KR101729345B1

KR101729345B1 - 2-히드록시에틸-1ｈ-퀴놀린-2-온 유도체 및 항균 활성을 갖는 이들의 아자이소스테릭 유사체

Info

Publication number: KR101729345B1
Application number: KR1020117023354A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 후브쉬웨를렌; 게오르그 루에디; 쟌-필립페 수리베트; 코르넬리아 줌브룬 액클린
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2009-04-09
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2017-04-21
Also published as: CA2756727A1; RU2540862C2; JP5639639B2; BRPI1015310A2; WO2010116337A1; CA2756727C; PL2417141T3; TWI455937B; CN102361875A; AU2010233387B2; ES2438742T3; EP2417141B1; TW201040182A; MX2011010358A; JP2012523407A; KR20120014240A; AU2010233387A1; CN102361875B; US20120040989A1; EP2417141A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 항균 화합물, 그리고 이런 화합물의 염에 관계한다:
[화학식 I]

R¹은 알콕시이고;
U와 V는 각각, CH이고, 그리고 W는 CH 또는 N이고, 또는
U는 N이고, V는 CH이고, 그리고 W는 N이고, 또는
U와 V는 각각, N이고, 그리고 W는 CH이고;
R²는 W가 CH일 때 수소 또는 플루오르이고, 또는 R²는 W가 N일 때 수소이고;
A는 O 또는 CH₂이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Q는 O 또는 S이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.

Description

2-히드록시에틸-1Ｈ-퀴놀린-2-온 유도체 및 항균 활성을 갖는 이들의 아자이소스테릭 유사체{2-HYDROXYETHYL-1H-QUINOLIN-2-ONE DERIVATIVES AND THEIR AZAISOSTERIC ANALOGUES WITH ANTIBACTERIAL ACTIVITY}

본 발명은 2-히드록시에틸-1H-퀴놀린-2-온 항생 화합물 및 이들의 아자이소스테릭 유사체, 이들을 함유하는 제약학적 항균 조성물, 그리고 감염(가령, 세균 감염)의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도에 관계한다. 이들 화합물은 다양한 인간과 가축 병원균(pathogen), 특히, 그람-양성(gram-positive)과 그람-음성(gram-negative) 호기성 세균(aerobic bacteria)과 혐기성 세균(anaerobic bacteria), 그리고 마이코박테리아(mycobacteria)에 효과적인 항균제(antimicrobial agent)이다.

항생제의 집중적인 이용으로 인하여, 미생물이 유전적으로 기초된 내성 기전(resistance mechanism)을 발생시키는 선택적 진화 압력(selective evolutionary pressure)이 가중되고 있다. 현대의 의약과 사회-경제적 행태(socio-economic behaviour)는 예로써, 인공 관절(artificial joint) 내에서 병원성 미생물(pathogenic microbe)에 대한 느린 성장 환경을 발생시키고, 그리고 예로써, 면역-약화된 환자(immuno-compromised patient)에서 장기적인 숙주 축적(long-term host reservoir)을 지원함으로써 내성 발생(resistance development)의 문제를 악화시킨다.

병원 환경(hospital setting)에서, 감염의 주요 원인으로 점증하는 숫자의 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 균주가 다제 내성화되고, 따라서 치료가 불가능하진 않지만 어려워지고 있다:

- 황색포도상구균(S. aureus)은 β-락탐, 퀴놀론과 반코마이신(vancomycin) 내성이다;

- 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae)은 페니실린(penicillin) 또는 퀴놀론 항생제와 신규한 마크롤라이드(macrolide)에 내성이 발생하고 있다;

- 엔테로코커스(Enteroccocci)는 퀴놀론과 반코마이신 내성이고, β-락탐 항생제는 이들 균주에 무효하다.

- 장내세균(Enterobacteriaceae)은 세팔로스포린과 퀴놀론 내성이다.

- 녹농균(P. aeruginosa)은 β-락탐과 퀴놀론 내성이다.

게다가, 다제-내성 그람-음성 균주, 예를 들면, 장내세균(Enterobacteriacea)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 발생이 꾸준하게 증가하고 있고, 현재 이용되는 항생제로 치료 동안 선택되는 새로 출현하는 생물체, 예를 들면, 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.) 또는 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)이 병원 환경에서 실질적인 문제로 부상하고 있다. 이런 이유로, 다제-내성 그람-음성 병원균, 예를 들면, 아시네토박터 바우마니(A. baumannii), ESBL-생산 대장균(E. coli)과 크렙시엘라 종(Klebsiella species), 그리고 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 극복하는 새로운 항균제(antibacterial agent)가 의학 분야에서 시급히 요구되고 있다(George H. Talbot et al. Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68).

이에 더하여, 지속적인 감염을 유발하는 미생물이 소화성 궤양(peptic ulcer) 또는 심장 질환(heart disease)과 같은 중증 만성 질환의 원인체(causative agent) 또는 보조인자(cofactor)인 것으로 점점 인식되고 있다.

WO 2006/134378에서는 특히, 화학식 (A1) 및 (A2)의 항균 화합물을 설명한다:

(A1) (A2)

Z₃, Z₆ 및 Z₇은 C 또는 N이고, 단서로써 Z₃, Z₆ 또는 Z₇이 N일 때, R₂a, R₂c 또는 R₂d는 부재하고;

R₂a, R₂b, R₂c 및 R₂d는 각각 독립적으로, (그 중에서도 특히) H, 플루오르, 클로로 또는 (C₁-C₆)알콕시이고;

U₁은 CRaRb-CRcRd이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H 또는 (C₁-C₆)알킬;

M은 특히,

기이고

여기서 Y는 특히, CH₂ 또는 O이고;

U₂는 특히, NH-CH₂이고;

R은 특히, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 선택적으로, 탄소 상에서 치환되고; 그리고

U₁, M, U₂ 및 R 중에서 임의의 하나는 선택적으로, (그 중에서도 특히) 할로, 히드록시, 옥소 또는 아미노에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 탄소 상에서 치환된다.

하지만, WO 2006/134378에서는 히드록시 기가 U₁ 라디칼에 부착된 임의의 화합물을 특정하게 개시하지 못한다.

WO 2006/137485, WO 2007/138974, WO 2008/009700, WO 2008/071961, WO 2008/071962, WO 2008/071964, WO 2008/071981 및 WO 2009/001126에서는 1H-퀴놀린-2-온, 1H-퀴녹살린-2-온, 1H-[1,8]나프티리딘-2-온, 1H-[1,5]나프티리딘-2-온 또는 4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 모티프에 기초된 유사한 항균 화합물을 설명한다. 이번에도, 히드록시 기가 중간 사슬에 부착된 이러한 유형의 화합물은 이들 문헌에서 전혀 기술되지 않는다.

본 발명에서는 1H-퀴놀린-2-온, 1H-퀴녹살린-2-온, 1H-[1,8]나프티리딘-2-온 또는 4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 모티프에 기초된 추가의 항균 화합물을 제시한다. 본 출원인은 이들 화합물이 낮은 hERG K⁺ 채널 저해와 결합된 항균 특성을 갖고, 따라서 이들 화합물이 QT 간격을 연장시키고 심실 리듬장애(ventricular dysrhythmia)를 유발할 가능성이 더욱 낮다는 것을 확인하였다.

본 발명의 다양한 구체예가 하기에 제시된다:

i) 본 발명은 먼저, 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:

[화학식 I]

R¹은 알콕시(그 중에서도 특히, 메톡시)이고;

U와 V는 각각, CH이고, 그리고 W는 CH 또는 N이고, 또는

U는 N이고, V는 CH이고, 그리고 W는 CH 또는 N(그 중에서도 특히, N)이고, 또는

U와 V는 각각, N이고, 그리고 W는 CH이고;

R²는 W가 CH일 때 수소 또는 플루오르이고, 또는 R²는 W가 N일 때 수소이고;

A는 O 또는 CH₂이고;

Y는 CH 또는 N이고;

Q는 O 또는 S이고; 그리고

n은 0 또는 1이다.

아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에서 다양한 화학적 모이어티(chemical moiety)의 정의를 제공하는데, 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다:

- 단독으로 또는 공동으로, "알킬"은 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "(C₁-C_x)알킬"(x는 정수)은 1개 내지 x개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 가령, (C₁-C₄)알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유한다. 알킬 기의 대표적인 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸과 tert-부틸이 포함된다. 바람직하게는, 알킬 기는 메틸과 에틸이다. 가장 바람직하게는, 알킬 기는 메틸이다.

- 단독으로 또는 공동으로, "알콕시"는 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. "(C_x-C_y)알콕시"(x와 y는 정수)는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 가령, (C₁-C₃)알콕시 기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유한다. 알콕시 기의 대표적인 실례에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시와 이소-프로폭시가 포함된다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시와 에톡시이다. 가장 바람직한 알콕시 기는 메톡시이다.

- "할로겐"은 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 플루오르 또는 클로로를 지칭한다.

"제약학적으로 허용되는 염"은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다 (참조: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217).

본 명세서에서, 물결선(wavy line)에 의해 끊긴 단일 결합은 분자의 나머지 부분에 대한 라디칼의 부착 지점을 표시한다. 가령, 아래에 그려진 라디칼

은 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일 기이다.

그 밖에, 본 명세서에서, "실온(room temperature)"은 25℃의 온도를 지칭한다.

온도와 관련하여 이용되지 않으면, 수치(numerical value) "X"에 앞에 놓인 "대략"은 본 출원에서, X - X의 10% 내지 X + X의 10% 범위의 간격(interval), 바람직하게는, X - X의 5% 내지 X + X의 5% 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 "Y" 앞에 놓인 "대략"은 본 출원에서, 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 범위의 간격, 바람직하게는, 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 범위의 간격을 지칭한다.

ii) 본 발명은 특히, 화학식 IP의 화합물인 화학식 I의 화합물 및 화학식 IP의 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:

[화학식 I_P]

R¹은 알콕시(그 중에서도 특히, 메톡시)이고;

U와 W는 각각 독립적으로, CH 또는 N이고;

A는 O 또는 CH₂이고;

Y는 CH 또는 N이고; 그리고

Q는 O 또는 S이다.

iii) 본 발명의 중요한 구체예에 따라서, 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 Y가 CH일 것이다.

iv) 본 발명의 다른 중요한 구체예에 따라서, 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 Y가 N일 것이다.

v) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 iv) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서 Q는 O이다.

vi) 구체예 v)의 하위-구체예는 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서

Q는 O이고;

R¹은 메톡시이고;

U는 N이고, 그리고 V는 CH이고 W는 N이거나, 또는 V는 N이고 W는 CH이고;

R²는 수소이고;

A는 O 또는 CH2(바람직하게는, O)이고;

Y는 CH이고; 그리고

n은 1이다.

vii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 iv) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서 Q는 S이다.

viii) 구체예 vii)의 하위-구체예는 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서

Q는 S이고;

R¹은 메톡시이고;

R²는 수소이고;

A는 O 또는 CH₂(바람직하게는, O)이고;

Y는 CH이고; 그리고

n은 1이다.

ix) 본 발명은 특히, 상기 구체예 i) 내지 viii) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서 V는 존재하면, CH이고, 그리고 U는 N이고 W는 CH이거나, 또는 U는 CH이고 W는 N이거나, 또는 U와 W는 각각, N이다.

x) 구체예 ix)의 하위-구체예는 구체예 vi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서 U는 N이고 W는 CH이다.

xi) 구체예 ix)의 다른 하위-구체예는 구체예 vi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서 U는 CH이고 W는 N이다.

xii) 구체예 ix)의 또 다른 하위-구체예는 구체예 vi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서 U와 W는 각각, N이다.

xiii) 본 발명은 또한, 구체예 i)에서 정의된 바와 같은, 또는 상기 구체예 iii) 내지 viii) 중에서 하나와 공동으로 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서 V는 N이고, U는 N이고, 그리고 W는 CH이다.

xiv) 본 발명의 중요한 변형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xiii) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 A가 O일 것이다.

xv) 구체예 xiv)의 하위-구체예는 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서

A는 O이고;

R¹은 메톡시이고;

R²는 수소이고;

Y는 CH이고;

Q는 O 또는 S이고; 그리고

n은 1이다.

xvi) 본 발명의 다른 중요한 변형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xiii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 A가 CH₂일 것이다.

xvii) 구체예 xvi)의 하위-구체예는 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서

A는 CH₂이고;

R¹은 메톡시이고;

R²는 수소이고;

Y는 CH이고;

Q는 O 또는 S이고; 그리고

n은 1이다.

xviii) 본 발명의 특정 구체예는 상기 구체예 i) 내지 xvii) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서 R¹은 (C₁-C₃)알콕시(특히, 메톡시)이다.

xix) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서

R¹은 메톡시이고;

R²는 수소이고;

A는 O 또는 CH₂(바람직하게는, O)이고;

Y는 CH이고;

Q는 O 또는 S이고; 그리고

n은 1이다.

xx) 본 발명의 또 다른 특정 구체예는 구체예 i)에서 정의된 바와 같은, 또는 상기 구체예 iii) 내지 xix) 중에서 하나와 공동으로 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, W는 CH 또는 N이고, 그리고 R²는 수소이다.

xxi) 본 발명의 또 다른 특정 구체예는 구체예 i)에서 정의된 바와 같은, 또는 상기 구체예 iii) 내지 v), vii), ix), x), xiii), xiv), xvi) 및 xviii) 중에서 하나와 공동으로 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계하고, 여기서 W는 CH이고, 그리고 R²는 플루오르이다.

xxii) 본 발명의 다른 구체예에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxi) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 n이 0일 것이다.

xxiii) 본 발명의 또 다른 구체예에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxi) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 n이 1일 것이다.

xxiv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxiii) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그리고 구체예 i) 내지 xxiii) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 동위원소 표지된, 특히 ²H(중수소) 표지된 화학식 I의 화합물에 관계하고, 이들 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호(atomic number)를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량과 상이한 원자량(atomic mass)을 보유하는 원자에 의해 대체되는 점을 제외하고, 구체예 i) 내지 xxiii) 중에서 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 동일하다. 따라서 동위원소 표지된, 특히 ²H(중수소) 표지된 화학식 I의 화합물 및 이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)은 본 발명의 범위 내에 있다. 더욱 무거운 동위원소 ²H(중수소)로 수소의 치환은 더욱 큰 대사 안정성(metabolic stability)을 유발하여 예로써, 증가된 생체내 반감기(in-vivo half-life) 또는 감소된 용량 요구(dosage requirement)를 결과하거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 저해를 유발하여 예로써, 향상된 안정성 프로필(safety profile)을 결과할 수 있다. 본 발명의 변형에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 적절한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동원원소 변형물(isotopic variation)을 이용하는 점을 제외하고, 하기에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.

xxv) 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 바와 같은 아래의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:

- 1-((S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;

- 1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;

- 1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온;

- 4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

- 1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;

- 1-((2R)-2-{4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;

- 1-((2R)-2-{4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온;

- 1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온; 그리고

이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염).

xxvi) 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 아래의 화학식 I의 화합물 역시 특히 바람직하다:

- 1-((2S)-2-히드록시-2-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;

- 3-플루오르-1-((2S)-2-히드록시-2-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;

- 4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

- 4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

- 5-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온;

- 5-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온;

- 5-((S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온; 그리고

이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염).

xxvii) 본 발명은 또한, 구체예 xxv)에서 열거된 화합물 및 구체예 xxvi)에서 열거된 화합물로 구성된 군에서 선택되는, 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관계한다. 특히, 본 발명은 구체예 xxv)에서 열거된 화합물 및 구체예 xxvi)에서 열거된 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물의 그룹에 관계하고, 이들 화합물 그룹은 게다가, 구체예 iii) 내지 xxiii) 중에서 하나에 상응하고, 그리고 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다. 본 발명은 또한, 구체예 xxv)에서 열거된 화합물 및 구체예 xxvi)에서 열거된 화합물로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 임의의 개별 화합물, 그리고 이들 개별 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다.

본 발명에 따른, 다시 말하면, 상기 구체예 i) 내지 xxvii) 중의 하나에 따른 화학식 I의 화합물은 인간과 수의 의약에서 화학치료 활성 화합물(chemotherapeutic active compound)로서, 그리고 무기와 유기 물질, 특히, 모든 유형의 유기 물질, 예를 들면, 중합체(polymer), 윤활제(lubricant), 페인트(paint), 섬유(fibre), 가죽(leather), 종이(paper)와 목재(wood)를 보존하기 위한 물질로서 이용에 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히, 세균과 세균-유사 생물체에 효과적이다. 이런 이유로, 이들 화합물은 인간과 수의 의학에서, 병원균에 의해 유발된 국소와 전신 감염 및 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 카셀리플라부스(E. casseliflavus), 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 폐렴(pneumonia), 중이염(otitis media), 정맥두염(sinusitis), 기관지염(bronchitis), 편도선염(tonsillitis)과 유양 돌기염(mastoiditis); 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 그룹 C와 G 연쇄상구균(streptococci), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염에 관련된 인두염(pharyngitis), 류머티스열(rheumatic fever)과 사구체신염(glomerulonephritis); 폐렴 미코플라스마(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라균(Legionella pneumophila), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 호흡기관(respiratory tract) 감염; 베타-락탐(beta-lactam), 반코마이신(vancomycin), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 퀴놀론(quinolone), 클로람페니콜(chloramphenicol), 테트라사이클린(tetracycline)과 마크롤라이드(macrolide)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 공지된 항생제에 내성을 나타내는 균주를 비롯하여, 황색포도상구균(S. aureus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 엔테로코커스 페칼리스(E. faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 두란스(E. durans)에 의해 유발되는, 심장내막염(endocarditis)과 골수염(osteomyelitis)을 비롯한 혈액과 조직 감염; 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균(coagulase-negative staphylococci)(즉, 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus) 등), 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 무유성연쇄상구균(Streptococcus agalactiae), 연쇄상구균(Streptococcal) 그룹 C-F(미세 집락 연쇄상구균(minute colony streptococci)), 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 종(Clostridium spp.), 또는 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae)에 의한 감염에 관련된 피부와 연조직(soft tissue) 단순 감염과 농양(abscess), 그리고 산욕열(puerperal fever); 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균 종(coagulase-negative staphylococcal species), 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 급성 단순 요로 감염(uncomplicated acute urinary tract infection); 요도염(urethritis)과 자궁경부염(cervicitis); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리디움(Treponema pallidum), 유레아플라즈마(Ureaplasma urealyticum), 또는 임질균(Neiserria gonorrhoeae)에 의한 감염에 관련된 성감염 질환(sexually transmitted disease); 황색포도상구균(S. aureus)(식중독(food poisoning)과 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome)), 또는 그룹 A, B와 C 연쇄상구균(streptococci)에 의한 감염에 관련된 독소 질환(toxin disease); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염에 관련된 궤양(ulcer); 재귀열보렐리아(Borrelia recurrentis)에 의한 감염에 관련된 전신 열병 증상(systemic febrile syndrome); 라임병균(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염에 관련된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 임질균(Neisseria gonorrhoeae), 황색포도상구균(S. aureus), 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae), 화농연쇄상구균(S. pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염에 관련된 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis)과 누낭염(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염에 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합(Mycobacterium avium complex, MAC) 질환; 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프래(M. leprae), 미코박테리움 파라튜베르쿨로시스(M. paratuberculosis), 미코박테리움 칸사시(M. kansasii), 또는 미코박테리움 켈로네이(M. chelonei)에 의해 유발된 감염; 캄필로박터 제쥬니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염에 관련된 위장염(gastroenteritis); 크립토스포르디움 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염에 관련된 장내 원충(intestinal protozoa); 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci)에 의한 감염에 관련된 치성 감염(odontogenic infection); 보르데텔라 백일해균(Bordetella pertussis)에 의한 감염에 관련된 지속적인 기침; 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염에 관련된 가스 괴저(gas gangrene); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 심혈관 질환(cardiovascular disease)을 비롯한 세균 감염에 관련된 질환의 예방(prophylaxis)과 화학요법(chemotherapy)에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 대장균(E. coli), 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae)과 다른 장내세균(Enterobacteriaceae), 아시네토박터 바우마니(A. baumannii)를 비롯한 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenothrophomonas maltophilia), 수막염균(Neisseria meningitidis), 바실루스 시리우스(Bacillus cereus), 탄저균(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)와 박테로이드 종(bacteroide spp.)과 같은 세균에 의해 매개되는 감염의 치료를 위한 약제의 제조에도 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 난열형 말라리아(Plasmodium malaria), 열대열 말라리아(Plasmodium falciparum), 톡소포자충(Toxoplasma gondii), 폐포자충(Pneumocystis carinii), 파동편모충(Trypanosoma brucei)과 리슈만편모충(Leishmania spp.)에 의해 유발되는 원충 감염(protozoal infection)을 치료하는 데에도 유용하다.

상기 병원균 목록은 단지 실례로서 해석되고 본 발명을 결코 한정하지 않는다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 약제의 제조에 이용될 수 있고, 그리고 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.

이런 이유로, 본 발명의 한 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서, 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다. 본 발명의 다른 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다.

따라서 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 약제의 제조에 이용될 수 있고, 그리고 기도 감염, 중이염, 수막염, 피부와 연조직 감염(병발성 또는 비-병발성 여부에 상관없이), 폐렴(병원 획득 폐렴 포함), 균혈증, 심장 내막염, 복강내 감염, 위장 감염, 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 요로 감염, 성 매개된 감염, 이물 감염, 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과 감염, 결핵 및 열대 질환(가령, 말라리아)으로 구성된 군에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 특히 기도 감염, 중이염, 수막염, 피부와 연조직 감염(병발성 또는 비-병발성 여부에 상관없이), 폐렴(병원 획득 폐렴 포함) 및 균혈증으로 구성된 군에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.

인간에서 뿐만 아니라 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이와 가금과 같은 다른 종에서 세균 감염 역시 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염)을 이용하여 치료될 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염(pharmacologically acceptable salt), 그리고 이들 화합물의 조성물(composition)과 제제(formulation)에 관계한다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 적절하고 편의한 경우에, 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염) 역시 지칭하는 것으로 간주된다.

본 발명에 따른 제약학적 조성물은 활성제(active agent)로서 본 발명에 따른 화학식 I의 최소한 한 가지 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염), 그리고 선택적으로, 담체 및/또는 희석제 및/또는 어쥬번트를 함유하고, 공지의 항생제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 장관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있다.

이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우에, 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]).

본 발명의 다른 측면은 환자에서 세균 감염의 예방 또는 치료 방법에 관계하고, 상기 방법은 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.

게다가, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예로써, 외과 장치(surgical instrument), 카테터 및 인공 이식물로부터 병원성 미생물과 세균을 제거하거나, 또는 방이나 공간을 무균으로 만들기 위한 청소 목적(cleaning purpose)으로 이용될 수도 있다. 이런 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물은 용액 또는 스프레이 제제(formulation)에 내포될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라서, 아래에 기술된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조

약어

아래의 약어가 명세서와 실시예 전반에서 이용된다.

Ac 아세틸

AD-mix α 1,4-비스(디히드로퀴닌)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과

K₂OsO₄.2H₂O

AD-mix β 1,4-비스(디히드로퀴니딘)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과

K₂OsO₄.2H₂O

Alloc 알릴옥시카르보닐

aq. 수성

Boc tert-부톡시카르보닐

Bs 4-브로모벤젠설포닐(브로실레이트)

Cbz 벤질옥시카르보닐

CC 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피

DAD 다이오드 어레이 검출

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

(DHQ)₂PHAL 1,4-비스(디히드로퀴닌)프탈라진

(DHQD)₂Pyr 1,4-비스(디히드로퀴니딘)피리딘

DIBAH 디이소부틸알루미늄 수소화물

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

EA 에틸 아세트산염

ELSD 증기화 광산란 검출기

ESI 전자 분무 이온화

eq. 당량

Et 에틸

ether 디에틸 에테르

EtOH 에탄올

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

Hept 헵탄

Hex 헥산

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC 액체 크로마토그래피

MCPBA 메타-클로로과벤조산

Me 메틸

MeOH 메탄올

MS 질량 분광법

Ms 메탄설포닐(메실)

NCS N-클로로숙신이미드

Nf 노나플루오르부탄설포닐

Ns 4-니트로벤젠설포닐(노실레이트)

NMO N-메틸-모르폴린 N-산화물

org. 유기

Pd/C 탄소에서 팔라듐

Pd(OH)₂/C 탄소에서 팔라듐 디히드록시드

PTT 페닐트리메틸암모늄 트리브로미드

Pyr 피리딘

rac 라세미

rt 실온

sat. 포화된

tBu tert-부틸

TEA 트리에틸아민

Tf 트리플루오르메탄설포닐(트리플릴)

TBME tert-부틸 메틸 에테르

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

TMSCl 트리메틸실릴 염화물

Ts 파라-톨루엔설포닐

wt% 무게 백분율

일반적인 반응 기술:

일반적인 반응 기술 1(알데히드 또는 케톤의 상응하는 알코올로의 환원):

알데히드 또는 케톤은 Larock, R. C. in Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations , 2^nd Ed., Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section Alcohols and phenols; p. 1075 내지 1110에서 재검토된 바와 같이, 다양한 환원제를 이용하여 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 이들 중에서, LiAlH₄와 NaBH₄가 가장 바람직하다.

일반적인 반응 기술 2(환원성 아민화):

아민과 알데히드 또는 케톤 간에 반응은 물리적 또는 화학적 수단(가령, 용매-물 공비혼합물(solvent-water azeotrope)의 증류(distillation), 또는 건조제(drying agent), 예를 들면, 분자체, MgSO₄ 또는 Na₂SO₄의 존재)을 통하여, 형성된 물의 제거를 가능하게 하는 용매 시스템(solvent system)에서 수행된다. 이런 용매는 전형적으로, 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 DCE, 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, DCE/MeOH이다. 이러한 반응은 미량의 산(일반적으로, AcOH)에 의해 촉진될 수 있다. 중간물질 이민은 적절한 환원제(reducing agent)(가령, NaBH₄, NaBH₃CN, 또는 NaBH(OAc)₃)로, 또는 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 수소첨가(hydrogenation)를 통하여 환원된다. 이러한 반응은 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는, 0℃ 내지 60℃에서 수행된다. 이러한 반응은 또한, 원 포트(one pot)에서 수행될 수 있다. 이는 또한, 피콜린-보란(picoline-borane) 복합체의 존재에서 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH 또는 물 내에서 수행될 수 있다(Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906)

일반적인 반응 기술 3(알코올 활성화):

알코올은 -10℃ 내지 실온에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 Pyr 내에서 염기, 예를 들면, TEA, DIPEA 또는 Pyr의 존재에서 MsCl, TfCl, NfCl, NsCl, BsCl 또는 TsCl과 반응된다. 대안으로, 알코올은 또한, Tf₂O 또는 Ms₂O와 반응될 수도 있다. 활성화된 중간물질은 아세톤과 같은 용매 내에서 활성화된 알코올과 NaI 또는 NaBr의 반응에 의해 상응하는 요오드 또는 브로모 유도체로 더욱 변환될 수 있다.

일반적인 반응 기술 4(아미노 보호기의 제거):

벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(noble metal catalyst)(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C) 위에서 수소분해(hydrogenolysis)에 의해 탈보호된다. Boc 기는 산성 조건, 예를 들면, MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매에서 HCl, 또는 순수하게 또는 DCM과 같은 용매에서 희석된 TFA 하에 제거된다. 아민 보호기를 제거하는 추가의 일반적인 방법은 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494653 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 5(아민 보호):

아민은 통상적으로, 카르바메이트, 예를 들면, Alloc, Cbz, Boc 또는 Fmoc로서 보호된다. 이들은 염기, 예를 들면, NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸의 존재에서 아민을 알릴 또는 벤질 클로로포름산염, 디 tert-부틸 디카보네이트 또는 Fmoc-Cl과 반응시킴으로써 수득된다. 이들은 염기, 예를 들면, Na₂CO₃ 또는 TEA의 존재에서 벤질 브롬화물 또는 염화물과의 반응에 의해 N-벤질 유도체로서 보호될 수도 있다. 대안으로, 용매, 예를 들면, MeOH, DCE 또는 THF 내에서 벤즈알데히드와 붕소수소화물(borohydride) 시약, 예를 들면, NaBH₄, NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃의 존재에서 환원성 아민화(reductive amination)를 통하여 N-벤질 유도체가 수득될 수 있다. 다른 아민 보호기를 도입하는 추가의 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 6(알데히드와 케톤의 형성):

알코올은 각각, Swern(참조: D. Swern et al., J. Org . Chem . (1978), 43, 2480-2482) 또는 Dess Martin(참조: D.B. Dess and J.C. Martin, J. Org . Chem . (1983), 48, 4155) 조건 하에 산화를 통하여 상응하는 알데히드 또는 케톤으로 변환될 수 있다. 대안으로, 알데히드는 또한, DIBAH와 같은 부피가 큰 수소화물 시약으로 제어된 환원에 의해, 상응하는 에스테르로부터 획득될 수 있다.

일반적인 반응 기술 7(비대칭 디히드록실화):

키랄 디올은 Chem. Rev. (1994), 94, 2483에서 기술된 바와 같이 물/2-메틸-2 프로판올 혼합물에서 AD-mix α 또는 AD-mix β를 이용함으로써 획득된다. 유도 요점은 AD 혼합물 내에 포함된 키랄 리간드, AD-mix α 내에 디히드로퀴닌-기초된 리간드 또는 AD-mix β 내에 디히드로퀴니딘-기초된 리간드에 좌우된다.

일반적인 반응 기술 8(비대칭 환원):

키랄 알코올은 키랄 환원제(chiral reducing reagent)를 이용하여 상응하는 프로키랄(prochiral) 케톤으로부터 획득될 수 있다. 보란-테트라히드로푸란 복합체(참조: J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5551), 또는 B-클로로디이소피노캄페닐보란(참조: J. Org. Chem. (1989), 54, 1577)의 존재에서 보론-기초된 시약, 예를 들면, (R)- 또는 (S)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤이 통상적으로 이용된다. 대안으로, 키랄 알루미늄-기초된 시약 역시 이용될 수 있다. 이런 시약은 알루미늄 염을 키랄 프로모터(chiral promoter), 예를 들면, (R)- 또는 (S)-2,2'-디히드록시-1,1'비나프틸과 결합시켰다(참조: J.Am.Chem.Soc. (1984), 106, 6709). 프로키랄 케톤의 촉매성 비대칭 수소첨가 역시 키랄 알코올의 획득을 위한 폭넓게 이용되는 방법이다. 가령, 키랄 루테늄 촉매는 이러한 목적에 유용한 촉매이다(참조: Acc. Chem. Res. (1997), 30, 97).

일반적인 제조 방법

화학식 I의 화합물의 제조:

화학식 I의 화합물은 하기에 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 이용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있긴 하지만, 이런 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

하기 섹션 a) 및 b)에서는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 기술한다. 달리 명시되지 않으면, 포괄적인 기 R¹, U, W, A, Y 및 Q는 화학식 I에서 정의된 바와 동일하다. 하기 반응식 전반에서 반복적으로 이용되는 일반적인 합성 방법은 "일반적인 합성 방법"으로 명명된 상기 섹션에서 기술되는 것으로 언급된다. 이용된 다른 약어는 실험 섹션에서 정의된다. 일부 경우에, 포괄적인 기 U, W, A 및 Y는 하기 절차 및 반응식에서 예시된 조합(assembly)과 양립하지 않을 수도 있고, 따라서 보호기의 이용이 요구될 것이다. 보호기의 이용은 당분야에 널리 공지되어 있다 (참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).

a) 화학식 I의 화합물은 일반적인 반응 기술 2를 이용하여, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 획득될 수 있다:

[화학식 II]

[화학식 III]

G-CHO

여기서 G는

기이다.

b) 화학식 I의 화합물은 일반적인 반응 기술 8에서 기술된 방법을 이용하여 화학식 IV의 화합물을 환원시키고,

[화학식 IV]

PG¹은 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Fmoc 또는 Boc이고, 그리고 G는

기이고,

그 이후에, 일반적인 반응 기술 4에 따라서 아미노 보호기를 제거함으로써 획득될 수 있다. A가 O인 경우에, 일반적인 반응 기술 1 역시 이용될 수 있다.

이렇게 획득된 화학식 I의 화합물은 원하는 경우에, 그들의 염, 특히 그들의 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.

게다가, 화학식 I의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 획득되는 경우에, 이들 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 부분입체이성질성 염의 형성과 분리에 의해, 또는 키랄 정지 상(chiral stationary phase), 예를 들면, Regis Whelk-O1(R,R)(10 ㎛) 칼럼, Daicel 키랄Cel ODH(5-10 ㎛) 칼럼, 또는 Daicel 키랄Pak IA(10 ㎛) 또는 AD-H(5 ㎛) 칼럼 위에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 ㎖/min의 유속(flow rate)에서, 용리제 A(EtOH, 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디에틸아민의 존재 또는 부재에서) 및 용리제 B(헥산)의 등용매(isocratic) 혼합물이다. 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 획득되는 경우에, 이들은 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC 및 결정화(crystallization) 기술의 적절한 조합에 의해 분리될 수 있다.

합성 중간물질의 제조:

화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 1]

반응식 1에서, PG²는 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Fmoc 또는 Boc이다.

A가 O인 경우에, 화학식 I-1의 키랄 케톤 유도체는 일반적인 반응 기술 1을 이용하여, 또는 일반적인 반응 기술 8을 이용하여 부분입체선택적으로 환원될 수 있다. A가 CH₂인 경우에, 화학식 I-1의 키랄 알코올 유도체는 일반적인 반응 기술 8을 이용하여 획득될 수 있다. 대안으로, 화학식 I-2의 알코올은 또한, 무기 염기, 예를 들면, Cs₂CO₃의 존재에서 화학식 I-3의 유도체를 화학식 I-4의 에폭시드와 반응시킴으로써 획득될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 이후, 일반적인 반응 기술 4에 따른 아미노 보호기의 제거 이후에 획득될 수 있다.

화학식 III의 알데히드는 WO 2006/002047, WO 2008/009700, WO 2008/128942 및 WO 2007/138974에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I-1 및 IV의 화합물은 하기 반응식 2에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 2]

반응식 2에서, X는 할로겐, 예를 들면, 브롬이고, PG¹과 G는 화학식 IV에서 정의된 바와 같고, 그리고 PG²는 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Cbz 또는 Fmoc이다.

따라서 화학식 I-3의 중간물질은 염기, 예를 들면, K₂CO₃의 존재에서 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF에서 40℃ 내지 100℃에서 화학식 II-1 및 II-2의 할로게노메틸 케톤과 반응되어 각각, 화학식 I-1 및 IV의 화합물이 산출될 수 있다.

출발 화합물의 제조:

화학식 I-3의 화합물(여기서 R¹은 MeO이다)은 상업적으로 가용하거나 (U = V = W = CH 또는 U = V = N 및 W = CH), 또는 기존 문헌에 따라 제조될 수 있다 (U = CH, W = N: WO 2008/009700; U = N, W = CH: J. Heterocyclic Chem. (1986), 23(2), 501-504; U = V= N: WO 2006/134378). 화학식 I-3의 화합물(여기서 R¹은 MeO이고, U는 N이고, R²는 F이고, 그리고 V와 W는 각각, CH이다)은 하기 반응식 2a에서 기술된 바와 같이 획득될 수 있다.

[반응식 2a]

따라서 화학식 IIa-1의 3-포르밀 피리딘 유도체(J. Org. Chem. (1990), 55, 4744에 따라 제조됨)는 트리에틸 2-플루오르-포스포노아세트산염과 반응될 수 있다. 화학식 IIa-2의 결과의 아크릴레이트는 뜨거운 조건 하에 고리화되어 화학식 IIa-3의 나프티리돈 유도체가 제공될 수 있고, 이는 NaOMe와 반응되어 화학식 I-3의 화합물(여기서 R¹은 MeO이고, U는 N이고, R²는 F이고, 그리고 V와 W는 각각, CH이다)이 제공될 수 있다.

화학식 I-4의 화합물은 하기 반응식 3에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 3]

반응식 3에서, PG²는 아미노 보호기, 예를 들면, Boc, Cbz 또는 Fmoc이다.

화학식 III-1의 에틸렌성 유도체(예로써, A = CH₂ 및 PG² = Boc일 때 상업적 가용함, 또는 예로써, A = O 및 PG² = Boc일 때 WO 2006/032466에 따라 제조됨)는 금속 촉매, 예를 들면, 바나듐(III) 염의 존재에서 MCPBA 또는 수소 과산화물을 이용한 아키랄 에폭시드화에 종속되어 화학식 III4의 에폭시드가 제공될 수 있다. A가 CH₂인 경우에, 화학식 I-4의 키랄 에폭시드는 일반적인 반응 기술 7에서 기술된 바와 같이, 디히드로퀴니딘-기초된 키랄 리간드(가령, (DHDQ)₂Pyr)를 이용한 비대칭 디히드록실화를 통하여 화학식 III-1의 알켄으로부터 획득될 수 있다. 화학식 III-2의 결과의 디올은 이후, 일반적인 반응 기술 3을 이용한 일차 알코올의 활성화, 그 이후에 알칼리성 알콕시드(alkali alkoxide), 예를 들면, 나트륨 메톡시드(sodium methoxide)의 존재에서 에폭시드 형성에 의해, 또는 트리메틸오르토아세트산염과의 반응, 그 이후에 알칼리성 알코올레이트(alkali alcoholate)의 존재에서 TMSCl과의 반응 및 에폭시드 형성을 통하여 화학식 I-4의 상응하는 에폭시드로 변환될 수 있다(참조: Tetrahedron (1992), 48, 10515). A가 O인 경우에, 화학식 I-4의 키랄 에폭시드는 퀴니딘-기초된 키랄 리간드(가령, (DHQ)₂PHAL)를 이용한 비대칭 디히드록실화를 통해 화학식 III-1의 알켄으로부터 기인하는 화학식 III3의 키랄 디올을 통하여 우선적으로 획득된다. 화학식 III-3의 결과의 디올은 이후, 에스테르(특히, 유기 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 화학식 III-3의 알코올을 피발로일 염화물로 처리함으로써 획득된 피발레이트 에스테르)로서 일차 알코올의 보호, 일반적인 반응 기술 3을 이용한 이차 알코올의 활성화, 그리고 알칼리성 알코올레이트, 예를 들면, 나트륨 메톡시드로 처리 시에 고리 닫힘(ring closure)을 통하여 화학식 I-4의 상응하는 에폭시드로 변환될 수 있다. 대안으로, 화학식 I-4의 에폭시드는 Jacobsen et al. in J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 1307-1315 and Science (1997), 277, 936-938에서 설명된 바와 같이, 라세미 에폭시드의 키랄 (salen)-Co(III) 복합체(가령, [(R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미나토(2-)]코발트(III) 복합체)에 의해 촉매된 동력학적 가수분해반응(hydrolytic kinetic resolution, HKR)에 의해 획득될 수 있다. 화학식 I-4의 키랄 에폭시드는 또한, Acc. Chem Res. (2004), 37, 488-496에서 설명된 바와 같이, 키랄 케톤을 이용한 화학식 III-1의 알켄의 Shi 키랄 에폭시드화를 통하여 획득될 수 있다.

화학식 II-1의 화합물(여기서 A는 CH₂이고, 그리고 PG²는 Boc 또는 Cbz이다)은 상업적으로 가용하다. 다른 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 II-2의 화합물은 예로써, 하기 반응식 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 4]

반응식 4에서, X는 할로겐, 예를 들면, 브롬이고, PG¹ 및 PG²는 서로 독립적으로, 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Fmoc 또는 Boc이다.

화학식 II-1의 화합물은 화학식 IV-1의 히드록사메이트 유도체(A = CH₂일 때 상업적으로 가용함, 또는 프로판포스폰산 무수물 및 유기 염기, 예를 들면, DIPEA의 존재에서 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)테트라히드로피란-2-카르복실산(참조: WO 2006/032466) 및 N,O-디메틸 히드록실아민으로부터 제조됨)의 메틸마그네슘 브롬화물과의 반응에 의해 획득될 수 있다. 화학식 IV-2의 케톤은 LiHDMS 및 PTT 또는 NCS와 반응되어 화학식 II-1의 할로게노메틸케톤 유도체가 제공될 수 있다. 이들 유도체는 또한, 화학식 III-4의 에폭시드를 LiX(가령, LiBr) 또는 HX(가령, HCl)로 개환하고, 그 이후에 일반적인 반응 기술 6을 이용한 화학식 IV-3의 상응하는 알코올 유도체의 산화에 의해 획득될 수 있다. 화학식 II-2의 화합물은 화학식 IV-3의 화합물의 보호기 제거, 그 이후에 일반적인 반응 기술 2를 이용한 화학식 G-CHO의 화합물로 환원성 아민화(reductive amination)에 의해 획득될 수 있다. 화학식 IV-4의 중간물질은 일반적인 반응 기술 5를 이용하여 보호되어 화학식 IV5의 중간물질이 제공될 수 있고, 이는 이후, 일반적인 반응 기술 6을 이용하여 화학식 II-2의 화합물로 산화될 수 있다.

발명의 특정 구체예가 아래의 실시예에서 기술되는데, 이들은 본 발명을 더욱 상세하게 예시하는 역할을 하고 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.

실시예

모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 ¹H-NMR(300 MHz)(Varian Oxford); 또는 ¹H-NMR(400 MHz)(Bruker Advance 400)에 의해 특성화된다. 화학적 변화(δ)는 이용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다양성(multiplicity): s = 단일항(singlet), d = 이중항(doublet), t = 삼중항(triplet), q = 사중항(quadruplet), p = 오중항(pentuplet), hex = 육중항(hexet), hept = 칠중항(heptet), m = 다중항(multiplet), br. = 넓음(broad), 결합 상수(coupling constant)는 Hz로 표시된다. 대안으로, 화합물은 LC-MS(Agilent 1100 Binary Pump, DAD 및 ELSD가 구비된 Sciex API 2000, 또는 Agilent 1200 Binary Pump, DAD 및 ELSD가 구비된 Agilent quadrupole MS 6140)에 의해; TLC(TLC 평판, Merck, 실리카 겔 60 F₂₅₄)에 의해; 또는 융점(melting point)에 의해 특성화된다. 화합물은 실리카 겔 60A에서 크로마토그래피에 의해 정제된다. CC를 위하여 이용되는 NH₄OH는 25% aq이다.

제조 A: ( 3R , 6S )-[6-(( 2S )-옥시라닐)-테트라히드로-피란-3-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르:

A.i. (3R,6S)-(6-포르밀-테트라히드로-피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

-10℃로 냉각된 DCM (310 ㎖)에서 (3R,6S)-(6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (37.5 g, 162.13 mmol)의 용액에 DIPEA (84.75 ㎖, 495.06 mmol)가 첨가되었다. 이후, DMSO (225 ㎖)에서 Pyr.SO₃ 복합체 (50%, 69.47 g, 218.25 mmol)의 용액이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (150 ㎖) 및 DCM (220 ㎖) 간에 분할되었다. 2개의 층은 분리되고, 그리고 aq. 층은 DCM (2 x 150 ㎖)으로 2회 추출되었다. 모아진 org. 층은 Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축 건조되었다. 잔류물은 톨루엔으로 3회 공동-증발되고 실리카 겔 (EA-Hept. 2-1)의 짧은 패드 위에서 정제되어 표제 알데히드가 백색 고체 (33.58 g, 90% 수율)로서 제공되었다.

MS (ESI, m/z): C₁₁H₁₉NO₄에 대하여 230.0 [M+H⁺].

A.ii. (3R,6S)-(6-비닐-테트라히드로-피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

실온에서 질소 하에 THF (340 ㎖)에서 메틸 트리페닐포스포늄 브롬화물 (101.05 g, 282.89 mmol)의 백색 현탁액에 tBuOK (31.74 g, 282.89 mmol)가 한꺼번에 첨가되었다. 생성된 오렌지색 현탁액은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 그리고 THF (85 ㎖)에서 중간물질 A.i (32.43 g, 141.44 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 10% aq. NaHSO₄ (120 ㎖)가 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 EA (200 ㎖)로 희석되었다. 2개의 층은 이동되고, 그리고 aq. 층은 EA (250 ㎖)로 1회 추출되었다. 모아진 org. 층은 염수로 세척되고, Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축 건조되었다. 잔류물은 빠르게 여과 (EA-Hept 1-2 내지 EAHept 4-1)되어 표제 화합물이 백색 고체 (28.98 g, 90% 수율)로서 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 5.84 (ddd, J = 5.6, 10.5, 17.3 Hz, 1H); 5.24 (dt, J = 1.5, 17.3 Hz, 1H); 5.12 (dt, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H); 4.26 (br. s, 1H); 4.10 (ddd, J = 2.1, 4.7, 10.8 Hz, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.06 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.251.60 (m, 2H); 1.44 (s, 9H).

MS (ESI, m/z): C₁₂H₂₁NO₃에 대하여 228.2 [M+H⁺].

A.iii. (3R, 6S)-{6-[(2R)-1,2-디히드록시-에틸]-테트라히드로-피란-3-일}-카르밤산 tert부틸 에스테르:

2-메틸-2-프로판올 (575 ㎖) EA (92 ㎖) 및 물 (670 ㎖)에서 중간물질 A.ii (29.98 g, 131.9 mmol)의 혼합물에, K₃Fe(CN)₆ (130.28 g, 395.68 mmol, 3 eq.), K₂CO₃ (54.68 g, 395.68 mmol, 3 eq.), (DHQ)₂PHAL (0.72 g, 0.92 mmol, 0.01 eq.) 및 K₂OsO₂(OH)₂ (0.13 g, 0.36 mmol, 0.003 eq.)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0℃에서 하룻밤동안 교반되었다. NaHSO₃ (105 g)이 0℃에서 일부분씩 첨가되고, 그리고 반응은 15분 동안 진행되었다. 반응 혼합물은 물 및 EA로 추출되었다. org. 층은 염수로 세척되고, Na₂SO₄에서 건조되고, 이후 여과되고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 CC (DCM-MeOH 97-3 내지 9-1)에 의해 정제되어 표제 디올이 백색 고체 (27.84 g, 81% 수율)로서 제공되었다. 상기 화합물은 부분입체이성질체의 6-1 혼합물로서 획득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) 주요 부분입체이성질체 δ: 4.23 (br. s, 1H); 4.09 (ddd, J = 2.4, 5.1, 10.5 Hz, 1H); 3.68-3.74 (m, 2H); 3.52-3.66 (m, 2H); 3.35 (ddd, J = 2.4, 5.1, 11.4 Hz, 1H); 2.98 (t, J = 10.8 Hz, 1H); 2.51 (br. d, J = 6.0 Hz, 1H); 2.09-2.21 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 1.54 (m, 1H); 1.43 (s, 9H); 1.22-1.36 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₁₂H₂₃NO₅에 대하여 262.4 [M+H⁺].

A.iv. 2,2-디메틸-프로피온산 (2R)-2-[(2S, 5R)-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-테트라히드로-피란-2-일]-2-히드록시-에틸 에스테르:

-15℃로 냉각된 DCM (510 ㎖)에서 중간물질 A.iii (27.84 g, 106.54 mmol) 및 DMAP (26.03 g, 213.08 mmol, 2 eq.)의 용액에 트리메틸 아세틸 염화물 (17.06 ㎖, 138.5 mmol, 1.3 eq.)이 첨가되었다. 반응은 1시간 동안 진행되었다. MeOH (28 ㎖), 이후 sat. NaHCO₃ (250 ㎖)이 첨가되었다. 2개의 층은 분리되고, 그리고 aq. 층은 EA (200 ㎖)로 추출되었다. 모아진 org. 층은 Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축 건조되었다. 유성 잔류물의 CC (Hept-EA 3-1 내지 1-1)후, 표제 화합물은 백색 고체 (22.66 g, 62% 수율)로서 수득되었다.

MS (ESI, m/z): C₁₇H₃₁NO₆에 대하여 346.1 [M+H⁺].

비스-피발레이트 (13.1 g, 29% 수율) 역시 회수되었고, 그리고 MeOH에서 tBuOK로 처리 시에 정량적 수율로 중간물질 A.iii로 역변환될 수 있다.

A.v. 2,2-디메틸-프로피온산 (2R)-2-[(2S,5R)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-테트라히드로-피란-2-일]-2-메탄설포닐옥시-에틸 에스테르:

0℃로 냉각된, DCM (328 ㎖)에서 중간물질 A.iv (22.62 g, 65.48 mmol)의 용액에 TEA (18.23 ㎖, 130.97 mmol, 2 eq.) 및 MsCl (5.58 ㎖, 72.03 mmol, 1.1 eq.)이 첨가되었다. 반응물은 0℃에서 45분 동안 교반되었다. Sat. NaHCO₃ (250 ㎖) 및 DCM (200 ㎖)이 첨가되었다. 2개의 층은 이동되고, 그리고 org. 층은 Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축 건조되었다. 오일은 실리카 겔 패드 (5.5 x 10 cm, EA-Hept 1-1) 위에서 여과되어 표제 화합물이 백색 거품 (27.87 g, 100% 수율)으로서 제공되었다.

MS (ESI, m/z): C₁₈H₃₃NO₈S에 대하여 424.3 [M+H⁺].

A.vi. (3R,6S)-[6-((2S)-옥시라닐)-테트라히드로-피란-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

THF (340 ㎖)에서 중간물질 A.v (27.85 g, 65.76 mmol)의 용액에 NaOMe (MeOH에서 25 wt% 용액, 30.1 ㎖, 2 eq.)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 10% NaHSO₄ (220 ㎖) 및 EA (250 ㎖) 간에 분할되었다. org. 층은 Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 감압 하에 농축되었다. 오일은 CC (EA-Hept 1-1)에 의해 정제되어 표제 에폭시드가 백색 고체 (10.78 g)로서 제공되었다. 생성된 화합물은 부분입체이성질체의 6:1 혼합물로서 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) 주요 부분입체이성질체 δ: 4.22 (br. s, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.60 (br. s, 1H); 2.92-3.11 (m, 3H); 2.78 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.54-1.78 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.27 (qd, J = 4.2, 12.3 Hz, 1H).

MS (ESI, m/z): C₁₂H₂₁NO₄에 대하여 244.3 [M+H⁺].

제조 B: 7-메톡시-1 H -[1,8]나프티리딘-2-온:

MeOH (98 ㎖)에서 7-클로로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 (J. Org. Chem. (1990), 55, 4744; 5.36 g, 29.68 mmol에서 설명된 바와 같이 제조됨)의 용액에 NaOMe (MeOH에서 25 wt%, 161 ㎖)가 첨가되었다. 생성된 용액은 환류에서 15시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 진공에서 제거되었다. 물 (100 ㎖) 및 EA (80 ㎖)가 첨가되었다. 상은 분리되고, 그리고 aq. 층은 EA (8 x 80 ㎖)로 추출되었다. 모아진 org. 층은 염수 (50 ㎖)로 세척되고, MgSO₄에서 건조되고, 여과되고, 감압 하에 증발되었다. 표제 화합물은 베이지색 고체 (5.22 g, 100% 수율)로서 수득되었다.

¹H NMR (d₆DMSO) δ: 11.96 (s, 1H); 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H).

제조 C: 트랜스- ( R )-(4- 옥시라닐 - 시클로헥실 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:

C.i. 트랜스-(4-비닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

트랜스-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (22 g, 95.9 mmmol)를 출발 물질로 하여, 표제 알켄은 제조 A, 단계 A.i 및 A.ii의 절차를 이용하여 백색 고체 (13.58 g)로서 수득되었다.

¹H NMR (d₆DMSO) δ: 6.65 (m, 1H); 5.73 (ddd, J = 6.4, 10.2, 16.6 Hz, 1H); 4.95 (ddd, J = 1.9, 2.1, 16.6 Hz, 1H); 4.86 (ddd, J = 1.2, 2.1, 10.2 Hz, 1H); 3.12 (m, 1H); 1.621.89 (m, 5H); 1.35 (s, 9H),, 1.00-1.28 (m, 4H).

MS (ESI, m/z): C₁₃H₂₃NO₂에 대하여 226.2 [M+H⁺].

C.ii. 트랜스-[4-(2R)-1,2-디히드록시-에틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

2-메틸-2-프로판올 (480 ㎖) 및 물 (480 ㎖)에서 중간물질 C.i (21.65 g, 96.08 mmol)의 혼합물에 K₃Fe(CN)₆ (94.9 g), K₂CO₃ (39.9 g), (DHQD)₂Pyr (0.847 g) 및 K₂OsO₂(OH)₂ (0.354 g)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0℃에서 30시간 동안 교반되었다. 반응물은 이후, NaHSO₃ (112 g)으로 조심스럽게 진정되었다. 2개의 층은 이후, 이동되고, 그리고 aq. 층은 추출되고 EA (400 ㎖)로 1회 추출되었다. 모아진 org. 층은 Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축 건조되었다. 잔류물은 CC (DCM-MeOH 9-1)에 의해 정제되어 표제 화합물이 황색 고체 (23.02 g, 92% 수율)로서 제공되었다.

¹H NMR (d₆DMSO) δ: 6.61 (m, 1H); 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 4.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 3.21-3.36 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.074 (m, 1H); 1.66-1.80 (m, 4H); 1.53 (m, 1H); 1.35 (s, 9H), 1.00-1.26 (m, 4H).

C.iii. 트랜스-(R)-(4-옥시라닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM (240 ㎖)에서 중간물질 C.ii (23.02 g, 88.762 mmol)의 용액에 TsOH (0.795 g, 0.05 eq.) 및 트리메틸 오르토아세트산염 (16.1 ㎖, 1.3 eq.)이 첨가되었다. 반응은 실온에서 30분 동안 진행되었다. 이들 용매는 감압 하에 제거되었다. 잔류물은 DCM (120 ㎖) 및 MeOH (0.03 ㎖)에 넣어졌다. TMS-Cl (16.0 ㎖, 1.4 eq.)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. sat. NaHCO₃ (250 ㎖)이 첨가되고, 그리고 2개의 층은 분리되었다. org. 층은 Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축 건조되었다. 잔류물은 MeOH (150 ㎖)에 넣어지고 NaOMe (MeOH에서 25% wt, 40.5 ㎖)가 첨가되었다. 반응은 실온에서 1시간 동안 진행되었다. 반응 혼합물은 DCM (300 ㎖) 및 aq. NaHSO₄ (10%, 120 ㎖)로 희석되었다. aq. 층은 DCM-MeOH 9-1 (3 x 150 ㎖)로 3회 추출되었다. 모아진 org. 층은 염수 (200 ㎖)로 세척되고, Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 황색 오일이 제공되었다. 잔류물의 CC (EA:Hept 2:1)후, 표제 화합물이 백색 고체 (17.35 g, 81% 수율)로서 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.37 (br. s, 1H); 3.39 (br. s, 1H); 2.68-2.75 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 2.02-2.10 (m, 2H); 1.96 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.00-1.36 (m, 5H).

실시예 1: 1-(( S )-2-{( 2S,5R )-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1 H -[1,8]나프티리딘-2-온:

1.i. {(3R,6S)-6-[(1S)-1-히드록시-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,8]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라히드로-피란-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DMF (24 ㎖)에서 제조 B의 화합물 (2.65 g, 15 mmol) 및 제조 A의 화합물 (3.65 g, 15 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (5.23 g, 16.05 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 7시간 동안 80℃로 가열되었다. 상기 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 물 (100 ㎖) 및 EA (100 ㎖) 간에 분할되었다. aq. 층은 EA (100 ㎖)로 다시 한 번 추출되었다. 모아진 org. 층은 Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 감압 하에 증발되었다. 잔류물은 CC (Hept-EA 1-4 내지 0-1)에 의해 정제되어 표제 화합물이 백색 고체 (3.50 g, 56% 수율)로서 제공되었다.

¹H NMR (d₆DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.69 (중복된 m, 1H); 6.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 4.65 (dd, J = 8.8, 12.6 Hz, 1H); 4.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 4.32 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.91 (중복된 m 1H); 3.80 (m, 1H), 3.30 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 2.90 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.53-1.63 (m, 2H), 1.34 (s, 9H); 1.33 (중복된 m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₁H₂₉N₃O₆에 대하여 420.3 [M+H⁺].

1.ii. 1-[(2S)-2-((2S,5R)-5-아미노-테트라히드로-피란-2-일)-2-히드록시-에틸]-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온:

TFA (11 ㎖) 및 DCM (5 ㎖)에서 중간물질 1.i. (3.5 g, 8.34 mmol)의 용액은 실온에서 20분 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 진공에서 제거되고, 그리고 잔류물은 sat. NaHCO₃ (20 ㎖) 및 DCM-MeOH (9-1, 100 ㎖) 간에 분할되고, 그리고 aq. 층의 pH는 농축된 NaOH 용액을 첨가함으로써 11로 조정되었다. aq. 층은 DCM-MeOH 혼합물 (9-1, 6 x 75 ㎖)로 6회 추출되었다. 모아진 org. 추출물은 염수 (50 ㎖)로 세척되고, Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축 건조되어 표제 화합물이 회백색 거품 (2.0 g, 75% 수율)으로서 제공되었다.

¹H NMR (d ₆ DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 4.65 (dd, J = 8.8, 12.9 Hz, 1H); 4.30-4.37 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 2.79 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.53 (m, 1H); 1.89 (m, 1H); 1.50-1.59 (m, 2H); 1.30 (br. s, 2H); 1.13 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₁₆H₂₁N₃O₄에 대하여 320.3 [M+H⁺].

1.iii. 1-((S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온:

DCE (4.5 ㎖) 및 MeOH (1.5 ㎖)에서 중간물질 1.ii (0.112 g, 0.353 mmol)의 용액에 3Å 분자체 (1.1 g) 및 2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-카브알데히드 (0.064 g, 0.357 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 50℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, NaBH₄ (0.11 g)가 첨가되었다. 반응은 35분 동안 진행되었다. 반응 혼합물은 DCM-MeOH (9-1, 100 ㎖)에서 희석되었다. 생성된 고체는 여과되고 DCM (50 ㎖)으로 세척되었다. 여과액은 sat. NaHCO₃ (50 ㎖)으로 세척되고, Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축 건조되었다. 잔류물은 CC (1% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 9:1)에 의해 정제되어 표제 화합물이 백색 거품 (0.051 g, 30% 수율)으로서 제공되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 4.64 (dd, J = 8.8, 12.9 Hz, 1H); 4.28-4.38 (m, 4H); 3.87-3.96 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.64 (AB syst., J = 14.4 Hz, △ = 0.059 ppm, 2H); 3.21-3.26 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 2.88 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.43 (m, 1H); 1.94-2.07 (m, 2H); 1.42-1.62 (m, 2H); 1.18 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₄H₂₈N₄O₅S에 대하여 485.2 [M+H⁺].

실시예 2: 1-(( 2S )-2-{( 2S,5R )-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- c ]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1 H- [1,8]나프티리딘-2-온:

중간물질 1.ii (0.1 g, 0.31 mmol) 및 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카브알데히드 (0.052 g, 1.02 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 백색 거품 (0.088 g, 61% 수율)으로서 획득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 4.65 (dd, J = 8.8, 12.9 Hz, 1H); 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.24-435 (m, 5H); 3.86-3.96 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.613.71 (m, 2H), 3.17 (m, 1H); 2.89 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.43 (m, 1H); 1.93-2.09 (m, 2H); 1.45-1.62 (m, 2H); 1.19 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₄H₂₈N₄O₆에 대하여 469.2 [M+H⁺].

실시예 3: 1-(( 2S )-2-{( 2S,5R )-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- c ]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1 H- 퀴녹살린-2-온:

3.i. 4-[(2S)-2-((2S,5R)-5-아미노-테트라히드로-피란-2-일)-2-히드록시-에틸]-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

제조 A의 화합물 (1.43 g, 5.90 mmol) 및 7-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온 (1.04 g, 5.9 mmol)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.i (에폭시드 개환, 45% 수율) 및 1.ii (Boc 탈보호, 0.45 g의 중간물질로부터 출발하여 49% 수율)의 절차를 이용하여 누르스름한 거품 (0.168 g)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 반응 혼합물은 용매의 적절한 혼합물을 이용한 CC에 의해 정제되었다.

MS (ESI, m/z): C₁₆H₂₁N₃O₄에 대하여 320.3 [M+H⁺].

3.ii. 1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H퀴녹살린-2-온:

중간물질 3.i (0.082 g, 0.257 mmol) 및 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카브알데히드 (0.043 g, 1.002 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 1, 단계 1.iii (환원성 아민화)의 절차를 이용하여, 표제 화합물은 회백색 거품 (0.045 g, 37% 수율)으로서 수득되었다. 반응 혼합물은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93-7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.02 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 6.92 (s, 1H); 4.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.23-4.36 (m, 5H); 4.15 (dd, J = 4.4, 12.6 Hz, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.78 (m, 1H); 3.67 (AB syst., J = 14.4 Hz, △ = 0.06 ppm, 2H); 3.21 (m, 1H); 2.92 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.46 (m, 1H); 2.13 (br. s, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.46-1.63 (m, 2H); 1.19 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₄H₂₈N₄O₆에 대하여 469.0 [M+H⁺].

실시예 4: 4-(( 2S )-2-{( 2S,5R )-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- c ]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4 H -피리도[2,3- b ]피라진-3-온:

4.i. 4-[(2S)-2-((2S,5R)-5-아미노-테트라히드로-피란-2-일)-2-히드록시-에틸]-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온 (0.425 g, 2.4 mmol) 및 제조 A의 화합물 (0.584 g, 2.4 mmol)을 출발 물질로 하여, 표제 아민은 실시예 1, 단계 1.i (에폭시드 개환, 37% 수율) 및 1.ii (Boc 탈보호, 100% 수율)의 절차를 이용하여 누르스름한 거품으로서 수득되었다. 필요한 경우에, 정제되지 않은 반응 혼합물은 용매의 적절한 혼합물을 이용한 CC에 의해 정제되었다.

MS (ESI, m/z): C₁₅H₂₀N₄O₄에 대하여 312.3 [M+H⁺].

4.ii. 4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간물질 4.i (0.097 g, 0.304 mmol) 및 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카브알데히드 (0.055 g, 1.1 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 누르스름한 거품 (0.027 g, 19% 수율)으로서 획득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.60 (중복된 dd, J = 8.8, 12.6 Hz, 1H); 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 4.30-4.34 (m, 2H); 4.24-4.28 (m, 2H); 4.20 (dd, J = 3.8, 12.6 Hz, 1H); 3.87-3.99 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.65 (AB syst., J = 14.4 Hz, △ = 0.06 ppm, 2H); 3.20 (m, 1H); 2.89 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.46 (m, 1H); 2.11 (br. s, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.46-1.63 (m, 2H); 1.19 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₃H₂₆N₆O₆에 대하여 470.2 [M+H⁺].

실시예 5: 1-(( 2S )-2-{( 2S,5R )-5-[(6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- c ]피리다진-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1 H -[1,8]나프티리딘-2-온:

중간물질 1.ii (0.1 g, 0.31 mmol) 및 6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카브알데히드 (0.052 g, 1.02 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 백색 거품 (0.039 g, 27% 수율)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 7.17 (s, 1H); 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 4.64 (dd, J = 8.8, 12.6 Hz, 1H); 4.47-4.52 (m, 2H); 4.36-4.42 (m, 3H); 4.31 (dd, J = 4.4, 12.6 Hz, 1H); 3.88-3.94 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.81-3.86 (m, 2H), 3.17 (m, 1H); 2.89 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.47-1.62 (m, 2H); 1.19 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₃H₂₇N₅O₆에 대하여 470.2 [M+H⁺].

실시예 6: 1-(( 2R )-2-{4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- c ]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1 H -[1,8]나프티리딘-2-온:

6.i. 1-[(2R)-2-트랜스-(4-아미노-시클로헥실)-2-히드록시-에틸]-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온:

제조 C의 화합물 (1.17 g, 4.82 mmol) 및 제조 B의 화합물 (0.85 g, 4.82 mmol)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.i (에폭시드 개환, 39% 수율) 및 실시예 1, 단계 1.ii (Boc 탈보호, 84% 수율)의 절차를 이용하여 백색 거품 (0.494 g)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 반응 혼합물은 용매의 적절한 혼합물을 이용한 CC에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 4.55 (dd, J = 8.8, 12.6 Hz, 1H); 4.33 (br. s, 1H); 4.28 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1H); 3.94 (s. 3H); 3.78 (m, 1H); 3.26 (br. s, 2H); 2.42 (m, 1H); 1.88 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H); 1.62 (m, 1H); 1.08-1.30 (m, 3H); 0.85-1.02 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): C₁₇H₂₃N₃O₃에 대하여 318.2 [M+H⁺].

6.ii. 1-((2R)-2-{4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온:

중간물질 6.i (0.1 g, 0.315 mmol) 및 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카브알데히드 (0.053 g, 1.02 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 백색 거품 (0.117 g, 80 % 수율)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 4.56 (dd, J = 8.5, 12.3 Hz, 1H); 4.23-4.33 (m, 6H); 3.94 (s. 3H); 3.78 (m, 1H); 3.65 (s, 2H); 2.26 (m, 1H); 2.03 (br. s, 1H); 1.85-1.95 (m, 3H), 1.65 (m, 1H); 0.88-1.30 (m, 5H).

MS (ESI, m/z): C₂₅H₃₀N₄O₅에 대하여 467.2 [M+H⁺].

실시예 7: 1-(( 2R )-2-{4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- c ]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1 H -퀴녹살린-2-온:

7.i. 트랜스-{4-[(1R)-1-히드록시-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴녹살린-1-일)-에틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DMF (33 ㎖)에서 제조 C의 화합물 (1.58 g, 6.55 mmol)의 용액에 7-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온 (1.18 g, 1.02 eq.) 및 Cs₂CO₃ (4.27 g, 2 eq.)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 물 (50 ㎖) 및 EA (50 ㎖) 간에 분할되었다. aq. 층은 EA (50 ㎖)로 다시 한 번 추출되었다. org. 층은 Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 감압 하에 증발되었다. 잔류물은 CC (DCM-MeOH 99-1, 이후 95-5)에 의해 정제되어 표제 화합물이 황색 고체 (0.800 g, 29% 수율)로서 제공되었다.

MS (ESI, m/z): C₂₂H₃₁N₃O₅에 대하여 418.1 [M+H⁺].

7.ii. 1-[(2R)-2-트랜스-(4-아미노-시클로헥실)-2-히드록시-에틸]-7-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온:

중간물질 7.i (0.8 g, 1.91 mmol)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 누르스름한 거품 (0.175 g, 29% 수율)으로서 수득되었다.

MS (ESI, m/z): C₁₇H₂₃N₃O₃에 대하여 318.1 [M+H⁺].

7.iii. 1-((2R)-2-{4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온:

중간물질 7.ii (0.193 g, 0.608 mmol) 및 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카브알데히드 (0.101 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iv의 절차를 이용하여 회백색 거품 (0.178 g, 63% 수율)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d₆DMSO) δ: 8.03 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.98 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H); 4.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 4.32-4.36 (m, 2H); 4.28-4.30 (m, 2H); 4.25 (부분적으로 중복된 dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H); 4.16 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.69 (s, 2H); 3.63 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.07 (br. s, 1H); 1.88-1.99 (m, 4H); 1.72 (m, 1H); 1.41 (m, 1H); 0.97-1.27 (m, 4H).

MS (ESI, m/z): C₂₅H₃₀N₄O₅에 대하여 467.2 [M+H⁺].

실시예 8: 1-(( 2S )-2-{( 2S , 5R )-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1 H -[1,8]나프티리딘-2-온:

중간물질 1.ii (0.1 g, 0.31 mmol) 및 6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-카브알데히드 (0.057 g, 1 eq., WO 2009/000745에 따라 제조됨)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 회백색 거품 (0.020 g, 14% 수율)으로서 획득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 7.52 (s, 1H); 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 4.64 (dd, J = 8.5, 12.6 Hz, 1H); 4.534.59 (m, 2H); 4.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 3.8, 12.6 Hz, 1H); 3.88-3.94 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.78-3.83 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 2.88 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.43 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.47-1.62 (m, 2H); 1.17 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₃H₂₇N₅O₅S에 대하여 486.4 [M+H⁺].

실시예 9: 1-(( 2S )-2-히드록시-2-{( 2S,5R )-5-[(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1 H -[1,8]나프티리딘-2-온:

중간물질 1.ii (0.884 g, 2.77 mmol) 및 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6카브알데히드 (WO 2006/002047에서 설명된 바와 같이 제조됨; 0.463 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 백색 거품 (0.5 g, 38% 수율)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 7.40 (s, 1H); 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 5.81 (s, 2H); 4.65 (dd, J = 9.1, 12.9 Hz, 1H); 4.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 4.4, 12.9 Hz, 1H); 3.903.93 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.63-3.74 (m, 2H), 3.16 (m, 1H); 2.88 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.43 (m, 1H); 1.95-2.08 (m, 2H); 1.44-1.65 (m, 2H); 1.19 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₃H₂₆N₄O₅S에 대하여 471.3 [M+H⁺].

실시예 10: 3-플루오르-1-(( 2S )-2-히드록시-2-{( 2S,5R )-5-[(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1 H -[1,8]나프티리딘-2-온:

10.i. 7-클로로-3-플루오르-1,8-나프티리딘-2(1H)-온:

MeCN (250 ㎖)에서 N-(6-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)피발라미드 (J. Org. Chem. (1990), 55, 4744에서 설명된 바와 같이 제조됨; 3.0 g, 12.64 mmol)의 용액에 트리에틸 2-플루오르-포스포노아세트산염 (4 g, 16.51 mmol), 리튬 염화물 (0.935 g) 및 DBU (2.8 ㎖, 18.7 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 증발되고, 그리고 잔류물은 1N HCl (100 ㎖) 및 에테르 (150 ㎖) 간에 분할되었다. aq. 층은 에테르 (100 ㎖)로 추출되고, 그리고 모아진 에테리얼 층은 Na₂SO₄에서 건조되고, 여과되고, 농축 건조되었다. 잔류물은 디옥산 (15 ㎖)에 넣어지고 6N HCl (50 ㎖)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 90분 동안 환류로 가열되었다. 생성된 혼합물은 0℃로 냉각되고, 그리고 휘발성 물질은 진공에서 제거되었다. 생성된 고체는 여과되고 물로 세척되었다. 고체는 진공에서 건조되어 표제 화합물이 황색 고체 (1.38 g, 56% 수율)로서 제공되었다. 표제 화합물은 단지 70% 순수하였다.

MS (ESI, m/z): C₈H₄N₂OClF에 대하여 199.1 [M+H⁺].

10.ii. 3-플루오르-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온:

MeOH (25wt%, 40 ㎖)에서 MeONa의 용액에서 중간물질 10.i (1.38g, 6.95 mmol)의 용액은 90분 동안 환류로 가열되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 2N HCl (10 ㎖)이 첨가되었다. 휘발성 물질은 진공에서 제거되고, 그리고 잔류물은 여과되었다. 생성된 고체는 진공에서 건조되어 표제 화합물이 베이지색 고체 (1.0 g, 74% 수율)로서 제공되었다. 표제 화합물은 단지 75% 순수하였다.

MS (ESI, m/z): C₉H₇N₂O₂F에 대하여 195.2 [M+H⁺].

10.iii. 1-((2S)-2-((2S,5R)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)-2-히드록시에틸)-3-플루오르-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온:

중간물질 10.ii (1.0 g) 및 제조 A의 화합물 (1.51 g, 6.24 mmol)을 출발 물질로 하여, 표제 아민 (0.13 g)은 실시예 1, 단계 1.i (에폭시드 개환, 7% 수율) 및 1.ii (Boc 탈보호, 94% 수율)의 절차를 이용하여 백색 고체로서 수득되었다. 필요한 경우에, 정제되지 않은 반응 혼합물은 용매의 적절한 혼합물을 이용한 CC에 의해 정제되었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.90 (dd, J = 9.0, 13.2 Hz, 1H); 4.67 (dd, J = 4.2, 13.2 Hz, 1H); 3.93-4.03 (m, 2H); 4.01 (s, 3H); 3.38 (dt, J = 2.9, 10.8 Hz, 1H); 3.04 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.65-1.86 (m, 2H); 1.36 (br. s, 3H); 1.27 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₁₆H₂₀N₃O₄F에 대하여 338.3 [M+H⁺].

10.iv. 3-플루오르-1-((2S)-2-히드록시-2-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온:

중간물질 10.iii (0.130 g, 0.407 mmol) 및 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카브알데히드 (0.068 g. 1.0eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 백색 거품 (0.03 g, 15% 수율)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H); 7.41 (s, 1H); 6.76 (d, J = 8.5 Hz 1H); 5.80 (s, 2H); 4.72 (dd, J = 9.0, 12.6 Hz, 1H); 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1H); 3.89-3.97 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.64-3.74 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 2.90 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.43 (중복된 m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 11.44-1.63 (m, 2H); 1.18 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₃H₂₅N₄O₅FS에 대하여 489.5 [M+H⁺].

실시예 11: 4-(( 2S )-2-{( 2S,5R )-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4 H -피리도[2,3- b ]피라진-3-온:

11.i. 4-((2S)-2-((2S,5R)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)-2-히드록시에틸)-6-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온:

6-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (WO 2008/128942에서 설명된 바와 같이 제조됨; 1.58 g, 8.97 mmol) 및 제조 A의 화합물 (2.35 g, 9.68 mmol)을 출발 물질로 하여, 표제 아민은 실시예 1, 단계 1.i (에폭시드 개환, 48% 수율) 및 1.ii (Boc 탈보호, 91% 수율)의 절차를 이용하여 백색 고체 (2.41 g)로서 수득되었다. 필요한 경우에, 정제되지 않은 반응 혼합물은 용매의 적절한 혼합물을 이용한 CC에 의해 정제되었다.

MS (ESI, m/z): C₁₅H₂₀N₄O₄에 대하여 321.3[M+H⁺].

11.ii. 4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

중간물질 11.i (0.160 g, 0.5 mmol) 및 2,3-디히드로-[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카브알데히드 (0.092 g. 1.0 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 황색 고체 (0.035 g, 15% 수율)로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다. 상기 화합물은 TBME에서 더욱 분쇄되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.13 (s, 1H); 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.59-4.63 (m, 2H); 4.33-4.38 (m, 2H); 4.21 (dd, J = 3.8, 12.3 Hz, 1H); 3.87-4.01 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.59-3.70 (m, 2H); 3.21-3.26 (m, 2H); 3.21 (중복된 m, 1H); 2.89 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.42 (m, 1H); 1.95-2.07 (m, 2H); 1.431.64 (m, 2H); 1.18 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₃H₂₇N₅O₅S에 대하여 486.4 [M+H⁺].

실시예 12: 4-(( 2S )-2-{( 2S,5R )-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4 H -피리도[2,3- b ]피라진-3-온:

12.i. 4-((2S)-2-((2S,5R)-5-(((6,7-디히드로-[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2-히드록시에틸)-6-메톡시-1,2-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온:

중간물질 11.i (0.205 g, 0.644 mmol) 및 6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-카브알데히드 (0.119 g. 1.0 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 황색 고체 (0.120 g, 38% 수율)로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다. 상기 화합물은 TBME에서 더욱 분쇄되었다.

MS (ESI, m/z): C₂₂H₂₈N₆O₅S에 대하여 489.6 [M+H⁺].

12.ii. 4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온:

DCM (2.5 ㎖) 및 MeOH (0.5 ㎖)에서 중간물질 12.i (0.1 g, 0.226 mmol)의 용액에 MnO₂ (0.039 g, 0.451 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 농축 건조되었다. 잔류물은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되어 표제 화합물이 누르스름한 거품 (0.076 g, 70% 수율)으로서 제공되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.53-4.63 (m, 4H); 4.21 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1H); 3.87-4.01 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.76-3.86 (m, 2H); 3.25-3.30 (m, 2H); 3.21 (m, 1H); 2.89 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.42 (m, 1H); 1.95-2.07 (m, 2H); 1.43-1.64 (m, 2H); 1.18 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₂H₂₆N₆O₅S에 대하여 487.56 [M+H⁺].

실시예 13: 5-(( 2S )-2-{( 2S , 5R )-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- c ]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5 H -피리도[2,3- b ]피라진-6-온:

13.i. 5-((2S)-2-((2S,5R)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)-2-히드록시에틸)-3-메톡시피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온:

3-메톡시피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온 (WO 2009/087153에서 설명된 바와 같이 제조됨; 0.6 g, 3.40 mmol) 및 제조 A의 화합물 (0.83 g, 3.40 mmol)을 출발 물질로 하여, 표제 아민은 실시예 1, 단계 1.i (에폭시드 개환, 80% 수율) 및 1.ii (Boc 탈보호, 21% 수율)의 절차를 이용하여 누르스름한 거품 (0.173 g)으로서 수득되었다. 필요한 경우에, 정제되지 않은 반응 혼합물은 용매의 적절한 혼합물을 이용한 CC에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.18 (s, 1H); 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 4.62 (dd, J = 8.8, 12.9 Hz, 1H); 4.48 (br. d, J = 5.9 Hz, 1H); 4.25 (dd, J = 4.4, 12.9 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.91 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.80 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.55 (m, 1H); 1.89 (m, 1H); 1.50-1.68 (m, 4H); 1.14 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₁₅H₂₀N₄O₄에 대하여 321.1 [M+H⁺].

13.ii. 5-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온:

중간물질 13.i (0.084 g, 0.261 mmol) 및 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카브알데히드 (0.043 g. 1.0 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 누르스름한 거품 (0.057 g, 47% 수율)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.17 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 4.61 (dd, J = 8.8, 12.6 Hz, 1H); 4.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 4.30-4.34 (m, 2H); 4.24-4.28 (m, 2H); 4.24 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.93-3.85 (m, 2H); 3.60-3.70 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 2.88 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.06 (br. s, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.44-1.62 (m, 2H); 1.19 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₃H₂₇N₅O₆에 대하여 470.2 [M+H⁺].

실시예 14: 5-(( 2S )-2-{( 2S , 5R )-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5 H -피리도[2,3- b ]피라진-6-온:

중간물질 13.i (0.096 g, 0.3 mmol) 및 2,3-디히드로-[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카브알데히드 (0.055 g. 1.0 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 누르스름한 거품 (0.080 g, 55% 수율)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

MS (ESI, m/z): C₂₃H₂₇N₅O₅S에 대하여 486.3 [M+H⁺].

실시예 15: 5-(( S )-2-{( 2S , 5R )-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5 H -피리도[2,3- b ]피라진-6-온:

중간물질 13.i (0.115 g, 0.36 mmol) 및 6,7-디히드로-[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-카브알데히드 (0.066 g. 1.0 eq.)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1.iii의 절차를 이용하여 누르스름한 거품 (0.056 g, 32% 수율)으로서 수득되었다. 정제되지 않은 물질은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되었다.

¹H NMR (d6DMSO) δ: 8.17 (s, 1H); 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 7.52 (s, 1H); 6.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 4.61 (중복된 dd, J = 8.8, 12.6 Hz, 1H); 4.55-4.58 (m, 2H); 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 4.24 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.85-3.94 (m, 2H); 3.753.85 (m, 2H); 3.25-3.31 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 2.87 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.45-1.61 (m, 2H); 1.18 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): C₂₂H₂₆N₆O₅S에 대하여 487.6 [M+H⁺].

본 발명의 화합물의 약리학적 특성

시험관내 분석

1) 세균 성장 최소 저해 농도:

실험 방법:

최소 저해 농도 (minimal inhibitory concentration) (MIC; ㎎/ℓ)는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7^th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006에서 제공된 설명에 따른 미량희석(microdilution) 방법으로, 양이온-조정된 (cation-adjusted) Mueller-Hinton Broth에서 결정되었다.

결과:

모든 실시예 화합물은 여러 그람 양성(Gram positive)과 그람 음성(Gram negative) 세균에 대하여 조사되었다.

전형적인 항균 검사 결과는 하기 표 1에 제시된다 (MIC; ㎎/ℓ).

실시예 No .	황색포도상구균 ( *S. aureus)* 29213에 대한 MIC	실시예 No.	황색포도상구균 (S. aureus) 29213에 대한 MIC
1	≤ 0.031	2	≤ 0.031
3	≤ 0.031	4	≤ 0.031
5	0.063	6	≤ 0.031
7	≤ 0.031	8	0.5
9	≤ 0.031	10	≤ 0.031
11	≤ 0.031	12	0.063
13	0.125	14	≤ 0.031
15	0.25

2) hERG K ⁺ 채널의 시험관내 차단:

원리:

QT 간격의 약물-유도된 연장 및 심실성 부정맥 (Torsades de pointes)을 비롯한 결과의 심실 리듬장애는 다른 약물 중에서, 다양한 부류의 항-감염제 (anti-infective agent)의 일부 구성원에서 발생하는 부작용이다. 최근 수년간, 다수의 항균제가 치명적인 독성을 유발하는 잠재적 가능성으로 인하여, 시판이 중단되거나, 또는 다양한 임상 개발 단계 동안 포기되었다. 항-감염제는 특히 주목되는데, 그 이유는 약물 섭생(drug regimen)에 관한 완전한 정보가 부족할 때 이들이 상당히 높은 농도로 이용되고 복합 약물 섭생(complicated drug regimen)에 빈번하게 추가되기 때문이다.

일정한 항-감염제 약물 부류, 예를 들면, 마크롤라이드 (macrolide) 및 퀴놀론 (quinolone), 그리고 본 발명의 화합물과 동일한 화학적 부류에 속하는 최근에 공개된 비퀴다신 (Viquidacin) 모두 관련되었다. 실제로, QT 간격을 연장시키는 능력은 종종, 이들 약물 부류의 구성원 간에 변하고, 그리고 이러한 효과에 대한 잠재적 가능성은 약물 설계와 개발 동안 정확하게 예측될 수 없다. 최고의 예언자는 hERG K⁺ 채널 차단의 정도이다. 비록 hERG 저해에 대한 일부 예측 모형 (predictive model)이 개발되긴 했지만, 이런 저해를 예측하는 명확한 구조-활성 상관관계(Structure-Activity Relationship)는 현재 존재하지 않는다. 본 출원인은 본 발명의 2가지 특징의 통합이 항균 활성의 수준을 유지하면서 감소된 hERG 성향을 나타내는 화합물을 결과한다는 것을 확인하였다.

실험 방법:

hERG K⁺ 채널은 인간 심장으로부터 클로닝되고, 그리고 재조합 채널은 CHO-K1 세포 (CHO_hERG)에서 안정적으로 발현되었다. 이들 세포는 bSys GmbH (CH-4052 Basel, Switzerland)로부터 구입되었고 37℃, 5% CO₂에서 150 ㎖ 배양 플라스크에서 성장된다. 이들 세포는 ~100% 합류성일 때, 0.25% 트립신-EDTA 용액으로 분리되고 QPatch 자동화 패치-클램프 로봇 (patch-clamp robot) (Sophion Bioscience A/S, 2750 Ballerup, Denmark)의 세포 제조 단위에 배치된다.

hERG K⁺ 채널을 통한 전류 (IK_hERG)는 아래의 완충 용액 및 전압 프로토콜 (voltage protocol)을 이용하여 도출된다:

- 세포외 용액 (mM): [NaCl] = 150; [KCl] = 4; [CaCl₂] = 1.2; [MgCl₂] = 1; [HEPES] = 10; pH는 NaOH로 7.4로 조정됨;

- 세포내 용액 (mM): [KCl] = 140; [NaCl] = 10; [MgCl₂] = 1; [HEPES] = 10; [EGTA] = 5; [Mg-ATP] = 5; [Na₃-GTP] = 0.1; pH는 KOH로 7.2로 조정됨;

- 전압 프로토콜: 휴지 전위 (resting potential)는 -80 mV이고, 그리고 자극 주파수는 0.1 Hz이다. hERG K⁺ 전류는 -40 mV까지 500 ms 펄스 (pulse)의 마지막 20 ms 동안 평균 전류 (average current) - (minus) -40 mV까지 50 ms 펄스의 마지막 20 ms 동안 평균 전류로서 측정된다.

이들 세포가 수분 동안 안정화되고 전류가 안정된 이후에, IK_hERG의 진폭 (amplitude)이 대조 조건 (control condition) 하에 기록된다. 그 이후, QPatch 로봇이 검사 화합물을 검사 농도에서 세포에 적용하고, 그리고 4분간 자극후, IK_hERG의 진폭이 검사 조건 하에 기록된다. 이들 두 진폭의 비율은 분류 블록 (fractional block)을 정의하는데 이용되고, 그리고 2개의 세포 상에서 평균 블록 (average block)은 소정의 농도 (가령, 10 μM)의 효과를 제공하는데 이용된다. 만약, 소정의 검사 화합물에 대하여, 충분한 숫자의 농도가 조사되면, IK_hERG의 저해를 위한 겉보기 IC₅₀이 계산된다.

결과:

황색포도상구균 (S. aureus) A798 세균에 대한 MIC 및 hERG K⁺ 채널의 시험관내 차단과 관련하여 앞서 기술된 실험 방법을 이용한, 하기에 도시된 화학식 I_COMP를 갖는 화합물의 검사는 하기 표 2에 요약된 결과를 제공하였다.

[I_COMP]

실시예 No. 또는 참고 실시예 No.	U	W	A	R³	X	황색포도상구균 (S. aureus) A798에 대한 MIC	hERG 저해%(10 μM에서)
실시예 No. 2	N	CH	O	OH	N	≤ 0.063	18
실시예 No. 3	CH	N	O	OH	N	≤ 0.063	18
실시예 No. 4	N	N	O	OH	N	≤ 0.063	7
실시예 No. 6	N	CH	CH	OH	N	≤ 0.063	35
실시예 No. 7	CH	N	CH	OH	N	0.125	18
참고 실시예 No 1	N	CH	O	OH	CH	≤ 0.063	74
WO 2006/137485의 실시예 No. 388	CH	N	CH	H	N	≤ 0.063	75

다른 실시예 화합물 역시 hERG K⁺ 채널의 시험관내 차단에 대하여 조사되었다. 이들 조사의 결과는 하기 표 3에 요약된다.

실시예 No .	hERG 저해% (10 μM에서)	실시예 No.	hERG 저해% (10 μM에서)
1	32	5	28
8	6	9	52
10	48	11	45
12	7	13	5
15	0

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
[화학식 I]

R¹은 알콕시이고;
U와 V는 각각, CH이고, 그리고 W는 CH 또는 N이고, 또는
U는 N이고, V는 CH이고, 그리고 W는 CH 또는 N이고, 또는
U와 V는 각각, N이고, 그리고 W는 CH이고;
R²는 W가 CH일 때 수소 또는 플루오르이고, 또는 R²는 W가 N일 때 수소이고;
A는 O 또는 CH₂이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Q는 O 또는 S이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
청구항 1에 있어서, 화학식 I_P의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
[화학식 I_P]

R¹은 알콕시이고;
U와 W는 각각 독립적으로, CH 또는 N이고;
A는 O 또는 CH₂이고;
Y는 CH 또는 N이고; 그리고
Q는 O 또는 S인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, Y는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, Q는 O인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, R¹은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, A는 O인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, A는 CH₂인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서,
R¹은 메톡시이고;
U는 N이고, 그리고 V는 CH이고 W는 N이거나, 또는 V는 N이고 W는 CH이고;
R²는 수소이고;
A는 O 또는 CH₂이고;
Y는 CH이고;
Q는 O 또는 S이고; 그리고
n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
- 1-((S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
- 1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
- 1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온;
- 4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
- 1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
- 1-((2R)-2-{4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
- 1-((2R)-2-{4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온;
- 1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
- 1-((2S)-2-히드록시-2-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
- 3-플루오르-1-((2S)-2-히드록시-2-{(2S,5R)-5-[(3-옥사-1-티아-5-아자-인단-6-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
- 4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
- 4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
- 5-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온;
- 5-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디히드로-4-옥사-1-티아-6-아자-나프탈렌-7-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온; 그리고
- 5-((S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-디히드로-8-옥사-5-티아-1,2-디아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-테트라히드로-피란-2-일}-2-히드록시-에틸)-3-메톡시-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온.
약제로서, 청구항 1, 2, 9 또는 10 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
활성 성분으로서 청구항 1, 2, 9 또는 10 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 최소한 하나의 치료 불활성 부형제를 함유하는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물.
세균 감염(bacterial infection)의 예방 또는 치료를 위한 청구항 1, 2, 9 또는 10 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
청구항 13에 있어서, 기도 감염, 중이염, 수막염, 피부와 연조직 감염, 폐렴, 균혈증, 심장 내막염, 복강내 감염, 위장 감염, 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 요로 감염, 성 매개된 감염, 이물 감염, 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과 감염, 결핵 및 열대 질환으로 구성된 군에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
청구항 13에 있어서, 기도 감염, 중이염, 수막염, 피부와 연조직 감염, 폐렴 및 균혈증으로 구성된 군에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.