS(ESI)：m/z 502.2/504.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(s，2H)，6.99(s，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，3.66(s，4H)，2.40(s，4H)，1.23(s，3H)。
实施例79：2-(6-(4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈的制备
Figure GPA0000276782190001211
采用与实施例35相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑(制备实施例6，步骤2中得到的中间体)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)，制得2-(6-(4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(18mg，白色固体，三步收率27％)。
LC-MS(ESI)：m/z457.2/459.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，3H)，7.62-7.49(m，4H)，7.34(s，1H)，7.08(s，1H)，3.73(s，8H)，1.67(s，6H)。
实施例80：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈的制备
Figure GPA0000276782190001212
采用与实施例25相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(f)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)，制得2-(6-(4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(20mg，白色固体，三步收率19％)。
LC-MS(ESI)：m/z507.3/509.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.81(dd，J＝15.1，8.0Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54-7.43(m，3H)，7.28(d，J＝11.5Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，3.67(s，4H)，3.35(s，4H)，1.67(s，6H)。
生物学评价
测试例1：本发明化合物体外细胞Hedgehog信号通路(SMO)抑制活性测试
使用转录因子Gli生物荧光素酶报告基因系统(luciferase report assaysystem)检测SMO被抑制后Gli基因的转录调控和表达，用以检测、评估化合物对Gli基因转录调控的激动或抑制作用。本实验以化合物的IC50值为指标评价化合物对Hedgehog信号通路(SMO)抑制作用。
1.1试验材料及仪器
Figure GPA0000276782190001221
1.2细胞株
Shh-LIGHT2(上海辉源生物)，成纤维细胞株Shh-LIGHT2是基于小鼠成纤维细胞NIH 3T3分化改造形成。通过在NIH 3T3细胞上稳定构建Gli相关萤火虫荧光素酶(GLI-dependent Firefly Luciferase)和内参海肾荧光素酶(Renilla Luciferase)，Shh-LIGHT2细胞株拥有双生物荧光素报告基因系统，是理想的药物筛选细胞平台。
1.3试验试剂
Figure GPA0000276782190001231
1.4细胞培养液
生长培养液：
DMEM：Invitrogen，Cat#31053036
10％FBS：Invitrogen，Cat#10099-141
1％PenStrep：Invitrogen，Cat#15140-122
1％丙酮酸钠：Invitrogen，Cat#11360070
1％GlutaMax：Invitrogen，Cat#35050061
完全培养液
DMEM：Invitrogen，Cat#31053036
10％FBS：Invitrogen，Cat#10099-141
1％PenStrep：Invitrogen，Cat#15140-122
1％丙酮酸钠：Invitrogen，Cat#11360070
1％GlutaMax：Invitrogen，Cat#35050061
0.4mg/ml G418：GIBCO，Cat#10131-027
0.15mg/ml抗霉素：Invitrogen，Cat#R25005
1.5细胞培养方案
a)细胞复苏
1)将Shh-LIGHT2细胞冻存管从液氮罐中取出并放置于37℃水浴锅中，持续晃动细胞冻存管直至细胞化冻，整个化冻流程控制在30秒至1分钟内完成；
2)准备一支15ml离心管，加入10ml预热的生长培养液中(不含筛选抗生素G418和抗霉素)，将细胞从冻存管中转移至该离心管中，随后以1000rpm离心5分钟；
3)移除上清液，在离心管中加入10ml预热的生长培养液，混匀后将细胞转移至10cm培养皿中，放置于37℃和5％CO2的培养箱中培养；
4)24小时培养后，移除生长培养液，加入10ml完全培养液(含有筛选抗生素G418和抗霉素)，放置于37℃和5％CO2的培养箱中培养。
b)细胞传代
1)每日观察细胞，当10cm培养皿85％的面积长满细胞后，进行细胞传代；
2)移除培养液，使用PBS清洗细胞表面，移除PBS；使用1ml 0.25％胰蛋白酶-EDTA消化细胞1-3分钟后，加入2ml培养液终止消化；使用移液枪轻柔吹打细胞直至细胞从培养皿表面脱落；
3)根据1∶3的比例将1ml细胞悬液转移至新的培养皿中，加入9ml完全培养液，混匀培养皿，放置于37℃和5％CO2的培养箱中培养。
c)细胞冻存
1)多余的细胞培养皿可进行细胞冻存以备后用；消化细胞并进行细胞计数，将细胞收集在15ml离心管中，以1000rpm离心5分钟，离心同时，准备细胞冻存液(90％FBS+10％DMSO)；
2)移除上清液，加入细胞冻存液，使细胞浓度维持在2×106细胞/ml，重悬细胞，取出1ml细胞液置于细胞冻存管；
3)将细胞冻存管置于细胞冻存盒中，放置于-80℃冰箱过夜，第二天转移至液氮罐中(-196℃)长期贮存。
1.6荧光素酶报告基因系统检测活性步骤
步骤1：准备细胞培养板
a)配制细胞培养液
生长培养液：
DMEM：Invitrogen，Cat#31053036
10％FBS：Invitrogen，Cat#10099-141
1％PenStrep：Invitrogen，Cat#15140-122
1％丙酮酸钠：Invitrogen，Cat#11360070
1％GlutaMax：Invitrogen，Cat#35050061
检测培养液：
DMEM：Invitrogen，Cat#31053036
2％FBS：Invitrogen，Cat#10099-141
1％PenStrep：Invitrogen，Cat#15140-122
1％丙酮酸钠：Invitrogen，Cat#11360070
1％GlutaMax：Invitrogen，Cat#35050061
b)种植细胞
1)消化细胞并进行细胞计数；
2)使用生长培养液调整细胞密度至3.2*105细胞/mL，将细胞种植至384孔细胞培养板(Corning#3570)，每孔：8k细胞/25μL；
3)细胞培养板放置于37℃和5％CO2的培养箱中培养，至80％密度。
步骤2：准备待测化合物，分别进行激动剂模式和抑制剂模式的检测
a)激动剂模式样品准备
1)待测化合物和2，6，9-三元取代嘌呤溶解于分析研究用DMSO中并储存于-20℃；
2)取出待测化合物和2，6，9-三元取代嘌呤，完全解冻；
3)准备待测化合物浓度(起始浓度100μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度)；
4)准备2，6，9-三元取代嘌呤作为阳性对照药(起始浓度10μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度)；
5)配制实验全阳性参考组(HPE)和实验全阴性参考组(ZPE)；HPE的配制方法：4μM2，6，9-三元取代嘌呤；ZPE的配制方法：0.5％的分析研究用DMSO。
6)所有待测化合物、2，6，9-三元取代嘌呤、HPE、ZPE按每孔35μl配制，铺于384孔板(药物板)上(Corning#3656)。
b)激动剂模式下添加样品至细胞培养板上
1)将细胞培养板从培养箱中取出；
2)将细培养板中的细胞液手动甩去，动作轻柔；
3)将细胞培养板倒置于离心机低速(200rpm)离心30秒彻底去除培养液；
4)使用Bravo仪器从药物板上精确转移25μl样品至细胞培养板中；
5)将细胞培养板放置于37℃和5％CO2的培养箱中培养28小时，等待荧光素酶报告基因测试。
c)抑制剂模式样品准备
1)将待测化合物、GDC-0449、GANT61、和2，6，9-三元取代嘌呤溶解于分析研究用DMSO中并储存于-20℃；
2)取出待测化合物、GDC-0449、GANT61、2，6，9-三元取代嘌呤，充分解冻；
3)准备待测化合物浓度(起始浓度1μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度)；
4)准备GDC-0449、GANT61作为阳性对照药(GDC-0449起始浓度1μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度；GANT61起始浓度100μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度)；
5)配制实验全阳性参考组(HPE)和实验全阴性参考组(ZPE)；HPE的配制方法：100μM GANT61；ZPE的配制方法：0.5％的分析研究用DMSO；
6)所有待测化合物、GDC-0449、GANT61、HPE、ZPE按每孔35μl配制，铺在384孔板(抑制剂药物板)上(Corning#3656)；
7)准备2，6，9-三元取代嘌呤作为激动剂(浓度9μM)；
8)2，6，9-三元取代嘌呤按每孔20μl配制，铺在384孔板(激动剂药物板)上(Corning#3656)。
d)抑制剂模式下添加样品至细胞培养板上
1)将细胞培养板从培养箱中取出；
2)将细培养板中的细胞液手动甩去，动作轻柔；
3)将细胞培养板倒置于离心机低速(200rpm)离心30秒彻底去除培养液；
4)使用Bravo仪器从抑制剂药物板上精确转移25μl待测化合物、GDC-0449、GANT61、HPE、ZPE至细胞培养板中；
5)细胞培养板放置于37℃和5％CO2的培养箱中培养30分钟；
6)将细胞培养板从培养箱中取出，使用Bravo仪器从激动剂药物板上精确转移5μl2，6，9-三元取代嘌呤至细胞培养板中(此时2，6，9-三元取代嘌呤终浓度1.5μM)；
7)细胞培养板放置于37℃和5％CO2的培养箱中培养28小时，等待荧光素酶报告基因测试。
步骤3：荧光素酶报告基因测试
1)将Dual-Glo荧光素酶试剂(Promega)在室温解冻并按照说明书配制；
2)取出细胞培养板放置于室温30分钟；
3)使用multidrop combi仪器添加25μl Dual-Glo荧光素酶试剂于细胞培养板中，低速离心(1000rpm)1分钟；使用Bravo仪器混匀细胞板上每孔的液体；
4)于室温静置30分钟，使用ViewLux检测萤火虫荧光素酶数值；
5)于室温配制Dual-Glo Stop&Glo试剂(Promega)，使用multidrop combi仪器添加25μl Dual-Glo Stop&Glo试剂于细胞培养板中，低速离心(1000rpm)1分钟；使用Bravo仪器混匀细胞培养板上每孔的液体；
6)于室温静置30分钟，使用ViewLux检测海肾荧光素梅数值；
7)使用Matlab4对检测数值结果进行运算与分析，获得本发明化合物的IC50(nM)值。
结果如下表1所示。
表1本发明化合物体外细胞Hedgehog信号通路(SMO)抑制活性IC50值
Figure GPA0000276782190001261
Figure GPA0000276782190001271
由上表1可知，本发明化合物能够有效地抑制细胞Hedgehog信号通路中转录因子Gli的调控和表达。与阳性对照药物GDC-0449、GANT61相比，展现出更强烈的抑制能力。
测试例2：本发明化合物在髓母细胞瘤原代细胞模型中抗髓母细胞瘤的作用研究
测试样品：阳性对照药Vismodegib(Selleck公司购买)和本发明实施例化合物
试验动物：基因型：Ptch+/-p53+/-原发型髓母细胞瘤(medulloblastoma，MB)小鼠，来源于Jackson lab的Ptch+/-小鼠和p53+/-小鼠，在苏州大学SPF级动物房杂交后得到Ptch+/-p53+/-小鼠，所有动物均为C57BL/6背景。
试验方法：
1.原代细胞培养和IC50测定
约25％Ptch+/-p53+/-小鼠饲养12周后会形成原发的小脑髓母细胞瘤，通过原代提取的方法得到髓母细胞瘤细胞(即MB细胞)，接种于PDL包埋的96孔板(2X 105/孔)。培养基(在Neurobasal培养基(Gibco)中加入2％B27补充剂(Gibco)、1％青霉素/链霉素(Gibco)、1％L-谷氨酰胺(Gibco)和1％Na-丙酮酸酯(Gibco)配制而成)贴壁培养4-6h后，吸去原培养基，每孔加入含有不同浓度测试样品的培养基(每个浓度3-4个复孔)，加样培养48h后，加入CCK-8试剂(MESGEN)10uL/孔。37℃继续孵育3h，用Multiskan Mk3型酶标仪(Thermo)测定每孔在450nm处的吸光度。
2.样品浓度的选择和样品配制
根据预实验结果，从浓度梯度0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000nM中选取8个浓度来处理原代MB细胞。将测试样品(阳性对照药和本发明实施例化合物)溶解于DMSO中配制成浓度为10mM的储备液，保存于-20℃冰箱。加样前，用原代MB细胞培养基将储备液稀释至系列浓度。
3. IC50的计算
采用Multiskan Mk3型酶标仪(Thermo)测定每孔在450nm处的吸光度值，并通过graphpad prism 6.0进行曲线拟合和IC50的计算。每个化合物的IC50值测定三次，并通过graphpad prism 6.0计算均值和标准差。
实验结果列于下表2中。
表2本发明化合物体外抗髓母细胞瘤的IC50值
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例35 0.66
实施例43 3.35
实施例79 3.10
实施例80 3.00
vismodegib 6.73
从上表2可知，本发明化合物在髓母细胞瘤原代细胞模型中的抗髓母细胞瘤的作用与阳性对照药相比，显示出了更高的活性。

Claims (27)

1.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003694259720000011
其为通式(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003694259720000012
其中，
Y选自N或CH；
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb；其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基任选进一步被一个或多个基团R5取代；
R5选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb；其中，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、巯基的一个或多个基团取代；
每一个R2独立地选自氢、氧代基、C1-C6烷基；
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基；
每一个R4各自独立地选自卤素、C1-C6烷基；
Ra和Rb各自独立地选自C1-C6烷基、3至8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、3至8元杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨酰基、3至8元杂环基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成4至7元含氮杂环基，所述4至7元含氮杂环基任选进一步被选自氧代基和C1-C6烷基的一个或多个基团取代；
n为1或2；
i为1至3的整数；
j为1至3的整数；
q为1或2；
p为1或2；
其中，通式(I)化合物中的每一个H原子可以任选独立地被D原子替代。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003694259720000021
其中，
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基；
每一个R4各自独立地选自卤素、C1-C6烷基；
q为1或2；
p为1或2；
R1、R2、n如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；其任选进一步被一个或多个基团R5取代；
R5选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb；其中，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、巯基的一个或多个基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自C1-C6烷基、3至8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、3至8元杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至8元杂环基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成4至7元含氮杂环基，所述4至7元含氮杂环基任选进一步被选自氧代基和C1-C6烷基的一个或多个基团取代。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003694259720000031
其中：
Z1、Z2、Z3、Z4彼此独立地选自N或CH；
R5选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb；其中，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、巯基的一个或多个基团取代；
每一个R4独立地选自卤素、C1-C6烷基；
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基；
Ra和Rb各自独立地选自C1-C6烷基；
q为1或2；
p为1或2；
R2、n如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，基团
Figure FDA0003694259720000041
选自：
Figure FDA0003694259720000042
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003694259720000043
其中，
每一个R4独立地选自卤素、C1-C6烷基；
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基；
R’a为Ra或NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自C1-C6烷基、3至8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、3至8元杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨酰基、3至8元杂环基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成4至7元含氮杂环，所述4至7元含氮杂环基任选进一步被选自氧代基和C1-C6烷基的一个或多个基团取代；
i为2且j为2，或者i为1且j为1，或者i为1且j为3，或者i为3且j为1；
Y选自N或CH；
q为1或2；
p为1或2；
R2和n如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，基团
Figure FDA0003694259720000051
选自：
Figure FDA0003694259720000052
8.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R’a为Ra；
Ra选自C1-C6烷基、4至7元杂环基，其中所述C1-C6烷基、4至7元杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨酰基的一个或多个基团取代。
9.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R’a为NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选进一步被选自卤素、羟基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成4至7元含氮杂环，所述4至7元含氮杂环基任选进一步被选自氧代基、C1-C6烷基的一个或多个基团取代。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R2选自氢、氧代基或C1-C6烷基；
n为1。
11.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003694259720000061
其为通式(III’)、(IV’)或(V’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003694259720000062
其中，
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-C(O)Ra、或-C(O)NRaRb；其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基任选进一步被选自C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb的一个或多个基团取代；
每一个R2独立地选自氢、氧代基或C1-C6烷基；
每一个R4各自独立地选自卤素、C1-C6烷基；
R3a和R3b彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基；
Ra和Rb各自独立地选自C1-C6烷基、3至8元杂环基，其中所述C1-C6烷基、3至8元杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨酰基、3至8元杂环基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成4至7元含氮杂环，所述4至7元含氮杂环基任选进一步被选自氧代基和C1-C6烷基的一个或多个基团取代；
n为1或2；
p为1或2；
q为1或2。
12.根据权利要求11所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，所述化合物选自：
Figure FDA0003694259720000071
Figure FDA0003694259720000081
Figure FDA0003694259720000091
14.一种通式(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure FDA0003694259720000092
将式(IA)化合物与式(VIIB)、(VIIIB)、或(IXB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(VII)、(VIII)或(IX)化合物；
其中，
X为卤素；
Y、R1、R2、R3a、R3b、R4、n、p、q、i、j如权利要求1中所定义。
15.一种通式(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure FDA0003694259720000101
将式(IA’)化合物与式(XIB)、(XIIB)、或(XIIIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(XI)、(XII)或(XIII)化合物；
其中，
X为卤素；
R1、R2、R3a、R3b、R4、n、p、q如权利要求2中所定义。
16.一种通式(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure FDA0003694259720000111
将式(IA”)化合物与式(XVB)、(XVIB)、或(XVIIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(XV)、(XVI)或(XVII)化合物；
其中，
X为卤素；
Z1、Z2、Z3、Z4、R5、R2、R3a、R3b、R4、n、p、q如权利要求4中所定义。
17.一种通式(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure FDA0003694259720000112
将式(IA”’)化合物与式(XIXB)、(XXB)、或(XXIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(XIX)、(XX)或(XXI)化合物；
其中，
X为卤素；
R’a、R2、R3a、R3b、R4、i、j、n、p、q如权利要求6中所定义。
18.一种通式(III’)、(IV’)或(V’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure FDA0003694259720000121
将式(I’A)化合物与式(III’B)、(IV’B)、或(V’B)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(III’)、(IV’)或(V’)化合物；
其中，
X为卤素；
R1、R2、R3a、R3b、R4、n、p、q如权利要求11中所定义。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的制备方法，其中，所述金属钯催化剂为Pd2(dba)3/BINAP或Pd(dppf)2Cl2。
20.根据权利要求14至18中任一项所述的制备方法，其中，所述碱为Cs2CO3。
21.根据权利要求14至18中任一项所述的制备方法，其中加热温度为100～120℃。
22.根据权利要求14至18中任一项所述的制备方法，X为Br。
23.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
24.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备SMO拮抗剂中的用途。
25.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病的药物中的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述与Hedgehog信号通路相关的疾病为癌症。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述癌症选自直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌和肾癌。
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