CN102361875A - 具有抗菌活性的2-羟乙基-1h-喹啉-2-酮衍生物及其氮杂等构类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式I的抗菌化合物及这种化合物的盐，其中R1表示烷氧基；U及V各表示CH且W表示CH或N，或U表示N，V表示CH且W表示CH或N(尤其N)，或U及V各表示N且W表示CH；当W表示CH时，R2表示氢或氟，或当W表示N时，R2表示氢；A表示O或CH2；Y表示CH或N；Q表示O或S；及n表示0或1。

Description

具有抗菌活性的2-羟乙基-1H-喹啉-2-酮衍生物及其氮杂等构类似物
技术领域
本发明关于一种2-羟乙基-1H-喹啉-2-酮抗生素化合物及其氮杂等构类似物、含有它们的医药抗菌组合物及这些化合物用于制备治疗传染病(例如，细菌感染)的药剂的用途。这些化合物对多种人类和动物病原菌(包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)好氧及厌氧细菌及分枝杆菌)的有效抗微生物剂。
背景技术
抗生素的频繁使用对微生物施加了选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代的医学及社会经济学行为为病原微生物创造了缓慢生长的环境(例如，在人工关节中)，并借由供养长期宿主贮体(例如，在免疫功能不全的病患中)更是恶化了抗性问题。
在医院环境中，数量增加的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠杆菌属(Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)等主要传染病来源的菌株变为多重抗药性并因此难以治疗(若不是不可能)。
-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类、喹诺酮类及目前甚至对于万古霉素具有抗性；
-肺炎链球菌对于青霉素或喹诺酮抗生素及甚至对于新型大环内酯类具有抗性；
-肠杆菌对喹诺酮及万古霉素具有抗性且β-内酰胺抗生素对于这些菌株不起作用；
-肠内菌科(Enterobacteriacea)对头孢菌素及喹诺酮具有抗性；
-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹诺酮具有抗性。
此外，多重抗药性革兰氏阴性菌株(诸如肠内菌及绿脓杆菌)的发生率稳定增加，及在目前使用的抗生素疗法中选择针对的新出现生物(如不动杆菌属(Acinetobacter spp.)或艰难梭状杆菌(Clostridium difficile))正变为医院环境中的现实问题。因此，医疗上极需要可以克服多重抗药性革兰氏阴性细菌(诸如鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌(E.coli)及克雷白氏菌(Klebsiell)种及绿脓杆菌(Clinical Infectious Diseases(2006)，42，657-68))的新型抗菌剂。
此外，造成持续感染的微生物逐渐被确认为病原体或严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏病)的辅助因子。
国际公布号WO 2006/134378尤其描述式(A1)及(A2)抗菌化合物
Figure BDA0000093509480000021
其中
Z3、Z6及Z7是C或N，但是当Z3、Z6及Z7是N时，则R2a、R2c或R2d不存在。
R2a、R2b、R2c及R2d可各独立地表示(尤其)H、氟、氯或(C1-C6)烷氧基；
U1可表示CRaRb-CRcRd，其中Ra、Rb、Rc及Rd可各独立地表示H或(C1-C6)烷基；
M可尤其表示以下基团：
Figure BDA0000093509480000031
其中Y可尤其为CH2或O；
U2可尤其表示NH-CH2；
R可尤其表示可任选在碳上取代的芳基或环芳基；及
任何U1、M、U2及R可任选在碳上由选自(尤其)卤基、羟基、氧代基或氨基中的一至三个取代基取代。
但是，国际公布号WO 2006/134378没有明确揭示具有羟基附接到U1基团的任何化合物。
国际公布号WO 2006/137485、WO 2007/138974、WO2008/009700、WO 2008/071961、WO 2008/071962、WO 2008/071964、WO 2008/071981及WO 2009/001126描述了基于1H-喹啉-2-酮、1H-喹恶啉-2-酮、1H-[1，8]萘啶-2-酮、1H-[1，5]萘啶-2-酮或4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮基本单位的类似抗菌化合物。在这些文献中同样没有描述具有羟基附接到中间碳链的这类型化合物。
发明内容
本发明提供基于1H-喹啉-2-酮、1H-喹恶啉-2-酮、1H-[1，8]萘啶-2-酮或4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮基本单位的进一步抗菌化合物。申请者已发现这些化合物具有结合与低hERG K+通道抑制作用结合的抗菌性质，这使得它们延长QT间隔及引起心室节律紊乱的可能性减小。
下文显示本发明的各种实施方式：
i)本发明首先涉及一种式I化合物
及式I化合物的盐(特别是医药上可接受的盐)，
其中
R1表示烷氧基(尤其甲氧基)；
U及V各表示CH且W表示CH或N，或
U表示N，V表示CH且W表示CH或N(尤其N)，或
U及V各表示N且W表示CH；
当W表示CH时，R2表示氢或氟，或当W表示N时，R2表示氢；
A表示O或CH2；
Y表示CH或N；
Q表示O或S；及
n表示0或1。
以下段落提供根据本发明的化合物的各种化学基团的定义且在整个说明书及权利要求书中都适用，除非其它特别说明的定义提供了更宽或更窄的定义：
Figure BDA0000093509480000051
单独或结合使用的术语“烷基”意指包含一至四个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(C1-Cx)烷基”(x为整数)是指含有1至x个碳原子的直链或分支链烷基。例如，(C1-C4)烷基包含1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选甲基及乙基。最优选甲基。
单独或结合使用的术语“烷氧基”意指含有一至四个碳原子的直链或分支链烷氧基。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各为整数)是指如先前定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。例如，(C1-C3)烷氧基包含1至3个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选甲氧基及乙氧基。最优选甲氧基。
Figure BDA0000093509480000053
术语“卤基”是指氟、氯、溴或碘，且优选氟或氯。
术语“医药上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸及/或碱加成盐。参考文献可参见「Salt selection for basic drugs」，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
在本文中，经由波形线断裂的键显示所绘制的自由基与其它分子的附接位点。例如，以下绘制的自由基
Figure BDA0000093509480000061
为2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基基团。
此外，本文使用的术语“室温”是指温度为25℃。
除非使用有关温度外，否则位于数值“X”前的术语“约”在目前的应用中是指自X-10％X延伸至X+10％X的间隔，优选间隔为自X-5％X延伸至X+5％X的间隔。在温度的特殊情况中，位于温度“Y”前的术语“约”在当前应用中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的间隔，优选为自Y-5℃延伸至Y+5℃的间隔。
ii)本发明尤其涉及也是式IP化合物的式I化合物
Figure BDA0000093509480000062
及式IP化合物的盐(特别是医药上可接受的盐)，
其中
R1表示烷氧基(尤其甲氧基)；
U及W各独立地表示CH或N；
A表示O或CH2；
Y表示CH或N；及
Q表示O或S。
iii)根据本发明一主要实施方式，如实施方式i)或ii)定义的式I化合物为Y表示CH的化合物。
iv)根据本发明另一主要实施方式，如实施方式i)或ii)定义的式I化合物为Y表示N的化合物。
v)本发明另一实施方式涉及一种如实施方式i)至iv)之一所定义的式I化合物，其中Q表示O。
vi)实施方式v)的一子实施方式涉及一种如实施方式i)定义的式I化合物，其中：
Q表示O；
R1表示甲氧基；
U表示N，及V表示CH且W表示N，或V表示N且W表示CH；
R2表示氢；
A表示O或CH2(优选O)；
Y表示CH；及
n表示1。
vii)本发明的另一实施方式涉及一种如实施方式i)至iv)之一所定义的式I化合物，其中Q表示S。
viii)实施例vii)的一子实施方式涉及如实施方式i)定义的式I化合物，其中：
Q表示S；
R1表示甲氧基；
U表示N，及V表示CH且W表示N，或V表示N且W表示CH；
R2表示氢；
A表示O或CH2(优选O)；
Y表示CH；及
n表示1。
ix)本发明特别涉及一种如以上实施方式i)至viii)之一所定义的式I化合物，其中V(若存在的话)表示CH，及U表示N且W表示CH，或U表示CH且W表示N，或U及W各表示N。
x)实施方式ix)的一子实施方式涉及一种如实施方式vi)定义的式I化合物，其中U表示N，且W表示CH。
xi)实施方式ix)的另一子实施方式涉及一种如实施方式vi)定义的式I化合物，其中U表示CH，且W表示N。
xii)实施方式ix)的另一子实施方式涉及一种如实施方式vi)定义的式I化合物，其中U及W各表示N。
xiii)本发明还涉及一种如实施方式i)定义或实施方式i)与以上实施方式iii)至viii)之一组合所定义的式I化合物，其中V表示N，U表示N，W表示CH。
xiv)根据本发明的一主要变体，如以上实施方式i)至xiii)之一所定义的式I化合物为A表示O的化合物。
xv)实施方式xiv)的一子实施方式涉及一种如实施方式i)定义的式I化合物，其中：
A表示O；
R1表示甲氧基；
U表示N，及V表示CH且W表示N，或V表示N且W表示CH；
R2表示氢；
Y表示CH；
Q表示O或S；及
n表示1。
xvi)根据本发明另一主要变体，如以上实施方式i)至xiii)之一所定义的式I化合物为A表示CH2的化合物。
xvii)实施方式xvi)的一子实施方式涉及一种如实施方式i)定义的式I化合物，其中：
A表示CH2；
R1表示甲氧基；
U表示N，及V表示CH，及W表示N，或V表示N，及W表示CH；
R2表示氢；
Y表示CH；
Q表示O或S；及
n表示1。
xviii)本发明之一特别实施方式涉及一种如以上实施方式i)至xvii)之一所定义的式I化合物，其中R1表示(C1-C3)烷氧基(特别是甲氧基)。
xix)本发明的另一特别实施方式涉及如实施方式i)定义的式I化合物，其中：
R1表示甲氧基；
U表示N，及V表示CH且W表示N，或V表示N且W表示CH；
R2表示氢；
A表示O或CH2(优选O)；
Y表示CH；
Q表示O或S；及
n表示1。
xx)本发明的另一特别实施方式涉及一种如实施方式i)定义的或以上实施方式i)与实施方式iii)至xix)之一组合定义的式I化合物，其中W表示CH或N及R2表示氢。
xxi)本发明的另一特别实施方式涉及一种如实施方式i)定义的或以上实施方式i)与实施方式iii)至v)、vii)、ix)、x)、xiii)、xiv)、xvi)及xviii)组合定义的式I化合物，其中W表示CH及R2表示氟。
xxii)根据本发明的另一实施方式，如以上实施方式i)至xxi)之一所定义的式I化合物为n表示0的化合物。
xxiii)根据本发明的另一实施方式，如以上实施方式i)至xxi)之一所定义的式I)化合物为n表示1的化合物。
xxiv)本发明的另一实施方式涉及一种如实施方式i)至xxiii)之一所定义的式I化合物及涉及标记同位素(尤其经2H(氚)标记)的如实施方式i)至xxiii)之一所定义的式I化合物，该化合物除了一或多个原子已经被具有相同原子数、但是原子量不同于通常在自然界中发现的原子量的原子置换之外，与如实施方式i)至xxiii)之一所定义的式I化合物相同。因此，经同位素标记(尤其经2H(氘)标记)的式I化合物及其盐类(特别是医药上可接受的盐)属于本发明的范围内。氢被较重的同位素2H(氘)取代，可导致较高的代谢稳定性(例如，从而延长活体内半衰期或减少剂量需求)，或可降低对细胞色素P450酶的抑制(从而例如提高安全性)。在本发明的一变体中，式I化合物未经同位素标记，或仅经一或多个氘原子标记。可类似下文描述的方法，但是改用合适的反应物或起始材料的适当同位素变化，制备经同位素标记的式I化合物。
xxv)特别优选以下如实施方式i)或ii)定义的式I化合物：
-1-((S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮；
-4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
-1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-环己基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-环己基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮；
-1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
及其盐(特别是医药上可接受的盐)。
xxvi)以下如实施方式i)定义的式I化合物也是优选的：
-1-((2S)-2-羟基-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢化茚-6-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-3-氟-1-((2S)-2-羟基-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢化茚-6-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
-4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
-5-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；
-5-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；
-5-((S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；
及其盐(特别是医药上可接受的盐)。
xxvii)本发明进一步涉及一种如实施方式i)所定义的式I化合物，其选自由实施方式xxv)列举的化合物及实施方式xxvi)列举的化合物组成的群。特别是，其还涉及式I化合物的群，其选自由实施方式xxv)列举的化合物及实施方式xxvi)列举的化合物组成的群，此外，这些化合物的群对应于实施方式iii)至xxiii)之一及这些化合物的盐(特别是医药上可接受的盐)。而且，本发明涉及一种任意单独的选自由实施方式xxv)列举的化合物及实施方式xxvi)列举的化合物组成的群的式I化合物，及该单独化合物的盐(特别是医药上可接受的盐)。
根据本发明式I化合物(即，根据以上实施方式i)至xxvii)的之一)适用于作为人用及兽用药品中的化学治疗活性化合物并作为维持无机及有机材料(特别是各种有机材料(例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸张及木材))的物质。
根据本发明式I化合物尤其对细菌及类细菌生物具有活性。因此，它们尤其适合使用在人用及兽用药品中且用于预防及化学治疗经由这些病原体引起的局部及全身性感染及与细菌感染相关的疾病，其包含与肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、黏膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠杆菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃体炎、及乳突炎；与化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)、C及G族链球菌、白喉杆菌(Coryne bacterium diphtheriae)或溶血纺线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热、及肾小球炎；与肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流行性感冒嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染；包括心内膜炎及骨髓炎的血液及组织感染，其由金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌(E.durans)引起，包括了对已知抗细菌剂(诸如但不限于，β-内酰胺类、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素类及大环内酯类)具有抗性的菌株；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、C-F族链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、极小棒杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭状杆菌属(Clostridiumspp.)或汗赛巴尔通体(Bartonella henselae)感染相关的单纯的皮肤及软组织感染及脓肿以及产后热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌种或肠杆菌属(Enterococcus spp.)感染相关的单纯的急性尿道感染；尿道炎及子宫颈炎；与经由沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、杜克雷氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋病双球菌(Neiserria gonorrheae)感染相关的性传播疾病；与由金黄色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克症候群)或A、B及C族链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；与回归热包柔氏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染相关的全身性发热症候群；与伯氏疏螺旋菌(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病(Lyme disease)；与沙眼衣原体、奈瑟氏淋病双球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、流行性感冒嗜血杆菌或李斯特菌属(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与禽分枝杆菌(Mycobacterium avium)或细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的散发性禽分枝杆菌复合群疾病(MAC)；经由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、类结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、或龟分枝杆菌(M.chelonei)引起的感染；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的胃肠炎；与经由隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠道原虫病；与经由草绿色链球菌感染相关的齿源性感染；与百日咳杆菌(Bordetella pertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜杆菌(Clostridium perfringens)或类杆菌属(Bacteroides spp.)感染相关的气性坏疽；及与经由幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。
根据本发明式I化合物进一步用于制备治疗经由细菌(大肠杆菌(E.coli)、克雷白氏肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)及其它肠杆菌科、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)(包括鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenothrophomonasmaltophilia)、奈瑟氏脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)、蜡状杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、艰难梭状杆菌(Clostridium difficile)、棒杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)及类杆菌属)传播的感染的药剂。
根据本发明式I化合物进一步用于治疗经由疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)及利氏曼原虫属(Leishmania spp)引起的原虫感染。
本发明列举的病原体仅作为实例说明且不以任何方式限制。
根据本发明式I化合物或其医药上可接受的盐可用于制备药剂，且适于预防或治疗细菌感染。
因此，本发明的一方面涉及根据实施方式i)至xxvii)之一的式I化合物或其医药上可接受的盐用于制备预防或治疗细菌感染的药剂的用途。本发明的另一方面涉及根据实施方式i)至xxvii)之一的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。
因此，根据本发明实施方式i)至xxvii)之一的式I化合物或其医药上可接受的盐可用于制备药剂，且适于预防或治疗选自由下列组成的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染(无论单纯或并发症)、肺炎(包括医院内感染的肺炎)、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染、胃肠道感染、艰难梭状杆菌感染、尿道感染、性传播感染、异物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼部感染、结核病及热带病(例如疟疾)，且尤其适于预防或治疗选自由下列组成的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染(无论单纯或并发症)、肺炎(包括医院内感染的肺炎)及菌血症。
除在人体内外，还可在其它物种(如猪、反刍类动物、马、狗、猫及家禽)中使用式I化合物(或其医药上可接受的盐)治疗细菌感染。
本发明还涉及一种医药上可接受的盐、以及式I化合物的组合物及调配物。
应理解为，任何提及的式I化合物还指这些化合物的盐(特别是医药上可接受的盐)，同样适当及有利的。
根据本发明医药组合物包含作为活性剂的至少一种式I化合物(或其医药上可接受的盐)，及可选的载剂和/或稀释剂和/或辅剂，且还可包含额外的已知抗生素。
式I化合物及其医药上可接受的盐可作为药剂使用，例如，以医药组合物的形式，用于经肠或非经肠给药。
可依任何本领域技术人员熟悉的方式(参见(例如)Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams &Wilkins])，借由将所述的式I化合物或其医药上可接受的盐(可选地与其它有治疗价值的物质结合)并与合适的无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载剂材料及常用医药辅剂(若需要的话)共同形成盖伦给药形式，制成医药组合物。
本发明另一方面涉及一种预防或治疗病患的细菌感染的方法，其包括将医药上有效量的根据实施方式i)至xxvii)之一的式I化合物或其医药上可接受的盐给予病患。
此外，根据本发明式I化合物还可用于清洁，例如，自手术器具、尿道管及人工植入体上移除致病微生物及细菌，或使空间或区域保持无菌。为了该目的，式I化合物可包含在溶液或喷雾调配物中。
具体实施方式
式I化合物可根据本发明下文描述的方法制备。
式I化合物的制备
缩写：
在说明书及实施例中使用以下缩写：
Figure BDA0000093509480000171
Figure BDA0000093509480000181
Figure BDA0000093509480000201
一般反应技术
一般反应技术1(醛或酮还原为其相应的醇)：
使用各种还原剂可将醛或酮还原为相应的醇(参见Larock，R.C.in Comprehensive Organic Transformations A guide to FunctionalGroup Preparations，第二版，Wiley，New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999)，Section Alcohols and phenols；第1075至1110页)。其中最优选LiAlH4及NaBH4。
一般反应技术2(还原性胺化作用)：
胺及醛或酮之间的反应在可通过物理或化学方法将形成的水移除的溶剂系统中进行(例如：蒸馏溶剂-水共沸液或提供干燥剂(诸如分子筛、MgSO4或Na2SO4))。该溶剂通常为甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或溶剂混合物(诸如DCE/MeOH)。该反应可借由微量的酸(通常AcOH)进行催化。利用合适的还原剂(例如，NaBH4、NaBHCN3或NaBH(OAc)3)还原该中间体亚胺或经贵金属触媒(诸如Pd/C)进行氢化作用。该反应在-10℃至110℃之间进行，优选0℃至60℃之间。该反应还可在同炉反应中进行。其还可在质子溶剂(诸如MeOH)或在水中有甲基吡啶-甲硼烷复合物存在下进行(Tetrahedron(2004)，60，7899-7906)。
一般反应技术3(醇的活化作用)：
在有机碱(诸如TEA、DIPEA或Pyr)存在下，及无水非质子溶剂(诸如DCM、THF或Pyr)中，于-10℃至室温之间，由醇与MsCl、TfCl、NfCl、NsCl、BsCl或TsCl反应。或者，醇也可与Ms2O或Tf2O反应。该经活化的中间体可借由该经活化的醇与NaI或NaBr在溶剂(诸如丙酮)中反应，进一步转化为与其相应的碘或溴衍生物。
一般反应技术4(氨基保护基的移除)：
氨基甲酸苄酯借由经贵金属触媒(例如，Pd/C或Pd(OH)2/C)的氢解作用脱除保护基。在酸性条件(诸如HCl)下，于有机溶剂(诸如MeOH或二恶烷)或纯TFA或于溶剂(诸如DCM)中稀释的TFA中，移除Boc基团。其它移除氨基保护基的一般方法已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)，494-653(Publisher：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。
一般反应技术5(胺保护)：
通常以氨基甲酸酯的形式(诸如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc)保护胺类。它们由胺与氯甲酸烯丙基酯或苄酯、二碳酸叔丁基酯或FmocCl在碱(诸如NaOH、TEA、DMAP或咪唑)存在下反应获得。它们还可与苄基溴或氯在碱(诸如Na2CO3或TEA)存在下反应，形成N-苄基衍生物的方式保护。或者，在苯甲醛及硼氢化物试剂(诸如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)存在下，在溶剂(诸如MeOH、DCE或THF)中，可通过还原胺化作用获得N-苄基衍生物。引进其它氨基保护基的其它策略已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)，494-653(Publisher：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。
一般反应技术6(醛及酮的形成)：
分别在Swern(参见D.Swern et al.，J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)或Dess Martin(参见D.B.Dess and J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)条件下，醇可经过氧化作用转变为相应的醛或酮。或者，醛还可借由相应的酯与大量氢化物试剂(诸如DIBAH)的控制性还原反应获得。
一般反应技术7(非对称性二羟基化)：
手性二醇经由在水/2-甲基-2-丙醇混合物中使用AD-mixα或AD-mixβ获得，其描述于Chem.Rev.(1994)，94，2483中。该诱导方向依靠AD混合物中含有的手性配体，其在AD-mixα中基于二氢奎宁的配体或在AD-mixβ中基于二氢奎尼定的配体。
一般反应技术8(不对称还原反应)：
手性醇可使用手性还原剂自相应的前手性酮中获得。通常在甲硼烷-四氢呋喃复合物(参见J.Am.Chem.Soc.(1987)，109，5551)或B-氯二异松蒎基硼烷(参见J.Org.Chem.(1989)，54，1577)存在下，使用基于硼的反应物(诸如(R)-或(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]氧硼杂环戊烯)。或者，还可使用基于铝的手性试剂。利用手性促进剂(诸如(R)-或(S)-2，2′-二羟基-1，1′-联萘)使该试剂与铝盐结合(参见J.Am.Chem.Soc.(1984)，106，6709)。前手性酮的催化不对称氢化反应还广泛用于获得手性醇的方法。例如，手性钌触媒为用于此目的的触媒(参见Acc.Chem.Res.(1997)，30，97)。
一般制备方法：
式I化合物的制备：
式I化合物可借由以下提供的方法、实施例中提供的方法或类似的方法制备。最佳反应条件可随特定反应物或使用的溶剂改变，但这些条件可由本领域技术人员根据常规的最优方法决定。
下文部分a)及b)描述制备式I化合物的一般方法。若不另外指明，通用基团R1、U、W、A、Y及Q如式I定义。在下文中重复使用的一般合成方法是提及且描述在上述命名为“一般合成方法”中。使用的其它缩写定义在实验部分中。在某些实例中，通用基团U、W、A及Y可能与以下方法及反应图中阐述的组分不兼容，并将需要使用保护基。保护基的用途在此项技术中已为公知(参见(例如)「Protective Groups in Organic Synthesis」，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。
a)式I化合物可使用一般反应技术2，使式II化合物
Figure BDA0000093509480000231
与式III化合物反应获得，
G-CHO
III
其中G表示以下基团：
Figure BDA0000093509480000232
b)式I化合物可使用描述于一般反应技术8的方法，还原式IV化合物，随后根据一般反应技术4移除氨基保护基获得。其中在A为O的情况下，还可使用一般反应技术1。
Figure BDA0000093509480000241
其中PG1表示氨基保护基(诸如Cbz、Fmoc或Boc)，G表示下式基团
Figure BDA0000093509480000242
若需要，以此获得的式I化合物可转变为其盐类及尤其其医药上可接受的盐。
此外，当式I化合物以对映异构体混合物的形式获得时，可使用本领域技术人员公知的方法分离对映异构体，例如形成及分离非对映异构体盐，或经手性固定相的HPLC(诸如RegisWhelk-O1(R，R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5至10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)。手性HPLC的典型条件是流速为0.8至150mL/min的洗脱液A(在胺(诸如三乙胺、二乙胺)存在或不存在下的EtOH)及洗脱液B(己烷)的等度洗脱合成中间体的制备：
式II化合物可如下文描述的反应图1制备。
Figure BDA0000093509480000251
反应图1
在反应图1中，PG2表示氨基保护基(诸如Cbz、Fmoc或Boc)。
其中在A为O的情况中，式I-1手性酮衍生物可使用一般反应技术1或使用一般反应技术8的非对映体选择性还原反应获得。其中在A为CH2的情况中，式I-1手性醇衍生物可使用一般反应技术8获得。或者，在无机碱(诸如Cs2CO3)存在下，式I-2醇还可借由式I-3衍生物与式I-4环氧化物的反应获得。然后，式II化合物可在移除氨基保护基后遵循一般反应技术4获得。
式III醛可根据WO 2006/002047、WO 2008/009700、WO2008/128942及WO 2007/138974制备。
式I-1及IV化合物可如以下描述的反应图2制备。
Figure BDA0000093509480000261
反应图2
在反应图2中，X表示卤素(诸如溴)，PG1及G为如式IV定义及PG2表示氨基保护基(诸如Boc、Cbz或Fmoc)。
因此，在碱(诸如K2CO3)存在下及溶剂(诸如THF或DMF)中，于40℃及100℃之间，式I-3中间体可与式II-1及II-2卤甲基酮反应，分别生成式I-1及IV化合物。
起始化合物的制备：
式I-3化合物(其中R1为MeO)为自商品购得(U＝V＝W＝CH或U＝V＝N及W＝CH)或可根据文献制备(U＝CH，W＝N：WO2008/009700；U＝N，W＝CH：J.Heterocyclic Chem.(1986)，23(2)，501-504；U＝V＝N：WO 2006/134378)。式I-3化合物(其中R1为MeO，U为N，R2为F及V及W各为CH)可如下文描述的反应图2a获得。
反应图2a
因此，式IIa-13-甲酰基吡啶衍生物(根据J.Org.Chem.(1990)，55，4744制备)可与2-氟-膦酰基乙酸三乙酯反应。生成的式IIa-2丙烯酸酯可在热条件下环化，获得的式IIa-3萘啶酮衍生物可与NaOMe反应，生成式I-3化合物，其中R1为MeO，U为N，R2为F及V及W各为CH。
式I-4化合物可如下文描述的反应图3制备。
Figure BDA0000093509480000281
反应图3
在反应图3中，PG2表示氨基保护基(诸如Boc、Cbz或Fmoc)。在金属触媒(诸如钒(III)盐)存在下，式III-1的烯衍生物(自商品购得(例如，当A＝CH即PG2＝Boc时)或根据WO 2006/032466制备(例如，当A＝O及PG2-Boc时))可使用MCPBA或过氧化氢进行非手性环氧化作用，获得式III-4环氧化物。其中在A为CH2的情况中，式I-4手性环氧化物可依一般反应技术7的说明，由式III-1烯烃使用基于二氢奎尼定的手性配体(例如，(DHDQ)2Pyr)进行非对称性二羟基化反应获得。所生成的式III-2二醇随后可使用一般反应技术3活化初级醇后，在碱金属醇盐(诸如甲醇钠)存在下形成环氧化物，或通过与原乙酸三甲酯反应后，与TMSCl反应，及在碱金属醇化物存在下形成环氧化物后，转化为相应的式I-4环氧化物(参见Tetrahedron(1992)，48，10515)。在其中A为O的情况中，式I-4手性环氧化物
式II-1化合物(其中A为CH2及PG2为Boc或Cbz)为自商品15购得。其它式II-1化合物及式II-2化合物可(例如)如下文描述的反应图4制备。
Figure BDA0000093509480000301
反应图4
在反应图4中，X表示卤素(诸如溴)，PG1及PG2彼此独立地表示氨基保护基(诸如Cbz、Fmoc或Boc)。
式II-1化合物可借由式IV-1羟肟酸盐衍生物(当A＝CH2时为自商品购得，或由5-(叔丁氧羰基氨基)四氢哌喃-2-羧酸(参见WO2006/032466)及N，O-二甲基羟胺在丙烷膦酸酐及有机碱(诸如DIPEA)存在下制备)与甲基溴化镁反应获得。式IV-2酮可与LiHDMS及PTT或NCS反应，生成式II-1卤甲基酮衍生物。这些衍生物还可利用LiX(诸如LiBr)或HX(诸如HCl)打开式III-4环氧化物，随后使用一般反应技术6氧化相应的式IV-3衍生物醇获得。式II-2化合物可借由移除式IV-3化合物的保护基，随后使用一般反应技术2与式G-CHO化合物进行还原胺化作用获得。可使用一般反应技术5保护式IV-4中间体，生成式IV-5中间体，然后，使用一般反应技术6氧化为式II-2化合物。
本发明的特别实施方式描述于以下实施例中，其用以更详细地说明本发明且不以任何方式限制其范围。
实施例
所有温度为指定为℃。借由1H-NMR(300MHz)(VarianOxford)；或1H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)分析化合物的特性。相对于所用溶剂的化学位移δ为以ppm表示；多峰性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，偶合常数为Hz。或者，借由LC-MS(具有Agilent 1100Binary Pump及DAD及ELSD的Sciex API 2000或具有Agilent 1200Binary Pump、DAD及ELSD的Agilent quadrupoleMS 6140)；或借由TLC(来自Merck的TLC板，硅胶60F254)；或借由熔点分析化合物的特性。借由硅胶60A上的层析法纯化化合物。用于CC的NH4OH为25％水溶液。
制备A：(3R，6S)-[6-((2S)-环氧乙基)-四氢-哌喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯：
A.i.(3R，6S)-(6-甲酰基-四氢-哌喃-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯：
将DIPEA(84.75mL，495.06mmol)加至冷却至-10℃的(3R，6S)-(6-羟甲基-四氢-哌喃-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(37.5g，162.13mmol)的DCM(310mL)溶液中。然后缓慢加入Pyr.SO3错合物(50％，69.47g，218.25mmol)的DMSO(225mL)溶液。在0℃下搅拌该反应混合物2小时。将该反应混合物分溶于水(150mL)及DCM(220mL)之间。分离两液层，且利用DCM(2×150mL)萃取水层两次。经Na2SO4干燥所合并的有机层，过滤并浓缩至干。残留物与甲苯共同蒸发3次，且经短管硅胶(EA-Hept.2-1)纯化，获得白色固体的标题醛(33.58g，产率90％)。
MS(ESI，m/z)：对于C11H19NO4为230.0[M+H+]。
A.ii(3R，6S)-(6-乙烯基-四氢-哌喃-3-基)-氨基甲酸-叔丁基酯
在室温及氮气中，将tBuOK(31.74g，282.89mmol)全量一次加至溴化甲基三苯基鏻(101.05g，282.89mmol)的THF(340mL)白色悬浮液中。在室温下搅拌生成的橙色悬浮液1小时并添加中间体A.i(32.43g，141.44mmol)的THF(85mL)溶液。在室温下搅拌该混合物30分钟。添加10％NaHSO4水溶液(120mL)并利用EA(200mL)稀释该混合物。倾析两液层并利用EA(250mL)萃取水层一次。利用盐水清洗所合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。快速过滤(EA-Hept 1-2至EA-Hept 4-1)残留物，获得白色固体的标题化合物(28.98g，产率90％)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.84(ddd，J＝5.6，10.5，17.3Hz，1H)；5.24(dt，J＝1.5，17.3Hz，1H)；5.12(dt，J＝1.5，10.5Hz，1H)；4.26(br.s，1H)；4.10(ddd，J＝2.1，4.7，10.8Hz，1H)；3.73(m，1H)；3.61(m，1H)；3.06(t，J＝10.5Hz，1H)；2.10(m，1H)；1.79(m，1H)；1.25-1.60(m，2H)；1.44(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：对于C12H21NO3为228.2[M+H+]。
A.iii.(3R，6S)-{6-[(2R)-1，2-二羟基-乙基]-四氢-哌喃-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：
将K3Fe(CN)6(130.28g，395.68mmol，3当量)、K2CO3(54.68g，395.68mmol，3当量)、(DHQ)2PHAL(0.72g，0.92mmol，0.01当量)及K2OsO2(OH)2(0.13g，0.36mmol，0.003当量)加至中间体A.ii(29.89g，131.9mmol)于2-甲基-2-丙醇(575mL)、EA(92mL)及水(670mL)中的混合物中。在0℃下搅拌该混合物过夜。在0℃分批添加NaHSO3(105g)并使该反应持续进行15分钟。利用水及EA萃取该反应混合物。利用盐水清洗有机层，并经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。经由CC(DCM-MeOH 97-3至9-1)纯化残留物，获得白色固体的标题二醇(27.84g，产率81％)。该化合物以6∶1非对映异构体混合物的形式获得。
1H NMR(CDCl3)主要非对映异构体δ：4.23(br.s，1H)；4.09(ddd，J＝2.4，5.1，10.5Hz，1H)；3.68-3.74(m，2H)；3.52-3.66(m，2H)；3.35(ddd，J＝2.4，5.1，11.4Hz，1H)；2.98(t，J＝10.8Hz，1H)；2.51(br.d，J＝6.0Hz，1H)；2.09-2.21(m，2H)；1.78(m，1H)；1.54(m，1H)；1.43(s，9H)；1.22-1.36(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C12H23NO5为262.4[M+H+]。
A.iv.2，2-二甲基-丙酸(2R)-2-[(2S，5R)-(5-叔丁氧羰基氨基-四氢-哌喃-2-基)]-2-羟基-乙酯：
将三甲基乙酰氯(17.06mL，138.5mmol，1.3当量)加至冷却至-15℃的中间体A.iii(27.84g，106.54mmol)及DMAP(26.03g，213.8mmol，2当量)的DCM(510mL)溶液中。该反应持续进行1小时。依序加入MeOH(28mL)然后饱和的NaHCO3(250mL)。分离两液层且利用EA(200mL)萃取水层。经Na2SO4干燥所合并的有机层，过滤并浓缩至干。油性残留物经CC(Hept-EA 3-1至1-1)后，获得白色固体的标题化合物(22.66g，产率62％)。
MS(ESI，m/z)：对于C17H31NO6为346.1[M+H+]。
同样，回收双-特戊酸酯(13.1g，产率29％)并利用在MeOH中的tBuOK处理，转变回中间体A.iii，得到全收量。
A.v  2，2-二甲基-丙酸(2R)-2-[(2S，5R)-5-叔丁氧羰基氨基-四氢-哌喃-2-基]-2-甲磺酰基氧基-乙酯：
将TEA(18.23mL，130.97mmol，2当量)及MsCl(5.58mL，72.03mmol，1.1当量)加至冷却至0℃的中间体A.iv(22.62g，65.48mmol)的DCM(328mL)溶液中。在0℃下搅拌该反应45分钟。添加饱和的NaHCO3(250mL)及DCM(200mL)。倾析两液层并经Na2SO4干燥该有机层，过滤并浓缩至干。经硅胶板(5.5×10cm，EA-Hept 1-1)过滤油状物，获得白色泡沫状的标题化合物(27.87g，产率100％)。
MS(ESI，m/z)：对于C18H33NO8S为424.3[M+H+]。
A.vi.(3R，6S)-[6-((2S)-环氧乙基)-四氢-哌喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯：
将NaOMe(25重量％的MeOH溶液，30.1mL，2当量)加至中间体A.v(27.85g，65.76mmol)的THF(340mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物20分钟。将该反应混合物分溶于10％NaHSO4(220mL)及EA(250mL)之间。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。经由CC(EA-Hept 1-1)纯化油状物，获得白色固体(10.78g)标题环氧化物。该化合物以6∶1的非对映异构体混合物的形式获得。
1H NMR(CDCl3)主要非对映异构体δ：4.22(br.s，1H)；4.11(m，1H)；3.60(br.s，1H)；2.92-3.11(m，3H)；2.78(m，1H)；2.64(m，1H)；2.11(m，1H)；1.54-1.78(m，2H)；1.43(s，9H)；1.27(qd，J＝4.2，12.3Hz，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C12H21NO4为244.3[M+H+]。
制备B：7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
将NaOMe(25重量％MeOH溶液，161mL)加至7-氯-1H-[1，8]萘啶-2-酮(如J.Org.Chem.(1990)，55，4744，中描述制备，5.36g，29.68mmol)的MeOH(98mL)溶液中。在回流下搅拌生成的溶液15小时。在真空中移除溶剂。加入水(100mL)及EA(80mL)。分离相并利用EA(8×80mL)萃取该水层。利用盐水(50mL)清洗所合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。获得米色固体的标题产物(5.22g，产率100％)。
1H NMR(d6DMSO)δ：11.96(s，1H)；7.96(d，J＝8.5Hz，1H)；7.81(d，J＝9.4Hz，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；6.34(d，J＝9.4Hz，1H)；3.90(s，3H)。
制备C：反-(R)-(4-环氧乙基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯：
C.i.反-(4-乙烯基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯：
以反-(4-羟甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(22g，95.9mmol)为起始物，使用制备A、步骤A.i及A.ii的方法获得白色固体的标题烯烃(13.58g)。
1H NMR(d6DMSO)δ：6.65(m，1H)；5.73(ddd，J＝6.4，10.2，16.6Hz，1H)；4.95(ddd，J＝1.9，2.1，16.6Hz，1H)；4.86(ddd，J＝1.2，2.1，10.2Hz，1H)；3.12(m，1H)；1.62-1.89(m，5H)；1.35(s，9H)，1.00-1.28(m，4H)。
MS(ESI，m/z)：对于C13H23NO2为226.2[M+H+]。
C.ii  反-[4-(2R)-(1，2-二羟基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯
将K3Fe(CN)6(94.9g)、K2CO3(39.9g)、(DHQD)2Pyr(0.847)及K2OsO2(0.354g)加至中间体C.i(21.65g，96.08mmol)于2-甲基-2-丙醇(480mL)及水(480mL)的混合物中。在0℃下搅拌该混合物30h。然后利用NaHSO3(112g)小心中止该反应。然后倾析两液层并利用EA(400mL)萃取水层。经Na2SO4干燥所合并的有机层，过滤并浓缩至干。经由CC(DCM-MeOH 9-1)纯化残留物，获得黄色固体的标题产物(23.02g，产率92％)。
1H NMR(d6DMSO)δ：6.61(m，1H)；4.32(t，J＝5.6Hz，1H)；4.24(d，J＝5.0Hz，1H)；3.21-3.36(m，2H)；3.15(m，1H)；3.074(m，1H)；1.66-1.80(m，4H)；1.53(m，1H)；1.35(s，9H)，1.00-1.26(m，4H)。
C.iii.反-(R)-(4-环氧乙基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯：
将TsOH(0.795g，0.05当量)及原乙酸三甲酯(16.1mL，1.3当量)加至中间体C.ii(23.02g，88.762mmol)的DCM(240mL)溶液中。在室温下该反应持续进行30分钟。在减压下移除溶剂。将残留物溶解于DCM(120mL)及MeOH(0.03mL)中。加入TMS-Cl(16.0mL，1.4当量)。在室温下搅拌该反应1小时。加入饱和的NaHCO3(250mL)并分离两液层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩至干。残留物溶解于MeOH(150mL)并加入NaOMe(25重量％MeOH溶液，40.5mL)。在室温下使该反应持续进行1小时。利用DCM(300mL)及NaHSO4水溶液(10％，120mL)稀释该反应混合物。利用DCM-MeOH9-1(3×150mL)萃取水层三次。利用盐水(200mL)清洗所合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得黄色油状物。残留物经CC(EA∶Hept 2∶1)后，获得白色固体的标题化合物(17.35g，产率81％)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.37(br.s，1H)；3.39(br.s，1H)；2.68-2.75(m，2H)；2.52(m，1H)；2.02-2.10(m，2H)；1.96(m，1H)；1.75(m，1H)；1.45(s，9H)；1.00-1.36(m，5H)。
实施例1：1-((S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
1.i.{(3R，6S)-6-[(1S)-1-羟基-2-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-[1，8]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-哌喃-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：
将Cs2CO3(5.23g，16.05mmol)加至制备B的化合物(2.65g，15mmol)及制备A的化合物(3.65g，15mmol)的DMF(24mL)溶液中。将该混合物加热至80℃达7小时。在减压下移除溶剂并将残留物分溶于水(100mL)及EA(100mL)之间。再次利用EA(100mL)萃取水层。经Na2SO4干燥所合并的有机层，过滤并在减压下蒸发。经由CC(Hept-EA 1-4至0-1)纯化残留物，获得白色固体标题化合物(3.50g，产率56％)。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；6.69(d，J＝8.5Hz，1H)；6.69(重迭m，1H)；6.47(d，J＝9.4Hz，1H)；4.65(dd，J＝8.8，12.6Hz，1H)；4.43(d，J＝7.0Hz，1H)；4.32(dd，J＝4.1，12.6Hz，1H)；3.96(s，3H)；3.91(重迭m 1H)；3.80(m，1H)，3.30(m，1H)；3.13(m，1H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；1.86(m，1H)；1.53-1.63(m，2H)，1.34(s，9H)；1.33(重迭m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C21H29N3O6为420.3[M+H+]。
1.ii.1-[(2S)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氢-哌喃-2-基)-2-羟基-乙基]-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
在室温下搅拌中间体1.i(3.5g，8.34mmol)的TFA(11mL)及DCM(5mL)溶液20分钟。在真空中移除挥发物并将残留物分溶于饱和的NaHCO3(20mL)及DCM-MeOH(9-1，100mL)之间，添加浓NaOH溶液，将水层的pH调至11。利用DCM-MeOH混合物(9-1，6×75mL)萃取水层六次。利用盐水(50mL)清洗所合并的有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，获得灰白色泡沫状标题化合物(2.0g，产率75％)。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；6.69(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝9.4Hz，1H)；4.65(dd，J＝8.8，12.9Hz，1H)；4.30-4.37(m，2H)；3.94(s，3H)；3.92(m，1H)；3.76(m，1H)；3.12(m，1H)；2.79(t，J＝10.3Hz，1H)；2.53(m，1H)；1.89(m，1H)；1.50-1.59(m，2H)；1.30(br.s，2H)；1.13(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C16H21N3O4为320.3[M+H+]。
1.iii. 1-((S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
将3埃分子筛(1.1g)及2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-甲醛(0.064g，0.357mmol)加至中间体1.ii(0.112g，0.353mmol)的DCE(4.5mL)及MeOH(1.5mL)溶液中。在50℃下搅拌该混合物过夜。冷却后，加入NaBH4(0.11g)。使该反应持续进行45分钟。该反应混合物在DCM-MeOH(9-1，100mL)中稀释。滤出固体，利用DCM(50mL)清洗。利用饱和的NaHCO3(50mL)清洗滤液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。经由CC(含1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9∶1)纯化残留物，获得白色泡沫状标题化合物(0.051g，产率30％)。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.95(s，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；7.13(s，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.46(d，J＝9.4Hz，1H)；4.64(dd，J＝8.8，12.9Hz，1H)；4.28-4.38(m，4H)；3.87-3.96(m，2H)；3.93(s，3H)；3.64(AB syst.，J＝14.4Hz，Δ＝0.059ppm，2H)；3.21-3.26(m，2H)；3.17(m，1H)；2.88(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(m，1H)；1.94-2.07(m，2H)；1.42-1.62(m，2H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H28N4O5S为485.2[M+H+]。
实施例2：1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
以中间体1.ii(0.1g，0.31mmol)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.052g，1.02当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得白色泡沫状的标题化合物(0.088g，61％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶3)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.99(s，1H)；7.83(d，J＝9.4Hz，1H)；6.91(s，1H)；6.69(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝9.4Hz，1H)；4.65(dd，J＝8.8，12.9Hz，1H)；4.38(d，J＝6.4Hz，1H)；4.24-435(m，5H)；3.86-3.96(m，2H)；3.94(s，3H)；3.61-3.71(m，2H)，3.17(m，1H)；2.89(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(m，1H)；1.93-2.09(m，2H)；1.45-1.62(m，2H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H28N4O6为469.2[M+H+]。
实施例3：1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮：
3.i.4-[(2S)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氢-哌喃-2-基)-2-羟基-乙基]-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
以制备A的化合物(1.43g，5.90mmol)及7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮(1.04g，5.9mmol)为起始物，使用实施例1，步骤1.i(环氧化物开环反应，产率45％)及1.ii(脱除Boc保护基，以0.45g中间体为起始物的产率49％)的方法获得浅黄色泡沫状标题化合物(0.168g)。借由使用合适的溶剂混合物的CC纯化粗制的反应混合物。
MS(ESI，m/z)：对于C16H21N3O4为320.3[M+H+]。
3.ii. 1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮：
以中间体3.i(0.082g，0.257mmol)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.043g，1.002当量)为起始物，并使用实施例1，步骤1.iii(还原性胺化反应)的方法，获得灰白色泡沫状标题化合物(0.045g，产率37％)。借由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7)纯化该反应混合物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.02(s，1H)；8.00(s，1H)；7.72(d，J＝8.8Hz，1H)；7.09(d，J＝2.6Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.92(s，1H)；4.93(d，J＝6.4Hz，1H)；4.23-4.36(m，5H)；4.15(dd，J＝4.4，12.6Hz，1H)；3.98(m，1H)；3.86(s，3H)；3.78(m，1H)；3.67(AB syst.，J＝14.4Hz，Δ＝0.06ppm，2H)；3.21(m，1H)；2.92(t，J＝10.3Hz，1H)；2.46(m，1H)；2.13(br.s，1H)；2.00(m，1H)；1.46-1.63(m，2H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C24H28N4O6为469.0[M+H+]。
实施例4：4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
4.i.4-[(2S)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氢-哌喃-2-基)-2-羟基-乙基]-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
以6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮(0.425g，2.4mmol)及制备A的化合物(0.584g，2.4mmol)为起始物，使用实施例1，步骤1.i(环氧化物开环反应，产率37％)及1.ii(脱除Boc保护基，产率100％)的方法获得浅黄色泡沫状标题胺。若需要，借由使用合适溶剂混合物的CC纯化粗制的反应混合物。
MS(ESI，m/z)：对于C15H20N4O4为312.3[M+H+]。
4.ii. 4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
[0100]以中间体4.i(0.097g，0.304mmol)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.055g，1.1当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得浅黄色泡沫状的标题化合物(0.027g，产率19％)。经由CC(含有0.7％的NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.09(d，J＝8.5Hz，1H)；8.07(s，1H)；7.98(s，1H)；6.91(s，1H)；6.79(d，J＝8.5Hz，1H)；4.60(重迭dd，J＝8.8，12.6Hz，1H)；4.59(d，J＝6.8Hz，1H)；4.30-4.34(m，2H)；4.24-4.28(m，2H)；4.20(dd，J＝3.8，12.6Hz，1H)；3.87-3.99(m，2H)；3.94(s，3H)；3.65(AB syst.，J＝14.4Hz，Δ＝0.06ppm，2H)；3.20(m，1H)；2.89(t，J＝10.5Hz，1H)；2.46(m，1H)；2.11(br.s，1H)；1.99(m，1H)；1.46-1.63(m，2H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H26N6O6为470.2[M+H+]。
实施例5：1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
以中间体1.ii(0.1g，0.31mmol)及6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(0.052g，1.02当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得白色泡沫状的标题化合物(0.039g，产率27％)。借由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.83(d，J＝9.4Hz，1H)；7.17(s，1H)；6.69(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝9.4Hz，1H)；4.64(dd，J＝8.8，12.6Hz，1H)；4.47-4.52(m，2H)；4.36-4.42(m，3H)；4.31(dd，J＝4.4，12.6Hz，1H)；3.88-3.94(m，2H)；3.94(s，3H)；3.81-3.86(m，2H)，3.17(m，1H)；2.89(t，J＝10.3Hz，1H)；2.41(m，1H)；2.27(m，1H)；1.99(m，1H)；1.47-1.62(m，2H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H27N5O6为470.2[M+H+]。
实施例6：1-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-环己基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
6.i  1-[(2R)-2-反-(4-氨基-环己基)-2-羟基-乙基]-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
以制备C的化合物(1.17g，4.82mmol)及制备B的化合物(0.85g，4.82mmol)为起始物，使用实施例1，步骤1.i(环氧化物开环反应，产率39％)及实施例1，步骤1.ii(脱除Boc保护基，产率84％)的方法获得白色泡沫状的标题化合物(0.494g)。借由使用合适的溶剂混合物的CC纯化粗制的反应混合物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；6.69(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝9.4Hz，1H)；4.55(dd，J＝8.8，12.6Hz，1H)；4.33(br.s，1H)；4.28(dd，J＝4.1，12.6Hz，1H)；3.94(s.3H)；3.78(m，1H)；3.26(br.s，2H)；2.42(m，1H)；1.88(m，1H)，1.81-1.71(m，2H)；1.62(m，1H)；1.08-1.30(m，3H)；0.85-1.02(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：对于C17H23N3O3为318.2[M+H+]。
6.ii.1-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-环己基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
以中间体6.i(0.1g，0.315mmol)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.053g，1.02当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得白色泡沫状的标题化合物(0.117g，产率80％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.98(s，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；6.90(s，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝9.4Hz，1H)；4.56(dd，J＝8.5，12.3Hz，1H)；4.23-4.33(m，6H)；3.94(s.3H)；3.78(m，1H)；3.65(s，2H)；2.26(m，1H)；2.03(br.s，1H)；1.85-1.95(m，3H)，1.65(m，1H)；0.88-1.30(m，5H)。
MS(ESI，m/z)：对于C25H30N4O5为467.2[M+H+]。
实施例7：1-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-环己基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮：
7.i.反-{4-[(1R)-1-羟基-2-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹恶啉-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯：
将7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮(1.18g，1.02当量)及Cs2CO3(4.27g，2当量)加至制备C的化合物(1.58g，6.55mmol)的DMF(33mL)溶液中。在80℃下搅拌该反应混合物4小时。在减压下移除溶剂，并将残留物分溶于水(50mL)及EA(50mL)之间。再次利用EA(50mL)萃取水层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下蒸发。经由CC(DCM-MeOH 99-1然后95-5)纯化残留物，获得黄色固体的标题化合物(0.800g，产率29％)。
MS(ESI，m/z)：对于C22H31N3O5为418.1[M+H+]。
7.ii. 1-[(2R)-2-反-(4-氨基-环己基)-2-羟基-乙基]-7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮：
以中间体7.i(0.8g，1.91mmol)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得黄色泡沫状的标题化合物(0.175g，产率29％)。
MS(ESI，m/z)：对于C17H23N3O3为318.1[M+H+]。
7.iii.1-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]环己基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮：
以中间体7.ii(0.193g，0.608mmol)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.101g，1当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iv的方法获得灰白色泡沫状的标题化合物(0.178g，产率63％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶3)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.03(s，1H)；8.01(s，1H)；7.73(d，J＝8.8Hz，1H)；7.08(d，J＝2.5Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；4.76(d，J＝5.8Hz，1H)；4.32-4.36(m，2H)；4.28-4.30(m，2H)；4.25(部份重迭dd，J＝3.5，14.1Hz，1H)；4.16(dd，J＝9.0，14.1Hz，1H)；3.89(s，3H)；3.69(s，2H)；3.63(m，1H)；2.32(m，1H)；2.07(br.s，1H)；1.88-1.99(m，4H)；1.72(m，1H)；1.41(m，1H)；0.97-1.27(m，4H)。
MS(ESI，m/z)：对于C25H30N4O5为467.2[M+H+]。
实施例8：1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
以中间体1.ii(0.1g，0.31mmol)及6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-甲醛(0.057g，1当量，根据WO 2009/00745制备)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得白色泡沫状的标题化合物(0.020g，产率14％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；7.52(s，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.46(d，J＝9.4Hz，1H)；4.64(dd，J＝8.5，12.6Hz，1H)；4.53-4.59(m，2H)；4.37(d，J＝6.7Hz，1H)；4.31(dd，J＝3.8，12.6Hz，1H)；3.88-3.94(m，2H)；3.93(s，3H)；3.78-3.83(m，2H)，3.25-3.31(m，2H)；3.17(m，1H)；2.88(t，J＝10.3Hz，1H)；2.43(m，1H)；2.21(m，1H)；1.99(m，1H)；1.47-1.62(m，2H)；1.17(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H27N5O5S为486.4[M+H+]。
实施例9：1-((2S)-2-羟基-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢化茚-6-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
以中间体1.ii(0.884g，2.77mmol)及[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-甲醛(如WO 2006/002047中描述制备；0.463g，1当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得如白色泡沫状的标题产物(0.5g，产率38％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.96(s，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；7.40(s，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.46(d，J＝9.4Hz，1H)；5.81(s，2H)；4.65(dd，J＝9.1，12.9Hz，1H)；4.36(d，J＝6.7Hz，1H)；4.31(dd，J＝4.4，12.9Hz，1H)；3.90-3.93(m，2H)；3.93(s，3H)；3.63-3.74(m，2H)，3.16(m，1H)；2.88(t，J＝10.5Hz，1H)；2.43(m，1H)；1.95-2.08(m，2H)；1.44-1.65(m，2H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H26N4O5S为471.3[M+H+]。
实施例10：3-氟-1-((2S)-2-羟基-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢化茚-6-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
10.i.7-氯-3-氟-1，8-萘啶-2(1H)-酮：
将2-氟-膦酰基乙酸三乙酯(4g，16.51mmol)、氯化锂(0.935g)及DBU(2.8mL，18.7mmol)加至N-(6-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)特戊酰胺(如J.Org.Chem.(1990)，55，4744中描述制备；3.0g，12.64mmol)的MeCN(250mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物4小时。蒸发溶剂并将残留物分溶于1N HCl(100mL)及醚(150mL)之间。利用醚(100mL)萃取水层并经Na2SO4干燥所合并的醚层，过滤并浓缩至干。将残留物溶解于二恶烷(15mL)并加入6N HCl(50mL)。加热回流该混合物90分钟。将该混合物冷却至0℃并在真空中移除挥发物。滤出固体并利用水清洗。在真空中干燥固体，获得黄色固体的标题化合物(1.38g，产率56％)。该标题化合物的纯度仅70％。
MS(ESI，m/z)：对于C8H4N2OClF为199.1[M+H+]。
10.ii. 3-氟-7-甲氧基-1，8-萘啶-2(1H)-酮：
取中间体10.i(1.38g，6.95mmol)于MeONa的MeOH溶液(25重量％，40ml)中的溶液加热回流90分钟。将该反应混合物冷却至0℃并加入2N HCl(10mL)。在真空中移除挥发物并过滤残留物。在真空中干燥固体，获得米色固体的标题化合物(1.0g，产率74％)。该标题化合物的纯度仅为75％。
MS(ESI，m/z)：对于C9H7N2O2F为195.2[M+H+]。
10.iii.1-((2S)-2-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-哌喃-2-基)-2-羟乙基)-3-氟-7-甲氧基-1，8-萘啶-2(1H)-酮：
以中间体10.ii(1.0g)及制备A的化合物(1.51g，6.24mmol)为起始物，使用实施例1，步骤1.i(环氧化物开环反应，产率7％)及1.ii(脱除Boc保护基，产率94％)的方法获得白色固体的标题胺(0.13g)。若需要，经由CC，使用合适的溶剂混合物纯化粗制的反应混合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.73(d，J＝8.5Hz，1H)；7.35(d，J＝8.8Hz，1H)；6.69(d，J＝8.5Hz，1H)；4.90(dd，J＝9.0，13.2Hz，1H)；4.67(dd，J＝4.2，13.2Hz，1H)；3.93-4.03(m，2H)；4.01(s，3H)；3.38(dt，J＝2.9，10.8Hz，1H)；3.04(t，J＝10.5Hz，1H)；2.82(m，1H)；2.09(m，1H)；1.65-1.86(m，2H)；1.36(br.s，3H)；1.27(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C16H20N3O4F为338.3[M+H+]。
10.iv.3-氟-1-((2S)-2-羟基-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢化茚-6-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
以中间体10.iii(0.130g，0.407mmol)及[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-甲醛(0.068g，1.0当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得白色泡沫状的标题化合物(0.03g，产率15％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.97(s，1H)；7.83(d，J＝10.0Hz，1H)；7.41(s，1H)；6.76(d，J＝8.5Hz 1H)；5.80(s，2H)；4.72(dd，J＝9.0，12.6Hz，1H)；4.48(d，J＝6.4Hz，1H)；4.31(dd，J＝4.1，12.6Hz，1H)；3.89-3.97(m，2H)；3.93(s，3H)；3.64-3.74(m，2H)；3.19(m，1H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；2.43(重迭m，1H)；2.01(m，1H)；1.90(m，1H)；11.44-1.63(m，2H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H25N4O5FS为489.5[M+H+]。
实施例11：4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
11.i.4-((2S)-2-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-哌喃-2-基)-2-羟乙基)-6-甲氧基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮：
以6-甲氧基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮(如WO 2008/128942中描述制备；1.58g，8.97mmol)及制备A的化合物(2.35g，9.68mmol)为起始物，使用实施例1，步骤1.i(环氧化物开环反应，产率48％)及1.ii(脱除Boc保护基，产率91％)的方法获得白色固体的标题胺(2.41g)。若需要，经由使用合适的溶剂混合物的CC纯化粗制的反应混合物。
MS(ESI，m/z)：对于C15H20N4O4为321.3[M+H+]。
11.ii.4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
以中间体11.i(0.160g，0.5mmol)及2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环戊烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.092g，1.0当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得黄色固体的标题化合物(0.035g，产率15％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。在TBME中进一步研磨该化合物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.09(d，J＝8.5Hz，1H)；8.07(s，1H)；7.92(s，1H)；7.13(s，1H)；6.79(d，J＝8.5Hz，1H)；4.59-4.63(m，2H)；4.33-4.38(m，2H)；4.21(dd，J＝3.8，12.3Hz，1H)；3.87-4.01(m，2H)；3.95(s，3H)；3.59-3.70(m，2H)；.3.21-3.26(m，2H)；3.21(重迭m，1H)；2.89(t，J＝10.5Hz，1H)；2.42(m，1H)；1.95-2.07(m，2H)；1.43-1.64(m，2H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H27N5O5S为486.4[M+H+]。
实施例12：4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
12.i.4-((2S)-2-((2S，5R)-5-(((6，7-二氢-[1，4]氧硫杂环戊烯并[2，3-c]吡嗪-3-基)甲基)氨基)四氢-2H-哌喃-2-基)-2-羟乙基)-6-甲氧基-1，2-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮：
以中间体11.i(0.205g，0.644mmol)及6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-甲醛(0.119g，1.0当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得黄色固体的标题化合物(0.120g，产率38％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。进一步在TBME中研磨该化合物。
MS(ESI，m/z)：对于C22H28N6O5S为489.6[M+H+]。
12.ii. 4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-3-基甲基)-氨基]四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
将MnO2(0.039g，0.451mmol)加至中间体12.i(0.1g，0.226mmol)的DCM(2.5mL)及MeOH(0.5mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物1.5小时。过滤该反应混合物并浓缩滤液至干。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化残留物以获得浅黄色泡沫状的标题化合物(0.076g，产率70％)。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.09(d，J＝8.5Hz，1H)；8.07(s，1H)；7.53(s，1H)；6.79(d，J＝8.5Hz，1H)；4.53-4.63(m，4H)；4.21(dd，J＝4.1，12.6Hz，1H)；3.87-4.01(m，2H)；3.95(s，3H)；3.76-3.86(m，2H)；3.25-3.30(m，2H)；3.21(m，1H)；2.89(t，J＝10.3Hz，1H)；2.42(m，1H)；1.95-2.07(m，2H)；1.43-1.64(m，2H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C22H26N6O5S为487.56[M+H+]。
实施例13：5-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮：
13.i.5-((2S)-2-((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-哌喃-2-基)-2-羟乙基)-3-甲氧基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6(5H)-酮：
以3-甲氧基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6(5H)-酮(如WO 2009/087153中描述制备；0.6g，3.40mmol)及制备A的化合物(0.83g，3.40mmol)为起始物，使用实施例1，步骤1.i(环氧化物开环反应，产率80％)及1.ii(脱除Boc保护基，产率21％)的方法获得浅黄色泡沫状的标题胺(0.173g)。若需要，经由使用合适的溶剂混合物的CC纯化粗制的反应混合物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.18(s，1H)；7.90(d，J＝9.7Hz，1H)；6.68(d，J＝9.7Hz，1H)；4.62(dd，J＝8.8，12.9Hz，1H)；4.48(br.d，J＝5.9Hz，1H)；4.25(dd，J＝4.4，12.9Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.91(m，1H)；3.76(m，1H)；3.14(m，1H)；2.80(t，J＝10.5Hz，1H)；2.55(m，1H)；1.89(m，1H)；1.50-1.68(m，4H)；1.14(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C15H20N4O4为321.1[M+H+]。
13.ii. 5-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮：
以中间体13.i(0.084g，0.261mmol)及2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.043g，1.0当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得浅黄色泡沫状的标题化合物(0.057g，产率47％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.17(s，1H)；7.98(s，1H)；7.90(d，J＝9.7Hz，1H)；6.90(s，1H)；6.68(d，J＝9.7Hz，1H)；4.61(dd，J＝8.8，12.6Hz，1H)；4.48(d，J＝6.7Hz，1H)；4.30-4.34(m，2H)；4.24-4.28(m，2H)；4.24(dd，J＝4.1，12.6Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.93-3.85(m，2H)；3.60-3.70(m，2H)；3.18(m，1H)；2.88(t，J＝10.5Hz，1H)；2.41(m，1H)；2.06(br.s，1H)；1.99(m，1H)；1.44-1.62(m，2H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C23H27N5O6为470.2[M+H+]。
实施例14：5-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮：
以中间体13.i(0.096g，0.3mmol)及2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环戊烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.055g，1.0当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得浅黄色泡沫状的标题化合物(0.080g，产率55％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。
MS(ESI，m/z)：对于C23H27N5O5S为486.3[M+H+]。
实施例15：5-((S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮：
以中间体13.i(0.115g，0.36mmol)及6，7-二氢-[1，4]氧硫杂环戊烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(0.066g，1.0当量)为起始物，使用实施例1，步骤1.iii的方法获得浅黄色泡沫状的标题化合物(0.056g，产率32％)。经由CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗产物。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.17(s，1H)；7.90(d，J＝9.7Hz，1H)；7.52(s，1H)；6.68(d，J＝9.7Hz，1H)；4.61(重迭dd，J＝8.8，12.6Hz，1H)；4.55-4.58(m，2H)；4.49(d，J＝6.7Hz，1H)；4.24(dd，J＝4.1，12.6Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.85-3.94(m，2H)；3.75-3.85(m，2H)；3.25-3.31(m，2H)；3.17(m，1H)；2.87(t，J＝10.5Hz，1H)；2.40(m，1H)；2.21(m，1H)；1.99(m，1H)；1.45-1.61(m，2H)；1.18(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：对于C22H26N6O5S为487.6[M+H+]。
本发明化合物的医药性质
活体外分析
1)细菌生长最低抑制浓度：
实验方法：
在经阳离子调节的Mueller-Hinton Broth营养液中，借由以下“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteriathat Grow Aerobically”，Approved standard，第7版，Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7，Wayne，PA，USA，2006中描述的微量稀释法测定最低抑制浓度(MIC；mg/l)。
结果：
针对若干革兰氏阳性(Gram positive)及革兰氏阴性(Gramnegative)细菌测试所有实施例化合物。
下文表1提供典型的抗细菌测试结果(MIC以mg/l计)。
Figure BDA0000093509480000551
表1
2)hERGK+通道的活体外阻断作用：
原理：
由药物引起的QT间隔的延长及由此产生的心室节律紊乱(包括尖端扭转型室性心动过速)为发生在其它药物(其中有些属于各类抗感染剂的成员)中的不良事件。近年来，多种抗细菌药已自市场中退出或由于它们可能引起致死毒性而在各阶段的临床开发中弃用。当可能缺少完整的药物服用信息时，复杂的药物疗法中使用相当高浓度及频率的抗感染剂时特别需要注意。
某些抗感染药物种类(诸如大环内酯类及喹诺酮类及最近揭示与本发明化合物属于相同种类的Viquidacin)均已涉及。实际上，延长QT间隔的能力经常在这些药物种类成员中发生变化，且此作用的可能性无法在药物设计及开发期间准确预测。最佳的预测指标为hERG K+通道的阻断程度。尽管已开发了若干抑制hERG的预测模型，但是目前没有清楚的结构-活性关系可测定该抑制性。已发现结合本发明两种特征，结果可降低hERG感受性同时维持抗细菌活性的水平。
实验方法：
自人体心脏中选殖出hERG K+通道且在CHO-K1细胞(CHOhERG)中稳定表现的重组通道。这些细胞购自bSys GmbH(瑞士CH-4052Basel)且在37℃与5％CO2中于150mL培养瓶中生长。当细胞长满～100％时，利用0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液分离，并置于QPatch自动膜片钳装置(Sophion Bioscience A/S，2750Ballerup，Denmark)的细胞制备单元中。
使用以下缓冲溶液及电压程序引发电流通过hERG K+通道(IkhERG)：
·细胞外溶液(以mM计)：[NaCl]＝150；[KCl]＝4；[CaCl2]＝1.2；[MgCl2]＝1；[HEPES]＝10；利用NaOH调整pH至7.4；
·细胞内溶液(以mM计)：[KCl]＝140；[NaCl]＝10；[MgCl2]＝1；[HEPES]＝10；[EGTA]＝5；[Mg-ATP]＝5；[Na3-GTP]＝0.1；利用KOH调整pH至7.2；
·电压程序：静止电位为-80mV及刺激频率为0.1Hz。由500ms脉冲至-40mV的最后20ms期间的平均电流减去50ms脉冲至-40mV的最后20ms期间的平均电流，测得hERG K+电流。
在细胞安定几分钟且电流稳定后，在控制条件下记录IKhERG的振幅。此后，QPatch自动装置将测试浓度的测试化合物加至细胞中，且在刺激4分钟后，在测试条件下记录IKhERG的振幅。由两个振幅的比率来定义部分阻断作用，及以两种细胞上的平均阻断作用用于提供指定浓度(例如，10μm)下的作用。针对指定测试化合物，若测试足够数量的浓度，则计算抑制IKhERG的表观IC50。
结果：
测试具有下式ICOMP的化合物：
使用以上描述的实验方法测定该化合物对金黄色葡萄球菌A798细菌的MIC及活体外阻断hERG K+通道的作用，其结果示于下表2中。
Figure BDA0000093509480000572
表2
同样，测试其它实施例化合物在活体外阻断hERG K+通道的作用。这些测试结果示于下表3中。
Figure BDA0000093509480000581
表3

Claims (15)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0000093509470000011
或该化合物的盐；
其中：
R1表示烷氧基；
U及V各表示CH，且W表示CH或N，或
U表示N，V表示CH，且W表示CH或N，或
U及V各表示N，且W表示CH；
当W表示CH时，R2表示氢或氟，或当W表示N时，
R2表示氢；
A表示O或CH2；
Y表示CH或N；
Q表示O或S；及
n表示0或1。
2.如权利要求1的式I化合物或该化合物的盐，其也是式Ip化合物：
Figure FDA0000093509470000021
其中
R1表示烷氧基；
U及W各独立地表示CH或N；
A表示O或CH2；
Y表示CH或N；及
Q表示O或S。
3.如权利要求1或2的式I化合物或该化合物的盐，其中Y表示CH。
4.如权利要求1至3中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中Q表示O。
5.如权利要求1至4中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中R1表示甲氧基。
6.如权利要求1至5中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中A表示O。
7.如权利要求1至5中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中A表示CH2。
8.如权利要求1至7中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中n表示1。
9.如权利要求1的式I化合物或该化合物的盐，其中：
R1表示甲氧基；
U表示N，而V表示CH且W表示N，或V表示N且
W表示CH；
R2表示氢；
A表示O或CH2；
Y表示CH；
Q表示O或S；及
n表示1。
10.如权利要求1的式I化合物，其选自以下化合物：
-1-((S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮；
-4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
-1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-环己基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-环己基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-喹恶啉-2-酮；
-1-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((2S)-2-羟基-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢化茚-6-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-3-氟-1-((2S)-2-羟基-2-{(2S，5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢化茚-6-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
-4-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
-5-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；
-5-((2S)-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；
-5-((S)-2-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2-二氮杂-萘-3-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；
或该化合物的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐，其作为药剂。
12.一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至10中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐，及至少一种治疗上惰性赋形剂。
13.如权利要求1至10中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。
14.如权利要求13的化合物或医药上可接受的盐，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染、胃肠感染、艰难梭状杆菌(Clostridium difficile)感染、尿道感染、性传播感染、外来物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼部感染、结核病及热带病。
15.如权利要求13的化合物或医药上可接受的盐，其用于预防或治疗选自由呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染、肺炎及菌血症组成的群的细菌感染。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR076222A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-hidroxietil-1h-quinolin-ona y sus analogos azaisotericos con actividad antibacteriana y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU2012275499A1 (en) * 2011-06-27 2013-12-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
TW201313726A (zh) 2011-09-16 2013-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 製造合成之中間體之方法
TW201833120A (zh) 2017-02-17 2018-09-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 芳基噁唑啶酮抗生素化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0934932A1 (en) * 1996-08-22 1999-08-11 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and psychotropic agent
EP1900732A1 (en) * 2005-06-24 2008-03-19 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel nitrogenated heterocyclic compound and salt thereof
CN101341126A (zh) * 2005-10-13 2009-01-07 莫弗凯姆联合化学股份公司 具有抗菌活性的5-喹啉衍生物

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1095611A1 (ru) * 1982-09-10 2007-06-27 Краснодарский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт Хлорид 5-хлорметил-2-этил-8-метил-4Н-м-диоксино-(4,5-с)-пиридиния, обладающий антимикробной активностью
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
GB0112834D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
TW200406413A (en) * 2002-06-26 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006002047A2 (en) 2004-06-15 2006-01-05 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
CA2580621A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
JP2008542258A (ja) * 2005-05-25 2008-11-27 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規抗生物質誘導体
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
NZ573032A (en) * 2006-05-26 2010-12-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Antimicrobial heretocyclic compound and intermediates for its production
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
TW200831517A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008071981A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Piperidines for the treatment of bacterial infections
WO2008071964A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Naphthyridine bactericides
WO2008071962A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pteridines and pyrimidinopyridines as antibacterial agents
DE602008002912D1 (de) 2007-04-20 2010-11-18 Glaxo Group Ltd Tricyclische stickstoffhaltige verbindungen als antibakterielle wirkstoffe
EP2005995A1 (en) 2007-06-22 2008-12-24 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
WO2009001126A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Astrazeneca Ab Substituted piperidine derivatives and their use as antibaterial agents
GB0800367D0 (en) 2008-01-09 2008-02-20 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009104159A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives
AU2009254738B2 (en) 2008-06-03 2014-05-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd [4-(1-amino-ethyl) -cyclohexyl] -methyl-amine and [6-(1-amino-ethyl) -tetrahydro- pyran-3-yl] -methyl-amine derivatives as antibacterials
ES2628091T3 (es) 2008-10-10 2017-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibióticos de oxazolidinilo
NZ593891A (en) 2008-12-12 2013-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-amino-2-(1-hydroxy-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
AR076222A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-hidroxietil-1h-quinolin-ona y sus analogos azaisotericos con actividad antibacteriana y composiciones farmaceuticas que los contienen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0934932A1 (en) * 1996-08-22 1999-08-11 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and psychotropic agent
EP1900732A1 (en) * 2005-06-24 2008-03-19 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel nitrogenated heterocyclic compound and salt thereof
CN101341126A (zh) * 2005-10-13 2009-01-07 莫弗凯姆联合化学股份公司 具有抗菌活性的5-喹啉衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
艾明仙: "喹诺酮类抗菌药物的应用", 《恩施医专学报》 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011145052A (ru) 2013-05-20
US8415375B2 (en) 2013-04-09
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JP2012523407A (ja) 2012-10-04
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AR076222A1 (es) 2011-05-26
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US20120040989A1 (en) 2012-02-16
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