JP5639639B2

JP5639639B2 - 抗菌活性を有する２−ヒドロキシエチル−１ｈ−キノリン−２−オン誘導体及びそれらのアザアイソスター（ａｚａｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）類似体

Info

Publication number: JP5639639B2
Application number: JP2012504122A
Authority: JP
Inventors: ウブシュヴェーレンクリスチャン; ルーディゲオルグ; スリヴェットジャン−フィリップ; ツムブルンアクリンコルネリア
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2009-04-09
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2014-12-10
Anticipated expiration: 2030-04-08
Also published as: CA2756727C; EP2417141B1; JP2012523407A; EP2417141A1; AU2010233387B2; CN102361875B; ES2438742T3; US8415375B2; TW201040182A; AU2010233387A1; CN102361875A; BRPI1015310A8; KR20120014240A; US20120040989A1; PL2417141T3; CA2756727A1; MX2011010358A; KR101729345B1; RU2011145052A; AR076222A1

Description

本発明は、２−ヒドロキシエチル−１Ｈ−キノリン−２−オン抗生物質化合物及びそれらのアザアイソスター類似体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。

抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。

病院の環境では、主な感染源である、益々多数のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．、及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。

さらに、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、ＥＳＢＬ−産生Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種並びにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性桿菌を克服する新しい抗生剤に対する医療上の高い需要が存在する（ＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ（２００６）、４２、６５７−６８）。

加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。

ＷＯ２００６／１３４３７８は、特に、式（Ａ１）及び（Ａ２）の抗菌化合物を記載する。

（式中、
Ｚ_３、Ｚ_６及びＺ_７はＣ又はＮであるが、ただし、Ｚ_３、Ｚ_６又はＺ_７がＮである場合は、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｃ又はＲ_２ｄは存在せず；
Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_２ｃ及びＲ_２ｄは、それぞれ独立に、（特に）Ｈ、フルオロ、クロロ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを表してもよく；
Ｕ_１はＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立にＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表してもよい。）を表してもよく；
Ｍは、特に、基

（式中、Ｙは、特にＣＨ_２又はＯであってもよい。）を表してもよく；
Ｕ_２は、特にＮＨ−ＣＨ_２を表してもよく；
Ｒは、特に、炭素上で任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表してもよく；そして
Ｕ_１、Ｍ、Ｕ_２及びＲのいずれもが、炭素上で、（特に）ハロ、ヒドロキシ、オキソ又はアミノから選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されていてもよい。

しかしながら、ＷＯ２００６／１３４３７８は、Ｕ_１基に結合した水酸基を持ついかなる化合物も具体的に開示していない。

ＷＯ２００６／１３７４８５、ＷＯ２００７／１３８９７４、ＷＯ２００８／００９７００、ＷＯ２００８／０７１９６１、ＷＯ２００８／０７１９６２、ＷＯ２００８／０７１９６４、ＷＯ２００８／０７１９８１及びＷＯ２００９／００１１２６は、１Ｈ−キノリン−２−オン、１Ｈ−キノキサリン−２−オン、１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン又は４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オンモチーフを基礎とする類似の抗菌化合物を記載する。再び、これらの化合物の中に、中間鎖に結合した水酸基を持つこのタイプの化合物は記載されていない。

本発明は、１Ｈ−キノリン−２−オン、１Ｈ−キノキサリン−２−オン、１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン又は４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オンモチーフを基礎とするさらなる抗菌化合物を提供する。発明者らは、そのような化合物が、ＱＴ時間を延長しにくく、そして心室性不整脈を引き起こしにくくする低ｈＥＲＧＫ^＋チャンネル阻害と抗菌特性を併せ持つことを見出した。

本発明の種々の態様を以下に示す：
ｉ）本発明は、第一に、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

式中、
Ｒ^１は、アルコキシ（特にメトキシ）を表し；
Ｕ及びＶのそれぞれはＣＨを表し、かつＷはＣＨ又はＮを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、かつＷはＣＨ又はＮ（特にＮ）を表すか、又は
Ｕ及びＶのそれぞれはＮを表し、かつＷはＣＨを表し；
ＷがＣＨを表す場合には、Ｒ^２は水素又はフッ素を表すか、又はＷがＮを表す場合には、Ｒ^２は水素を表し；
ＡはＯ又はＣＨ_２を表し；
ＹはＣＨ又はＮを表し；
ＱはＯ又はＳを表し；そして
ｎは０又は１を表す。

以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。

「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル」（ｘは整数である。）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。

「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシが含まれる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｆｏｒｂａｓｉｃｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。

本出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基

は、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル基である。

さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。

ｉｉ）本発明は特に、式Ｉ_Ｐの化合物でもある式Ｉの化合物及び式Ｉ_Ｐの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

（式中、
Ｒ^１はアルコキシ（特にメトキシ）を表し；
Ｕ及びＷは、それぞれ独立にＣＨ又はＮを表し；
ＡはＯ又はＣＨ_２を表し；
ＹはＣＨ又はＮを表し；そして
ＱはＯ又はＳを表す。）

ｉｉｉ）本発明の一つの主態様によれば、態様ｉ）又はｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ＹがＣＨを表すような化合物である。

ｉｖ）本発明の別の主態様によれば、態様ｉ）又はｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ＹがＮを表すような化合物である。

ｖ）本発明のさらなる態様は、ＱがＯを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。

ｖｉ）態様ｖ）の１つの副態様は、
ＱがＯを表し；
Ｒ^１がメトキシを表し；
ＵがＮを表した上で、ＶがＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又はＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表し；
Ｒ^２が水素を表し；
ＡがＯ又はＣＨ_２（そして好ましくはＯ）を表し；
ＹがＣＨを表し；そして
ｎが１を表す：
態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。

ｖｉｉ）本発明のなおさらなる態様は、ＱがＳである、態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。

ｖｉｉｉ）態様ｖｉｉ）の１つの副態様は、
ＱがＳを表し；
Ｒ^１がメトキシを表し；
ＵがＮを表した上で、ＶがＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又はＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表し；
Ｒ^２が水素を表し；
ＡがＯ又はＣＨ_２（そして好ましくはＯ）を表し；
ＹがＣＨを表し；そして
ｎが１を表す：
態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。

ｉｘ）本発明は特に、Ｖが存在する場合にはＣＨを表した上で、ＵがＮを表し、かつＷがＣＨを表すか、又は、ＵがＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又はＵとＷのそれぞれがＮを表す、上記態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。

ｘ）態様ｉｘ）の１つの副態様は、ＵがＮを表し、かつＷがＣＨを表す、態様ｖｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。

ｘｉ）態様ｉｘ）の別の副態様は、ＵがＣＨを表し、かつＷがＮを表す、態様ｖｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。

ｘｉｉ）態様ｉｘ）のなお別の副態様は、Ｕ及びＷのそれぞれがＮである、態様ｖｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。

ｘｉｉｉ）本発明はまた、ＶがＮを表し、ＵがＮを表し、かつＷがＣＨを表す、態様ｉ）に定義する、又は上記態様ｉｉｉ）〜ｖｉｉｉ）の１つと組み合わせた態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。

ｘｉｖ）本発明の１つの主変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ＡがＯを表すような化合物である。

ｘｖ）態様ｘｉｖ）の１つの副態様は、
ＡがＯを表し；
Ｒ^１がメトキシを表し；
ＵがＮを表した上で、ＶがＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又はＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表し；
Ｒ^２が水素を表し；
ＹがＣＨを表し；
ＱがＯ又はＳを表し；そして
ｎが１を表す：
態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。

ｘｖｉ）本発明の他方の主変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ＡがＣＨ_２を表すような化合物である。

ｘｖｉｉ）態様ｘｖｉ）の１つの副態様は、
ＡがＣＨ_２を表し；
Ｒ^１がメトキシを表し；
ＵがＮを表した上で、ＶがＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又はＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表し；
Ｒ^２が水素を表し；
ＹがＣＨを表し；
ＱがＯ又はＳを表し；そして
ｎが１を表す：
態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。

ｘｖｉｉｉ）本発明の特定の態様は、Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（そして特にメトキシ）を表す、上記態様ｉ）〜ｘｖｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。

ｘｉｘ）本発明の別の特定の態様は、
Ｒ^１がメトキシを表し；
ＵがＮを表した上で、ＶがＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又はＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表し；
Ｒ^２が水素を表し；
ＡがＯ又はＣＨ_２（そして好ましくはＯ）を表し；
ＹがＣＨを表し；
ＱがＯ又はＳを表し；そして
ｎが１を表す：
態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。

ｘｘ）本発明のなお別の特定の態様は、ＷがＣＨ又はＮを表し、かつＲ^２が水素を表す、態様ｉ）に定義する、又は上記態様ｉｉｉ）〜ｘｉｘ）の１つと組み合わせた態様ｉ）に定義する、式Ｉの化合物に関する。

ｘｘｉ）本発明のなおさらなる特定の態様は、ＷがＣＨを表し、かつＲ^２がフッ素を表す、態様ｉ）に定義する、又は上記態様ｉｉｉ）〜ｖ）、ｖｉｉ）、ｉｘ）、ｘ）、ｘｉｉｉ）、ｘｉｖ）、ｘｖｉ）及びｘｖｉｉｉ）の１つと組み合わせた態様ｉ）に定義する、式Ｉの化合物に関する。

ｘｘｉｉ）本発明の別の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｘｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ｎが０を表すような化合物である。

ｘｘｉｉｉ）本発明のなお別の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｘｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ｎが１を表すような化合物である。

ｘｘｉｖ）本発明の別の態様は、態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物、並びに同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の変形の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

ｘｘｖ）態様ｉ）又はｉｉ）に定義する式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
１−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（２Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（２Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。

ｘｘｖｉ）態様ｉ）に定義する式Ｉの下記の化合物もまた、特に好ましい：
１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
５−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。

ｘｘｖｉｉ）本発明はさらに、態様ｘｘｖ）に挙げた化合物及び態様ｘｘｖｉ）に挙げた化合物から成る群より選択される、態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。特に、本発明はまた、態様ｘｘｖ）に挙げた化合物及び態様ｘｘｖｉ）に挙げた化合物から成る群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様ｉｉｉ）〜ｘｘｉｉｉ）の１つに対応する当該化合物の群、並びにそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。本発明はさらに、態様ｘｘｖ）に挙げた化合物及び態様ｘｘｖｉ）に挙げた化合物から成る群より選択される、式Ｉのいずれかの個別の化合物、並びにそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

本発明、すなわち、上記態様ｉ）〜ｘｘｖｉｉ）の１つに従う式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。

本発明の式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ、ＧｒｏｕｐｓＣ及びＧｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＣｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（ｍｉｎｕｔｅｃｏｌｏｎｙｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種、又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｐａｌｌｉｄｕｍ、ＵｒｅａｐｌａｓｍａＵｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉによる感染に関連した潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＬｉｓｔｅｒｉａｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、又はＭ．ｃｈｅｌｏｎｅｉを原因とする感染症；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．による感染に関連した消化管内原虫；ｖｉｒｉｄａｎｓｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した歯性感染症；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ又はＣｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。

本発明の式Ｉの化合物は、さらに、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉを含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓ並びにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｐｐ等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。

本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｍａｌａｒｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｂｒｕｃｅｉ及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａｓｐｐを原因とする原虫感染症の治療に有用である。

上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。

本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療に適切である。

従って、本発明の一側面は、細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様ｉ）〜ｘｘｖｉｉ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症の予防又は治療のための、態様ｉ）〜ｘｘｖｉｉ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

従って、態様ｉ）〜ｘｘｖｉｉ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病（例えば、マラリア）から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療、そして特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に適切である。

ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。

本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩並びに組成物及び製剤にも関する。

式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。

本発明の医薬組成物は、活性薬剤として、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。

式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様ｉ）〜ｘｘｖｉｉ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。

さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。

式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。

式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃアセチル
ＡＤ−ｍｉｘα １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、
Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、Ｋ_２ＣＯ_３及びＫ_２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、
Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、Ｋ_２ＣＯ_３及びＫ_２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ
Ａｌｌｏｃアリルオキシカルボニル
ａｑ．水性
Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｓ４−ブロモベンゼンスルフォニル（ブロシレート）
Ｃｂｚベンジルオキシカルボニル
ＣＣシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
ＤＡＤダイオードアレイ検出
ＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＣＥ１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭジクロロメタン
（ＤＨＱ）_２ＰＨＡＬ１，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン
（ＤＨＱＤ）_２Ｐｙｒ１，４−ビス（ジヒドロキニジン）ピリジン
ＤＩＢＡＨ水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＡ酢酸エチル
ＥＬＳＤ蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ電子スプレーイオン化
ｅｑ．当量
Ｅｔエチル
エーテルジエチルエーテル
ＥｔＯＨエタノール
Ｆｍｏｃ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｈｅｐｔヘプタン
Ｈｅｘヘキサン
ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡメタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅメチル
ＭｅＯＨメタノール
ＭＳ質量分析法
Ｍｓメタンスルホニル（メシル）
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
Ｎｆノナフルオロブタンスルフォニル
Ｎｓ４−ニトロベンゼンスルフォニル（ノシレート）
ＮＭＯＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ｏｒｇ．有機
Ｐｄ／Ｃ炭素上パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ炭素上水酸化パラジウム
ＰＴＴフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド
Ｐｙｒピリジン
ｒａｃラセミ
ｒｔ室温
ｓａｔ．飽和した
ｔＢｕｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡトリエチルアミン
Ｔｆトリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＢＭＥｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌトリメチルシリルクロリド
Ｔｓパラ−トルエンスルホニル
ｗｔ％重量％

一般的反応技術：
一般的反応技術１（アルデヒド又はケトンのそれらの対応するアルコールへの還元）：
アルデヒド又はケトンは、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃにより、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＡｇｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄＥｄ．、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ（１９９９）。ＳｅｃｔｉｏｎＡｌｃｏｈｏｌｓａｎｄｐｈｅｎｏｌｓ；ｐ．１０７５−１１１０中に総説されるような種々の還元剤を用いて、対応するアルコールに還元することができる。中でも、ＬｉＡｌＨ_４及びＮａＢＨ_４が最も好ましい。

一般的反応技術２（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ_４又はＮａ_２ＳＯ_４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃と１１０℃の間、好ましくは０℃と６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。

一般的反応技術３（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＰｙｒ等の有機塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＰｙｒ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−１０℃とｒｔの間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ、ＮｆＣｌ、ＮｓＣｌ、ＢｓＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。あるいは、アルコールは、Ｍｓ_２Ｏ又はＴｆ_２Ｏと反応させることもできる。活性化された中間体は、アセトン等の溶媒中での、活性化アルコールのＮａＩ又はＮａＢｒとの反応により、さらにその対応するヨウ化又は臭化誘導体に変換することができる。

一般的反応技術４（アミノ保護基の除去）：
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ）上での水素化分解により脱保護される。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、３^ｒｄＥｄ（１９９９）、４９４−６５３（出版元：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。

一般的反応技術５（アミン保護）：
アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＦｍｏｃＣｌと反応させることにより得られる。これらはまた、Ｎａ_２ＣＯ_３又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３等の水素化ホウ素試薬の存在下、ＭｅＯＨ、ＤＣＥ又はＴＨＦ等の溶媒中で、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄ（１９９９）、４９４−６５３（出版元：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。

一般的反応技術６（アルデヒド及びケトンの形成）：
アルコールは、Ｓｗｅｒｎ（Ｄ．Ｓｗｅｒｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、４３、２４８０−２４８２を見よ。）又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ及びＪ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）、４８、４１５５を見よ。）条件下における酸化により、それぞれ、それらの対応するアルデヒド又はケトンに変換することができる。あるいは、アルデヒドはまた、ＤＩＢＡＨ等のバルキーなヒドリド試薬を用いた制御した還元により、対応するエステルから得ることもできる。

一般的反応技術７（不斉ジヒドロキシ化）：
キラルジオールは、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９４）、９４、２４８３に記載のように、水／２−メチル−２プロパノール混合物中で、ＡＤ−ｍｉｘα又はＡＤ−ｍｉｘβを用いることにより得られる。誘導の感度は、ＡＤ混合物中に含まれるキラル・リガンド、ＡＤ−ｍｉｘα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はＡＤ−ｍｉｘβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。

一般的反応技術８（不斉還元）：
キラルアルコールは、キラルな還元剤を用いて、対応するプロキラルケトンから得ることができる。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８７）、１０９、５５５１を見よ。）又はＢ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、５４、１５７７を見よ。）存在下における、（Ｒ）−又は（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール等のボロンベースの試薬が通常用いられる。あるいは、キラルなアルミニウムベースの試薬も使用される。そのような試薬は、アルミニウム塩を（Ｒ）−又は（Ｓ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフチル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８４）、１０６、６７０９）等のキラルなプロモーターと結合させる。プロキラルケトンの触媒的不斉水素化もまた、キラルアルコールの入手に広く用いられる方法である。例えば、キラルルテニウム触媒は、この目的に有用な触媒である（Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９７）、３０、９７を見よ。）。

一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。

以下のセクションａ）及びｂ）に、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ^１、Ｕ、Ｗ、Ａ、Ｙ及びＱは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的合成方法」と題した上記のセクションにおいて言及され、そして記載される。使用される他の略語は、実験の部に定義する。幾つかの場合においては、包括的な基、Ｕ、Ｗ、Ａ及びＹは、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。

ａ）式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物

を、式ＩＩＩの化合物

（式中、Ｇは、基

を表す。）と、一般的反応技術２に従って反応させることにより得ることができる。

ｂ）式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物

（式中、ＰＧ^１は、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表し、そしてＧは、基、

を表す。）を、一般的反応技術８に記載した方法を用いて還元し、次いで一般的反応技術４に従ってアミノ保護基を除去することにより得ることができる。ＡがＯである場合には、一般的反応技術１を使用することもできる。

このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。

さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、それらは、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶化技術の適宜な組み合わせにより分離してもよい。

合成中間体の製造：
式ＩＩの化合物は、下記のスキーム１に記載の通りに製造することができる。

スキーム１において、ＰＧ^２は、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。
ＡがＯの場合には、式Ｉ−１のキラルケトン誘導体は、一般的反応技術１を用いて、又は一般的反応技術８を用いて、ジアステレオ選択的に還元することができる。ＡがＣＨ_２の場合には、式Ｉ−１のキラルアルコール誘導体は、一般的反応技術８を用いて得ることができる。あるいは、式Ｉ−２のアルコールは、式Ｉ−３の誘導体の式Ｉ−４のエポキシドとの反応により、Ｃｓ_２ＣＯ_３等の無機塩基の存在下で得ることもできる。次いで、一般的反応技術４に従ったアミノ保護基の除去の後に、式ＩＩの化合物を得ることができる。

式ＩＩＩのアルデヒドは、ＷＯ２００６／００２０４７、ＷＯ２００８／００９７００、ＷＯ２００８／１２８９４２及びＷＯ２００７／１３８９７４に従って製造することができる。

式Ｉ−１及びＩＶの化合物は、下記のスキーム２に記載の通りに製造することができる。

スキーム２において、Ｘは、臭素等のハロゲンを表し、ＰＧ^１及びＧは式ＩＶに定義した通りであり、そしてＰＧ^２は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃ等のアミノ保護基を表す。

すなわち、式Ｉ−３の中間体は、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、４０℃と１００℃の間にて、式ＩＩ−１及びＩＩ−２のハロゲノメチルケトンと反応させることでき、それぞれ式Ｉ−１及びＩＶの化合物を与える。

出発化合物の製造：
Ｒ^１がＭｅＯである式Ｉ−３の化合物は、市販されているか（Ｕ＝Ｖ＝Ｗ＝ＣＨ又はＵ＝Ｖ＝ＮかつＷ＝ＣＨ）、又は文献に従って製造することができる（Ｕ＝ＣＨ、Ｗ＝Ｎ：ＷＯ２００８／００９７００；Ｕ＝Ｎ、Ｗ＝ＣＨ：Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９８６）、２３（２）、５０１−５０４；Ｕ＝Ｖ＝Ｎ：ＷＯ２００６／１３４３７８）。Ｒ^１がＭｅＯであり、ＵがＮであり、Ｒ^２がＦであり、かつＶ及びＷがそれぞれＣＨである式Ｉ−３の化合物は、下記のスキーム２ａに記載の通りに得ることができる。

すなわち、式ＩＩａ−１の３−ホルミルピリジン誘導体（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、５５、４７４４に従って製造。）は、２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチルと反応させることができる。得られる式ＩＩａ−２のアクリレートは熱条件下で環化でき、式ＩＩａ−３のナフチリドン誘導体を与え、これはＮａＯＭｅと反応させることができ、Ｒ^１がＭｅＯであり、ＵがＮであり、Ｒ^２がＦであり、かつＶ及びＷがそれぞれＣＨである、式Ｉ−３の化合物を与える。

式Ｉ−４の化合物は、下記のスキーム３に記載の通りに製造することができる。

スキーム３において、ＰＧ^２は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃ等のアミノ保護基を表す。

式ＩＩＩ−１のエチレン性誘導体（例えば、Ａ＝ＣＨ_２かつＰＧ^２＝Ｂｏｃの場合は市販されており、又はＡ＝ＯかつＰＧ^２＝Ｂｏｃの場合は、ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造される。）は、ＭＣＰＢＡ又は過酸化水素を用いて、バナジウム（ＩＩＩ）塩等の金属触媒の存在下、アキラルエポキシ化に付すことができ、式ＩＩＩ−４のエポキシドを与える。ＡがＣＨ_２の場合には、式Ｉ−４のキラルエポキシドは、一般的反応技術７に記載のように、ジヒドロキニジン−ベースのキラルリガンド（例えば、（ＤＨＤＱ）_２Ｐｙｒ）を用いて、不斉ジヒドロキシ化を介して、式ＩＩＩ−１のアルケンから得ることができる。次いで、得られる式ＩＩＩ−２のジオールは、一般的反応技術３を用いて第一アルコールを活性化し、次いで、ナトリウム・メトキシド等のアルカリ・アルコキシドの存在下でエポキシド形成を行った後、又は、オルト酢酸トリメチルとの反応、続く、ＴＭＳＣｌとの反応、そしてアルカリ・アルコレート存在下でのエポキシド形成を通じて、対応する式Ｉ−４のエポキシドに返還することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９２）、４８、１０５１５を見よ。）。ＡがＯの場合には、式Ｉ−４のキラルエポキシドは、好ましくは、キニジン−ベースのキラルリガンド（例えば、（ＤＨＱ）_２ＰＨＡＬ）を用いた不斉ジヒドロキシ化を介して式ＩＩＩ−１のアルケンから得られる、式ＩＩＩ−３のキラルジオールを通じて得られる。次いで、得られる式ＩＩＩ−３のジオールは、第一アルコールのエステルとしての保護（好ましくは、ＴＥＡ等の有機塩基の存在下、式ＩＩＩ−３のアルコールを塩化ピバロイルで処理することにより得られるピバル酸エステル）、一般的反応技術３を用いた第二アルコールの活性化、及びナトリウム・メトキシド等のアルカリ・アルコレートによる処理による閉環を介して、対応する式Ｉ−４のエポキシドに返還することができる。あるいは、式Ｉ−４のエポキシドは、Ｊａｃｏｂｓｅｎらにより、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）、１２４、１３０７−１３１５及びＳｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、２７７、９３６−９３８中に記述されているように、ラセミ体エポキシドのキラル（サレン）−Ｃｏ（ＩＩＩ）錯体（例えば、［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミナト（２−）］コバルト（ＩＩＩ）錯体）により触媒された、速度論的光学分割加水分解（ＨＫＲ）により得ることができる。式Ｉ−４のキラルエポキシドはまた、Ａｃｃ．ＣｈｅｍＲｅｓ．（２００４）、３７、４８８−４９６に記載のように、キラルケトンを用いた、式ＩＩＩ−１のアルケンのＳｈｉ不斉エポキシ化を通じても得ることができる。

ＡがＣＨ_２であり、かつＰＧ^２がＢｏｃ又はＣｂｚである式ＩＩ−１の化合物が、市販されている。式ＩＩ−１の他の化合物及び式ＩＩ−２の化合物は、例えば、下記のスキーム４に記載の通りに製造することができる。

スキーム４において、Ｘは、臭素等のハロゲンを表し、ＰＧ^１及びＰＧ^２は、互いに独立に、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。

式ＩＩ−１の化合物は、式ＩＶ−１のヒドロキサマート誘導体（Ａ＝ＣＨ_２の場合は、市販されているか、又は、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０３２４６６を見よ。）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンから、プロピルホスホン酸無水物及び、ＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で製造する。）の、メチルマグネシウムブロミドとの反応により得ることができる。式ＩＶ−２のケトンは、ＬｉＨＤＭＳ及び、ＰＴＴ又はＮＣＳで処理することができ、式ＩＩ−１のハロゲン化メチルケトン誘導体を与える。これらの誘導体はまた、式ＩＩＩ−４のエポキシドを、（ＬｉＢｒ等の）ＬｉＸ又は（ＨＣｌ等の）ＨＸで開き、次いで、一般的反応技術６を用いて対応する式ＩＶ−３のアルコール誘導体を酸化することにより得ることもできる。式ＩＩ−２の化合物は、式ＩＶ−３の化合物の保護基を除き、次いで、一般的反応技術２を用いて、式Ｇ−ＣＨＯの化合物を還元的アミノ化することにより得ることもできる。式ＩＶ−４の中間体は、一般的反応技術５を用いて保護することができ、式ＩＶ−５の中間体を与え、次いで、この化合物は、一般的反応技術６を用いて、式ＩＩ−２の化合物に酸化することができる。

本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。

温度はすべて℃で示す。化合物は、^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＶａｒｉａｎＯｘｆｏｒｄ）又は^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００）によって特徴付ける。化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳ（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＢｉｎａｒｙＰｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘＡＰＩ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ１２００、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔｑｕａｄｒｕｐｏｌｅＭＳ６１４０）によって；ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ_２５４）によって；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、シリカゲル６０Ａ上のクロマトグラフィーによって精製される。ＣＣに用いるＮＨ_４ＯＨは２５％水溶液である。

製造Ａ：（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（（２Ｓ）−オキシラニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ａ．ｉ．（３Ｒ，６Ｓ）−（６−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（３Ｒ，６Ｓ）−（６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．５ｇ、１６２．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３１０ｍＬ）中の、−１０℃に冷やした溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４．７５ｍＬ、４９５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｐｙｒ．ＳＯ_３錯体（５０％、６９．４７ｇ、２１８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２２５ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ攪拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（２２０ｍＬ）との間で分画した。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をトルエンで３回共沸させ、そしてシリカゲルのショートパッド上で精製し（ＥＡ−Ｈｅｐｔ．、２−１）、表題のアルデヒドを白色の固体（３３．５８ｇ、収率９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_４に対し２３０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ａ．ｉｉ．（３Ｒ，６Ｓ）−（６−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ｔＢｕＯＫ（３１．７４ｇ、２８２．８９ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド（１０１．０５ｇ、２８２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）中の白色懸濁液に、ｒｔにて窒素下で一度に添加した。得られたオレンジ色の懸濁液をｒｔにて１ｈ攪拌し、そして中間体Ａ．ｉ（３２．４３ｇ、１４１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒｔにて３０分攪拌した。１０％ａｑ．ＮａＨＳＯ_４（１２０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。２層をデカントし、そして水層をＥＡ（２５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を素早くろ過し（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１−２からＥＡ−Ｈｅｐｔ、４−１へ）、表題の化合物を白色の固体（２８．９８ｇ、収率９０％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：５．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、１０．５、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｄｔ、Ｊ＝１．５、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．１２（ｄｔ、Ｊ＝１．５、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝２．１、４．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．７３（ｍ、１Ｈ）；３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．１０（ｍ、１Ｈ）；１．７９（ｍ、１Ｈ）；１．２５−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_３に対して２２８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ａ．ｉｉｉ．（３Ｒ、６Ｓ）−｛６−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ａ．ｉｉ（２９．９８ｇ、１３１．９ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（５７５ｍＬ）、ＥＡ（９２ｍＬ）及び水（６７０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６（１３０．２８ｇ、３９５．６８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（５４．６８ｇ、３９５．６８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、（ＤＨＱ）_２ＰＨＡＬ（０．７２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）及びＫ_２ＯｓＯ_２（ＯＨ）_２（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．００３ｅｑ．）を添加した。混合物を０℃にて一晩攪拌した。ＮａＨＳＯ_３（１０５ｇ）を０℃にて少しずつ添加し、そして反応を１５ｍｉｎ続けた。反応混合物を水とＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いでろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７−３から９−１へ）により精製して、表題のジオールを白色の固体（２７．８４ｇ、収率８１％）として得た。化合物を、ジアステレオマーの６−１混合物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主ジアステレオマーδ：４．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、５．１、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．５２−３．６６（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、５．１、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．９８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５１（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）；１．２２−１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１２Ｈ_２３ＮＯ_５に対して２６２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ａ．ｉｖ．２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｒ）−２−［（２Ｓ、５Ｒ）−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−エチルエステル：
中間体Ａ．ｉｉｉ（２７．８４ｇ、１０６．５４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２６．０３ｇ、２１３．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の、ＤＣＭ（５１０ｍＬ）中の、−１５℃に冷やした溶液に、トリメチルアセチルクロリド（１７．０６ｍＬ、１３８．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。反応を１ｈ続けた。ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）を添加した。２層を分離し、そして水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。油状の残渣のＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、３−１から１−１へ）の後、表題の化合物を白色の固体（２２．６６ｇ、収率６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_３１ＮＯ_６に対して３４６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。ビス−ピバル酸エステル（１３．１ｇ、収率２９％）もまた回収し、そしてＭｅＯＨ中ｔＢｕＯＫで処理することにより、定量的収率で中間体Ａ．ｉｉｉに再変換することができる。

Ａ．ｖ．２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｒ）−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−メタンスルフォニルオキシ−エチルエステル：
中間体Ａ．ｉｖ（２２．６２ｇ、６５．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２８ｍＬ）中の、０℃に冷却した液に、ＴＥＡ（１８．２３ｍＬ、１３０．９７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）とＭｓＣｌ（５．５８ｍＬ、７２．０３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。反応液を０℃にて４５ｍｉｎ攪拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。油状物をシリカゲルパッド上でろ過し（５．５×１０ｃｍ、ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１−１）表題の化合物を白色のフォーム（２７．８７ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_３３ＮＯ_８Ｓに対して４２４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ａ．ｖｉ．（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（（２Ｓ）−オキシラニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ａ．ｖ（２７．８５ｇ、６５．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液で、３０．１ｍＬ、２ｅｑ．）を添加した。混合物を、ＲＴにて２０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を、１０％ＮａＨＳＯ_４（２２０ｍＬ）とＥＡ（２５０ｍＬ）との間で分画した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。油状物をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１−１）により精製して、表題のエポキシドを白色の固体（１０．７８ｇ）として得た。化合物を、ジアステレオマーの６：１混合物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）主ジアステレオマー δ：４．２２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；２．９２−３．１１（ｍ、３Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．７８（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）；１．２７（ｑｄ、Ｊ＝４．２、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_４に対して２４４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

製造Ｂ：７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
７−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、５５、４７４４に記載の通りに製造；５．３６ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、１６１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、還流しながら１５ｈ攪拌した。溶媒を真空除去した。水（１００ｍＬ）とＥＡ（８０ｍＬ）を添加した。相を分離し、そして水層をＥＡ（８×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。表題の化合物をベージュ色の固体（５．２２ｇ、収率１００％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ） δ：１１．９６（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）。

製造Ｃ：ｔｒａｎｓ−（Ｒ）−（４−オキシラニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｃ．ｉ．Ｔｒａｎｓ−（４−ビニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｇ、９５．９ｍｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉ及びＡ．ｉｉの手順を用いて、表題のアルカンを白色の固体（１３．５８ｇ）として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ） δ：６．６５（ｍ、１Ｈ）；５．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．２、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．９、２．１、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、２．１、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；１．６２−１．８９（ｍ、５Ｈ）；１．３５（ｓ、９Ｈ），、１．００−１．２８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_２に対して２２６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ｃ．ｉｉ．Ｔｒａｎｓ−［４−（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｃ．ｉ（２１．６５ｇ、９６．０８ｍｍｏｌ）の、２−メチル−２−プロパノール（４８０ｍＬ）と水（４８０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６（９４．９ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３９．９ｇ），（ＤＨＱＤ）_２Ｐｙｒ（０．８４７ｇ）及びＫ_２ＯｓＯ_２（ＯＨ）_２（０．３５４ｇ）を添加した。混合物を０℃にて３０ｈ攪拌した。次いで、反応をＮａＨＳＯ_３（１１２ｇ）で注意深くクェンチした。次いで、２層をデカントし、そして水層をＥＡ（４００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１）により精製して、表題の化合物を黄色の固体（２３．０２ｇ、収率９２％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ） δ：６．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．２４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．２１−３．３６（ｍ、２Ｈ）；３．１５（ｍ、１Ｈ）；３．０７４（ｍ、１Ｈ）；１．６６−１．８０（ｍ、４Ｈ）；１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．００−１．２６（ｍ、４Ｈ）。

Ｃ．ｉｉｉ．Ｔｒａｎｓ−（Ｒ）−（４−オキシラニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｃ．ｉｉ（２３．０２ｇ、８８．７６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＯＨ（０．７９５ｇ、０．０５ｅｑ．）とオルト酢酸トリメチル（１６．１ｍＬ、１．３ｅｑ．）を添加した。反応をｒｔにて３０ｍｉｎ続けた。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．０３ｍＬ）中に取った。ＴＭＳ−Ｃｌ（１６．０ｍＬ、１．４ｅｑ．）を添加した。反応液をｒｔにて１ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）を添加し、そして２層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に取り、そしてＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％ｗｔ、４０．５ｍＬ）を添加した。反応をｒｔにて１ｈ続けた。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）とａｑ．ＮａＨＳＯ_４（１０％、１２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１（３×１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、黄色のオイルを得た。残渣（ＥＡ：Ｈｅｐｔ、２：１）のＣＣの後、表題の化合物を白色の固体（１７．３５ｇ、収率８１％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：４．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．３９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；２．６８−２．７５（ｍ、２Ｈ）；２．５２（ｍ、１Ｈ）；２．０２−２．１０（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．７５（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．００−１．３６（ｍ、５Ｈ）。

実施例１：１−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
１．ｉ．｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造Ｂの化合物（２．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）と製造Ａの化合物（３．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．２３ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に７ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を水（１００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）との間で分画した。水層をＥＡ（１００ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、１−４から０−１へ）により精製して、表題の化合物を白色の固体（３．５０ｇ、収率５６％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６９（重複ｍ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；３．９１（重複ｍ１Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｍ、１Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）；１．３３（重複ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_６に対して４２０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１．ｉｉ．１−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
中間体１．ｉ．（３．５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１１ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌した。揮発物を真空除去し、そして残渣を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）とＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１００ｍＬ）との間で分画した。そして、濃縮ＮａＯＨ溶液の添加により水層のｐＨを１１に調整した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１、６×７５ｍＬ）で６回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。表題の化合物を灰白色のフォーム（２．０ｇ、収率７５％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０−４．３７（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；２．７９（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．５３（ｍ、１Ｈ）；１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．５０−１．５９（ｍ、２Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；１．１３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４に対して３２０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１．ｉｉｉ．１−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
中間体１．ｉｉ（０．１１２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（４．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、３Åモレキュラー・シーヴ（１．１ｇ）と２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−カルバルデヒド（０．０６４ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃にて一晩攪拌した。冷却後、ＮａＢＨ_４（０．１１ｇ）を添加した。反応を４５ｍｉｎ続けた。反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１００ｍＬ）で希釈した。固形物をろ去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（１％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、表題の化合物を白色のフォーム（０．０５１ｇ、収率３０％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｓ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（ｓ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．２８−４．３８（ｍ、４Ｈ）；３．８７−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．６４（ＡＢｓｙｓｔ．、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０５９ｐｐｍ、２Ｈ）；３．２１−３．２６（ｍ、２Ｈ）；３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．８８（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．９４−２．０７（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５Ｓに対して４８５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２：１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
中間体１．ｉｉ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０５２ｇ、１．０２ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０８８ｇ、収率６１％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．２４−４３５（ｍ、５Ｈ）；３．８６−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；３．６１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．８９（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．９３−２．０９（ｍ、２Ｈ）；１．４５−１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６に対して４６９．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３：１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン：
３．ｉ．４−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
製造Ａの化合物（１．４３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）と７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１．０４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（エポキシド開環、収率４５％）及び１．ｉｉ（Ｂｏｃ脱保護、０．４５ｇの中間体から出発して収率４９％）の手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．１６８ｇ）として得た。粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、ＣＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、収率ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４に対して３２０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３．ｉｉ．１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン：
中間体３．ｉ（０．０８２ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０４３ｇ、１．００２ｅｑ．）を出発物質として、そして実施例１、工程１．ｉｉｉ（還元的アミノ化）の手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．０４５ｇ、３７％）として得た。反応混合物をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０２（ｓ、収率１Ｈ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｓ、１Ｈ）；４．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．２３−４．３６（ｍ、５Ｈ）；４．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．７８（ｍ、１Ｈ）；３．６７（ＡＢｓｙｓｔ．、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０６ｐｐｍ、２Ｈ）；３．２１（ｍ、１Ｈ）；２．９２（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６（ｍ、１Ｈ）；２．１３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；２．００（ｍ、１Ｈ）；１．４６−１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６に対して４６９．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例４：４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
４．ｉ．４−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン（０．４２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と製造Ａの化合物（０．５８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（エポキシド開環、３７％）及び１．ｉｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率１００％）の手順を用いて、表題のアミンを黄色がかったフォームとして得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、ＣＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４に対して３１２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４．ｉｉ．４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体４．ｉ（０．０９７ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０５５ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．０２７ｇ、収率１９％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０（重複ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２４−４．２８（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８７−３．９９（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；３．６５（ＡＢｓｙｓｔ．、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０６ｐｐｍ、２Ｈ）；３．２０（ｍ、１Ｈ）；２．８９（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６（ｍ、１Ｈ）；２．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．４６−１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_６に対して４７０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例５：１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
中間体１．ｉｉ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．０５２ｇ、１．０２ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０３９ｇ、収率２７％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｓ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．４７−４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．３６−４．４２（ｍ、３Ｈ）；４．３１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８８−３．９４（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；３．８１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．８９（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４１（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６に対して４７０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例６：１−（（２Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
６．ｉ．１−［（２Ｒ）−２−ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
製造Ｃの化合物（１．１７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）と製造Ｂの化合物（０．８５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（エポキシド開環、収率３９％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率８４％）の手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．４９４ｇ）として得た。粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、ＣＣにより精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．３３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．９４（ｓ．３Ｈ）；３．７８（ｍ、１Ｈ）；３．２６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．０８−１．３０（ｍ、３Ｈ）；０．８５−１．０２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３に対して３１８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

６．ｉｉ．１−（（２Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
中間体６．ｉ（０．１ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０５３ｇ、１．０２ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．１１７ｇ、収率８０％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｓ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．２３−４．３３（ｍ、６Ｈ）；３．９４（ｓ．３Ｈ）；３．７８（ｍ、１Ｈ）；３．６５（ｓ、２Ｈ）；２．２６（ｍ、１Ｈ）；２．０３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．８５−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）；０．８８−１．３０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５に対して４６７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例７：１−（（２Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン：
７．ｉ．Ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造Ｃの化合物（１．５８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）中の溶液に、７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１．１８ｇ、１．０２ｅｑ．）とＣｓ_２ＣＯ_３（４．２７ｇ、２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を８０℃にて４ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、水（５０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）との間で分画した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）でもう一度抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９９−１、次いで９５−５）により精製して、表題の化合物を黄色の固体（０．８００ｇ、収率２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５に対して４１８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

７．ｉｉ．１−［（２Ｒ）−２−ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン：
中間体７．ｉ（０．８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．１７５ｇ、収率２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３に対して３１８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

７．ｉｉｉ．１−（（２Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン：
中間体７．ｉｉ（０．１９３ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．１０１ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｖの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム（０．１７８ｇ、収率６３％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ） δ：８．０３（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．７６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．３２−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．２８−４．３０（ｍ、２Ｈ）；４．２５（部分的に重複ｄｄ、Ｊ＝３．５、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｓ、２Ｈ）；３．６３（ｍ、１Ｈ）；２．３２（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．８８−１．９９（ｍ、４Ｈ）；１．７２（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｍ、１Ｈ）；０．９７−１．２７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５に対して４６７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例８：１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
中間体１．ｉｉ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−カルバルデヒド（０．０５７ｇ、１ｅｑ．、ＷＯ２００９／０００７４５に従って製造）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０２０ｇ、収率１４％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｓ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３−４．５９（ｍ、２Ｈ）；４．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８８−３．９４（ｍ、２Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．７８−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３１（ｍ、２Ｈ）；３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．８８（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対して４８６．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例９：１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
中間体１．ｉｉ（０．８８４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（ＷＯ２００６／００２０４７に記載の通りに製造；０．４６３ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．５ｇ、収率３８％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｓ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．８１（ｓ、２Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．３１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．９０−３．９３（ｍ、２Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．６３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）；２．８８（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ、２Ｈ）；１．４４−１．６５（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５Ｓに対して４７１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１０：３−フルオロ−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
１０．ｉ．７−クロロ−３−フルオロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン：
Ｎ−（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）ピバルアミド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、５５、４７４４に記載の通りに製造；３．０ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチル２−フルオロ−ホスフォノアセテート（４ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．９３５ｇ）及びＤＢＵ（２．８ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて４ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させて、そして残渣を、１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）とエーテル（１５０ｍＬ）との間で分画した。水層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせたエーテル層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をジオキサン（１５ｍＬ）中に取り、そして６ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を９０ｍｉｎ加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、そして揮発物を真空除去した。固形物をろ過し、そして水で洗浄した。固形物を真空乾燥し、表題の化合物を黄色の固体（１．３８ｇ、収率５６％）として得た。表題の化合物は純度は７０％に過ぎなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_８Ｈ_４Ｎ_２ＯＣｌＦに対して１９９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１０．ｉｉ．３−フルオロ−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン：
中間体１０．ｉ（１．３８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＮａのＭｅＯＨ（２５ｗｔ％、４０ｍＬ）中の溶液中の溶液を、９０ｍｉｎ加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、そして２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。揮発物を真空除去し、そして残渣をろ過した。固形物を真空乾燥し、表題の化合物をベージュ色の固体（１．０ｇ、収率７４％）として得た。表題の化合物は純度は７０％に過ぎなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_２Ｆに対して１９５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１０．ｉｉｉ．１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−フルオロ−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン：
中間体１０．ｉｉ（１．０ｇ）と製造Ａの化合物（１．５１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（エポキシド開環、収率７％）及び１．ｉｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率９４％）の手順を用いて、表題のアミン（０．１３ｇ）を白色の固体として得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、ＣＣにより精製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３−４．０３（ｍ、２Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．３８（ｄｔ、Ｊ＝２．９、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０４（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．６５−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．３６（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_４Ｆに対して３３８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１０．ｉｖ．３−フルオロ−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
中間体１０．ｉｉｉ（０．１３０ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（０．０６８ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム（０．０３ｇ、収率１５％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；．７．８３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ１Ｈ）；５．８０（ｓ、２Ｈ）；４．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．３１（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９−３．９７（ｍ、２Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．６４−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．９０（ｍ、１Ｈ）；１１．４４−１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_５ＦＳに対して４８９．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１１：４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
１１．ｉ．４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン：
６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００８／１２８９４２に記載の通りに製造；１．５８ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）と製造Ａの化合物（２．３５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（エポキシド開環、収率４８％）及び１．ｉｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率９１％）の手順を用いて、表題のアミンを白色の固体（２．４１ｇ）として得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、ＣＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４に対して３２１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１１．ｉｉ．４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１１．ｉ（０．１６０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０９２ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色の固体（０．０３５ｇ、収率１５％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。化合物をＴＢＭＥ中でさらに粉砕した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．１３（ｓ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９−４．６３（ｍ、２Ｈ）；４．３３−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．８７−４．０１（ｍ、２Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．５９−３．７０（ｍ、２Ｈ）；．３．２１−３．２６（ｍ、２Ｈ）；３．２１（重複ｍ、１Ｈ）；２．８９（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．０７（ｍ、２Ｈ）；１．４３−１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対して４８６．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１２：４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
１２．ｉ．４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（６，７−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン：
中間体１１．ｉ（０．２０５ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）と６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−カルバルデヒド（０．１１９ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色の固体（０．１２０ｇ、収率３８％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。化合物をＴＢＭＥ中でさらに粉砕した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対して４８９．６［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１２．ｉｉ．４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１２．ｉ（０．１ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ_２（０．０３９ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１．５ｈ攪拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）により精製して、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．０７６ｇ、収率７０％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．５３（ｓ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３−４．６３（ｍ、４Ｈ）；４．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８７−４．０１（ｍ、２Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．７６−３．８６（ｍ、２Ｈ）；３．２５−３．３０（ｍ、２Ｈ）；３．２１（ｍ、１Ｈ）；２．８９（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．０７（ｍ、２Ｈ）；１．４３−１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対して４８７．５６［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１３：５−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン：
１３．ｉ．５−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：
３−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（ＷＯ２００９／０８７１５３に記載の通りに製造；０．６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）と製造Ａの化合物（０．８３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（エポキシド開環、収率８０％）及び１．ｉｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率２１％）の手順を用いて、表題のアミンを黄色がかったフォーム（０．１７３ｇ）として得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、ＣＣにより精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．１８（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．４８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｍ、１Ｈ）；３．１４（ｍ、１Ｈ）；２．８０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．５５（ｍ、１Ｈ）；１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．５０−１．６８（ｍ、４Ｈ）；１．１４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４に対して３２１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１３．ｉｉ．５−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン：
中間体１３．ｉ（０．０８４ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０４３ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．０５７ｇ、収率４７％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｓ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２４−４．２８（ｍ、２Ｈ）；４．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．９３−３．８５（ｍ、２Ｈ）；３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．１８（ｍ、１Ｈ）；２．８８（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４１（ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．４４−１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６に対して４７０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１４：５−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン：
中間体１３．ｉ（０．０９６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０５５ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．０８０ｇ、収率５５％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対して４８６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１５：５−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン：
中間体１３．ｉ（０．１１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と６，７−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．０６６ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム（０．０５６ｇ、収率３２％）として得た。粗製物質をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。^１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ） δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｓ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（重複ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５−４．５８（ｍ、２Ｈ）；４．４９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．８５−３．９４（ｍ、２Ｈ）；３．７５−３．８５（ｍ、２Ｈ）；３．２５−３．３１（ｍ、２Ｈ）；３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．８７（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．４５−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対して４８７．６［Ｍ＋Ｈ^＋］。

発明化合物の薬理学的特性
インヴィトロアッセイ
１）細菌増殖最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／ｌ）は、「ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄｓｔａｎｄａｒｄ、７^ｔｈｅｄ．、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ＤｏｃｕｍｅｎｔＭ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−ＨｉｎｔｏｎＢｒｏｔｈ中で測定した。

結果：
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。

典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す。）。

２）インヴィトロにおけるｈＥＲＧＫ ^＋チャンネルの遮断：
原理：
薬剤により誘起されるＱＴ時間の延長、及び、結果として生じる心室頻拍を含む心室性不整脈は、他の薬剤に加えて、抗感染薬の種々のクラスの幾つかのメンバーでも生じる有害事象である。近年、多くの抗細菌薬が、この生命を脅かす毒性を引き起こす危険性のために、市場より撤退するか、又は、臨床開発の種々のフェーズにおいて断念されてきた。抗感染薬は、むしろ高濃度で使用され、そして頻繁に複雑な投与計画に加えられるため、投与計画に関する完全な情報を欠いているかもしれない場合には、特別な注意を喚起する必要がある。

本発明の化合物と同じ化合物クラスに属する、最近開示されたヴィキダシン、並びにマクロライド及びキノロン等の特定の抗感染薬のクラスがすべて関連する。事実、ＱＴ時間を延長する能力は、これらの薬剤クラスのメンバー間でしばしば異なり、そしてこの効果の可能性は、ドラッグデザイン及び開発の間において、正確に予測することができない。最良の予測因子は、ｈＥＲＧＫ^＋チャンネル遮断の度合いである。ｈＥＲＧ阻害を予測するための幾つかのモデルが開発されてきたが、現在のところ、そのような阻害を予測するための明確な構造−活性相関は存在しない。我々は、本発明の２つの特徴を合わせることにより、ｈＥＲＧへの負荷が少なく、かつ抗菌活性の度合いを維持した化合物が得られることを発見した。

実験方法：
ｈＥＲＧＫ^＋チャンネルをヒト心臓からクローニングし、そして組み替えチャンネルをＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＣＨＯ_ｈＥＲＧ）内で安定に発現させる。これらの細胞はｂＳｙｓＧｍｂＨ（ＣＨ−４０５２、バーゼル、スイス）から購入し、そして１５０ｍＬ培養フラスコ内で、５％ＣＯ_２下、３７℃にて増殖させる。細胞がほぼ１００％コンフルエント（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）になった時、０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液でそれらを剥がし、そしてＱＰａｔｃｈ自動パッチクランプロボット（ＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＡ／Ｓ、２７５０、バラールップ、デンマーク）の、細胞調製ユニット内に置いた。下記の緩衝溶液及び電圧プロトコルを用いて、ｈＥＲＧＫ^＋チャンネル（ＩＫ_ｈＥＲＧ）を通る電流を誘起した：
−細胞外溶液（ｍＭ）：［ＮａＣｌ］＝１５０；［ＫＣｌ］＝４；［ＣａＣｌ_２］＝１．２；［ＭｇＣｌ_２］＝１；［ＨＥＰＥＳ］＝１０；ｐＨはＮａＯＨで７．４に調整した；
−細胞内溶液（ｍＭ）：［ＫＣｌ］＝１４０；［ＮａＣｌ］＝１０；［ＭｇＣｌ_２］＝１；［ＨＥＰＥＳ］＝１０；［ＥＧＴＡ］＝５；［Ｍｇ−ＡＴＰ］＝５；［Ｎａ_３−ＧＴＰ］＝０．１；ｐＨはＫＯＨで７．２に調整した；
−電圧プロトコル：結果として生じる電位は−８０ｍＶであり、刺激の頻度は０．１Ｈｚである。ｈＥＲＧＫ^＋電流を、−４０ｍＶへの５００ｍｓパルスの最後の２０ｍｓの間の平均電流から、−４０ｍＶへの５０ｍｓパルスの最後の２０ｍｓの間の平均電流を差し引いたものとして測定する。

細胞が数分間安定化し、そして電流が一定になった後、ＩＫ_ｈＥＲＧの振幅を制御条件下で記録する。その後、ＱＰａｔｃｈロボットが、被検化合物を試験濃度にて細胞に適用し、そして刺激から４分後に、ＩＫ_ｈＥＲＧの振幅を試験条件下で記録する。２つの振幅の比を分別遮断（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌｂｌｏｃｋ）を定義するために用い、そして２つの細胞上での平均遮断を、各濃度（例えば、１０μＭ）での効果を得るために用いた。ある被検化合物に対して十分な数の濃度について試験した場合には、ＩＫ_ｈＥＲＧ阻害に対するみかけのＩＣ_５０を算出する。

結果：
上記の試験方法を用いて、細菌Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡ７９８に対するＭＩＣ及びｈＥＲＧＫ^＋チャンネルのインヴィトロでの遮断について、下式Ｉ_ＣＯＭＰ

を有する化合物について試験を行い、下記の表２に要約する結果が得られた。

ｈＥＲＧＫ^＋チャンネルのインヴィトロでの遮断について、他の実施例化合物についても試験を行った。これらの試験の結果を下記の表３にまとめる。

Claims

式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：

式中、
Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシを表し；
Ｕ及びＶのそれぞれはＣＨを表し、かつＷはＣＨ又はＮを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、かつＷはＣＨ又はＮを表すか、又は
Ｕ及びＶのそれぞれはＮを表し、かつＷはＣＨを表し；
ＷがＣＨを表す場合には、Ｒ^２は水素又はフッ素を表し、ＷがＮを表す場合には、Ｒ^２は水素を表し；
ＡはＯ又はＣＨ_２を表し；
ＹはＣＨ又はＮを表し；
ＱはＯ又はＳを表し；そして
ｎは０又は１を表す。
式Ｉ_Ｐの化合物である請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：

式中、
Ｒ^１は１〜４個の炭素原子を含むアルコキシを表し；
Ｕ及びＷは、それぞれ独立にＣＨ又はＮを表し；
ＡはＯ又はＣＨ_２を表し；
ＹはＣＨ又はＮを表し；そして
ＱはＯ又はＳを表す。
ＹがＣＨを表す、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
ＱがＯを表す、請求項１〜３の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
Ｒ^１がメトキシを表す、請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
ＡがＯを表す、請求項１〜５の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
ＡがＣＨ_２を表す、請求項１〜５の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
ｎが１を表す、請求項１〜７の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
Ｒ^１がメトキシを表し；
ＵがＮを表した上で、ＶがＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又はＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表し；
Ｒ^２が水素を表し；
ＡがＯ又はＣＨ_２を表し；
ＹがＣＨを表し；
ＱがＯ又はＳを表し；そして
ｎが１を表す、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
下記から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
１−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チ
ア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（２Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（２Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
１−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
３−フルオロ−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
５−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−６−オン；
５−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
医薬としての、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。