CN105085406B - 含苯并咪唑环丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I所示的含苯并咪唑环丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。
Description
发明领域
本发明涉及式I所示的含苯并咪唑环丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。
发明背景
最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及PDGF受体，在下游阻滞Raf/MEK/ERK，能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。
另外，干细胞(stem cell，SC)是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，分为胚胎干细胞和成体干细胞(ASC)。癌症可能起源于正常ASC的恶性转化。当正常ASC由于遗传或外界因素致突变时，其自我更新的通路调节发生异常，分化成熟障碍或去分化，转化成sc样的癌细胞。因此科学家曾提出一种假设，癌组织中存在一小群干细胞特性的细胞，称为sc样癌细胞，即癌于细胞(cancer stem cell，CSC)或肿瘤干细胞。研究认为，Sc自我更新过程中的异常信号调节，导致其无限制的生长，产生CSC，很可能是肿瘤发生的至关重要的早期事件。调节SC自我更新过程的信号转导通路主要有Hh(Hedgehog)，wnL/beta—catenin和Notch等，这些通路参与造血SC、神经SC和乳腺Sc等的自我更新过程。在啮齿类动物模型中，这些信号转导通路的异常调节引起肿瘤的发生；实验证明在某些人类肿瘤的发生过程中这些通路的异常调节也起重要作用。
许多疾病是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。这些疾病包括，但不限于，肿瘤，炎症疾病，免疫疾病，骨疾病，代谢疾病，神经疾病，心脑血管疾病，激素相关的疾病等。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为治疗药物是非常必要的。另外，控制CSC自我更新过程的信号转导通路的调节对于抑制肿瘤转移也是非常重要的。虽然许多发明对本领域作出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明的目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐。
本发明的另一目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有通式I所示的丙炔酰胺类衍生物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供该类化合物在抗癌药物中的用途。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
本发明是涉及具有通式I所示的下列结构丙炔酰胺类衍生物及其可药用盐；
式中：
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、苯基、取代的C1-C6烷基、取代的苯基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、二C1-C6烷基氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、2-乙基丁氧基、三氟甲氧基、全氯代乙氧基、取代的环丙氧基、取代的环丁氧基、取代的环己氧基、取代的哌啶氧基、取代的哌嗪氧基、取代的吡咯烷氧基、取代的吡咯啉氧基、取代的吡唑啉氧基、取代的吡唑烷氧基、取代的咪唑啉氧基、取代的咪唑烷氧基、取代的吗啉氧基、取代的吡喃氧基、取代的1,3-二氧五环氧基、取代的1,4-二氧六环氧基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的吡咯烷基、取代的吡咯啉基、取代的吡唑啉基、取代的吡唑烷基、取代的咪唑啉基、取代的咪唑烷基、取代的吗啉基，其中取代基选自氟、氯、溴、羟基、二甲氨基、氰基、羧基、酯基、三氟甲基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷氧基、环己烷氧基、环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷氨基、环己烷氨基，
R2也可选自下列结构：
其中，D选自-O-、-NH-，
B和C分别独立选自单键、-O-、-N-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗啉二基、吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、嘧啶二基、吡嗪二基、哒嗪二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、三唑二基、噁二唑二基、二噁唑二基、苯二基、萘二基，
A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、1,3-二氧五环基、1,4-二氧六环基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基、氰基、羧基、酯基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，n1,n2,n3分别独立选自0、1、2、3、4、5；
R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、酯基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷氧基、环己烷氧基、环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷氨基、环己烷氨基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、哌啶氧基、哌嗪氧基、吡咯烷氧基、吡咯啉氧基、吡唑啉氧基、吡唑烷氧基、咪唑啉氧基、咪唑烷氧基、吗啉氧基、吡喃氧基、1,3-二氧五环氧基、1,4-二氧六环氧基、哌啶氨基、哌嗪氨基、吡咯烷氨基、吡咯啉氨基、吡唑啉氨基、吡唑烷氨基、咪唑啉氨基、咪唑烷氨基、吗啉氨基、吡喃氨基、1,3-二氧五环氨基、1,4-二氧六环氨基；本要求不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺。
R1较优选自氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基；
R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
R2也选自下列结构：
其中，D选自-O-、-NH-，
B和C分别独立选自单键、-O-、-N-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗啉二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡嗪二基、哒嗪二基、苯二基；A较优选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、1,3-二氧五环基、1,4-二氧六环基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基、氰基、羧基、酯基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，n1,n2,n3分别独立选自0、1、2、3、4；
R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、酯基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环丙烷氨基、环丁烷氨基；
本要求不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺。
R1更优选自氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基；
R2更优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
R2也更优选自下列结构：
其中，D选自-O-、-NH-，
B和C分别独立选自单键、-O-、-N-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗啉二基、苯二基，
A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、1,3-二氧五环基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基、氰基、羧基、酯基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，n1,n2,n3分别独立选自0、1、2、3；
R3更优选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲酯基、乙酯基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环丙烷氨基、环丁烷氨基；
本要求不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺。
R1特优选自氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-氯-4-氟苯基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基；
R2特优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
R2也特优选自下列结构：
其中，D选自-O-、-NH-，
B和C分别独立选自单键、-O-、-N-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、吗啉二基，A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、1,3-二氧五环基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基、氰基、羧基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，n1,n2,n3分别独立选自0、1、2、3；
R3特优选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、二甲氨基、羧基、甲酯基、乙酯基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环丙烷氨基；
本要求不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺。
R1最优选自氢、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-氯-4-氟苯基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基；
R2最优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己氧基、叔丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
R2也最优选自下列结构：
其中，D选自-O-，
B和C分别独立选自单键、-O-、-N-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、哌啶二基、哌嗪二基，
A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、1,3-二氧五环基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基、氰基、羧基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、氨酰基、磺酰基，n1,n2,n3分别独立选自0、1、2、3；
R3最优选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、二甲氨基、羧基、甲酯基、乙酯基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、环丙烷基；
本要求不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺。
本发明最优选的化合物选自如下群组：
N-(3-(苯并咪唑-2-基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-氟苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-乙氧基苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-甲基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺
N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺
N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺
N-(5-(6-乙氧甲酰基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-甲基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-((2-吗啉乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-二甲胺丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)二甲胺基丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(羟乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(羟乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
本发明第二方面还提供了制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
路线1
步骤(a)中以对R2间硝基苯甲酸1为原料，用常见的试剂和方法转化为酰氯，进而与R3取代的邻苯二胺反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑2；或将酸1与R3取代的邻苯二胺直接通过脱水剂或缩合剂缩合生成酰胺并加热合环生成苯并咪唑2；或先将酸1或其酰氯与R3取代的邻硝基苯胺反应生成酰胺，还原硝基后再加热合环生成苯并咪唑2。
步骤(b)中，用常见方法将化合物2中的硝基还原为胺基生成化合物3。
步骤(c)中，炔酸与化合物3通过缩合剂脱水，或炔酰氯与3反应生成炔酰胺目标化合物I。
路线2
步骤(a)中，以羧基化合物4为原料，在脱水剂存在下与R3取代的邻苯二胺直接加热缩合形成苯并咪唑环化合物7；
步骤(b)中，以醛基化合物5为原料，在氧化剂如过氧化氢存在下与R3取代的邻苯二胺直接缩合形成苯并咪唑环化合物7；
步骤(c)中，以酰氯化合物6为原料，先与R3取代的邻苯二胺反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑环化合物7；
步骤(d)中，化合物7在碱性(如碳酸钾)环境下与R2H反应生成化合物2；
步骤(e)中，用常见方法将化合物2中的硝基还原为胺基生成化合物3；
步骤(f)中，炔酸与化合物3通过缩合剂脱水，或炔酰氯与3反应生成炔酰胺目标化合物I。
路线3
步骤(a)中以化合物8为原料，用常见方法将其硝基还原为胺基生成化合物9；
步骤(b)中,炔酸与化合物9通过缩合剂脱水，或炔酰氯与9反应生成炔酰胺化合物10；
步骤(c)中，10在碱性条件下或酶促条件下酯水解得到羧酸化合物12；
步骤(d)中，将12用常见的试剂和方法转化为酰氯，进而与R3取代的邻苯二胺反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑目标化合物I；或将酸12与R3取代的邻苯二胺直接通过脱水剂或缩合剂缩合生成酰胺并加热合环生成苯并咪唑目标化合物I；或先将酸12或其酰氯与R3取代的邻硝基苯胺反应生成酰胺，还原硝基后再加热合环生成苯并咪唑目标化合物I。
步骤(e)中，用还原剂将化合物10直接还原为醛11；
步骤(f)中，化合物11直接与R3取代的邻苯二胺缩合得到苯并咪唑目标化合物I。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。
式I所述丙炔酰胺类衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的丙炔酰胺类衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明第三方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明化合物是多靶点蛋白激酶抑制剂或其前体，这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及PDGF受体，在下游阻滞Raf/MEK/ERK，能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。本发明化合物具有较高的生物利用度，可用于多种人类恶性肿瘤的治疗，包括所述的肿瘤疾病是肝癌，胃癌，肾癌，肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，神经胶质瘤，白血病，头颈部癌。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury300或400型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1.N-(3-(苯并咪唑-2-基)苯基)丁炔-2-酰胺
将3-硝基苯甲酸(4.5g,27mmol)溶于THF(200mL)中，加入TEA(7.5mL,54mmol)、HATU(12g,32mmol)及邻苯二胺(5.8g,54mmol)，室温搅拌8小时。加入200mL EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗2次，有机相用Na2SO4干燥，柱层析得到N-邻氨基苯基间硝基苯甲酰胺，然后将其溶于冰醋酸(100mL)中，回流搅拌8小时。除去溶剂后用MeOH(10mL)溶解，缓慢加入饱和NaHCO3水溶液，析出固体，过滤，水洗，干燥得到2-间硝基苯基苯并咪唑，直接用于下一步。将2-间硝基苯基苯并咪唑(2.9g,12mmol)溶于200mLMeOH/H2O(v/v＝2/1)混合溶剂中，加入Zn(7.8g,0.12mol)、NH4Cl(6.4g,0.12mol)，回流3小时。反应液冷却至室温，过滤，浓缩后得到2-间氨基苯基苯并咪唑直接用于下一步。
将2-丁炔酸(1.7g,20mmol)溶于苯(20mL)，加入草酰氯(2.3mL,24mmol)，60℃搅拌2小时，浓缩得2-丁炔酰氯，用THF(100mL)溶解备用；将2-间氨基苯基苯并咪唑(2.1g,10mmol)溶于THF(150mL)中，加入吡啶(1.9mL,24mmol)，降温至0℃，滴加2-丁炔酰氯的THF溶液，移入室温搅拌4小时。反应液用EtOAc(200mL)稀释，饱和NaHCO3洗涤，Na2SO4干燥，柱层析得到N-(3-(苯并咪唑-2-基)苯基)丁炔-2-酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:12.87(s,1H,NH),10.76(s,1H,CONH),8.53-7.16(m,8H,ArH),2.05(s,3H,CH3).MS(FAB)(M++1＝276).
实施例2.2-(3-(丁炔-2-酰氨基)-4-氟苯基)苯并咪唑
用3-硝基-4-氟苯甲酸代替3-硝基苯甲酸，参考实施例1的操作过程，得到2-(3-(丁炔-2-酰氨基)-4-氟苯基)苯并咪唑，浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.74(s,1H,NH),9.48(s,1H,CONH),8.67-7.00(m,7H,ArH),2.05(s,3H,CH3).MS(FAB)(M++1＝276)
实施例3.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)丁炔-2-酰胺
将10g(47mmol)4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯，碳酸钾20g(141mmol)，置于300mlDMF中，搅拌下加入32ml甲醇，室温搅拌过夜。倾入到500ml冰水中，加入500ml乙酸乙酯萃取，水洗3次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析得到产物为淡黄色固体4-甲氧基-3-硝基苯甲酸乙酯
将3.6克(16mmol)化合物4-甲氧基-3-硝基苯甲酸乙酯溶于甲醇-水(200ml-10ml)混合溶剂中，分批加入1.92克(48mmol)氢氧化钠，室温搅拌至原料消失，大约4小时停止反应，减压蒸出大部分甲醇，加入30ml水，用50ml乙酸乙酯萃取分离，水层在冰浴搅拌下滴加2N盐酸调节PH值至3，过滤并重结晶得到白色固体4-甲氧基-3-硝基苯甲酸。
将1.97克(10mmol)4-甲氧基-3-硝基苯甲酸溶于20ml DMF中，加入1.2当量的HATU，搅拌20分钟后，加入1.08克(10mmol)邻苯二胺和2当量的三乙胺，室温搅拌过夜，倾入到100ml饱和的氯化钠溶液中，冰水浴至4℃，过滤析出的固体，水洗固体3次，干燥，重结晶得到淡黄色固体N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺。
将2.87克(10mmol)N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺溶于50ml冰乙酸中，90℃下加热至反应完全，大约4小时，减压除去冰乙酸，加入10ml乙醇溶解，倾入到搅拌的冷饱和碳酸氢钠水溶液中，沉降，过滤，水洗，干燥，重结晶得到淡黄色固体2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-苯并咪唑。
将2.69克(10mmol)2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-苯并咪唑溶于甲醇-水(150ml-5ml)混合溶剂中，搅拌下加入10当量的氯化铵和10当量的锌粉，加热回流至原料反应完全，大约2小时。过滤，甲醇洗涤，收集滤液，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析得到淡黄色固体2-(4-甲氧基-3-氨基苯基)-苯并咪唑。
将0.84克(10mmol)2-丁炔酸和2ml草酰氯置于10ml苯中，加热至50℃搅拌1小时后，减压蒸去苯，将其加入到3.41克(10mmol)2-(4-甲氧基-3-氨基苯基)-苯并咪唑和2毫升的三乙胺的四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜，反应完全后减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯溶解，用碳酸氢钠溶液洗涤、水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，去溶剂，柱层析得到目标物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)丁炔-2-酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.70(s,1H,NH),9.21(s,1H,CONH),8.86-7.12(m,7H,ArH),3.79(s,3H,OCH3),2.06(s,3H,CCCH3).MS(FAB)(M++1＝306)。
实施例4.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-乙氧基苯基)丁炔-2-酰胺
用乙醇代替甲醇，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-乙氧基苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.73(s,1H,NH),9.15(s,1H,CONH),8.71-7.15(7H,ArH),4.13(q,2H,CH2),2.06(s,3H,CCCH3),1.29(t,3H,CH3)。MS(FAB)(M++1＝306)。
实施例5.N-(5-(6-甲基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用乙氧乙氧基乙醇代替甲醇，4-甲基-1,2-二氨基苯代替邻苯二胺，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(6-甲基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:8.88(1H,s,-CONH-),8.29(1H,s,ArH)，8.01(1H,d,ArH),7.49(1H,d,ArH),7.36(1H,s,ArH),7.01(1H,d,ArH)，6.84(1H,d,ArH),4.18(2H,br,-CH2-),3.85(2H,br,-CH2-),3.63(2H,br,-CH2-),3.54(2H,br,-CH2-),3.52(2H,q,-CH2-),2.443(H,s,-CH3)，1.82(3H,s,-CH3),1.16(3H,t,-CH3).MS(FAB)(M++1＝422)。
实施例6.N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用乙氧乙氧基乙醇代替甲醇，4-氯-1,2-二氨基苯代替邻苯二胺，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:8.95(1H,s,-CONH-),8.29(1H,s,ArH)，8.04(1H,d,ArH)，7.58(1H,s,ArH),7.52(1H,d,ArH),7.16(1H,d,ArH),6.93(1H,d,ArH),4.21(2H,br,-CH2-),3.88(2H,br,-CH2-),3.74(2H,br,-CH2-),3.64(2H,br,-CH2-),3.53(2H,q,-CH2-),1.78(3H,s,-CH3),1.16(3H,t,-CH3).MS(FAB)(M++1＝443)。
实施例7.N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用乙氧乙氧基乙醇代替甲醇，4-氰基-1,2-二氨基苯代替邻苯二胺，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:8.86(1H,s,-CONH-),8.41(1H,s,ArH)，7.94(1H,d,ArH)，7.83(1H,s,ArH),7.56(1H,d,ArH),7.39(1H,s,ArH),6.84(1H,d,ArH),4.16(2H,br,-CH2-),3.88(2H,br,-CH2-),3.74(2H,br,-CH2-),3.64(2H,br,-CH2-),3.53(2H,q,-CH2-),1.82(3H,s,-CH3),1.16(3H,t,-CH3).MS(FAB)(M++1＝433)。
实施例8.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺
用乙氧乙氧基乙醇代替甲醇，苯丙炔酸代替丁炔-2-酸，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺，浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:9.04(1H,s,ArH),8.91(1H,s,ArH)，8.36(1H,s,ArH)，7.79(1H,d,ArH),7.59(3H,m,ArH),7,42-7.38(3H,m,ArH)，7.14(1H,br,ArH)，7.02(1H,d,ArH),4.29(2H,br,-CH2-),3.90(2H,br,-CH2-),3.73(2H,br-CH2-),3.60(2H,br,-CH2-),3.49(2H,q,-CH2-),1.16(3H,t,-CH3).MS(FAB)(M++1＝470)。
实施例9.N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺
用乙氧乙氧基乙醇代替甲醇，4-氰基-1,2-二氨基苯代替邻苯二胺，苯丙炔酸代替丁炔-2-酸，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺，浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:9.11(1H,s,-CONH-),8.59(1H,s,ArH)，8.16(1H,d,ArH)，7.97(1H,s,ArH),7.69(1H,d,ArH),7.46-7.41(2H,brs,ArH),7,26-7.21(3H,br,ArH)，7.05(1H,ArH),6.84(1H,d,ArH),4.27(2H,br,-CH2-),3.93(2H,br,-CH2-),3.66(2H,br,-CH2-),3.60(2H,br,-CH2-),3.50(2H,brs,-CH2-),1.14(3H,t,-CH3).MS(FAB)(M++1＝495)。
实施例10.N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺
用乙氧乙氧基乙醇代替甲醇，4-氯-1,2-二氨基苯代替邻苯二胺，苯丙炔酸代替丁炔-2-酸，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺，浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:8.93(1H,s,-CONH-),8.61(1H,s,ArH)，7.97(1H,d,ArH)，7.56(1H,s,ArH),7.48(1H,d,ArH),7.37(1H,br,ArH),7,30(4H,br,ArH)，7.10(1H,m,ArH),6.84(1H,d,ArH),4.14(2H,br,-CH2-),3.86(2H,br,-CH2-),3.63(2H,br,-CH2-),3.60(2H,br,-CH2-),3.50(2H,brs,-CH2-),1.14(3H,t,-CH3).MS(FAB)(M++1＝504)。
实施例11.N-(5-(6-乙氧甲酰基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用3-吗啉基丙醇代替甲醇，4-乙氧甲酰基-1,2-二氨基苯代替邻苯二胺，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(6-乙氧甲酰基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ:13.09(d,1H,NH,),9.69(s,1H,CONH),8.48-7.23(6H,m,ArH),4.31(q,2H,CH2),4.13(t,2H,CH2),3.56(t,4H,CH2×2),2.43(2H,CH2),2.36(s,4H,CH2×2),2.04(s,3H,CH3),1.92(m,2H,CH2),1.33(t,3H,CH3)。MS(FAB)(M++1＝491)。
实施例12.N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用3-吗啉基丙醇代替甲醇，4-氰基-1,2-二氨基苯代替邻苯二胺，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ:13.30(s,1H,NH),9.69(s,1H,CONH),8.51-7.23(6H,ArH),4.14(t,2H,OCH2,),3.56(t,4H,CH2×2),2.43(2H,CH2),2.36(s,4H,CH2×2),2.04(s,3H,CH3),1.92(m,2H,CH2).MS(FAB)(M++1＝444)。
实施例13.N-(5-(6-甲基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用3-吗啉基丙醇代替甲醇，4-甲基-1,2-二氨基苯代替邻苯二胺，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(6-甲基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz),δ:8.81(s,1H,CONH),8.07-6.92(m,6H,ArH),4.11(t,2H,CH2),3.73(m,4H,CH2×2),2.51(m,6H,CH2×3),2.44(s,3H,PhCH3),2.01(m,2H,CH2),1.91(s,3H,CH3)。MS(FAB)(M++1＝433)。
实施例14.N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用3-吗啉基丙醇代替甲醇，4-氯-1,2-二氨基苯代替邻苯二胺，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ:12.95(d,1H,NH),9.69(s,1H,CONH),8.48-7.19(m,6H,ArH),4.14(t,2H,CH2),3.58(t,4H,CH2×2),2.45(2H,CH2),2.38(s,4H,CH2×2),2.06(s,3H,CH3),1.94(m,2H,CH2)。MS(FAB)(M++1＝454)。
实施例15.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用乙氧基乙醇代替甲醇，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ:12.76(s,1H,NH),9.55(s,1H,CONH),8.55-7.14(7H,ArH),4.22(t,2H,CH2),3.74(t,2H,CH2),2.53(q,2H,CH2-Et),2.04(s,3H,CH3),1.14(t,3H,CH3-Et)。MS(FAB)(M++1＝364)。
实施例16.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用1-甲基哌啶-4-甲醇代替甲醇，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ:12.88(s,1H,NH),10.28(s,1H,CONH),9.10-7.15(7H,ArH),4.05(2H,CH2),2.80(s,2H,CH2),2.62(s,3H,NCH3),2.38(s,4H,CH2×2),1.98(m,4H,CH3,CH),1.60(2H,CH2)。MS(FAB)(M++1＝403)。
实施例17.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(2-吗啉乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用吗啉基乙醇代替甲醇，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(2-吗啉乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ:12.76(s,1H,NH),9.67(s,1H,CONH),8.53-7.14(7H,ArH),4.23(t,2H,CH2),3.61(s,4H,CH2×2),2.69(m,6H,CH2×3),2.04(s,3H,CH3)。MS(FAB)(M++1＝405)。
实施例18.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-二甲胺丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用3-二甲氨基丙醇代替甲醇，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-二甲胺丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ:12.76(s,1H,NH),9.67(s,1H,CONH),8.53-7.14(7H,ArH),4.14(t,2H,CH2),3.30(m,6H,CH3×2),2.69(t,2H,CH2),2.04(s,3H,CH3)，1.98(m,2H,CH2)。MS(FAB)(M++1＝377)。
实施例19.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)二甲胺基丁炔-2-酰胺
用3-吗啉基丙醇代替甲醇，二甲氨基丁炔-2-酸代替丁炔-2-酸，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)二甲胺基丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ:12.77(s,1H,NH),9.98(s,1H,CONH),7.84-7.19(m,7H,ArH),4.19(m,2H,OCH2),3.58(m,6H,CH2×3),3.30(m,6H,CH3×2),2.40(m,6H,CH2×3),1.98(m,2H,CH2)。MS(FAB)(M++1＝462)。
实施例20.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(2-羟乙氧基乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用二乙二醇代替甲醇，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(2-乙酰氧乙氧基乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，再碱性水解去掉乙酰基，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(2-羟乙氧基乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ：12.77(s,1H,NH),9.59(s,1H,CONH),8.58-7.16(7H,ArH),4.65(s,1H,OH),4.25(t,2H,CH2),3.82(t,2H,CH2),3.55(4H,CH2×2),2.06(s,3H,CH3)。MS(FAB)(M++1＝480)。
实施例21.N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(2-羟乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
用乙二醇代替甲醇，参考实施例3的操作过程，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(2-乙酰氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，再碱性水解去掉乙酰基，得到N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(2-羟乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ：12.76(s,1H,NH),9.77(s,1H,CONH),8.76-7.15(7H,ArH),5.20(s,1H,OH),4.12(t,2H,CH2),3.79(m,2H,CH2),2.09(s,3H,CH3)。MS(FAB)(M++1＝336)。
药理活性
体外活性评价：
MTT法测定肿瘤细胞存活率
将对数生长期的细胞用胰酶消化后配制成浓度为0.8～2×104细胞/ml的细胞液，按1000个/孔接种于96孔板，每孔加100μl。次日加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.5％)，每药设5～7个剂量组，每组至少设三个平行孔，于37℃继续培养120hr后，弃上清，每孔加100μl新鲜配制的含0.5mg/ml MTT的无血清培养基，继续培养4hr，弃培养上清，每孔加200μl DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型振荡器振荡混匀，用MK3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
MTT筛选结果
MTT筛选结果
MTT筛选结果
MTT筛选结果
Claims (13)
1.式I所示的丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐；
式中：
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基；
R2选自下列结构：
其中，D选自-O-、-NH-，
B和C分别独立选自单键、-O-、-CH2-，
A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基，
n1，n2，n3分别独立选自0、1、2、3、4；
R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、乙酯基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基；
但不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺。
2.式I所示的丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐；
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基；
R2选自下列结构：
其中，D选自-O-、-NH-，
B和C分别独立选自单键、-O-、-CH2-，
A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基，
n1，n2，n3分别独立选自0、1、2、3；
R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、乙酯基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基；
但不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺。
3.式I所示的丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐；
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、1-羟异丙基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基；
R2选自下列结构：
其中，D选自-O-、-NH-，
B和C分别独立选自单键、-O-、-CH2-，
A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基，
n1，n2，n3分别独立选自0、1、2、3；
R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、二甲氨基、羧基、乙酯基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基；
但不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺。
4.式I所示的丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐；
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基；
R2选自下列结构：
其中，D选自-O-、-NH-，
B和C分别独立选自单键、-O-、-CH2-，
A选自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-环丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、异丙氧基、叔丁氧基、二乙氨基、二异丙氨基、叔丁氨基、羟基、二甲氨基，
n1，n2，n3分别独立选自0、1、2；
R3选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、二甲氨基、羧基、乙酯基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、二乙氨基；
但不包括化合物N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自如下群组：
N-(5-(6-甲基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺
N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺
N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧乙氧基)苯基)苯丙炔酰胺
N-(5-(6-乙氧甲酰基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-氰基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-甲基苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(6-氯苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-((2-吗啉乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-二甲胺丙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯基)二甲胺基丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(羟乙氧乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
N-(5-(苯并咪唑-2-基)-2-(羟乙氧基)苯基)丁炔-2-酰胺
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐，其酸盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、水杨酸盐、氨基酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐，其碱盐包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。
7.制备权利要求1-5中任一项的化合物及其可药用盐的方法，包括如下路线：
路线1
路线2
路线3
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
路线1中，
步骤(a)中以对R2间硝基苯甲酸1为原料，转化为酰氯，进而与R3取代的邻苯二胺反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑2；或将酸1与R3取代的邻苯二胺直接通过脱水剂或缩合剂缩合生成酰胺并加热合环生成苯并咪唑2；或先将酸1或其酰氯与R3取代的邻硝基苯胺反应生成酰胺，还原硝基后再加热合环生成苯并咪唑2；
步骤(b)中，将化合物2中的硝基还原为氨基生成化合物3；
步骤(c)中，炔酸与化合物3通过缩合剂脱水，或炔酰氯与3反应生成炔酰胺目标化合物I。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
路线2中，
步骤(a)中，以羧基化合物4为原料，在脱水剂存在下与R3取代的邻苯二胺直接加热缩合形成苯并咪唑环化合物7；
步骤(b)中，以醛基化合物5为原料，在氧化剂过氧化氢存在下与R3取代的邻苯二胺直接缩合形成苯并咪唑环化合物7；
步骤(c)中，以酰氯化合物6为原料，先与R3取代的邻苯二胺反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑环化合物7；
步骤(d)中，化合物7在碱性环境下与R2H反应生成化合物2；
在步骤(e)中，将化合物2中的硝基还原为氨基生成化合物3；步骤(f)中，炔酸与化合物3通过缩合剂脱水，或炔酰氯与3反应生成炔酰胺目标化合物I。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
路线3中，
步骤(a)中以化合物8为原料，将其硝基还原为氨基生成化合物9；
步骤(b)中，炔酸与化合物9通过缩合剂脱水，或炔酰氯与9反应生成炔酰胺化合物10；
步骤(c)中，10在碱性条件下或酶促条件下酯水解得到羧酸化合物12；
步骤(d)中，将12转化为酰氯，进而与R3取代的邻苯二胺反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑目标化合物I；或将酸12与R3取代的邻苯二胺直接通过脱水剂或缩合剂缩合生成酰胺并加热合环生成苯并咪唑目标化合物I；或先将酸12或其酰氯与R3取代的邻硝基苯胺反应生成酰胺，还原硝基后再加热合环生成苯并咪唑目标化合物I；步骤(e)中，用还原剂将化合物10直接还原为醛11；
步骤(f)中，化合物11直接与R3取代的邻苯二胺缩合得到苯并咪唑目标化合物I。
11.一种药物的组合物，其特征在于，含有权利要求1-6中任一项的化合物及其可药用盐和制剂学可接受的载体。
12.权利要求1-6中任一项的化合物及其可药用盐在制备预防和治疗肿瘤及肿瘤疾病有关的药物中的应用。
13.根据权利要求12的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病选自肝癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、甲状腺癌、血癌、扁平细胞癌、神经胶质瘤及头颈部癌。
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