ES2339507T3 - Derivados antibioticos espiranicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 representa H, alquilo, alcoxi, ciano o halógeno; uno de U y X representa CH o N y el otro representa CH, o, en el caso de U, puede también representar CRa y, en el caso de X, puede también representar CRb; Ra representa halógeno; Rb representa halógeno o alcoxi; B representa N, D representa CH2 y A representa CH(OH)CH2 o CH2CH2, o B representa CH, D representa CH2 u O y A representa OCH2, CH2CH(OH), CH(OH)CH2, CH(OH)CH(OH), CH=CH, CH2CH2 o NHCO, o también B representa C(OH), D representa CH2 y A representa OCH2, CH2CH(OH), CH(OH)CH2, CH(OH)CH(OH), CH=CH, CH2CH2 o NHCO; R2 representa H, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; y E representa naftilo o un grupo heterocíclico binuclear; o una sal de tal compuesto.
Description
Derivados antibióticos espiránicos.
La presente invención versa acerca de derivados
antibióticos espiránicos novedosos, de una composición farmacéutica
antibacteriana que los contiene y del uso de estos compuestos en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
(por ejemplo, infecciones bacterianas). Estos compuestos son agentes
antimicrobianos útiles efectivos contra una variedad de patógenos
humanos y veterinarios que incluyen, entre otros, micobacterias y
bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas.
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una
presión evolutiva selectiva en los microorganismos para producir
mecanismos de resistencia de base genética. La medicina y la
conducta socioeconómica modernas agravan el problema del desarrollo
de resistencia al crear situaciones de desarrollo lento para los
microbios patógenos, por ejemplo en articulaciones artificiales y
mediante depósitos de soporte a largo plazo en anfitriones, por
ejemplo en pacientes inmunodeprimidos.
En entornos hospitalarios, un número creciente
de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae,
Enterococcus spp. y Pseudomonas aeruginosa, fuentes
importantes de infecciones, se está haciendo resistente a múltiples
fármacos y, por lo tanto, difícil si no imposible de tratar:
- -
- El S. aureus es resistente a los \beta-lactamos, a las quinolonas y ahora incluso a la vancomicina;
- -
- El S. pneumoniae se está haciendo resistente a los antibióticos de penicilina o de quinolona e incluso a los nuevos macrólidos;
- -
- Los enterococos son resistentes a la quinolona y a la vancomicina, y los antibióticos de \beta-lactamo son ineficaces contra estas cepas;
- -
- Las enterobacteriáceas son resistentes a la cefalosporina y a la quinolona;
- -
- La P. aeruginosa es resistente al \beta-lactamo y a la quinolona.
Además, nuevos organismos emergentes, como el
Acinetobacter spp. o el C. difficile, que han sido
seleccionados durante la terapia con los antibióticos usados en la
actualidad, se están convirtiendo en un auténtico problema en
entornos hospitalarios.
Además, los microorganismos que están causando
infecciones persistentes se reconocen de modo creciente como
agentes causativos o cofactores de enfermedades crónicas serias,
como las úlceras pépticas o las enfermedades cardiacas.
La presente invención versa acerca de compuestos
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
R^{1} representa H, alquilo, alcoxi, ciano o
halógeno;
uno de U y X representa CH o N y el otro
representa CH, o, en el caso de U, puede también representar
CR^{a} y, en el caso de X, puede también representar CR^{b};
R^{a} representa halógeno;
R^{b} representa halógeno o alcoxi;
B representa N, D representa CH_{2} y A
representa CH(OH)CH_{2} o CH_{2}CH_{2}, o
B representa CH, D representa CH_{2} u O y A
representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH),
CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH),
CH=CH, CH_{2}CH_{2} o NHCO, o también
B representa C(OH), D representa CH_{2}
y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH),
CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH),
CH=CH, CH_{2}CH_{2} o NHCO;
R^{2} representa H, alquilo, alquenilo,
hidroxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; y
E representa naftilo o un grupo heterocíclico
binuclear (y en particular un grupo heterocíclico binuclear);
o sales de compuestos de fórmula (I).
Los párrafos siguientes proporcionan
definiciones de las diversas porciones químicas para los compuestos
conforme a la invención y se entiende que se aplican uniformemente
en toda la memoria y en las reivindicaciones, a no ser que una
definición presentada expresamente en otros términos proporcione una
definición más amplia o más estrecha:
- \ding{118}
- El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada, que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. La expresión "alquilo(C_{1}-C_{x})" (siendo x un entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono.
- \ding{118}
- El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi saturado de cadena recta o ramificada, que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. La expresión "alcoxi(C_{1}-C_{x})" se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono.
- \ding{118}
- El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor o cloro.
- \ding{118}
- El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo y 2-propenilo (y, notablemente, 2-propenilo).
- \ding{118}
- El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada sustituido una vez por hidroxi y que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, sin limitación, hidroximetil y 2-hidroxietil.
- \ding{118}
- El término "alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, grupo alquilo que está sustituido una vez por un grupo alcoxicarbonilo en el que el grupo alcoxi es un grupo alcoxi saturado de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, sin limitación, metoxicarbonilmetil.
- \ding{118}
- La expresión "grupo heterocíclico binuclear" se refiere a un anillo de benceno o piridina fusionado con una unidad de 1,4-dioxano, una unidad de 1,3-dioxolano, una unidad de morfolin-3-ona o una unidad de tiomorfolin-3-ona. Un "grupo heterocíclico binuclear" que contenga un anillo de benceno puede ser sustituido en dicho anillo de benceno por un átomo halógeno (siendo dicho átomo halógeno, preferentemente, un átomo de flúor). Así, ejemplos representativos de grupos heterocíclicos binucleares incluyen, sin limitación, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il, benzo[1,3]dioxol-5-il, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-il, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-il, 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-il, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-il.
\newpage
Cuando en la fórmula
A representa el radical OCH_{2}, quiere decir
específicamente que el átomo de oxígeno del radical OCH_{2} está
unido al sistema de anillo bicíclico que porta el grupo R^{1} y
que el grupo CH_{2} del radical OCH_{2} está unido al grupo B.
Esto es aplicable, mutatis mutandis, a todos los radicales
que forman el radical A. En otras palabras, la parte izquierda del
radical siempre está unida a la parte derecha del radical que está
contigua a la izquierda.
Además, se usará el signo "*" puesto cerca
un átomo para designar el punto de unión de un radical al resto de
una molécula. Por ejemplo:
designa al radical
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-il.
En particular, la presente invención versa
acerca de compuestos de fórmula (I) que son también compuestos de
fórmula (I_{CE})
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
R^{1} representa alcoxi (en particular
metoxi);
U representa N y X representa CH, o cada uno de
U y X representa CH, o también cada uno de U representa CH y X
representa N;
B representa N, D representa CH_{2} y A
representa CH(OH)CH_{2}, o
B representa CH, D representa CH_{2} y A
representa OCH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o
NHCO, o
B representa CH, D representa O y A representa
CH(OH)CH_{2}, o también
B representa C(OH), D representa CH_{2}
y A representa CH_{2}CH_{2};
R^{2} representa H, alquenilo, hidroxialquilo
o alcoxicarbonilalquilo; y
E representa un grupo heterocíclico
binuclear;
y acerca de sales de los compuestos de fórmula
(I_{CE}).
Preferentemente, los compuestos de fórmula
(I_{CE}) tendrán al menos una de las características
siguientes:
- \ding{118}
- R^{1} representa alcoxi(C_{1}-C_{3}) (en particular metoxi);
- \ding{118}
- R^{2} representa H o alquenilo (notablemente H o alilo, y en particular H);
- \ding{118}
- E representa un grupo heterocíclico binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que el anillo P está seleccionado de los siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en los que Q es O o S.
Compuestos preferidas de fórmula (I) son
aquellos en los que está presente al menos una de las
características siguientes:
- \ding{118}
- R^{1} representa alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3}) o ciano;
- \ding{118}
- R^{2} representa H, alquilo, alquenilo o hidroxialquilo;
- \ding{118}
- U representa N y X representa CH, o cada uno de U y X representa CH, o también U representa CH y X representa N;
- \ding{118}
- B representa N, D representa CH_{2} y A representa CH(OH)CH_{2}, o
- B representa CH, D representa CH_{2} y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH o NHCO, o
- B representa CH, D representa O y A representa CH(OH)CH_{2}, o también
- B representa C(OH), D representa CH_{2} y A representa CH_{2}CH_{2};
- \ding{118}
- E representa un grupo heterocíclico binuclear de fórmula
- en el que
- Y es CH o N, y
- el anillo P está seleccionado de los siguientes
- en los que Q es O o S.
Compuestos más preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que está presente al menos una de las
características siguientes:
- \ding{118}
- R^{1} representa alcoxi(C_{1}-C_{3});
- \ding{118}
- R^{2} representa H o alquenilo;
- \ding{118}
- B representa N, D representa CH_{2} y A representa CH(OH)CH_{2}, o
- B representa CH, D representa CH_{2} y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH o NHCO, o
- B representa C(OH), D representa CH_{2} y A representa CH_{2}CH_{2};
- \ding{118}
- E representa un grupo heterocíclico binuclear de fórmula
- en la que
- Y es CH o N, y
- el anillo P está seleccionado de los siguientes
- en los que Q es O o S.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
(I) son aquellos en los que está presente al menos una de las
características siguientes:
- \ding{118}
- R^{1} representa metoxi o etoxi (y en particular metoxi);
- \ding{118}
- R^{2} representa H;
- \ding{118}
- E representa un grupo heterocíclico binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que el anillo P está seleccionado de los siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en los que Q es O o S.
Conforme a una primera variante de la presente
invención, los compuestos de fórmula (I) serán tales que tanto U
como X representen CH.
Conforme a una segunda variante de la presente
invención, los compuestos de fórmula (I) serán tales que U
represente N y X represente CH.
Conforme a una segunda variante de la presente
invención, los compuestos de fórmula (I) serán tales que U
represente CH y X represente N.
De manera general, se preferirán los compuestos
de fórmula (I) en los que tanto U como X representen CH o U
represente N y X represente CH.
Además, se preferirán en particular los
compuestos de la fórmula general (I) o (I_{CE}) en los que E
represente
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-il
o
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-il.
Igualmente, se preferirán las siguientes
realizaciones principales de compuestos de fórmula (I) (o de sales
de los mismos, en particular de sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos).
Conforme a una primera realización principal de
la presente invención, los compuestos de fórmula I serán tales que B
represente N; tales compuestos recibirán colectivamente la
designación de "compuestos de fórmula (I_{N})" en toda la
memoria y en las reivindicaciones.
Conforme a una segunda realización principal de
la presente invención, los compuestos de fórmula I serán tales que
B represente CH; tales compuestos recibirán colectivamente la
designación de "compuestos de fórmula (I_{CH})" en toda la
memoria y en las reivindicaciones.
\newpage
Preferentemente, los compuestos de fórmula
(I_{CH}) serán tales que se correspondan a la siguiente
configuración:
Conforme a una tercera realización principal de
la presente invención, los compuestos de fórmula I serán tales que B
represente C(OH); tales compuestos recibirán colectivamente
la designación de "compuestos de fórmula (I_{COH})" en toda
la memoria y en las reivindicaciones.
Especialmente preferidos son los siguientes
compuestos de fórmula (I):
-
(5R,6R,8S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-6-h-
idroximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
idroximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6R,8S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-6-hi-
droximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
droximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-
ona;
ona;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iloximetil)-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]de-
can-2-ona;
can-2-ona;
-
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
6-{8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
6-{8-[(2S-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
(5R,6R)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6R)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6S)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6S)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6R)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6R)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6S)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6S)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
- éster metílico del ácido
(5R,6R)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}
acético;
- éster metílico del ácido
(5R,6R)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}
acético;
- éster metílico del ácido
(5R,6S)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}
acético;
- éster metílico del ácido
(5R,6S)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}
acético;
- éster metílico del ácido
(5S,6R)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}
acético;
- éster metílico del ácido
(5S,6R)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}
acético;
- éster metílico del ácido
(5S,6S)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]
dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}
acético;
- éster metílico del ácido
(5S,6S)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}
acético;
-
(5R,6R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida
del ácido
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico;
-
(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida
del ácido
trans-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
trans-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
cis-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
trans-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo
[1,4]tiazin-3-ona;
[1,4]tiazin-3-ona;
-
cis-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
trans-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo
[1,4]oxazin-3-ona;
[1,4]oxazin-3-ona;
-
cis-6-{8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
trans-6-{8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
trans-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
cis-6-{8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-
ona;
ona;
-
trans-6-{8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-
2-ona;
2-ona;
y sus sales (en particular, sales
farmacéuticamente aceptables).
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para
su uso como compuestos activos quimioterapéuticos en la medicina
humana y veterinaria y como sustancias para conservar materiales
inorgánicos y orgánicos, en particular todos los tipos de
materiales orgánicos, por ejemplo polímeros, lubricantes, pinturas,
fibras, cuero, papel y madera.
Estos compuestos conforme a la invención son
particularmente activos contra bacterias y organismos semejantes a
las bacterias. Por lo tanto, son particularmente adecuados en la
medicina humana y veterinaria para la profilaxis y la quimioterapia
de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos, al
igual que en trastornos relacionados con las infecciones
bacterianas, que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis,
bronquitis, amigdalitis y mastoiditis, relacionadas con la infección
con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.
faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o
Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y
glomerulonefritis, relacionadas con la infección con
Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G,
Corynebacterium diphtheriae o Actinobacillus
haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas
con la infección con Mycoplasma pneumoniae, Legionella
pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o
Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y los
tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S.
aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans,
incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos, tales
como, sin limitación, beta-lactamos, vancomicina,
aminoglucósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y
macrólidos; infecciones y abscesos cutáneos y de tejidos blandos sin
complicaciones, y fiebre puerperal, relacionados con la infección
con Staphylococcus aureus, estafilococos
coagulasa-negativos (es decir, S. epidermidis,
S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, grupos C-F de estreptococos
(estreptococos de colonias diminutas), estreptococos viridans,
Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. o Bartonella
henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin
complicaciones relacionadas con la infección con Staphylococcus
aureus, especies de estafilococos
coagulasa-negativos o Enterococcus spp.;
uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual
relacionadas con la infección con Chlamydia trachomatis,
Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum
o Neiserria gonorrheae; enfermedades por toxinas
relacionadas con la infección con S. aureus (intoxicación
alimentaria y síndrome del shock tóxico) o estreptococos de
los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección con
Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos
relacionados con la infección con Borrelia recurrentis;
enfermedad de Lyme, relacionada con la infección con Borrelia
burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacriocistitis,
relacionadas con la infección con Chlamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H.
influenzae o Listeria spp.; la enfermedad del
Mycobacterium avium complex (MAC) diseminado, relacionada con la
infección con Mycobacterium avium o Mycobacterium
intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium
tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii o
M. chelonei; gastroenteritis relacionada con la infección con
Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con
la infección con Cryptosporidium spp.; infección
odontogénica relacionada con la infección con estreptococos
viridans; tos persistente relacionada con la infección con
Bordetella pertussis; gangrena gaseosa, relacionada con la
infección con Clostridium perfringens o Bacteroides
spp.; y aterosclerosis o enfermedades cardiovasculares,
relacionadas con la infección con Helicobacter pylori o
Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de fórmula (I) conforme a la
presente invención son útiles, además, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones que son mediadas por
bacterias como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras
enterobacteriáceas, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas
maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus
anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y
Bacteroides spp.
Los compuestos de fórmula (I) conforme a la
presente invención son útiles, además, para tratar infecciones
protozoarias causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium
falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma
brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos debe ser
interpretada meramente como ejemplos, y de ninguna manera es
limitante.
Por lo tanto, un aspecto de la presente
invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I)
conforme a esta invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención
o el tratamiento de una infección bacteriana.
Al igual que en los seres humanos, las
infecciones bacterianos también pueden tratarse usando compuestos de
fórmula (I) (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en
otras especies, como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y
aves de corral.
La presente invención también versa acerca de
sales farmacéuticamente aceptables y acerca de composiciones y
formulaciones de compuestos de fórmula (I).
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula
(I) ha de entenderse que se refiere también a las sales (y en
especial a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales
compuestos, según sea apropiado y oportuno.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales no tóxicas de adición ácida y/o
básica inorgánicas y orgánicas. Puede hacerse referencia a "Salt
selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,
201-217.
Una composición farmacéutica conforme a la
presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula (I) (o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como agente activo y,
opcionalmente, vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes, y puede
contener también antibióticos adicionales conocidos.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
agentes terapéuticamente útiles que contienen compuestos de fórmula
(I), sus sales y las formulaciones de los mismos, también están
comprendidos en el ámbito de la presente invención. En general, los
compuestos de fórmula (I) serán administrados usando los modos
conocidos y aceptables en la técnica, ya sea solos o en combinación
con cualquier otro agente terapéutico. Tales agentes
terapéuticamente útiles pueden ser administrados por una de las
siguientes vías: oral, por ejemplo como comprimidos, grageas,
comprimidos recubiertos, píldoras, semisólidos, cápsulas blandas o
duras, por ejemplo cápsulas blandas o duras de gelatina, soluciones
acuosas u oleosas, emulsiones, suspensiones o jarabes; inyección
parenteral, incluyendo la intravenosa, la intramuscular y la
subcutánea, por ejemplo como solución o suspensión inyectable;
rectal, como supositorios; mediante inhalación o insuflación, por
ejemplo como una formulación en polvo, como microcristales o como un
nebulizador (por ejemplo, aerosol líquido); transdérmica, por
ejemplo mediante un sistema de liberación transdérmica (SLT), como
un emplasto que contenga el ingrediente activo; tópico o intranasal.
La sustancia de la presente invención puede usarse también para
impregnar dispositivos recubiertos que se contemplan para la
implantación, como catéteres o articulaciones artificiales. Los
agentes farmacéuticamente útiles pueden también contener aditivos
para la conservación y la estabilización, por ejemplo
estabilizadores UV, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes,
sales para cambiar la presión osmótica, tampones, aditivos de
revestimiento y antioxidantes.
Otro aspecto de la presente invención versa
acerca de un procedimiento para la prevención o el tratamiento de
una infección bacteriana en un paciente que comprende la
administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente
activa de un derivado conforme a la fórmula (I) o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, cualquier preferencia indicada por los
compuestos de fórmula (I) (ya sea por los propios compuestos, sales
de los mismos, composiciones que contienen los compuestos o las
sales de los mismos, los usos de los compuestos o las sales de los
mismos, etc.) se aplica, mutatis mutandis, a los compuestos
de fórmula (I_{CE}), a los compuestos de fórmula (I_{N}), a los
compuestos de fórmula (I_{CH}) y a los compuestos de fórmula
(I_{COH}).
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden
usarse también con fines de limpieza, por ejemplo para eliminar
microbios y bacterias patógenos de instrumentos quirúrgicos o para
hacer aséptica una habitación o una zona. Para tales fines, los
compuestos de fórmula (I) podrían estar contenidos en una
formulación en forma de solución o en nebulizador.
Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse
conforme a la presente invención usando los procedimientos descritos
más abajo en el presente documento.
En toda la memoria y los ejemplos, se usan las
siguientes abreviaturas:
- AcOH
- ácido acético
- Mezcla AD \alpha
- 1,4-bis(dihidroquinina)ftalazina, K_{3}Fe(CN)_{6}, K_{2}CO_{3} y K_{2}OsO_{4}\cdot2H_{2}O
- Mezcla AD \beta
- 1,4-bis(dihidroquinidina)ftalazina, K_{3}Fe(CN)_{6}, K_{2}CO_{3} y K_{2}OsO_{4}\cdot2H_{2}O
- ac.
- acuoso
- Bn
- bencil
- DCC
- N,N'-diciclohexilcarbodiimida
- 1,2-DCE
- 1,2-dicloroetano
- DCM
- diclorometano
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DIAD
- azodicarboxilato de diisopropilo
- DIBAH
- hidruro de diisobutilaluminio
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- 1,2-die
- 1,2-dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMPU
- 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona
- EA
- acetato de etilo
- EDC
- clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- ESI
- ionización por electropulverización
- Éter
- éter dietílico
- EtOH
- etanol
- h
- horas
- HATU
- hexaflourofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- Hex
- hexano
- HMPT
- triamida hexametilfosforosa
- HOBT
- hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- HV
- condiciones de vacío elevado
- KHMDS
- hexametildisilazida de potasio
- KOtBu
- terc-butóxido de potasio
- LC
- cromatografía líquida
- LDA
- diisopropilamida de litio
- LiHMDS
- hexametildisilazida de litio
- MCPBA
- ácido meta-cloroperbenzoico
- MeCN
- acetonitrilo
- MeOH
- metanol
- min
- minutos
- MS
- espectroscopia de masas
- MsCl
- cloruro de metanosulfonilo
- org.
- orgánico
- Pd/C
- paladio sobre carbono
- PTSA
- ácido para-toluenosulfónico
- sat.
- saturado
- TBDMS
- terc-butildimetilsililo
- TBDPS
- terc-butildifenilsililo
- TEA
- trietilamina
- Tf
- triflilo (= trifluorometanosulfonilo)
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- Ts
- tosilo
- p-TsCl
- cloruro de para-toluenosulfonilo
- ta
- temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Las secciones a) a n) sucesivas describen
procedimientos generales para preparar compuestos de fórmula
(I).
- a)
- Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse conforme a la presente invención haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
- en la que R^{1}, R^{2}, U, X, A, B, D y E son según se define en la fórmula (I),
- con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L^{0} y L^{00} son ambos halógenos, OCCl_{3}, imidazolilo o succinimidiloxi, o L^{0} es halógeno y L^{00} es OCCl_{3}.
- Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico seco, como DCM o THF, en presencia de una base orgánica, como TEA o piridina y a una temperatura entre -30º y +40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que A es CH(OH)CH_{2}, B es N y D es CH_{2}, pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1}, U y X son según se define en la fórmula (I),
- con un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que E y R^{2} son según se define en la fórmula (I).
\newpage
- Preferentemente, la reacción entre el derivado de epóxido de fórmula (IV) y el derivado de piperidina de fórmula (V) se lleva a cabo en un disolvente polar, tal como DMF, a una temperatura entre 40 y 100ºC y en presencia de un carbonato alcalino (como carbonato potásico) y una sal de litio (como perclorato de litio).
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que U y X son según se define en la fórmula (I), A es OCH_{2}, D es O o CH_{2} y B es CH, pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L^{1} es OH y R^{1}, U y X son según se define en la fórmula (I),
- con un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que D, R^{2} y E son según se define en la fórmula (I).
- Esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Mitsunobu (según la reseña de O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1), es decir, en presencia de DEAD o DIAD y PPh_{3}. La reacción se puede llevar a cabo en una amplia gama de disolventes, tales como DMF, THF o DCM, y en un amplio intervalo de temperaturas (entre -78ºC y 50ºC).
- Una vía alternativa a los compuestos de fórmula (I) puede requerir la activación del alcohol de fórmula (VII), como, por ejemplo, un tosilato, un triflato o un mesilato, mediante tratamiento con TsCl, anhídrido trifluorometanosulfónico o MsCl, respectivamente, en presencia de una base orgánica, como TEA, entre -40ºC y 60ºC en un disolvente aprótico seco, tal como DCM, MeCN o THF. Una vez activado, el alcohol de fórmula (VII) reacciona con el derivado del compuesto de fórmula (VI), en la que L^{1} = O^{-}, generado con una base inorgánica como NaH o K_{2}CO_{3} o con una base orgánica como LiHMDS entre -20ºC y 60ºC.
\newpage
- Los compuestos de fórmula (I), en los que U y X son según se define en la fórmula (I), A es OCH_{2}, D es O o CH_{2} y B es CH, también pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIa)
- en la que L^{1} es halógeno y R^{1}, U y X son según se define en la fórmula (I),
- con un compuesto de fórmula (VII)
- en la que D, R^{2} y E son según se define en la fórmula (I).
- Esta reacción se lleva a cabo con la sal de sodio o de litio del compuesto de fórmula (VII) generada en presencia de hidruro metálico, como NaH, entre -20ºC y 60ºC en un disolvente aprótico seco, como DMF, MeCN o THF, y en presencia de una sal de cobre (I), tal como CuI, si es necesario.
- d)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que U y X son según se define en la fórmula (I), salvo en el caso, no obstante, en que X sea N y U sea CH, y en el que, además, A es NHCO, D es CH_{2} u O y B es CH, pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
- en la que L^{1} es NH_{2} y R^{1}, U y X son según se define en la fórmula (I), salvo, no obstante, los casos en los que X es N y U es CH,
- con un compuesto de fórmula (IX)
- en la que D, R^{2} y E son según se define en la fórmula (I).
- Preferentemente, la reacción entre el derivado de anilina de fórmula (VIII) y el derivado del ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (IX) se lleva a cabo en presencia de un agente activante, tal como DCC, EDC, HOBT, HATU o di-(N-succinimidilo)-carbonato, en un disolvente aprótico seco, como DCM, MeCN o DMF, entre -20ºC y 60ºC (véase G. Benz, en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), tomo 6, p. 381). Alternativamente, el ácido carboxílico puede activarse mediante su conversión a su correspondiente cloruro ácido mediante reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo puros o en un disolvente como DCM entre -20º y 60ºC.
- e)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que U y X son según se define en la fórmula (I), A es NHCO, D es CH_{2} u O y B es CH, pueden fabricarse haciendo reaccionar o bien un compuesto de fórmula (VIa), tal como se ha definido anteriormente, o bien un compuesto de fórmula (X)
- en la que L^{1} es trifluorometanosulfonilo y R^{1}, U y X son según se define en la fórmula (I),
- con un compuesto de fórmula (XI)
- en la que D, R^{2} y E son según se define en la fórmula (I).
- Esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Buchwald-Hartwig catalizadas por paladio (J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 10333) o condiciones catalizadas por cobre (J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 7421). Pueden usarse diversas fuentes y ligandos de paladio, al igual que una variedad de disolventes, incluyendo (por ejemplo) dioxano y tolueno.
- f)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que A es CHOHCHOH, D es CH_{2} u O y B es CH, pueden fabricarse mediante cis-dihidroxilación de un compuesto de fórmula (XII)
- en la que R^{1}, U, X, R^{2} y E son según se define en la fórmula (I), mediante tratamiento con mezcla AD \alpha o mezcla AD \beta en presencia de metanosulfonamida en una mezcla de agua/2-metil-2-propanol, según se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de inducción depende del ligando quiral contenido en la mezcla AD, ya sea un ligando basado en la dihidroquinina en la mezcla AD \alpha o un ligando basado en la dihidroquinidina en la mezcla AD \beta.
- g)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que A es CHOHCH_{2}, y o bien D es O y B es CH, o bien D es CH_{2} y B es CH o C(OH), pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
- en L^{1} es Li y R^{1}, U y X son según se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (XIV)
- en la que B es CH o C(OH), D, R^{2} y E son según se define en la fórmula (I) en un disolvente seco como THF o éter y a una temperatura entre -78ºC y 20ºC.
- h)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que U y X son según se define en la fórmula (I), A es CH=CH, D es CH_{2} u O y B es CH, pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV)
- en la que R^{1}, U y X son según se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (XVI)
- en la que R es 1-fenil-1H-tetrazol-5-il o benzothiazol-2-il y D, R^{2} y E son según se define en la fórmula (I), en presencia de KHMDS o LiHMDS en un disolvente como 1,2-DME, DMF o tolueno a una temperatura entre -78ºC y 0ºC (según la reseña de P.R. Blakemore en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585).
- i)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que A es CH=CH, D es CH_{2} u O y B es CH, pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en la que L^{1} es halógeno, como bromo, con un compuesto de fórmula (XVII)
- en la que R' es alquilo, tal como n-butilo, y D, R^{2} y E son según se define en la fórmula (I), bajo condiciones de acoplamiento de Stille en presencia de sales de paladio (según la reseña de J. Am. Chem. Soc. (1987), 109(18), 5478-86).
- j)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que A es CH_{2}CH_{2}, B es CH y D es CH_{2} u O, o B es COH y D es CH_{2}, pueden fabricarse mediante hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que A es CH=CH o C=C y R^{1}, U, X, B, D, R^{2} y E tienen el mismo significado que en la fórmula (I), sobre un catalizador noble como paladio platino en un disolvente como THF, acetato de etilo, MeOH entre 0ºC y 40ºC bajo una presión de 100 y 1000 kPa.
\vskip1.000000\baselineskip
- k)
- Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es hidroxialquilo pueden fabricarse mediante desprotección del correspondiente derivado de fórmula (XVIII)
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\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1}, U, X, A, B, D y E tienen el mismo significado que en la fórmula (I), L representa un radical alcanodiilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono y PG es un grupo protector de una función alcohólica (por ejemplo, bencilo, acetilo, TBDMS o TBDPS). Se han descrito una variedad de grupos protectores de funciones alcohólicas y la estrategia para desprotegerlas en libros de referencia como P. J. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme (1994). Por ejemplo, un grupo protector terc-butil dimetilsililo o terc-butildifenilsililo puede eliminarse en presencia de aniones de flúor (proporcionados, por ejemplo, por HF o tetrabutil amonio fluoruro) o en presencia de un ácido como TFA en un disolvente como THF o DCM en presencia de agua. La reacción se lleva a cabo entre 0ºC y 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- l)
- Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es (CH_{2})_{k}OH, en la que k es un entero de 2 a 4, pueden fabricarse mediante reducción del correspondiente derivado, en el que R^{2} es (CH_{2})_{k-1}COOR', en la que R' es alquilo o arilalquilo con un agente reductor de hidruro de boro o aluminio, como LiBH_{4} o LiAlH_{4} en un disolvente como THF entre -20ºC y 40ºC. Alternativamente, la función éster es hidrolizada a su ácido correspondiente usando un hidróxido alcalino, tal como NaOH, KOH o LiOH en agua o en una mezcla de agua con un disolvente orgánico polar prótico o aprótico como THF o MeOH entre -10ºC y 50ºC. El ácido carboxílico resultante se reduce adicionalmente al alcohol correspondiente usando una derivado de borano, tal como un complejo BH_{3}\cdotTHF en un disolvente como THF entre -10ºC y 40ºC.
- m)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que A es CH_{2}CH_{2}, D es CH_{2} y B es N, pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX)
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- en la que R^{1}, U y X son según se define en la fórmula (I),
- con un compuesto de fórmula (V), según se ha definido previamente.
- La reacción se lleva a cabo entre 40ºC y 140ºC en un disolvente orgánico como dioxano, si es necesario en presencia de un disolvente orgánico como el ácido acético.
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- n)
- Los compuestos de fórmula (I), en los que A es CH_{2}CH(OH), B es CH y D es CH_{2} u O, o B es COH y D es CH_{2}, pueden fabricarse transformando un compuesto de fórmula (I), en el que A es CH(OH)CH(OH), en su correspondiente carbonato cíclico seguido por la hidrogenólisis sobre un catalizador noble. La primera etapa de la transformación se lleva a cabo mediante el tratamiento con fosgeno, difosgeno o trifosgeno en presencia de una base orgánica como TEA o piridina o carbonildimidazol en un disolvente inerte, como DCM o THF, a una temperatura que oscila entre -78ºC y 50ºC, y preferentemente a una temperatura que oscila entre 0ºC y 20ºC. El carbonato cíclico intermedio es transformado subsiguientemente en el alcohol homobencílico mediante hidrogenólisis usando un sistema catalítico como Pd/C en presencia de hidrógeno en un disolvente como EA.
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A continuación, los compuestos de fórmula (I)
obtenidos conforme a los procedimientos generales de preparación
mencionados anteriormente pueden convertirse, si se desea, en sus
sales, y notablemente en sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, siempre que los compuestos de fórmula
(I) se obtienen en forma de mezclas de enantiómeros, los
enantiómeros, pueden separarse usando procedimientos conocidos para
el experto en la técnica (por ejemplo, mediante la formación y la
separación de sales diastereoméricas o mediante cromatografía sobre
una fase quiral estacionaria). Siempre que los compuestos de
fórmula (I) se obtienen en forma de mezclas de diastereómeros,
pueden separarse mediante una combinación apropiada de
cromatografía sobre gel de sílice, HPLC y técnicas de
cristalización.
\newpage
Los compuestos intermedios de fórmula (II)
pueden obtenerse usando la ruta sintética mostrada a continuación en
el Esquema 1.
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Esquema
1
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En el Esquema 1, U, X, A, B, D, E, R^{1} y
R^{2} tienen el mismo significado que en la fórmula (I).
La función cetal de los compuestos de fórmula
(II-1) puede eliminarse bajo condiciones ácidas,
tales como HCl diluido en MeOH o usando una resina ácida, tal como
Amberlite IR120H o DOWEX 50W8, en una mezcla de
agua-disolvente, como MeOH/agua o THF/agua. Los
compuestos intermedios de fórmula (II-2) pueden ser
transformados en los correspondientes derivados de epóxido de
fórmula (II-3) mediante reacción con yoduro de
trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio en presencia de un
hidróxido alcalino como KOH en un disolvente polar como MeCN entre
20 y 100ºC (tal como se describe en J. Am. Chem. Soc. (1965), 87,
1353-1364 y Tetrahedron Lett. (1987), 28,
1877-1878). Los derivados de epóxido de fórmula
(II-3) pueden tratarse con el derivado de anilina
E-NH_{2} en un disolvente prótico como EtOH entre
50 y 90ºC para dar el compuesto intermedio de fórmula (II).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los derivados de piperidina de fórmula (V)
pueden obtenerse usando la ruta sintética mostrada a continuación en
el Esquema 2.
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Esquema
2
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En el Esquema 2, PG^{1} es un grupo protector,
como benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o
aliloxicarbonilo, y E y R^{2} tienen el mismo significado que en
la fórmula (I).
Se puede hacer reaccionar a los epóxidos de
fórmula (V-1) con un derivado de anilina de fórmula
E-NH_{2} en un disolvente prótico como EtOH entre
50 y 90ºC. Se puede hacer reaccionar a los derivados resultantes de
aminoalcohol de fórmula (V-2) con un derivado
activado de ácido carbónico, como fosgeno, trifosgeno,
carbonildiimidazol o disuccinidilcarbonato, en un disolvente
aprótico como DCM o THF entre -10º y +40ºC. La oxazolidinona
resultante de fórmula (V-3) puede desprotegerse
usando procedimientos estándar enumerados en libros de referencia,
como P. J. Kocienski, "Protecting groups", Thieme (1994). Por
ejemplo, cuando PG^{1} es un grupo benciloxicarbonilo, puede ser
eliminado por hidrogenación sobre un metal noble, como el
paladio.
Pueden obtenerse los derivados de alcohol de
fórmula (VII), los derivados de ácido carboxílico de fórmula (IX),
los derivados de amida de fórmula (XI) y los derivados de aldehído
de fórmula (XX)
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en la que D y E son según se define
en la fórmula (I) y R^{2} es H, alquilo, alquenilo,
alcoxicarbonilalquilo o un grupo -L-OBn, en la que
L representa un radical alcanodiilo lineal o ramificado de 1 a 4
átomos de carbono tal como se resume a continuación en los Esquemas
3 a
5.
Para los derivados de alcohol de fórmula
(VIIa), los derivados de ácido carboxílico de fórmula
(IXa), los derivados de amida de fórmula (XIa) y los
derivados de aldehído de fórmula (XXa), en las que B es CH,
D es CH_{2} y R^{2} y E son tal como se ha definido en los
derivados correspondientes de fórmulas (VII), (IX), (XI) y (XX), se
usa la ruta sintética mostrada en el Esquema 3.
Esquema
3
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En el Esquema 3, R'' es un grupo
alquilo(C_{1}-C_{4}) y E y R^{2} tienen
el mismo significado que en la fórmula (I).
Puede hacerse reaccionar a los epóxidos de
fórmula (VII-1) con un derivado de anilina
E-NH_{2} en un disolvente prótico como EtOH entre
+50ºC y +90ºC. A continuación, los derivados de aminoalcohol
resultantes de fórmula (VII-2) pueden convertirse
en sus correspondientes derivados de oxazolidinona de fórmula
(VII-3) siguiendo el mismo procedimiento usado para
obtener los compuestos de fórmula (V-3). Los ésteres
de fórmula (VII-3) pueden transformarse en el
alcohol correspondiente de fórmula (VIIa) mediante reacción
con un agente reductor de borohidruro, tal como NaBH_{4} o
LiBH_{4}, en un disolvente como THF o MeOH entre -10º y 50ºC. Los
ésteres de fórmula (VII-3) también pueden tratarse
con un hidróxido alcalino como LiOH en una mezcla de
agua-dioxano entre 0º y 50ºC para dar los derivados
de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (IXa), que pueden
convertirse en la amida de fórmula (XIa) mediante
procedimientos estándar (por ejemplo, mediante la transformación
del ácido en su correspondiente cloruro ácido y la subsiguiente
reacción con amoniaco). Tanto los ésteres de fórmula
(VII-3) como los alcoholes de fórmula (VIIa)
pueden transformarse en sus correspondientes aldehídos (XXa)
ya sea mediante reducción controlada con un reactivo de hidruro
voluminoso, como DIBAH, o reducción bajo condiciones de Swern
(véase D. Swern et al., J. Org. Chem. (1978), 43,
2480-2482) o de Dess Martin (véase D.B. Dess y J.C.
Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155), respectivamente.
Para los derivados de alcohol de fórmula
(VIIb), los derivados de ácido carboxílico de fórmula
(IXb), los derivados de amida de fórmula (XIb) y los
derivados de aldehído de fórmula (XXb), en las que B es CH,
D es O y E es según se ha definido en los correspondientes derivados
de fórmulas (VII), (IX), (XI) y (XX), se usa la ruta sintética
mostrada en el Esquema 4.
\newpage
Esquema
4
En el Esquema 4, E tiene el mismo significado
que en la fórmula (I) y L representa un radical alcanodiilo lineal o
ramificado de 1 a 4 átomos de carbono.
La función alcohólica del compuesto de fórmula
(VII-4) puede oxidarse en la correspondiente cetona
de fórmula (VII-5) usando protocolos estándar,
tales como las condiciones Swern o Dess Martin. Dicha pude ser
transformada adicionalmente en el correspondiente derivado de
epóxido de fórmula (VII-6) mediante reacción con
yoduro de trimetilsulfonio o yoduro de trimetil sulfoxonio entre
20ºC y 80ºC en un disolvente como MeCN. Alternativamente, el
derivado de epóxido de fórmula (VII-6) puede
obtenerse transformando la cetona en un alqueno usando la reacción
de olefinación de Wittig seguido por una epoxidación con un
perácido, tal como MCPBA. El epóxido puede transformarse en el
correspondiente derivado espiránico de fórmula
(VII-7) usando los mismos procedimientos descritos
para la síntesis de los compuestos de fórmula (V-3).
El grupo protector sililo de los derivados de fórmula
(VII-7) puede ser eliminado según se describe en la
sección k) anterior. El alcohol primario puede transformarse
mediante procedimientos estándar en los correspondientes ácidos
carboxílicos y amidas de fórmulas (IXb) y (XIb),
entendiéndose que se precisa una etapa adicional de desprotección en
los casos particulares en los que R^{2a} sea
-L-OBn. Alternativamente, los compuestos de fórmula
(VIIb) pueden transformarse en los correspondientes
aldehídos de fórmula (XXb) usando protocolos de Swern o de
Dess Martin. El éter bencílico del compuesto de fórmula
(VII-4) puede transformarse adicionalmente en el
alcohol libre y elaborarse adicionalmente para acceder a los
compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es alquilo, alquenilo o
alquiloxicarbonilo.
Para los derivados de alcohol de fórmula
(VIIc), los derivados de ácido carboxílico de fórmula
(IXc), los derivados de amida de fórmula (XIc) y los
derivados de aldehído de fórmula (XXc), en las que B es
C(OH), D es CH_{2}, R^{2} es H, alquilo, alquenilo o
alcoxicarbonilalquilo, y E es según se ha definido en los
correspondientes derivados de fórmulas (VII), (IX), (XI) y (XX), se
usa la ruta sintética mostrada en el Esquema 5.
Esquema
5
En el Esquema 5, E es según se define en la
fórmula (I), R^{2} es H, alquilo, alquenilo o
alcoxicarbonilalquilo, y R^{x} representa alquilo (por ejemplo,
etilo), entendiéndose que, cuando R^{2} es alcoxicarbonilalquilo,
el radical alquilo R^{x} es tal que permite la diferenciación de
ambas funciones éster de los compuestos de fórmula
(VII-10), es decir, que la función éster -COOR^{x}
puede ser eliminada de forma selectiva (para permitir una
elaboración ulterior).
El éster etílico del ácido
1-hidroxi-4-oxo-ciclohexanocarboxílico
(preparado conforme al documento DE
19742492) o su derivado de fórmula (VII-8) pueden transformarse en su correspondiente epóxido de fórmula (VII-9) y oxazolidinona de fórmula (VII-10) siguiendo metodologías descritas previamente. A continuación, el derivado de éster etílico de fórmula (VII-10) puede transformarse en su correspondiente alcohol de fórmula (VIIc) mediante reducción con un agente reductor de aluminio o boro, tal como NaBH_{4} o LiAlH_{4}. El derivado de éster etílico de fórmula (VII-10) también puede transformarse en el aldehído de fórmula (XXc) mediante reducción con un agente reductor de aluminio, tal como DIBAH. El éster también puede ser hidrolizado para convertirse en el ácido de fórmula (IXc) y ser transformado adicionalmente en la correspondiente amida primaria de fórmula (XIc). Estos cuatro bloques constitutivos pueden ser transformados adicionalmente usando las mismas metodologías que para los ejemplos en los que B es CH y D es CH_{2}.
19742492) o su derivado de fórmula (VII-8) pueden transformarse en su correspondiente epóxido de fórmula (VII-9) y oxazolidinona de fórmula (VII-10) siguiendo metodologías descritas previamente. A continuación, el derivado de éster etílico de fórmula (VII-10) puede transformarse en su correspondiente alcohol de fórmula (VIIc) mediante reducción con un agente reductor de aluminio o boro, tal como NaBH_{4} o LiAlH_{4}. El derivado de éster etílico de fórmula (VII-10) también puede transformarse en el aldehído de fórmula (XXc) mediante reducción con un agente reductor de aluminio, tal como DIBAH. El éster también puede ser hidrolizado para convertirse en el ácido de fórmula (IXc) y ser transformado adicionalmente en la correspondiente amida primaria de fórmula (XIc). Estos cuatro bloques constitutivos pueden ser transformados adicionalmente usando las mismas metodologías que para los ejemplos en los que B es CH y D es CH_{2}.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XIVa) en los que B es CH o C(OH), D es CH_{2},
R^{2} es H, alquilo, alquenilo o alcoxicarbonilalquilo, y E es
según se ha definido en los correspondientes derivados de fórmula
(XIV) se obtienen según se describe en el Esquema 6.
Esquema
6
En el Esquema 6, E tiene el mismo significado
que en la fórmula (I), R^{2} es H, alquilo, alquenilo o
alcoxicarbonilalquilo, B representa CH o C(OH), y R^{2}
representa alquilo (por ejemplo, etilo), entendiéndose, no obstante,
que, cuando R^{2} es alcoxicarbonilalquilo, el radical alquilo
R^{Z} es tal que permite la diferenciación de ambas funciones
éster de los compuestos de fórmula (XIV-3), es
decir, que la función éster -COOR^{z} puede ser eliminada de
forma selectiva.
Los derivados de cetona de fórmula
(XIV-1) (que, cuando R^{2} es H y R^{Z} es
etilo, pueden ser obtenidos conforme a Can. J. Chem. (1976), 54,
3569-79 (B = CH) o a Organic Letters (2005), 7,
5673-5676 (R = C(OH)) pueden transformarse
en sus correspondientes epóxidos de fórmula (XIV-2)
usando la misma metodología descrita para la preparación de los
compuestos de fórmula (VII-6) o a través de la
transformación de los derivados de cetona en sus análogos de
metilideno usando una reacción de Wittig con trifenilfosforano de
metilideno y la subsiguiente epoxidación con un perácido como
MCPBA. Los epóxidos pueden transformarse adicionalmente en las
correspondientes oxazolidinonas de fórmula (XIV-3)
siguiendo metodologías usadas para la formación de los compuestos
de fórmulas (I) y (II). Por último, la función éster del compuesto
de fórmula (XIV-3) puede ser reducida usando DIBAH
para dar el aldehído de fórmula (XIVa).
Los compuestos de fórmula (XIVb) en los
que B es CH, D es O, R^{2} es H, alquilo, hidroxialquilo,
alquenilo o alcoxicarbonilalquilo, y E es según se ha definido en
los correspondientes derivados de fórmula (XIV) pueden prepararse
mediante la ruta sintética mostrada a continuación en el Esquema
7.
Esquema
7
En el Esquema 7, PG es un grupo protector como
TBDMS o TBDPS y E y R^{2} tienen el mismo significado que en la
fórmula (I).
El compuesto de fórmula (XIV-4),
obtenido en analogía con el correspondiente éter
terc-butildimetilsilílico (Chemistry - A European Journal
(2002), 8(7), 1670-81), puede ser sometido a
una reacción de Wittig con trifenilfosforano de metilideno en
presencia de n-BuLi en THF entre -70ºC y 0ºC. El resultante
derivado de metilideno de fórmula (XIV-5) puede ser
sometido a una cis-dihidroxilación asimétrica mediante
tratamiento con mezclas AD (mezcla AD \alpha o mezcla AD \beta)
en presencia de metanosulfonamida en una mezcla de
agua/2-metil-2-propanol,
tal como se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de
inducción depende del ligando quiral contenido en la mezcla, ya sea
un ligando basado en la dihidroquinina en la mezcla AD \alpha o un
ligando basado en la dihidroquinidina en la mezcla
AD \beta.
AD \beta.
Puede hacerse reaccionar el diol resultante de
fórmula (XIV-6) de forma selectiva con p-TsCl
en presencia de TEA en un disolvente como DCM entre 0ºC y ta. El
correspondiente tiosilato de fórmula (XIV-7) puede
transformarse en el epóxido de fórmula (XIV-8) en
presencia de NaH entre -20ºC y ta. A continuación, puede hacerse
reaccionar al epóxido con la anilina E-NH_{2},
tal como se ha descrito previamente. El derivado de aminoalcohol de
fórmula (XIV-9) puede transformarse en la
correspondiente oxazolidinona de fórmula (XIV-10)
tal como se ha descrito previamente. A continuación, este compuesto
intermedio puede ser tratado bajo condiciones ácidas (por ejemplo,
AcOH) para dar el correspondiente diol de fórmula
(XIV-11), que puede transformarse en el compuesto
de fórmula (XIV-12) después de escisión con
periodato. Acto seguido, el compuesto de fórmula
(XIV-12) puede convertirse, en una o más etapas,
usando procedimientos estándar, en el compuesto deseado de fórmula
(XIVb).
Los aldehídos de fórmula (XV) se preparan
siguiendo los procedimientos de la bibliografía o a partir de los
correspondientes derivados de fórmula (X) (L^{1} = Br) mediante
tratamiento con un alquilo de litio, tal como n-BuLi, a una
temperatura que oscila entre -80ºC y -30ºC y el apagado subsiguiente
de la especie de litio con DMF, tal como se describe en J. Org.
Chem. (1980), 45, 1514. Una ruta alternativa para generar los
aldehídos de fórmula (XV) consiste en hacer reaccionar los derivados
de fórmula (X) (en los que L^{1} = OTf, Br o Cl) con ácido
trans-fenilvinil borónico bajo condiciones de acoplamiento de
Miyaura-Suzuki (véase Synth. Commun. (1981), 11,
513) o con tributilestannano bajo condiciones típicas de
acoplamiento de Stille, empleando una sal de paladio, una base
inorgánica como K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}, en un disolvente
ac. como una mezcla de dioxano-agua a una
temperatura que oscila entre 20º y 100ºC. El correspondiente alqueno
puede transformarse directamente en el aldehído de fórmula (XV)
mediante ozonólisis (corriente de O_{3} y apagando después con
dimetilsulfuro o con PPh_{3}) o por medio de escisión con
periodato del diol intermedio usando NaIO_{4} en acetona ac. El
diol se obtiene usando una cantidad catalítica de tetróxido de osmio
en presencia de un cooxidante como NMO en disolvente ac., tal como
una mezcla de acetona-agua o
DCM-agua (véase Cha, J.K. Chem. Rev. (1995), 95,
1761-1795).
Los compuestos intermedios de fórmula (XVII) en
los que D es O o CH_{2} se obtienen mediante una reacción de
hidroestannación de los derivados de alquino de fórmula
(XVII-I)
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en la que D, R^{2} y E son según
se define en la fórmula (I), usando un hidruro tributílico de estaño
y una cantidad catalítica de o bien una sal de paladio o un
complejo de molibdeno, generando una mezcla E:Z del intermedio de
vinilestannano, tal como se describe en J. Org. Chem. (1990), 55,
1857. Los alquinos requeridos pueden obtenerse a partir de los
correspondientes aldehídos de fórmula (XX) usando o bien el
protocolo Corey-Fuchs (formación de dibromuro
geminal, seguido de tratamiento con n-BuLi), tal como se
describe en Tetrahedron Lett. (1972), 3769 o usando el derivado de
diazo dimetil-2-oxopropilfosfonato
(lo que ha dado en llamarse reactivo de Ohira, Synth. Com. (1989),
19, 561) o dimetildiazometilfosfonato, según se describe en Synlett
(2003), 59 y Synlett (1996), 521. El alquino, en el que B es
C(OH) y D es CH_{2}, puede obtenerse conforme al documento
WO
2004/035569.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XVIIIa) en los que A es CHOHCH_{2}, B es CH, D es O y
R^{1} es CH_{2}OH pueden obtenerse usando la ruta sintética
mostrada a continuación en el Esquema 8.
Esquema
8
En el Esquema 8, U, X, E y R^{1} tienen el
mismo significado que en la fórmula (I) y PG representa un grupo
protector como TBDMS o TBDPS.
Puede hacerse reaccionar a los derivados de
bromo de fórmula (XVIII-1), convertidos en su
especie de litio generada in situ mediante reacción con
n-BuLi entre -80º y -30ºC en un disolvente como THF o éter,
con los aldehídos de fórmula (XIV-12) para dar los
compuestos de fórmula (XVIIIa).
Los compuestos intermedios de fórmula (XIX) se
obtienen mediante acoplamiento de Stille entre tributil vinil
estannano y los compuestos intermedios de fórmula (VIa) o los
compuestos intermedios de fórmula (X) en presencia de un
catalizador de paladio, tal como PdCl_{2}
(PPh_{3})_{2}, tal como se describe en el documento WO
2006/021448.
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Los cetales de inicio de fórmula
(II-1) en los que A es CH_{2}CH_{2}, B es
C(OH) y D es CH_{2} pueden obtenerse mediante hidrogenación
del correspondiente cetal acetilénico (obtenido, por ejemplo,
conforme a J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 1626-28
(R^{2} = H)) o del correspondiente cetal vinílico de fórmula
(II-1a) sobre un metal noble como el paladio
en un disolvente como EA o MeOH.
Los cetales vinílicos de inicio de fórmula
(II-1a), que son compuestos de fórmula
(II-1) en los que A es CH=CH, B es CH y D es O o
CH_{2}, pueden obtenerse usando la ruta sintética mostrada a
continuación en el Esquema 9.
Esquema
9
En el Esquema 9, U, X y R^{1} tienen el mismo
significado que en la fórmula (XV), D y R^{2} tienen el mismo
significado que en la fórmula (I) y R' representa
1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo.
Tal como se ha definido previamente, puede
hacerse reaccionar a los derivados de aldehído de fórmula (XV) con
los derivados de sulfona de fórmula
(II-1-1) en presencia de una base
como LiHMDS o KHMDS en un disolvente como 1,2-DME,
DMF o tolueno entre -80ºC y -30ºC, según reseña de Blakemore, P.R en
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002),
2563-2585.
Los derivados de sulfona de fórmula
(II-1-1) se generan a partir de los
alcoholes correspondiente (alcoholes que son obtenidos ya sea por
desprotección de los compuestos de fórmula
(II-1-9) o mediante reducción de los
compuestos de fórmula (II-1-5) con
NaBH_{4} o LiBH_{4}, describiéndose posteriormente en la
presente solicitud la preparación de los compuestos de fórmulas
(II-1-9) o
(II-1-5)) usando un acoplamiento de
Mitsunobu (tal como se reseña en O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1)
con
1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol
en presencia de DEAD o DIAD y PPh_{3}. La reacción puede llevarse
a cabo en una amplia gama de disolventes, como DMF, THF o DCM, y
dentro de un amplio intervalo de temperaturas (entre -78ºC y 50ºC).
Una ruta alternativa para formar el sulfuro intermedio requiere la
activación del alcohol, como, por ejemplo, un tosilato, un triflato
o un mesilato, mediante tratamiento con p-TsCl, anhídrido
trifluorometanosulfónico o MsCl, respectivamente, en presencia de
una base orgánica como TEA entre -40ºC y 60ºC en un disolvente
aprótico seco, como DCM, MeCN o THF. Una vez activada, la reacción
con NaI o KI en acetona a una temperatura que oscila entre 0ºC y
65ºC, forma el correspondiente yoduro. Este sirve como agente
alquilante del
1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol.
La reacción de alquilación se lleva a cabo en presencia de una base
como KOH o NaOH en un disolvente como EtOH a una temperatura que
oscila entre -20ºC y 70ºC. El sulfuro se transforma en la
correspondiente sulfona por medio de una reacción de oxidación.
Puede emplearse una amplia gama de agentes oxidantes, como MCPBA en
un disolvente como DCM u oxone® en un disolvente como MeOH ac.
(véase Tetrahedron Letters (1981), 22, 1287), o peróxido de
hidrógeno ac. en presencia de amonio heptamolibdato tetrahidrato en
EtOH (véase J. Org. Chem. (1963), 28, 1140).
Los cetales de fórmula (II-1) en
los que A es NHCO pueden prepararse a partir de los ácidos
carboxílicos de fórmula (II-1-2)
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(siguiendo la estrategia descrita
en la sección d) de los anteriores "Procedimientos generales de
preparación") o a partir de las amidas de fórmula
(II-1-3)
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(siguiendo la estrategia descrita
en la sección e) de los anteriores "Procedimientos generales de
preparación"). En las fórmulas
(II-1-2) y
(II-1-3), D y R^{2} tienen el
mismo significado que en la fórmula
(I).
Los ácidos carboxílicos de fórmula
(II-1-2) y las amidas de fórmula
(II-1-3) y en los que D es CH_{2}
(en lo sucesivo, respectivamente, los ácidos carboxílicos de fórmula
(II-1-2a) y las amidas de
fórmula (II-1-3a)) pueden
prepararse (por ejemplo) usando la ruta sintética mostrada a
continuación en el Esquema 10 (en el que se han omitido las etapas
de protección/desprotección en la cadena lateral R^{2}, requeridas
cuando R^{2} es hidroxialquilo).
Esquema
10
En el Esquema 10, R^{2} tiene el mismo
significado que en la fórmula (I).
Puede hacerse reaccionar al compuesto de inicio,
éster metílico del ácido
4-piperidin-1-il-ciclohex-3-enecarboxílico
(preparado según se describe en el documento US 4.221.800) (Esquema
10), con un haluro de fórmula R^{2}-Hal (siendo
Hal un átomo halógeno). Después de la hidrólisis, la cetona de
fórmula (II-1-4) puede convertirse
en el correspondiente derivado de cetal de fórmula
(II-1-5) y, a continuación, en el
ácido carboxílico de fórmula
(II-1-2a) o en la amida de
fórmula (II-1-3a), usando
procedimientos ya descritos previamente o bien conocidos para una
persona versada en la técnica.
Los ácidos carboxílicos de fórmula
(II-1-2) y las amidas de fórmula
(II-1-3) en los que D es O (en lo
sucesivo, respectivamente, los ácidos carboxílicos de fórmula
(II-1-2b) y las amidas de
fórmula (II-1-3b)) pueden
prepararse (por ejemplo) usando la ruta sintética mostrada a
continuación en el Esquema 11 (en el que se han omitido las etapas
de protección/desprotección en la cadena lateral R^{2}, requeridas
cuando R^{2} es hidroxialquilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
En el Esquema 11, PG_{1} y PG_{2}
representan grupos protectores que son ortogonales, es decir, el
grupo protector PG_{1} puede ser eliminado sin afectar al grupo
protector PG_{2} (por ejemplo, PG_{1} es bencilo y PG_{2}
representa un grupo protector sililo, tal como terc-butil
dimetilsililo o terc-butildifenilsililo, o viceversa) y
R^{2} representa alquilo, alquenilo, hidroxialquilo o
alcoxicarbonilalquilo.
Puede hacerse reaccionar al compuesto de fórmula
(II-1-6) (Esquema 11) o con
alil-trimetilsilano o con cloruro de alilo y
1,1,1,2,2,2-hexametil-disilano. A
continuación, el grupo protector PG_{1} del compuesto resultante
de fórmula (II-1-7) puede ser
eliminado para dar como compuesto intermedio el alcohol libre, que
puede ser oxidado en el derivado de cetona de fórmula
(II-1-8). La protección de la cetona
da el derivado de cetal de fórmula
(II-1-9), que puede ser transformado
a continuación en el correspondiente cetal
(II-1-10) usando procedimientos
conocidos para las personas versadas en la técnica y que puede ser
convertido ulteriormente en el ácido carboxílico de fórmula
(II-1-2b) y en la amida de
fórmula (II-1-3b), usando
procedimientos ya descritos previamente o bien conocidos para una
persona versada en la técnica.
Los cetales de fórmula
(II-1b), que son compuestos de fórmula
(II-1) en los que A es OCH_{2}, pueden prepararse
siguiendo la misma estrategia descrita en la sección c) de los
anteriores "Procedimientos generales de preparación",
partiendo de los compuestos de fórmula (VIa), en los que
L^{1} es Br, y los requeridos alcoholes cetálicos de fórmula
(II-1-12) o
(II-1-14) (la estructura de los
cuales se muestra a continuación en el Esquema 12), que o bien
están disponibles comercialmente o se derivan de los compuestos
intermedios descritos previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12
Por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema
12 (en el que se han omitido las etapas de protección/desprotección
en la cadena lateral R^{2}, posiblemente requeridas cuando R^{2}
es hidroxialquilo), el compuesto de fórmula
(II-1-11) o
(II-1-13) puede ser cetalizado con
etanodiol en un disolvente seco y en presencia de un catalizador
ácido, como el ácido para-toluenosulfónico entre 20ºC y
140ºC. A continuación, puede hacerse reaccionar al alcoholato del
compuesto intermedio resultante de fórmula
(II-1-12) o
(II-1-14), obtenido mediante
tratamiento con un hidruro metálico como NaH, con un compuesto de
fórmula (VIa).
Alternativamente, los éteres de fórmula
(II-1b) también pueden obtenerse mediante
reacción del alcohol de fórmula
(II-1-11) o
(II-1-13) con un compuesto de
fórmula (VI) usando los protocolos de acoplamiento de Mitsunobu
descritos anteriormente.
Los epóxidos de fórmula (IV) pueden prepararse
tal como se describe en los documentos WO 00/78748, WO 2004/02490,
WO 02/008224 o WO 2006/032466.
Los epóxidos de fórmula (V-1),
en los que PG^{1} es un grupo protector, como benciloxicarbonilo,
terc-butoxicarboni-
lo o aliloxicarbonilo, pueden prepararse conforme al documento US 4 244 961 y/o procedimientos estándar bien conocidos para la persona versada en la técnica.
lo o aliloxicarbonilo, pueden prepararse conforme al documento US 4 244 961 y/o procedimientos estándar bien conocidos para la persona versada en la técnica.
Los derivados requeridos de quinolina,
[1,5]-naftiridina y quinazolina de fórmula (VI) se
preparan siguiendo los procedimientos de la bibliografía. Por
ejemplo, pueden prepararse las
4-hidroxi-[1,5]-naftiridinas
(L^{1} = OH, U = N y X = CH) y las
4-hidroxi-quinolinas (L^{1} = OH y
U = X = CH) a partir de las correspondientes aminopiridina o
anilina mediante reacción con malonato de dietil etoximetileno para
producir el derivado del éster del ácido
4-hidroxicarboxílico con la subsiguiente hidrólisis
del ácido, seguida por la decarboxilación térmica en disolventes
inertes (J. T. Adams, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 1317). Otras
rutas a tales derivados usan la condensación de las aminopiridinas o
las anilinas sustituidas con
2,2-dimetil-[1,3]dioxanodiona y
trietilortoformato seguida por el calentamiento del compuesto
intermedio resultante de
2,2-dimetil-5-[(arilamino)metilideno]-1,3-dioxano-4,6-diona
en éter difenílico a reflujo. Las quinazolinas (L^{1} = OH, Cl,
NH_{2}, X = N y U = CH) pueden prepararse a través de rutas
estándar, tal como describe T. A. Williamson en Heterocyclic
Compounds (1957), 6, 324.
Los epóxidos de fórmula (VII-1)
pueden prepararse conforme a Tetrahedron (1995), 51,
10259-280, y/o procedimientos estándar bien
conocidos para la persona versada en la técnica.
Los derivados de tetrahidropirano de fórmula
(VII-4) en los que L es CH_{2} pueden prepararse
usando J. Chem. Soc. Perkin 1 (1995), 2487-95. En
los otros casos, los compuestos de fórmula (VII-4)
pueden prepararse usando la ruta mostrada a continuación en el
Esquema 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquem
13
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 13, PG representa un grupo
protector de una función alcohólica que es diferente de un grupo
sililo (por ejemplo, acetilo, para-metoxibencilo o
metoxietoximetilo) y L es una cadena de alcanodiilo de 2 a 4 átomos
de carbono.
La función alcohólica del derivado de
tetrahidropirano de fórmula
(VII-4-1), que puede prepararse, por
ejemplo, conforme a J. Org. Chem. (1984), 49,
3994-4003, puede protegerse usando procedimientos
convencionales (véase el Esquema 13). A continuación, el compuesto
intermedio de fórmula (VII-4-2) así
obtenido puede convertirse en su derivado de alilo de fórmula
(VII-4-3) conforme a un protocolo
descrito en Bioorg. Med. Chem. (2006), 14,
3349-3367. Acto seguido, el derivado de alilo de
fórmula (VII-4-3) puede convertirse
en el compuesto deseado de fórmula (VII-4) usando
procedimientos estándar bien conocidos para la persona versada en la
técnica.
Los derivados requeridos de quinolina y
[1,5]-naftiridina de fórmula (VIII) o bien están
disponibles comercialmente o se preparan según se describe en Austr.
J. Chem. (2003), 56, 39, y en el documento WO 96/33195.
Los derivados requeridos de quinolina,
[1,5]-naftiridina y quinazolina de fórmula (X) se
preparan a partir de los correspondientes derivados de fórmula (VI),
en los que L^{1} es OH, siguiendo procedimientos análogos a los
descritos en los documentos WO 00/40554, WO 02/008224 y WO
2004/002490.
Los derivados requeridos de quinolina,
[1,5]-naftiridina y quinazolina de fórmula
(VIa) o bien están disponibles comercialmente o se preparan
siguiendo los procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, los
compuestos en los que L^{1} = Br y U = X = CH se preparan
conforme al documento WO 2003/087098, los compuestos en los que
L^{1} = Br, U = N y X = CH se preparan conforme al documento WO
2006/032466, y los compuestos en los que L^{1} = Cl y U = X = CH
se preparan conforme al documento WO 2004/089947.
Los derivados de litio de fórmula (XIII) pueden
prepararse a partir de los correspondientes fenoles mediante
reacción con PBr_{3} en DMF a 40ºC seguida por una reacción con
n-BuLi entre -80º y -30ºC en un disolvente como THF o
éter.
Los derivados requeridos de quinolina y aldehído
de [1,5]-naftiridina de fórmula (XV) o bien están
disponibles comercialmente o se preparan tal como se describe en J.
Med. Chem. (1970), 13, 1117, WO 2006/046552, WO 2006/021448 o WO
2006/032466.
En los siguientes Ejemplos se describen
realizaciones particulares de la presente invención que sirven para
ilustrar la invención con más detalle sin limitar su ámbito en modo
alguno.
1.i.
(2R,3S,6R)-6-alil-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-3,6-dihidro-2H-piran-3-ol:
A una solución de
(2R,3S,6R)-6-alil-2-hidroximetil-3,6-dihidro-2H-piran-3-ol
(obtenido tal como se describe en Eur. J. Org. Chem. (2003),
2418-2427; 31,55 g, 185,4 mmol) enfriada con hielo
en DCM (650 ml) se añadió imidazol (24,96 g, 2 eq.). Se añadió gota
a gota una solución de terc-butilclorodifenilsilano (50,45
g, 210,7 mmol) en DCM (130 ml) a lo largo de 90 min. Después de 2 h,
se añadió NaHCO_{3} ac. sat. (250 ml). La producción tras la
cromatografía (Hex/EA 5:1) fue de 51,52 g (68%; aceite
amarillo).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,74-7,68 (m, 4H); 7,47-7,38 (6H);
5,87-5,76 (m, 3H); 5,10-5,04 (m,
2H); 4,19-4,15 (m, 2H); 3,89 (dd, J = 5,3, 10,0 Hz,
1H); 3,79 (dd, J = 7,3, 10,0 Hz, 1H); 3,68 (m, 1H); 2,70 (br s, 1H);
2,38 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 1,09 (s, 9H).
1.ii.
(2RS)-3-[(2R,5S,6R)-6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-5-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran
-2-il]-propano-1,2-diol:
A una solución del compuesto intermedio 1.i
(51,52 g, 126,1 mmol) en
2-metil-2-propanol
(560 ml), EA (15 ml) y agua (560 ml) se añadieron ferricianuro de
potasio (189,48 g, 3 eq.), K_{2}CO_{3} (67,10 g, 3 eq.),
(DHQD)_{2}PHAL (1,5121 g, 0,015 eq.) y osmato de potasio
dihidrato (0,1907 g, 0,004 eq.). La mezcla de reacción se agitó
durante dos días y se añadió bisulfito de sodio (150,92 g). Se
decantaron las dos capas y la capa ac. se extrajo dos veces con EA
(2 x 350 ml). La producción tras el tratamiento de extracción y la
cromatografía (Hex/EA 1:1, después EA) fue de 36,33 g (65%; aceite
amarillo). El compuesto se obtuvo como una mezcla 2:1 de
epímeros.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,71-7,65 (m, 4H);
7,47-7,40 (m, 6H); 5,80-5,65 (m,
2H); 4,95 (m, 1H); 4,50-4,35 (m, 3H);
3,92-3,28 (m, 7H); 1,80-1,65 (m,
1,33H); 1,17 (m, 0,67H); 0,99 (s, 9H).
1.iii.
(2R,3S,6R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-6-(4RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-3,6-dihidro-2H-piran-3-ol:
A una solución del compuesto intermedio 1.ii
(34,83 g, 78,7 mmol) en DCM (575 ml) se añadieron a ta PTSA (0,90 g,
4,7 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (24 ml, 195,2 mmol).
Después de 2 h., se añadieron agua (100 ml) y NaHCO_{3} saturado
(200 ml) y se separaron las dos fases. La capa ac. se extrajo con
DCM (260 ml). La producción tras la cromatografía (Hex/EA 1:1) fue
de 36,19 g (aceite amarillo). El compuesto se obtuvo como una mezcla
2:1 de epímeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,72-7,67 (m, 4H); 7,50-7,39 (m,
6H); 5,85-5,77 (m, 2H); 4,23-3,41
(m, 8H); 2,80 (br s, 1H); 2,06 (m, 0,33H); 1,80-1,65
(1,67H); 1,40 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,09 (s, 9H).
1.iv.
(2R,3S,6R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-6-((4RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-tetrahidro-pi-ran-3-ol:
A una solución del compuesto intermedio 1.iii
(36,16 g, 74,9 mmol) en EA (600 ml) se añadió óxido de platino
hidrato (1,1 g, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo
hidrógeno durante 2 h. Se eliminó el catalizador mediante filtración
y el filtrado se concentró hasta quedar seco para dar el alcohol del
título (36,18 g, 99% de rendimiento) como un aceite espeso. El
compuesto se obtuvo como una mezcla 2:1 de epímeros.
MS (ESI, m/z): 485,2 [M+H^{+}].
1.v.
(2R,6S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-6-((4RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)
-dihidro-piran-3-ona:
A una solución del compuesto intermedio 1.iv (12
g, 24,75 mmol) en DCM (100 ml) se añadió una solución de periodinano
Dess-Martin (15% en peso en DCM, 50 ml). La mezcla
se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM
(30 ml) y se lavó con NaHCO_{3} sat. (30 ml). La producción tras
el tratamiento de extracción y la cromatografía (Hex/EA 3:1) fue de
10,9 g (91%; aceite incoloro). El compuesto se obtuvo como una
mezcla 2:1 de epímeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3},) \delta:
7,72-7,61 (m, 4H); 7,46-7,38 (m,
6H); 4,55 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,13-3,90 (m, 7H);
3,59 (m, 1H); 2,65-2,59 (m, 2H);
2,2-2,05 (m, 1,33H); 1,91-1,71 (m,
2,66H); 1,42 (s, 3H); 1,38 (s, 2H); 1,36 (s, 1H); 1,05 (s, 9H).
1.vi.
terc-butil-(2S,6S)-{6-[(4RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-3-metileno-tetrahidro-piran-2-ilmetoxi}-di-fenil-silano:
A una suspensión de bromuro de
metiltrifenifosfonio (11,1 g, 31,0 mmol) en THF (75 ml), enfriada
hasta -78ºC, se añadió n-BuLi (2,5 N en Hex, 12,5 ml, 31,2
mmol). La mezcla se agitó 15 min a esta temperatura y, a
continuación, 45 min a 0ºC. Tras enfriar hasta -78ºC, se añadió una
solución del compuesto intermedio 1.v (7,5 g, 15,5 mmol) en THF (25
ml). La reacción se agitó durante 1 h a la misma temperatura antes
de un calentamiento gradual hasta la ta. La reacción prosiguió
durante 3 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo salmuera (100
ml). Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa ac. con EA
(100 ml). La producción tras la cromatografía (Hex/EA 5:1) fue de
7,3 g (99 %; aceite incoloro). Este compuesto se obtuvo como una
mezcla 2:1 de epímeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,72-7,67 (m, 4H); 7,46-7,38 (m,
6H); 4,85-4,79 (m, 2H); 4,26-4,22
(m, 2H); 4,12-3,71 (varios m, 3H); 3,57 (t, J = 7,8
Hz, 0,33H); 3,52 (t, J = 8,0Hz, 1H); 2,30 (m, 2H); 1,92 (m, 0,33H);
1,77-1,57 (m, 3,66H); 1,39 (s, 3H); 1,35 (s, 1H);
1,32 (s, 2H); 1,07 (s, 9H).
1.vii.
(2R,3R,6S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-6-((4RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-3-hidroxime-til-tetrahidro-piran-3-ol:
A una solución del compuesto intermedio 1.vi
(7,4 g, 15,4 mmol) en
2-metil-2-propanol
(75 ml) y agua (75 ml) se añadieron mezcla AD \beta (22 g) y
metanosulfonamida (1,9 g). La mezcla de reacción se agitó a ta
durante 20 h. Se añadió bisulfito de sodio (25 g). Se decantaron las
dos capas y se extrajo la capa ac. con EA (200 ml). La producción
tras el tratamiento de extracción y la cromatografía (EA/Hept 3:2)
fue de 6,0 g (75%; aceite incoloro). Este compuesto se obtuvo como
una mezcla 2:1 de epímeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,71-7,66 (m, 4H); 7,50-7,40 (m,
6H); 4,17-3,41 (varios m, 9H); 3,05 (br s, 1H); 2,75
(br s, 1H); 2,06 (m, 0,33H); 1,78-1,55 (m, 5,66H);
1,39 (s, 3H); 1,35 (s, 1H); 1,32 (s, 2H); 1,09 (s, 9H).
1.viii. Éster
(2R,3R,6S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-6-(4RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan
-4-ilmetil)-3-hidroxi-tetrahidro-piran-3-ilmetil
del ácido
tolueno-4-sulfónico:
A una solución enfriada por hielo del compuesto
intermedio 1.vii (6 g, 11,65 mmol) en DCM (60 ml) se añadieron
4-DMAP (2,15 g) y p-TsCl (2,7 g). La reacción
se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se dejó que la mezcla de
reacción se calentase hasta la ta y la reacción prosiguió durante 2
h. En ese momento, se añadieron DMAP (0,5 g) y p- TsCl (1
g). Después de 2 h, se concentró la mezcla de reacción y el residuo
fue sometido a cromatografía (Hept/EA 2:1, después 1:2) para dar el
compuesto del título (4,8 g, 61% de rendimiento) como un aceite
incoloro. Este compuesto se obtuvo como una mezcla 2:1 de
epímeros.
MS (ESI, m/z): 629,3 [M+H^{+}].
1.ix.
terc-butil-(3R,4R,6S)[6-((4RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1,5-dioxa-espiro[2,5]
oct-4-ilmetoxi]-difenil-silano:
A una solución enfriada por hielo del compuesto
intermedio 1.viii (4,8 g, 7,17 mmol) en THF (70 ml) se añadió NaH
(0,7 g). Se añadió MeOH (4 ml) gota a gota y la reacción prosiguió
durante 2 h con calentamiento hasta ta. La mezcla de reacción se
apagó añadiendo NHCO_{3} saturado (100 ml) y EA (200 ml). Se
decantaron las dos capas y la capa ac. se extrajo una vez con EA
(200 ml). La producción tras la cromatografía (Hept/EA 2:1) fue de
3,77 g (aceite incoloro). Este compuesto se obtuvo como una mezcla
2:1 de epímeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,69-7,64 (m, 4H); 7,47-7,39 (m,
6H); 4,23-4,17 (m, 1H); 4,08-4,02
(m, 1H); 3,91-3,85 (m, t, J = 7,8 Hz, 0,33H); 3,52
(t, J = 7,9 Hz, 0,66H); 3,39 (m, 1H); 2,77 (d, J = 4,3 Hz, 0,66H);
2,75 (d, J = 4,3 Hz, 0,33H); 2,66 (d, J = 4,3 Hz, 0,66H); 2,65 (d,
J = 4,3 Hz, 0,33H); 2,10 (m, 1H); 1,97 (m, 0,33H);
1,76-1,67 (m, 5,66H); 1,39 (s, 3H); 1,35 (s, 1H);
1,32 (s, 2H); 1,07 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 497,0 [M+H^{+}].
1.x.
(2R,3R,6S)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-metil]-6-((4RS)-2,2-dimetetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-tetrahidro-piran-3-ol:
Una solución del compuesto intermedio 1.ix
(3,77g, 7,6mmol) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina
(1,15 g, 1 eq.) en EtOH (27 ml) y agua (3 ml) se calentó a 90ºC
durante 40 h. Después de enfriar, el disolvente se eliminó al vacío
y el residuo fue sometido a cromatografía sobre SiO_{2} (Hept/EA
2:1) para dar el amino alcohol del título (3,2 g, 65% de
rendimiento) contaminado con algo de la anilina sin reaccionar.
MS (ESI, m/z): 648,1 [M+H^{+}].
\newpage
1.xi.
(5R,6R,8S)-6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-((4RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona:
A una mezcla enfriada por hielo del compuesto
intermedio 1.x (3,2 g, 4,94 mmol) en DCM (25 ml) se añadieron
piridina (1,2 ml) y trisfosgeno (0,8 g). La reacción se agitó 1 h a
0ºC. La mezcla de reacción se apagó añadiendo NaHCO_{3} saturado
(100 ml). Se decantaron las dos capas, y la capa org. se concentró
hasta quedar seca. El residuo se rebajó en EA (200 ml), se lavó con
una solución de sulfato de cobre sat. (100 ml), agua (2 x 50 ml), y
salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró hasta quedar seco. El residuo fue sometido a cromatografía
(Hept/EA 2:1) para dar la oxazolidinona del título (2,3 g, 69% de
rendimiento) como una espuma incolora. Este compuesto se obtuvo
como una mezcla 2:1 de epímeros.
MS (ESI, m/z): 674,0 [M+H^{+}].
1.xii.
6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-(2,3-dihidroxi-propil)-1,7-dio-xa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona:
Una solución del compuesto intermedio 1.xi (2,3
g, 3,41 mmol) en THF (5 ml), AcOH (15 ml) y agua (5 ml) se calentó a
60ºC durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
concentró hasta quedar seca y el residuo se repartió entre
NaHCO_{3} saturado y EA (200 ml). La capa ac. se extrajo
adicionalmente con EA (200 ml). Tras el tratamiento de extracción,
se obtuvieron 2,1 g de una espuma marrón. El material pasó a la
etapa siguiente sin purificación adicional. Este compuesto se obtuvo
como una mezcla 2:1 de epímeros.
MS (ESI, m/z): 634,1 [M+H^{+}].
1.xiii.
[(5R,6R,8S)-6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2
-oxo-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]dec-8-il]-acetaldehído:
A una solución del compuesto intermedio 1.xii
(crudo, 3,41 mmol) en acetona (30 ml) se añadió una solución de
periodato de sodio (1,82 g, 2,5 eq.) en agua (10 ml). La reacción
prosiguió durante 40 min. Se añadió agua (100 ml). Los volátiles se
eliminaron al vacío y el residuo se extrajo con EA (2 x 150 ml). La
producción tras la cromatografía (Hept-EA
1-1) fue de 2,0 g (97% de rendimiento; sólido
blanco).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,77 (t, J =
1,8 Hz, 1H); 7,69-7,64 (m, 4H);
7,50-7,39 (m, 6H); 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 6,88
(dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 8,8Hz, 1 H); 4,34 (m, 1H);
4,29-4,24 (m, 4H); 4,00-3,92 (m,
4H); 3,42 (d, J = 9,2Hz, 1H); 2,76 (ddd, J = 2,0, 7,6, 16,8 Hz, 1H);
2,51 (ddd, J = 1,7, 5,2, 16,8 Hz, 1H); 2,11-1,72
(m, 4H); 1,07 (s, 9H).
1.xiv.
(5R,6R,8S)-6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-3-(2,3-dihidrobenzol[1,4]dioxin-6-il)-8-((2R)-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona
y
(5R,6R,8S)-6-(terc-butil-difenilsilaniloximetil)-3-(2,3-dihidro-benzol[1,4]dioxin-6-il)-8-((2S)-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona:
A una solución de
8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina
(1,2 g, 5 mmol; preparada conforme al documento WO 2006/032466) en
THF (25 ml) se añadió n-BuLi (2,5N en Hex, 2 ml, 5 mmol) a
-78ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 25 min y se
añadió rápidamente una solución del compuesto intermedio 1.xiii (2
g, 3,32 mmol) en THF (15 ml). La reacción prosiguió 15 min y se
añadió NaHSO_{4} al 10% (50 ml). A continuación, se calentó la
reacción hasta la ta. Se decantaron las dos capas y se extrajo la
capa ac. con EA (100 ml). La producción tras el tratamiento de
extracción y la cromatografía (Hept/EA 2:1) fue de 0,7 g (27%;
espuma amarillenta) de un primer isómero y de 0,6 g de un segundo
isómero (23%; espuma amarillenta) parcialmente contaminado con su
epímero.
- Primer isómero eluyente:
- MS (ESI, m/z): 762,0 [M+H^{+}].
- Segundo isómero eluyente:
- MS (ESI, m/z): 762,0 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
1.xv.
(5R,6R,8S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]
naftiridin-4-il)-etil]-6-hidroximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona
y
(5R,6R,8S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-6
-hidroximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona:
Se agitó una solución del primer isómero
eluyente del compuesto intermedio 1.xiv (0,1 g, 0,13 mmol) en
TFA-agua (4-1, 2,5 ml) a ta durante
la noche. Después de la concentración hasta quedar seco, el residuo
se repartió entre NaHCO_{3} saturado (10 ml) y EA (30 ml). Se
añadió NaHCO_{3} sólido (0,2 g). Se decantaron las dos capas y la
capa org. se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
hasta quedar seca. El residuo se agitó durante 20 min en MeOH y se
concentró hasta quedar seco. La producción tras la cromatografía
(DCM/MeOH 19:1) fue de 0,045 g (65% de rendimiento; espuma
blanca).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 8,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,78
(d, J = 4,5 Hz, I H); 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 2,6 Hz,
1H); 6,97 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 5,62
(m, 1H); 5,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 4,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 4,23
(m, 4H); 4,12-4,06 (m, 2H); 4,03 (s, 3H);
3,71-3,65 (m, 2H); 3,60-3,51 (m,
2H); 2,16 (m, 1H); 2,05-1,77 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 523,8 [M+H^{+}].
Partiendo del segundo isómero eluyente del
compuesto intermedio 1.xiv (contaminado con su epímero, 0,1 g) y
realizando la misma secuencia de reacción, se obtuvo el segundo
epímero (0,048 g, 70% de rendimiento) como una espuma blanca. Este
compuesto estaba contaminado con vestigios de su epímero.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 8,78 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,78
(d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 2,6 Hz,
1H); 6,98 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 5,76
(m, 1H); 5,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 4,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 4,23
(m, 4H); 4,12-4,06 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 3,91 (t,
J = 5,0 Hz, 1H); 3,71-3,62 (m, 3H); 2,40 (m, 1H);
2,00-1,96 (m, 2H); 1,75 (m, 1H);
1,63-1,49 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 523,8 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
2.i. Éster etílico del ácido
cis/trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-metil]-4-hidroxi
ciclohexanocarboxílico:
Se calentó a reflujo durante la noche una
solución de éster etílico del ácido
1-oxa-espiro[2,5]octano-6-carboxílico
obtenido conforme a Tetrahedron, 1995, 51, 10259-80,
(4,5 g, 24,4 mmol) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina
(3,7 g, 24,4 mmol) en EtOH/agua (9:1, 100 ml). La mezcla se
concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía (Hex:EA 2:
1) para dar los amino alcoholes del título (7,7 g, 94% de
rendimiento) como un aceite anaranjado.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta:
6,60-6,50 (m, 1H); 6,20-6,10 (m,
2H); 5,90-5,70 (m, 1H); 4,10-3,90
(m, 6H); 3,90-3,80 (m, 2H);
2,40-2,20 (m, 1H); 1,80-1,40 (m,
7H), 1,40-1,20 (m, 2H); 1,10-1,00
(m, 4H).
2.ii. Éster etílico del ácido cis y
trans-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico:
Se añadió trifosgeno (2,7 g, 9 mmol) porción a
porción a una solución del compuesto intermedio 2.i (7,7 g, 23 mmol)
y TEA (9,6 ml, 69 mmol) en DCM (300 ml). La mezcla se agitó a ta
durante 4h, se añadió NaHCO_{3} sat. y se agitó vigorosamente la
mezcla durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se
extrajo y se cromatografió (Hex: EA 1:1) para dar, en primer lugar,
el compuesto trans (2 g) y, a continuación, el derivado
cis
(4 g) como aceites amarillentos.
(4 g) como aceites amarillentos.
Isómero trans:
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,11 (d, J
= 2,5 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,8 Hz,
1H); 4,30-4,15 (m, 4H); 4,10-4,00
(m, 3H); 3,74 (s, 2H); 2,50-2,35 (m, 1H);
2,00-1,80 (m, 4H); 1,80-1,40 (m,
4H); 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero cis:
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,11 (d, J
= 2,5 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,8 Hz,
1H); 4,30-4,15 (m, 4H); 4,10-4,00
(m, 3H); 3,74 (s, 2H); 2,50-2,35 (m, 1H);
2,00-1,60 (m, 8H); 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
2.iii. Ácido
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico:
Se agitó vigorosamente a ta durante la noche una
mezcla del compuesto intermedio 2.ii (isómero cis, 4 g, 11
mmol) y LiOH\cdotH_{2}O (0,46 g, 11 mmol) en THF:MeOH:H_{2}O
(2:2:1, 150 ml). La mezcla se acidificó con HCl 1M y se diluyó con
EA. La producción tras el tratamiento de extracción fue de 3,24 g
(88% de rendimiento; sólido grisáceo).
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,11 (d, J
= 2,5 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,8 Hz,
1H); 4,30-4,15 (m, 4H); 4,10-4,00
(m, 1H); 3,74 (s, 2H); 2,20-2,05 (m, 1H);
2,00-1,60 (m, 8H).
2.iv.
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-hidroximetil-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona:
Se añadió un complejo BH_{3}\cdotTHF (1M en
THF, 6,7 ml) a una solución del compuesto intermedio 2.iii (1,5 g,
4,5 mmol) en THF. La mezcla se agitó a ta durante 3 h, se apagó
cuidadosamente con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió varias veces en MeOH y se reconcentró. El producto se
cristalizó por fin a partir de éter:EA para dar el alcohol del
título (0,95 g, 66% de rendimiento) como un sólido incoloro.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,14 (d, J
= 2,5 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,8 Hz,
1H); 4,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H); 4,30-4,15 (m, 4H);
3,79 (s, 2H); 3,30-3,15 (m, 2H);
2,00-1,50 (m, 6H); 1,50-1,35 (m,
1H); 1,20-1,00 (m, 2H).
2.v.
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona:
Se añadió DIAD (0,22 ml, 1,1 mmol) gota a gota a
una solución del alcohol 2.iv (0,32 g, 1 mmol),
6-metoxiquinolin-4-ol
(0,265 g, 1 mmol) y trifenilfosfina (0,29 g, 1,1 mmol) en THF (15
ml). La mezcla se agitó a ta durante la noche, se concentró al
vacío, se purificó mediante cromatografía (EA:MeOH 9:1) y se
cristalizó a partir de éter/MeOH para dar el compuesto del título
(0,14 g, 30% de rendimiento) como un sólido beis.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,57 (d, J
= 5,1 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,45-7,35
(m, 2H); 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,05-6,90 (m,
2H); 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,30-4,15 (m, 4H);
4,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,76 (s, 2H);
2,10-1,95 (m, 3H); 1,95-1,80 (m,
2H); 1,80-1,65 (m, 2H); 1,65-1,50
(m, 2H).
MS (ESI, m/z): 476,7 [M+H^{+}].
Se preparó el compuesto del título partiendo del
compuesto intermedio 2.iv (1 mmol) y
6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ol
(1 mmol; preparado conforme al documento WO 2004/014361), usando el
procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.v. Se aisló el compuesto del
título como un sólido incoloro (0,32 g, 68% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,60 (d, J
= 5,19 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 9,03 Hz, 1H); 7,25-7,18
(m, 2H); 7,11 (d, J = 2,58 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,64, 8,85 Hz,
1H); 6,85 (d, J = 8,82 Hz, 1H); 4,30-4,15 (m, 4H);
4,14 (d, J = 6,03 Hz, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,76 (s, 2H);
2,10-1,95 (m, 3H); 1,95-1,80 (m,
2H); 1,80-1,50 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 477,7 [M+H^{+}].
4.i. Éster bencílico del ácido
4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-metil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico:
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite
anaranjado a partir de un éster bencílico del ácido
1-oxa-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico
(preparado como en el documento US 4 353 901; 0,495 g; 2 mmol) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina
(0,30 g, 2 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, etapa
2.i. La producción tras el tratamiento de extracción y la
cromatografía (eluyente: Hex/EA 2:1, 1:1) fue de 0,61 g (77%).
MS (ESI, m/z): 291,2 [M+H^{+}].
4.ii. Éster bencílico del ácido
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico:
El compuesto del título (0,34 g, 100%) se
preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.ii,
partiendo del amino alcohol 4.i (0,30 g, 0,75 mmol) y
trifosgeno.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,45-7,30 (m, 5H); 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 6,98
(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 5,16 (s, 2H);
4,30-4,15 (m, 4H); 4,10-3,90 (br,
2H); 3,70 (s, 2H); 3,60-3,30 (m, 2H);
2,10-1,90 (m, 2H); 1,90-1,60 (m,
2H).
4.iii.
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona:
Se hidrogenó una solución del compuesto
intermedio 4.ii (0,34 g, 0,8 mmol) en EA (50 ml) bajo atmósfera
normal de H_{2} usando Pd/C al 10% (0,085 g, 0,1 eq) durante 6 h.
El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró
al vacío. Se aisló la amina del título (0,12 g, 51% de rendimiento)
como un aceite parduzco.
MS (ESI, m/z): 291,2 [M+H^{+}].
4.iv.
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2RS)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona:
Se calentó a 90ºC durante la noche una mezcla
del compuesto intermedio 4.iii (0,12 g, 0,4 mmol),
6-metoxi-4-oxiranil-quinolina
(0,083 g, 0,4 mmol, preparado conforme al documento WO 00/78748),
K_{2}CO_{3} (0,08 g, 0,58 mmol) y LiClO_{4} (0,048 g, 0,46
mmol) en DMF (4 ml). Se vertió la mezcla en agua y se diluyó con EA.
La producción tras el tratamiento de extracción y la cromatografía
(EA:MeOH 9:1, conteniendo un 1% de NH_{4}OH) fue de 0,065 g (32 %
de rendimiento; espuma beis).
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,73 (d, J
= 4,5 Hz, 1H); 7,94 (dd, J = 1,65, 8,1 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 4,5 Hz,
1H); 7,45-7,35 (m, 2H); 7,11 (d, J = 2,5Hz, 1 H);
7,00 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,8Hz, 1H); 5,49 (br,
2H); 4,30-4,15 (m, 4H); 3,92 (s, 3H); 3,78 (s, 2H);
2,80-2,60 (m, 6H); 1,95-1,80 (m,
4H).
5.i. Éster bencílico del ácido
4-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico:
El compuesto del título se obtuvo como una
espuma amarillenta partiendo de éster bencílico del ácido
1-oxa-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico
(preparado conforme al documento US 4 353 901; 0,366 g; 1,4 mmol) y
6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
(0,267g, 1,4 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, etapa
2.i. La producción tras el tratamiento de extracción y la
cromatografía (eluyente: Hex:EA 1:1, después EA) fue de 0,57 g
(90%).
MS (ESI, m/z): 427,9 [M+H^{+}].
5.ii. Éster bencílico del ácido
2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico:
Se preparó el compuesto del título (0,27 g, 67%
de rendimiento) como un sólido incoloro, partiendo del compuesto
intermedio 5.i (0,3 g, 0,75 mmol) y trifosgeno y usando el
procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.ii.
MS (ESI, m/z): 453,9 [M+H^{+}].
5.iii.
6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Se agitó a ta durante 30 h una solución del
compuesto intermedio 5.ii (0,26 g, 0,58 mmol) en TFA (6 ml). La
mezcla se concentró al vacío, se repartió entre DCM y NH_{4}OH y
se extrajo para dar la amina del título (0,19 g, 100% de
rendimiento) como un sólido amarillento.
MS (ESI, m/z): 319,9 [M+H^{+}].
5.iv.
6-{8-[(2RS)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro
[4,5]dec-3-il}-4
H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El compuesto del título (0,027 g, 9% de
rendimiento) se obtuvo como un sólido beis, partiendo de la amina
5.iii (0,19 g, 0,59 mmol) y
6-metoxi-4-oxiranil-quinolina
(0,59 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, etapa
4.iv.
MS (ESI, m/z): 521,0 [M+H^{+}].
6.i. Éster terc-butílico del
ácido
(3RS,4RS)-4-alil-1-oxa-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico:
Una solución de éster terc-butílico del
ácido
(3RS)-3-alil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
(2 g, 8,3 mmol, preparado conforme al documento EP 438 233) en MeCN
(30 ml) se trató con KOH (3,28 g, 58,5 mmol) y yoduro de
trimetilsulfonio (1,78 g, 8,77 mmol). La mezcla se agitó a 65ºC
durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta la ta, se filtró sobre
Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
(Hex/EA 9:1) para dar el epóxido del título (1,2 g, 57% de
rendimiento) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
5,90-5,60 (m, 1H); 5,15-5,05 (m,
2H); 4,20-3,40 (m, 4H); 3,00-2,80
(m, 2H); 2,60-2,40 (m, 4H);
2,20-2,00 (m, 1H); 1,51 (s, 9H).
6.ii. Éster terc-butílico del
ácido (3RS,
4RS)-3-alil-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-metil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico:
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
amarillento, partiendo del compuesto intermedio 6.i (0,6 g, 2,4
mmol) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina
(0,358 g, 2 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, etapa
2.i. La producción tras el tratamiento de extracción y la
cromatografía (eluyente: Hex/EA 4:1, después 2:1) fue de 0,45 g
(47%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
6,75-6,70 (m, 1H); 6,35-6,25 (m,
2H); 5,95-5,75 (m, 1H); 5,20-5,00
(m, 2H); 4,30-4,20 (m 4H); 3,90-3,70
(m, 1H); 3,40-3,00 (m, 4H),
2,40-2,30 (m, 1H), 2,00-1,60 (m,
6H), 1,47 (s, 9H).
6.iii. Éster terc-butílico
del ácido
(5RS,6RS)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico:
El compuesto del título (0,55 g, 100% de
rendimiento) se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2,
etapa 2.ii, partiendo del compuesto intermedio 6.ii (0,45 g, 1,1
mmol) y trifosgeno. Se recuperó como un aceite parduzco y se usó
crudo sin purificación en la etapa siguiente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,09 (d, J =
2,6 Hz, 1H); 7,01 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
5,95-5,65 (m, 1H); 5,20-5,00 (m,
2H); 4,30-4,20 (m, 4H); 4,00-3,80
(m, 2H); 3,65-3,55 (m, 1H);
3,30-2,80 (m, 2H), 2,40-1,90 (m,
3H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
6.iv.
(5RS,6RS)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]
decan-2-ona:
Una solución del compuesto intermedio 6.iii
(0,48 g, 1,1 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con TFA (2
ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se concentró al vacío, se
repartió entre DCM y NH_{4}OH y se extrajo para dar 0,37 g (100%
de rendimiento) de un aceite anaranjado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,09 (d, J =
2,6 Hz, 1H); 7,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz,
1H); 5,95-5,75 (m, 1H); 5,20-5,00
(m, 2H); 4,30-4,20 (m, 4H);
4,00-3,80 (m, 1H); 3,70-3,60 (m,
1H); 3,20-3,00 (m, 2H), 2,90-2,75
(m, 1H), 2,40-1,80 (m, 6H).
6.v.
(5RS,6RS)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8[(2RS)
2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona:
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 4, etapa 4.iv, partiendo de la amina 6.iv
(0,37 g, 1,1 mmol) y
6-metoxi-4-oxiranil-quinolina
(1,1 mmol). El compuesto del título (0,3 g, 51% de rendimiento) se
obtuvo como un aceite amarillo tras la cromatografía (EA:MeOH 9:1,
conteniendo un 1% de NH_{4}OH).
MS (ESI, m/z): 531,7 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
7.i. Éster terc-butílico del
ácido
(3RS)-3-terc-butoxicarbonilmetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico:
A una solución de diisopropilamina (13,5 ml, 96
mmol) en THF (300 ml) a -78ºC se añadió n-BuLi (2,5M en Hex,
32 ml) gota a gota. La mezcla se calentó hasta -10ºC y se
re-enfrió hasta -78ºC. A continuación, se añadió
gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidina-1-carboxílico
(10 g, 50 mmol) en THF (50 ml), y la mezcla se agitó a -78ºC
durante otros 15 min. A continuación, se añadió gota a gota una
solución de bromoacetato de terc-butilo (12,6 ml, 85 mmol) en
THF (30 ml) y HMPT (5 ml), y la mezcla se agitó a -78ºC durante 4 h
y después se calentó gradualmente hasta ta. La mezcla se rebajó en
NH_{4}Cl ac. sat. y se extrajo con EA. La producción tras el
tratamiento de extracción y la cromatografía (eluyente Hex/EA 4:1)
fue de 7,6 g (50,6%; aceite amarillento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
4,40-4,20 (m, 2H); 3,25-3,15 (m,
1H); 3,00-2,80 (m, 2H); 2,70-2,40
(m, 3H); 2,30-2,10 (m, 1H); 1,51 (s, 9H), 1,46 (s,
9H).
7.ii. Éster terc-butílico del
ácido
(3RS)-3-terc-butoxicarbonilmetil-4-metileno-piperidina-1-carboxílico:
Se suspendió bromuro de metiltrifenifosfonio
(8,5 g, 23,9 mmol) en THF (23 ml) y se trató con KOtBu (2,7 g, 23,9
mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a ta durante 1 h.
Se añadió gota a gota una solución del compuesto intermedio 7.i (3,0
g, 9,6 mmol) en THF, y la mezcla se agitó a ta durante 2 h, se
rebajó en agua y se diluyó con éter. La producción tras el
tratamiento de extracción y la cromatografía (Hex:EA 9:1) fue de
1,8 g (60%; aceite incoloro).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,80 (s, 1H);
4,75 (s, 1H); 4,60-4,20 (m, 4H);
2,80-2,60 (m, 1H); 2,50-2,25 (m,
3H); 2,25-2,10 (m, 1H); 1,48 (s, 9H); 1,46 (s,
9H).
7.iii. Éster terc-butílico
del ácido
(3RS,4RS)-4-terc-butoxicarbonilmetil-1-oxa-6-aza-espiro
[2,5]octano-6-carboxílico:
Se añadió MCPBA (70%, 1,7 g, 6,9 mmol) a una
solución del compuesto intermedio 7.ii (1,8 g, 5,8 mmol) en DCM (34
ml), agua (40 ml) y tampón de fosfato 1M (pH 8, 22,5 ml). La mezcla
fue agitada vigorosamente a ta durante 2 días. La producción tras el
tratamiento de extracción y la cromatografía (Hex/EA 4:1) fue de
1,65 g (87%; aceite incoloro).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
4,00-3,00 (m, 4H); 2,77 (t, J = 4,4 Hz, 1H); 2,65
(t, J = 4,4 Hz, 1H); 2,30-1,6 (m, 5H); 1,48 (s, 9H);
1,46 (s, 9H).
7.iv. Éster terc-butílico del
ácido
(3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilmetil-4-[(2,3-dihidro-benzo
[1,4]dioxin-6-ilamino)-metil]-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico:
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
anaranjado a partir del epóxido 7.iii (1,65 g, 5,04 mmol) y
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamina
(0,762 g, 5,04 mmol), usando el procedimiento del Ejemplo 2, etapa
2.i. La producción tras el tratamiento de extracción y la
cromatografía (eluyente Hex/EA 2:1) fue de 1,9 g (79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
6,70-6,60 (m, 1H); 6,30-6,10 (m,
2H); 4,25-4,10 (m, 4H); 3,70-3,60
(m, 1H); 3,40-2,90 (m, 3H);
2,60-2,50 (m, 1H); 2,40-2,20 (m,
1H); 1,80-1,60 (m, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,46 (s,
9H).
7.v. Éster terc-butílico del
ácido
(5RS,6RS)-6-terc-butoxicarbonilmetil-3-(2,3-dihidro-benzo
[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1
-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]
decano-8-carboxílico:
El compuesto del título (1,2 g, 60% de
rendimiento) se preparó partiendo del compuesto intermedio 7.iv (1,9
g, 3,97 mmol) y trifosgeno, usando el procedimiento del Ejemplo 2,
etapa 2.ii. Se recuperó como un sólido beis tras la cromatografía
(Hex: EA 2:1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,10-7,05 (m, 1H); 7,00-6,95 (m,
1H); 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,30-4,25 (m, 4H);
3,90-3,20 (m, 5H); 3,20-3,00 (m,
1H); 2,50-1,50 (m, 6H); 1,48 (s, 9H); 1,43 (s,
9H).
7.vi. Éster metílico del ácido
(5RS,6RS)-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6
il]acético:
Se trató una solución del compuesto intermedio
7.v (1,7 g, 3,36 mmol) en MeOH (15 ml) con una solución sat. de HCl
en MeOH (15 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h y a 60ºC
durante 90 min. La mezcla se concentró al vacío y se repartió entre
NH_{4}OH y DCM. La producción tras el tratamiento de extracción y
la cromatografía (EA:MeOH 9:1, conteniendo un 1% de NH_{4}OH) fue
de 1 g (83%; espuma incolora).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,09 (d, J =
2,6 Hz, 1H); 7,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8,8 Hz,
1H); 4,30-4,20 (m, 4H); 4,00-3,80
(m, 1H); 3,70-3,60 (m, 1H);
3,20-2,80 (m, 3H), 2,60-2,20 (m,
3H), 2,10-1,70 (m, 2H).
7.vii. Éster metílico del ácido
(5RS,6RS)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2RS)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}
acético (mezcla de isómeros):
Partiendo del compuesto intermedio 7.vi (0,9 g,
2,5 mmol) y
6-metoxi-4-oxiranil
quinolina, y usando el procedimiento del Ejemplo 4, etapa 4.iv, se
obtuvo el compuesto del título (1,1 g, 78% de rendimiento) tras la
cromatografía (eluyente EA:MeOH 9: 1, conteniendo un 1% de
NH_{4}OH) como un sólido beis.
MS (ESI, m/z): 563,8 [M+H^{+}].
Se trató una solución del compuesto 7.vii (0,2
g, 0,35 mmol) en THF (5 ml) con LiBH_{4} (15 mg, 2 eq). La mezcla
se agitó a ta durante 3 h y a 80ºC durante 3 h. Se añadió una punta
de espátula de LiAlH_{4}, y la mezcla se agitó a ta durante 1 h,
se apagó con 2 gotas de HCl diluido, se filtró sobre Celite y se
concentró. La producción tras la cromatografía (eluyente: EA: MeOH
9:1, conteniendo un 1% de NH_{4}OH) fue de 0,1 g (espuma
incolora).
MS (ESI, m/z): 537 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió hasta -20ºC una solución de
6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamina
(0,158 g, 0,9 mmol) y del compuesto intermedio 2.vi (0,3 g, 0,9
mmol) en piridina (5 ml), y se añadió POCl_{3} (0,1 ml, 1,2 eq)
gota a gota. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h y, a
continuación, se calentó gradualmente hasta ta. La suspensión espesa
resultante se diluyó con agua y se filtró. Los cristales se lavaron
con EtOH y éter se secaron bajo HV para dar el compuesto del título
(0,29 g, 66% de rendimiento) como un sólido incoloro.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 9,83 (s,
1H); 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 8,28 (d, J
= 9,1 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H);
6,98 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H); 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H);
4,30-4,20 (m, 4H); 4,16 (s, 3H); 3,78 (s, 2H);
3,90-3,80 (m, 1H); 2,10-1,60 (m,
8H).
MS (ESI, m/z): 490,6 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
10.i.
cis/trans-6-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-1-oxa-espiro[2,5]octan-6-ol:
Se obtuvo el compuesto del título (1,83 g; 87 %
de rendimiento) como un sólido incoloro a partir de
cis/trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanona
(2,0 g; 6,6 mmol; preparada conforme al documento WO 2004/035569) y
yoduro de trimetilsulfonio (1,43 g, 1,05 eq) y usando el
procedimiento del Ejemplo 6,
etapa 6.i.
etapa 6.i.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,66 (d, J
= 4,5 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H);
7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,34 y 4,31 (s, 1H); 4,03 (s, 3H);
3,30-3,10 (m, 2H); 2,59 y 2,54 (s, 2H);
2,20-2,00 (m, 2H); 1,90-1,50 (m,
6H); 1,20-1,00 (m, 2H).
10.ii. cis y
trans-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-metil]-4-[2-(6-metoxi-[1,5]
naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexano-1,4-diol:
Se hicieron reaccionar el compuesto intermedio
10.i (0,9 g, 2,86 mmol) y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina
(0,432 g, 2,86 mmol) en EtOH/H_{2}O (9:1, 10 ml) siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.i. La mezcla se concentró al
vacío y se purificó mediante cromatografía (EA/MeOH 9:1) para dar
0,61 g del isómero 1 y 0,11 g del isómero 2, cada uno como una
espuma incolora.
Isómero 1:
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,66 (d, J
= 4,5 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H);
7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,56 (dd, J = 1,6, 7,4 Hz, 1H);
6,20-6,10 (m, 2H); 4,85 (t, J = 5,9 Hz, 1H);
4,20-4,00 (m, 6H); 4,03 (s, 3H);
3,30-3,10 (m, 2H); 2,86 (d, J = 5,9 Hz, 2H);
1,80-1,60 (m, 6H); 1,55-1,35 (m,
4H).
MS (ESI, m/z): 466,0 [M+H^{+}].
Isómero 2:
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,66 (d, J
= 4,5 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 4,5. Hz, 1H);
7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,56 (dd, J = 1,6, 7,4 Hz, 1H);
6,20-6,10 (m, 2H); 4,85 (t, J = 5,9 Hz, 1H);
4,20-4,00 (m, 6H); 4,03 (s, 3H);
3,30-3,10 (m, 2H); 2,86 (d, J = 5,9 Hz, 2H);
1,80-1,60 (m, 6H); 1,55-1,35 (m,
4H).
MS (ESI, m/z): -466,0 [M+H^{+}].
10.iii. cis o
trans-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-hidroxi-8[2
(6
metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona
(isómero 1):
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
beis, partiendo del compuesto intermedio 10.ii (isómero 1, 0,60 g,
1,23 mmol) y trifosgeno (0,153 g, 0,4 eq), y usando el procedimiento
del Ejemplo 2, etapa 2.ii. La producción tras el tratamiento de
extracción y agitación en éter fue de 0,63 g (99% de
rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,69 (d, J
= 4,5 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H);
7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 2,6Hz, 1H); 6,98 (dd, J =
2,6, 8,9 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H);
4,30-4,20 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 3,76 (s, 2H);
3,30-3,10 (m, 2H); 2,05-1,60 (m,
10H).
MS (ESI, m/z): 492,0 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtuvo como un sólido beis a
partir del compuesto intermedio 10.ii. (isómero 2, 0,1 g, 0,2 mmol)
y trifosgeno (0,025 g, 0,4 eq) siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 2, etapa 2.ii. La producción tras el tratamiento de
extracción y agitación del material crudo en éter fue de 0,09 g
(85%).
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,69 (d, J
= 4,5 Hz, 1H); 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H);
7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,02 (dd, J =
2,6, 8,9 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H);
4,30-4,20 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 3,81 (s, 2H);
3,30-3,10 (m, 2H); 2,10-2,00 (m,
2H); 1,90-1,60 (m, 8H).
MS (ESI, m/z): 492,0 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
12.i. cis y trans
6-({1,4-dihidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilmetil}-amino)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
beis, partiendo del compuesto intermedio 10.i (1,5 g, 4,8 mmol) y
6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
(0,86 g, 4,8 mmol), y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2,
etapa 2.i. La producción tras el tratamiento de extracción y la
cromatografía (eluyente: EA/MeOH 9:1) fue de 0,90 g del isómero 1 y
de 0,24 g del isómero 2.
- Isómero 1:
- MS (ESI, m/z): 494,8 [M+H^{+}].
- Isómero 2:
- MS (ESI, m/z): 494,8 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
12.ii. cis o
trans-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
(isómero 1):
Se obtuvo el compuesto del título (0,5 g, 53% de
rendimiento) como un sólido beis, partiendo del compuesto 12.i
(isómero 1, 0,9 g, 1,8 mmol) y trifosgeno y usando el procedimiento
del Ejemplo 2, etapa 2.i.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,58 (s,
1H); 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,56 (d, J
= 4,5 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,07 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 4,34 (s,
1H); 4,05 (s, 3H); 3,81 (s, 2H); 3,41 (s, 2H);
3,30-3,10 (m, 2H); 2,50-2,40 (br,
1H); 2,05-1,60 (m, 10H).
MS (ESI, m/z): 520,9 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (0,066 g, 26% de
rendimiento) se obtuvo como un sólido beis usando el procedimiento
del Ejemplo 2, etapa 2.ii, partiendo del isómero 2, obtenido en la
etapa 12.i del Ejemplo 12 (0,24 g, 0,48 mmol), y trifosgeno.
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,58 (s,
1H); 8,68 (d, J = 4,5Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,0Hz, 1H); 7,56 (d, J =
4,5 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H);7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,23
(d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,07 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 4,34 (s, 1H);
4,05 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 3,41 (s, 2H); 3,30-3,10
(m, 2H); 2,50-2,40 (br, 1H);
2,05-1,60 (m, 10H).
MS (ESI, m/z): 520,9 [M+H^{+}].
14.i. cis y trans
6-({1,4-dihidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilmetil}-amino)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Los compuestos del título se obtuvieron como
sólidos beis partiendo del compuesto intermedio 10.i (0,5 g, 1,6
mmol) y
6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(0,26 g, 1,6 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, etapa
2.i. Tras el tratamiento de extracción y la cromatografía (eluyente:
EA/MeOH 9:1), se obtuvieron 0,22 g del isómero 1 y 0,08 g del
isómero 2.
- Isómero 1:
- MS (ESI, m/z): 487,8 [M+H^{+}].
- Isómero 2:
- MS (ESI, m/z): 487,8 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
14.ii. cis o
trans-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(isómero 1):
Se obtuvo el compuesto del título (0,080 g, 76%
de rendimiento) como un sólido beis, partiendo del isómero 1
obtenido en el Ejemplo 14, etapa 14.i (0,1 g, 0,21 mmol) y
trifosgeno, y usando el procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.ii.
MS (ESI, m/z): 505,0 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (0,014 g, 17% de
rendimiento) se preparó como un sólido beis, partiendo del isómero 2
obtenido en el Ejemplo 14, etapa 14.i (0,08 g, 0,17 mmol) y
trifosgeno, y usando el procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.ii.
MS (ESI, m/z): 504,9 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
16.i.
5-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilmetilsulfanil)-1-fenil-1H-tetrazol:
Se disolvió una solución de
8-iodometil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano
(preparado conforme al documento WO 2003/095438, 26 g, 92 mmol) en
EtOH (200 ml), se añadieron
1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol
(18,9 g, 106 mmol) y KOH (6,7 g, 120 mmol), y la mezcla se agitó a
80ºC durante 2,5 h. Se añadió un poco de agua y la mezcla se
concentró al vacío. El residuo se rebajó en agua y EA. La
producción tras el tratamiento de extracción fue de 30,9 g (100%;
aceite amarillento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,80-7,60 (m, 5H); 3,95 (s, 4H); 3,37 (d, J = 6,6
Hz, 2H); 2,00-1,75 (m, 5H);
1,60-1,30 (m, 4H).
16.ii.
5-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilmetanosulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol:
Se disolvió el compuesto intermedio 16.i (30 g,
90,2 mmol) en EtOH (500 ml) y se trató con H_{2}O_{2} ac. (35%,
70 ml) y molibdato amónico (22,3 g, 18 mmol). La mezcla se agitó a
65ºC durante 1,5 h. La mezcla se rebajó en agua y se eliminó el EtOH
bajo presión reducida. El residuo ac. se extrajo con EA. La
producción tras el tratamiento de extracción y la cromatografía
(Hex:EA 2:1, 1:1) fue de 25 g (76%; sólido incoloro).
MS (ESI, m/z): 364,9 [M+H^{+}].
\newpage
16.iii.
8-[(E)-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-vinil]-2-metoxi-[1,5]naftiridina:
Se enfrió hasta -60ºC una suspensión de
6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-carbaldehído
(2,0 g, 10,6 mmol, preparado conforme al documento WO 2006/032466) y
del compuesto intermedio 16.ii (4,5 g, 12,3 mmol) en
1,2-DME (60 ml). Se añadió KHMDS (0,5M en THF, 42
ml, 20,9 mmol) gota a gota a lo largo de 1 h. Se dejó que la
solución negra resultante alcanzase la ta a lo largo de 2 h. Se
diluyó con agua (40 ml) y EA (200 ml). La producción tras el
tratamiento de extracción y la cromatografía (Hex/EA 1:1) fue de
2,47 g (71%; aceite amarillo).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (d, J =
4,8 Hz, 1H); 8,08, (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H);
7,35 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,59 (dd, J =
7,2, 16,2 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,82 (s, 4H);
2,30-2,15 (m, 1H); 1,80-1,40 (m,
8H).
16.iv.
4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanona:
Se calentó a reflujo durante 3 días una solución
del compuesto intermedio 16.iii (2,4 g, 7,4 mmol) en
THF:H_{2}O:
HOAc (2:2:3, 280 ml). Se concentró la mezcla, y el residuo se rebajó en EA y una solución de NaHCO_{3}. La producción tras el tratamiento de extracción fue de 2,2 g (100%; sólido incoloro).
HOAc (2:2:3, 280 ml). Se concentró la mezcla, y el residuo se rebajó en EA y una solución de NaHCO_{3}. La producción tras el tratamiento de extracción fue de 2,2 g (100%; sólido incoloro).
MS (ESI, m/z): 283,0 [M+H^{+}].
16.v.
cis/trans-2-metoxi-8-[(E)-2-(1-oxa-espiro[2,5]oct-6-il)-vinil]-[1,5]naftiridina:
Se preparó el compuesto del título partiendo del
compuesto intermedio 16.iv (2,06 g, 7,3 mmol) y usando el
procedimiento del Ejemplo 6, etapa 6.i. Se aisló como un aceite
amarillo (1,4 g, 64% de rendimiento) tras la cromatografía (Hex:EA
1:1, después EA).
MS (ESI, m/z): 297,1 [M+H^{+}].
16.vi.
cis/trans-6-({1-hidroxi-4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexilmetil}-amino)-4
H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
amarillo partiendo del compuesto intermedio 16.v (0,43 g, 1,45 mmol)
y
6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(0,24 g, 1,43 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2,
etapa 2.i. La producción tras el tratamiento de extracción y la
cromatografía (eluyente EA/MeOH 9:1) fue de 0,45 g (67%).
MS (ESI, m/z): 460,7 [M+H^{+}].
16.vii.
cis/trans-6-{8-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro
[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título (0,082 g, 17% de
rendimiento) se obtuvo como una espuma beis partiendo de la mezcla
de isómeros 16.vi (0,45 g, 0,98 mmol) y trifosgeno y usando el
procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.i.
MS (ESI, m/z): 487,1 [M+H^{+}].
16.viii.
cis/trans-6-{8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Se hidrogenó una solución del anterior compuesto
intermedio 16.vii (0,082 g, 0,17 mmol) en MeOH:THF (1:1, 3 ml) sobre
Pd/C durante 6 h. Se eliminó el catalizador mediante filtración y el
filtrado se concentró al vacío. La producción tras la cromatografía
(EA:MeOH 9:1) fue de 0,015 g (18% de rendimiento; sólido beis).
MS (ESI, m/z): 489,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
17.i.
cis/trans-6-metoxi-4-[2-(1-oxa-espiro[2,5]oct-6-il)-vinil]-quinolina:
El epóxido del título se preparó partiendo de
6-metoxi-quinolina-4-carbaldehído
(3,0 g, 15,9 mmol) y siguiendo los procedimientos de las etapas
16.iii a 16.v del Ejemplo 167. El epóxido se aisló tras la
cromatografía (EA) como un aceite amarillento (0,9 g).
MS (ESI, m/z): 296,1 [M+H^{+}].
17.ii.
cis/trans-1-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-metil]-4-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-ciclohexanol:
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
amarillento, partiendo del compuesto intermedio 17.i (0,37 g, 0,85
mmol) y
6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(0,19 g, 1,25 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2,
etapa 2.i. La producción tras el tratamiento de extracción y la
cromatografía (eluyente EA:MeOH 9:1) fue de 0,38 g.
MS (ESI, m/z): 446,9 [M+H^{+}].
17.iii.
cis/trans-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona
(mezcla de isómeros):
Este compuesto (0,17 g, 41% de rendimiento) se
obtuvo como una espuma anaranjada, partiendo de la mezcla de
isómeros 17.iii (0,38 g, 0,85 mmol) y usando el procedimiento del
Ejemplo 2, etapa 2.ii.
MS (ESI, m/z): 472,9 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
18.i.
cis/trans-6-({1-hidroxi-4-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-ciclohexilmetil}-amino)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
amarillento, partiendo del compuesto intermedio 17.i (0,90 g, 3,05
mmol) y
6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
(0,55 g, 3,05 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2,
etapa 2.i. La producción tras el tratamiento de extracción y la
cromatografía (eluyente EA/MeOH 9:1) fue de 0,56 g (como una mezcla
de isómeros).
MS (ESI, m/z): 475,9 [M+H^{+}].
18.ii.
cis/trans-6-{8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4
H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
(mezcla de isómeros):
Este compuesto (0,1 g, 17 % de rendimiento) se
obtuvo como un sólido beis, partiendo de la mezcla de isómeros 17.ii
(0,56 g, 1,17 mmol) y trifosgeno y usando el procedimiento del
Ejemplo 2, etapa 2.ii.
MS (ESI, m/z): 502,0 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto intermedio 2.iv
(0,25 g, 0,78 mmol) en DMF a 0ºC se añadió
4-cloro-6-metoxi-quinazolina
(0,152 g, 1 eq) y una dispersión de NaH (60% en aceite de parafina,
0,034 g, 1,1 eq). La mezcla se agitó a ta durante la noche, se
repartió entre agua y EA. Tras el tratamiento de extracción, el
producto cristalizó a partir de éter para dar 0,09 g de un sólido
incoloro (24% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,68 (s,
1H); 7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,60 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz 1H); 7,42
(d, J = 2,9 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,4,
9,3 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H);
4,30-4,15 (m, 4H); 3,93 (s, 3H); 3,76 (s, 2H);
2,10-1,95 (m, 3H); 1,95-1,80 (m,
2H); 1,80-1,50 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Estos ensayos se llevaron a cabo siguiendo la
descripción dada en "Methods for dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4ª ed.;
Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National
Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova,
Pensilvania, EE. UU., 1997". Se determinaron concentraciones
inhibidoras mínimas (CIM; mg/l) en Caldo
Mueller-Hinton (BBL) con ajuste de cationes mediante
un procedimiento de microdisolución siguiendo las pautas del NCCLS
(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for
Dilution Antimicrobial Susceptibility). El pH del medio de ensayo
fue de 7,2-7,3.
Todos los compuestos de los Ejemplos fueron
sometidos a ensayo contra varias bacterias grampositivas y
gramnegativas. En la tabla que sigue a continuación se da
resultados típicos de los ensayos antibacterianos (CIM en mg/l).
Además, se obtuvieron los siguientes resultados
para el S. aureus A798 (CIM en mg/l):
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa H, alquilo, alcoxi, ciano o
halógeno;
uno de U y X representa CH o N y el otro
representa CH, o, en el caso de U, puede también representar
CR^{a} y, en el caso de X, puede también representar CR^{b};
R^{a} representa halógeno;
R^{b} representa halógeno o alcoxi;
B representa N, D representa CH_{2} y A
representa CH(OH)CH_{2} o CH_{2}CH_{2}, o
B representa CH, D representa CH_{2} u O y A
representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH),
CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH),
CH=CH, CH_{2}CH_{2} o NHCO, o también
B representa C(OH), D representa CH_{2}
y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH),
CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH),
CH=CH, CH_{2}CH_{2} o NHCO;
R^{2} representa H, alquilo, alquenilo,
hidroxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; y
E representa naftilo o un grupo heterocíclico
binuclear;
o una sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I) conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alcoxi(C_{1}-C_{3}) o ciano;
o una sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de fórmula (I) conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metoxi;
o una sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de fórmula (I) conforme a la
reivindicación 1, en el que tanto U como X representan CH o U
representa N y X representa CH;
o una sal de tal compuesto.
5. Un compuesto de fórmula (I) conforme a la
reivindicación 1, en el que E representa un grupo heterocíclico
binuclear de fórmula
en la
que
Y es CH o N, y
el anillo P está seleccionado de los
siguientes
en las que Q es O o
S;
o una sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula (I) conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{2} representa H o alquenilo;
o una sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de fórmula (I) conforme a la
reivindicación 1 seleccionado de los siguientes compuestos:
-
(5R,6R,8S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-6-hi-
droximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
droximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6R,8S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-6-hi-
droximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
droximetil-1,7-dioxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-1-oxa
-3-aza-espiro[4,5]decan-2-
ona;
ona;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iloximetil)-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]de-
can-2-ona;
can-2-ona;
-
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
6-{8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
6-{8-[(2S-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
(5R,6R)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6R)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6S)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6S)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6R)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6R)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6S)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6S)-6-alil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-1-oxa-3,8-
diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
- éster metílico del ácido
(5R,6R)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}acético;
- éster metílico del ácido
(5R,6R)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}acético;
- éster metílico del ácido
(5R,6S)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}acético;
- éster metílico del ácido
(5R,6S)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}acético;
- éster metílico del ácido
(5S,6R)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}acético;
- éster metílico del ácido
(5S,6R)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}acético;
- éster metílico del ácido
(5S,6S)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]
dioxin-6-il)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}acético;
- éster metílico del ácido
(5S,6S)-{3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec-6-il}acético;
-
(5R,6R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5R,6S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(5S,6S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(2-hidroxi-etil)-8-[(2S)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
etil]-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida
del ácido
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico;
-
(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida
del ácido
trans-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
-il)-etil]-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
trans-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin
-4-il)-etil]-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
cis-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
trans-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo
[1,4]tiazin-3-ona;
[1,4]tiazin-3-ona;
-
cis-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
trans-6-{8-hidroxi-8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec-3-il}-4H-benzo
[1,4]oxazin-3-ona;
[1,4]oxazin-3-ona;
-
cis-6-{8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]
dec-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
trans-6-{8-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]
dec-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-1
-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
trans-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]
-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-2-ona;
-
cis-6-{8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]dec
-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
trans-6-{8-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-vinil]-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]
dec-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
cis-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decan-
2-ona;
2-ona;
o una sal de uno de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Como medicamento, un compuesto de fórmula (I)
tal como se define en la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica que contiene,
como principio activo, un compuesto de fórmula (I) tal como se
define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal
como se define en la reivindicación 1, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección
bacteriana.
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