JP5639639B2 - 抗菌活性を有する2−ヒドロキシエチル−1h−キノリン−2−オン誘導体及びそれらのアザアイソスター(azaisosteric)類似体 - Google Patents
抗菌活性を有する2−ヒドロキシエチル−1h−キノリン−2−オン誘導体及びそれらのアザアイソスター(azaisosteric)類似体 Download PDFInfo
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Description
−S.aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S.pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;
−P.aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
Z3、Z6及びZ7はC又はNであるが、ただし、Z3、Z6又はZ7がNである場合は、R2a、R2c又はR2dは存在せず;
R2a、R2b、R2c及びR2dは、それぞれ独立に、(特に)H、フルオロ、クロロ又は(C1−C6)アルコキシを表してもよく;
U1はCRaRb−CRcRd(式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立にH又は(C1−C6)アルキルを表してもよい。)を表してもよく;
Mは、特に、基
U2は、特にNH−CH2を表してもよく;
Rは、特に、炭素上で任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表してもよく;そして
U1、M、U2及びRのいずれもが、炭素上で、(特に)ハロ、ヒドロキシ、オキソ又はアミノから選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されていてもよい。
i) 本発明は、第一に、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、アルコキシ(特にメトキシ)を表し;
U及びVのそれぞれはCHを表し、かつWはCH又はNを表すか、又は
UはNを表し、VはCHを表し、かつWはCH又はN(特にN)を表すか、又は
U及びVのそれぞれはNを表し、かつWはCHを表し;
WがCHを表す場合には、R2は水素又はフッ素を表すか、又はWがNを表す場合には、R2は水素を表し;
AはO又はCH2を表し;
YはCH又はNを表し;
QはO又はSを表し;そして
nは0又は1を表す。
R1はアルコキシ(特にメトキシ)を表し;
U及びWは、それぞれ独立にCH又はNを表し;
AはO又はCH2を表し;
YはCH又はNを表し;そして
QはO又はSを表す。)
QがOを表し;
R1がメトキシを表し;
UがNを表した上で、VがCHを表し、かつWがNを表すか、又はVがNを表し、かつWがCHを表し;
R2が水素を表し;
AがO又はCH2(そして好ましくはO)を表し;
YがCHを表し;そして
nが1を表す:
態様i)に定義する式Iの化合物に関する。
QがSを表し;
R1がメトキシを表し;
UがNを表した上で、VがCHを表し、かつWがNを表すか、又はVがNを表し、かつWがCHを表し;
R2が水素を表し;
AがO又はCH2(そして好ましくはO)を表し;
YがCHを表し;そして
nが1を表す:
態様i)に定義する式Iの化合物に関する。
AがOを表し;
R1がメトキシを表し;
UがNを表した上で、VがCHを表し、かつWがNを表すか、又はVがNを表し、かつWがCHを表し;
R2が水素を表し;
YがCHを表し;
QがO又はSを表し;そして
nが1を表す:
態様i)に定義する式Iの化合物に関する。
AがCH2を表し;
R1がメトキシを表し;
UがNを表した上で、VがCHを表し、かつWがNを表すか、又はVがNを表し、かつWがCHを表し;
R2が水素を表し;
YがCHを表し;
QがO又はSを表し;そして
nが1を表す:
態様i)に定義する式Iの化合物に関する。
R1がメトキシを表し;
UがNを表した上で、VがCHを表し、かつWがNを表すか、又はVがNを表し、かつWがCHを表し;
R2が水素を表し;
AがO又はCH2(そして好ましくはO)を表し;
YがCHを表し;
QがO又はSを表し;そして
nが1を表す:
態様i)に定義する式Iの化合物に関する。
1−((S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−キノキサリン−2−オン;
4−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−6−メトキシ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン;
1−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((2R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((2R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−キノキサリン−2−オン;
1−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−{(2S,5R)−5−[(3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−{(2S,5R)−5−[(3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
4−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−6−メトキシ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン;
4−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−6−メトキシ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン;
5−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−5H−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−オン;
5−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−5H−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−オン;
5−((S)−2−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−5H−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−オン;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AD−mixα 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD−mixβ 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水性
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bs 4−ブロモベンゼンスルフォニル(ブロシレート)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
DAD ダイオードアレイ検出
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
(1,8−diazabicyclo[5.4.0]undec−7−ene)
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
(DHQ)2PHAL 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン
(DHQD)2Pyr 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)ピリジン
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
ELSD 蒸発光散乱検出器
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
Et エチル
エーテル ジエチルエーテル
EtOH エタノール
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メタンスルホニル(メシル)
NCS N−クロロスクシンイミド
Nf ノナフルオロブタンスルフォニル
Ns 4−ニトロベンゼンスルフォニル(ノシレート)
NMO N−メチルモルホリン N−オキシド
org. 有機
Pd/C 炭素上パラジウム
Pd(OH)2/C 炭素上水酸化パラジウム
PTT フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド
Pyr ピリジン
rac ラセミ
rt 室温
sat. 飽和した
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCl トリメチルシリルクロリド
Ts パラ−トルエンスルホニル
wt% 重量%
一般的反応技術1(アルデヒド又はケトンのそれらの対応するアルコールへの還元):
アルデヒド又はケトンは、Larock、R.Cにより、Comprehensive Organic Transformations、A guide to Functional Group Preparations;2nd Ed.、Wiley、New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto(1999)。Section Alcohols and phenols;p.1075−1110中に総説されるような種々の還元剤を用いて、対応するアルコールに還元することができる。中でも、LiAlH4及びNaBH4が最も好ましい。
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段(例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、MgSO4又はNa2SO4等の乾燥剤の存在)にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Hex、THF、DCM若しくはDCE、又はDCE/MeOH等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸(通常、AcOH)により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤(例えば、NaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3)で、又はPd/C等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−10℃と110℃の間、好ましくは0℃と60℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、MeOH又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Tetrahedron(2004)、60、7899−7906)。
アルコールを、TEA、DIPEA又はPyr等の有機塩基の存在下、DCM、THF又はPyr等の乾燥非プロトン性溶媒中、−10℃とrtの間にて、MsCl、TfCl、NfCl、NsCl、BsCl又はTsClと反応させる。あるいは、アルコールは、Ms2O又はTf2Oと反応させることもできる。活性化された中間体は、アセトン等の溶媒中での、活性化アルコールのNaI又はNaBrとの反応により、さらにその対応するヨウ化又は臭化誘導体に変換することができる。
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒(例えば、Pd/C又はPd(OH)2/C)上での水素化分解により脱保護される。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、MeOH又はジオキサン等の有機溶媒中、又はTFAニート、若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA中で、除去することができる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
アミンは、通常、Alloc、Cbz、Boc又はFmocのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、NaOH、TEA、DMAP又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−tert−ブチル又はFmocClと反応させることにより得られる。これらはまた、Na2CO3又はTEA等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、N−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、N−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びNaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3等の水素化ホウ素試薬の存在下、MeOH、DCE又はTHF等の溶媒中で、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
アルコールは、Swern(D.Swernら、J.Org.Chem.(1978)、43、2480−2482を見よ。)又はDess−Martin(D.B.Dess及びJ.C.Martin、J.Org.Chem.(1983)、48、4155を見よ。)条件下における酸化により、それぞれ、それらの対応するアルデヒド又はケトンに変換することができる。あるいは、アルデヒドはまた、DIBAH等のバルキーなヒドリド試薬を用いた制御した還元により、対応するエステルから得ることもできる。
キラルジオールは、Chem.Rev.(1994)、94、2483に記載のように、水/2−メチル−2 プロパノール混合物中で、AD−mixα又はAD−mixβを用いることにより得られる。誘導の感度は、AD混合物中に含まれるキラル・リガンド、AD−mixα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はAD−mixβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。
キラルアルコールは、キラルな還元剤を用いて、対応するプロキラルケトンから得ることができる。ボラン−テトラヒドロフラン錯体(J.Am.Chem.Soc.(1987)、109、5551を見よ。)又はB−クロロジイソピノカンフェイルボラン(J.Org.Chem.(1989)、54、1577を見よ。)存在下における、(R)−又は(S)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサボロール等のボロンベースの試薬が通常用いられる。あるいは、キラルなアルミニウムベースの試薬も使用される。そのような試薬は、アルミニウム塩を(R)−又は(S)−2,2’−ジヒドロキシ−1,1’−ビナフチル(J.Am.Chem.Soc.(1984)、106、6709)等のキラルなプロモーターと結合させる。プロキラルケトンの触媒的不斉水素化もまた、キラルアルコールの入手に広く用いられる方法である。例えば、キラルルテニウム触媒は、この目的に有用な触媒である(Acc.Chem.Res.(1997)、30、97を見よ。)。
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
式IIの化合物は、下記のスキーム1に記載の通りに製造することができる。
AがOの場合には、式I−1のキラルケトン誘導体は、一般的反応技術1を用いて、又は一般的反応技術8を用いて、ジアステレオ選択的に還元することができる。AがCH2の場合には、式I−1のキラルアルコール誘導体は、一般的反応技術8を用いて得ることができる。あるいは、式I−2のアルコールは、式I−3の誘導体の式I−4のエポキシドとの反応により、Cs2CO3等の無機塩基の存在下で得ることもできる。次いで、一般的反応技術4に従ったアミノ保護基の除去の後に、式IIの化合物を得ることができる。
R1がMeOである式I−3の化合物は、市販されているか(U=V=W=CH又はU=V=NかつW=CH)、又は文献に従って製造することができる(U=CH、W=N:WO2008/009700;U=N、W=CH:J.Heterocyclic Chem.(1986)、23(2)、501−504;U=V=N:WO2006/134378)。R1がMeOであり、UがNであり、R2がFであり、かつV及びWがそれぞれCHである式I−3の化合物は、下記のスキーム2aに記載の通りに得ることができる。
A.i. (3R,6S)−(6−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
(3R,6S)−(6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(37.5g、162.13mmol)の、DCM(310mL)中の、−10℃に冷やした溶液に、DIPEA(84.75mL、495.06mmol)を添加した。次いで、Pyr.SO3錯体(50%、69.47g、218.25mmol)のDMSO(225mL)中の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃にて2h攪拌した。反応混合物を、水(150mL)とDCM(220mL)との間で分画した。2層を分離し、そして水層をDCM(2×150mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をトルエンで3回共沸させ、そしてシリカゲルのショートパッド上で精製し(EA−Hept.、2−1)、表題のアルデヒドを白色の固体(33.58g、収率90%)として得た。MS(ESI、m/z):C11H19NO4に対し230.0[M+H+]。
tBuOK(31.74g、282.89mmol)を、メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド(101.05g、282.89mmol)のTHF(340mL)中の白色懸濁液に、rtにて窒素下で一度に添加した。得られたオレンジ色の懸濁液をrtにて1h攪拌し、そして中間体A.i(32.43g、141.44mmol)のTHF(85mL)中の溶液を添加した。混合物をrtにて30分攪拌した。10%aq.NaHSO4(120mL)を添加し、そして混合物をEA(200mL)で希釈した。2層をデカントし、そして水層をEA(250mL)で1回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を素早くろ過し(EA−Hept、1−2からEA−Hept、4−1へ)、表題の化合物を白色の固体(28.98g、収率90%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:5.84(ddd、J=5.6、10.5、17.3Hz、1H);5.24(dt、J=1.5、17.3Hz、1H);5.12(dt、J=1.5、10.5Hz、1H);4.26(br. s、1H);4.10(ddd、J=2.1、4.7、10.8Hz、1H);3.73(m、1H);3.61(m、1H);3.06(t、J=10.5Hz、1H);2.10(m、1H);1.79(m、1H);1.25−1.60(m、2H);1.44(s、9H)。MS(ESI、m/z):C12H21NO3に対して228.2[M+H+]。
中間体A.ii(29.98g、131.9mmol)の2−メチル−2−プロパノール(575mL)、EA(92mL)及び水(670mL)中の混合物に、K3Fe(CN)6(130.28g、395.68mmol、3eq.)、K2CO3(54.68g、395.68mmol、3eq.)、(DHQ)2PHAL(0.72g、0.92mmol、0.01eq.)及びK2OsO2(OH)2(0.13g、0.36mmol、0.003eq.)を添加した。混合物を0℃にて一晩攪拌した。NaHSO3(105g)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応を15min続けた。反応混合物を水とEAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、次いでろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をCC(DCM−MeOH、97−3から9−1へ)により精製して、表題のジオールを白色の固体(27.84g、収率81%)として得た。化合物を、ジアステレオマーの6−1混合物として得た。1H NMR(CDCl3) 主ジアステレオマーδ:4.23(br. s、1H);4.09(ddd、J=2.4、5.1、10.5Hz、1H);3.68−3.74(m、2H);3.52−3.66(m、2H);3.35(ddd、J=2.4、5.1、11.4Hz、1H);2.98(t、J=10.8Hz、1H);2.51(br. d、J=6.0Hz、1H);2.09−2.21(m、2H);1.78(m、1H);1.54(m、1H);1.43(s、9H);1.22−1.36(m、1H)。MS(ESI、m/z):C12H23NO5に対して262.4[M+H+]。
中間体A.iii(27.84g、106.54mmol)とDMAP(26.03g、213.08mmol、2eq.)の、DCM(510mL)中の、−15℃に冷やした溶液に、トリメチルアセチルクロリド(17.06mL、138.5mmol、1.3eq.)を添加した。反応を1h続けた。MeOH(28mL)、次いでsat.NaHCO3(250mL)を添加した。2層を分離し、そして水層をEA(200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。油状の残渣のCC(Hept−EA、3−1から1−1へ)の後、表題の化合物を白色の固体(22.66g、収率62%)として得た。MS(ESI、m/z):C17H31NO6に対して346.1[M+H+]。ビス−ピバル酸エステル(13.1g、収率29%)もまた回収し、そしてMeOH中tBuOKで処理することにより、定量的収率で中間体A.iiiに再変換することができる。
中間体A.iv(22.62g、65.48mmol)のDCM(328mL)中の、0℃に冷却した液に、TEA(18.23mL、130.97mmol、2eq.)とMsCl(5.58mL、72.03mmol、1.1eq.)を添加した。反応液を0℃にて45min攪拌した。Sat.NaHCO3(250mL)とDCM(200mL)を添加した。2層をデカントし、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。油状物をシリカゲルパッド上でろ過し(5.5×10cm、EA−Hept、1−1)表題の化合物を白色のフォーム(27.87g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):C18H33NO8Sに対して424.3[M+H+]。
中間体A.v(27.85g、65.76mmol)のTHF(340mL)中の溶液に、NaOMe(MeOH中25wt%溶液で、30.1mL、2eq.)を添加した。混合物を、RTにて20min攪拌した。反応混合物を、10%NaHSO4(220mL)とEA(250mL)との間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。油状物をCC(EA−Hept、1−1)により精製して、表題のエポキシドを白色の固体(10.78g)として得た。化合物を、ジアステレオマーの6:1混合物として得た。1H NMR(CDCl3)主ジアステレオマー δ:4.22(br. s、1H);4.11(m、1H);3.60(br. s、1H);2.92−3.11(m、3H);2.78(m、1H);2.64(m、1H);2.11(m、1H);1.54−1.78(m、2H);1.43(s、9H);1.27(qd、J=4.2、12.3Hz、1H)。MS(ESI、m/z):C12H21NO4に対して244.3[M+H+]。
7−クロロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(J.Org.Chem.(1990)、55、4744に記載の通りに製造;5.36g、29.68mmol)のMeOH(98mL)中の溶液に、NaOMe(MeOH中25wt%、161mL)を添加した。得られた溶液を、還流しながら15h攪拌した。溶媒を真空除去した。水(100mL)とEA(80mL)を添加した。相を分離し、そして水層をEA(8×80mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。表題の化合物をベージュ色の固体(5.22g、収率100%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:11.96(s、1H);7.96(d、J=8.5Hz、1H);7.81(d、J=9.4Hz、1H);6.63(d、J=8.5Hz、1H);6.34(d、J=9.4Hz、1H);3.90(s、3H)。
C.i. Trans−(4−ビニル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
trans−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(22g、95.9mmmol)を出発物質として、製造A、工程A.i及びA.iiの手順を用いて、表題のアルカンを白色の固体(13.58g)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:6.65(m、1H);5.73(ddd、J=6.4、10.2、16.6Hz、1H);4.95(ddd、J=1.9、2.1、16.6Hz、1H);4.86(ddd、J=1.2、2.1、10.2Hz、1H);3.12(m、1H);1.62−1.89(m、5H);1.35(s、9H),、1.00−1.28(m、4H)。MS(ESI、m/z):C13H23NO2に対して226.2[M+H+]。
中間体C.i(21.65g、96.08mmol)の、2−メチル−2−プロパノール(480mL)と水(480mL)中の混合物に、K3Fe(CN)6(94.9g)、K2CO3(39.9g),(DHQD)2Pyr(0.847g)及びK2OsO2(OH)2(0.354g)を添加した。混合物を0℃にて30h攪拌した。次いで、反応をNaHSO3(112g)で注意深くクェンチした。次いで、2層をデカントし、そして水層をEA(400mL)で1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(DCM−MeOH、9−1)により精製して、表題の化合物を黄色の固体(23.02g、収率92%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:6.61(m、1H);4.32(t、J=5.6Hz、1H);4.24(d、J=5.0Hz、1H);3.21−3.36(m、2H);3.15(m、1H);3.074(m、1H);1.66−1.80(m、4H);1.53(m、1H);1.35(s、9H)、1.00−1.26(m、4H)。
中間体C.ii(23.02g、88.762mmol)のDCM(240mL)中の溶液に、TsOH(0.795g、0.05eq.)とオルト酢酸トリメチル(16.1mL、1.3eq.)を添加した。反応をrtにて30min続けた。溶媒を減圧下で除いた。残渣をDCM(120mL)とMeOH(0.03mL)中に取った。TMS−Cl(16.0mL、1.4eq.)を添加した。反応液をrtにて1h攪拌した。Sat.NaHCO3(250mL)を添加し、そして2層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をMeOH(150mL)中に取り、そしてNaOMe(MeOH中25%wt、40.5mL)を添加した。反応をrtにて1h続けた。反応混合物をDCM(300mL)とaq.NaHSO4(10%、120mL)で希釈した。水層をDCM−MeOH、9−1(3×150mL)で3回抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、黄色のオイルを得た。残渣(EA:Hept、2:1)のCCの後、表題の化合物を白色の固体(17.35g、収率81%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.37(br. s、1H);3.39(br. s、1H);2.68−2.75(m、2H);2.52(m、1H);2.02−2.10(m、2H);1.96(m、1H);1.75(m、1H);1.45(s、9H);1.00−1.36(m、5H)。
1.i. {(3R,6S)−6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
製造Bの化合物(2.65g、15mmol)と製造Aの化合物(3.65g、15mmol)の、DMF(24mL)中の溶液に、Cs2CO3(5.23g、16.05mmol)を添加した。混合物を80℃に7h加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を水(100mL)とEA(100mL)との間で分画した。水層をEA(100mL)でもう一度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をCC(Hept−EA、1−4から0−1へ)により精製して、表題の化合物を白色の固体(3.50 g、収率56%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);6.69(d、J=8.5Hz、1H);6.69(重複m、1H);6.47(d、J=9.4Hz、1H);4.65(dd、J=8.8、12.6Hz、1H);4.43(d、J=7.0Hz、1H);4.32(dd、J=4.1、12.6Hz、1H);3.96(s、3H);3.91(重複m 1H);3.80(m、1H)、3.30(m、1H);3.13(m、1H);2.90(t、J=10.5Hz、1H);1.86(m、1H);1.53−1.63(m、2H)、1.34(s、9H);1.33(重複m、1H)。MS(ESI、m/z):C21H29N3O6に対して420.3[M+H+]。
中間体1.i.(3.5g、8.34mmol)の、TFA(11mL)とDCM(5mL)中の溶液を、rtにて20min攪拌した。揮発物を真空除去し、そして残渣を、sat.NaHCO3(20mL)とDCM−MeOH(9−1、100mL)との間で分画した。そして、濃縮NaOH溶液の添加により水層のpHを11に調整した。水層をDCM−MeOH混合物(9−1、6×75mL)で6回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。表題の化合物を灰白色のフォーム(2.0g、収率75%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);6.69(d、J=8.5Hz、1H);6.47(d、J=9.4Hz、1H);4.65(dd、J=8.8、12.9Hz、1H);4.30−4.37(m、2H);3.94(s、3H);3.92(m、1H);3.76(m、1H);3.12(m、1H);2.79(t、J=10.3Hz、1H);2.53(m、1H);1.89(m、1H);1.50−1.59(m、2H);1.30(br. s、2H);1.13(m、1H)。MS(ESI、m/z):C16H21N3O4に対して320.3[M+H+]。
中間体1.ii(0.112g、0.353mmol)の、DCE(4.5mL)とMeOH(1.5mL)中の溶液に、3Åモレキュラー・シーヴ(1.1g)と2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−カルバルデヒド(0.064g、0.357mmol)を添加した。混合物を50℃にて一晩攪拌した。冷却後、NaBH4(0.11g)を添加した。反応を45min続けた。反応混合物をDCM−MeOH(9−1、100mL)で希釈した。固形物をろ去し、DCM(50mL)で洗浄した。ろ液をsat.NaHCO3(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(1%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、9:1)で精製して、表題の化合物を白色のフォーム(0.051g、収率30%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.95(s、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);7.13(s、1H);6.68(d、J=8.5Hz、1H);6.46(d、J=9.4Hz、1H);4.64(dd、J=8.8、12.9Hz、1H);4.28−4.38(m、4H);3.87−3.96(m、2H);3.93(s、3H);3.64(AB syst.、J=14.4Hz、Δ=0.059ppm、2H);3.21−3.26(m、2H);3.17(m、1H);2.88(t、J=10.3Hz、1H);2.43(m、1H);1.94−2.07(m、2H);1.42−1.62(m、2H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H28N4O5Sに対して485.2[M+H+]。
中間体1.ii(0.1g、0.31mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.052g、1.02eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム(0.088g、収率61%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.99(s、1H);7.83(d、J=9.4Hz、1H);6.91(s、1H);6.69(d、J=8.5Hz、1H);6.47(d、J=9.4Hz、1H); 4.65(dd、J=8.8、12.9Hz、1H);4.38(d、J=6.4Hz、1H);4.24−435(m、5H);3.86−3.96(m、2H);3.94(s、3H);3.61−3.71(m、2H)、3.17(m、1H);2.89(t、J=10.3Hz、1H);2.43(m、1H);1.93−2.09(m、2H);1.45−1.62(m、2H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H28N4O6に対して469.2[M+H+]。
3.i. 4−[(2S)−2−((2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−6−メトキシ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン:
製造Aの化合物(1.43g、5.90mmol)と7−メトキシ−1H−キノキサリン−2−オン(1.04g、5.9mmol)を出発物質として、実施例1、工程1.i(エポキシド開環、収率45%)及び1.ii(Boc脱保護、0.45gの中間体から出発して収率49%)の手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム(0.168g)として得た。粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、CCにより精製した。MS(ESI、収率m/z):C16H21N3O4に対して320.3[M+H+]。
中間体3.i(0.082g、0.257mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.043g、1.002eq.)を出発物質として、そして実施例1、工程1.iii(還元的アミノ化)の手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム(0.045g、37%)として得た。反応混合物をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.02(s、収率1H);8.00(s、1H);7.72(d、J=8.8Hz、1H);7.09(d、J=2.6Hz、1H);6.97(dd、J=2.6、8.8Hz、1H);6.92(s、1H);4.93(d、J=6.4Hz、1H);4.23−4.36(m、5H);4.15(dd、J=4.4、12.6Hz、1H);3.98(m、1H);3.86(s、3H);3.78(m、1H);3.67(AB syst.、J=14.4Hz、Δ=0.06ppm、2H);3.21(m、1H);2.92(t、J=10.3Hz、1H);2.46(m、1H);2.13(br. s、1H);2.00(m、1H);1.46−1.63(m、2H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H28N4O6に対して469.0[M+H+]。
4.i. 4−[(2S)−2−((2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−6−メトキシ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン:
6−メトキシ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン(0.425g、2.4mmol)と製造Aの化合物(0.584g、2.4mmol)を出発物質として、実施例1、工程1.i(エポキシド開環、37%)及び1.ii(Boc脱保護、収率100%)の手順を用いて、表題のアミンを黄色がかったフォームとして得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、CCにより精製した。MS(ESI、m/z):C15H20N4O4に対して312.3[M+H+]。
中間体4.i(0.097g、0.304mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.055g、1.1eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム(0.027g、収率19%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.09(d、J=8.5Hz、1H);8.07(s、1H);7.98(s、1H);6.91(s、1H);6.79(d、J=8.5Hz、1H);4.60(重複dd、J=8.8、12.6Hz、1H);4.59(d、J=6.8Hz、1H);4.30−4.34(m、2H);4.24−4.28(m、2H);4.20(dd、J=3.8、12.6Hz、1H);3.87−3.99(m、2H);3.94(s、3H);3.65(AB syst.、J=14.4Hz、Δ=0.06ppm、2H);3.20(m、1H);2.89(t、J=10.5Hz、1H);2.46(m、1H);2.11(br. s、1H);1.99(m、1H);1.46−1.63(m、2H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H26N6O6に対して470.2[M+H+]。
中間体1.ii(0.1g、0.31mmol)と6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(0.052g、1.02eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム(0.039g、収率27%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.83(d、J=9.4Hz、1H);7.17(s、1H);6.69(d、J=8.5Hz、1H);6.47(d、J=9.4Hz、1H);4.64(dd、J=8.8、12.6Hz、1H);4.47−4.52(m、2H);4.36−4.42(m、3H);4.31(dd、J=4.4、12.6Hz、1H);3.88−3.94(m、2H);3.94(s、3H);3.81−3.86(m、2H)、3.17(m、1H);2.89(t、J=10.3Hz、1H);2.41(m、1H);2.27(m、1H);1.99(m、1H);1.47−1.62(m、2H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H27N5O6に対して470.2[M+H+]。
6.i. 1−[(2R)−2−trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−エチル]−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン:
製造Cの化合物(1.17g、4.82mmol)と製造Bの化合物(0.85g、4.82mmol)を出発物質として、実施例1、工程1.i(エポキシド開環、収率39%)及び実施例1、工程1.ii(Boc脱保護、収率84%)の手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム(0.494g)として得た。粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、CCにより精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);6.69(d、J=8.5Hz、1H);6.47(d、J=9.4Hz、1H);4.55(dd、J=8.8、12.6Hz、1H);4.33(br. s、1H);4.28(dd、J=4.1、12.6Hz、1H);3.94(s. 3H);3.78(m、1H);3.26(br. s、2H);2.42(m、1H);1.88(m、1H)、1.81−1.71(m、2H);1.62(m、1H);1.08−1.30(m、3H);0.85−1.02(m、2H)。MS(ESI、m/z):C17H23N3O3に対して318.2[M+H+]。
中間体6.i(0.1g、0.315mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.053g、1.02eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム(0.117g、収率80 %)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.98(s、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);6.90(s、1H);6.68(d、J=8.5Hz、1H);6.47(d、J=9.4Hz、1H);4.56(dd、J=8.5、12.3Hz、1H);4.23−4.33(m、6H);3.94(s. 3H);3.78(m、1H);3.65(s、2H);2.26(m、1H);2.03(br. s、1H);1.85−1.95(m、3H)、1.65(m、1H);0.88−1.30(m、5H)。MS(ESI、m/z):C25H30N4O5に対して467.2[M+H+]。
7.i. Trans−{4−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノキサリン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
製造Cの化合物(1.58g、6.55mmol)のDMF(33mL)中の溶液に、7−メトキシ−1H−キノキサリン−2−オン(1.18g、1.02eq.)とCs2CO3(4.27g、2eq.)を添加した。反応混合物を80℃にて4h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、水(50mL)とEA(50mL)との間で分画した。水層をEA(50mL)でもう一度抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をCC(DCM−MeOH、99−1、次いで95−5)により精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.800g、収率29%)として得た。MS(ESI、m/z):C22H31N3O5に対して418.1[M+H+]。
中間体7.i(0.8g、1.91mmol)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム(0.175g、収率29%)として得た。MS(ESI、m/z):C17H23N3O3に対して318.1[M+H+]。
中間体7.ii(0.193g、0.608mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.101g、1eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.ivの手順を用いて、表題の化合物を灰白色のフォーム(0.178g、収率63%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.03(s、1H);8.01(s、1H);7.73(d、J=8.8Hz、1H);7.08(d、J=2.5Hz、1H);6.98(dd、J=2.5、8.8Hz、1H);4.76(d、J=5.8Hz、1H);4.32−4.36(m、2H);4.28−4.30(m、2H);4.25(部分的に重複dd、J=3.5、14.1Hz、1H);4.16(dd、J=9.0、14.1Hz、1H);3.89(s、3H);3.69(s、2H);3.63(m、1H);2.32(m、1H);2.07(br. s、1H);1.88−1.99(m、4H);1.72(m、1H);1.41(m、1H);0.97−1.27(m、4H)。MS(ESI、m/z):C25H30N4O5に対して467.2[M+H+]。
中間体1.ii(0.1g、0.31mmol)と6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−カルバルデヒド(0.057g、1eq.、WO2009/000745に従って製造)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム(0.020g、収率14%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);7.52(s、1H);6.68(d、J=8.5Hz、1H);6.46(d、J=9.4Hz、1H);4.64(dd、J=8.5、12.6Hz、1H);4.53−4.59(m、2H);4.37(d、J=6.7Hz、1H);4.31(dd、J=3.8、12.6Hz、1H);3.88−3.94(m、2H);3.93(s、3H);3.78−3.83(m、2H)、3.25−3.31(m、2H);3.17(m、1H);2.88(t、J=10.3Hz、1H);2.43(m、1H);2.21(m、1H);1.99(m、1H);1.47−1.62(m、2H);1.17(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H27N5O5Sに対して486.4[M+H+]。
中間体1.ii(0.884g、2.77mmol)と[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(WO2006/002047に記載の通りに製造;0.463g、1eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム(0.5g、収率38%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.96(s、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);7.40(s、1H);6.68(d、J=8.5Hz、1H);6.46(d、J=9.4Hz、1H);5.81(s、2H);4.65(dd、J=9.1、12.9Hz、1H);4.36(d、J=6.7Hz、1H);4.31(dd、J=4.4、12.9Hz、1H);3.90−3.93(m、2H);3.93(s、3H);3.63−3.74(m、2H)、3.16(m、1H);2.88(t、J=10.5Hz、1H);2.43(m、1H);1.95−2.08(m、2H);1.44−1.65(m、2H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H26N4O5Sに対して471.3[M+H+]。
10.i. 7−クロロ−3−フルオロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン:
N−(6−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)ピバルアミド(J.Org.Chem.(1990)、55、4744に記載の通りに製造;3.0g、12.64mmol)の、MeCN(250mL)中の溶液に、トリエチル 2−フルオロ−ホスフォノアセテート(4g、16.51mmol)、塩化リチウム(0.935g)及びDBU(2.8mL、18.7mmol)を添加した。混合物をrtにて4h攪拌した。溶媒を蒸発させて、そして残渣を、1N HCl(100mL)とエーテル(150mL)との間で分画した。水層をエーテル(100mL)で抽出し、そして合わせたエーテル層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をジオキサン(15mL)中に取り、そして6N HCl(50mL)を添加した。混合物を90min加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、そして揮発物を真空除去した。固形物をろ過し、そして水で洗浄した。固形物を真空乾燥し、表題の化合物を黄色の固体(1.38g、収率56%)として得た。表題の化合物は純度は70%に過ぎなかった。MS(ESI、m/z):C8H4N2OClFに対して199.1[M+H+]。
中間体10.i(1.38g、6.95mmol)の、MeONaのMeOH(25wt%、40mL)中の溶液中の溶液を、90min加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、そして2N HCl(10mL)を添加した。揮発物を真空除去し、そして残渣をろ過した。固形物を真空乾燥し、表題の化合物をベージュ色の固体(1.0g、収率74%)として得た。表題の化合物は純度は70%に過ぎなかった。MS(ESI、m/z):C9H7N2O2Fに対して195.2[M+H+]。
中間体10.ii(1.0g)と製造Aの化合物(1.51g、6.24mmol)を出発物質として、実施例1、工程1.i(エポキシド開環、収率7%)及び1.ii(Boc脱保護、収率94%)の手順を用いて、表題のアミン(0.13g)を白色の固体として得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、CCにより精製した。1H NMR(CDCl3) δ:7.73(d、J=8.5Hz、1H);7.35(d、J=8.8Hz、1H);6.69(d、J=8.5Hz、1H);4.90(dd、J=9.0、13.2Hz、1H);4.67(dd、J=4.2、13.2Hz、1H);3.93−4.03(m、2H);4.01(s、3H);3.38(dt、J=2.9、10.8Hz、1H);3.04(t、J=10.5Hz、1H);2.82(m、1H);2.09(m、1H);1.65−1.86(m、2H);1.36(br. s、3H);1.27(m、1H)。MS(ESI、m/z):C16H20N3O4Fに対して338.3[M+H+]。
中間体10.iii(0.130g、0.407mmol)と[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルバルデヒド(0.068g、1.0eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を白色のフォーム(0.03g、収率15%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.97(s、1H);.7.83(d、J=10.0Hz、1H);7.41(s、1H);6.76(d、J=8.5Hz 1H);5.80(s、2H);4.72(dd、J=9.0、12.6Hz、1H);4.48(d、J=6.4Hz、1H);4.31(dd、J=4.1、12.6Hz、1H);3.89−3.97(m、2H);3.93(s、3H);3.64−3.74(m、2H);3.19(m、1H);2.90(t、J=10.5Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.01(m、1H);1.90(m、1H);11.44−1.63(m、2H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H25N4O5FSに対して489.5[M+H+]。
11.i. 4−((2S)−2−((2S,5R)−5−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシピリド[2,3−b]ピラジン−3(4H)−オン:
6−メトキシピリド[2,3−b]ピラジン−3(4H)−オン(WO2008/128942に記載の通りに製造;1.58g、8.97mmol)と製造Aの化合物(2.35g、9.68mmol)を出発物質として、実施例1、工程1.i(エポキシド開環、収率48%)及び1.ii(Boc脱保護、収率91%)の手順を用いて、表題のアミンを白色の固体(2.41g)として得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、CCにより精製した。MS(ESI、m/z):C15H20N4O4に対して321.3[M+H+]。
中間体11.i(0.160g、0.5mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.092g、1.0eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を黄色の固体(0.035g、収率15%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。化合物をTBME中でさらに粉砕した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.09(d、J=8.5Hz、1H);8.07(s、1H);7.92(s、1H);7.13(s、1H);6.79(d、J=8.5Hz、1H);4.59−4.63(m、2H);4.33−4.38(m、2H);4.21(dd、J=3.8、12.3Hz、1H);3.87−4.01(m、2H);3.95(s、3H);3.59−3.70(m、2H);.3.21−3.26(m、2H);3.21(重複m、1H);2.89(t、J=10.5Hz、1H);2.42(m、1H);1.95−2.07(m、2H);1.43−1.64(m、2H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H27N5O5Sに対して486.4[M+H+]。
12.i. 4−((2S)−2−((2S,5R)−5−(((6,7−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(4H)−オン:
中間体11.i(0.205g、0.644mmol)と6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−カルバルデヒド(0.119g、1.0eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を黄色の固体(0.120g、収率38%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。化合物をTBME中でさらに粉砕した。MS(ESI、m/z):C22H28N6O5Sに対して489.6[M+H+]。
中間体12.i(0.1g、0.226mmol)の、DCM(2.5mL)とMeOH(0.5mL)中の溶液に、MnO2(0.039g、0.451mmol)を添加した。混合物をrtにて1.5h攪拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)により精製して、表題の化合物を黄色がかったフォーム(0.076g、収率70%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:8.09(d、J=8.5Hz、1H);8.07(s、1H);7.53(s、1H);6.79(d、J=8.5Hz、1H);4.53−4.63(m、4H);4.21(dd、J=4.1、12.6Hz、1H);3.87−4.01(m、2H);3.95(s、3H);3.76−3.86(m、2H);3.25−3.30(m、2H);3.21(m、1H);2.89(t、J=10.3Hz、1H);2.42(m、1H);1.95−2.07(m、2H);1.43−1.64(m、2H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C22H26N6O5Sに対して487.56[M+H+]。
13.i. 5−((2S)−2−((2S,5R)−5−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシピリド[2,3−b]ピラジン−6(5H)−オン:
3−メトキシピリド[2,3−b]ピラジン−6(5H)−オン(WO2009/087153に記載の通りに製造;0.6g、3.40mmol)と製造Aの化合物(0.83g、3.40mmol)を出発物質として、実施例1、工程1.i(エポキシド開環、収率80%)及び1.ii(Boc脱保護、収率21%)の手順を用いて、表題のアミンを黄色がかったフォーム(0.173g)として得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、溶媒の適宜な混合物を用いて、CCにより精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.18(s、1H);7.90(d、J=9.7Hz、1H);6.68(d、J=9.7Hz、1H);4.62(dd、J=8.8、12.9Hz、1H);4.48(br. d、J=5.9Hz、1H);4.25(dd、J=4.4、12.9Hz、1H);4.01(s、3H);3.91(m、1H);3.76(m、1H);3.14(m、1H);2.80(t、J=10.5Hz、1H);2.55(m、1H);1.89(m、1H);1.50−1.68(m、4H);1.14(m、1H)。MS(ESI、m/z):C15H20N4O4に対して321.1[M+H+]。
中間体13.i(0.084g、0.261mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.043g、1.0eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム(0.057g、収率47%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.17(s、1H);7.98(s、1H);7.90(d、J=9.7Hz、1H);6.90(s、1H);6.68(d、J=9.7Hz、1H);4.61(dd、J=8.8、12.6Hz、1H);4.48(d、J=6.7Hz、1H);4.30−4.34(m、2H);4.24−4.28(m、2H);4.24(dd、J=4.1、12.6Hz、1H);3.99(s、3H);3.93−3.85(m、2H);3.60−3.70(m、2H);3.18(m、1H);2.88(t、J=10.5Hz、1H);2.41(m、1H);2.06(br. s、1H);1.99(m、1H);1.44−1.62(m、2H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H27N5O6に対して470.2[M+H+]。
中間体13.i(0.096g、0.3mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.055g、1.0eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム(0.080g、収率55%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。MS(ESI、m/z):C23H27N5O5Sに対して486.3[M+H+]。
中間体13.i(0.115g、0.36mmol)と6,7−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(0.066g、1.0eq.)を出発物質として、実施例1、工程1.iiiの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかったフォーム(0.056g、収率32%)として得た。粗製物質をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.17(s、1H);7.90(d、J=9.7Hz、1H);7.52(s、1H);6.68(d、J=9.7Hz、1H);4.61(重複dd、J=8.8、12.6Hz、1H);4.55−4.58(m、2H);4.49(d、J=6.7Hz、1H);4.24(dd、J=4.1、12.6Hz、1H);3.99(s、3H);3.85−3.94(m、2H);3.75−3.85(m、2H);3.25−3.31(m、2H);3.17(m、1H);2.87(t、J=10.5Hz、1H);2.40(m、1H);2.21(m、1H);1.99(m、1H);1.45−1.61(m、2H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C22H26N6O5Sに対して487.6[M+H+]。
イン ヴィトロアッセイ
1)細菌増殖最小阻害濃度
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/l)は、「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」Approved standard、7th ed.、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth中で測定した。
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
原理:
薬剤により誘起されるQT時間の延長、及び、結果として生じる心室頻拍を含む心室性不整脈は、他の薬剤に加えて、抗感染薬の種々のクラスの幾つかのメンバーでも生じる有害事象である。近年、多くの抗細菌薬が、この生命を脅かす毒性を引き起こす危険性のために、市場より撤退するか、又は、臨床開発の種々のフェーズにおいて断念されてきた。抗感染薬は、むしろ高濃度で使用され、そして頻繁に複雑な投与計画に加えられるため、投与計画に関する完全な情報を欠いているかもしれない場合には、特別な注意を喚起する必要がある。
hERG K+チャンネルをヒト心臓からクローニングし、そして組み替えチャンネルをCHO−K1細胞(CHOhERG)内で安定に発現させる。これらの細胞はbSys GmbH(CH−4052、バーゼル、スイス)から購入し、そして150mL培養フラスコ内で、5%CO2下、37℃にて増殖させる。細胞がほぼ100%コンフルエント(confluent)になった時、0.25%トリプシン−EDTA溶液でそれらを剥がし、そしてQPatch自動パッチクランプロボット(Sophion Bioscience A/S、2750、バラールップ、デンマーク)の、細胞調製ユニット内に置いた。下記の緩衝溶液及び電圧プロトコルを用いて、hERG K+チャンネル(IKhERG)を通る電流を誘起した:
−細胞外溶液(mM):[NaCl]=150;[KCl]=4;[CaCl2]=1.2;[MgCl2]=1;[HEPES]=10;pHはNaOHで7.4に調整した;
−細胞内溶液(mM):[KCl]=140;[NaCl]=10;[MgCl2]=1;[HEPES]=10;[EGTA]=5;[Mg−ATP]=5;[Na3−GTP]=0.1;pHはKOHで7.2に調整した;
−電圧プロトコル:結果として生じる電位は−80mVであり、刺激の頻度は0.1Hzである。hERG K+電流を、−40mVへの500msパルスの最後の20msの間の平均電流から、−40mVへの50msパルスの最後の20msの間の平均電流を差し引いたものとして測定する。
上記の試験方法を用いて、細菌S.aureus A798に対するMIC及びhERG K+チャンネルのイン ヴィトロでの遮断について、下式ICOMP
Claims (15)
- YがCHを表す、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- QがOを表す、請求項1〜3の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R1がメトキシを表す、請求項1〜4の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- AがOを表す、請求項1〜5の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- AがCH2を表す、請求項1〜5の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- nが1を表す、請求項1〜7の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R1がメトキシを表し;
UがNを表した上で、VがCHを表し、かつWがNを表すか、又はVがNを表し、かつWがCHを表し;
R2が水素を表し;
AがO又はCH2を表し;
YがCHを表し;
QがO又はSを表し;そして
nが1を表す、
請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。 - 下記から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
1−((S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チ
ア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−キノキサリン−2−オン;4−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−6−メトキシ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン;
1−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((2R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((2R)−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−キノキサリン−2−オン;
1−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−{(2S,5R)−5−[(3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
3−フルオロ−1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−{(2S,5R)−5−[(3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
4−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−6−メトキシ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン;
4−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−6−メトキシ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−オン;
5−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−5H−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−オン;
5−((2S)−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−5H−ピリド[2,3−b]ピラ
ジン−6−オン;
5−((S)−2−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−5H−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−オン; - 医薬としての、請求項1〜10の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜10の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜10の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Clostridium difficile感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項13に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
- 気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項13に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
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