JP2023554506A - Ｆｇｆｒ阻害剤化合物及びその使用 - Google Patents

Ｆｇｆｒ阻害剤化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）で表されるＦＧＦＲ阻害剤化合物に関する。【化１】JPEG2023554506000096.jpg44139

Description

本願は、薬学的活性を有する新規化合物を提供し、前記化合物は、線維芽細胞増殖因子受容体（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）を阻害するために用いられる。本願は、さらに、前記化合物を含む組成物、及びＦＧＦＲ関連疾患又は症状治療用医薬の製造における前記化合物及び前記組成物の使用に関する。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは、膜貫通型受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、ＲＴＫ）であり、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４のような４つのメンバーを含む。ＦＧＦＲは、天然配位子の結合により活性化されることができる。活性化されたＦＧＦＲは、続いて下流の様々なシグナル伝達経路（Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＡＫＴ－ＰＩ３Ｋ及びホスホリパーゼＣ等を含む）を活性化することができ、これらのシグナル伝達経路は、様々な重要な生理学的過程、例えば増殖、分化、細胞遊走及び生存等に関与する。
ＦＧＦＲの異常な構成的活性化は、複数種の腫瘍で発見されている。ＦＧＦＲに対する様々な阻害剤は既に開発され且つ様々な癌の治療に使用されている。臨床前及び早期臨床実験はいずれも、様々なＦＧＦＲ阻害剤が腫瘍の体積を効果的に減少させることを証明している。
しかしながら、ＦＧＦＲ阻害剤を臨床癌治療に用いる際の主な障害の一つは、それに対する獲得耐性である。この耐性は、ＦＧＦＲの突然変異又は補体シグナル伝達経路の活性化により取得することができ、ここで、ゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）残基と呼ばれる突然変異（ゲートキーパー突然変異と略称）は、最も一般的な耐性獲得経路の一つである。
臨床前及び臨床の試料はいずれも、ＦＧＦＲにおけるゲートキーパー突然変異による医薬耐性が報告されている。例えば、ＦＧＦＲ１のＶ５６１Ｍの突然変異は、ＦＩＩＮ－１に対する強い耐性を引き起こし、ＦＧＦＲ２のＶ５６４Ｆの突然変異は、ＢＧＪ３９８に対する強い耐性を引き起こし、ＦＧＦＲ３のＶ５５５Ｍの突然変異は、ＡＺ８０１０、ＰＤ１７３０７４及びＡＺＤ４５４７に対する耐性を引き起こす。
ゲートキーパー突然変異のＦＧＦＲに対しても活性阻害を有するＦＧＦＲ阻害剤を開発して、ゲートキーパー突然変異による獲得耐性を解決することが望まれている。最近の研究は、ＦＧＦＲのゲートキーパー突然変異に効果的な阻害剤、例えばＦＩＩＮ２等がいくつか報告されている。
依然として良好な効果（例えば、阻害率がより高く、標的のＦＧＦＲ及びＦＧＦＲ突然変異の種類がより多く、特定のＦＧＦＲ及びＦＧＦＲ突然変異に対してより高い選択性を有する等）を有するＦＧＦＲ阻害剤に対する需要が存在する。
第１の態様において、本願は、野生型及び突然変異型のＦＧＦＲの活性を阻害することができるＦＧＦＲ阻害剤としての、式（Ｉ）で表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物を提供する。
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
Ｒ６の個数は、１、２又は３個であり、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は（ＮＲ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに結合されるＮ原子と共に３～６員環を形成し、
ｎ＝１、２又は３であり、
Ｌは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）、（（Ｃ＝Ｏ）－ＣＨ２）又は連結結合であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２から選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１４）、－Ｎ（Ｒ１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－ＳＲ１５及び－ＯＲ１５から独立に選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに結合される原子と共に３～１４員環を形成する、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに結合される原子と共に３～１４員環を形成する。）
特に断らない限り、本明細書に記載の「式（Ｉ）で表される化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」又は「本願の化合物」等の用語もその任意の光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物を含む。
「光学異性体」という用語は、化合物が一つ又は複数のキラル中心を有する場合、各キラル中心にＲ配置又はＳ配置が存在することができ、これによって形成される様々な異性体が光学異性体であることを意味する。光学異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、メソ体、ラセミ体、又はその混合物が含まれる。例えば、光学異性体は、キラルクロマトグラフィーカラム又はキラル合成によって分離することができる。
「幾何異性体」という用語は、化合物に二重結合が存在する場合、その化合物にシス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、及びＺ異性体が存在することを意味する。幾何異性体には、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はそれらの混合物が含まれる。
「互変異性体」という用語は、分子内のある原子の２つの位置での急速な移動によって生成される異性体を指す。当業者であれば、互変異性体が互いに変換でき、ある状態下で、それらがバランス状態に達して共存できることが理解可能である。
特に断らない限り、本明細書に記載の「式（Ｉ）で表される化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」又は「本願の化合物」等の用語も当該化合物中の一つ又は複数の原子がその同位体原子で置換される同位体標識化合物を含む。
本願の化合物に含まれる同位体に適用する例は、水素の同位体（例えば、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ））、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、及び硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）を含む。
前記同位体標識化合物（例えば、放射性同位体を含む化合物）は、医薬及び／又は基質組織分布の研究に用いることができる。導入の容易性及び検出手段の利便性を考慮すると、放射性同位元素重水素（即ち、Ｄ）及び炭素－１４（即ち、１４Ｃ）は当該目的に対して特に有用である。
重水素（即ち、Ｄ）のような比較的重い同位体で置換することによりいくつかの治療上の利点を提供することができるため、特定の状況に好ましい、前記治療上の利点は、例えば、より大きな代謝作用の安定性（例えば、増加した体内半減期又は減少した用量要求）によりもたらされる。従って、いくつかの実施形態において、本願の化合物は、同位体標識化合物であり、ここで、Ｈは、出現毎に、Ｄで任意に置換される。
陽電子放射同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）による置換は、陽電子放射受容体画像（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ、ＰＥＴ）の研究に用いることができ、基質受容体の占用状態を検出することに用いられる。
前記同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている一般的な技術、又は従来使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製することができる。
本願の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。
「薬学的に許容可能」という用語は、対応する化合物、担体又は分子がヒトへの投与に適していることを意味する。好ましくは、この用語は、ＣＦＤＡ（中国）、ＥＭＥＡ（ヨーロッパ）、ＦＤＡ（米国）等の規制機関によって認定された哺乳動物（好ましくはヒト）に用いられるものを意味する。
前記薬学的に許容可能な塩類は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸により形成される。その例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキサンアミンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、２－（４－ヒドロキシベンジル）安息香酸塩、水素塩化物／塩化物、水素臭素化合物／臭素化物、水素ヨウ化物／ヨウ化物、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、ヘキサデカン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、グルカレート、ステアレート、サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な塩基付加塩は、無毒性の塩を形成するアルカリにより形成される。その例は、アルミニウム、アルギニン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、エタノールアミン、カリウム、ナトリウム、トリステアリン及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。酸及びアルカリの半塩、例えば、硫酸半塩及びカルシウム半塩を形成することができる。適切な塩の説明については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照する。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製するための方法は、当業者に知られている。
また、本願の化合物は、非溶媒和形態、及び薬学的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等の溶媒和形態で存在することができる。化合物は、一種又は複数種の結晶状態で存在してもよく、即ち多結晶型であってもよく、又はそれらは非晶質固体として存在してもよい。これらの全ての形態も本願の範囲に含まれる。
本願は、本願の化合物のプロドラッグをさらに含む。「プロドラッグ」という用語は、酵素、胃酸等の生理的条件下、生体内で、例えば、それぞれ酵素触媒下で行われる酸化、還元、加水分解等の反応により本願の化合物に転化する誘導体を指す。そのため、本願の化合物のある誘導体自体は、非常に少ないか又は薬理学的活性がないが、体内又は体に投与する時に、所望の活性を有する本願の化合物に変換することができる。
本願は、本願の化合物の代謝物をさらに含む。「代謝物」という用語は、細胞又は有機体、好ましくはヒトにおいて、本願の任意の化合物に由来する全ての分子を指す。
本明細書で使用する場合、「置換」という用語は、基中の一つ又は複数（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）の水素原子が対応する数の置換基で独立に置換されることを指す。
本明細書で使用する場合、「独立」という用語は、置換基の数が一つを超える場合、これらの置換基は同じであっても異なってもよいことを指す。
本明細書で使用する場合、「任意」又は「任意に」という用語は、それにより説明されるイベントが発生し得るか又は発生しないことを示す。例えば、一つの基が「任意に置換される」ことは、当該基が置換されていなくてもよく、置換されていてもよいことを表す。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素を指し、直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個、又は１～６個、又は１～４個、又は１～３個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ１－８アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の原子団を指す。「Ｃ１－８アルキル」という用語は、その定義において「Ｃ１－６アルキル」、「Ｃ１－３アルキル」及び「Ｃ１－４アルキル」等を含む。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。アルキル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルケニルは、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ２－８アルケニル」という用語は、炭素数が２～８個の直鎖又は分岐鎖の不飽和原子団（少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する）を指す。前記二重結合は、別の基との結合部位ではなくてもよいか、別の基との結合部位であってもよい。アルケニルは、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３－ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基を含む場合、当該アルケニル基は、純粋なＥ形態、純粋なＺ形態、又はその任意の混合物で存在することができる。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ２－８アルキニル」という用語は、炭素数が２～８個の直鎖又は分岐鎖の不飽和原子団（少なくとも一つの炭素－炭素三結合を有する）を指す。前記三重結合は、別の基との結合部位ではなくてもよいか、別の基との結合部位であってもよい。アルキニルは、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－メチル－２－プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３－ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ３－８脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を３～８個有する脂環式基を指す。「Ｃ３－７脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を３～７個有する脂環式基を指す。「Ｃ３－６脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を３～６個有する脂環式基を指す。前記脂環式基は、単環の環であってもよい。脂環式基の定義は、不飽和の非芳香族脂環式基も含む。脂環式基の例は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。脂環式基は、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を６～１２個有し、二つの環を有するアルキルを指す。ジシクロ脂環式基は、縮合してもよく、架橋二環式脂環基系を含んでもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を８～１５個有し、三つの環を有するアルキルを指す。トリシクロ脂環式基は縮合してもよく、架橋されてもよい。
本明細書で使用する場合、「ｎ員ヘテロ脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子をｍ個有し、環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有する脂環式基を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、「４～８員ヘテロ脂環式基」という用語は、ヘテロ脂環式基の置換基が合計４～８個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを指す。「４～６員ヘテロ脂環式基」という用語は、ヘテロ脂環式基の置換基が合計４～６個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを指す。「３～１０員ヘテロ脂環式基」という用語は、ヘテロ脂環式基の置換基が合計３～１０個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを指す。「ｎ員ジシクロヘテロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子をｍ個有し、環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するジシクロヘテロアルキルを指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。ヘテロ脂環式基の例は、アゼチジン、チエタン（Ｔｈｉｅｔａｎｅ）、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾール、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチアジニル（tｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロチアジアジン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｉｎ）、テトラヒドロオキサゾリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、モルホリニル、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロジオキサジン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｄｉｏｘａｚｉｎｅ）、オキサジン（ｏｘａｚｉｎ）、オキサチアジン（ｏｘａｔｈｉａｚｉｎ）、キヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、イソクロマニル（ｉｓｏｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、ジヒドロベンゾジオキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾキサジン、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル（ｉｓｏｃｈｒｏｍｙｌ）、ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、２－アザジシクロ［２．２．１］ヘプタノイル、３－アザジシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザジシクロ［４．１．０］ヘプチル、オキセパン（Ｏｘｅｐａｎ）、チエパン（Ｔｈｉｅｐａｎ）、アゼパン（Ａｚｅｐａｎ）等を含むが、これらに限定されない。ヘテロ脂環式基は、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ５－８アリール」という用語は、５～８個の炭素原子含有の芳香環を有するアリールを指し、例えばフェニルである。
本明細書で使用する場合、「ｎ員ヘテロアリール」という用語は、芳香環を形成する炭素原子をｍ個有し、芳香環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するヘテロアリールであることを指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、５～７員ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ７－１１ジシクロアリール」という用語は、７～１１個の炭素原子を有するジシクロアリールを指し、例えば、ナフチル基、インデニル基等である。ジシクロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「ｎ員ジシクロヘテロアリール」という用語は、芳香族二環を形成する炭素原子をｍ個有し、芳香族二環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するジシクロヘテロアリールであることを指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、７～１１員ジシクロヘテロアリールは、キノリン、イソキノリン、インドリル、プリン、ベンゾチアゾール基等を含むが、これらに限定されない。ジシクロヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「１１～１５員トリシクロ」という用語は、アクリジン等を含むが、これらに限定されない。１１～１５員トリシクロは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するアルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子はいずれもハロゲン原子で置換される）を指す。例えば、「Ｃ１－６ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－６アルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を指す。別の例を挙げると、「Ｃ１－４ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－４アルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を指す。「Ｃ１－３ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－３アルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を指す。「Ｃ１－２ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－２アルキル基（即ち、メチル又はエチル）（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を指す。さらに例を挙げると、「Ｃ１ハロゲン化アルキル」という用語は、１、２又は３個のハロゲン置換基を有するメチル基を指す。ハロゲン化アルキル基の例は、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ等を含む。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、単結合で酸素原子に結合されたアルキルを指す。アルコキシと分子との結合部位は、酸素原子である。アルコキシとしては、アルキル－Ｏ－で表すことができる。「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を指す。「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、その定義において「Ｃ１－３アルコキシ」の用語を含む。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。アルコキシは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「３～１４員環」という用語は、環を形成する原子を３～１４個有する飽和又は不飽和環系を指す。
本明細書において、置換基の個数、炭素原子の個数、環原子の個数に関連する数の範囲は当該範囲内の全ての整数を一つずつ列挙することに相当し、範囲は単に簡略化された表記法とする。例えば、「４～６員」は、４、５又は６員を示し、「５～７員」は、５、６又は７員を示し、「７～１１員」は、７、８、９、１０又は１１員を示し、「４～８員」は、４、５、６、７又は８員を示し、「３～１０員」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員を示し、「３～１４員」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員を示し、「Ｃ１－３」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）又は３個の炭素原子（Ｃ３）を示し、「Ｃ１－４」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）又は４個の炭素原子（Ｃ４）を示し、「Ｃ３－６」は、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）又は６個の炭素原子（Ｃ６）を示し、「Ｃ３－８」は、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）、７個の炭素原子（Ｃ７）又は８個の炭素原子（Ｃ８）を示し、「Ｃ５－７」は、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）又は７個の炭素原子（Ｃ７）を示し、「Ｃ７－１１」は、７個の炭素原子（Ｃ７）、８個の炭素原子（Ｃ８）、９個の炭素原子（Ｃ９）、１０個の炭素原子（Ｃ１０）又は１１個の炭素原子（Ｃ１１）を示す。したがって、置換基の個数、炭素原子の個数、環原子の個数に関連する数の範囲もその任意の一つのサブ範囲を含み、各サブ範囲も本明細書に開示されているとみなされる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＮＯ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ１は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３－６脂環式基であり、例えば、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、４～６員ヘテロ脂環式基であり、例えば、Ｒ１は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子で置換される一つ又は複数のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）からそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに結合されるＮ原子と共に３～６員環（例えば、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロリジン、ヘキサヒドロピリジン等）を形成する。
理解すべきことは、任意の上記Ｒ１の実施形態は、前述及び後述の任意のＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＮＯ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ２は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３－６脂環式基であり、例えば、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、４～６員ヘテロ脂環式基であり、例えば、Ｒ１は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子で置換される一つ又は複数のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）からそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに結合されるＮ原子と共に３～６員環（例えば、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロリジン、ヘキサヒドロピリジン等）を形成する。
理解すべきことは、任意の上記Ｒ２の実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は同じであってもよい。例えば、Ｒ１及びＲ２は、いずれもハロゲンであり、例えばＣｌであり、さらに例えば、Ｒ１及びＲ２は、いずれもメチルである。好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、いずれもＣｌである。好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、いずれもＨである。
いくつかの別の実施形態において、Ｒ１とＲ２は異なってもよい。
上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ３は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３－６脂環式基であり、例えば、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、４～６員ヘテロ脂環式基であり、例えば、Ｒ３は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
理解すべきことは、任意の上記Ｒ３の実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ６の個数は、１、２又は３個であってもよく、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに結合されるＮ原子と共に３～６員環を形成する。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ６は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ３－６脂環式基であり、例えば、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、４～６員ヘテロ脂環式基であり、例えば、Ｒ６は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子で置換される一つ又は複数のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）からそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに結合されるＮ原子と共に３～６員環（例えば、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロリジン、ヘキサヒドロピリジン等）を形成する。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ６は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノである。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ６は、１個である。
理解すべきことは、任意の上記Ｒ６の実施形態は、上記及び後述する任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ又は（ＮＲ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｓである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、イミノあり、即ち、－（ＮＨ）－である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－（Ｎ（ＣＨ３））－である。
理解すべきことは、任意の上記Ｘの実施形態は、上記及び後述する任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、ｎは、１、２又は３である。
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。
いくつかの実施形態において、ｎは、２である。
いくつかの実施形態において、ｎは、３である。
理解すべきことは、任意の上記ｎの実施形態は、上記及び後述する任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ及びＸの実施形態と任意に組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、Ｌは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）、（（Ｃ＝Ｏ）－ＣＨ２）又は連結結合である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－（（Ｃ＝Ｏ）－ＣＨ２）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合である。
理解すべきことは、任意の上記Ｌの実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸの実施形態と任意に組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ５は、有機化学における一般的な任意の置換基であってもよく、特に限定されない。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３－７脂環式基であり、例えば、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、３～１０員ヘテロ脂環式基であり、例えば、Ｒ５は、アゼチジン、チエタン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾール、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジオキサジン、オキサジン、オキサチアジン、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサジン、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロマン、ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、オキセパン、チエパン、アゼパンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５又は－ＳＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ５－８アリール（例えば、フェニル）、５～１０員ヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに結合される原子と共に３～１４員環を形成する。
上記Ｒ５に列挙された任意の例示的な基は、いずれも任意に置換されると理解すべきである。即ち、上記Ｒ５に列挙された任意の基は、状況に応じて任意に０、１、２、３又は４個のＲ５ａで置換されてもよく、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１４）、－Ｎ（Ｒ１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－ＳＲ１５及び－ＯＲ１５から独立に選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに結合される原子と共に３～１４員環を形成する。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択される。前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、さらに、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル、３－ヒドロキシシクロブチル、２－シアノエチル、２－ヒドロキシエチル、２－シアノ－１－シクロペンチルエチル、１－シアノプロパン、２－モルホリノエチル、エチル及び（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンから選択され、例えば、Ｆである。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジンから選択され、前記ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジンは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニ、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、さらに、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジンから選択される。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、３，５－ジメチルピペラジニル、モルホリニル、３－ヒドロキシピロリジニル、４－メチルピペラジニル、４－エチルピペラジニル、４－ヒドロキシピペリジニル、１－メチルピペリジニル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－メチルアゼチジン－３－イルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノメチル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、シアノエトキシ、シアノメチル、ピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、モルホリニル、ピロリジン－３－イル、３－ヒドロキシピロリジン－１－イル、３－シアノピロリジン－１－イルから選択される。
別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、（Ｃ１－４アルキル）アミノ基又は（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、（Ｃ１－４アルキル）ピラゾリル（例えば、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）、（Ｃ１－４アルキル）ピロリジニル（例えば、１－メチルピロリジン－３－イル）、（Ｃ１－４アルキル）ピペリジニル（例えば、１－メチルピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－３－イル、１－メチルピペリジン－２－イル）、ピロリジニル又は置換のピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、３－ヒドロキシピロリジン－１－イル、３－シアノピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、１－メチルピロリジン－２－イル、１－（メチルメタンスルホニル）ピロリジン－３－イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル）、ハロゲン化ピロリジニル又はシアノピロリジニル（例えば、３－フルオロピロリジン－１－イル、３－シアノピロリジン－１－イル）、アゼチジン（例えば、アゼチジン－１－イル）、ハロゲン化アゼチジン又はヒドロキシアゼチジン（例えば、３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－イル又は３－フルオロ－アゼチジン－１－イル）、アミノＣ１－４アルキル（例えば、（ジメチルアミノ）エチル及び（ジメチルアミノ）メチル）から選択される。
理解すべきことは、任意の上記Ｒ５の実施形態は、前述及び後述の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ、Ｌ及びｎの実施形態と任意に組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、本願に係る化合物は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表す化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ、又はその代謝物である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ５、Ｌ及びｎの定義は、いずれも式（Ｉ）の化合物と同じである。
上記式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ５、Ｌ及びｎの実施形態及び好ましい選択肢は、同様に、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）に適用する。
いくつかの具体的な実施形態において、本願の化合物は、各実施例に示される化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、本願の化合物は、下記の化合物から選択される。
（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）ケトン、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、
（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）ケトン、
（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）ケトン、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（モルホリニル）ケトン、
（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）ケトン、
（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロール［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ケトン、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
４－（２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリン、
１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン、
１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オン、
２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オール、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸メチルエステル、
（Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸メチルエステル、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
３－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）シクロブタン－１－オール、
４－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）シクロヘキシル－１－オール、
エチル２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩、
２－シアノエチル２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩、
シクロプロピル（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトン、
（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（３－ヒドロキシシクロブチル）ケトン、
３－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－３－オキシプロパンニトリル、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（エチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
３－（５－（シクロプロピルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（イソプロピルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピロリジン－３－ニトリル、
（Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－メチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ホルムアミド、
（Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ホルムアミド、
（Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ホルムアミド、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
（Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
（Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オン、
３－（５－（Ｌ－プロリル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈインダゾール、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（メチル－Ｌ－プロリル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）ケトン、
（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）ケトン、
１－（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（２－（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－オキシエチル）ピロリジン－３－ニトリル、
（Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
（Ｒ）－２－（アゼチジン－１－イル）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン、
（Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン、
（Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン、
２－（ジメチルアミノ）エチル（Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩、
１－メチルピロリジン－３－イル２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩。
本願の化合物は、当業者が化合物の具体的な構造に基づいて一般的な有機合成方法で合成して得ることができる。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、合成経路（Ｘ）に示す方法を合成することにより製造することができる。
合成経路（Ｘ）
上記合成経路（Ｘ）において、中間体Ｉｎｔ－２中のＧは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタンスルホニル（ＯＭｓ）、ｐ－トルエンスルホニル（ＯＴｓ）等から選択される。ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は、アミノ保護基であり、例えば、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ＳＥＭ、ＢｏＣ等である。Ｇがハロゲン、ＯＭｓ、又はＯＴｓである場合、中間体Ｉｎｔ－１及びＩｎｔ－２はアルカリ性条件下でのＳＮ２カップリング反応により中間体Ｉｎｔ－３を生成することができる。ＧがＯＨである場合、中間体Ｉｎｔ－３はＩｎｔ－１とＩｎｔ－２との間の光延反応により取得することができる。中間体Ｉｎｔ－３と中間体Ｉｎｔ－４との縮合反応は、化合物Ｉｎｔ－５を生成する。酸化条件（例えば、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化又はＩＢＸ酸化であるが、これらに限定されない）により、Ｉｎｔ－５は中間体Ｉｎｔ－６に変換される。保護基の変換により、中間体Ｉｎｔ－６はＩｎｔ－８に変換することができる。典型的なアミドを生成する反応条件で（例えば、ＤＩＰＥＡ／ＨＡＴＵの存在下）、又はスルホンアミドを生成する反応条件で、又は尿素を生成する反応条件で、又はＳＮ２カップリング反応条件下で、又はカルバメートを生成する反応条件下で、Ｉｎｔ－８は適切な出発原料と反応して保護基をさらに除去し、標的化合物の式（Ｉ）を得ることができる。
また、当業者は、本願の具体的な実施例の具体的な化合物の合成経路を参照して反応原料及び反応条件を適切に調整してその他の化合物の合成方法を得ることができる。
本願の化合物は、ＦＧＦＲの活性を阻害することができる。例えば、本願の化合物は、細胞中又はＦＧＦＲを阻害する必要がある個体又は患者におけるＦＧＦＲ１及び／又はＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４及び／又はそれらの突然変異体（例えばゲートキーパー突然変異体、例えばＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍの突然変異体、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆの突然変異体、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍの突然変異体、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅの突然変異体等）の活性を選択的に阻害することに用いられ、これは、当該細胞、個体又は患者に阻害量の本願の化合物を投与することにより実現される。
いくつかの実施形態において、本願の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びそれらのゲートキーパー突然変異体（例えば、ＦＧＦＲのＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍの突然変異体、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆの突然変異体及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍの突然変異体）に対していずれも優れた活性阻害を有する。
本明細書に記載の「ゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）突然変異」は、本分野で一般的に知られている意味を有し、それは医薬結合を防止し、医薬耐性の発生をもたらすことができる突然変異である。ＦＧＦＲのゲートキーパー突然変異は、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５５０Ｋ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｉ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５５０Ｌ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５５０Ｍ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５５５Ｌ等を含むが、これらに限定されない。
第２の態様において、本願は、医薬組成物を提供し、それは、前述の本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物と、一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、を含む。
本願の医薬組成物は、製薬分野でよく知られている方法で調製することができ、様々な方法で投与することができ、これは所望局所治療又は全身治療に依存し且つ治療対象とする部位に依存する。投与は、局所投与（眼科投与及び粘膜への投与を含み、鼻内投与、膣投与及び直腸投与を含む）、肺部投与（例えば、粉末又はエアロゾルの吸入又は吹き込みによる投与（噴霧器による投与を含む）、気管内投与、鼻内投与、表皮投与及び経皮投与）、眼部投与、経口投与又は胃腸外投与であってもよい。眼部投与のための方法は局所投与（点眼剤）を含むことができ、結膜下、眼周又はガラス体内に注射するか又は手術方法で結膜嚢内に配置されたバルーンカテーテル又は眼科挿入物により導入される。胃腸外投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内又は筋肉内への注射又は点滴、又は頭蓋内（例えば、シース内又は脳内）投与を含む。胃腸外投与は、単回の注射用量の形態であってもよく、又は例えば連続輸液ポンプにより行うことができる。局所投与用医薬組成物及び調製物は、経皮パッチ、膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドリップ剤、坐剤、噴霧剤、液体及び粉剤を含むことができる。
固体担体が使用される場合、当該製剤は、錠剤の形態であるか、粉末又は顆粒の形態で硬質カプセルに入れられるか、又はトローチ又はロゼンジの形態であってもよい。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等の従来の賦形剤等を含むことができる。必要に応じて、錠剤を従来の技術で膜コーティングすることができる。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ、乳濁液、軟膏、ソフトゲルカプセル、注射用滅菌担体、水性又は非水性液体懸濁液の形態であってもよく、又は、使用前に水又は他の適切な担体で復元できる乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体（食用油を含む）、防腐剤及び香味料及び／又は着色剤等の従来の添加剤を含んでもよい。胃腸外投与の場合、通常、担体は少なくともほとんどが滅菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液等を使用してもよい。注射可能な懸濁液を使用してもよく、その場合、従来の懸濁剤を使用してもよい。従来の防腐剤、緩衝剤等を胃腸外剤形に添加してもよい。医薬組成物は、適切な量の活性成分（即ち、本願の化合物）を含む所望の配合物に適した従来の技術によって調製される。
胃腸外注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに無菌の注射可能な溶液又は分散液用の無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。
これらの組成物は、様々な賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤をさらに含んでもよい。微生物の作用を確実に阻害するために、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）を使用してもよい。さらに、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含んでもよい。吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によって、注射可能な医薬剤形の吸収を遅延させることができる。
経口投与用固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも一つの不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）と混合し、それは、さらに、以下のものを含んでもよい。（ａ）充填剤又は混合剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の合成ケイ酸エステル、炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液遮断剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（Ｉ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）、及び（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）又はそれらの混合物。
類似した種類の固体組成物は、例えば、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等を賦形剤とする軟質充填及び硬質充填ゲルカプセルの充填剤として使用することができる。
固形剤形（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒）は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶コーティング及び当技術分野の既知の他のもの）で調製することができる。それは遮光剤を含んでもよく、それはさらに、腸管の特定の部位で遅延的に活性化合物又は様々な活性化合物を放出する活性化合物又は様々な活性化合物の組成物であってもよい。使用可能な被覆組成物の例は、ポリマー及びワックスである。活性成分はさらにマイクロカプセル化された形態であってもよく、適切な場合、一つ又は複数の前述の賦形剤を含んでもよい。
経口投与用液体剤形には、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、分散液、シロップ及びエリクシールが含まれる。活性化合物に添加して、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤、及び乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミド）、油（具体的に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラノール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。
組成物は、これらの不活性希釈剤以外にも、さらに、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、香味剤、調味剤、及び芳香剤を含んでもよい。
懸濁液は、活性化合物以外にも、懸濁剤、例えばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシ化エチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶繊維、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天―寒天及び黄耆ゲル又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。
本願の化合物の局所投与用剤形は、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤を含む。当該活性成分は、無菌の条件下で、生理学的に許容可能な担体及び必要な防腐剤、緩衝液、又は推進剤と混合する。眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末及び溶液も、本願の範囲内に含まれる。
本願の化合物の医薬組成物及び剤形における量は、当業者が必要に応じて適切に決定することができ、例えば、本願の化合物は、治療有効量で医薬組成物又は剤形中に存在してもよい。
第３の態様において、本願は、ＦＧＦＲ関連疾患又は症状治療用医薬の製造における、本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは上記医薬組成物の使用に関する。
本願は、ＦＧＦＲ関連疾患又は症状を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、必要な患者に治療有効量の本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは上記医薬組成物を投与することを含む。ここで、前記患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒト患者である。投与経路は、経口、外用（外部塗布、スプレーイング等を含むが、これらに限定されない）、胃腸外（皮下、筋肉、皮質、及び静脈含む）投与、気管支投与、又は経鼻投与等であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、癌である。本願の化合物は、例えば、癌細胞の増殖、転移等を阻害するために用いられる。
例示的な癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮内膜癌、頭頸部癌（例えば、喉、喉頭、鼻咽頭、口腔咽頭、唇部及び口腔の癌）、腎臓癌、肝癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、小細胞癌及び非小細胞癌、気管支癌、気管支腺癌、胸膜肺芽腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、鱗状細胞癌、カポジ肉腫、メルケル（Ｍｅｒｋｅｌ）細胞皮膚癌）及び脳癌（例えば、星状細胞腫、神経管胚細胞腫瘍、上衣下腫、神経外胚葉腫、松果体腫瘍）を含む。
別の例示的な癌は、造血系悪性腫瘍、例えば白血病又はリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症及び本態性骨髄線維症）、ワッテスタゾンマクログロブリン血症、毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む。
別の例示的な癌は、眼腫瘍、神経膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫及び骨肉腫を含む。
いくつかの好ましい実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、間皮腫、肺癌、前立腺癌、膜癌、精巣癌、甲状腺癌、鱗状細胞癌、神経膠芽腫、神経芽腫、子宮癌及び横紋筋肉腫から選択される。
いくつかの別の実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、骨格障害及び軟骨細胞障害から選択される。このような骨格障害及び軟骨細胞障害は、軟骨の発育不良、軟骨低形成症、小人症、致死性軟骨形成不全症（ＴＤ）（臨床形態ＴＤ Ｉ及びＴＤ ＩＩ）、アペール（Ａｐｅｒｔ）症候群、クルーゾン（Ｃｒｏｕｚｏｎ）症候群、ジャクソン-ワイス（Ｊａｃｋｓｏｎ－Ｗｅｉｓｓ）症候群、ブール－スティーブソン脳回状皮膚症候群（Ｂｅａｒｅ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ファイファー（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ）症候群及び頭蓋縫合早期癒合症を含むが、これらに限定されない。
いくつかの別の実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、低リン血症障害である。前記低リン血症障害は、例えば、Ｘ連鎖性低リン酸塩血性くる病（Ｘ－Ｉｉｎｋｅｄ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｒｉｃｋｅｔｓ）、常染色体劣性低リン血症性くる病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｒｉｃｋｅｔｓ）、常染色体優性低リン血症性くる病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｒｉｃｋｅｔｓ）及び腫瘍誘発の骨軟化症（ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｓｔｅｒｏｍａｌａｃｉａ）を含む。
いくつかの別の実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、線維化疾患から選択される。例示的な線維化疾患は、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性繊維化、リウマチ性関節炎及び創傷治癒を含む。
いくつかの実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、ＦＧＦＲにおけるゲートキーパー突然変異により、ゲートキーパー突然変異を標的としないＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有する疾患及び症状である。
以下、具体的な実施例を参照して本願をさらに説明する。
以下、本明細書で説明される実施例は単に説明するために用いられ、本発明の様々な態様及び実施形態を例として説明するために用いられ、いかなる方式で本発明の保護しようとする範囲を限定するものではない。
特に断らない限り、全ての反応物はいずれも市販のものである。合成実験及び生成物分析検出に用いられる機器等はいずれも有機合成において一般的に使用される一般的な機器及び装置である。
実施例１：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）ケトン
化合物１の合成経路：
合成方法：
中間体１－１：１Ｈ－インドール－５－酢酸エステルの合成
５－ヒドロキシインドール（２４０．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのピリジンで溶解し、無水酢酸（２０２．４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１６時間撹拌する。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２７６．６ｍｇの粗生成物 中間体１－１を取得し、収率は８７．４％である。
中間体１－２：３－ホルミル－１Ｈ－インダゾール－５－酢酸エステルの合成
亜硝酸ナトリウム（１５７．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの水で溶解し、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、０℃で３Ｍ ＨＣｌ（０．７ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下して、１０分間撹拌し、反応液に１Ｈ－インドール－５－酢酸エステル（５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を添加して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３７．６ｍｇの中間体１－２を取得し、収率は６３．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
中間体１－３：３－ホルミル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－酢酸エステルの合成
１－２（１９０．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭで溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（１７７．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加して、２分間撹拌し、反応液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１７．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１６０．２ｍｇの中間体１－３を取得し、収率は５９．６％である。
中間体１－４：５－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
１－３（１６０．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールで溶解し、溶液に炭酸カリウム（１１５．１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させる。反応液を濾過し、濾液を濃縮して、１３０．５ｍｇの粗生成物 中間体１－４を取得し、収率は９５．１％である。
中間体１－５：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エタン－１－オール（９３．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４８．６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭで溶解し、０℃で反応液にメタンスルホニルクロリド（５７．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。中間体１－４（１００．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と濃縮物を２０ｍｌのＤＭＦで溶解し、炭酸セシウム（２６４．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で１６時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、６４．３ｍｇの中間体１－５を取得し、収率は３７．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，３Ｈ）．
中間体１－６：２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの合成
１－５（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのｔｅｒｔ－ブタノールに溶解し、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９０．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に昇温して３時間反応させる。反応が完了した後、室温に降温し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１０５ｍｇの中間体１－６を取得し、収率は７３．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
中間体１－７：２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの合成
１－６（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＩＢＸ（３７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃に昇温して３時間反応させる。反応が完了した後、室温に降温し、水を添加して反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２２ｍｇの中間体１－７を取得し、収率は５５．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，４Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）．
中間体１－８：２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔ－ブチルの合成
１－７（２２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に降温し、ＮａＨ（６０％）（１．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１５ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（６．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応が完了した後、室温まで昇温して撹拌し、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１８ｍｇの中間体１－８を取得し、収率は６７．２％である。
中間体１－９：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
１－８（２００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＺｎＢｒ２（２４６．９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌する。反応が完了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１４０ｍｇの中間体１－９を取得し、収率は８１．１％である。
化合物１：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）ケトンの合成
１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１４．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、０℃に降温して溶液にＴＥＡ（９．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、１時間反応させ、系にＮ－メチルピペラジン（４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温して撹拌する。反応が完了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、９．０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３４．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４３（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物２の合成経路：
合成方法：
中間体２－１：４－（（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチルの合成
１－９（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１－ＢｏＣ－４－ブロモメチルピペリジン（５３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、系に炭酸セシウム（１０３．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃に加熱して反応させる。反応が完了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより６３．２ｍｇの生成物を取得し、収率は４８．１％である。
中間体２－２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体２－１（６３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（５３．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、室温で反応させる。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、４２．０ｍｇの生成物を取得し、収率は７６％である。
化合物２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体２－２（４２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び３０％のホルムアルデヒド水溶液（５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、０℃に降温して溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応が完了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、５．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は１７．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物３の合成経路：
合成方法：
化合物３：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
１－９（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－４－ピペリドン（９．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，２－ジクロロエタンに溶解し、０℃に降温して溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応が完了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、８．３ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２５．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４２（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
化合物４の合成経路：
合成方法：
中間体４－１：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ニトリルの合成
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒド（２４５．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４７．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（６０．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で３時間反応させる。反応液を室温まで冷却し、反応液にトリエチルアミン（４７１．９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２３８．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間反応させる。反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２４０．６ｍｇの中間体４－１を取得し、収率は９８．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ）．
中間体４－２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルバメートの合成
中間体４－１（２４０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解し、反応液にナトリウムメトキシド（９３．２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間反応させ、反応液を濃縮してメタノールを除去し、濃縮物に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２２０ｍｇの中間体４－２の粗生成物を取得し、収率は８５．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，４Ｈ）．
中間体４－３：ｔ－ブチル３－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシイミド）－４，４－ジエトキシピペリジン－１－カルボン酸塩の合成
中間体４－２（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－４，４－ジエトキシピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（７０．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノールに溶解し、反応液に酢酸（２６．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃で１６時間反応させ、反応液を濃縮してエタノールを除去し、濃縮物を適量のトルエンで処理し、濃縮して、２１１ｍｇの中間体４－３の粗生成物を取得し、収率は１３４．４％である。
中間体４－４：２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］ピリジンの合成
中間体４－３（１５７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノールに溶解し、反応液に５ｍｌの濃塩酸を添加し、４０℃で１６時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、６０．３ｍｇの中間体４－４を取得し、収率は６２．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４：２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの合成
中間体４－４（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＮＭＰに溶解し、溶液に０．１ｍｌの酢酸を添加して、５５℃で１０分間撹拌し、室温まで冷却し、１－メチルピペリジン－４－ケトン（４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間反応させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間反応させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加してｐＨを調整し、混合物に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、３．６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２９．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，５Ｈ）．
実施例５：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）ケトン
化合物５の合成経路：
合成方法：
化合物５：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）ケトンの合成
トリホスゲン（１３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃で中間体４－４（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を滴下し、添加を完了した後にトリエチルアミン（１３８．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣで原料の消失を監視し、１－メチルピペラジン（７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を添加して、室温で２時間撹拌し、水を添加してクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１０．３ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３８．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ８．４３（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）ケトン
化合物６的合成経路：
合成方法：
化合物６：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）ケトンの合成
１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸（８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、溶液にＤＩＰＥＡ（９．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌し、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、濃縮物を６ｍｌのメタノールに溶解し、３ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、６．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２４．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物７の合成経路：
合成方法：
化合物７：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、０℃で３－スルホニルピリジン（１３．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、半時間撹拌し、反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、濃縮物を６ｍｌのメタノールに溶解し、３ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で３時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、１０．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３７．７％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓに対する計算値が５５６．１であり、測定値が５５６．１である。
実施例８：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（モルホリニル）ケトン
化合物８の合成経路：
合成方法：
化合物８：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（モルホリニル）ケトンの合成
１－９（４６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、系にトリホスゲン（２１．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、系を０℃に降温し、トリエチルアミン（１４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５ｈ反応させ、系にモルホリン（６．３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温に昇温して反応させる。反応が完了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、１０．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２６．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）ケトン
化合物９の合成経路：
合成方法：
化合物９：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）ケトンの合成
１－９（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、系に（Ｒ）－１－ＢｏＣ－ピロリジン－３－カルボン酸（１３．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＰＥＡ（９．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で反応させる。反応が完了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、１１．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３４．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．５９（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロール［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ケトン
化合物１０の合成経路：
合成方法：
化合物１０：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロール［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ケトンの合成
トリホスゲン（１４．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃で中間体１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を滴下し、添加を完了した後に乾燥トリエチルアミン（４８．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣで原料の消失を監視し、（Ｓ）－ピロリジンブタン－３－オール（６．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を添加して、室温で２時間撹拌し、水を添加してクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、濃縮物を６ｍｌのメタノールに溶解し、３ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、６．５ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２５．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物１１の合成経路：
合成方法：
化合物１１：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（０．０１ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間反応させ、反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸に溶解し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、３．６ｍｇの最終生成物を取得し、二つのステップの総収率は１７．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２：４－（２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリン
化合物１２の合成経路：
合成方法：
化合物１２：４－（２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリンの合成
１－９（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）モルホリン臭化酸塩（５２．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、系に炭酸セシウム（１０３．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で３時間撹拌し、反応が完了した後に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、４．５ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３：１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン
化合物１３の合成経路：
合成方法：
化合物１３：１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－モルホリノエタン－１－オンの合成
１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、系に４－モルホリン酢酸（６．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間反応させる。水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、４．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は１６．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４：１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オン
化合物１４の合成経路：
合成方法：
化合物１４：１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オンの合成
１－９（５０．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、系にＮ，Ｎ－ジメチルグリシン（９．８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＰＥＡ（２０．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で反応させる。反応が完了した後、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、１５．０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３７．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．４５（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５：２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オール
化合物１５の合成経路：
合成方法：
化合物１５：２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オールの合成
１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、系に（２－ブロモエトキシ）ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１７．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱して３時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、１０．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４６．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５８（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物１６の合成経路：
合成方法：
化合物１６：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
１－９（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、系にメタンスルホニルクロリド（８．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、１０．３ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６ａ：（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
実施例１６ａは、実施例１６の合成経路に基づいて適切な出発原料を使用して製造される。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値が４９３．０であり、測定値が４９３．１である。
実施例１７：２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸メチルエステル
化合物１７の合成経路：
合成方法：
化合物１７：２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸メチルエステルの合成
１－９（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、系を０℃に降温し、系にトリホスゲン（２３．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（１６．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、１ｈ反応させる。反応が完了した後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を５ｍｌのメタノールに溶解し、ＤＭＡＰ（９．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に加熱して反応させ、反応が完了した後、濃縮し、残留物をＥＡに溶解し、水を添加して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に残留物に４ｍｌのメタノールを添加して溶解し、系に２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、８．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２１．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７ａ：（Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸メチルエステル
実施例１７ａは、実施例１７の合成経路に基づいて適切な出発原料を使用して製造される。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３に対する計算値が４７３．１であり、測定値が４７３．１である。
実施例１８：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物１８の合成経路：
合成方法：
化合物１８：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
１－９（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、系にピリジン－４－スルホニルクロリド（９．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、５．４ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２０．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物１９の合成経路：
合成方法：
化合物１９：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に４ｍｌのメタノールを添加して溶解し、系に２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で５時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、１２．０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は６０．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．４２（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物２０の合成経路：
合成方法：
化合物２０：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
中間体１－９（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃に降温し、溶液に１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド（８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸に溶解し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３３．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．６５（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１：３－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）シクロブタン－１－オール
化合物２１の合成経路：
合成方法：
化合物２１：３－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）シクロブタン－１－オールの合成
中間体１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３－（ベンジルオキシ）－１－シクロブタノン（１０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間反応させ、反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を５ｍｌのメタノールに溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（６ｍｇ）を添加し、水素ガスで３回置換し、室温で３時間反応させ、パラジウム炭素を濾過し、濃縮し、得られた生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸に溶解し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、精製して、２．７ｍｇの最終生成物を取得し、三つのステップの総収率は１１．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２：４－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）シクロヘキシル－１－オール
化合物２２の合成経路：
合成方法：
化合物２２：４－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）シクロヘキシル－１－オールの合成
中間体１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、４－ヒドロキシシクロヘキサノン（８．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間反応させ、反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸に溶解し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、精製して、３．８ｍｇの最終生成物を取得し、二つのステップの総収率は１５．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３：エチル２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩
化合物２３の合成経路：
合成方法：
化合物２３：エチル２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩の合成
トリホスゲン（２８．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃で中間体１－９（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下した後に乾燥トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮し、１０ｍｌのエタノールに溶解し、ＤＭＡＰ（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間反応させる。反応が完了した後に水を添加してクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で７時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、最終的に２５ｍｇの白色固体を取得し、収率は５３．８％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３に対して、計算値は：４８７．１である。測定値は：４８７．１である。
実施例２４：２－シアノエチル２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩
化合物２４の合成経路：
合成方法：
化合物２４：２－シアノエチル２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩の合成
１－９（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、０℃に降温し、窒素ガスで保護し、トリホスゲン（２０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＥＡ（１９．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して、１０分間反応させ、濃縮し、１０ｍｌのＴＨＦを添加して溶解させ、３－ヒドロキシプロパンニトリル（２２．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．９８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃で２時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、塩化アンモニウム溶液で二回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、濃縮物を６ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、３ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で３時間反応させ、濃縮し、５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、３ｍｇの最終生成物を取得し、収率は７．５％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３に対する計算値が５１２．１であり、測定値が５１２．１である。
実施例２５：シクロプロピル（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトン
化合物２５の合成経路：
合成方法：
化合物２５：シクロプロピル（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトンの合成
中間体１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（１４．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、０℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド（５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸に溶解し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、精製して、６．７ｍｇの最終生成物を取得し、三つのステップの総収率は２８．９％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２に対する計算値が４８３．１であり、測定値が４８３．１である。
実施例２６：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（３－ヒドロキシシクロブチル）ケトン
化合物２６の合成経路：
合成方法：
化合物２６：（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（３－ヒドロキシシクロブチル）ケトンの合成
中間体１－９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、ＥＡで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、精製し、得られた製品を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸に溶解し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、精製して、４．１ｍｇの最終生成物を取得し、総収率は１６．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，４Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７：３－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－３－オキシプロパンニトリル
化合物２７の合成経路：
合成方法：
化合物２７：３－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－３－オキシプロパンニトリルの合成
中間体１－９（２５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、シアノ酢酸（４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、ＥＡで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、精製し、得られた製品を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸に溶解し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、精製して、５．９ｍｇの最終生成物を取得し、二つのステップの総収率は３０．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（エチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物２８の合成経路：
合成方法：
化合物２８：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（エチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
反応フラスコに中間体１－９（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。系を０℃に降温し、エタンスルホニルクロリド（１１．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後に室温に昇温して１５分間反応させる。反応が完了した後に水を添加してクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で７時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、最終的に１５ｍｇの白色固体を取得し、収率は４６．３％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値が５０７．１であり、測定値が５０７．１である。
実施例２９：３－（５－（シクロプロピルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール
化合物２９の合成経路：
合成方法：
化合物２９：３－（５－（シクロプロピルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾールの合成
反応フラスコに中間体１－９（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。系を０℃に降温し、シクロプロパンスルホニルクロリド（１１．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後に室温に昇温して１５分間反応させる。反応が完了した後に水を添加してクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で７時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、最終的に１４ｍｇの白色固体を取得し、収率は４２．３％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値が５１９．１であり、測定値が５１９．１である。
実施例３０：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（イソプロピルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物３０の合成経路：
合成方法：
化合物３０：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（イソプロピルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
反応フラスコに中間体１－９（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭを添加する。系を０℃に降温し、イソプロピルスルホニルクロリド（１１．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後に室温に昇温して１５分間反応させる。反応が完了した後に水を添加してクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で７時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、最終的に１４ｍｇの白色固体を取得し、収率は４２．１％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値が５２１．１であり、測定値が５２１．１である。
実施例３１：１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オン
化合物３１の合成経路：
合成方法：
中間体３１－１：２－ブロモ－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成
中間体１－９（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃に降温し、溶液にブロモアセチルクロリド（７．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、２６ｍｇの中間体３１－１を取得し、収率は７３．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８３－６．０２（ｍ，２Ｈ），５．６７－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．９１（ｍ，４Ｈ），４．１６－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．７０－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物３１：１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
中間体３１－１（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、溶液にピロリジン－３－オール（３．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で１時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩酸に溶解し、５０℃で６時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、クロマトグラフィープレートで精製して、６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．６４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２：１－（２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピロリジン－３－ニトリル
化合物３２の合成経路：
合成方法：
中間体３２－１：２－（３－シアノピロリジン－１－イル）酢酸の合成
３－シアノピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加して、室温で２時間反応させ、濃縮し、反応液に２－ブロモ酢酸（７０．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５４．４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃で４時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３８．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２９（ｍ，１Ｈ）．
化合物３２：１－（２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピロリジン－３－ニトリルの合成
化合物１９（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、溶液に中間体３２－１（８．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２２．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．８０（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３～３５
下表に示す実施例３３～３５の化合物は、実施例１の合成経路に基づいて適切な出発原料を使用して製造される。
実施例３６～３９
下表に示す実施例３６～３９の化合物は、実施例３の合成経路に基づいて適切な出発原料を使用して製造される。
実施例４０～５３
下表に示す実施例４０～５３の化合物は、実施例６の合成経路に基づいて適切な出発原料を使用して製造される。
実施例５４～５５
下表に示す実施例５４～５５の化合物は、実施例１７の合成経路に基づいて適切な出発原料を使用して製造される。
活性測定１：ＦＧＦＲ突然変異体に対する活性阻害の測定
１．試薬及び消耗品
２．実験工程
２．１ １ｘキナーゼ反応緩衝液の調製
１倍体積の５Ｘキナーゼ反応緩衝液及び４倍体積の水、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴで１ｘキナーゼ反応緩衝液を調製する。
２．２ 反応条件
２．３ 化合物の選別：
１．希釈プレートにＤＭＳＯで化合物を４倍希釈し、化合物の開始濃度は２ｍＭである。
２．化合物を１Ｘキナーゼ反応緩衝液に４０倍希釈し、シェーカーで２０分間振盪する。
３．１Ｘの酵素反応緩衝液で２Ｘ ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ／ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ／ＶＥＧＦＲ２を調製する。
４．反応プレートに各ウェルに２μｌのＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ／ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼを添加する（工程３で調製）。
５．各ウェルに緩衝液で希釈された１μｌの化合物を添加し、プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で１０分間放置する。
６．１Ｘの酵素反応緩衝液で２．５ｘ ＴＫ－基質－ビオチン及びＡＴＰ混合液を調製し、反応プレートに２μｌのＫ－基質－ビオチン／ＡＴＰ混合液を添加する。
７．プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で５０分間反応させる。
８．ＨＴＲＦ検出緩衝液で４Ｘ Ｓａ－ＸＬ ６６５（２５０ｎＭ）を調製する。
９．各ウェルに５μｌのＳａ－ＸＬ ６６５及び５μｌのＴＫ－抗体－クリプタート（Ｃｒｙｐｔａｔｅ）を添加し、１０００ｇで３０秒間遠心分離し、室温で１時間反応させる。
１０．バイオテク（Ｂｉｏｔｅｋ）で６１５ｎｍ（クリプタート（Ｃｒｙｐｔａｔｅ））及び６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）での蛍光信号を読み取る。
３．データ解析
３．１ 各ウェルの比率を計算する。比率を計算すると、６６５／６１５ｎｍである。
３．２ 阻害率の計算は、下記の通りである。
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝１００％－（化合物－陽性対照）／（陰性対照－陽性対照）＊１００％。
陽性対照は、１００００ｎＭ インフィグラチニブ（Ｉｎｆｉｇｒａｔｉｎｉｂ）であり、陰性対照は、０．５％ ＤＭＳＯである。
３．３ ＩＣ５０を計算して化合物の阻害曲線を描画する。
以下の非線形フィッティング式を利用して化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を取得し、Ｇｒａｐｈｐａｄ ６．０ソフトウェアを用いてデータ分析を行う。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値
Ｙ：阻害率（％ｉｎｈ）
３．４ 結果の検証
データをＥｎｖｉｓｉｏｎから導出し、人工的に分析する。比の値を阻害率に変換し、ＩＣ５０は、阻害率によってＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄ ６．０から計算される。ＩＣ５０は、比の値を再計算することにより、結果の正確性を検証する。
３．５ 品質制御
Ｚ因子＞０．５、Ｓ／Ｂ＞２。
陽性対照のＩＣ５０は、過去の平均値の３倍以内である。
４．結果
各実施例の化合物はいずれも良好なＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍの活性阻害を示し、同時にＶＥＧＦＲ２への阻害が弱い。
活性測定２：野生型ＦＧＦＲに対する活性阻害の測定
１．試薬及び消耗品
２．実験工程
２．１ １ｘキナーゼ反応緩衝液の調製
１倍体積の５Ｘキナーゼ反応緩衝液及び４倍体積の水、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴで１ｘキナーゼ反応緩衝液を調製する。
２．２ 反応条件：
２．３ 化合物の選別：
１．希釈プレートにＤＭＳＯで化合物を４倍希釈し、化合物の開始濃度は２ｍＭである。
２．化合物を１Ｘキナーゼ反応緩衝液に４０倍希釈し、シェーカーで２０分間振盪する。
３．１Ｘの酵素反応緩衝液で２Ｘ ＦＧＦＲ１／ＦＧＦＲ２／ＦＧＦＲ３を調製する。
４．反応プレートに各ウェルに２μｌのＦＧＦＲ１／ＦＧＦＲ２／ＦＧＦＲ３キナーゼを添加する（工程３で調製）。
５．各ウェルに緩衝液で希釈された１μｌの化合物を添加し、プレートシーラーでプレートを封止して１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で１０分間放置する。
６．１Ｘの酵素反応緩衝液で２．５ｘ ＴＫ－基質－ビオチン及びＡＴＰ混合液を調製し、反応プレートに２μｌのＫ－基質－ビオチン／ＡＴＰ混合液を添加する。
７．プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で５０分間反応させる。
８．ＨＴＲＦ検出緩衝液で４Ｘ Ｓａ－ＸＬ ６６５（２５０ｎＭ）を調製する。
９．各ウェルに５μｌのＳａ－ＸＬ ６６５及び５μｌのＴＫ－抗体－クリプタートを添加し、１０００ｇで３０秒間遠心分離し、室温で１時間反応させる。
１０．バイオテク（Ｂｉｏｔｅｋ）で６１５ｎｍ（クリプタート（Ｃｒｙｐｔａｔｅ））及び６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）での蛍光信号を読み取る。
３．データ解析
３．１ 各ウェルの比率を計算する。比率を計算すると、６６５／６１５ｎｍである。
３．２ 阻害率の計算は、下記の通りである。
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝１００％－（化合物－陽性対照）／（陰性対照－陽性対照）＊１００％。
陽性対照は、１００００ｎＭ インフィグラチニブであり、陰性対照は、０．５％ ＤＭＳＯである。
３．３ ＩＣ５０を計算して化合物の阻害曲線を描画する。
以下の非線形フィッティング式を利用して化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）取得し、Ｇｒａｐｈｐａｄ ６．０ソフトウェアを用いてデータ分析を行う。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値
Ｙ：阻害率（％ｉｎｈ）
３．４ 結果の検証
データをＥｎｖｉｓｉｏｎから導出し、人工的に分析する。比の値を阻害率に変換し、ＩＣ５０は、阻害率によってＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄ ６．０から計算される。ＩＣ５０は、比の値を再計算することにより、結果の正確性を検証する。
３．５ ＱＣ
Ｚ因子＞０．５、Ｓ／Ｂ＞２。
陽性対照のＩＣ５０は、過去の平均値の３倍以内である。
４．結果
測定された各実施例の化合物は、野生型ＦＧＦＲ１／ＦＧＦＲ２／ＦＧＦＲ３に対してもインフィグラチニブと類似するか又はより良好な活性阻害を示す。
本発明の特定の実施形態が例示及び説明されたが、これらの実施形態が本願のすべての可能な形態を例示及び説明することを意味するものではない。より正確には、本発明の明細書に記載された文字は説明的な単語であり、限定的なものではない。本開示の一般的な範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内にこれらすべての変更及び修正を含めることを意図している。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
    Ｒ６の個数は、１、２又は３個であり、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ又は（ＮＲ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され、
    Ｒ７及びＲ８は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらに結合されるＮ原子と共に３～６員環を形成し、
    ｎ＝１、２又は３であり、
    Ｌは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）、（（Ｃ＝Ｏ）－ＣＨ２）又は連結結合であり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＳＲ１２及び－ＯＲ１２から選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４）、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１４）、－Ｎ（Ｒ１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｎ（Ｒ１３）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、－ＳＲ１５及び－ＯＲ１５から独立に選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、前記群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに結合される原子と共に３～１４員環を形成するか、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに結合される原子と共に３～１４員環を形成する。）
  2. ｎは、ｎ＝１又は２である、
    請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  3. 式（Ｉ）で表される化合物は、下記の構造を有する、
    請求項１又は２に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、ｎは、請求項１において定義されるものである。）
  4. Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからそれぞれ独立に選択される、
    請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  5. 式（Ｉ）で表される化合物は、下記の式（ＩＩＩ）の構造又は式（ＩＶ）の構造を有する、
    請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
    （式中、
    Ｌ、Ｒ５、Ｒ６は、請求項１において定義されるものである。）
  6. Ｒ６は、Ｈである、
    請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  7. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）、－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ５－８アリール）及び－Ｃ１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ５－８アリール及び５～７員ヘテロアリールから独立に選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７脂環式基及び３～１０員ヘテロ脂環式基からなる群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、前記群内の選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は、それらに結合される原子と共に３～８員環を形成する、
    請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  8. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピリジル及びピラゾリルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピリジル及びピラゾリルは、それぞれ１又は２個のＲ５aで任意に置換され、Ｒ５ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル及びＣ１－４アルコキシから独立に選択される、
    請求項７に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  9. （２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）ケトン、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、
    （２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）ケトン、
    （２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）ケトン、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    （２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（モルホリニル）ケトン、
    （２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）ケトン、
    （２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロール［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ケトン、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ４－（２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エチル）モルホリン、
    １－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン、
    １－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オン、
    ２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オール、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸メチルエステル、
    （Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸メチルエステル、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ３－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）シクロブタン－１－オール、
    ４－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）シクロヘキシル－１－オール、
    エチル２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩、
    ２－シアノエチル２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩、
    シクロプロピル（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトン、
    （２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（３－ヒドロキシシクロブチル）ケトン、
    ３－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－３－オキシプロパンニトリル、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（エチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ３－（５－（シクロプロピルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（イソプロピルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    １－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    １－（２－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピロリジン－３－ニトリル、
    （Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－メチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ホルムアミド、
    （Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ホルムアミド、
    （Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ホルムアミド、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
    （Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    １－（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    １－（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    （Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オン、
    ３－（５－（Ｌ－プロリル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈインダゾール、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－３－（５－（メチル－Ｌ－プロリル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈインダゾール、
    （２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－ピペリジン－２－イル）ケトン、
    （２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）ケトン、
    １－（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    １－（２－（２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－オキシエチル）ピロリジン－３－ニトリル、
    （Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
    （Ｒ）－２－（アゼチジン－１－イル）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン、
    （Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン、
    （Ｒ）－１－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン、
    ２－（ジメチルアミノ）エチル（Ｒ）－２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩、
    １－メチルピロリジン－３－イル２－（５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸塩、
    から選択される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  10. 請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物と、
    一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、
    を含む、医薬組成物。
  11. ＦＧＦＲ関連疾患又は症状治療用医薬の製造における、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  12. 前記ＦＧＦＲ関連疾患及び症状は、癌、骨格障害又は軟骨細胞障害、低リン血症障害及び線維化疾患から選択される、
    請求項１１に記載の使用。
  13. 前記ＦＧＦＲ関連疾患及び症状は、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、間皮腫、肺癌、前立腺癌、膜癌、精巣癌、甲状腺癌、鱗状細胞癌、神経膠芽腫、神経芽腫、子宮癌及び横紋筋肉腫から選択される、
    請求項１２に記載の使用。
  14. 前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、ＦＧＦＲにおけるゲートキーパー突然変異により、ゲートキーパー突然変異を標的としないＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有する疾患及び症状である、
    請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117343063A (zh) * 2022-07-04 2024-01-05 河南迈英诺医药科技有限公司 作为trk抑制剂和/或ret抑制剂的化合物及其用途
WO2024032589A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 河南迈英诺医药科技有限公司 TGF-β抑制剂化合物及其用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9266892B2 (en) * 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CN106317023A (zh) * 2015-07-10 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 吲唑类化合物的制备方法和用途
JP2022523274A (ja) * 2019-02-25 2022-04-21 ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用
JP2023536603A (ja) * 2020-08-11 2023-08-28 ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ阻害剤化合物及びその使用

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