JP2023536603A - Ｆｇｆｒ阻害剤化合物及びその使用 - Google Patents

Ｆｇｆｒ阻害剤化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

ＦＧＦＲ阻害剤の化合物及びその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物を開示する。さらに、前記化合物の医学的使用に関する。【化１】TIFF2023536603000080.tif43120

Description

本願は、２０２０年８月１１日に提出された中国特許出願第２０２０１０８００６５７．１号の優先権を主張し、当該出願の全ての開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
本願は、薬学的活性を有する新規化合物を提供し、前記化合物は線維芽細胞増殖因子受容体（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）を阻害するために用いられる。本願は、さらに、前記化合物を含む組成物、及びＦＧＦＲ関連疾患又は症状治療用医薬物の製造における前記化合物及び前記組成物の使用に関する。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは、膜貫通型受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、ＲＴＫ）であり、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４のような４つのメンバーを含む。ＦＧＦＲは、天然配位子の結合により活性化されることができる。活性化されたＦＧＦＲは続いて下流の様々な信号伝達経路（Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＡＫＴ－ＰＩ３Ｋ及びホスホリパーゼＣ等を含む）を活性化することができる。これらの信号伝達経路は様々な重要な生理学的過程、例えば増殖、分化、細胞遊走及び生存等に関与する。
ＦＧＦＲの異常な構成的活性化は、複数種の腫瘍で発見されている。ＦＧＦＲに対する様々な阻害剤は既に開発され且つ様々な癌の治療に使用されている。臨床前及び早期臨床実験はいずれも、様々なＦＧＦＲ阻害剤が腫瘍の体積を効果的に減少させることを証明している。
しかしながら、ＦＧＦＲ阻害剤が臨床癌治療に用いられる主な障害の一つは、それに対する獲得耐性である。この耐性はＦＧＦＲの突然変異又は補体シグナル伝達経路の活性化により取得することができる。ここで、ゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）残基と呼ばれる突然変異（ゲートキーパー突然変異と略称）は、最も一般的な耐性獲得経路の一つである。
臨床前及び臨床の試料はいずれもＦＧＦＲにおけるゲートキーパー突然変異による医薬物耐性が報告されている。例えば、ＦＧＦＲ１のＶ５６１Ｍの突然変異は、ＦＩＩＮ－１に対する強い耐性を引き起こし、ＦＧＦＲ２のＶ５６４Ｆの突然変異は、ＢＧＪ３９８に対する強い耐性を引き起こし、ＦＧＦＲ３のＶ５５５Ｍの突然変異は、ＡＺ８０１０、ＰＤ１７３０７４及びＡＺＤ４５４７に対する耐性を引き起こす。
ゲートキーパー突然変異のＦＧＦＲに対しても活性阻害を有するＦＧＦＲ阻害剤を開発して、ゲートキーパー突然変異による獲得耐性を解決することが望まれている。最近の研究は、ＦＧＦＲのゲートキーパー突然変異に効果的な阻害剤、例えばＦＩＩＮ２等がいくつか報告されている。
依然として良好な効果（例えば、阻害率がより高く、標的のＦＧＦＲ及びＦＧＦＲ突然変異の種類がより多く、あるＦＧＦＲ及びＦＧＦＲ突然変異に対してより高い選択性を有する等）を有するＦＧＦＲ阻害剤に対する需要が存在する。
第１の態様において、本願は、野生型及び突然変異型のＦＧＦＲの活性を阻害することができるＦＧＦＲ阻害剤としての式（Ｉ）で表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物を提供する。
Figure 2023536603000002
（式中、
Ａは、Ｃ５－８アリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、５～７員ヘテロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～８員ヘテロシクロアルキルから選択され；且つ、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され；且つ、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され；且つ、
Ｒ５の個数は、０、１、２、３、４、５、６、７又は８個であり、各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロアルキル）及び－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロアルキル）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７から独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）及びＣ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ｂでそれぞれ任意に置換され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）及び－Ｓ（＝Ｏ）２―Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）及び－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され；且つ、
Ｒ６の個数は、０、１、２又は３個であり、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、且つ、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、存在するとき、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（３～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からそれぞれ独立に選択され、ここで、選択肢となる置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する；又は
Ｒ８、Ｒ９及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する。）
特に断らない限り、本明細書に記載の「式（Ｉ）で表される化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」、「式（Ｖ）の化合物」又は「本願の化合物」等の用語もその任意の光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物を含む。
「光学異性体」という用語は、化合物が一つ又は複数のキラル中心を有する場合、各キラル中心にＲ配置又はＳ配置が存在することができ、これによって形成される様々な異性体が光学的に異なることを意味する。光学異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、メソ体、ラセミ体、又はその混合物が含まれる。例えば、光学異性体は、キラルクロマトグラフィーカラム又はキラル合成によって分離することができる。
「幾何異性体」という用語は、化合物に二重結合が存在する場合、その化合物にシス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、及びＺ異性体が存在することを意味する。幾何異性体には、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はそれらの混合物が含まれる。
「互変異性体」という用語は、分子内の２つの位置でのある原子の急速な移動によって生成される異性体を指す。当業者であれば、互変異性体が互いに変換でき、ある状態下で、それらがバランス状態に達して共存できることが理解可能である。
特に断らない限り、本明細書に記載の「式（Ｉ）で表される化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」、「式（Ｖ）の化合物」又は「本願の化合物」等の用語も当該化合物中の一つ又は複数の原子がその同位体原子で置換された同位体標識化合物を含む。
本願の化合物に含まれる同位体に適用する例は、水素の同位体（例えば、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ））、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、及び硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）を含む。
前記同位体標識化合物（例えば、放射性同位体を含む化合物）は、医薬物及び／又は基質組織分布の研究に用いることができる。導入の容易性及び検出手段の利便性を考慮すると、放射性同位元素重水素（即ち、Ｄ）及び炭素－１４（即ち、１４Ｃ）は当該目的に対して特に有用である。
重水素（即ち、Ｄ）のような比較的重い同位体で置換することによりいくつかの治療上の利点を提供することができるため、ある場合に好ましく、前記治療上の利点は、例えば、より大きな代謝作用の安定性（例えば、増加した体内半減期又は減少した用量要求）によりもたらされる。従って、いくつかの実施形態において、本願の化合物は、同位体標識化合物であり、ここで、Ｈは、存在するとき、Ｄで任意に置換される。
陽電子放射同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）による置換は、陽電子放射受容体画像（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））の研究に用いることができ、基質受容体の占用状態を検出することに用いられる。
前記同位体標識化合物は一般的に当業者に知られている一般的な技術又は適切な同位体標識試薬を用いて先に使用された非標識試薬に代わって調製することができる。
本願の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。
「薬学的に許容可能」という用語は、対応する化合物、担体又は分子がヒトへの投与に適していることを意味する。好ましくは、この用語は、ＣＦＤＡ（中国）、ＥＭＥＡ（ヨーロッパ）、ＦＤＡ（米国）等の規制機関によって認定された哺乳動物（好ましくはヒト）に用いられるものを意味する。
前記薬学的に許容可能な塩類は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸により形成される。その例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキサンアミンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、２－（４－ヒドロキシベンジル）安息香酸塩、水素塩化物／塩化物、水素臭素化合物／臭素化物、水素ヨウ化物／ヨウ化物、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、ヘキサデカン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、グルカレート、ステアレート、サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な塩基付加塩は、無毒性の塩を形成するアルカリにより形成される。その例は、アルミニウム、アルギニン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、エタノールアミン、カリウム、ナトリウム、トリステアリン及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。酸及びアルカリの半塩、例えば、硫酸半塩及びカルシウム半塩を形成することができる。適切な塩の説明については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照する。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製するための方法は当業者に知られている。
また、本願の化合物は非溶媒和形態及び薬学的に許容可能な溶媒例えば水、エタノール等の溶媒和形態で存在することができる。化合物は一種又は複数種の結晶状態で存在してもよく、即ち多結晶型であってもよく、又はそれらは非晶質固体として存在してもよい。これらの全ての形態も本願の範囲に含まれる。
本願は、本願の化合物のプロドラッグをさらに含む。「プロドラッグ」という用語は、酵素、胃酸等の生理的条件下で生体内に例えばそれぞれ酵素触媒で行われた酸化、還元、加水分解等の反応により本願の化合物の誘導体に転化することを指す。そのため、本願の化合物のある誘導体自体は、非常に少ないか又は薬理学的活性がないが、体内又は体に投与する時に、所望の活性を有する本願化合物に変換することができる。
本願は、本願の化合物の代謝物をさらに含む。「代謝物」という用語は、細胞又は有機体、好ましくはヒトにおいて、本願の任意の化合物に由来する全ての分子を指す。
本明細書で使用する場合、「置換」という用語は、基中の一つ又は複数（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）の水素原子が対応する数の置換基で独立に置換されることを指す。
本明細書で使用する場合、「独立」という用語は、置換基の数が一つを超える場合、これらの置換基は同じであっても異なってもよいことを指す。
本明細書で使用する場合、「任意」又は「任意に」という用語は、それが記述されたイベントが発生するか又は発生しないことを示す。例えば、一つの基が「任意に置換される」ことは、当該基が置換されていなくてもよく、置換されていてもよいことを表す。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素を指し、直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個、又は１～６個、又は１～３個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ１－８アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の原子団を指す。「Ｃ１－８アルキル」という用語は、その定義において「Ｃ１－６アルキル」、「Ｃ１－３アルキル」及び「Ｃ１－４アルキル」の用語等を含む。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。アルキル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルケニルは、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ２－８アルケニル」という用語は、炭素数が２～８個の直鎖又は分岐鎖の不飽和原子団（少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する）を指す。前記二重結合は、他の基との結合部位ではなくてもよいか、他の基との結合部位であってもよい。アルケニルは、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３－ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基を含む場合、当該アルケニル基は、純粋なＥ形式、純粋なＺ形態、又はその任意の混合物で存在することができる。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ２－８アルキニル」という用語は、炭素数が２～８個の直鎖又は分岐鎖の不飽和原子団（少なくとも一つの炭素－炭素三結合を有する）を指す。前記三重結合は、他の基との結合部位ではなくてもよいか、他の基との結合部位であってもよい。アルキニルは、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－メチル－２－プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３－ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ３－８シクロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子を３～８個有するシクロアルキルを指す。「Ｃ３－７シクロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子を３～７個有するシクロアルキルを指す。「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子を３～６個有するシクロアルキルを指す。前記シクロアルキルは、単環の環であってもよい。シクロアルキルの定義は、不飽和の非芳香族シクロアルキルも含む。シクロアルキルの例は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。シクロアルキルは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ６－１２ジシクロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子を６～１２個有し、二つの環を有するアルキルを指す。ジシクロアルキルは縮合してもよく、ブリッジ接続を有するジシクロアルキルシステムを含んでもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ８―１５員トリシクロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子を８～１５個有し、三つの環を有するアルキルを指す。トリシクロアルキルは縮合してもよく、ブリッジ接続されてもよい。
本明細書で使用する場合、「ｎ員ヘテロシクロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子をｍ個有し、環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するシクロアルキルを指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、「４～８員ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルの置換基が合計４～８個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを指す。「４～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルの置換基が合計４～６個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを指す。「３～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルの置換基が合計３～１０個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを指す。「ｎ員ジシクロヘテロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子をｍ個有し、環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するジシクロヘテロアルキルを指す。前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジン、チエタン（Ｔｈｉｅｔａｎｅ）、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾール、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジオキサジン、オキサジン、オキサチアジニル、キヌクリジン、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、イソクロマニル（ｉｓｏｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、ジヒドロベンゾジオキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾキサジン、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル（ｉｓｏｃｈｒｏｍｙｌ）、ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、２－アザジシクロ［２．２．１］ヘプタノイル、３－アザジシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザジシクロ［４．１．０］ヘプチル、オキセパン（Ｏｘｅｐａｎ）、チエパン（Ｔｈｉｅｐａｎ）、アゼパン（Ａｚｅｐａｎ）等を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ５－８アリール」という用語は、５～８個の炭素原子を含有する芳香環を有するアリールを指し、例えばフェニルである。
本明細書で使用する場合、「ｎ員ヘテロアリール」という用語は、芳香環を形成する炭素原子をｍ個有し、芳香環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するヘテロアリールであることを指す。前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、５～７員ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ７－１１ジシクロアリール」という用語は、７～１１個の炭素原子を有するジシクロアリールを指す。例えば、ナフチル基、インデニル基等である。ジシクロアリールは一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する時に、「ｎ員ジシクロヘテロアリール」という用語は、芳香族二環を形成する炭素原子をｍ個有し、芳香族二環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するジシクロヘテロアリールであることを指す。前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、７～１１員ジシクロヘテロアリールは、キノリン、イソキノリン、インドリル、プリン、ベンゾチアゾール基等を含むが、これらに限定されない。ジシクロヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「１１～１５員トリシクロ基」という用語は、アクリジン等を含むが、これらに限定されない。１１～１５員トリシクロ基は、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するアルキル基（多くとも全ハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子はいずれもハロゲン原子で置換される）を指す。例えば、「Ｃ１－６ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－６アルキル基（多くとも全ハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子はいずれもハロゲン原子で置換される）を指す。別の例を挙げると、「Ｃ１－４ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－４アルキル基（多くとも全ハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を指す。「Ｃ１－３ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－３アルキル基（多くとも全ハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を指す。「Ｃ１－２ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ１－２アルキル基（即ち、メチル又はエチル）（多くとも全ハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子はいずれもハロゲン原子で置換される）を指す。更なる例を挙げると、「Ｃ１ハロゲン化アルキル」という用語は、１、２又は３個のハロゲン置換基を有するメチルを指す。ハロゲン化アルキル基の例は、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ等を含む。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、単結合で酸素原子に結合されたアルキルを指す。アルコキシと分子との結合部位は、酸素原子である。アルコキシとしては、アルキル－Ｏ－で表すことができる。「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を指す。「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、その定義において「Ｃ１－３アルコキシ」の用語を含む。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、「３～１４員環」という用語は、環を形成する原子を３～１４個有する飽和又は不飽和環系を指す。
本明細書において、置換基の個数、炭素原子の個数、環原子の個数に関連する数の範囲は当該範囲内の全ての整数を一つずつ列挙することに相当し、範囲は単に簡略化された表記法とする。例えば、「４～６員」は、４、５又は６員を示し、「５～７員」は、５、６又は７員を示し、「７～１１員」は、７、８、９、１０又は１１員を示し、「４～８員」は、４、５、６、７又は８員を示し、「３～１０員」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員を示し、「Ｃ１－３」は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）又は３個の炭素原子（Ｃ３）を示し、「Ｃ３－６」は、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）又は６個の炭素原子（Ｃ６）を示し、「Ｃ３－８」は、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）、７個の炭素原子（Ｃ７）又は８個の炭素原子（Ｃ８）を示し、「Ｃ５－７」は、５個の炭素原子（Ｃ５）、６個の炭素原子（Ｃ６）又は７個の炭素原子（Ｃ７）を示し、「Ｃ７－１１」は、７個の炭素原子（Ｃ７）、８個の炭素原子（Ｃ８）、９個の炭素原子（Ｃ９）、１０個の炭素原子（Ｃ１０）又は１１個の炭素原子（Ｃ１１）を示す。したがって、置換基の個数、炭素原子の個数、環原子の個数に関連する数の範囲もその任意の一つのサブ範囲を含み、各サブ範囲も本明細書に開示されていると見なす。
上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ３は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３－６シクロアルキルであり、例えば、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、４～６員ヘテロシクロアルキルであり、例えば、Ｒ３は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
理解すべきこととして、任意の上記Ｒ３の実施形態は、上記及び後述する任意のＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の実施形態と組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＮＯ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ１は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルキルであり、例えば、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、４～６員ヘテロシクロアルキルであり、例えば、Ｒ１は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
理解すべきことは、任意の上記Ｒ１の実施形態は上記及び以下に記載の任意のＲ２、Ｒ３、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の実施形態と組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＮＯ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ２は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３－６シクロアルキルであり、例えば、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、４～６員ヘテロシクロアルキルであり、例えば、Ｒ１は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
理解すべきことは、任意の上記Ｒ２の実施形態は上記及び以下に記載の任意のＲ１、Ｒ３、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の実施形態と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は同じであってもよい。例えば、Ｒ１及びＲ２はいずれもハロゲンであり、例えばＣｌであり、さらに例えば、Ｒ１及びＲ２はいずれもメチルである。好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれもＣｌである。
いくつかの別の実施形態において、Ｒ１とＲ２は異なってもよい。
上記式（I）において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ４は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３－６シクロアルキルであり、例えば、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、４～６員ヘテロシクロアルキルであり、例えば、Ｒ４は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
理解すべきことは、任意の上記Ｒ４の実施形態は上記及び以下に記載の任意のＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の実施形態と組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ６の個数は、０、１、２又は３個であってもよい。複数のＲ６が存在する場合、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンであり、例えば、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－ＮＯ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ６は、一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ３－６シクロアルキルであり、例えば、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、４～６員ヘテロシクロアルキルであり、例えば、Ｒ６は、オキセタニル、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ６は、１個である。
理解すべきことは、任意の上記Ｒ６の実施形態は上記及び後述する任意のＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８の実施形態と組み合わせることができる。
上記式（Ｉ）において、Ａは、Ｃ５－８アリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、５～７員ヘテロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～８員ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ５－８アリールであり、例えば、Ａは、フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ７－１１ジシクロアリールであり、例えば、Ａは、ナフチル基、インデニル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、５～７員ヘテロアリールであり、例えば、Ａは、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、７～１１員ジシクロヘテロアリールであり、例えば、Ａは、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ３－８シクロアルキルであり、例えば、Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、４～８員ヘテロシクロアルキルであり、例えば、Ａは、オキセタニル基、チオヘテロシクロアルキル基、アゼチジン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基から選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ａは、フェニルである。
いくつかの好ましい実施形態において、Ａは、ピリジルである。
いくつかの好ましい実施形態において、Ａは、ピリダジンである。
いくつかの好ましい実施形態において、Ａは、ピラゾリルである。
当業者が理解すべきこととして、本願において、化合物の価数結合規則を満たすために、Ａに対して挙げられる様々な置換基又は基はその広義に理解されるべきである（即ち、上記置換基又は基の一価の形態、二価の形態、三価の形態、…を含む）。例えば、Ｒ５が存在しない（Ｒ５の個数が０である）か又はＲ５の個数が１個であり且つＲ５＝Ｈである場合、Ａは、一価の基である。Ｒ５の個数が１個であり且つＲ５がＨではない場合、Ａは、二価の基である。Ｒ５の個数が２個であり且ついずれもＨではない場合、Ａは、三価の基である。例えば、上記Ａに対して挙げられる「フェニル」は、異なる場合に一価のフェニル基又は二価のフェニル基又は三価のフェニル基を表す可能性がある。他の置換基又は基は類似している。
理解すべきこととして、任意の上記Ａの実施形態は上記及び以下に記載の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の実施形態と組み合わせてもよい。
上記式（Ｉ）において、Ｒ５の個数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８個又はその以上であってもよい。複数のＲ５が存在する場合、各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロアルキル）及び－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロアルキル）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７から独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）及びＣ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ｂでそれぞれ任意に置換され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）及び－Ｓ（＝Ｏ）２―Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）及び－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され；且つ、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、存在するとき、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（３～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からそれぞれ独立に選択され、ここで、選択肢となる置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する；又は
Ｒ８、Ｒ９及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ５－７アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ５－７アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４個又はその以上の置換基でそれぞれ任意に置換される。
ここで、Ｒ７及びＲ８は、存在するとき、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（３～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からそれぞれ独立に選択され、ここで、選択肢となる置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ７、Ｒ８及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、３～１０員ヘテロシクロアルキルであり、例えば、Ｒ５は、アゼチジン、チエタン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾール、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジオキサジン、オキサジン、オキサチアジニル、キナ環基、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサジン、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロマン、ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、オキセパン、チエパン、アゼパンから選択される。前記３～１０員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２‐Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４個又はその以上の置換基で任意に置換される。ここで、Ｒ７及びＲ８は、前述のように定義される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシルから選択される。前記Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２‐Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４個又はその以上の置換基で任意に置換される。ここで、Ｒ７及びＲ８は、前述のように定義される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３－７シクロアルキルであり、例えば、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルから選択される。前記Ｃ３－７シクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４個又はその以上の置換基で任意に置換される。ここで、Ｒ７及びＲ８は、前述のように定義される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジンから選択される。前記ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジンは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、３，５－ジメチルピペラジニル、モルホリニル、３－ヒドロキシピロリジニル、４－メチルピペラジニル、４－エチルピペラジニル、４－ヒドロキシピペリジニル、１－メチルピペリジニル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－メチルアゼチジン－３－イルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択される。前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、さらに、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル、３－ヒドロキシシクロブチル、２－シアノエチル、２－ヒドロキシエチル、２－シアノ－１－シクロペンチルエチル、１－シアノプロパン、２－モルホリノエチル、エチル及び（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンから選択され、例えば、Ｆである。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５の個数は、１個である。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５の個数は、２個である。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５の個数は、２個であり、ここで、一個のＲ５は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジンから選択され、前記ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジンは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、別のＲ５は、ハロゲンから選択される。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５の個数は、２個であり、ここで、一個のＲ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニ、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、別のＲ５は、ハロゲンから選択される。
理解すべきこととして、任意の上記Ｒ５の実施形態は上記と以下に記載の任意のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の実施形態と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、本願に係る化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）から選択される化学式で表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ、又はその代謝物である。
Figure 2023536603000003
Figure 2023536603000004
Figure 2023536603000005
Figure 2023536603000006
式中、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され；且つ、
Ｒ５の個数は０、１、２、３、４、５、６、７又は８個であり、各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロアルキル）及び－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロアルキル）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され；
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７から独立に選択され、ここで前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）及びＣ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ｂでそれぞれ任意に置換され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２―Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）及び－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され；且つ、
Ｒ６の個数は、０、１、２又は３個であり、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、且つ、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、存在するとき、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（３～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からそれぞれ独立に選択され、ここで、選択肢となる置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される；又は
Ｒ７、Ｒ８及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する；又は
Ｒ８、Ｒ９及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する。
Ｘ１及びＸ２は、－ＣＨ、Ｎ、及びＲ５に結合された場合のＣからそれぞれ独立に選択される。
上記式（Ｉ）で表されるＲ４、Ｒ５、及びＲ６の実施形態及び好ましい選択は、上記式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）に適する。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はいずれもＣｌであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ６はＨであり；Ａはベンゼンであり；Ｒ５の個数は１個であり、且つメチル、アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はいずれもＣｌであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ６はＨであり；Ａはピリジンであり；Ｒ５の個数は１個であり、且つメチル、アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はいずれもＣｌであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ６はＨであり；Ａはピリダジンであり；Ｒ５の個数は１個であり、且つメチル、アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はいずれもＣｌであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ６はＨであり；Ａはピラゾールであり；Ｒ５の個数は１個であり、且つメチル、アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はいずれもＣｌであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ６はＨであり；Ａはベンゼンであり；Ｒ５の個数は２個であり、ここで、一個のＲ５は、メチル、アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、別のＲ５は、ハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はいずれもＣｌであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ６はＨであり；Ａはピリジンであり；Ｒ５の個数は２個であり、ここで、一個のＲ５は、メチル、アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、別のＲ５は、ハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はいずれもＣｌであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ６はＨであり；Ａはピリダジンであり；Ｒ５の個数は２個であり、ここで、一個のＲ５はメチル、アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、別のＲ５は、ハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はいずれもＣｌであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ６はＨであり；Ａはピラゾールであり；Ｒ５の個数は２個であり、ここで、一個のＲ５は、メチル、アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記アゼチジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２個の置換基で任意に置換されてもよく、別のＲ５は、ハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態において、本願の化合物は、下記から選択される。
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（６－モルホリンピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
Ｎ－（１－（１－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
Ｎ－（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（１－ヒドロキシクロプロピル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（５－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（モルホリニル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３、５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－モルホリニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－エチルアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロポキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、及び
（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルアゼパン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド。
本願の化合物は当業者が化合物の具体的な構造に基づいて一般的な有機合成方法で合成して得ることができる。
合成経路（Ｉ）
Figure 2023536603000007
例えば、式（Ｉ）の化合物は、上記合成経路（Ｉ）で示される方法により調製することができる。中間体Ｉｎｔ－２におけるＧは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタンスルホニル（ＯＭｓ）、ｐ－トルエンスルホニル（ＯＴｓ）等から選択される。ＰＧは、アミノ保護基であり、例えば、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）等である。Ｇがハロゲン、ＯＭｓ、又はＯＴｓである場合、中間体Ｉｎｔ－１及びＩｎｔ－２はアルカリ性条件下でのＳＮ２カップリング反応により中間体Ｉｎｔ－３を生成することができる。ＧがＯＨである場合、中間体Ｉｎｔ－３はＩｎｔ－１とＩｎｔ－２との間の光延反応により取得することができる。酸化剤（例えば、ＫＭｎＯ４に限定されない）の作用下で、Ｉｎｔ－３におけるアルデヒド基は、カルボン酸に変換されて中間体Ｉｎｔ－４を生成する。典型的なアミド生成の反応条件下で（例えばＤＩＰＥＡ／ＨＡＴＵの存在下に限定されない）、Ｉｎｔ－４とＩｎｔ－５が反応してアミドＩｎｔ－６を生成することができる。適切な脱保護条件下で、Ｉｎｔ－６は標的化合物の式（Ｉ）に変換することができる。また、当業者は本願の具体的な実施例の具体的な化合物の合成経路を参照して反応原料及び反応条件を適切に調整して他の化合物の合成方法を得ることができる。
本願の化合物は、ＦＧＦＲの活性を阻害することができる。例えば、本願の化合物は、細胞中又はＦＧＦＲを阻害する必要がある個体又は患者におけるＦＧＦＲ１及び／又はＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４及び／又はそれらの突然変異体（例えばゲートキーパー突然変異体、例えばＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍの突然変異体、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆの突然変異体、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍの突然変異体、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅの突然変異体等）の活性を選択的に阻害することに用いられ、これは該細胞、個体又は患者に阻害量の本願の化合物を投与することにより実現される。
いくつかの実施形態において、本願の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びそれらのゲートキーパー突然変異体（例えば、ＦＧＦＲのＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍの突然変異体、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆの突然変異体及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍの突然変異体）に対していずれも優れた活性阻害を有する。
本明細書に記載の「ゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）」突然変異」は本分野で一般的に知られている意味を有し、それは医薬物結合を防止し、医薬物耐性の発生をもたらすことができる突然変異である。ＦＧＦＲのゲートキーパー突然変異は、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｉ、ＦＧＦＲ２ Ｎ５５０Ｋ、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｉ、ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５５０Ｌ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５５０Ｍ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ４ Ｖ５５５Ｌ等を含むが、これらに限定されない。
第２の態様において、本願は、医薬組成物を提供し、それは、前述の本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物と、一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、を含有する。
本願の医薬組成物は、製薬分野でよく知られている方法で調製することができ、且つ様々な方法で投与することができ、これは所望局所治療又は全身治療に依存し且つ治療対象とする部位に依存する。投与は、局所（眼科の粘膜を含み、鼻内、膣及び直腸投与を含む）であってもよく、肺部で（例えば、粉末又はエアロゾルを吸入するか又は吹き込むことにより（噴霧器を含む）、気管内で、鼻内で、表皮で及び経皮で）、眼部で、経口で又は非経口で投与することを含む。眼部投与のための方法は局所投与（点眼剤）を含むことができ、結膜下、眼周又はガラス体内に注射するか又は手術方法で結膜嚢内に配置されたバルーンカテーテル又は眼科挿入物により導入される。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内又は筋肉内で注射又は点滴することを含み、又は頭蓋内（例えば、シース内又は脳内）で投与する。非経口投与は、単回の注射用量の形態であってもよく、又は例えば連続輸液ポンプにより行うことができる。局所投与用医薬組成物及び調製物は、経皮パッチ、膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドリップ剤、坐剤、噴霧剤、液体及び粉剤を含むことができる。
固体担体が使用される場合、当該製剤は、錠剤の形態であるか、粉末又は顆粒の形態の硬質カプセルに入れられるか、又はトローチ又はロゼンジの形態であってもよい。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等の従来の賦形剤等を含むことができる。必要に応じて、錠剤を従来の技術で膜コーティングすることができる。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ、乳濁液、軟膏、ソフトゲルカプセル、注射用滅菌担体、水性又は非水性液体懸濁液の形態であってもよく、又は、使用前に水又は他の適切な担体で復元できる乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体（食用油を含む）、防腐剤及び香味料及び／又は着色剤等の従来の添加剤を含んでもよい。非経口投与の場合、通常、担体は少なくともほとんどが滅菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液等を使用してもよい。注射可能な懸濁液を使用してもよく、その場合、従来の懸濁剤を使用してもよい。従来の防腐剤、緩衝剤等を非経口剤形に添加してもよい。医薬組成物は、適切な量の活性成分（即ち、本願の化合物）を含む所望の配合物に適した従来の技術によって調製される。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに無菌の注射可能な溶液又は分散液用の無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。
これらの組成物は、さらに、様々な賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含んでもよい。微生物の作用を確実に阻害するために、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）を使用してもよい。さらに、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含んでもよい。吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によって、注射可能な医薬剤形の吸収を遅延させることができる。
経口投与用固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも一つの不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）と混合し、それは、さらに、以下のものを含んでもよい。（ａ）充填剤又は混合剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の合成ケイ酸エステル、炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液遮断剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（Ｉ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）、及び（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）又はそれらの混合物。
類似したタイプの固体組成物は、例えば、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等を賦形剤とする軟質充填及び硬質充填ゲルカプセルの充填剤として使用することができる。
固形剤形（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒）は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶コーティング及び当技術分野の既知の他のもの）で調製することができる。それは遮光剤を含んでもよく、それはさらに、腸管の特定の部位で遅延的に活性化合物又は様々な活性化合物を放出する活性化合物又は様々な活性化合物の組成物であってもよい。使用可能な被覆組成物の例は、ポリマー及びワックスである。活性成分はさらにマイクロカプセル化された形態であってもよく、適切な場合、一つ又は複数の前述の賦形剤を含んでもよい。
経口投与用液体剤形には、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、分散液、シロップ及びエリクシールが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤、及び乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミド）、油（具体的に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラノール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、さらに、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、香味剤、調味剤、及び芳香剤を含んでもよい。
懸濁液は、活性化合物以外にも、例えばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシ化エチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶繊維、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天―寒天及び黄耆ゲル又はこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含んでもよい。
本願の化合物の局所投与用剤形は、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤を含む。当該活性成分は、無菌の条件下で、生理学的に許容可能な担体及び必要な防腐剤、緩衝液、又は推進剤と混合する。眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末及び溶液も、本願の範囲に含まれる。
本願の化合物の医薬組成物及び剤形における量は、当業者が必要に応じて適切に決定することができ、例えば、本願の化合物は、治療有効量で医薬組成物又は剤形中に存在してもよい。
第３の態様において、本願は、ＦＧＦＲ関連疾患又は症状治療用医薬物の製造における、本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは上記医薬組成物の使用に関する。
本願は、ＦＧＦＲ関連疾患又は症状を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、必要な患者に治療有効量の本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは上記医薬組成物を投与することを含む。ここで、前記患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒト患者である。投与経路は、経口、外用（外部塗布、スプレーイング等を含むが、これらに限定されない）、胃腸外（皮下、筋肉、皮質、及び静脈含む）投与、気管支投与、又は経鼻投与等であることができる。
いくつかの実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は癌である。本願の化合物は、例えば、癌細胞の増殖、転移等を阻害するために用いられる。
例示的な癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮内膜癌、頭頸部癌（例えば、喉、喉頭、鼻咽頭、口腔咽頭、唇部及び口腔の癌）、腎臓癌、肝癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、気管支癌、気管支腺癌、胸膜肺芽腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、鱗状細胞癌、カポジ肉腫、メルケル（Ｍｅｒｋｅｌ）細胞皮膚癌）及び脳癌（例えば、星状細胞腫、神経管胚細胞腫瘍、上衣下腫、神経外胚葉腫、松果体腫瘍）を含む。
他の例示的な癌は、造血系悪性腫瘍、例えば白血病又はリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症及び本態性骨髄線維症）、ワッテスタゾンマクログロブリン血症、毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む。
他の例示的な癌は、眼腫瘍、神経膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫及び骨肉腫を含む。
いくつかの好ましい実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、間皮腫、肺癌、前立腺癌、膜癌、精巣癌、甲状腺癌、鱗状細胞癌、神経膠芽腫、神経芽腫、子宮癌及び横紋筋肉腫から選択される。
いくつかの別の実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、骨格障害及び軟骨細胞障害から選択される。このような骨格障害及び軟骨細胞障害は軟骨の発育不良、軟骨低形成症、小人症、致死性軟骨形成不全症（ＴＤ）（臨床形態ＴＤ Ｉ及びＴＤ ＩＩ）、アペール（Ａｐｅｒｔ）症候群、クルーゾン（Ｃｒｏｕｚｏｎ）症候群、ジャクソン-ワイス（Ｊａｃｋｓｏｎ－Ｗｅｉｓｓ）症候群、ブール－スティーブソン脳回状皮膚症候群（Ｂｅａｒｅ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ファイファー（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ）症候群及び頭蓋縫合早期癒合症を含むが、これらに限定されない。
いくつかの別の実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、低リン血症障害である。前記低リン血症障害は、例えば、Ｘ連鎖性低リン酸塩血性くる病（Ｘ－Ｉｉｎｋｅｄ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｒｉｃｋｅｔｓ）、常染色体劣性低リン血症性くる病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｒｉｃｋｅｔｓ）、常染色体優性低リン血症性くる病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｒｉｃｋｅｔｓ）及び腫瘍誘発の骨軟化症（ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｓｔｅｒｏｍａｌａｃｉａ）を含む。
いくつかの別の実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、線維化疾患から選択される。例示的な線維化疾患は、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性繊維化、リウマチ性関節炎及び創傷治癒を含む。
いくつかの実施形態において、前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、ＦＧＦＲにおけるゲートキーパー突然変異により、ゲートキーパー突然変異を標的としないＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有する疾患及び症状である。
以下は、具体的な実施例を参照して本願をさらに説明する。
以下、本明細書で説明される実施例は単に説明するために用いられ、本発明の様々な態様及び実施形態を例として説明するために用いられ、いかなる方式で本発明の保護しようとする範囲を限定するものではない。
特に断らない限り、全ての反応物はいずれも市販のものである。合成実験及び生成物分析検出に用いられる機器等はいずれも有機合成に一般的に使用される一般的な機器及び装置である。
実施例１：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１）の合成
Figure 2023536603000008
化合物１の合成経路：
Figure 2023536603000009
合成方法：
中間体１－１：１Ｈ－インドール－５－酢酸エステルの合成
５－ヒドロキシインドール（２４０．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのピリジンで溶解し、無水酢酸（２０２．４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１６時間撹拌する。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２７６．６ｍｇの粗生成物 中間体１－１を取得し、收率は８７．４％である。
中間体１－２：３－ホルミル－１Ｈ－インダゾール－５－酢酸エステルの合成
亜硝酸ナトリウム（１５７．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの水で溶解し、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、０℃で３Ｍ ＨＣｌ（０．７ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下して、１０分間で撹拌し、反応液に１Ｈ－インドール－５－酢酸エステル（５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を添加して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、３７．６ｍｇの中間体１－２を取得し、収率は６３．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
中間体１－３：３－ホルミル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－酢酸エステルの合成
１－２（１９０．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭで溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（１７７．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加して、２分間撹拌し、反応液に３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１７．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を添加して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１６０．２ｍｇの中間体１－３を取得し、収率は５９．６％である。
中間体１－４：５－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
１－３（１６０．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールで溶解し、溶液に炭酸カリウム（１１５．１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させる。反応液を濾過し、濾液を濃縮して、１３０．５ｍｇの粗生成物 中間体１－４を取得し、収率は９５．１％である。
中間体１－５：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エタン－１－オール（９３．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４８．６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭで溶解し、０℃で反応液にメタンスルホニルクロリド（５７．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。１－４（１００．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と濃縮物を２０ｍｌのＤＭＦで溶解し、炭酸セシウム（２６４．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で１６時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、６４．３ｍｇの中間体１－５を取得し、收率は３７．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，３Ｈ）。
中間体１－６：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の合成
１－５（２４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのアセトニトリル及び４ｍｌの水で溶解し、過マンガン酸カリウム（１８．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間反応させる。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を３Ｍ塩酸でｐＨを３に調整し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１６．３ｍｇの中間体１－６を取得し、収率は６４．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，３Ｈ）。
化合物１：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
１－６（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）アニリン（１１．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦで溶解し、溶液にＨＡＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。濃縮物を６ｍｌのメタノールで溶解し、３ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で１時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、調製プレートで精製して、１１．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は５０．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（２）の合成
Figure 2023536603000010
合成方法：
化合物２の合成経路：
Figure 2023536603000011
中間体２－１：１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのアセトニトリルで溶解し、反応液に炭酸カリウム（７３３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエトキシ）－ｔ－ブチルジメチルシラン（５０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に８０℃まで加熱して反応させる。反応後に、系に５０ｍｌの水を添加し、ＥＡで抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより４７０ｍｇの中間体２－１を取得し、収率は９７．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），－０．０４（ｓ，６Ｈ）。
中間体２－２：１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
中間体２－１（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールで溶解し、系に１０％ Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を添加し、系を水素ガスで３回置換した後に、室温で反応させる。反応後に系を濾過し、濃縮して、３９０ｍｇの中間体２－２を取得し、収率は９７．４％である。
化合物２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体１－６（３０．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで溶解し、系にＨＡＴＵ（２８．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌し、次に系に中間体２－２（１６．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に室温で反応させる。反応後に系に水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物を４ｍｌのメタノールで溶解させた後に、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃まで加熱して反応させ、反応後に、減圧下で反応液を蒸発し、残留物を２ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して中和させ、中和後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１４．０ｍｇの化合物２を取得し、収率は４４．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（３）の合成
Figure 2023536603000012
化合物３の合成経路：
Figure 2023536603000013
合成方法：
化合物３：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
１－６（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）アニリン（２５．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦで溶解し、溶液にＨＡＴＵ（３２．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。濃縮物を６ｍｌのメタノールで溶解し、３ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で１時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して、濃縮し、調製プレートで精製して、１１．５ｍｇの最終生成物を取得し、収率は６３．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５７（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（６－モルホリンピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（４）の合成
Figure 2023536603000014
化合物４の合成経路：
Figure 2023536603000015
合成方法：
化合物４：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（６－モルホリンピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び６－モルホリンピリジン－３－アミン（１０．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦで溶解し、溶液にＨＡＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた固体を４ｍｌのメタノールで溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で１時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、６．４ｍｇの生成物を取得し、二つのステップの総収率は１９．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５：Ｎ－（１－（１－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（５）の合成
Figure 2023536603000016
化合物５の合成経路：
Figure 2023536603000017
合成方法：
中間体５－１：３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブチロニトリルの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモブチロニトリル（４２．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニトリルで溶解し、溶液に炭酸カリウム（９２．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物に３ｍｌのメタノールを添加し、２．５ｍｇのパラジウム炭素を添加し、水素ガスで置換し、４０℃で１時間反応させ、反応後に、濾過し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、２０ｍｇの中間体５－１を取得し、収率は６０．２４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．７１（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物５：Ｎ－（１－（１－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－１（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と中間体１－６（５２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（５０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、９ｍｇの最終生成物を取得し、収率は１５．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．１９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．８７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ 計算値が４８４．１であり、検出値が４８４．１である。
実施例６：５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（６）の合成
Figure 2023536603000018
化合物６の合成経路：
Figure 2023536603000019
合成方法：
中間体６－１：５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
（Ｓ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エチル－１－オール（２００．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１７．６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭで溶解し、０℃で反応液にメタンスルホニルクロリド（１３１．９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。１－４（２７０．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び濃縮物を２０ｍｌのＤＭＦで溶解し、炭酸セシウム（６８４．２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で１６時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２８９．３ｍｇの中間体６－１を取得し、収率は６５．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，３Ｈ）。
中間体６－２：５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の合成
６－１（２８９．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのアセトニトリル及び４ｍｌの水で溶解し、過マンガン酸カリウム（２１８．１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間反応させる。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を３Ｍ 塩酸でｐＨを３に調整し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２４６．５ｍｇの中間体６－２を取得し、収率は８１．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，３Ｈ）。
化合物６：５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
６－２（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦで溶解し、溶液にＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。濃縮物を６ｍｌのメタノールで溶解し、３ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で１時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、３７．２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は７６．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６６（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例７：（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（７）の合成
Figure 2023536603000020
化合物７の合成経路：
Figure 2023536603000021
合成方法：
化合物７：（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
６－２（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２４．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦで溶解し、溶液にＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。濃縮物を６ｍｌのメタノールで溶解し、３ｍｌの濃塩酸を添加して、５０℃で１時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、１７．６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は４２．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｓ，２Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（８）の合成
Figure 2023536603000022
化合物８の合成経路：
Figure 2023536603000023
合成方法：
中間体８－１：６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミンの合成
２－フルオロ－５－ニトロピリジン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン（２４．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＳＯで溶解し、溶液に炭酸カリウム（３９．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加して、４０℃で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３ｍｌのメタノールを添加し、２．５ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、４０℃で１時間反応させ、反応後に、濾過し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、２０ｍｇの中間体８－１を取得し、収率は６８．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．３５（ｍ，６Ｈ）。
化合物８：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体８－１（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び中間体１－６（３８．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３３．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２．７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は１５．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．４５（ｓ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（９）の合成
Figure 2023536603000024
化合物９の合成経路：
Figure 2023536603000025
合成方法：
中間体９－１：４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンの合成
４－ニトロフルオロベンゼン（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（２６．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＳＯで溶解し、溶液に炭酸カリウム（４９．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加して、４０℃で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３ｍｌのメタノールを添加し、２．５ｍｇのパラジウム炭素を添加し、水素ガスで置換し、４０℃で１時間反応させ、反応後に、濾過し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、２０ｍｇの中間体９－１を取得し、収率は７３．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
化合物９：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体９－１（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び中間体１－６（４１．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３６．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、１０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は１８．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．０４－６．０９（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１０）の合成
Figure 2023536603000026
化合物１０の合成経路：
Figure 2023536603000027
合成方法：
中間体１０－１：４－（４－エチルピペラジン－１－イル）アニリンの合成
４－ニトロフルオロベンゼン（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１－エチルピペラジン（３０．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＳＯで溶解し、溶液に炭酸カリウム（４９．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加して、４０℃で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３ｍｌのメタノールを添加し、２．５ｍｇの１０％のパラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、４０℃で１時間反応させ、反応後に、濾過し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、２０ｍｇの中間体１０－１を取得し、収率は６８．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１０：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体１０－１（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び中間体１－６（３８．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、１２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２２．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．０４－６．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１：Ｎ－（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１１）の合成
Figure 2023536603000028
化合物１１の合成経路：
Figure 2023536603000029
合成方法：
中間体１１－１：３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリルの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのアセトニトリルで溶解し、反応液に炭酸カリウム（７３３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ブロモプロパンニトリル（２８４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に８０℃まで加熱して反応させる。反応後に、系に５０ｍｌの水を添加し、ＥＡで抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２７０ｍｇの中間体１１－１を取得し、収率は９１．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１１－２：３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリルの合成
中間体１１－１（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールで溶解し、系に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、系を水素ガスで３回置換した後に、室温で反応させる。反応後に系を濾過し、濃縮して、１５６ｍｇの中間体１１－２を取得し、収率は９５．４％である。
化合物１１：Ｎ－（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで溶解し、系にＨＡＴＵ（２８．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌し、次に系に中間体１５－２（９．３７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に室温で反応させる。反応後に系に水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物に４ｍｌのメタノールを添加して溶解し、次に２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃まで加熱して反応させ、反応後に、減圧下で反応液を蒸発し、残留物を２ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水で中和させ、中和後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、５．３ｍｇの化合物１１を取得し、収率は１８．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ 計算値が４７０．１であり、検出値が４７０．１である。
実施例１２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１２）の合成
Figure 2023536603000030
化合物１２の合成経路：
Figure 2023536603000031
合成方法：
中間体１２－１：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのアセトニトリルで溶解し、反応液にリン酸カリウム（８３９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）４－メチルベンゼンスルホン酸シクロブチルエステル（４７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に８０℃まで加熱して反応させる。反応後に、系に５０ｍｌの水を添加し、ＥＡで抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２２３ｍｇの中間体１２－１を取得し、収率は５６．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）。
中間体１２－２：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
中間体１２－１（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールで溶解し、系に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、系を水素ガスで３回置換した後に、室温で反応させる。反応後に系を濾過し、濃縮して、４３ｍｇの中間体１２－２を取得し、収率は９５．６％である。
化合物１２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３６．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで溶解し、系にＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌し、次に系に中間体１２－２（２２．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に室温で反応させる。反応後に系に水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物に４ｍｌのメタノールを添加して溶解し、次に２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃まで加熱して反応させ、反応後に、減圧下で反応液を蒸発し、残留物を２ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水で中和させ、中和後に濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して、１６．０ｍｇの化合物１２を取得し、収率は４２．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１３）の合成
Figure 2023536603000032
化合物１３の合成経路：
Figure 2023536603000033
合成方法：
中間体１３－１：１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－オールの合成
４－ニトロフルオロベンゼン（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－オール（２６．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＳＯで溶解し、溶液に炭酸カリウム（４９．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加して、４０℃で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３ｍｌのメタノールを添加し、２．５ｍｇのパラジウム炭素を添加し、水素ガスで置換し、４０℃で１時間反応させ、反応後に、濾過し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、２０ｍｇの中間体１３－１を取得し、収率は７３．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１３：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体１３－１（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び中間体１－６（４１．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３５．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は１４．６０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），６．０４－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１４）の合成
Figure 2023536603000034
化合物１４的合成経路：
Figure 2023536603000035
合成方法：
中間体１４－１：１－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジンの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアセトニトリルで溶解し、反応液にリン酸カリウム（５６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－イル－４－メチルベンゼンスルホン酸エステル（２３８ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に８０℃まで加熱して反応させる。反応後に、系に５０ｍｌの水を添加し、ＥＡで抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１１２ｍｇの中間体１４－１を取得し、収率は６０．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
中間体１４－２：１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
中間体１４－１（５０．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールで溶解し、系に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、系を水素ガスで３回置換した後に、室温で反応させる。反応後に系を濾過し、濃縮して、３７．０ｍｇの中間体１４－２を取得し、収率は８６．３％である。
化合物１４：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで溶解し、系にＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌し、次に系に中間体１４－２（１２．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に室温で反応させる。反応後に系に水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物に４ｍｌのメタノールを添加して溶解し、次に２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃まで加熱して反応させ、反応後に、減圧下で反応液を蒸発し、残留物を２ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水で中和させ、中和後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１４．０ｍｇの化合物１４を取得し、収率は３９．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０８－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１５）の合成
Figure 2023536603000036
化合物１５の合成経路：
Figure 2023536603000037
合成方法：
中間体１５－１：１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－オールの合成
３－ブロモプロピオン酸メチル（１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及びテトライソプロピルチタネート（１７０．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦ（ｄｒｙ）で溶解し、窒素ガスで置換し、０℃まで降温し、溶液にエチル臭化マグネシウム（１３．２ｍｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下して、室温で２時間反応させ、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより２３０ｍｇの中間体１５－１を取得し、収率は２３．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．８１－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
中間体１５－２：１－（２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）シクロプロパン－１－オールの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトニトリルで溶解し、反応液に炭酸セシウム（８６４．９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、中間体１５－１（２３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に６０℃まで加熱して反応させる。３時間反応させ、系に３０ｍｌの水を添加し、ＥＡで抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより得られた１００ｍｇの生成物を５ｍｌのメタノールで溶解し、１０ｍｇのパラジウム炭素を添加し、水素ガスで置換し、室温で１時間反応させ、反応後に、濾過し、濃縮し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより６０ｍｇの中間体１５－２を取得し、収率は４０．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），０．６７－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．２７－０．３０（ｍ，２Ｈ）。
化合物１５：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体１－６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で３時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールを添加し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた生成物及び中間体１５－２（１４．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３８．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．８ｍｇの最終生成物を取得し、収率は７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．５０－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（５－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１６）の合成
Figure 2023536603000038
化合物１６の合成経路：
Figure 2023536603000039
合成方法：
中間体１６－１：（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジンの合成
５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン（８８．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦで溶解し、溶液にＤＩＰＥＡ（１８１．６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１５５ｍｇの中間体１６－１を取得し、収率は９３．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体１６－２：５－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミンの合成
中間体１６－１（１５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールで溶解し、２０ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、室温で２時間反応させ、濾過し、濃縮して、１３０ｍｇの中間体１６－２を取得し、収率は９６．１％である。
化合物１６：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（５－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び中間体１６－２（１５．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、４ｍｇの最終生成物を取得し、二つのステップの総収率は１０．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．０５－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－６．０６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１７：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１７）の合成
Figure 2023536603000040
化合物１７の合成経路：
Figure 2023536603000041
合成方法：
中間体１７－１：４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロアニリンの合成
１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン（３９．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニトリルで溶解し、溶液にＤＩＰＥＡ（８１．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で２時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３ｍｌのメタノールを添加し、５ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで置換し、４０℃で１時間反応させ、反応後に、濾過し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、４４ｍｇの中間体１７－１を取得し、収率は６２．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．４３（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物１７：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体１７－１（１８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び中間体１－６（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、１０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は２６．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－６．１８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８：５－（１－（３、５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１８）の合成
Figure 2023536603000042
化合物１８の合成経路：
Figure 2023536603000043
合成方法：
中間体１８－１：１－エチル－４－フェニルピペリジンの合成
４－フェニルピペリジン（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８８．４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンで溶解し、溶液にアセチルクロリド（５８．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間反応させる。反応液に水を添加し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた固体を乾燥したＴＨＦで溶解し、０℃まで冷却し、テトラヒドロアルミニウムリチウム（６１．７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、少量の水を添加して反応をクエンチし、無水硫酸ナトリウムを加えて２０分間撹拌し、濾過し、濃縮して、９６ｍｇの中間体１８－１を取得し、二つのステップの総収率は８２．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．１９（ｍ，５Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１８－２：１－エチル－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジンの合成
中間体１８－１（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１９６ｍｇの濃硫酸で溶解し、０度まで冷却し、濃硝酸（５６．７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で一晩反応させ、水を添加し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、８３ｍｇの中間体１８－２を取得し、収率は７０．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１８－３：４－（１－エチルピペリジン－４－イル）アニリンの合成
中間体１８－２（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールで溶解し、８ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、室温で２時間反応させ、濾過し、濃縮して、４９ｍｇの中間体１８－３を取得し、収率は６７．７％である。
化合物１８：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び中間体１８－３（１５．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、１１ｍｇの終生成物を取得し、二つのステップの総収率は２９．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．０７（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（１９）の合成
Figure 2023536603000044
化合物１９の合成経路：
Figure 2023536603000045
合成方法：
中間体１９－１：４－（２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）モルホリンの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのアセトニトリルで溶解し、反応液に炭酸カリウム（２５６．７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、４－（２－ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（１８７．７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで加熱して４時間反応させる。反応後に、系に５０ｍｌの水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１０３ｍｇの中間体１９－１を取得し、収率は７３．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，４Ｈ）。
中間体１９－２：１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
中間体１９－１（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールで溶解し、１０ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、室温で２時間反応させ、濾過し、濃縮して、９２ｍｇの中間体１９－２を取得し、収率は９１．８％である。
化合物１９：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び中間体１９－２（１６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、２３ｍｇの最終生成物を取得し、二つのステップの総収率は６３．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．４８（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（２０）の合成
Figure 2023536603000046
化合物２０の合成経路：
Figure 2023536603000047
合成方法：
中間体２０－１：１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトニトリルで溶解し、反応液に炭酸カリウム（３６６．７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（２１７．６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで加熱して反応させる。反応後に、系に５０ｍｌの水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１１０ｍｇの中間体２０－１を取得し、収率は８８．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，３Ｈ）。
中間体２０－２：１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
中間体２０－１（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールで溶解し、２０ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、室温で２時間反応させ、濾過し、濃縮して、７３ｍｇの中間体２０－２を取得し、収率は８４．３％である。
化合物２０：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び中間体２０－２（８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、１９ｍｇの最終生成物を取得し、二つのステップの総収率が６２．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．４８（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（２１）の合成
Figure 2023536603000048
化合物２１の合成経路：
Figure 2023536603000049
合成方法：
中間体２１－１：３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで溶解し、反応液に炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（６１４．４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで加熱して一晩反応させる。反応後に、系に５０ｍｌの水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより４８０ｍｇの中間体２１－１を取得し、収率は８７．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
中間体２１－２：１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールの合成
中間体２１－１（４６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンで溶解し、２．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して、室温で０．５時間反応させ、濃縮し、残渣をジクロロメタンで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた生成物（８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）にジクロロメタンを添加して溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（０．１２ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２７．９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌し、水を添加して抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４２ｍｇの中間体２１－２を取得し、二つのステップの総収率は１３．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
中間体２１－３：１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
中間体２１－２（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールで溶解し、５ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、室温で２時間反応させ、濾過し、濃縮して、２９ｍｇの中間体２１－３を取得し、収率は８２．９％である。
化合物２１：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び中間体２１－３（１２．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、３．６ｍｇの最終生成物を取得し、二つのステップの総収率は１０．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．４８（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２[Ｍ＋Ｈ]＋ｍ／ｚ 計算値が４８６．１であり、検出値が４８６．１である。
実施例２２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（２２）の合成
Figure 2023536603000050
化合物２２の合成経路：
Figure 2023536603000051
合成方法：
中間体２２－１：４－（（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチルの合成
４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１３０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４８．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアセトニトリルで溶解し、反応液に炭酸セシウム（２７６．８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで加熱して２時間反応させる。反応後に、系に水を添加し、酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより１３０．３ｍｇの中間体２２－１を取得し、収率は９８．６％である。
中間体２２－２：１－メチル－４－（（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピペリジンの合成
中間体２２－１（１３０．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンで溶解し、溶液に２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して、室温で３０分間反応させ、反応液を濃縮し、濃縮物を１０ｍｌのジクロロメタンで溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６５．１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌し、水を添加して抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、９０．２ｍｇの中間体２２－２を取得し、収率は９５．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
化合物２２－３：１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
中間体２２－２（５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールで溶解し、５ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで３回置換し、室温で２時間反応させ、反応液を濾過し、濾過液を濃縮し、４２．９ｍｇの中間体２２－３を取得し、収率は９９．２％である。
化合物２２：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び中間体２２－３（１４．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦで溶解し、ＨＡＴＵ（３１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、７．６ｍｇの最終生成物を取得し、二つのステップの総収率は３５．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．４７（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド
Figure 2023536603000052
化合物２３の合成経路：
Figure 2023536603000053
合成方法：
中間体２３－１：２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２４．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦで溶解し、溶液にＨＡＴＵ（１３３．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製し、得られた生成物を３ｍｌのメタノールで溶解し、５ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加し、水素ガスで置換し、４０℃で１時間反応させ、反応後に、濾過し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、４０ｍｇの中間体２３－１を取得し、収率は７０．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
化合物２３：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体２３－１（１６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び中間体１－６（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３１．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、６ｍｇの最終生成物を取得し、収率は１６．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．１１－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，５Ｈ）。
実施例２４乃至実施例３０
実施例２３と類似する合成経路及び方法に従って、出発原料を変更することにより下表に示された各実施例の化合物を調製し、１Ｈ ＮＭＲ又は質量スペクトルデータを測定した。
Figure 2023536603000054
Figure 2023536603000055
Figure 2023536603000056
実施例３１：（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド
Figure 2023536603000057
化合物３１の合成経路：
Figure 2023536603000058
合成方法：
中間体３１－１：１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモアゼチジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（１１４．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦで溶解し、溶液にＫ２ＣＯ３（１８４．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で４時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製し、得られた生成物を５ｍｌのジクロロメタンで溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して、室温で１時間反応させ、反応後に、濃縮し、得られた生成物を５ｍｌのジクロロメタンで溶解し、溶液にアセトアルデヒド（２１．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で半時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８６．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間反応させ、反応後に、反応液に水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、シリカゲルプレートで精製し、得られた生成物を５ｍｌのメタノールで溶解し、５ｍｇのパラジウム炭素を添加し、水素ガスで置換し、室温で１時間反応させ、反応後に、濾過し、濃縮して、２９ｍｇの中間体３１－１を取得し、収率は３９．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３１：（Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体３１－１（１３．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び中間体６－２（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３１．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間反応させ、反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、得られた生成物を２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃塩酸で溶解し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、３ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製して、１２ｍｇの最終生成物を取得し、収率は３４．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４７（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２～４５及び実施例４７～５１
実施例３１と類似する合成経路及び方法に従って、出発原料を変更することにより下表に示された各実施例の化合物を調製し、１Ｈ ＮＭＲ又は質量スペクトルデータを測定した。
Figure 2023536603000059
Figure 2023536603000060
Figure 2023536603000061
Figure 2023536603000062
Figure 2023536603000063
Figure 2023536603000064
Figure 2023536603000065
実施例４６：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロポキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド
Figure 2023536603000066
化合物４６の合成経路：
Figure 2023536603000067
合成方法：
中間体４６－１：１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロピル－１－オールの合成
ＤＩＥＡ（６．３５ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦで溶解し、窒素で置換し、－５０℃以下まで降温し、ｎ－ブチルリチウム（２０ｍｌ、０．０４９ｍｏｌ）を滴下して、１０分間反応させる；温度制御－７０℃～－５０℃で、ＴＨＦで溶解された３，５－ジクロロピリジン（６．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を滴下して、２０分間反応させ、最後に無水プロピオンアルデヒド（４．７ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を滴下して、－５０℃で２時間反応させ、次に室温まで自然に復帰し、ＬＣＭＳで監視すると、完全に反応している。反応液に３０ｍｌの塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムで精製し、濃縮して、７．８ｇの中間体４６－１を取得し、収率は９３．９％である。
中間体４６－２：４－メチルベンゼンスルホン酸１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロピルエステルの合成
中間体４６－１（７．８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１．５ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭで溶解し、０℃まで降温し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（８．７ｇ、０．０４５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４８ｇ、０．００３８ｍｏｌ）を添加して、室温で一晩反応させる。反応液に水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１０．３ｇの中間体４６－２の粗生成物を取得し、収率は７５．７％である。
中間体４６－３：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロポキシ）－１Ｈ－インドールの合成
中間体４６－２（１０．３ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及び５－ヒドロキシインドール（４．６ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦで溶解し、炭酸セシウム（２８．０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を添加して、６０℃で２時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、濃縮して、４．５１ｇの中間体４６－３を取得し、収率は４９．１％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏに対する計算値が３２２．０４であり、測定値が３２２．０４である。
中間体４６－４：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
亜硝酸ナトリウム（８．１ｇ、０．１１７ｍｏｌ）を２０ｍｌの水で溶解し、２０ｍｌのＤＭＦを添加して、０℃まで降温し、３Ｍ ＨＣｌ（２４ｍｌ、０．０７３ｍｏｌ）を滴下し、滴下後に降温し、室温で１０分間撹拌し、２０ｍｌのＤＭＦで溶解された中間体４６－３（４．５１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を滴下して、室温で３時間反応させる。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、４．６３ｇの粗生成物 中間体４６－４を取得し、収率は９４．３％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に対する計算値が３５１．０３であり、測定値が３５１．０３である。
中間体４６－５：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロポキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
４６－４（４．６３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭで溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（２．２６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を添加して、２分間撹拌し、反応液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．３２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を添加して、室温で２時間反応させる。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、２．６１ｇの中間体４６－５を取得し、収率は４５．６％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３に対する計算値が４３５．０９であり、測定値が４３５．０９である。
中間体４６－６：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロポキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の合成
４６－５（１００．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を２４ｍｌのアセトニトリル及び８ｍｌの水で溶解し、過マンガン酸カリウム（８７．１ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間反応させる。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を３Ｍ塩酸でｐＨを３に調整し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、９１ｍｇの中間体４６－６を取得し、収率は８８．１％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ４に対する計算値が４５１．０９であり、測定値が４５１．０９である。
化合物４６：５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロポキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの合成
中間体４６－６（４０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦで溶解し、系にＨＡＴＵ（４０．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌し、次に系に１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（８．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に室温で１ｈ反応させる。反応後に系に水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物を４ｍｌのメタノールで溶解し、次に２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃まで加熱して反応させ、反応後に、減圧下で反応液を蒸発し、残留物を２ｍｌのメタノールで溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加して中和させ、中和後に濃縮し、調製プレートで精製して、６．０ｍｇの最終生成物を取得し、収率は１５．４％である。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２に対する計算値が４４５．０９であり、測定値が４４５．０９である。
実験測定１：ＦＧＦＲ突然変異体に対する活性阻害の測定
１ 試薬及び消耗品
Figure 2023536603000068
２ 実験工程
２．１ １ｘキナーゼ反応緩衝液の調製
１倍体積の５Ｘキナーゼ反応緩衝液及び４倍体積の水、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴで１ｘキナーゼ反応緩衝液を調製する。
２．２ 反応条件
Figure 2023536603000069
２．３ 化合物の選別：
（１）希釈プレートにＤＭＳＯで化合物を４倍希釈し、化合物の開始濃度は２ｍＭである（ニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）は４ｍＭである）。
（２）化合物を１Ｘキナーゼ反応緩衝液に４０倍希釈し、シェーカーで２０分間振盪する。
（３）１Ｘの酵素反応緩衝液で２Ｘ ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ／ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ／ＶＥＧＦＲ２を調製する。
（４）反応プレートに各ウェルに２μｌのＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ／ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼを添加する（工程３で調製）。
（５）各ウェルに緩衝液で希釈された１μｌの化合物を添加し、プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で１０分間放置する。
（６）１Ｘの酵素反応緩衝液で２．５ｘ ＴＫ－基質－ビオチン及びＡＴＰ混合液を調製し、反応プレートに２μｌのＫ－基質－ビオチン／ＡＴＰ混合液を添加する。
（７）プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で５０分間反応させる。
（８）ＨＴＲＦ検出緩衝液で４Ｘ Ｓａ－ＸＬ ６６５（２５０ｎＭ）を調製する。
（９）各ウェルに５μｌのＳａ－ＸＬ ６６５及び５μｌのＴＫ－抗体－クリプタート（Ｃｒｙｐｔａｔｅ）を添加し、１０００ｇで３０秒間遠心分離し、室温で１時間反応させる。
（１０）Ｂｉｏｔｅｋで６１５ｎｍ（クリプタート（Ｃｒｙｐｔａｔｅ））及び６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）での蛍光信号を読み取る。
３ データ解析
３．１ 各ウェルの比率を計算する。比率を計算すると、６６５／６１５ｎｍである。
３．２ 阻害率の計算は、下記の通りである。
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝１００％－（化合物－陽性対照）／（陰性対照－陽性対照）×１００％。
陽性対照は、２００００ｎＭ ニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）又はインフィグラチニブ（Ｉｎｆｉｇｒａｔｉｎｉｂ）であり、陰性対照は、０．５％ ＤＭＳＯである。
３．３ ＩＣ５０を計算して化合物の阻害曲線を描画する。
以下の非線形フィッティング式を利用して化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を取得し、Ｇｒａｐｈｐａｄ ６．０ソフトウェアを用いてデータ分析を行う。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値
Ｙ：阻害率（％ｉｎｈ）
３．４ 結果の検証
データをＥｎｖｉｓｉｏｎから導出し、人工的に分析する。比の値を阻害率に変換し、ＩＣ５０は、阻害率でＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄ ６．０により計算される。ＩＣ５０は、比の値を再計算することにより、結果の正確性を検証する。
３．５ 品質制御
Ｚ因子＞０．５；Ｓ／Ｂ＞２。
陽性対照のＩＣ５０は、過去の平均値の３倍以内である。
４ 結果
Figure 2023536603000070
以上で測定された各実施例の化合物はいずれも良好なＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ／ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍの活性阻害を示し、同時にＶＥＧＦＲ２への阻害が弱い。
実験測定２：野生型ＦＧＦＲに対する活性阻害の測定
１ 試薬及び消耗品
Figure 2023536603000071
２ 実験工程
２．１ １ｘキナーゼ反応緩衝液の調製
１倍体積の５Ｘキナーゼ反応緩衝液及び４倍体積の水、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴで１ｘキナーゼ反応緩衝液を調製する。
２．２ 反応条件：
Figure 2023536603000072
２．３ 化合物の選別：
（１）希釈プレートにＤＭＳＯで化合物を４倍希釈し、化合物の開始濃度は２ｍＭである（ニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）は４ｍＭである）。
（２）化合物を１Ｘキナーゼ反応緩衝液に４０倍希釈し、シェーカーで２０分間振盪する。
（３）１Ｘの酵素反応緩衝液で２Ｘ ＦＧＦＲ１／ＦＧＦＲ２／ＦＧＦＲ３を調製する。
（４）反応プレートに各ウェルに２μｌのＦＧＦＲ１／ＦＧＦＲ２／ＦＧＦＲ３キナーゼを添加する（工程３で調製）。
（５）各ウェルに緩衝液で希釈された１μｌの化合物を添加し、プレートシーラーでプレートを封止して１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で１０分間放置する。
（６）１Ｘの酵素反応緩衝液で２．５ｘ ＴＫ－基質－ビオチン及びＡＴＰ混合液を調製し、反応プレートに２μｌのＫ－基質－ビオチン／ＡＴＰ混合液を添加する。
（７）プレートシーラーでプレートを封止し、１０００ｇで３０秒遠心分離し、室温で５０分間反応させる。
（８）ＨＴＲＦ検出緩衝液で４Ｘ Ｓａ－ＸＬ ６６５（２５０ｎＭ）を調製する。
（９）各ウェルに５μｌのＳａ－ＸＬ ６６５及び５μｌのＴＫ－抗体－クリプタートを添加し、１０００ｇで３０秒間遠心分離し、室温で１時間反応させる。
（１０）Ｂｉｏｔｅｋで６１５ｎｍ（クリプタート（Ｃｒｙｐｔａｔｅ））及び６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）での蛍光信号を読み取る。
３ データ解析
３．１ 各ウェルの比率を計算する。比率を計算すると、６６５／６１５ｎｍである。
３．２ 阻害率の計算は、下記の通りである。
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝１００％－（化合物－陽性対照）／（陰性対照－陽性対照）×１００％。
陽性対照は、２００００ｎＭ ニンテダニブであり、陰性対照は、０．５％ ＤＭＳＯである。
３．３ ＩＣ５０を計算して化合物の阻害曲線を描画する。
以下の非線形フィッティング式を利用して化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）取得し、Ｇｒａｐｈｐａｄ ６．０ソフトウェアを用いてデータ分析を行う。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値
Ｙ：阻害率（％ｉｎｈ）
３．４ 結果の検証
データをＥｎｖｉｓｉｏｎから導出し、人工的に分析する。比の値を阻害率に変換し、ＩＣ５０は、阻害率でＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄ ６．０により計算される。ＩＣ５０は、比の値を再計算することにより、結果の正確性を検証する。
３．５ ＱＣ
Ｚ因子＞０．５；Ｓ／Ｂ＞２。
陽性対照のＩＣ５０は、過去の平均値の３倍以内である。
４ 結果
Figure 2023536603000073
測定された各実施例の化合物は、野生型ＦＧＦＲ１／ＦＧＦＲ２／ＦＧＦＲ３に対してニンテダニブと類似するか又はより良好な活性阻害を示す。
実験測定３：ＦＧＦＲ突然変異体に対する活性阻害の測定
「実験測定１：ＦＧＦＲ突然変異体に対する活性阻害の測定」に記載の実験過程に従って、同じ測定方法及び装置を用いて、様々なＦＧＦＲ突然変異体に対する実施例２３～５０の化合物及び対照化合物 インフィグラチニブ（Ｉｎｆｉｇｒａｔｉｎｉｂ）の活性阻害を測定するが、他の実験者により操作され、測定結果は、下記の表３に示す通りである。
Figure 2023536603000074
上表のデータから分かるように、実施例２３～５０の化合物は、いずれも良好なＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ／ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４Ｆ／ＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍの活性阻害を示し、同時にＶＥＧＦＲ２に対する阻害が比較的弱い。
本発明の特定の実施形態が例示及び説明されたが、これらの実施形態が本願のすべての可能な形態を例示及び説明することを意味するものではない。より正確には、本発明の明細書に記載された文字は説明的な単語であり、限定的なものではない。本開示の一般的な範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内にこれらすべての変更及び修正を含めることを意図している。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
    Figure 2023536603000075
     （式中、
    Ａは、Ｃ５－８アリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、５～７員ヘテロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～８員ヘテロシクロアルキルから選択され；且つ、
    Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され；且つ、
    Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され；且つ、
    Ｒ５の個数は、０、１、２、３、４、５、６、７又は８個であり、各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ８―１５員トリシクロアルキル）及び－Ｃ１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロアルキル）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ａでそれぞれ任意に置換され；
    Ｒ５ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７から独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２ジシクロアルキル、６～１２員ジシクロヘテロアルキル、Ｃ８―１５員トリシクロアルキル、８～１５員トリシクロヘテロアルキル、Ｃ５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ６－１２ジシクロアルキル）及びＣ１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロアルキル）は、０、１、２、３又は４個のＲ５ｂでそれぞれ任意に置換され；
    Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）及び－Ｓ（＝Ｏ）２―Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）及び－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され；且つ、
    Ｒ６の個数は、０、１、２又は３個であり、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、且つ、
    Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、存在するとき、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（３～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からそれぞれ独立に選択され、ここで、選択肢となる置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される；又は
    Ｒ７、Ｒ８及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する；又は
    Ｒ８、Ｒ９及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する。）
  2. Ｒ５の個数は、０、１、２、３、４、５、６、７又は８個であり、各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ５－７アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－４アルキル－（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｃ１－４アルキル－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ５－７アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－ＳＲ７及び－ＯＲ７からなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基でそれぞれ任意に置換され；且つ、
    Ｒ６の個数は、０、１、２又は３個であり、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、且つ、
    Ｒ７及びＲ８は、存在するとき、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－７シクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（３～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、（Ｃ６－１０アリール）－Ｃ１－４アルキル－及び（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－からそれぞれ独立に選択され、ここで、選択肢となる置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ７、Ｒ８及びそれらに結合された原子は共に３～１４員環を形成する、
    請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  3. Ｒ３は、メチルである、
    請求項１又は２に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  4. Ｒ１は、Ｃｌである、
    請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物である。
  5. Ｒ２は、Ｃｌである、
    請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  6. Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン及びピラゾールから選択される、
    請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  7. 式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）から選択される化学式で表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物である、
    請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
    Figure 2023536603000076
    Figure 2023536603000077
    Figure 2023536603000078
    Figure 2023536603000079
     （式中、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、請求項１において定義されるものであり、
    Ｘ１及びＸ２は、－ＣＨ、Ｎ、及びＲ５に結合された場合のＣからそれぞれ独立に選択される。）
  8. Ｒ６は、Ｈである、
    請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  9. Ｒ４は、Ｈである、
    請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  10. Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基でそれぞれ任意に置換される、
    請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  11. 同位体標識化合物であり、ここで、Ｈは、存在するとき、Ｄで任意に置換される、
    請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  12. 前記化合物は、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（６－モルホリンピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    Ｎ－（１－（１－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    Ｎ－（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（１－ヒドロキシクロプロピル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（５－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    Ｎ－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－（モルホリニル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３、５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－モルホリニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－エチルアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    ５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）プロポキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド、及び
    （Ｒ）－５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（（１－メチルアゼパン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド
    から選択される、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物。
  13. 請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物と、
    一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、
    を含む、医薬組成物。
  14. ＦＧＦＲ関連疾患又は症状治療用医薬物の製造における、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
  15. 前記ＦＧＦＲ関連疾患及び症状は、癌、骨格障害又は軟骨細胞障害、低リン血症障害及び線維化疾患から選択される、
    請求項１４に記載の使用。
  16. 前記ＦＧＦＲ関連疾患及び症状は、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、間皮腫、肺癌、前立腺癌、膜癌、精巣癌、甲状腺癌、鱗状細胞癌、神経膠芽腫、神経芽腫、子宮癌及び横紋筋肉腫から選択される、
    請求項１４に記載の使用。
  17. 前記ＦＧＦＲ関連疾患又は症状は、ＦＧＦＲにおけるゲートキーパー突然変異により、ゲートキーパー突然変異を標的としないＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有する疾患及び症状である、
    請求項１４乃至１６のいずれか一項に記載の使用。
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