ES2942761T3

ES2942761T3 - Compuestos heterocíclicos útiles como agentes antibacterianos y método para la producción de los mismos

Info

Publication number: ES2942761T3
Application number: ES18734977T
Authority: ES
Inventors: Mohamed Shahul Hameed Peer; Nagakumar Bharatham; Nainesh Katagihallimath; Sreevalli Sharma; Radha Nandishaiah; Vasanthi Ramachandran; Balasubramanian Venkataraman
Original assignee: Bugworks Research Inc
Current assignee: Bugworks Research Inc
Priority date: 2017-06-08
Filing date: 2018-06-08
Publication date: 2023-06-06
Anticipated expiration: 2038-06-08
Also published as: EP3634968A1; EP3634968B1; DK3634968T3; US20200085834A1; CN110382505A; FI3634968T3; PL3634968T3; CN110382505B; ZA202000066B; JP7148991B2; US10912780B2; JP2020522461A; PT3634968T; WO2018225097A1

Abstract

La presente descripción se refiere a compuestos de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo que puede usarse como medicamento. Las sustancias antes mencionadas también se pueden usar en la fabricación de medicamentos para el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y afecciones mediadas por microbios. La presente divulgación también se refiere a la síntesis y caracterización de las sustancias antes mencionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterocíclicos útiles como agentes antibacterianos y método para la producción de los mismos

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la química médica y más particularmente al desarrollo de compuestos antimicrobianos efectivos contra bacterias, virus, hongos y protozoos que incluyen un espectro de patógenos Gramnegativos y Gram-positivos. La presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula I y sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas y a composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo. La presente divulgación se refiere además a la síntesis y caracterización de los compuestos mencionados anteriormente.

Los compuestos de la presente divulgación son útiles como medicamentos y su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento, la prevención o la supresión de enfermedades y afecciones mediadas por microbios. La presente invención también proporciona evidencia para el tratamiento de infección causada por microbios.

Antecedentes

Debido a la creciente resistencia a los antibióticos, se necesitan urgentemente nuevas clases de agentes antibacterianos para el tratamiento de la infección bacteriana. En general, compuestos antibióticos de amplio espectro, que poseen una actividad eficaz contra patógenos Gram-positivos y Gram-negativos son la necesidad del momento. Se ha descubierto que los fármacos antibacterianos actuales utilizados para tratar y prevenir infecciones bacterianas tienen un efecto limitado. Además, existe una necesidad continua de identificar nuevos compuestos con una potente actividad antibacteriana con una posibilidad reducida de que los patógenos desarrollen resistencia, que posean una eficacia mejorada contra las infecciones bacterianas que resisten el tratamiento con los antibióticos actualmente disponibles, o que posean selectividad contra los microorganismos diana.

De la discusión anterior, está claro que se ha encontrado que los compuestos usados en el estado de la técnica para tratar y prevenir infecciones bacterianas tienen un efecto limitado.

El documento WO 2010/041194 divulga compuestos antibióticos de oxazolidinona tricíclicos que son eficaces contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen, entre otros, bacterias aerobias y anaerobias Grampositivas y Gram-negativas y micobacterias. Divulga además una composición farmacéutica que contiene dichos compuestos y el uso de los compuestos para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana.

De manera similar, el documento WO2008126024 divulga derivados de antibiótico de oxazolidinona, una composición antibacteriana farmacéutica que los contiene y el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas).

El documento WO2013/068948 divulga derivados de antibiótico de 2-oxo-oxazolidin-3,5-diílo útiles como agentes antimicrobianos en el tratamiento de infecciones causadas por una variedad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen, entre otras, bacterias aerobias y anaerobias Gram-positivas y Gram-negativas y micobacterias. Se divulga que los compuestos son eficaces contra las baterías Staphylococcus aureus o Acinetobacter baumanii resistentes a quinolonas.

El documento WO2010/055348 divulga compuestos de aminociclohexilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos terapéuticos para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente usando dichos compuestos.

Sumario

La presente descripción se basa en el sorprendente descubrimiento de que los compuestos de fórmula I (véase a continuación) muestran propiedades antimicrobianas ventajosas. Por lo tanto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I

o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas,

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6, SO3H, SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, o di(alquil C1-6)amino;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, flúor, O-alquilo C1-6, hidroxilo y amino;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, O-alquilo C1-6 e hidroxilo;

X1 es -N o CR4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6;

X2 es -N o CR5;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6;

X3 es N o CR6; y X4 es CH o C-alquilo C1-6 en donde la línea de puntos (----) representa un enlace;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

X4 es CH2 u O; y X3 es CH2 cuando la línea de puntos (---) no representa un enlace;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de N o CR7;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R⁸se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^1-6y flúor.

La presente divulgación se refiere además a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A) y un compuesto de fórmula (B)

en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener el compuesto de fórmula I.

R1 de la fórmula (A) puede seleccionarse del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4 a 7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6, SO3H, SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 puede seleccionarse de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, o di(alquil C1-6)amino; R2 y R3 pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, flúor, O-alquilo C1-6, hidroxilo y amino; R puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, O-alquilo C1-6 e hidroxilo; X1 puede ser N o CR4; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6; X2 puede ser N o CR5; R5 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6; X3 puede ser N o CR6; y X4 puede ser CH o C-alquilo C1-6 cuando la línea de puntos (----) representa un enlace, en donde R6 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; X4 puede ser CH2 u O; y X3 puede ser CH2 cuando la línea de puntos (---) no representa un enlace; m puede ser 0 o 1;

Y2 e Y3 de fórmula (B) puede seleccionarse independientemente de -N o CR7; R7 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6; Z1 puede seleccionarse del grupo que consiste en O, S y CH2; n2 puede ser de 0 a 2; y R8 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor; en donde el al menos un agente reductor puede seleccionarse del grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y combinaciones de los mismos; y

en donde el adsorbente puede seleccionarse del grupo que consiste en tamices moleculares, gel de sílice, zeolitas, sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro, carbón activado y combinaciones de los mismos.

La presente divulgación se refiere además a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para uso como medicamento.

La presente divulgación se refiere además a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para su uso para destruir o inhibir el crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.

La presente divulgación se refiere además al uso de un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para destruir o inhibir el crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.

La presente divulgación se refiere además a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una bacteria Gram positiva o una bacteria Gram negativa.

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente aceptables farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente en combinación con al menos un antibiótico.

Estas y otras características, aspectos y ventajas del presente objeto se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción.

Descripción detallada

Definiciones

Por conveniencia, antes de una descripción adicional de la presente divulgación, aquí se recopilan ciertos términos empleados en la memoria descriptiva y ejemplos. Estas definiciones deben ser leídas a la luz del resto de la divulgación y entendidas por un experto en la materia. Los términos utilizados en el presente documento tienen los significados reconocidos y conocidos por los expertos en la técnica, sin embargo, por conveniencia y exhaustividad, los términos particulares y sus significados se exponen a continuación.

Los artículos "un", "uno, una" y "el, la" se utilizan para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos a uno) del objeto gramatical del artículo.

Los términos "comprende" y "que comprende" se usan en el sentido abierto e inclusivo, lo que significa que se pueden incluir elementos adicionales. A lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" y sus variaciones, tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión de un elemento o paso o grupo de elementos o pasos establecidos, pero no la exclusión de cualquier otro elemento o paso o grupo de elementos o pasos.

El término "que incluye" se utiliza para significar "que incluye pero no se limita a". "Que incluye" y "que incluye pero no se limita a" se usan indistintamente.

En las fórmulas estructurales proporcionadas en el presente documento y a lo largo de la presente divulgación, se ha indicado el significado de los siguientes términos, a menos que se indique específicamente lo contrario.

En esta memoria descriptiva, el prefijo Cx-y como se usa en términos como alquilo Cx-y y similares (donde x e y son números enteros) indica el intervalo numérico de átomos de carbono que están presentes en el grupo; por ejemplo, alquilo C1-6 incluye alquilo C1 (metilo), alquilo C2 (etilo), alquilo C3 (propilo e isopropilo) y alquilo C4 (butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y í-butilo). A menos que se indique específicamente, el átomo de enlace de un grupo puede ser cualquier átomo adecuado de ese grupo; por ejemplo, propilo incluye prop-1 -ilo y prop-2-ilo.

El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado monorradical que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo y similares. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por el mismo número de átomos de halógeno idénticos o diferentes. El término "haloalquilo" se ejemplifica mediante grupos tales como clorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares.

El término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado dirradical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metileno, etileno, propileno, butileno, hexileno y similares. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquileno sustituidos representativos incluyen alquilenos sustituidos con amino.

El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que tiene preferiblemente de 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que tiene 1,2 o 3 dobles enlaces (vinilo), preferiblemente 1 doble enlace. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 12 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados que pueden estar parcialmente insaturados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares, o estructuras de anillos múltiples o grupos carbocíclicos a los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo, indano, y similares. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.

Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se refieren a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" son dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. En consecuencia, el sustituyente de un alquilo que convierte a ese alquilo en un éter, es o se asemeja a un alcoxilo, tal como puede representarse por uno de -O alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo.

"Halo" o "halógeno", solo o en combinación con cualquier otro término significa halógenos tales como cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) y yodo (I).

El término "carbociclilo" o "carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono como monociclo. Los carbociclos representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2 -enilo, 1-ciclopent-3 -enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2 -enilo, 1-ciclohex-3 -enilo y similares.

El término "heterociclilo" se refiere a un "carbociclilo" como se define en el presente documento, en donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con un heteroátomo seleccionado entre O, N o S.

Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos anteriormente en el presente documento. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta divulgación, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos.

El término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto o una composición que es suficiente para modificar significativa y positivamente los síntomas y/o afecciones a tratar (p. ej., proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad efectiva de un principio activo para su uso en una composición farmacéutica variará con la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el (los) principio(s) activo(s) particular(es) que se empleen, el (los) excipiente(s)/vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) particular(es) utilizado(s), la v ía de administración y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico tratante.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), regioisómeros, enantiómeros o diastereómeros. En consecuencia, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados o identificados, incluida la forma estereoisoméricamente pura (p. ej., geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoisoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas que incluyen la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. En consecuencia, las estructuras quím icas representadas en el presente documento abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados o identificados.

El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

"Sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (p. ej., sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (p. ej., calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.

Los compuestos discutidos en el presente documento en muchos casos pueden haber sido nombrados y/o verificados con ACD/Nombre por ACD/Labs® y/o Chemdraw de CambridgeSoft®.

El término "polimorfos" se refiere a formas cristalinas de la misma molécula y diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, velocidades de disolución y/o espectros de vibración como resultado de la disposición o conformación de las moléculas en la red cristalina.

El término "solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente.

El término "hidrato" se refiere a un solvato en donde el disolvente es agua.

La presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6, SO3H, SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, o di(alquil C1-6)amino;

X1 es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z¹se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH²; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i -6 y flúor.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, flúor, O-alquilo C1-4, hidroxilo y amino;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, O-alquilo C1-4 e hidroxilo;

X1 es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-2, flúor, O-alquilo C1-2, hidroxilo y amino;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, O-alquilo C^1-2e hidroxilo;

X i es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6, SO3H, SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6 o di(alquil C1-6)amino;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metoxi, hidroxilo y amino; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metoxi, ciano e hidroxilo;

X1 es N o CR4;

X2 es N o CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

X1 es N o CR4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6;

X2 es N o CR5;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

X1 es N o CR4;

X2 es N o CR5;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1 -4, haloalquilo C1 -4 y alquilo C1 -4;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6, SO3H, SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6 o di(alquil C1-6)amino;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, flúor, metilo, metoxi y amino; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

X1 es -N o CR4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C1-3 y alquilo C1-3;

X2 es -N o CR5;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C1-3 y alquilo C1-3;

X3 es N o CR6; y X4 es CH o C-CH3 en donde la línea de puntos (----) representa un enlace;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C1-3 y alquilo C1-3, en donde alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

n1 es 0 o 1;

ri2 es de 0 a 2 ;

Y2 e Y3 se se le ccio ra r irdeperdiertem erte de -N o CR7;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-3 y alquilo C1-3;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

La presente divulgación se refiere además a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH2CH3, C H (C H 3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, C H 2C H (O H )CH 3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C H 2C H (O C H 3)C H 3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, C H 2CH (N H2)CH 3, C H 2C H 2N (CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2, CH2CH2SO2CH3,

X1 es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

R1 se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2, CH2CH2SO2CH3,

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, hidroxilo y amino; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

X1 es -N o CR4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6;

X2 es -N o CR5;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-3 y alquilo C1-6, en donde alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, O-alquilo C1-4, hidroxilo y amino; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

X1 es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-3 y alquilo C1-3, en donde alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CH2SO2CH3,

R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, metoxi, flúor y amino; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

X1 es N o CR4;

X2 es N o CR5;

X3 es N o CR6; y X4 es CH o C-CH3 donde la línea de puntos (----) representa un enlace;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor.

R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, flúor y amino; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

X1 es N o CR4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6 y alquilo C1-6;

X2 es N o CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

R⁷se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C^1-3, haloalquilo C^1-3, O-haloalquilo C^1-6y alquilo C^1-3;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor.

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi y amino; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano e hidroxilo;

X1 es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C1-3 y alquilo C1-3;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor.

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, metoxi y amino; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

X1 es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C1-3, CH2OH, CH2NH2;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor.

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi, flúor e hidroxilo; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

Xi es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

X1 es -N o CR4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C1-2 y alquilo C1-2;

X2 es -N o CR5;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C1-2 y alquilo C1-2;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C1-2 y alquilo C1-3, en donde alquilo C1-2 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

ni es 0 o 1 ;

ri2 es de 0 a 2 ;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C1-2 y alquilo C1-2;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -4 y flúor.

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metoxi, amino e hidroxilo; siempre que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi e hidroxilo;

X1 es -N o CR4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi y metilo;

X2 es -N o CR5;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi y metilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi, metilo, CH2OH y CH2NH2;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y1 es -N o CH; Y2 es -N o CR7;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi y metilo;

Z1 es O; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas,

en donde

Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo C i -6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6, SO3H, SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, o di(alquil C1-6)amino;

X1 es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

X4 CH2 u O; y X3 es CH2 cuando la línea de puntos (---) no representa un enlace;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6, SO3H, SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, o di(alquil C1-6)amino;

X1 es -N o CR4;

X2 es N o CR5;

R⁶se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C^{i -6}, -O-haloalquilo C^{i -6}y alquilo C^{i -6}, en donde alquilo C^1-6está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de SO3H, COOR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, o di(alquil C1-6)amino;

X1 es -N o CR4;

X2 es CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas,

en donde

Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci -6, cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de amino, hidroxilo, alcoxi C1-6;

X1 es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

X3 es CR6; y X4 es CH o C-alquilo C1-6 en donde la línea de puntos (----) representa un enlace;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6 o di(alquil C1-6)amino;

X1 es -N o CR4;

X2 es -N o CR5;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

R⁷se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6y alquilo C^1-6;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

en donde

X1 es N o CR4;

X2 es N o CR5;

X3 es N o CR6; y X4 es CH o C-alquilo C1-6 cuando la línea de puntos (----) representa un enlace,

en donde

n1 es 0;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C i -6, SO3H, SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6 o di(alquil C1-6)amino;

X1 es N o CR4;

X2 es N o CR5;

en donde

n1 es 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

en donde

X1 es N o CR4;

X2 es N o CR5;

R⁵se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, -O-haloalquilo C^1-6y alquilo C^1-6;

en donde

n1 es 0 o 1;

n2 es 1;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

en donde

X1 es N o CR4;

X2 es N o CR5;

en donde

n1 es 0 o 1;

n2 es 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

en donde

X1 es N o CR4;

X2 es N

en donde

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

en donde

X1 es N o CR4;

X2 es CR5;

en donde

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de -N o CR7;

Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

X1 es CR4;

X2 es N o CR5;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi y metilo;

n1 es 0 o 1;

n2 es de 0 a 2;

Yi es -N o CH; Y2 es -N o CR7;

Z i es O ;y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde X1 es CH.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde X2 es N o CH.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde X3 se selecciona de CH, CH2, C-CH2NH2, C-CH2OH o N.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde X4 se selecciona de CH, CH2 o C-CH3.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 o CH2CH2SO2CH3.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde R2 es H.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, Ia o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde R3 es H u OH.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde R es flúor.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde Y2 es CH o N.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde Y3 es CH o N.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde Z1 es O.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde R8 es H.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde m es 0 o 1.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde n2 es 1 o 2.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, que se selecciona de un grupo que consiste en:

6-(5-(((3-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)propil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 1)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 2)

(R)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 3)

(S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 4)

(R)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 5)

(S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 6)

(R)-6-(5-(((2-(6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 7)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 8)

(S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 9)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 10)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-(metilsulfonil)etil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 11)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-4-(hidroximetil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 12)

(S)-6-(5-(((2-(4-(aminometil)-7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 13)

(R)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 14)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 15)

(S)-2-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-ona (Ejemplo 16)

(S)-2-(5-(((2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-ona (Ejemplo 17)

6-((S)-5-((((S)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 18)

6-((S)-5-((((R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)-2-hidroxipropil)amino)metil) -2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 19)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 20)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-metoxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 21)

(S)-6-(5-(((3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)propil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 22)

(R)-6-(5-(((3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)propil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 23)

(S)-6-(5-(2-((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 24)

(R)-6-(5-(2-((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 25)

(S)-6-(5-(((2-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 26)

(S)-6-(5-(2-((2-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 27)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 28)

(S)-6-(5-(((2-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 29)

(S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 30)

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A) y un compuesto de fórmula (B)

en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener los compuestos de fórmula I.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I, en donde R1 de fórmula (A) se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C1-6, SO3H, SO2R9, COOR9, CONHR9 o SO2NHR9, en donde R9 se selecciona de H, alquilo C1-6, metilsulfona, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6 o di(alquil C i -6)amino; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, flúor, O-alquilo C1-6, hidroxilo y amino; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, O-alquilo C1-6 e hidroxilo; X1 es N o CR4; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6; X2 es N o CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6; X3 es N o CR6; y X4 es CH o C-alquilo C1-6 cuando la línea de puntos (----) representa un enlace, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; X4 es CH2 u O; y X3 es CH2 cuando la línea de puntos (---) no representa un enlace; n1 es 0 o 1; Y2 ye Y3 de fórmula (B) se seleccionan independientemente de -N o CR7; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6; Z1 se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH2; n2 es de 0 a 2 ; y R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y flúor.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I, en donde el al menos un agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, complejo de 2 -picolino-borano, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y combinaciones de los mismos.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I, en donde el adsorbente se selecciona del grupo que consiste en tamices moleculares, gel de sílice, zeolitas, sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro, carbón activado y combinaciones de los mismos.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para su uso como medicamento.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para su uso para destruir o inhibir el crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para su uso para destruir o inhibir el crecimiento de bacterias Gram-positivas y Gramnegativas.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una bacteria Grampositiva o una bacteria Gram-negativa.

De acuerdo con una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para su uso para destruir o inhibir el crecimiento de bacteria sensible a fármacos y resistente a fármacos seleccionada de un grupo que consiste en Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pygenes, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenza, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumonía, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecium, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, o cualquier combinación de las mismas.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para su uso para tratar una enfermedad o afección en un paciente en donde dicha enfermedad o afección se ha provocado por un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en patógenos Gram negativos y Gram positivos.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, para tratar una enfermedad o afección en un paciente, en donde dicha enfermedad o afección se ha provocado por un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en patógenos Gram negativos y Gram positivos. El paciente es normalmente un mamífero, preferiblemente un ser humano.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección en un paciente, comprendiendo dicho método administrar a un paciente un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde dicha enfermedad o afección se ha provocado por un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en patógenos Gram negativos y Gram positivos.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a medicamentos que incluyen un compuesto de fórmula I, o una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Estos medicamentos se usan en terapéutica, especialmente en el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias tanto sensibles como resistentes a fármacos, incluidas las especies Gram positivas y Gram negativas resistentes a quinolona; especialmente de aquellas causadas por Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pygenes, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenza, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumonía, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecium, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus faecalis/ Enterococcus faecium.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones bacterianas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento terapéutico y profiláctico de mamíferos, incluidos seres humanos, en particular en el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por especies bacterianas, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual como composición farmacéutica.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente en combinación con al menos un antibiótico.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, y un vehículo.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El lenguaje "farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Los compuestos de fórmula I pueden formar sales ácidas o básicas estables farmacéuticamente aceptables, y en tales casos puede ser apropiada la administración de un compuesto como una sal. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, ciclohexilsulfamato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2 -hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2 -naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de aluminio, calcio y magnesio; sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y N10 metil-D-glucamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, etc. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables no tóxicas, aunque pueden ser útiles otras sales, como para aislar o purificar el producto.

Las sales pueden formarse por medios convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente como el agua, que es retira a vacío o mediante liofilización o intercambiando los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.

Las composiciones de la divulgación pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).

La presente divulgación se refiere a un procedimiento de preparación de una composición que comprende un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente divulgación se refiere a un procedimiento de preparación de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas.

Las composiciones de la presente divulgación pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o varios agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como phidroxibenzoato de etilo o propilo; y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas para modificar su disgregación y la posterior absorción del principio activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales o procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o aceite como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas generalmente contienen el principio activo en forma de polvo fino o en forma de partículas nano o micronizadas junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo; antioxidantes como el ácido ascórbico); agentes colorantes; agentes aromatizantes; y/o agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contienen generalmente el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como el aceite de oliva o el aceite de cacahuete, o un aceite mineral, como por ejemplo la parafina líquida o una mezcla de cualquiera de ellos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se producen de manera natural como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos que se producen de manera natural como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol.

Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el principio activo como un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Se pueden usar propulsores de aerosoles convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y el dispositivo de aerosol está convenientemente dispuesto para dispensar una cantidad medida de principio activo.

Las composiciones para administración también pueden formularse como una preparación de liposomas. La preparación de liposomas puede comprender liposomas que penetran en las células de interés o en el estrato córneo y se fusionan con la membrana celular, dando como resultado el suministro del contenido del liposoma al interior de la célula. Otras formulaciones adecuadas pueden emplear niosomas. Los niosomas son vesículas lipídicas similares a los liposomas, con una membrana que consiste en gran parte en lípidos no iónicos, algunas formas de las cuales son efectivas para transportar compuestos a través del estrato córneo.

Las composiciones para administración también pueden formularse como una preparación de depósito, que puede administrarse por implantación o por inyección intramuscular. Las composiciones pueden formularse con material polimérico o hidrofóbico adecuado (como una emulsión en un aceite aceptable), resinas de intercambio iónico o derivados escasamente solubles.

El compuesto de la presente divulgación también puede administrarse en formas de liberación sostenida o desde sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida.

Para obtener más información sobre formulación, administración de fármacos y técnicas de procesamiento, se remite al lector a Remington's Pharmaceutical Sciences (edición 21,2005, Universidad de las ciencias en Filadelfia, Lippincott William & Wilkins).La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 4 g de principio activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para obtener más información sobre las vías de administración y los regímenes de dosificación, se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990 y Remington's Pharmaceutical Sciences (edición 21, 2005, Universidad de las ciencias en Filadelfia, Lippincott William & Wilkins).Como se indicó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1 -25 mg/kg. En consecuencia, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que está tratando a cualquier paciente en particular.

En cualquiera de las composiciones farmacéuticas, procedimientos, métodos, usos, medicamentos y características de fabricación mencionados en el presente documento, también se aplica cualquiera de los aspectos alternativos de los compuestos de la divulgación descrita en el presente documento.

Los compuestos divulgados en el presente documento pueden aplicarse como terapia única o pueden implicar, además de un compuesto de la divulgación, una o más sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Cuando la administración sea secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación. Las clases y sustancias adecuadas pueden seleccionarse de una o más de las siguientes: i) otros agentes antibacterianos, por ejemplo, macrólidos, por ejemplo eritromicina, azitromicina o claritromicina; quinolonas, por ejemplo ciprofloxacino o levofloxacino; B lactamas, por ejemplo penicilinas, por ejemplo amoxicilina o piperacilina; cefalosporinas, por ejemplo ceftriaxona o ceftazidima; carbapenemos, por ejemplo meropenem o imipenem, etc.; aminoglucósidos, por ejemplo gentamicina o tobramicina; u oxazolidinonas; y/o ii) agentes antiinfecciosos, por ejemplo, un triazol antifúngico, por ejemplo o anfotericina; y/o iii) productos terapéuticos proteicos biológicos, por ejemplo, anticuerpos, citocinas, productos proteicos bactericidas/que aumentan la permeabilidad (BPI); y/o iv) uno o más agentes antibacterianos útiles en el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis tales como uno o más de rifampicina, isoniazida, pirizinamida, etambutol, quinolonas, por ejemplo moxifloxacino o gatifloxacino, estreptomicina y/o v) inhibidores de la bomba de expulsión.

De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antineoplásico seleccionado entre: i) uno o más agentes antibacterianos adicionales; y/o ii) uno o más agentes antiinfecciosos; y/o iii) productos terapéuticos de proteínas biológicas, por ejemplo, anticuerpos, citocinas, productos proteicos bactericidas/que aumentan la permeabilidad (BPI); iv) uno o más agentes antibacterianos útiles en el tratamiento de tuberculosis pulmonar, tuberculosis extrapulmonar, infecciones avium, úlceras de buruli y/o v) uno o más inhibidores de la bomba de expulsión.

Si no están disponibles comercialmente, los materiales de partida necesarios para los procedimientos como los que se describen en el presente documento pueden prepararse mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas orgánicas estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, o técnicas que son análogas al procedimiento descrito o a los procedimientos descritos en los Ejemplos.

Se observa que muchos de los materiales de partida para métodos sintéticos como se describe en el presente documento están disponibles comercialmente y/o ampliamente informados en la literatura científica, o podrían fabricarse a partir de compuestos disponibles comercialmente usando adaptaciones de procesos informados en la literatura científica. Se remite además al lector a Advanced Organic Chemistry, 5° edición, por Jerry March y Michael Smith, publicado por John Wiley & Sons 2001, para obtener orientación general sobre las condiciones de reacción y los reactivos.

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en el presente documento puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que sea necesaria o deseable la protección son conocidos por los expertos en la técnica, así como los métodos adecuados para tal protección. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para una ilustración, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons, 1991) y como se ha descrito anteriormente.

Abreviaturas

Las siguientes abreviaturas se emplean en los ejemplos y en otras partes en el presente documento:

TLC - cromatografía de capa fina;

HPLC - cromatografía de líquidos de alta presión;

MPLC - cromatografía de líquidos de presión media;

RMN - espectroscopía de resonancia magnética nuclear;

DMSO - dimetilsulfóxido;

CDCl3 - cloroformo deuterado;

MeOD - metanol deuterado, es decir, D3COD;

EM - espectroscopía de masas; ESP (o ES) - electropulverización; EI - impacto de electrones; APCI - ionización química a presión atmosférica;

THF - tetrahidrofurano;

DCM - diclorometano;

MeOH - metanol;

DMF - dimetilformamida;

EtOAc - acetato de etilo;

CL/EM - cromatografía de líquidos/espectrometría de masas;

h - hora(s); min es minuto(s);

d - día(s);

MTBD - N-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno;

TFA - ácido trifluoroacético; v/v - relación volumen/volumen;

Boc - t-butoxicarbonilo;

Cbz - benciloxicarbonilo;

Bz - benzoílo;

Atm - presión atmosférica;

ta - temperatura ambiente;

mg - miligramo; g indica gramo;

pl - microlitro;

ml - mililitro;

l - litro;

pM - micromolar;

mM - milimolar; M indica molar;

DMAP - dimetilaminopiridina;

TBDMS - terc-butildimetilsililo

N - normal; y

nm - nanómetro.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos proporcionan detalles sobre la síntesis, actividades y aplicaciones de los compuestos de la presente divulgación. Debe entenderse que lo siguiente es solo representativo y que la invención no está limitada por los detalles expuestos en estos ejemplos.

Materiales y métodos:

Las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria a vacío y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales por filtración; las temperaturas se expresan en °C; las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, típicamente en el intervalo de 18 a 26 °C y sin exclusión de aire, a menos que se indique lo contrario, o a menos que el experto en la materia trabajara bajo una atmósfera inerte; se usó cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) para purificar compuestos y se realizó en sílice Merck Kieselgel (art. 9385) a menos que se indique lo contrario; en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC, HPLC o LC/MS y los tiempos de reacción se dan solo como ilustración; los rendimientos se dan solo a modo de ilustración y no son necesariamente los máximos alcanzables; la estructura de los productos finales de la invención se confirmó generalmente por RMN y técnicas espectrales de masas. Los espectros de resonancia magnética de protones se determinaron generalmente en DMSO d6 , a menos que se indique lo contrario, usando un espectrómetro Bruker DRX 300 o un espectrómetro Bruker DRX-400, operando a una intensidad de campo de 300 MHz o 400 MHz, respectivamente. En los casos en los que el espectro de RMN es complejo, solo se notifican las señales de diagnóstico. Los desplazamientos químicos se informan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano como patrón externo (escala *) y las multiplicidades de los picos se muestran así: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; a, ancho. Los datos espectrales de masas de bombardeo con átomos rápidos (FAB) generalmente se obtuvieron utilizando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) ejecutado en electropulverización y, cuando correspondía, se recopilaron datos de iones positivos o de iones negativos o utilizando el sistema LC/MS Agilent serie 1100 equipado con Sedex. 75ELSD y, en caso apropiado, se recopilaron datos de iones positivos o datos de iones negativos. El ion principal de masa más baja se informa para moléculas en las que la división de isótopos da como resultado múltiples picos espectrales de masa (por ejemplo, cuando hay cloro presente). La HPLC de fase inversa se llevó a cabo usando YMC Pack ODS AQ (100 x 20 mm DI, tamaño de partícula S 5 Á, tamaño de poro 12 nm) en instrumentos Agilent; cada producto intermedio se purificó frente al patrón requerido para la etapa posterior y se caracterizó con suficiente detalle para confirmar que la estructura asignada era correcta; la pureza se evaluó mediante HPLC, TLC o RMN y la identidad se determinó mediante espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia de masas o espectroscopia RMN, según fuera apropiado.

Procedimiento general para la preparación de los compuestos de fórmula A

Los compuestos de fórmula (A) pueden prepararse como fórmula (J) y fórmula (L) donde en R2 y R3=H y n1 = 0 o 1 a partir de compuestos de fórmula (C) mediante alilación usando catalizador de tributilalilestaño y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). (Esquema 1).

Los compuestos de fórmula (J) se obtuvieron a partir de la escisión oxidativa de olefinas de fórmula (I) utilizando un agente oxidante adecuado, mientras que los compuestos de fórmula (L) se obtuvieron mediante oxidación de compuestos de fórmula K que, a su vez, se obtuvieron a partir de compuestos de fórmula (I) por hidroboración.

Procedimiento general para la preparación de los compuestos de fórmula B

Los compuestos de fórmula (B) se obtuvieron a partir de compuestos de fórmula (E) y compuestos de fórmula I como se resume en el siguiente esquema. El acoplamiento de Buchwald catalizado por paladio de los compuestos de fórmula (E) con la fórmula (F) en condiciones de reacción óptimas proporcionó los compuestos de fórmula (G). Otros compuestos de fórmula (G) se convirtieron en compuestos de fórmula (H) mediante una reacción de azidación y reducción de la funcionalidad azida que proporcionó los compuestos de fórmula (B).

En otra realización, los compuestos de fórmula la en donde Zi es O; n2=1 o 2; Rs es H; pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (B) con compuestos de fórmula (D) como se muestra en el Esquema 3

En una realización, la divulgación proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de diversas formas. Los procedimientos y ejemplos que se muestran a continuación ilustran algunos métodos útiles para la síntesis de compuestos de fórmula (I) y productos intermedios que pueden usarse para la síntesis de compuestos de fórmula (I). Cuando se muestre o se haga referencia a un disolvente o reactivo en particular en el texto adjunto, debe entenderse que el químico con experiencia ordinaria en la técnica podrá modificar y/o reemplazar ese disolvente o reactivo según sea necesario.

Síntesis de productos intermedios

Síntesis de 6-(5-(2-aminoetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (producto intermedio I)

El producto intermedio I, 6-(5-(2-aminoetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (número CAS 2156619-15-5) se sintetizó como se informó anteriormente en el documento WO2017199265.

Síntesis de 6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, II

Paso 1: 5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)oxazolidin-2-ona (IIa)

A una solución agitada de TBDMS-Cl (5,74 g, 0,0384 mol), imidazol (3,4 g, 0,0512 mol), DMAP (0,31 g, 0,0025 mol) en DMF (15 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió 5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (3 g, 0,0256 mmol) en DMF (15 ml) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 150 ml). La capa orgánica separada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 20-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener IIa (3,6 g, 61 %); CL-EM calculado para C10H21NO3SÍ, 231,37, observado 232,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 5,11 (s, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6 H).

Paso 2: 6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pindo[3,2-b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona (IIb)

A una solución agitada de IIa (3,92 g, 0,0171 mol) y I (3,6 g, 0,0155 mol) en 1,4-dioxano seco (50 ml), se añadieron complejo de cloruro de t-butil-X-Phos mesilo (0,618 g, 0,0077 mol) y terc-butóxido de sodio (2,24 g, 0,0234 mol) y se desgasificó durante 20 min. Luego, se calentó en tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 25-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar IIb (3,5 g, 59 %); CL-EM calculado para C17H25N3O5Si, 379,49, observado 380,0; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 57,60 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,04 (s, 6 H).

Paso 3: 6-(5-(Hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IIc)

A una solución agitada de IIb (5 g, 0,0132 mol) en THF (25 ml), enfriado hasta 0 °C, se añadió gota a gota fluoruro de terc-butilamonio (1 M en THF) (29,38 ml, 0,0293 mol) y se agitó a 25 °C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se obtuvo un sólido, se filtró y se secó a vacío para obtener un sólido blanco de IIc (3,0 g, 85 %); CL-EM calculado para C11H11N3O5, 265,23, observado = 265,9; Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,22 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,21 (sa, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 1H).

Paso 4: metanosulfonato de 2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (IId)

A una solución agitada de IIc (3 g, 0,0113 mol) en DMF seca (30 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadieron trietilamina (3,15 ml, 0,0226 mol) y cloruro de mesilo (1,05 ml, 0,0135 mol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se obtuvo un sólido, se filtró y se secó a vacío para obtener un sólido blanco de IId (2,8 g, 73 %); CL-EM calculado para C12H13N3O7S, 343,31; observado 344,0; Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 511,27 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,00 (sa, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,63 4,51 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).

Paso 5: 6-(5-(azidometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IIe)

A una solución agitada de IId (2,8 g, 0,00816 mol) en DMF (28 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió azida sódica (1,3 g, 0,0204 mol) y se calentó a 60 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se obtuvo un sólido, se filtró y se secó a vacío para obtener un sólido blanco de IIe (1,9 g, 80 %); CL-EM calculado para C11H10N6O4, 290,24; observado 290,9; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 511,26 (s, 1H), 7 ,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,88 (sa, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 3,84-3,70-3,84 (m, 3H).

Paso 6 : 6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (II)

A una solución agitada de IIe (1,9 g, 0,00653 mol) en THF:MeOH (1:1) (40 ml), se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,6 g) y se agitó a 25 °C bajo H2 durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite usando THF y MeOH y se concentró a presión reducida para obtener II (1,22 g, 70 %). El material bruto se tomó para el paso final sin ninguna purificación. CL-EM calculado para C11H12N4O4, 264,24; observado 265,1.; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,61 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 2H).

Síntesis de (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3.2-b1M .41oxazin-3(4H)-ona. III

Paso 1: (R)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)oxazolidin-2-ona (II Ia)

A una solución agitada de TBDMS-Cl (38,46 g, 0,256 mol), imidazol (23,2 g, 0,341 mol), DMAP (2,08 g, 0,017 mol) en DMF (200 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió (R)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49-9, 20 g, 0,1709 mmol) en DMF (25 ml) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua, salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 20-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener IIIa (32 g, 81 %).

CL-EM calculado para CkH iNOsSÍ, 231,37, observado 232,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 5,11 (s, 1H), 4,72 4,66 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6 H).

Paso 2: (R)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IIIb)

A una solución agitada de IIIa (32 g, 0,139 mol) y 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (documento WO2017199265, 31,7 g, 0,139 mol) en 1,4-dioxano seco (50 ml), se añadieron complejo de cloruro de t-butil-X-Phos mesilo (5,5 g, 0,0069 mol) y terc-butóxido de sodio (19,94 g, 0,207 mol) y se desgasificó durante 20 min. Luego, se calentó en tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 25-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar IIIb (45,6 g, 86 %); CL-EM calculado para C17H25N3O5Si, 379,49, observado 380,0; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 57,60 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,68 Hz, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,04 (s, 6 H).

Paso 3: (R)-6-(5-(hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IIIc)

A una solución agitada de IIIb (45 g, 0,118 mol) en THF (250 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió gota a gota fluoruro de terc-butilamonio (1 M en THF) (296 ml, 0,296 mol) y se agitó a 25 °C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se obtuvo un sólido, se filtró y se secó a vacío para obtener un sólido blanco de IIIc (29 g, 92 %); CL-EM calculado para C11H11N3O5, 265,23, observado = 265,9; R^mN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,22 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,21 (sa, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 1H).

Paso 4: metanosulfonato de (R)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (IIId)

A una solución agitada de IIIc (29 g, 0,109 mol) en DMF seca (300 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadieron trietilamina (45,7 ml, 0,328 mol) y cloruro de mesilo (17 ml, 0,218 mol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se obtuvo un sólido, se filtró y se secó a vacío para obtener un sólido blanco de IIId (30 g, 80 %). CL-EM calculado para C12H13N3O7S, 343,31; observado 344,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 511,27 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,00 (sa, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,63 4,51 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).

Paso 5: (R)-6-(5-(azidometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IIIe)

A una solución agitada de IIId (30 g, 0,087 mol) en DMF (300 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió azida sódica (17 g, 0,262 mol) y se calentó a 60 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se obtuvo un sólido, se filtró y se secó a vacío para obtener un sólido blanco de IIIe (22 g, 87 %). CL-EM calculado para C11H10N6O4, 290,24; observado 290,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 511,26 (s, 1H), 7 ,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,88 (sa, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m, 3H).

Paso 6 : (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (III)

A una solución agitada de IIIe (22 g, 0,075 mol) en THFMeOH (1:1) (400 ml), se añadió paladio al 10 % sobre carbono (7 g) y se agitó a 25 °C bajo H2 durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite usando THF y MeOH y se concentró a presión reducida para obtener III (15 g, 75 %). CL-EM calculado para C11H12N4O4, 264,24; observado 265,1.

Purificación del producto intermedio III: Protección con Boc: A una solución agitada de III bruto (15 g, 0,056 mol) en 1,4-dioxano:agua (1:1,200 ml) se añadió Na2CO3 (12 g, 0,113 mol) seguido de la adición de (Boc)2O (25 g, 0,113 mol) a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con agua (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (230/400 de malla, DCM al 4 % en MeOH) para obtener III protegido con Boc deseado como sólido blanco (12 g, 58 %). Datos analíticos para III protegido con Boc; CL-EM calc. para C16H20N4O6: 364,36; obs. 265,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6 ): 511,23 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,24 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,25 (m, 2H),1,36 (s, 9H).

El III protegido con Boc (12 g, 0,033 mmol) se tomó en 1,4-dioxano (60 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (120 ml) a 0 °C a esto. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener la sal HCl de amina cruda. El producto bruto se disolvió en MeOH seco/DCM (200 ml) y se neutralizó con resina, se filtró y se concentró para producir amina pura III como un sólido blanquecino (8 g, 92 %). CL-EM calc. para C11H12N4O4, 264,24; obs. 265,1 [M+H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): 5 11,05 (sa, 1H), 7,62 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,05 (sa, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,62(s, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 2H).

Síntesis de (R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-piridof3.2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, IV

Paso 1: (S)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)oxazolidin-2-ona (IVa)

A una solución agitada de TBDMS-Cl (5,74 g, 0,0384 mol), imidazol (3,4 g, 0,0512 mol), DMAP (0,31 g, 0,0025 mol) en DMF (15 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió (S)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (3 g, 0,0256 mmol) en DMF (15 ml) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua, salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 20-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener IVa (3,6 g, 61 %). RMN de 1RMN (400 MHz, CDCla): 55,11 (s, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). CL-EM calculado para C1üH21NO3Si, 231,37, observado 232,1.

Paso 2: (S)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IVb)

A una solución agitada de IVa (3,92 g, 0,0171 mol) y 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (WO2017199265, 3,6 g, 0,0155 mol) en 1,4-dioxano seco (50 ml), se añadieron complejo de cloruro de t-butil-X-Phos mesilo (0,618 g, 0,0077 mol) y terc-butóxido de sodio (2,24 g, 0,0234 mol) y desgasificado durante 20 min. Luego, se calentó en tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 25-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar IVb (3,5 g, 59 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,60 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,04 (s, 6H); c L-EM calculado para C17H25N3O5Si, 379,49, observado 380,0.

Paso 3: (S)-6-(5-(hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IVc)

A una solución agitada de IVb (5 g, 0,0132 mol) en THF (25 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió gota a gota fluoruro de terc-butilamonio (1 M en THF) (29,38 ml, 0,0293 mol) y se agitó a 25 °C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua. El sólido obtenido se filtró y se secó a vacío para obtener un sólido blanco de IVc (3,0 g, 85 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,22 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,21 (sa, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 1 h ); c L-EM calculado para C11H11N3O5, 265,23, observado = 265,9.

Paso 4: metanosulfonato de (S)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (IVd)

A una solución agitada de IVc (3 g, 0,0113 mol) en DMF seca (30 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadieron trietilamina (3,15 ml, 0,0226 mol) y cloruro de mesilo (1,05 ml, 0,0135 mol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se filtró. El sólido obtenido se secó a vacío para obtener un sólido blanco de IVd (2,8 g, 73 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,27 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,00 (sa, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,35 (s, 3H);

Cl-EM calculado para C12H13N3O7S, 343,31; observado 344,0.

Paso 5: (S)-6-(5-(azidometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IVe)

A una solución agitada de IVd (2,8 g, 0,00816 mol) en DMF (28 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió azida sódica (1,3 g, 0,0204 mol) y se calentó a 60 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se filtró. El sólido obtenido se secó a vacío para obtener un sólido blanco de IVe (1,9 g, 80 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 511,26 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,88 (sa, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 3,84-3,70-3,84 (m, 3H); CL-EM calculado para C11H10N6O4, 290,24; observado 290,9.

Paso 6 : (R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (IV)

A una solución agitada de IVe (1,9 g, 0,00653 mol) en THF:MeOH (1:1) (40 ml), se añadió paladio al 10 % sobre carbón (0,6 g) y se agitó a 25 °C bajo H2 durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite usando THF y MeOH y se concentró a presión reducida para obtener IV (1,22 g, 70 %). El material bruto se tomó para el siguiente paso sin ninguna purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,61 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 2H); CL-EM calculado para C11H12N4O4, 264,24; observado 265,1.

Síntesis de 6-cloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, Va

A una solución agitada de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (75 g, 0,3598 mol) en 1,4-dioxano (1500 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió terc-butóxido de sodio (110,65 g, 1,1514 mol) y se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió gota a gota glicolato de etilo (112,37 g, 1,0794 mol) durante un período de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC.

Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano. El residuo obtenido se diluyó con agua (750 ml) y se neutralizó usando HCl (1,5 N). El sólido precipitado se filtró y se secó a vacío para obtener el compuesto Va como un sólido blanquecino. Rendimiento: 60 g, 89,9 %; CL-EM calc. para CsH4ClN3O2, 185,57, observado 184,0 (M-1H); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 5 11,86 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,90 (s, 2H).

Síntesis de (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, V

Paso 1: (R)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Vb)

A una solución agitada de Va (2,5 g, 13,51 mmol) y Illa (3,43 g, 14,86 mmol) en 1,4-dioxano seco (40 ml), se añadieron complejo de cloruro de t-butil-X-Phos mesilo (0,53 g, 0,67 mmol) y terc-butóxido de sodio (1,94 g, 20,27 mmol) y se desgasificó durante 20 minutos Luego, se calentó en tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 25-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar Vb (3 g, 59%). CL-EM calc. para C1sH24N4 O5Si, 380,48, observado 381,1 (M+1H); 1RMN H (400 MHz, DMSO-ds): 511,61 (s, 1H), 8,37 - 8,35 (m, 1H), 4,85 - 4,79 (m, 3H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 3H), 0,84 - 0,71 (m, 9H), 0,03 - 0,00 (m, 6 H).

Paso 2: (R)-6-(5-(hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Vc)

A una solución agitada de Vb (3 g, 7,89 mmol) en THF (30 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió gota a gota fluoruro de terc-butilamonio (1 M en THF) (15,8 ml, 15,78 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 50-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar Vc (1,5 g, 71 %). CL-EM calc. para C10H10N4O5, 266,21, observado 267,1 (M+1 H); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,23 -5,07 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,86 - 4,73 (m, 1H), 4,10 - 3,86 (m, 2H), 3,70 - 3,48 (m, 2H).

Ruta alternativa para la síntesis de Vc

A una solución agitada de Va (40,0 g, 0,215 mol) y (R)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49-9, 28,0 g, 0,237 mol) en 1,4-dioxano (600 ml) se añadió terc-butóxido de sodio (31,08 g, 0,323 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno y se le añadió t-butil-X-Phos paladaciclo (8,56 g, 0,0107 mol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua (500 ml), se neutralizó con HCl 1,5 N (pH~7). El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico, se secó bajo vacío para obtener el compuesto Vc como sólido marrón. Rendimiento: 55,0 g (producto bruto), 95,9 %.

Paso 3: metanosulfonato de (R)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (Vd)

A una solución agitada de Vc (1,5 g, 5,63 mmol) en DMF seca (15 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadieron trietilamina (2,3 ml, 16,91 mmol) y cloruro de mesilo (0,69 ml, 8,45 mmol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido resultante se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío para producir un sólido marrón de Vd (1,2 g, 63 %). CL-EM calc. para cnH12N4O7S, 344,30, observado 345,0 (M+1H); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,67 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,06 - 5,04 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,57 - 4,54 (m, 2H), 4,23 - 4,20 (m, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,25 - 3,23 (m, 1H).

Paso 4: (R)-6-(5-(azidometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ve)

A una solución agitada de Vd (1,2 g, 3,48 mmol) en DMF (12 ml), enfriada hasta 0 °C, se añadió azida sódica (0,56 g, 8,72 mmol) y se calentó a 65 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido obtenido se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó para proporcionar el sólido marrón Ve (0,7 g, 70 %). CL-EM calc. para C10H9N7O4, 291,23, observado 290,1 (M-1H); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,66 (s, 1H), 4,94 - 4,86 (m, 3H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 3H).

Paso 5 (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (V)

A una solución agitada de Ve (0,7 g, 2,40 mmol) en THF:MeOH (1:1) (40 ml) se añadió PPh3 (1,9 g, 7,21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción por TLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) 2 veces. Además, la capa acuosa se concentró y se secó para proporcionar V (0,3 g, 47 %).

CL-EM calc. para c10HnN5O4, 265,23, observado 264,1 (M-1H); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,38 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,69 - 4,67 (m, 1H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 3,88 - 3,84 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 2H).

Síntesis de (R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, VI

El producto intermedio VI se sintetizó utilizando esquemas y procedimientos análogos al producto intermedio V que implican (S)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49-9) y 6-cloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Va) como materiales de partida. CL-EM calc. para C10H11N5O4, 265 ,23 , observado 264,2 (M-1h ); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,36 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,69 - 4,65 (m, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,89 - 3,84 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,92 - 2,83 (m, 2H).

Síntesis de (S)-2-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-ona, VII

El producto intermedio VII se sintetizo utilizando esquemas y procedimientos análogos al producto intermedio V que implican (R)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-51-3) y 6-cloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (CAS: 943995-32-2) como materiales de partida; CL-EM calc. para C10H11N5O4, 265,23, observado 266 (M+);

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 58,37 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 2H).

Síntesis de 6-(5-(2-aminoetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, XXI

Paso 1: 6-(5-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (XXIa)

A una solución agitada del compuesto Va (40,0 g, 0,174 mol) y 5-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)oxazolidin-2-ona (CAS: 1184303-40-9, 47,12 g, 0,192 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió terc-butóxido de sodio (25,16 g, 0,2619 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno y se añadió t-butil-X-Phos paladaciclo (6,9 g, 0,008732 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXIa como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 51,0 g, 59,64 %; CL-EM calc. para C ^ s^ O sSi 395,52, obs.: 393,1 [M+-H]: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,59 (s, 1H), 8,25 (d, J = 72,60 Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 2H), 4,22-4,10 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 2H), 1,96 (d, J = 6,00 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

Paso 2: 6-(5-(2-hidroxietil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (XXIb)

A una solución agitada del compuesto XXIa (52,0 g, 0,1321 mol) en THF (500 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (264,6 ml, 0,2646 mol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el precipitado sólido se filtró y se secó a vacío para obtener el compuesto. XXIb como un sólido blanquecino, que se tomó para el siguiente paso sin ninguna purificación. Rendimiento: 32 g (producto bruto); CL-EM calc. para C11H12N4O5, 280,24, obs.: 281,1 [M++H]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,63 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 4,85-4,82 (m, 3H), 4,69 (t, J = 4,80 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 1H), 3,80 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 1,94-1,88 (m, 2H).

Paso 3: metanosulfonato de 2-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)etilo (XXIc)

A una solución agitada del compuesto XXIb (32 g, 0,114 mol) en W,W-dimetilformamida (320 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente trietilamina (31,97 ml, 0,229 mol) y cloruro de metanosulfonilo (11,59 ml, 0,149 mol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua, el sólido precipitado se filtró y se secó a vacío para obtener el compuesto XXIc como un sólido de color marrón pálido, que se tomó para el siguiente paso sin ninguna purificación. Rendimiento: 38 g (producto bruto); CL-EM calc. para C12H14N4O7S, 358,34, obs.: 359,0 [M++H]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,66 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,85-4,81 (m, 3H), 4,36-4,12 (m, 2H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,08 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 8,00 Hz, 2H).

Paso 4: 6-(5-(2-azidoetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (XXId)

A una solución agitada del compuesto XXIc (38,0 g (producto bruto), 0,1063 mol) en DMF (380 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió azida sódica (17,28 g, 0,2658 mol). La mezcla resultante se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se diluyó con agua. El precipitado sólido se filtró y se secó a vacío para obtener el compuesto XXId como un sólido blanquecino, que se tomó para el siguiente paso sin ninguna purificación. Rendimiento: 25 g (producto bruto); CL-EM calc. para C11H11N7O4, 305,25, obs.: 304,1 [M+-H]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de): 511,60 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,80 (t, J = 10,40 Hz, 2H), 4,23-4,11 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H).

Paso 5: 6-(5-(2-aminoetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (XXI)

A una solución agitada del compuesto XXId (25 g, 0,081 mol) en una mezcla de THF/H2O (1,0 l, 1:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió trifenilfosfeno (64,1 g, 0,245 mol). A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se lavó con EtOAc (3 x 250 ml), la capa acuosa se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se trituró con éter dietílico para producir el compuesto puro XXI como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 18,0 g; CL-EM calc. para C11H13N5O4, 279,26, obs.: 280,1 [M++H]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de): 5 8,35 (s, 1H), 4,83-4,81 (m, 3H), 4,22 4,13 (m, 2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,75-2,66 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 2H).

Síntesis de 3-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)propanal, VIII

Paso 1: 10-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-5H-[1,4,2]oxazasilino[6,5,4-de][1,5]naftiridin-5-ona (VIIIa)

A una solución agitada de 3-fluoro-6-metoxi-1,5-naftiridin-4-ol 1 (CAS: 1075259-77-6, 5 g, 25,77 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio (1 ,5 g, 38,65 mmol, 60 % disperso en aceite mineral). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego se añadió cloro(clorometil)dimetilsilano (10 ml) a la mezcla de reacción y se dejó agitar a temperatura ambiente durante otra 1,5 hora. Entonces, la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (1 ml) y se concentró por completo a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con el 10-15 % de metanol en diclorometano para obtener el compuesto VIIa.

Rendimiento: 5,5 g, 85,1 %; CL-EM calc. para Cn Hn N2O2Si, 250,30; obs: 251,0 [M++H]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de): 58,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 0,45 (s, 6H).

Paso I1: 7-fluoro-8-hidroxi-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (VII Ib)

A una solución agitada del compuesto VIIIa (5,5 g, 22,00 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano/metanol (100 ml, 2:1) a 60 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió fluoruro de cesio (10 g, 66,00 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo obtenido se disolvió en agua (25 ml) y se neutralizó con HCl 1,5 N (pH ajustado ~6-7). El sólido precipitado se filtró y se secó a vacío para obtener el compuesto VIIIb como un sólido blanquecino, que se usó como tal para el siguiente paso sin ninguna purificación. Rendimiento: 3,50 g; CL-EM calc. para C9H7FN2O2, 194,17; obs.; 195,1; [M++H]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 12,29 (sa, 1H), 8,25 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,00 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).

Paso III: 8-bromo-7-fluoro-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (VII Ic)

A una solución agitada del compuesto VlIIb (3,2 g, 16,5 mmol) en W,W-dimetilformamida (25 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota tribromuro de fósforo (2,4 ml, 25 mmol). Luego, la mezcla resultante se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente, luego se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 16 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso al 10 % (2 x 10 ml), salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con el 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto Vlllc. Rendimiento: 1,6 g, 38,2 %; CL-EM calc. para C9H6BrFN2O, 257,06; obs.; 257,0 [M]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 58,61 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).

Paso 4: 8-alil-7-fluoro-1 -metil-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona (VIIId)

A una solución en agitación del compuesto VIIIc (1,60 g, 7,05 mmol) en DMF seca (20 ml) se añadió tributil(alil)estaño (2,63 ml, 8,46 mmol) y la mezcla se purgó con N2 durante 20 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,40 g, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60 - 120 de malla) eluyendo con el 20 - 25 % de acetato de etilo en éter de petróleo para producir el producto puro VIIId como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,80 g, 50 %; CL-EM: calc. para C12H11FN2O 218,09; obs. 219,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ds): 57,96 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 6,07 - 6,00 (m, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 2H), 3,65 - 3,63 (m, 2H), 3,58 (s, 3H).

Paso 5: 7-fluoro-8-(3-hidroxipropil)-1 -metil-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona (VIIIe)

A una solución en agitación del compuesto VIIId (0,80 g, 3,66 mmol) en THF seco (12 ml) se añadió el complejo de BHâ THF (7,4 ml, 7,33 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10 % (4 ml) seguida de peróxido de hidrógeno al 30 % (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230 - 400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 80 % en éter de petróleo para obtener el producto puro VIIIe como sólido marrón. Rendimiento: 0,18 g, 21 %; CL-EM: calc. para C12H13FN2O2236,25; obs. 237,0.

Paso 6: 3-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)propanal (VIII)

A una solución en agitación del compuesto VIIIe (0,18 g, 0,76 mmol) en diclorometano seco (7,2 ml), se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,48 g, 1,14 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con tiosulfato de sodio disuelto en una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (75 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto bruto VIII. El producto bruto se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 0,14 g, 79 %; CL-EM: calc. para C12H11FN2O2234,23; obs. 235,1 [M+H]+.

Síntesis de 2-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)acetaldehído, IX

A una solución agitada del compuesto VIIId (0,06 g, 0,275 mmol) en una mezcla de THF/H2O (4 ml, 1:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió sucesivamente NaIO4 (0,18 g 0,825 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en peso en t-BuOH, 0,12 ml 0,013 mmol). A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de tiosulfato de sodio al 2 % (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 100 % en éter de petróleo para obtener el compuesto IX como un sólido gomoso marrón y el material bruto se tomó para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 0,04 g, 66,6 %; CL-EM calc. para C11H9FN2O2, 220,20; obs.; 221,1 [M++H].

Síntesis de 2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)acetaldehído, X

Paso 1: N-(2-bromo-3-fluorofenil)-3-cloropropanamida (Xa)

A una solución agitada de 2-bromo-3-fluoroanilina (5,00 g, 26,3 mmol) en THF seco (50 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió piridina (3,18 ml). Luego se añadió gota a gota cuidadosamente cloruro de 3-cloropropanoílo (3,02 ml g, 31,6 mmol). Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). El extracto combinado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para obtener el compuesto Xa (producto bruto), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 6,40 g; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 59,77 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 3,88 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J= 6,4 Hz, 2H)

Paso 2: 8-bromo-7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (Xb)

A una mezcla de compuestos Xa (5,00 g, 17,8 mmol) y AlCl3 (11,8 g, 89,28 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió DMA (1 ml). Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta 140 °C durante 6 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener el compuesto Xb como un sólido blanquecino. Rendimiento: 2,10 g, 48,27 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 59,41 (s, 1 H), 7,27 -7,23 (m, 1H), 6,95 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 2,92 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,51 - 2,48 (m, 2H).

Paso 3: 8-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (Xc)

A una solución agitada del compuesto Xb (2,00 g, 8,19 mmol) en DMF (40 ml) se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite, 0,49 g, 12,3 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y se añadió MeI (0,61 ml, 9,82 mmol) gota a gota. Entonces, la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo para obtener el compuesto Xc como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1,60 g, 75,82 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,10 -7,08 (m, 1H), 6,87 - 6,85 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 - 2,83 (m, 2H), 2,61 - 2,58 (m, 2H).

Paso 4: 8-alil-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (Xd)

A una solución agitada del compuesto Xc (0,60 g, 2,32 mmol) en DMF (10 ml) se añadió tributilalilestaño (1,06 ml, 3,48 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos y se le añadió Pd(PPh3)4 (0,27 g, 0,23 mmol) a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto Xd como un líquido incoloro. Rendimiento: 0,45 g, 88,40 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 57,05 - 7,01 (m, 1H), 6,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,09 - 6,00 (m, 1H), 5,16 - 5,12 (m, 1H), 5,05 - 5,00 (m, 1H), 3,45 - 3,43 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,81 - 2,75 (m, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 2H).

Paso 5: 2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)acetaldehído (X)

A una solución agitada del compuesto Xd (0,42 g, 1,94 mmol) en una mezcla de THF/H2O (20 ml, 3:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron OsO4 (solución 2,5 M en í-BuOH, 0,98 ml) y NaIO4 (1,24 g, 5,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30-35 % en éter de petróleo para obtener el compuesto X como un sólido marrón oscuro. Rendimiento: 0,25 g, 59,10 %. CL-EM: calc. para C12H12FNO2 221,09; obs.: 222,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,86 (s, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 6,85 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,85 - 2,82 (m, 2H), 2,62 - 2,58 (m, 2H).

Síntesis de 2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)acetaldehído, XI

Paso 1: 2-bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenceno (XIa)

A una solución agitada de 2-bromo-1,3-difluorobenceno (CAS 64248-56-2, 10,0 g, 51,8 mmol) en H2SO4 (30 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió HNO3 (65 %, 25 ml) gota a gota. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La suspensión resultante se extrajo con CH2Cl2 (4 x 125 ml), se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para obtener el compuesto XIa (producto bruto). El producto bruto obtenido se tomó para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 9,00 g, 72,99 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 58,34 - 8,29 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H).

Paso 2: 2-bromo-3-fluoro-N-metil-6-nitroanilina (XIb)

A una solución agitada del compuesto XIa (9,00 g, 37,8 mmol) y DIPEA (13,3 ml, 75,6 mmol) en THF (90 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió metilamina (2 M en THF, 37,8 ml, 75,6 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con éter de petróleo para dar el compuesto XIb como sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 7,70 g, 81,74 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 57,91- 7,87 (m, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).

Paso 3: 6-bromo-5-fluoro-N1-metilbenceno-1,2-diamina (XIc)

A una solución agitada del compuesto XIb (7,70 g, 30,9 mmol) en una mezcla de metanol/agua (400 ml, 3:1) se añadieron sucesivamente cloruro de amonio (8,20 g, 154,6 mmol) y polvo de hierro (6,90 g, 123,7 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró para obtener el material sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y concentrada a vacío. El residuo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 15-20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIc como sólido de color marrón pálido. Rendimiento: 3,50 g, 51,69 %; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 56,70 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 6,61-6,59 (m, 1H), 4,82 (sa, 2H), 3,92 (sa, 1H), 2,61 (s, 3H).

Paso 4: (3-bromo-4-fluoro-2-(metilamino)fenil)glicinato de etilo (XId)

A una solución agitada del compuesto XIc (3,50 g, 16,0 mmol) en DMF (70 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente K2CO3 (3,30 g, 23,9 mmol) y bromoacetato de etilo (2,10 ml, 19,2 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 75 °C y se agitó durante 1 hora. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 10-15 % en éter de petróleo para obtener el compuesto Xld. Rendimiento: 3,50 g, 71,86 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 56,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,41 - 6,38 (m, 1H), 5,39 - 5,37 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 2,59 (d, J= 5,7 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Paso 5: 8-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (XIe)

A una solución agitada del compuesto XId (3,50 g, 11,5 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite, 0,14 g, 3,44 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 25-30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIe como sólido blanquecino. Rendimiento: 2,70 g, 90,91 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 56,99 - 6,94 (m, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).

Paso 6: 5-bromo-6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (Xlf)

A una solución agitada del compuesto XIe (2,00 g, 7,70 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron sucesivamente 4-dimetilaminopiridina (1,41 g, 9,25 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIf como sólido blanquecino. Rendimiento: 1,40 g, 50,54 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,65 - 7,62 (m, 1H), 6,97 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).

Paso 7: 5-bromo-6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (XIg)

A una solución agitada del compuesto Xlf (1,40 g, 3,89 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente se añadió tributilalilestaño (1,80 ml, 5,84 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Entonces se añadió Pd(PPh3)4 (0,23 g, 1,94 mmol) a la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIg como un líquido viscoso amarillo claro. Rendimiento: 0,85 g, 68,00 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 57,58 - 7,53 (m, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 6,07 - 5,99 (m, 1H), 5,18 - 5,15 (m, 1H), 5,04 (d, J= 17,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,47 - 3,45 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

Paso 8: 8-alil-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (XIh)

A una solución agitada del compuesto XIg (0,85 g, 2,65 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (4,0 ml, 5,32 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar a 0 °C durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de NaHCO3 al 10 %, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIh como un líquido amarillo pálido. Rendimiento: 0,39 g, 66,78 %. CL-EM: calc. para C12H13FN2O 220,1; obs.: 221,1 [M+H]

Paso 9: 8-alil-7-fluoro-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona (XII)

A una solución agitada del compuesto XIh (0,39 g, 1,77 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió MnO2 (90 %, 1,53 g, 17,7 mmol) de una vez. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto XII (producto bruto) como un sólido amarillo pálido, que se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 0,31 g (producto bruto); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,18 (s, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,29 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,21 - 6,14 (m, 1H), 5,19 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). CL-EM: calc. para C12H11FN2O 218,1; obs. 219,2 [M+H]+.

Paso 10: 2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)acetaldehído (XI)

A una solución agitada del compuesto XII (0,19 g, 0,87 mmol) en una mezcla de THF/H2O (10 ml : 5 ml, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente OsO4 (solución 2,5 M en í-BuOH) (0,88 ml, 0,08 mmol) y NaIO4 (0,55 g, 2,61 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XII como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0,085 g, 44,50 %. CL-EM: calc. para C11H9FN2O2220,1; obs.: 221,0 [M+H]+.

Síntesis de 2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído, XII

Paso 1: cloruro de (E)-3-etoxiacriloílo (XI Ia)

A una mezcla de ácido (£)-3-etoxiacrílico (150 g, 1,29 mmol) en tolueno (1 l) a temperatura ambiente se añadió SOCl2 (121 ml, 1,68 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró por completo a presión reducida para obtener el compuesto XIIa (producto bruto), que se utilizó como tal para el siguiente paso. Rendimiento: 155 g (producto bruto).

Paso 2: (E)-N-(2-bromo-3-fluorofenil)-3-etoxiacrilamida (XIIb)

A una solución agitada del compuesto XIIa (155 g, 1,15 mmol) en diclorometano (2 l) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron piridina (750 ml, 5 vol) y 2-bromo-3-fluoroanilina (218,0 g, 1,15 mmol). La mezcla resultante se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano (2 x 5 l). La fase orgánica combinada se lavó con una solución de HCl 1,5 N (2 x 3 l), salmuera (1 x 2 l), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIIb. Rendimiento: 240 g, 64,67 % (en dos pasos); CL-EM calc. para CnHnBrFNO2, 288,12; obs: 290,0 [M++2H]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de): 59,26 (s, 1H), 7,61-7,59 (d, 1H, J=8,19 Hz), 7,54-7,49 (m,1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,79 -5,75 (d, 1H, J=12,33 Hz), 3,97-3,95 (m, 2H), 1,30 1,25 (m, 3H).

Paso 3: (E)-N-(2-bromo-3-fluorofenil)-3-etoxi-N-metilacrilamida (XI Ic)

A una solución agitada del compuesto XIIb (240 g, 0,832 mmol) en DMF (1,5 l) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH (60 %) (39,9 g, 0,993 mmol) en porciones durante un período de 30 min y se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió gota a gota yoduro de metilo (77,7 ml, 1,248 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua helada (3 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 l). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 2 l), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 35-40 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIIc. Rendimiento: 200 g, 79,19 %; CL-EM calc. para C12H13BrFNO2, 302,14; obs.; 302,1 [M]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de): 5 7,54-7,31 (m, 4H), 4,80-4,76 (d, 1H, J=12,0 Hz), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,14-1,10 (m, 3H).

Paso 4: 8-bromo-7-fluoro-1-metilquinolin-2(1H)-ona (XI Id)

Una solución del compuesto XI Ic (50 g, 0,165 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió a la solución preenfriada de H2SO4 conc. (250 ml, 5 v) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua helada (3 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 l). El extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIId. Rendimiento: 30 g, 70,77 %. CL-EM calc. para C10H/BrFNO, 256,07; obs.; 256,0 [M]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de): 57,92-7,89 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,33-7,27 (t, 1H, J= 8,4 Hz) 6,64-6,60 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 3,84 (s, 3H).

Paso 5: 8-alil-7-fluoro-1-metilquinolin-2(1H)-ona (XIIe)

A una solución agitada del compuesto XlId (30 g, 117,18 mmol) en DMF (300 ml) se añadió tributilalilestaño (46,5 ml, 140,62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (13,5 g, 11,71 mmol). A continuación, la reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 12 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (60-120 de malla, acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto Xlle como líquido amarillo pálido. Rendimiento: 21 g, 82,61%. CL-EM calc. para C13H12FNO, 217,2; obs.; 218,1; [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, Dm SO- de) : 57,65-7,62 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,47-7,43 (dd, 1H, J1= 8,4, J2= 6,4 Hz), 7,05-7,00 (t, 1H, J = 9,2 Hz) 6,71-6,68 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,22 - 6,16 (m, 1H), 5,27-5,24 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 5,03-4,99 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,76 (d, 2H, J = 2,0 Hz).

Paso 5: 2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído (XII)

A una solución agitada del compuesto Xlle (10 g, 46 mmol) en una mezcla de THF/agua (500 ml, 1:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (29,54 g 138 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en peso en t-BuOH, 23,4 ml, 2,3 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de tiosulfato de sodio al 2 % (200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (60-120 de malla, acetato de etilo al 80 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto Xll como un sólido blanquecino. Rendimiento: 7,35 g, 72,84 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 59,83 (s, 1 h ), 7,90 7,88 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,75-7,71 (t, 1H, J= 8,4), 7,21-7,16 (t, 1H, J = 9,2 Hz) 6,57-6,55 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 4,33-4,32 (d, 2H, J = 2,8 Hz), 3,52 (s, 3H).

Síntesis de 3-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)propanal, Xlll

Paso 1: 7-fluoro-8-(3-hidroxipropil)-1-metilquinolin-2(1H)-ona (Xllla)

A una solución agitada del compuesto Xlle (2,7 g, 12,442 mmol) en THF seco (40 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió complejo de BH3.THF (24,8 ml, 24,887 mmol) gota a gota, [se observaron efervescencias durante la reacción]. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml). Se separaron las dos capas. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 75-100 % en éter de petróleo para obtener el compuesto 7 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1,5 g, 51,36 %. CL-EM calc. para C13H14FNO2235,26; obs.: 236,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,85 (d, J = 9,39 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 9,39 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 4,62-4,58 (m, 1 H), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,98-3,04 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H).

Paso 2: 3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)propanal (Xlll)

A una solución agitada del compuesto Xllla (2,0 g, 8,510 mmol) en diclorometano seco (40 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió peryodinano de Dess-Martin (5,41 g, 12,765 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente con gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 40-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto Xlll como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1,5 g, 75,76 %. CL-EM calc. para C13H12FNO2233,24; obs. 234,2 [M++H].

Síntesis de 2-(7-fluoro-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído, XlV

Paso 1: N-(2-bromo-3-fluorofenil)acetamida (XlVa)

A una solución agitada de 2-bromo-3-fluoroanilina (25,0 g, 131,57 mmol) en diclorometano (500 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió anhídrido acético (18,65 ml, 197,36 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para obtener el compuesto XIVa (producto bruto), que se tomó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 25 g, 81,91 %. Cl-EM calc. para CsH/BrFNO, 232,05; obs.; 232,0 [M+]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds): 59,57 (s, 1H), 7,49-7,34 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 2,09 (s, 3H).

Paso 2: N-(2-bromo-3-fluorofenil)-N-metilacetamida (XIVb)

A una solución agitada del compuesto XIVa (25,0 g, 107,73 mmol) en THF seco (500 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 5,38 g y 134,66 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió sulfato de dimetilo (13,79 ml, 145,44 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para obtener el compuesto XIVb como un sólido blanco, que se usó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 20 g, 75,47 %. CL-EM calc. para CgHgBrFNO 246,08; obs.: 248,0; [M++2H]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-afe): 57,58-7,32 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).

Paso 3: 4-((2-bromo-3-fluorofenil)(metil)amino)-2,4-dioxobutanoato de etilo (XIVc)

A una solución agitada del compuesto XIVb (20,0 g, 81,95 mmol) en etóxido de sodio (20 % en etanol, 55 ml, 163,90 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió oxalato de dietilo (47,89 g, 327,81 mmol). Entonces, la mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se evaporó por completo a presión reducida para obtener el compuesto bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, EtOAc al 40 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XIVc como un aceite incoloro. Rendimiento: 15,0 g, 53,32 %. CL-EM calc. para C13H3BrFNO4346,15; obs.: 347,0 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 7,63-7,48 (m, 3H), 5,37 (s, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,30-1,15 (m, 3H).

Paso 4: ácido 8-bromo-7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-carboxílico (XIVd)

Una solución del compuesto XIVc (23,0 g, 66,44 mmol) en H2SO4 conc. (230 ml) se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se trituró adicionalmente con éter dietílico, se filtró y se secó para obtener el compuesto XIVd como un sólido blanco, que se usó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 15 g, 75,26 %. CL-EM calc. para CnH/BrFNO3 300,08; obs.: 300,0; [M+]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 14,22 (sa, 1H), 8,25-8,22 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).

Paso 5: 8-bromo-7-fluoro-4-(hidroximetil)-1-metilquinolin-2(1H)-ona (XIVe)

A una solución agitada del compuesto XIVd (12,0 g, 40,00 mmol) en THF (120 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente trietilamina (7,23 ml, 52,00 mmol) y cloroformiato de isobutilo (6,55 g, 48 mmol) y se agitó durante 1 hora. Entonces se añadieron NaBH4 (3,80 g, 100,00 mmol) en porciones y metanol (10 ml) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, EtOAc al 40 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XIVe como un sólido blanco. Rendimiento: 6,5 g, 56,82 %. CL-EM calc. para CnH9BrFNO2, 286,10; obs.: 288 ,0 [M++2H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 57,82-7,78 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 4,74-4,72 (m, 2H), 3,80 (s, 3H).

Paso 6: 8-bromo-4-(clorometil)-7-fluoro-1-metilquinolin-2(1H)-ona (XlVf)

A una solución agitada del compuesto XIVe (3,0 g, 10,48 mmol) en diclorometano (60 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,34 ml, 31,46 mmol). Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de NaHCÜ3 al 10 % y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con EtOAc al 20 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XlVf como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1,5 g, 47,16 %. CL-EM calc. para CnH8BrClFNO, 304,54; obs.: 306,0 [M++2H]; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,98-7,93 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).

Paso 7: 8-bromo-7-fluoro-1,4-dimetilquinolin-2(1H)-ona (XlVg)

A una solución agitada del compuesto XlVf (1,5 g, 4,93 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NaBH4 (93 mg, 2,46 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla), acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo, para obtener el compuesto XlVg como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,7 g, 53,84 %. CL-EM calc. para CnHgBrFNO, 270,10; obs.: 272,0 [M++2H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 57,83 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

Paso 8: 8-alil-7-fluoro-1,4-dimetilquinolin-2(1H)-ona (XlVh)

A una solución agitada del compuesto XlVg (0,7 g, 2,59 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente se añadió aliltributilestaño (1,02 g, 3,11 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,149 g, 0,12 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XlVh como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 0,4 g, 66,66 %. CL-EM calc. para C14H14FNO, 231,27; obs.: 232,1 [M++H].

Paso 9: 2-(7-fluoro-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído (XlV)

A una solución agitada del compuesto XlVh (0,2 g, 0,865 mmol) en una mezcla de THF/H2O (3 ml, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (0,55 g 2,59 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en t-BuOH, 0,45 ml, 0,043 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con tiosulfato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XlV como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 0,08 g, 39,80 %. CL-EM calc. para C13H12FNO2, 233,24; obs.: 234,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 59,83 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,31 (d, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

Síntesis de 2-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroauinolin-8-il)acetaldehído, XV

Paso 1: (E)-N-(2-bromo-3-fluorofenil)-3-etoxi-N-etilacrilamida (XVa)

A una solución agitada del compuesto XIIb (20,0 g, 69,65 mmol) en DMF (200 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (60 %) (3,3 g, 83,27 mmol) en porciones durante un período de 30 minutos y se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió gota a gota yoduro de etilo (8,3 ml, 104 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua helada (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30-40 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XVa. Rendimiento: 16 g, 72,92 %. CL-EM calc. para C13H15BrFNO2, 316,17; obs.; 317,2 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 57,41-7,54 (m, 4H), 7,26 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 11,60 Hz, 1H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,71-3,77 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,20 Hz, 3H).

Paso 2: 8-bromo-1-etil-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona (XVb)

Una solución del compuesto XVa (16 g, 50,60 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió a la solución preenfriada de H2SO4 conc. (80 ml, 5 v) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua helada (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XVb. Rendimiento: 5,5 g, 40,26 %. Cl-EM calc. para Cn HgBrFNO, 270,1; obs.; 272,0; [M+2]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 57,54-7,93 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 1H), 6,60-6,64 (m, 1H), 4,54-4,60 (m, 2H), 1,41-1,36 (m, 3H).

Paso 3: 8-alil-1-etil-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona (XVc)

A una solución agitada del compuesto XVb (3 g, 11,10 mmol) en DMF (60 ml) se añadió tributilalilestaño (4,13 ml, 13,32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,63 g, 0,555 mmol) a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla resultante se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XVc como un líquido amarillo pálido. Rendimiento: 1,7 g, 66,40 %. CL-EM calc. para C14H14FNO, 231,2; obs.: 232,1 [M+ H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 57,88 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 131,60 Hz, 1H), 6,13-6,21 (m, 1H), 5,17 (d, J = 10,40 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 4,14-4,19 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,33-1,30 (m, 3H).

Paso 4: 2-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído (XV)

A una solución agitada del compuesto XVc (0,08 g, 0,34 mmol) en una mezcla de THF/agua (60 ml, 1:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (0,22 g, 1,03 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en peso en t-BuOH, 0,68 ml, 0,017 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de tiosulfato de sodio al 2 % (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XV como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,4 g, 80,06 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 59,85 (s, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,75 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 6,55-6,66 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,01 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 2,24 Hz, 3H).

Síntesis de 2-(1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído, XVI

Paso 1: (E)-N-(2-bromo-3-fluorofenil)-N-(3-etoxiacriloil)glicinato de etilo (XVIa)

A una solución agitada del compuesto XI Ib (115,0 g, 399,30 mmol) en DMF (1,15 l) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (60 %) (23,9 g, 598,95 mmol) en porciones durante un período de 30 min y se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió bromoacetato de etilo (43,8 ml, 598,95 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua helada (3 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 l). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 2 l), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XVIa. Rendimiento: 121 g, 81,01 %. CL-EM calc. para C15H1sBrFNO4, 374,21; obs.: 375,1 [M+H]; RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 57,58 (d, J = 11,92 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 5,04 (d, J= 17,28 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 11,92 Hz, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,64 (d, J = 17,28 Hz, 1H), 1,31-1,24 (m, 6H).

Paso 2: ácido 2-(8-bromo-7-fluoro-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acético (XVIb)

Un compuesto XVIa (50 g, 267,38 mmol) se disolvió en H2SO4 conc. (350 ml, 7 v) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua helada (2 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l). El extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se trituró adicionalmente con éter dietílico para producir el compuesto XVIb como un sólido naranja. Rendimiento: 19,7 g, 49,13 %. CL-EM calc. para CnH/BrFNOa; 300,08; obs.: 301,9 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 12,96 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,48-7,34 (m, 1H), 6,69 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H)

Paso 3: 2-(8-bromo-7-fluoro-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acetato de etilo (XVIc)

A una solución agitada del compuesto XVIb (23,5 g, 78,33 mmol) en etanol (450 ml) se añadió H2SO4 conc. (23,5 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (400 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XVIc como un sólido blanco. Rendimiento: 17,5 g, 68,11 %. CL-EM calc. para C13HnBrFNO4; 328,14; obs.:330,0 [M+ 2]; RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,65 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,72 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,34-4,29 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,16 Hz, 3H).

Paso 4: 2-(8-alil-7-fluoro-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acetato de etilo (XVId)

A una solución agitada del compuesto XVIc (17,5 g, 53,35 mmol) en DMF (200 ml) a temperatura ambiente se añadió aliltributilestaño (26,48 ml, 80,03 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3,08 g, 2,66 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XVId como un líquido amarillo pálido. Rendimiento: 15 g, 97,27 %. CL-EM calc. para C i 6Hi 6BrFNÜ3; 289,31; obs.: 290,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 57,66 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,65 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 6,22-6,15 (m, 1H), 5,29 (d, J = 10,32 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 0,96 (s, 2H), 4,35-4,29 (m, 2H), 3,57 (d, J = 1,88 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,08 Hz, 3H).

Paso 5: 8-alil-7-fluoro-1 -(2-hidroxietil)quinolin-2(1 H)-ona (XVIe)

A una solución agitada del compuesto XVId (7,3 g, 25,25 mmol) en etanol (75 ml) y éter dietílico (33 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de LiBH4 en THF (2 M) (75 ml, 151,55 mmol) (22 mg, 0,56 mmol) y se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con solución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XVIe como un sólido blanquecino. Rendimiento: 3,5 g, 56,17 %. CL-EM calc. para C14H14FNO2, 247,27; obs.: 248,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 57,89 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,55 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 6,19-6,10 (m, 1H), 5,14 (d, J = 16,40 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,85 (d, J = 17,24 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 1,80 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 4,08 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 7,32 Hz, 1H).

Paso 6 : 8-alil-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona (XVIf)

A una solución agitada del compuesto XVIe (10 g, 40,44 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron sucesivamente imidazol (8,25 g, 121,32 mmol) y cloruro de TBDMS (12,2 g, 80,88 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, acetato de etilo al 8 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XVIf como un líquido incoloro. Rendimiento: 13 g, 88,91 %. CL-EM calc. para C2üH2bFN02 SÍ, 361,53; obs.: 362,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 57,88 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 6,16-6,09 (m, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,91 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 2,00 Hz, 2H), 0,69 (s, 9H), 0,00 (s, 6 H).

Paso 7: 2-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído (XVI)

A una solución agitada del compuesto XVIf (13,0 g, 36,01 mmol) en una mezcla de THF/H2O (1 l, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (23,1 g 0,108 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en t-BuOH, 18,3 ml, 1,8 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). La fase orgánica combinada se lavó con tiosulfato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para obtener el compuesto XVI como un líquido amarillo pálido, que se usó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 10 g, producto bruto. CL-EM calc. para C1gH26FNO3Si, 363,56; obs.: 364,1 [M++H].

Síntesis de 2-(7-fluoro-1-(2-metoxietil)-2-oxo-1,2-dihidroauinolin-8-il)acetaldehído, XVII

Paso 1: 8-alil-7-fluoro-1-(2-metoxietil)quinolin-2(1H)-ona (XVIIa)

A una solución agitada del compuesto XVIe (1 g, 4,04 mmol) en DMF seca (10 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (0,19 g, 4,85 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0 °C y se añadió MeI (0 ,68 g, 4,85 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Entonces, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc (dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con agua, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) para obtener XVIIa como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,65 g, 61,55 %. CL-EM calc. para C15H16FNO2, 261,30; Obs: 262,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 57,89 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 6,84 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,72 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 6,17-6,10 (m, 1H), 5,18 (d, J = 11,68 Hz, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,36 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,74-3,73 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H).

Paso 2: 2-(7-fluoro-1-(2-metoxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído (XVII)

A una solución agitada del compuesto XVIIa (0,65 g, 2,49 mmol) en THF (40 ml) y agua (40 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (1,59 g, 7,47 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en peso en terc-butanol, 2,02 ml, 0,19 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de tiosulfato de sodio al 2 % (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para obtener un compuesto bruto XVII, que se tomó para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 0,25 g (producto bruto).

Síntesis de 7-fluoro-1-metil-2-oxo-8-(2-oxoetil)-1,2-dihidroquinolin-4-carboxilato de etilo, XVII

Paso 1: 8-bromo-7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-carboxilato de etilo (XVIIa)

A una solución agitada del compuesto XIVd (3,0 g, 10,00 mmol) en etanol (60 ml) se añadió H2SO4 conc. (1 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 90 °C y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XVIIa como un sólido blanco. Rendimiento: 2,0 g, 60,97 %. CL-EM calc. para C13HnBrFNO3, 328,14; obs.: 330,0 [M++2H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,14-8,10 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,42-4,37 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,36-1,33 (m, 3H).

Paso 2: 8-bromo-7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-carboxilato de etilo (XVIIb)

A una solución agitada del compuesto XVIIa (1,0 g, 3,04 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente se añadió aliltributilestaño (1,4 ml, 4,57 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,176 g, 0,15 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XVIIb como un sólido marrón. Rendimiento: 0,7 g, 79,54 %. CL-EM calc. para C16H16FNO3, 289,31; obs.: 290,2; [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,01-7,96 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,20-6,09 (m, 1H), 5,21-5,17 (m, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 3,71-3,61 (m, 4H), 1,37-1,31 (m, 3H).

Paso 3: 7-fluoro-1-metil-2-oxo-8-(2-oxoetil)-1,2-dihidroquinolin-4-carboxilato de etilo (XVII)

A una solución agitada del compuesto XVIIb (0,5 g, 1,73 mmol) en una mezcla de THF/H2O (45 ml, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (1,10 g, 5,18 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en t-BuOH, 0,88 ml, 0,08 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con tiosulfato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 60 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XVII como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,3 g, 56,25 %. CL-EM calc. para C15H14FNO4, 291,28; obs.: 292,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,83 (s, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,42-4,32 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 1,36-1,33 (m, 3H).

Síntesis de 2-(7-fluoro-1-(2-(metilsulfonil)etil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído, XVIII

A una solución agitada del compuesto XlIb (1,5 g, 5,208 mmol en THF seco (15 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió LiHMDS en THF (1 M) (7,8 ml, 7,812 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con solución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, acetato de etilo al 60 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XVIIIa como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,95 g, 46,34 %. CL-EM calc. para C15H17BrFNÜ4S: 394,36; obs.: 397,0 [M+ 2]; RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 57,58 (d, J = 11,88 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 4,86 (d, J = 11,88 Hz, 1H), 4,41 -4,36 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 3H), 3,41 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,04 Hz, 3H).

Paso 2: 8-bromo-7-fluoro-1-(2-(metilsulfonil)etil)quinolin-2(1H)-ona (XVIIIb)

Una solución del compuesto XVIIIa (0,95 g, 2,417 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió a H2SO4 conc. (5 ml) gota a gota. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XVIIIb como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,15 g, 18,07 %. CL-EM calc. para C12HnBrFNOa; 348,19; obs.: 348,0; RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 7,64 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,66 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 5,01-4,97 (m, 2H), 3,82 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H).

Paso 3: 8-alil-7-fluoro-1-(2-(metilsulfonil)etil)quinolin-2(1H)-ona (XVII Ic)

A una solución agitada del compuesto XVIIIb (0,15 g, 0,431 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se añadió aliltributilestaño (0,17 g, 0,512 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 g, 0,043 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XVIIIc como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,1 g, 75,18 %. CL-EM calc. para C15H1sBrFNO3S; 309,36; obs.: 310 [M++H];

Paso 4: 2-(7-fluoro-1-(2-(metilsulfonil)etil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído (XVIII)

A una solución agitada del compuesto XVIIIc (0,1 g, 0,323 mmol) en una mezcla de THF/H2O (6 ml, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (0,2 g, 0,970 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en t-BuOH, 0,3 ml, 0,032 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con tiosulfato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para obtener el compuesto bruto XVIII como un sólido blanquecino, que se usó para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 0,07 g, producto bruto. CL-EM calc. para C14H14FNO4S, 311,33; obs.: 312,1 [M++H].

Síntesis de 2-(7-fluoro-4-(metoximetil)-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído, XIX

A una solución agitada del compuesto XlVe (0,4 g, 1,39 mmol) en una mezcla de THF/DMF (8 ml, 3:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (84 mg, 2,09 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0 °C y se añadió MeI (0,1 ml, 2,09 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XIXa como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,35 g, 83,53 %. CL-EM calc. para C12HnBrFNO2 300,13; obs.: 302,0;

[M++2H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 57,83-7,79 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,41 (s, 3H).

Paso 2: 8-alil-7-fluoro-4-(metoximetil)-1-metilquinolin-2(1H)-ona (XIXb)

A una solución agitada del compuesto XIXa (0,4 g, 1,33 mmol) en DMF (8 ml) a temperatura ambiente se añadió aliltributilestaño (0,62 ml, 1,99 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (77 mg, 0,06 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIXb como un sólido marrón. Rendimiento: 0,25 g, 71,84 %; CL-EM calc. para C15H16FNO2, 261,30; obs.: 262,2; [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 57,73-7,71 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,20-6,17(m, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,68-4,66 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,43-3,33 (m, 3H).

Paso 3: 2-(7-fluoro-4-(metoximetil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído (XIX)

A una solución agitada del compuesto XIXb (0,3 g, 1,14 mmol) en una mezcla de THF/H2O (27 ml, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (0,74 g 3,44 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en t-BuOH, 0,6 ml, 0,057 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con tiosulfato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 60 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIX como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,2 g, 66,22 %; CL-EM calc. para C14H14FNO3, 263,27; obs.: 264,2 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 59,83 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).

Síntesis de 2-(6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)acetaldehído, XX

A una solución agitada del compuesto XIc (3,00 g, 13,7 mmol) en etanol (15 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente piruvato de etilo (1,52 ml, 13,7 mmol) y ácido acético (15 ml). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 20-30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXa como un sólido blanquecino. Rendimiento: 2,30 g, 61,99 %; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 57,82-7,78 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

Paso 2: 8-alil-7-fluoro-1, 3-dimetilquinoxalin-2(1H)-ona (XXb)

A una solución agitada del compuesto XXa (2,30 g, 8,48 mmol) en DMF (40 ml) a temperatura ambiente se añadió tributilalilestaño (3,16 ml, 10,2 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,49 g, 0,42 mmol) a la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230 - 400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXb como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1,08 g, 54,82 %; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 57,71-7,67 (m, 1H), 7,24 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,21 -6,11 (m, 1H), 5,19 - 5,16 (m, 1H), 4,86 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).

Paso 3: 2-(6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)acetaldehído (XX)

A una solución agitada del compuesto XXb (0,20 g, 0,86 mmol) en una mezcla de THF:H2O (15 ml, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente OsO4 (solución 2,5 M en í-BuOH) (0,4 ml, 0,05 mmol) y NaIO4 (0,55 g, 2,58 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30-35 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XX como un sólido marrón oscuro. Rendimiento: 0,09 g, 44,77 %; CL-EM: Calc. para C12H11FN2O2 234,1; obs.: 235,2 [M+H] ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 59,83 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,27 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 3,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Síntesis de 4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-6-fluoro-3-oxo-5-(2-oxoetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo, XXII

Paso 1: 2-bromo-3-fluoro-6-nitroanilina (XXIIa)

A una solución agitada del compuesto Xla (10 g, 0,042 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente carbonato de amonio (4,0 g, 0,042 mmol) y trietilamina (17,6 ml, 0,126 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a vacío para obtener el compuesto XXIIa como un sólido marrón, que se usó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 13 g (producto bruto).

Paso 2: 3-bromo-4-fluorobenceno-1,2-diamina (XXIIb)

A una solución agitada del compuesto XXIIa (10 g, 0,042 mmol) en una mezcla de metanol/agua (300 ml, 2:1) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadieron sucesivamente cloruro de amonio ((6,7 g, 0,127 mmol) y polvo de hierro (7,12 g, 0,127 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1000 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con EtOAc al 30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXIIb como un sólido de color marrón. Rendimiento: 5,0 g, 57,27 %; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 56,45-6,49 (m, 1H), 6,34 (t, J=8,40 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,65 (s, 2H).

Paso 3: 8-bromo-7-fluoro-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (XXIIc)

A una solución agitada del compuesto XXIIb (8,0 g, 0,038 mmol) en DMF seco (800 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadieron sucesivamente bicarbonato de sodio (3,3 g, 0,0397 mmol) y bromoacetato de etilo (4,49 ml, 0,0397 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 30 minutos y a 120 °C durante 5 h. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla, EtOAc al 30 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XXIIc como un sólido marrón. Rendimiento: 6,0 g, 63,69 %; CL-EM: calc. para CsH6BrFN2O 245,05; obs.: 243 [M-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 59,72 (s, 1H), 6,82 (t, J = 8,68 Hz, 1H), 6,69-6,71 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,69 (s, 2H).

Paso 4: 5-bromo-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (XXIId)

A una solución agitada del compuesto XXIIc (3,0 g, 0,0115 mmol) en diclorometano seco (30 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente trietilamina (4,8 ml, 0,034 mmol) y DMAP (2,1 g, 0,0173 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,7 ml, 0,017 mmol). La mezcla resultante se continuó agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXIId como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 1,2 g, 28,44 %; CL-EM: calc. para C13HuBrFN2O3345,05; obs.: 242,9; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 510,29 (s, 1H), 7,54-7,55 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,84 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).

Paso 5: 4-alil-5-bromo-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (XXIIe)

A una solución agitada del compuesto XXIId (2,0 g, 0,0057 mmol) en DMF seca (20 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,27 g, 0,0069 mmol) y se agitó durante 20 minutos. Luego se añadió bromuro de alilo (0,73 ml, 0,00855 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXIIe como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 1,3 g, 58,29 %; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 57,59-7,64 (m, 1H), 7,25 (t, J = 8,70 Hz, 1H), 5,57-5,66 (m, 1H), 5,02 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 4,96 4,76 (m, 3H), 4,26 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).

Paso 6: 5-bromo-6-fluoro-3-oxo-4-(2-oxoetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (XXIIf)

A una solución agitada del compuesto XXIIe (1,2 g, 0,00311 mmol) en una mezcla de THF/H2O (30 ml, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (3,3 g, 0,0155 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en t-BuOH, (3,1 ml, 0,00031 mmol)). Luego, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con tiosulfato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto XXIIf como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0,75 g, 62,51 %; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 59,46 (s, 1H), 7,60 7,63 (m, 1H), 7,25 (t, J = 8,60 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).

Paso 7: 5-bromo-6-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (XXIIg)

A una solución agitada del compuesto XXIIf (0,75 g, 0,00193 mmol) en metanol (25 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió borohidruro de sodio (0,18 g, 0,0048 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXIIg como líquido incoloro. Rendimiento: 0,7 g, 92,96 %; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- efe): 57,57 (d, J = 5,10 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,21 (d, J = 5,10 Hz, 4H), 1,43 (s, 9H).

Paso 8 : 5-bromo-4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo (XXIIh)

A una solución agitada del compuesto XXIIg (1,2 g, 0,00308 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente imidazol (0,41 g, 0,00613 mmol) y cloruro de TBDMS (0,69 g, 0,00462 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXIIh como un líquido incoloro. Rendimiento: 1,0 g, 64,52 %; CL-EM: calc. para C21Hs2BrFN2O4Si, 503,4; obs. 405,1 [M+H] ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 7,68 (sa, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 4,42 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,72-3,69 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 0,75 (s, 9H), 0,09 (s, 6 H).

Paso 9: 5-alil-4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (XXII i)

A una solución agitada del compuesto XXIIh (0,93 g, 0,0018 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió aliltributilestaño (0,7 ml, 0,0022 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,106 g, 0,000092 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXI Ii como un líquido amarillo pálido. Rendimiento: 0,55 g, 63,95 %; CL-EM: calc. para C24H37FN2O4Si, 464,65; obs.: 465,3 [M+H]+.

Paso 10: 4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-6-fluoro-3-oxo-5-(2-oxoetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-carboxilato de tercbutilo (XXII)

A una solución agitada del compuesto XXIIi (0,7 g, 0,0015 mmol) en una mezcla de THF/H2O (30 ml, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (0,96 g, 0,00455 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en t-BuOH, 0,6 ml, 0,000075 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con tiosulfato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XXII como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0,35 g, 50,00 %; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 59,79 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 9,20 Hz, 1H), 3,89 (s, 4H), 3,73 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 1,55 (s, 9H), 0,77 (s, 9H), 0,06 (s, 9H).

Ejemplo 1: 6-(5-(((3-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)propil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una mezcla de VIII (0,14 g, 0,59 mmol) y amina (II, 0,19 g, 0,71 mmol) en metanol seco (7,5 ml) y diclorometano (7,5 ml) se añadió AcOH (0,14 ml) y se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. A esto se añadió resina de cianoborohidruro (0,48 g, 1,19 mmol) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 al 10 % y salmuera (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230 - 400 de malla) eluyendo con metanol al 8 % en diclorometano para producir el compuesto del título (Ejemplo 1) como un sólido blanquecino.

Rendimiento: 0,06 g, 21 %; CL-EM: calc. para C23H23FN6O5482,17; obs. 483,2 [M+H]+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ü6): 511,20 (sa, 1H), 7,94 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,88 -3,84 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41 - 3,38 (m, 1H), 2,89 - 2,82 (m, 3H), 2,67 - 2,62 (m, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 1H); HpLc : 8,87 minutos; 98,23 %; columna de HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 gm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

El compuesto racémico (Ejemplo 1) (50 mg) se resolvió en sus dos enantiómeros por cromatografía de fluidos supercríticos quirales usando las siguientes condiciones

Columna: YMC Amylose-SA

Eluyente: DEA al 0,5 % en IPA en tres lotes.

No hubo fracción de superposición y ambos enantiómeros Ejemplo 1a (1er enantiómero de elución) y Ejemplo 1b (2° enantiómero de elución) se aislaron en >99,0 de ee cada uno.

Ejemplo 1a: 6-(5-(((3-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)propil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona quiral (Enantiómero 1)

Rendimiento: 11 mg; CL-EM: calc. para C23H23FN6O5482,17; obs. 483,0 [M+H]+.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ds): 511,20 (sa, 1H), 7,94 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,88 -3.84 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41 - 3,38 (m, 1H), 2,89 - 2,82 (m, 3H), 2,67 - 2,62 (m, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 1H); H^pL^c: 8,27 minutos; 98,61 %; columna de HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 gm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo; HPLC quiral: 2,42 min; 100 % de ee; columna: YMC Amylose-SA, codisolvente: DEA al 0,5 % en IPA, velocidad de flujo: 5 ml/min, volumen inyectado; 15 gl, presión de salida; 100 bar, temperatura; 35 °C

Ejemplo 1b: 6-(5-(((3-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)propil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona quiral (Enantiómero 2)

Rendimiento: 10 mg; CL-EM: calc. para C23H23FN6O5482,17; obs. 483,0 [M+H]+.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ds): 511,20 (sa, 1H), 7,94 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,88 -3.84 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41 - 3,38 (m, 1H), 2,89 - 2,82 (m, 3H), 2,67 - 2,62 (m, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 1H); HpLc : 8,28 minutos; 97,03 %; columna de HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 gm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

HPLC quiral: 4,13 min; 100 % de ee; columna: YMC Amylose-SA, codisolvente: DEA al 0,5 % en IPA, velocidad de flujo: 5 ml/min, volumen inyectado: 15 gl, presión de salida: 100 bar, temperatura: 35 °C

Ejemplo 2: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto X (0,08 g, 0,36 mmol) y el compuesto III (0,09 g, 0,36 mmol) en una mezcla de metanol seco/diclorometano (20 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,10 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,30 g) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante otros 15 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano para obtener el Ejemplo 2 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 50 mg, 29,42 %; CL-EM: calc. para C23H24FN5O5 469,18; obs.: 470,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,21 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 4,71 - 4,67 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 3,86 - 3,81 (m, 1H), 3,27 (s, 4H), 2,84 - 2,60 (m, 8 H), 2,51 - 2,41 (m, 2H); HPLC: 9,08 min; 98,35 %; columna de HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 3: (R)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada de VII (0,08 g, 0,36 mmol) y IV (0,09 g, 0,36 mmol) en una mezcla de metanol seco/diclorometano (20 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,10 ml) y se agitó durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,30 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano para obtener el Ejemplo 3 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 55 mg, 32,16 %; CL-EM: calc. para C23H24FN5O5469,18; obs. 470,2 [M+H] ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,20 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 4,71 - 4,67 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 3,86 - 3,81 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,84 - 2,60 (m, 8 H), 2,51 - 2,41 (m, 2H); HPLC: 9,25 min; 98,70 %; columna HpLc : Atlantis dC18 (250*4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TfA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 4: (S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto XI (0,085 g, 0,38 mmol) y el compuesto III (0,10 g, 0,38 mmol) en una mezcla de metanol seco/diclorometano (20 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,10 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,30 g) y la mezcla resultante se continuó agitando durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera (2 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230 - 400 de malla) eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano para obtener el compuesto Ejemplo 4 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 65 mg, 36,31 %; CL-EM: calc. para C22H21FN6O5468,2; obs.: 469,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,20 (s, 1H), 8,16 - 8,15 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,75 - 4,70 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,11 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,86 - 3,81 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,91 - 2,86 (4H); HPLC: 8,11 min; 93,12 %; columna HPLC: Phenomenex gemini NX - C18 (150 x 4,6) mm 5 pm, fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 5: (R)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto XI (0,050 g, 0,22 mmol) y el compuesto IV (0,059 g, 0,22 mmol) en metanol seco/diclorometano (8 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,05 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió la resina de cianoborohidruro (0,22 g) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otros 15 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera (2 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC PREP de fase inversa para obtener el Ejemplo 5 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 15 mg, 14,15 %; CL-EM: calc. para C22H21FN6O5 468,2; obs. 469,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,21 (s, 1H), 8,16 - 8,15 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,75 - 4,70 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,11 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,86 - 3,81 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,91 -2,86 (4H); HPLC: 8,59 min; 99,16 %; columna de HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 6: (S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto XX (0,09 g, 0,38 mmol) y el compuesto XXX (0,10 g, 0,38 mmol) en metanol seco/diclorometano (20 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,10 ml) y se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,30 g) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano para obtener el Ejemplo 6 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 60 mg, 33,33 %; CL-EM: calc. para C ²³ H ²³ FN ⁶ O ⁵ 482,17; obs.: 483,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afó): 511,19 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,77 - 4,73 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 4H), 2,32 (s, ³ H); HPLC: 8,91 min; 98,08 %; columna de ^hP^lC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 7: (R)-6-(5-(((2-(6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una mezcla agitada del compuesto XX (0,06 g, 0,25 mmol) y el compuesto IV (0,067 g, 0,25 mmol) en una mezcla de metanol seco/diclorometano (16 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,10 ml) y se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,21 g) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano para obtener el Ejemplo 7 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 20 mg, 16,26 %; CL-EM: calc. para C23H23FN6O5 482,17; obs.: 483,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,20 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,77 - 4,73 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,12 - 4,08 (m, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,93 -2,82 (m, 4H), 2,33 (s, 3H). HPLC: 8,91 min; 98,79 %; columna de HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 8: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto XII (0,5 g, 2,28 mmol) y el compuesto III (0,28 g, 1,07 mmol) en una mezcla de metanol seco/diclorometano (50 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido acético (0,5 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (2,07 g, 4,5 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 8 como sal de formiato (sólido blanquecino). Rendimiento: 0,140 g, 13,20 %; CL-EM calc. para C23H22FN5O5, 467,46; obs.: 468,3 [M++H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 511,19 (sa,1H), 7,84 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 9,12 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,11 (t, J = 9,40 Hz, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,13-2,84 (m, 2H), 2,80-2,67 (m, 4H).

Ejemplo 9: (S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

Paso 1: (S)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-6-fluoro-3-oxo-5-(2-(((2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metil)amino)etil)-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (9a)

A una mezcla agitada del compuesto XXII (0,35 g, 0,00075 mmol) y el compuesto III (0,337 g, 0,000826 mmol) en metanol seco/diclorometano (10 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,35 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,66 g, 0,0015 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con MeOH al 5 % en diclorometano para obtener el compuesto 9a como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0,3 g, 56,60 %; CL-EM: calc. para C34H47^fN6O^sSÍ, 714,87; obs.: 715,2 [M+H]+.

Paso 2: (S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (9b)

A una solución agitada del compuesto 9a (0,3 g, 0,42 mmol), en diclorometano (5 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua (10 ml) y se basificó (pH~8) utilizando una solución de NaHCO3 al 10 % y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para obtener el compuesto 9b como un sólido amarillo, que se usó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 0,15 g (producto bruto); CL-EM: calc. para C23H25FN6O6, 500,49; obs.: 501,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 511,19 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 6,68-6,79 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,68 -4.60 (m, 4H), 4,13 (t, J = 9,08 Hz, 1H), 3,82-3,91 (m, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,82 (d, J = 36,44 Hz, 6 H), 1,23 (s, 3H).

Paso 3: (S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto 9b (0,15 g, 0,30 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió MnO2 (0,26 g, 0,30 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 15 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 9 como sal de formiato (sólido blanquecino). Rendimiento: 0,07 g, 46,97 %; CL-EM: calc. para C23H23FN6O6 498,47; obs. 499,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,20 (s, 1H), 8,16 (d, J = 13,40 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 6.60 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 9,20 Hz, 1H), 4,74-4,72 (m,1H), 4,62 (s, 2H), 4,43 (t, J = 5,88 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 9,32 Hz, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,67 (t, J = 5,92 Hz, 2H), 3,33-3,19 (m, 3H), 2,88 (d, J = 8,00 Hz, 4H) ; HPLC: 8,37 min; 99,8 %; columna de HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 gm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 10: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

Paso 1: (S)-6-(5-(((2-(1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (10a)

A una mezcla agitada del compuesto XVI (10 g, 27,51 mmol) y el compuesto III (5,83 g, 22,0 mmol) en metanol seco/diclorometano (600 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (10 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (25 g, 55,02 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otros 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano para obtener el compuesto 10a como un sólido blanquecino. Rendimiento: 7,0 g, 41,61 %; CL-EM calc. para C30H38FN5O6Si, 611,75; obs.: 612,3 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 511,18 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 9,52 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 4,75-4,61 (m, 2H), 4,52 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,33 (t, J = 18,04 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,48 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 0,62 (s, 9H), 0,21 (s, 6 H).

Paso 2: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto 10a (7 g, 11,44 mmol) en THF (35 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (22 ml, 22,88 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró completamente a presión reducida. El compuesto del producto bruto obtenido se agitó adicionalmente con 7 ml de agua durante 5 minutos. El sólido formado se filtró y se lavó con MeOH al 10 % en agua seguido de MeOH al 10 % en éter y se secó a vacío.

El producto obtenido se agitó posteriormente en ácido fórmico al 5 % en acetonitrilo, se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se filtró, se lavó con MeOH al 10 % en éter dietílico y se secó a vacío para obtener el Ejemplo 10 como sal de ácido fórmico (sólido blanco). Rendimiento: 2,5 g, 43,93 %; CL-EM calc. para C24H24FN5O6, 497,48; obs.: 498,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 511,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 9,20 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,36 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 9,28 Hz, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,63 (t, J = 6,36 Hz, 3H), 3,12 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,08 Hz, 4H).

Ejemplo 11: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1 -(2-(metilsulfonil)etil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una mezcla agitada del compuesto XVIII (0,07 g, 0,225 mmol) y el compuesto III (0,06 g, 0,225 mmol) en MeOH seco/diclorometano (10 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,10 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,16 g, 0,337 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 11 como sal de ácido fórmico (sólido blanquecino). Rendimiento: 16 mg, 12,8 %; CL-EM calc. para C25H26FN5O7S, 559,57; obs.: 560,2 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 58,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,04 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 9,04 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 4,71-4,65 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,11 (t, J = 9,12 Hz, 1H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6,84 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (t, J = 6,08 Hz, 4h ); HPLC pureza = 98,10 % (columna HpLC: Atlantis dC18 (250x4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1% en agua, fase móvil B: acetonitrilo).

Ejemplo 12: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-4-(hidroximetil)-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

Paso 1: (S)-7-fluoro-1 -metil-2-oxo-8-(2-(((2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metil)amino)etil)-1,2-dihidroquinolin-4-carboxilato de etilo (12a)

A una mezcla agitada del compuesto XVIII (0,20 g, 0,68 mmol) y el compuesto III (0,182 g, 0,68 mmol) en metanol seco/diclorometano (20 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,20 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,565 g, 1,37 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otros 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con metanol al 7 % en diclorometano para obtener el compuesto 12a como sólido blanco. Rendimiento: 0,18 g, 48,65 %; CL-EM calc. para C26H26FN5O7, 539,52; obs.: 540,2; [M++H].

Paso 2: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-4-(hidroximetil)-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto 12a (0,15 g, 0,28 mmol) en metanol seco (5 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió borohidruro de sodio (22 mg, 0,56 mmol) de una vez. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 12 como sal de formiato (sólido blanco). Rendimiento: 25 mg, 20,23 %. CL-EM calc. para C24H24FN5O6, 497,17; obs.: 496,2 [M+-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,24 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,69 7,52 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,98 (sa, 1H), 4,71 (s, 3H), 4,28-4,23 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 4H), 3,39-3,27 (m, 4H); HPLC pureza = 96,35 % (columna HPLC: Atlantis dC18 (250*4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo).

Ejemplo 13: (S)-6-(5-(((2-(4-(aminometil)-7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

Paso 1: 2-((8-bromo-7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona (13a)

A una solución agitada del compuesto XIVe (3,0 g, 10,48 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron trifenilfosfina (4,13 g, 15,72 mmol) y ftalimida (2,30 g, 15,72 mmol) seguido de la adición gota a gota de DEAD (3,30 ml, 20,97 mmol). Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, EtOAc al 20 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto 13a como un sólido blanco. Rendimiento: 2,5 g, 57,47 %; CL-EM calc. para C1gH12BrFN2Oa 415,20; obs.: 416,0; [M++H].

Paso 2: 2-((8-alil-7-f luoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona (13b)

A una solución agitada del compuesto 13a (3,0 g, 7,22 mmol) en DMF (45 ml) a temperatura ambiente se añadió aliltributilestaño (3,3 ml, 10,83 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,417 g, 0,36 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto 13b como un sólido marrón. Rendimiento: 1,8 g, 65,69 %; CL-EM calc. para C22H17FN2O3, 376,39; obs.: 377,1; [M++H].

Paso 3: 2-(4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)acetaldehído (13c)

A una solución agitada del compuesto 13b (1,6 g, 4,25 mmol) en una mezcla de THF/H2O (120 ml, 2:1) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente metaperyodato de sodio (2,73 g 12,75 mmol) y tetróxido de osmio (2,5 % en t-BuOH, 2,20 ml, 0,21 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con tiosulfato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230 400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 60 % en éter de petróleo para obtener el compuesto 13c como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,9 g, 56,25 %; CL-EM calc. para C21H15FN2O4, 378,36; obs.: 379,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afó): 59,83 (s, 1H), 8,03-7,85 (m, 6 H), 7,31-7,25 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,32 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 3,48 (s, 3H).

Paso 4: (S)-2-((7-fluoro-1 -metil-2-oxo-8-(2-(((2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metil)amino)etil)-1,2-dihidroquinolin-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona (13d)

A una mezcla agitada de compuesto 13c (0,30 g, 0,79 mmol) y compuesto III (0,25 g, 0,95 mmol) en MeOH seco/diclorometano (20 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,30 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,77 g, 1,58 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con MeOH al 7 % en diclorometano para obtener el compuesto 13d [racémico] como un sólido blanco. Rendimiento: 0,18 g, 36,29 %; CL-EM calc. para C32H27FN6O7, 626,60; obs.: 627,2; [M++H]

Paso 5: (S)-6-(5-(((2-(4-(aminometil)-7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución de compuesto 13d (0,35 g, 0,56 mmol) en etanol (7 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió hidrato de hidrazina (84 mg, 1,67 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 75 °C y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró por completo a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 13 como un sólido blanco. Rendimiento: 0,2 g, 72,20 %; CL-EM calc. para C24H25FN6O5, 496,50; obs.: 497,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 8,20 (s, 2H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,70 (sa, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,86-3,81 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,26 (sa, 2H), 2,87-2,80 (m, 4H); HpLc pureza = 96,35 % (columna HpLC: Atlantis dC18 (250*4,6) mm 5 gm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo).

Ejemplo 14: (R)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una mezcla agitada del compuesto XII (0,41 g, 1,88 mmol) y el compuesto VI (0,5 g, 1,88 mmol) en metanol seco/diclorometano (40 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,50 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (1,53 g, 3,39 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otros 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 14 como sal de formiato (sólido amarillo pálido). Rendimiento: 0,2 g; 22,98 %; CL-EM calc. para C22H21FN6O5, 468,45; obs.: 467,1 [M+-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,62 (s, 1H), 9,16 (sa, 1H), 8,40-8,38 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,59-6,55 (m, 1H), 5,01 (sa, 1H), 4,88-4,87 (m, 2H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,73-3,72 (m, 3H), 3,40-3,34 (m, 4H), 3,14 (sa, 2H). HPLC pureza = 96,38 % (columna HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 gm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo).

Ejemplo 15: (R)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto XII (3 g, 13,69 mmol) y el compuesto V (3,63 g, 0,68 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (200 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió AcOH (3 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió complejo de 2-picolina-borano (0,73 g, 6,8 mmol) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con ácido fórmico (2 ml), se filtró y se concentró para eliminar el MeOH para obtener el producto bruto, que se purificó adicionalmente por GRACE (fase inversa) para obtener el Ejemplo 15 como sal de formiato (sólido blanquecino).

Rendimiento: 2,54 g, 39,62 %; CL-EM calc. para C22H21FN6O5, 468,45; obs.: 469,1; [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,61 (sa, 1H), 8,38-8,37 (d, 1H, J= 3,2 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,64-7,60 (dd,1H, J1= 8 ,8 , J2= 6,4 Hz), 7,15-7,10 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,54-6,52 (d, 1H, J=9,2 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,79-4,76 (m, 1H), 4,11 4,06 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H). HPLC pureza = 97,52 %, columna: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm, 5 gm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 16: (S)-2-(5-(((2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-ona

A una solución agitada del compuesto XII (0,3 g, 1,36 mmol) y el compuesto VII (0,43 g, 1,64 mmol) en MeOH seco/DCM (30 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,3 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (1,36 g, 2,73 mmol) a la mezcla de reacción a ta y se continuó agitando durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por el HPLC preparativa para obtener Ejemplo 16 como sal de formiato (sólido blanquecino). Rendimiento: 0 ,12 g, 18,75 %; CL-eM: calc. para C22H21FN6O5, 468,45; obs. 469,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 58,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 6,80 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 4,72 (s, 3H), 4,13 (t, J = 9,20 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,17-3,15 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 4H).

Ejemplo 17: (S)-2-(5-(((2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-ona

A una mezcla agitada del compuesto XI (0,1 g, 0,45 mmol) y el compuesto VII (0,12 g, 0,45 mmol) en metanol seco/diclorometano (20 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,1 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,45 g, 0,90 mmol) a la mezcla de reacción a ta y se continuó agitando durante otros 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 17 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 10 mg, 4,76 %. CL-EM: calc. para C21H20FN7O5, 469,43; obs.: 470,2 [M+H]+.

Ejemplo 18: 6-((S)-5-((((S)-3-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isómero 1 ) y Ejemplo 19: 6-((S)-5-((((R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isómero 2)

Paso 1: 7-fluoro-1 -metil-8-(oxiran-2-ilmetil)quinolin-2(1 H)-ona (18a)

A una solución agitada del compuesto XII (2,35 g, 10,829 mmol) en diclorometano seco (46 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió mCPBA (4,67 g, 27,73 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con diclorometano, se lavó con solución acuosa de NaHCO3 al 10 % (repetidamente) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 35-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto 18a como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,6 g, 23,80 %; CL-EM calc. para C13H12FNO2233,23; obs.: 234,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,88 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,33 (t, J = 3,64 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 4,20 Hz, 1H), 2,62-2,59 (m, 1H).

Paso 2: 6-((5S)-5-(((3-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona racémica

Una suspensión agitada del compuesto 18a (0,55 g, 2,360 mmol) y el compuesto III (0,625 g, 2,360 mmol) en una mezcla de EtOH/H2O ( 12 ml, 2 :1 ) en un tubo sellado se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró por completo a presión reducida para obtener el producto bruto, que posteriormente se purificó por HPLc preparativa para obtener la mezcla racémica (Rendimiento: 0,33 g). La mezcla racémica se sometió adicionalmente a la purificación por SFC quiral (HPLC quiral) para obtener dos isómeros Ejemplo 18 (rendimiento: 0,11 g) y Ejemplo 19 (rendimiento: 0,32 g, 27,35 %) como un sólido blanquecino; CL-EM calc. para C24H24FN5O6497,48, obs. 498,1 y 499,1; [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 511,21 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,15 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,14 (t, J = 8,84 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,60 Hz, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,18-3,13 (m, 2H), 2,91 (s, 2 H), 2 ,68 -2 ,61 (m, 2h ); h PlC quiral: pureza: 99,99 % (47:52) (TR-5,91, Tr-7,33 min) columna: y Mc cellulose SB, codisolvente 40 % (isopropilamina al 0,5 % en IPA).

Datos analíticos del Ejemplo 18: CL-EM calc. para C24H24FN5O6497,48; obs. 498,1 y 499,1; [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 511,19 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 4,87-4,86 (m, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,59 (s,2H), 4,14 (t, J = 9,2 Hz, 1H) 3,88 -3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,13-3,10 (m, 2H), 2,82-2,81 (m, 2H), 2,56-2,55 (m, 2H); HPLC quiral: pureza: 98,77 % (TR-5,84 min), columna: YMC cellulose SB, codisolvente 40 % (isopropilamina al 0,5 % en IPA).

Datos analíticos del Ejemplo 19: CL-EM calc. para C24H24FN5O6497,48, obs. 498,1; [M++H]; HPLC quiral: pureza: 97,45 (TR-6,84 min), columna: YMC cellulose SB, codisolvente 40 % (isopropilamina al 0,5 % en IPA).

Ejemplo 20: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

Paso 1: (S)-6-(5-(((2-(1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il))etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (20a)

A una mezcla agitada del compuesto XVI (0,2 g, 0,55 mmol) y el compuesto V (0,14 g, 0,55 mmol) en metanol seco/diclorometano (40 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,2 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,5 g, 1,10 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otros 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano para obtener el compuesto 20a como un sólido blanquecino; rendimiento: 0,11 g, 33,33 %; CL-EM calc. para C29H37FN6O6Si, 612,73; obs.: 613,3 [M++H].

A una solución agitada del compuesto 20a (0,11 g 0,179 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (22 ml, 0,269 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró completamente a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el ejemplo 20 como sal de formiato (sólido blanco). Rendimiento: 0,035 g 39,32 %; CL-EM calc. para C23H23FN6O6, 498,47; obs.: 499,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 511,65 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 6,96 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,39-4,36 (m, 2H), 4,10 (t, J = 8,92 Hz, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,12-3,11 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 4H).

Ejemplo 21: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1 -(2-metoxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto XVII (0,1 g, 0,38 mmol) y amina V (0,11 g, 0,41 mmol) en una mezcla de MeOH seco y diclorometano (16 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió AcOH (0,1 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,34 g, 0,68 mmol) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 15 minutos. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el ejemplo 21 como sal de formiato (sólido blanquecino). Rendimiento: 15 mg, 7,89 %; CL-EM calc. para C24H25FN6O6, 512,50; obs: 513,2; [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 511,78 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 6,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,77 (sa, 1H), 4,47 (sa, 2H), 4,09-4,07 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (sa, 2H), 2,89 2,67 (m, 4H).

Ejemplo 22: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-metoxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto XIII (0,25 g, 1,07 mmol) y el compuesto V (0,28 g, 1,07 mmol) en una mezcla de metanol seco/diclorometano (30 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió ácido acético (0,25 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (1,07 g, 2,14 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 22 como sal de formiato (sólido blanquecino). Rendimiento: 0,052 g, 11,55 %; CL-EM calc. para C23H23FN6O5482,47; obs.: 483,2 y 484,2 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 511,66 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,24 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 4,87 (s, 3H), 4,17 (sa, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,69 (sa, 3H), 3,69 (sa, 2H), 3,00 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,85 (sa, 2H), 1,83 (s, 2H).

Ejemplo 23: (R)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1 -(2-metoxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una mezcla agitada del compuesto XIII (0,7 g, 3,00 mmol) y el compuesto VI (0,79 g, 3,00 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (80 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,7 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (2,73 g, 6,00 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el ejemplo 23 como sal de formiato (sólido blanco); rendimiento: 0,14 g 11,02 %; CL-EM calc. para C23H23FN6O5, 482,47; obs.: 481,1 [M+-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,68 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,03-5,01 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,25 4,20 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,44 (sa, 3H), 3,06-3,04 (m, 4H), 1,95 (sa, 2H); HPLC pureza = 93,45 % (columna HPLC: Atlantis dC18 (250*4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo).

Ejemplo 24: (S)-6-(5-(2-((2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona y Ejemplo 25: (R)-6-(5-(2-((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

Paso 1: 6-(5-(2-((2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona racémica (24a)

A una mezcla agitada del compuesto XII (4,71 g, 21,48 mmol) y el compuesto XXI (5 g, 21,48 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (800 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (6 ml). La mezcla resultante se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (17,90 g, 36,52 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo en MeOH al 7 % en diclorometano para obtener el compuesto 24a como mezcla racémica (sólido amarillo pálido). Rendimiento: 5,0 g 48,26 %; CL-eM calc. para C23H23FN6O5, 482,47; obs.: 483,2 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 58,31 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,66-7,59 (m,1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,55-6,53 (m, 1H), 4,79-4,76 (m, 3H), 4,24-4,14 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 4H), 3,58-3,29 (m, 2H), 3,28-3,16 (m, 1H), 2,83-2,71 (m, 3H), 1,96-1,87 (m, 4h ); HPLC Pureza = 90,25 % (columna HpLc : XBridge C18 (50 x 4,6) mm 3,5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo).

Paso 2: (2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)(2-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (24b)

A una solución agitada del compuesto 24a (10,0 g, 20,72 mmol) en diclorometano seco (400 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió TEA (8,65 ml, 62,18 mmol) seguido de la adición gota a gota de anhídrido de Boc (6,87 ml, 31,09 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con MeOH al 3 % en diclorometano) para obtener el compuesto 24b (mezcla racémica) como un sólido blanco. Rendimiento: 9,0 g, 74,56 %. La mezcla racémica se purificó posteriormente por purificación SFC quiral para obtener 24c (enantiómero 1) y 24d (enantiómero 2). CL-EM calc. para C28H31FN6O7, 582,47; obs.: 581,2 [M+-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,64 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,20-7,15 (m,1 H), 6,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,68 (sa, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69-3,40 (m, 3H), 3,38-3,16 (m, 3H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,47 1,24 (m, 9H); HPLC pureza = 96,22 % (columna HpLc : XBridge C18 (50 x 4,6) mm 3,5 pm, fase móvil A: TfA al 0,1 % en agua, fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo).

(S)-(2-(7-Fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)(2-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (24c, Isómero 2)

Rendimiento: 3,8 g, 42,22 %; CL-EM calc. para C28H31FN6O7, 582,47; obs.: 581,2 [M+-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,64 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,20-7,15 (m,1H), 6,56 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,76 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,69 (sa, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74-3,69 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 3H), 1,93 (sa, 2H), 1,37-1,24 (m, 9H). HPLC pureza = 96,65 % (columna HPLC: XBridge C18 (50 x 4,6) mm 3,5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo).

(R)-(2-(7-Fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)(2-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (24d, Isómero 2)

Rendimiento: 3,75 g, 41,66 %; CL-EM calc. para C28H31FN6O7, 582,47; obs.: 581,2; [M+-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afó): 5 11,64 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,20-7,15 (m,1H), 6,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,69 (sa, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 -3,50 (m, 1H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,28 3,20 (m, 3H), 1,93 (sa, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,37-1,30 (m, 9H). HPLC pureza = 99,32 % (columna HPLC: XBridge C18 (50 x 4,6) mm 3,5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo).

Ejemplo 24: (S)-6-(5-(2-((2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Enantiómero 1)

A una solución agitada de 24c (4,50 g, 7,72 mmol) en diclorometano seco (45 ml) a 0 °C se añadió gota a gota HCl en 1.4- dioxano (4 N, 23 ml) y se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró adicionalmente con éter dietílico, el sólido obtenido se filtró y se secó para obtener el ejemplo 24 como sal de clorhidrato (sólido blanco). Rendimiento: 3,8 g, 95,23 %. CL-EM calc. para C23H23FN6O5, 482,47; obs.: 481,1; [M+-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,66 (s, 1H), 9,45 (sa, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,90-4,87 (m, 3H), 3,79 3,74 (m, 4H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H), 2,20-2,19 (m, 2H). HPLC pureza = 98,99 % (columna HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 25: (R)-6-(5-(2-((2-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Enantiómero 2)

A una solución agitada de 24d (4,40 g, 7,55 mmol) en diclorometano seco (44 ml) a 0 °C se añadió gota a gota HCl en 1.4- dioxano (4 N, 22 ml). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró adicionalmente con éter dietílico, el sólido obtenido se filtró y se secó para obtener el ejemplo 25 como clorhidrato (sólido blanco). Rendimiento: 3,70 g, 94,87 %. CL-EM calc. para C23H23FN6O5, 482,47; obs.: 481,2 [M+-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,67 (s, 1H), 9,63 (sa, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J =9,6 Hz), 4,92-4,86 (m, 3H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,45-3,43 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 4H), 2,22-2,20 (m, 2H). HPLC pureza = 99,33 % (columna HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 26: (S)-6-(5-(((2-(1 -etil-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto XV (0,17 g, 0,72 mmol) y el compuesto V (0,21 g, 0,8017 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (30 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,2 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió complejo de 2-picolina-borano (0,046 g, 0,43 mmol) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con ácido fórmico (0,1 %, 2 ml), se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano para obtener el compuesto ejemplo 26 como sal de formiato (sólido blanquecino). Rendimiento: 0,06 g, 17,14 %. CL-EM calc. para C23H23FN6O5, 482,47; obs.: 483,2; [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 11,59 (sa, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,84 (d, J = 12,40 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 9,20 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 12,40 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 12,40 Hz, 1H), 4,87 (s, 3H), 4,33-4,26 (m, 2H), 4,10 (t, J = 12,40 Hz, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 3H), 2,93-2,81 (m, 4H), 1,26 (t, J = 9,20 Hz, 3H). HPLC pureza = 95,11 %, columna: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm, 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 27: (S)-6-(5-(((2-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto XV (0,135 g, 0,57 mmol) y el compuesto XXI (0,177 g, 0,63 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (30 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,2 ml) y se dejó agitar durante 16 horas. Luego se añadió resina de cianoborohidruro (0,44 g, 0,98 mmol) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa para obtener el compuesto Ejemplo 27 como sal de formiato (sólido blanquecino). Rendimiento: 0,05 g, 17,42 %. CL-EM calc. para C24H25FN6O6, 496,50; obs.: 495,3 [M-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 58,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 9,28 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 4,87-4,82 (m, 4H), 4,33-4,32 (m, 2H), 4,19 (t, J = 8,92 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 9,20 Hz, 2H), 3,14 (sa, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,94 (s, 2H), 1,29 (t, J = 6,80 Hz, 3H). HPLC pureza = 99,13 %, columna: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm, 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 28: (S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una mezcla agitada del compuesto XIV (80 mg, 0,3433 mmol) y el compuesto V (100 mg, 0,3773 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (12 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron AcOH (0,3 ml) y complejo de 2-picolina-borano (22 mg, 0,206 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 1 % en agua y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el ejemplo 28 como sal de formiato (sólido blanquecino). Rendimiento: 20 mg, 12,20 %. CL-EM calc. para C23H23FN6O5, 482,47; obs.: 483,2 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,54 (sa, 1H), 8,19 (s, sa, 1H) 7,70 7,68 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (s, sa, 2H), 2,89-2,81 (m, 4H), 2,39 (s, 3H). HPLC pureza = 96,37 % (columna HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 pm, fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Ejemplo 29: (S)-6-(5-(((2-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una solución agitada del compuesto IX (0,04 g, 0,181 mmol) y el compuesto V (0,05 g, 0,181 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (6 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,12 ml) y se dejó agitar durante 10 min. Luego se añadió complejo de 2-picolina-borano (0,01 g, 0,108 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa (fase inversa) para obtener el ejemplo 29 como sal de formiato (sólido blanquecino). Rendimiento: 0,025 g, 29,76 %. CL-EM calc. para C21H20FN7O5, 469,43; obs.: 470,1 [M++H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe): 511,69 (sa, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,79-4,83 (sa, 1H), 4,08 (t, J = 9,00 Hz, 1H), 3,81 -3,79 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (d, J = 6,60 Hz, 3H), 2,93 (t, J = 7,44 Hz, 4H). HPLC pureza = 97,04 %, columna: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm, 5 pm, fase móvil A: HCCOH al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo. Ejemplo 30: (S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

A una mezcla agitada del compuesto XI (190 mg, 0,8636 mmol) y el compuesto V (228 mg, 0,8636 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (10 ml, 1:1) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente AcOH (0,5 ml) y Pic-BH3 (55 mg, 0,5181 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con HCOOH acuoso (1 %). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (fase inversa) para obtener el ejemplo 30 como sal de formiato (sólido amarillo pálido). Rendimiento: 110 mg, 27,26 %. CL-EM calc. para C21H20FN7O5, 469,43; obs.: 468,0 [M+-H]; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,61 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,72 (t, J = 6,64 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 9,28 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,77 (sa, 1H), 4,07 (t, J = 8,92 Hz, 1H), 4,05-3,75 (m, 4H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,91 -2,85 (m, 4H). HPLC pureza = 93,26 % (columna HPLC: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm 5 pm, fase móvil A: AcOH al 0,1% en agua, fase móvil B: acetonitrilo.

Actividad biológica

Ejemplo 31: actividad antibacteriana:

Los compuestos de fórmula (I) son de interés debido a sus potentes efectos antibacterianos. La capacidad de los compuestos de la invención divulgados en el presente documento para lograr un efecto antibacteriano puede evaluarse con respecto a su capacidad para inhibir el crecimiento de especies bacterianas como Escherichia co li ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATc C 29213, Klebsie lla pneum oniae ATCC 13883, A cine tobacte r baum annii ATCC 19606, Pseudom onas aeruginosa ATCC 27853, Enterococcus faecalis ATCC 29212 y Enterococcus faecalis ATCC 29212 utilizando un ensayo basado en el siguiente protocolo de concentración inhibitoria mínima (MIC):

Las bacterias de prueba se cultivan en caldo Luria Bertani (HIMEDIA M1245), se disuelven 25 gramos del polvo en 1000 ml de agua destilada y se esterilizan en autoclave a 15 lbs de presión (121 °C) durante 20 minutos. La esterilidad del medio se comprueba incubando a 37 °C durante un período de 48 h.

Los cultivos bacterianos que se almacenan como reservas de glicerol a -80 °C se subcultivan en placas de agar LB para obtener colonias aisladas. Se cultiva una sola colonia de cada cepa en caldo LB. Los cultivos se incuban a 37 °C, 200 rpm hasta que alcanzan una densidad óptica (DO a 600 nm) de 0,8 a 1. Este cultivo en fase logarítmica se diluye en caldo LB hasta un número de células de 5-8 x 10A5 UFC/ml para usarse como inoculo para experimentos de CIM. Los compuestos de prueba se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) hasta una concentración de reserva de 4 mg/ml. Se prepara una serie de diluciones dobles de esta reserva de DMSO en una placa de microtitulación de fondo en V de 96 pocillos desde las filas A a H. Un volumen de 3 gl de estas diluciones se transfiere a una placa de ensayo de microtitulación de fondo plano de 96 pocillos. Se incluyen controles para monitorizar los efectos del DMSO y la esterilidad de los medios. Cada pocillo se inocula con 150 gl del cultivo diluido anteriormente. Las placas se incuban a 37 °C durante la noche en una incubadora humidificada. A la mañana siguiente, se leen las placas utilizando un espectrofotómetro a una longitud de onda de 600 nM. La concentración inhibitoria mínima (CIM) se define como la concentración más baja de fármaco que contiene un pocillo que no muestra turbidez. La actividad antibacteriana (CIM) determinada frente a patógenos Gram positivos (S. aureus, E. faecalis) y Gram negativos (E. coli, - P. aeruginosa y A. baumannii) representativos se informó en la Tabla 1. Los compuestos ejemplificados que pertenecen a la fórmula I demostraron una potente actividad antibacteriana tanto contra patógenos Gram positivos como Gram negativos.

Tabla 1

Ejemplo 33: ensayo de inhibición de enzimas: determinación de CI50 contra superenrollamiento de girasa de E. coli

Los compuestos pertenecientes a la fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, para su uso para destruir o inhibir el crecimiento de bacterias Grampositivas y Gram-negativas a través de la inhibición de las topoisomerasas bacterianas de tipo II, a saber, ADN girasa y Topo IV.

La presente invención también proporciona pruebas para tratar infección causada tanto por bacterias Gram positivas y Gram negativas a través de la inhibición de topoisomerasas bacterianas usando ADN girasa de E. coli y enzimas Topo IV.

Procedimiento para el ensayo de superenrollamiento de ADN girasa de E. coli

El superenrollamiento de girasa de E. coli y su inhibición se ensayaron usando un kit adquirido de Inspiralis (K0001) y el protocolo (PMID: 2172086) se adaptó con las modificaciones necesarias. Los compuestos a ensayar se incuban durante 10 minutos con 2,5 nM de ADN girasa de E. coli en un volumen de reacción de 30 gl y DMSO al 3,2 %. A continuación, las reacciones se inician con la adición de 60 ng de ADN del plásmido pBR322 relajado y continúan durante 45 min a 37 °C. La mezcla de reacción contiene Tris.HCl 35 mM (pH 7,5), KCl 24 mM, espermidina 1,8 mM, MgCl2 4 mM, DTT 2 mM, glicerol al 6,5 % (p/v), BSA 0,1 mg/ml y ATP 1 mM. A continuación, la reacción se detiene mediante la adición de 0,75 gl de proteinasa K (20 mg/ml) y 3 gl de SDS al 2 % y se incuba adicionalmente a 37 °C durante 30 min. A esto le siguió la adición de 4 gl de STEB (sacarosa al 40 % (p/v), Tris-HCl 100 mM pH 8, EDTA 1 mM, azul de bromofenol 0,5 mg/ml) y se separaron las formas superenrolladas/relajadas del ADN de plásmido por electroforesis en gel de agarosa. Los geles de agarosa al 1 % se ejecutan durante 3 h a 4 V/cm en 1 x TAE (Tris 40 mM, ácido acético 20 mM, EDTA 1 mM). Para visualizar el ADN, los geles se tiñen durante 10 min con 0,7 gg/ml de bromuro de etidio y el exceso de colorante se elimina mediante varios lavados con agua. Las CI50 se determinan cuantificando el ADN superenrollado y relajado en cada una de las reacciones a partir de una imagen de gel mediante un método densitométrico utilizando el software Quantity One (Bio-rad).

Procedimiento para ensayo de decatenación de topoisomerasa IV de E. coli

La actividad de decatenación de topoisomerasa IV de E. coli y su inhibición se ensayaron usando un kit adquirido de Inspiralis (D4002) y el protocolo del kit se adaptó con las modificaciones necesarias similares a los ensayos de superenrollamiento de girasa. Los compuestos a ensayar se incubaron durante 10 minutos con 5 nM de topoisomerasa IV de E. coli en un volumen de reacción de 30 gl y DMSO al 3,2 %. Las reacciones se iniciaron con la adición de 60 ng de ADNk y continuaron durante 40 min a 37 °C. La mezcla de reacción final contiene Tris.HCl 40 mM (pH 7,6), glutamato de potasio 100 mM, acetato de magnesio 10 mM, DTT 10 mM, ATP 1 mM y albúmina 50 gg/ml. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 0,75 gl de proteinasa K (20 mg/ml) y 3 gl de SDS al 2 % y se incubaron posteriormente a 37 °C durante 30 min. A esto le siguió la adición de 4 gl de STEB (sacarosa al 40 % (p/v), Tris-HCl 100 mM pH 8, EDTA 1 mM, azul de bromofenol 0,5 mg/ml) y las formas de ADNk/minicírculos se separaron por electroforesis en gel de agarosa. Los geles de agarosa al 1 % se ejecutaron durante 3 h a 4 V/cm en 1X TAE (Tris 40 mM, ácido acético 20 mM, EDTA 1 mM). Para visualizar el ADN, los geles se tiñeron durante 10 min con 0,7 gg/ml de bromuro de etidio y el exceso de colorante se eliminó mediante varios lavados con agua. Las CI50 se determinaron cuantificando la banda de ADN del cinetoplasto dentro del pocillo del gel y los minicírculos decatenados que migran al gel en cada una de las reacciones a partir de una imagen del gel mediante un método densitométrico utilizando el software Quantity One (Bio-rad).

Los ejemplos representativos que pertenecen a la fórmula I fueron evaluados contra las enzimas ADN girasa de E. coli y Topo IV utilizando un ensayo de superenrollamiento basado en gel para determinar la inhibición de la girasa y un ensayo de decatenación para determinar la inhibición de Topo IV. Los resultados de las topoisomerasas bacterianas de tipo II (girasa y Topo IV) se presentaron en la tabla 2. Los resultados presentados en la tabla 2 indican que los compuestos que pertenecen a la fórmula I ejercen su actividad antibacteriana a través de la inhibición de la actividad de la topoisomerasa bacteriana de tipo II y significa el doble modo de inhibición de la actividad antibacteriana observada de los compuestos.

Tabla 2

Ejemplo 34: estudios de susceptibilidad antibacteriana utilizando aislados clínicos de cepas de bacterias Gram negativas sensibles y resistentes a fármacos:

Para probar si los compuestos de la serie pudieron retener la actividad antibacteriana contra cepas clínicas de bacterias, los estudios de susceptibilidad antibacteriana (determinación de CIM50 y CIM90) se llevaron a cabo para un compuesto representativo (Ejemplo 15, Compuesto 15) de la serie utilizando cepas clínicas de cinco especies bacterianas Gram negativas (E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii, E. cloacae) de acuerdo con las pautas estándar de CLSI y los resultados obtenidos se presentan en la tabla 3. Los fármacos estándar ciprofloxacino y meropenem se usaron como controles positivos en el estudio.

Tabla 3: resultados de estudios de CIM50 y CIM90

Ejemplo 35: ensayo de inhibición de hERG

Para probar si los compuestos de la serie tienen algún riesgo de seguridad al inhibir el canal de iones cardíaco, particularmente el canal de potasio (IKr, hERG), los compuestos se probaron mediante ensayos electrofisiológicos para evaluar su actividad potencial en el canal de iones hERG. Los compuestos se probaron para determinar la inhibición del canal de K+ del gen relacionado con el éter-a-go-go humano (hERG) usando electrofisiología automatizada QPatch HTX. Se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos utilizando diluciones en serie triples a partir de una concentración de prueba final máxima de 300 pM y los resultados se presentan en la tabla 4.

Los compuestos se solubilizaron a 100 mM en DMSO antes de la dilución en HBPS a 300 pM. Se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos utilizando diluciones en serie de 3,16 veces de la concentración de prueba superior.

Procedimiento:

Los registros electrofisiológicos se realizaron a partir de una línea celular de ovario de hámster chino que expresaba de manera estable el canal de potasio hERG de longitud completa. Las corrientes iónicas de células individuales se midieron en una configuración de pinza de parche de células enteras a temperatura ambiente (21 -23 °C) utilizando la plataforma QPatch HTX (Sophion). La solución intracelular contenía (mM): 120 KF, 20 KCl, 10 EGTA, 10 HEPES y se tamponó a pH 7,3. La solución extracelular (solución salina fisiológica tamponada con HEPES, HBPS) contenía (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 glucosa, tamponada a pH 7,4. Las células se sujetaron a un potencial de retención de -80 mV. Las células se escalonaron a 20 mV durante 2 s y luego a -40 mV durante 3 s antes de volver al potencial de retención. Este barrido se repitió 10 veces a intervalos de 10 s. Las corrientes de hERG se midieron desde el escalón de cola y se referenciaron a la corriente de mantenimiento. A continuación, los compuestos se incubaron durante 2 minutos antes de una segunda medición de la corriente del canal iónico usando un tren de pulsos idéntico.

Tabla 4: valores de CI50 de hERG

Ejemplo 36: formulación intravenosa del Ejemplo 15 para estudios farmacocinéticos (PK)

El Ejemplo 15 se formuló en una solución de ácido L-ascórbico al 10 % en agua para lograr la solubilidad deseable para la vía de administración intravenosa y se ajustó a pH 4 con NaOH 1 N.

Procedimiento: se pesó la cantidad apropiada del Ejemplo 15 para someterse a prueba y disolverse en 1 ml de la solución de ácido ascórbico al 10 %. (Agitar en vórtex durante unos segundos si el compuesto no se disuelve instantáneamente). Se sometió a ultrasonidos la solución del compuesto a temperatura ambiente durante 5 minutos usando un sonicador de baño para obtener una solución visualmente clara. El pH de la solución preparada anteriormente se ajustó a pH ~ 4 con solución de NaOH 1 N (p/v) con sonicación (pH de formulación final ~ 4). Los detalles de la solubilidad de la formulación del Ejemplo 15 se dan en la tabla 5.

Tabla 5: solubilidad de la formulación IV

La formulación IV preparada del Ejemplo 15 se observó que era estable a temperatura ambiente durante más de 24 horas.

Ejemplo 37: estudios farmacocinéticos (PK) in vivo en ratas

Los estudios farmacocinéticos en ratas se llevaron a cabo en ratas Sprague-Dawley (SD) para estimar el aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la vida media terminal del Ejemplo 15 después de una infusión intravenosa (IV) de 1 h.

El Ejemplo 15 mostró un aclaramiento moderado, un volumen de distribución bajo y una vida media corta en ratas SD. Se observó un aumento proporcional a la dosis en AUC y Cmáx durante la infusión IV del Ejemplo 15 a dosis de 5, 10, 30 y 100 mg/kg en ratas SD. Este estudio sugiere que el Ejemplo 15 tiene un perfil farmacocinético deseable para mantener los niveles en sangre del producto original por encima de las CIM para demostrar la eficacia en modelos de infección en ratas mediante la administración por infusión IV.

Procedimiento: el objetivo de este estudio fue investigar el perfil farmacocinético del Ejemplo 15, después de dosis únicas ascendentes mediante infusión intravenosa (IV) a velocidad constante durante 1 h, en ratas macho Sprague Dawley. El estudio se realizó utilizando el siguiente diseño de estudio (n=3/grupo). El diseño experimental farmacocinético para el Ejemplo 25 se tabula en la tabla 6 a continuación:

Tabla 6 : diseño experimental farmacocinético para el Ejemplo 15

Se utilizó un muestreo de sangre en serie para la recolección de sangre. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis, 0,25, 0,5 h (durante la infusión), 1 h (final de la infusión) y 0,033, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la infusión. En cada punto de tiempo, se recogieron aproximadamente 100 gl de sangre de la vena yugular en un tubo de microcentrífuga etiquetado que contenía solución de K2EDTA 200 mM (20 gl por ml de sangre) y el volumen equivalente de solución salina heparinizada se reemplazó después de la recogida de la muestra. Las muestras de sangre se procesaron para obtener las muestras de plasma en el intervalo de 30 minutos del tiempo de muestreo programado. Todas las muestras de plasma se almacenaron por debajo de -60 °C hasta el bioanálisis.

Las muestras de plasma se analizaron para determinar el Ejemplo 15 utilizando un método de CL-EM/EM adecuado para su propósito con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 8 ,1 ng/ml. Los parámetros farmacocinéticos del Ejemplo 15 se calcularon utilizando la herramienta de análisis no compartimental del software validado Phoenix® WinNonlin® (versión 6.4) con método lineal ascendente y logarítmico descendente para estimar el AUC.

Las ratas Sprague Dawley macho (de 8-12 semanas de edad, con un peso de 280 ± 20 g en el momento de la dosificación) utilizadas en el estudio se obtuvieron de Invigo Research laboratories, EE. UU. La solución anestésica (ketamina y xilazina) se preparó mezclando 2 ml de ketamina (50 mg/ml) con 0,5 ml de xilazina (20 mg/ml). Las ratas fueron anestesiadas con una solución de ketamina y xilaxina por vía intraperitoneal a una dosis de 1 ml/kg. Se canularon las venas yugular y femoral de rata y el estudio se realizó 48 h después de la canulación. Todos los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y se les proporcionó alimento 4 horas después de la administración de la dosis. Todos los animales recibieron agua ad libitum durante el período de estudio. El perfil farmacocinético IV del Ejemplo 15 se presentó en la tabla 7.

Tabla 7: perfil farmacocinético del Ejemplo 15

Ejemplo 38: eficacia in vivo del ejemplo 15 en modelos de infección de rata: eficacia in vivo en modelo de K. pneumoniae de muslo de rata:

El Ejemplo 15 se sometió a prueba en un modelo de infección de muslo de rata después de la infusión intravenosa del compuesto en dosis de 100 mg/kg de una vez, 30 mg/kg una vez al día durante un período de 1 h para evaluar su eficacia. Este estudio se realizó siguiendo todas las prácticas éticas establecidas en las directrices para el cuidado de los animales (N .2 de registro 1852/PO/Rc/S/16/CPCSEA). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Animal Institucional (IAEC) del centro de pruebas. La formulación utilizada fue ácido L-ascórbico al 10 % en agua fresca MilliQ (p/v) con pH ajustado a ~4,0 con NaOH 1 N. El día - 4 (4 días antes de la fecha deseada de infección), se administró a cada rata una única inyección intraperitoneal de ciclofosfamida equivalente a 150 mg/kg y se devolvió a su jaula. El día 1 (un día antes de la infección) cada rata recibió una dosis equivalente a 100 mg/kg de ciclofosfamida. Este procedimiento aseguró que los animales serían neutropénicos el día 0. El día de la infección, el cultivo nocturno del microrganismo apropiado [E. coli [ATCC25922]/ A. baumannii [ATCC19606]/ K. pneumoniae [ATCC13883] se ajustó a 1 DO [igual a -109 UFC/ml], se centrifugó y las células se sedimentaron. Las células sedimentadas se suspendieron en solución salina normal estéril para obtener 107 UFC/ml y se usaron para la infección. El inóculo se diluyó diez veces en serie en caldo CSDB estéril y 0,05 ml de seis diluciones se sembraron en placas de agar CSDA para determinar el recuento viable (UFC/ml) del inóculo. Todos los animales se dividieron en diferentes grupos según lo especificado en el diseño experimental para cada microorganismo. Todas las infecciones se realizaron en una cabina de seguridad biológica, con protección apropiada del personal. La infección se realizó inyectando 0,2 ml de inóculo [aproximadamente 1 x 107 UFC/ml en caldo] del microorganismo apropiado utilizando una jeringa y aguja de 1,0 ml, post-lateralmente en el muslo derecho del animal [aproximadamente 2 x 106 UFC/muslo]. Tuvo lugar una agitación/mezcla suave del inóculo entre dos animales para una distribución uniforme.

Dos horas después de la infección, a los animales de los grupos 4, 5 y 6 se les administró por vía intravenosa el ejemplo 15, como una infusión de velocidad constante (duración de la infusión 1 h), bajo anestesia de ketamina 60 mg/kg IP xilazina 10 mg/kg IP, en un volumen de dosis de 10 ml/kg, a la velocidad de 0,16 ml/min. Los niveles de dosis del Ejemplo 15 fueron 10, 30 y 100 mg/kg. Ciprofloxacino [10 mg/kg] y el vehículo [ácido L-ascórbico al 10 % en agua fresca MilliQ (p/v) con ajuste de pH [a pH ~ 4,0] con solución de hidróxido de sodio 1 N (p/v)] se dosificaron por vía intravenosa como dosis única en bolo. La duración total del estudio fue de 10 h.

Los animales se sacrificaron 10 h después de la infección y se recogieron tejidos de muslo para enumerar el recuento de UFC bacterianas. Los músculos del muslo se extirparon asépticamente, se pesaron y se colocaron en 1 ml de caldo CSDB estéril y se homogeneizaron (Omni Tip (manual de 220 V)). Se prepararon diluciones seriadas de diez veces de los homogeneizados de muslo en caldo de lactosa estéril y se sembraron 0,05 ml de cuatro diluciones para cada muslo en placas de agar CSDA. Las colonias bacterianas se enumeraron después de una incubación durante la noche a 37 °C. Las densidades bacterianas se estimaron como Log10UFC/gramo de muslo. Se estimó la Media ± DE de Log10UFC/gramo de muslo en cada grupo. Las diferencias significativas entre las medias de los grupos y el control se analizarán mediante ANOVA de una vía, seguido de una prueba de comparación múltiple de Dunnett, utilizando Graphpad Prism con niveles de confianza del 95 %. Se consideró significativo un valor de P < 0,05. Los resultados del estudio de eficacia se presentan en la tabla 8.

Tabla 8 : eficacia de BWC0977 contra K. pneumoniae [ATCC25922] en un modelo de infección de muslo neutropénica en rata

El ejemplo 15 mostró una eficacia dependiente de la dosis significativa con respecto al control de 2 h después de la infección (PI) a 10 y 30 mg/kg, y fue bacteriostático a 3 mg/kg en comparación con el control de 2 h PI y la eficacia fue comparable al fármaco estándar ciprofloxacino en dosis similar (10 mg/kg).

Eficacia in vivo en modelo de E. coli de infección del tracto urinario (ITU) de rata:

El propósito de este estudio es evaluar la eficacia del Ejemplo 15 contra E. coli [ATCC25922] después de dosis únicas de infusión intravenosa de 3, 10 y 30 mg/kg en un modelo de rata con infección del tracto urinario

Procedimiento

Antes del inicio del proceso de infección todos los animales se dividieron en diferentes grupos. Todas las jaulas de animales agrupadas se llevaron a una sala de procedimientos, cerca de una cabina de seguridad biológica. Todas las infecciones se realizaron en una cabina de seguridad biológica, con la protección del personal apropiada. Los animales se anestesiaron mediante una inyección intraperitoneal de un cóctel de ketamina y xilazina (60+10 mg/kg i.p.). Una vez que los animales estuvieron en un plano de anestesia lo suficientemente profundo como se controló mediante el reflejo del pedal, se afeitó la pared abdominal de cada rata con maquinillas eléctricas y se limpió la piel con yoduro de povidona al 10 %. Después de una incisión de 1,5 a 2 cm en la pared abdominal inferior, los músculos de la pared abdominal se separaron con disección roma. Se aisló y expuso la vejiga urinaria, se extrajo la orina del interior de la vejiga y se inyectó en la vejiga 0,1 ml de solución salina estéril o cultivo bacteriano de E. coli (aproximadamente 1 x 108UFC/animal). Después de la reposición de la vejiga a su ubicación original, se aproximaron los músculos abdominales mediante sutura y se cerró la piel. Las heridas se limpiaron con yoduro de povidona al 10 %.

El vehículo de formulación IV utilizado fue ácido L-ascórbico al 10 % en agua fresca MilliQ (p/v) con pH ajustado a 4,0 con solución de hidróxido de sodio 1 N (p/v) y el volumen de dosis fue de 10 ml/kg. Meropenem se preparó en agua MilliQ y el pH de la solución se ajustó a 4,5 usando HCl. Cuatro horas después de la infección, se dosificó a los animales por vía intravenosa, como dosis únicas (para los compuestos de prueba), como una infusión de velocidad constante, bajo anestesia de 60 mg/kg IP de ketamina 10 mg/kg IP de xilazina, a un volumen de dosis de 10 ml/kg, a la velocidad de 0,03 ml/min. Los niveles de dosis de los compuestos de prueba fueron 3, 10 y 30 mg/kg. Meropenem se administró como una dosis única en bolo a un volumen de dosis de 5 ml/kg. Todos los animales se sacrificaron a las 24 h después de la infección, como se especifica en el diseño experimental, mediante una sobredosis de CO2 en una cámara de exposición adecuada. Los animales del grupo 1 se sacrificaron a las 4 h después de la infección.

Los animales eutanizados se sumergieron en etanol al 70 % para la descontaminación de la superficie. Los órganos se extrajeron asépticamente; se cortó la vejiga cerca de la uretra y se extirparon los riñones mediante disección roma para evitar el sangrado. La vejiga y cada riñón por separado se homogeneizaron en PBS. Las UFC por mililitro de homogeneizado de vejiga y riñón se determinaron después de 18 a 24 h de incubación a 37 °C. Se enumeró el número de bacterias por órgano y los resultados del estudio se presentan en las tablas 9 y 10.

Tabla 9: eficacia del Ejemplo 15 contra E. c o li [ATCC25922] en modelo de rata de infección del tracto urinario - riñones

*(P<0,05) Significativamente diferente del control de infección 4 h PI; #(P<0,05) Significativamente diferente del control de infección 24 h PI

Tabla 10: eficacia del Ejemplo 15 contra E. c o l i [ATCC25922] en modelo de rata de infección del tracto urinario -vejiga

El Ejemplo 15 mostró una dependencia de la dosis significativa con respecto al control 4 h PI a 10 y 30 mg/kg y fue bacteriostático a 3 mg/kg en comparación con el control 4 h PI y la eficacia fue comparable al fármaco estándar meropenem en dosis similar (30 mg/kg).

Eficacia in vivo en modelo de P. aeruginosa de pulmón de rata:

El propósito de este estudio era evaluar la eficacia del ejemplo 15 contra P. aeruginosa [ATCC27853], después de dosis únicas de infusión intravenosa de 10, 30 y 100 mg/kg en un modelo de infección pulmonar neutropénica en ratas. Procedimiento

Antes del inicio del proceso de infección, todos los animales se dividieron en diferentes grupos. Todas las jaulas de animales agrupadas se llevaron a una sala de procedimientos, cerca de una cabina de seguridad biológica. Todas las infecciones se realizaron en una cabina de seguridad biológica, con la protección del personal apropiada. Los animales se colocaron en una cámara de inducción y se indujo la anestesia exponiendo a los animales a isoflurano al 3-5 % en un flujo de oxígeno ajustado a aproximadamente (~) 1 litro por minuto (LPM). Una vez que los animales se encontraban en un plano de anestesia lo suficientemente profundo como se controló mediante el reflejo del pedal, se extrajeron e infectaron (2). La infección se inició instilando 0,07 ml (que contenía ~1x109 UFC/ml) del inóculo; 35 ml en cada fosa nasal del animal anestesiado usando una pipeta de 100 ml (~7X107UFC/animal). Tuvo lugar un mezclado suave del inóculo entre dos animales para una distribución uniforme.

El vehículo de formulación IV utilizado para el ejemplo 15 fue ácido L-ascórbico al 10 % en agua fresca MilliQ (p/v) con pH ajustado a ~ 4,0 con solución de hidróxido de sodio 1 N (p/v) y el volumen de dosis fue de 10 ml/kg. Meropenem se formuló en solución salina. Cuatro horas después de la infección, los animales recibieron dosis intravenosas, en dosis únicas, por infusión, con anestesia de 60 mg/kg IP de ketamina 10 mg/kg IP de xilazina, a un volumen de dosis de 10 ml/kg, a una velocidad constante de 0,03 ml/ mín. Los niveles de dosis del Ejemplo 15 de prueba fueron 10, 30 y 100 mg/kg.

Todos los animales en grupos fueron sacrificados a las 24 h después de la infección, como se especifica en el diseño experimental, mediante una sobredosis de CO ² en una cámara de exposición adecuada. Los animales del grupo 1 se sacrificaron 4 horas después de la infección. Los animales eutanizados se sumergieron en etanol al 70 % para la descontaminación de la superficie. Todo el pulmón se aisló asépticamente, se pesó y se colocó en 1 ml de caldo CSDB estéril y se homogeneizó (Omni Tip (220 V manual)). Se prepararon diluciones seriadas de diez veces de los homogeneizados de pulmón en caldo CSD estéril y se sembraron 0,05 ml de cuatro diluciones para cada tejido en placas de agar CSDA. Las colonias bacterianas se enumeraron después de una incubación durante la noche a 37 °C. Las densidades bacterianas se estimaron como Log ¹ üUFC/g de pulmón. La media ± DE de Log ¹ üUFC/g de pulmón se estimó en cada grupo. Las diferencias significativas entre las medias de los grupos y el control se analizaron mediante ANOVA de una vía, seguido de una prueba de comparación múltiple de Dunnett, utilizando Graphpad Prism con niveles de confianza del 95 %. Se consideró significativo un valor de P <0,05 y los resultados del estudio se presentaron en la tabla 10.

Tabla 11: eficacia del Ejemplo 15 contra P. aeruginosa [ATCC27853] en un modelo de infección pulmonar neutropénica en rata

El Ejemplo 15 mostró una eficacia significativa a dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg con respecto al control de infección temprano, mientras que 10 mg/kg fue bacteriostático en comparación con el control de infección temprano PI y la eficacia fue comparable al fármaco estándar meropenem en una dosis similar (30 mg/kg).

Ventaja

Los ejemplos de implementación mencionados anteriormente tal como se describen sobre este tema y su equivalente tienen muchas ventajas, incluidas las que se describen.

Los compuestos de la presente divulgación muestran una alta actividad antibacteriana contra diversos patógenos, incluidas las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas a través de la inhibición de la topoisomerasa bacteriana a través de un mecanismo novedoso.

Los compuestos de la presente divulgación exhiben un alto grado de selectividad contra el canal hERG y pueden carecer de cardiotoxicidad en animales y humanos.

La ejemplificación representativa de la presente divulgación demuestra un perfil farmacocinético deseable en ratas y eficaz en diversos modelos de infección de rata, lo que confirma la prueba in vivo del principio en animales a través de la inhibición de la topoisomerasa bacteriana.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I

o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas,

en donde

R ¹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C ^1-6 , alquenilo C ^2-6 , cicloalquilo C ^3-6 , alquilamino C ^1-6 , aminoalquileno C ^1-6 , anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C ^1-6 , SO ³ H, SO ² R ⁹ , COOR ⁹ , CONHR ⁹ o SO ² NHR ⁹ , en donde R ⁹ se selecciona de H, alquilo C ^1-6 , metilsulfona, alquilo C ^1-6 , O-alquilo C ^1-6 , O-haloalquilo C ^1-6 , cicloalquilo C ^3-6 , anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C ^3-6 , aminocicloalquilo C ^3-6 , alquilamino C ^1-6 o di(alquil C ^1-6 )amino;

R ² y R ³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ^1-6 , flúor, O-alquilo C ^1-6 , hidroxilo y amino;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, O-alquilo C ^1-6 e hidroxilo;

X ¹ es N o CR ⁴ ;

R ⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , haloalquilo C ^1-6 , -O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 ;

X ² es N o CR ⁵ ;

R ⁵ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , haloalquilo C ^1-6 , -O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 ;

X ³ es N o CR6; y X ⁴ es CH o C-alquilo C ^1-6 cuando la línea de puntos (----) representa un enlace, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , -O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 , en donde alquilo C ^1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

X ⁴ es CH ² u O; y X ³ es CH ² cuando la línea de puntos (---) no representa un enlace;

n ¹ es 0 o 1;

n ² es de 0 a 2;

Y ² e Y ³ se seleccionan independientemente de -N o CR ⁷ ;

R ⁷ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , haloalquilo C ^1-6 , -O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 ;

Z ¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH ² ; y

R⁸se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^1-6y flúor.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde

R ¹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C ^1-6 , alquenilo C ^2-6 , cicloalquilo C ^3-6 , alquilamino C ^1-6 , aminoalquileno C ^1-6 , anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C ^1-6 , SO ³ H, SO ² R ⁹ , COOR ⁹ , CONHR ⁹ o SO ² NHR ⁹ , en donde R ⁹ se selecciona de H, alquilo C ^1-6 , metilsulfona, O-alquilo C ^1-6 , O-haloalquilo C ^1-6 , cicloalquilo C ^3-6 , anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C ^3-6 , aminocicloalquilo C ^3-6 , alquilamino C ^1-6 o di(alquil C ^1-6 )amino;

R ² y R ³ se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metoxi, hidroxilo y amino; siempre que al menos uno de R ² y R ³ sea hidrógeno;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metoxi, ciano e hidroxilo;

X ¹ es N o CR ⁴ ;

X ² es N o CR ⁵ ;

X ³ es N o CR6; y X ⁴ es CH o C-alquilo C ^1-6 en donde la línea de puntos (----) representa un enlace;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , -O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 , en donde alquilo C ^1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

n ¹ es 0 o 1;

n ² es de 0 a 2;

Y ² e Y ³ se seleccionan independientemente de -N o CR ⁷ ;

Z ¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH ² ; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ^1-6 y flúor.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde

R ² y R ³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, flúor, metilo, metoxi y amino; siempre que al menos uno de R ² y R ³ sea hidrógeno;

X ¹ es N o CR ⁴ ;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C^1-3y alquilo C^1-3;

X ² es N o CR ⁵ ;

R⁵se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C^1-3y alquilo C^1-3;

X ³ es N o CR6; y X ⁴ es CH o C-CH ³ en donde la línea de puntos (----) representa un enlace;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C ^1-3 y alquilo C ^1-3 , en donde alquilo C ¹ - ³ está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

X4 es CH ² u O; y X3 es CH ² cuando la línea de puntos (---) no representa un enlace;

n es 0 o 1;

n ² es de 0 a 2;

Y ² e Y ³ se seleccionan independientemente de -N o CR ⁷ ;

R ⁷ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-3 y alquilo C ^{1 -3} ;

Z ¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH ² ; y

4. Un compuesto de fórmula I,

en donde

R ¹ se selecciona del grupo que consiste en CH ³ , CH ² CH ³ , CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH ² CF ³ , CH ² CHFCH ³ , CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2, CH2CH2SO2CH3,

R ² y R ³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo C ^1-6 , O-alquilo C ^1-6 , hidroxilo y amino; siempre que al menos uno de R ² y R ³ sea hidrógeno;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, O-alquilo C^1-6e hidroxilo;

Xi es N o CR ⁴ ;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, O-haloalquilo C^1-6y alquilo C^1-6;

X ² es N o CR ⁵ ;

R ⁵ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , haloalquilo C ^1-6 , O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 ;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-3 y alquilo C ^1-3 , en donde alquilo C ^1-3 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino;

X ⁴ esCH ² u O; y X ³ es CH ² cuando la línea de puntos (---) no representa un enlace;

n ¹ es 0 o 1;

n ² es de 0 a 2;

Y ² y Y ³ se seleccionan independientemente de N o CR ⁷ ;

Z ¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH ² ; y

5. Un compuesto según la reivindicación 4, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde

R ¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH ³ , CH ² CH ³ , CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH ² CF ³ , CH ² CHFCH ³ , CH ² CF ² CH ³ , CH2CH(OH)CH3, CH ² CH ² OH, CH ² CH ² OCH ³ , CH2CH(OCH3)CH3, CH ² CH ² NH ² , CH ² CH ² NHCH ³ , CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH ² CHFCH ² NH ² , CH ² CH ² SO ² CH ³ ,

R ² y R ³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, metoxi, flúor y amino; siempre que al menos uno de R ² y R ³ sea hidrógeno;

X ¹ es N o CR ⁴ ;

R ⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , haloalquilo C ^1-6 , O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 ;

X ² es N o CR ⁵ ;

X⁴es CH²u O; y X³es CH²cuando la línea de puntos (---) no representa un enlace;

ni es 0 o 1;

ri ² es de 0 a 2;

Y ² e Y ³ se seleccionan independientemente de -N o CR ⁷ ;

R ⁷ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ¹ - ⁶ , haloalquilo C ¹ - ⁶ , O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ¹ - ⁶ ;

Z ¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH ² ; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor.

6. Un compuesto según la reivindicación 4, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde

R ¹ se selecciona del grupo que consiste en CH ³ , CH ² CH ³ , CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH ² CF ³ , CH ² CHFCH ³ , CH ² CF ² CH ³ , CH2CH(OH)CH3, CH ² CH ² OH, CH ² CH ² OCH ³ , CH2CH(OCH3)CH3, CH ² CH ² NH ² , CH ² CH ² NHCH ³ , CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH ² CHFCH ² NH ² , CH ² CF ² CH ² NH ² , CH ² CH ² SO ² CH ³ ,

R ² y R ³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi y amino; siempre que al menos uno de R ² y R ³ sea hidrógeno;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, F, CN e hidroxilo;

X ¹ es N o CR ⁴ ;

R ⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C ^1-3 y alquilo C ^{1 -3} ;

X ² es N o CR ⁵ ;

R ⁵ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C ^1-3 y alquilo C ^{1 -3} ;

n ¹ es 0 o 1;

n ² es de 0 a 2;

Y ² e Y ³ se seleccionan independientemente de -N o CR ⁷ ;

R ⁷ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, -O-alquilo C ^1-3 y alquilo C ^{1 -3} ;

Z ¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH ² ; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor.

7. Un compuesto según la reivindicación 4, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde

Ri se selecciona del grupo que consiste en CH ³ , CH ² CH ³ , CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH ² CF ³ , CH ² CHFCH ³ , CH ² CF ² CH ³ , CH2CH(OH)CH3, CH ² CH ² OH, CH ² CH ² OCH ³ , CH2CH(OCH3)CH3, CH ² CH ² NH ² , CH ² CH ² NHCH ³ , CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH ² CHFCH ² NH ² , CH ² CF ² CH ² NH ² , CH ² CH ² SO ² CH ³ ,

R ² y R ³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi, flúor e hidroxilo; siempre que al menos uno de R ² y R ³ sea hidrógeno;

X ¹ es N o CR ⁴ ;

X ² es N o CR ⁵ ;

n ¹ es 0 o 1;

n ² es de 0 a 2;

Y ² e Y ³ se seleccionan independientemente de -N o CR ⁷ ;

Z ¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH ² ; y

8. Un compuesto según la reivindicación 4, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, en donde

R ¹ se selecciona del grupo que consiste en CH ³ , CH ² CH ³ , CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH ² CF ³ , CH ² CHFCH ³ , CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH ² CHFCH ² NH ² , CH ² CF ² CH ² NH ² , CH ² CH ² SO ² CH ³ ,

R²y R³se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metoxi, amino e hidroxilo;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi e hidroxilo;

X ¹ es N o CR ⁴ ;

R ⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi y metilo;

X ² es N o CR ⁵ ;

R ⁵ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi y metilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi, metilo, CH ² OH y CH ² NH ² ;

n es 0 o 1;

n ² es de 0 a 2;

Y ² e Y ³ se seleccionan independientemente de -N o CR ⁷ ;

R ⁷ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, metoxi y metilo;

Z ¹ es O; y

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y flúor.

9. El compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, que se selecciona de un grupo que consiste en:

6-(5-(((3-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)propil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 1)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 2)

(R)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 3)

(S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 4)

(S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 6)

(R)-6-(5-(((2-(6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 7)

(S)-6-(5-(((2-(6-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 9)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 10)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-4-(hidroximetil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 12)

(S)-6-(5-(((2-(4-(aminometil)-7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 13)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 15)

(S)-2-(5-(((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8H)-ona (Ejemplo 16)

6-((S)-5-((((S)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 18)

6-((S)-5-((((R)-3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 19)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 20)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1-(2-metoxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 21)

(S)-6-(5-(((3-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)propil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 22)

(S)-6-(5-(2-((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 24)

(R)-6-(5-(2-((2-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 25)

(S)-6-(5-(((2-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 26)

(S)-6-(5-(2-((2-(1-etil-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 27)

(S)-6-(5-(((2-(7-fluoro-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 28)

(S)-6-(5-(((2-(3-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ejemplo 29)

10. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A) y un compuesto de fórmula (B)

en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener el compuesto de fórmula I.

11. El procedimiento según la reivindicación 10, en donde R ¹ de fórmula (A) se selecciona del grupo que consiste en alquilo C ^1-6 , alquenilo C ^2-6 , cicloalquilo C ^3-6 , alquilamino C ^1-6 , aminoalquileno C ^1-6 , anillo de carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi C ^1-6 , SO ³ H, SO ² R ⁹ , COOR ⁹ , CONHR ⁹ o SO ² NHR ⁹ , en donde R ⁹ se selecciona de H, alquilo C ^1-6 , metilsulfona, alquilo C ^1-6 , O-alquilo C ^1-6 , O-haloalquilo C ^1-6 , cicloalquilo C ^3-6 , anillo de heterociclilo de 3-7 miembros que puede estar completamente saturado o insaturado o parcialmente insaturado que tiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, cicloalquilamino C ^3-6 , aminocicloalquilo C ^3-6 , alquilamino C ^1-6 , o di(alquil C ^1-6 )amino; R ² y R ³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ^1-6 , flúor, O-alquilo C ^1-6 , hidroxilo y amino; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, O-alquilo C ¹ -6 e hidroxilo; X ¹ es N o CR ⁴ ; R ⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , haloalquilo C ^1-6 , -O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 ; X ² es N o CR ⁵ ; R ⁵ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , haloalquilo C ^1-6 , -O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 ; X ³ es N o CR6; y X ⁴ es CH o C-alquilo C ^1-6 cuando la línea de puntos (----) representa un enlace, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , -O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 , en donde alquilo C ^1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; X ⁴ es CH ² u O; y X ³ es CH ² cuando la línea de puntos (---) no representa un enlace;

n ¹ es 0 o 1;

Y ² e Y ³ de fórmula (B) se seleccionan independientemente de -N o CR ⁷ ; R ⁷ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -O-alquilo C ^1-6 , haloalquilo C ^1-6 , -O-haloalquilo C ^1-6 y alquilo C ^1-6 ; Z ¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S y CH ² ; n ² es de 0 a 2; y R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹ -6 y flúor; en donde el al menos un agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y combinaciones de los mismos; y

en donde el adsorbente se selecciona del grupo que consiste en tamices moleculares, gel de sílice, zeolitas, sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro, carbón activado y combinaciones de los mismos.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas para uso como medicamento.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas para su uso para destruir o inhibir el crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, el compuesto para su uso según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas de los mismos, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una bacteria Gram-positiva o una bacteria Gram-negativa.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas o formas ópticamente activas junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente en combinación con al menos un antibiótico.