EA017918B1 - Антагонисты пути hedgehog и их терапевтические применения - Google Patents

Антагонисты пути hedgehog и их терапевтические применения Download PDF

Info

Publication number
EA017918B1
EA017918B1 EA201000784A EA201000784A EA017918B1 EA 017918 B1 EA017918 B1 EA 017918B1 EA 201000784 A EA201000784 A EA 201000784A EA 201000784 A EA201000784 A EA 201000784A EA 017918 B1 EA017918 B1 EA 017918B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
benzoimidazol
phenyl
solution
retention time
Prior art date
Application number
EA201000784A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000784A1 (ru
Inventor
Рассел Джон Томас
Гал.ла Перикот Мор
Джакомо Минетто
Анетта Корнелия Баккер
Пьетро Ферруцци
Original Assignee
СИЕНА БИОТЕК С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СИЕНА БИОТЕК С.п.А. filed Critical СИЕНА БИОТЕК С.п.А.
Publication of EA201000784A1 publication Critical patent/EA201000784A1/ru
Publication of EA017918B1 publication Critical patent/EA017918B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Гетероциклические соединения формулы (I), модулирующие сигнальный путь hedgehog, их фармацевтическая композиция и их терапевтические применениягде все заместители указаны в формуле изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, их фармацевтическим композициям и их применению в терапии и/или профилактике у млекопитающего, в частности к гетероциклическим соединениям, которые модулируют сигнальный путь 1ебде1од.
Предшествующий уровень техники
В результате аутопротеолиза человеческого 45 кДа белка-предшественника 811 получается 20 кДа Ν-концевой фрагмент, который отвечает за нормальный сигнальный путь 1ебде1од и 25 кДа С-концевой фрагмент, вовлеченный в аутопроцессирующую активность, в котором Ν-концевой фрагмент конъюгирован с холестерином (Ьее е! а1. 8с1епсе, 266, 1528-1537 (1994) и Витсго! е! а1. Мо1. Се11 ΒίοΙ., 15, 22942303 (1995)).
Нормально функционирующий сигнальный путь Небде1од (Н1) определяет картину развития эмбриона путем направления клеточной дифференцировки и пролиферации, о чем впервые сообщили в результате исследований на ЭгокорШа те1аподак!ег (№1кк1ет-Уо111агб е! а1. Коих. Агс1. Эес. Βίο1., 193: 267-282 (1984)). Клеточные ответы на секретируемый полипептид Н1 опосредованы двумя интегральными мембранными белками, Ра!с1еб (Р!с) и 8тоо!1епеб (8то). Н1 связывается с трансмембранным белком Р!с, имеющим двенадцать трансмембранных доменов, и таким образом обращает опосредованную Р!с супрессию трансмембранного белка 8то, имеющего семь трансмембранных доменов. Эта активация 8то затем запускает серию внутриклеточных событий, завершающуюся стабилизацией транскрипционного фактора СиЫик 1п1еггир1ик (С1) и экспрессией С1-зависимых генов. Эти события повторяются во время развития млекопитающего и опухолеобразования посредством множественных белковых гомологов, включающих три отдельных члена семейства Н1 [8ошс (811), 1пб1ап (111) и Эекей (Ό11)], два белка Р!с (Р!с11 и Р!с12) и три С1-подобных транскрипционных фактора (611, 6112 и 6113). Однако существует один единый гомолог 8то у позвоночных животных, который вовлечен во все формы сигнального пути Н1, как показал генетический анализ ЭгокорШа, мышей и полосатого данио (С1еп е! а1. РNА8 99(22): 14071-14076 (2002)).
8то инициирует сигнальный каскад, вызывающий активацию транскрипционных факторов 611 и их последующую транслокацию в ядро, что приводит в результате к контролю транскрипции геновмишеней. Путем отрицательной регуляции по механизму обратной связи 611 влияет на транскрипцию Р!с и Н1р1 (белок, взаимодействующий с 1ебде1од 1 (Н1р1)), который ингибирует путь Н1. Утрата контроля над активацией пути Н1 связана с увеличивающимся диапазоном форм рака, включающих формы, поражающие головной мозг, таких как медуллобластома (Котег апб Сиггап, Сапсег Кек 65(12) 4975-4978 (2005)) и глиобластома (Ваг е! а1. 8!ет Се11к, 25(10):2524-33 (2007)); рак предстательной железы (8апс1ех е! а1. РNА8, 101(34), 12561-12566 (2004)); рак поджелудочной железы (Т1ауег е! а1. №11иге 423 851- 856 (2003)); немелкоклеточная карцинома легкого (Уиап е! а1. Опсодепе, 26, 1046-1055 (2007); мелкоклеточный рак легкого (^а!к1пк е! а1. №!иге, 422, 313-317 (2003)); рак молочной железы (КиЬо е! а1. Сапсег Кек, 64, 6071-6074 (2004)); различные опухоли пищеварительного тракта (Вегтап е! а1. №11иге. 425, 846-851 (2003)) и (Ьеек е! а1. 6ак!гоеп!его1оду, 129(5), 1696-1710 (2006)); базальноклеточная карцинома (^1Шатк е! а1. РNА8, 100(8), 4616-4621 (2003)); злокачественная меланома (Ропк и ОшгИапШа С1т Тгапк Опсо1., 8(7), 466-474 (2006)); плоскоклеточные карциномы (Хиап е! а1. Моб Ра!1о1., 19(8), 1139-47 (2006)); Вклеточные злокачественные новообразования, такие как множественная миелома и лимфомы (Э1егкк е! а1. №11. Меб., 13(8), 944-951 (2007); Реасоск е! а1. РNА8, 104(10), 4048-4053 (2007)); мезенхимные формы рака, такие как хондросаркома (Т1е! е! а1. Ат. 1. Ра!1о1., 168(1), 321-330 (2006)), светлоклеточная саркома почки (Си1с11йе е! а1. С1т Сапсег Кек., 11(22):7986-94 (2005)) и рабдомиосаркома (Ток1аг е! а1. 1. Ра!1о1., 208(1), 17-25 (2006)); хроническая миелоидная лейкемия (8епдир!а е! а1. Ьеикет1а, 21(5), 949-955 (2007)); карцинома эндометрия (Репд е! а1. С1т. Сапсег Кек., 13(5), 1389-1398 (2007); гепатоклеточные карциномы (Ниапд е! а1. Сагстодепекщ, 27(7), 1334-1340 (2006)); опухоли яичников (С1еп е! а1. Сапсег 8ск, 98(1), 6876 (2007)).
Также обнаружено, что сигнальный путь Н1 регулирует экспрессию белков-транспортеров АВС: белка-1 множественной лекарственной устойчивости (МЭК1, АВСВ1 (белок 1 подсемейства В АТФсвязывающей кассеты), Р-гликопротеин) и (ВСКР (белок резистентности рака молочной железы), АВС62 (белок 2 подсемейства 6 АТФ-связывающей кассеты)) и что подавление экспрессии генов ΜΌΡ.1 и ВСКР путем направленного нокдауна с помощью малых интерферирующих РНК частично обращает вызванную Н1 химиорезистентность. Последнее может свидетельствовать о том, что путь Н1 может служить мишенью для преодоления МОК (множественная лекарственная устойчивость) и увеличения химиотерапевтического ответа (81тк-Моийаба е! а1. Опсодепе, 26(38), 5674-5679 (2007)). Обнаружено, что блокировка сигнального пути кошс 1ебде1од усиливает антипролиферативное действие ингибиторов Е6РК (рецептор эпидермального фактора роста) в клетках рака поджелудочной железы (Ни е! а1. Ас!а Р1агтасо1 8ш., 28(8), 1224-30 (2007)) и клетках рака предстательной железы (М1теаи1! е! а1. 1п!. 1. Сапсег, 118(4), 1022-31 (2006)).
Также показано, что путь 1ебде1од ассоциирован с повторным ростом опухоли после химиотерапии и рассматривается в качестве потенциальной мишени для улучшения ответа на излучение (81тк-Моиг1аба е! а1. С1т. Сапсег Кек., 12(21), 6565-6572 (2006)) и циклопамин, представляющий собой антагонист пути
- 1017918
11с4дс1юд. увеличивает цитотоксические действия паклитаксела и излучения в клетках рака поджелудочной железы, экспрессирующих Н1 (81аГаее е! а1. Сапсег С1ето!1ег. Р1агтасо1., 58(6), 765-70 (2006)).
Также сообщалось о том, что ингибирование сигнального пути 1ебде1од может применяться для лечения диапазона заболеваний, связанных с воспалением, гиперплазией эпителиальных клеток, фиброзом ткани или иммунными расстройствами (ЬатЬ е! а1. ЕР 1183040). Сообщалось о том, что ингибирование сигнального пути юшс 1ебде1од уменьшает хроническое отторжение и увеличивает выживаемость аллотрансплантата в модели ортотопической трансплантации тонкой кишки у крыс. Хотя острое отторжение трансплантата можно контролировать при помощи иммуносупрессивных агентов, хроническое отторжение, которое характеризуется артериосклерозом сосудов донорного органа, представляет собой основное препятствие для длительного выживания аллотрансплантата. Выживание трансплантата в модели ортотопической трансплантации тонкой кишки у крыс значительно увеличивалось после обработки антителами к 811 по сравнению с контролем, в качестве которого использовали обработку иммуноглобулином С (116 по сравнению с 77,5 сутками). Отложение коллагена и закупорка сосудов в мезентерии значительно уменьшалось у реципиентов антител к 811 (С1еп е! а1. Тгап8р1ап!а!юп, 83(10), 1351-1357 (2007); ЬатЬ е! а1. ЕР 1183040В1).
Также сообщалось о том, что &РВР-1 представляет собой располагающийся далее по цепи генмишень сигнального пути Н1 и что увеличенная экспрессия секретированного связанного с ожогом (Рпх/1еб ге1а!еб) белка-1 (&РВР-1) после активации пути Н1 обеспечивает молекулярную связь для ингибирующего действия на сигнальный путь Ап! (Не е! а1. 1. Вю1. С1ет., 281(47), 35598-35602 (2006)). Таким образом, модулирование сигнального пути Ап! путем антагонистического действия на путь Н1 через &ЕКР-1 может представлять собой способ лечения ряда заболеваний, таких как остеопороз (Άί е! а1. Мо1. Се11. Вю1., 25(12), 4946-4955 (2005)) среди прочих (Ьио е! а1. ЬаЬога1огу 1пуе8!1да1юп, 87, 97-103 (2007)).
Исследованы различные ингибиторы пути Н1, включающие природный продукт циклопамин, который, как полагают, действует путем связывания с гептаспиральной областью 8то. Дополнительно, в течение последних лет сообщали о множестве синтетических низкомолекулярных антагонистов рецептора 8то: обзор смотри в Кще1уоу ЛпИ-Сапсег Лдеп!§ шМеб1с1па1 С1етщ!гу, 6445-449 (2006).
Предшествующий уровень техники.
ЕиЬ18с1 е! а1. раскрывает серии 2-фенилбензимидазолов в качестве ингибиторов РЛКР, полезных для лечения различных заболеваний, включая рак (АО 2000026192), и в области косметических средств (АО 2001082877). Повторяющая особенность заключается в наличии карбамоильной группировки в 4позиции бензимидазольного кольца.
АпепЦ е! а1. (АО 2003032984) и Атепкх е! а1. (АО 2004093873 и И8 2004214857) раскрывают серию 2-фенилбензимидазольных производных в качестве ингибиторов киназы 2 контрольной точки клеточного цикла для лечения рака, дополнительно характеризующихся тем, что положение 5 бензимидазольного кольца всегда замещено карбоксилатной, карбамоильной или сульфамоильной группой.
О1етепд е! а1. (АО 9911627 и И8 5942532) раскрывает серию соединений 5-карбоксиимидамидов2-фенилбензимидазолов в качестве антибактериальных агентов.
М)а11 е! а1. (АО 2003075921) описывают фармацевтические применения серии 2фенилбензимидазольных производных.
А1ек§1ип е! а1. (АО 2004041209 и АО 2006076009) раскрывает серию 2-фенилбензимидазольных производных, обладающих антибиотической активностью.
К1а1еб е! а1.1 (Ви11е!ш оГ !1е Еаси11у оГ Р1агтасу (Сайо Ишуегайу), 40(1), 7-13 (2002)) описывает синтез и антигипертензивную активность 2-фенилбензимидазольных производных, тогда как ДНКсвязывающие свойства некоторых других описаны КоЬи!а е! а1. (ИисШс Ас1б§ Ре^еагсй 8ирр1етеп!, 2 (Т\сеп1у-шп11 8утро§шт оп ЫисШс АсА С1етщ!гу), 193-194 (2002) апб ЫисШс АсА 8утро§шт 8ег1е§, 35 (Т\уеп1у-11нгб 8утро§шт оп ЫисШс АсА С1ет181гу, 1996), 151-152 (1996)).
Сшс1еп! е! а1. (АО 2006050506). Веас1у е! а1. (АО 2003088970) и ВиЬш е! а1. (АО 2003011219) ракрыли арил- и алкил-амидо/уреидо производные 2-фенилбензимидазола в качестве антагонистов пути 1ебде1од для лечения различных форм рака.
- 2017918
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)
где, если позволяет валентность и стабильность, то
Κ1 представляет собой Н, линейную, разветвленную или циклическую группу (С1-С4)алкил, возможно замещенную одним или более чем одним галогеном, разветвленной или линейной (С1-С4)алкокси или моно- или ди- линейной, разветвленной или циклической (С1-С6)алкиламино группой;
г равен 0, 1, 2 или 3;
Κ1' представляет собой, независимо друг от друга, когда г больше 1, галоген, линейную, разветвленную или циклическую (С1-С4)алкоксигруппу; линейный, разветвленный или циклический (С1-С4)алкил, возможно замещенный линейной или разветвленной (С1-С4)алкокси, алкиламино или диалкиламино группой;
К2 может представлять собой Н, С1, Г или Вг;
X может представлять собой N или СН;
и | могут быть равны 1, 2 или 3, сумма ί·_| не может превосходить 5 и когда X представляет собой Ν, тогда 1 и не могут быть равны 1;
К3 может представлять собой Н, линейную, разветвленную или циклическую группу (С1-С6)алкил, оксаалкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, оксаалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, оксаалкенил, алкенилкарбонил, оксаалкенилкарбонил, алкенилоксикарбонил, алкениламинокарбонил, алкилиден, алкилоксиимино, гидрокси, алкокси, алкенилокси, возможно замещенную карбамоилом или одним или более чем одним атомом фтора; Аг; Аг-аминокарбонил; линейную или разветвленную группу (С1-С4)алкил, алкиламино, азаалкил, оксаалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкиламинокарбонил, замещенную одним или двумя Аг и возможно замещенную одним или более чем одним атомом фтора
С) является таким, что не образуется прямая связь между двумя атомами азота или между атомом азота и атомом кислорода и может представлять собой карбонил; аминокарбонил; карбониламино имин; 8О2, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора, где одна метиленовая группа может быть замещена на О, ΝΚχ, карбонил или 8О2 или где две последовательные метиленовые группы могут быть замещены группой карбониламино, аминокарбонил, сульфониламино, аминосульфонил;
Аг представляет собой 5-10-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, возможно замещенное одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, гидрокси, меркапто, амино, циано, нитро, карбамоила, сульфамоила, тригалогенометила, тригалогенометокси, линейного, разветвленного или циклического (С1-С4)алкила, гидроксиалкила, моно- или диалкиламино, алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилкарбониламино, оксаалкила, азаалкила, и таким образом, что два из этих заместителей могут образовывать 5-8-членное кольцо с конденсированной связью с Аг;
Κχ может представлять собой Н или линейный, разветвленный или циклический (С1-С4)алкил, ди галогеноалкил или тригалогеноалкил;
с] может быть равен 0 или 1;
к может быть равен 1, 2, 3 или 4;
1, т, п, р, р' и § независимо могут быть равны 1, 2 или 3;
ΐ может быть равен 0, 1 или 2;
суммы 1+т, п+р или р'+δ+ΐ не могут превосходить 5;
независимо друг от друга Т и Τ' представляют собой водород; линейную, разветвленную или циклическую цепь (С1-С6)алкил, азаалкил, оксаалкил, алкенил, азаалкенил, оксаалкенил, возможно замещенную галогеном, амино, циано, гидрокси, оксо, линейным, разветвленным или циклическим (С1С3)алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонилом, карбамоилом, гуанидино, алкенилкарбонилом, оксаалкенилкарбонилом, алкенилоксикарбонилом, алкениламинокарбо нилом;
Ζ может представлять собой О, 8, 8О2, 8О, или ΝΚγ';
- 3017918
Ку и Ку' независимо представляют собой Н; линейную, разветвленную или циклическую группу (С1-С6)алкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкиламинокарбонил, возможно замещенную одним или более чем одним атомом фтора;
у и у' независимо могут быть равны 0, 1, 2 или 3;
Υ1 и Υ2 независимо представляют собой галоген; гидрокси; амино; циано; нитро; оксо; линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил, дигалогеноалкил, азаалкил, оксаалкил, алкилкарбонил, оксаалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, алкенил, оксаалкенил, азаалкенил, алкенилкарбонил, оксаалкенилкарбонил, алкенилоксикарбонил, алкениламинокарбонил, алкиламино, меркаптоалкил, алкокси, алкилтио, возможно замещенную одним или более чем одним атомом фтора; где две группы Υ2 могут образовывать 5-8-членное кольцо со спиро или конденсированной свя зью.
И за исключением 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Н-бензоимидазола; 2-[4-(4-пиридин-2илпиперазин-1 -ил)фенил] -1 Н-бензоимидазола.
Предпочтительная группа соединений представляет собой соединения формулы (1а)
Р2
Конкретное воплощение формулы (1а) охватывает те соединения, где
X представляет собой Ν;
К3 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую группу (С1-С6)алкил, оксаалкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, оксаалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, оксаалкенил, алкенилкарбонил, оксаалкенилкарбонил, алкенилоксикарбонил или алкениламинокарбонил, возможно замещенную карбамоилом или одним или более чем одним атомом фтора; Аг; Аг-аминокарбонил; линейную или разветвленную группу (С1-С4)алкил, алкиламино, азаалкил, оксаалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкиламинокарбонил, замещенную одним или двумя Аг и возможно замещенную одним или более чем одним атомом фтора;
является таким, что не образуется прямая связь между двумя атомами азота или между атомом азота и атомом кислорода, и может представлять собой карбонил; аминокарбонил; карбониламино, имин; 8О2; линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора, где одна метиленовая группа могут быть замещена на О, ΝΚχ, карбонил или 8О2, или где две последовательные метиленовые группы могут быть замещены группой карбониламино, аминокарбонил, сульфониламино, аминосульфонил.
Во втором конкретном воплощении формулы (1а) X представляет собой СН. В предпочтительном аспекте этого воплощения ς равен 0 и К3 выбран из
Еще одно предпочтительное воплощение, попадающее под формулу (1а), далее названное как О1, охватывает соединения, для которых ς равен 1, и К3 представляет собой
Среди О1 соединения, где р представляет собой карбонил; линейный, разветвленный или цикличе- 4017918 ский (С1-Сб)алкил, (С1-С5)алкилкарбонил или карбонил(С1-С5)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора, составляют предпочтительное воплощение.
Фармакологическая активность репрезентативной группы соединений формулы (I) продемонстрирована с использованием двух анализов ίη νίίτο, описанных ниже. В соответствии с еще одним аспектом изобретение, таким образом, относится к способу лечения рака или остеопороза, который включает введение субъекту, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком введении, эффективного количества соединения формулы (I). Типы рака, которые можно лечить с использованием такого способа, включают, но не ограничиваются такими типами рака, как немелкоклеточная карцинома легкого; мелкоклеточный рак легкого; рак молочной железы; опухоли яичников; опухоли пищеварительного тракта; формы рака головного мозга, такие как медуллобластома и глиобластома; рак предстательной железы; рак поджелудочной железы; базальноклеточная карцинома; злокачественная меланома; плоскоклеточные карциномы; множественная миелома; лимфомы; мезенхимные формы рака, такие как хондросаркома, светлоклеточная саркома почки и рабдомиосаркома; хроническая миелоидная лейкемия; карцинома эндометрия; гепатоклеточные карциномы.
Как правило, соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения любого заболевания, состояния или дисфункции, на которые может благоприятно влиять ингибирование пути йебдейод путем связывания соединений с рецептором 5>шо. включая, но не ограничиваясь, такими заболеваниями, состояниями и дисфункциями как остеопороз и формы рака, выбранные из немелкоклеточной карциномы легкого; мелкоклеточного рака легкого; рака молочной железы; опухолей яичников; опухолей пищеварительного тракта; форм рака головного мозга, таких как медуллобластома и глиобластома; рака предстательной железы; рака поджелудочной железы; базальноклеточной карциномы; злокачественной меланомы; плоскоклеточных карцином; множественной миеломы; лимфом; мезенхимных форм рака, таких как хондросаркома, светлоклеточная саркома почки и рабдомиосаркома; хронической миелоидной лейкемии; карциномы эндометрия; гепатоклеточных карцином.
Доза соединений для применения в терапии может варьировать в зависимости, например, от пути введения, природы и тяжести заболевания. Как правило, приемлемое фармакологическое действие у человека может быть достигнуто при суточных дозах, находящихся в диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг.
В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более чем одно соединение формулы (I) в составе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами. Фармацевтические композиции могут находиться в форме твердых, полутвердых или жидких препаратов предпочтительно в форме растворов, суспензий, порошков, гранул, таблеток, капсул, сиропов, суппозиториев, аэрозолей или систем с контролируемой доставкой. Композиции могут быть введены множеством путей, включающих пероральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, ректальный и интраназальный и предпочтительно приготовлены в стандартной лекарственной форме. Лекарственные формы для перорального введения могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг соединения по изобретению.
Для соединений, которые могут находиться в форме свободных оснований, изобретение также включает соли присоединения кислот, предпочтительно соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Изобретение также включает отдельные изомеры и диастереомеры соединений I или их смеси (например, рацемические смеси). Принципы и способы изготовления фармацевтических композиций описаны, например, в Репнпфоп'х Рйагтасеийса1 8с1епсе, Маск РиЫщЫпд Сотрапу, Еайоп (РА).
Соединения формулы (I), их оптические изомеры или диастереомеры могут быть очищены или разделены в соответствии с хорошо известными методами, которые включают хроматографию с хиральной матрицей и фракционную кристаллизацию, не ограничиваясь этими способами.
Синтез соединений и экспериментальные методы
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием различных путей синтеза, включающих описанные в нижеприведенных способах А-Ζ, начиная с имеющихся в продаже соединений.
- 5017918
Способ А
Способ В
Способ С
- 6017918
Способ Г
Способы С, Н
- 7017918
Способы I, I, К
стадия
продаже
Способы Ь, М
Способ N
η = 1,2
Способы О, ОА
- 9017918
Способ Р
Способ О
10017918
Способы К, 8, Т
Способы и, V, ЛЬ
- 11017918
Способ X
Способы Υ, Ζ
η = 1, 2, 3
Материалы и методы
Все реагенты и растворители были получены из коммерческих источников. Жидкие растворы, чувствительные к воздуху и влаге, переносили посредством шприца. Протекание реакций контролировали при помощи тонкослойной хроматографии (ТЬС) и/или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЬС-М8).
Все спектры ядерного магнитного резонанса регистрировали с использованием спектрометра Уапаи Мегсигу Р1из 400 МГц, оборудованном широкополосным зондом РЕС АТВ.
Способы длительностью 10 мин осуществляли с использованием модуля для разделения Уа1еш 2795, оборудованного Уа1еш Мюгошазз Ζρ (Е8 ионизация (путем распыления электронов)) и Уа1еш РОА 2996, с использованием колонки Уа1еш ХТегга М8 С18 3,5 мкм 2,1x50 мм.
Препаративную НЬРС (высокоэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли с использованием системы Уа1ег8 2767 с бинарным насосом Сиасйеп! Моби1е Уа1еш 2525 и сопряженной с Уа1еш М1сгоша88 ΖΡ (Е8) или Уа1еш 2487 ΌΆΌ (детектирование с помощью диодной матрицы) с использованием колонки 8ире1со Эхзсоуегу Н8 С18 5,0 мкм 10x21,2 мм.
Градиенты осуществляли, используя 0,1% муравьиную кислоту/воду и 0,1% муравьиную кислоту/ацетонитрил с градиентом от 5/95 до 95/5 при указанном времени анализа.
Очистки осуществляли с использованием картриджей силикагеля 18о1и1е ПазП 81, с чистотой более 95%.
Все анализы методом ТЬС осуществляли на силикагеле (Мегск 60 Е254) и пятна выявляли путем визуализации в υν (ультрафиолетовом свете) при 254 нм и окрашивании КМпО4 или нингидрином.
Микроволновая обработка: Регзопа1 Сйеш181гу, Ешгуз Ор11Ш17ег, микроволновой реактор, поглощение устанавливалось до нормального с временем до перемешивания 10 с.
Пример 1. (2-(4-[3 -(1 Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил] пиперазин-1 -ил)этил)диметиламин.
2-Хлор-5-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты этиловый эфир.
Способ А, стадия а. Этил 5-бром-2-хлорбензоат (0,80 г, 3,04 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ВШЛР) (0,19 г, 0,30 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (Рб2(бЬа)3) (0,28 г, 0,30 ммоль) и карбонат цезия (Сз2СО3) (1,39 г, 4,26 ммоль) помещали в сосуд Шленка и продували путем повторяющихся циклов азот/вакуум в течение 30 мин. Затем добавляли безводный толуол (6 мл) и 1-(2-диметиламиноэтил)пиперазин (0,55 мл, 3,65 ммоль). Реакционную смесь перемеши
- 12017918 вали в течение 10 мин при комнатной температуре, нагревали при 85°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор разбавляли Е1ОЛс (30 мл), нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат промывали насыщенным рассолом (15 мл). Органическую фазу сушили над Ν;·ι28Ο.·|. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии (с элюцией градиентом: Е1ОАс, Е1ОЛс:МеОН/1:1, ЕЮАс:МсОН^Н3 в МеОН (2 М)/1:1:0,2) с получением 0,30 г указанного в заголовке соединения (30%). 'Н-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, ЭМ8О (диметилсульфоксид)): δ 1.28 (3Н, 1), 2.12 (6Н, 8), 2.32-2.42 (4Н, т), 2.47-2.51 (4Н, т), 3.11-3.14 (4Н, т), 4.27 (2Н, ф, 7.06-7.09 (1Н, т), 7.18-7.19 (1Н, т), 7.30-7.32 (1Н, т).
2-Хлор-5-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота.
Способ А, стадия Ь. Раствор этилового эфира 2-хлор-5-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1ил]бензойной кислоты (0,46 г, 1,36 ммоль) в Е1ОН (6 мл) и №ЮН 10% (2 мл) нагревали путем кипячения с обратным холодильником в течение ночи, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель концентрировали путем упаривания при пониженном давлении. Получающийся в результате раствор нейтрализовали путем добавления по каплям 1н. НС1 и воду затем упаривали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяли в Е1ОН (10 мл), нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре с получением 0,24 г указанного в заголовке соединения (58%) без дополнительной очистки. !Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О): δ 2.27 (6Н, 8), 2.46-2.55 (8Н, т), 3.04-3.06 (4Н, т), 7.76-7.79 (1Н, т), 6.92-6.93 (1Н, т), 7.07-7.09 (1Н, т).
N-(2 - Амино фенил) -2 -хлор-5 -[4-(2 -диметиламиноэтил) пиперазин-1 -ил] бензамид.
Способ А, стадия с. К раствору 2-хлор-5-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты (0,40 г, 1,29 ммоль) в безводном ΌΜΓ (диметилформамид) (5 мл) добавляли 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС) (0,25 г, 1,29 ммоль), а затем 1гидроксибензотриазол гидрат (1-НОВ1) (0,11 г, 0,77 ммоль) и диметилпиридин-4-иламин (ΌΜΑΡ) (0,08 г, 0,64 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли 1,2фенилендиамин (0,21 г, 1,93 ммоль) и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали при пониженном давлении, затем разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали насыщенным раствором №-ьСО3 (2x5 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Получающееся в результате твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: дихлорметан:ΜеΟН:NН3 в МеОН (2 М)/9:0,5:0,5) с получением 0,18 г (35%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 2.13 (6Н, т), 2.35-2.41 (4Н, т), 2.48-2.53 (4Н, т), 3.14-3.18 (4Н, т), 4.91 (2Н, Ьг 8), 6.54-6.59 (1Н, т), 6.736.75 (1Н, т), 6.92-7.00 (2Н, т), 7.11-7.12 (1Н, т), 7.23-7.25 (1Н, т), 7.28-7.33 (1Н, т), 9.62 (1Н, Ьг 8).
(2-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперазин-1-ил}этил)диметиламин.
Способ А, стадия б. Раствор №(2-аминофенил)-2-хлор-5-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1ил]бензамида (0,35 г, 0,87 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) нагревали в течение 7 ч при 85°С, затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с Е12О с получением 0,25 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества без дополнительной очистки. 'Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О): δ 2.12 (6Н, 8), 2.33-2.42 (4Н, т), 2.49-2.57 (4Н, т), 3.16-3.19 (4Н, т), 7.07 (1Н, бб), 7.18-7.23 (2Н, т), 7.33 (1Н, б), 7.38-7.41 (1Н, т), 7.52 (1Н, б), 7.65-7.67 (1Н, т), 12.60 (1Н, 8); т/ζ 384 (М+Н)+, время удерживания равно 0,68.
Пример 2. 4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
4-(3-Карбоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ В, стадия Ь. Раствор 4-(3-этоксикарбонилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (5,00 г, 14,95 ммоль) в Е1ОН (50 мл) и №ЮН 10% (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель упаривали при пониженном давлении. Получающийся в результате раствор нейтрализовали путем добавления по каплям 1н. НС1 и водный раствор экстрагировали Е1ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,90 г указанного в заголовке соединения (85%) без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О): δ 1.40 (9Н, 8), 3.15-3.18 (4Н, т), 3.47-3.49 (4Н, т), 7.27-7.29 (1Н, т), 7.32-7.37 (1Н, т), 7.42-7.44 (1Н, т), 7.54 (1Н, Ьг 8).
4-[3-(2-Аминофенилкарбамоил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ В, стадия с. Раствор 4-(3-карбоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (5,80 г, 18,95 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазола (СО!) (3,07 г, 18,95 ммоль) в ацетонитриле (120 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли 1,2-фенилендиамин (2,25 г, 20,85 ммоль). Получающуюся в результате суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали водой (3x40 мл) и
- 13017918 органический слой сушили над №28О4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из Е1ОЛе с получением 2,99 г (40%) указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 1.40 (9Н, т), 3.15-3.17 (4Н, т), 3.45-3.47 (4Н, т), 4.85 (2Н, Ьг 5), 6.56-6.60 (1Н, т), 6.75-6.77 (1Н, т), 6.93-6.97 (1Н, т), 7.11-7.14 (2Н, т), 7.30-7.34 (1Н, т), 7.38-7.40 (1Н, т), 7.51 (1Н, Ьг 5), 9.60 (1Н, Ьг 5).
4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ В, стадия б. Раствор 4-[3-(2-аминофенилкарбамоил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,20 г, 3,03 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) нагревали в течение ночи при 55°С, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Получающееся твердое вещество растирали с Е12О с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,90 г, 79%) без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 1.41 (9Н, т), 3.19-3.21 (4Н, т), 3.48-3.50 (4Н, т), 7.05-7.08 (1Н, т), 7.17-7.18 (2Н, т), 7.35-7.40 (1Н, т), 7.51-7.73 (4Н, т), 12.80 (1Н, Ьг 5); т/ζ 379 (М+Н)+; время удерживания равно 2,58.
Пример 3. 2-(3-Пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол дигидрохлорид.
2-(3 -Пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол дигидрохлорид.
Способ В, стадия е. К раствору 4-[3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,80 г, 4,76 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 2 М НС1 в Е12О (8 мл) и получающуюся в результате смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и получающуюся в результате соль растирали с Е12О с получением 1,66 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде соли дигидрохлорида. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 3.34-3.37 (4Н, т), 3.54-3.57 (4Н, т), 7.34-7.37 (1Н, т), 7.52-7.58 (4Н, т), 7.74-7.77 (3Н, т); т/ζ 279 (М+Н)+; время удерживания равно 0,26.
Пример 4. {4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-(1-метилпиперидин-4-ил)метанон.
{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-(метилпиперидин-4-ил)метанон.
Способ В, стадия Г К раствору 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (0,13 г, 0,72 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (Э1РЕЛ) (0,16 мл, 0,72 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли СЭ1 (0,12 г, 0,72 ммоль) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем добавляли 2-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол дигидрохлорид (0,20 г, 0,57 ммоль) и получающийся в результате раствор нагревали при 65°С в течение ночи. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли. Неочищенный продукт перерастворяли в дихлорметане (15 мл) и добавляли насыщенный раствор NаНСΟ3 (6 мл) при перемешивании. Полученный осадок затем фильтровали, промывали водой (3 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением 0,20 г (87%) указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1.80-1.84 (4Н, т), 2.19-2.26 (2Н, т), 2.35 (3Н, 5), 2.79-2.83 (1Н, т), 2.99-3.02 (2Н, т), 3.28-3.33 (4Н, т), 3.78-3.79 (4Н, т), 7.10-7.15 (1Н, т), 7.24-7.27 (2Н, т), 7.40-7.44 (1Н, т), 7.55-7.59 (3Н, т), 7.73-7.74 (1Н, т); т/ζ 404 (М+Н)+; время удерживания равно 1,10.
Пример 5. 2-{3-[4-(1-Метилпиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-1Н-бензоимидазол формиат.
2-{3-{4-(1 -Метилпиперидин-4-ил метил)пиперазин-1-ил] фенил}-1Н-бензоимидазол.
Способ В, стадия д. К раствору {4-[3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-(1метилпиперидин-4-ил)метанона (0,12 г, 0,35 ммоль) в безводном ТНГ (тетрагидрофуран) (4 мл) добавляли боран-метилсульфидный комплекс в ТНГ ((СН3)28.ВН3) (0,07 мл, 0,74 ммоль) и получающуюся в результате суспензию нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении и 1н. НС1 (3 мл) добавляли к остатку, а затем нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 10% №1ОН и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали путем препаративной НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография) с получением 0,08 г (69%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1.55-1.61 (2Н, т), 2.01-2.06 (3Н, т), 2.63-2.81 (5Н, т), 2.94-3.00 (2Н, т), 3.09-3.11 (4Н, т), 3.43-3.48 (6Н, т), 7.08-7.11 (1Н, т), 7.26-7.28 (2Н, т), 7.38-7.42 (1Н, т), 7.57-7.63 (3Н, т), 7.70-7.71 (1Н, т), 8.36 (3Н, 5); т/ζ 390 (М+Н)+; время удерживания равно 0,21.
Пример 6. 4-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
4-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ С, стадия а. Смесь 4-[3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,83 г, 2,20 ммоль) (полученного, как описано в способе В) и №1Н 60% масла (0,11 г, 4,39 ммоль) в ТНГ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метилйодид (0,27 мл, 4,39 ммоль) и получающийся в результате раствор перемешивали в течение ночи. К
- 14017918 реакционному раствору добавляли воду (15 мл), затем суспензию нейтрализовали 1н. НС1 и экстрагировали Е1ОЛе (3x40 мл). Объединенные органические слои сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с Е12О и получающееся твердое вещество фильтровали с получением 0,76 г (88%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο): δ 1.40 (9Н, т), 3.18-3.20 (4Н, т), 3.45-3.48 (4Н, т), 3.85 (3Н, Ьг 8), 7.14-7.15 (1Н, т), 7.22-7.29 (3Н, т), 7.33 (1Н, Ьг 8), 7.39-7.42 (1Н, т), 7.60-7.62 (1Н, т), 7.65-7.67 (1Н, т); т/ζ 393 (М+Н)+; время удерживания равно 2,56.
Пример 7. 1-Метил-2-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол дигидрохлорид.
-Метил-2-(3 -пиперазин-1 -илфенил)-1Н-бензоимидазол дигидрохлорид.
Способ С, стадия Ь. К раствору 4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,30 г, 3,32 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли 2 М НС1 в Е12О (9 мл) и получающийся в результате раствор перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и получающуюся в результате соль растирали с Е12О с получением 1,21 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде соли дигидрохлорида. !Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 3.42-3.44 (т, 4Н), 3.60-3.63 (т, 4Н), 4.13 (8, 3Н), 7.41-7.48 (т, 2Н), 7.537.55 (т, 1Н), 7.65-7.73 (т, 3Н), 7.85-7.88 (т, 1Н), 7.97-7.99 (т, 1Н); т/ζ 293 (М+Н)+; время удерживания равно 0,30.
Пример 8. Циклопропил-(4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил)метанон.
Циклопропил-{4-[3 -(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 -ил)метанон.
Способ С, стадия с. К раствору циклопропанкарбоновой кислоты (0,06 г, 0,68 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли ΓΌΙ (0,11 г, 0,68 ммоль) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли 1-метил-2-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол дигидрохлорид (0,20 г, 0,55 ммоль) и получающийся в результате раствор нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт перерастворяли в дихлорметане (15 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (2x3 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:Е1ОЛе, градиент от 100% циклогексана до 100% этилацетата) с получением 0,17 г (85%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 0.82-0.84 (2Н, т), 0.89-0.91 (2Н, т), 1.992.00 (1Н, т), 3.24-3.28 (2Н, т), 3.29-3.35 (2Н, т), 3.67-3.78 (2Н, т), 3.85 (3Н, Ьг 8), 3.89-3.95 (2Н, т), 7.167.22 (1Н, т), 7.28-7.35 (3Н, т), 7.44 (1Н, 1), 7.51-7.53 (1Н, т), 7.66-7.68 (1Н, т); т/ζ 361 (М+Н)+; время удерживания равно 1,75.
Пример 9. 2-(3-[4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил]фенил)-1-метил-1Н-бензоимидазол формиат.
2- {3-[4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил]фенил)-1-метил-1Н-бензоимидазол.
Способ С, стадия Д К раствору циклопропил-{4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2ил)фенил]пиперазин-1-ил}метанона (0,17 г, 0,47 ммоль) в безводном ТНЕ (3,50 мл) добавляли (СН3)28.ВН3 в ТНЕ (0,11 мл, 1,18 ммоль) и получающуюся в результате суспензию нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционный раствор затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. НС1 (3 мл), а затем нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем подщелачивали путем добавления по каплям 15% №1ОН и экстрагировали Е1ОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали путем препаративной НРЬС с получением 0,05 г (32%) указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 0.42-0.46 (2Н, т), 0.74-0.78 (2Н, т), 1.14-1.17 (1Н, т), 3.06-3.08 (2Н, т), 3.47 (4Н, Ьг 8), 3.57 (4Н, Ьг 8), 3.86 (3Н, 8), 7.21-7.38 (5Н, т), 7.47-7.55 (2Н, т), 7.68-7.70 (1Н, т), 8.33 (2Н, 8); т/ζ 347 (М+Н)+; время удерживания равно 0,65.
Пример 10. 3-{4-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбонил}морфолин-4карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
3- {4-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбонил}морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способы Ό, Е, стадия а. К раствору морфолин-3,4-дикарбоновой кислоты-4-трет-бутилового эфира (0,16 г, 0,71 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли ΓΌΙ (0,16 г, 0,71 ммоль) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1-метил-2-(3пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол дигидрохлорид (0,20 г, 0,55 ммоль) (полученный, как описано в способе С) и Э1РЕА (0,19 мл, 1,10 ммоль) и получающийся в результате раствор нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли, неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (15 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (2x3 мл). Органический слой сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: градиент от циклогексана до циклогексан:Е1ОАс 2:1) с получением 0,11 г (40%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1.44 (9Н, Ьг 8), 3.30-3.89 (16Н, Ьг т), 4.02-4.18 (2Н, т), 7.20-7.26 (2Н, т), 7.30-7.37 (3Н, т),
- 15017918
7.47 (1Н, ΐ), 7.55-7.57 (1Н, т), 7.67-7.68 (1Н, т); т/ζ 506 (М+Н)+; время удерживания равно 2,24.
Пример 11. (4-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил)морфолин-3-илметанон гидрохлорид.
(4-[3 -(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил)морфолин-3 -илметанон.
Способ Ό, стадия Ь. Раствор 3-{4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1карбонил}морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,15 г, 0,30 ммоль) в 2 М НС1 в Εΐ2Ο (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром, твердое вещество растворяли в воде (15 мл) и промывали дихлорметаном (2x3 мл). Органический слой затем сушили над №128О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,09 г (79%) указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 2.81 (2Н, а), 3.12-3.25 (7Н, т), 3.54-3.65 (4Н, т), 3.72 (3Н, Ьг 8), 3.77-3.89 (2Н, т), 7.04-7.10 (2Н, т), 7.16-7.24 (3Н, т), 7.32 (1Н, ΐ), 7.38-7.40 (1Н, а), 7.56-7.58 (1Н, а); т/ζ 406 (М+Н)+; время удерживания равно 0,52.
Пример 12. {4-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-(4-метилморфолин-3ил)метанон.
{4-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 -ил}-(4-метилморфолин-3 -ил)метанон.
Способ Ό, стадия с. К суспензии {4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1ил}морфолин-3-илметанона (0,08 г, 0,20 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (ЫаВ(ОАс)3Н) (0,17 г, 0,79 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) добавляли формальдегид 37% (0,64 мл, 7,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили насыщенным раствором №ьСО3 (3 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (4x2 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла (0,08 г, 97%). !Н-ЯМР (МГц, С1ГО1)): δ 2.24 (3Н, 8), 2.33-2.39 (1Н, т), 2.78-2.82 (1Н, т), 3.25-3.28 (2Н, т), 3.303.32 (2Н, т), 3.34-3.37 (1Н, т), 3.47-3.52 (1Н, т), 3.62-3.68 (1Н, т), 3.76-3.85 (4Н, т), 3.87 (3Н, 8), 3.943.96 (2Н, т), 7.18-7.24 (2Н, т), 7.28-7.36 (3Н, т), 7.44-7.48 (1Н, т), 7.53-7.55 (1Н, т), 7.66-7.69 (1Н, т); т/ζ 420 (М+Н)+; время удерживания равно 1,12.
Пример 13. 1 -Метил-2 -{3-[4-(4 -метилморфолин-3 -илметил)пиперазин-1 -ил] фенил} -1Нбензоимидазол формиат.
-Метил-2-{ 3 -[4-(4-метилморфолин-3 -илметил)пиперазин-1-ил] фенил)-1Н-бензоимидазол.
Способ Ό, стадия а. К раствору {4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-(4метилморфолин-3-ил)метанона (0,06 г, 0,16 ммоль) в безводном ТНГ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли алюмогидрид лития (ЫА1Н4) (0,02 г, 0,47 ммоль). Реакционную смесь нагревали путем кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч и с дополнительным количеством Ь1А1Н4 (0,01 г, 0,24 ммоль). Через 30 мин раствор охлаждали до комнатной температуры, гасили 10% №ОН (3 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (3x3 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество затем очищали путем препаративной НРЬС с получением 0,03 г (41%) указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (МГц, С1ГО1)): δ 2.49-2.54 (1Н, т), 2.66-2.77 (4Н, т), 2.88-2.94 (1Н, т), 2.96 (3Н, 8), 3.09-3.16 (1Н, 8),
3.57-3.63 (1Н, т), 3.29-3.43 (6Н, т), 3.78-3.86 (1Н, т), 3.88 (3Н, 8), 3.92-3.97 (1Н, т), 4.01-4.05 (1Н, т),
7.16-7.18 (2Н, т), 7.31-7.39 (3Н, т), 7.38-7.46 (1Н, т), 7.55-7.58 (1Н, т), 7.67-7.70 (1Н, т), 8.28 (2Н, 8);
т/ζ 406 (М+Н)+; время удерживания равно 0,92.
Пример 14. 3-{4-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 -илметил}морфолин-4карбоновой кислоты трет-бутилового эфира формиат.
3-{4-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-илметил}морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ Е, стадия е. К раствору 3-{4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1карбонил}морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,21 г, 0,42 ммоль) в безводном ТНГ (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли алюмогидрид лития (Ь1А1Н4) (0,05 г, 1,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры, гасили 15% ЫаОН и затем экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество затем очищали путем препаративной НРЬС с получением 0,09 г (43%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1.48 (9Н, 8), 3.02-3.25 (6Н, т), 3.39-3.46 (6Н, т), 3.55-3.59 (1Н, т), 3.76-3.90 (6Н, т), 4.15-4.35 (1Н, т), 7.20-7.24 (2Н, т), 7.64-7.41 (3Н, т), 7.45-7.49 (1Н, т), 7.58-7.60 (1Н, т), 7.69-7.71 (1Н, т); т/ζ 492 (М+Н)+; время удерживания равно 1,45.
Пример 15. 1 -Метил-2-[3 -(4-морфолин-3 -илметилпиперазин-1-ил)фенил] -1Н-бензоимидазол.
-Метил-2-[3 -(4-морфолин-3 -илметилпиперазин-1-ил)фенил] -1Н-бензоимидазол.
Способ Е, стадия Г К раствору 3-{4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1илметил}морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,07 г, 0,15 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли 2 М НС1 в ЕьО (3 мл) и получающийся в результате раствор перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре. Образующийся в результате осадок отфильтровывали, промывали диэтило
- 16017918 вым эфиром и затем очищали путем препаративной НРЬС. Фракции подщелачивали К2СО3 для того, чтобы избежать потенциального формилирования, и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество затем выделяли с дихлорметаном (15 мл) и органический слой промывали водой (3x4 мл), сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,02 г (37%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο): δ 2.11-2.24 (2Н, т), 2.48-2.58 (3Н, т), 2.71-2.76 (2Н, т), 2.83-2.89 (1Н, т), 2.98-3.06 (1Н, т), 3.19-3.24 (4Н, т), 3.28-3.38 (2Н, т), 3.62-3.71 (2Н, т), 3.86 (3Н, 8), 7.08-7.12 (1Н, т), 7.17-7.30 (4Н, т), 7.35-7.40 (1Н, т), 7.58-7.67 (2Н, т). т/ζ 392 (М+Н)+; время удерживания равно 0,77.
Пример 16. (2-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
(2-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты третбутиловый эфир.
Способ Г, стадия а. К раствору №(трет-бутоксикарбонил)глицина (0,13 г, 0,74 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 0ΌΙ (0,12 г, 0,68 ммоль) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 2-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Нбензоимидазол дигидрохлорид (0,20 г, 0,57 ммоль) (полученный, как описано в способе В) и ΌΙΡΕΆ (0,20 мл, 1,14 ммоль) и получающийся в результате раствор нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли, неочищенное вещество выделяли с дихлорметаном (15 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (2x3 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:ЕЮАс/2:1) с получением 0,14 г (56%) указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 1.46 (9Н, 8), 3.29-3.36 (4Н, т), 3.69-3.71 (2Н, т), 3.67-3.80 (2Н, т), 4.00 (2Н, 8), 7.13-7.16 (1Н, т), 7.24-7.27 (2Н, т), 7.42 (1Н, I), 7.56-7.62 (3Н, т), 7.73-7.74 (1Н, т); т/ζ 436 (М+Н)+; время удерживания равно 2,13.
Пример 17. 2-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил]этиламин.
2-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил]этиламин.
Способ Г, стадия Ь. К раствору (2-{4-[3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-2оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,12 г, 0,28 ммоль) в безводном ТНГ (3,50 мл) добавляли (СН3)28.ВН3 в ТНГ (0,06 мл, 0,69 ммоль) и получающуюся в результате суспензию нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. НС1 (3 мл), а затем нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем подщелачивали путем добавления по каплям 15% №1ОН, полученное белое твердое вещество фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением 0,06 г (73%) указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 2.60-2.70 (6Н, т), 2.98-3.01 (2Н, т), 3.30-3.34 (6Н, т), 7.10 (1Н, 4), 7.24-7.26 (2Н, т), 7.39 (1Н, ΐ), 7.52 (1Н, 4), 7.53-7.60 (2Н, т), 7.73 (1Н, Ьг 8); т/ζ 322 (М+Н)+; время удерживания равно 0,22.
Пример 7. 1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-ол.
8-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан.
Использовали тот же самый способ, который использовали и в способе А, начиная с 1,4-диокса-8азаспиро[4,5]декан гидрохлорида. Получали 1,25 г указанного в заголовке соединения (77%, последняя стадия). Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 1.70 (4Н, Ьг 8), 3.31-3.34 (4Н, т), 3.90 (4Н, Ьг 8), 7.09-7.12 (1Н, т),
7.19-7.21 (2Н, т), 7.37-7.40 (2Н, т), 7.60 (2Н, Ьг8), 12.62 (1Н, 8).
1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил}пиперидин-4-он.
Способы О, Н, стадия а. К суспензии 8-[3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-1,4-диокса-8азаспиро[4,5]декана (2,00 г, 5,42 ммоль) в воде (50 мл) по каплям добавляли Н28О4 (2,50 мл) и получающийся в результате раствор перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Раствор нейтрализовали №ьСО3 и получающееся масло затвердевало при помещении в воду. Осадок фильтровали и сушили с получением 1,60 г (90%) указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 2.43 (4Н, ΐ), 3.68 (4Н, ΐ), 7.22-7.25 (1Н, т), 7.33-7.36 (2Н, т), 7.46-7.50 (2Н, т), 7.69-7.71 (2Н, т).
Пример 18. 1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-ол.
1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-ол.
Способ О, стадия Ь. К суспензии 1-[3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-она (0,05 г, 0,17 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли боргидрид натрия (№1ВН4) (0,01 г, 0,17 ммоль), получающуюся в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем гасили несколькими каплями воды. Растворитель удаляли при пониженном давлении, неочищенное вещество растворяли в ЕЮАс (5 мл) и фильтровали, затем органическую фазу упаривали при пониженном давлении с получением 0,02 г (36%) указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 1.43-1.45 (2Н, т), 1.78-1.80 (2Н, т), 2.89-2.94 (2Н, т), 3.56-3.64 (3Н, т), 4.68 (1Н, 4), 7.06-7.08 (1Н, т), 7.18-7.21 (2Н, т), 7.33-7.40 (2Н, т), 7.52 (1Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 12.59 (1Н, 8); т/ζ 328 (М+Н)+; время удерживания равно 1,55.
- 17017918
Пример 19. 2-[5-(4-Азепан-1-илпиперидин-1 -ил)-2-хлорфенил] -1Н-бензоимидазол.
2-[5-(4-Азепан-1-илпиперидин-1-ил)-2-хлорфенил]-1Н-бензоимидазол.
Способ Н, стадия с. К суспензии 1-[3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-она (0,10 г, 0,31 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли азепан (0,05 мл, 0,46 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли каплю уксусной кислоты и через 1 ч добавляли дополнительную аликвоту азепана (0,05 мл, 0,46 ммоль), а затем триацетоксиборгидрид натрия (№1В(ОАс)3Н) (0,10 г, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (10 мл). К раствору добавляли Р8-изоцианатную смолу (Р8-ЫСО) (Атдоиаи!, загрузка 0,93 ммоль/г), затем смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого остатка, который промывали Е1ОАс и Е12О, а затем сушили с получением желаемого продукта (0,07 г, 58%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο): δ 1.45-1.50 (9Н, т), 1.74 (2Н, б), 2.61-2.74 (6Н, т), 3.31 (2Н, 5), 3.78 (2Н, б), 7.06-7.08 (1Н, т),
7.20-7.22 (2Н, т), 7.33-7.38 (2Н, т), 7.52 (1Н, б), 7.66 (1Н, б), 12.60 (1Н, 5); т/ζ 409 (М+Н)+; время удерживания равно 1,32.
Пример 20. 1-(4-{4-[3-(1 -Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 -карбонил} [ 1,4]диазепан-1-ил)этанон.
2-(3-Бромфенил)-1Н-бензоимидазол.
Способы I, 1, К, стадия а. О-фенилендиамин (81,8 г, 756,6 ммоль) и щавелевую кислоту (3,40 г, 37,8 ммоль) полностью растворяли в смеси этанол/вода 1:1 (2Ь), предварительно нагретой до 80°С. Затем к раствору по каплям добавляли 3-бромбензальдегид (44,1 мл, 378,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С и оставляли на открытом воздухе на двое суток. Твердое вещество отфильтровывали и растирали с метанолом (150 мл) с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (27,50 г). 3,8 г продукта выделяли из маточных растворов. Общий выход 31,30 г (30%). 'НЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο): δ 7.24 (2Н, т), 7.54 (2Н, т), 7.70 (т, 2Н), 8.19 (1Н, т), 8.37 (1Н, 1), 13.2 (1Н, 5); т/ζ 273 (М+Н)+; время удерживания равно 8,60.
2-(3-Бромфенил)-1-дифторметил-1Н-бензоимидазол.
Способы I, 1, К, стадия Ь. В автоклав помещали 2-(3-бромфенил)-1Н-бензоимидазол (14,10 г, 51,6 ммоль) 50% водн. ΝαΟΗ (8,3 мл, 154,8 ммоль), ТЕВАС (триэтилбензиламмония хлорид) (0,58 г, 2,5 ммоль) и ТНГ (120 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем хлордифторметан продували до полного превращения исходного вещества (2 бар (200 кПа), приблизительно 3 ч). Смесь разбавляли ЭСМ (дихлорметан) (100 мл), органическую фазу сливали и сушили над Να;8Ο.·|. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением темно-красного масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния уег5аДа5Й (1 г продукта/30 г диоксида кремния) (элюент: циклогексан:АсОЕ1 градиент от циклогексан 95:АсОЕ1 5 до циклогексан 7:АсОЕ1 3) с получением 14,30 г указанного в заголовке соединения (86%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 7.45 (2Н, т), 7.59 (1Н, 1); 7.75 (1Н, т), 7.83 (2Н, т), 7.95 (1Н, т), 8.09 (1Н, 5); т/ζ 323 (М+Н)+; время удерживания равно 8,60.
1-(4-{4-[3-(1 -Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил] пиперазин-1 -карбонил}-[ 1,4]диазепан-1ил)этанон.
Способ 1, стадия с. 2-(3-Бромфенил)-1-дифторметил-1Н-бензоимидазол (0,10 г, 0,31 ммоль), карбонат цезия (0,14 г, 0,43 ммоль), рац-2,2' бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) (0,007 г, 0,01 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,004 г) помещали в 7 мл герметизируемый сосуд и продували путем повторяющихся циклов азот/вакуум в течение 10 мин. Добавляли безводный толуол (0,6 мл) и Ν-ацетилгомопиперазин (0,05 мл, 0,37 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 24 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через картридж 8СХ (2 г), (элюент: ЭСМ/метанол 1:1). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали путем препаративной НРЬС с получением 58 мг указанного в заголовке соединения (48%). !Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 1.95-2.08 (5Н, т), 3.48-3.55 (2Н, т), 3.65-3.77 (4Н, т), 3.80-3.84 (2Н, т), 6.93-6.95 (1Н, т), 7.04-7.11 (2Н, т), 7.41-7.67 (4Н, т), 7.73-7.82 (2Н, т); т/ζ 385 (М+Н)+; время удерживания равно 3,30.
Пример 21. 1-Дифторметил-2-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол гидрохлорид.
4-[3-(1 -Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Способ К, стадия б. 2-(3-Бромфенил)-1-дифторметил-1Н-бензоимидазол (1,00 г, 3,10 ммоль), пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,75 г, 4,02 ммоль) и карбонат цезия (5,04 г, 15,48 ммоль) помещали в сухую круглодонную колбу объемом 250 мл и продували путем повторящихся циклов азот/вакуум в течение 30 мин и добавляли безводный толуол (50 мл). Одновременно ацетат палладия (139 мг, 0,62 ммоль) и рац-2,2' бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) (0,58 г, 0,30 ммоль) помещали в сухую 100 мл круглодонную колбу и продували путем повторяющих циклов азот/вакуум в течение 30 мин. Добавляли безводный толуол (50 мл) и эту суспензию перемешивали в течение 10 мин, а
- 18017918 затем добавляли в первую круглодонную колбу. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота и охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и нерастворимое вещество промывали Е1ОАс (3x20 мл). Органический раствор концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:АсОЕ1 градиент от 100% циклогексан до циклогексан 5: АсОЕ1 1) с получением 1,10 г указанного в заголовке соединения (83%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 1.41 (9Н, §), 3.19-3.22 (4Н, т), 3.46-3.48 (4Н, т), 7.08-7.10 (1Н, т), 7.20-7.23 (2Н, т), 7.37-7.46 (3Н, т), 7.71-7.80 (3Н, т); т/ζ 429 (М+Н)+; время удерживания равно 4,53.
-Дифторметил-2-(3 -пиперазин-1 -илфенил)-1Н-бензоимидазол.
Способ К, стадия е. К раствору 4-[3-(1-дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,10 г, 2,57 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли 2 М НС1 в Е12О (11 мл) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтровали и получающуюся в результате соль растирали с Е12О (3x20 мл) с получением 1,02 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде соли гидрохлорида. 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 3.21 (4Н, Ь8), 3.47-3.50 (4Н, т), 7.11-7.20 (1Н, т), 7.25-7.30 (2Н, т), 7.41-7.51 (3Н, т), 7.74-8.02 (3Н, т), 9.35 (2Н, Ь§); т/ζ 329 (М+Н)+; время удерживания равно 1,77.
Пример 22. 1-{4-[3-(1-Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-2метилпропан-1-он.
1-{4-[3-(1-Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-1-он.
Способ К, стадия £ СЭ1 (0,05 г, 0,32 ммоль) добавляли к раствору изомасляной кислоты (0,029 г, 0,32 ммоль) в ацетонитриле (2,50 мл). Получающийся в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли 1-дифторметил-2-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол (0,10 г, 0,27 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (О1РЕА) (0,05 мл, 0,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли и добавляли ЭСМ (3 мл). Органический раствор промывали водой (2x2 мл) и насыщенным раствором №ьСО3 (2x2 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:АсОЕ1 градиент от 100% циклогексана до циклогексан 3: АсОЕ1 1) с получением 0,067 г указанного в заголовке соединения (61%). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.09 (6Н, б), 2.77 (1Н, 8ер1ир1е1), 3.21-3.29 (4Н, т), 3.64-3.75 (4Н, т), 7.04-7.07 (2Н, т), 7.10-7.41 (5Н, т), 7.70-7.73 (1Н, т), 7.77-7.81 (1Н, т); т/ζ 399 (М+Н)+; время удерживания равно 3,68.
Пример 23. 4-{4-[3-(1 -Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 карбонил}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
4-{4-[3-(1-Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ К, стадия д. СЭ1 (0,053 мг, 0,32 ммоль) добавляли к раствору пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты моно-трет-бутилового эфира (0,074 г, 0,32 ммоль) в ацетонитриле (2,50 мл). Получающийся в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч.
Добавляли 1-дифторметил-2-(3-пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол (0,10 г, 0,27 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (Э1РЕА) (0,05 мл, 0,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли и добавляли ЭСМ (3 мл). Органический раствор промывали водой (2x2 мл) и насыщенным раствором №ьСО3 (2x2 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:АсОЕ1 градиент от 100% циклогексана до циклогексан 3: АсОЕ1 1) с получением 0,067 г указанного в заголовке соединения (70%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.39 (9Н, 8), 1.60-1.74 (4Н, т), 2.57-2.77 (3Н, т), 3.21-3.26 (4Н, т), 3.64-3.74 (4Н, т), 4.10 (2Н, т), 7.04-7.07 (2Н, т), 7.11-7.41 (5Н, т), 7.71-7.73 (1Н, т), 7.78-7.82 (1Н, т); т/ζ 540 (М+Н)+; время удерживания равно 4,25.
Пример 24. {4-[3-(1-Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}пиперидин-4илметанон.
{4-[3-(1 -Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 -ил}пиперидин-4-илметанон.
Способ К, стадия 11. К раствору 4-{4-[3-(1-дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин1-карбонил}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,075 г, 0,14 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) добавляли 2 М НС1 в Е12О (2,5 мл) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Осадок фильтровали и растирали с Е12О (3x20 мл). Твердое вещество очищали путем препаративной НРЬС. Фракции НРЬС нейтрализовали К2СО3 и концентрировали. Добавляли ЭСМ (5 мл) и воду (5 мл), органическую фазу отделяли и концентрировали с получением 44 мг указанного в заголовке соединения (72%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,82-2.15 (4Н, т), 2.72-2.86 (1Н, т), 3.09-3.34 (6Н, т), 3.48-3.64 (2Н, т), 3.63-3.83 (4Н, т), 7.09-7.15 (2Н, т), 7.29-7.30 (2Н, т), 7.37-7.47 (3Н, т), 7.75-7.78 (1Н, т), 7.81-7.85 (1Н, т); т/ζ 440 (М+Н)+; время удерживания равно 2,03.
- 19017918
Пример 25. 1-[3-(1-Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
1-[3-(1 -Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Способ I, стадия 1. Тот же самый способ, как описанный в способе К, стадия ά, но начиная с пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира вместо пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Количественный выход. Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΘΌ): δ 1.26 (3Н, 1), 1.77-1.87 (2Н, т), 2.01-2.05 (2Н, т), 2.50-2.57 (1Н, т), 2.88-2.94 (2Н, т), 3.76-3.81 (2Н, т), 4.12-4.17 (2Н, ф, 7.09-7.11 (1Н, т), 7.247.26 (1Н, т), 7.29-7.30 (1Н, т), 7.41-7.81 (6Н, т); т/ζ 400 (М+Н)+; время удерживания равно 4,25.
Пример 26. {1-[3-(1-Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-ил}-[4метилпиперазин-1-ил)метанон.
1- [3-(1 -Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Способ I, стадия I. Порошкообразный ΝαΟΗ (0,24 г, 6,02 ммоль) добавляли к раствору 1-[3-(1дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира (1,20 г, 3,01 ммоль) в этанол.вода 3:1 и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель концентрировали путем упаривания при пониженном давлении. Получающийся в результате раствор нейтрализовали путем добавления по каплям 6н. НС1. Образовывался бледно-коричневый осадок, и его отфильтровывали и сушили с получением 0,80 г указанного в заголовке соединения (72%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ΟΟ3ΟΌ): δ 1.83-1.93 (2Н, т), 2.06-2.11 (2Н, т), 2.52-2.59 (1Н, т), 3.14-3.17 (2Н, т), 3.71-3.76 (2Н, т), 7.33-7.35 (1Н, т), 7.40-7.42 (2Н, т), 7.44-7.78 (6Н, т); т/ζ 372 (М+Н)+; время удерживания равно 3,25.
{1-[3-(1-Дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанон.
Способ I, стадия т. НАТИ (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат) (0,11 г, 0,30 ммоль) и диизопропилэтиламин (ΌΓΡΕΑ) (0,09 мл, 0,54 ммоль) добавляли к суспензии 1-[3-(1-дифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,10 г, 0,27 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 35°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным раствором №ьСО3 (2x4 мл) и водой (1x3 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:АсОЕ1 градиент от циклогексан 1: АсОЕ1 1 до 100% АсОЕ1 и наконец АсОЕ1:2,0н. аммиаком в метаноле 5:1) с получением 0,025 г указанного в заголовке соединения (20%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.79-1.88 (4Н, т), 2.31 (3Н, 8), 2.39-2.48 (4Н, т), 2.80-2.92 (3Н, т), 3.60-3.68 (4Н, т), 3.85-3.88 (2Н, т), 7.08-7.10 (1Н, т),
7.20-7.25 (1Н, т), 7.28-7.29 (1Н, т), 7.40-7.81 (6Н, т); т/ζ 454 (М+Н)+; время удерживания равно 2,00.
Пример 27. {4-[4-Фтор-3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}пирролидин-1илметанон.
N-(2 - Амино фенил) -5 -бром-2 -фторбензамид.
Способы Ь, М, стадия а. 5-Бром-2-фторбензойную кислоту (4,96 г, 22,6 ммоль), бензол-1,2-диамин (4,90 г, 45,3 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС) (5,21 г, 27,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрат (1-НОВ1) (3,67 г, 27,2 ммоль) и диметилпиридин-4-иламин (ОМАР) (0,03 г, 0,2 ммоль) помещали в 100 мл круглодонную колбу. Добавляли безводный ΌΜΕ (60 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, затем неочищенное вещество разбавляли ΌΟΜ (15 мл) и 0,4 М раствором №ьСО3 (15 мл). Образовывался белый осадок и его отфильтровывали, вновь промывали ΌΟΜ (10 мл) и сушили с получением 4,96 г указанного в заголовке соединения. Растворы собирали, органическую фазу отделяли от водной фазы и концентрировали при пониженном давлении: образовывался еще осадок, и его отфильтровывали, промывали ΌΟΜ (3 мл) с получением еще 0,68 г желаемого соединения. Общий выход 81%. !Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 4.84-5.14 (2Н, т), 6.54-6.59 (1Н, т), 6.73-6.76 (1Н, т), 6.93-6.97 (1Н, т), 7.21-7.24 (1Н, т), 7.31-7.35 (1Н, т), 7.72-7.76 (1Н, т), 9.62-9.64 (1Н, т); т/ζ 308/310 (М+Н)+; время удерживания равно 1,87.
2- (5-Бром-2-фторфенил)-1Н-бензоимидазол.
Способы Ь, М, стадия Ь. Суспензию №(2-аминофенил)-5-бром-2-фторбензамида (5,64 г, 18,3 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) нагревали при 60°С. Через 30 мин суспензия превращалась в раствор, и ее оставляли на ночь. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали с ΌΟΜ (10 мл) и отфильтровывали. Осадок промывали ΌΟΜ (3x10 мл) и сушили с получением 4,76 г указанного в заголовке соединения (89%). !Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 7.24-7.27 (2Н, т), 7.43-7.48 (1Н, т), 7.63-7.66 (2Н, т), 7.72-7.76 (1Н, т), 8.33-8.35 (1Н, т); т/ζ 290/292 (М+Н)+; время удерживания равно 1,85.
2-(5-Бром-2-фторфенил)-1-метил-1Н-бензоимидазол.
Способ Ь, стадия с. 60% суспензию ΝαΗ в минеральном масле (0,61 г, 25,5 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-1Н-бензоимидазола (3,70 г, 12,76 ммоль) в безводном ТНЕ (100 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли метилйо
- 20017918 дид (1,19 мл, 19,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч, затем гасили водой (20 мл). Раствор концентрировали, затем добавляли ЛсОЕ1 (30 мл). Органический раствор отделяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над №128О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,80 г желаемого соединения (97%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ 3.76 (3Н, 8), 7.31-7.42 (3Н, т), 7.59-7.61 (1Н, т), 7.70-7.72 (1Н, т), 7.78-7.82 (1Н, т), 7.85-7.87 (1Н, т); т/ζ 304/306 (М+Н)+; время удерживания равно 1,80.
{4-[4-Фтор-3 -(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 -ил}пирролидин-1 -илметанон.
Способ Ь, стадия б. Следовали тому же самому способу, как способ, описанный на стадии с способа 1, но начиная с 2-(5-бром-2-фторфенил)-1-метил-1Н-бензоимидазола и пиперазин-1-ил-пирролидин-1илметанона. Неочищенную реакционную смесь очищали путем препаративной НРЬС с получением 0,06 г указанного в заголовке соединения (44%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОП): δ 1.82-1.89 (4Н, т), 3.20-3.23 (4Н, т), 3.40-3.42 (4Н, т), 3.44-3.47 (4Н, т), 3.77-3.78 (3Н, т), 7.20-7.22 (1Н, т), 7.24-7.26 (2Н, т), 7.317.40 (2Н, т), 7.57-7.59 (1Н, т), 7.69-7.71 (1Н, т); т/ζ 408 (М+Н)+; время удерживания равно 2,32.
Пример 28. 4-[4-Фтор-3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
4-[4-Фтор-3 -(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Способ Ь, стадия е. 2-(5-Бром-2-фторфенил)-1-метил-1Н-бензоимидазол (2,10 г, 6,9 ммоль), пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,16 г, 8,3 ммоль), карбонат цезия (3,14 г, 9,6 ммоль) рац-2,2' бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) (0,17 г, 0,28 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,06 г, 0,07 ммоль) помещали в сосуд Шленка и продували путем повторящихся циклов азот/вакуум в течение 10 мин. Добавляли безводный толуол (13 мл) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли АсОЕ1 (20 мл) и промывали водой (10 мл). Органический слой сушили над №128О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:АсОЕ1 градиент от 100% циклогексан до циклогексан 2: АсОЕ1 1) с получением 1,14 г исходного вещества и 0,70 г указанного в заголовке соединения (54%). 1НЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.47 (9Н, 8), 3.14-3.17 (4Н, т), 3.57-3.59 (4Н, т), 7.20-7.26 (3Н, т), 7.30-7.39 (2Н, т), 7.56-7.58 (1Н, т), 7.68-7.71 (1Н, т); т/ζ 411 (М+Н)+; время удерживания равно 1,90.
Пример 29. 2-Диметиламино-1-{4-[4-фтор-3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1ил}этанон.
2-(2-Фтор-5-пиперазин-1-илфенил)-1-метил-1Н-бензоимидазол.
Способ Ь, стадия ί. К раствору 4-[4-фтор-3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,86 г, 1,71 ммоль) в ЭСМ (2,0 мл) добавляли 2,0 М НС1 в Е12О (10 мл) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали и растирали с Е12О (3x15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 3.22-3.25 (4Н, т), 3.44-3.47 (4Н, т), 3.94 (3Н, 8), 7.43-7.53 (3Н, т), 7.60-7.67 (2Н, т), 7.87-7.89 (1Н, т), 8.01-8.03 (1Н, т), 9.42 (2Н, т); т/ζ 311 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
2-Диметиламино-1-(4-[4-фтор-3 -(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил] пиперазин-1 -ил)этанон.
Способ Ь, стадия д. Тот же самый способ, как используемый в способе Ь-стадия й. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 2.30 (6Н, 8), 3.18-3.25 (6Н, т), 3.74-3.78 (7Н, т), 7.21-7.28 (3Н, т), 7.31-7.40 (2Н, т), 7.57-7.59 (1Н, т), 7.69-7.71 (1Н, т); т/ζ 396 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
Пример 30. (8)-2-{4-[4-Фтор-3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбонил}пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
(8)-2-{4-[4-Фтор-3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбонил}пирролидин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ Ь, стадия й. СЭ1 (0,05 г, 0,31 ммоль) добавляли к раствору Ν-Вос-Ь-пролина (0,07 г, 0,31 ммоль) в ацетонитриле (2,50 мл). Получающийся в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч.
Добавляли 2-(2-фтор-5-пиперазин-1-илфенил)-1-метил-1Н-бензоимидазол (0,10 г, 0,26 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (Э1РЕА) (0,09 мл, 0,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли ЭСМ (3 мл). Органический раствор промывали водой (2x2 мл) и насыщенным раствором №ьСО3 (2x2 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:АсОЕ1 градиент от циклогексан 2: АсОЕ1 1 до 100% АсОЕ1) с получением 0,067 г указанного в заголовке соединения (51%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.40-1.45 (9Н, т), 1.82-1.97 (3Н, т), 2.23-2.36 (1Н, т), 3.15-3.29 (4Н, т), 3.42-3.57 (2Н, т), 3.69-3.85 (7Н, т), 4.72-4.77 (1Н, т), 7.22-7.29 (3Н, т), 7.31-7.40 (2Н, т), 7.57-7.59 (1Н, т), 7.69-7.71 (1Н, т); т/ζ 508 (М+Н)+; время удерживания равно 2,63.
- 21017918
Пример 31. {4-[4-Фтор-3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-(8)пирролидин-
2-илметанон гидрохлорид.
{4-[4-Фтор-3 -(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперазин-1 -ил} -(8)пирролидин-2-илметанон.
Способ Ь, стадия 1. К раствору (8)-2-{4-[4-фтор-3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2ил)фенил]пиперазин-1-карбонил}пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,05 г, 0,10 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) добавляли 2 М НС1 в Е12О (2,0 мл) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли воду (4,0 мл) и смесь вновь концентрировали с получением 0,04 г указанного в заголовке соединения в виде соли хлоргидрата (86%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 1.852.04 (4Н, т), 2.42-2.51 (1Н, т), 3.60-3.81 (4Н, т), 3.98-3.99 (3Н, т), 3.23-3.36 (5Н, т), 4.60-4.69 (1Н, т), 7.32-7.44 (3Н, т), 7.62-7.68 (2Н, т), 7.77-7.80 (1Н, т), 7.89-7.93 (1Н, т); т/ζ 408 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
Пример 32. 1-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-фторфенил]пиперазин-1-ил}-2-диметиламиноэтанон.
2-(5-Бром-2-фторфенил)бензоимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ М, стадия I. 60% дисперсию ΝαΗ в минеральном масле (0,70 г, 17,34 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-1Н-бензоимидазола (3,87 г, 13,3 ммоль) в безводном ТНГ (140 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,30 г, 13,3 ммоль) в безводном ТНГ (50 мл) и реакционную смесь оставляли на 30 ч. Добавляли воду (40 мл) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли АеОЕ1 (30 мл) и органический слой отделяли. Водный раствор промывали АеОЕ1 (2х 10 мл). Органические слои собирали, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:АеОЕ1 градиент от 100% циклогексана до циклогексан 10: АеОЕ1 1) до 4,7 г указанного в заголовке соединения (90%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.44 (9Н, §), 7.23-7.27 (1Н, т), 7.41-7.50 (2Н, т), 7.73-7.77 (2Н, т), 7.84-7.86 (1Н, т), 8.10-8.12 (1Н, т); т/ζ 392 (М+Н)+; время удерживания равно 2,88.
2-[5-(4-трет-Бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил]бензоимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир/
Способ М, стадия т. 2-(5-Бром-2-фторфенил)бензоимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2,52 г, 6,5 ммоль), пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,56 г, 8,40 ммоль) и карбонат цезия (10,50 г, 32,20 ммоль) помещали в сухую 500 мл круглодонную колбу в атмосфере азота и добавляли безводный толуол (140 мл). Одновременно ацетат палладия (0,29 г, 1,30 ммоль) и ΒΙΝΆΡ (1,20 г, 1,93 ммоль) помещали в сухую 250 мл круглодонную колбу в атмосфере азота и добавляли безводный толуол (140 мл). Через 10 мин суспензию, содержащую ВШАР и ацетат палладия, добавляли в круглодонную 500-мл колбу. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение ночи в атмосфере азота и охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и нерастворимое вещество промывали Е1ОАе (3х20 мл). Органический раствор концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:АеОЕ1 градиент от 100% циклогексана до циклогексан 4: АеОЕ1 1) с получением 2,48 г указанного в заголовке соединения (76%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): 1.36 (9Н, §), 3.08-3.10 (4Н, т), 3.43-3.46 (4Н, т), 7.12-7.18 (1Н, т), 7.20-7.25 (2Н, т), 7.387.47 (2Н, т), 7.76-7.78 (1Н, т), 7.97-7.99 (1Н, т); т/ζ 497 (М+Н)+; время удерживания равно 2,93.
2-(2-Фтор-5-пиперазин-1 -илфенил)-1Н-бензоимидазол.
Способ М, стадия п. К раствору 2-[5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2фторфенил]бензоимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,45 г, 0,91 ммоль) в ЭСМ (1,0 мл) добавляли 2 М НС1 в ЕьО (8,0 мл) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 2 М НС1 в Е12О (5,0 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на 24 ч. Осадок отфильтровывали и растирали Е12О (3х15 мл) с получением 0,21 г указанного в заголовке соединения (55%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 3.26 (4Н, Ь§), 3.49-3.51 (4Н, т), 7.36-7.40 (1Н, т), 7.45-7.53 (3Н, т), 7.80-7.84 (2Н, т), 7.91-7.93 (1Н, т), 9.28 (2Н, Ь§); т/ζ 297 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
1-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-фторфенил]пиперазин-1-ил}-2-диметиламиноэтанон.
Способ М, стадия о. ί.ΌΙ (0,052 г, 0,32 ммоль) добавляли к раствору Ν,Ν-диметилглицина (0,033 г, 0,32 ммоль) в ацетонитриле (2,50 мл). Получающийся в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем добавляли 2-(2-фтор-5-пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол (0,10 г, 0,27 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ОГРЕА) (0,11 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. ЭСМ (2 мл) добавляли к неочищенному веществу, органический раствор промывали водой (2х4 мл) и насыщенным раствором №-ьСО3 (2х4 мл) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: МеОН:АеОЕ1 градиент от 100% АеОЕ1 до МеОН 0,6: АеОЕ1 4) с получением 0,049 г указанного в заголовке соединения (43%).
- 22017918 1Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 2.33 (6Н, 8), 3.22-3.29 (4Н, т), 3.29 (2Н, 8), 3.77-3.79 (4Н, т), 7.16-7.24 (2Н, т), 7.26-7.31 (2Н, т), 7.59-7.70 (2Н, Ьр), 7.75-7.77 (1Н, т); т/ζ 382 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
Пример 33. 4-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-фторфенил]пиперазин-1-ил}пиперидин-4илметанон.
4-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-фторфенил]пиперазин-1-карбонил}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ М, стадия р. СЭ! (0,047 г, 0,29 ммоль) добавляли к раствору пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты моно-трет-бутилового эфира (0,07 г, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (2,50 мл). Получающийся в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли 2-(2-фтор-5пиперазин-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол (0,10 г, 0,27 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (0,05 мл, 0,26 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. ЭСМ (2 мл) добавляли к неочищенному веществу, органический раствор промывали водой (2x4 мл) и насыщенным раствором Ыа2СО3 (2x4 мл) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:АсОЕ1 градиент от 100% циклогексана до 100% АсОЕ1) с получением 0,08 г указанного в заголовке соединения (60%). '11-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 1.45 (9Н, 8), 1.55-1.66 (2Н, т), 1.72-1.76 (2Н, т), 2.82-3.00 (3Н, т), 3.21-3.31 (4Н, т), 3.77-3.83 (4Н, т), 4.07-4.17 (2Н, т), 7.17-7.24 (2Н, т), 7.26-7.31 (2Н, т), 7.55-7.72 (2Н, т), 7.75-7.78 (1Н, т).
4-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-фторфенил]пиперазин-1-ил}пиперидин-4-илметанон.
Способ М, стадия л. К раствору 4-{4-[3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-фторфенил]пиперазин-1карбонил}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,08 г, 0,16 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляли 2 М НС1 в Е12О (3,0 мл) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (8 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество очищали путем препаративной НРЬС. Фракции после НРЬС нейтрализовали К2СО3 и концентрировали. Добавляли ЭСМ (5 мл) и воду (5 мл), органическую фазу отделяли и концентрировали с получением 44 мг указанного в заголовке соединения (72%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.70-1.80 (4Н, т), 2.73-2.80 (2Н, т), 2.91-2.98 (1Н, т), 3.13-3.17 (2Н, т), 3.20-3.28 (4Н, т), 7.15-7.32 (2Н, т), 7.26-7.31 (2Н, т), 7.62-7.65 (2Н, т), 7.75-7.77 (1Н, т); т/ζ 408 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
Пример 34. 2-Этокси-Ы-{1-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-ил}ацетамид.
2-(3-Бромфенил)-1Н-бензимидазол.
Способ Ν, стадия а. О-фенилендиамин (81,8 г, 756,6 ммоль) и щавелевую кислоту (3,4 г, 37,8 ммоль) полностью растворяли в Е1ОН-Н2О /1:1 (2 л), предварительно нагретой до 80°С. Затем к раствору по каплям добавляли 3-бромбензальдегид (44,10 мл, 378,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С на открытом воздухе. На следующий день твердое вещество отфильтровывали и растирали с МеОН (150 мл) с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (27,50 г). Из маточных растворов выделяли 3,8 г. Общий выход 31,30 г (30%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 7.24 (2Н, т), 7.54 (2Н, т), 7.70 (т, 2Н), 8.19 (1Н, т), 8.37 (1Н, 1), 13.2 (1Н, 8); т/ζ 273 (М+Н)+; время удерживания равно 8,60.
2-(3 -Бромфенил) -1 -метил-1Н-бензимидазол.
Способ Ν, стадия Ь. 2-(3-Бромфенил)-1Н-бензимидазол (7,8 г, 28,6 ммоль) полностью ратворяли в безводном ТНР (300 мл), затем к прозрачному желтому раствору порциями добавляли NаН 60 мас./мас.% (1,49 г, 37,2 ммоль). Светло-коричневую суспензию перемешивали в течение 1 ч при к.т., затем по каплям добавляли СНД (2,5 мл, 40,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили Н2О (300 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x450 мл). Органические экстракты сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (7,4 г, 70%). Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 3.90 (3Н, 8), 7.30 (2Н, т), 7.55 (1Н, 1), 7.64 (1Н, б), 7.70 (1Н, б), 7.77 (1Н, т), 7.88 (1Н, т), 8.05 (1Н, т); ιη/ζ=287 [М+Н]+, время удерживания равно 7,70.
(1-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты третбутиловый эфир.
Способ Ν, стадия с. В четырехгорлую круглодонную колбу, высушенную в атмосфере Аг, помещали ВШАР (5,85 г, 9,4 ммоль) и Рб(ОАс)2 (1,41 г, 6,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин в потоке Аг, затем добавляли 300 мл безводного толуола. В то же время в еще одну четырехгорлую круглодонную колбу, высушенную в атмосфере Аг, помещали 2-(3-бромфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол, предварительно растворенный в 300 мл безводного толуола, (9,0 г, 31,3 ммоль), 4А-ВОСаминопиперидин (8,18 г, 40,7 ммоль) и С82СО3 (50,99 г, 156,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 10 мин, затем содержимое первой колбы добавляли во вторую. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре дефлегмации. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали через слой целита в фильтровальном тигле Гуча. Прозрачный раствор упаривали при пониженном давлении и остаток растирали в МТВЕ (метил-трет-бутиловом эфире) с получени
- 23017918 ем 7,1 г (55%) чистого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ЭМ8О): 1.39 (8, 9Н), 1.49 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н), 2.83 (т, 2Н), 3.44 (Ь8, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 3.87 (8, 3Н), 6.86 (й, 1Н), 7.11-7.67 (т, 8Н); т/х=407 [М+Н]+; время удерживания равно 8,02.
{1-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-иламин гидрохлорид.
Способ Ν, стадия й. К смеси {1-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4ил}карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,00 г, 4,93 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метанола (1 мл) добавляли 2 М НС1 в Е12О (25 мл) и получающуюся в результате смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме, перерастворяли в воде (50 мл) и промывали дихлорметаном (3x10 мл). Воду удаляли при пониженном давлении с получением 1,48 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде соли гидрохлорида. 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 1.67-1.77 (2Н, т), 2.01-2.04 (2Н, т), 2.95-3.00 (2Н, т), 3.19-3.26 (1Н, т), 3.89-3.95 (2Н, т), 4.05 (3Н, 8), 7.36-7.44 (2Н, т), 7.55-7.68 (4Н, т), 7.86-7.89 (1Н, т), 8.04-8.07 (1Н, т), 8.41 (3Н, Ь8); т/ζ 307 [М+Н]+; время удерживания равно 0,17.
2-Этокси-№{ 1-[3-(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил] пиперидин-4-ил}ацетамид.
Способ Ν, стадия е. К раствору этоксиуксусной кислоты (0,05 мл, 0,49 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли ί.ΌΙ в виде концентрированного раствора (0,80 г, 0,49 ммоль) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли {1-[3-(1-метил-1Нбензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4}-иламин гидрохлорид (0,13 г, 0,41 ммоль) и Э1РЕА (0,07 мл, 0,41 ммоль) и получающийся в результате раствор нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт перерастворяли в дихлорметане (4 мл) и промывали насыщенным раствором №ьСО3 (2 мл) и водой (2 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: дихлорметан:МеОН, градиент от 100% дихлорметана до 95% дихлорметан:5% МеОН) с получением 0,70 г (44%) указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.17 (3Н, 1), 1.51-1.61 (2Н, т), 1.96-2.00 (2Н, т), 2.89-2.95 (2Н, т), 3.50 (2Н, ф, 3.67-3.71 (2Н, т), 3.81 (3Н, 8), 3.86 (2Н, 8), 3.91-4.01 (1Н, т), 6.446.46 (1Н, т), 6.99-7.01 (1Н, т), 7.05-7.07 (1Н, т), 7.23-7.35 (5Н, т), 7.77-7.80 (1Н, т); тЦ=393 [М+Н]+; время удерживания равно 1,67.
Пример 35. 4-Фтор-1 '-[3 -(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-[1,4']бипиперидинил.
2-(3 -Бромфенил) -1 -метил-1Н-бензимидазол.
Способы О, Оа, стадия а. 2-(3-Бромфенил)-1Н-бензимидазол (описанный в способе Ν, стадия а) (7,8 г, 28,6 ммоль) полностью растворяли в безводном ТНЕ (300 мл), затем NаН 60 мас./мас.% (1,49 г, 37,2 ммоль) порциями добавляли к прозрачному желтому раствору. Светло-коричневую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем по каплям добавляли СН31 (2,5 мл, 40,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили Н2О (300 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x450 мл). Органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 7,4 г указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (70%). !Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 3.90 (3Н, 8), 7.30 (2Н, т), 7.55 (1Н, 1), 7.64 (1Н, й), 7.70 (1Н, й), 7.77 (1Н, т), 7.88 (1Н, т), 8.05 (1Н, т); т/ζ 287 (М+Н)+; время удерживания равно 7,70.
8-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан.
Способы О, Оа, стадия Ь. В 4-горлую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и высушенную в атмосфере аргона, помещали ВШАР (3,7 г, 5,9 ммоль, 0,3 экв.) и Рй(ОАс)2 (0,9 г, 3,9 ммоль, 0,2 экв.) и оставляли в потоке аргона на 15 мин. В то же время в 4-горлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, обратным холодильником и высушенной в атмосфере аргона, 2-(3бромфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол (5,6 г, 19,5 ммоль, 1 экв.) растворяли в безводном толуоле (300 мл), затем к раствору добавляли 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (3,3 мл, 25,4 ммоль, 1,3 экв.), С82СО3 (31,8 г, 97,5 ммоль, 5 экв.) и суспензию катализатора. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре дефлегмации, контролируя превращение при помощи ЬС-М8. Суспензию оставляли охлаждаться до к.т., затем фильтровали через слой целита в фильтровальном тигле Гуча. Растворитель упаривали с получением 16,0 г красно-коричневого масла, которое очищали при помощи автоматической флэш-хроматографии на диоксиде кремния уег8айа8Й (1 г продукта/30 г диоксида кремния) путем элюции из Су:МТВЕ=85:15 до Су:МТВЕ=15:85, с получением 2,3 г чистого продукта в виде желтого масла (34%). !Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 1.70-1.73 (4Н, т), 3.34-3.37 (4Н, т), 3.84 (3Н, 8), 3.90 (4Н, т), 7.117.39 (6Н, т), 7.57-7.58 (1Н, т), 7.64-7.65 (1Н, т); т/ζ 350 (М+Н)+; время удерживания равно 6,73.
1-[3-(1 -Метил-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-он.
Способы О, Оа, стадия с. 8-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-1,4-диокса-8азаспиро[4,5]декан (2,30 г, 6,60 ммоль) растворяли в 120 мл ТНЕ. Раствор охлаждали при 0°С на №1С1ледяной бане, затем добавляли 6 М НС1 (18 мл, 108 ммоль). Ход реакции контролировали при помощи НРЬС/М8 и реакционную смесь перемешивали при к.т. до полного превращения. Раствор концентрировали при пониженном давлении, затем его нейтрализовали 2 М №1ОН (80 мл) и, наконец, экстрагировали Е1ОАс (3x150 мл). Органические экстракты собирали, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали, с
- 24017918 получением 2 г чистого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (92%). 'Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О): δ 2.46 (4Н, !), 3.70 (4Н, !), 3.88 (3Н, 8), 7.20-76 (8Н, т); т/ζ 306 (М+Н)+; время удерживания равно 5,90.
2-(5-Бром-2-хлорфенил)-1Н-бензимидазол.
Способы О, Оа, стадия ά. В одногорлую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, помещали 5-бром-2-хлорбензойную кислоту (70,0 г, 297,3 ммоль), о-фенилендиамин (64,3 г, 594,6 ммоль) и метансульфоновую кислоту (140 мл) и нагревали до 170°С для плавления твердых веществ. Систему перемешивали в течение 5 ч при этой температуре, затем оставляли для того, чтобы температура системы достигла к.т. Голубое твердое вещество обрабатывали ЫаОН 35% (200 мл) с получением фиолетовой суспензии (рН 5), которую фильтровали и промывали 0,5 М ЫаОН (2 л) и Н2О (2 л). Продукт сушили в вакууме (60°С) с получением 61,6 г чистого фиолетового твердого вещества (67%); т/ζ 307/309 (М+Н)+; время удерживания равно 8,73.
трет-Бутил 2-(5-бром-2-хлорфенил)-1Н-бензимидазол-1-карбоксилат.
Способы О, Оа, стадия е. В трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, 2-(5-бром-2-хлорфенил)-1Н-бензимидазол (30,7 г, 99,8 ммоль) суспендировали в ТНЕ (1 л). Затем добавляли 50% №1ОН (72,0 г, 598 ммоль). Суспензию оставляли при к.т. на 1 ч при перемешивании. (ВОС)2О (37,0 г, 169,7 ммоль) растворяли в ТНЕ (200 мл) и добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Получающийся остаток разбавляли водой (500 мл), фильтровали и сушили в вакууме (60°С) с получением 39,8 г коричневого твердого вещества (98%); т/ζ 407/409 (М+Н)+; время удерживания равно 10,14.
2-[2-Хлор-5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)фенил]бензоимидазол-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Способы О, Оа, стадия Г. В 4-горлую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и высушенную в атмосфере аргона, помещали ВГЫАР (13,8 г, 22,1 ммоль) и Р4(ОАс)2 (3,3 г, 14,7 ммоль) и оставляли в потоке аргона на 15 мин. В то же время в 4-горлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, обратным холодильником и высушенной в атмосфере аргона трет-бутил 2-(5-бром-2хлорфенил)-1Н-бензимидазол-1-карбоксилат (30,0 г, 73,6 ммоль) растворяли в безводном толуоле (1 л), затем к раствору добавляли 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (12,3 мл, 95,7 ммоль), С82СО3 (119,9 г, 368,0 ммоль) и суспензию катализатора. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 ч при 80°С, контролируя превращение при помощи БС-М8. Суспензию оставляли охлаждаться до к.т., затем фильтровали через слой целита в фильтровальном тигле Гуча. Растворитель упаривали с получением 64,5 г коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки; т/ζ 471/473 (М+Н)+; время удерживания равно 9,70.
1-[3 -(1Н-Бензо [4]имидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-он.
Способы О, Оа, стадия д. В 4-горлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, 2[2-хлор-5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)фенил]бензоимидазол-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (59,5 г, 93,9 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТНЕ (250 мл), затем добавляли 4 М НС1 (1,2 л, 4695 ммоль). Систему оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Коричневую суспензию фильтровали, твердое вещество промывали холодной водой (500 мл), это твердое вещество представляет собой катализатор с предыдущей стадии. Маточные растворы концентрировали при пониженном давлении для осаждения другого твердого вещества, которое отфильтровывали. Кислотную водную фазу (1,7 л) охлаждали до 0°С при помощи бани лед-ЫаС1 и подщелачивали 4 М ЫаОН (1,8 л). Твердое вещество фильтровали, промывали водой (600 мл) и сушили в вакууме (60°С) с получением чистых 22,8 г продукта в виде светло-серого твердого вещества (75%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 2.45 (4Н, !), 3.70 (4Н, !), 7.17-7.64 (7Н, т), 12.85 (1Н, Ь8); т/ζ 426/428 (М+Н)+; время удерживания равно 6,97.
4-Фтор-1 '-[3 -(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-[1,4']бипиперидинил.
Способ О, стадия 1. Триацетоксиборгидрид натрия (0,10 г, 0,49 ммоль) добавляли к смеси 1-[3-(1метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-она (0,1 г, 0,33 ммоль) и 4-фторпиперидин гидрохлорида (0,07 г, 0,49 ммоль) в дихлорэтане (2,50 мл). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (4 мл) и промывали насыщенным раствором Ыа2СО3 (4 мл). Органический слой концентрировали и неочищенное вещество фильтровали через картридж 8СХ (2 г) (элюент: сначала 10 мл ЭСМ:МеОН 1:1, затем 10 мл 2,0н. раствор аммиака в МеОН). Раствор аммиака концентрировали и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: АсОЕ!: 2,0н. раствор аммиака в МеОН, градиент от 100% АсОЕ! до АсОЕ! 10: 2,0н. раствор аммиака в МеОН 1) с получением 0,06 г указанного в заголовке соединения (48%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ
1.67-1.73 (2Н, т), 1.86-2.06 (6Н, т), 2.61-2.71 (3Н, т), 2.77-2.89 (4Н, т), 3.89-3.93 (5Н, т), 4.61-4.77 (1Н, т), 7.17-7.19 (2Н, т), 7.28-7.37, (3Н, т), 7.41-7.45 (1Н, т), 7.54-7.56 (1Н, т), 7.66-7.68 (1Н, т); т/ζ 393 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
- 25017918
Пример 36. 1'-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-[1,4']бипиперидинил.
'-[3 -(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил] -[1,4']бипиперидинил.
Способ Оа, стадия 1. 1-[3-(1-Метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)фенил]пиперидин-4-он (0,06 г, 0,2 ммоль) и пиперидин (0,034 г, 0,4 ммоль) с триэтиламином (27 мкл, 0,2 ммоль) и молекулярными ситами (0,5 г) нагревали до 40°С в метаноле (5 мл) в течение 16 ч. Добавляли цианоборгидрид натрия (0,025 г, 0,4 ммоль) и хлорид цинка (0,027 г, 0,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение еще 16 ч, реакционную смесь упаривали и остаток распределялся между 1н. гидроксидом натрия (2 мл) и дихлорметаном (4 мл). Органический слой отделяли, упаривали и очищали путем препаративной НРЬС. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1.56 (1Н, Ь5), 1.84-1.98 (7Н, т), 2.20-2.23 (2Н, т), 2.89-2.94 (2Н, т), 3.04 (2Н, Ь5), 3.36-3.43 (1Н, т), 3.56 (2Н, Ь5), 3.94 (3Н, 5), 4.02-4.05 (2Н, т), 7.23-7.26 (2Н, т), 7.37-7.45 (3Н, т), 7.477.51 (1Н, т), 7.64-7.66 (1Н, т), 7.71-7-73 (1Н, т); т/ζ 375 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
Пример 37. 2-[3-(3 -Фтор-4-морфолин-4-илпиперидин-1 -ил)фенил] -1 -метил-1Н-бензоимидазол. 4-Триметилсиланилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ Р, стадия а. Хлортриметилсилан (1,52 мл, 12,05 ммоль) и безводный триэтиламин (3,42 мл, 24,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловому эфиру (2,0 г, 10,04 ммоль) в безводном ЭМЕ (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли н-гексаном (120 мл). Органический раствор промывали охлажденным насыщенным раствором NаНСΟ3 (60 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,56 г указанного в заголовке соединения (94%). Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 0.00 (9Н, 5), 1.23 (9Н, 5), 1.83-1.87 (2Н, т), 3.24-3.27 (2Н, т), 3.603.61 (2Н, т), 4.63 (1Н, Ь5); т/ζ 272 (М+Н)+; время удерживания равно 2,78.
3-Фтор-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ Р, стадия Ь. 8с1сс1Пиог (5,52 г, 15,59 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4триметилсиланилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3,84 г, 14,17 ммоль) в безводном ацетонитриле (150 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 75 мин реакционную смесь разбавляли ЛсОЕ1 (500 мл) и промывали раствором №С1 (300 мл) и затем рассолом (300 мл). Органический слой сушили над №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии через нейтральный оксид алюминия (элюент: циклогексан:ЛсОЕ1:МеОН градиент от циклогексан: ЛсОЕ1 1:1 до циклогексан: ЛсОЕ1 1:2 до 100% ЛсОЕ1 и наконец ЛсОЕ!МеОН 95:5) с получением 2,12 г указанного в заголовке соединения.
3- Фтор-4-морфолин-4-илпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ Р, стадия с. Морфолин (0,71 мл, 8,11 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3фтор-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,60 г, 7,37 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) в атмосфере азота. Через 10 мин порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,35 г, 11,13 ммоль) и реакционную смесь оставляли на 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор №ьС.’О3 (20 мл). Органическую фазу отделяли и водный раствор экстрагировали ЭСМ (3x10 мл). Органические слои собирали, сушили над №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: циклогексан:ЛсОЕ1:2,0н. раствор аммиака в МеОН, градиент от циклогексан: ЛсОЕ1 2:1 до 100% ЛсОЕ1 и наконец ЛсОЕ1:2.0н. раствор аммиака в МеОН 10:1) с получением 1,28 г указанного в заголовке соединения (57%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1.45 (9Н, 5), 1.74-1.80 (2Н, т), 2.38-2.51 (1Н, т), 2.65-2.68 (4Н, т), 2.71-3.04 (2Н, т), 3.65-3.72 (4Н, т), 4.18-4.21 (1Н, т), 4.37-4.38 (1Н, т), 4.91-5.03 (1Н, т); т/ζ 289 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
4- (3-Фторпиперидин-4-ил)морфолин.
Способ Р, стадия б. 2,0н. НС1 в ЕьО (15 мл) добавляли к раствору 3-фтор-4-морфолин-4илпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,28 г, 4,44 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Осадок отфильтровывали и растирали с ЕьО (2x5 мл). Добавляли насыщенный раствор №-ьСО3 (10 мл) и получающийся в результате раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли Е1ОН (15 мл) и осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,71 г указанного в заголовке соединения (85%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1.84-1.94 (2Н, т), 2.47-2.60 (1Н, т), 2.66-2.68 (4Н, т), 2.78-2.86 (1Н, т), 2.88-3.02 (1Н, т), 3.23-3.28 (1Н, т), 3.36-3.44 (1Н, т), 3.68-3.71 (4Н, т), 5.01-5.14 (1Н, т); т/ζ 189 (М+Н)+; время удерживания равно 0,17.
2-[3 -(3 -Фтор-4-морфолин-4-илпиперидин-1 -ил)фенил] -1 -метил-1Н-бензоимидазол.
Способ Р, стадия е. 4-(3-Фторпиперидин-4-ил)морфолин (0,085 г, 0,45 ммоль), 2-(3-бромфенил)-1метил-1Н-бензоимидазол (описанный в способе Ν, стадии а, Ь) (0,10 г, 0,35 ммоль) и карбонат цезия (10,50 г, 32,2 ммоль) помещали в 7-мл сухой закрытый герметизируемый сосуд в атмосфере азота и добавляли безводный толуол (0,4 мл). Одновременно ацетат палладия (0,016 г, 0,07 ммоль) и ΒΙΝΑΡ (0,065 г, 0,10 ммоль) помещали в другой 7-мл сухой закрытый герметизируемый сосуд в атмосфере азота и раз
- 26017918 бавляли безводным толуолом (0,8 мл). Приблизительно через 20 мин получающуюся в результате суспензию добавляли в сосуд, содержащий исходные вещества. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через 8СХ (элюент: сначала 10 мл ЭСМ.МеОН 1:1, затем 10 мл 2,0н. раствора аммиака в МеОН). Раствор аммиака концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: МеОН:АсОЕ! градиент от 100% АсОЕ1 до МеОН:АсОЕ1 1:4) с получением 0,08 г указанного в заголовке соединения (58%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 1.91-1.95 (1Н, т), 2.01-2.11 (1Н, т), 2.41-2.54 (1Н, т),
2.67-2.75 (4Н, т), 2.84-3.04 (2Н, т), 3.68-3.76 (4Н, т), 3.88 (3Н, 8), 3.92-3.98 (1Н, т), 4.09-4.16 (1Н, т), 5.06-5.19 (1Н, т); т/ζ 395 (М+Н)+; время удерживания равно 0,27.
Пример 38. (4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1-ил)-(1-метилпиперидин-3илметанон.
4-(4-Хлор-3-этоксикарбонилфенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ О- стадия а. [1,4]-Диазепан-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (11,5 г, 0,057 ммоль), 5-бром-2-хлорбензойной кислоты этиловый эфир (12,5 г, 0,047 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,21 г, 1 ммоль), рац-2,2' бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) (0,88 г, 1,4 ммоль) и карбонат цезия (21,5 г, 66 ммоль) суспендировали в толуоле (200 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждали до 20°С. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали АсОЕ1 (3x150 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: н-гексан:АсОЕ1 градиент от н-гексан:АсОЕ1 4:1 до н-гексан:АсОЕ1 1:1) с получением 17,2 г указанного в заголовке соединения (96%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.37-1.48 (12Н, т), 1.96-2.02 (2Н, т), 3.22-3.35 (2Н, т), 3.50-3.64 (6Н, т), 4.39 (2Н, ф, 6.76-6.78 (1Н, т), 7.10-7.11 (1Н, т), 7.23-7.26 (1Н, т); т/ζ 383 (М+Н)+; время удерживания равно 7,70.
2-(2-Хлор-5-[1,4]диазепан-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол.
Способ О· стадия Ь. К раствору триметилалюминия (2,0 М раствор в толуоле) (90 мл, 180 ммоль) в толуоле (300 мл), охлажденном до 0°С, в атмосфере азота порциями добавляли бензол-1,2-диамин (6,5 г, 60 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем при 15-20°С до прекращения выделения метана. 4-(4-Хлор-3-этоксикарбонилфенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (15,2 г, 40 ммоль) добавляли одной порцией к получающемуся в результате раствору. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 24 ч, затем охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли воду (70 мл), а затем МеОН (700 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок промывали горячим ЭСМ:МеОН 1:1 (400 мл), а затем АсОЕ1 (200 мл). Раствор концентрировали при пониженном давлении. Два экстракта комбинировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: ΑсΟЕΐ:ΜеΟН:NН3, градиент от 100% АсОЕ1 до АсОЕ1:МеОН^Н3 73:25:2) с получением 9,3 г смеси 2-(2-хлор-5-[1,4]диазепан-1-илфенил)-1Нбензоимидазола и №(2-аминофенил)-2-хлордиазепан-1-илбензамида; т/ζ 345 (М+Н)+; время удерживания равно 3,07; т/ζ 327 (М+Н)+; время удерживания равно 4,1.
2- (2-Хлор-5-[1,4]диазепан-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол.
Способ О, стадия с. Смесь 3:1 2-(2-хлор-5-[1,4]диазепан-1-илфенил)-1Н-бензоимидазола и N-(2аминофенил)-2-хлордиазепан-1-илбензамида (10,1 г) растворяли в уксусной кислоте (120 мл) и нагревали при 55°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся в результате коричневое масло растирали с ЕнО и сушили. Соль ацетат растворяли в 10% МеОН/ОСМ (100 мл) и с 0,1 М водным раствором №1НСО3 (200 мл). Образовывался осадок, и его перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали и сушили при 60°С с получением 7,92 г указанного в заголовке соединения (61% после двух стадий). 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 2.11-2.17 (2Н, т), 3.07-3.08 (2Н, т), 3.26 (2Н, Ь8), 3.60-3.63 (2Н, т), 3.82-3.84 (2Н, т), 7.12-7.15, (1Н, т), 7.40-7.41 (1Н, т), 7.54-7.56 (1Н, т), 7.60-7.64 (2Н, т), 7.88-7.92 (2Н, т), 9.40 (2Н, Ь8); т/ζ 327 (М+Н)+; время удерживания равно 4,1.
3- {4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1-карбонил}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ О, стадия б. 2-(2-Хлор-5-[1,4]диазепан-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол (0,25 г, 0,76 ммоль), НОВ! (0,12 г, 0,86 ммоль), NΜΜ (Ν-метилморфолин) (0,5 мл, 3,9 ммоль), пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир (0,17 г, 0,76 ммоль) и ЕЭС (0,22 г, 1,16 ммоль) растворяли в ЭСМ (8,0 мл) и перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Добавляли воду (6,0 мл). Органический слой отделяли, концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэшхроматографии (элюент: 100% АсОЕ!) с получением 0,25 г указанного в заголовке соединения (100%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 1.28-1.51 (11Н, т), 1.56-1.89 (3Н, т), 2.01 (1Н, т,), 2.60-2.71 (3Н, т), 3.413.76 (7Н, т), 3.91-4.03 (3Н, т), 6.90-6.95 (1Н, т), 7.20-7.30 (3Н, т), 7.34-7.37 (1Н, т), 7.63 (2Н, Ь8); т/ζ 536 (М+Н)+; время удерживания равно 1,85.
(4-[3 -(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1 -ил)пиперидин-3 -илметанон.
Способ О, стадия е. 3-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1
- 27017918 карбонил}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,21 г, 0,39 ммоль) растворяли в изопропаноле (4 мл) и добавляли ацетилхлорид (0,17 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении и сушили при 60°С с получением 0,19 г указанного в заголовке соединения в виде соли дихлоргидрата (94%). !Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 1.56-2.07 (6Н, т), 3.04-3.25 (5Н, т), 3.42-3.54 (1Н, т), 3.593.87 (6Н, т), 3.91-4.08 (1Н, т), 7.14-7.20 (1Н, т), 7.25-7.31 (1Н, т), 7.50-7.56 (1Н, т), 7.66-7.71 (2Н, т), 7.87-7.92 (2Н, т); т/ζ 438 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
{4-[3 -(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил] -[1,4]диазепан-1-ил}-1 -метилпиперидин-3 -илметанон.
Способ О, стадия £. {4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1-ил}пиперидин-3илметанон (0,18 г, 0,34 ммоль) суспендировали в ЭСМ (8 мл). Добавляли триэтиламин (0,5 мл 3,5 ммоль) с получением раствора, а затем АсОН (0,5 мл) и формальдегид (37% водный раствор) (0,1 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,14 г, 0,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем при 40°С в течение 4 суток. Реакционную смесь концентрировали до 4 мл, затем вновь добавляли формальдегид (0,1 мл), триэтиламин (0,5 мл, 3,5 ммоль), АсОН (0,5 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (0,14 г, 0,63 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили 2,0н. раствором №ЮН (4 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: н-гексан:АсОЕ!:МеОН:№Н3, градиент от нгексан:АсОЕ! 1:1 до АсОЕ!:ΜеОН:NН3 80:18:2) с получением 0,07 г указанного в заголовке соединения, которое дополнительно очищали путем препаративной НРЬС с получением 0,02 г указанного в заголовке соединения (13%). Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 1.37-1.94 (4Н, т), 1.98-2.10 (2Н, т), 2.56-2.62 (3Н, т),
2.68-2.80 (2Н, т), 2.98-3.06 (2Н, т), 3.44-4.04 (9Н, т), 6.90-6.98 (1Н, т), 7.14-7.21 (1Н, т), 7.28-7.40 (3Н, т), 7.63-7.67 (2Н, т); т/ζ 452 (М+Н)+; время удерживания равно раздвоенный пик.
Пример 39. 4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты фениламид.
4-[3 -(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1 -карбоновой кислоты фениламид.
Способ К. К раствору 2-(2-хлор-5-[1,4]диазепам-1-илфенил)-1Н-бензоимидазола (способ О, стадии а, Ь, с) (0,10 г, 0,30 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли фенилизоцианат (0,03 мл, 0,30 ммоль) и получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Осадок фильтровали, затем очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: Е!ОАс:гексан, 1:4) с получением 0,06 г (45%) указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 1.89-1.95 (2Н, т), 3.393.42 (2Н, т), 3.56-3.59 (2Н, т), 3.64 (4Н, Ьк), 6.88-6.93 (2Н, т), 7.16-7.24 (5Н, т), 7.33-7.35 (1Н, т), 7.387.41 (2Н, т), 7.52-7.54 (1Н, т), 7.67-7.69 (1Н, т), 12.56 (1Н, к); ιη/ζ=446 [М+Н]+; время удерживания равно 5,87.
Пример 40. 4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2диметиламиноэтил)амид.
4-[3 -(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2диметиламиноэтил)амид.
Способ 8. К раствору ^№диметилэтан-1,2-диамина (0,85 г, 0,96 ммоль) и триэтиламина (0,50 мл, 3,84 ммоль) в диоксане по каплям добавляли изопропилхлорформиат (0,10 мл, 0,96 ммоль) и после перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 2-(2-хлор-5-[1,4]диазепам-1-илфенил)1Н-бензоимидазол (способ О, стадии а, Ь, с) (0,21 г, 0,64 ммоль). Получающуюся в результате смесь нагревали в течение 1 ч при 150°С в микроволновом реакторе. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, неочищенное вещество распределялось между дихлорметаном (8 мл) и водой (2 мл), органический слой отделяли и загружали на колонку диоксида кремния для очистки (элюент: Е!ОАс:МеОН^Н3, градиент от 80:18:2 до 70:28:2) с получением 279 мг указанного в заголовке соединения с количественным выходом. Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.97-2.00 (2Н, т), 2.85 (6Н, к), 2.92-2.95 (1Н, т), 3.12-3.15 (1Н, т), 3.41-3.46 (4Н, т), 3.65-3.74 (6Н, т), 6.97-7.00 (1Н, т), 7.21-7.22 (1Н, т), 7.387.41 (3Н, т), 7.69-7.72 (2Н, т); тД=441 [М+Н]+; время удерживания равно 4,12.
Пример 41. 1-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепам-1-ил)-2диметиламиноэтанон.
1-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепам-1-ил}-2-диметиламиноэтанон.
Способ Т, стадия а. Раствор диметилглицина (0,78 г, 0,76 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,20 мл, 1,14 ммоль) и о-бензотриазол-Н,^№,№-тетраметил-уроний-гексафторфосфата (НВТИ) (0,32 г, 0,84 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли 2-(2-хлор-5-[1,4]диазепам-1-илфенил)-1Н-бензоимидазол (способ О, стадии а, Ь, с) (0,25 г, 0,76 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: градиент от Е!ОАс:гексан/50:50 до Е!ОАс:гексан:NН3/80:18:2) с получением 0,16 г указанного в заголовке соединения (50%). Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.93-2.04 (2Н, т), 2.15 (3Н, к), 2.21 (3Н, к), 3.07-3.21 (2Н, т), 3.45-3.51 (1Н, т), 3.54-3.57 (1Н, т), 3.63-3.70 (3Н, т), 3.76-3.84 (3Н, т), 6.90-6.95 (1Н, т), 7.20-7.31 (3Н,
- 28017918
т), 7.33-7.37 (1Н, т), 7.64 (2Н, Ь8); ιη/ζ=412 [М+Н]+; время удерживания равно 4,24.
Пример 42. (2-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1-ил}этил)диметиламин. (2-{4-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепан-1-ил}этил)диметиламин.
Способ Т, стадия Ь. К раствору 1-{4-[3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-[1,4]диазепам-1ил}-2-диметиламино-этанона (0,13 г, 0,31 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 1 М Ь1А1Н4 (0,31 мл, 0,31 ммоль) и получающиеся в результате смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем гасили водой (20 мл) и 2 н. ЫаОН (20 мл). Реакционную смесь затем пропускали через короткий слой (Ыа28О4), растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали путем препаративной НРЬС с получением 0,03 г (25%) указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1.98-2.04 (2Н, т), 2.29 (6Н, 8), 2.53-2.56 (2Н, т), 2.66-2.70 (4Н, т), 2.85-2.88 (2Н, т), 3.55-3.58 (2Н, т), 3.61-3.63 (2Н, т), 6.86-6.89 (1Н, т), 7.16-7.17 (1Н, т), 7.26-7.30 (2Н, т), 7.327.35 (1Н, т), 7.63 (2Н, Ь8); ιη/ζ=398 [М+Н]+; время удерживания равно 4,53.
Пример 43. Ы,М-Диметил-2-{4-[3 -(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил] -[1,4]диазепан-1 ил}ацетамид.
4-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-[1,4]диазепан-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способы и, V, ^, АЬ, стадия а. В четырехгорлую круглодонную колбу, высушенную в атмосфере Аг, помещали ΒΙΝΑΡ (5,85 г, 9,4 ммоль) и РД(ОАс)2 (1,41 г, 6,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин в потоке Аг, затем добавляли 300 мл безводного толуола. В то же время в еще одну четырехгорлую круглодонную колбу, высушенную в атмосфере Аг, помещали 2-(3-бромфенил)-1-метил-1Нбензимидазол (описанный в способе О, Оа, стадия а), предварительно растворенный в 300 мл безводного толуола (9,0 г, 31,3 ммоль), 1-ВОС-гомопиперазин (8,0 мл, 40,7 ммоль) и С82СО3 (50,99 г, 156,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 10 мин, затем содержимое первой колбы добавляли во вторую колбу. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре дефлегмации. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали через слой целита в фильтровальном тигле Гуча. Прозрачный раствор упаривали при пониженном давлении и остаток (25,0 г) очищали путем автоматической флэш-хроматографии на диоксиде кремния усг8аПа811 (1 г продукта/30 г диоксида кремния) путем элюции от Су:Е!ОАс=9:1 до Су:Е!ОАс=1:9, с получением чистого продукта в виде коричневой пены (5,2 г, 41%). Ή-ЯМР (Д6 ОМ8О): 1.26 (Д, 9Н), 1.84(т, 2Н), 3.25(т, 2Н), 3.61(т, 4Н), 3.86(8, 3Н), 6.91 (ДД, 1Н), 7.00(1, 1Н), 7.10(8, 1Н), 7.27(т, 3Н), 7.59(Д, 1Н), 7.67(Д, 1Н); т/ζ 407 [М+Н]+; время удерживания равно 8,20 мин.
Соль дигидрохлорид 2-(3-[1,4]диазепан-1-ил фенил)-1-метил-1Н-бензоимидазола.
Способы и, V, АЬ, стадия Ь. К смеси 4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил][1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,20 г, 5,61 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 2 М НС1 в ЕьО (10 мл) и получающуюся в результате смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и получающуюся в результате соль растирали с ЕьО, фильтровали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением 1,60 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде соли хлорида. 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 2.132.19 (2Н, т), 3.07-3.08 (2Н, т), 3.24 (2Н, Ь8), 3.61-3.64 (2Н, т), 3.84-3.87 (2Н, т), 4.06 (3Н, 8), 7.14-7.22 (2Н, т), 7.33 (1Н, Ь8), 7.49-7.53 (1Н, т), 7.62-7.68 (2Н, т), 7.86-7.90 (1Н, т), 8.04-8.08 (1Н, т), 9.54 (2Н, Ь8); тХ=307|М+Н|'; время удерживания равно раздвоенный пик.
^№Диметил-2-{4-[3-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-[1,4]диазепан-1-ил}ацетамид.
Способ и, стадия с. Смесь 2-(3-[1,4]диазепан-1-илфенил)-1-метил-1Н-бензоимидазола (0,30 г, 0,79 ммоль), 2-хлор-^№диметилацетамида (0,14 г, 1,18 ммоль) и триэтиламина (0,44 мл, 3,20 ммоль) в диоксане (8 мл) нагревали в течение 16 ч при 80°С. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и органическую фазу упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от ЕЮАс 100% до ЕЮЛс:МсОН%Н3 89:10:1) с получением 0,11 г (34%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1.93-2.04 (2Н, т), 2.15 (3Н, 8), 2.21 (3Н, 8), 3.07-3.21 (2Н, т), 3.45-3.51 (1Н, т), 3.54-3.57 (1Н, т), 3.63-3.70 (3Н, т), 3.763.84 (3Н, т), 6.90-6.95 (1Н, т), 7.20-7.31 (3Н, т), 7.33-7.37 (1Н, т), 7.64 (2Н, Ь8); μ/ζ=392 [М+Н]+; время удерживания равно 4,87 мин.
Пример 44. 2-[3 -(4-Метансульфонил-[1,4]диазепан-1-ил)фенил] -1 -метил-1Н-бензоимидазол.
2-[3 -(4-Метансульфонил-[1,4]диазепан-1 -ил)фенил]-1-метил-1Н-бензоимидазол.
Способ V, стадия Д. К раствору 2-(3-[1,4]диазепан-1-илфенил)-1-метил-1Н-бензоимидазола (0,18 г, 0,46 ммоль) и триэтиламина (0,32 мл, 2,30 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,04 мл, 0,55 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляли воду (1 мл), органический слой сушили над №28О4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Получающееся в результате неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент:ЕЮАс) с получением 0,10 г (54%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О): δ 1.87-1.91 (2Н, т), 2.81 (3Н, 8), 3.19-3.22 (2Н, т), 3.42-3.45 (2Н, т), 3.63-3.66 (2Н, т), 3.69-3.71 (2Н, т), 3.84 (3Н, 8), 6.91-6.94 (1Н, т), 7.00-7.02 (1Н, т), 7.09-7.10 (1Н, т), 7.20-7.29 (2Н, т), 7.32-7.36
- 29017918 (1Н, т), 7.57-7.59 (1Н, т), 7.65-7.66 (1Н, т); тД=385 [М+Н]+; время удерживания равно 5,49 мин.
Пример 45. (4-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-[1,4]диазепан-1-ил)-(4-метилпиперазин1-ил)метанон.
{4-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил] -[1,4]диазепан-1-ил} -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон.
Способ ^, стадия е. К раствору трифосгена (0,41 г, 0,13 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли соль дигидрохлорид 2-(3-[1,4]диазепан-1-илфенил)-1-метил-1Н-бензоимидазола (0,14 г, 0,37 ммоль) и Э1РЕА (0,11 мл, 0,66 ммоль) в дихлорметане (2 мл). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляли раствор Ν-метилпиперазина (0,04 мл, 0,44 ммоль) и Э1РЕА (0,04 мл, 0,22 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл). Получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь выливали в смесь насыщенного раствора NаНСΟз (25 мл) и дихлорметана (25 мл), органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали путем препаративной НРЬС с получением 20 мг (13%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 2.02-2.13 (2Н, т), 2.89 (3Н, 5), 3.02-3.58 (10Н, т), 3.67-3.72 (4Н, т), 3.84-3.86 (2Н, т), 4.10 (3Н, 5), 7.08-7.20 (3Н, т), 7.51-7.55 (1Н, т), 7.63-7.69 (2Н, т), 7.82-7.93 (2Н, т); ιη/ζ=433 [М+Н]+; время удерживания равно 4,75 мин.
Пример 46. 1 -(4-[3 -(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-[1,4]диазепам-1 -ил)-2-пиперидин-1 илэтанон.
1-{4-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]-[1,4]диазепам-1 -ил} -2-пиперидин-1 -илэтанон.
Способ АЬ, стадия £. Раствор пиперидин-1-илуксусной кислоты (0,12 г, 0,86 ммоль) и 1,1карбонилдиимидазола (0,14 г, 0,86 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем добавляли раствор соли дигидрохлорида 2-(3-[1,4]диазепан-1-илфенил)-1метил-1Н-бензоимидазола (0,26 г, 0,86 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 1,71 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Получающуюся в результате суспензию нагревали в течение ночи при 70°С, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (2x3 мл) и органический слой сушили над №28О4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (элюент: дихлорметан:МеОН, градиент от 100% дихлорметана до 95% дихлорметан:5% МеОН) с получением 0,12 г (32%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О): δ 1.211.46 (7Н, т), 1.83-1.97 (2Н, т), 2.21-2.31 (4Н, т), 2.95-3.02 (2Н, т), 3.27-3.30 (2Н, т), 3.48-3.70 (5Н, т), 3.84-3.85 (3Н, т), 6.88-7.01 (2Н, т), 7.06-7.11 (1Н, т), 7.20-7.35 (3Н, т), 7.57-7.61 (1Н, т), 7.63-7.66 (1Н, т); ιη/ζ=432 [М+Н]+; время удерживания равно 4,64 мин.
Пример 47. {1-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-3-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанон.
1-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Способ Х, стадия а. Этилнипекотат (0,55 г, 3,48 ммоль), 2-(3-бромфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол (описанный в способах О, Оа, стадия а) (0,50 г, 1,74 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,008 г, 0,035 ммоль), рац-2,2' бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ВШАР) (0,78 г, 0,052 ммоль) и карбонат цезия (0,78 г, 2,08 ммоль) суспендировали в толуоле (20 мл) и дегазировали Ν2. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали АсОЕ1 (100 мл). Органические слои собирали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: н-гексан:АсОЕ1, градиент от 100% н-гексана до н-гексан:АсОЕ1 7:3) с получением 0,4 г указанного в заголовке соединения (63%). !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.28 (3Н, 5), 1.66-1.77 (2Н, т), 1.81-1.89 (1Н, т), 2.04-2.07 (1Н, т), 2.66-2.73 (1Н, т), 2.89-2.96 (1Н, т), 3.10-3.16 (1Н, т), 3.58-3.62 (1Н, т), 3.80-3.84 (1Н, т), 3.88 (3Н, 5), 4.15-4.21 (2Н, т), 7.09-7.12 (2Н, т), 7.31-7.42 (5Н, т), 7.83-7.86 (1Н, т).
1-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Способ X, стадия Ь. 1-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир (2,0 г, 5,51 ммоль) растворяли в МеОН:вода 5:2 (35 мл). Добавляли №ОН (0,44 г, 11 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 40°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, переносили в воду (30 мл) и промывали АсОЕ1 (30 мл). Водный слой подкисляли до рН 5,5 при помощи концентрированной НС1. Белое твердое вещество отфильтровывали и растирали с водой (20 мл) и с н-гексаном (20 мл) с получением 1,60 г указанного в заголовке соединения (87%). !Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.68-1.77 (2Н, т), 1.83-1.88 (1Н, т), 2.01-2.06 (1Н, т), 2.64-2.71 (1Н, т), 2.92-2.99 (1Н, т), 3.12-3.17 (1Н, т), 3.57-3.60 (1Н, т), 3.77-3.81 (1Н, т), 3.90 (3Н, 5), 7.18-7.21 (2Н, т), 7.29-7.38 (3Н, т), 7.42-7.46 (1Н, т), 7.56-7.58 (1Н, т), 7.67-7.69 (1Н, т); т/ζ 336 (М+Н)+; время удерживания равно 3,65.
{1-[3-(1 -Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-3 -ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
Способ Х, стадия с. 1-[3-(1-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фенил]пиперидин-3-карбоновую кислоту (0,10 г, 0,30 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору диизопропилэтиламина (Э1РЕА) (89 мкл, 0,36 ммоль), НВТи (0,12 г, 0,33 ммоль) и Ν-метилпиперазина (0,04 г, 0,36 ммоль) в дихлорметане (4 мл).
- 30017918
Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии через колонку ΝΉ2 (элюент: Н-гексан:АсОЕЦ градиент от 100% н-гексан до 100% АсОЕ1) с получением 0,055 г указанного в заголовке соединения (44%). !Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 1.59-1.69 (1Н, т), 1.74-1.86 (2Н, т), 1.93-1.96 (1Н, т), 2.35 (3Н, 8), 2.40-2.61 (4Н, т), 2.79-2.86 (1Н, т), 2.94-3.06 (2Н, т), 3.60-3.66 (4Н, т), 3.80-3.85 (2Н, т), 3.89 (8, 3Н), 7.16-7.19 (2Н, т), 7.28-7.36 (3Н, т), 7.42-7.46 (1Н, т), 7.54-7.57 (1Н, т), 7.66-7.68 (1Н, т); т/ζ 418 (М+Н)+; время удерживания равно 4,75.
Пример 48. {1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанон.
2-[2-Хлор-5-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)фенил]бензоимидазол-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Способ Υ, Ζ, стадия а. Этилизонипекотат (1,54 г, 9,8 ммоль), трет-бутил 2-(5-бром-2-хлорфенил)1Н-бензимидазол-1-карбоксилат (описанный в способах О, ОА, стадии 4, е) (2,0 г, 4,9 ммоль), Р4(ОАс)2 (0,22 г, 0,98 ммоль), рац-2,2' бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) (0,90 г, 1,47 ммоль) и карбонат цезия (8,0 г, 24,5 ммоль) суспендировали в толуоле (40 мл) и дегазировали Ν2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до полного расходования исходного вещества. Реакционную смесь отфильтровывали, промывали водой (200 мл). Органический слой экстрагировали АсОЕ1 (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэшхроматографии (элюент: н-гексан:АсОЕ1, градиент от 100% н-гексана до н-гексан:АсΟΕΐ 1:1) с получением 1,6 г указанного в заголовке соединения (67%). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.28 (3Н, ΐ), 1.40 (9Н, 8), 1.83-1.94 (2Н, т), 2.01-2.09 (2Н, т), 2.42-2.49 (1Н, т), 2.82-2.88 (2Н, т), 3.63-3.68 (2Н, т), 4.16 (2Н, ф, 7.00 (1Н, Ь8), 7.11 (1Н, Ь8), 7.29-7.33 (1Н, т), 7.37-7.45 (2Н, т), 7.80-7.82 (1Н, т), 8.11-8.13 (1Н, т); т/ζ 484 (М+Н)+; время удерживания равно 8,69.
1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Способ Υ, Ζ, стадия Ь. 2-[2-Хлор-5-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)фенил]бензоимидазол-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,98 г, 4,1 ммоль) растворяли в изопропаноле (50 мл). По каплям добавляли ацетилхлорид (2,1 г, 28,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 40°С до тех пор, пока не останется исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 2,0 г указанного в заголовке соединения (100%). Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 1.18 (3Н, ΐ), 1.60-1.70 (2Н, т), 1.89-1.93 (2Н, т), 2.53-2.63 (1Н, т), 2.92-2.98 (2Н, т), 3.79-3.82 (2Н, т), 4.07 (2Н, ф, 7.29-7.32 (1Н, т), 7.53-7.64 (4Н, т), 7.86-7.91 (2Н, т); т/ζ 384 (М+Н)+; время удерживания равно 6,59.
1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Способ Υ, Ζ, стадия с. 1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (2,0 г, 5,2 ммоль) растворяли в МеОН:вода 3:2 (50 мл) и добавляли №ОН (0,41 г, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С до полного расходования исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, переносили в воду (30 мл) и промывали АсΟΕΐ (30 мл). Водный слой нейтрализовали концентрированной НС1, белое твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (20 мл) и ЕьО (20 мл) с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения (82%). Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 1.59-1.69 (2Н, т), 1.88-1.92 (2Н, т), 2.36-2.43 (1Н, т), 2.81-2.87 (2Н, т), 3.69-3.72 (2Н, т), 7.07-7.10 (1Н, т), 7.19-7.23 (2Н, т), 7.37-7.40 (2Н, т), 7.61 (2Н, Ь8); т/ζ 356 (М+Н)+; время удерживания равно 3,66.
{1-[3 -(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил] пиперидин-4-ил} -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон.
Способ Υ, стадия 4. Синтезировали, как описано в способе Х, стадия с, начиная с 1-[3-(1Нбензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,28 ммоль) и 1метилпиперазина (37 мкл, 0,34 ммоль). Получали 30 мг (24%). Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.78-1.90 (4Н, т), 2.32 (3Н, 8), 2.41-2.50 (4Н, т), 2.82-2.89 (3Н, т), 3.61-3.66 (4Н, т), 3.82-3.85 (2Н, т), 7.09-7.12 (1Н, т), 7.26-7.30 (2Н, т), 7.39-7.41 (2Н, т), 7.62-7.64 (2Н, т); т/ζ 438 (М+Н)+; время удерживания равно 4,74.
Пример 49. {1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-ил)пиперазин-1-илметанон гидрохлорид.
4-{1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-карбонил}пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Способ Ζ, стадия е. Синтезировали, как описано в способе Х, стадия с, начиная с 1-[3-(1Нбензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,28 ммоль) и пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,06 г, 0,34 ммоль) (72%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.47 (9Н, 8), 1.90-1.91 (4Н, т), 2.84-2.90 (3Н, т), 3.41-3.63 (8Н, т), 3.83-3.88 (2Н, т), 7.10-7.13 (1Н, т), 7.26-7.31 (2Н, т), 7.39-7.41 (2Н, т), 7.63 (2Н, Ь8); т/ζ 524 (М+Н)+; время удерживания равно 6,32.
{1-[3 -(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил] пиперидин-4-ил}пиперазин-1-илметанон.
Способ Ζ, стадия £. 4-{1-[3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]пиперидин-4карбонил}пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,05 г, 0,11 ммоль) суспендировали в
- 31017918 изопропаноле (4 мл). По каплям добавляли ацетилхлорид (55 мкл, 0,77 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С до тех пор, пока не останется исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 0,05 г указанного в заголовке соединения (100%); т/ζ 424 (М+Н)+; время удерживания равно 4,10.
Таблица демонстрирует выборку синтезируемых соединений, которые были получены в соответствии со способом, указанным в третьем столбце таблицы, и как подробно обсуждалось выше при синтезе примеров 1-49. ______________________________________________________________
Пример Структура Способ М+Н Время удержи вания
50 сор-оь А 403 1,30
51 А 417 1,38
52 А 479 2,28
53 А 403 1,44
54 А 417 1,58
55 У? о сор А 479 2,59
56 Г гЛХгА ЧЕ А 419 2,66
- 32017918
Пример Структура Способ М+Н Время удержи вания
57 н С1 А 389 2,61
58 ,α /—0 ίΐ н хЬиО ' Оу А 447 1,56
59 О>СН>р А 384 2,12
60 .......'П О А 447 1,38
61 н С1 —О А 419 2,44
62 СсУТУСЧЭ' н а -о / А 419 2,62
63 А 390 1,44
- 33017918
- 34017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
71 ХсА А 418 1,02
72 Ύ........О°х ....... А 350 фронт раствор ителя
73 I о В 364 0,79 раздвое нный пик
74 , Ау X »<Х Х3> «и В 476 2,36
75 с'°х σ—-О В 351 1,04 раздвое нный пик.
76 ο% 0 + В 492 2,33
77 о В 365 1,79
- 35017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
78 ЛЯ; Я-У В 490 2,53
79 о г/ \ В 490 2,58
80 а 0 в 347 1,83
81 в 321 1,53
82 αΧθ в 490 2,60
83 а1л % X '6 в 490 2,60
84 ..;ν·7Χ''ά Цо в 390 1,55
- 36017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
85 0 В 349 1,82
86 О В 351 1,62
87 Λ— в 407 1,45 раздвое нный пик
88 >>3’'С''£Ъ в 335 1,00 раздвое нный пик
89 ,Ν==^~^^ ЖГ^О :У - в 492 1,95
90 г/ХЛ-\ О в 418 1,28 раздвое нный пик
91 0 в 406 0,83 раздвое нный пик
- 37017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
92 σ В 406 0,88 раздвое нный пик
93 г/Хл=\ θ+р Ό В 404 1,10 раздвое нный пик
94 0 В 351 2,04
95 о но^'° В 307 0,54 раздвое нный пик
96 В 333 0,89 раздвое нный пик
97 0 С 379 1,71
98 -;......./33°¾ 1 0 С 378 0,64 раздвое нный пик
- 38017918
- 39017918
- 40017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
113 О С 421 1,39 раздвое нный пик
114 у4· С 506 2,17
115 с 351 0,44 раздвое нный пик
116 ΛΧτθΐ0 с 349 0,84 раздвое нный пик
117 с 404 0,93 раздвое нный пик
118 гХЧЧ суу^ Ч) с 418 1,02 раздвое нный пик
119 гЧОч чэ с 432 1,17 раздвое нный пик
- 41017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
120 СГУ^ У) С 420 0,58 раздвое нный пик
121 —°γΜ у> 0 С 365 1,99
122 с 404 фронт раствор ителя
123 0^+ сх'^с5 н^° с 490 1,49
124 О ооч5 \ ~~ с 490 1,59
125 0 ϋ 390 1,12 раздвое нный пик
126 У ° Ь · & ϋ 390 1,07 раздвое нный пик
- 42017918
Пример Структура Способ Μ+Η Время удержи вания
127 Сь-СИ ϋ 390 1,10 раздвое нный пик
128 А ϋ 390 1,12 раздвое нный пик
129 0 ϋ 390 0,80 раздвое нный пик
130 Ν Л_/ о ϋ 350 0,37 раздвое нный пик
131 О ϋ 404 0,87 раздвое нный пик
132 ОрЧ О σ 404 0,79 раздвое нный пик
133 О σ 392 0,87 раздвое нный пик
- 43017918
Пример Структура Способ Μ+Η Время удержи вания
134 0 σ 376 1,00
135 0 э 404 1,00 раздвое нный пик
136 0 ϋ 336 0,64 раздвое нный пик
137 η ΓτθΧ ην\/οη..,/νΑ ν Α_7 Ε 390 фронт раствор ителя
138 Ε 376 0,49 раздвое нный пик
139 ΟΑ^θΊΟ^, Ε 390 фронт раствор ителя
140 Ε 390 фронт раствор ителя
- 44017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
141 С 294 1,29 раздвое нный пик
142 Η 409 1,29 раздвое нный пик
143 ίι 1 н Η 363 0,72 раздвое нный пик
144 Иг νγ Η 397 0,94 раздвое нный пик
145 Η 397 0,92 раздвое нный пик
146 в 418 1,30
147 ΓνΖΛ 0ΏΤ^4τ Ρ в 418 4,49
- 45017918
- 46017918
Пример Структура Способ Μ+Η Время удержи вания
155 X х/Хх. ΑγΆ “ЧУ Ιο ϋ 420 4,14
156 I 0 ϋ 420 4,19
157 0| сгГ^' Ч- Τ 424 4,2
158 ϋ 390 4,13
159 ν ονχχ Ν\ N 450 2
160 ахб Τ N 490 2,18
161 ОхЦЦх <4 ЧУ X N 506 2,2
- 47017918
Пример Структура Способ Μ+Η Время удержи вания
162 N 418 1,08
163 ον V \ . N 361 1,72
164 х \ N 379 1,77
165 V N 490 2,18
166 О ν7 Ύ N 506 2,2
167 „ Ο”ΎΧ) V N 418 1,12
168 σνο Ν\ N 418 0,98
- 48017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
169 0 К 454 2,02
170 0/4¾ + °° К 542 3,98
171 0 к 397 3,57
172 0 к 401 3,18
173 ХХУР 0 к 486 3,85
174 ° X) 1 Асн <т к 526 4
175 ю .—N '—-Ν . к 540 4,32
- 49017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
176 дУУ Уз 0 К 415 3,42
177 л Ο'θΥκ νν νΌ К 457 2,88
178 ХдУ уУ У) у о к 440 2,98
179 ддХу 0--¼ 0 А к 542 3,47
180 к 454 2,08
181 ддУ Ό к 468 2,12
182 ον ОУб \ N 361 1,73
- 50017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
183 Ν Ά Ά N 379 1,75
184 _ ЧгЛт N 450 2
185 05ГП ачб 0 \ N 420 0,98
186 1 0 К 414 1,97
187 N 432 4,42
188 N 504 2,17
189 0 К 442 1,97
- 51017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
190 О б 425 3,37
191 XXрур ο£τΛχ ·-· б 397 1,98
192 / нс^^'о с< б 454 1.57
193 б 357 1,9
194 оХз б 357 1,92
195 н0^° I б 400 1,55
196 К 568 4,52
- 52017918
- 53017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
204 ог ' О 438 1,32
205 - Ω 438 1,27
206 Г С 399 0,73
207 (2 418 4,17
208 Э 478 2,48
209 О Ь 468 2,47
210 С 432 1,03
- 54017918
- 55017918
- 56017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
225 о ОХХ Ь 379 1,12
226 дсХъ о ϋ 406 1,2
227 V Чэ 0 Ь 382 2
228 но^° ι_ 382 0,62
229 ι. 436 1,27
230 ΌνΟ°4 О ь 436 1,27
231 сгХ'Чэ м 422 1,22
- 57017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
232 ΌΎσαΉ 0 М 422 1,18
233 М 422 1,13
234 0 м 454 2,38
235 м 436 1,33
236 о УУо=\ 0 м 394 1,17
237 О аЛУа-х ААА^ “~О 0 м 394 1,2
238 0 ь 408 1,22
- 58017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
239 ОСИ ч °..... I 439 3,85
240 Н°^° I 441 3,22
241 I 468 2,02
242 л—χΟθΖ I 470 2,1
243 007 гС> О ό > ' I 443 3,4
244 , О'Сг’°0 О 379 0,62
245 О 0 379 0,65
- 59017918
- 60017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
253 ογΑ ШЧАС1 Т 389 5,36
254 00) т 369 4,92
255 0°¾ т 349 4,87
256 γν·^ “Ό 1 0 в 398 4,39
257 гАС ЧЭ 1 0 с 378 4,07
258 50. γ· а 560 5,51
259 ( 1 1 1 11 /=\ 0 л° ° ϋ 506 5,02
- 61017918
- 62017918
- 63017918
- 64017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
пу.
281 у С- Ω 418 4,3
П /
282 уУ “У С 406 4,31
283 оУ 0 + σ 524 6,68
284 о УХу у у -о А»° ϋ 504 6,73
ΓΎ°
285 -0%У -у» > 0 т 460 5,22
286 УЭУ ±°° у 0 538 7,02
287 о УХу У о .У “-£} Ω 518 7,04
- 65017918
- 66017918
- 67017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
302 0С0 С 504 6,18
303 (Xеа 0 558 6,79
304 1 гДл . Асн/ А 0 538 6,22
305 ϋ 424 3,92
306 т ° Ч-' 0 458 4,44
307 0 ϋ 404 0,79
308 гХЧ „ 40 ЧЧ- Ω 458 4,44
- 68017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
309 Т 458 5,05
310 А:х - 0 438 4,03
311 0 с 418 4,18
312 АСт-л О т 452 4,19
313 ааа О А 03^ р/ ϋ 496 5,94
314 ' АоАр 0 + Ω 530 6,53
315 РХ00 х т 7 X С 476 5,92
- 69017918
Пример Структура Способ М+Н Время удержи вания
316 УХ I 0 530 6,53
317 АхР°^ 0 510 5,95
318 'XX. !< 0 430 4,45
319 -у.Сг°Х 0 β 376 3,97
320 •0,о 'Х . -к 0 430 4,45
321 0 Ω 410 4,07
322 Χ ··χ < 0 390 4,03
- 70017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
323 ΧγΜ Ό ул 0 496 5,73
324 Н0 О· X 0 Ω 530 6,29
325 .....с,, Л°..........Л X ° ϋ 476 5,67
326 о ΛΓθ<Χ 0 ° 0 530 6,29
327 О:н ί''''ν—ГУ-01 ζΧ X '6 0 510 5,9
328 >уАсХ‘о а 490 5,96
329 СХ° Λ ΧΧΥ>, хгм ЧХ 0 ϋ 396 3,97
- 71017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
330 с'Оъ В 410 4,41
331 О ϋ 376 3,97
332 О 430 4,59
333 0 410 4,16
334 όΡΡθΧ 'Ή Ω 390 4,17
335 ,.....сс, - γ·’ т 460 4,82
336 V 371 5,34
- 72017918
- 73017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
344 χαχ и 398 4,81
345 . (.........сс и 432 5,33
346 и 378 4,7
347 ХУ, уК/О ΝΗ43^α и 432 5,33
348 —N ' Л . . . ·. . . и 412 4,89
349 ΓΎα и 384 4,79
350 .............од λ XX Х>° и 418 5,26
- 74017918
- 75017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
358 » X и 458 5,57
359 'ύ и 438 5,22
360 У и 418 5,21
361 7' СУД с 375 6,51
362 X „V “V- т 460 4,80
363 ХА/01 Х>Х А 384 4,12
364 σ.........УУ Т 410 4,30
- 76017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
365 Т 460 4,80
366 сг^ 31 X т 424 4,63
367 ллаХ'З 0 с 393 6,77
368 0 с 391 4,03
369 в 410 4,07
370 - 0 444 4,54
371 X ° э 390 4,13
- 77017918
- 78017918
- 79017918
Пример Структура Способ Μ+Η Время удержи вания
386 ... сгХ № Ν~Ο хз Ω 510 5,88
387 γ =γ№ χ к /СН 0 544 6,45
388 «X Ω 490 5,85
389 Υ =γ»---1 “ХД1 Ω 544 6,45
390 χ укхОг Ω 524 6,04
391 хгсУ^Ъ ο Ω 504 6,04
392 дЧХл Лхд 0 ν__/ Ω 510 5,86
- 80017918
Пример Структура Способ М+Н Время удержи вания
393 о X “О«А? Ω 544 6,46
394 Э 490 5,84
395 У» °γΆ “УУ >•0 Ω 544 6,46
396 0 524 6,03
397 Ус% 0 504 6,04
398 у σ°ΎΑ 0Ύ-Α Ά У'° ° Э 526 4,95
399 ггС| н θγθ Ъ 0 У 409 5,50
- 81017918
- 82017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
407 пуу < < · 7 Υ 440 4,49
408 О О Υ 381 5,14
409 О' Υ 395 5,72
410 Υ 410 4,40
411 Υ 424 4,13
412 7........Л Υ 412 4,10
413 С,О'°Х ОА 361 4,29
- 83017918
Пример Структура Способ М+Н Время удержи вания
414 АО'Ч 0 Υ 423 6,05
415 >...........А'АЬ Υ 398 3,96
416 / ОА 404 4,25
417 ОА 392 4,35
418 ,с.СС0 ОА 378 4,12
419 ОА 398 4,54
420 о Υ 418 4,53
- 84017918
Пример Структура Способ М+Н Время удержи вания
421 0 Υ 452 4,43
422 Г| /Г Н X 389 5,26
423 0 X 403 5,85
424 0 X 418 4,52
425 еАО'У-Ь N 432 4,42
426 αχσαΉ N 432 4,44
427 θχ·αΑ о . X 432 4,26
- 85017918
Пример Структура Способ М+Н Время удержи вания
428 1 0 X 420 4,27
429 т........0°¾ 1 0 X 406 4,08
430 О X 426 4,65
431 ,..... 1 О Υ 440 4,50
432 с- Р0 X X 389 5,48
433 О'Х0; С’ X 403 6,09
434 @»_лл 0 0/ ' ъ X 432 4,83
- 86017918
Пример Структура Способ М+Н Время удержи вания
435 лЧ А -< ’0 X 420 4,89
436 ЧА 7*4 А А Ъ X 406 4,75
437 ΝνΑ а ΝγΑ X 426 4,91
438 0 -- X 361 5,33
439 θΑθ^-Α X 375 5,84
440 ’оЧАэ X 390 4.50
441 -Ч лЧАч ^А А О -- X 404 4,27
- 87017918
Пример Структура Способ м+н Время удержи вания
442 хА X 392 4,16
443 Η Γ,ΑγΧ ЭХУ/- 1 о — X 378 3,96
444 у......Ά X 397 4,67
445 ογΟ, Υ 446 5,13
446 ОСУ со А 0 Υ 409 5,67
447 оСО ύ Υ 423 6,26
448 з 483 4.54
Пример 449 Структура н оО 0 Способ Ζ М+Н 439 Время удержи вания 4,09
Биологическая активность
Клонирование 8шо и получение клеточных линий, стабильно экспрессирующих рекомбинантный 8шо.
Последовательность, кодирующую человеческий 8шо, амплифицировали при помощи РСК (полимеразная цепная реакция) в стандартных условиях. Матрица представляла собой рсМУ6-ХЬ5-8шо от Опдепе (кат. № ТС122724). Праймеры были сконструированы следующим образом:
прямой (5' ОАТСООТАССОООСТТТТСТОАОТТ 3') имеет сайт рестрикции Крп1;
обратный (5' ОАТСОСООССОССТАСТТАТСОТСОТСАТССТТО ТААТСОААОТССОАОТСТОС 3') имеет сайт рестрикции №11, стоп-кодон и последовательность, кодирующую РЬАО на 5'-конце.
Полученный ампликон длиной 2424 п.о. содержал полную последовательность, кодирующую 8шо, последовательность РЬАО-1ад и два сайта рестрикции, по одному на каждом конце. Ампликон расщепляли в двух местах при помощи ферментов рестрикции Крп1 и №11, а также для клонирования была выбрана плазмида ρс^NΑ5/ΡКТ (1пу11годеп). Лигирование и клонирование последовательности, кодирующей 8шо-РЪАО, в плазмиду ρс^NΑ5/ΡКТ позволило получить плазмиду размером 7432 п.о., которую назвали ρс^NΑ5/ΡКТ_8шо-Ρ^ΑО.
Способ ΡίρΙΝ (1пу11годеп) использовали для конструирования клеточной линии, стабильно экспрессирующей 8шо-РЬАО, с использованием клеточной линии ΗρΙΝ293 (1пу11тодеп, КТ50-07). Эта клеточная линия, полученная из клеток НЕК293 путем стабильной трансфекции плазмидой рРКТ/1ас2ео с получе
- 88017918 нием резистентной к зеоцину линии клеток-хозяев Ε1ρΓΝ293. Клетки Ε1ρΓΝ293 подходят для конструирования стабильной линии клеток млекопитающих, содержащих встроенный рекомбинантный сайтмишень Ир (Ир КесотЫиаи! Тагде! (ЕКТ) 811с) ([птИгодсп).
Трансфекцию плазмидой ρс^NΑ5/ЕКТ_8то-Е^Α6 (или в случае тоск трансфицированных клеток, при трансфекции пустой плазмидой) осуществляли вместе с трансфекцией плазмидой рОС44. несущей рекомбиназу Е1р, которая катализирует гомологическую рекомбинацию между сайтом ЕКТ в клеткаххозяевах и соответственно вектором экспрессии ρс^NΑ5/ЕКТ_8то-Е^Α^ или пустым вектором ρс^NΑ5/ЕКТ. Клетки, экспрессирующие 8то-ЕЬА6, а также тоск трансфицированные клетки обладают устойчивостью к гигромицину В и являются отрицательными в отношении окрашивания на β-да! (бетагалактозидаза). Экспрессию антигенов 8то и ЕЬАС также контролировали при помощи вестернблоттинга. Две полученные клеточные линии назвали 293Е1рШ/клон Е-3, обозначая линию тоск трансфицированных клеток, и 293Е1рШ/клон 3-5, обозначая линию клеток, трансфицированных 8то-ЕЬАС.
Условия для культур клеток.
Клетки поддерживали в ИМЕМ (среда Игла, модифицированная Дульбекко), содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (от Iиν^ΐ^одеи), с добавлением 0,25 мг/мл гигромицина В (Iиν^ΐ^одеи). Клетки поддерживали при 37°С в полностью увлажненной среде, содержащей 95% воздух-5% диоксид углерода, и использовали до 22-25 циклов после оттаивания.
Разработка анализа связывания.
Взаимодействие соединений с рецептором 8то тестировали путем анализа замещения/связывания (Й18р1асетеи1 аккау) с использованием флуоресцентного лиганда для рецептора 8то (ВоФруСус1оратте, Тогои1о Кекеагсй СНет1са1 Ис., кат.#В674800) в качестве меченого замещаемого лиганда.
Для определения Κά (концентрации лиганда, при которой достигается 50% от максимального связывания) и Втах (максимального количества лиганда, которое может специфически связываться с рецептором в биологическом препарате) флуоресцентного лиганда специфическое связывание (8В) рассчитывали путем вычитания неспецифического связывания Х8В) из общего связывания (ТВ). ТВ определяли путем добавления к клеткам увеличивающейся концентрации Во41ру-Сус1орат1ие, тогда как N$8 определяли путем добавления к клеткам смеси увеличивающейся концентрации ВоШру-Сус1оратте с насыщающей концентрацией хорошо описанного антагониста (в данном случае выбран Ν-[3-(Γ4бензимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-3,5-диметоксибензамид (КиЬт е! а1. \¥О 2003011219) в концентрации 10 мкМ). Для каждой концентрации ВоФру-Сус1орат1ие 8В рассчитывали путем вычитания значения Ν$ΕΙ из ТВ. В соответствии с графиком 8В рассчитывали Втах и Κά. В этом случае обнаружили, что Κά для клеток, стабильно трансфицированных тоск, клон Е-3 составляет 115 нМ, тогда как для клеток клона 3-5, стабильно трансфицированных 8то-ЕЬАС, Κά составляет 44,3 нМ. Κι представляет собой концентрацию немеченого лиганда, который ингибирует 50% специфического связывания (8В) меченого лиганда, и скорректирована в соответствие с используемой эффективной концентрацией меченого лиганда. Κι рассчитывали в соответствии с уравнением Ченга-Прусоффа, представляющим собой ИгМСЩ! + |Ьо01ру-сус1оратте|/1<,|)|.
Тестирование соединений при помощи анализа связывания.
Клетки 293Е1рШ/клон Е-3 и 293Е1рШ/клон 3-5 считали при помощи камеры Бюркера и 100000 клеток/100 мкл ИМЕМ 1% ЕВ8 переносили в два 96-луночных планшета (дно формы и, 81дта А10пс11, кат.#М8185-100ЕА). Клетки 293Е1рШ/клон Е-3 использовали в качестве внутреннего контроля для проверки вариации по времени флуоресценции (ЕЬи) клеток 293Е1рШ/с1оие 3-5, сверхэкспрессирующих 8то.
Контроли и соединения готовили в ИМЕМ 1% ЕВ8 и 100 мкл добавляли к клеткам. Все контроли и соединения инкубировали с конечной концентрацией 5 нМ Во01ру-Сус1оратте.
Соединения растворяли в ИМ8О (исходный раствор 10 мМ) и сначала тестировали при 10 мкМ (анализ с одной концентрацией); тестирование каждого соединения повторяли по меньшей мере дважды (в двух различных планшетах). Когда Во01ру-Сус1оратте замещалось более чем на 30% от порогового значения, тогда соединение повторно тестировали в анализе зависимости ответа от концентрации с производительностью 8 соединений на планшет и диапазоном концентраций 100, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,01, 0,05, 0,001 и 0,0001 мкМ.
В качестве отрицательного контроля использовали клетки 293Е1рШ/клон 3-5, в которые добавляли ИМ8О, разбавленный 1:1000 для анализа единичной концентрации и 1:100 для анализа зависимости ответа от концентрации.
В качестве положительного контроля полного замещения связывания Во01ру-Сус1оратте Ν-[3-(Γ4бензимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-3,5-диметоксибензамид (КиЬт е! а1. \¥О 2003011219) использовали в концентрации 10 мкМ.
Два планшета инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре, защищенными от света, на качающейся платформе. После инкубации планшеты центрифугировали в течение 5 мин при 1600 об/мин и дважды промывали РВ8 (фосфатный солевой буфер), содержащим 2% ЕВ8. Клетки, наконец, ресуспендировали в 170 мкл промывающего буфера и флуоресцентные сигналы регистрировали с помощью системы ЕАС8са11Ьиг НТ8 (Вес!ои Икктеои).
- 89017918
Параметры регистрации устанавливали в начале считывания с каждого планшета с использованием необработанных немеченых клеток 293Е1рШ/клон Е-3. Использованная для регистрации в системе НТ8 программа представляла собой ΒΌ™ Р1а1е Мападег (ΒΌ Вю8с1епсе), и анализ данных осуществляли с использованием программного обеспечения ΒΌ Се11рие81™ Рго (ΒΌ Вю8с1епсе).
Количественную оценку осуществляли путем наложения гистограмм 1Ί.1-ΙI для положительных и отрицательных контролей и установки маркера в месте пересечения двух кривых. Количественно оценивали только те события, в которых флуоресценция превосходила установленный маркер. Значения затем нормализовали в соответствии с отрицательным контролем (0% замещения Βοά^ру-Сус1οрат^ηе) и положительным контролем (100% замещения Βοά^ру-Сус1οрат^ηе).
Для всех соединений из примеров 1-449 при тестировании в вышеприведенных условиях значение Κι находилось в диапазоне от 83 пМ до 31 мкМ.
Тестирование соединений при помощи анализа щелочной фосфатазы.
Ιη νΐΐίο продемонстрировало, что 81111 индуцирует щелочную фосфатазу (АР), представляющую собой маркер дифференцировки остеобластов, в клетках мезенхимы мыши линии С3Н10Т1/2 (Ка18иига е1 а1., 1999; Κΐηΐο е1 а1., 1997; Мигопе е1 а1., 1999; №1<ашига е1 а1., 1997, Ши е1 а1., 2004. Таким образом и для анализа интерференции небольших молекул в сигнальный путь йебдейод-СН применяли функциональный анализ, основанный на активации АР в этой линии клеток мыши. В качестве субстрата использовали набор А11оРйо8® (Са1 81000, Рготеда) для обнаружения АР в растворе. Кратко, использовали следующий способ.
Покрытые полилизином прозрачные плоскодонные 96-луночные планшеты (Согшпд. Са1. 3667) заполняли по 10000 клеток в 100 мкл раствора клеточной культуры на лунку. Культуральная среда состояла из 1)МЕМ (Са1 21969-035) с 1% С1и1атах (Са1 35050-038), 1% пенициллин/стрептомицин (Са1 15140122) и 1% Нере8 (15630-056). Все реагенты были получены из 1п\а1годеп. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С и содержании диоксида углерода 5%. Затем среду удаляли и в лунки добавляли по 100 мкл свежей среды, содержащей либо соединение, либо референсный антагонист ^-[3-(1Нбензимидазол-2-ил)-4-хлорфенил]-3,5-диметоксибензамид (КиЫп е1 а1. ШО 2003011219)). Все растворы соединений и референсные растворы содержали агонист пурморфамин (8шйа е1 а1. №1иге Сйет. Β^ί. 2, 29-30 (2005)) в концентрации 2 мкМ. Соединения тестировали в десяти концентрациях в трех параллелях в диапазоне от 100 пМ до 50 мкМ. Конечную концентрацию ИМ8О в каждом образце доводили до 1% в культуральной среде. Клетки инкубировали с раствором соединения в течение 72 ч при 37°С в присутствии 5% диоксида углерода. Клеточную культуральную среду удаляли из планшетов и в каждую лунку добавляли по 40 мкл разбавленного 1:5 лизирующего раствора (Са1 Е194А, Рготеда). Планшеты затем инкубировали в темноте в течение 20 мин на шейкере. Наконец, в лунки добавляли по 40 мкл ресуспендированного раствора субстрата А11оРйо8, а затем проводили еще одну инкубацию длительностью 15 мин на шейкере. Субстрат А11оР1ю8 разводили в соответствии с указаниями поставщика, но раствор субстрата всегда хранили при -80°С. Для измерения изменений интенсивности флуоресценции в образцах при длине волны возбуждения 430 нм и длине волны испускания 560 нм использовали планшетный ридер 8а11ге 2 (Тесап).
Значение 1С50 (средняя ингибирующая концентрация) всех соединений из примеров 1-449 при тестировании в вышеприведенных условиях находилось в диапазоне от 26 пМ до 42 мкМ.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ и их фармацевтически приемлемые соли, где
    Κ1 представляет собой Н; линейную, разветвленную или циклическую (С1-С4)алкильную группу, возможно замещенную одним или более чем одним галогеном;
    г равен 0, 1, 2 или 3;
    Κ1' представляет собой, независимо друг от друга, когда г больше 1, галоген;
    К2 может представлять собой Н, С1, 1 или Βγ;
    X может представлять собой N или СН;
    1 и | могут быть равны 1, 2 или 3, сумма ΐ+) не может превосходить 5, и когда X представляет собой Ν, тогда 1 и | не могут быть равны 1;
    К3 может представлять собой Н; линейную, разветвленную или циклическую группу (С1-С6)алкил,
    - 90017918 оксаалкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, оксаалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, гидрокси, алкокси, возможно замещенную карбамоилом или одним или более чем одним атомом фтора; Аг; Аг-аминокарбонил; линейную или разветвленную группу (СгС4)алкил, алкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкиламинокарбонил, замещенную одним или двумя Аг;
    Р является таким, что не образуется прямая связь между двумя атомами азота или между атомом азота и атомом кислорода, и может представлять собой карбонил; аминокарбонил; карбониламино; линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, где одна метиленовая группа может быть заменена на О, ΝΚχ или карбонил или где две последовательные метиленовые группы могут быть заменены группой карбониламино, аминокарбонил;
    Аг представляет собой 5-10-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, возможно замещенное одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, гидрокси, меркапто, амино, линейного, разветвленного или циклического (С1-С4)алкила, гидроксиалкила, моно- или диалкиламино, алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилкарбониламино, и таким образом, что два из этих заместителей могут образовывать 5-8-членное кольцо с конденсированной связью с Аг;
    Кх может представлять собой Н или линейный, разветвленный или циклический (СгС4)алкил; ς может быть равен 0 или 1;
    к может быть равен 1, 2, 3 или 4;
    1, т, п, р, р' и 8 независимо могут быть равны 1, 2 или 3;
    ΐ может быть равен 0, 1 или 2;
    суммы 1+т, п+р или рУ+ΐ не могут превосходить 5;
    независимо друг от друга Т и Т' представляют собой водород; линейную, разветвленную или циклическую цепь (С1-С6)алкил, азаалкил, оксаалкил, возможно замещенную амино, гидрокси, оксо, линейным, разветвленным или циклическим (С1-С3)алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом;
    Ζ может представлять собой О или ΝΙ<\·';
    Ку и Ку' независимо представляют собой Н; линейную, разветвленную или циклическую группу (С1-С6)алкил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил;
    у и у' независимо могут быть равны 0, 1, 2 или 3;
    Υ1 и Υ2 независимо представляют собой галоген; гидрокси; амино; линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил, алкиламино, меркаптоалкил, алкокси, алкилтио;
    и за исключением 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Н-бензоимидазола; 2-[4-(4-пиридин-2илпиперазин-1 -ил)фенил] -1 Н-бензоимидазола.
  2. 2. Соединения по п.1 формулы (1а) где Кь К1', К2, К3, X, Υ1? г, 1, | и у являются такими, как описано в п.1.
  3. 3. Соединения по п.2, где
    X представляет собой Ν;
    К3 может представлять собой Н; линейную, разветвленную или циклическую группу (СгС6)алкил, оксаалкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, оксаалкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкиламинокарбонил, возможно замещенную карбамоилом или одним или более чем одним атомом фтора; Аг; Агаминокарбонил; линейную или разветвленную группу (СгС4)алкил, алкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкиламинокарбонил, замещенную одним или двумя Аг;
    Р является таким, что не образуется прямая связь между двумя атомами азота или между атомом азота и атомом кислорода, и может представлять собой карбонил; аминокарбонил; карбониламино; линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, где одна метиленовая группа может быть заменена на О, ΝΚχ или карбонил или где две последовательные метиленовые группы могут быть заменены группой карбониламино, аминокарбонил.
    - 91017918
  4. 4. Соединения по п.2, где X представляет собой СН.
  5. 5. Соединения по пп.3 и 4, где К3 представляет собой (Υ2)ζ (Υ)/
    -(□)<,-< , -(О,—Ν-|—| -^ТПт Т ^’к (А Ку (ΥΛ
    -(α)4-Ν-|ή)ρ <νζ ι
    ς равен 1.
  6. 6. Соединения по п.5, где ς равен 1 и р представляет собой карбонил; линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, (С1-С5)алкилкарбонил или карбонил(С1-С5)алкил.
  7. 7. Соединения по п.4, где ς равен 0 и К3 выбран из
  8. 8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая путь йейдейод, содержащая соединение по пп.1-7 с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
  9. 9. Применение соединения по пп.1-7 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения остеопороза или рака.
  10. 10. Применение по п.9 для лечения рака, выбранного из немелкоклеточной карциномы легкого; мелкоклеточного рака легкого; рака молочной железы; опухолей яичников; опухолей пищеварительного тракта; рака головного мозга; рака предстательной железы; рака поджелудочной железы; базальноклеточной карциномы; злокачественной меланомы; плоскоклеточных карцином; множественной миеломы; лимфомы; форм рака мезенхимы; хронической миелоидной лейкемии; карциномы эндометрия; гепатоклеточной карциномы.
  11. 11. Способ лечения заболеваний, состояний или дисфункций, на которые может благоприятно влиять ингибирование пути йейдейод, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком введении, эффективного количества соединения по пп.1-7.
  12. 12. Способ по п.11 для лечения остеопороза или рака, в частности немелкоклеточной карциномы легкого; мелкоклеточного рака легкого; рака молочной железы; опухолей яичников; опухолей пищеварительного тракта; рака головного мозга; рака предстательной железы; рака поджелудочной железы; базальноклеточной карциномы; злокачественной меланомы; плоскоклеточных карцином; множественной миеломы; лимфомы; форм рака мезенхимы; хронической миелоидной лейкемии; карциномы эндометрия; гепатоклеточной карциномы.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201000784A 2007-12-13 2008-12-10 Антагонисты пути hedgehog и их терапевтические применения EA017918B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07024218 2007-12-13
PCT/EP2008/010470 WO2009074300A2 (en) 2007-12-13 2008-12-10 Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000784A1 EA201000784A1 (ru) 2010-12-30
EA017918B1 true EA017918B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=39432963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000784A EA017918B1 (ru) 2007-12-13 2008-12-10 Антагонисты пути hedgehog и их терапевтические применения

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8592463B2 (ru)
EP (1) EP2227456A2 (ru)
JP (1) JP5620821B2 (ru)
CN (1) CN101896472A (ru)
AR (1) AR069652A1 (ru)
AU (1) AU2008335880B2 (ru)
BR (1) BRPI0820856A2 (ru)
CA (1) CA2709203A1 (ru)
CO (1) CO6210735A2 (ru)
CR (1) CR11481A (ru)
EA (1) EA017918B1 (ru)
IL (1) IL206298A0 (ru)
NZ (1) NZ586121A (ru)
TW (1) TW200930370A (ru)
WO (1) WO2009074300A2 (ru)
ZA (1) ZA201004185B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
EP3190121B1 (en) 2007-12-27 2019-02-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction of cyclopamine 4-en-3-one derivative
US20100297118A1 (en) * 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
JP2011522773A (ja) * 2007-12-27 2011-08-04 インフィニティ ファーマスーティカルズ、インク． 治療剤での癌の処置方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2424840B1 (en) * 2009-04-27 2014-08-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Cxcr3 receptor antagonists
CN102803246A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 锡耶纳生物技术股份公司 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
AR077014A1 (es) * 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
CN102574791A (zh) 2009-08-05 2012-07-11 无限药品股份有限公司 环杷明类似物的酶促转氨基反应
WO2011084985A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cxcr3 receptor antagonists
WO2011088404A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Infinity Pharmaceuticals , Inc Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
EP2468726B1 (en) 2010-12-06 2013-08-28 Siena Biotech S.p.A. Compound for the treatment of tumours and tumour metastases
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
FI20115785A0 (fi) * 2011-08-08 2011-08-08 Thermo Fisher Scientific Oy Menetelmä ja laite automaattiseen analyysiin
WO2013021101A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Thermo Fisher Scientific Oy Method and apparatus for automated analysis
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013052395A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2020009849A (es) 2012-11-01 2021-09-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de canceres utilizando moduladores de las isoformas de pi3 cinasa.
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
CN103288803B (zh) * 2013-05-17 2017-10-31 郎恒元 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
SG11201510011VA (en) * 2013-06-07 2016-01-28 California Inst Biomedical Res Small molecule inhibitors of fibrosis
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10336735B2 (en) 2014-12-10 2019-07-02 The Scripps Research Institute Small molecule inhibitors of fibrosis
BR112017026103B1 (pt) 2015-06-04 2023-10-03 Sol-Gel Technologies Ltd Composições tópicas com composto inibidor de hedgehog, sistema de entrega tópica e seus usos
WO2017139497A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN109232533A (zh) * 2017-09-28 2019-01-18 北京越之康泰生物医药科技有限公司 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN110494431B (zh) * 2017-09-30 2022-11-04 苏州浦合医药科技有限公司 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN110016054B (zh) * 2019-03-15 2021-10-22 四川大学 含磷氮苯并杂环结构的离子单体、用其阻燃的共聚酯型离聚物及它们的制备方法和应用
CN114790177B (zh) * 2021-01-26 2024-03-26 首都医科大学附属北京天坛医院 新型Hedgehog信号通路抑制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000026192A1 (de) * 1998-11-03 2000-05-11 Basf Aktiengesellschaft Substituierte 2-phenylbenzimidazole, deren herstellung und anwendung
WO2003032984A1 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. 2-phenyl benzimidazoles and imidazo-[4,5]-pyridines as cdsi/chk2-inhibitors and adjuvants to chemotherapy or radiation therapy in the treatment of cancer
WO2003075921A2 (en) * 2002-03-05 2003-09-18 Transtech Pharma, Inc. Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102803246A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 锡耶纳生物技术股份公司 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000026192A1 (de) * 1998-11-03 2000-05-11 Basf Aktiengesellschaft Substituierte 2-phenylbenzimidazole, deren herstellung und anwendung
EP1391457A1 (de) * 1998-11-03 2004-02-25 Abbott GmbH & Co. KG Substituierte 2-Phenylbenzimidazole und deren Verwendung als PARP Inhibitoren
WO2003032984A1 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. 2-phenyl benzimidazoles and imidazo-[4,5]-pyridines as cdsi/chk2-inhibitors and adjuvants to chemotherapy or radiation therapy in the treatment of cancer
WO2003075921A2 (en) * 2002-03-05 2003-09-18 Transtech Pharma, Inc. Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ABOUZID, KHALED ET AL.: "Synthesis and antihypertensive activity of novel benzimidazole, benzoxazole and benzothiazole derivatives", XP002483077, retrieved from STN, Database accession no. 2004:1038741, RN: 850705-31-6, abstract & BULLETIN OF THE FACULTY OF PHARMACY (CAIRO UNIVERSITY), 40(1), 7-13 CODEN: BFPHA8; ISSN: 1110-0931, 2002, cited in the application *
YUKIO KUBOTA ET AL.: "The interaction of 2-phenylbenzimidazole compounds with DNA: the influence of terminal substituents", NUCLEIC ACIDS RESEARCH SUPPLEMENT, vol. 2, 2002, pages 193, 194, XP008092446, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
IL206298A0 (en) 2010-12-30
JP2011506366A (ja) 2011-03-03
WO2009074300A3 (en) 2009-10-01
NZ586121A (en) 2012-03-30
EP2227456A2 (en) 2010-09-15
AU2008335880A1 (en) 2009-06-18
AU2008335880B2 (en) 2014-03-13
WO2009074300A2 (en) 2009-06-18
WO2009074300A8 (en) 2009-11-19
CN101896472A (zh) 2010-11-24
BRPI0820856A2 (pt) 2019-05-14
CR11481A (es) 2010-10-15
CO6210735A2 (es) 2010-10-20
US8592463B2 (en) 2013-11-26
JP5620821B2 (ja) 2014-11-05
AR069652A1 (es) 2010-02-10
ZA201004185B (en) 2011-10-26
US20100286114A1 (en) 2010-11-11
TW200930370A (en) 2009-07-16
CA2709203A1 (en) 2009-06-18
EA201000784A1 (ru) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017918B1 (ru) Антагонисты пути hedgehog и их терапевтические применения
EP2440544B1 (en) Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
EP2991982B1 (en) Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
JP5301539B2 (ja) Ｇｐｒ１１９ｇタンパク質共役受容体の調節方法および選択された化合物
EP2176231B1 (en) Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
DK2707359T3 (en) SUBSTITUTED INDAZOLD DERIVATIVES ACTIVE AS KINase INHIBITORS
EP2968307A2 (en) Carboxamide derivatives and use thereof
EP2144909B1 (en) [2,6]naphthyridines useful as protein kinase inhibitors
KR20080087851A (ko) 신규한 시클릭 우레아 유도체, 그의 제조법 및 키나제억제제로서의 그의 제약 용도
BRPI0618179A2 (pt) inibidores de biaril meta pirimidina de cinases
CN109641918A (zh) 作为组蛋白去甲基化酶抑制剂的咪唑
JP2004536858A (ja) テトラヒドロキノキサリン類
WO2008145398A1 (en) 4-arylpyrrole substituted 2-indoline derivatives active as protein kinase inhibitors
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
KR102502046B1 (ko) Cxcr7 수용체 작동제 (3s,4s)-1-시클로프로필메틸-4-｛[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노｝-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태
EP3553061A1 (en) New inhibitors of bone resorption

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU