CN101511845B

CN101511845B - 螺抗生素衍生物

Info

Publication number: CN101511845B
Application number: CN2007800321903A
Authority: CN
Inventors: 克里斯蒂安·哈伯舒兰; 吉恩-菲利普·苏里维特; 科内丽亚·扎姆布朗恩·埃科林
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-08-30
Filing date: 2007-08-29
Publication date: 2012-01-04
Anticipated expiration: 2027-08-29
Also published as: CA2659493A1; ATE457314T1; ES2339507T3; JP2010502589A; DE602007004740D1; EP2066678A1; US7999115B2; US20090270375A1; TW200819457A; EP2066678B1; CN101511845A; WO2008026172A1

Abstract

本发明关于一种式(I)化合物

其中R¹表示H、烷基、烷氧基、氰基或卤素；U及X中之一表示CH或N且另一表示CH，或在U的状况下亦可表示CR^a，且在X的状况下亦可表示CR^b；R^a表示卤素；R^b表示卤素或烷氧基；B表示N，D表示CH₂，且A表示CH(OH)CH₂或CH₂CH₂，或B表示CH，D表示CH₂或O，且A表示OCH₂、CH₂CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH₂CH₂或NHCO，亦或B表示C(OH)，D表示CH₂，且A表示OCH₂、CH₂CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH₂CH₂或NHCO；R²表示H、烷基、烯基、羟烷基或烷氧基羰基烷基；且E表示萘基或双核杂环基；且关于该等化合物的盐。此等化合物适用作抗微生物剂。

Description

螺抗生素衍生物

技术领域

本发明关于新颖螺抗生素衍生物、含有其的医药抗菌组合物，及此等化合物在制造用于治疗感染(例如细菌感染)的药剂中的用途。此等化合物为有效对抗尤其包括革兰氏阳性及革兰氏阴性好氧及厌氧细菌及分枝杆菌的多种人类及兽医病原体的有用抗微生物剂。

背景技术

密集使用抗生素对微生物施加了选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会经济学行为因产生病原性微生物的缓慢生长情况(例如在人造关节中)及因承载长期宿主贮主(例如在免疫功能不全患者中)而使抗性发展问题加剧。

在医院配置中，越来越多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌(Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)变得具有多重耐药性且由此即使可能治疗但亦很困难：

-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮(quinolone)及现在甚至对万古霉素有抗性；

-肺炎链球菌变得对盘尼西林(penicillin)或喹诺酮抗生素及甚至对新大环内酯类有抗性；

-肠球菌(Enteroccocci)对喹诺酮及万古霉素有抗性且β-内酰胺抗生素对抗此等菌株无效；

-肠杆菌(Enterobacteriacea)对头孢菌素及喹诺酮有抗性；

-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹诺酮有抗性。

用目前所使用的抗生素治疗期间已选择的其它新出现的有机体(如不动菌属(Acinetobacter spp.)或难养芽胞梭菌(C.difficile))正成为医院配置中的实际问题。

另外，正引起持续性感染的微生物正日益被视为诸如消化性溃疡或心脏病的严重慢性疾病的病原体或辅因子。

发明内容

本发明关于式(I)化合物

其中

R¹表示H、烷基、烷氧基、氰基或卤素；

U及X中的一者表示CH或N且另一者表示CH，或在U的状况下亦可表示CR^a，且在X的状况下亦可表示CR^b；

R^a表示卤素；

R^b表示卤素或烷氧基；

B表示N，D表示CH₂，且A表示CH(OH)CH₂或CH₂CH₂，或

B表示CH，D表示CH₂或O，且A表示OCH₂、CH₂CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH₂CH₂或NHCO，亦或

B表示C(OH)，D表示CH₂，且A表示OCH₂、CH₂CH(OH)、CH(OH)CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH₂CH₂或NHCO；

R²表示H、烷基、烯基、羟烷基或烷氧基羰基烷基；且

E表示萘基或双核杂环基(且尤其为双核杂环基)；

且关于式(I)化合物的盐。

除非另有明确列出的定义提供更广泛或更狭隘的定义，否则以下段落提供本发明的化合物的各个化学部分的定义且意欲一律遍及本说明书及申请专利范围而应用：

单独或组合使用的术语″烷基″指含有一至四个碳原子的饱和直链或分支链烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基及第三丁基。术语″(C₁-C_x)烷基″(x为整数)指含有1至x个碳原子的直链或分支链烷基。

单独或组合使用的术语″烷氧基″指含有一至四个碳原子的饱和直链或分支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。术语″(C₁-C_x)烷氧基″指含有1至x个碳原子的直链或分支链烷氧基。

术语″卤素″指氟、氯、溴或碘，较佳指氟或氯。

术语″烯基″指具有至少一个碳碳双键的含有2至4个碳原子的直链或分支链烃链。烯基的代表性实例包括(但不限于)乙烯基及2-丙烯基(且特别为2-丙烯基)。

术语″羟烷基″指经羟基一次取代且含有一至四个碳原子的饱和直链或分支链烷基。羟烷基的代表性实例包括(但不限于)羟甲基及2-羟乙基。

术语″烷氧基羰基烷基″指含有一至四个碳原子的饱和直链或分支链烷基，该烷基经烷氧基羰基一次取代，其中该烷氧基为含有一至四个碳原子的饱和直链或分支链烷氧基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基羰基甲基。

术语″双核杂环基″指与1，4-二恶烷单元、1，3-二氧戊环单元、吗啉-3-酮单元或硫代吗啉-3-酮单元稠合的苯或吡啶环。含有苯环的″双核杂环基″可在该苯环上经卤素原子(该卤素原子较佳为氟原子)取代。因此，双核杂环基的代表性实例包括(但不限于)：2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪-6-基、3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基及3-氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基。

当在下式中

A表示基团OCH₂时，其特定意谓OCH₂基团的氧原子与具有R¹基团的双环统连接且OCH₂基团的CH₂基团与B基团连接。其加以必要变更可适用于构成A基团的所有基团。换言之，基团左边部分始终与紧接左边的基团右边部分连接。

此外，置于原子附近的符号″*″将用于表示基团与分子剩余部分的连接点。举例而言：

表示3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。

详言之，本发明关于式(I)化合物，其亦为式(I_CE)化合物

其中

R¹表示烷氧基(尤其为甲氧基)；

U表示N且X表示CH，或U及X中的每一者表示CH，亦或U中的每一者表示CH且X表示N；

B表示N，D表示CH₂，且A表示CH(OH)CH₂，或

B表示CH，D表示CH₂，且A表示OCH₂、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH或NHCO，或

B表示CH，D表示O，且A表示CH(OH)CH₂，亦或

B表示C(OH)，D表示CH₂，且A表示CH₂CH₂；

R²表示H、烯基、羟烷基或烷氧基羰基烷基；且

E表示双核杂环基；

且关于式(I_CE)化合物的盐。

较佳地，式(I_CE)化合物将具有以下特征中的至少之一：

R¹表示(C₁-C₃)烷氧基(尤其为甲氧基)；

R²表示H或烯基(特别为H或烯丙基且尤其为H)；

E表示下式双核杂环基：

其中环P选自以下各基团：

其中Q为O或S。

较佳的式(I)化合物为存在以下特征中的至少之一的化合物：

R¹表示(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基或氰基；

R²表示H、烷基、烯基或羟烷基；

U表示N且X表示CH，或U及X中的每一者表示CH，亦或U表示CH且X表示N；

B表示N，D表示CH₂，且A表示CH(OH)CH₂，或

B表示CH，D表示CH₂，且A表示OCH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或NHCO，或

B表示CH，D表示O，且A表示CH(OH)CH₂，亦或

B表示C(OH)，D表示CH₂，且A表示CH₂CH₂；

E表示下式的双核杂环基：

其中

Y为CH或N，且

环P选自以下各基团：

其中Q为O或S。

更佳的式(I)化合物为存在以下特征中的至少之一的化合物：

R¹表示(C₁-C₃)烷氧基；

R²表示H或烯基；

B表示N，D表示CH₂，且A表示CH(OH)CH₂，或

B表示CH，D表示CH₂，且A表示OCH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或NHCO，或

B表示C(OH)，D表示CH₂，且A表示CH₂CH₂；

E表示下式的双核杂环基：

其中

Y为CH或N，且

环P选自以下各基团：

其中Q为O或S。

尤其较佳的式(I)化合物为存在以下特征中的至少之一的化合物：

R¹表示甲氧基或乙氧基(且尤其为甲氧基)；

R²表示H；

E表示下式的双核杂环基：

其中环P选自以下各基团：

其中Q为O或S。

根据本发明的第一变型，式(I)化合物将为U与X均表示CH的化合物。

根据本发明的第二变型，式(I)化合物将为U表示N且X表示CH的化合物。

根据本发明的第三变型，式(I)化合物将为U表示CH且X表示N的化合物。

以一般方式，U与X均表示CH或U表示N且X表示CH的式(I)化合物将为较佳。

此外，E表示2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基、3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪-6-基或3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基的通式(I)或(I_CE)化合物将尤其较佳。

式(I)化合物(或其盐，尤其其医药学上可接受的盐)的以下主要实施例将同等较佳。

根据本发明的第一主要实施例，式I化合物将为B表示N的化合物；遍及本说明书及申请专利范围，该等化合物将由″式(I_N)化合物″总体表示。

根据本发明的第二主要实施例，式I化合物将为B表示C H的化合物；遍及本说明书及申请专利范围，该等化合物将由″式(I_CH)化合物″总体表示。

式(I_CH)化合物较佳将为对应于以下构型的化合物：

根据本发明的第三主要实施例，式I化合物将为B表示C(OH)的化合物；遍及本说明书及申请专利范围，该等化合物将由″式(I_COH)化合物″总体表示。

以下式(I)化合物尤其较佳：

-(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羟甲基-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羟甲基-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-6-{8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-(5R，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂

-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5R，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5R，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5R，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5S，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5S，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5S，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5S，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5R，6R)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；

-(5R，6R)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；

-(5R，6S)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；

-(5R，6S)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；

-(5S，6R)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；

-(5S，6R)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；

-(5S，6S)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；

-(5S，6S)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；

-(5R，6R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-6-(2-羟基-乙基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5R，6R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-6-(2-羟基-乙基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5R，6S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-6-(2-羟基-乙基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5R，6S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-6-(2-羟基-乙基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5S，6R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-6-(2-羟基-乙基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5S，6R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-6-(2-羟基-乙基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5S，6S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-6-(2-羟基-乙基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-(5S，6S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-6-(2-羟基-乙基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

-反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；

-顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-顺-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-反-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-顺-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮；

-反-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮；

-顺-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮；

-反-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮；

-顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

-顺-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-反-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；

及其盐(尤其医药学上可接受的盐)。

式(I)化合物适合于用作人类及兽医学中的化学治疗活性化合物及用作用于保藏无机及有机材料、尤其所有类型的有机材料(例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸张及木材)的物质。

本发明的此等化合物在对抗细菌及类细菌有机体上尤其有活性。因此，其在人类及兽医学中尤其适合于预防及化学治疗由此等病原体所引起的局部及全身感染以及与细菌感染相关的病症，其包含：与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、尿肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)、C群及G群链球菌、白喉杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热及丝球体肾炎；与肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionellapneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌(E.faecalis)、尿肠球菌、坚韧肠球菌(E.durans)(包括对诸如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、胺基糖苷、喹诺酮、氯霉素、四环素及大环内酯的已知抗菌剂有抗性的菌株)所引起的血液及组织感染，包括心内膜炎及骨髓炎；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(亦即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、微细棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭状杆菌(Clostridium spp.)或汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)感染相关的无并发症皮肤及软组织感染与脓肿及产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌种或肠球菌感染相关的无并发症急性尿道感染；尿道炎及子宫颈炎；与沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋病双球菌(Neiserria gonorrheae)感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克症候群)或A群、B群及C群链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)感染相关的溃疡；与柔氏螺旋体菌(Borrelia recurrentis)感染相关的全身性发热症候群；与伯氏疏螺旋体菌(Borreliaburgdorferi)感染相关的莱姆病(Lyme disease)；与沙眼披衣菌、奈瑟氏淋病双球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌(S.pyogenes)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)或李斯特杆菌属(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与鸟型分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的散布性鸟型分枝杆菌复合(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻风杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟型分枝杆菌(M.chelonei)所引起的感染；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的肠胃炎；与隐孢子虫(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠道原虫感染；与草绿色链球菌感染相关的牙原性感染；与百日咳杆菌(Bordetellapertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或类杆菌属(Bacteroides sPP.)感染相关的气性坏疽；及与幽门螺旋杆菌或肺炎披衣菌感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。

本发明的式(I)化合物进一步适用于制备用于治疗由诸如大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)及其它肠内菌(Enterobacteriaceae)、不动杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、棒状杆菌属(Corynebacteriumspp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)及类杆菌属的细菌介导的感染的药剂。

本发明的式(I)化合物进一步适用于治疗由疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、肺炎肺囊虫(Pneumocystiscarinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)及利什曼原虫(Leishmania spp.)所引起的原虫感染。

本发明病原体名单仅被视为实例且决不作为限制。

因此，本发明的一态样关于本发明的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐用于制造供预防或治疗细菌感染用的药剂的用途。

与人类一样，在如猪、反刍动物、马、狗、猫及家禽的其它物种中，细菌感染亦可使用式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)来治疗。

本发明亦关于式(I)化合物的药理学上可接受的盐，且关于式(I)化合物的组合物及调配物。

在适当及适宜时，任何提及式(I)化合物应理解为亦提及该等化合物的盐(且及尤指医药学上可接受的盐)。

术语″医药学上可接受的盐″指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

本发明的医药组合物含有至少一种作为活性剂的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)及视情况选用的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其它已知抗生素。

如上文所提及，含有式(I)化合物、其盐及其调配物的治疗上有用的试剂亦包含于本发明的范畴内。一般而言，式(I)化合物将藉由使用此项技术中已知的可接受的模式、单独或与任何其它治疗剂组合来投与。该等治疗上有用的试剂可由以下一种途径投与：经口，例如呈锭剂、糖衣药丸、包衣锭剂、丸剂、半固体、软质或硬质胶囊(例如软质及硬质明胶胶囊)、水性或油性溶液、乳液、悬浮液或糖浆形式；非经肠，包括静脉内、肌肉内及皮下注射，例如呈可注射溶液或悬浮液形式；经直肠的栓剂形式；经吸入或吹入，例如呈粉状调配物形式、呈微晶形式或呈喷雾(例如液体气溶胶)形式；经皮，例如经由经皮传递统(TDS)，诸如含有活性成份的硬膏剂；局部或经鼻内。本发明的物质亦可用于浸渍或涂覆欲植入的装置，如导管或人造关节。医药学上有用的试剂亦可含有供保存、稳定用的添加剂(例如UV稳定剂)，乳化剂，甜味剂，芳香剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，涂覆添加剂及抗氧化剂。

本发明的另一方面关于用于预防或治疗患者的细菌感染的方法，其包含将医药活性量的式(I)衍生物或其医药学上可接受的盐投予该患者。

此外，适用于式(I)化合物(化合物本身、其盐、含有该等化合物或其盐的组合物、该等化合物或其盐的用途，等)的任何优先选择加以必要变更而应用于式(I_CE)化合物、式(I_N)化合物、式(I_CH)化合物及式(I_COH)化合物。

此外，式(I)化合物亦可用于清洁的目的，例如自手术器具移除病原性微生物及细菌或使房间或区域无菌。为达成该等目的，可使式(I)化合物包含于溶液中或喷雾调配物中。

实施方式

式(I)化合物可根据本发明使用下文所述的程序来制造。

制备式(I)化合物

缩写：

以下缩写遍及本说明书及实例而使用：

AcOH 乙酸

AD-混合物α 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃

及K₂OsO₄.2H₂O

AD-混合物β 1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃

及K₂OsO₄.2H₂O

aq. 水性

Bn 苄基

DCC N，N′-二环己基碳化二亚胺

1，2-DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIBAH 氢化二异丁基铝

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMAP 4-二甲胺基吡啶

1，2-DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮

EA 乙酸乙酯

EDC 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐

酸盐

ESI 电洒离子化法

Ether 乙醚

EtOH 乙醇

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基

脲六氟磷酸盐

Hex 己烷

HMPT 六甲基磷三酰胺

HOBT 1-羟基苯并三唑水合物

HV 高真空条件

KHMDS 双(三甲基硅烷)胺基钾

KOtBu 第三丁醇钾

LC 液相层析法

LDA 异丙基酰胺锂

LiHMDS 双(三甲基硅烷)胺基锂

MCPBA 间氯过苯甲酸

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

min 分钟

MS 质谱法

MsCl 甲烷磺酰氯

org. 有机

Pd/C 钯/碳

PTSA 对甲苯磺酸

sat. 饱和

TBDMS 第三丁基二甲基硅烷基

TBDPS 第三丁基二苯基硅烷基

TEA 三乙胺

Tf triflyl(＝三氟甲烷磺酰基)

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

Ts 甲苯磺酰基

p-TsCl 对甲苯磺酰氯

rt 室温

一般制备方法：

以下部分a)至n)描述用于制备式(I)化合物的一般方法。

a)式(I)化合物可根据本发明藉由使式(II)化合物与式(III)化合物反应来制造：

其中R¹、R²、U、X、A、B、D及E如式(I)中所定义，

其中L⁰与L⁰⁰均为卤素、OCCl₃、咪唑基或丁二酰亚胺氧基，或L⁰为卤素且L⁰⁰为OCCl₃。

此反应较佳在无水非质子性溶剂(诸如DCM或THF)中、在有机碱(诸如TEA或吡啶)存在下及在-30℃与+40℃之间的温度下进行。

b)A为CH(OH)CH₂，B为N且D为CH₂的式(I)化合物可藉由使式(IV)化合物与式(V)化合物反应来制造：

其中R¹、U及X如式(I)中所定义，

其中E及R²如式(I)中所定义。

式(IV)环氧化物衍生物与式(V)哌啶衍生物之间的反应较佳在极性溶剂(诸如DMF)中、在40℃与100℃之间的温度下及在碱金属碳酸盐(诸如碳酸钾)及锂盐(诸如高氯酸锂)存在下进行。

c)U及X如式(I)中所定义，A为OCH₂，D为O或CH₂且B为CH的式(I)化合物可藉由使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应来制造：

其中L¹为OH且R¹、U及X如式(I)中所定义，

其中D、R²及E如式(I)中所定义。

此反应在Mitsunobu条件下(如O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1中所论述)、亦即在DEAD或DIAD及PPh₃存在下进行。该反应可在广泛多种溶剂(诸如DMF、THF或DCM)中且在宽范围的温度下(-78℃与50℃之间)进行。

制备式(I)化合物的一替代途径可需要在有机碱(诸如TEA)存在下、在-40℃与60℃之间、在无水非质子性溶剂(如DCM、MeCN或THF)中分别用TsCl、三氟甲烷磺酸酐或MsCl处理使式(VII)的醇活化成(例如)甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐。一旦活化，则式(VII)的醇即在-20℃与60℃之间与用无机碱(诸如NaH或K₂CO₃)或用有机碱(诸如LiHMDS)产生的L¹＝O^-的式(VI)化合物的衍生物反应。

U及X如式(I)中所定义，A为OCH₂，D为O或CH₂且B为CH的式(I)化合物亦可藉由使式(VIa)化合物与式(VII)化合物反应来制造：

其中L¹为卤素且R¹、U及X如式(I)中所定义，

其中D、R²及E如式(I)中所定义。

此反应在-20℃与60℃之间、在无水非质子性溶剂(如DMF、MeCN或THF)中及必要时在铜(I)盐(诸如CuI)存在下以在金属氢化物(诸如NaH)存在下所产生的式(VII)化合物的钠盐或锂盐来进行。

d)除另一方面X为N且U为CH，及另外A为NHCO，D为CH₂或O且B为CH的状况以外，U及X如式(I)中所定义的式(I)化合物可藉由使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应来制造：

除另一方面X为N且U为CH的状况以外，其中L¹为NH₂且R¹、U及X如式(I)中所定义，

其中D、R²及E如式(I)中所定义。

式(VIII)的苯胺衍生物与式(IX)的环己烷甲酸衍生物之间的反应较佳在活化剂(诸如DCC、EDC、HOBT、HATU或二(N-丁二酰亚胺基)-碳酸盐)存在下、在无水非质子性溶剂(诸如DCM、MeCN或DMF)中、在-20℃与60℃之间进行(参见G.Benzin Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming编；Pergamon Press：New York(1991)，第6卷，第381页)。或者，该甲酸可藉由在-20℃与60℃之间与纯乙二酰氯或亚硫酰氯反应或在如DCM的溶剂中与乙二酰氯或亚硫酰氯反应而转化成其相应酸氯化物来活化。

e)U及X如式(I)的所定义，A为NHCO，D为CH₂或O且B为CH的式(I)化合物可藉由使如先前所定义的式(VIa)化合物或式(X)化合物与式(XI)化合物反应来制造：

其中L¹为三氟甲烷磺酰基且R¹、U及X如式(I)中所定义，

其中D、R²及E如式(I)中所定义。

此反应在钯催化的Buchwald-Hartwig条件下(J.Am.Chem.Soc.(1996)，118，10333)或在铜催化条件下(J.Am.Chem.Soc.(2002)，124，7421)进行。可使用各种钯来源及配位体；以及多种溶剂，包括(例如)二恶烷及甲苯。

f)A为CHOHCHOH，D为CH₂或O且B为CH的式(I)化合物可藉由如Chem.Rev.(1994)，94，2483所述在甲烷磺酰胺存在下在水/2-甲基-2-丙醇混合物中用AD-混合物α或AD-混合物β处理使式(XII)化合物顺式二羟基化来制造：

其中R¹、U、X、R²及E如式(I)中所定义。诱导的意义依AD混合物中所含的手性配位体而定，亦即AD-混合物α中的基于二氢奎宁的配位体或AD-混合物β中的基于二氢奎尼丁的配位体。

g)A为CHOHCH₂，且D为O及B为CH或D为CH₂及B为CH或C(OH)的式(I)化合物可藉由在无水溶剂(诸如THF或乙醚)中及在-78℃与20℃之间的温度下使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应来制造：

其中L¹为Li且R¹、U及X如式(I)中所定义，

其中B为CH或C(OH)，D、R²及E如式(I)中所定义。

h)U及X如式(I)中所定义，A为CH＝CH，D为CH₂或O且B为CH的式(I)化合物可藉由在KHMDS或LiHMDS存在下，在诸如1，2-DME、DMF或甲苯的溶剂中，在-78℃与0℃之间的温度下(如由P.R.Blakemore于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585中所论述)使式(XV)化合物与式(XVI)化合物反应来制造：

其中R¹、U及X如式(I)中所定义，

其中R为1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基且D、R²及E如式(I)中所定义。

i)A为CH＝CH，D为CH₂或O且B为CH的式(I)化合物亦可藉由在Stille偶合条件下，在钯盐存在下(如J.Am.Chem.Soc.(1987)，109(18)，5478-86中所论述)使L¹为卤素(诸如溴)的式(VI)化合物与式(XVII)化合物反应来制造：

其中R′为烷基(诸如正丁基)且D、R²及E如式(I)中所定义。

j)A为CH₂CH₂，B为CH且D为CH₂或O，或B为COH且D为CH₂的式(I)化合物可藉由在1巴与10巴之间的压力下，在0℃与40℃之间，在诸如THF、乙酸乙酯、MeOH的溶剂中经诸如钯或铂的贵金属催化剂使式(Ia)化合物催化氢化来制造：

其中A为CH＝CH或C≡C且R¹、U、X、B、D、R²及E具有与式(I)的相同含义。

k)R²为羟烷基的式(I)化合物可藉由使相应式(XVIII)的衍生物脱除保护基来制造：

其中R¹、U、X、A、B、D及E具有与式(I)的相同含义，L表示1至4个碳原子的直链或分支链烷二基，且PG为醇官能基的保护基(例如苄基、乙酰基、TBDMS或TBDPS)。醇官能基的多种保护基及使其脱除保护基的策略已描述于诸如P.J.Kocienski，′Protecting Groups′，Thieme(1994)的参考书中。举例而言，第三丁基二甲基硅烷基或第三丁基二苯基硅烷基保护基可在氟阴离子(由HF或氟化四丁基铵提供)存在下或在诸如TFA的酸存在下，在诸如THF或DCM的溶剂中，在水存在下加以移除。该反应在0℃与50℃之间进行。

1)R²为(CH₂)_kOH(其中k为2至4的整数)的式(I)化合物可藉由在诸如THF的溶剂中在-20℃与40℃之间用氢化硼或氢化铝还原剂(诸如LiBH₄或LiAlH₄)使R²为(CH₂)_k-1COOR′(其中R′为烷基或芳烷基)的相应衍生物还原来制造。或者，可在水中或水与极性质子性或非质子性有机溶剂(诸如THF或MeOH)中在-10℃与50℃之间使用诸如NaOH、KOH或LiOH的碱金属氢氧化物使酯官能基水解成其相应酸。在诸如THF的溶剂中在-10℃与40℃之间使用硼烷衍生物(诸如BH₃.THF复合物)使所得羧酸进一步还原成相应醇。

m)A为CH₂CH₂，D为CH₂且B为N的式(I)化合物可藉由使式(XIX)化合物与如先前所定义的式(V)化合物反应来制造：

其中R¹、U及X如式(I)中所定义。

该反应在40℃与140℃之间，在诸如二恶烷的有机溶剂中，必要时在诸如乙酸的有机溶剂存在下进行。

n)A为CH₂CH(OH)，B为CH且D为CH₂或O，或B为COH且D为CH₂的式(I)化合物可藉由使A为CH(OH)CH(OH)的式(I)化合物转化成其相应环状碳酸酯，接着经贵金属催化剂氢解来制造。转化的第一步骤藉由在范围介于-78℃与50℃之间的温度下及较佳在范围介于0℃与20℃之间的温度下，在诸如DCM或THF的惰性溶剂中，在诸如TEA或吡啶或羰基二咪唑的有机碱存在下用碳酰氯、二碳酰氯或三碳酰氯处理来进行。藉由在诸如EA的溶剂中在氢气存在下使用诸如Pd/C的催化统氢解使中间物环状碳酸酯随后转化成高苄醇。

根据上述一般制备方法所获得的式(I)化合物可接着(必要时)转化成其盐，且尤其转化成其医药学上可接受的盐。

此外，当式(I)化合物以对映异构体的混合物形式获得时，该等对映异构体可使用熟习此项技术者已知的方法(例如，藉由形成及分离非对映体盐或藉由经手性固定相层析)来分离。当式(I)化合物以非对映体的混合物形式获得时，其可藉由硅胶层析法、HPLC及结晶技术的适当组合来分离。

制备中间物：

式(II)中间物可使用以下流程1所示的合成途径来获得。

流程1

在流程1中，U、X、A、B、D、E、R¹及R²具有与式(I)的相同含义。

式(II-1)化合物的缩酮官能基可在MeOH中在诸如稀HCl的酸性条件下或藉由在诸如MeOH/水或THF/水的水-溶剂混合物中使用诸如Amberlite IR120H或DOWEX 50W8的酸性树脂来移除。可藉由在诸如KOH的碱金属氢氧化物存在下，在诸如MeCN的极性溶剂中，在20℃与100℃之间与碘化三甲基氧化锍或碘化三甲锍反应使式(II-2)中间物转化成相应式(II-3)的环氧化物衍生物(如J.Am.Chem.Soc.(1965)，87，1353-1364及Tetrahedron Lett.(1987)，28，1877-1878)所述)。可在50℃与90℃之间，在诸如EtOH的质子性溶剂中用苯胺衍生物E-NH₂处理式(II-3)环氧化物衍生物以得到式(II)中间物。

式(V)的哌啶衍生物可使用以下流程2所示的合成途径来获得。

流程2

在流程2中，PG¹为诸如苄氧基羰基、第三丁氧基羰基或烯丙氧基羰基的保护基，且E及R²具有与式(I)的相同含义。

可在50℃与90℃之间，在诸如EtOH的质子性溶剂中使式(V-1)的环氧化物与式E-NH₂的苯胺衍生物反应。可在-10℃与+40℃之间，在诸如DCM或THF的非质子性溶剂中使所得式(V-2)的胺基醇衍生物与诸如碳酰氯、三碳酰氯、羰基二咪唑或碳酸二丁二酰亚胺酯的经活化碳酸衍生物反应。可使用诸如P.J.Kocienski，″Protecting groups″，Thieme(1994)的参考书中所列的标准方法使所得式(V-3)的恶唑烷酮脱除保护基。举例而言，当PG¹为苄氧基羰基时，其可藉由经诸如钯的贵金属氢化来移除。

式(VII)的醇衍生物、式(IX)的羧酸衍生物、式(XI)的酰胺衍生物及式(XX)的醛衍生物可如以下流程3至5中所概述来获得

其中D及E如式(I)中所定义且R²为H、烷基、烯基、烷氧基羰基烷基或基团-L-OBn，其中L表示1至4个碳原子的直链或分支链烷二基。

对于B为CH，D为CH₂且R²及E如相应式(VII)、(IX)、(XI)及(XX)的衍生物中所定义的式(VIIa)的醇衍生物、式(IXa)的羧酸衍生物、式(XIa)的酰胺衍生物及式(XXa)的醛衍生物而言，使用流程3中所示的合成途径。

流程3

在流程3中，R″为(C₁-C₄)烷基且E及R²具有与式(I)的相同含义。

可在+50℃与+90℃之间，在诸如EtOH的质子性溶剂中使式(VII-1)的环氧化物与苯胺衍生物E-NH₂反应。可按照如用于获得式(V-3)化合物的相同方法使所得式(VII-2)的胺基醇衍生物接着转化成其相应式(VII-3)的恶唑烷酮衍生物。可藉由在-10℃与50℃之间，在诸如THF或MeOH的溶剂中用诸如NaBH₄或LiBH₄的硼氢化物还原剂还原使式(VII-3)的酯转化成相应式(VIIa)的醇。亦可在0℃与50℃之间，在水-二恶烷混合物中用诸如LiOH的碱金属氢氧化物处理式(VII-3)的酯以得到式(IXa)的环己烷甲酸衍生物，可藉由标准方法(例如，藉由使该酸转化成其相应酸氯化物且随后与氨反应)使其转化成式(XIa)的酰胺。可藉由以诸如DIBAH的庞大氢化物试剂控制还原或分别在Swern(参见D.Swern等人，J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)或Dess Martin(参见D.B.Dess及J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)条件下氧化使式(VII-3)的酯与式(VIIa)的醇转化成其相应醛(XXa)。

对于B为CH，D为O且E如相应式(VII)、(IX)、(XI)及(XX)衍生物中所定义的式(VIIb)的醇衍生物、式(IXb)的羧酸衍生物、式(XIb)的酰胺衍生物及式(XXb)的醛衍生物而言，使用流程4中所示的合成途径。

流程4

在流程4中，E具有与式(I)的相同含义且L表示1至4个碳原子的直链或分支链烷二基。

可使用标准方法(诸如Swern或Dess Martin条件)使式(VII-4)化合物的醇官能基氧化成相应式(VII-5)的酮。可藉由在20℃与80℃之间在诸如MeCN的溶剂中与碘化三甲锍或碘化三甲基氧化锍反应使该酮进一步转化成相应式(VII-6)的环氧化物衍生物。或者，可藉由使用维蒂希烯化反应(Wittig olefinationreaction)使酮转化成烯烃，接着用诸如MCPBA的过酸进行环氧化反应，获得式(VII-6)的环氧化物衍生物。可使用如式(V-3)化合物合成法所述的相同程序，使环氧化物转化成相应式(VII-7)的螺衍生物。可如上述部分k)中所述移除式(VII-7)衍生物的硅烷基保护基。可藉由标准方法使第一醇转化成相应式(IXb)及(XIb)的羧酸及酰胺，应了解，在R^2a为-L-OBn的特定状况下需要另一个脱除保护基步骤。或者，可使用Swern或Dess Martin方法使式(VIIb)化合物转化成相应式(XXb)的醛。可使式(VII-4)化合物的苄基醚进一步转化成游离醇且进一步加工以得到R²为烷基、烯基或烷氧基羰基的式(I)化合物。

式中B为C(OH)，D为CH₂，R²为H、烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，且E如相应式(VII)、(IX)、(XI)及(XX)衍生物中所定义的式(VIIc)的醇衍生物、式(IXc)的羧酸衍生物、式(XIc)的酰胺衍生物及式(XXc)的醛衍生物使用流程5中所示的合成途径。

流程5

在流程5中，E如式(I)中所定义，R²为H、烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，且R^x表示烷基(例如乙基)，应了解，当R²为烷氧基羰基烷基时，烷基R^x使得允许区分式(VII-10)化合物的两个酯官能基，亦即可选择性地移除酯官能基-COOR^x(以允许进一步加工)。

可按照先前所述的方法使1-羟基-4-氧基-环己烷甲酸乙酯(根据DE 19742492制备)或其式(VII-8)衍生物转化成其相应式(VII-9)的环氧化物及式(VII-10)的恶唑烷酮。可接着藉由用铝或硼还原剂(诸如NaBH₄或LiAlH₄)还原使式(VII-10)的乙酯衍生物转化成其相应式(VIIc)的醇。亦可藉由用诸如DIBAH的铝还原剂还原使式(VII-10)的乙酯衍生物转化成式(XXc)的醛。亦可使该酯水解成式(IXc)的酸且进一步转化成相应式(XIc)的第一酰胺。可使用与对于B为CH且D为CH₂的实例的相同方法使此等四种基本组份进一步转化。

如流程6中所述获得B为CH或C(OH)，D为CH₂，R²为H、烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，且E如相应式(XIV)衍生物中所定义的式(XIVa)的中间物。

流程6

在流程6中，E具有与式(I)的相同含义，R²为H、烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，B表示CH或C(OH)，且R^z表示烷基(例如乙基)，然而，应了解，当R²为烷氧基羰基烷基时，烷基R^z使得允许区分式(XIV-3)化合物的两个酯官能基，亦即可选择性地移除酯官能基-COOR^z。

可使用如对于制备式(VII-6)化合物所述的相同方法或经由使用维蒂希反应(Wittig reaction)以次甲基三苯基磷烷使酮衍生物转化成其次甲基类似物且随后用诸如MCPBA的过酸环氧化而使式(XIV-1)的酮衍生物(当R²为H且R^z为乙基时，其可根据Can.J.Chem.(1976)，54，3569-79(B＝CH)或根据OrganicLetters(2005)，7，5673-5676(R＝C(OH)获得)转化成其相应式(XIV-2)的环氧化物。可按照用于形成式(I)及(II)化合物的方法使该等环氧化物进一步转化成相应式(XIV-3)的恶唑烷酮。最后，可使用DIBAH使式(XIV-3)化合物的酯官能基还原以得到式(XIVa)的醛。

B为CH，D为O，R²为H、烷基、羟烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，且E如相应式(XIV)衍生物中所定义的式(XIVb)化合物可藉由以下流程7中所示的合成途径来制备。

流程7

在流程7中，PG为诸如TBDMS或TBDPS的保护基且E及R²具有与式(I)的相同含义。

可使以类似于相应第三丁基-二甲基硅烷基醚(Chemistry-AEuropean Journal(2002)，8(7)，1670-81)所获得的式(XIV-4)化合物经受在-70℃与0℃之间，在THF中在n-BuLi存在下以次甲基三苯基磷烷的维蒂希反应。如Chem.Rev.(1994)，94，2483所述可藉由在水/2-甲基-2-丙醇混合物中在甲烷磺酰胺存在下用AD混合物(AD-混合物α或AD-混合物β)处理使所得式(XIV-5)的次甲基衍生物经受不对称顺式二羟基化作用。诱导的意义依混合物中所含的手性配位体而定，亦即AD-混合物α中的基于二氢奎宁的配位体或AD-混合物β中的基于二氢奎尼丁的配位体。可在0℃与室温之间，在诸如DCM的溶剂中，在TEA存在下使所得式(XIV-6)的二醇选择性地与p-TsCl反应。可在-20℃与室温之间，在NaH存在下使相应式(XIV-7)的甲苯磺酸盐转化成式(XIV-8)的环氧化物。可接着如先前所述使该环氧化物与苯胺E-NH₂反应。可如先前所述使式(XIV-9)的胺基醇衍生物转化成相应式(XIV-10)的恶唑烷酮。可接着在酸性条件(例如AcOH)下处理此中间物以得到相应式(XIV-11)的二醇，其在高碘酸裂解后转化成式(XIV-12)化合物。可接着使用标准方法以一或多个步骤使式(XIV-12)化合物转化成所要式(XIVb)化合物。

按照文献程序或自相应式(X)衍生物(L¹＝Br)藉由如J.Org.Chem.(1980)，45，1514所述在范围介于-80℃与-30℃之间的温度下用烷基锂(诸如n-BuLi)处理且随后用DMF中止锂物质来制备式(XV)的醛。产生式(XV)的醛的一替代途径由以下方法组成：在范围介于20℃与100℃之间的温度下，在诸如二恶烷-水混合物的水性溶剂中使用钯盐、无机碱(诸如K₂CO₃或Na₂CO₃)使式(X)衍生物(其中L¹＝OTf、Br或Cl)在典型Miyaura-Suzuki偶合条件(参见Synth.Commun.(1981)，11，513)下与反-苯基乙烯基硼酸反应或在典型Stille偶合条件下与乙烯基三丁基锡烷反应。可藉由臭氧化分解(O₃流，接着用二甲基硫醚或PPh₃中止)使相应烯烃直接转化成式(XV)的醛或经由在丙酮水溶液中使用NaIO₄使中间物二醇进行高碘酸裂解使相应烯烃转化成式(XV)的醛。在诸如丙酮-水或DCM-水混合物的水性溶剂中在诸如NMO的辅氧化剂存在下使用催化量的四氧化锇获得二醇(参见Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。

藉由如J.Org.Chem.(1990)，55，1857所述使用产生乙烯基锡烷中间物的E:Z混合物的氢化三丁基锡及催化量的钯盐或钼错合物使式(XVII-1)的炔烃衍生物进行锡氢化反应来获得D为O或CH₂的式(XVII)中间物：

其中D、R²及E如式(I)中所定义。所需炔烃可自相应式(XX)的醛使用如Tetrahedron Lett.(1972)，3769所述的Corey-Fuchs方法(形成孪-二溴化物，接着用n-BuLi处理)或使用二甲基-2-氧基丙基膦酸盐重氮衍生物(所谓Ohira氏试剂，Synth.Com.(1989)，19，561)或二甲基重氮基甲基膦酸盐(如Synlett(2003)，59及Synlett(1996)，521所述)来获得。B为C(OH)且D为CH₂的炔烃可根据WO 2004/035569获得。

式(XVIIIa)中间物(其为式(XVIII)化合物，其中A为CHOHCH₂，B为CH，D为O且R¹为CH₂OH)可使用以下流程8中所示的合成途径来获得。

流程8

在流程8中，U、X、E及R¹具有与式(I)的相同含义且PG表示诸如TBDMS或TBDPS的保护基。

可使转化成藉由在-80℃与-30℃之间在诸如THF或乙醚的溶剂中与n-BuLi反应而就地产生的锂物质的式(XVIII-1)的溴衍生物与式(XIV-12)的醛反应以得到式(XVIIIa)化合物。

如WO 2006/021448中所述在诸如PdCl₂(PPh₃)₂的钯催化剂存在下藉由三丁基乙烯基锡烷与式(VIa)中间物或式(X)中间物之间的Stille偶合获得式(XIX)中间物。

起始物质：

A为CH₂CH₂，B为C(OH)且D为CH₂的起始式(II-1)的缩酮可藉由在诸如EA或MeOH的溶剂中经诸如钯的贵金属使相应炔缩酮(根据(例如)J.Am.Chem.Soc.(1988)，110，1626-28(R²＝H)获得)或相应式(II-1a)的乙烯缩酮氢化来获得。

起始式(II-1a)的乙烯缩酮(其为式(II-1)化合物，其中A为CH＝CH，B为CH且D为O或CH₂)可使用以下流程9中所示的合成途径来获得。

流程9

在流程9中，U、X及R¹具有与式(XV)的相同含义，D及R²具有与式(I)的相同含义，且R′表示1-苯基-1H-四唑-5-基。

如由Blakemore，P.R于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585中所论述，可在-80℃与-30℃之间，在诸如1，2-DME、DMF或甲苯的溶剂中，在诸如LiHMDS或KHMDS的碱存在下使如先前所定义的式(XV)的醛衍生物与式(II-1-1)的砜衍生物反应。

式(II-1-1)的砜衍生物自相应醇(该等醇自式(II-1-9)化合物脱除保护基或藉由用NaBH₄或LiBH₄使式(II-1-5)化合物还原而获得，式(II-1-9)或(II-1-5)化合物的制备稍后描述于本申请案中)使用在DEAD或DIAD及PPh₃存在下与1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的Mitsunobu偶合(如O.Mitsunobu Synthesis(1981)，1中所论述)来产生。反应可在广泛多种溶剂(诸如DMF、THF或DCM)中及在宽范围的温度下(-78℃与50℃之间)进行。形成中间物硫化物的一替代途径需要在有机碱(诸如TEA)存在下在-40℃与60℃之间，在无水非质子性溶剂(如DCM、MeCN或THF)中分别用p-TsCl、三氟甲烷磺酸酐或MsCl处理使醇活化成(例如)甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐。一旦活化，则在范围介于0℃与65℃之间的温度下在丙酮中与NaI或KI反应即形成相应碘化物。后者充当1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的烷基化剂。烷基化反应在范围介于-20℃与70℃之间的温度下，在诸如EtOH的溶剂中，在诸如KOH或NaOH的无机碱存在下进行。经由氧化反应使硫化物转化成相应砜。可使用广泛多种氧化剂，诸如于诸如DCM的溶剂中的MCPBA或于诸如MeOH水溶液的溶剂中的

(参见Tetrahedron Letters(1981)，22，1287)，或在四水合七钼酸铵存在下于EtOH中的过氧化氢水溶液(参见J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。

A为NH O的式(II-1)的缩酮可以式(II-1-2)的羧酸起始(按照上述″一般制备方法″的部分d)所述的策略)来制备，

或以式(II-1-3)的酰胺起始(按照上述″一般制备方法″的部分e)所述的策略)来制备。

在式(II-1-2)及(II-1-3)中，D及R²具有与式(I)的相同含义。

D为CH₂的式(II-1-2)的羧酸及式(II-1-3)的酰胺(以下分别为式(II-1-2a)的羧酸及式(II-1-3a)的酰胺)可(例如)使用以下流程10中所示的合成途径来制备(其中当R²为羟烷基时所需的在侧链R²上的保护/脱除保护基步骤已省略)。

流程10

在流程10中，R²具有与式(I)的相同含义。

可使起始化合物4-哌啶-1-基-环己-3-烯甲酸甲酯(如US4,221,800中所述来制备)与式R²-Hal的卤化物(Hal为卤素原子)反应(流程10)。水解后，可使用先前已描述或熟习此项技术者所熟知的方法使式(II-1-4)的酮转化成相应式(II-1-5)的缩酮衍生物且接着转化成式(II-1-2a)的羧酸或式(II-1-3a)的酰胺。

D为O的式(II-1-2)的羧酸及式(II-1-3)的酰胺(以下分别为式(II-1-2b)的羧酸及式(II-1-3b)的酰胺)可(例如)使用以下流程11中所示的合成途径来制备(其中当R²为羟烷基时所需的在侧链R²上的保护/脱除保护基步骤已省略)。

流程11

在流程11中，PG₁及PG₂表示互不相关的保护基，亦即可移除保护基PG₁而不影响保护基PG₂(例如PG₁为苄基且PG₂表示诸如第三丁基二甲基硅烷基或第三丁基二苯基硅烷基的硅烷基保护基，或反之亦然)，且R²表示烷基、烯基、羟烷基或烷氧基羰基烷基。

可使式(II-1-6)化合物与烯丙基-三甲基-硅烷或与烯丙基氯及1，1，1，2，2，2-六甲基-二硅烷反应(流程11)。可接着移除所得式(II-1-7)化合物的保护基PG₁以在中间得到游离醇，可使其氧化成式(II-1-8)的酮衍生物。使用先前已描述或熟习此项技术者所熟知的方法，使酮受保护得到式(II-1-9)的缩酮衍生物，可接着使用熟习此项技术者已知的方法使其转化成相应缩酮(II-1-10)且进一步转化成式(II-1-2b)的羧酸及转化成式(II-1-3b)的酰胺。

式(II-1b)的缩酮(其为式(II-1)化合物，其中A为OCH₂)可按照如上述″一般制备方法″的部分c)所述的相同策略，以L¹为Br的式(VIa)化合物及所需式(II-1-12)或(II-1-14)的缩酮醇(其结构在以下流程12中展示)起始来制备，该等缩酮醇市售可得或衍生自先前所述的中间物。

流程12

举例而言，如流程12中所示(其中当R²为羟烷基时可能需要的在侧链R²上的保护/脱除保护基步骤已省略)，可在无水溶剂中及在诸如对甲苯磺酸的酸催化剂存在下，在20℃与140℃之间，用乙二醇使式(II-1-11)或(II-1-13)化合物缩酮化。可使藉由用金属氢化物(诸如NaH)处理所获得的所得式(II-1-12)或(II-1-14)中间物的醇化物与式(VIa)化合物反应。

或者，亦可藉由使用上述Mitsunobu偶合方法使式(II-1-11)或(II-1-13)的醇与式(VI)化合物反应获得式(II-1b)的醚。

式(IV)的环氧化物可如WO 00/78748、WO 2004/02490、WO02/008224或WO 2006/032466中所述来制备。

PG¹为诸如苄氧基羰基、第三丁氧基羰基或烯丙氧基羰基的保护基的式(V-1)的环氧化物可根据US 4 244 961及/或熟习此项技术者所熟知的标准方法来制备。

所需式(VI)的喹啉、[1，5]-萘啶及喹唑啉衍生物按照文献程序来制备。举例而言，4-羟基-[1，5]-萘啶(L¹＝OH，U＝N且X＝CH)及4-羟基-喹啉(L¹＝OH且U＝X＝CH)可自相应胺基吡啶或苯胺藉由与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应以产生4-羟基甲酸酯衍生物，随后使其水解成酸，接着在惰性溶剂中热脱羧来制备(J.T.Adams，J.Am.Chem.Soc.(1946)，68，1317)。制备该等衍生物的其它途径使用经取代的胺基吡啶或苯胺与2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-二酮及原甲酸三乙酯缩合，接着在回流二苯基醚中加热所得2，2-二甲基-5-[(芳基胺基)次甲基]-1，3-二恶烷-4，6-二酮中间物。喹唑啉(L¹＝OH、Cl、NH₂，X＝N且U＝CH)可藉由如T.A.Williamson in Heterocyclic Compounds(1957)，6，324所述的标准途径来制备。

式(VII-1)的环氧化物可根据Tetrahedron(1995)，51，10259-280及/或熟习此项技术者所熟知的标准方法来制备。

L为CH₂的式(VII-4)的四氢哌喃衍生物可使用J.Chem.Soc.Perkin 1(1995)，2487-95来制备。在其它状况下，式(VII-4)化合物可使用以下流程13中所示的合成途径来制备。

流程13

在流程13中，PG表示不同于硅烷基的对于醇官能基的保护基(例如乙酰基、对甲氧基苄基或甲氧基乙氧基甲基)且L为2至4个碳原子的烷二基链。

可(例如)根据J.Org.Chem.(1984)，49，3994-4003制备的式(VII-4-1)的四氢哌喃衍生物的醇官能基可使用习知方法(参见流程13)加以保护。可接着根据Bioorg.Med.Chem.(2006)，14，3349-3367所述的方法使由此所获得的式(VII-4-2)中间物转化成其式(VII-4-3)的烯丙基衍生物。可接着使用熟习此项技术者所熟知的标准方法使式(VII-4-3)的烯丙基衍生物转化成所要式(VII-4)化合物。

所需式(VIII)的喹啉及[1，5]-萘啶衍生物市售可得或如Austr.J.Chem.(2003)，56，39及WO 96/33195所述来制备。

所需式(X)的喹啉、[1，5]-萘啶及喹唑啉衍生物自相应L¹为OH的式(VI)衍生物按照类似于WO 00/40554、WO 02/008224及WO 2004/002490中所述的程序的程序来制备。

所需式(VIa)的喹啉、[1，5]-萘啶及喹唑啉衍生物市售可得或按照文献程序来制备。举例而言，L¹＝Br且U＝X＝CH的化合物根据WO 2003/087098来制备；L¹＝Br，U＝N且X＝CH的化合物根据WO 2006/032466来制备；且，L¹＝Cl且U＝X＝CH的化合物根据WO 2004/089947来制备。

式(XIII)的锂衍生物可自相应酚藉由在40℃下在DMF中与PBr₃反应，接着在-80℃与-30℃之间在诸如THF或乙醚的溶剂中与n-BuLi反应来制备。

所需式(XV)的喹啉及[1，5]-萘啶醛衍生物市售可得或如J.Med.Chem.(1970)，13，1117、WO 2006/046552、WO2006/021448或WO 2006/032466中所述来制备。

本发明的特定实施例描述于以下实例中，该等实例用以更详细地说明本发明而决不限制其范畴。

实例

实例1：(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羟甲基-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮及(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羟甲基-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

1.i.(2R，3S，6R)-6-烯丙基-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3，6-二氢-2H-哌喃-3-醇：

将咪唑(24.96g，2当量)添加至(2R，3S，6R)-6-烯丙基-2-羟甲基-3，6-二氢-2H-哌喃-3-醇(如Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427中所述而获得；31.55g，185.4mmol)于DCM(650ml)中的冰冷溶液中。经90min逐滴添加第三丁基氯二苯基硅烷(50.45g，210.7mmol)于DCM(130ml)中的溶液。2小时后，添加饱和NaHCO₃水溶液(250ml)。层析(Hex/EA 5∶1)后产量为51.52g(68％；黄色油)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.74-7.68(m，4H)；7.47-7.38(6H)；5.87-5.76(m，3H)；5.10-5.04(m，2H)；4.19-4.15(m，2H)；3.89(dd，J＝5.3，10.0Hz，1H)；3.79(dd，J＝7.3，10.0Hz，1H)；3.68(m，1H)；2.70(br s，1H)；2.38(m，1H)；2.28(m，1H)；1.09(s，9H)。

1.ii.(2RS)-3-[(2R，5S，6R)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-5-羟基-5，6-二氢-2H-哌喃-2-基]-丙烷-1，2-二醇：

将铁氰化钾(189.48g，3当量)、K₂CO₃(67.10g，3当量)、(DHQD)₂PHAL(1.5121g，0.015当量)及二水合锇酸钾(0.1907g，0.004当量)添加至中间物1.i(51.52g，126.1mmol)于2-甲基-2-丙醇(560ml)、EA(15ml)及水(560ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2天且添加亚硫酸氢钠(150.92g)。倾析两层且将水层用EA(2×350ml)萃取两次。处理及层析(Hex/EA 1∶1，接着EA)后产量为36.33g(65％；黄色油)。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的化合物。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：7.71-7.65(m，4H)；7.47-7.40(m，6H)；5.80-5.65(m，2H)；4.95(m，1H)；4.50-4.35(m，3H)；3.92-3.28(m，7H)；1.80-1.65(m，1.33H)；1.17(m，0.67H)；0.99(s，9H)。

1.iii.(2R，3S，6R)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-3，6-二氢-2H-哌喃-3-醇：

在室温下将PTSA(0.90g，4.7mmol)及2，2-二甲氧基丙烷(24ml，195.2mmol)添加至中间物1.ii(34.83g，78.7mmol)于DCM(575ml)中的溶液中。2小时后，添加水(100ml)及饱和NaHCO₃(200ml)且使两相分离。用DCM(260ml)萃取水层。层析(Hex/EA 1∶1)后产量为36.19g(黄色油)。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.72-7.67(m，4H)；7.50-7.39(m，6H)；5.85-5.77(m，2H)；4.23-3.41(m，8H)；2.80(br s，1H)；2.06(m，0.33H)；1.80-1.65(1.67H)；1.40(s，3H)；1.33(s，3H)；1.09(s，9H)。

1.iv.(2R，3S，6R)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-四氢-哌喃-3-醇：

将水合氧化铂(1.1g，4.8mmol)添加至中间物1.iii(36.16g，74.9mmol)于EA(600ml)中的溶液中。将反应混合物在氢气下搅拌2小时。藉由过滤移除催化剂且将滤液浓缩至干燥以得到呈稠油状的标题醇(36.18g，99％产率)。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的化合物。

MS(ESI，m/z)：485.2[M+H⁺]。

1.v.(2R，6S)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-二氢-哌喃-3-酮：

将Dess-Martin高碘烷溶液(于DCM中的15重量％，50ml)添加至中间物1.iv(12g，24.75mmol)于DCM(100ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用DCM(30ml)稀释且用饱和NaHCO₃(30ml)洗涤。处理及层析(Hex/EA3∶1)后产量为10.9g(91％；无色油)。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.72-7.61(m，4H)；7.46-7.38(m，6H)；4.55(m，1H)；4.32(m，1H)；4.13-3.90(m，7H)；3.59(m，1H)；2.65-2.59(m，2H)；2.2-2.05(m，1.33H)；1.91-1.71(m，2.66H)；1.42(s，3H)；1.38(s，2H)；1.36(s，1H)；1.05(s，9H)。

1.vi.第三丁基-(2S，6S)-{6-[(4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基]-3-亚甲基-四氢-哌喃-2-基甲氧基}-二苯基-硅烷：

将n-BuLi(于Hex中的2.5N，12.5ml，31.2mmol)添加至冷却至-78℃的溴化甲基三苯基鏻(11.1g，31.0mmol)于THF(75ml)中的悬浮液中。将混合物在此温度下搅拌15min且接着在0℃下搅拌45min。冷却至-78℃后，添加中间物1.v(7.5g，15.5mmol)于THF(25ml)中的溶液。将反应物在同一温度下搅拌1小时，随后逐渐温至室温。反应进行3小时。藉由添加盐水(100ml)使反应混合物中止。使两层分离且用EA(100ml)萃取水层。层析(Hex/EA 5∶1)后产量为7.3g(99％；无色油)。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的此化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.72-7.67(m，4H)；7.46-7.38(m，6H)；4.85-4.79(m，2H)；4.26-4.22(m，2H)；4.12-3.71(数个m，3H)；3.57(t，J＝7.8Hz，0.33H)；3.52(t，J＝8.0Hz，1H)；2.30(m，2H)；1.92(m，0.33H)；1.77-1.57(m，3.66H)；1.39(s，3H)；1.35(s，1H)；1.32(s，2H)；1.07(s，9H)。

1.vii.(2R，3R，6S)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-3-羟甲基-四氢-哌喃-3-醇：

将AD混合物β(22g)及甲烷磺酰胺(1.9g)添加至中间物1.vi(7.4g，15.4mmol)于2-甲基-2-丙醇(75ml)及水(75ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时。添加亚硫酸氢钠(25g)。倾析两层且用EA(200ml)萃取水层。处理及层析(EA/Hept3∶2)后产量为6.0g(75％；无色油)。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的此化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.71-7.66(m，4H)；7.50-7.40(m，6H)；4.17-3.41(数个m，9H)；3.05(br s，1H)；2.75(br s，1H)；2.06(m，0.33H)；1.78-1.55(m，5.66H)；1.39(s，3H)；1.35(s，1H)；1.32(s，2H)；1.09(s，9H)。

1.viii.甲苯-4-磺酸(2R，3R，6S)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-3-羟基-四氢-哌喃-3-基甲酯：

将4-DMAP(2.15g)及p-TsCl(2.7g)添加至中间物1.vii(6g，11.65mmol)于DCM(60ml)中的冰冷溶液中。将反应物在此温度下搅拌1小时。使反应混合物温至室温且反应进行2小时。此时，添加DMAP(0.5g)及p-TsCl(1g)。2小时后，将反应混合物浓缩至干燥且使残余物层析(Hept/EA 2∶1，接着1∶2)以得到呈无色油状的标题化合物(4.8g，61％产率)。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的此化合物。

MS(ESI，m/z)：629.3[M+H⁺]。

1.ix.第三丁基-(3R，4R，6S)[6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1，5-二氧杂-螺[2.5]辛-4-基甲氧基]-二苯基-硅烷：

将NaH(0.7g)添加至中间物1.viii(4.8g，7.17mmol)于THF(70ml)中的冰冷溶液中。逐滴添加MeOH(4ml)且在温至室温下反应进行2小时。添加饱和NaHCO₃(100ml)及EA(200ml)使反应混合物中止。倾析两层且将水层用EA(200ml)萃取一次。层析(Hept/EA 2∶1)后产量为3.77g(无色油)。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的此化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.69-7.64(m，4H)；7.47-7.39(m，6H)；4.23-4.17(m，1H)；4.08-4.02(m，1H)；3.91-3.85(m，t，J＝7.8Hz，0.33H)；3.52(t，J＝7.9Hz，0.66H)；3.39(m，1H)；2.77(d，J＝4.3Hz，0.66H)；2.75(d，J＝4.3Hz，0.33H)；2.66(d，J＝4.3Hz，0.66H)；2.65(d，J＝4.3Hz，0.33H)；2.10(m，1H)；1.97(m，0.33H)；1.76-1.67(m，5.66H)；1.39(s，3H)；1.35(s，1H)；1.32(s，2H)；1.07(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：497.0[M+H⁺]。

1.x.(2R，3R，6S)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺基)-甲基]-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-四氢-哌喃-3-醇：

将于EtOH(27ml)及水(3ml)中的中间物1.ix(3.77g，7.6mmol)及2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺(1.15g，1当量)在90℃下加热40小时。冷却后，在真空中移除溶剂且使残余物经SiO₂层析(Hept/EA 2∶1)以得到受一些未反应苯胺污染的标题胺基醇(3.2g，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：648.1[M+H⁺]。

1.xi.(5R，6R，8S)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

将吡啶(1.2ml)及三碳酰氯(0.8g)添加至中间物1.x(3.2g，4.94mmol)于DCM(25ml)中的冰冷混合物中。将反应物在0℃下搅拌1小时。藉由添加饱和NaHCO₃(100ml)使反应混合物中止。倾析两层且将有机层浓缩至干燥。将残余物溶解于EA(200ml)中，用饱和硫酸铜溶液(100ml)、水(2×50ml)及盐水(100ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(Hept/EA 2∶1)以得到呈无色泡沫状的标题恶唑烷酮(2.3g，69％产率)。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的此化合物。

MS(ESI，m/z)：674.0[M+H⁺]。

1.xii.6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-(2，3-二羟基-丙基)-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

将中间物1.xi(2.3g，3.41mmol)于THF(5ml)、AcOH(15ml)及水(5ml)中的溶液在60℃下加热4小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干燥且将残余物在饱和NaHCO₃与EA(200ml)之间分溶。用EA(200ml)进一步萃取水层。处理后，获得2.1g棕色泡沫。物质未经进一步纯化而继续使用。获得呈差向异构体的2∶1混合物形式的此化合物。

MS(ESI，m/z)：634.1[M+H⁺]。

1.xiii.[(5R，6R，8S)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙醛：

将过碘酸钠(1.82g，2.5当量)于水(10ml)中的溶液添加至中间物1.xii(粗，3.41mmol)于丙酮(30ml)中的溶液中。反应进行40min。添加水(100ml)。在真空中移除挥发物且用EA(2×150ml)萃取残余物。层析(Hept-EA 1-1)后产量为2.0g(97％产率；白色固体)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.77(t，J＝1.8Hz，1H)；7.69-7.64(m，4H)；7.50-7.39(m，6H)；7.00(d，J＝2.1Hz，1H)；6.88(dd，J＝2.1，8.8Hz，1H)；6.81(d，J＝8.8Hz，1H)；4.34(m，1H)；4.29-4.24(m，4H)；4.00-3.92(m，4H)；3.42(d，J＝9.2Hz，1H)；2.76(ddd，J＝2.0，7.6，16.8Hz，1H)；2.51(ddd，J＝1.7，5.2，16.8Hz，1H)；2.11-1.72(m，4H)；1.07(s，9H)。

1.xiv.(5R，6R，8S)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-((2R)-[2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮及(5R，6R，8S)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-((2S)-[2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

在-78℃下将n-BuLi(于Hex中的2.5N，2ml，5mmol)添加至8-溴-2-甲氧基-[1，5]萘啶(1.2g，5mmol；根据WO 2006/032466制备)于THF(25ml)中的溶液中。将混合物在同一温度下搅拌25min且迅速添加中间物1.xiii(2g，3.32mmol)于THF(15ml)中的溶液。反应进行15min且添加10％NaHSO₄(50ml)。接着将反应物温至室温。倾析两层且用EA(100ml)萃取水层。处理及层析(Hept/EA 2∶1)后产量为0.7g(27％；浅黄色泡沫)的第一异构体及0.6g受其差向异构体部分污染的第二异构体(23％；浅黄色泡沫)。

第一溶离异构体：MS(ESI，m/z)：762.0[M+H⁺]。

第二溶离异构体：MS(ESI，m/z)：762.0[M+H⁺]。

1.xv.(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羟甲基-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮及(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2S)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羟甲基-1，7-二氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

将中间物1.xiv的第一溶离异构体(0.1g，0.13mmol)于TFA-水(4-1，2.5ml)中的溶液在室温下搅拌隔夜。浓缩至干燥后，将残余物在饱和NaHCO₃(10ml)与EA(30ml)之间分溶。添加固体NaHCO₃(0.2g)。倾析两层且将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物在MeOH中搅拌20min且浓缩至干燥。层析(DCM/MeOH 19∶1)后产量为(0.045g，65％产率；白色泡沫)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.79(d，J＝4.5Hz，1H)；8.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.78(d，J＝4.5Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.10(d，J＝2.6Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；6.84(d，J＝8.9Hz，1H)；5.62(m，1H)；5.44(d，J＝4.8Hz，1H)；4.75(t，J＝5.5Hz，1H)；4.23(m，4H)；4.12-4.06(m，2H)；4.03(s，3H)；3.71-3.65(m，2H)；3.60-3.51(m，2H)；2.16(m，1H)；2.05-1.77(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：523.8[M+H⁺]。

以中间物1.xiv的第二溶离异构体(受其差向异构体污染，0.1g)起始且进行相同反应次序，获得呈白色泡沫状的第二差向异构体(0.048g，70％产率)。此化合物受痕量的其差向异构体污染。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.78(d，J＝4.5Hz，1H)；8.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.78(d，J＝4.5Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.11(d，J＝2.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；6.85(d，J＝8.9Hz，1H)；5.76(m，1H)；5.42(d，J＝5.3Hz，1H)；4.78(t，J＝5.8Hz，1H)；4.23(m，4H)；4.12-4.06(m，2H)；4.05(s，3H)；3.91(t，J＝5.0Hz，1H)；3.71-3.62(m，3H)；2.40(m，1H)；2.00-1.96(m，2H)；1.75(m，1H)；1.63-1.49(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：523.8[M+H⁺]。

实例2：顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

2.i.顺/反-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺基)-甲基]-4-羟基环己烷甲酸乙酯：

将根据Tetrahedron，1995，51，10259-80所获得的1-氧杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(4.5g，24.4mmol)及2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺(3.7g，24.4mmol)于EtOH/水(9∶1，100ml)中的溶液在回流下加热隔夜。将混合物在真空中浓缩且藉由层析(Hex∶EA 2∶1)纯化以得到呈橘黄色油状的标题胺基醇(7.7g，94％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：6.60-6.50(m，1H)；6.20-6.10(m，2H)；5.90-5.70(m，1H)；4.10-3.90(m，6H)；3.90-3.80(m，2H)；2.40-2.20(m，1H)；1.80-1.40(m，7H)，1.40-1.20(m，2H)；1.10-1.00(m，4H)。

2.ii.顺及反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯：

将三碳酰氯(2.7g，9mmol)逐份添加至中间物2.i(7.7g，23mmol)及TEA(9.6ml，69mmol)于DCM(300ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时，添加饱和NaHCO₃且将混合物剧烈搅拌15min。将反应混合物用DCM稀释且处理及层析(Hex∶EA 1∶1)以首先得到呈浅黄色油状的反式化合物(2g)及接着得到呈浅黄色油状的顺式衍生物(4g)。

反式异构体：

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.10-4.00(m，3H)；3.74(s，2H)；2.50-2.35(m，1H)；2.00-1.80(m，4H)；1.80-1.40(m，4H)；1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。

顺式异构体：

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.10-4.00(m，3H)；3.74(s，2H)；2.50-2.35(m，1H)；2.00-1.60(m，8H)；1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。

2.iii.顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸：

将中间物2.ii(顺式异构体，4g，11mmol)及LiOH.H₂O(0.46g，11mmol)于THF∶MeOH∶H₂O(2∶2∶1，150ml)中的混合物在室温下剧烈搅拌隔夜。将混合物用1M HCl酸化且用EA稀释。处理后产量为3.24g(88％产率；浅灰色固体)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.10-4.00(m，1H)；3.74(s，2H)；2.20-2.05(m，1H)；2.00-1.60(m，8H)。

2.iv.顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-羟甲基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

将BH₃.THF复合物(于THF中的1M，6.7ml)添加至中间物2.iii(1.5g，4.5mmol)于THF中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时，用MeOH小心中止且在真空中浓缩。将残余物数次溶解于MeOH中且再浓缩。使产物最终自乙醚∶EA结晶以得到呈无色固体的标题醇(0.95g，66％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.14(d，J＝2.5Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.49(t，J＝5.3Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；3.79(s，2H)；3.30-3.15(m，2H)；2.00-1.50(m，6H)；1.50-1.35(m，1H)；1.20-1.00(m，2H)。

2.v.顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

将DIAD(0.22ml，1.1mmol)逐滴添加至醇2.iv(0.32g，1mmol)、6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.265g，1mmol)及三苯膦(0.29g，1.1mmol)于THF(15ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌隔夜，在真空中浓缩且藉由层析(EA∶MeOH 9∶1)及自乙醚/MeOH结晶而纯化以得到呈米色固体的标题化合物(0.14g，30％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.57(d，J＝5.1Hz，1H)；7.87(d，J＝9.0Hz，1H)；7.45-7.35(m，2H)；7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；7.05-6.90(m，2H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.15(d，J＝6.0Hz，2H)；3.90(s，3H)；3.76(s，2H)；2.10-1.95(m，3H)；1.95-1.80(m，2H)；1.80-1.65(m，2H)；1.65-1.50(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：476.7[M+H⁺]。

实例3：顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

以中间物2.iv(1mmol)及6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(1mmol；根据WO 2004/014361制备)起始，使用实例2、步骤2.v的程序制备标题化合物。分离出呈无色固体的标题化合物(0.32g，68％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.60(d，J＝5.19Hz，1H)；8.20(d，J＝9.03Hz，1H)；7.25-7.18(m，2H)；7.11(d，J＝2.58Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.64，8.85Hz，1H)；6.85(d，J＝8.82Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.14(d，J＝6.03Hz，2H)；4.02(s，3H)；3.76(s，2H)；2.10-1.95(m，3H)；1.95-1.80(m，2H)；1.80-1.50(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：477.7[M+H⁺]。

实例4：3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

4.i.4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯：

自1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(如US 4 353 901中来制备；0.495g，2mmol)及2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺(0.30g，2mmol)，按照实例2、步骤2.i的程序获得呈橘黄色油状的标题化合物。处理及层析(溶离剂：Hex/EA 2∶1，1∶1)后产量为0.61g(77％)。

MS(ESI，m/z)：291.2[M+H⁺]。

4.ii.3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯：

按照实例2、步骤2.ii的程序，以胺基醇4.i(0.30g，0.75mmol)及三碳酰氯起始来制备标题化合物(0.34g，100％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.45-7.30(m，5H)；7.08(d，J＝2.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；5.16(s，2H)；4.30-4.15(m，4H)；4.10-3.90(br，2H)；3.70(s，2H)；3.60-3.30(m，2H)；2.10-1.90(m，2H)；1.90-1.60(m，2H)。

4.iii.3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

在H₂常压下使用10％Pd/C(0.085g，0.1当量)使中间物4.ii(0.34g，0.8mmol)于EA(50ml)中的溶液氢化6小时。滤除催化剂且在真空中浓缩滤液。分离出呈浅棕色油状的标题胺(0.12g，51％产率)。

MS(ESI，m/z)：291.2[M+H⁺]。

4.iv.3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

将中间物4.iii(0.12g，0.4mmol)、6-甲氧基-4-氧基-喹啉(0.083g，0.4mmol，根据WO 00/78748制备)、K₂CO₃(0.08g，0.58mmol)及LiClO₄(0.048g，0.46mmol)于DMF(4ml)中的混合物在90℃下加热隔夜。将混合物倾入水中且用EA稀释。处理及层析(EA∶MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH)后产量为0.065g(32％产率；米色泡沫)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.73(d，J＝4.5Hz，1H)；7.94(dd，J＝1.65，8.1Hz，1H)；7.59(d，J＝4.5Hz，1H)；7.45-7.35(m，2H)；7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；7.00(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；5.49(br，2H)；4.30-4.15(m，4H)；3.92(s，3H)；3.78(s，2H)；2.80-2.60(m，6H)；1.95-1.80(m，4H)。

实例5：6-{8-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

5.i.4-羟基-4-[(3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基胺基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄酯：

以1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(根据US 4 353901制备；0.366g，1.4mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.267g，1.4mmol)起始，按照实例2、步骤2.i的程序获得呈浅黄色泡沫状的标题化合物。处理及层析(溶离剂：Hex∶EA1∶1，接着EA)后产量为0.57g(90％)。

MS(ESI，m/z)：427.9[M+H⁺]。

5.ii.2-氧基-3-(3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯：

以中间物5.i(0.3g，0.75mmol)及三碳酰氯起始且使用实例2、步骤2.ii的程序制备呈无色固体状的标题化合物(0.27g，67％产率)。

MS(ESI，m/z)：453.9[M+H⁺]。

5.iii.6-(2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物5.ii(0.26g，0.58mmol)于TFA(6ml)中的溶液在室温下搅拌30小时。将混合物在真空中浓缩，在DCM与NH₄OH之间分溶且处理以得到呈浅黄色固体状的标题胺(0.19g，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：319.9[M+H⁺]。

5.iv.6-{8-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以胺5.iii(0.19g，0.59mmol)及6-甲氧基-4-氧基-喹啉(0.59mmol)起始且按照实例4、步骤4.iv的程序获得呈米色固体状的标题化合物(0.027g，9％产率)。

MS(ESI，m/z)：521.0[M+H⁺]。

实例6：(5RS，6RS)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

6.i.(3RS，4RS)-4-烯丙基-1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯：

将(3RS)-3-烯丙基-4-氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，8.3mmol，根据EP 438 233制备)于MeCN(30ml)中的溶液用KOH(3.28g，58.5mmol)及碘化三甲锍(1.78g，8.77mmol)处理。将混合物在65℃下搅拌30min。将混合物冷却至室温，经硅藻土过滤且浓缩。藉由层析(Hex/EA 9∶1)纯化残余物以得到呈无色油状的标题环氧化物(1.2g，57％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.90-5.60(m，1H)；5.15-5.05(m，2H)；4.20-3.40(m，4H)；3.00-2.80(m，2H)；2.60-2.40(m，4H)；2.20-2.00(m，1H)；1.51(s，9H)。

6.ii.(3RS，4RS)-3-烯丙基-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸第三丁酯：

以中间物6.i(0.6g，2.4mmol)及2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺(0.358g，2mmol)起始且按照实例2、步骤2.i的程序获得呈浅黄色油状的标题化合物。处理及层析(溶离剂：Hex/EA4∶1，接着2∶1)后产量为0.45g(47％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.75-6.70(m，1H)；6.35-6.25(m，2H)；5.95-5.75(m，1H)；5.20-5.00(m，2H)；4.30-4.20(m 4H)；3.90-3.70(m，1H)；3.40-3.00(m，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.00-1.60(m，6H)，1.47(s，9H)。

6.iii.(5RS，6RS)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯：

按照实例2、步骤2.ii的程序，以中间物6.ii(0.45g，1.1mmol)及三碳酰氯起始来制备标题化合物(0.55g，100％产率)。其以浅棕色油的形式回收且未经纯化而以粗物质用于下一步骤。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.09(d，J＝2.6Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.88(d，J＝8.8Hz，1H)；5.95-5.65(m，1H)；5.20-5.00(m，2H)；4.30-4.20(m，4H)；4.00-3.80(m，2H)；3.65-3.55(m，1H)；3.30-2.80(m，2H)，2.40-1.90(m，3H)，1.80-1.60(m，2H)，1.47(s，9H)。

6.iv.(5RS，6RS)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

将中间物6.iii(0.48g，1.1mmol)的溶液溶解于DCM(10ml)中且用TFA(2ml)处理。将混合物在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，在DCM与NH₄OH之间分溶且处理以得到0.37g(100％产率)橘黄色油。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.09(d，J＝2.6Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.88(d，J＝8.8Hz，1H)；5.95-5.75(m，1H)；5.20-5.00(m，2H)；4.30-4.20(m，4H)；4.00-3.80(m，1H)；3.70-3.60(m，1H)；3.20-3.00(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.40-1.80(m，6H)。

6.v.(5RS，6RS)-6-烯丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

按照实例4、步骤4.iv的程序，以胺6.iv(0.37g，1.1mmol)及6-甲氧基-4-氧基-喹啉(1.1mmol)起始来获得标题化合物。层析(EA∶MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH)后获得呈黄色油状的标题化合物(0.3g，51％产率)。

MS(ESI，m/z)：531.7[M+H⁺]。

实例7：(5RS，6RS)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯(异构体的混合物)：

7.i.(3R S)-3-第三丁氧基羰基甲基-4-氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯：

在-78℃下将n-BuLi(于Hex中的2.5M，32ml)逐滴添加至二异丙基胺(13.5ml，96mmol)于THF(300ml)中的溶液中。将混合物温至-10℃且再冷却至-78℃。接着逐滴添加4-氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(10g，50mmol)于THF(50ml)中的溶液且将混合物在-78℃下再搅拌15min。接着逐滴添加溴乙酸第三丁酯(12.6ml，85mmol)于THF(30ml)及HMPT(5ml)中的溶液且将混合物在-78℃下搅拌4小时且接着逐渐温至室温。将混合物溶解于饱和NH₄Cl水溶液中且用EA萃取。处理及层析(溶离剂Hex/EA 4∶1)后产量为7.6g(50.6％；浅黄色油)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.40-4.20(m，2H)；3.25-3.15(m，1H)；3.00-2.80(m，2H)；2.70-2.40(m，3H)；2.30-2.10(m，1H)；1.51(s，9H)，1.46(s，9H)。

7.ii.(3RS)-3-第三丁氧基羰基甲基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯：

使溴化甲基三苯基鏻(8.5g，23.9mmol)悬浮于THF(23ml)中且用KOtBu(2.7g，23.9mmol)处理。将所得黄色悬浮液在室温下搅拌1小时。逐滴添加中间物7.i(3.0g，9.6mmol)于THF中的溶液且将混合物在室温下搅拌2小时，溶解于水中且用乙醚稀释。处理及层析(Hex∶EA 9∶1)后产量为1.8g(60％；无色油)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.80(s，1H)；4.75(s，1H)；4.60-4.20(m，4H)；2.80-2.60(m，1H)；2.50-2.25(m，3H)；2.25-2.10(m，1H)；1.48(s，9H)；1.46(s，9H)。

7.iii.(3RS，4RS)-4-第三丁氧基羰基甲基-1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯：

将MCPBA(70％，1.7g，6.9mmol)添加至中间物7.ii(1.8g，5.8mmol)于DCM(34ml)、水(40ml)及1M磷酸盐缓冲液(pH8，22.5ml)中的溶液中。将混合物在室温下剧烈搅拌2天。处理及层析(Hex/EA 4∶1)后产量为1.65g(87％；无色油)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.00-3.00(m，4H)；2.77(t，J＝4.4Hz，1H)；2.65(t，J＝4.4Hz，1H)；2.30-1.6(m，5H)；1.48(s，9H)；1.46(s，9H)。

7.iv.(3RS，4RS)-3-第三丁氧基羰基甲基-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸第三丁酯：

自环氧化物7.iii(1.65g，5.04mmol)及2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺(0.762g，5.04mmol)，使用实例2、步骤2.i的程序获得呈橘黄色油状的标题化合物。处理及层析(溶离剂Hex/EA 2∶1)后产量为1.9g(79％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.70-6.60(m，1H)；6.30-6.10(m，2H)；4.25-4.10(m，4H)；3.70-3.60(m，1H)；3.40-2.90(m，3H)；2.60-2.50(m，1H)；2.40-2.20(m，1H)；1.80-1.60(m，3H)；1.48(s，9H)；1.46(s，9H)。

7.v.(5RS，6RS)-6-第三丁氧基羰基甲基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯：

以中间物7.iv(1.9g，3.97mmol)及三碳酰氯起始，使用实例2、步骤2.ii的程序制备标题化合物(1.2g，60％产率)。层析(Hex∶EA 2∶1)后其以米色固体形式回收。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.10-7.05(m，1H)；7.00-6.95(m，1H)；6.86(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.25(m，4H)；3.90-3.20(m，5H)；3.20-3.00(m，1H)；2.50-1.50(m，6H)；1.48(s，9H)；1.43(s，9H)。

7.vi.(5RS，6RS)-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基]-乙酸甲酯：

将中间物7.v(1.7g，3.36mmol)于MeOH(15ml)中的溶液用HCl于MeOH(15ml)中的饱和溶液处理。将混合物在室温下搅拌3小时且在60℃下搅拌90min。将该混合物在真空中浓缩，在NH₄OH与DCM之间分溶。处理及层析(EA∶MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH)后产量为1g(83％；无色泡沫)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.09(d，J＝2.6Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.87(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.20(m，4H)；4.00-3.80(m，1H)；3.70-3.60(m，1H)；3.20-2.80(m，3H)，2.60-2.20(m，3H)，2.10-1.70(m，2H)。

7.vii.(5RS，6RS)-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯(异构体的混合物)：

以中间物7.vi(0.9g，2.5mmol)及6-甲氧基-4-氧基喹啉起始且使用实例4、步骤4.iv的程序，层析(溶离剂EA∶MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH)后获得呈米色固体的标题化合物(1.1g，78％产率)。

MS(ESI，m/z)：563.8[M+H⁺]。

实例8：(5RS，6RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-6-(2-羟基-乙基)-8-[(2RS)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(异构体的混合物)：

将化合物7.vii(0.2g，0.35mmol)于THF(5ml)中的溶液用LiBH₄(15mg，2当量)处理。将混合物在室温下搅拌3小时且在80℃下搅拌3小时。添加一刮刀尖端的LiAlH₄，且将混合物在室温下搅拌1小时，用2滴稀HCl中止，经硅藻土过滤且浓缩。层析(溶离剂：EA∶MeOH 9∶1，含有1％NH₄OH)后产量为0.1g(无色泡沫)。

MS(ESI，m/z)：537[M+H⁺]。

实例9：顺/反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

将6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺(0.158g，0.9mmol)及中间物2.vi(0.3g，0.9mmol)于吡啶(5ml)中的溶液冷却至-20℃且逐滴添加POCl₃(0.1ml，1.2当量)。将混合物在此温度下搅拌1小时且接着逐渐温至室温。将所得稠悬浮液用水稀释且过滤。将晶体用EtOH及乙醚洗涤且在HV下干燥以得到呈无色固体的标题化合物(0.29g，66％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：9.83(s，1H)；8.69(d，J＝5.1Hz，1H)；8.43(d，J＝5.1Hz，1H)；8.28(d，J＝9.1Hz，1H)；7.32(d，J＝9.1Hz，1H)；7.12(d，J＝2.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；8.87(d，J＝8.9Hz，1H)；4.30-4.20(m，4H)；4.16(s，3H)；3.78(s，2H)；3.90-3.80(m，1H)；2.10-1.60(m，8H)。

MS(ESI，m/z)：490.6[M+H⁺]。

实例10：顺或反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(异构体1)：

10.i.顺/反-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧杂-螺[2.5]辛-6-醇：

以顺/反-4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己酮(2.0g，6.6mmol；根据WO 2004/035569制备)及碘化三甲锍(1.43g，1.05当量)起始且使用实例6、步骤6.i的程序获得呈无色固体的标题化合物(1.83g，87％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.66(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.54(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；4.34及4.31(s，1H)；4.03(s，3H)；3.30-3.10(m，2H)；2.59及2.54(s，2H)；2.20-2.00(m，2H)；1.90-1.50(m，6H)；1.20-1.00(m，2H)。

10.ii.顺及反-1-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺基)-甲基]-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己烷-1，4-二醇：

按照实例2、步骤2.i的程序使中间物10.i(0.9g，2.86mmol)及2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺(0.432g，2.86mmol)于EtOH/H₂O(9∶1，10ml)中反应。将混合物在真空中浓缩且藉由层析(EA/MeOH 9∶1)纯化以得到0.61g异构体1及0.11g异构体2，其各自呈无色泡沫状。

异构体1：

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.66(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.53(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；6.56(dd，J＝1.6，7.4Hz，1H)；6.20-6.10(m，2H)；4.85(t，J＝5.9Hz，1H)；4.20-4.00(m，6H)；4.03(s，3H)；3.30-3.10(m，2H)；2.86(d，J＝5.9Hz，2H)；1.80-1.60(m，6H)；1.55-1.35(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：466.0[M+H⁺]。

异构体2：

MS(ESI，m/z)：466.0[M+H⁺]。

10.iii.顺或反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(异构体1)：

以中间物10.ii(异构体1，0.60g，1.23mmol)及三碳酰氯(0.153g，0.4当量)起始且使用实例2、步骤2.ii的程序获得呈米色固体的标题化合物。处理且在乙醚中搅拌后产量为0.63g(99％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.59(d，J＝4.5Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.12(d，J＝2.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；6.86(d，J＝8.9Hz，1H)；4.30-4.20(m，4H)；4.05(s，3H)；3.76(s，2H)；3.30-3.10(m，2H)；2.05-1.60(m，10H)。

MS(ESI，m/z)：492.0[M+H⁺]。

实例11：顺或反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(异构体2)：

自中间物10.ii(异构体2，0.1g，0.2mmol)及三碳酰氯(0.025g，0.4当量)，按照实例2、步骤2.ii的程序获得呈米色固体状的此化合物。处理且在乙醚中搅拌粗物质后产量为0.09g(85％)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.58(d，J＝4.5Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.12(d，J＝2.6Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；6.86(d，J＝8.9Hz，1H)；4.30-4.20(m，4H)；4.05(s，3H)；3.81(s，2H)；3.30-3.10(m，2H)；2.10-2.00(m，2H)；1.90-1.60(m，8H)。

MS(ESI，m/z)：492.0[M+H⁺]。

实例12：顺或反-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(异构体1)：

12.i.顺及反6-({1，4-二羟基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基甲基}-胺基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间物10.i(1.5g，4.8mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.86g，4.8mmol)起始且按照实例2、步骤2.i的程序获得呈米色固体状的标题化合物。处理及层析(溶离剂：EA/MeOH 9∶1)后产量为0.90g异构体1及0.24g异构体2。

异构体1：MS(ESI，m/z)：494.8[M+H⁺]。

异构体2：MS(ESI，m/z)：494.8[M+H⁺]。

12.ii.顺或反-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(异构体1)：

以化合物12.i(异构体1，0.9g，1.8mmol)及三碳酰氯起始且使用实例2、步骤2.i的程序获得呈米色固体状的标题化合物(0.5g，53％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.58(s，1H)；8.68(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝4.5Hz，1H)；7.40(d，J＝2.3Hz，1H)；7.32(d，J＝8.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.07(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；4.34(s，1H)；4.05(s，3H)；3.81(s，2H)；3.41(s，2H)；3.30-3.10(m，2H)；2.50-2.40(br，1H)；2.05-1.60(m，10H)。

MS(ESI，m/z)：520.9[M+H⁺]。

实例13：顺或反-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(异构体2)：

使用实例2、步骤2.ii的程序，以实例12的步骤12.i所获得的异构体2(0.24g，0.48mmol)及三碳酰氯起始来获得呈米色固体状的标题化合物(0.066g，26％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.58(s，1H)；8.68(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝4.5Hz，1H)；7.40(d，J＝2.3Hz，1H)；7.32(d，J＝8.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.07(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；4.34(s，1H)；4.05(s，3H)；3.84(s，2H)；3.41(s，2H)；3.30-3.10(m，2H)；2.50-2.40(br，1H)；2.05-1.60(m，10H)。

MS(ESI，m/z)：520.9[M+H⁺]。

实例14：顺或反-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮(异构体1)：

14.i.顺及反6-({1，4-二羟基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基甲基}-胺基)-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮：

以中间物10.i(0.5g，1.6mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮(0.26g，1.6mmol)起始，按照实例2、步骤2.i的程序获得呈米色固体状的标题化合物。处理及层析(溶离剂：EA/MeOH 9∶1)后获得0.22g异构体1及0.08g异构体2。

异构体1：MS(ESI，m/z)：487.8[M+H⁺]。

异构体2：MS(ESI，m/z)：487.8[M+H⁺]。

14.ii.顺或反-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮(异构体1)：

以实例14、步骤14.i所获得的异构体1(0.1g，0.21mmol)及三碳酰氯起始且使用实例2、步骤2.ii的程序获得呈米色固体状的标题化合物(0.080g，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：505.0[M+H⁺]。

实例15：顺或反-6-{8-羟基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮(异构体2)：

以实例14、步骤14.i所获得的异构体2(0.08g，0.17mmol)及三碳酰氯起始且使用实例2、步骤2.ii的程序制备呈米色固体状的标题化合物(0.014g，17％产率)。

MS(ESI，m/z)：504.9[M+H⁺]。

实例16：顺/反-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮：

16.i.5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基硫烷基)-1-苯基-1H-四唑：

将8-碘甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(根据WO 2003/095438制备，26g，92mmol)的溶液溶解于EtOH(200ml)中，添加1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(18.9g，106mmol)及KOH(6.7g，120mmol)，且将混合物在80℃下搅拌2.5小时。添加少量水且在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于水及EA中。处理后产量为30.9g(100％；浅黄色油)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.80-7.60(m，5H)；3.95(s，4H)；3.37(d，J＝6.6Hz，2H)；2.00-1.75(m，5H)；1.60-1.30(m，4H)。

16.ii.5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-四唑：

将中间物16.i(30g，90.2mmol)溶解于EtOH(500ml)中且用H₂O₂水溶液(35％，70ml)及钼酸铵(22.3g，18mmol)处理。将混合物在65℃下搅拌1.5小时。将混合物溶解于水中且在减压下移除EtOH。用EA萃取水性残余物。处理及层析(Hex∶EA2∶1，1∶1)后产量为25g(76％；无色固体)。

MS(ESI，m/z)：364.9[M+H⁺]。

16.iii.8-[(E)-2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙烯基]-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

将6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(2.0g，10.6mmol，根据WO2006/032466制备)及中间物16.ii(4.5g，12.3mmol)于1，2-DME(60ml)中的悬浮液冷却至-60℃。经1小时逐滴添加KHMDS(于THF中的0.5M，42ml，20.9mmol)。经2小时使所得黑色溶液达到室温。将其用水(40ml)及EA(200ml)稀释。处理及层析(Hex/EA 1∶1)后产量为2.47g(71％；黄色油)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.52(d，J＝4.8Hz，1H)；8.08，(d，J＝9.1Hz，1H)；7.47(d，J＝4.8Hz，1H)；7.35(d，J＝16.2Hz，1H)；6.90(d，J＝9.1Hz，1H)；6.59(dd，J＝7.2，16.2Hz，1H)；3.96(s，3H)；3.82(s，4H)；2.30-2.15(m，1H)；1.80-1.40(m，8H)。

16.iv.4-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-环己酮：

将中间物16.iii(2.4g，7.4mmol)于THF∶H₂O∶HOAc(2∶2∶3，280ml)中的溶液在回流下加热3天。浓缩混合物且将残余物溶解于EA及NaHCO₃溶液中。处理后产量为2.2g(100％；无色固体)。

MS(ESI，m/z)：283.0[M+H⁺]。

16.v.顺/反-2-甲氧基-8-[(E)-2-(1-氧杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙烯基]-[1，5]萘啶：

以中间物16.iv(2.06g，7.3mmol)起始且使用实例6、步骤6.i的程序制备标题化合物。层析(Hex∶EA 1∶1，接着EA)后分离出呈黄色油状的该标题化合物(1.4g，64％产率)。

MS(ESI，m/z)：297.1[M+H⁺]。

16.vi.顺/反-6-({1-羟基-4-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-环己基甲基}-胺基)-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮：

以中间物16.v(0.43g，1.45mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮(0.24g，1.43mmol)起始且按照实例2、步骤2.i的程序获得呈黄色油状的标题化合物。处理及层析(溶离剂EA/MeOH 9∶1)后产量为0.45g(67％)。

MS(ESI，m/z)：460.7[M+H⁺]。

16.vii.顺/反-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮：

以异构体16.vi的混合物(0.45g，0.98mmol)及三碳酰氯起始且使用实例2、步骤2.i的程序获得呈米色泡沫状的标题化合物(0.082g，17％产率)。

MS(ESI，m/z)：487.1[M+H⁺]。

16.viii.顺/反-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮：

将上述中间物16.vii(0.082g，0.17mmol)于MeOH∶THF(1∶1，3ml)中的溶液经Pd/C氢化6小时。藉由过滤移除催化剂且在真空中浓缩滤液。层析(EA∶MeOH 9∶1)后产量为0.015g(18％产率；米色固体)。

MS(ESI，m/z)：489.1[M+H⁺]。

实例17：顺/反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(异构体的混合物)：

17.i.顺/反-6-甲氧基-4-[2-(1-氧杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙烯基]-喹啉：

以6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(3.0g，15.9mmol)起始且按照实例16的步骤16.iii至16.v的程序制备标题环氧化物。层析(EA)后分离出呈浅黄色油状的环氧化物(0.9g)。

MS(ESI，m/z)：296.1[M+H⁺]。

17.ii.顺/反-1-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基胺基)-甲基]-4-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-环己醇：

以中间物178.i(0.37g，0.85mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮(0.19g，1.25mmol)起始且按照实例2、步骤2.i的程序获得呈浅黄色油状的标题化合物。处理及层析(溶离剂EA∶MeOH 9∶1)后产量为0.38g。

MS(ESI，m/z)：446.9[M+H⁺]。

17.iii.顺/反-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(异构体的混合物)：

以异构体17.iii的混合物(0.38g，0.85mmol)起始且使用实例2、步骤2.ii的程序获得呈橘黄色泡沫状的此化合物(0.17g，41％产率)。

MS(ESI，m/z)：472.9[M+H⁺]。

实例18：顺/反-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(异构体的混合物)：

18.i.顺/反-6-({1-羟基-4-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-环己基甲基}-胺基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

以中间物17.i(0.90g，3.05mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.55g，3.05mmol)起始且按照实例2、步骤2.i的程序获得呈浅黄色油状的标题化合物。处理及层析(溶离剂EA/MeOH 9∶1)后产量为0.56g(呈异构体的混合物形式)。

MS(ESI，m/z)：475.9[M+H⁺]。

18.ii.顺/反-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(异构体的混合物)：

以异构体17.ii的混合物(0.56g，1.17mmol)及三碳酰氯起始且使用实例2、步骤2.ii的程序获得呈米色固体状的此化合物(0.1g，17％产率)。

MS(ESI，m/z)：502.0[M+H⁺]。

实例19：顺-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮：

在0℃下将4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(0.152g，1当量)及NaH分散液(于石蜡油中的60％，0.034g，1.1当量)添加至中间物2.iv(0.25g，0.78mmol)于DMF中的溶液中。将混合物在室温下搅拌隔夜，在水与EA之间分溶。处理后，使产物自乙醚结晶以得到0.09g无色固体(24％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.68(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.60(dd，J＝9.1，2.9Hz 1H)；7.42(d，J＝2.9Hz，1H)；7.10(d，J＝2.4Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)；6.85(d，J＝9.3Hz，1H)；4.46(d，J＝6.0Hz，2H)；4.30-4.15(m，4H)；3.93(s，3H)；3.76(s，2H)；2.10-1.95(m，3H)；1.95-1.80(m，2H)；1.80-1.50(m，4H)。

本发明化合物的药理学特性

活体外检定

实验方法：

此等检定已按照″Methods for dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第4版；认可标准：NCCLS文件M7-A4；美国国家临床实验室标准委员会(National Committee for Clinical LaboratoryStandards)：Villanova，PA，USA，1997″所给出的描述来执行。最小抑制浓度(MIC；mg/l)在阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤(BBL)中藉由微量稀释法按照NCCLS准则(美国国家临床实验室标准委员会，稀释抗菌剂敏感度的方法)来测定。测试介质的pH值为7.2-7.3。

结果：

测试所有实例化合物对若干革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌的抗性。典型抗菌测试结果在下表给出(MIC以mg/l为单位)。

实例编号	金黄色葡萄球菌A798	肺炎链球菌49619	卡他莫拉菌A894
				18	≤0.031	0.125	≤0.031
19	0.125	0.25	0.5

此外，已对金黄色葡萄球菌A798获得以下结果(MIC以mg/l为单位)：