CN103958525A - 3,7-二取代八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮抗生素 - Google Patents

3,7-二取代八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮抗生素 Download PDF

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乔治·吕迪
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Abstract

本发明是关于式I的抗细菌化合物

Description

3,7-二取代八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮抗生素
技术领域
本发明是关于3,7-二取代八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮抗生素衍生物、含有其的医药抗细菌组合物和这些化合物在制造用以治疗感染(例如细菌感染)的医药中的用途。这些化合物是有效抵抗各种人类和兽类病原体(尤其包括革兰氏阳性(Grampositive)和革兰氏阴性(Gram negative)需氧和厌氧细菌和分枝杆菌)的有用抗微生物剂。
背景技术
抗生素的大量使用已对微生物施加选择性进化压力以产生基于遗传的抗性机制。现代药品和社会-经济行为通过对病原性微生物产生缓慢生长情形(例如在人工关节中)和通过支撑长期宿主储存器(例如在免疫力低下患者中)加剧抗性出现的问题。
在医院中，愈来愈多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正变得抗多种药物且因此难以(若并非不可能)治疗：
-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹啉酮具有抗性且现在甚至对万古霉素(vancomycin)也具有抗性；
-肺炎链球正变得对青霉素或喹啉酮抗生素具有抗性且现在甚至对新巨环内酯也具有抗性；
-肠球菌(Enterococci)对喹啉酮和万古霉素具有抗性且β-内酰胺抗生素对抵抗这些菌株无效；
-肠杆菌科(Enterobacteriaceae)对头孢菌素和喹啉酮具有抗性；
-绿脓杆菌对β-内酰胺和喹啉酮具有抗性。
已在利用目前所用抗生素的疗法期间经选择的其他新出现的生物体(如不动细菌属(Acinetobacter spp.)或难养芽孢梭菌(Clostridium difficile))正变成医院中的真正问题。另外，正引起持续性感染的微生物正越来越多地被视为严重慢性疾病(例如消化性溃疡)或心脏病的主因或辅因子。
发明内容
本发明首次阐述具有抗生素活性的反式-3,7-二取代八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮衍生物。
具体实施方式
本发明的各种实施例呈现于下文中：
1)本发明是关于式I化合物，其中八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪酮部分的相对构型是呈反式
其中
K代表基团Ka
其中R1a代表烷氧基、卤素或氰基(尤其烷氧基)；
Ua、Va、Wa中的一或两者(尤其两者)代表N且其余各自代表CH；
Xa代表CRa，其中Ra代表氢或卤素(尤其氟)；
A代表CHRb，其中Rb代表氢或羟基；
或K代表基团Kb
其中R1b代表氢、烷氧基、卤素或氰基(尤其烷氧基)；
Ub、Vb和Wb(尤其Ub或Wb)中的一或两者代表N且其余各自代表CH；
或K代表基团Kc或Kd，其中
其中R1c和R1d独立地代表H或F；
Vc、Vd、Wc和Wd独立地代表CH或N；且
G代表基团Ga、Gb、Gc和Gd中的一者
其中M代表CH或N；且Q和Q'独立地代表O或S。
八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪酮部分的相对构型是呈反式；即，式I化合物是式IE1化合物或式IE2化合物或其任一混合物(例如外消旋体)：
立体异构体的相对构型是如下表示：例如，(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-甲氧基-6-氧基-6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮若未明确提及为外消旋体，则是指(4aR,8aR)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-甲氧基-6-氧基-6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮或(4aS,8aS)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-甲氧基-6-氧基-6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮或该两种镜像异构体的任一混合物(包括外消旋混合物)。
式I化合物可含有其他立体或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式I化合物可以立体异构体的混合物或优选以纯立体异构体存在。可以本领域技术人员公知的方式分离立体异构体的混合物。
以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义和本文中所用的其他表述，且除非另外清晰陈述的定义提供更广或更窄的定义，否则其意欲在整个说明书和权利要求范围中统一应用。
术语“烷基”单独或组合使用时是指含有1个至4个碳原子的饱和直链或具支链烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基和叔丁基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)是指如前文所定义含有x个至y个碳原子的烷基。
术语“烷氧基”单独或组合使用时是指含有1个至4个碳原子的直链或支链烷氧基。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前文所定义含有x个至y个碳原子的烷氧基。例如，(C1-C3)烷氧基含有1个至3个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。优选者是甲氧基和乙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选是指氟或氯。
术语“羟基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)是指-OH基。
在本文中，由波形线打断的键显示所绘示基团附接至分子的其余部分的点。例如，下文所绘示基团
是2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基。
应了解，在(例如)镜像异构体的上下文中使用的术语“经富集”在本发明的上下文中尤其意指，各别镜像异构体是以相对于各别其他镜像异构体至少70:30的比(经适当变通后：纯度)、特别地至少90:10的比(经适当变通后：70％/90％的纯度)存在。优选地，该术语是指各别基本上纯的镜像异构体。应了解，在(例如)诸如“基本上纯”等术语中使用的术语“基本上”在本发明的上下文中尤其意指，各别立体异构体/组合物/化合物等中至少90重量％、尤其至少95重量％且特别地至少99重量％的量是由各别纯立体异构体/组合物/化合物等组成。
当化合物、盐、医药组合物、疾病或诸如此类是以复数形式使用时，此也欲指单一化合物、盐、疾病或诸如此类。
本发明也是关于式I化合物的药理上可接受的盐和组合物和调配物。
若适当且方便，在本文中(且特别地在上述实施例中)对式I化合物的任何提及均应理解为也提及这些化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。
术语“医药上可接受的盐”是指无毒、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参照“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
此外，本文所用术语“室温”是指25℃的温度。
除非涉及温度时使用，否则置于数值“X”前面的术语“约”在本发明中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且优选是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的特定情形下，置于温度“Y”前面的术语“约”在本发明中是指温度自Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且优选是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。
每当使用词语“介于…之间”描述数值范围时，均应理解所指示范围的端点明确地包括在该范围中。例如：若描述温度范围是介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃和80℃是包括在该范围中；或者，若定义变量为介于1与4之间的整数，则此意指该变量是整数1、2、3或4。
2)第二实施例是关于根据实施例1)的式I化合物，其也是式IE1化合物：
其中八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪酮部分的绝对构型是如式IE1中所绘示[即，八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪酮部分的绝对构型是(4aS,8aS)]。
3)第三实施例是关于根据实施例1)的式I化合物，其也是式IE2化合物：
其中八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪酮部分的绝对构型是如式IE2中所绘示[即，八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪酮部分的绝对构型是(4aR,8aR)]。
4)另一实施例是关于根据实施例1)至3)中任一实施例的化合物，其中K代表基团Ka或Kb。
5)特定而言，根据实施例4)的式I化合物可使得K代表基团Ka，其中R1a代表甲氧基，或使得K代表基团Kb，其中R1b代表甲氧基。
6)另一实施例是关于根据实施例1)至5)中任一实施例的化合物，其中K代表基团Ka。
7)另一实施例是关于根据实施例1)至4)和6)中任一实施例的化合物，其中，假使K代表Ka，则存在以下特征中的至少一者(以任一组合)：
·R1a代表烷氧基(尤其甲氧基)；
·Ua代表N，或Ua和Va二者均代表N，或尤其地，Ua和Wa二者均代表N；且其余Va和Wa各自代表CH；
·Xa代表CRa，其中Ra代表氢或氟(尤其Ra代表氟)；
·A代表CHRb，其中Rb代表氢或羟基(尤其Rb代表氢)。
8)另一实施例是关于根据实施例1)至7)中任一实施例的化合物，其中，假使K代表基团Ka，A代表CHRb，且Rb代表羟基，则附接至Rb的碳原子的绝对构型为(R)。
9)另一实施例是关于根据实施例1)至6)中任一实施例的化合物，其中K代表基团Ka且A代表CHRb，其中Rb代表氢。
10)另一实施例是关于根据实施例1)至6)中任一实施例的化合物，其中K代表基团Ka，A代表CHRb，其中Rb代表羟基，且附接至Rb的碳原子的绝对构型为(R)。
11)另一实施例是关于根据实施例1)至6)中任一实施例的化合物，其中K代表基团Ka，其中R1a代表甲氧基，Ua和Wa各自代表N且Va和Xa各自代表CH，Xa代表CRa，其中Ra代表氟，且A代表CHRb，其中Rb代表氢或羟基。
12)另一实施例是关于根据实施例1)至5)中任一实施例的化合物，其中K代表基团Kb。
13)另一实施例是关于根据实施例12)的化合物，其中R1b代表甲氧基，Ub代表N，Vb代表CH且Wb代表CH或N。
14)另一实施例是关于根据实施例1)至4)和12)中任一实施例的化合物，其中，假使K代表Kb，则存在以下特征中的至少一者(以任一组合)：
·R1b代表氢或烷氧基(特别地烷氧基，尤其地甲氧基)；
·Ub代表N，或Ub和Wb二者均代表N，或Ub和Vb二者均代表N；且其余Vb和Wb各自代表CH。
15)另一实施例是关于根据实施例1)至3)中任一实施例的化合物，其中K代表基团Kc或Kd。
16)另一实施例是关于根据实施例1)至3)和15)中任一实施例的化合物，其中，假使K代表Kc或Kd，则存在以下特征中的至少一者(以任一组合)：
·R1c，或分别地，R1d代表F；
·Vc和Wc二者均代表CH，Vc代表N且Wc代表CH，或Wc代表N且Vc代表CH，或Vc和Wc二者均代表N(在子实施例中：Vc和Wc二者均代表CH，或Vc代表N且Wc代表CH)；或分别地
·Vd和Wd二者均代表CH，Vd代表N且Wd代表CH，或Wd代表N且Vd代表CH，或Vd和Wd二者均代表N(在子实施例中：Vd和Wd二者均代表CH，或Vd代表N且Wd代表CH)。
17)另一实施例是关于根据实施例1)至16)中任一实施例的化合物，其中G代表基团Ga、Gb、Gc和Gd中的一者
其中M代表CH且Q'代表O或S，或M代表N且Q'代表S，且Q代表O或S。
18)另一实施例是关于根据实施例1)至17)中任一实施例的化合物，其中G代表Gd，其中M代表CH且Q'代表O或S，或M代表N且Q'代表S。
19)另一实施例是关于根据实施例1)至17)中任一实施例的化合物，其中G代表Ga、Gb或Gc，其中Q代表O或S。
20)另一实施例是关于根据实施例1)至3)中的一实施例的式I化合物，其中：
·K代表基团Ka
其中R1a代表甲氧基；
Ua和Wa各自代表N且Va和Xa各自代表CH；
Xa代表CRa，其中Ra代表氟；
A代表CHRb，其中Rb代表氢或羟基；
或K代表基团Kb
其中R1b代表甲氧基；
Ub代表N，Vb代表CH且Wb代表CH或N；且
·G代表基团Gb和Gc中的一者
其中Q代表O或S。
21)根据实施例20)的一变化形式，实施例20)的式I化合物可使得K代表基团Ka，其中Ka和R1a、Ua、Va、Wa、Xa和A是如实施例20)中所定义的。
22)根据实施例20)的另一变化形式，根据实施例20)的式I化合物可使得K代表基团Kb，其中Kb和R1b、Ub、Va和Wb是如实施例20)中所定义的。
23)根据一特定实施例，根据实施例20)至22)中的一实施例的式I化合物可使得G代表基团Gb，其中Gb是如实施例20)中所定义的。
24)根据另一特定实施例，根据实施例20)至22)中的一实施例的式I化合物可使得G代表基团Gc，其中Gc和Q是如实施例20)中所定义的。
25)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式I化合物，其是选自由以下组成的群：
·(4aR,8aR)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aS,8aS)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-羟基-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-喹啉-1-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-喹喔啉-1-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(6-甲氧基-3-氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-甲氧基-6-氧基-6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aS,8aS)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR,8aR)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR,8aR)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aS,8aS)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基)-7-[2-(6-甲氧基-3-氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(R)-2-[(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧基-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7-基甲基]-9-氟-1,2-二氢-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；和
·4-[(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧基-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7-基甲基]-3-氟-4,5-二氢-吡咯并[3,2,1-de][1,5]萘啶-7-酮。
在实施例25)的子实施例中，上文所列示具有相对构型(4aR*,8aR*)的化合物优选是镜像异构体富集的，具有绝对构型(4aR,8aR)或绝对构型(4aS,8aS)。
26)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式I化合物，其是选自由以下组成的群：
·(4aR*,8aR*)-7-(2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-7-((2RS)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-2-羟基乙基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
·(4aR*,8aR*)-7-(((R)-9-氟-4-氧基-2,4-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-基)甲基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；和
·(4aR*,8aR*)-7-(2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮。
在实施例26)的子实施例中，上文所列示具有相对构型(4aR*,8aR*)的化合物优选是镜像异构体富集的，具有绝对构型(4aR,8aR)或绝对构型(4aS,8aS)。
27)本发明另外是关于选自由实施例25)和26)中所列示化合物组成的群的式I化合物群，这些化合物群另外与实施例2)至24)中的一者相对应，且是关于这些化合物的盐(特定而言医药上可接受的盐)。
28)本发明此外是关于选自由实施例25)和26)中所列示化合物组成的群的任一个别式I化合物，且是关于这些个别化合物的盐(特定而言医药上可接受的盐)。
本发明也包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的如实施例1)至28)中任一实施例中所定义的式I化合物，这些化合物与式I化合物相同，只是一或多个原子已由原子序数相同但原子质量与自然界中通常所发现的原子质量不同的原子替代。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式I化合物及其盐属于本发明的范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可导致较高代谢稳定性，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特性得以改良。在本发明的一实施例中，式I化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式I化合物完全未经同位素标记。可以与下文中所述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备经同位素标记的式I化合物。
医药组合物的制备可以任一本领域内技术人员所熟悉的方式(例如，参见Remington，The Science and Practice ofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams & Wilkins出版])通过将所述式I化合物或其医药上可接受的盐(可选地与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜的无毒、惰性、治疗兼容性固体或液体载剂材料和(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂(galenical)投与形式来实现。
式I化合物及其医药上可接受的盐可用作(例如)呈用于经肠(尤其例如经口)或非经肠投与(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式的医药。
本发明的另一方面是医药组合物，其包含式I化合物或其医药上可接受的盐和医药上可接受的赋形剂/载剂材料。
本发明的医药组合物含有至少一种作为活性剂的式I化合物(或其医药上可接受的盐)和可选的载剂和/或稀释剂和/或佐剂，且也可含有额外公知的抗生素。
在本发明的优选实施例中，所投与量是包含于每天1mg与1000mg之间、特定而言每天5mg与500mg之间、更特定而言每天25mg与400mg之间、尤其每天50mg与200mg之间。
这些医药组合物的制备可以为任一本领域内技术人员熟悉的方式(例如，参见Mark Gibson编辑，PharmaceuticalPreformulation and Formulation,IHS Health Group,Englewood，CO，USA，2001；Remington,The Science andPractice of Pharmacy，第20版，Philadelphia College ofPharmacy and Science)通过将所述式I化合物或其医药上可接受的盐(可选地与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜的无毒、惰性、治疗兼容性固体或液体载剂材料和(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂投与形式来达成。
本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可用于制备用以预防或治疗细菌感染的医药且适于预防或治疗细菌感染。
本发明的另一方面是关于预防或治疗患者的细菌感染的方法，其包含向该患者投与医药活性量的式I化合物或其医药上可接受的盐。
如同在人类中，也可在其他物种(例如猪、反刍动物、马、狗、猫和家禽)中使用式I化合物(或其医药上可接受的盐)治疗细菌感染。
此外，式I化合物也可用于清洁目的，例如，去除外科仪器上的病原性微生物和细菌或获得无菌室或区域。出于这些目的，式I化合物可含于溶液或喷雾调配物中。
此外，本发明的式I化合物适宜用作用于保存无机和有机材料、特定而言所有类型的有机材料(例如，聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸和木材)的物质。
本发明的式I化合物对抵抗细菌和细菌样生物体特别有效。因此，其特别适用作供预防和化学治疗以下疾病的人类和兽类药品：由这些病原体引起的局部和全身感染以及与细菌感染有关的病症，其包含与由肺炎链球菌、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染有关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎和乳突炎；与由酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、C群和G群链球菌、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染有关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与由肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染有关的呼吸道感染；血液和组织感染，包括由金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐性肠球菌(E.durans)引起的心内膜炎和骨髓炎，包括抗公知抗细菌剂(例如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、胺基糖苷类、喹啉酮、氯霉素、四环素和巨环内酯)的菌株；与由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(也即，表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、链球菌群C-F(微小群落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、微小棒杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或汉赛巴尔巴东体(Bartonella henselae)感染有关的简单皮肤和软组织感染和脓肿和产褥热；与由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属物种或肠球菌属引起的感染有关的简单急性泌尿道感染；尿道炎和宫颈炎；与由沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、杜氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、尿素霉浆菌(Ureaplasma urealyticum)或淋病双球菌(Neisseria gonorrhoeae)引起的感染有关的性传播疾病；与由金黄色葡萄球菌(食物中毒和毒性休克症候群)或群A、B和C链球菌引起的感染有关的毒素疾病；与由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)引起的感染有关的溃疡；与由回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)引起的感染有关的全身性发热症候群；与由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的感染有关的莱姆病(Lyme disease)；与由沙眼披衣菌、淋病双球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓葡萄球菌、流感嗜血菌或李氏菌属(Cryptosporidium spp.)引起的感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与由禽分枝杆菌(Mycobacterium avium)或细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)引起的感染有关的弥漫性禽分枝杆菌复合群(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪塞斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟鳖分枝杆菌(M.chelonei)引起的感染；与由空肠曲杆菌(Campylobacter jejuni)引起的感染有关的胃肠炎；与由隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)引起的感染有关的肠内原生动物；与由草绿色链球菌引起的感染有关的齿龈性感染；伴随由百日咳博德氏菌(Bordetella pertussis)引起的感染有关的持续性咳嗽；与由产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)引起的感染有关的气性坏疽；和与由幽门螺杆菌或肺炎披衣菌引起的感染有关的动脉粥样硬化或心脏血管疾病。
根据实施例1)至28)中任一实施例的式I化合物进一步可用于制备用以治疗通过诸如以下等革兰氏阴性细菌介导的感染的医药：大肠杆菌(E.coli)、克留氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)和其他肠杆菌科不动细菌属，包括鲍氏不动细菌(Acinetobacter baumannii)、绿脓杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、脑膜炎双球菌(Neisseriameningitidis)和拟杆菌属。
根据实施例1)至28)中任一实施例的式I化合物进一步可用于制备用以治疗通过诸如以下等革兰氏阳性细菌介导的感染的医药：腊状杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、难养芽孢梭菌、棒杆菌属(Corynebacterium spp.)和痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)。
根据实施例1)至28)中任一实施例的式I化合物可进一步用于治疗由疟疾疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、弓虫(Toxoplasma gondii)、肺胞囊虫(Pneumocystis carinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和利什曼原虫属(Leishmania spp.)引起的原生动物感染。
病原体的现有列表应理解为仅作为实例且决不具有限制性。
此外，适于式I化合物的任何优选者(不管适于化合物自身、其盐、含有这些化合物或其盐的组合物、这些化合物或其盐的用途等)经适当变通后也适用于式IE1和IE2的化合物。
因此，本发明是关于如实施例1)中所定义或考虑到其各别依赖性进一步受实施例2)至28)中任一实施例的特征限制的式I化合物，且是关于其医药上可接受的盐。其另外是关于这些化合物作为医药的用途，其尤其用于预防或治疗细菌感染(即，通过革兰氏阴性细菌介导的感染或通过革兰氏阳性细菌介导的感染)，特定而言用于预防或治疗由金黄色葡萄球菌引起、且特别地由抗喹啉铜金黄色葡萄球菌引起的细菌感染。因此，特定而言，以下与实施例1)的式I化合物相关的实施例是可能的且是意欲呈个性化形式且以个性化形式具体公开于此：
1，2+1，3+1，4+1，4+2+1，4+3+1，5+4+1，5+4+2+1，5+4+3+1，6+1，6+2+1，6+3+1，6+4+1，6+4+2+1，6+4+3+1，6+5+4+1，6+5+4+2+1，6+5+4+3+1，7+1，7+2+1，7+3+1，7+4+1，7+4+2+1，7+4+3+1，7+6+1，7+6+2+1，7+6+3+1，7+6+4+1，7+6+4+2+1，7+6+4+3+1，7+6+5+4+1，7+6+5+4+2+1，7+6+5+4+3+1，8+1，8+2+1，8+3+1，8+4+1，8+4+2+1，8+4+3+1，8+5+4+1，8+5+4+2+1，8+5+4+3+1，8+6+1，8+6+2+1，8+6+3+1，8+6+4+1，8+6+4+2+1，8+6+4+3+1，8+6+5+4+1，8+6+5+4+2+1，8+6+5+4+3+1，8+7+1，8+7+2+1，8+7+3+1，8+7+4+1，8+7+4+2+1，8+7+4+3+1，8+7+6+1，8+7+6+2+1，8+7+6+3+1，8+7+6+4+1，8+7+6+4+2+1，8+7+6+4+3+1，8+7+6+5+4+1，8+7+6+5+4+2+1，8+7+6+5+4+3+1，9+1，9+2+1，9+3+1，9+4+1，9+4+2+1，9+4+3+1，9+5+4+1，9+5+4+2+1，9+5+4+3+1，9+6+1，9+6+2+1，9+6+3+1，9+6+4+1，9+6+4+2+1，9+6+4+3+1，9+6+5+4+1，9+6+5+4+2+1，9+6+5+4+3+1，10+1，10+2+1，10+3+1，10+4+1，10+4+2+1，10+4+3+1，10+5+4+1，10+5+4+2+1，10+5+4+3+1，10+6+1，10+6+2+1，10+6+3+1，10+6+4+1，10+6+4+2+1，10+6+4+3+1，10+6+5+4+1，10+6+5+4+2+1，10+6+5+4+3+1，11+1，11+2+1，11+3+1，11+4+1，11+4+2+1，11+4+3+1，11+5+4+1，11+5+4+2+1，11+5+4+3+1，11+6+1，11+6+2+1，11+6+3+1，11+6+4+1，11+6+4+2+1，11+6+4+3+1，11+6+5+4+1，11+6+5+4+2+1，11+6+5+4+3+1，12+1，12+2+1，12+3+1，12+4+1，12+4+2+1，12+4+3+1，12+5+4+1，12+5+4+2+1，12+5+4+3+1，13+12+1，13+12+2+1，13+12+3+1，13+12+4+1，13+12+4+2+1，13+12+4+3+1，13+12+5+4+1，13+12+5+4+2+1，13+12+5+4+3+1，14+1，14+2+1，14+3+1，14+4+1，14+4+2+1，14+4+3+1，14+12+1，14+12+2+1，14+12+3+1，14+12+4+1，14+12+4+2+1，14+12+4+3+1，14+12+5+4+1，14+12+5+4+2+1，14+12+5+4+3+1，15+1，15+2+1，15+3+1，16+1，16+2+1，16+3+1，16+15+1，16+15+2+1，16+15+3+1，17+1，17+2+1，17+3+1，17+4+1，17+4+2+1，17+4+3+1，17+5+4+1，17+5+4+2+1，17+5+4+3+1，17+6+1，17+6+2+1，17+6+3+1，17+6+4+1，17+6+4+2+1，17+6+4+3+1，17+6+5+4+1，17+6+5+4+2+1，17+6+5+4+3+1，17+7+1，17+7+2+1，17+7+3+1，17+7+4+1，17+7+4+2+1，17+7+4+3+1，17+7+6+1，17+7+6+2++1，17+7+6+3+1，17+7+6+4+1，17+7+6+4+2+1，17+7+6+4+3+1，17+7+6+5+4+1，17+7+6+5+4+2+1，17+7+6+5+4+3+1，17+8+1，17+8+2+1，17+8+3+1，17+8+4+1，17+8+4+2+1，17+8+4+3+1，17+8+5+4+1，17+8+5+4+2+1，17+8+5+4+3+1，17+8+6+1，17+8+6+2+1，17+8+6+3+1，17+8+6+4+1，17+8+6+4+2+1，17+8+6+4+3+1，17+8+6+5+4+1，17+8+6+5+4+2+1，17+8+6+5+4+3+1，17+8+7+1，17+8+7+2+1，17+8+7+3+1，17+8+7+4+1，17+8+7+4+2+1，17+8+7+4+3+1，17+8+7+6+1，17+8+7+6+2+1，17+8+7+6+3+1，17+8+7+6+4+1，17+8+7+6+4+2+1，17+8+7+6+4+3+1，17+8+7+6+5+4+1，17+8+7+6+5+4+2+1，17+8+7+6+5+4+3+1，17+9+1，17+9+2+1，17+9+3+1，17+9+4+1，17+9+4+2+1，17+9+4+3+1，17+9+5+4+1，17+9+5+4+2+1，17+9+5+4+3+1，17+9+6+1，17+9+6+2+1，17+9+6+3+1，17+9+6+4+1，17+9+6+4+2+1，17+9+6+4+3+1，17+9+6+5+4+1，17+9+6+5+4+2+1，17+9+6+5+4+3+1，17+10+1，17+10+2+1，17+10+3+1，17+10+4+1，17+10+4+2+1，17+10+4+3+1，17+10+5+4+1，17+10+5+4+2+1，17+10+5+4+3+1，17+10+6+1，17+10+6+2+1，17+10+6+3+1，17+10+6+4+1，17+10+6+4+2+1，17+10+6+4+3+1，17+10+6+5+4+1，17+10+6+5+4+2+1，17+10+6+5+4+3+1，17+11+1，17+11+2+1，17+11+3+1，17+11+4+1，17+11+4+2+1，17+11+4+3+1，17+11+5+4+1，17+11+5+4+2+1，17+11+5+4+3+1，17+11+6+1，17+11+6+2+1，17+11+6+3+1，17+11+6+4+1，17+11+6+4+2+1，17+11+6+4+3+1，17+11+6+5+4+1，17+11+6+5+4+2+1，17+11+6+5+4+3+1，17+12+1，17+12+2+1，17+12+3+1，17+12+4+1，17+12+4+2+1，17+12+4+3+1，17+12+5+4+1，17+12+5+4+2+1，17+12+5+4+3+1，17+13+12+1，17+13+12+2+1，17+13+12+3+1，17+13+12+4+1，17+13+12+4+2+1，17+13+12+4+3+1，17+13+12+5+4+1，17+13+12+5+4+2+1，17+13+12+5+4+3+1，17+14+1，17+14+2+1，17+14+3+1，17+14+4+1，17+14+4+2+1，17+14+4+3+1，17+14+12+1，17+14+12+2+1，17+14+12+3+1，17+14+12+4+1，17+14+12+4+2+1，17+14+12+4+3+1，17+14+12+5+4+1，17+14+12+5+4+2+1，17+14+12+5+4+3+1，17+15+1，17+15+2+1，17+15+3+1，17+16+1，17+16+2+1，17+16+3+1，17+16+15+1，17+16+15+2+1，17+16+15+3+1，18+1，18+2+1，18+3+1，18+4+1，18+4+2+1，18+4+3+1，18+5+4+1，18+5+4+2+1，18+5+4+3+1，18+6+1，18+6+2+1，18+6+3+1，18+6+4+1，18+6+4+2+1，18+6+4+3+1，18+6+5+4+1，18+6+5+4+2+1，18+6+5+4+3+1，18+7+1，18+7+2+1，18+7+3+1，18+7+4+1，18+7+4+2+1，18+7+4+3+1，18+7+6+1，18+7+6+2+1，18+7+6+3+1，18+7+6+4+1，18+7+6+4+2+1，18+7+6+4+3+1，18+7+6+5+4+1，18+7+6+5+4+2+1，18+7+6+5+4+3+1，18+8+1，18+8+2+1，18+8+3+1，18+8+4+1，18+8+4+2+1，18+8+4+3+1，18+8+5+4+1，18+8+5+4+2+1，18+8+5+4+3+1，18+8+6+1，18+8+6+2+1，18+8+6+3+1，18+8+6+4+1，18+8++6+4+2+1，18+8+6+4+3+1，18+8+6+5+4+1，18+8+6+5+4+2+1，18+8+6+5+4+3+1，18+8+7+1，18+8+7+2+1，18+8+7+3+1，18+8+7+4+1，18+8+7+4+2+1，18+8+7+4+3+1，18+8+7+6+1，18+8+7+6+2+1，18+8+7+6+3+1，18+8+7+6+4+1，18+8+7+6+4+2+1，18+8+7+6+4+3+1，18+8+7+6+5+4+1，18+8+7+6+5+4+2+1，18+8+7+6+5+4+3+1，18+9+1，18+9+2+1，18+9+3+1，18+9+4+1，18+9+4+2+1，18+9+4+3+1，18+9+5+4+1，18+9+5+4+2+1，18+9+5+4+3+1，18+9+6+1，18+9+6+2+1，18+9+6+3+1，18+9+6+4+1，18+8+6+4+2+1，18+9+6+4+3+1，18+9+6+5+4+1，18+9+6+5+4+2+1，18+9+6+5+4+3+1，18+10+1，18+10+2+1，18+10+3+1，18+10+4+1，18+10+4+2+1，18+10+4+3+1，18+10+5+4+1，18+10+5+4+2+1，18+10+5+4+3+1，18+10+6+1，18+10+6+2+1，18+10+6+3+1，18+10+6+4+1，18+10+6+4+2+1，18+10+6+4+3+1，18+10+6+5+4+1，18+10+6+5+4+2+1，18+10+6+5+4+3+1，18+11+1，18+11+2+1，18+11+3+1，18+11+4+1，18+11+4+2+1，18+11+4+3+1，18+11+5+4+1，18+11+5+4+2+1，18+11+5+4+3+1，18+11+6+1，18+11+6+2+1，18+11+6+3+1，18+11+6+4+1，18+11+6+4+2+1，18+11+6+4+3+1，18+11+6+5+4+1，18+11+6+5+4+2+1，18+11+6+5+4+3+1，18+12+1，18+12+2+1，18+12+3+1，18+12+4+1，18+12+4+2+1，18+12+4+3+1，18+12+5+4+1，18+12+5+4+2+1，18+12+5+4+3+1，18+13+12+1，18+13+12+2+1，18+13+12+3+1，18+13+12+4+1，18+13+12+4+2+1，18+13+12+4+3+1，18+13+12+5+4+1，18+13+12+5+4+2+1，18+13+12+5+4+3+1，18+14+1，18+14+2+1，18+14+3+1，18+14+4+1，18+14+4+2+1，18+14+4+3+1，18+14+12+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，27+18+17+9+3+1，27+18+17+9+4+1，27+18+17+9+4+2+1，27+18+17+9+4+3+1，27+18+17+9+5+4+1，27+18+17+9+5+4+2+1，27+18+17+9+5+4+3+1，27+18+17+9+6+1，27+18+17+9+6+2+1，27+18+17+9+6+3+1，27+18+17+9+6+4+1，27+18+17+9+6+4+2+1，27+18+17+9+6+4+3+1，27+18+17+9+6+5+4+1，27+18+17+9+6+5+4+2+1，27+18+17+9+6+5+4+3+1，27+18+17+10+1，27+18+17+10+2+1，27+18+17+10+3+1，27+18+17+10+4+1，27+18+17+10+4+2+1，27+18+17+10+4+3+1，27+18+17+10+5+4+1，27+18+17+10+5+4+2+1，27+18+17+10+5+4+3+1，27+18+17+10+6+1，27+18+17+10+6+2+1，27+18+17+10+6+3+1，27+18+17+10+6+4+1，27+18+17+10+6+4+2+1，27+18+17+10+6+4+3+1，27+18+17+10+6+5+4+1，27+18+17+10+6+5+4+2+1，27+18+17+10+6+5+4+3+1，27+18+17+11+1，27+18+17+11+2+1，27+18+17+11+3+1，27+18+17+11+4+1，27+18+17+11+4+2+1，27+18+17+11+4+3+1，27+18+17+11+5+4+1，27+18+17+11+5+4+2+1，27+18+17+11+5+4+3+1，27+18+17+11+6+1，27+18+17+11+6+2+1，27+18+17+11+6+3+1，27+18+17+11+6+4+1，27+18+17+11+6+4+2+1，27+18+17+11+6+4+3+1，27+18+17+11+6+5+4+1，27+18+17+11+6+5+4+2+1，27+18+17+11+6+5+4+3+1，27+18+17+12+1，27+18+17+12+2+1，27+18+17+12+3+1，27+18+17+12+4+1，27+18+17+12+4+2+1，27+18+17+12+4+3+1，27+18+17+12+5+4+1，27+18+17+12+5+4+2+1，27+18+17+12+5+4+3+1，27+18+17+13+12+1，27+18+17+13+12+2+1，27+18+17+13+12+3+1，27+18+17+13+12+4+1，27+18+17+13+12+4+2+1，27+18+17+13+12+4+3+1，27+18+17+13+12+5+4+1，27+18+17+13+12+5+4+2+1，27+18+17+13+12+5+4+3+1，27+18+17+14+1，27+18+17+14+2+1，27+18+17+14+3+1，27+18+17+14+4+1，27+18+17+14+4+2+1，27+18+17+14+14+3+1，27+18+17+14+12+1，27+18+17+14+12+2+1，27+18+17+14+12+3+1，27+18+17+14+12+4+1，27+18+17+14+12+4+2+1，27+18+17+14+12+4+3+1，27+18+17+14+12+5+4+1，27+18+17+14+12+5+4+2+1，27+18+17+14+12+5+4+3+1，27+18+17+15+1，27+18+17+15+2+1，27+18+17+15+3+1，27+18+17+16+1，27+18+17+16+2+1，27+18+17+16+3+1，27+18+17+16+15+1，27+18+17+16+15+2+1，27+18+17+16+15+3+1，27+19+1，27+19+2+1，27+19+3+1，27+19+4+1，27+19+4+2+1，27+19+4+3+1，27+19+5+4+1，27+19+5+4+2+1，27+19+5+4+3+1，27+19+6+1，27+19+6+2+1，27+19+6+3+1，27+19+6+4+1，27+19+6+4+2+1，27+19+6+4+3+1，27+19+6+5+4+1，27+19+6+5+4+2+1，27+19+6+5+4+3+1，27+19+7+1，27+19+7+2+1，27+19+7+3+1，27+19+7+4+1，27+19+7+4+2+1，27+19+7+4+3+1，27+19+7+6+1，27+19+7+6+2+1，27+19+7+6+3+1，27+19+7+6+4+1，27+19+7+6+4+2+1，27+19+7+6+4+3+1，27+19+7+6+5+4+1，27+19+7+6+5+4+2+1，27+19+7+6+5+4+3+1，27+19+8+1，27+19+8+2+1，27+19+8+3+1，27+19+8+4+1，27+19+8+4+2+1，27+19+8+4+3+1，27+19+8+5+4+1，27+19+8+5+4+2+1，27+19+8+5+4+3+1，27+19+8+6+1，27+19+8+6+2+1，27+19+8+6+3+1，27+19+8+6+4+1，27+19+8+6+4+2+1，27+19+8+6+4+3+1，27+19+8+6+5+4+1，27+19+8+6+5+4+2+1，27+19+8+6+5+4+3+1，27+19+8+7+1，27+19+8+7+2+1，27+19+8+7+3+1，27+19+8+7+4+1，27+19+8+7+4+2+1，27+19+8+7+4+3+1，27+19+8+7+6+1，27+19+8+7+6+2+1，27+19+8+7+6+3+1，27+19+8+7+6+4+1，27+19+8+7+6+4+2+1，27+19+8+7+6+4+3+1，27+19+8+7+6+5+4+1，27+19+8+7+6+5+4+2+1，27+19+8+7+6+5+4+3+1，27+19+9+1，27+19+9+2+1，27+19+9+3+1，27+19+9+4+1，27+19+9+4+2+1，27+19+9+4+3+1，27+19+9+5+4+1，27+19+9+5+4+2+1，27+19+9+5+4+3+1，27+19+9+6+1，27+19+9+6+2+1，27+19+9+6+3+1，27+19+9+6+4+1，27+19+9+6+4+2+1，27+19+9+6+4+3+1，27+19+9+6+5+4+1，27+19+9+6+5+4+2+1，27+19+9+6+5+4+3+1，27+19+10+1，27+19+10+2+1，27+19+10+3+1，27+19+10+4+1，27+19+10+4+2+1，27+19+10+4+3+1，27+19+10+5+4+1，27+19+10+5+4+2+1，27+19+10+5+4+3+1，27+19+10+6+1，27+19+10+6+2+1，27+19+10+6+3+1，27+19+10+6+4+1，27+19+10+6+4+2+1，27+19+10+6+4+3+1，27+19+10+6+5+4+1，27+19+10+6+5+4+2+1，27+19+10+6+5+4+3+1，27+19+11+1，27+19+11+2+1，27+19+11+3+1，27+19+11+4+1，27+19+11+4+2+1，27+19+11+4+3+1，27+19+11+5+4+1，27+19+11+5+4+2+1，27+19+11+5+4+3+1，27+19+11+6+1，27+19+11+6+2+1，27+19+11+6+3+1，27+19+11+6+4+1，27+19+11+6+4+2+1，27+19+11+6+4+3+1，27+19+11+6+5+4+1，27+19+11+6+5+4+2+1，27+19+11+6+5+4+3+1，27+19+12+1，27+19+12+2+1，27+19+12+3+1，27+19+12+4+1，27+19+12+4+2+1，27+19+12+4+3+1，27+19+12+5+4+1，27+19+12+5+4+2+1，27+19+12+5+4+3+1，27+19+13+12+1，27+19+13+12+2+1，27+19+13+12+3+1，27+19+13+12+4+1，27+19+13+12+4+2+1，27+19+13+12+4+3+1，27+19+13+12+5+4+1，27+19+13+12+5+4+2+1，27+19+13+12+5+4+3+1，27+19+14+1，27+19+14+2+1，27+19+14+3+1，27+19+14+4+1，27+19+14+4+2+1，27+19+14+4+3+1，27+19+14+12+1，27+19+14+12+2+1，27+19+14+12+3+1，27+19+14+12+4+1，27+19+14+12+4+2+1，27+19+14+12+4+3+1，27+19+14+12+5+4+1，27+19+14+12+5+4+2+1，27+19+14+12+5+4+3+1，27+19+15+1，27+19+15+2+1，27+19+15+3+1，27+19+16+1，27+19+16+2+1，27+19+16+3+1，27+19+16+15+1，27+19+16+15+2+1，27+19+16+15+3+1，27+19+17+1，27+19+17+2+1，27+19+17+3+1，27+19+17+4+1，27+19+17+4+2+1，27+19+17+4+3+1，27+19+17+5+4+1，27+19+17+5+4+2+1，27+19+17+5+4+3+1，27+19+17+6+1，27+19+17+6+2+1，27+19+17+6+3+1，27+19+17+6+4+1，27+19+17+6+4+2+1，27+19+17+6+4+3+1，27+19+17+6+5+4+1，27+19+17+6+5+4+2+1，27+19+17+6+5+4+3+1，27+19+17+7+1，27+19+17+7+2+1，27+19+17+7+3+1，27+19+17+7+4+1，27+19+17+7+4+2+1，27+19+17+7+4+3+1，27+19+17+7+6+1，27+19+17+7+6+2+1，27+19+17+7+6+3+1，27+19+17+7+6+4+1，27+19+17+7+6+4+2+1，27+19+17+7+6+4+3+1，27+19+17+7+6+5+4+1，27+19+17+7+6+5+4+2+1，27+19++17+7+6+5+4+3+1，27+19+17+8+1，27+19+17+8+2+1，27+19+17+8+3+1，27+19+17+8+4+1，27+19+17+8+4+2+1，27+19+17+8+4+3+1，27+19+17+8+5+4+1，27+19+17+8+5+4+2+1，27+19+17+8+5+4+3+1，27+19+17+8+6+1，27+19+17+8+6+2+1，27+19+17+8+6+3+1，27+19+17+8+6+4+1，27+19+17+8+6+4+2+1，27+19+17+8+6+4+3+1，27+19+17+8+6+5+4+1，27+19+17+8+6+5+4+2+1，27+19+17+8+6+5+4+3+1，27+19+17+8+7+1，27+19+17+8+7+2+1，27+19+17+8+7+3+1，27+19+17+8+7+4+1，27+19+17+8+7+4+2+1，27+19+17+8+7+4+3+1，27+19+17+8+7+6+1，27+19+17+8+7+6+2+1，27+19+17+8+7+6+3+1，27+19+17+8+7+6+4+1，27+19+17+8+7+6+4+2+1，27+19+17+8+7+6+4+3+1，27+19+17+8+7+6+5+4+1，27+19+17+8+7+6+5+4+2+1，27+19+17+8+7+6+5+4+3+1，27+19+17+9+1，27+19+17+9+2+1，27+19+17+9+3+1，27+19+17+9+4+1，27+19+17+9+4+2+1，27+19+17+9+4+3+1，27+19+17+9+5+4+1，27+19+17+9+5+4+2+1，27+19+17+9+5+4+3+1，27+19+17+9+6+1，27+19+17+9+6+2+1，27+19+17+9+6+3+1，27+19+17+9+6+4+1，27+19+17+9+6+4+2+1，27+19+17+9+6+4+3+1，27+19+17+9+6+5+4+1，27+19+17+9+6+5+4+2+1，27+19+17+9+6+5+4+3+1，27+19+17+10+1，27+19+17+10+2+1，27+19+17+10+3+1，27+19+17+10+4+1，27+19+17+10+4+2+1，27+19+17+10+4+3+1，27+19+17+10+5+4+1，27+19+17+10+5+4+2+1，27+19+17+10+5+4+3+1，27+19+17+10+6+1，27+19+17+10+6+2+1，27+19+17+10+6+3+1，27+19+17+10+6+4+1，27+19+17+10+6+4+2+1，27+19+17+10+6+4+3+1，27+19+17+10+6+5+4+1，27+19+17+10+6+5+4+2+1，27+19+17+10+6+5+4+3+1，27+19+17+11+1，27+19+17+11+2+1，27+19+17+11+3+1，27+19+17+11+4+1，27+19+17+11+4+2+1，27+19+17+11+4+3+1，27+19+17+11+5+4+1，27+19+17+11+5+4+2+1，27+19+17+11+5+4+3+1，27+19+17+11+61，27+19+17+11+6+2+1，27+19+17+11+6+3+1，27+19+17+11+6+4+1，27+19+17+11+6+4+2+1，27+19+17+11+6+4+3+1，27+19+17+11+6+5+4+1，27+19+17+11+6+5+4+2+1，27+19+17+11+6+5+4+3+1，27+19+17+12+1，27+19+17+12+2+1，27+19+17+12+3+1，27+19+17+12+4+1，27+19+17+12+4+2+1，27+19+17+12+4+3+1，27+19+17+12+5+4+1，27+19+17+12+5+4+2+1，27+19+17+12+5+4+3+1，27+19+17+13+12+1，27+19+17+13+12+2+1，27+19+17+13+12+3+1，27+19+17+13+12+4+1，27+19+17+13+12+4+2+1，27+19+17+13+12+4+3+1，27+19+17+13+12+5+4+1，27+19+17+13+12+5+4+2+1，27+19+17+13+12+5+4+3+1，27+19+17+14+1，27+19+17+14+2+1，27+19+17+14+3+1，27+19+17+14+4+1，27+19+17+14+4+2+1，27+19+17+14+4+3+1，27+19+17+14+12+1，27+19+17+14+12+2+1，27+19+17+14+12+3+1，27+19+17+14+12+4+1，27+19+17+14+12+4+2+1，27+19+17+14+12+4+3+1，27+19+17+14+12+5+4+1，27+19+17+14+12+5+4+2+1，27+19+17+14+12+5+4+3+1，27+19+17+15+1，27+19+17+15+2+1，27+19+17+15+3+1，27+19+17+16+1，27+19+17+16+2+1，27+19+17+16+3+1，27+19+17+16+15+1，27+19+17+16+15+2+1，27+19+17+16+15+3+1，27+20+1，27+20+2+1，27+20++3+1，27+21+20+1，27+21+20+2+1，27+21+20+3+1，27+22+20+1，27+22+20+2+1，27+22+20+3+1，27+23+20+1，27+23+20+2+1，27+23+20+3+1，27+23+21+20+1，27+23+21+20+2+1，27+23+21+20+3+1，27+23+22+20+1，27+23+22+20+2+1，27+23+22+20+3+1，27+24+20+1，27+24+20+2+1，27+24+20+3+1，27+24+21+20+1，27+24+21+20+2+1，27+24+21+20+3，1，27+24+22+20+1，27+24+22+20+2+1，27+24+22+20+3+1和28。
在上文列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依赖性。不同个性化实施例是通过逗号来隔开。换言之，例如，“5+4+1”是指实施例5)相依于实施例4)，该实施例4)相依于实施例1)，即，实施例“5+4+1”对应于进一步受实施例4)和5)的特性限制的实施例1)。同样，经适当变通后，“18+16+3+1”是指实施例18)相依于实施例16)和13)，这些实施例16)和13)相依于实施例1)，即，实施例“18+16+3+1”对应于进一步受实施例3)的特性限制的实施例1)，该实施例3)进一步受实施例16)和18)的特性限制。
式I化合物可根据本发明使用下文所述程序来制造。
式I化合物的制备
通用制备方法：
式I化合物可通过下文所给出的方法、通过实例中所给出的方法或通过类似方法来制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但这些条件可由本领域技术人员通过常规最优化程序来确定。下文部分a)至f)阐述制备式I化合物的通用方法。若未另外指明，则通用K(Ka、Kb、Kc和Kd)、R1a、R1b、R1c、R1d、Ua、Va、Wa、Ub、Vb、Wb、Vc、Wc、Vd、Wd、Xa、Ra、A、Rb、G(Ga、Gb、Gc和Gd)、M、Q和Q'是如针对式I所定义。下文通篇重复使用的通用合成方法参照且阐述于下文实验部分中标题为“通用反应技术”的部分中。在一些情况中，通用基团可能与下文程序和反应图中所阐释集合(assembly)不兼容，且因此将需要使用保护基团。保护基团的使用为本领域内所公知(例如，参见“Protective Groups inOrganic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
式I化合物可通过以下来制造：
a)使式II化合物
与式IIIa或IIIb的烯烃衍生物反应，
使用通用反应技术1；或
b)使式II化合物与式IVa、IVb或IVc的环氧化物反应，
使用通用反应技术2；或
c)使式II化合物与式V的醛反应，
其中K是如式I中所定义的，限制条件是当K是Ka时，A是CH2，使用通用反应技术3；或
d)使式II化合物与式VI化合物反应
其中LG代表氯、溴、碘、OTf、OTs或OMs。可在介于20℃与100℃之间的温度范围下在碱(例如DIPEA或TEA)的存在下于各种溶剂(例如DMF、DMA、NMP)中实施反应；或
e)使式VII化合物
其中当K是Ka时，A是CH2；与式VIII的碳酸衍生物反应，
其中L0和L00二者均代表氯、OCCl3、咪唑基或琥珀酰亚胺基氧基，或L0代表氯且L00代表OCCl3。使用通用反应技术4；或
f)使式IX化合物去保护，
其中PG代表4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基或3,4-二甲氧基苄基。可在介于20℃与100℃之间的温度范围下使用酸性条件(例如TFA、TfOH或TFA与TfOH的组合)实施去保护反应。
若需要，可将由此获得的式I化合物转化为其盐，且特别地转化为其医药上可接受的盐。
此外，每当式I化合物是以非镜像异构体的混合物形式获得时，可使用本领域内技术人员已知的方法分离这些非镜像异构体，例如通过对诸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm至10μm)或Daicel ChiralPa kIA(10μm)或AD-H(5μm)管柱等对掌性固定相进行HPLC。对掌性HPLC的典型条件是溶析液A(EtOH，存在或不存在诸如TEA或二乙基胺等胺)和溶析液B(Hex)的等度混合物、以0.8mL/min至150mL/min的流速。非镜像异构体的混合物也可通过硅胶层析法、HPLC和结晶技术的适当组合来分离。
式I化合物中所用中间物的制备：
式II化合物：
式II化合物可如下文反应图1中所概述来制备。
在反应图1中，PG1是胺保护基团，例如Boc、Cbz、Alloc或Fmoc，且L1代表Cl、Br、I或OTf。
使用通用反应技术5使式I-1化合物与式I-3化合物反应，从而得到式I-2中间物。使用通用反应技术6去除保护基团提供式II化合物。
式IIIa和IIIb的化合物：
式IIIa化合物可如WO02/08224、WO2004/058144、WO2006/021448、WO2007/016610、WO2007/107965和WO2010/041194中所述或通过与这些所报告方法类似的方法来制备。式IIIb化合物可如WO2007/071936和WO2010/041194中所述或通过与这些所报告方法类似的方法来制备。
式IVa、IVb和IVc的化合物：
式IVa、IVb和IVc的化合物可如WO00/78748、WO02/08224、WO2006/02047、WO2006/21448和WO2006/032466中所述来制备。
式V化合物：
式V化合物(其中K代表Ka，A代表CH2，U是CH且V或W是N)可如WO2005/16916和WO2005/108389中所述来制备。其他氮杂电子等排物(azaisoster)可通过与这些所报告方法类似的方法来制备。
式V化合物(其中K代表Kb)可如WO2006/137485、WO2007/138974、WO2009/09700和WO2009/69589中所述来制备。
式V化合物(其中K代表Kc)可通过使用通用反应技术7使相应一级醇氧化来制备。前体(Vc＝N且Wc＝CH)可如WO2008/125594和WO2010/041194中所述来获得。
式V化合物(其中K代表Kd)可通过使用通用反应技术7使相应一级醇氧化来制备。前体(Vd＝N且Wd＝CH)可如中WO2009/104147所述来获得。氮杂电子等排物(例如Vd＝CH且Wd＝N)可以与所报告方法类似的方法来获得。
式VI化合物：
式VI化合物可如下文反应图2中所概述来制备。
在反应图2中，LG代表OTf、OMs、OTf或卤素，例如溴、氯或碘。
可使用通用反应技术8自式II-1化合物制备式VI化合物。
式VII化合物：
式VII化合物可如下文反应图3中所概述来制备。
在反应图3中，G是如式VII中所定义，PG1是胺保护基团，例如Boc、Cbz、Alloc或Fmoc，且K是如式I中所定义，限制条件是A代表CH2。
可使用通用反应技术6使式III-1化合物去保护(反应图3)，从而产生式III-2中间物。然后可使用已针对式I化合物(其中A是CH2)制备所阐述的方法来形成式VII化合物，部分a)、c)、d)和f)分别使用式IIIa、IIIb、V和VI的前体。
式VIII化合物：
式VIII化合物市面有售。
式IX化合物：
式IX化合物可如下文反应图4中所概述来制备。
在反应图4中，PG代表4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或3,4-二甲氧基苄基，PG1是胺保护基团，例如Boc、Cbz、Alloc或Fmoc，L2代表OTf或卤素，例如Cl、Br或I。
可使用通用反应技术5使式I-1化合物与式IV-1化合物(其中L2代表OTf或卤素，例如Cl、Br或I)反应(反应图4)。使用通用反应技术6去除式IV-2中间物中的保护基团PG1，从而提供式IV-3中间物，使用已针对式I化合物(其中A是CH2)制备所阐述的方法将这些式IV-3中间物进一步转化成式IX衍生物，部分a)、c)、d)和f)分别使用式IIIa、IIIb、V和VI的前体。
构建嵌段(buildingblock)的合成：
式I-1化合物：
式I-1化合物可如下文反应图5中所概述来制备。
在反应图5中，PG1代表胺基保护基团，例如Boc或Cbz。
可使用通用反应技术4使式V-1衍生物(当PG1代表Cbz或Boc时，市面有售)与式VIII衍生物反应。
式I-3化合物：
式I-3化合物市面有售(G代表Ga)或可根据WO2008/009700(G代表Gc)、WO2009/71890、WO2010/30782、WO2010/41194或WO2011/057892(G代表Gd)来制得。
式II-1化合物：
式II-1化合物(其中K代表Ka)可通过使用通用反应技术9使相应醛还原来获得。所需醛可根据J.Chem.Soc.(1957),3066-3071、WO02/089749、WO2003/050132、WO2005/108389、WO2005/016916或以与其中所报告方法类似的方法来制得。
式II-1化合物(其中K代表Kb)可根据WO2006/137485、WO2007/138974、WO2008/009700和WO2009/069589来获得。
式II-1化合物(其中K代表Kc)是通过使用通用反应技术9使相应醛还原来获得的。所需醛是根据WO2010/41194或以与其中所报告方法类似的方法来制得的。
式II-1化合物(其中K代表Kd)可通过使用通用反应技术9使相应醛还原来获得。所需醛可根据WO2008/03690和WO2009/104147或以与其中所报告方法类似的方法来制得。
式III-1化合物：
式III-1化合物可如下文反应图6中所概述来制备。
在反应图6中，G是如式I中所定义的。PG1和PG2是正交胺保护基团，例如Boc、alloc、Cbz或Fmoc。L3是Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。
可使用通用技术反应8从式VI-1化合物(当PG1代表Cbz或Boc时市面有售)获得式VI-2化合物(反应图6)。随后在介于25℃与100℃之间的温度范围下且尤其在60℃下，使式VI-3化合物的钠阴离子(其是通过使式VI-3化合物与氢化钠于诸如DMF等适当溶剂中反应来形成)与式VI-2化合物反应，从而直接提供式III-1化合物。若需要，可使用通用反应技术6去除保护基团PG2。
式IV-1化合物：
式IV-1化合物可如下文反应图7中所概述来制备。
在反应图7中，L2是Cl、Br或I。PG是胺保护基团，例如4-甲氧基苄基或3,4-二甲氧基苄基，Q'代表O或S且M是N或CH。
可在介于20℃与100℃之间的温度范围下使式VII-1化合物与4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或3,4-二甲氧基苄基氯在碱(例如Cs2CO3)的存在下于溶剂(例如DMF)中反应，从而提供式IV-1化合物。
式V-1化合物：
式V-1化合物(其中PG1是Boc)市面有售。可使用通用反应技术10从(3R,4R)-4-(胺基甲基)-3-六氢吡啶醇(根据WO2005/000838制得)来制得其他类似物。
式VI-3化合物：
式VI-3化合物可根据WO2004/09562、WO2007/107965、WO2008/126024和WO2009/104159来制备或如下文反应图8中所述来制备(当PG2代表Boc)。
在反应图8中，G代表Ga、Gb或Gc。
可经由Curtius反应从式VIII-1的相应酸来制备式VI-3化合物(其中G代表Gc且PG2代表Boc)。例如，可在介于50℃与回流温度之间的温度下使式VIII-1化合物与DPPA于2-甲基-2-丙醇中在TEA存在下反应。或者，可使用通用反应技术10自式VIII-2化合物来制备式VI-3化合物。
式VII-1化合物：
式VII-1化合物市面有售或可根据WO2010/041194和WO2010/30782来制备。
式VIII-1化合物：
式VIII-1化合物市面有售或可根据WO2004/58144、WO02/56882、WO2006/105289、WO2007/16610或J.Org.Chem.(1968),33(1),456-457来制备。假使G代表Gc，则其也可通过使用通用反应技术11使相应酯皂化来获得，如下文反应图9中所显示。所需酯可根据WO2007/081597来制备。
在反应图9中，Q是O或S且R是烷基。
式VIII-2化合物：
式VIII-2化合物市面有售或是根据WO2007/100758、WO2007/107905或WO2010/30782来制备。
实验部分
缩写：
整个说明书和实例中使用以下缩写：
Ac           乙酰基
AcOH         乙酸
Alloc        烯丙氧基羰基
aq.          水性
BINAP       (±)-(1,1'-联萘-2,2'-二基)双(二苯基膦)
Boc          叔丁氧基羰基
BrettPhos    2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯
Cbz          苄基氧基羰基
CC           硅胶上的管柱层析法
Cy           环戊基
CDI          羰基二咪唑
Dba          二亚苄基丙酮
DCE          1,2-二氯乙烷
DCM          二氯甲烷
DIPEA        N,N-二异丙基乙胺
DMA          二甲基乙酰胺
DMAP         4-二甲基氨基吡啶
DME          1,2-二甲氧基乙烷
DMF           N,N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲亚砜
EA           乙酸乙酯
ESI          电喷雾电离
eq.          当量
醚           二乙醚
Et           乙基
EtOH         乙醇
Fmoc         9-茀基甲氧基羰基
h            小时
Hex          己烷
Hept         庚烷
HPLC         高压液相层析法
IPr          1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基
JosiPhos配体 (R)-1-[(SP)-2-(二-叔丁基膦基)二茂铁基]乙基双(2-甲基-苯基)膦或(R)-1-[(SP)-2-(二-叔丁基-膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦或(R)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基-二-叔丁基膦
KHMDS        六甲基二硅烷胺化钾
LAH          氢化锂铝
LC           液相层析法
LiHMDS       六甲基二硅烷胺化锂
Me           甲基
MeCN         乙腈
MEK          甲基乙基酮
MeOH         甲醇
min          分钟
MS           质谱法
Ms           甲烷磺酰基(甲磺酰基)
n-BuLi       正丁基锂
NMO           N-甲基吗啉氧化物
NMP           N-甲基-2-吡咯啶酮
org.          有机
Pd/C          碳载钯
Pd/CaCO3      碳酸钙载氢氧化钯
Pd(OH)2/C     碳载氢氧化钯
PEPPSITM-IPr   [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
Ph            苯基
PMB           对甲氧基苄基
Pyr           吡啶
Q-phos        1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁
quant.        定量
rac           外消旋
rt            室温
sat.          饱和
SK-CC01-A     氯化2'-(二甲基胺基)-2-联苯基-钯(II)二降莰基膦络合物
SK-CC02-A     氯化2-(二甲基胺基甲基)二茂铁-1-基-钯(II)二降莰基膦络合物
S-Phos        2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TBAF          四丁基氟化铵
TBDMS         叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS         叔丁基二苯基甲硅烷基
TBME          叔丁基甲基醚
tBu           叔丁基
TEA           三乙胺
Tf            三氟甲烷磺酰基(三氟甲磺酰基)
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
TMG           1,1,3,3-四甲基胍
TMS           三甲基甲硅烷基
tR            滞留时间
Ts            对甲苯磺酰基
T3P           丙基膦酸酐
XantPhos      4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
X-Phos        2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
通用反应技术：
通用反应技术1(六氢吡啶衍生物至烯烃上的加成)：
可在介于60℃与100℃之间的温度范围下在促进剂(例如TMG)的存在下于各种溶剂(例如DMF、DMA或NMP)中实现六氢吡啶衍生物至烯烃上的加成。
通用反应技术2(六氢吡啶衍生物至环氧化物上的加成)：
可在介于60℃与100℃之间的温度范围下在矿物碱(例如K2CO3)和路易士酸(Lewisacid)(例如LiClO4)的存在下于各种溶剂(例如DMF、DMA、NMP)中实现六氢吡啶衍生物至环氧化物上的加成。
通用反应技术3(还原胺化)：
在允许通过物理或化学方式(例如，溶剂-水共沸液蒸馏或存在干燥剂(例如分子筛、MgSO4或Na2SO4))去除所形成水的溶剂系统中实施胺与醛间的反应。该溶剂通常为甲苯、Hex、THF、NMP、DCM或DCE或诸如DCE/MeOH等溶剂的混合物。该反应可通过痕量或化学计量量的酸(通常为AcOH或p-TsOH)来催化。用适宜还原剂(例如，NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)或通过经贵金属触媒(例如Pd/C)氢化来还原中间物亚胺。在-10℃与+110℃之间、优选在0℃与60℃之间实施反应。也可一锅式实施反应。其也可在甲基吡啶-硼烷复合物存在下于质子溶剂(例如MeOH或水)中实施(Tetrahedron(2004),60,7899-7906)。
通用反应技术4(环状胺基甲酸酯的形成)：
使胺基醇衍生物与光气、二光气、三光气、羰基二咪唑或碳酸二-O-琥珀酰基酯反应。优选在有机碱(例如TEA或吡啶)的存在下且在介于-78℃与+80℃之间的温度范围下于无水非质子溶剂(例如DCM或THF)中实施反应。
通用反应技术5(Buchwald-Hartwig偶合)：
使卤化物或三氟甲磺酸酯芳香族配偶体与所需7-经保护八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮衍生物在钯触媒的存在下于溶剂(例如甲苯、THF、二噁烷、DME或DMF)中反应。典型钯触媒的实例是三芳基膦钯复合物，例如Pd(PPh3)4。这些触媒也可从常见钯源(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和诸如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基联苯(例如X-Phos或BrettPhos)、螯合二膦(例如BINAP、XantPhos)或二茂铁基膦(例如Q-phos)等配体原位制备。也可替代性地使用基于钯环(例如SK-CC02-A)或N-杂环碳烯复合物(例如PEPPSITM-IPr)的市售预触媒。或者，可在介于50℃与回流温度之间的温度范围下使用铜(I)源(例如碘化铜)、配体(例如反式-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺)、碱(例如K2CO3)于溶剂(例如二噁烷)中实施上述配偶体之间的铜催化偶合反应。
通用反应技术6(胺保护基团的去除)：
通过经贵金属触媒(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)氢解来使胺基甲酸苄基酯去保护。在酸性条件(例如，存于诸如MeOH或二噁烷等有机溶剂中的HCl、或纯净TFA或稀释于诸如DCM等溶剂中的TFA)下去除Boc基团。在0℃与+50℃之间在烯丙基阳离子清除剂(例如吗啉、双甲酮或三丁基氢化锡)的存在下于溶剂(例如THF)中通过四(三苯基膦)钯(0)的作用来去除Alloc基团。在弱碱条件(例如存于DMF中的六氢吡啶)下去除Fmoc基团。在碱性条件(例如存于MeOH或THF水溶液中的Na2CO3、LiOH或NaOH)下或在酸性条件(例如存于THF中的HCl水溶液)下去除N-乙酰基保护基团。通过经贵重触媒(例如Pd(OH)2)氢解来使经N-苄基保护的胺去保护。可通过与TFA反应来去除2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或4-甲氧基苄基保护基团。去除胺保护基团的其他通用方法已阐述于Protecting Groups in OrganicSynthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene,P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley and Sons有限公司(New York))中。
通用反应技术7(醇氧化)：
使溶解于有机溶剂(例如DCM或THF)中的初级烯丙基或苄基醇经MnO2氧化成相应醛。其他方法可参见ComprehensiveOrganic Transformations.A guide to Functional GroupPreparations；第2版,R.C.Larock、Wiley-VC；New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto,1999；Section aldehydes and ketones,第1234页-第1236页。
通用反应技术8(醇活化)：
在-30℃与+50℃之间使醇与MsCl、TfCl或TsCl在碱(例如TEA)的存在下于无水非质子溶剂(例如Pyr、THF或DCM)中反应。在三氟甲磺酸酯或甲烷磺酸酯的情形下，也可使用Tf2O或Ms2O。可在40℃与120℃之间使这些磺酸酯与钠卤化物(例如NaI或NaBr)于MeCN或DMF中反应，从而递送相应碘化物衍生物。或者，相应溴化物或氯化物也可通过相应醇衍生物分别与PBr3或PCl3反应来获得。
通用反应技术9(醛和酮还原)：
在-20℃与+40℃之间使酮或醛于溶剂(例如THF)中经氢化硼或氢化铝还原剂(例如LiBH4、NaBH4或LAH)还原。还原羰基的其他通用方法以及不对称还原方法已阐述于ComprehensiveOrganic Transformations.A guide to Functional GroupPreparations,第2版，R.C.Larock、Wiley-VC,New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto1999,Section alcohols and phenols,第1075页-第1087页和第1097页-第1110页中。
通用反应技术10(胺的保护)：
通常将胺保护为胺基甲酸酯(例如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc)。其是通过使胺与氯甲酸烯丙基酯或氯甲酸苄基酯、二碳酸二叔丁基酯或Fmoc-Cl在碱(例如NaOH、TEA、DMAP或咪唑)的存在下反应来获得的。引入其他胺保护基团的其他方案已阐述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),494-653；T.W.Greene,P.G.M.Wuts(出版者：JohnWiley and Sons有限公司,NewYork,N.Y.)中。
通用反应技术11(酯水解)：
通过经碱性氢氧化物(例如NaOH、LiOH或KOH)皂化来使甲酯和乙酯去保护，通过经贵金属触媒(例如Pd/C)氢解来使苄基酯去保护。通过用TFA(纯净或稀释于诸如DCM等有机溶剂)或存于有机溶剂(例如二噁烷)中的HCl溶液处理来使叔丁基酯去保护。
详细合成程序
在300MHz VARIAN GEMINI光谱仪上记录1HNMR光谱并报告关于所指示氘化溶剂信号的1HNMR光谱(δCDCl3：7.26ppm且δDMSO：2.54ppm)。多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰；偶合常数是以Hz给出的。
在来自Waters的XBridgePrepC18管柱上实施制备型HPLC。使用以下条件：
-溶析液：A：H2O+0.1％酸性或碱性添加剂；B：MeCN+0.1％酸性或碱性添加剂；
-梯度：5％B→95％B，经5min。
-检测：UV/Vis和/或MS和/或ELSD。
-方法A：Prep-HPLC(碱性条件)：存于A和B中的添加剂是0.1％NH4OH。
-方法B：Prep-HPLC(酸性条件)：存于A和B中的添加剂是0.1％HCO2H。
制法A：外消旋-(4aR*,8aR*)-2-氧基六氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯：
向加热至60℃的外消旋-(3R*,4R*)-4-(胺基甲基)-3-羟基六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.39g,14.72mmol；根据Tetrahedron(2008),64,2456-2464制得)存于MEK(40mL)中的混合物中添加CDI(3.58g，22.08mmol，1.5当量)。将混合物搅拌3h。添加Na2CO3(5％水溶液，4mL)。反应在室温下进行70min。将两个层倒出且用EA(10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过CC(DCM至DCM/MeOH9:1)纯化残余物，从而提供呈白色固体的标题化合物(2.59g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.23(d,J＝3.7Hz,1H)；4.111(m,1H)；3.94(m,1H)；3.79(td,J＝5.0,10.4Hz,1H)；3.14(td,J＝5.0,11.2Hz,1H)；2.87(t,J＝11.2Hz,1H)；2.55-2.80(m,2H)；1.64-1.76(m,2H)；1.38(s,9H)；1.12(m,1H)。对于C12H20N2O4，MS(ESI,m/z)：257.2[M+H+]。
制法B：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
B.i.外消旋-(4aR*,8aR*)-叔丁基3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧基六氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H)-甲酸酯：
向小瓶中装载K2CO3(0.22g，1.56mmol，2当量)、CuI(0.01g，0.08mmol，0.1当量)和反式-1,2-环己烷二胺(0.01g，0.08mmol，0.1当量)、外消旋-(4aR*,8aR*)-2-氧基六氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯(制备A，0.2g，0.78mmol)，并用氮冲洗5min。添加6-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(0.21g，0.78mmol，1.01当量)存于无水二噁烷(0.78mL)中的溶液，且使所得悬浮液处于110℃下40h。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土(Celite)过滤。通过EA(2×10mL)洗涤固体。将滤液浓缩至干燥，且通过CC(DCM/MeOH49:1至19:1)纯化残余物，从而得到呈灰棕色发泡体的标题化合物(0.19g)。
对于C20H26N2O6，MS(ESI,m/z)：391.2[M+H+]。
B.ii.外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
在室温下将中间物B.i(0.18g,0.47mmol)存于TFA(1.8mL)中的溶液搅拌20min。在真空中去除挥发成份，且残余物分溶在碳酸钠饱和水溶液(5mL)与DCM/MeOH(9:1,8mL)之间。将水层(pH＝11)用DCM/MeOH(9:1,4×10mL)萃取四次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CC(DCM/MeOH19:1，含有1％NH4OH水溶液)纯化残余物，从而得到呈白色发泡体的标题胺(0.07g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：6.84(d,J＝2.3Hz,1H)；6.81(d,J＝8.4Hz,1H)；6.76(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H)；4.21(s,4H)；3.96(td,J＝4.7,10.2Hz,1H)；3.43(dd,J＝5.4,11.0Hz,1H)；3.35(t,J＝11.0Hz,1H)；3.11(dd,J＝4.7,11.4Hz,1H)；2.87(m,1H)；2.31-2.44(m,2H)；1.88(m,1H)；1.68(m,1H)；1.12(m,1H)。对于C15H18N2O4，MS(ESI,m/z)：291.2[M+H+]。
制法C：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
C.i.外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-氧基六氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯：
于7mL密封小瓶中引入6-碘-4-(4-甲氧基苄基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(0.2g,0.486mmol)、外消旋-(4aR*,8aR*)-2-氧基六氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯(制备A，0.15g，0.584mmol，1.2当量)、碳酸钾(0.134g，2当量)、(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.01g，0.06mmol，0.1当量)、CuI(0.11g，0.57mmol，1当量)和二噁烷(2.3mL)。在100℃下将悬浮液搅拌2天。将混合物冷却至室温，用DCM/MeOH(9:1,2mL)稀释并过滤。用DCM/MeOH(9:1,2×10mL)洗涤所获得的黄色盐。在减压下浓缩合并的滤液。纯化残余物(DCM/MeOH9:1)，从而提供呈绿色发泡体的标题化合物(0.15g)。
对于C28H33N3O7，MS(ESI,m/z)：524.2[M+H+]。
C.ii.外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
在60℃下将中间物C.i(0.14g,0.26mmol)存于TFA(99％,1.06mL)中的溶液搅拌1h，然后在70℃下搅拌3h。添加更多TFA(1.06mL)且在80℃下将混合物搅拌过夜。在真空中去除挥发成份，且残余物分溶在碳酸钠饱和水溶液(4mL)与DCM/MeOH(9:1,8mL)之间。使用32％NaOH水溶液将水层的pH调节至12，且用DCM/MeOH(9:1,4×10mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过CC(DCM/MeOH19:1，含有0.5％NH4OH水溶液)纯化残余物，从而得到呈灰棕色发泡体的标题化合物(0.041g，49％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：10.7(s,1H)；6.84-6.94(m,3H)；4.54(s,2H)；4.01(td,J＝4.3,10.2Hz,1H)；3.33-3.49(m,2H)；3.35(t,J＝11.0Hz,1H)；3.12(dd,J＝4.7,11.4Hz,1H)；2.87(m,1H)；2.31-2.44(m,2H)；1.89(m,1H)；1.68(m,1H)；1.12(m,1H)。对于C15H17N3O4，MS(ESI,m/z)：304.2[M+H+]。
制法D：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
D.i.外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-2-氧基六氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯：
于7mL密封小瓶中引入6-碘-4-(4-甲氧基苄基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.2g,0.57mmol)、外消旋-(4aR*,8aR*)-2-氧基六氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯(制备A，0.18g，0.69mmol，1.2当量)、碳酸钾(0.16g，1.15mmol，2当量)、(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.008mL，0.1当量)、CuI(0.09g，0.1当量)和二噁烷(2mL)。在100℃下将悬浮液搅拌2天。将混合物冷却至室温，用DCM/MeOH(2mL)稀释并过滤。用DCM/MeOH(9:1,2×10mL)洗涤所获得的黄色盐。在减压下浓缩合并的滤液。通过CC(DCM/MeOH9:1)纯化残余物，从而提供呈绿色发泡体的标题化合物(0.231g)。
对于C28H33N3O6S，MS(ESI,m/z)：540.0[M+H+]。
D.ii.外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
在室温下将中间物D.i(0.2g,0.38mmol)存于TFA(1.5mL)中的溶液搅拌10min。在真空中去除挥发成份，且残余物分溶在碳酸钠饱和水溶液(4mL)与DCM/MeOH(9:1,8mL)之间。添加32％NaOH将水层的pH调节至12，且然后用DCM/MeOH(9:1,4×10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过CC(DCM/MeOH9:1，含有10％NH4OH水溶液)纯化残余物，从而得到呈黄色发泡体的标题化合物(0.134g，80％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.38(d,J＝8.3Hz,1H)；7.33(d,J＝2.0Hz,1H)；7.16(d,J＝8.6Hz,2H)；7.01(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H)；6.84(d,J＝8.6Hz,2H)；5.15(br.s,2H)；4.01(td,J＝4.6,10.2Hz,1H)；3.70(s,3H)；3.63(s,2H)；3.37(m,1H)；3.35(d,J＝3.5Hz,1H)；3.13(dd,J＝4.7,11.5Hz,1H)；2.90(m,1H)；2.33-2.50(m,2H)；1.90(m,1H)；1.70(m,1H)；1.17(m,1H)。对于C23H25N3O4S，MS(ESI,m/z)：440.0[M+H+]。
制法E：(R)-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-1,5-萘啶和(S)-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-1,5-萘啶：
通过对掌性HPLC分离7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-1,5-萘啶的两种标题镜像异构体。使用以下对掌性HPLC条件分离如WO2004/058144中所获得的外消旋-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-1,5-萘啶(0.33g)：ChiralPakIC(Daicel,30×250mm,5μm)管柱，使用1/1之比的溶析液A(EtOH，存在0.1％二乙胺)和溶析液B(MeCN)，在室温下，以34mL/min的流速。将相关部分汇集在一起并浓缩，从而提供每一镜像异构体(0.15g)。通过与如WO2007/016610中所述合成的(R)-镜像异构体的真实样品的对掌性HPLC分析比较来指派两种镜像异构体的绝对立体化学。
(R)-镜像异构体：tR＝8.5min(ChiralPak IA(Daicel,4.6×250mm,5μm)，与先前相同的梯度，以0.8mL/min的流速)。对于C11H9N2O2F，MS(ESI,m/z)：221.2[M+H+]。
(S)-镜像异构体：tR＝11.0min(ChiralPakIA(Daicel,4.6×250mm,5μm)，与先前相同的梯度，以0.8mL/min的流速)。对于C11H9N2O2F，MS(ESI,m/z)：221.2[M+H+]。
制法F：外消旋-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)喹啉
F.i.7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基喹啉：
用N2冲洗8-溴-7-氟-2-甲氧基喹啉和(PPh3)4Pd存于DME(155mL)中的溶液。在室温下添加K2CO3(2.66g,19.3mmol)、水(47mL)和2,4,6-三乙烯基环三硼氧环己烷-吡啶(2.31g)，且在85℃下将混合物加热过夜。冷却至室温后，添加水(50mL)且用TBME(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥。通过CC(Hept/EA4:1)纯化残余物，从而提供呈橙色固体的标题烯烃(3.97g，全收率)。
对于C12H10NOF，MS(ESI,m/z)：204.2[M+H+]。
F.ii.外消旋-1-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇：
向中间物F.i(1.88g,9.25mmol)存于DCM(40mL)和水(5mL)中的溶液中添加NMO(137mg,10.2mmol)和锇酸钾(VI)二水合物(0.035g,0.1mmol)。在室温下将所得混合物剧烈搅拌2h。分离各相，用DCM/MeOH混合物(9:1,100mL)萃取水层，且将合并的有机层用10％Na2S2O3洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干燥。通过CC(Hept/EA1:1，然后EA)纯化残余物，从而提供呈黄色油状物的标题二醇(1.85g，85％产率)。
对于C12H12NO3F，MS(ESI,m/z)：238.0[M+H+]。
F.iii.外消旋-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)喹啉：
向中间物F.ii(1.18g,4.97mmol)和原乙酸三甲基酯(0.75mL,5.92mmol)存于DCM(45mL)中的冰冷却溶液中添加TMSCl(0.763mL,5.97mmol)。将混合物搅拌10min并在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH(30mL)中并添加K2CO3(1.72g,12.4mmol)。在室温下将悬浮液剧烈搅拌1h。添加水(50mL)和DCM(300mL)且分离两相。再用DCM(100mL)萃取一次水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥，从而提供呈黄色油状物的标题环氧化物(0.98g，90％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.95(d,J＝9.5Hz,1H)；7.66(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H)；7.12(dd,J＝8.9,10.4Hz,1H)；6.89(d,J＝8.8Hz,1H)；4.74(dd,J＝2.9,4.2Hz,1H)；4.08(s,3H)；3.59(ddd,J＝0.7,2.9,5.5Hz,1H)；3.28(ddd,J＝2.9,5.5,8.4Hz,1H)。对于C12H10NO2F，MS(ESI,m/z)：219.9[M+H+]。
制法G：外消旋-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)喹喔啉:
G.i.7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基喹喔啉：
将甲基三苯基溴化鏻(154g,430mmol)悬浮于THF(1L)中，并冷却至0℃。以一份添加KOtBu(44.4g,400mmol)，且在0℃下将黄色悬浮液搅拌15min，然后经70min逐滴添加6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-甲醛(71g,340mmol)存于THF(550mL)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌60min。添加NH4Cl饱和溶液(250mL)和水(250mL)且分离各相。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过使用Hept/EA(2:1)混合物作为溶析液在硅胶塞(2×250g)上进行两次过滤来纯化残余物，从而提供呈橙色固体的标题烯烃(62.7g，89％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.43(s,1H),7.88(dd,J＝5.6,9.1Hz,1H),7.49(dd,J＝12.1,18.2Hz,1H),6.38(dd,J＝1.3,18.2Hz,1H),5.73(dt,J＝1.8,12.1Hz,1H),4.12(s,3H)。
G.ii.外消旋-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)喹喔啉：
从中间物G.i(60.2g,295mmol)起始，使用制备F步骤F.ii和F.iii中所阐述的程序获得呈无色固体的标题环氧化物(39.8g)(二羟基化：84％产率，环氧化物形成：86％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.45(s,1H),7.97(dd,J＝5.5,9.1Hz,1H),7.30(dd,J＝9.4,10.1Hz,1H)4.66(dd,J＝2.9,4.2Hz,1H),4.12(s,3H)；3.59(ddd,J＝0.5,2.9,5.5Hz,1H),3.28(m,1H)。
制法H：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从6-溴-4-(4-甲氧基苄基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(如WO2010/041194中所述制得，0.35g，1mmol)和外消旋-(4aR*,8aR*)-2-氧基六氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯(制备A，0.308g，1.2mmol，1.2当量)起始，使用制备D步骤D.i和D.ii中所述的程序(Buchwald偶合：95％产率,Boc去保护：63％产率)获得呈橙色发泡体的标题化合物(0.255g)。
对于C22H24N4O5，MS(ESI,m/z)：425.0[M+H+]。
制法I：外消旋-(4aS*,8aS*)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
I.i.6-氯-4-(4-甲氧基苄基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮：
在室温下将6-氯-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(如WO2010/041194中所述制得，0.8g，3.99mmol)、Cs2CO3(1.56g,4.78mmol)和PMB-Cl(0.61mL,4.39mmol)存于DMF(8mL)中的悬浮液搅拌4h。将溶剂蒸发至干燥，且残余物分溶在EA(20mL)与水(25mL)之间。将水层用EA(15mL)萃取一次，且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。使残余物(1.39g)在醚/Hept混合物(2:3)中结晶。过滤后，获得呈橙色固体的标题化合物(1.2g，93％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.20(m,3H)；6.79-6.85(m,2H)；5.16(s,2H),3.71(s,2H)；
3.67(s,3H)。对于C15H13N2O2ClS，MS(ESI,m/z)：321.1[M+H+]。
I.ii.外消旋-(4aS*,8aS*)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从中间物I.i(171mg,0.53mmol)起始，使用制备D步骤D.i和D.ii中所述的程序(Buchwald偶合：73％产率，Boc去保护：79％产率)获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.132g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.79(d,J＝8.5Hz,1H)；7.51(d,J＝8.5Hz,1H)；7.09-7.14(m,2H)；6.78-6.83(m,2H)；5.19(s,2H)；3.94(td,J＝4.8,10.2Hz,1H)；3.75(交叠dd,J＝5.3,11.9Hz,1H)；3.72(s,2H)；3.67(s,3H)；3.08-3.16(m,2H)；2.88(m,1H)；2.28-2.44(m,3H)；1.65-1.86(m,2H)；1.16(m,1H)。对于C22H24N4O4S，MS(ESI,m/z)：441.2[M+H+]。
制法J：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从市售7-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(81mg,0.37mmol)起始，使用制备D步骤D.i和D.ii中所述的程序(Buchwald偶合：67％产率，Boc去保护：100％产率)获得呈灰棕色发泡体的标题化合物(73mg)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H)；4.36-4.40(m,2H)；4.21-4.26(m,2H)；4.02(td,J＝4.7,10.3Hz,1H)；3.36-3.50(m,2H)；3.13(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.89(m,1H)；2.75(br.s,1H)；2.36-2.47(m,2H)；1.94(m,1H)；1.70(m,1H)；1.16(m,1H)。对于C14H17N3O4，MS(ESI,m/z)：291.9[M+H+]。
制法K：外消旋-(4aS*,8aS*)-3-(6,7-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从3-溴-6,7-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪(180mg,1.04mmol)起始，使用制备D步骤D.i和D.ii中所述的程序(Buchwald偶合：18％产率，Boc去保护：62％产率)获得呈白色固体的标题化合物(33mg)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.44(s,1H)；4.47-4.52(m,2H)；4.35-4.41(m,2H)；3.98-4.09(m,2H)；3.45(t,J＝11.7Hz,1H)；3.13(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.89(m,1H)；2.42-2.47(m,2H)；1.90(m,1H)；1.76(m,1H)；1.20(m,1H)。对于C13H16N4O4，MS(ESI,m/z)：293.3[M+H+]。
制法L：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
L.i.外消旋-(3R*,4R*)-4-(((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)胺基)甲基)-3-羟基六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯：
将外消旋-(3R*,4R*)-3-羟基-4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(如Tetrahedron(2008),64,2456-2464中所述制得，0.26g，0.67mmol)和(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)胺基甲酸叔丁酯(如WO2009/104159中所述制得，0.17g，0.67mmol，1当量)的混合物溶解于DMF(2.5mL)中。添加NaH(60％存于油状物中的分散液，0.04g，0.88mmol，1.3当量)且在室温下将混合物剧烈搅拌2h。添加更多NaH(0.03g，0.67mmol，1当量)。再两个小时后，添加NaHCO3饱和水溶液(5mL)，且用EA(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过CC(DCM/MeOH19:1)纯化残余物，从而提供呈白色固体的标题化合物(0.15g，62％产率)。
对于C18H27N3O5，MS(ESI,m/z)：366.4[M+H+]。
L.ii.外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-2-氧基六氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯：
向中间物L.i(0.15g,0.4mmol)存于DCM(3mL)中的悬浮液中添加TEA(0.12mL，0.87mmol，2.2当量)。将混合物冷却至-78℃，且逐滴添加三光气(0.06g，0.21mmol，0.54当量)存于DCM(0.8mL)中的溶液。在此温度下将溶液搅拌1h。添加水(6mL)和DCM(10mL)。再用DCM(10mL)萃取一次水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC(DCM/MeOH19:1)纯化粗产物，从而提供呈白色发泡体的标题产物(0.12g，78％产率)。
对于C19H25N3O6，MS(ESI,m/z)：392.3[M+H+]。
L.iii.外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
在室温下将中间物L.ii(0.12g,0.3mmol)存于4N存于二噁烷(3.3mL)中的HCl中的溶液搅拌2h。将混合物浓缩至干燥。残余物分溶在NaHCO3饱和水溶液(6mL)与DCM/MeOH(9:1,30mL)之间。再用相同混合物(2×15mL)萃取水层两次。将合并的有机层用盐水(8mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过CC(DCM/MeOH19:1+0.5％NH4OH水溶液)纯化残余物，从而提供呈灰棕色固体的标题化合物(0.06g，73％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.92(s,1H)；7.19(s,1H)；4.31-4.35(m,2H)；4.24-4.29(m,2H)；3.87-4.01(m,2H)；3.31(交叠t,J＝11.5Hz,1H)；3.13(dd,J＝4.6,11.5Hz,1H),2.87(m,1H)；2.34-2.47(m,2H)；1.71-1.91(m,2H)；1.18(m,1H)。对于C14H17N3O4，MS(ESI,m/z)：292.3[M+H+]。
制法M：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-[1,4]噁噻嗪并[2,3-c]哒嗪-3-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从3-氯-6,7-二氢-[1,4]噁噻嗪并[2,3-c]哒嗪(如WO2007/071936中所述制得，200mg，1.06mmol)起始，使用制备D步骤D.i(Buchwald偶合：70％产率)和制备L步骤L.ii(Boc去保护：32％产率)中所述的程序获得呈灰棕色固体的标题化合物(76mg)。通过CC(DCM/MeOH19:1+0.5％NH4OH水溶液)纯化残余物。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.80(s,1H)；4.55-4.60(m,2H)；3.97-4.08(m,2H)；3.44(t,J＝11.6Hz,1H)；3.26-3.31(m,2H)；3.14(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),2.89(m,1H)；2.36-2.50(m,2H)；2.34(br.s,1H)；1.90(m,1H)；1.76(m,1H)；1.20(m,1H)。对于C13H16N4O3S，MS(ESI,m/z)：309.0[M+H+]。
实例1和2：(4aR,8aR)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮和(4aS,8aS)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
1/2.i.外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
噁嗪酮部分至烯烃上的加成的典型程序
向7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(0.062g,0.3mmol)和中间物B.ii(0.09g,0.3mmol)存于DMF(0.26mL)中的溶液中添加一滴TMG。在90℃下将混合物搅拌24h。将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液至19:1+0.5％NH4OH水溶液)纯化残余物，从而提供呈黄色发泡体的期望化合物(0.06g，40％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.76(d,J＝0.4Hz,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.23(d,J＝9.1Hz,1H)；6.83(d,J＝2.3Hz,1H)；6.81(d,J＝8.4Hz,1H)；6.74(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H)；4.20(s,4H)；4.04(s,3H)；4.02(交叠m,1H)；3.25-3.45(m,5H)；2.96(m,1H)；2.76-2.84(m,2H)；2.05-2.20(m,2H)；1.68-1.88(m,2H)；1.20(m,1H)。对于C26H27N4O5F，MS(ESI,m/z)：495.4[M+H+]。
1/2.ii.(4aR,8aR)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮和(4aS,8aS)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
使用以下对掌性HPLC条件分离化合物1/2.i(0.06g)：ChiralPakIA(Daicel,30×250mm,5μm)管柱，使用4/1之比的溶析液A(EtOH，存在0.1％二乙胺)和溶析液B(MeCN)，在室温下，以0.8mL/min的流速。将相关部分汇集在一起并浓缩，从而提供每一镜像异构体(0.02g)。
镜像异构体1：tR＝10.56min(ChiralPakIA(Daicel,4.6×250mm,5μm)，与先前相同的梯度)。1HNMR(d6-DMSO)δ：8.76(d,J＝0.4Hz,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.23(d,J＝9.1Hz,1H)；6.83(d,J＝2.3Hz,1H)；6.81(d,J＝8.4Hz,1H)；6.74(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H)；4.20(s,4H)；4.04(s,3H)；4.02(交叠m,1H)；3.25-3.45(m,5H)；2.96(m,1H)；2.76-2.84(m,2H)；2.05-2.20(m,2H)；1.68-1.88(m,2H)；1.20(m,1H)。对于C26H27N4O5F，MS(ESI,m/z)：495.2[M+H+]。
镜像异构体2：tR＝12.55min(ChiralPak IA(Daicel,4.6×250mm,5μm)，与先前相同的梯度)。对于C26H27N4O5F，MS(ESI,m/z)：495.2[M+H+]。
实例3：(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮(立体异构体的混合物)：
使用噁嗪酮部分打开环氧化物的典型程序
向中间物B.ii(0.03g,0.11mmol)和外消旋-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-1,5-萘啶(0.02g，0.11mmol，1.05当量)存于DMF(0.38mL)中的溶液中添加K2CO3(0.02g，0.15mmol，1.4当量)和过氯酸钾(0.01g，0.11mmol，1.05当量)。在80℃下将反应混合物搅拌18h。将混合物冷却至室温并经Celite过滤。通过EA(2×15mL)洗涤固体。浓缩滤液。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化残余物，从而提供呈灰白色发泡体的标题化合物(0.037g，71％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.77(d,J＝4.5Hz,1H)；8.25(d,J＝9.1Hz,1H)；7.76(d,J＝4.5Hz,1H)；7.25(d,J＝9.1Hz,1H)；6.80-6.85(m,2H)；6.76(m,1H)；5.81(m,1H)；5.33(dd,J＝2.4,4.5Hz,1H)；4.21(s,4H)；4.07(m,1H)；4.01(s,3H)；3.34-3.48(m,2H)；3.24(m,1H)；3.12(m,1H)；2.81-2.95(m,1H)；2.61(m,1H)；2.15-2.32(m,2H)；1.68-1.89(m,2H)；1.25(m,1H)。对于C26H28N4O6，MS(ESI,m/z)：493.2[M+H+]。
实例4：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(0.0215g,0.115mmol)和中间物B.ii.(0.0335g,0.115mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i中所述的程序获得呈灰白色发泡体的标题化合物(0.017g,31％产率)。通过CC(DCM/MeOH19:1+0.5％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.66(d,J＝4.4Hz,1H)；8.23(d,J＝9.0Hz,1H)；7.59(d,J＝4.4Hz,1H)；7.24(d,J＝9.1Hz,1H)；6.73-6.83(m,3H)；4.21(s,4H)；4.07(m,1H)；4.01(s,3H)；3.25-3.49(m,5H)；2.97(m,1H)；2.79-2.88(m,2H)；2.04-2.21(m,2H)；1.70-1.89(m,2H)；1.23(m,1H)。对于C26H28N4O5，MS(ESI,m/z)：477.2[M+H+]。
实例5：外消旋-(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(25mg,0.122mmol)和中间物C.ii(37mg,0.122mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i中所述的程序获得呈灰白色发泡体的标题化合物(54mg，9％产率)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：10.76(s,1H)；8.80(s,1H)；8.30(d,J＝9.1Hz,1H)；7.26(d,J＝9.1Hz,1H)；6.85-6.96(m,3H)；4.57(s,2H)；4.10(m,1H)；4.07(s,3H)；3.29-3.50(m,5H)；2.99(m,1H)；2.80-2.87(m,2H)；2.19(m,1H)；2.12(t,J＝10.2Hz,1H)；1.86(m,1H)；1.76(m,1H)；1.25(m,1H)。对于C26H26N5O5F，MS(ESI,m/z)：508.1[M+H+]。
实例6：(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(2RS)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮(立体异构体的混合物)：
从外消旋-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-1,5-萘啶(0.025g,0.112mmol)和中间物B.ii.(0.031g,0.107mmol)起始，使用实例3中所述的程序获得呈胶状物的标题化合物(仍含有一些残余DMF；0.041g，76％产率)。通过CC(DCM/MeOH13:1+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.80(app.d,J＝1.3Hz,1H)；8.31(app.dd,J＝1.3,9.1Hz,1H)；7.28(app.d,J＝3.1,9.1Hz,1H)；6.73-6.84(m,3H)；6.03(m,1H)；5.56(t,J＝5.5Hz,1H)；4.22(s,4H)；4.07(s,1.5H)；4.05(s,1.5H)；3.95(td,J＝4.2,9.5Hz,0.5H)；3.88(td,J＝4.2,9.5Hz,0.5H)；3.29-3.46(m,3.5H)；3.16(dd,J＝4.4,10.4Hz,0.5H)；3.00-3.10(m,2H)；2.96(dd,J＝6.2,12.7Hz,0.5H)；2.86(m,0.5H)；2.07-2.27(m,2H)；1.64-1.85(m,2H)；1.10(m,1H)。对于C26H27N4O6F，MS(ESI,m/z)：511.1[M+H+]。
实例7：外消旋-(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
7.i.外消旋-(4aR*,8aR*)-7-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙基)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(0.033g,0.161mmol)和中间物D.ii(0.070g,0.161mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i中所述的程序获得呈灰棕色发泡体的标题化合物(0.053g，52％产率)。通过CC(DCM/MeOH19:1+0.5％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
对于C34H34N5O5FS，MS(ESI,m/z):644.1[M+H+]。
7.ii.外消旋-(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
向中间物7.i(0.05g,0.1mmol)存于TFA(99％,0.38mL，4.97mmol，50当量)中的溶液中添加浓缩HCl(0.003mL)。在80℃下将反应混合物搅拌2h。在真空中去除挥发成份且残余物分溶在碳酸钠饱和水溶液(4mL)与DCM/MeOH(9:1,8mL)之间。用DCM/MeOH(9:1,2×10mL)萃取水层(pH＝12，使用8NNaOH调节)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过CC(DCM/MeOH49:1+0.2％NH4OH水溶液至DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化残余物，从而得到呈灰白色发泡体的标题化合物(0.038g，74％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：10.57(s,1H)；8.76(s,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.30(d,J＝9.1Hz,1H)；7.24(d,J＝8.7Hz,1H)；6.91-6.98(m,2H)；4.09(交叠m,1H)；4.05(s,3H)；3.44(s,2H)；3.28-3.54(m,5H)；2.97(m,1H)；2.77-2.85(m,2H)；2.06-2.23(m,2H)；1.70-1.89(m,2H)；1.23(m,1H)。对于C26H26N5O4FS，MS(ESI,m/z)：524.1[M+H+]。
实例8：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-喹啉-1-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
向中间物B.ii(0.048g,0.167mmol)存于DCE(1mL)和THF(0.1mL)中的溶液中添加2-(7-甲氧基-2-氧基喹啉-1(2H)-基)乙醛(如WO2008/009700中所述制得，0.038g，0.175mmol，1.05当量)。在室温下将反应混合物搅拌2h。添加NaBH(OAc)3(0.053g，0.25mmol，1.5当量)且在室温下将混合物搅拌过夜。另外添加NaBH(OAc)3(0.035g，0.167mmol，1当量)且将混合物再搅拌2小时。添加NaHCO3饱和水溶液(10mL)和DCM/MeOH(9:1,25mL)。用DCM/MeOH(9:1,2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。经由制备型HPLC(方法A)纯化粗产物，从而提供呈白色发泡体的标题产物(0.042g，51％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：7.80(d,J＝8.4Hz,1H)；7.63(d,J＝8.6Hz,1H)；6.96(d,J＝2.1Hz,1H)；6.74-6.90(m,4H)；6.40(d,J＝9.4Hz,1H)；4.29-4.49(m,2H),4.22(s,4H)；4.07(m,1H)；3.89(s,3H)；3.31-3.49(m,3H),2.99(m,1H),2.62-2.71(m,2H)；2.04-2.20(m,2H),1.70-1.89(m,2H)；1.25(m,1H)。对于C27H29N3O6，MS(ESI,m/z)：492.0[M+H+]。
实例9：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-喹喔啉-1-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-(7-甲氧基-2-氧基喹喔啉-1(2H)-基)乙醛(0.04g,0.161mmol)和中间物B.ii(0.050g,0.172mmol)起始，使用实例8中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.039g，46％产率)。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.03(s,1H)；7.74(d,J＝8.4Hz,1H)；6.95-7.04(m,2H)；6.73-6.85(m,3H)；4.28-4.48(m,2H),4.21(s,4H)；4.01(m,1H)；3.91(s,3H)；3.30-3.48(m,3H)；2.93(m,1H)；2.66-2.75(m,2H)；2.01-2.19(m,2H),1.68-1.89(m,2H)；1.19(m,1H)。对于C26H28N4O6，MS(ESI,m/z)：493.0[M+H+]。
实例10：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙醛(如WO2008/009700中所述制得，0.04g，0.161mmol)和中间物B.ii(0.050g,0.172mmol)起始，使用实例8中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.057g，67％产率)。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.0(d,J＝8.5Hz,1H)；7.85(d,J＝9.5Hz,1H)；6.70-6.84(m,4H)；6.49(d,J＝9.5Hz,1H)；4.43-4.60(m,2H),4.21(s,4H)；4.03(m,1H)；3.98(s,3H)；3.30-3.49(m,3H)；2.98(m,1H)；2.69-2.80(m,2H)；2.05-2.20(m,2H),1.68-1.89(m,2H)；1.19(m,1H)。对于C26H28N4O6，MS(ESI,m/z)：493.2[M+H+]。
实例11：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(6-甲氧基-3-氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-(6-甲氧基-3-氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基)乙醛(如WO2008/009700中所述制得，0.04g，0.161mmol)和中间物B.ii(0.050g,0.172mmol)起始，使用实例8中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.053g，63％产率)。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.11-8.14(m,2H)；6.72-6.85(m,4H)；4.37-4.52(m,2H),4.20(s,4H)；4.00(m,1H)；4.00(s,3H)；3.25-3.46(m,3H)；2.96(m,1H)；2.69-2.85(m,2H)；2.03-2.19(m,2H),1.68-1.88(m,2H)；1.17(m,1H)。对于C25H27N5O6，MS(ESI,m/z)：494.2[M+H+]。
实例12：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-甲氧基-6-氧基-6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-(3-甲氧基-6-氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙醛(如WO2008/009700中所述制得，0.04g，0.161mmol)和中间物B.ii(0.050g,0.172mmol)起始，使用实例8中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.046g，54％产率)。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.23(s,1H),7.93(d,J＝9.7Hz,1H)；6.68-6.83(m,4H)；4.37-4.53(m,2H),4.20(s,4H)；4.05(s,3H)；3.99(m,1H)；3.26-3.48(m,3H)；2.96(m,1H)；2.69-2.81(m,2H)；2.03-2.19(m,2H),1.67-1.90(m,2H)；1.18(m,1H)。对于C25H27N5O6，MS(ESI,m/z)：494.2[M+H+]。
实例13：(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从(R)-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-1,5-萘啶(制备E，(R)-镜像异构体，0.048g，0.21mmol)和中间物B.ii(0.060g,0.207mmol)起始，使用实例3中所述的程序获得呈灰白色发泡体的标题化合物(0.059g，56％产率)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.80(app.d,J＝1.3Hz,1H)；8.31(app.dd,J＝1.3,9.1Hz,1H)；7.28(app.d,J＝3.1,9.1Hz,1H)；6.73-6.84(m,3H)；6.03(m,1H)；5.56(dd,J＝4.1,5.7Hz,1H)；4.22(s,4H)；4.07(s,1.5H)；4.05(s,1.5H)；3.95(td,J＝4.2,9.5Hz,0.5H)；3.88(td,J＝4.2,9.5Hz,0.5H)；3.29-3.46(m,3.5H)；3.16(dd,J＝4.4,10.4Hz,0.5H)；3.00-3.10(m,2H)；2.96(dd,J＝6.2,12.7Hz,0.5H)；2.86(m,0.5H)；2.07-2.27(m,2H)；1.64-1.85(m,2H)；1.10(m,1H)。对于C26H27N4O6F，MS(ESI,m/z)：511.1[M+H+]。
实例14和15：(4aS,8aS)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮和(4aR,8aR)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
14/15.i.(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从(S)-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-1,5-萘啶(制备E，(S)-镜像异构体，0.048g，0.21mmol)和中间物B.ii(0.060g,0.207mmol)起始，使用实例3中所述的程序制备呈灰白色发泡体的标题化合物(0.064g，61％产率)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.80(app.d,J＝1.3Hz,1H)；8.31(app.dd,J＝1.3,9.1Hz,1H)；7.28(app.d,J＝3.1,9.1Hz,1H)；6.73-6.84(m,3H)；6.03(m,1H)；5.56(dd,J＝4.1,5.7Hz,1H)；4.22(s,4H)；4.07(s,1.5H)；4.05(s,1.5H)；3.95(td,J＝4.2,9.5Hz,0.5H)；3.88(td,J＝4.2,9.5Hz,0.5H)；3.29-3.46(m,3.5H)；3.16(dd,J＝4.4,10.4Hz,0.5H)；3.00-3.10(m,2H)；2.96(dd,J＝6.2,12.7Hz,0.5H)；2.86(m,0.5H)；2.07-2.27(m,2H)；1.64-1.85(m,2H)；1.10(m,1H)。对于C26H27N4O6F，MS(ESI,m/z)：511.1[M+H+]。
14/15.ii.(4aS,8aS)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮和(4aR,8aR)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
使用以下对掌性HPLC条件分离中间物14/15.i(0.052g)：ChiralPakIA(Daicel,30×250mm,5μm)管柱，使用1/9之比的溶析液A(EtOH，存在0.1％二乙胺)和溶析液B(MeCN)，在室温下，以34mL/min的流速。将相关部分汇集在一起并浓缩，从而提供每一镜像异构体(0.022g)。
镜像异构体1：tR＝8.90min(ChiralPak IA(Daicel,4.6×250mm,5μm)，与先前相同的梯度，以0.8mL/min的流速)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.80(app.d,J＝1.3Hz,1H)；8.31(app.dd,J＝1.3,9.1Hz,1H)；7.28(app.d,J＝9.1Hz,1H)；6.73-6.84(m,3H)；6.03(m,1H)；5.56(d,J＝5.7Hz,1H)；4.22(s,4H)；4.05(s,3H)；3.95(td,J＝4.2,9.5Hz,1H)；3.42(m,1H)；3.30(m,1H)；3.16(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H)；3.00-3.10(m,2H)；2.96(dd,J＝6.2,12.7Hz,1H)；2.17(t,J＝10.3Hz,2H)；1.64-1.83(m,2H)；1.10(m,1H)。对于C26H27N4O6F，MS(ESI,m/z)：511.1[M+H+]。
镜像异构体2：tR＝13.10min(ChiralPak IA(Daicel,4.6×250mm,5μm)，与先前相同的梯度，以0.8mL/min的流速)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.80(app.d,J＝1.3Hz,1H)；8.31(app.dd,J＝1.3,9.1Hz,1H)；7.28(app.d,J＝9.1Hz,1H)；6.73-6.84(m,3H)；6.03(m,1H)；5.56(d,J＝5.7Hz,1H)；4.22(s,4H)；4.07(s,3H)；3.87(td,J＝4.2,9.5Hz,1H)；3.27-3.44(m,3H)；3.00(d,J＝6.9Hz,2H)；2.84(m,1H)；2.21(m,1H)；2.07(t,J＝10.7Hz,1H)；1.64-1.83(m,2H)；1.10(m,1H)。对于C26H27N4O6F，MS(ESI,m/z)：511.1[M+H+]。
实例16：(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(2RS)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮(立体异构体的混合物)：
从外消旋-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)喹啉(制备F，0.040g，0.18mmol)和中间物B.ii(0.050g,0.17mmol)起始，使用实例3中所述的程序获得呈灰棕色发泡体的标题化合物(0.065g，74％产率)。通过CC(DCM/MeOH13:1+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
对于C27H28N3O6F，MS(ESI,m/z)：510.4[M+H+]。
实例17：(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(2RS)-2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮(立体异构体的混合物)：
从外消旋-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)喹喔啉(0.014g,0.06mmol)和中间物B.ii(0.018g,0.06mmol)起始，使用实例3中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.013g，43％产率)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.58(s,1H),7.96(dd,J＝5.5,9.1Hz,1H),7.49(m,1H)；6.69-6.82(m,3H)；5.94(m,1H)；5.25(t,J＝5.5Hz,1H)；4.19(s,4H)；4.06(s,1.5H)；4.05(s,1.5H)；3.90(m,1H)；3.32-3.43(m,2H)；2.78-3.16(m,4H)；2.07-2.27(m,2H)；1.64-1.85(m,2H)；1.10(m,1H)。对于C26H27N4O6F，MS(ESI,m/z)：511.4[M+H+]。
实例18：(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(2RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮(立体异构体的混合物)：
从2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)喹喔啉(如WO2010/041194中所述制得，0.028g，0.14mmol)和中间物B.ii(0.040g,0.14mmol)起始，使用实例3中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.042g，62％产率)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.60(s,1H)；7.88(app.d,J＝8.3Hz,2H)；7.63(dd,J＝7.3,8.3Hz,1H)；6.73-6.84(m,3H)；5.80(m,1H)；5.16(dd,J＝2.1,4.5Hz,1H)；4.21(s,4H)；4.07(m,1H)；4.05(s,3H)；3.32-3.49(m,2.5H)；3.25(m,0.5H)；3.11(m,0.5H)；2.95(m,0.5H)；2.74-2.81(m,1H)；2.54-2.64(m,1H)；2.12-2.30(m,2H)；1.66-1.87(m,2H)；1.26(m,1H)。对于C26H28N4O6，MS(ESI,m/z)：493.4[M+H+]。
实例19：外消旋-(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
19.i.(4aS,8aS)-7-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙基)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(0.040g,0.19mmol)和中间物H.ii(0.070g,0.161mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i中所述的程序获得呈灰白色发泡体的标题化合物(0.079g，64％产率)。通过CC(DCM/MeOH49:1+0.2％NH4OH水溶液)纯化粗材料。对于C33H33N6O6F，MS(ESI,m/z)：493.4[M+H+]。
19.ii.外消旋-(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
向中间物17.i(0.08g,0.13mmol)存于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.49mL，6.28mmol，50当量)和三氟甲烷磺酸(0.11mL，1.26mmol，10当量)。在室温下将反应混合物搅拌1h。小心添加Na2CO3饱和水溶液(6mL)和DCM/MeOH(9:1,8mL)。分离两个层。添加32％NaOH将水层的pH调节至12。用DCM/MeOH(9:1,2×10mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH)纯化残余物，从而得到呈白色固体的标题化合物(0.06g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：11.1(br.s,1H)；8.76(s,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.37(d,J＝9.1Hz,1H)；7.24(d,J＝7.3Hz,1H)；7.22(d,J＝7.3Hz,1H)；4.61(s,2H)；4.05(交叠m,1H)；4.05(s,3H)；3.89(m,1H)；3.27-3.38(m,5H)；2.78-2.85(m,2H)；2.02-2.24(m,2H)；1.74-1.84(m,2H)；1.26(m,1H)。对于C25H25N6O5F，MS(ESI,m/z)：493.4[M+H+]。
实例20和21：(4aR,8aR)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮和(4aS,8aS)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
20/21.i.外消旋-(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(0.028g,0.13mmol)和中间物H.ii(0.060g,0.13mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i(烯烃加成：84％产率)和实例19步骤19.ii(PMB去保护：88％产率)中所述的程序获得呈灰白色发泡体的标题化合物(0.050g)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：10.84(s,1H)；8.77(s,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.75(d,J＝8.4Hz,1H)；7.40(d,J＝8.4Hz,1H)；7.23(d,J＝9.0Hz,1H)；4.01-4.11(交叠m,2H)；4.05(s,3H)；3.52(s,2H)；3.28-3.38(m,4H)；2.99(m,1H)；2.70-2.86(m,2H)；2.07-2.26(m,2H)；1.72-1.86(m,2H)；1.26(m,1H)。对于C25H25N6O4FS，MS(ESI,m/z)：525.2[M+H+]。
20/21.ii.(4aR,8aR)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮和(4aS,8aS)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
使用以下对掌性HPLC条件分离中间物20/21.i(0.042g)：ChiralPakIB(Daicel,30×250mm,5μm)管柱，使用1/9之比的溶析液A(EtOH，存在0.1％二乙胺)和溶析液B(MeCN)，在室温下，以34mL/min的流速。将相关部分汇集在一起并浓缩，从而提供每一镜像异构体(0.006g)。
镜像异构体1：tR＝7.45min(ChiralPak IB(Daicel,4.6×250mm,5μm)，与先前相同的梯度，以0.8mL/min的流速)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：10.84(s,1H)；8.77(s,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.75(d,J＝8.4Hz,1H)；7.40(d,J＝8.4Hz,1H)；7.23(d,J＝9.0Hz,1H)；4.01-4.11(交叠m,2H)；4.05(s,3H)；3.52(s,2H)；3.28-3.38(m,4H)；2.99(m,1H)；2.70-2.86(m,2H)；2.07-2.26(m,2H)；1.72-1.86(m,2H)；1.26(m,1H)。对于C25H25N6O4FS，MS(ESI,m/z)：525.3[M+H+]。
镜像异构体2：tR＝13.10min(ChiralPak IB(Daicel,4.6×250mm,5μm)，与先前相同的梯度，以0.8mL/min的流速)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：10.84(s,1H)；8.77(s,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.75(d,J＝8.4Hz,1H)；7.40(d,J＝8.4Hz,1H)；7.23(d,J＝9.0Hz,1H)；4.01-4.11(交叠m,2H)；4.05(s,3H)；3.52(s,2H)；3.28-3.38(m,4H)；2.99(m,1H)；2.70-2.86(m,2H)；2.07-2.26(m,2H)；1.72-1.86(m,2H)；1.26(m,1H)。对于C25H25N6O4FS，MS(ESI,m/z)：525.2[M+H+]。
实例22：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(0.048g,0.23mmol)和中间物J(0.072g,0.24mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i中所述的程序获得呈灰棕色发泡体的标题化合物(0.078g，67％产率)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.77(s,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.72(d,J＝2.3Hz,1H)；7.34(d,J＝2.3Hz,1H)；7.23(d,J＝9.1Hz,1H)；4.35-4.40(m,2H)；4.15-4.21(m,2H)；4.07(交叠m,1H),4.05(s,3H)；3.26-3.50(m,5H)；2.97(m,1H)；2.77-2.85(m,2H),2.15(m,1H)；2.10(t,J＝10.0Hz,1H)；1.84(m,1H)；1.74(m,1H)；1.20(m,1H)。对于C25H26N5O5F，MS(ESI,m/z)：496.3[M+H+]。
实例23：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(0.023g,0.11mmol)和中间物K(0.033g,0.11mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.037g，66％产率)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.76(s,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.43(s,1H)；7.23(d,J＝9.1Hz,1H)；4.47-4.51(m,2H)；4.36-4.40(m,2H)；4.05-4.15(m,2H),4.05(s,3H)；3.46(t,J＝11.3Hz,1H)；3.28-3.36(m,3H)；2.98(m,1H)；2.77-2.86(m,2H)；2.08-2.26(m,2H)；1.77-1.90(m,2H)；1.25(m,1H)。对于C24H25N6O5F，MS(ESI,m/z)：497.3[M+H+]。
实例24：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(0.041g,0.2mmol)和中间物L(0.061g,0.21mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i中所述的程序获得呈灰白色发泡体的标题化合物(0.047g，48％产率)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.76(d,J＝0.3Hz,1H)；8.27(d,J＝9.1Hz,1H)；7.92(s,1H),7.23(d,J＝9.1Hz,1H)；7.18(s,1H)；4.31-4.35(m,2H)；4.25-4.29(m,2H)；4.05(s,3H)；4.03(m,1H)；3.93(dd,J＝5.1,11.6Hz,1H)；3.26-3.37(m,4H)；2.97(m,1H)；2.76-2.83(m,2H)；2.17(m,1H)；2.10(t,J＝10.1Hz,1H)；1.69-1.84(m,2H)；1.25(m,1H)。对于C25H26N5O5F，MS(ESI,m/z)：496.3[M+H+]。
实例25：外消旋-(4aR*,8aR*)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙醛(如WO2008/009700中所述制得，0.038g，0.18mmol)和中间物H(0.072g,0.17mmol)起始，使用实例7(还原胺化：85％产率)和实例19步骤19.ii(PMB去保护：82％产率)中所述的程序获得呈无色发泡体的标题化合物(0.060g)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：11.18(s,1H)；8.04(d,J＝8.5Hz,1H)；7.85(d,J＝9.4Hz,1H)；7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H)；4.61(s,2H),4.44-4.56(m,2H)；4.06(m,1H)；3.98(s,3H)；3.88(m,1H)；3.30-3.39(m,2H)；2.98(m,1H)；2.68-2.78(m,2H)；2.18(m,1H),2.11(t,J＝10.1Hz,1H)；1.71-1.86(m,2H)；1.27(m,1H)。对于C25H26N6O6，MS(ESI,m/z)：507.2[M+H+]。
实例26：外消旋-(4aR*,8aR*)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙醛(如WO2008/009700中所述制得，0.028g，0.12mmol)和中间物I(0.053g,0.12mmol)起始，使用实例7(还原胺化：56％产率)和实例19步骤19.ii(PMB去保护：69％产率)中所述的程序获得呈无色发泡体的标题化合物(0.024g)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：10.85(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H)；7.85(d,J＝9.4Hz,1H)；7.75(d,J＝8.4Hz,1H)；7.41(d,J＝8.4Hz,1H)；6.72(d,J＝8.4Hz,1H)；6.49(d,J＝9.4Hz,1H)；4.44-4.58(m,2H)；3.98-4.12(m,2H)；3.98(s,3H)；3.52(s,2H)；3.27-3.38(m,2H)；2.98(m,1H)；2.69-2.78(m,2H)；2.19(m,1H),2.11(t,J＝10.1Hz,1H)；1.72-1.86(m,2H)；1.28(m,1H)。对于C25H26N6O5S，MS(ESI,m/z)：523.0[M+H+]。
实例27：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从7-氟-2-甲氧基-8-乙烯基-1,5-萘啶(0.030g,0.147mmol)和中间物M(0.046g,0.147mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.036g，48％产率)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.76(d,J＝0.5Hz,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.23(d,J＝9.1Hz,1H)；4.55-4.60(m,2H)；3.99-4.13(m,2H)；4.05(s,3H)；3.25-3.37(m,6H)；2.97(m,1H)；2.77-2.85(m,2H)；2.18(m,1H)；2.12(t,J＝10.2Hz,1H)；1.76-1.84(m,2H)；1.25(m,1H)。对于C24H25N6O4FS，MS(ESI,m/z)：512.9[M+H+]。
实例28：外消旋-(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基)-7-[2-(6-甲氧基-3-氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-(6-甲氧基-3-氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基)乙醛(如WO2008/009700中所述制得，0.02g，0.08mmol)和中间物M(0.025g,0.08mmol)起始，使用实例8中所述的程序获得呈白色固体的标题化合物(0.020g，50％产率)。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.12(d,J＝8.6Hz,1H)；8.11(s,1H)；7.79(s,1H)；6.84(d,J＝8.6Hz,1H)；4.55-4.60(m,2H)；4.38-4.53(m,2H)；4.01(s,3H)；3.99-4.11(m,2H)；3.44(t,J＝11.4Hz,1H)；3.25-3.35(m,3H)；2.97(m,1H)；2.74-2.86(m,2H)；2.18(m,1H)；2.12(t,J＝10.2Hz,1H)；1.76-1.84(m,2H)；1.25(m,1H)。对于C23H25N7O5S，MS(ESI,m/z)：512.2[M+H+]。
实例29：(R)-2-[(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧基-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7-基甲基]-9-氟-1,2-二氢-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(立体异构体的混合物)：
向中间物B.ii(0.057g,0.20mmol)存于DMF(1.6mL)中的溶液中添加(R)-甲烷磺酸(9-氟-4-氧基-2,4-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-基)甲酯(如WO2009/104147中所述制得，0.068g，0.23mmol)和DIPEA(0.067mL,0.39mmol)。在80℃下将混合物搅拌48h。在真空中去除溶剂。残余物分溶在NaHCO3饱和水溶液(5mL)与DCM/MeOH(9:1,10mL)之间。分离各相且将水层用相同混合物(2×10mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过制备型HPLC(方法A)纯化残余物，从而得到呈白色固体的标题化合物甲酸盐(0.007g，6％产率)。
对于C24H25N6O4FS，MS(ESI,m/z)：492.25[M+H+]。
实例30：(RS)-4-[(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧基-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7-基甲基]-3-氟-4,5-二氢-吡咯并[3,2,1-de][1,5]萘啶-7-酮(立体异构体的混合物)：
从3-氟-4-亚甲基-4H-吡咯并[3,2,1-de][1,5]萘啶-7(5H)-酮(如WO2007/071936中所述制得，0.058g，0.29mmol)和中间物B.ii(0.041g,0.14mmol)起始，使用实例1和2步骤1/2.i中所述的程序获得呈黄色固体的标题化合物(0.012g，18％产率)。通过CC(DCM/MeOH19:1+0.5％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
对于C26H25N4O5F，MS(ESI,m/z)：512.9[M+H+]。
实例31：外消旋-(4aR*,8aR*)-7-(2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙醛(如WO2008/009700中所述制得；0.030g；0.14mmol)和中间物D(0.058g,0.13mmol)起始，使用实例7(还原胺化：77％产率)和实例19步骤19.ii(PMB去保护：76％产率)中所述的程序获得呈无色发泡体的标题化合物(0.040g)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：10.5(s,1H)；8.04(d,J＝8.5Hz,1H)；7.86(d,J＝9.4Hz,1H)；7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.94-6.97(m,2H)；6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H)；4.44-4.56(m,2H)；4.08(m,1H)；3.98(s,3H)；3.38-3.51(m,2H)；3.45(s,2H)；3.31(m,1H)；2.98(m,1H)；2.69-2.79(m,2H)；2.17(m,1H),2.10(t,J＝10.1Hz,1H)；1.71-1.86(m,2H)；1.24(m,1H)。对于C26H27N5O5S，MS(ESI,m/z)：522.0[M+H+]。
实例32：(4aR*,8aR*)-7-((2RS)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-2-羟基乙基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从外消旋-7-氟-2-甲氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-1,5-萘啶(如WO2004/058144中所述制得；0.044g；0.2mmol)和中间物C.i(0.080g,0.19mmol)起始，使用实例3(环氧化物打开，74％产率)和实例19步骤19.ii(PMB去保护，44％产率)中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.033g)。通过CC(DCM/MeOH13:1+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
对于C26H26N5O6F，MS(ESI,m/z)：524.4[M+H+]。
实例33：(4aR*,8aR*)-7-(((R)-9-氟-4-氧基-2,4-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-基)甲基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从中间物H(0.110g,0.336mmol)和(R)-(9-氟-4-氧基-2,4-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-基)甲基甲烷磺酸酯(如WO2009/104147中所述制得；0.110g,0.26mmol)起始，使用实例29(甲烷磺酸酯置换，54％产率)和实例19步骤19.ii(PMB去保护，90％产率)中所述的程序获得呈黄色发泡体的标题化合物(0.061g)。通过CC(DCM/MeOH13:1+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
对于C26H24N5O5F，MS(ESI,m/z)：506.2[M+H+]。
实例34：外消旋-(4aR*,8aR*)-7-(2-(7-甲氧基-2--1,8-萘啶-1(2H)-基)乙基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮：
从2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙醛(如WO2008/009700中所述制得；0.030g；0.14mmol)和中间物C.i(0.057g,0.135mmol)起始，使用实例7(还原胺化：50％产率)和实例19步骤19.ii(PMB去保护：85％产率)中所述的程序获得呈无色发泡体的标题化合物(0.029g)。通过CC(DCM/MeOH97:3+0.3％NH4OH水溶液)纯化粗材料。
1HNMR(d6-DMSO)δ：10.7(s,1H)；8.04(d,J＝8.5Hz,1H)；7.85(d,J＝9.4Hz,1H)；6.83-6.93(m,3H)；6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H)；4.54(s,2H)；4.44-4.56(m,2H)；4.08(m,1H)；3.98(s,3H)；3.38-3.49(m,2H)；3.32(m,1H)；2.98(m,1H)；2.68-2.80(m,2H)；2.16(m,1H),2.09(t,J＝10.1Hz,1H)；1.71-1.86(m,2H)；1.22(m,1H)。对于C26H27N5O6，MS(ESI,m/z)：506.2[M+H+]。
本发明化合物的药理性质
活体外分析
细菌生长最低抑制浓度：
实验方法：
在阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤中通过微量稀释法依照“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)DocumentM7-A7,Wayne,PA,USA,2006中所给说明测定最低抑制浓度(MICs；mg/l)。
针对若干革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌测试所有实例化合物。在下表中给出典型抗细菌测试结果(MIC，以mg/l表示)。

Claims (15)

1.一种式I化合物，其中八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪酮部分的相对构型是呈反式
其中
K代表基团Ka
其中R1a代表烷氧基、卤素或氰基；
Ua、Va、Wa中的一或两者代表N且其余各自代表CH；
Xa代表CRa，其中Ra代表氢或卤素；
A代表CHRb，其中Rb代表氢或羟基；
或K代表基团Kb
其中R1b代表氢、烷氧基、卤素或氰基；
Ub、Vb和Wb中的一或两者代表N且其余各自代表CH；
或K代表基团Kc或Kd，其中
其中R1c和R1d独立地代表H或F；
Vc、Vd、Wc和Wd独立地代表CH或N；且
G代表基团Ga、Gb、Gc和Gd中的一者
其中M代表CH或N；且Q和Q'独立地代表O或S；
或此等化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中K代表基团Ka或Kb；
或此等化合物的盐。
3.如权利要求2所述的式I化合物，其中K代表基团Ka，其中R1a代表甲氧基，或其中K代表基团Kb，其中R1b代表甲氧基；
或此等化合物的盐。
4.如权利要求2所述的式I化合物，其中K代表基团Ka；
或此等化合物的盐。
5.如权利要求4所述的式I化合物，其中A代表CHRb，其中Rb代表氢；
或此等化合物的盐。
6.如权利要求4所述的式I化合物，其中A代表CHRb，其中Rb代表羟基，且附接至Rb的碳原子的绝对构型为(R)；
或此等化合物的盐。
7.如权利要求2所述的式I化合物，其中K代表基团Kb；
或此等化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的式I化合物，其中G代表选自由以下组成的群的基团：
其中
M代表CH且Q'代表O或S；或
M代表N且Q'代表S；且
Q代表O或S；
或此等化合物的盐。
9.如权利要求1所述的式I化合物，其中：
K代表基团Ka
其中R1a代表甲氧基；
Ua和Wa各自代表N且Va和Xa各自代表CH；
Xa代表CRa，其中Ra代表氟；
A代表CHRb，其中Rb代表氢或羟基；
或K代表基团Kb
其中R1b代表甲氧基；
Ub代表N，Vb代表CH且Wb代表CH或N；且
G代表基团Gb和Gc中的一者
其中Q代表O或S；
或此等化合物的盐。
10.如权利要求1所述的式I化合物，其是选自以下：
(4aR,8aR)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aS,8aS)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-羟基-2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-喹啉-1-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-喹喔啉-1-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(6-甲氧基-3-氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(3-甲氧基-6-氧基-6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-5-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aS,8aS)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR,8aR)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[(S)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-(6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-羟基-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR,8aR)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aS,8aS)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-7-[2-(7-甲氧基-2-氧基-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙基]-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基)-7-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-3-(6,7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2-二氮杂-萘-3-基)-7-[2-(6-甲氧基-3-氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙基]-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(R)-2-[(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧基-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7-基甲基]-9-氟-1,2-二氢-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；
4-[(4aR*,8aR*)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧基-八氢-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7-基甲基]-3-氟-4,5-二氢-吡咯并[3,2,1-de][1,5]萘啶-7-酮；
(4aR*,8aR*)-7-(2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-7-((2RS)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-2-羟基乙基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；
(4aR*,8aR*)-7-(((R)-9-氟-4-氧基-2,4-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-基)甲基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；和
(4aR*,8aR*)-7-(2-(7-甲氧基-2-氧基-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙基)-3-(3-氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮；或此等化合物的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用作医药。
12.一种医药组合物，其含有作为有效成份的如权利要求1至10中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐和至少一种治疗惰性赋形剂。
13.如权利要求1至10中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。
14.如权利要求13所述的化合物或医药上可接受的盐，其是用于预防或治疗选自由以下组成的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹内感染、胃肠感染、难养芽孢梭菌感染、尿路感染、性传播感染、异物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼科感染、结核病和热带病。
15.如权利要求14所述的化合物或医药上可接受的盐，其是用于预防或治疗选自由以下组成的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染、肺炎和菌血症。
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