CN101341126A

CN101341126A - 具有抗菌活性的5-喹啉衍生物

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Publication number: CN101341126A
Application number: CNA2006800471554A
Authority: CN
Inventors: G·E·达勒; S·皮劳; M·卡比; C·格雷; C·胡布施韦尔朗; J-P·苏里维特; C·祖姆布鲁恩
Original assignee: Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Current assignee: Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Priority date: 2005-10-13
Filing date: 2006-10-13
Publication date: 2009-01-07

Abstract

本发明描述了式(I)的新的抗菌化合物。其中，这些化合物具有作为DNA促旋酶和拓扑异构酶如拓扑异构酶II和IV的抑制剂的重要性。

Description

具有抗菌活性的5-喹啉衍生物

近些年来，在世界许多国家中对目前使用的抗生素的耐药性已显著增加，而且在某些情况下已经占了令人不安的比例。主要问题是那些病原体不仅表现出单一耐药性，而且通常表现出多重耐药性。对于一些格兰氏阳性病原体类(例如葡萄球菌、肺炎球菌和肠球菌)尤是如此(S.Ewig等人，Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen(Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tractinfections)，Chemother.J.2002，11，12-26；F.Tenover，Development and spreadof bacterial resistance to antimicrobial agents：an overview，Clin.Infect.Dis.2001 Sep 15，33 Suppl.3，108-115)。

最近已经出现长期担心的新情况：在美国，已记载了第一株不仅对甲氧西林具有耐药性，而且对万古霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌(Centersfor Disease Control and Prevention，Staphylococcus aureus resistant tovancomycin-United States，2002，MMWR 2002，51，565-567)。因此，为了有效对抗那些麻烦的病原体，除了医院的卫生措施外，还需要更多的努力去发现尽可能具有新结构和新作用机理的新的抗生素。

本发明描述了具有抗菌活性的新的种类的化合物。其中，这些化合物具有作为DNA促旋酶和拓扑异构酶(例如拓扑异构酶II和IV)的抑制剂的重要性。

本发明涉及通式(I)的化合物：

或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或药理学可接受的制剂，

其中：

残基R¹是氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、硝基、硫醇、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、杂烷基、烷氧基、杂烷氧基、环烷氧基、烷基环烷氧基、杂环烷氧基或杂烷基环烷氧基；

残基R²是氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或杂烷基；

残基R³是下式的基团：

其中U和V相互独立地为氮原子或者为式CH或CR⁶的基团；

残基R⁴相互独立地为氢原子、羟基、氨基、氰基、硝基或硫醇基、烷基、烯基、炔基或杂烷基；

n等于0、1或2；

残基R⁵是烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

残基R⁶相互独立地为卤素原子、羟基、烷基、烯基、炔基或杂烷基；

A选自下列基团：-CR¹⁰(OR¹¹)CR¹²R¹³-、-CR⁸R⁹CR¹⁰(OR¹¹)-、-OCR⁸R⁹CR¹²R¹³-、-CR⁸R⁹CR¹²R¹³O-、-CR⁸R⁹SO₂-、-SO₂CR⁸R⁹-、-CR⁸R⁹NR⁷-、-NR⁷CR⁸R⁹-、-CR⁸R⁹O-、-OCR⁸R⁹-、-CR⁸R⁹S-、-SCR⁸R⁹-、-NR⁷C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-和-CR⁸R⁹CR¹²R¹³-；

残基R⁷是氢原子、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧羰基、C₁-C₆烷基羰基或羰基氨基，其中如果合适，所述羰基氨基的氨基可以被C₁-C₆烷氧羰基、C₁-C₆烷基羰基、C₂-C₆烯氧基羰基、C₂-C₆烯基羰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基取代，且如果合适，还可以被C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基取代；

残基R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³相互独立地为氢原子、卤素原子、叠氮基(azide)、三氟甲基、羟基、氨基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧羰基、C₂-C₆烯氧基羰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆烯基磺酰基或磺酰氨基，其中如果合适，所述磺酰氨基的氨基可以被C₁-C₆烷基或苯基取代；

残基R¹¹为氢原子、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧羰基、C₁-C₆烷基羰基或羰基氨基，其中如果合适，所述羰基氨基的氨基可以被C₁-C₆烷氧羰基、C₁-C₆烷基羰基、C₂-C₆烯氧基羰基、C₂-C₆烯基羰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基取代，且如果合适，还可以被C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基取代。

表述烷基指饱和的、直链或支链烃基团，其包含1至20个碳原子，优选1至12个碳原子，尤其优选1至6个碳原子，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2，2-二甲基丁基或正辛基。

表述烯基和炔基指至少部分不饱和的直链或支链烃基，其含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，尤其优选2至6个碳原子，例如：乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、异戊二烯基或己-2-烯基。优选地，烯基具有一个或两个(尤其优选一个)双键，炔基具有一个或两个(尤其优选一个)三键。

此外，术语烷基、烯基和炔基指其中一个或多个氢原子被卤素原子(优选F或Cl)替代的基团，例如：2，2，2-三氟乙基或三氟甲基。

表述杂烷基指其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子被氧原子、氮原子、磷原子、硼原子、硒原子、硅原子或硫原子(优选被氧原子、硫原子或氮原子)替代的烷基、烯基或炔基。表述杂烷基还指羧酸或衍生自羧酸的基团，比如例如酰基、酰基烷基、烷氧羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧羰基氧基。

杂烷基的实例为下述各式的基团：R^a-O-Y^a-、R^a-S-Y^a-、R^a-N(R^b)-Y^a-、R^a-CO-Y^a-、R^a-O-CO-Y^a-、R^a-CO-O-Y^a-、R^a-CO-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-Y^a-、R^a-O-CO-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-O-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-N(R^c)-Y^a-、R^a-O-CO-O-Y^a-、R^a-N(R^b)-C(＝NR^d)-N(R^c)-Y^a-、R^a-CS-Y^a-、R^a-O-CS-Y^a-、R^a-CS-O-Y^a-、R^a-CS-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-Y^a-、R^a-O-CS-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-O-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-N(R^c)-Y^a-、R^a-O-CS-O-Y^a-、R^a-S-CO-Y^a-、R^a-CO-S-Y^a-、R^a-S-CO-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-S-Y^a-、R^a-S-CO-O-Y^a-、R^a-O-CO-S-Y^a-、R^a-S-CO-S-Y^a-、R^a-S-CS-Y^a-、R^a-CS-S-Y^a-、R^a-S-CS-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-S-Y^a-、R^a-S-CS-O-Y^a-、R^a-O-CS-S-Y^a-，其中R^a为氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；R^b为氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；R^c为氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；R^d为氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基且Y^a为直接键、C_1-C₆亚烷基、C₂-C₆亚烯基或C₂-C₆亚炔基，其中每个杂烷基包含至少一个碳原子，且一个或多个氢原子可被氟原子或氯原子替代。

杂烷基的具体实例为：甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-CH₂CH₂OH、-CH₂OH、甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、异丙基乙基氨基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二异丙基氨基乙基、烯醇醚、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基或N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的其他实例为腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和烷基腈基团。亚杂烷基的实例是式-CH₂CH(OH)-的基团。

表述环烷基指饱和或部分不饱和的(例如环烯基)环状基团，其含有一个或多个环(优选1个或2个)，且含有3至14个环碳原子，优选3至10个(尤其是3、4、5、6或7)环碳原子。表述环烷基还指其中一个或多个氢原子被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子替代或者被OH、＝O、SH、＝S、NH₂、＝NH或NO₂基团替代的基团，如此例如环酮类比如例如环己酮、2-环己酮或环戊酮。环烷基的其他具体实例为环丙基、环丁基、环戊基、螺[4，5]癸基、降冰片基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、萘烷基、二环[4.3.0]壬基、1，2，3，4-四氢化萘基、环戊基环己基、氟环己基或环己-2-烯基。

表述杂环烷基指如上文所定义的环烷基，其中一个或多个(优选1、2或3个)环碳原子被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子或硫原子(优选被氧原子、硫原子或氮原子)替代。杂环烷基优选具有含有3至10个(尤其是3、4、5、6或7个)环原子的1或2个环。表述杂环烷基还指其中一个或多个氢原子被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子替代或者被OH、＝O、SH、＝S、NH₂、＝NH或NO₂基团替代的基团。实例为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、乌洛托品基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基，且还可为内酰胺、内酯、环状酰亚胺和环酐。

表述烷基环烷基指同时含有上文定义的环烷基以及烷基、烯基或炔基的基团，例如：烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基优选地含有环烷基和具有1或2至6个碳原子的一个或两个烷基、烯基或炔基，所述环烷基包含具有3至10个(尤其是3、4、5、6或7个)环碳原子的单环或双环系统。

表述杂烷基环烷基指如上文所定义的烷基环烷基，其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子或硫原子(优选被氧原子、硫原子或氮原子)替代。杂烷基环烷基优选地含有1个或2个具有3至10个(尤其是3、4、5、6或7个)环原子的环系统以及具有1或2至6个碳原子的一个或两个烷基、烯基、炔基或杂烷基。这样的基团的实例为烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，这些环状基团为饱和或单、双或三不饱和的。

表述芳基或Ar指含有一个或多个环的芳族基团，所述环含有6至14个环碳原子，优选6至10个(尤其是6个)环碳原子。表述芳基(或Ar各自)还指其中一个或多个氢原子被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子替代或者被OH、SH、NH₂或NO₂基团替代的基团。实例为苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。

表述杂芳基指以下芳族基团：其含有具有5至14个环原子、优选5至10个(尤其是5或6个)环原子的一个或多个环，且包含一个或多个(优选1、2、3或4个)氧、氮、磷或硫环原子(优选O、S或N)。表述杂芳基还指其中一个或多个氢原子被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子替代或者被OH、SH、NH₂或NO₂基团替代的基团。实例为4-吡啶基、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3′-联呋喃基、3-吡唑基和异喹啉基。

表述芳烷基指同时包含如上文定义的芳基以及烷基、烯基、炔基和/或环烷基的基团，比如例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的具体实例为甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯乙烯、苄基氯、对氟甲苯、1H-茚、1，2，3，4-四氢化萘、二氢萘、茚满酮、苯基环戊基、枯烯、环己基苯基、芴和茚满。芳烷基优选含有一个或两个具有6至10个碳原子的芳环系统(1或2个环)以及一个或两个含有1或2至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或含有5或6个环碳原子的环烷基。

表述杂芳烷基指如上文所定义的芳烷基，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)碳原子被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子、硼原子或硫原子(优选氧、硫或氮)替代，就是说指各自同时包含如上文定义的芳基或杂芳基以及烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。杂芳烷基优选地含有一个或两个具有5或6至10个环碳原子的芳环系统(1或2个环)和一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或具有5或6个环碳原子的环烷基，其中这些碳原子中的1、2、3或4个被氧原子、硫原子或氮原子替代。

实例为芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基和杂芳基杂烷基杂环烷基，这些环状基团为饱和的或单、双或三不饱和的。具体实例为四氢异喹啉基、苯甲酰基、2-或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶并、2-、3-或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-、3-或4-羧基苯基烷基。

表述环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基指下述基团：其中这样的基团的一个或多个氢原子被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子替代或者被OH、＝O、SH、＝S、NH₂、＝NH或NO₂基团替代。

表述“任选取代的”指其中一个或多个氢原子被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子替代或者被OH、＝O、SH、＝S、NH₂、＝NH或NO₂基团替代的基团。该表述还指被未取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₉杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₁-C₉杂芳基、C₇-C₁₂芳烷基或C₂-C₁₁杂芳烷基取代的基团。

优选式(I)的化合物，其中A选自下列基团：-CH(OH)CH₂-、-CH₂CH(OH)-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂SO₂-、-SO₂CH₂-、-CH₂N(C₁-C₄烷基)-、-N(C₁-C₄烷基)CH₂-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂S-、-SCH₂-、-N(C₁-C₄烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C₁-C₄烷基)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-CH₂CH₂-。

特别优选式(I)的化合物，其中A为式-CH(OH)CH₂-或-OCH₂CH₂-的基团。

还优选地，残基R¹为氰基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄杂烷氧基，其中这些基团的一个或多个氢原子可被氟原子替代。

尤其优选地，残基R¹为甲氧基。

更优选地，残基R²为氢原子或卤素原子。尤其优选地，残基R²为氢原子、氯原子或氟原子。

还优选地，残基R³选自下列基团：

尤其优选地，残基R³选自下列基团：

还优选地，残基R⁴相互独立地为卤素原子、羟基、氰基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基(例如羟甲基)。

尤其优选地，残基R⁴相互独立地为氟原子或氯原子或C₁-C₄杂烷基(例如羟甲基)。

优选地，n等于0或1；尤其优选地，n等于0。

更优选地，残基R⁵为杂烷基环烷基或杂芳烷基。

尤其优选地，残基R⁵为式-B-Y的基团，其中B为键、亚烷基(尤其是C₁-C₄亚烷基)、亚烯基、亚炔基、-NH-、-NHSO₂-、-SO₂-、-C(＝O)、亚杂烷基(尤其是C₁-C₄亚杂烷基)或亚杂环烷基，且Y为芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂芳基杂环烷基或芳基杂环烷基(尤其是杂环烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基杂环烷基或芳基杂环烷基)。

优选地，B为键或式-NH-、-NHCH₂-、-CH₂NH-、-NHCH₂CH₂-、-CH₂CH₂NH-、-NHCH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂NH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-CH(OH)-、-CH₂CH(OH)-、-CH(OH)CH₂-、-NHSO₂-、-SO₂NH-、-SO₂-、-C(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-C(＝NOH)-、-CH₂C(＝NOH)-、-C(＝NOH)CH₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-CH₂C(＝O)-、-C(＝O)CH₂-、-N(C₁-C₄烷基)CH₂-、-CH₂N(C₁-C₄烷基)-的基团或哌嗪基团。

尤其优选地，B为键或式-NHCH₂-、-CH₂NH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-CH₂CH(OH)-、-CH(OH)CH₂-、-NHSO₂-、-SO₂NH-、-SO₂-、-C(＝O)-的基团或哌嗪基团。

优选地，Y为双环系统，其中两个环相互独立地为环烷基、杂环烷基、芳基(尤其是苯环)或杂芳基环，且各自具有3至8个环原子(优选5、6或7个环原子)(尤其优选地，所述杂芳基环具有5或6个环原子)，且如果合适，所述系统可被取代(例如被F、＝O、甲基、三氟甲基、甲氧基、-C(＝O)OH、环丙基取代)。

还优选地，Y为式-Y¹-Y²的基团，其中Y¹是键、亚烷基(尤其是C₁-C₄亚烷基)、亚烯基(尤其是C₂-C₄亚烯基)、亚炔基、-NH-、-S-、-O-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或亚杂烷基(尤其是C₁-C₄亚杂烷基)，且Y²是芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂芳基杂环烷基或芳基杂环烷基(尤其是杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基杂环烷基或芳基杂环烷基)。尤其优选地，Y¹是键或式-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、-S-、-CH₂O-、-C(＝O)NH-、-NH-或-CH₂C(＝O)-的基团，且Y²是任选取代的苯基或具有5或6个环原子的杂芳基。

尤其优选地，Y具有下列结构之一：

其中X¹、X²和X³相互独立地为氮原子或式CR²⁰的基团，X⁴和X⁵相互独立地为氧原子或硫原子或式NR²¹的基团，o等于0、1或2，R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹和R²⁰相互独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₁-C₆杂烷基，且R¹⁸和R²¹相互独立地为氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₁-C₆杂烷基。

尤其优选地，Y具有下列结构之一：

尤其优选地，Y具有下列结构之一：

更优选地，残基R⁶相互独立地为卤素原子、羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基(例如羟乙基)。

还更优选地，残基R⁶相互独立地为氟原子、氯原子或羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄杂烷基(例如羟乙基)或C₃-C₆二烷基氨基甲基，其中这些基团的一个或多个氢原子可被氟原子替代。

尤其优选地，残基R⁶相互独立地为C₁-C₄杂烷基(例如羟乙基)。

尤其优选的是式(II)的化合物：

其中残基R²、R^4a和R^6a相互独立地为氢原子或卤素原子或C₁-C₄杂烷基(例如羟甲基或羟乙基)(尤其是R²为氢原子，且R^4a和R^6a为氢原子或氟原子或C₁-C₄杂烷基)。B和Y如上文所定义。尤其是，B为键或式-NHCH₂-、-NHC(＝O)-或-NHSO₂-的基团。

尤其优选的是式(III)的化合物：

其中残基R²为氢原子或卤素原子(尤其是R²为氢原子)。B和Y如上面所定义。尤其是，B为键或式-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH(OH)-的基团。

尤其优选的是式(IV)的化合物：

其中残基R²为氢原子或卤素原子(尤其是R²为氢原子)。B和Y如上文所定义。尤其是，B为键或式-CH₂-、-CH₂CH₂-、-SO₂-或-C(＝O)-的基团。

尤其优选的是以任何可能的方式合并式(I)、(II)、(III)和(IV)中的各种基团的优选实施方案。

由于式(I)至(IV)的化合物的取代，它们可含有一个或多个手性中心。因此，本发明包括所有纯的对映异构体和所有纯的非对映异构体，且还包括它们以任何比率混合的混合物。此外，本发明还包括通式(I)至(IV)的化合物的所有顺式/反式异构体及它们的混合物。而且，本发明包括式(I)至(IV)的化合物的所有互变异构形式。

式(I)至(IV)的化合物及它们各自的药理学可接受的盐、溶剂合物和水合物的治疗用途，以及制剂和药物组合物也处于本发明的范围内。

本发明的药物组合物包含作为活性成分的至少一种式(I)至(IV)的化合物，且任选地包含载体物质和/或辅剂。

式(I)至(IV)的化合物的药理学可接受的盐的实例是生理学可接受的无机酸如盐酸、硫酸和磷酸的盐，或者有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸的盐。式(I)至(IV)的化合物的药理学可接受的盐的更多实例是碱金属和碱土金属的盐，如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐或镁盐、铵盐或者是有机碱的盐，比如例如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、乙二胺、赖氨酸、胆碱、葡甲胺、吗啉或精氨酸的盐。式(I)至(IV)的化合物可被溶剂化，尤其是水合。水合可以在例如制备过程中发生，或者作为初始无水的式(I)至(IV)的化合物的吸湿性质的结果。当式(I)至(IV)的化合物包含不对称碳原子时，它们可以非手性的化合物、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物的形式或者以旋光纯的化合物的形式存在。

本发明还涉及的前药(例如R.B.Silverman，Medizinische Chemie，VCHWeinheim，1995，第8章，p.361 ff)由式(I)至(IV)的化合物和至少一种药理学可接受的保护基组成，所述保护基会在生理条件下除去，比如例如烷氧基、芳烷氧基、酰基或酰氧基，比如例如甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰基或乙酰氧基。

本发明还涉及那些活性成分在药物制备中的用途。通常，使用已知的和可接受的方法，单独给药式(I)至(IV)的化合物，或者与任何其他期望的治疗剂联合给药。可以通过例如下列途径之一给药这样的治疗学有用的药剂：口服给药，例如以糖衣片(dragées)、包衣片、丸剂、半固体物、软或硬胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；非胃肠道给药，例如以可注射的溶液剂形式；以栓剂的形式直肠给药；通过吸入，例如以粉末制剂或喷雾的形式给药；经皮或鼻内给药。为了制备这样的片剂、丸剂、半固体物、包衣片、糖衣片和硬明胶胶囊剂，可以将治疗学可用的产物与药理学惰性的无机或有机药用载体物质混合，例如与乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、脱脂奶粉等混合。为了制备软胶囊剂，可以使用药用载体物质，比如例如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇。为了制备液体溶液剂和糖浆剂，可以使用药用载体物质，比如例如水、醇、含水盐水溶液、含水右旋糖、多元醇、甘油、植物油、石油和动物油或合成油。对于栓剂，可以使用药用载体物质，比如例如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇。对于气雾剂制剂，可以使用适合该目的的压缩气体，比如例如氧气、氮气和二氧化碳。药学可接受的试剂还可包括用于防腐和稳定的添加剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包封添加剂和抗氧化剂。

当与本领域已知的抗菌化合物相比时，式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物具有改善的性质。尤其是，本文必须提及改善的抗菌活性、改善的溶解性和改善的PK性质。

与其他治疗剂的组合可以包括其他抗菌和抗真菌活性成分。

为预防和/或治疗上述疾病，本发明的生物学活性化合物的剂量可以在广泛的限度内变化，并可以按照个体的需要调整。通常，每天10mg至4000mg的剂量是合适的，优选的剂量为每天50mg至3000mg。在合适的情况下，剂量可以低于或高于所述值。每日剂量可以作为单次剂量或按多次剂量给药。典型的个体剂量包括大约50mg、100mg、250mg、500mg、1g或2g的活性成分。

实施例

实施例1：6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(对映异构体2)

1a)3，5-二溴喹啉

将3-溴喹啉(250g)滴加到冰冷的浓硫酸(625ml)中，以使温度不升至超过15℃。此后，缓慢分次加入N-溴琥珀酰亚胺(240g)，以使温度不升至超过20℃，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在冰(10kg)上，在冷却过程中与固体氢氧化钠混合。将所产生的悬浮液过滤，用水洗涤固体并在40℃下真空干燥。将固体再悬浮于甲醇(1.5l)中，然后加热回流。冷却后，将固体过滤，再用冷甲醇(500ml)冲洗，将滤液浓缩。粗产物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷：1∶29，1∶19，1∶9)纯化，得到期望的产物(151g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：8.85(d，1H)，8.65-8.64(m，1H)，7.99(d，1H)，7.78(d，1H)，7.56-7.49(m，1H)

1b)5-溴-3-甲氧基-喹啉

在100℃，将3，5-二溴喹啉(1a)(150g)加至甲醇钠(35.78g)在干燥DMPU(1.5l)中的搅拌悬浮液中，然后加热至125℃，持续90分钟。在冷却后，将反应混合物倾在冰(7.5kg)上并搅拌过夜。通过过滤分离生成的固体，用水洗涤并在40℃真空干燥。粗产物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷：1∶19，1∶4)纯化，得到期望的产物(65.2g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：8.60(d，1H)，7.95(d，1H)，7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，7.37-7.31(m，1H)，3.93(s，3H)

1c)3-甲氧基-5-乙烯基-喹啉

在氮气氛下，在室温下将四(三苯基膦)合钯(0)(1.155g)加至甲氧基喹啉(1b)(9.52g)在干燥1，2-二甲氧基乙烷(450ml)中的溶液中，搅拌20分钟。随后，加入碳酸钾(5.57g)、水(120ml)和2，4，6-三乙烯基环硼氧烷吡啶复合物(3.85g-O′Sheas试剂，参见J.Org.Chem.，Vol.67(2002)，4968-4971)并加热至100℃，持续4小时。在冷却到室温后，加入水(200ml)，用乙酸乙酯(4×150ml)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过急骤层析法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯：9∶1，3∶2)纯化粗产物，得到期望的产物(7.41g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：8.60(d，1H)，7.91(d，1H)，7.57-7.41(m，3H)，7.28-7.22(m，1H)，5.72(dd，1H)，5.43(dd，1H)，3.87(s，3H)

1d)1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙-1，2-二醇(对映异构体2)

在室温下，将AD混合物α(90.2g)和甲磺酸酰胺(7.6g)溶于水(280ml)和叔丁醇(280ml)中。将橙色溶液冷却至0℃，加入乙烯基喹啉(1c)(14.4g)并在0-4℃搅拌2天。然后，在0℃加入焦亚硫酸钠(108g)并在该温度下搅拌30分钟。在加热至室温后，用乙酸乙酯(5×150ml)萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：29∶1，4∶1)纯化粗产物，得到期望的产物(14.91g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：8.65(d，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.66(d，1H)，7.58-7.53(m，1H)，5.51(d，1H)，5.31-5.26(m，1H)，4.87-4.84(m，1H)，3.96(s，3H)，3.67-3.57(m，2H)

1e)甲苯-4-磺酸 2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙酯(对映异构体2)

在氮气氛中，室温搅拌下，将氧化二丁锡(0.33g)、对甲苯磺酸(12.78g)和三乙胺(9.33ml)加至二醇(1d)(14.4g)在干燥二氯甲烷(150ml)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌14小时，然后用水(150ml)终止反应，分离有机相。水相再用二氯甲烷(每次150ml)萃取两次。用水(150ml)和饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1)纯化粗产物，得到期望的产物(16.12g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：8.63(d，1H)，7.89(d，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.58-7.47(m，3H)，7.27(d，2H)，6.05(bs，1H)，5.56(bs，1H)，4.25(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.89(s，3H)，2.34(s，3H)

1f)3-甲氧基-5-环氧乙烷基-喹啉(对映异构体2)

在搅拌下，将甲苯磺酸盐(1e)(15.97g)在二乙醚(300ml)中的溶液与2N氢氧化钠溶液(110ml)在室温混合。将两相混合物室温搅拌3小时，然后分离有机相。水相再用二乙醚(150ml)萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机相、过滤并浓缩。通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷：1∶1)纯化粗产物，得到期望的产物(5.8g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：8.64(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.48-7.39(m，2H)，4.30(m，1H)，3.91(s，3H)，3.22(dd，1H)，2.81(dd，1H)

1g){1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体2)

将环氧化物(1f)(689mg)和4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(686mg)溶于DMF(11ml)中，与碳酸钾(497mg)和高氯酸锂(364mg)混合，在80℃搅拌2天。浓缩溶液，将残留物溶于二氯甲烷中并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用硫酸镁干燥有机相、过滤并浓缩。通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：97∶3)纯化残留物，得到期望的产物(1.22g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：8.56(d，1H)，7.92(m，1H)，7.64(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，5.72(bs，1H)，4.51(m，1H)，3.85(s，3H)，3.60-3.46(m，1H)，3.29-3.26(m，2H)，2.84-2.73(m，2H)，2.67-2.40(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.84-1.64(m，2H)，1.38(s，9H)

1h)2-(4-氨基-哌啶-1-基)-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体2)

将Boc-胺(1g)(1.22g)溶于二氯甲烷(23ml)中，在0-5℃用三氟乙酸(2.3ml)处理并在室温搅拌过夜。用2N氢氧化钠溶液调节溶液至碱性pH值，分离各相。水相用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1+1％氨水)纯化残留物，得到期望的产物(557mg)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：8.66-8.63(m，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.67(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，5.43-5.39(m，1H)，5.26-5.23(m，1H)，3.95(s，3H)，2.99-2.85(m，2H)，2.62-2.55(m，1H)，2.19-1.99(m，2H)，1.72-1.57(m，2H)

1i)(4-甲酰基-2-硝基-苯氧基)乙酸乙酯

将4-羟基-3-硝基苯甲醛(25g)溶于DMF(250ml)中。随后，加入碳酸钾(22.7g)并滴加氯乙酸乙酯(23.2ml)。将溶液在50℃搅拌2天并在室温下再搅拌2天，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(37.8g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：9.96(s，1H)，8.44(s，1H)，8.15(dd，1H)，7.52(d，1H)，5.17(s，2H)，4.18(q，2H)，1.21(t，3H)

1j)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛

将苯氧乙酸乙酯(1i)(37.7g)溶于乙酸(1000ml)中。随后，加入铁粉(83g)并在80℃搅拌1.5小时。将反应混合物通过Decalit过滤并浓缩。将残留物分别再悬浮或再溶解于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并浓缩。将残留物与乙醚混合，过滤沉淀，得到期望的产物(20g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：11.00(bs，1H)，9.84(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.14(d，1H)，4.72(s，2H)

1k)标题化合物

将胺(1h)(100mg)溶于1，2-二氯乙烷(6ml)和甲醇(2ml)中，并与分子筛3A(1.00g)和醛(1j)(71mg)混合。将混合物在室温搅拌过夜。然后，向其中加入硼氢化钠(13mg)，将混合物室温搅拌4小时。通过过滤分离分子筛，滤液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1+1％氨水)纯化残留物，得到期望的产物(70mg)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：10.78(s，1H)，8.66(d，1H)，7.96(s，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.70-7.68(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.00-6.91(m，3H)，5.75(s，1H)，5.49-5.46(m，1H)，4.56(s，2H)，3.96(s，3H)，2.82(s，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.72-2.60(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.58-1.36(m，3H)

实施例2：6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮(对映异构体2)

2a)N-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺

将3-氨基-6-甲基吡啶(39g)在乙酸酐(200ml)中的溶液在70℃加热90分钟，然后浓缩。将残留物分别再悬浮或再溶解于水(500ml)中，用固体碳酸氢钠调节pH值至8，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(53.3g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：8.43(bs，1H)，8.00(d，1H)，7.62-7.57(m，1H)，6.89(d，1H)，2.45(s，3H)，2.18(s，3H)

2b)6-乙酰氨基-吡啶-2-羧酸

将乙酰胺(2a)(53.3g)在水(530ml)中的悬浮液加热至75℃，直至形成均匀的溶液。在1.25小时内，分小份加入高锰酸钾(133g)(小心控制反应烧瓶中的反应温度)。在75℃搅拌3小时后，通过硅藻土(Celit)趁热过滤反应溶液，再用热水冲洗。将滤液浓缩成约100ml，加入浓盐酸，直至形成白色沉淀。通过过滤分离白色固体并干燥，得到期望的产物(32g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：10.85(s，1H)，8.26(d，1H)，7.97-7.72(m，1H)，7.73(dd，1H)，2.11(s，3H)

2c)6-氨基-吡啶-2-羧酸甲酯

将酸(2b)(18g)悬浮于甲醇中，用HCl气体饱和并加热回流过夜。冷却后，将反应混合物浓缩，并将残留物分别再悬浮或再溶解于水和二氯甲烷中。加入固体碳酸氢钠并分离各相。用二氯甲烷萃取水相。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯：1∶1)纯化，得到期望的产物(9.64g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：7.52-7.41(m，2H)，6.66(dd，1H)，5.12(bs，2H)，3.91(s，3H)

2d)6-氨基-5-溴-吡啶-2-羧酸甲酯

在60分钟内，向酯(2c)(9.64g)在氯仿(408ml)中的溶液中滴加溴(3.35ml)在氯仿(70ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌40小时后，加入饱和硫代硫酸钠溶液(150ml)，分离各相。用二氯甲烷萃取水相。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：2∶1)纯化，得到期望的产物(1.8g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：7.73(d，1H)，7.29(d，1H)，5.39(bs，2H)，3.90(s，3H)

2e)3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸甲酯

向巯基乙酸甲酯(2.4ml)在DMF(75ml)中的溶液中加入氢化钠(1.1g)。一小时后，加入溴吡啶(2d)(5g)并在室温搅拌12小时。用水(150ml)稀释反应溶液。通过过滤分离固体，用少量乙酸乙酯和乙腈洗涤，得到期望的产物(1.65g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：11.29(s，1H)，7.97(d，1H)，7.66(d，1H)，3.86(s，3H)，3.64(s，2H)，3.33(s，3H)

2f)3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸

在2小时内，向酯(2e)(2.33g)在二噁烷(354ml)和水(90ml)中溶液中滴加2N氢氧化钠溶液(24ml)，然后在室温搅拌过夜。将溶液浓缩并用2N盐酸溶液将pH值调节至4。通过过滤分离生成的固体，用少量水洗涤，真空干燥过夜，得到期望的产物(1.72g)。

MS(EI)：m/z：211[M+H]⁺

2g)6-羟甲基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮

在-10℃，向酸(2f)(1.72g)在THF(82ml)中的溶液中加入三乙胺(1.4ml)和氯甲酸异丁酯(1.2ml)。在25分钟后，通过硅藻土(Celit)将溶液过滤到硼氢化钠(1.1g)在水(28ml)中的冰冷溶液中，在该温度搅拌30分钟，用0.2N盐酸溶液将pH值调节至7。在浓缩步骤后，通过过滤分离生成的固体，用水洗涤并干燥，得到期望的产物(1.1g)。

MS(EI)：m/z：197[M+H]⁺

2h)3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛

向醇(2g)(1.1g)在二氯甲烷(100ml)和THF(100ml)中的溶液中加入二氧化锰(2.5g)。室温搅拌90分钟后，再加入二氧化锰(3g)，在室温下再搅拌2小时，然后通过硅藻土(Celit)过滤反应混合物。将滤液浓缩，得到期望的产物(598mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：9.85(s，1H)，8.40(bs，1H)，7.74(d，1H)，7.55(d，1H)，3.50(s，2H)

2i)标题化合物

如实施例1k，由醛(2h)起始制备该化合物，产率为96％。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：10.85(s，1H)，8.65(d，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.74-7.67(m，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.11-7.05(m，1H)，5.50-5.36(m，1H)，5.30-5.19(m，1H)，3.95(m，1H)，3.72(s，2H)，3.53(s，2H)，3.02-2.87(m，2H)，2.65-2.54(m，2H)，2.44-2.32(m，1H)，2.21-2.02(m，2H)，1.86-1.70(m，3H)，1.42-1.13(m，3H)

实施例3：7-氟-6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(对映异构体2)

3a)2，4-二氟苯甲酸乙酯

将2，4-二氟苯甲酸(5.00g)溶于乙醇(50ml)中，使HCl气体在溶液中通过20分钟。随后，将溶液加热回流5小时，浓缩溶液并将残留物溶于乙醚中。用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(3.8g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：8.05-7.95(m，1H)，6.99-6.82(m，2H)，4.40(q，2H)，1.22(t，3H)

3b)2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸乙酯

在0℃，将乙酯(3a)(3.8g)溶于发烟硝酸(3ml)和浓硫酸(3ml)中，搅拌2.5小时。随后，用水(10ml)稀释反应混合物并用二氯甲烷(200ml)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：6∶1)纯化，得到期望的产物(3.96g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：8.70(m，1H)，7.05(m，1H)，4.36(q，2H)，1.35(t，3H)

3c)2-氟-4-甲氧羰基甲硫基-5-硝基-苯甲酸乙酯

将硝基苯甲酸(3b)(3.96g)溶于二氯甲烷(75ml)中，与三乙胺(2.8ml)混合并冷却到0℃。在加入巯基乙酸甲酯(1.5ml)后，将反应混合物在0-5℃搅拌3.5小时，将溶液在冰箱中贮存过夜。浓缩溶液，残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：6∶1)纯化，得到期望的产物(3.86g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：8.82(d，1H)，7.19(d，1H)，4.35(q，2H)，3.72(s，3H)，3.70(s，2H)，1.35(t，3H)

3d)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸乙酯

将化合物(3c)(3.86g)溶于乙酸(142ml)中，与铁粉(6.8g)混合并在60℃搅拌4小时。通过硅胶过滤反应混合物，再用甲醇冲洗，部分地浓缩滤液。加入水和乙酸乙酯，分离各相。水相再用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用水洗涤四次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(3.11g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：10.71(s，1H)，7.50-7.39(m，2H)，4.30(q，2H)，3.56(s，2H)，1.30(t，3H)

3e)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸

将噻嗪(3d)(3.11g)悬浮于THF(37ml)中，与1N氢氧化钠溶液(37ml)混合并在室温搅拌过夜。用1N盐酸溶液将溶液酸化至pH值为3，并部分地浓缩。通过过滤分离生成的沉淀并用水洗涤。将固体减压干燥(100mbar，40℃)，得到期望的产物(2.49g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：13.26(bs，1H)，10.72(s，1H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，3.57(s，2H)

3f)7-氟-6-羟甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将噻嗪羧酸(3e)(2.49g)悬浮于干燥THF(80ml)中，冷却至0℃，与三乙胺(1.8ml)和氯甲酸异丁酯(1.6ml)混合并将反应混合物搅拌30分钟。悬浮液通过硅藻土(Celit)快速过滤到硼氢化钠(1.24g)在水(24ml)中的冰冷溶液中。45分钟后，用1N盐酸溶液将溶液pH值调节至1，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(2.29g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：10.61(s，1H)，7.19(d，1H)，7.10(d，1H)，5.33(m，1H)，4.47(d，2H)，3.26(s，2H)

3g)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛

将噻唑酮(3f)(1.63g)溶于二氯甲烷∶THF 1∶1(138ml)中，与二氧化锰(6.63g)混合并在室温搅拌2天。另加入二氧化锰(3.32g)，再搅拌3天。通过硅藻土(Celite)过滤悬浮液并再用THF冲洗。浓缩滤液，残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：7∶3)纯化，得到期望的产物(765mg)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：10.80(s，1H)，10.14(s，1H)，7.51(d，1H)，7.35(d，1H)，3.60(s，2H)

3h)标题化合物

如实施例1k，由醛(3g)起始制备该化合物，产率为93％。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：10.53(s，1H)，8.65(d，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.68(d，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.18(d，1H)，7.09(d，1H)，5.49-5.38(m，1H)，5.33-5.21(m，1H)，3.95(s，3H)，3.69(s，2H)，3.45(s，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.45-2.29(m，1H)，2.23-2.03(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.42-1.16(m，3H)

实施例4：6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(对映异构体2)

4a)(4-甲酰基-2-硝基-苯硫基)乙酸甲酯

将4-氯-3-硝基苯甲醛(10g)溶于DMF(100ml)中，向其中加入氢化钠(2.35g)并在室温搅拌15分钟。随后，滴加巯基乙酸甲酯(3.45ml)并在室温搅拌5小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：2∶1)纯化，得到期望的产物(5.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：10.05(s，1H)，8.75(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.68(d，1H)，3.84(s，2H)，3.81(s，3H)

4b)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛

将化合物(4a)(5.5g)溶于乙酸(115ml)中，向其中加入铁粉(8.42g)。将反应混合物先在室温搅拌15分钟，然后在50℃搅拌3小时，再通过Decalit过滤。滤饼用甲醇洗涤，浓缩滤液。将残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。粗产物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：2∶1)纯化，得到期望的产物(1g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：10.18(bs，1H)，9.85(s，1H)，7.45-7.34(m，3H)，3.39(s，2H)

4c)标题化合物

如实施例1k，由醛(4b)起始制备该化合物，产率为80％。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：10.49(s，1H)，8.65(d，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.68(d，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.23(d，1H)，6.97-6.91(m，2H)，5.46-5.36(m，1H)，5.28-5.20(m，1H)，3.95(s，3H)，3.62(s，2H)，3.43(s，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.43-2.28(m，1H)，2.20-2.00(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.40-1.16(m，3H)

实施例5：2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体2)

5a)5-苄氧基-2-羟甲基-吡喃-4-酮

向曲酸(10.36g)在温热甲醇(135ml)中的溶液中分批加入甲醇钠(4.3g)，然后滴加氯苯(9.6ml)。将反应混合物在70℃加热过夜，冷却并倒在冰水上。通过过滤分离固体并干燥，得到期望的固体(6.43g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：8.18(s，1H)，7.44-7.32(m，5H)，6.33(s，1H)，5.71-5.66(m，1H)，4.95(s，2H)，4.30(d，2H)

5b)5-苄氧基-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮

将吡喃酮(5a)(6.43g)在浓氨水(67ml)和乙醇(14ml)中的悬浮液加热回流过夜。将溶液冷却，通过过滤分离固体并干燥，得到期望的产物(5.1g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：11.17(bs，1H)，7.48-7.29(m，5H)，6.14(bs，1H)，5.59(bs，1H)，5.02(s，2H)，4.34(s，2H)

5c)(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-甲醇

向吡啶酮(5b)(12.6g)在水(1.4l)中的溶液中加入氢氧化钠(4.36g)和10％钯炭(6.7g)并氢化2天。通过过滤分离催化剂，将溶液冻干。将残留物溶于DMF(106ml)中，向其中加入碳酸钾(18.13g)和1，2-二溴乙烷(3.84ml)，在100℃加热过夜。在冷却后，浓缩溶液，将残留物分别再悬浮或再溶解于水中，并用乙酸乙酯萃取几次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。粗产物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1)纯化，得到期望的产物(1.49g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：8.00(s，1H)，6.91(s，1H)，5.31-5.26(m，1H)，4.41(d，2H)，4.36-4.33(m，2H)，4.29-4.26(m，2H)

5d)2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛

在-78℃，向草酰氯(2.2ml)在二氯甲烷(22ml)中的溶液中滴加二甲亚砜(DMSO)(2.2ml)在二氯甲烷(22ml)中的溶液并搅拌15分钟。然后，加入醇(5c)(1.49g)在二氯甲烷(16ml)中的溶液，搅拌1小时，再向其中加入三乙胺(8.7ml)在二氯甲烷(11ml)中的溶液。在20分钟后，将反应混合物加热到0℃并搅拌30分钟。随后，加入水，分离各相，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物用急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：19∶1)纯化，得到期望的产物(1.36g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：9.91(s，1H)，8.24(s，1H)，7.45(s，1H)，4.33(s，4H)

5e)标题化合物

如实施例1k，由醛(5d)起始制备该化合物，产率为78％。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：8.65(d，1H)，8.03(s，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.68(d，1H)，7.58-7.51(m，1H)，6.96(s，1H)，5.48-5.38(m，1H)，5.36-5.19(m，1H)，4.36-4.33(m，2H)，4.29-4.27(m，2H)，3.95(s，3H)，3.73(s，2H)，3.04-2.90(m，1H)，2.78-2.55(m，2H)，2.46-2.34(m，1H)，2.21-2.03(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.43-1.11(m，4H)

实施例6：2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体2)

如实施例1k，由(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：450[M+H]⁺

实施例7：6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(对映异构体1)

7a)3-甲氧基-5-环氧乙烷基-喹啉(对映异构体1)

如实施例1d至1f中描述的来合成该化合物。使用AD混合β代替AD混合α用于制备二醇(1d)。

7b){1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(对映异构体1)

如实施例1g，从环氧化物(7a)起始制备标题化合物，产率为56％。

7c)2-(4-氨基-哌啶-1-基)-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

如实施例1h，由Boc-胺(7b)起始制备该化合物，产率为63％。

7d)标题化合物

如实施例1k，由胺(7c)和醛(1j)起始制备该化合物，产率为86％。

实施例8：7-氟-6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(对映异构体1)

如实施例7d，由醛(3g)起始制备该化合物，产率为78％。

实施例9：6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(对映异构体1)

如实施例7d，由醛(4b)起始制备该化合物，产率为73％。

实施例10：6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮(对映异构体1)

如实施例7d，由醛(2h)起始制备该化合物，产率为83％。

实施例11：2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

如实施例7d，由醛(5d)起始制备该化合物，产率78％。

实施例12：2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

如实施例7d，由2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：450[M+H]⁺

实施例13：2-{1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺

13a)2-氯-N-吡啶-2-基-乙酰胺

将氯乙酰氯(1.8ml)滴加到2-氨基吡啶(1.88g)在THF∶吡啶(20ml，1∶1)中的冰冷溶液中。室温搅拌30分钟后，将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并浓缩。残留物从乙酸乙酯∶醚中重结晶，得到期望的产物(3.4g)。

MS(EI)：m/z：171[M+H]⁺

13b)标题化合物

向胺(7c)(0.05g)在DMF(1ml)中的溶液中加入氯化物(13a)(0.034g)和碳酸钠(0.05g)并在60℃搅拌2小时。在浓缩反应混合物后，粗产物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1)纯化，得到期望的产物。

MS(EI)：m/z：436[M+H]⁺

实施例14：2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

14a)3-甲氧基-喹啉-5-甲醛

在-78℃，向溴化物(1b)(2.68g)在醚(37ml)和THF(37ml)中的溶液中加入正丁基锂(9.3ml，2.5M，在己烷中)，搅拌30分钟并用DMF(5ml)终止反应。15分钟后，加入乙醇(8ml)和氯化铵溶液(50ml)并加热到室温。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：2∶1，1∶2)纯化，得到期望的产物(1.06g)。

MS(EI)：m/z：188[M+H]⁺

14b)3-甲氧基-5-环氧乙烷基-喹啉

向醛(14a)(1.06g)在乙腈(17.6ml)中的溶液中加入9滴水、碘化三甲基锍(1.19g)和氢氧化钾(2.25g)，加热至60℃，持续20分钟。冷却后，将溶液过滤，滤液用水(10ml)稀释并浓缩。残留物用乙酸乙酯萃取并浓缩合并的有机相。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：2∶1，1∶1)纯化，得到期望的产物(1g)。

14c){1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(外消旋物)

如实施例1g，由环氧化物(14b)起始制备该化合物，产率65％。

14d)2-(4-氨基-哌啶-1-基)-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

如实施例1h，由Boc-胺(14c)起始制备该化合物，产率为78％。

MS(EI)：m/z：302[M+H]⁺

14e)标题化合物

如实施例1k，由胺(14d)和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛起始制备标题化合物，产率为50％。

MS(EI)：m/z：450[M+H]⁺

实施例15：2-{4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：450[M+H]⁺

实施例16：1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-{4-[(2-甲基-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇(外消旋物)

16a)4-丙-2-炔基氧基苯甲醛

向4-羟基苯甲醛(5.91g)在甲苯(80ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(87.4g)和炔丙基溴(8ml，80％甲苯溶液)，在100℃加热7小时。然后，将悬浮液过滤，并浓缩滤液。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：3∶1)纯化，得到期望的产物(5g)。

MS(EI)：m/z：161[M+H]⁺

16b)2-甲基-苯并呋喃-5-甲醛

将PEG 300(40ml)加热到220℃。加入丙炔醛(16a)(5g)在PEG 300(10ml)中的溶液，在220℃搅拌90分钟。冷却后，将反应化合物倒在冰(200g)上并用二氯甲烷∶醚(1∶1，2×300ml)萃取。将合并的有机相浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：9∶1)纯化，得到期望的产物(2g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：9.93(s，1H)，7.91(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.38(s，1H)，2.39(s，3H)

16c)标题化合物

如实施例14e，由醛(16b)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：446[M+H]⁺

实施例17：1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-{4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇(外消旋物)

17a)喹喔啉-2-甲醛

在回流下，向二氧化硒(12g)在二噁烷(120ml)和水(5ml)中的沸腾溶液中滴加2-甲基喹喔啉(10g)在二噁烷(20ml)中的溶液，然后加热回流4小时。冷却后，通过硅胶过滤悬浮液，浓缩滤液。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：2∶1)纯化，得到期望的产物(8g)。

MS(EI)：m/z：159[M+H]⁺

17b)标题化合物

如实施例14e，由醛(17a)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：445[M+H]⁺

实施例18：2-[4-((E)-3-呋喃-2-基-烯丙基氨基)-哌啶-1-基]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由(E)-3-呋喃-2-基-丙烯醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：408[M+H]⁺

实施例19：2-{4-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由苯并呋喃-2-甲醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：432[M+H]⁺

实施例20：1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-[4-(2-苯氧基-乙氨基)-哌啶-1-基]-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由苯氧基乙醛(根据Syn.Lett.，vol.11，2004，p.2010)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：422[M+H]⁺

实施例21：5-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-3H-苯并噁唑-2-酮(外消旋物)

21a)4-[1，3]二噁烷-2-基-2-硝基-苯酚

向4-羟基-3-硝基苯甲醛(5.54g)在甲苯(110ml)中的溶液中加入1，3-丙二醇(3.80g)和对甲苯磺酸(0.11g)并加热回流3小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液，水相用醚再萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(3.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：10.63(s，1H)，8.26(s，1H)，7.73(d，1H)，7.17(d，1H)，5.49(s，1H)，4.32-4.26(m，2H)，4.04-3.96(m，2H)，1.51-1.46(m，2H)

21b)2-氨基-4-[1，3]二噁烷-2-基-苯酚

向硝基苯酚(21a)(2g)在THF中的溶液中加入阮内镍并在氢气氛下搅拌5小时。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液浓缩，得到期望的产物(1.66g)。

MS(EI)：m/z：196[M+H]⁺

21c)5-[1，3]二噁烷-2-基-3H-苯并噁唑-2-酮

在0℃，向氨基苯酚(21b)(1.66g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入三乙胺(1.72ml)和三光气(3.33g)，搅拌1.5小时。将溶液浓缩，残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷：1∶1)纯化，得到期望的产物(1.5g)。

MS(EI)：m/z：222[M+H]⁺

21d)2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-甲醛

向苯并噁唑(21c)(1.5g)在甲醇(20ml)中的溶液中加入3M盐酸溶液(2.5ml)并搅拌2小时。随后，将溶液部分地浓缩并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(0.84g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：12.00(bs，1H)，9.96(s，1H)，7.73(d，1H)，7.54-7.50(m，2H)

21e)标题化合物

如实施例14e，由醛(21d)起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：449[M+H]⁺

实施例22：2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由醛(5d)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：451[M+H]⁺

实施例23：2-{4-[(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

23a)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-甲醛

向3，4-二羟基苯甲醛(1.67g)和碳酸钾(3.34g)在乙腈(15ml)中的溶液中加入1，3-二溴丙烷(1.36ml)并加热回流。随后，将反应混合物过滤，再用醚冲洗。浓缩滤液，残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：4∶1)纯化，得到期望的产物(1.5g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：9.86(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，4.39-4.21(m，4H)，2.31-2.23(m，2H)

23b)标题化合物

如实施例14e，由醛(23a)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：464[M+H]⁺

实施例24：1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-[4-((E)-3-苯基-烯丙基氨基)-哌啶-1-基]-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由肉桂醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：418[M+H]⁺

实施例25：1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-{4-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：445[M+H]⁺

实施例26：1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-[4-(3-苯基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由3-苯基丙醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：420[M+H]⁺

实施例27：7-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(外消旋物)

27a)(5-甲酰基-2-硝基-苯氧基)乙酸乙酯

向3-羟基-4-硝基苯甲醛在DMF(100ml)中的溶液中加入氯乙酸乙酯(7ml)和碳酸钾(10g)并在50℃加热2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯∶醚萃取反应混合物。将有机相浓缩，残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：4∶1，3∶1，2∶1，1∶1)纯化，得到期望的产物(14.2g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：10.04(s，1H)，7.98(d，1H)，7.62(d，1H)，7.50(s，1H)，4.87(s，2H)，4.29(q，2H)，1.31(t，3H)

27b)7-羟甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将硝基苯甲醛(27a)(7g)在乙酸(200ml)中的悬浮液与铁粉(15.4g)混合并加热回流。随后，通过硅藻土(Celit)过滤反应混合物并再用乙酸冲洗。将滤液浓缩，残留物分别再悬浮或再溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：1∶1)纯化，得到期望的产物(1.5g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：10.64(s，1H)，6.88-6.81(m，3H)，5.13-5.09(m，1H)，4.54(s，2H)，4.38(d，2H)

27c)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-甲醛

将醇(27b)(1.5g)在THF∶二氯甲烷(150ml，1∶1)中的溶液中与二氧化锰(7.3g)混合并搅拌1.5小时。然后，通过硅藻土(Celit)过滤反应混合物，再用THF冲洗，将滤液浓缩。残留物用醚处理，通过过滤分离生成的固体，得到期望的产物(1g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ：9.83(s，1H)，7.54(d，1H)，7.43(s，1H)，7.06(d，1H)，4.68(s，2H)

27d)标题化合物

如实施例14e，由醛(27c)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：464[M+H]⁺

实施例28：6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(外消旋物)

如实施例14e，由醛(1j)起始制备标题化合物。

实施例29：6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2b][1，4]噁嗪-3-酮(外消旋物)

如实施例14e，由3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(该化合物根据WO 2006/021448制备)起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：464[M+H]⁺

实施例30：1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-[4-((E)-3-吡啶-2-基-烯丙基氨基)-哌啶-1-基]-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由(E)-3-吡啶-2-基-丙烯醛(该化合物根据WO2006/021448制备)起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：419[M+H]⁺

实施例31：2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)-烯丙基氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

如实施例14e，由(E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛(该化合物根据WO2004/087647制备)起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：454[M+H]⁺

实施例32：1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-{4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇

如实施例14e，由萘-2-甲醛起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：442[M+H]⁺

实施例33：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸{1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}酰胺(外消旋物)

在室温下，向胺(14d)(180mg)在二氯甲烷(6ml)和DMF(1ml)中的混合物的溶液中加入3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸(116mg)、EDC(112mg)和HOBT(98mg)。室温搅拌12小时后，将溶液浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，在二氯甲烷溶液中的2-3％甲醇+1％氢氧化铵)纯化，得到期望的产物(111mg)。

MS(EI)：m/z：477[M+H]⁺

实施例34：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸{1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}酰胺(外消旋物)

如实施例33，由3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：493[M+H]⁺

实施例35：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸{1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}酰胺(外消旋物)

如实施例33，由3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(2f)起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：494[M+H]⁺

实施例36：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸{1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}酰胺(外消旋物)

如实施例33，由2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：464[M+H]⁺

实施例37：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-磺酸{1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}酰胺(外消旋物)

在室温下，向胺(14d)(0.3g)在干燥二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入三乙胺(0.21ml)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-磺酰氯(0.27g)。室温搅拌24小时后，浓缩反应混合物。残留物通过急骤层析法(硅胶，氯仿∶甲醇：9∶1+5％氢氧化铵)纯化，得到期望的产物(0.15g)。

MS(EI)：m/z：513[M+H]⁺

实施例38：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-磺酸{1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)乙基]-哌啶-4-基}酰胺(外消旋物)

如实施例37，由3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-磺酰氯起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：529[M+H]⁺

实施例39：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸{1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}酰胺(外消旋物)

如实施例37，由2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酰氯起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：500[M+H]⁺

实施例40：2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-3-氟-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

40a)4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-哌啶酮盐酸一水合物(15.00g)溶于1N氢氧化钠(102ml)溶液、水(102ml)和二噁烷(102ml)中。在室温下滴加Boc酸酐(23.44g)在二噁烷(102ml)中的溶液，将反应混合物室温搅拌过夜。部分地浓缩溶液，用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥、浓缩，得到期望的产物(19.27g)。

MS(EI)：m/z：200[M+H]⁺

40b)4-三甲基硅氧烷基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯

向酮(40a)(10.12g)在DMF(20ml)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(7.8ml)和三乙胺(17ml)，加热到80℃过夜。冷却后，减压除去DMF，残留物分别再悬浮或再溶解于饱和碳酸氢钠溶液中，用己烷萃取。有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：9∶1)纯化，得到期望的产物(10.5g)。

MS(EI)：m/z：272[M+H]⁺

40c)3-氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向甲硅烷基烯醇醚(40b)(10.5g)在乙腈(420ml)中的溶液中加入选择性氟(Selectfluor)(15.1g)，在室温下搅拌75分钟。加入饱和氯化钠溶液，减压除去乙腈。残留物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥/过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(氧化铝III，乙酸乙酯，乙酸乙酯∶甲醇：9∶1)纯化，得到期望的产物(8.5g)。

MS(EI)：m/z：218[M+H]⁺

40d)4-苄基氨基-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向氟化物(40c)(7.12g)在1，2-二氯乙烷(150ml)中的溶液中加入苄胺(4ml)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.5g)，在室温下搅拌过夜。随后，加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，用固体碳酸氢钠将pH值调节至8。分离各相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：1∶1)纯化，得到期望的产物。

MS(EI)：m/z：309[M+H]⁺

40e)4-氨基-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向苄胺(40d)(4g)在甲醇(100ml)中的溶液中加入20％氢氧化钯(2.7g)，将混合物在氢气氛下搅拌4小时。将溶液过滤，真空浓缩，得到期望的产物(2.84g)。

MS(EI)：m/z：219[M+H]⁺

40f)4-苄氧基羰基氨基-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向胺(40e)(2.84g)在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(Z-chloride)(2ml)，室温搅拌1小时。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯：2∶1)纯化，得到期望的产物。

MS(EI)：m/z：353[M+H]⁺

40g)(3-氟-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄酯

将保护的胺(40f)在TFA(10ml)中的溶液在室温搅拌30分钟。减压除去溶剂，残留物分别再悬浮或再溶解于3N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷∶甲醇9∶1萃取几次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到期望的产物(2.9g)。

MS(EI)：m/z：253[M+H]⁺

40h){3-氟-1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸苄酯(对映异构体1)

向3-甲氧基-5-环氧乙烷基喹啉(7a)(0.8g)和哌啶(40g)(1.01g)在DMF(10ml)中的溶液中加入高氯酸锂(0.425g)，在80℃加热过夜。减压除去溶剂，残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(1.7g)。

MS(EI)：m/z：454[M+H]⁺

40i)2-(4-氨基-3-氟-哌啶-1-基)-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

向化合物(40h)(1.7g)在乙酸乙酯(50ml)和乙醇(10ml)中的溶液中加入10％钯炭(0.7g)，在氢气氛下搅拌6小时。将溶液过滤，浓缩，得到期望的产物。

MS(EI)：m/z：320[M+H]⁺

40j)标题化合物

如实施例7d，由胺(40i)和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：468[M+H]⁺

实施例41：6-({3-氟-1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(对映异构体1)

如实施例40j，由醛(1j)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：481[M+H]⁺

实施例42：2-[3-氟-4-((E)-3-苯基-烯丙基氨基)-哌啶-1-基]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

如实施例40j，由肉桂醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：436[M+H]⁺

实施例43：6-({3-氟-1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮(对映异构体1)

如实施例40j，由醛(2h)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：498[M+H]⁺

实施例44：2-{4-[(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-3-氟-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

44a)(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-甲醇

向醛(1j)(1.77g)在THF(100ml)中的冰冷溶液中加入氢化铝锂(1g)，在0℃搅拌30分钟，然后加热回流90分钟。在冷却后，相继加入水(1ml)、15％氢氧化钠溶液(1ml)和水(3ml)。用THF(100ml)稀释反应混合物，通过过滤分离沉淀。将滤液浓缩，残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(1.5g)。

MS(EI)：m/z：166[M+H]⁺

44b)3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛

向醇(44a)(1.5g)在二氯甲烷(100ml)和THF(100ml)中的溶液中加入二氧化锰(3g)。室温搅拌2小时后，再向其中加入二氧化锰(3g)，再搅拌3小时。然后，通过硅藻土(Celit)过滤反应混合物并再用THF冲洗。将滤液浓缩，得到期望的产物(1g)。

MS(EI)：m/z：164[M+H]⁺

44c)标题化合物

如实施例40j，由醛(44b)起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：467[M+H]⁺

实施例45：2-{4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-3-氟-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

如实施例40j，由醛(5d)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：470[M+H]⁺

实施例46：2-{4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-3-氟-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

如实施例40j，由苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲醛起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：468[M+H]⁺

实施例47：6-({3-氟-1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(对映异构体1)

如实施例40j，由醛(4b)起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：497[M+H]⁺

实施例48：2-[4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

48a)4-氨基-4-羧甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

向4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(10g)和甲酸铵(4.93g)在甲醇(20ml)中的溶液中加入丙二酸(4.5g)，加热回流3天。浓缩后，粗产物(12g)进行其他反应而不经任何另外的纯化。

48b)4-氨基-4-甲氧羰基甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

向酯(48a)(5g)在甲醇(25ml)和己烷(25ml)中的溶液中加入TMS-重氮甲烷(在己烷中，2M，9ml)，室温搅拌3小时。浓缩后，残留物分别再悬浮或再溶解于乙酸乙酯(100ml)和1N氢氧化钠溶液(30ml)中。有机相用1N氢氧化钠溶液(30ml)和饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到期望的产物(4.9g)。

MS(EI)：m/z：307[M+H]⁺

48c)4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-4-甲氧羰基甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

向氨基哌啶(48b)(0.86g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(0.5g)在1，2-二氯乙烷(15ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.72g)，室温搅拌16小时。随后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和二氯甲烷(50ml)，分离各相，水相用二氯甲烷(50ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(0.75g)。

MS(EI)：m/z：455[M+H]⁺

48d)4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸苄酯

向酯(48c)(0.75g)在THF(20ml)中的溶液中加入硼氢化锂(0.3g)，室温搅拌2小时。加入水(5ml)、甲醇(2ml)和饱和酒石酸钠钾溶液(50ml)。搅拌20分钟后，加入二氯甲烷(100ml)，分离各相，水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机相浓缩，残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(0.5g)。

MS(EI)：m/z：427[M+H]⁺

48e)2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-哌啶-4-基}-乙醇

向保护的哌啶(48d)(0.5g)在THF(8ml)和甲醇(2ml)中的溶液中加入20％氢氧化钯(0.5g)，在氢气氛下，室温搅拌4小时。过滤溶液、浓缩，得到期望的产物(340mg)。

MS(EI)：m/z：293[M+H]⁺

48f)标题化合物

如实施例1g，由环氧化物(14b)和哌啶(48e)起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：494[M+H]⁺

实施例49：2-[4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

与步骤48c至48e类似，由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛起始制备哌啶(2-{4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-哌啶-4-基}-乙醇)。如实施例48f，由环氧化物(14b)和2-{4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-哌啶-4-基}-乙醇起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：480[M+H]⁺

实施例50：6-({4-(2-羟基-乙基)-1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(外消旋物)

与步骤48c至48e类似，由醛(1j)起始制备哌啶(6-{[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)。如实施例48f，由环氧化物(14b)和6-{[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：507[M+H]⁺

实施例51：2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-3-羟甲基-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(外消旋物)

51a)1-苄基-3-羟甲基-哌啶-4-醇

在0℃，向氢氧化钠(1.344g)和1-苄基-3-乙酰氧基-4-哌啶酮盐酸(10g)在甲醇(160ml)中的混合物中加入硼氢化钠(2.543g)，搅拌30分钟。随后，滴加水(150ml)，将溶液部分地浓缩。用二氯甲烷(3×150ml)萃取水相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物分别再悬浮或再溶解于乙醚(140ml)中，在0℃加入氢化铝锂(2.55g)，搅拌1小时。此后，相继加入水(2ml)、3N氢氧化钠溶液(4ml)和水(9ml)，加热到室温并加入乙醚(150ml)。通过过滤除去固体，将滤液浓缩，得到期望的产物(5.33g)。

MS(EI)：m/z：222[M+H]⁺

51b)1-苄基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-4-醇

在0℃，向二醇(51a)(5.33g)在二氯甲烷(47ml)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.9g)、三乙胺(6.6ml)和DMAP(0.287mg)，在0℃搅拌4天。浓缩后，残留物分别再悬浮或再溶解于水和乙酸乙酯中，分离各相，水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机相用饱和氢化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷：1∶2)纯化，得到期望的产物(5.6g)。

MS(EI)：m/z：336[M+H]⁺

51c)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-4-醇

向苄基哌啶(51b)(5.6g)在THF∶甲醇1∶1(90ml)中的溶液中加入10％氢氧化钯(3.6g)，在氢气氛下搅拌过夜。然后，将反应混合物过滤，将滤液浓缩，得到期望的产物(4.1g)。

MS(EI)：m/z：246[M+H]⁺

51d)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯

向哌啶二醇(51c)(4.1g)在丙酮∶水2∶1(87ml)中的溶液中加入碳酸氢钠(2.803g)和氯甲酸苄酯(2.35ml)。室温搅拌1小时后，将溶液部分地浓缩，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷：1∶4，1∶1)纯化，得到期望的产物(6.1g)。

MS(EI)：m/z：380[M+H]⁺

51e)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯

室温下，向醇(51d)(3g)、N-甲基吗啉N-氧化物(1.857g)和粉末化分子筛4A(3.95g)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入TPAP(0.139g)。在1小时后，通过硅胶过滤溶液并浓缩滤液。残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶4)纯化，得到期望的产物(2g)。

MS(EI)：m/z：378[M+H]⁺

51f)4-氨基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-1-羧酸苄酯

向酮(51e)(2g)在甲醇(50ml)中的溶液中加入乙酸铵(6.13g)和三乙氧基硼氢化钠(1.69g)，室温搅拌过夜。在浓缩反应混合物后，将残留物分别再悬浮或再溶解于水和二氯甲烷中，分离各相，水相用二氯甲烷(3×70ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物(1g)不经任何另外的纯化继续使用。

51g)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸苄酯

向胺(51f)(1g)在甲醇(7ml)和二氯甲烷(22ml)中的溶液中加入分子筛3A(7g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(0.434g)，在室温下搅拌20小时。然后，加入硼氢化钠(0.120g)，再搅拌2小时。通过过滤分离分子筛，滤液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1+1％氨水)纯化，得到期望的产物(500mg)。

MS(EI)：m/z：527[M+H]⁺

51h)[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-哌啶-4-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-胺

向Z-保护的哌啶(Z-protected piperidine)(51g)(500mg)的乙酸乙酯(15ml)中的溶液中加入10％钯炭(0.4g)，在氢气氛下搅拌12小时。将溶液过滤并浓缩，得到期望的产物(0.37g)。

MS(EI)：m/z：393[M+H]⁺

51i)2-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇

向环氧化物(14b)(150mg)和保护的哌啶(51h)(293mg)在DMF(3ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.150g)和高氯酸锂(0.083g)，在80℃搅拌过夜。冷却后，将溶液过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1)纯化，得到期望的产物(304mg)。

MS(EI)：m/z：594[M+H]⁺

51j)标题化合物

在0℃，向甲硅烷基醚(51i)(304mg)在乙腈(1ml)中的溶液中加入2.5N氢氟酸水溶液(0.62ml)，搅拌1小时。此后，用3N氢氧化钠溶液(1ml)使反应混合物呈碱性，将溶液浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1+1％氨水)纯化，得到期望的产物(112mg)。

MS(EI)：m/z：480[M+H]⁺

实施例52：6-({1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-3-羟甲基-哌啶-4-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(外消旋物)

与步骤51g至51h类似，由醛(1j)起始制备哌啶(6-{[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基-甲基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)。如实施例51i至51j，由环氧化物(14b)和6-{[3-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基-甲基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：493[M+H]⁺

实施例53：1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-{4-[3-(噻吩-2-基硫烷基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙醇

53a)2-(3-溴-丙硫基)-噻吩

向噻吩硫醇(2.5g)和氢氧化钠(2g)在水(10ml)中的溶液中加入1，3-二溴丙烷(6.59ml)，在80℃加热过夜。冷却后，用乙醚稀释反应混合物，分离各相并用乙醚萃取水相。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，己烷)纯化，得到期望的产物(2.37g)。

MS(EI)：m/z：238[M+H]⁺

53b)4-[3-(噻吩-2-基硫烷基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.43g)和溴化物(53a)(0.5g)在DMF(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.4g)，在60℃加热14小时。然后，将溶液浓缩，残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1)纯化，得到期望的产物(500mg)。

MS(EI)：m/z：343[M+H]⁺

53c)1-[3-(噻吩-2-基硫烷基)-丙基]-哌嗪

将保护的哌嗪(53b)(0.5g)在TFA(5ml)中的溶液在室温搅拌20分钟。在浓缩反应混合物后，将残留物分别再悬浮或再溶解于1N氢氧化钠溶液(30ml)中并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到期望的产物(346mg)。

MS(EI)：m/z：243[M+H]⁺

53d)标题化合物

向环氧化物(14b)(0.1g)和哌嗪(53c)(0.130g)在DMF(5ml)中的溶液中加入高氯酸锂(0.06g)和碳酸钾(0.1g)并在40℃加热2小时。然后，将溶液浓缩，残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：19∶1)纯化，得到期望的产物。

MS(EI)：m/z：444[M+H]⁺

实施例54：6-(1-羟基-2-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(外消旋物)

54a)4-[2-羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸苄酯

向哌嗪-1-羧酸苄酯(2.2g)在乙醇(20ml)和乙腈(10ml)中的溶液中加入6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(2.25g)和三乙胺(1.67ml)，并在65℃加热3小时。然后，将溶液浓缩，残留物分别再悬浮或再溶解于甲醇(30ml)中。冷却至0℃后，分批加入硼氢化钠(2g)并搅拌30分钟。然后，加入水(20ml)，将溶液部分地浓缩。残留物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：19∶1)纯化，得到期望的产物(2g)。

MS(EI)：m/z：412[M+H]⁺

54b)6-(1-羟基-2-哌嗪-1-基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

向保护的哌嗪(54a)(3g)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液中加入10％钯炭(1.5g)。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜，然后过滤并浓缩，得到期望的产物(2g)。

MS(EI)：m/z：278[M+H]⁺

54c)标题化合物

如实施例53d，由环氧化物(14b)和哌嗪(54b)起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：479[M+H]⁺

实施例55：6-(1-羟基-2-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(外消旋物)

与步骤54a至54b类似，由6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮起始制备哌嗪(6-(1-羟基-2-哌嗪-1-基-乙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮)。如实施例54c，由环氧化物(14b)和6-(1-羟基-2-哌嗪-1-基-乙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：495[M+H]⁺

实施例56：2-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

与步骤54a至54b类似，由2-氯-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酮起始制备哌嗪(1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-哌嗪-1-基-乙醇)。如实施例54c，由环氧化物(14b)和1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-哌嗪-1-基-乙醇起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：466[M+H]⁺

实施例57：5-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-3-甲氧基-喹啉

57a)3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉

向双(频那醇)二硼(bis(pinacolato)diborone)(6.14g)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.475g)和乙酸钾(5.93g)的混合物中加入1b(4.8g)在DMSO(145ml)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却到室温后，用水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)稀释反应混合物。分离各相，水相用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。棕色残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷：1∶4)纯化，得到期望的产物(4.65g)。

MS(EI)：m/z：286[M+H]⁺

57b)3-甲氧基-喹啉-5-醇

向57a(4.6g)在THF(110ml)中的冰冷溶液中滴加3N氢氧化钠溶液(13ml)。然后，滴加30％过氧化氢水溶液(5.6ml)，在0℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物分别再悬浮或再溶解于水(100ml)中，用乙酸乙酯(200ml)萃取一次。用1N盐酸溶液将水相的pH值调节至4，然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取反应混合物。合并有机相，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：29∶1)纯化，得到期望的产物(2.82g)。

MS(EI)：m/z：176[M+H]⁺

57c)4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸苄酯

在剧烈搅拌下，向羟乙基哌嗪(13ml)在丙酮(200ml)中的溶液中加入10％碳酸氢钠溶液(254ml)。然后，将反应混合物冷却到0℃，滴加氯甲酸苄酯(17.92ml)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。真空除去丙酮后，用乙酸乙酯(3x250ml)萃取水相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥、过滤，浓缩，得到期望的产物(28.2g)。

MS(EI)：m/z：265[M+H]⁺

57d)4-(2-甲磺酰基氧基-乙基)-哌嗪-1-羧酸苄酯

将57c(2.0g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液冷却到0℃并与三乙胺(1.27ml)和甲磺酰氯(706μl)混合。将溶液暖至室温，然后搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释反应混合物，再相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和饱和氯化钠溶液洗涤。通过浓缩得到期望的产物(2.57g)。

MS(EI)：m/z：343[M+H]⁺

57e)4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸苄酯

将化合物(57b)(350mg)溶于DMF(2ml)中，在室温与氢化钠(87mg)混合。搅拌10分钟后，缓慢滴加化合物(57d)(684mg)在DMF(2ml)中的溶液。将反应混合物室温搅拌过夜，然后分别再悬浮或再溶解于水中，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。用水将合并的有机相洗涤几次，经硫酸钠干燥、过滤，浓缩，得到期望的产物(320mg)。

MS(EI)：m/z：422[M+H]⁺

57f)3-甲氧基-5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉

向化合物(57e)(250mg)在乙酸乙酯(25ml)和甲醇(25ml)中的溶液中加入10％钯炭(50mg)，在氢气氛下搅拌4小时。将溶液过滤、浓缩，得到期望的产物。

MS(EI)：m/z：288[M+H]⁺

57g)标题化合物

如实施例1k，由3-甲氧基-5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉(57f)和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛起始制备标题化合物，产率为66％。

MS(EI)：m/z：436[M+H]⁺

实施例58：6-{4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

如实施例57g，由醛(1j)起始制备标题化合物，产率为71％。

MS(EI)：m/z：449[M+H]⁺

实施例59：6-{4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

如实施例57g，由醛(4b)起始制备标题化合物，产率为56％。

MS(EI)：m/z：465[M+H]⁺

实施例60：6-{4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮

如实施例57g，由醛(2h)起始制备标题化合物，产率为80％。

MS(EI)：m/z：466[M+H]⁺

实施例61：5-(2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)-烯丙基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-3-甲氧基-喹啉

如实施例57g，由(E)-3-(2，5-二氟苯基)-丙烯醛(该化合物按照WO2004/087647制备)起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：440[M+H]⁺

实施例62：3-甲氧基-5-[2-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉

如实施例57g，由萘-2-甲醛起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：428[M+H]⁺

实施例63：3-甲氧基-5-(2-{4-[2-(噻吩-2-基-硫烷基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-喹啉

63a)2-(2-溴-乙硫基)-噻吩

如实施例53a，由1，2-二溴乙烷起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：224[M+H]⁺

63b)标题化合物

如实施例53b，由3-甲氧基-5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉(57f)和2-(2-溴-乙硫基)-噻吩(63a)起始制备该化合物，产率为86％。

MS(EI)：m/z：430[M+H]⁺

实施例64：6-{4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

如实施例33，由3-甲氧基-5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉(57f)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：479[M+H]⁺

实施例65：6-{4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

如实施例33，由3-甲氧基-5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉(57f)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：463[M+H]⁺

实施例66：6-{4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-磺酰基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

如实施例37，由3-甲氧基-5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉(57f)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-磺酰氯起始制备该化合物。

MS(EI)：m/z：515[M+H]⁺

实施例67：6-{4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-磺酰基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

如实施例37，由3-甲氧基-5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-喹啉(57f)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-磺酰氯起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：499[M+H]⁺

实施例68：2-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

68a)6-乙烯基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯

将溴化甲基三苯基鏻(13.2g)在THF(120ml)中的溶液冷却到-78℃，然后加入丁基锂(在己烷中，15ml，2.5M溶液)，接着在-78℃搅拌15分钟，然后再在0℃搅拌45分钟。冷却至-78℃后，加入2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(5g)在THF(20ml)中的溶液，加热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(3×100ml)洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷：1∶6)纯化，得到期望的产物(3.9g)。

MS(EI)：m/z：163[M+H]⁺

68b)2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇

向乙烯基化合物(68a)(5g)在THF(100ml)中的溶液中加入9-BBN(2.2g)，在室温搅拌16小时。此后，将反应混合物冷却到0℃，加入乙醇(20ml)、3N氢氧化钠溶液(110ml)和30％过氧化氢溶液(110ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后与10％亚硫酸钠溶液(120ml)混合，再搅拌30分钟。分离各相，水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷：2∶1)纯化，得到期望的产物(3.75g)。

MS(EI)：m/z：181[M+H]⁺

68c)甲苯-4-磺酸 2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酯

在0℃，向醇(68b)(3.55g)在二氯甲烷(70ml)中的溶液中加入DMAP(4.2g)和甲苯磺酰氯(4.13g)。将溶液在0℃搅拌20分钟，然后加热到室温。2小时后，将溶液浓缩，残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷：1∶3)纯化，得到期望的产物(3.23g)。

MS(EI)：m/z：335[M+H]⁺

68d)4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸苄酯

向甲苯磺酸盐(68c)(0.7g)在DMF(10ml)中的溶液中加入哌嗪-1-羧酸苄酯(0.49g)和三乙胺(1ml)。将反应混合物在60℃加热16小时，然后浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷：2∶1)纯化，得到期望的产物(0.6g)。

MS(EI)：m/z：383[M+H]⁺

68e)1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙基]-哌嗪

向保护的哌嗪(68d)(0.180g)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入10％钯炭(0.18g)，在氢气氛下，于室温氢化1小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液，得到期望的产物(0.13g)。

MS(EI)：m/z：249[M+H]⁺

68f)标题化合物

向环氧化物(7a，对映异构体1)(0.1g)和哌嗪(68e)(0.13g)在DMF(2ml)中的溶液中加入高氯酸锂(0.06g)，将反应混合物在60℃加热4小时。然后，将溶液浓缩，残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：19∶1)纯化，得到期望的产物。

MS(EI)：m/z：450[M+H]⁺

实施例69：6-(2-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(对映异构体1)

与反应步骤68a至68e类似，由醛(1j)起始制备哌嗪(6-(2-哌嗪-1-基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)。如实施例68f，由环氧化物(7a)和1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-哌嗪-1-基-乙醇起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：463[M+H]⁺

实施例70：2-[4-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇(对映异构体1)

与反应步骤68a至68e类似，由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛起始制备哌嗪(1-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-哌嗪)。如实施例68f，由环氧化物(7a)和1-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-哌嗪起始制备标题化合物。

MS(EI)：m/z：436[M+H]⁺

实施例71：1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸

将环氧化物(14a)(50mg)和环丙沙星(91.4mg)悬浮于DMF(0.2ml)中，向其中加入碳酸钾(34.3mg)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。冷却到室温后，将反应混合物浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇：9∶1)纯化。浓缩的级分从醚∶二氯甲烷中重结晶。

MS(EI)：m/z：533[M+H]⁺

实施例72：1-环丙基-6-氟-7-(4-{1-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌啶-4-基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(外消旋物)

72a)4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将N-叔丁氧羰基4-哌啶酮(N-tert-Boc 4-piperidinone)(5.0g)和1-苄基哌嗪(4.43g)溶于甲醇(60ml)中，并与乙酸(1.58g)混合。将混合物在室温搅拌7小时。然后，加入氰基硼氢化钠(1.89g)和甲醇(20ml)。将混合物室温搅拌过夜。在加入水(250ml)后，用乙酸乙酯(4×250ml)萃取混合物。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过MPLC纯化，得到期望的产物(4.52g)。

MS(EI)：m/z：360[M+H]⁺

72b)4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向保护的哌嗪(72a)(2.05g)在甲醇(20ml)中的溶液中加入10％氢氧化钯(0.5g)，在氢气氛下，室温搅拌48小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液，残留物通过急骤层析法(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶氨水：19∶0.9∶0.1，然后9∶0.9∶0.1，然后4∶0.9∶0.1，然后3∶1.8∶0.2)纯化，得到期望的产物(1.0mg)。

MS(EI)：m/z：270[M+H]⁺

72c)4-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将环氧化物(14b)(0.39g)、哌嗪(72b)(0.29g)、碳酸钾(0.29g)和高氯酸锂(0.12g)溶于干燥DMF(4ml)中，在100℃，在氮气氛下搅拌24小时。将混合物冷却到室温并浓缩。残留物通过急骤层析法(硅胶，首先全为二氯甲烷，接着用二氯甲烷∶甲醇∶氨水：19∶0.9∶0.1，再用9∶0.9∶0.1)纯化，得到期望的产物(472mg)。

MS(EI)：m/z：471[M+H]⁺

72d)1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙醇

向Boc-哌啶(72c)(317mg)在二氯甲烷(10ml)中的冰冷溶液中滴加TFA(1.5ml)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后在45分钟内暖至室温。将混合物浓缩，用氨水调节至碱性pH值，然后用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)(5×25ml)萃取。将合并的有机相浓缩，得到期望的产物(93mg)。

MS(EI)：m/z：371[M+H]⁺

72e)标题化合物

将胺(72d)(80mg)和7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸二乙酸硼复合物(101mg)溶于NMP(5ml)中，滴加N-乙基二异丙基胺(0.3ml)。将混合物在80℃搅拌24小时。在冷却到室温后，浓缩反应混合物。将残留物在0℃在4N盐酸的甲醇(10ml)溶液中搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌1小时。将反应混合物与乙酸乙酯(50ml)混合。过滤沉淀，洗涤并干燥。得到50mg期望的产物。

MS(EI)：m/z：616[M+H]⁺

确定实施例的化合物对不同微生物的最大抑制浓度(maximale Hemm-Konzentration；MHK)(μg/ml)：鲍曼不动杆菌(A.baumannii)ATCC19606、阴沟肠杆菌(E.cloacae)ATCC 23355、大肠杆菌(E.coli)ATCC25922、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)ATCC 27736、奇异变形杆菌(P.mirabilis)ATCC 29906、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)ATCC 27853、嗜麦芽窄食单胞菌(S.maltophilia)ATCC 13637、金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC43300、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)ATCC 14990、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)ATCC 29970、粪肠球菌(E.faecalis)ATCC 29212和屎肠球菌(E.faecium)ATCC 19434。

实施例1-12、14-15、17-20、22-26、28-53和56-71的物质对上述至少两种微生物具有小于或等于4μg/ml的最大抑制浓度。

Claims

1.式(I)的化合物：

其中：

残基R³是下式的基团：

其中U和V相互独立地为氮原子或者为式CH或CR⁶的基团；

n等于0、1或2；

残基R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³相互独立地为氢原子、卤素原子、叠氮基、三氟甲基、羟基、氨基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧羰基、C₂-C₆烯氧基羰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₂-C₆烯基磺酰基或磺酰氨基，其中如果合适，所述磺酰氨基的氨基可以被C₁-C₆烷基或苯基取代；

2.根据权利要求1的化合物，其中A选自下列基团：-CH(OH)CH₂-、-CH₂CH(OH)-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂SO₂-、-SO₂CH₂-、-CH₂N(C₁-C₄烷基)-、-N(C₁-C₄烷基)CH₂-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂S-、-SCH₂-、-N(C₁-C₄烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C₁-C₄烷基)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-CH₂CH₂-。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中A是式-CH(OH)CH₂-或-OCH₂CH₂-的基团。

4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中残基R¹为甲氧基。

5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中残基R²为氢原子或卤素原子。

6.根据权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中残基R⁵为式-B-Y的基团，其中B为键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、-NH-、-NHSO₂-、-SO₂-、-C(＝O)-、亚杂烷基或亚杂环烷基，且Y为芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂芳基杂环烷基或芳基杂环烷基。

7.根据权利要求6的化合物，其中B 为式-NH-、-NHCH₂-、-CH₂NH-、-NHCH₂CH₂-、-CH₂CH₂NH-、-NHCH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂NH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-CH(OH)-、-CH₂CH(OH)-、-CH(OH)CH₂-、-NHSO₂-、-SO₂NH-、-SO₂-、-C(＝S)NH-、-NHC(＝S)-、-C(＝NOH)-、-CH₂C(＝NOH)-、-C(＝NOH)CH₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-CH₂C(＝O)-、-C(＝O)CH₂-、-N(C₁-C₄烷基)CH₂-、-CH₂N(C₁-C₄烷基)-的基团或哌嗪基团。

8.根据权利要求6或7的化合物，其中Y具有下列结构之一：

9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中残基R³选自下列基团：

10.根据权利要求9的化合物，其中残基R⁴相互独立地为卤素原子、羟基、氰基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基。

11.根据权利要求9的化合物，其中残基R⁶相互独立地为卤素原子、羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄杂烷基。

12.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1至11的化合物，并任选地包含载体和/或辅剂。

13.权利要求1至12的化合物或药物组合物用于治疗细菌感染的用途。