CN101896472A - Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用 - Google Patents

Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101896472A
CN101896472A CN2008801207308A CN200880120730A CN101896472A CN 101896472 A CN101896472 A CN 101896472A CN 2008801207308 A CN2008801207308 A CN 2008801207308A CN 200880120730 A CN200880120730 A CN 200880120730A CN 101896472 A CN101896472 A CN 101896472A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
carbonyl
phenyl
oxa
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801207308A
Other languages
English (en)
Inventor
R·J·托马斯
G·佩里科特莫尔
G·米尔托
A·C·巴克
P·费鲁齐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siena Biotech SpA
Original Assignee
Siena Biotech SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siena Biotech SpA filed Critical Siena Biotech SpA
Publication of CN101896472A publication Critical patent/CN101896472A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

调节hedgehog信号传导途径的杂环化合物、其药物组合物及其治疗应用。

Description

HEDGEHOG途径拮抗剂及其治疗应用
发明领域
本发明涉及有机化合物、其药物组合物及其在治疗和/或预防哺乳动物中的应用，特别是涉及调节hedgehog信号传导途径的杂环化合物。
发明背景
45kDa人Shh前体蛋白的自体溶解得到20kDa N-末端片段，其负责正常hedgehog信号传导，且25kDa C-末端片段涉及自加工活性，其中N-末端片段与胆固醇缀合(Lee等人Science 266 1528-1537(1994)和Bumcrot等人Mol.Cell Biol.15 2294-2303(1995))。
正常功能的Hedgehog(Hh)信号传导通过调节细胞分化和增殖指定胚胎形式，这一结果首次报道在Drosophilia melanogaster中(Nusslein-Vollhard等人，Roux.Arch.Dev.Biol.193：267-282(1984))。对分泌Hh多肽的细胞响应被两种必需的膜蛋白质Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)介导。Hh结合十二跨膜蛋白Ptc且由此逆转Ptc-介导的七跨膜蛋白Smo抑制。这种Smo活化然后触发一系列胞内事件，从而最终达到转录因子Cubitus interruptus(Ci)稳定和Ci-依赖性基因的表达。这些事件在哺乳动物发育和肿瘤发生过程中通过多种蛋白同源物重现，包括三种不同的Hh家族成员[Sonic(Shh)、Indian(Ihh)和Desert(Dhh)]、两种Ptc蛋白(Ptch1和Ptch2)和三种Ci-样转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)。然而，存在Smo的单一脊椎动物同源物，通过在果蝇属(Drosophila)、小鼠和斑马鱼中的遗传分析发现它牵连所有形式的Hh信号传导(Chen等人PNAS 99(22)：14071-14076(2002))。
Smo启动信号级联，导致Gli转录因子活化及其随后的核易位，从而产生对靶基因转录的控制。通过负反馈环，Gli影响Ptc和Hip1(hedgehog-相互作用蛋白1(Hip1))转录，它们抑制Hh途径。对Hh途径活化的控制缺失与癌症范围增加相关，包括侵害脑这样的癌症，例如髓母细胞瘤(Romer和Curran，Cancer Res 65(12)4975-4978(2005))和胶质母细胞瘤(Bar等人Stem Cells 25(10)：2524-33(2007))；前列腺癌(Sanchez等人PNAS 101(34)12561-12566(2004))；胰腺癌(Thayer等人Nature 423851-856(2003))；非小细胞性肺癌(Yuan等人Oncogene 261046-1055(2007)；小细胞肺癌(Watkins等人Nature 422313-317(2003))；乳腺癌(Kubo等人Cancer Res 646071-6074(2004))；各种消化道肿瘤(Berman等人Nature 425846-851(2003))和(Lees等人Gastroenterology 129(5)1696-1710(2006))；基底细胞癌(Williams等人PNAS 100(8)4616-4621(2003))；恶性黑素瘤(Pons和Quintanilla ClinTrans Oncol.8(7)466-474(2006))；鳞状细胞癌(Xuan等人Mod Pathol.19(8)1139-47(2006))；B-细胞恶性肿瘤例如多发性骨髓瘤和淋巴瘤(Dierks等人Nat.Med.13(8)944-951(2007)；Peacock等人PNAS 104(10)4048-4053(2007))；间质癌例如软骨肉瘤(Tiet等人Am.J.Pathol.168(1)321-330(2006))、肾的透明细胞肉瘤(Cutcliffe等人Clin Cancer Res.11(22)：7986-94(2005))和横纹肌肉瘤(Tostar等人J.Pathol.208(1)17-25(2006))；慢性髓样白血病(Sengupta等人Leukemia 21(5)949-955(2007))；子宫内膜癌(Feng等人Clin.Cancer Res.13(5)1389-1398(2007)；肝细胞癌(Huang等人Carcinogenesis 27(7)133401340(2006))；卵巢肿瘤(Chen等人Cancer Sci.98(1)68-76(2007))。
还发现Hh信号传导调节ABC转录蛋白多药抗药性蛋白-1(MDR1、ABCB1、P-糖蛋白)和(BCRP、ABCG2)表达，且通过小干扰性RNA的MDR1和BCRP表达的靶向敲除部分逆转了Hh-诱导的化学抗性。这可以启示Hh途径可以是克服MDR和增加化疗响应的靶标(Sims-Mourtada等人Oncogene 26(38)5674-5679(2007))。发现sonichedgehog信号途径阻断促进了EGFR抑制剂在胰腺癌细胞(Hu等人Acta Pharmacol Sin.28(8)1224-30(2007))和前列腺癌细胞(Mimeault等人Int.J Cancer 118(4)1022-31(2006))中的抗增殖效果。
Hedgehog途径还涉及化放疗后的肿瘤再生和作为改善辐射反应的潜在靶标(Sims-Mourtada等人Clin.Cancer Res.12(21)6565-6572(2006))，且一种hedgehog途径拮抗剂环杷明增加紫杉醇和辐射在表达Hh的胰腺癌细胞中的细胞毒性效果(Shafaee等人Cancer Chemother.Pharmacol.58(6)765-70(2006))。
还报道了Hedgehog信号传导途径抑制可以具有治疗一定范围疾病的应用，所述疾病涉及炎症、上皮细胞增生、组织纤维化或免疫疾病(Lamb等人EP1183040)。报道了sonic hedggehog信号传导抑制减少大鼠正位小肠移植模型中的慢性排斥反应和延长异体移植物存活。尽管急性移植物排斥可以受到免疫抑制剂控制，但是特征在于供体器官血管中动脉硬化的慢性排斥反应是长期异体移植物存活的主要障碍。在抗-Shh抗体治疗后大鼠正位小肠移植模型中的移植物存活显著地比免疫球蛋白G对照组得到延长(116与77.5天)。在抗-Shh抗体接受者中，肠系膜中的胶原蛋白沉积和血管闭塞显著减少(Chen等人Transplantation 83(10)1351-1357(2007)；Lamb等人EP1183040B1)。
还报道sFRP-1是Hh信号传导的下游靶基因，且Hh途径活化后升高的分泌的卷曲相关蛋白-1(sFRP-1)的表达提供了对Wnt信号传导抑制效果的分子关联(He等人J.Biol.Chem.281(47)35598-35602(2006))。因此，通过经sFRP-1拮抗Hh途径调节Wnt信号传导可以为治疗一定范围疾病提供方法，所述疾病例如骨质疏松症(Ai等人Mol.Cell.Biol.25(12)4946-4955(2005))等(Luo等人Laboratory Investigation，87，97-103-(2007))。
已经研究了Hh途径的各种抑制剂，包括天然产物环杷明，认为它通过结合Smo的七螺旋区起作用。另外，近年来报道了Smo受体的许多合成小分子拮抗剂：就综述而言参见Kiselyov Anti-Cancer Agents inMedicinal Chemistry 6445-449(2006)。
现有技术
Lubisch等人公开了一系列2-苯基-苯并咪唑类作为治愈各种疾病的PARP抑制剂，包括癌症(WO2000026192)和化妆品领域(WO2001082877)。再现特征是苯并咪唑环4-位上存在氨基甲酰基部分。
Arienti等人(WO2003032984)和Ameriks等人(WO2004093873和US2004214857)公开了一系列2-苯基-苯并咪唑衍生物作为治愈癌症的关卡激酶2抑制剂，其特征还在于苯并咪唑环的5-位始终被羧酸酯、氨基甲酰基或氨磺酰基取代。
Ohemeng等人(WO9911627和US5942532)公开了一系列5-羧基亚胺酰胺类-2-苯基-苯并咪唑类化合物，其作为抗菌剂。
Mjalli等人(WO2003075921)描述了一系列2-苯基-苯并咪唑衍生物的药物应用。
Alekshun等人(WO2004041209和WO2006076009)公开了一系列具有抗生素活性的2-苯基-苯并咪唑醇衍生物。
Khaled等人 1(Bulletin of the Faculty of Pharmacy(CairoUniversity)，40(1)，7-13，(2002))描述了2-苯基-苯并咪唑衍生物的合成和抗高血压活性，而其他一些的DNA结合特性由Kobuta等人描述(NucleicAcids Research Supplement，2(Twenty-ninth Symposium on NucleicAcids Chemistry)，193-194(2002)和Nucleic Acids Symposium Series，35(Twenty-third Symposium on Nucleic Acids Chemistry，1996)，151-152(1996))。
Guicherit等人(WO2006050506)、Beachy等人(WO2003088970)和Rubin等人(WO2003011219)公开了2-苯基-苯并咪唑的芳基-和烷基-酰氨基/脲基衍生物，其作为治愈各种形式癌症的Hedgehog途径拮抗剂。
发明详述
本发明提供了式I的化合物
Figure GPA00001159317200051
其中如果化合价和稳定性允许，则
R1是H；支链或环状(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个卤素、支链或直链(C1-C4)烷氧基或一-或二-直链、支链或环状(C1-C6)烷烷基取代；
r等于0、1、2或3；
R1’彼此独立地表示(当r＞1时)卤素；支链或环状(C1-C4)烷氧基；直链、支链或环状(C1-C4)烷基，其任选被直链或支链(C1-C4)烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代；
R2可以是H、Cl、F或Br；
X可以是N或CH；
i和j可以是1、2或3，i+j的总和不超过5，且当X是N时，i和j不能是1；
R3可以是H；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、氧杂烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、氧杂烷基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、氧杂链烯基、链烯基羰基、氧杂链烯基羰基、烯氧基羰基、烯氨基羰基、亚烷基、烷基氧基亚氨基、羟基、烷氧基、烯氧基，其任选被氨基甲酰基或一个或多个氟原子取代；Ar；Ar-氨基羰基；直链或支链(C1-C4)烷基、烷氨基、氮杂烷基、氧杂烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷氨基羰基，其任选被一个或两个Ar取代且任选被一个或多个氟原子取代；
Figure GPA00001159317200052
Q使得两个氮原子之间或氮原子与氧原子之间不形成直接键，且可以是羰基；氨基羰基；羰基氨基、亚胺；SO2；直链或支链(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个氟原子取代，其中一个亚甲基可以被O、NRx、羰基或SO2替代，或其中两个随后的亚甲基可以被羰基氨基、氨基羰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基替代；
Ar是5-10元芳族或杂芳族环，其任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、直链、支链或环状(C1-C4)烷基、羟基烷基、一-或二-烷氨基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、氧杂烷基、氮杂烷基，且使得这些取代基中的两个可以形成具有与Ar稠合连接的5-8元环；
Rx可以是H或直链、支链或环状(C1-C4)烷基、二卤代烷基或三卤代烷基；
q可以是0或1；
k可以是1、2、3或4；
l、m、n、p、p’和s可以独立地是1、2或3；
t可以是0、1或2；
l+m、n+p或p’+s+t的总和不超过5；
T和T’彼此独立地表示氢；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基、链烯基、氮杂链烯基、氧杂链烯基、任选被卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、直链、支链或环状(C1-C3)烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷氨基羰基、氨基甲酰基、胍基、链烯基羰基、氧杂链烯基羰基、烯氧基羰基、烯氨基羰基取代的链；
Z可以是O、S、SO2、SO或NRy’；
Ry和Ry’独立地表示H；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷氨基羰基，其任选被一个或多个氟原子取代；
y和y’可以独立地是0、1、2或3；
Y1和Y2独立地表示卤素；羟基；氨基；氰基；硝基；氧代；直链或支链(C1-C6)烷基、二卤代烷基、氮杂烷基、氧杂烷基、烷基羰基、氧杂烷基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、链烯基、氧杂链烯基、氮杂链烯基、链烯基羰基、氧杂链烯基羰基、烯氧基羰基、烯氨基羰基、烷氨基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基，其任选被一个或多个氟原子取代；其中两个Y2基团可以形成具有螺或稠合连接的5-8元环；
但除外2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑。
优选的一组化合物为式Ia
Figure GPA00001159317200071
式Ia组的具体实施方案是这样的化合物，其中：
X是N；
R3可以是：直链、支链或环状(C1-C6)烷基、氧杂烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、氧杂烷基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、氧杂链烯基、链烯基羰基、氧杂链烯基羰基、烯氧基羰基或烯氨基羰基，其任选被氨基甲酰基或一个或多个氟原子取代；Ar；Ar-氨基羰基；直链或支链(C1-C4)烷基、烷氨基、氮杂烷基、氧杂烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷氨基羰基，其被一个或两个Ar取代且任选被一个或多个氟原子取代；
Figure GPA00001159317200072
Q使得两个氮原子之间或氮原子与氧原子之间不形成直接键，且可以是羰基；氨基羰基；羰基氨基、亚氨基；SO2；直链或支链(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个氟原子取代，其中一个亚甲基可以被O、NRx、羰基或SO2替代，或其中两个随后的亚甲基可以被羰基氨基、氨基羰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基替代；
在式Ia的第二个具体的实施方案中，X是CH。在该实施方案的一个优选的方面中，q是0，R3选自
Figure GPA00001159317200081
属于式Ia中的另一个优选的实施方案是这样的化合物，下文称G1，其中q是1，R3是
Figure GPA00001159317200082
在G1中，这样的化合物构成了一个优选的实施方案，其中Q是羰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基羰基或羰基(C1-C5)烷基，其任选被一个或多个氟原子取代。
使用下述两种体外试验证实代表性组式I化合物的药理学活性。本发明的另一个方面由此涉及治疗癌症或骨质疏松症的方法，包括给有此需要的个体、优选人类个体施用有效量的式I的化合物。可以使用这种方法治疗的癌症类型包括、但不限于非小细胞肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；卵巢肿瘤；消化道肿瘤；脑癌例如髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤；前列腺癌；胰腺癌；基底细胞癌；恶性黑素瘤；鳞状细胞癌；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；间质癌例如软骨肉瘤、肾透明细胞肉瘤和横纹肌肉瘤；慢性髓样白血病；子宫内膜癌；肝细胞癌。
一般而言，式I的化合物可以用于治疗任何疾病、病症或功能障碍，它们可以通过化合物结合Smo受体得益于Hedgehog途径抑制，且包括、但不限于骨质疏松症和癌症，其选自非小细胞肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；卵巢肿瘤；消化道肿瘤；脑癌例如髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤；前列腺癌；胰腺癌；基底细胞癌；恶性黑素瘤；鳞状细胞癌；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；间质癌例如软骨肉瘤、肾透明细胞肉瘤和横纹肌肉瘤；慢性髓样白血病；子宫内膜癌；肝细胞癌。
用于疗法的化合物剂量可以根据例如施用途径、疾病性质和严重性的不同而改变。一般而言，在人体中可接受的药理学效果可以使用0.01-200mg/kg的每日剂量得到。
本发明在另一个方面中涉及包含一种或多种式I的化合物与药学可接受载体和赋形剂的药物组合物。该药物组合物可以是固体、半固体或液体制剂形式，优选溶液、混悬液、粉末、颗粒、片剂、胶囊、糖浆剂、栓剂、气雾剂或控释递送系统形式。可以通过各种途径施用该组合物，包括口服、透皮、皮下、静脉内、肌内、直肠和鼻内，且优选配制成单位剂型。口服单位剂型可以包含约1mg-约1000mg的本发明化合物。
就可以是游离碱形式这样的化合物而言，本发明还包括其酸加成的盐，优选与药学可接受的酸形成的加成盐。本发明还包括分离的化合物I的异构体和非对映体或其混合物(例如外消旋混合物)。用于制备药物组合物的原理和方法描述在例如Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton(PA)中。
可以根据众所周知的方法纯化或分离式I的化合物、其旋光异构体或非对映体，非限制性地包括具有手性基质的色谱法和分级结晶。化合物合成和实验方法
可以使用各种合成途径包括下述方法A-Z所述这样的方法、以商购化合物为原料制备本发明的化合物。
方法A
方法B
Figure GPA00001159317200102
方法C
Figure GPA00001159317200111
方法D、E
Figure GPA00001159317200121
方法F
方法G、H
Figure GPA00001159317200132
方法I、J、K
Figure GPA00001159317200141
方法L、M
Figure GPA00001159317200151
方法N
方法O、OA
方法P
Figure GPA00001159317200201
方法Q
方法R、S、T
Figure GPA00001159317200211
方法U、V、W、Ab
Figure GPA00001159317200221
方法X
方法Y、Z
Figure GPA00001159317200232
材料和方法
所有试剂和溶剂均获自商品来源。通过注射转移空气和湿度敏感性液体溶液。然后通过薄层色谱法(TLC)和/或液相色谱法-质谱法(LC-MS)监测反应过程。
使用安装了PFG ATB宽带探头的Varian Mercury Plus 400MHz光谱仪记录全部核磁共振谱。
使用安装了Waters Micromass ZQ(ES离子化)和Waters PDA2996的Waters 2795分离模块、使用Waters XTerra MS C18 3.5μm 2.1x50mm柱进行10分钟方法。
使用二元Gradient Module Waters 2525泵并且结合WatersMicromass ZQ(ES)或Waters 2487 DAD、使用Supelco Discovery HSC185.0μm 10x 21.2mm柱进行制备型HLPC。
使用0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈以梯度5/95-95/5在所示运行时间内运行梯度。
使用硅胶柱isolute flash Si进行纯化，纯度高于95％。
使用硅胶(Merck 60 F254)进行全部TLC分析并且通过在254nmUV显影和KMnO4或茚三酮染色进行全部分析。
微波：Personal Chemistry，Emrys Optimizer，微波反应器，吸收设定在正常预先搅拌时间10s。
实施例1：(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-二 甲基-胺
2-氯-5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯
方法A-步骤a-将5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(0.80g，3.04mmol)、rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(0.19g，0.30mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(0.28g，0.30mmol)和碳酸铯(Cs2CO3)(1.39g，4.26mmol)放入Schlenk管并且通过反复氮气/真空循环净化30分钟。然后加入干甲苯(6mL)和1-(2-二甲氨基乙基)哌嗪(0.55mL，3.65mmol)。将该反应混合物在室温搅拌10min，在85℃加热过夜，然后冷却至室温。用EtOAc(30mL)稀释该溶液，过滤出不溶物，用饱和盐水(15mL)洗涤滤液。用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到残余物，通过快速色谱法纯化(洗脱梯度：EtOAc，EtOAc∶MeOH/1∶1，EtOAc∶MeOH∶NH3的MeOH中溶液(2M)/1∶1∶0.2)，得到0.30g标题化合物(30％)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.28(3H，t)，2.12(6H，s)，2.32-2.42(4H，m)，2.47-2.51(4H，m)，3.11-3.14(4H，m)，4.27(2H，q)，7.06-7.09(1H，m)，7.18-7.19(1H，m)，7.30-7.32(1H，m)。
2-氯-5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸
方法A-步骤b-将2-氯-5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯(0.46g，1.36mmol)在EtOH(6mL)和NaOH 10％(2mL)中的溶液在回流状态加热过夜，然后将该反应混合物冷却至室温，通过减压蒸发浓缩有机溶剂。通过滴加1N HCl中和得到的溶液，然后减压蒸发水。将得到的残余物溶于EtOH(10mL)，过滤出不溶物，在室温减压浓缩滤液，得到0.24g标题化合物(58％)，不再纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ2.27(6H，s)，2.46-2.55(8H，m)，3.04-3.06(4H，m)，7.76-7.79(1H，m)，6.92-6.93(1H，m)，7.07-7.09(1H，m)。
N-(2-氨基-苯基)-2-氯-5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺
方法A-步骤c-向2-氯-5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸(0.40g，1.29mmol)在干DMF(5mL)中的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(0.25g，1.29mmol)，然后加入水合1-羟基苯并三唑(1-HOBt)(0.11g，0.77mmol)和二甲基-吡啶-4-基-胺(DMAP)(0.08g，0.64mmol)。在室温搅拌3h后，加入1，2-苯二胺(0.21g，1.93mmol)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶液，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和Na2CO3溶液(2x 5mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法纯化得到的固体(洗脱液：二氯甲烷∶MeOH∶NH3的MeOH溶液(2M)/9∶0.5∶0.5)，得到0.18g(35％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ2.13(6H，m)，2.35-2.41(4H，m)，2.48-2.53(4H，m)，3.14-3.18(4H，m)，4.91(2H，br s)，6.54-6.59(1H，m)，6.73-6.75(1H，m)，6.92-7.00(2H，m)，7.11-7.12(1H，m)，7.23-7.25(1H，m)，7.28-7.33(1H，m)，9.62(1H，brs)。
(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-二甲基-胺
方法A-步骤d-将N-(2-氨基-苯基)-2-氯-5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺(0.35g，0.87mmol)在乙酸(15mL)中的溶液在85℃加热7h，然后减压除去溶剂，将残余物与Et2O一起研磨，得到0.25g(75％)的标题化合物，其为固体，不再纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ2.12(6H，s)，2.33-2.42(4H，m)，2.49-2.57(4H，m)，3.16-3.19(4H，m)，7.07(1H，dd)，7.18-7.23(2H，m)，7.33(1H，d)，7.38-7.41(1H，m)，7.52(1H，d)，7.65-7.67(1H，m)，12.60(1H，s)。m/z 384(M+H)+，保留时间＝0.68。
实施例2：4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 4-(3-羧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方法B-步骤b-将4-(3-乙氧基羰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.00g，14.95mmol)在EtOH(50mL)和NaOH 10％(20mL)中的溶液回流3h，然后将该反应混合物冷却至室温，减压蒸发有机溶剂。通过滴加1N HCl中和得到的溶液，用EtOAc(3x50mL)萃取水溶液。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到3.90g标题化合物(85％)，不再纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.40(9H，s)，3.15-3.18(4H，m)，3.47-3.49(4H，m)，7.27-7.29(1H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.54(1H，brs)。
4-[3-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方法B-步骤c-将4-(3-羧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.80g，18.95mmol)和1，1-羰基二咪唑(CDI)(3.07g，18.95mmol)在乙腈(120mL)中的溶液在室温搅拌3h，然后加入1，2-苯二胺(2.25g，20.85mmol)。将得到的混悬液回流3h，然后冷却至室温，减压蒸发溶剂。用二氯甲烷(200mL)稀释得到的残余物，用水(3x40mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸发。使粗产物从EtOAc中重结晶，得到2.99g(40％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.40(9H，m)，3.15-3.17(4H，m)，3.45-3.47(4H，m)，4.85(2H，br s)，6.56-6.60(1H，m)，6.75-6.77(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.51(1H，brs)，9.60(1H，brs)。
4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方法B-步骤d-将4-[3-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，3.03mmol)在乙酸(12mL)中的溶液在55℃加热过夜，然后减压蒸发溶剂。将得到的固体与Et2O一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.90g，79％)，不再纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.41(9H，m)，3.19-3.21(4H，m)，3.48-3.50(4H，m)，7.05-7.08(1H，m)，7.17-7.18(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.51-7.73(4H，m)，12.80(1H，brs)。m/z 379(M+H)+；保留时间＝2.58。
实施例3：2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑二盐酸盐
2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑二盐酸盐
方法B-步骤e-向4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.80g，4.76mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入2M HCl的Et2O(8mL)溶液，将得到的混合物在室温搅拌6h。
然后减压除去溶剂，将得到的盐与Et2O一起研磨，得到1.66g(100％)的标题化合物，为二盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.34-3.37(4H，m)，3.54-3.57(4H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.52-7.58(4H，m)，7.74-7.77(3H，m)。m/z 279(M+H)+；保留时间＝0.26。
实施例4：{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(1-甲基-哌啶-4- 基)-甲酮
{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酮
方法B-步骤f-向1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐(0.13g，0.72mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.16mL，0.72mmol)在乙腈(8mL)中的溶液这加入CDI(0.12g，0.72mmol)，将得到的混悬液在室温搅拌5h。然后加入2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑二盐酸盐(0.20g，0.57mmol)，将得到的溶液在65℃加热过夜。然后将该溶液冷却至室温，除去溶剂。将粗产物再溶于二氯甲烷(15mL)，在搅拌下加入饱和NaHCO3溶液(6mL)。然后过滤得到的沉淀，用水(3mL)和乙醚(5mL)洗涤，减压干燥，得到0.20g(87％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.80-1.84(4H，m)，2.19-2.26(2H，m)，2.35(3H，s)，2.79-2.83(1H，m)，2.99-3.02(2H，m)，3.28-3.33(4H，m)，3.78-3.79(4H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.55-7.59(3H，m)，7.73-7.74(1H，m)。m/z 404(M+H)+；保留时间＝1.10。
实施例5：2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H-苯并咪 唑甲酸酯
2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H-苯并咪唑
方法B-步骤g-向{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酮(0.12g，0.35mmol)在干THF(4mL)中的溶液中加入硼烷-甲基硫复合物的THF溶液((CH3)2S.BH3)(0.07mL，0.74mmol)，将得到的混悬液在60℃加热过夜。然后将反应冷却至室温，减压除去溶剂，向残余物中加入1N HCl(3mL)，然后在100℃加热5h。然后将反应冷却至室温，用10％NaOH中和，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC纯化，得到0.08g(69％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.55-1.61(2H，m)，2.01-2.06(3H，m)，2.63-2.81(5H，m)，2.94-3.00(2H，m)，3.09-3.11(4H，m)，3.43-3.48(6H，m)，7.08-7.11(1H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.57-7.63(3H，m)，7.70-7.71(1H，m)，8.36(3H，s)。m/z 390(M+H)+；保留时间＝0.21。
实施例6：4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方法C-步骤a.-将4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.83g，2.20mmol)(如方法B所述制备)和NaH 60％油溶液(0.11g，4.39mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌1h。加入碘甲烷(0.27mL，4.39mmol)，将得到的溶液搅拌过夜。向反应混合物中加入水(15mL)，然后用1N HCl中和该混悬液，用EtOAc(3x40mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将残余物与Et2O一起研磨，过滤得到的固体，得到0.76g(88％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.40(9H，m)，3.18-3.20(4H，m)，3.45-3.48(4H，m)，3.85(3H，br s)，7.14-7.15(1H，m)，7.22-7.29(3H，m)，7.33(1H，brs)，7.39-7.42(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.65-7.67(1H，m)。m/z 393(M+H)+；保留时间＝2.56。
实施例7：1-甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑二盐酸盐
1-甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑二盐酸盐
方法C-步骤b-向4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g，3.32mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入2MHCl的Et2O(9mL)溶液，将得到的溶液在室温搅拌6h。
然后减压除去溶剂，将得到的盐与Et2O一起研磨，得到1.21g(100％)的标题化合物，为二盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.42-3.44(m，4H)，3.60-3.63(m，4H)，4.13(s，3H)，7.41-7.48(m，2H)，7.53-7.55(m，1H)，7.65-7.73(m，3H)，7.85-7.88(m，1H)，7.97-7.99(m，1H)。m/z 293(M+H)+；保留时间＝0.30。
实施例8：环丙基-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲 酮
环丙基-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮
方法C-步骤c-向环丙烷甲酸(0.06g，0.68mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中加入CDI(0.11g，0.68mmol)，将得到的混悬液在室温搅拌5h。加入1-甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑二盐酸盐(0.20g，0.55mmol)，将得到的溶液在65℃加热过夜。然后将反应冷却至室温，减压除去溶剂。将粗产物再溶于二氯甲烷(15mL)，用饱和NaHCO3溶液(2x3mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(洗脱液：环己烷∶EtOAc，梯度100％环己烷-100％乙酸乙酯)，得到0.17g(85％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.82-0.84(2H，m)，0.89-0.91(2H，m)，1.99-2.00(1H，m)，3.24-3.28(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.67-3.78(2H，m)，3.85(3H，brs)，3.89-3.95(2H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.28-7.35(3H，m)，7.44(1H，t)，7.51-7.53(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)。m/z 361(M+H)+；保留时间＝1.75。
实施例9：2-{3-[4-环丙基甲基-哌嗪-1-基]-苯基}-1-甲基-1H-苯并咪唑甲 酸酯
2-{3-[4-环丙基甲基-哌嗪-1-基]-苯基}-1-甲基-1H-苯并咪唑
方法C-步骤d-向环丙基-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-甲酮(0.17g，0.47mmol)在干THF(3.50mL)中的溶液中加入(CH3)2S.BH3的THF溶液(0.11mL，1.18mmol)，将得到的混悬液在65℃加热过夜。然后将反应溶液冷却至室温，减压除去溶剂，向残余物中加入1N HCl(3mL)，然后在100℃加热6h。将该反应冷却至室温，然后通过滴加15％NaOH使呈碱性，用EtOAc(3x10mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC纯化，得到0.05g(32％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.42-0.46(2H，m)，0.74-0.78(2H，m)，1.14-1.17(1H，m)，3.06-3.08(2H，m)，3.47(4H，brs)，3.57(4H，brs)，3.86(3H，s)，7.21-7.38(5H，m)，7.47-7.55(2H，m)，7.68-7.70(1H，m)，8.33(2H，s)。m/z347(M+H)+；保留时间＝0.65。
实施例10：3-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-吗啉 -4-甲酸叔丁酯
3-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-吗啉-4-甲酸叔 丁酯
方法D、E-步骤a-向吗啉-3，4-二甲酸-4-叔丁酯(0.16g，0.71mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中加入CDI(0.16g，0.71mmol)，将得到的混悬液在室温搅拌过夜。加入1-甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑二盐酸盐(0.20g，0.55mmol)(如方法C所述制备)和DIPEA(0.19mL，1.10mmol)，将得到的溶液在65℃加热过夜。然后将该反应冷却至室温，除去溶剂，将粗产物溶于二氯甲烷(15mL)，用饱和NaHCO3溶液洗涤(2x3mL)。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(洗脱液：梯度从环己烷到环己烷∶EtOAc 2∶1)，得到0.11g(40％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.44(9H，brs)，3.30-3.89(16H，brm)，4.02-4.18(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.47(1H，t)，7.55-7.57(1H，m)，7.67-7.68(1H，m)。m/z 506(M+H)+；保留时间＝2.24。
实施例11：{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-吗啉-3- 基-甲酮盐酸盐
{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-吗啉-3-基-甲酮
方法D-步骤b-将3-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.15g，0.30mmol)在2M HCl的Et2O溶液(3mL)中的溶液在室温搅拌过夜。
过滤沉淀，用乙醚洗涤，将固体溶于水(15mL)，用二氯甲烷(2x3mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到0.09g(79％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.81(2H，d)，3.12-3.25(7H，m)，3.54-3.65(4H，m)，3.72(3H，brs)，3.77-3.89(2H，m)，7.04-7.10(2H，m)，7.16-7.24(3H，m)，7.32(1H，t)，7.38-7.40(1H，d)，7.56-7.58(1H，d)。m/z406(M+H)+；保留时间＝0.52。
实施例12：{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(4-甲基- 吗啉-3-基)-甲酮
{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(4-甲基-吗啉-3-基)- 甲酮
方法D-步骤c-向{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-吗啉-3-基-甲酮(0.08g，0.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)(0.17g，0.79mmol)在二氯乙烷(2mL)中的混悬液中加入甲醛37％(0.64mL，7.90mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用饱和Na2CO3溶液(3mL)猝灭，然后用二氯甲烷(4x2mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物(0.08g，97％)。
1H-NMR(MHz，CD3OD)：δ2.24(3H，s)，2.33-2.39(1H，m)，2.78-2.82(1H，m)，3.25-3.28(2H，m)，3.30-3.32(2H，m)，3.34-3.37(1H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.76-3.85(4H，m)，3.87(3H，s)，3.94-3.96(2H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.28-7.36(3H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)。m/z 420(M+H)+；保留时间＝1.12。
实施例13：1-甲基-2-{3-[4-(4-甲基-吗啉-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H- 苯并咪唑甲酸酯
1-甲基-2-{3-[4-(4-甲基-吗啉-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H-苯并咪唑
方法D-步骤d-在室温、在氮气气氛中向{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(4-甲基-吗啉-3-基)-甲酮(0.06g，0.16mmol)在干THF(2mL)中的溶液中加入氢化铝锂(LiAlH4)(0.02g，0.47mmol)。将反应在回流状态下加热2h，再加入其它的LiAlH4(0.01g，0.24mmol)。30min后，将该溶液冷却至室温，用10％NaOH(3mL)猝灭，然后用二氯甲烷(3x 3mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到0.03g(41％)的标题化合物。
1H-NMR(MHz，CD3OD)：δ2.49-2.54(1H，m)，2.66-2.77(4H，m)，2.88-2.94(1H，m)，2.96(3H，s)，3.09-3.16(1H，s)，3.57-3.63(1H，m)，3.29-3.43(6H，m)，3.78-3.86(1H，m)，3.88(3H，s)，3.92-3.97(1H，m)，4.01-4.05(1H，m)，7.16-7.18(2H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.38-7.46(1H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，8.28(2H，s)。m/z 406(M+H)+；保留时间＝0.92。
实施例14：3-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基甲基}-吗 啉-4-甲酸叔丁酯甲酸酯
3-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基甲基}-吗啉-4-甲酸 叔丁酯
方法E-步骤e-在室温、在氮气气氛中向3-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.21g，0.42mmol)在干THF(3mL)中的溶液中加入氢化铝锂(LiAlH4)(0.05g，1.27mmol)。将反应在回流状态下加热2h。然后将该溶液冷却至室温，用15％NaOH猝灭，然后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到0.09g(43％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.48(9H，s)，3.02-3.25(6H，m)，3.39-3.46(6H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.76-3.90(6H，m)，4.15-4.35(1H，m)，7.20-7.24(2H，m)，7.64-7.41(3H，m)，7.45-7.49(1H，m)，7.58-7.60(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)。m/z 492(M+H)+；保留时间＝1.45。
实施例15：1-甲基-2-[3-(4-吗啉-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-苯并 咪唑
1-甲基-2-[3-(4-吗啉-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑
方法E-步骤f-向3-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基甲基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.07g，0.15mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入2M HCl的Et2O溶液(3mL)，将得到的溶液在室温搅拌7h。
过滤出的得到的沉淀，用乙醚洗涤，然后通过制备型-HPLC纯化，用K2CO3碱化级分以避免最终的甲酰化，然后减压除去溶剂。然后用二氯甲烷(15mL)回收粗产物，用(3x4mL)水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到0.02g(37％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ2.11-2.24(2H，m)，2.48-2.58(3H，m)，2.71-2.76(2H，m)，2.83-2.89(1H，m)，2.98-3.06(1H，m)，3.19-3.24(4H，m)，3.28-3.38(2H，m)，3.62-3.71(2H，m)，3.86(3H，s)，7.08-7.12(1H，m)，7.17-7.30(4H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.58-7.67(2H，m)。m/z 392(M+H)+；保留时间＝0.77。
实施例16：(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)- 氨基甲酸叔丁酯
(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔 丁酯
方法F-步骤a-向N-(叔丁氧羰基)-甘氨酸(0.13g，0.74mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中加入CDI(0.12g，0.68mmol)，将得到的混悬液在室温搅拌过夜。然后加入2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑二盐酸盐(0.20g，0.57mmol)(如方法B所述制备)和DIPEA(0.20mL，1.14mmol)，将得到的溶液在65℃加热过夜。然后将该反应冷却至室温，除去溶剂，用二氯甲烷(15mL)回收粗产物，用饱和NaHCO3溶液(2x3mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(洗脱液：环己烷∶EtOAc/2∶1)，得到0.14g(56％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.46(9H，s)，3.29-3.36(4H，m)，3.69-3.71(2H，m)，3.67-3.80(2H，m)，4.00(2H，s)，7.13-7.16(1H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.42(1H，t)，7.56-7.62(3H，m)，7.73-7.74(1H，m)。m/z436(M+H)+；保留时间＝2.13。
实施例17：2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基]-乙胺
2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基]-乙胺
方法F-步骤b-向溶液(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.28mmol)在干THF(3.50mL)中的溶液中加入(CH3)2S.BH3的THF溶液(0.06mL，0.69mmol)，将得到的混悬液在65℃加热过夜。然后将该反应冷却至室温，减压除去溶剂，将1N HCl(3mL)加入到残余物中，然后在100℃加热6h。将该反应冷却至室温，然后通过滴加15％NaOH使呈碱性，过滤得到的白色固体，用水和乙醚洗涤，得到0.06g(73％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.60-2.70(6H，m)，2.98-3.01(2H，m)，3.30-3.34(6H，m)，7.10(1H，d)，7.24-7.26(2H，m)，7.39(1H，t)，7.52(1H，d)，7.53-7.60(2H，m)，7.73(1H，br s)。m/z 322(M+H)+；保留时间＝0.22。
实施例7：1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-醇
8-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸 烷
使用与方法A所用相同的方法，以1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐为原料。
得到1.25g标题化合物(77％，最后步骤)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.70(4H，br s)，3.31-3.34(4H，m)，3.90(4H，brs)，7.09-7.12(1H，m)，7.19-7.21(2H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.60(2H，brs)，12.62(1H，s)。
1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-酮
方法G、H-步骤a-向8-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(2.00g，5.42mmol)在水(50mL)中的混悬液中滴加H2SO4(2.50mL)，将得到的溶液在室温搅拌72h。用Na2CO3中和该溶液，将得到的油状物在水中静置固化。过滤沉淀，干燥，得到1.60g(90％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ2.43(4H，t)，3.68(4H，t)，7.22-7.25(1H，m)，7.33-7.36(2H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.69-7.71(2H，m)。
实施例18：1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-醇
1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-醇
方法G-步骤b-向1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-酮(0.05g，0.17mmol)在甲醇(50mL)中的混悬液中加入硼氢化钠(NaBH4)(0.01g，0.17mmol)，将得到的混合物在室温搅拌1h，然后用几滴水猝灭。减压除去溶剂，将粗产物溶于EtOAc(5mL)，过滤，然后减压蒸发有机相，得到0.02g(36％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.43-1.45(2H，m)，1.78-1.80(2H，m)，2.89-2.94(2H，m)，3.56-3.64(3H，m)，4.68(1H，d)，7.06-7.08(1H，m)，7.18-7.21(2H，m)，7.33-7.40(2H，m)，7.52(1H，d)，7.66(1H，d)，12.59(1H，s)。m/z 328(M+H)+；保留时间＝1.55。
实施例19：2-[5-(4-氮杂庚环-1-基-哌啶-1-基)-2-氯-苯基]-1H-苯并咪唑 2-[5-(4-氮杂庚环-1-基-哌啶-1-基)-2-氯-苯基]-1H-苯并咪唑
方法H-步骤c-向1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-酮(0.10g，0.31mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混悬液中加入氮杂庚环(0.05mL，0.46mmol)。在室温搅拌30min后，加入1滴乙酸，1h后，再加入等分部分的氮杂庚环(0.05mL，0.46mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)(0.10g，0.46mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后减压除去溶剂，将粗产物溶于二氯甲烷(10mL)。向该溶液中加入PS-异氰酸酯树脂(PS-NCO)(Argonaut，载量0.93mmol/g)，然后将该混合物在室温振摇过夜，过滤。减压除去溶剂，得到固体残余物，用EtOAc和Et2O洗涤，然后干燥，得到所需的产物(0.07g，58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.45-1.50(9H，m)，1.74(2H，d)，2.61-2.74(6H，m)，3.31(2H，s)，3.78(2H，d)，7.06-7.08(1H，m)，7.20-7.22(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，7.52(1H，d)，7.66(1H，d)，12.60(1H，s)。m/z409(M+H)+；保留时间＝1.32。
实施例20：1-(4-{4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰 基}-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-乙酮
2-(3-溴-苯基)-1H-苯并咪唑
方法I、J、K-步骤a将O-苯二胺(81.8g，756.6mmol)和草酸(3.40g，37.8mmol)完全溶于预先在80℃温热的乙醇/水1∶1(2L)中。然后向该溶液中滴加3-溴苯甲醛(44.1mL，378.3mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌过夜，在户外开放空气下2天。过滤出固体，与(150mL)甲醇研磨，得到产物，为淡黄色固体(27.50g)。从母液中回收3.8g产物。总收率31.30g(30％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ7.24(2H，m)，7.54(2H，m)，7.70(m，2H)，8.19(1H，m)，8.37(1H，t)，13.2(1H，s)。m/z 273(M+H)+；保留时间＝8.60。
2-(3-溴-苯基)-1-二氟甲基-1H-苯并咪唑
方法I、J、K-步骤b-在高压釜中放入2-(3-溴-苯基)-1H-苯并咪唑(14.10g.51.6mmol)、50％NaOH水溶液(8.3mL，154.8mmol)、TEBAC(0.58g，2.5mmol)和THF(120mL)。将该混合物室温搅拌2h，然后使氯二氟甲烷发泡，直到原料完全转化(2巴，约3h)。用DCM(100mL)稀释该混合物，滗析有机相，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到深红色油状物，通过二氧化硅versaflash快速色谱法纯化(1g产物/30g二氧化硅)(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度从环己烷95∶AcOEt 5到环己烷7∶AcOEt 3)，得到14.30g的标题化合物(86％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ7.45(2H，m)，7.59(1H，t)；7.75(1H，m)，7.83(2H，m)，7.95(1H，m)，8.09(1H，s)。m/z 323(M+H)+；保留时间＝8.60。
1-(4-{4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-[1，4]二 氮杂庚环-1-基)-乙酮
方法J-步骤c-将2-(3-溴-苯基)-1-二氟甲基-1H-苯并咪唑(0.10g，0.31mmol)、碳酸铯(0，14g，0.43mmol)、rac-2，2’双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(0.007g，0.01mmol)和三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.004g)放入7mL密封小瓶，通过反复氮气/真空循环10分钟净化。加入干甲苯(0.6mL)和N-乙酰基高哌嗪(0.05mL，0.37mmol)，将该反应混合物在85℃、在搅拌下加热24小时。
将反应冷却至室温，通过SCX柱(2g)过滤，(洗脱液：DCM/甲醇1∶1)。减压浓缩有机层，通过制备型HPLC纯化，得到58mg标题化合物(48％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.95-2.08(5H，m)，3.48-3.55(2H，m)，3.65-3.77(4H，m)，3.80-3.84(2H，m)，6.93-6.95(1H，m)，7.04-7.11(2H，m)，7.41-7.67(4H，m)，7.73-7.82(2H，m)。m/z 385(M+H)+；保留时间＝3.30。
实施例21：1-二氟甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑盐酸盐
4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基-)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方法K-步骤d-将2-(3-溴-苯基)-1-二氟甲基-1H-苯并咪唑(1,00g，3.10mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0,75g，4.02mmol)和碳酸铯(5.04g，15.48mmol)放入干250mL圆底烧瓶，通过反复氮气/真空循环30分钟净化，加入干甲苯(50mL)。同时将乙酸钯(139mg，0.62mmol)和rac-2，2’双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(0.58g，0.30mmol)放入干100mL圆底烧瓶，通过反复氮气/真空循环30分钟净化。
加入干甲苯(50mL)，将该混悬液搅拌10分钟，然后加入第一个圆底烧瓶中。将该反应混合物在氮气气氛中回流过夜，冷却至室温。过滤该混合物，用EtOAC(3x20mL)洗涤不溶物。减压浓缩有机溶液，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度从100％环己烷到环己烷5∶AcOEt1)，得到1.10g标题化合物(83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.41(9H，s)，3.19-3.22(4H，m)，3.46-3.48(4H，m)，7.08-7.10(1H，m)，7.20-7.23(2H，m)，7.37-7.46(3H，m)，7.71-7.80(3H，m)。
m/z 429(M+H)+；保留时间＝4.53。
1-二氟甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑
方法K-步骤e-向4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基-)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.10g，2.57mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入2M HCl的Et2O溶液(11mL)，将得到的混悬液在室温搅拌过夜。过滤沉淀，将得到的盐与Et2O(3x20mL)一起研磨，得到1.02g(100％)的标题化合物，为盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ3.21(4H，bs)，3.47-3.50(4H，m)，7.11-7.20(1H，m)，7.25-7.30(2H，m)，7.41-7.51(3H，m)，7.74-8.02(3H，m)，9.35(2H，bs)。m/z 329(M+H)+；保留时间＝1.77。
实施例22：1-{4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2- 甲基-丙-1-酮
1-{4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1- 酮
方法K-步骤f-将CDI(0.05g，0.32mmol)加入到异丁酸(0.029g，0.32mmol)在乙腈(2.50mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌5h。
加入1-二氟甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑(0.10g，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.05mL，0.27mmol)，将反应在65℃加热过夜。将该反应冷却至室温，除去溶剂，加入DCM(3mL)。用水(2x2mL)和饱和Na2CO3溶液(2x2mL)洗涤有机溶液。减压浓缩有机层，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度100％环己烷-环己烷3∶AcOEt1)，得到0.067g的标题化合物(61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(6H，d)，2.77(1H，七重峰)，3.21-3.29(4H，m)，3.64-3.75(4H，m)，7.04-7.07(2H，m)，7.10-7.41(5H，m)，7.70-7.73(1H，m)，7.77-7.81(1H，m)。m/z 399(M+H)+；保留时间＝3.68。
实施例23：4-{4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}- 哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-{4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-甲 酸叔丁酯
方法K-步骤g-将CDI(0.053mg，0.32mmol)加入到哌啶-1，4-二甲酸一-叔丁酯(0.074g，0.32mmol)在乙腈(2.50mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌5小时。
加入1-二氟甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑(0.10g，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.05mL，0.27mmol)，将反应在65℃加热过夜。将该反应冷却至室温，除去溶剂，加入DCM(3mL)。
用水(2x2mL)和饱和Na2CO3溶液(2x 2mL)洗涤有机溶液。减压浓缩有机层，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度100％环己烷-环己烷3∶AcOEt1)，得到0.067g标题化合物(70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39(9H，s)，1.60-1.74(4H，m)，2.57-2.77(3H，m)，3.21-3.26(4H，m)，3.64-3.74(4H，m)，4.10(2H，m)，7.04-7.07(2H，m)，7.11-7.41(5H，m)，7.71-7.73(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)。m/z 540(M+H)+；保留时间＝4.25。
实施例24：{4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶 -4-基-甲酮
{4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基-甲酮
方法K-步骤h-向4-{4-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.075g，0.14mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入2M HCl的Et2O溶液(2.5mL)，将得到的混悬液在室温搅拌6h。过滤沉淀，与Et2O(3x20mL)研磨。通过制备型HPLC纯化固体。用K2CO3中和HPLC级分并浓缩，加入浓DCM(5mL)和水(5mL)，分离有机相，浓缩至得到44mg的标题化合物(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1，82-2.15(4H，m)，2.72-2.86(1H，m)，3.09-3.34(6H，m)，3.48-3.64(2H，m)，3.63-3.83(4H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.29-7.30(2H，m)，7.37-7.47(3H，m)，7.75-7.78(1H，m)，7.81-7.85(1H，m)。m/z 440(M+H)+；保留时间＝2.03。
实施例25：1-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-]哌啶-4-甲酸乙酯 1-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-]哌啶-4-甲酸乙酯
方法I-步骤i-与方法K步骤d所述方法相同，但使用原料哌啶-4-甲酸乙酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。定量收率。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.26(3H，t)，1.77-1.87(2H，m)，2.01-2.05(2H，m)，2.50-2.57(1H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.76-3.81(2H，m)，4.12-4.17(2H，q)，7.09-7.11(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.29-7.30(1H，m)，7.41-7.81(6H，m)。m/z 400(M+H)+；保留时间＝4.25。
实施例26：{1-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-]哌啶-4-甲酸
方法I-步骤l-将NaOH粉末(0.24g，6.02mmol)加入到1-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-]哌啶-4-甲酸乙酯(1.20g，3.01mmol)在乙醇∶水3∶1中的溶液中，将该反应在80℃加热过夜。将反应冷却至室温，通过减压蒸发浓缩有机溶剂。通过滴加6N HCl中和得到的溶液。析出浅棕色沉淀，将其过滤，干燥，得到0.80g的标题化合物(72％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.83-1.93(2H，m)，2.06-2.11(2H，m)，2.52-2.59(1H，m)，3.14-3.17(2H，m)，3.71-3.76(2H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.40-7.42(2H，m)，7.44-7.78(6H，m)。m/z 372(M+H)+；保留时间＝3.25。
{1-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-甲酮
方法I-步骤m-在室温将HATU(0.11g，0.30mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(0.09mL，0.54mmol)加入到1-[3-(1-二氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-]哌啶-4-甲酸(0.10g，0.27mmol)在二氯甲烷中的混悬液中。将反应在35℃加热过夜。将反应冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液(2x4mL)和水(1x3mL)洗涤。减压浓缩有机层，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度环己烷1∶AcOEt 1-100％AcOEt，最终AcOEt∶2.0N氨的甲醇溶液5∶1)，得到0.025g标题化合物(20％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.79-1.88(4H，m)，2.31(3H，s)，2.39-2.48(4H，m)，2.80-2.92(3H，m)，3.60-3.68(4H，m)，3.85-3.88(2H，m)，7.08-7.10(1H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.28-7.29(1H，m)，7.40-7.81(6H，m)。m/z 454(M+H)+；保留时间＝2.00。
实施例27：{4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-吡 咯烷-1-基-甲酮
N-(2-氨基-苯基)-5-溴-2-氟-苯甲酰胺
方法L、M-步骤a-将5-溴-2-氟-苯甲酸(4.96g，22.6mmol)、苯-1，2-二胺(4.90g，45.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(5.21g，27.2mmol)、水合1-羟基苯并三唑(1-HOBt)(3.67g，27.2mmol)和二甲基-吡啶-4-基-胺(DMAP)(0.03g，0.2mmol)放入100mL圆底烧瓶。加入干DMF(60mL)，将反应在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，然后用DCM(15mL)和0.4M Na2CO3溶液(15mL)稀释粗产物。白色沉淀形成，过滤出来，再用DCM(10mL)洗涤，干燥，得到4.96g标题化合物。收集溶液，使有机相与水相分离，减压浓缩：又形成沉淀，过滤出来，用DCM(3mL)洗涤，又得到0.68g所需的化合物。总收率81％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ4.84-5.14(2H，m)，6.54-6.59(1H，m)，6.73-6.76(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，9.62-9.64(1H，m)。m/z 308/310(M+H)+；保留时间＝1.87。
2-(5-溴-2-氟-苯基)-1H-苯并咪唑
方法L、M-步骤b-将N-(2-氨基-苯基)-5-溴-2-氟-苯甲酰胺(5.64g，18.3mmol)在乙酸(20mL)中的混悬液在60℃加热。30min后，该混悬液变成溶液，静置过夜。减压除去溶剂，将残余物与DCM(10mL)一起研磨，过滤出来。用DCM(3x10mL)洗涤沉淀，干燥，得到4.76g标题化合物(89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ7.24-7.27(2H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.63-7.66(2H，m)，7.72-7.76(1H，m)，8.33-8.35(1H，m)。m/z 290/292(M+H)+；保留时间＝1.85。
2-(5-溴-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
方法L-步骤c-将NaH60％的矿物油混悬液(0.61g,25.5mmol)加入到2-(5-溴-2-氟-苯基)-1H-苯并咪唑(3.70g，12,76mmol)在干THF(100mL)中的溶液中，将该反应在室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(1.19mL，19.1mmol)。将反应保持搅拌2h，然后用水(20mL)使反应停止。浓缩溶液，然后加入AcOEt(30mL)。分离有机溶液，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到3.80g所需的化合物(97％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.76(3H，s)，7.31-7.42(3H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.70-7.72(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)，7.85-7.87(1H，m)。m/z 304/306(M+H)+；保留时间＝1.80。
{4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基l-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-基-甲 酮
方法L-步骤d-按照与方法J步骤c所述相同的方法，但以2-(5-溴-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑和哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基-甲酮为原料。通过制备型HPLC纯化粗反应混合物，得到0.06g的标题化合物(44％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.82-1.89(4H，m)，3.20-3.23(4H，m)，3.40-3.42(4H，m)，3.44-3.47(4H，m)，3.77-3.78(3H，m)，7.20-7.22(1H，m)，7.24-7.26(2H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)。m/z 408(M+H)+；保留时间＝2.32。
实施例28：4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方法L-步骤e-将2-(5-溴-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(2.10g，6.9mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.16g，8.3mmol)、碳酸铯(3.14g，9.6mmol)、rac-2，2’双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(0.17g，0.28mmol)和三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.06g，0.07mmol)放入Schlenk管，通过反复氮气/真空循环10分钟净化。加入干甲苯(13mL)，将该反应在85℃搅拌24h。将反应冷却至室温，用AcOEt(20mL)稀释，用水(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗反应混合物(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度100％环己烷-环己烷2∶AcOEt1)，得到1.14g原料和0.70g标题化合物(54％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.47(9H，s)，3.14-3.17(4H，m)，3.57-3.59(4H，m)，7.20-7.26(3H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.56-7.58(1H，m)，7.68-7.71(1H，m)。m/z 411(M+H)+；保留时间＝1.90。
实施例29：2-二甲氨基-1-{4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]- 哌嗪-1-基}-乙酮
2-(2-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
方法L-步骤f-向4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.86g，1.71mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中加入2.0M HCl的Et2O溶液(10mL)，将得到的混悬液在室温搅拌过夜。过滤出沉淀，与Et2O(3x15mL)研磨，得到标题化合物(定量收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ3.22-3.25(4H，m)，3.44-3.47(4H，m)，3.94(3H，s)，7.43-7.53(3H，m)，7.60-7.67(2H，m)，7.87-7.89(1H，m)，8.01-8.03(1H，m)，9.42(2H，m)。m/z 311(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
2-二甲氨基-1-{4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}- 乙酮
方法L-步骤g-与方法L-步骤h相同的方法。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.30(6H，s)，3.18-3.25(6H，m)，3.74-3.78(7H，m)，7.21-7.28(3H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)。m/z 396(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
实施例30：(S)-2-{4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰 基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(S)-2-{4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
方法L-步骤h-将CDI(0.05g，0.31mmol)加入到N-Boc-L-脯氨酸(0.07g，0.31mmol)在乙腈(2.50mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌6小时。
加入2-(2-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(0.10g，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.09mL，0.52mmol)，将反应在65℃加热过夜。将该反应冷却至室温，减压除去溶剂，加入DCM(3mL)。用水(2x2mL)和饱和Na2CO3溶液(2x2mL)洗涤有机溶液。减压浓缩有机层，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度环己烷2∶AcOEt 1-100％AcOEt)，得到0.067g的标题化合物(51％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.40-1.45(9H，m)，1.82-1.97(3H，m)，2.23-2.36(1H，m)，3.15-3.29(4H，m)，3.42-3.57(2H，m)，3.69-3.85(7H，m)，4.72-4.77(1H，m)，7.22-7.29(3H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)。m/z 508(M+H)+；保留时间＝2.63。
实施例31：{4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(S)- 吡咯烷-2-基-甲酮盐酸盐
{4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(S)-吡咯烷-2- 基-甲酮
方法L-步骤i-向(S)-2-{4-[4-氟-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.05g，0.10mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入2M HCl的Et2O溶液(2.0mL)，将得到的混悬液在室温搅拌过夜。减压浓缩反应，然后加入水(4.0mL)，再次浓缩该混合物，得到0.04g标题化合物，为盐酸盐(86％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.85-2.04(4H，m)，2.42-2.51(1H，m)，3.60-3.81(4H，m)，3.98-3.99(3H，m)，3.23-3.36(5H，m)，4.60-4.69(1H，m)，7.32-7.44(3H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.89-7.93(1H，m)。m/z 408(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
实施例32：1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-2-二甲氨 基-乙酮
2-(5-溴-2-氟-苯基)-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
方法M-步骤l-在氮气气氛中、在室温下将NaH60％的矿物油分散液(0.70g，17.34mmol)加入到2-(5-溴-2-氟-苯基)-1H-苯并咪唑(3.87g，13.3mmol)在干THF(140mL)的溶液中。10分钟后，加入二碳酸二叔丁酯(0.30g，13.3mmol)在干THF(50mL)中的溶液，将反应静置30h。加入水(40mL)，减压浓缩反应。加入AcOEt(30mL)，分离有机层。用AcOEt(2x10mL)洗涤水溶液。收集有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗反应混合物(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度100％环己烷-环己烷10∶AcOEt 1)，得到4.7g的标题化合物(90％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.44(9H，s)，7.23-7.27(1H，m)，7.41-7.50(2H，m)，7.73-7.77(2H，m)，7.84-7.86(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)。m/z 392(M+H)+；保留时间＝2.88。
2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苯基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
方法M-步骤m-在氮气气氛中将2-(5-溴-2-氟-苯基)-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(2.52g，6.5mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.56g，8.40mmol)和碳酸铯(10.50g，32.20mmol)放入干500mL圆底烧瓶，加入干甲苯(140mL)。同时在氮气气氛中将乙酸钯(0.29g，1.30mmol)和BINAP(1.20g，1.93mmol)放入干250mL圆底烧瓶，加入干甲苯(140mL)。10分钟后，将包含BINAP和乙酸钯的混悬液加入到500mL圆底烧瓶中。将该反应混合物在85℃、在氮气气氛中加热过夜，冷却至室温。过滤该混合物，用EtOAC(3x20mL)洗涤不溶物。减压浓缩有机溶液，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度100％环己烷-环己烷4∶AcOEt 1)，得到2.48g标题化合物(76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.36(9H，s)，3.08-3.10(4H，m)，3.43-3.46(4H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.38-7.47(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.97-7.99(1H，m)。m/z 497(M+H)+；保留时间＝2.93。
2-(2-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑
方法M-步骤n-向2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苯基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.45g，0.91mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入2M HCl的Et2O溶液(8.0mL)，将得到的混悬液在室温搅拌过夜。再加入2M HCl的Et2O溶液(5.0mL)，将反应保持搅拌24h。过滤出沉淀，与Et2O(3x15mL)研磨，得到0.21g的标题化合物(55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ3.26(4H，bs)，3.49-3.51(4H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.45-7.53(3H，m)，7.80-7.84(2H，m)，7.91-7.93(1H，m)，9.28(2H，bs)。m/z 297(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-2-二甲氨基-乙酮
方法M-步骤o-将CDI(0.052g，0.32mmol)加入到N，N-二甲基甘氨酸(0.033g，0.32mmol)在乙腈(2.50mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌5小时。然后加入2-(2-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑(0.10g，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.11mL，0.6mmol)，将反应在65℃加热过夜。将反应冷却至室温，减压除去溶剂。将DCM(2mL)加入到粗产物中，用水(2x 4mL)和饱和Na2CO3溶液(2x4mL)洗涤有机溶液，浓缩。通过快速色谱法纯化粗反应混合物(洗脱液：MeOH∶AcOEt，梯度100％AcOEt-MeOH 0.6∶AcOEt4)，得到0.049g的标题化合物(43％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.33(6H，s)，3.22-3.29(4H，m)，3.29(2H，s)，3.77-3.79(4H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.59-7.70(2H，bp)，7.75-7.77(1H，m)。m/z 382(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
实施例33：4-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基 -甲酮
4-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-苯基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁 酯
方法M-步骤p-将CDI(0.047g，0.29mmol)加入到哌啶-1，4-二甲酸一-叔丁酯(0.07g，0.29mmol)在乙腈(2.50mL)的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌5小时。加入2-(2-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑(0.10g，0.27mmol)和DIPEA(0.05mL，0.26mmol)，将反应在65℃加热过夜。将反应冷却至室温，减压除去溶剂。将DCM(2mL)加入到粗产物中，用水(2x4mL)和饱和Na2CO3溶液(2x4mL)洗涤有机溶液，浓缩。通过快速色谱法纯化粗反应混合物(洗脱液：环己烷∶AcOEt，梯度100％环己烷-100％AcOEt)，得到0.08g标题化合物(60％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.45(9H，s)，1.55-1.66(2H，m)，1.72-1.76(2H，m)，2.82-3.00(3H，m)，3.21-3.31(4H，m)，3.77-3.83(4H，m)，4.07-4.17(2H，m)，7.17-7.24(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.55-.7.72(2H，m)，7.75-7.78(1H，m)。
4-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基-甲酮
方法M-步骤q-向4-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-苯基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.08g，0.16mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入2M HCl的Et2O溶液(3.0mL)，将得到的混悬液在室温搅拌3天。减压浓缩反应，加入水(8mL)，减压浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化固体。用K2CO3中和HPLC级分，浓缩。加入DCM(5mL)和水(5mL)，分离有机相，浓缩至得到44mg的标题化合物(72％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.70-1.80(4H，m)，2.73-2.80(2H，m)，2.91-2.98(1H，m)，3.13-3.17(2H，m)，3.20-3.28(4H，m)，7.15-7.32(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.62-7.65(2H，m)，7.75-7.77(1H，m)。m/z 408(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
实施例34：2-乙氧基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4- 基}-乙酰胺
2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑
方法N-步骤a将O-苯二胺(81.8g，756.6mmol)和草酸(3.4g，37.8mmol)完全溶于预先在80℃温热的EtOH-H2O/1∶1(2L)中。然后将3-溴苯甲醛(44.10mL，378.30mmol)滴加到该溶液中。将该反应混合物在70℃搅拌过夜，对空气开放。过滤出固体后的当天，与MeOH(150mL)研磨，得到产物，为淡黄色固体(27.50g)。从母液中回收3.8g。总收率31.30g(30％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ7.24(2H，m)，7.54(2H，m)，7.70(m，2H)，8.19(1H，m)，8.37(1H，t)，13.2(1H，s)。m/z 273(M+H)+；保留时间＝8.60。
2-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
方法N-步骤b-将2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑(7.8g，28.6mmol)完全溶于干THF(300ml)，然后将NaH 60％m/m(1.49g，37.2mmol)逐步加入到澄清黄色溶液中。将浅棕色混悬液rt搅拌1h，然后滴加CH3I(2.5ml，40.0mmol)。将该反应混合物rt搅拌过夜。用H2O(300ml)使反应停止，用EtOAc(2x 450ml)萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤并蒸发，得到化合物，为棕-黄色固体(7.4g，70％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ3.90(3H，s)，7.30(2H，m)，7.55(1H，t)，7.64(1H，d)，7.70(1H，d)，7.77(1H，m)，7.88(1H，m)，8.05(1H，m)。m/z＝287[M+H]+，保留时间＝7.70。
{1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
方法N-步骤c-在Ar气气氛中将BINAP(5.85g，9.4mmol)和Pd(OAc)2(1.41g，6.3mmol)放入4-颈圆底烧瓶中。将该混合物在Ar气流中搅拌10分钟，然后加入300ml无水甲苯。同时向在Ar气气氛中干燥的另一4-颈圆底烧瓶中放入预先溶于300ml无水甲苯的2-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(9.0g，31.3mmol)、4-N-BOC-氨基哌啶(8.18g，40.7mmol)和Cs2CO3(50.99g，156.5mmol)。将该混合物搅拌约10分钟，然后将第一个烧瓶的内含物加入到第二个烧瓶中。将反应在回流温度搅拌过夜。冷却至室温后，用具有硅藻土垫的gouch过滤该混悬液。减压蒸发澄清溶液，用MTBE研磨残余物，得到7.1g(55％)纯产物，为黄白色固体。
1H-NMR(DMSO)：1.39(s，9H)；1.49(m，2H)；1.82(m，2H)；2.83(m，2H)；3.44(bs，1H)；3.75(m，2H)；3.87(s，3H)；6.86(d，1H)；7.11-7.67(m，8H)。m/z＝407[M+H]+；保留时间＝8.02。
{1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基胺盐酸盐
方法N-步骤d向{1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，4.93mmol)在二氯甲烷(2mL)和甲醇(1mL)中的混合物中加入2M HCl的Et2O溶液(25mL)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
过滤出固体，真空干燥，再溶于水(50mL)，用二氯甲烷(3x10mL)洗涤。减压除去水，得到1.48g(89％)的标题化合物，为盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.67-1.77(2H，m)，2.01-2.04(2H，m)，2.95-3.00(2H，m)，3.19-3.26(1H，m)，3.89-3.95(2H，m)，4.05(3H，s)，7.36-7.44(2H，m)，7.55-7.68(4H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.04-8.07(1H，m)，8.41(3H，bs)。m/z＝307[M+H]+；保留时间＝0.17。
2-乙氧基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
方法N-步骤e向乙氧基乙酸(0.05mL，0.49mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入作为储备溶液的CDI(0.80g，0.49mmol)，将得到的混悬液在室温搅拌3h。加入{1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基胺盐酸盐(0.13g，0.41mmol)和DIPEA(0.07mL，0.41mmol)，将得到的溶液在70℃加热过夜。然后将该反应冷却至室温，减压除去溶剂。将粗产物再溶于二氯甲烷(4mL)，用饱和Na2CO3溶液(2mL)和水(2mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤和减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷∶MeOH，，梯度100％二氯甲烷-95％二氯甲烷∶5％MeOH)，得到0.70g(44％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(3H，t)，1.51-1.61(2H，m)，1.96-2.00(2H，m)，2.89-2.95(2H，m)，3.50(2H，q)，3.67-3.71(2H，m)，3.81(3H，s)，3.86(2H，s)，3.91-4.01(1H，m)，6.44-6.46(1H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.05-7.07(1H，m)，7.23-7.35(5H，m)，7.77-7.80(1H，m)。m/z＝393[M+H]+；保留时间＝1.67。
实施例35：4-氟-1’-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4’]联哌啶 2-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
方法O、Oa-步骤a-将2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑(如方法N，步骤a所述制备)(7.8g，28.6mmol)完全溶于干THF(300mL)中，然后逐步加入NaH 60％m/m(1.49g，37.2mmol)到澄清黄色溶液中。将浅棕色混悬液在室温搅拌1h，然后滴加CH3I(2.5mL，40.0mmol)。将该反应混合物rt搅拌过夜。用H2O(300mL)使反应停止，用EtOAc(2x450mL)萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，蒸发，得到7.4g的标题化合物，为棕黄色固体(70％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ3.90(3H，s)，7.30(2H，m)，7.55(1H，t)，7.64(1H，d)，7.70(1H，d)，7.77(1H，m)，7.88(1H，m)，8.05(1H，m)。m/z 287(M+H)+；保留时间＝7.70。
8-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷
方法O、Oa-步骤b-在安装了磁力搅拌器和在氩气气氛中干燥的4颈圆底烧瓶中放入BINAP(3.7g，5.9mmol，0.3eq)和Pd(OAc)2(0.9g，3.9mmol，0.2eq)，在氩气流中静置15min。同时在安装了磁力搅拌器、回流冷凝器和在氩气气氛中干燥的4颈圆底烧瓶中将2-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(5.6g，19.5mmol，1eq)溶于干甲苯(300mL)，然后将1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.3mL，25.4mmol，1.3eq)、Cs2CO3(31.8g，97.5mmol，5eq)和催化剂混悬液加入到该溶液中。将该反应混合物在回流温度下搅拌过夜，通过LC-MS检查转化率。使该混悬液冷却至r.t.，然后用具有硅藻土垫的gooch过滤。蒸发溶剂，得到16.0g红棕色油状物，通过二氧化硅versaflash自动快速色谱法、通过从Cy∶MTBE＝85∶15到Cy∶MTBE＝15∶85洗脱纯化(1产物g/30二氧化硅g)，得到2.3g纯产物，为黄色油状物(34％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ1.70-1.73(4H，m)，3.34-3.37(4H，m)，3.84(3H，s)，3.90(4H，m)，7.11-7.39(6H，m)，7.57-7.58/1H，m)，7.64-7.65(1H，m)。m/z 350(M+H)+；保留时间＝6.73。
1-[3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基]哌啶-4-酮
方法O、Oa-步骤c-将8-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷(2.30g，6.60mmol)溶于120mL THF。在0℃用NaCl-冰浴冷却该溶液，然后加入HCl 6M(18mL，108mmol)。通过HPLC/MS监测反应进程，将该体系rt搅拌至完全转化。减压浓缩溶液，然后用NaOH 2M(80mL)中和，最后用EtOAc(3x150mL)萃取。共同收集有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2g澄清产物，为淡黄色固体(92％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ2.46(4H，t)，3.70(4H，t)，3.88(3H，s)，7.20-76(8H，m)。m/z 306(M+H)+；保留时间＝5.90。
2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并咪唑
方法O、Oa-步骤d
在安装了磁力搅拌器的单颈圆底烧瓶中放入5-溴-2-氯苯甲酸(70.0g，297.3mmol)、o-苯二胺(64.3g，594.6mmol)和甲磺酸(140mL)，加热至170℃，以熔化固体。在该温度下将该系统搅拌5h，然后静置达到rt。用NaOH 35％(200mL)处理蓝色固体，得到紫色混悬液(pH 5)，过滤，用NaOH 0.5M(2L)和H2O(2L)洗涤。真空(60℃)干燥产物，得到61.6g纯紫色固体(67％)。
m/z 307/309(M+H)+；保留时间＝8.73。
2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
方法O、Oa-步骤e-在安装了磁力搅拌器的3颈圆底烧瓶中将2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并咪唑(30.7g，99.8mmol)混悬于THF(1L)中。然后加入50％NaOH(72.0g，598mmol)。将该混悬液在搅拌下保持在r.t.1h。将(BOC)2O(37.0g，169.7mmol)溶于THF(200mL)，加入到反应混合物中。将该反应保持在搅拌下过夜。减压蒸发溶剂。用水(500mL)稀释得到的残余物，过滤，真空(60℃)干燥，得到39.8g的棕色固体(98％)。
m/z 407/409(M+H)+；保留时间＝10.14。
2-[2-氯-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-苯并咪唑-1-甲酸叔 丁酯
方法O、Oa-步骤f-在安装了磁力搅拌器和在氩气气氛中干燥的4颈圆底烧瓶中放入BINAP(13.8g，22.1mmol)和Pd(OAc)2(3.3g，14.7mmol)，在氩气流中静置15min。同时在安装了磁力搅拌器、回流冷凝器和在氩气气氛中干燥的4颈圆底烧瓶中将2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(30.0g，73.6mmol)溶于干甲苯(1L)，然后加入1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(12.3mL，95.7mmol)、Cs2CO3(119.9g，368.0mmol)和催化剂混悬液加入到该溶液中。将该反应混合物在80℃搅拌30h，通过LC-MS检查转化率。使该混悬液冷却至r.t.，然后用具有硅藻土垫的gooch过滤。蒸发溶剂，得到64.5g棕色油状物，不经任何额外的纯化用于下一步。
m/z 471/473(M+H)+；保留时间＝9.70。
1-[3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基]哌啶-4-酮
方法O、Oa-步骤g-在安装了磁力搅拌器的4颈圆底烧瓶中将2-[2-氯-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-苯基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(59.5g，93，9mmol，1eq)溶于THF(250mL)，然后加入HCl 4M(1.2L，4695mmol)。将该系统在搅拌下在rt保持过夜。过滤棕色混悬液，用冷水(500mL)洗涤固体，该固体是来自上述步骤的催化剂。减压浓缩母液，以沉淀其它的固体，过滤出来。用冰-NaCl浴将酸水相(1.7L)冷却至0℃，用NaOH 4M(1.8L)使呈碱性。过滤固体，用水(600mL)洗涤，真空(60℃)干燥，得到纯的22.8g产物，为浅灰色固体(75％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ2.45(4H，t)，3.70(4H，t)，7.17-7.64(7H，m)，12.85(1H，bs)。m/z 426/428(M+H)+；保留时间＝6.97。
4-氟-1’-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4’]联哌啶
方法O-步骤h-将三乙酰氧基硼氢化钠(0.10g，0.49mmol)加入到1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-酮(0.1g，0.33mmol)和4-氟哌啶盐酸盐(0.07g，0.49mmol)在二氯乙烷(2.50mL)中的混合物中。将反应保持在室温18h。用DCM(4mL)稀释反应，用Na2CO3饱和溶液(4mL)洗涤。浓缩有机层，通过SCX柱(2g)过滤(洗脱液：首先10mL DCM∶MeOH 1∶1，然后10mL 2.0N氨的MeOH溶液)。浓缩氨溶液，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：AcOEt∶2.0N氨的MeOH溶液，梯度100％AcOEt-AcOEt 10∶2.0N氨的MeOH溶液1)，得到0.06g的标题化合物(48％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.67-1.73(2H，m)，1.86-2.06(6H，m)，2.61-2.71(3H，m)，2.77-2.89(4H，m)，3.89-3.93(5H，m)，4.61-4.77(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.28-7.37，(3H，m)，7.41-7.45(1H，m)，7.54-7.56(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)。m/z 393(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
实施例36：1’[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4’]联哌啶
1’[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4’]联哌啶
方法Oa-步骤i-将1-[3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基]哌啶-4-酮(0.06g，0.2mmol)和哌啶(0.034g，0.4mmol)与三乙胺(27μL，0.2mmol)和分子筛(0.5g)在甲醇(5ml)中加热至40℃16小时。加入氰基硼氢化钠(0.025g，0.4mmol)和氯化锌(0.027g，0.2mmol)，将该反应再加热16小时，蒸发该反应混合物，使残余物分配在1N氢氧化钠(2ml)与二氯甲烷(4ml)之间。分离有机层，蒸发，通过制备型HPLC纯化。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.56(1H，bs)，1.84-1.98(7H，m)，2.20-2.23(2H，m)，2.89-2.94(2H，m)，3.04(2H，bs)，3.36-3.43(1H，m)，3.56(2H，bs)，3.94(3H，s)，4.02-4.05(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.37-7.45(3H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.64-7.66(1H，m)，7.71-7-73(1H，m)。
m/z 375(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
实施例37：2-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑
4-三甲基甲硅烷氧基-3.6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
方法P-步骤a-将氯三甲基硅烷(1.52mL，12.05mmol)和干三乙胺(3.42mL，24.6mmol)加入搅拌的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.04mmol)在干DMF(20mL)中的溶液中。将该反应在80℃加热16h，然后冷却至室温，用正己烷(120mL)稀释。用冷NaHCO3饱和溶液(60mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2.56g的标题化合物(94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ0.00(9H，s)，1.23(9H，s)，1.83-1.87(2H，m)，3.24-3.27(2H，m)，3.60-3.61(2H，m)，4.63(1H，bs)。m/z 272(M+H)+；保留时间＝2.78。
3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯
方法P-步骤b-在室温、在氮气气氛中将Selectfluor(5.52g，15.59mmol)加入到搅拌的4-三甲基甲硅烷氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.84g，14.17mmol)在干乙腈(150mL)中的溶液中。75分钟后，用AcOEt(500mL)稀释反应，用NaCl(300mL)稀溶液、然后用(300mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过快速色谱法、通过中性氧化铝纯化粗反应混合物(洗脱液：环己烷∶AcOEt∶MeOH，梯度环己烷∶AcOEt 1∶1-环己烷∶AcOEt 1∶2-100％AcOEt，最终AcOEt∶MeOH95∶5)，得到2.12g的标题化合物。
3-氟-4-吗啉-4-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
方法P-步骤c-在氮气气氛中将吗啉(0.71mL，8.11mmol)加入到搅拌的3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.60g，7.37mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液中。10分钟后，逐步加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.35g，11.13mmol)，将该反应静置3h。向该反应中加入Na2CO3饱和溶液(20mL)。分离有机相，用DCM(3x10mL)萃取水溶液。收集有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗反应混合物(洗脱液：环己烷∶AcOEt∶2.0N氨的MeOH溶液，梯度环己烷∶AcOEt 2∶1-100％AcOEt，最终AcOEt∶2.0N氨的MeOH溶液10∶1)，得到1.28g的标题化合物。(57％)。
1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ1.45(9H，s)，1.74-1.80(2H，m)，2.38-2.51(1H，m)，2.65-2.68(4H，m)，2.71-3.04(2H，m)，3.65-3.72(4H，m)，4.18-4.21(1H，m)，4.37-4.38(1H，m)，4.91-5.03(1H，m)。m/z 289(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
4-(3-氟-哌啶-4-基)-吗啉
方法P-步骤d-将2.0N HCl的Et2O溶液(15mL)加入到3-氟-4-吗啉-4-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.28g，4.44mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，将得到的混悬液在室温搅拌4天。过滤出沉淀，与Et2O(2x5mL)研磨。加入Na2CO3饱和溶液(10mL)，减压浓缩得到的溶液。加入EtOH(15mL)，过滤出沉淀。
减压浓缩滤液，得到0.71g的标题化合物。(85％)。
1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ1.84-1.94(2H，m)，2.47-2.60(1H，m)，2.66-2.68(4H，m)，2.78-2.86(1H，m)，2.88-3.02(1H，m)，3.23-3.28(1H，m)，3.36-3.44(1H，m)，3.68-3.71(4H，m)，5.01-5.14(1H，m)。m/z 189(M+H)+；保留时间＝0.17。
2-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑
方法P-步骤e-在氮气气氛中将4-(3-氟-哌啶-4-基)-吗啉(0.085g，0.45mmol)、2-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(方法N，步骤a、b中所述)(0.10g，0.35mmol)和碳酸铯(10.50g，32.2mmol)放入干燥密封的7mL小瓶中，加入干甲苯(0.4mL)。同时在氮气气氛中将乙酸钯(0.016g，0.07mmol)和BINAP(0.065g，0.10mmol)放入另一个干燥密封的7mL小瓶，用干甲苯(0.8mL)稀释。约20分钟后，将得到的混悬液加入到包含原料的小瓶中。
将该反应混合物在85℃加热24h，然后冷却至室温，通过SCX过滤(洗脱液：首先10mL DCM∶MeOH 1∶1，然后10mL 2.0N氨的MeOH溶液)。减压浓缩氨溶液，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：MeOH∶AcOEt，梯度100％AcOEt-MeOH∶AcOEt 1∶4)，得到0.08g的标题化合物。(58％)。
1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ1.91-1.95(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.41-2.54(1H，m)，2.67-2.75(4H，m)，2.84-3.04(2H，m)，3.68-3.76(4H，m)，3.88(3H，s)，3.92-3.98(1H，m)，4.09-4.16(1H，m)，5.06-5.19(1H，m)。m/z 395(M+H)+；保留时间＝0.27。
实施例38：{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1- 基}-(1-甲基-哌啶-3-基-甲酮
4-(4-氯-3-乙氧基羰基-苯基)-[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
方法Q-步骤a-将[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(11.5g，0.057mmol)、5，溴-2-氯苯甲酸乙酯(12.5g，0.047mmol)、Pd(OAc)2(0.21g，1mmol)、rac-2，2’双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(0.88g，1.4mmol)和碳酸铯(21.5g，66mmol)混悬于甲苯(200mL)中。将反应回流16h，然后冷却至20℃。将该反应混合物倾入水(200mL)，用AcOEt(3x150mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到棕色油状物，通过快速色谱法纯化(洗脱液：正己烷∶AcOEt，梯度正己烷∶AcOEt 4∶1-正己烷∶AcOEt 1∶1)，得到17.2g的标题化合物。(96％)。
1H-NMR(400MHz CDCl3)：δ1.37-1.48(12H，m)，1.96-2.02(2H，m)，3.22-3.35(2H，m)，3.50-3.64(6H，m)，4.39(2H，q)，6.76-6.78(1H，m)，7.10-7.11(1H，m)，7.23-7.26(1H，m)。m/z 383(M+H)+；保留时间＝7.70。
2-(2-氯-5-[1，4]二氮杂庚环-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑
方法Q-步骤b-向冷却至0℃的在氮气气氛中的三甲基铝(2.0M的甲苯溶液)(90mL，180mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中逐步加入苯-1，2-二胺(6.5g，60mmol)。将该溶液在0℃搅拌30分钟，然后在15-20℃搅拌至甲烷停止放出。向得到的溶液中一次加入4-(4-氯-3-乙氧基羰基-苯基)-[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(15.2g，40mmol)。将该反应加热至回流24h，然后冷却至0℃。谨慎加入水(70mL)，然后加入MeOH(700mL)。过滤固体沉淀，减压浓缩滤液。用热DCM∶MeOH 1∶1(400mL)、然后用AcOEt(200mL)洗涤沉淀。减压浓缩溶液。合并两次萃取物，通过快速色谱法纯化(洗脱液：AcOEt∶MeOH∶NH3，梯度100％AcOEt-AcOEt∶MeOH∶NH373∶25∶2)，得到9.3g的2-(2-氯-5-[1，4]二氮杂庚环-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑和N-(2-氨基-苯基)-2-氯二氮杂庚环-1-基-苯甲酰胺的混合物。
m/z 345(M+H)+；保留时间＝3.07；m/z 327(M+H)+；保留时间＝4.1。
2-(2-氯-5-[1，4]二氮杂庚环-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑
方法Q-步骤c-将2-(2-氯-5-[1，4]二氮杂庚环-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑和N-(2-氨基-苯基)-2-氯二氮杂庚环-1-基-苯甲酰胺(10.1g)的3∶1混合物溶于乙酸(120mL)，在55℃加热16h。将反应冷却至20℃，减压浓缩。将得到的棕色油状物与Et2O一起研磨，干燥。将乙酸盐溶于10％MeOH/DCM(100mL)和NaHCO3 0.1M水溶液(200mL)。沉淀形成，搅拌2h，然后过滤，在60℃干燥，得到7.92g标题化合物。(两步内61％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ2.11-2.17(2H，m)，3.07-3.08(2H，m)，3.26(2H，bs)，3.60-3.63(2H，m)，3.82-3.84(2H，m)，7.12-7.15，(1H，m)，7.40-7.41(1H，m)，7.54-7.56(1H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.88-7.92(2H，m)，9.40(2H，bs)。m/z 327(M+H)+；保留时间＝4.1。
3-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-羰基}-哌啶 -1-甲酸叔丁酯
方法Q-步骤d-将2-(2-氯-5-[1，4]二氮杂庚环-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑(0.25g，0.76mmol)、HOBt(0.12g，0.86mmol)、NMM(0.5mL，3.9mmol)、哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(0.17g，0.76mmol)和EDC(0.22g，1.16mmol)溶于DCM(8.0mL)，在20℃搅拌16h。加入水(6.0mL)。分离有机层，减压浓缩，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：100％AcOEt)，得到0.25g标题化合物。(100％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ1.28-1.51(11H，m)，1.56-1.89(3H，m)，2.01(1H，m，)，2.60-2.71(3H，m)，3.41-3.76(7H，m)，3.91-4.03(3H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.20-7.30(3H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.63(2H，bs)。m/z 536(M+H)+；保留时间＝1.85。
{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-基}-哌啶-3-基- 甲酮
方法Q-步骤e-将3-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21g，0.39mmol)溶于异丙醇(4mL)，加入乙酰氯(0.17mL，2.4mmol)。将反应在40℃加热16h，然后冷却至室温，减压浓缩，在60℃干燥，得到0.19g标题化合物，为二盐酸盐(94％)。
1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ1.56-2.07(6H，m)，3.04-3.25(5H，m)，3.42-3.54(1H，m)，3.59-3.87(6H，m)，3.91-4.08(1H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.25-7.31(1H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.87-7.92(2H，m)。
m/z 438(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-基}-(1-甲基-哌 啶-3-基-甲酮
方法Q-步骤f-将{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-基}-哌啶-3-基-甲酮(0.18g，0.34mmol)混悬于DCM(8mL)中。加入三乙胺(0.5mL 3.5mmol)，得到溶液，然后加入AcOH(0.5mL)和甲醛37％水溶液)(0.1mL)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.14g，0.63mmol)，将该反应在室温搅拌24h，然后在40℃搅拌4天。将反应混合物浓缩至4mL，然后再加入甲醛(0.1mL)、三乙胺(0.5mL，3.5mmol)、AcOH(0.5mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.14g，0.63mmol)，将该反应在100℃、在微波中加热20分钟。用NaOH 2.0N溶液(4mL)使反应停止，搅拌15分钟。分离有机层，减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(洗脱液：正己烷∶AcOEt∶MeOH∶NH3，梯度正己烷∶AcOEt 1∶1-AcOEt∶MeOH∶NH380∶18∶2)，得到0.07g标题化合物，通过制备型HPLC进一步纯化，得到0.02g标题化合物。(13％)。
1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ1.37-1.94(4H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.56-2.62(3H，m)，2.68-2.80(2H，m)，2.98-3.06(2H，m)，3.44-4.04(9H，m)，6.90-6.98(1H，m)，7.14-7.21(1H，m)，7.28-7.40(3H，m)，7.63-7.67(2H，m)。m/z 452(M+H)+；保留时间＝分裂峰。
实施例39：4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸 苯基酰胺
4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸苯基酰胺
方法R-向2-(2-氯-5-[1，4]二氮杂庚环-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑(方法Q，步骤a、b、c)(0.10g，0.30mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.03mL，0.30mmol)，将得到的混悬液在室温搅拌16h。过滤沉淀，然后通过快速色谱法纯化(洗脱液：EtOAc∶己烷，1∶4)，得到0.06g(45％)的标题化合物。
1H-NMR (400MHz，DMSO)：δ1.89-1.95(2H，m)，3.39-3.42(2H，m)，3.56-3.59(2H，m)，3.64(4H，bs)，6.88-6.93(2H，m)，7.16-7.24(5H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.67-7.69(1H，m)，12.56(1H，s)。m/z＝446[M+H]+；保留时间＝5.87。
实施例40：4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸 (2-二甲氨基-乙基)-酰胺
4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸(2-二甲氨 基-乙基)-酰胺
方法S-向N，N-二甲基-乙-1，2-二胺(0.85g，0.96mmol)和三乙胺(0.50mL，3.84mmol)在二噁烷中的溶液中滴加异丙基氯甲酸酯(0.10mL，0.96mmol)，在室温搅拌1h后，加入2-(2-氯-5-[1，4]二氮杂庚环-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑(方法Q，步骤a、b、c)(0.21g，0.64mmol)。将得到的混合物在150℃在微波下加热1h。然后减压除去溶剂，使粗产物分配在二氯甲烷(8mL)与水(2mL)之间，分离有机层，上硅胶柱进行纯化(洗脱液：EtOAc∶MeOH∶NH3，，梯度80∶18∶2-70∶28∶2)，得到279mg的标题化合物，具有定量收率。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.97-2.00(2H，m)，2.85(6H，s)，2.92-2.95(1H，m)，3.12-3.15(1H，m)，3.41-3.46(4H，m)，3.65-3.74(6H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.21-7.22(1H，m)，7.38-7.41(3H，m)，7.69-7.72(2H，m)。
m/z＝441[M+H]+；保留时间＝4.12。
实施例41：1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1- 基}-2-二甲氨基-乙酮
1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-基}-2-二甲氨 基-乙酮
方法T-步骤a-将二甲基甘氨酸(0.78g，0.76mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.14mmol)和o-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)(0.32g，0.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温搅拌15min，然后加入2-(2-氯-5-[1，4]二氮杂庚环-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑(方法Q，步骤a、b、c)(0.25g，0.76mmol)。在室温16h搅拌后，除去溶剂，通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：梯度EtOAc∶己烷/50∶50-EtOAc∶己烷∶NH3/80∶18∶2)，得到0.16g的标题化合物(50％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.93-2.04(2H，m)，2.15(3H，s)，2.21(3H，s)，3.07-3.21(2H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.54-3.57(1H，m)，3.63-3.70(3H，m)，3.76-3.84(3H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.20-7.31(3H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.64(2H，bs)。m/z＝412[M+H]+；保留时间＝4.24。
实施例42：(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1- 基}-乙基)-二甲基-胺
(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-基}-乙基)-二 甲基-胺
方法T-步骤b-向1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-基}-2-二甲氨基-乙酮(0.13g，0.31mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入1M LiAlH4(0.31mL，0.31mmol)，将得到的混合物在室温搅拌72h，然后用水(20mL)和2N NaOH(20mL)猝灭。然后使该反应混合物通过短塞(Na2SO4)，减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到0.03g(25％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.98-2.04(2H，m)，2.29(6H，s)，2.53-2.56(2H，m)，2.66-2.70(4H，m)，2.85-2.88(2H，m)，3.55-3.58(2H，m)，3.61-3.63(2H，m)，6.86-6.89(1H，m)，7.16-7.17(1H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.63(2H，bs)。
m/z＝398[M+H]+；保留时间＝4.53。
实施例43：N，N-二甲基-2-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4]二 氮杂庚环-1-基}-乙酰胺
4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
方法U、V、W、Ab-步骤a在Ar气氛中将BINAP(5.85g，9.4mmol)和Pd(OAc)2(1.41g，6.3mmol)放入4颈圆底烧瓶。将该混合物在Ar气流中搅拌10分钟，然后加入300ml无水甲苯。同时在Ar气氛中干燥的另一4-颈圆底烧瓶中放入预先溶于300ml无水甲苯的2-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(方法O、Oa步骤a所述)(9.0g，31.3mmol)、1-BOC-高哌嗪(8.0ml，40.7mmol)和Cs2CO3(50.99g，156.5mmol)。将该混合物搅拌约10分钟，然后将第一个烧瓶的内含物加入到第二个烧瓶中。将该反应在回流温度搅拌过夜。冷却至室温后，用具有硅藻土垫的gouch过滤该混悬液。减压蒸发澄清溶液，通过二氧化硅versaflsh自动快速色谱法(1产物g/30二氧化硅g)纯化残余物(25.0g)，从Cy∶EtOAc＝9∶1到Cy∶EtOAc＝1∶9洗脱，得到纯的产物，为棕色泡沫(5.2g，41％)。
1H-NMR(d6DMSO)：1.26(d，9H)；1.84(m，2H)；3.25(m，2H)；3.61(m，4H)；3.86(s，3H)；6.91(dd，1H)7.00(t，1H)；7.10(s，1H)；7.27(m，3H)；7.59(d，1H)；7.67(d，1H)。m/z＝407[M+H]+；保留时间＝8.20min。
2-(3-[1，4]二氮杂庚环-1-基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑二盐酸盐
方法U、V、W、Ab-步骤b向4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基-[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(2.20g，5.61mmol)在甲醇(3mL)中的混合物中加入2M HCl的Et2O溶液(10mL)，将得到的混合物在室温搅拌6h。然后减压除去溶剂，将得到的盐与Et2O研磨，减压过滤，真空干燥，得到1.60g(93％)的标题化合物，为盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ2.13-2.19(2H，m)，3.07-3.08(2H，m)，3.24(2H，bs)，3.61-3.64(2H，m)，3.84-3.87(2H，m)，4.06(3H，s)，7.14-7.22(2H，m)，7.33(1H，bs)，7.49-7.53(1H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.86-7.90(1H，m)，8.04-8.08(1H，m)，9.54(2H，bs)。m/z＝307[M+H]+；保留时间＝分裂峰。
N，N-二甲基-2-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4]二氮杂庚环 -1-基}-乙酰胺
方法U-步骤c-将2-(3-[1，4]二氮杂庚环-1-基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(0.30g，0.79mmol)、2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.14g，1.18mmol)和三乙胺(0.44mL，3.20mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物在80℃加热16h。然后将该反应冷却至室温，过滤出沉淀，减压蒸发有机相。通过快速色谱法纯化残余物(洗脱液：EtOAc 100％-EtOAc∶MeOH∶NH389∶10∶1)，得到0.11g(34％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.93-2.04(2H，m)，2.15(3H，s)，2.21(3H，s)，3.07-3.21(2H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.54-3.57(1H，m)，3.63-3.70(3H，m)，3.76-3.84(3H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.20-7.31(3H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.64(2H，bs)。m/z＝392[M+H]+；保留时间＝4.87min。
实施例44：2-[3-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-苯基]-1-甲基-1H-苯 并咪唑
2-[3-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑
方法V-步骤d-向2-(3-[1，4]二氮杂庚环-1-基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(0.18g，0.46mmol)和三乙胺(0.32mL，2.30mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.04mL，0.55mmol)。在室温16h搅拌后，加入水(1mL)，用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法纯化得到的粗产物(洗脱液：EtOAc)，得到0.10g(54％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.87-1.91(2H，m)，2.81(3H，s)，3.19-3.22(2H，m)，3.42-3.45(2H，m)，3.63-3.66(2H，m)，3.69-3.71(2H，m)，3.84(3H，s)，6.91-6.94(1H，m)，7.00-7.02(1H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.20-7.29(2H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.65-7.66(1H，m)。m/z＝385[M+H]+；保留时间＝5.49min。
实施例45：{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1- 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-基}-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-甲酮
方法W-步骤e-向三光气(0.41g，0.13mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(2mL)中的2-(3-[1，4]二氮杂庚环-1-基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑二盐酸盐(0.14g，0.37mmol)和DIPEA(0.11mL，0.66mmol)。在室温15分钟搅拌后，加入N-甲基-哌嗪(0.04mL，0.44mmol)和DIPEA(0.04mL，0.22mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液。将得到的混悬液在室温搅拌10min。将该混合物倾倒在饱和NaHCO3溶液(25mL)和二氯甲烷(25mL)的混合物中，用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC纯化，得到20mg(13％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.02-2.13(2H，m)，2.89(3H，s)，3.02-3.58(10H，m)，3.67-3.72(4H，m)，3.84-3.86(2H，m)，4.10(3H，s)，7.08-7.20(3H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.82-7.93(2H，m)。
m/z＝433[M+H]+；保留时间＝4.75min。
实施例46：1-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1- 基}-2-哌啶-1-基-乙酮
1-{4-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-[1，4]二氮杂庚环-1-基}-2-哌啶 -1-基-乙酮
方法Ab-步骤f-将哌啶-1-基-乙酸(0.12g，0.86mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.14g，0.86mmol)在乙腈(3mL)中的溶液在室温搅拌4h，然后加入2-(3-[1，4]二氮杂庚环-1-基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑二盐酸盐(0.26g，0.86mmol)和三乙胺(0.24mL，1.71mmol)在乙腈(2mL)中的溶液。将得到的混悬液在70℃加热过夜，然后冷却至室温，减压除去溶剂。用二氯甲烷(10mL)稀释得到的残余物，用水(2x3mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷∶MeOH，梯度100％二氯甲烷-95％二氯甲烷∶5％MeOH)，得到0.12g(32％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ1.21-1.46(7H，m)，1.83-1.97(2H，m)，2.21-2.31(4H，m)，2.95-3.02(2H，m)，3.27-3.30(2H，m)，3.48-3.70(5H，m)，3.84-3.85(3H，m)，6.88-7.01(2H，m)，7.06-7.11(1H，m)，7.20-7.35(3H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)。m/z＝432[M+H]+；保留时间＝4.64min。
实施例47：{1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-甲酮
1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-甲酸乙酯
方法X-步骤a-将3-哌啶甲酸乙酯(0.55g，3.48mmol)、2-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(方法O、Oa步骤a所述)(0.50g，1.74mmol)、Pd(OAc)2(0.008g，0.035mmol)、rac-2，2’双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(0.78g，0.052mmol)和碳酸铯(0.78g，2.08mmol)混悬于甲苯(20mL)中，用N2脱气。将反应在150℃、在微波中加热30分钟。将反应倾入水(200mL)中，用AcOEt(100mL)萃取。收集有机层，减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗反应混合物(洗脱液：正己烷∶AcOEt，梯度100％正己烷-正己烷∶AcOEt 7∶3)，得到0.4g标题化合物。(63％)。
1H-NMR(400MHz CDCl3)：δ1.28(3H，s)，1.66-1.77(2H，m)，1.81-1.89(1H，m)，2.04-2.07(1H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.89-2.96(1H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.80-3.84(1H，m)，3.88(3H，s)，4.15-4.21(2H，m)，7.09-7.12(2H，m)，7.31-7.42(5H，m)，7.83-7.86(1H，m)。
1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-甲酸
方法X-步骤b-将1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-甲酸乙酯(2.0g，5.51mmol)溶于MeOH∶水5∶2(35mL)中。加入NaOH(0.44g，11mmol)，将反应在40℃加热3h。减压浓缩反应混合物，溶于水(30mL)，用AcOEt(30mL)洗涤。用浓HCl将水层酸化至pH 5.5。过滤出白色固体，与水(20mL)和正己烷(20mL)研磨，得到1.60g的标题化合物。(87％)。
1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ1.68-1.77(2H，m)，1.83-1.88(1H，m)，2.01-2.06(1H，m)，2.64-2.71(1H，m)，2.92-2.99(1H，m)，3.12-3.17(1H，m)，3.57-3.60(1H，m)，3.77-3.81(1H，m)，3.90(3H，s)，7.18-7.21(2H，m)，7.29-7.38(3H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.56-7.58(1H，m)，7.67-7.69(1H，m)。m/z 336(M+H)+；保留时间＝3.65。
{1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 甲酮
方法X-步骤c-将1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-甲酸(0.10g，0.30mmol)加入到搅拌的二异丙基乙胺(DIPEA)(89μL，0.36mmol)、HBTU(0.12g，0.33mmol)和N-甲基-哌嗪(0.04g，0.36mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。将该反应在35℃搅拌过夜，减压浓缩。通过快速色谱法、通过NH2柱纯化粗反应混合物(洗脱液：正己烷∶AcOEt，梯度100％正己烷100％AcOEt)，得到0.055g的标题化合物。(44％)。
1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ1.59-1.69(1H，m)，1.74-1.86(2H，m)，1.93-1.96(1H，m)，2.35(3H，s)，2.40-2.61(4H，m)，2.79-2.86(1H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.60-3.66(4H，m)，3.80-3.85(2H，m)，3.89(s，3H)，7.16-7.19(2H，m)，7.28-7.36(3H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.54-7.57(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)。m/z 418(M+H)+；保留时间＝4.75。
实施例48：{1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲酮
2-[2-氯-5-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-苯基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
方法Y、Z-步骤a-将异3-哌啶甲酸乙酯(1.54g，9.8mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(方法O、OA、步骤d、e所述)(2.0g，4.9mmol)、Pd(OAc)2(0.22g，0.98mmol)、rac-2，2’双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(0.90g，1.47mmol)和碳酸铯(8.0g，24.5mmol)混悬于甲苯(40mL)中，用N2脱气。将反应回流至原料完全耗尽。过滤出反应混合物，用水(200mL)洗涤。用AcOEt(100mL)萃取有机层，减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗反应混合物(洗脱液：正己烷∶AcOEt，梯度100％正己烷-正己烷∶AcOEt 1∶1)，得到1.6g标题化合物。(67％)。
1H-NMR(400MHz CDCl3)：δ1.28(3H，t)，1.40(9H，s)，1.83-1.94(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.42-2.49(1H，m)，2.82-2.88(2H，m)，3.63-3.68(2H，m)，4.16(2H，q)，7.00(1H，bs)，7.11(1H，bs)，7.29-7.33(1H，m)，7.37-7.45(2H，m)，7.80-7.82(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)。m/z 484(M+H)+；保留时间＝8.69。
1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯
方法Y、Z-步骤b-将2-[2-氯-5-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-苯基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.98g，4.1mmol)溶于异丙醇(50mL)。滴加乙酰氯(2.1g，28.7mmol)，将该反应混合物在40℃加热至无原料保留。减压浓缩反应，得到2.0g的标题化合物。(100％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ1.18(3H，t)，1.60-1.70(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，2.53-2.63(1H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.79-3.82(2H，m)，4.07(2H，q)，7.29-7.32(1H，m)，7.53-7.64(4H，m)，7.86-7.91(2H，m)。m/z 384(M+H)+；保留时间＝6.59。
1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-甲酸
方法Y、Z-步骤c-将1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯(2.0g，5.2mmol)溶于MeOH∶水3∶2(50mL)，加入NaOH(0.41g，10.3mmol)。将该反应在40℃搅拌至原料完全耗尽。减压浓缩反应混合物，溶于水(30mL)，用AcOEt(30mL)洗涤。用浓HCl中和水层，过滤出白色固体，用水(20mL)和Et2O(20mL)洗涤，得到1.2g的标题化合物。(82％)。
1H-NMR(400MHz DMSO)：δ1.59-1.69(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.36-2.43(1H，m)，2.81-2.87(2H，m)，3.69-3.72(2H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.61(2H，bs)。m/z 356(M+H)+；保留时间＝3.66。
{1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲 酮
方法Y-步骤d-如方法X-步骤c，以1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-甲酸(0.1g，0.28mmol)和1-甲基-哌嗪(37μL，0.34mmol)为原料合成。得到30mg(24％)。
1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ1.78-1.90(4H，m)，2.32(3H，s)，2.41-2.50(4H，m)，2.82-2.89(3H，m)，3.61-3.66(4H，m)，3.82-3.85(2H，m)，7.09-7.12(1H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.39-7.41(2H，m)，7.62-7.64(2H，m)。
m/z 438(M+H)+；保留时间＝4.74。
实施例49：{1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-基}-哌嗪-1-基- 甲酮盐酸盐
4-{1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
方法Z-步骤e-如方法X-步骤c所述，以1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-甲酸(0.1g，0.28mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.06g，0.34mmol)为原料合成。(72％)
1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ1.47(9H，s)，1.90-1.91(4H，m)，2.84-2.90(3H，m)，3.41-3.63(8H，m)，3.83-3.88(2H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.39-7.41(2H，m)，7.63(2H，bs)。m/z 524(M+H)+；保留时间＝6.32。
{1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮
方法Z-步骤f-将4-{1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.05g，0.11mmol)混悬于异丙醇(4mL)中。滴加乙酰氯(55μL，0.77mmol)，将该反应混合物加热至40℃，直到无原料保留。减压浓缩反应，得到0.05g标题化合物。(100％)。
m/z 424(M+H)+；保留时间＝4.10。
表1显示了根据表第3栏所示和上述详细讨论在实施例1-49合成中的方法制备的合成化合物的选择。
Figure GPA00001159317200711
(接续)
Figure GPA00001159317200721
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317200741
(接续)
Figure GPA00001159317200751
(接续)
Figure GPA00001159317200761
(接续)
Figure GPA00001159317200771
(接续)
Figure GPA00001159317200781
(接续)
Figure GPA00001159317200791
(接续)
Figure GPA00001159317200801
(接续)
Figure GPA00001159317200811
(接续)
Figure GPA00001159317200821
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317200841
(接续)
Figure GPA00001159317200851
(接续)
Figure GPA00001159317200861
(接续)
Figure GPA00001159317200871
(接续)
Figure GPA00001159317200881
(接续)
Figure GPA00001159317200891
(接续)
Figure GPA00001159317200901
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317200921
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317200941
(接续)
Figure GPA00001159317200951
(接续)
Figure GPA00001159317200961
(接续)
Figure GPA00001159317200971
(接续)
Figure GPA00001159317200981
(接续)
Figure GPA00001159317200991
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317201011
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317201031
(接续)
Figure GPA00001159317201041
(接续)
Figure GPA00001159317201051
(接续)
Figure GPA00001159317201061
(接续)
Figure GPA00001159317201071
(接续)
Figure GPA00001159317201081
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317201101
(接续)
Figure GPA00001159317201111
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317201131
(接续)
Figure GPA00001159317201141
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317201161
(接续)
Figure GPA00001159317201171
(接续)
(接续)
Figure GPA00001159317201191
(接续)
Figure GPA00001159317201201
(接续)
Figure GPA00001159317201211
(接续)
Figure GPA00001159317201221
(接续)
Figure GPA00001159317201231
(接续)
Figure GPA00001159317201241
(接续)
Figure GPA00001159317201251
(接续)
Figure GPA00001159317201261
(接续)
Figure GPA00001159317201271
(接续)
Figure GPA00001159317201281
生物活性
Smo的克隆和表达稳定重组Smo的细胞系的生成
通过PCR、使用标准条件扩增人Smo编码序列。模板是来自Origene(目录号TC122724)的pcMV6-XL5-Smo。如下命名引物：
正向(5’GATCGGTACCGGGCTTTTGCTGAGTT 3’)具有KpnI限制位点；
反向(5’GATCGCGGCCGCCTACTTATCGTCGTCATCCTTGTAATCGAAGTCCGAGTCTGC 3’)具有NotI限制位点，终止密码子和5’端上的FLAG-编码序列。
得到的扩增子是2424bp长度并且包含完全Smo-编码序列、FLAG-标记和两个限制位点，一端一个。用KpnI和NotI限制酶和为克隆选择的pcDNA5/FRT质粒(Invitrogen)双重消化该扩增子。Smo-FLAG编码序列连接和克隆入pcDNA5/FRT  质粒产生命名为pcDNA5/FRT Smo-FLAG和7432bp长度的质粒。
FlpIN技术(Invitrogen)用于使用FlpIN293细胞系(Invitrogen，RT50-07)生成稳定表达Smo-FLAG的细胞系。这是一种通过用pFRT/lacZeo质粒稳定转染生成博莱霉素-抗性FlpIN293宿主细胞系而来源于HEK293细胞的品系。FlpIN293细胞适合于生成包含整合的Flp重组靶(FRT)位点的稳定哺乳动物细胞系(Invitrogen)。
同时进行pcDNA5/FRT Smo-FLAG质粒转染(或就模拟转染的细胞而言，用空质粒转染)与携带Flp重组酶的pOG44质粒转染，所述Flp重组酶催化宿主细胞中FRT位点分别与pcDNA5/FRT Smo-FLAG表达载体或pcDNA5/FRT空载体之间的同源组成重组。表达Smo-FLAG的细胞和模拟转染细胞具有潮霉素B抗性并且对β-gal染色呈阴性。还通过蛋白质印迹检查了Smo和FLAG抗原表达。生成的两种细胞系命名为显示模拟转染的293FlpIN/克隆E-3和显示Smo-FLAG转染细胞系的293FlpIN/克隆3-5。
细胞培养条件
将细胞维持在包含10％胎牛血清(均来自Invitrogen)、添加剂了0.25mg/ml潮霉素B(Invitrogen)的DMEM中。将细胞维持在37℃、95％空气-5％二氧化碳完全加湿的环境中，融化后至多22-25个循环使用。
结合测定研发
通过替代结合测定、使用Smo受体配体(Bodipy-Cyclopamine，Toronto Research Chemical Inc，cat#B674800)作为替代的标记配体测试化合物与Smo受体的相互作用。
为了测定荧光配体的Kd(其中达到50％最大结合的配体浓度)和Bmax(抗原特异性结合生物制品中的受体的配体最大量)，通过从总体结合(TB)中扣除非特异性结合(NSB)计算特异性结合(SB)。通过添加增加浓度的Bodipy-环杷明到细胞中测定TB，同时通过添加增加浓度的Bodipy-环杷明与饱和浓度的充分描述的拮抗剂(就此而言是N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺(Rubin等人WO2003011219)在选择的10μM下)的混合物到细胞中测定NSB。就Bodipy-环杷明的各浓度而言，通过从TB中扣除NSB值计算SB。从SB曲线计算Bmax和Kd。在该情况中，发现稳定模拟转染的细胞系克隆E-3具有115nM的Kd，同时发现稳定Smo-FLAG转染的细胞系克隆3-5具有44.3nM的Kd。Ki是抑制50％标记配体特异性结合(SB)的未标记配体的浓度，并且对标记配体的有效使用浓度校准。根据Cheng-Prusoff方程计算Ki，Ki＝IC50/[1+[bodipy-环杷明]/Kd)]。
测试化合物的结合测定
使用Burker室计数293FlpIN/克隆E-3和293FlpIN/克隆3-5细胞，并且在两个96孔培养板(U bottom，Sigma Aldrich，cat#M8185-100EA)中转染100000个细胞/100μl DMEM 1％FBS。293FlpIN/克隆E-3细胞用作及时检查超表达Smo的293FlpIN/克隆3-5细胞的荧光(FLU)变化内标对照。
用DMEM 1％FBS制备对照品和化合物并且将100μl加入到细胞中。将全部对照品和化合物与终浓度的5nM Bodipy-环杷明一起孵育。
将化合物溶于DMSO(储备溶液10mM)，并且首次在10μM测试(单一浓度测定)；将每种化合物至少重复两次(在两个不同培养板上)。当Bodipy-环杷明被高于30％阈值替代时，使用浓度-响应测定与8种化合物通过量/培养板再测试化合物，且浓度范围是：100、10、1、0.5、0.1、0.01、0.05、0.001和0.0001μM。
作为阴性对照，使用293FlpIN/克隆3-5细胞，其中对单一浓度测定而言加入DMSO按1∶1000稀释，就浓度响应测定而言按1∶100稀释。
作为替代Bodipy-环杷明结合的阳性对照，使用10μM浓度的N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺(Rubin等人WO2003011219)。
将两个培养板在室温、避光的振摇平台上孵育4小时。孵育后，以1600rpm离心培养板5min，用包含2％FBS的PBS洗涤两次。最终将细胞重新混悬于170μl洗涤缓冲液中并且用FACScalibur HTS系统(Beeton Dickinson)获取荧光信号。
将仪器获取参数设定在每个使用未处理的未标记的293FlpIN/克隆E-3细胞的培养板的读数开始状态。使用的HTS获取程序是BDTM PlateManager(BD Bioscience)且使用BD CellQuestTM Pro软件(BDBioscience)进行数据分析。
通过重叠阳性和阴性对照的FL1-H直方图和在两曲线之间交叉处设定标记进行定量。仅定量荧光多于设定标记的情况。然后根据阴性对照(0％Bodipy-环杷明替代)和阳性对照(100％Bodipy-环杷明替代)对各值进行归一化。
来自实施例1-449的化合物在上述条件下测试时均展示出83pM-31μM范围的Ki值。
使用碱性磷酸酶测定的测试化合物
已经在体外小鼠间充质细胞系C3H10T1/2中证实了Shh诱导碱性磷酸酶(AP)，即成骨细胞分化标记(Katsuura等人，1999；Kinto等人，1997；Murone等人，1999；Nakamura等人，1997，Wu等人2004。因此，为了分析小分子与Hedgehog-Gli信号传到之间的干扰，应用基于小鼠细胞系中AP活化的功能测定。
Figure GPA00001159317201311
试剂盒的底物(Cat S1000，Promega)用于检测溶液中的AP。简言之，使用下列方法。
给聚赖氨酸-包被的澄清平底96-孔培养板(Corning，Cat.3667)充满100μl细胞培养液中10.000个细胞/孔。细胞培养基由DMEM(Cat21969-035)与1％Glutamax(Cat 35050-038)、1％青霉素/链霉素(Cat15140-122)和1％Hepes(15630-056)组成。全部试剂均获自Invitrogen。将培养板在37℃与5％二氧化碳中孵育过夜。然后除去培养基，将包含化合物或参比拮抗剂(N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺(Rubin等人WO2003011219))的100μl新鲜培养基加入到各孔中。全部化合物和参比溶液均包含2μM浓度的激动剂purmorphamine(Sinha等人Nature Chem.Biol.2，29-30(2005))。一式三份在100pM-50μM范围的10个浓度下测试化合物。将每一样品的DMSO终浓度调整至在培养基中1％。将细胞与化合物溶液在37℃、在5％二氧化碳的存在下孵育72小时。从培养板中除去细胞培养基，向各孔中加入40μl 1∶5稀释的裂解溶液(Cat E194A，Promega)。然后在黑暗中振荡器上孵育培养板20分钟。最终将40μl再溶解的AttoPhos底物溶液加入到各孔中，然后在振荡器上再孵育15分钟期限。根据供应商的说明书再溶解AttoPhos底物，但将底物溶液始终贮存在-80℃。Safire2培养板读出器(Tecan)用于测定样品中的荧光强度改变，其中使用激发波长430nm和发射波长560nm。
来自实施例1-449的化合物在上述条件下测试时均展示出26pM-42μM范围的IC50值。

Claims (12)

1.式I的化合物
Figure FPA00001159317100011
及其药学可接受的盐，其中如果化合价和稳定性允许，则
R1是H；直链、支链或环状(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个卤素、支链或直链(C1-C4)烷氧基或一-或二-直链、支链或环状(C1-C6)烷烷基取代；
r等于0、1、2或3；
R1’彼此独立地当r＞1时表示卤素；直链、支链或环状(C1-C4)烷氧基；直链、支链或环状(C1-C4)烷基，其任选被直链或支链(C1-C4)烷氧基、烷氨基或二烷基氨基取代；
R2可以是H、Cl、F或Br；
X可以是N或CH；
i和j可以是1、2或3，i+j的总和不超过5，且当X是N时，i和j不能是1；
R3可以是H；直链、支链或环状(C1-C6)烷基，氧杂烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、氧杂烷基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、氧杂链烯基、链烯基羰基、氧杂链烯基羰基、烯氧基羰基、烯氨基羰基、亚烷基、烷基氧基亚氨基、羟基、烷氧基、烯氧基，其任选被氨基甲酰基或一个或多个氟原子取代；Ar；Ar-氨基羰基；直链或支链(C1-C4)烷基、烷氨基、氮杂烷基、氧杂烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷氨基羰基，其任选被一个或两个Ar取代且任选被一个或多个氟原子取代；
Figure FPA00001159317100021
Q使得两个氮原子之间或氮原子与氧原子之间不形成直接键，且可以是羰基；氨基羰基；羰基氨基、亚胺；SO2；直链或支链(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个氟原子取代，其中一个亚甲基可以被O、NRx、羰基或SO2替代，或其中两个随后的亚甲基可以被羰基氨基、氨基羰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基替代；
Ar是5-10元芳族或杂芳族环，其任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基，直链、支链或环状(C1-C4)烷基、羟基烷基、一-或二-烷氨基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、氧杂烷基、氮杂烷基，且使得这些取代基中的两个可以形成具有与Ar稠合连接的5-8元环；
Rx可以是H或直链、支链或环状(C1-C4)烷基，二卤代烷基或三卤代烷基；
q可以是0或1；
k可以是1、2、3或4；
l、m、n、p、p’和s可以独立地是1、2或3；
t可以是0、1或2；
l+m、n+p或p’+s+t的总和不超过5；
T和T’彼此独立地表示氢；直链、支链或环状(C1-C6)烷基，氮杂烷基、氧杂烷基、链烯基、氮杂链烯基、氧杂链烯基，任选卤素、氨基、氰基、羟基、氧代，直链、支链或环状(C1-C3)烷基羰基，烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷氨基羰基、氨基甲酰基、胍基、链烯基羰基、氧杂链烯基羰基、烯氧基羰基、烯氨基羰基取代的链；
Z可以是O、S、SO2、SO或NRy’；
Ry和Ry’独立地表示H；直链、支链或环状(C1-C6)烷基，烷基羰基、烷氧基羰基或烷氨基羰基，其任选被一个或多个氟原子取代；
y和y’可以独立地是0、1、2或3；
Y1和Y2独立地表示卤素；羟基；氨基；氰基；硝基；氧代；直链或支链(C1-C6)烷基、二卤代烷基、氮杂烷基、氧杂烷基、烷基羰基、氧杂烷基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、链烯基、氧杂链烯基、氮杂链烯基、链烯基羰基、氧杂链烯基羰基、烯氧基羰基、烯氨基羰基、烷氨基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基，其任选被一个或多个氟原子取代；其中两个Y2基团可以形成具有螺或稠合连接的5-8元环；
但除外2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-苯并咪唑。
2.权利要求1的式Ia化合物
Figure FPA00001159317100031
其中R1、R1’、R2、R3、X、Y1、r、i、j和y如权利要求1所述。
3.权利要求2的化合物，其中
X是N；
R3可以是：H；直链、支链或环状(C1-C6)烷基，氧杂烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、氧杂烷基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、氧杂链烯基、链烯基羰基、氧杂链烯基羰基、烯氧基羰基或烯氨基羰基，其任选被氨基甲酰基或一个或多个氟原子取代；Ar；Ar-氨基羰基；直链或支链(C1-C4)烷基、烷氨基、氮杂烷基、氧杂烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷氨基羰基，其被一个或两个Ar取代且任选被一个或多个氟原子取代；
Figure FPA00001159317100041
Q使得两个氮原子之间或氮原子与氧原子之间不形成直接键，且可以是羰基；氨基羰基；羰基氨基、亚氨基；SO2；直链或支链(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个氟原子取代，其中一个亚甲基可以被O、NRx、羰基或SO2替代，或其中两个随后的亚甲基可以被羰基氨基、氨基羰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基替代。
4.权利要求2的化合物，其中X是CH。
5.权利要求3和4的化合物，其中
R3是
q是1。
6.权利要求5的化合物，其中q是1，且Q是羰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷基羰基或羰基(C1-C5)烷基，其任选被一个或多个氟原子取代。
7.权利要求4的化合物，其中q是0且R3选自
8.药物组合物，其包含根据权利要求1-7的化合物与药学可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1-7的化合物在制备用于治疗或预防骨质疏松症或癌症的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，用于治疗癌症，其选自非小细胞肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；卵巢肿瘤；消化道肿瘤；脑癌；前列腺癌；胰腺癌；基底细胞癌；恶性黑素瘤；鳞状细胞癌；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；间质癌；慢性髓样白血病；子宫内膜癌；肝细胞癌。
11.治疗得益于hedgehog途径抑制的疾病、病症或功能障碍的方法，该方法包括对有此需要的个体施用有效量的根据权利要求1-7的化合物。
12.根据权利要求11的方法，用于治疗骨质疏松症或癌症，特别是非小细胞肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；卵巢肿瘤；消化道肿瘤；脑癌；前列腺癌；胰腺癌；基底细胞癌；恶性黑素瘤；鳞状细胞癌；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；间质癌；慢性髓样白血病；子宫内膜癌；肝细胞癌。
CN2008801207308A 2007-12-13 2008-12-10 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用 Pending CN101896472A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07024218.5 2007-12-13
EP07024218 2007-12-13
PCT/EP2008/010470 WO2009074300A2 (en) 2007-12-13 2008-12-10 Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101896472A true CN101896472A (zh) 2010-11-24

Family

ID=39432963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801207308A Pending CN101896472A (zh) 2007-12-13 2008-12-10 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8592463B2 (zh)
EP (1) EP2227456A2 (zh)
JP (1) JP5620821B2 (zh)
CN (1) CN101896472A (zh)
AR (1) AR069652A1 (zh)
AU (1) AU2008335880B2 (zh)
BR (1) BRPI0820856A2 (zh)
CA (1) CA2709203A1 (zh)
CO (1) CO6210735A2 (zh)
CR (1) CR11481A (zh)
EA (1) EA017918B1 (zh)
IL (1) IL206298A0 (zh)
NZ (1) NZ586121A (zh)
TW (1) TW200930370A (zh)
WO (1) WO2009074300A2 (zh)
ZA (1) ZA201004185B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102803246A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 锡耶纳生物技术股份公司 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
WO2014183670A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 复旦大学 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN109232533A (zh) * 2017-09-28 2019-01-18 北京越之康泰生物医药科技有限公司 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2019062657A1 (zh) * 2017-09-30 2019-04-04 北京越之康泰生物医药科技有限公司 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN110016054A (zh) * 2019-03-15 2019-07-16 四川大学 含磷氮苯并杂环结构的离子单体、用其阻燃的共聚酯型离聚物及它们的制备方法和应用
CN114790177A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 首都医科大学附属北京天坛医院 新型Hedgehog信号通路抑制剂

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
KR20100137416A (ko) * 2007-12-27 2010-12-30 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 암 치료법
CN101917853B (zh) 2007-12-27 2014-03-19 无限药品股份有限公司 立体选择性还原的方法
US20100297118A1 (en) * 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2010126811A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cxcr3 receptor antagonists
AR077014A1 (es) * 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
CA2769795C (en) 2009-08-05 2020-01-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
US8952004B2 (en) 2010-01-07 2015-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
WO2011088404A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Infinity Pharmaceuticals , Inc Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
US9376447B2 (en) 2010-09-14 2016-06-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2468726B1 (en) 2010-12-06 2013-08-28 Siena Biotech S.p.A. Compound for the treatment of tumours and tumour metastases
UA115767C2 (uk) 2011-01-10 2017-12-26 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013021101A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Thermo Fisher Scientific Oy Method and apparatus for automated analysis
FI20115785A0 (fi) 2011-08-08 2011-08-08 Thermo Fisher Scientific Oy Menetelmä ja laite automaattiseen analyysiin
PE20141371A1 (es) 2011-08-29 2014-10-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP2763672B1 (en) * 2011-10-06 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE040126T2 (hu) 2012-11-01 2019-02-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Rákok kezelése PI3 kináz izoform modulátorok alkalmazásával
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
BR112015029969A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Infinity Pharmaceuticals Inc tratamento de câncer usando moduladores de isoformas quinase pi3
TN2015000519A1 (en) * 2013-06-07 2017-04-06 The California Institute For Biomedical Res Small molecule inhibitors of fibrosis
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CA2968874A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 The California Institute For Biomedical Research Small molecule inhibitors of fibrosis
AU2016271468B2 (en) 2015-06-04 2020-01-02 Sol-Gel Technologies Ltd. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
US20170231968A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Method for relief of and treatment of pruritus
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20190033526A (ko) 2016-06-24 2019-03-29 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 병용 요법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002528531A (ja) * 1998-11-03 2002-09-03 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 置換２−フェニルベンズイミダゾール、その製造法および使用
ES2292812T3 (es) * 2001-10-19 2008-03-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-fenil benzimidazol e imidazo-(4,5)-piridinas como inhibidores de cds1/chk2 y coadyuvantes para quimioterapia o radioterapia en el tratamiento del cancer.
EP1482931B1 (en) 2002-03-05 2011-10-19 TransTech Pharma, Inc. Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage
AU2010257802A1 (en) * 2009-06-11 2012-01-12 Siena Biotech S.P.A. Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102803246A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 锡耶纳生物技术股份公司 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
WO2014183670A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 复旦大学 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN109232533A (zh) * 2017-09-28 2019-01-18 北京越之康泰生物医药科技有限公司 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2019062657A1 (zh) * 2017-09-30 2019-04-04 北京越之康泰生物医药科技有限公司 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN110494431A (zh) * 2017-09-30 2019-11-22 北京越之康泰生物医药科技有限公司 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN110016054A (zh) * 2019-03-15 2019-07-16 四川大学 含磷氮苯并杂环结构的离子单体、用其阻燃的共聚酯型离聚物及它们的制备方法和应用
CN110016054B (zh) * 2019-03-15 2021-10-22 四川大学 含磷氮苯并杂环结构的离子单体、用其阻燃的共聚酯型离聚物及它们的制备方法和应用
CN114790177A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 首都医科大学附属北京天坛医院 新型Hedgehog信号通路抑制剂
WO2022161263A1 (zh) * 2021-01-26 2022-08-04 首都医科大学附属北京天坛医院 新型Hedgehog信号通路抑制剂
CN114790177B (zh) * 2021-01-26 2024-03-26 首都医科大学附属北京天坛医院 新型Hedgehog信号通路抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CO6210735A2 (es) 2010-10-20
CA2709203A1 (en) 2009-06-18
AU2008335880A1 (en) 2009-06-18
WO2009074300A3 (en) 2009-10-01
EA017918B1 (ru) 2013-04-30
ZA201004185B (en) 2011-10-26
AR069652A1 (es) 2010-02-10
CR11481A (es) 2010-10-15
JP5620821B2 (ja) 2014-11-05
AU2008335880B2 (en) 2014-03-13
BRPI0820856A2 (pt) 2019-05-14
EA201000784A1 (ru) 2010-12-30
JP2011506366A (ja) 2011-03-03
EP2227456A2 (en) 2010-09-15
WO2009074300A8 (en) 2009-11-19
US20100286114A1 (en) 2010-11-11
NZ586121A (en) 2012-03-30
WO2009074300A2 (en) 2009-06-18
IL206298A0 (en) 2010-12-30
TW200930370A (en) 2009-07-16
US8592463B2 (en) 2013-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101896472A (zh) Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
US7846959B2 (en) Raf modulators and methods of use
JP4955646B2 (ja) シス−２，４，５−トリアリール−イミダゾリン及びそれらの抗癌薬としての使用
ES2434337T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina
CN102803246A (zh) Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
PT2021330E (pt) Moduladores benzimidazoles de vr1
TWI818985B (zh) 作為類視色素相關孤兒受體γ（ＲＯＲγ）調節劑之苯并咪唑衍生物及其醫藥用途
JP2014509660A (ja) ＰＤＫ１キナーゼの阻害剤としての置換３−（１Ｈ−ベンゾ｛ｄ｝イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール類似体
CA2583287A1 (en) 5-sulfonyl-1-piperidinyl substituted indole derivatives as 5-ht6 receptor antagonists for the treatment of cns disorders
CN109111385A (zh) 5-ht2a受体抑制剂及其制备方法和应用
US20230140808A1 (en) (1 H-Indol-5-YL)Acrylamide Derivatives as Inhibitors of Tead Proteins and the Hippo-YAP1/TAZ Signaling Cascade for the Treatment of Cancer
CN110872277B (zh) N-取代芳环-2-氨基嘧啶类化合物及用途
WO2008145398A1 (en) 4-arylpyrrole substituted 2-indoline derivatives active as protein kinase inhibitors
CA3030697C (en) Pyrazolylaminobenzimidazole derivatives as jak inhibitors
CA3134952C (en) Serotonin 5-ht2b inhibitory compounds
JP2021515007A (ja) 置換ベンゾジアゾールおよび療法におけるその使用
EP3892614A1 (en) (1h-indol-5-yl)acrylamide derivatives as inhibitors of tead proteins and the hippo-yap1/taz signaling cascade for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1151027

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20101124

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1151027

Country of ref document: HK