CZ301254B6 - Farmaceutické kompozice obsahující deriváty azetidinu, nové deriváty azetidinu a jejich príprava - Google Patents

Farmaceutické kompozice obsahující deriváty azetidinu, nové deriváty azetidinu a jejich príprava Download PDF

Info

Publication number
CZ301254B6
CZ301254B6 CZ20022923A CZ20022923A CZ301254B6 CZ 301254 B6 CZ301254 B6 CZ 301254B6 CZ 20022923 A CZ20022923 A CZ 20022923A CZ 20022923 A CZ20022923 A CZ 20022923A CZ 301254 B6 CZ301254 B6 CZ 301254B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alk
alkyl
chlorophenyl
azetidin
Prior art date
Application number
CZ20022923A
Other languages
English (en)
Inventor
Achard@Daniel
Bouchard@Hervé
Bouquerel@Jean
Filoche@Bruno
Grisoni@Serge
Hittinger@Augustin
Myers@Michael
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of CZ301254B6 publication Critical patent/CZ301254B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Rešení se týká farmaceutických kompozic obsahujících jako úcinnou látku alespon jednu slouceninu obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. znamená skupinu -N(R.sup.4.n.)R.sup.5.n., -N(R.sup.4.n.)-CO-R.sup.5.n., -N(R.sup.4.n.)-SO.sub.2.n.R.sup.6.n., nebo nekterou z jejích farmaceuticky prijatelných solí, nových derivátu obecného vzorce I, jejich farmaceuticky prijatelných solí a jejich prípravy.

Description

Farmaceutické kompozice obsahující deriváty azetidinu, nové deriváty azetidinu a jejich příprava
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I
R1 io nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí, nových derivátů obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 znamenají fenylové skupiny, R1 znamená skupinu -N(R4)SOiR\ R4 znamená fenylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu, je popsána jako syntezní meziprodukt v patentovém dokumentu WO 99/01451. Ostatní sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou nové a tvoří jako takové předmět vynálezu.
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu v obecném vzorci I
Rl znamená skupinu -N(R4)R5, -N(R4>-CO-R5 nebo -N(R4)-SO2R6,
R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají buď aromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu a indenylovou skupinu, přičemž tyto aromatic30 ké skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, formylovou skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu, -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfanylalkylovou skupinu, alky IsulfinylaJ kýlovou skupinu, alkyl su liony laiky lovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R\ nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující benzofury lovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, chromannylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofurylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzothienylovou skupinu, furylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, iso40 chromannylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, chinolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroÍsochínolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluor45 methoxy-skupinu, kyano-skupinu, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R’°, -C0NR7Rs, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu,
-1CZ 301254 B6 alkylsulfanylalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfbnylalkylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu,
R4 znamená skupinu -C(R)R!2)-Het, -Het, (CR1 ’)(R]2)-Ar, Ar, cykloalkylovou skupinu nebo norbomylovou skupinu,
R znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR R, -alk-NR7R8, alkoxy-skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkytovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny,
R6 znamená hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NRR8, alkoxy-skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny,
R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R7 a R8 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocy kličkou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a která je případně substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami,
R9 a R10, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, -COOalk, cykloalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, -alk-O-alk, hydroxyalkylovou skupinu nebo také R9 a R1& společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou 3- až 10-člennou heterocy kličkou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alk-O-alk nebo -CO-NH2,
R11 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8,
-alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, ~CH2Het nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny,
R12 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8,
-alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny, nebo také R11 a R12 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou cyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
Ar znamená fěnylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo indenylovou skupinu, přičemž tyto odlišné skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu, -COOH, -COOalk, -CONRt3R14, -CO-NH-NR15R16, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, -alk-NRl5R16, -NRl5R16, alky lthioal kýlovou skupinu, formylovou skupinu, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cykloalkýlovou skupinu, SO2NH2, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, -NHCOalk a NHCOOalk, nebo substituované na
2 přilehlých atomech uhlíku dioxymethylenovou skupinou,
Het znamená mono- nebo bicyklickou nenasycenou nebo nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika substi55 tuenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxy-2CZ 301254 B6 karbonylovou skupinu, oxo-skupinu a hydroxy-skupinu, přičemž dusíkaté heterocykly jsou případně v jejich N-oxidové formě,
R12 a R13, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo
R13 a R14 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika alkylovými skupinami, io R15 a R16, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R15 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami, a i s alk znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu,
V předcházejících a následujících definicích, pokud není výslovně uvedeno jinak, alkylové a alkylenové skupiny a zbytky a alkoxylové skupiny a zbytky mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů, zatímco cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 10 uhlíkových atomů.
Jako alkylové skupiny lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, Zerc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu. Jako alkoxy-skupiny lze uvést methoxy-skupinu, ethoxy-skuptnu, n-propoxy-skupinu, isopropoxy-skupinu, n-butoxy25 skupinu, isobutoxy-skupinu, sek-butoxy-skupinu, terc-butoxy-skupinu a pentyloxy-skupinu.
Jako cykloalkylové skupiny lze uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.
Výraz halogen zahrnuje chlor, fluor, brom a jod.
Z heterocyklických skupin ve významu Het lze uvést následující heterocyklické skupiny: benzimidazolovou skupinu, benzoxalovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzothiofenovou skupinu, cinnolinovou skupinu, thiofenovou skupinu, chinazolinovou skupinu, chinoxalinovou sku35 pinu, chinolinovou skupinu, pyrazolovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyridinovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolovou skupinu, isochinolovou skupinu, pyrimidinovou skupinu, thiazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazínovou skupinu, triazolovou skupinu, furanovou skupinu, tetrahydroisochinolinovou skupinu a tetrahydrochinolinovou skupinu, přičemž tyto heterocykly jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxykarbonylovou skupinu, oxo-skupinu, hydroxy-skupinu, OCF3 a CF3.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě enantiomerů a distereizomerů.Tyto izomery a jejich směsi tvoří rovněž součást vynálezu.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená skupinu -N(R4)R5 nebo -N(R4)-SO2R6,
R2 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupiny, -CO-alk, kyano-skupinu, -CONR κ. hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, při-3CZ 301254 B6 čemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu a hydroxyalkýlovou skupinu,
R3 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu, -CONR R , hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny io zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu^ hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8, alk-NR9R , alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu a hydroxy15 alkylovou skupinu,
R4 znamená skupinu -C(R)(R12)-Het, -Het, -C(RH)(R12)-Ar, Ar nebo norbomylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxy-skupinu, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu,
R6 znamená hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk--CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxy-skupinu, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu,
R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R a R8 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bícyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklíckou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituovaná jednou nebo několika alkylovýmí skupinami,
R9 a R10, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, -alk-O-alk, nebo hydroxyalkylovou skupinu nebo R9 a R ° tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připoutány, mono- nebo bícyklickou nasycenou nebo nenasycenou 3- až 10-člennou heterocyklíckou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkyiovou skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxo-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu a -CO-NH2,
R11 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR R, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika halogeny,
R12 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8,
-alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny, nebo také R11 a R12 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bícyklickou nasycenou 3- až 10-člennou cyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovýmí skupinami,
Ar znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž tyto různé skupiny jsou pří55 pádně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen,
-4CZ 301254 B6 alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, COalk, kyano-skupinu, -CONRI3R14, alkylsulfonylovou skupinu, -alk-NRl5R16, -NRI5R16, CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxy-skupinu a hydroxyalkylovou skupinu, nebo substituovány na 2 přilehlých atomech uhlíku dioxymethylenovou skupinou,
Het znamená mono- nebo bicyklickou nenasycenou nebo nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, oxo-skupinu a hydroxy-skupinu, přičemž dusíkaté heterocyklické skupiny se nacházejí případně v jejich
N-oxídové formě, a zejména Het znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující benzimidazolovou skupinu, benzoxazolovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzothiofenovou skupinu, thíofenovou skupinu, chinazo línovou skupinu, chinoxalinovou skupinu, chinolinovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyridinovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolovou skupinu, isochinolinovou skupinu, pyrimídinovou skupinu, thiazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, furanovou skupinu, tetrahydroisochinolinovou skupinu a tetrahydrochinolinovou skupinu, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxykarbonylovou skupinu, oxo-skupinu, hydroxy-skupinu, OCF3 a CF3,
R13 a R14, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo
R13 a R14 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
R15 a R16. které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také R15 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami.
Ještě výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená skupinu -N(R4)-SO2R6,
R2 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8 a hydroxyalkylovou skupinu,
R3 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, při50 čemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8 a hydroxyalkylovou skupinu, R4 znamená -Het nebo Ar,
R6 znamená hydroxyalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu,
-5CZ 301254 B6
R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R7 a R8 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocykličkou skupinu, která popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
Ar znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž tyto různé skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, ίο alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, -CO-alk, kyano, -CONRl1R14, -alk-NR15R16, -NRI5R16,
CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxy-skupinu a hydroxyalkýlovou skupinu,
Het znamená mono- nebo bicyklickou nenasycenou nebo nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahmu15 jící kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, oxo-skupinu a hydroxy-skupinu, přičemž Het zejména znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující benzímidazolovou skupinu, benzoxazolovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzothiofenovou skupinu, thiofenovou skupinu, chinazolinovou skupinu, chinoxalinovou skupi20 nu, chinolinovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyridinovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolovou skupinu, isochinolinovou skupinu, thiazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, furanovou skupinu, tetrahydroisochinolinovou skupinu a tetrahydrochinolinovou skupinu, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxykarbonylo25 vou skupinu, oxo-skupinu, hydroxy-skupinu, OCF3 a CF3,
R13 a R14, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Rn a R14 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
Rls a R16, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také R15 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami.
Z výhodných sloučenin podle vynálezu lze uvést:
N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetÍdÍn-3-yl3-N-(6-chlorpyrid-2-yl)methylsulfonamid, N-[l-[bis-{4-chIorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(6-ethylpyrid-2-yl)methylsulfonamid, N-[1-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-chinol~6-ylmethylsulfonamid, N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-chinol-5-ylmethylsulfonamid, N-[l-[bis-(4-ch!orfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-Ísochinol-5-ylmethylsulfbnamid,
N-~[l-[bis-(4~chlorfenyl)methyl]azetidin~3-yl]-N-pyrid-3-ylmethylsulfónamid,
N-[I-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N“{l-oxídpyrid-3-yl)methylsulfonamid,
N~{1 R,2S,4S)-bicyklo[2,2,l ]hept-2-yl-N-[ l-[bis-(4~chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]methylsulťonamid,
N-(l R,2R,4S)-bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl-N-[ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]methyl50 sulfonamid,
-6CZ 301254 B6
N-[l-[bis-(4-ch lorfeny l)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid,
N-[ 1 -[bis-(4-ch lorfeny l)methy Ijazetidin—3—yl]—N—(thiazol—2—y l)methy lsulfonamid,
N-[ l-[bis-(4—ch lorfeny l)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3-methoxyfeny l)methylsulfonamid,
N-[ 1 ~[bis-(4-ch lorfenyl)methy l]azetidin-3-yl]-N-{3-hydroxyfeny l)methy lsulfonamid,
N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxymethylfenyl)methylsulfonamid, ethyl-N-[l-[bis-(4“Chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yI]-N“-(methylsulfonyl)-3-aminobenzoát, N-[l-[bis-(4^hlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(l“isobutylpÍperid-4-yl)methylsulfonamÍd, N-benzyl-N-[ l-[bis-(4-ch lorfeny l)methyl]azetidin-3-yl]amin,
N-[l-[bis-(4-ch lorfeny l)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorbenzyl)am i n, io N-[í-[bis-(4-'Chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorbenzyl)methylsulfonamid,
N-[ 1 - [ bi s-(4-ch lorfenyl)methy1]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-3-y lmethyl)methylsulfonamid,
N-[l-[bis44-ťluorfenyl)methyllazetidin-3-ylJ-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (RS)-N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid-3-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (R)-N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid-3-ylmethyl]azetidÍn-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfon’ amid, (S)-N-[ 1—[(4—ch lorfenyl)pyrid-3-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluortěnyl)methylsulfonamid, (RS)-N-[1-[(4—ch lorfeny l)pyrid-4-y lmethyl] azetidin-3-yl ]-N-(3,5-d ifluorfenyl)methylsulfon20 amid, (R) -N-[l-[(4“chlorfenyl)pyrid-4-y1rnethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (S) -N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid-4-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (RS)-N-[14(4-chIorfenyl)pyrimidin-5-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N“(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (R) -N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrimidin-5-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N43,5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (S) -N-[ 1 —[(4—ch lorfenyl)pyrimidin-5-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-d i fl uorfeny l)methy 130 sulfonamid,
N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin“3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)benzylsulfonamid, jejich optické izomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -N(R4)R5, kde R5 znamená atom vodíku, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R6, R4 znamená skupinu -C(RUXR,2)-Ar nebo C(R11)(R,2)-Het a R12 znamená atom vodíku, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
-7CZ 301254 B6
R2
Η3 Λ
R'
a N-
.11
NIc
R
N^Rb SO2 R®
Rz
Λ
Rb
V uvedených obecných vzorcích R2, R3, R6a R11 mají stejné významy jako významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem I, Rb znamená skupinu Ar nebo Het, přičemž Ar a Het mají stejné významy jaké byly uvedeny v souvislosti s obecným vzorcem I, a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu.
Stupeň a se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran, dioxan, chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform), při teplotě 15 až 30 °C v přítomnosti báze, jakou je například trialkylamin (například triethylamín nebo dipropylethyl10 amin), nebo v prostředí pyridinu při teplotě 0 až 30 °C.
Stupeň b se provádí výhodně v prostředí methanolu v autoklávu při teplotě 50 až 70 °C.
Stupeň c se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je chlorované rozpouštědlo 15 (například dichlormethan) v přítomnosti triacetoxyborohydridu sodného a kyseliny octové při teplotě blízké 20 ŮC.
Stupně d a e se obecné provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran, dioxan, chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform), v přítomnosti aminu, jakým je trialkylamin (například triethylamín), při teplotě 5 až 20 °C.
Deriváty Rb-COR11 jsou komerčně dostupné nebo mohou být získány postupy, které jsou například popsané v R. C. Larock, Coprehensive Organic Transformations, VCH editor.
-8Ql 301254 B6
Deriváty Hal-SO2RÓ jsou komerčně dostupné nebo mohou být získány halogenací odpovídajících sultánových kyselin, zejména in sítu v přítomnosti chlorsulfonylisokyanátu a alkoholu, v prostředí halogenovaného rozpouštědla (například dichlormethan nebo chloroform).
Deriváty Hal-COR5 jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny halogenací odpovídajících karboxylových kyselin, zejména in šitu v přítomnosti thionylchloridu v prostředí halogenovaného rozpouštědla (například dichlormethan nebo chloroform).
Azetídinoly 1 mohou být získány použitím případně upravených postupů popsaných v Katritzky A. R. a kol., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) nebo v Dave P. R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) a v příkladech. Obecně se postupuje podle následujícího reakčního schématu:
O ,A, A . .
R R HYDROXYLAM1N' n-oh
A .
Br
NK a:
V uvedených vzorcích R2 a R3 mají stejné významy jako významy uvedené v souvislosti 15 s obecným vzorcem I a Hal znamená atom chloru nebo atom bromu.
Ve stupni A se výhodně pracuje v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je alifatický alkohol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (například ethanol nebo methanol), případně v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu při teplotě varu reakční směsí.
Ve stupni B se redukce obecně provádí pomocí lithiumaluminiumhydridu v prostředí tetrahydrofuranu při teplotě varu reakční směsi.
Ve stupni C se výhodně pracuje v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je alifatický alkohol 25 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (například ethanol nebo methanol), v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi.
Ve stupni D se postupuje podle metody popsané v Grisar M. a kol., J. Med. Chem., 885 (1973). Vytvoří se hořečnatý analog hromovaného derivátu, který se potom uvede v reakci s nitrilem v prostředí etheru, jakým je diethylether, pri teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Po
-9CZ 301254 B6 hydrolýze alkoholem se iminový meziprodukt redukuje in šitu borohydridem sodným při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakění směsi.
Deriváty R2-CO-R3 jsou komerčně dostupné nebo mohou být získány použitím případně přizpů5 sobených metod popsaných v Kinder N. G. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997);
Moreno-Marras M, Eur. J. Med. Chem., 23(5)477 (1988); Skinner a kol., J. Med. Chem., 14(6)546 (1971); Hum N. K, Tet. Lett, 36(52), 9453 (1995); Medici A. a kol., Tet. Lett., 24(28) 2901 (1983); Riecke R. D. a kol., J. Org. Chem., 62(20) 6921 (1997); KnabeJ. a kol. Arch. Pharm, 306(9) 648(1973); Consonni R. a kol, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996);
io FR-96-2481 a JP-94-261393.
Deriváty R’Br jsou komerčně dostupné nebo mohou být získány použitím případně přizpůsobených metod popsaných vBrandsmaK. a kol, Dynth. Comm, 20(11) 1697 a 3153(1990); Lemaire M. a kol, Synth. Comm, 24(1)95(1994); Goda H. a kol, Synthesis, 9 849(1992);
Baeurle P. a kol, J. Chem. Soc. Perkin Trans 2,489(1993).
Deriváty R2CN jsou komerčně dostupné nebo mohou být získány použitím případně přizpůsobených metod popsaných v Bouyssou P. a kol, J. Het. Chem, 29(4) 895 (1992); Suzuki N. a kol, J-Chem. Soc. Chem. Comm, 1523 (1984); Marburg S. a kol, J. Het. Chem, 17 1333(1980);
Percec V. a kol, J. Org. Chem, 60 (21) 6895 (1995).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -N(R4)R5, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
V uvedených obecných vzorcích R2, R3, R4 a R5 mají stejné významy, jaké byly uvedeny v souvislosti s obecným vzorcem I.
Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan), v přítomnosti triacetoxyborohydridu sodného a kyseliny octové při teplotě blízké 20 °C.
Sloučeniny HN(R4)R5 jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny podle klasických o sobě známých metod nebo za použití případně upravených metod popsaných v Park K. K. a kol, J. Org. Chem, 60(19) 6202 (195); Kalir A. a kol, J. Med. Chem, 12(3) 473(1969);
Sarges R, J. Org. Chem, 40(9) 1216 (1975); Zaugg Η. E, J. Org. Chem, 33(5) 2167 (1968); Med. Chem, 10, 128 (1967); J. Am. Chem. Soc, 2244 (1955); Chem. Ber, 106, 2890 (1973); Chem. Pharm. Bull, 16 (10) 1953 (1968); Bull, Soc, Chim. Fr, 835 (1962).
Azetidinony 2 mohou být získány oxidací odpovídajících azetidinolů, výhodně v prostředí di40 methylsulfoxidu, za použití komplexu oxidu sírového a pyridinu při teplotě blízké 20 °C nebo za použití dimethylsulfoxidu v přítomnosti oxalylchloridu a triethylaminu při teplotě mezi -70 °C a -50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -N(R4)COR5 nebo -N(R4)SC>2R6, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
-10CZ 30U54 Bó
V uvedených obecných vzorcích R2, R3, R4, R5 a R6 mají stejné významy, jaké byly uvedeny v souvislosti s obecným vzorcem I, a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru.
Stupně a a b se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran, dioxan, chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan a chloroform), v přítomnosti aminu, jakým je trialkylamin (například triethylamin), při teplotě 5 až 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -N(R4)-SO2-R6, kde R4 znamená io skupinu Het nebo Ar, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
V uvedených vzorcích R2, R3 a R6 mají stejné významy, jaké byly uvedeny v souvislosti s obecným vzorcem I, Rd znamená skupinu Ar nebo Het, přičemž Het a Ar mají stejné významy, jaké byly uvedeny v souvislosti s obecným vzorcem I, a Ms znamená methylsulfonyloxy15 skupinu.
Stupeň a se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
Stupeň b se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran, dioxan, chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform), při teplotě 15 až 30 °C v přítomnosti báze, jakou je trialkylamin (například triethylamin nebo dipropylethy lamin) nebo v prostředí pyridinu při teplotě 0 až 30 ŮC.
-11CZ 301254 B6
Stupeň c se výhodné provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dioxan, v přítomností CsCO.i při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Deriváty, ve kterých Rd znamená N-oxidovou dusíkatou heterocyklíckou skupinu, mohou být získány z odpovídajících neoxidových sloučenin metodou popsanou v Sanghanel E. a kok, Synthesis 1375(1996).
Deriváty Rd-NHSt^R6 mohou být získány podle následujícího reakčního schématu:
Hal-SO2- r6
Rd-NH, -► Rd-NH-SO,- R® z
V uvedených vzorcích Hal znamená atom halogenu a Rd znamená skupinu Het nebo Ar. Reakce se provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran, dioxan, chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform), při teplotě 15 až 30 °C v přítomnosti báze, jakou je trialky lamin (například triethylamin nebo dípropylethylamin), nebo v prostředí pyridinu při teplotě 0 až 30 °C.
Deriváty, ve kterých Rd znamená N-oxidovou dusíkatou heterocyklickou skupinu, mohou být získány metodou popsanou v Rhie R., Heterocycles, 41(2) 323 (1995).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
R2 -CO-R3 R3 Br + R2 -CHO
V uvedených obecných vzorcích R1, R2 a R3 mají stejné významy, jaké byly uvedeny v souvislosti s obecným vzorcem I, a Ph znamená fenylovou skupinu.
Stupeň a se obecně provádí v prostředí alkoholu, jakým je methanol, v přítomnosti borohydridu sodného při teplotě blízké 20 °C.
- 12CZ 301254 B6
Ve stupni b se připraví hořečnatý analog brómované sloučeniny, který se potom uvede v reakci v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je diethylether nebo tetrahydroftiran, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
Stupeň c se provádí za použití halogenačního činidla, jakým je kyselina bromovodíková, thionylbromíd, thionylchlorid, směs trifenylfosfinu a tetrabrom- nebo tetrachlormethanu, v prostředí kyseliny octové nebo inertního rozpouštědla, jakým je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan nebo toluen, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
ío Stupeň d se provádí za použití vodíku v přítomnosti palladia na uhlí v prostředí alkoholu, jakým je methanol, při teplotě blízké 20 °C.
Stupeň e se provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je acetonitril, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu (například uhličitan draselný) a jodidu draselného při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.
Deriváty R3Br a deriváty R2-CHO jsou komerčně dostupné nebo mohou být získány metodami popsanými například v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -N(R4)-SO2~R6, kde R4 znamená piperid-4-ylovou skupinu případně substituovanou na dusíku alkylovou skupinou, mohou být rovněž připraveny podle následujícího reakčního schématu:
V uvedených obecných vzorcích R2, R3 a R6 mají stejné významy, jaké byly uvedeny 25 v souvislostí s obecným vzorcem I, alk znamená alkylovou skupinu a Re znamená terc-butylkarbonyloxy-skupinu.
-13CZ 301254 B6
Stupeň a se provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan), v přítomnosti hydridu, jakým je tríacetoxyborohydrid sodný, a kyseliny octové při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
Stupeň b se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran, dioxan, chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform), v přítomnosti aminu, jakým je trialkylamin (například triethylamin), při teplotě 5 až 20 °C.
Stupeň c se provádí za použití kyseliny chlorovodíkové v prostředí dioxanu při teplotě mezi 0 °C io a teplotou varu reakční směsi.
Stupeň d se provádí za použití libovolného o sobě známého činidla použitelného pro alkylaci aminu bez účinku na zbytek molekuly. Lze například použít alkylhalogenid v přítomnosti organické báze, jakou je triethylamin, hydroxidu alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), případně v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu, v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo pyridin, pří teplotě 20 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -N(R4)-SO2-R6, kde R4 znamená fenylovou skupinu substituovanou pyrrolid-l-ylovou skupinou, mohou být rovněž připraveny působením pyrrolidinu na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -N(R4)SO2R6, kde R4 znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu. Tato reakce se výhodně provádí v prostředí dimethylsulfoxidu při teplotě 50 až 95 °C.
Pro odborníka v daném oboru je samozřejmé, že při provádění výše popsaných způsobů může být nezbytné zavést ochranné skupiny amino-funkce, hydroxy-funkce a karboxylové funkce za účelem zabránění vedlejších reakcí. Těmito ochrannými skupinami jsou skupiny, které mohou být potom odstraněny bez nežádoucího vlivu na zbytek molekuly dané sloučeniny, Jako příklady ochranných skupin amino-funkce mohou být uvedeny terc-butyl- nebo methylkarbamátové funkce, které mohou být eliminovány pomocí jodtrimethyl- nebo allylsilanu nebo za použití palladiového katalyzátoru. Jako příklady ochranných skupin hydroxy-funkce mohou být uvedeny triethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina, která mohou být eliminovány za použití tetrabutylamoniumfluoridu nebo asymetrických acetálů (například methoxy methyl nebo tetrahydropyranyl) při regeneraci pomocí kyseliny chlorovodíkové. Jako ochranné skupiny kar35 boxylové funkce mohou být uvedeny esterové funkce (například allylová nebo benzylová funkce), úxazolové funkce a 2-alkyl-l,3-oxazolinové funkce. Další použitelné ochranné skupiny jsou popsané v Greene T. W. a kol., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., 1991, John Wiley & Sons.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přečištěny známými obvyklými metodami, mezi které patří například krystalizace, chromatografie a extrakce.
Enantiomery sloučenin obecného vzorce I mohou být získány štěpením racemátů, například chromatograficky na chirálním sloupci, které je popsáno v Pirckle W. H. a kol., Asymetrie synthesis, sv. 1, Academie Press (1983), nebo tvorbou solí nebo syntézou zchirálních prekurzorů. Diastereoizomery mohou být připraveny známými klasickými postupy (krystalizace, chromatografie nebo synthéza za použití chirálních prekurzorů).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být případně převedeny na adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou působením takové kyseliny v prostředí organického rozpouštědla, jakým je například alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli tvoří rovněž součást vynálezu.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést následující soli: benzensulfonát, hydro55 bromid, hydrochlorid, citrát, ethansulfonát, fumarát, glukonát, jodičnan, isethionát, maleát,
-14CZ 301254 B6 methansulfonát, methylen-bis-b-cxynaftoát, nitrát, oxalát, pamoát, fosfát, sukcinát, sulfát, tartrát, theoťyllinacetát a p-toluensulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají silnou afinitu ke kannabinoidním receptorům a zejména k jejich typu CB1. Jsou to antagonisté receptoru CB1 a jsou tudíž použitelné pro léčení a prevenci poruch postihujících centrální nervovou soustavu, imunitní systém, kardiovaskulární a endokrinní systém, respirační systém a gastrointestinální systém a poruch reprodukce (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny a Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Vonsroe a Sandyk, Marijuana/Cannabinoids, io Neurology and Neurophysiology, 459, Murphy L. a Barthe A. Eds, CRC Press, 1992).
Uvedené sloučeniny mohou být takto použity pro léčení nebo prevenci psychóz včetně schizofrenie, úzkostných stavů, deprese, epilepsie, neurodegenerace, cerebrálních a spinocerebrálních poruch, poruch poznání, úrazů lebky, záchvatů paniky, periferní neuropatie, glaukomu, migrény,
Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorei, Raynaudova syndromu, třesů, kompulso-obsesních poruch, senilní demence, poruch brzlíku, Tourettova syndromu pozdní dyskíneze, bipolámích poruch, rakoviny, pohybových poruch způsobených léky, distonií, endotoxemických šoků, hemorragických šoků, hypotenze, nespavosti, imunologických onemocnění, roztroušené sklerózy, zvracení, astmatu, poruch chuti k jídlu (boulimíe, anorexie), obezity, poruch paměti, při odvykání chronických typů léčení, při odvykání alkoholu nebo léků (například opiáty, barbíturáty, kannabiáty, kokain, amfetamin, phencyclid, halucinogeny a benzodiazepiny), jako analgetika nebo potencializátory analgetického účinku narkotických a nenarkotických léčiv. Uvedené sloučeniny mohou být rovněž použity pro léčení nebo prevenci průchodnosti střev.
Afinita sloučenin obecného vzorce I pro kannabinoidní receptory byla stanovena za použití methody popsané v Kuster J. E., Stevenson J. I., Ward S. J., D'Ambra T. E., Haycock D. A,, J. Pharmacoi. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
Při tomto testu byla stanovena CI5o sloučenin obecného vzorce I nižší nebo rovna 1000 nM.
Jejich antagonizující účinnost byla stanovena za použití modelu hypotermie u myší indukované agonistou kanabinoidního receptoru (CP-55940) a metody popsané v Pertwee R. G., Marijuana, Harwey D. J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Při tomto testu byla stanovena DE50 sloučenin obecného vzorce I nižší nebo rovna 50 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I mají nízkou toxicitu. Jejich DL50 je vyšší než 40 mg/kg při podkožním podáním u myší.
V následující části vynálezu bude vynález blíže objasněn pomocí jeho konkrétních provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyI)methyl]azetidin-3-yl]-N-(6-chÍorpyrid-2-yl)methyIsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 1,54 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetÍdin-3-olu a 1,22 g N-(6-chlorpyrid-2-yl)methylsulfonamidu ve 120 cm3 bezvodého tetrahydrofúranu se pod argonovou atmosférou přidá 2,4 cm3 diethylazodikarboxylátu a 1,44 g trifenylfosfínu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje
-15CZ 301254 B6 na sloupci sílikagelu (granulometrie 0,040 až 0,063 mm, výška sloupce 30 cm, průměr sloupce 4,5 cm) pod tlakem 0,05 MPa argonu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, přičemž se jímají frakce o objemu 60 cm3. Frakce 6 až 9 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,75 g N-[l-[bis-(4-chlor5 fenyl)methylJazetidÍn-3-yl]-N-(6-chlorpyrtd-2-yl)methylsulfonamidu ve formě bílého křehkého produktu.
I H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum 300 MHz, CDCb, δ v ppm)
2,85 až 3,00 (mt:2H),
2,91 (s:3H),
3,57 (t zdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H),
4,25 (s:lH),
4,64 (mt:lH), od 7,20 až 7,35 (mt:9H),
7,36(dd, J = 8 a 1 Ηζ.ΊΗ),
7,71 (t, J = 8 Hz: 1H).
l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ol může být připraven postupem popsaným v Katrítzky
2o A. R. a kol., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), přičemž se vychází z 35,5 g [bis(4-chlorfenyl)methyl]amin-hydrochloridu a 11,0 cm3 epichlorhydrinu. Izoluje se 9,0 g 1 —[bis(4—-chlorenyl)methyl]azetidin-3-olu.
[Bis(4-chlorfenyl)methyl]amin”hydrochlorid může být připraven metodou popsanou v Grisar M.
a kol., J. Med. Chem,, 885 (1973).
N-(6-ChIorpyrid-2-yl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 2_amino-6-chlorpyridinu ve 12,5 cm3 pyridinu ochlazenému na teplotu 5 °C se po kapkách přidá v průběhu jedné hodiny 7,8 cm3 methyísulfonylchloridu. Po ohřátí na okolní teplotu a 20 hodinách míchání se k černé reakční směsi přidá 140 cm3 vody a směs se extrahuje 200 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, vysuší síranem horečnatým, zfíltruje, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci sílikagelu (granulometrie 0,063 až 0,200 mm, výška sloupce 30 cm, průměr sloupce
4 cm) pod tlakem 0,005 MPa argonu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 60 cm3. Frakce 5 až
II se sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 17 g N-(6-chlorpyrid-2yl)methylsulfonamidu ve formě žlutého oleje.
Příklad 2
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(6-chlorpyrid-2-yl)methylsulfonamid může být připraven postupem, který je popsán v příkladu 1, přičemž se vychází z 0,61 g 1-[bis—(4— chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu, 0,40 g N-(6-ethylpyrid-2-yl)methylsulfonamidu, 50 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu, 0,96 cm3 diethylazodikarboxylátu a 0,577 g tri feny lfosfinu. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci sílikagelu (granulometrie 0,040 až 0,063 mm, výška sloupce 20 cm, průměr sloupce 2 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 30 cm3. Frakce 6 až 9 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,3 g oleje, který se rozetře ve směsi 5 cm3 diethyloxidu a 5 cm3 diisopropyl50 oxidu. Suspenze se zfíltruje, pevný podíl se odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,11 g N-[l-[bis~(4-chlorfenyl)methylJazetidin-3-ylJ-N-(6-ethylpyrid-2-vl)methylsulfonamidu ve formě bílého pevného produktu.
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum
-16CZ 301254 B6 (300 MHz, CDCI3, δ v ppm)
1,26 (t,J = 7,5 Hz:3H),
2,76 (q, J = 7,5 Hz:2H), od 2,85 do 2,95 (mt:2H),
2,90 (s:3H),
3,53 (t zdvojený, J - 7 a 2 Hz:2H),
4,22 (s:lH),
4,69 (mt:lH),
7,07 (d, J = 7,5 Hz:lH), io od 7,15 do 7,30 (mt:9H),
7,64 (t, J = 7,5 Hz.lH).
N-(6-Ethylpyrid-2-yl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem
K roztoku 2-amÍno-6-ethylpyridinu ve 2,50 cm3 pyridinu ochlazenému na teplotu 5 °C se po kapkách přidá 1,56 cm3 methylsulfonylchloridu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se k reakční směsi přidá 8 cm3 vody a směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí k suchu při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040 až 0,063 mm, výška sloupce 30 cm, průměr sloupce 4 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití nejdříve 1,5 litru dichlormethanu jako elučního činidla a potom za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se jímají frakce o objemu 60 cm3. Frakce 8 až 12 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,8 g N-(6-ethylpyrid-2-yl)rnethyl$ulfonamidu ve formě žlutého oleje.
Příklad 3
N-[Bis~(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-chinol-6-ylmethylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 0,50 g N-chinol-6-ylmethylsulfinamidu v 50 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přidá 0,70 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu, 0,597 g trifenylfosfinu a potom se přilije 0,40 cm3 diethylazodikarboxylátu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se k ní přidá 2,98 g trifenylfosfinu a 2,0 cm3 diethylazodikarboxylátu. Po 48 hodinách míchání při teplotě 20 °C se směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme
3 0 cm3 diethyletheru, získaná suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí k suchu. Frakce získaného produktu (0,90 g) se přečistí na sloupci Bond Elut obsahujícím kationtoměničovou pryskyřici na bázi sulfonové kyseliny SCX (granulometrie 0,054 mm, výška sloupce 4 cm, průměr sloupce 3 cm), přičemž se eluce provádí nejdříve methanolem a potom 2M roztokem amoniaku v methanolu a jímají se frakce o objemu 5 cm3. Frakce 16 až 19 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,33 g oleje, který se míchá v 10 cm3 diisopropyloxidu. Získaná suspenze se zfiltruje. Opětovně zfiltrovaný filtrát poskytne po 15 minutách pevný podíl, který se vysuší při teplotě 50 qC za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 83 mg N-[l-[bis~(4~chlorfenyl)methyl]azetidín-3-yl]-N-chinol-6-ylmethylsulfonamidu ve formě bílého pevného produktu.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm)
2,87 (s:3H),
2,89 (mt:2H),
3,55 (t, zdvojený, J = 7 a 1 Hz:2H),
4,18 (s:lH),
4,69(mt:lH), od 7,15 do 7,30(mt:8H),
4,47 (dd, J = 8,5 a 4 Hz: 1H),
7,58 (dd, J = 9 a 2,5 Hz:lH),
-17CZ 301254 B6
7,73 (d, J = 2,5 Hz:ÍH),
8,10 až 8,20 (mt:2H),
8,97 (dd, J =4 a 1,5 Hz:1H).
N-Chinol-6-ylmethyísulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 1,98 g 6-aminochinolinu v 1,75 cm3 pyridinu ochlazenému na teplotu 3 °C se po kapkách přidá v průběhu jedné hodiny 1,1 cm3 methylsulfonylchloridu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se k reakční směsi přidá 10 cm3 vody a 50 cm3 dichlormethanu, načež se směs ίο zfiltruje. Filtrát se dekantuje, organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, potom zfíltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,15 g N-chinol-6-ylmethylsulfonamidu ve formě krémově žlutého pevného produktu.
Příklad 4
N-[l-[Bis-(4~chlorfenyl)methyI]azetidin-3-yl]-N-chinol-5-ylmethylsulfonamÍd může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 0,50 g N-(chinol-5-yl)methylsulfonamidu v 70 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přidá 0,70 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyljazetidin-3-olu, 0,597 g tri20 fenylfosfinu a potom se přilije 0,40 cm3 diethylazodikarboxylátu a 0,45 g 1,2-bis(difenylfosfin)ethanu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme 70 cm3 ethylacetátu, získaný roztok se promyje 30 cm3 solanky vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný fialový olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (granulo25 metrie 0,063 až 0,200 mm, výška sloupce 35 cm, průměr sloupce 3,9 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 40:60, potom 30:70 a posléze 20:80, přičemž se jímají frakce o objemu 50 cm3. Frakce 6 až 12 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 15 cm3 methanolu, načež se získaná bílá suspenze zfiltruje, pevný podíl se odstředí, vysuší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,35 g N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin~3-yl]-Nchinol-5-ylmethylsulfonamidu ve formě bílého pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCh, δ v ppm)
2,60 (t, J = 7 Hz: 1H),
2.84 (t, J = 7 Hz: 1H),
2,99 (s:3H),
3,36 (t zdvojený, J = 7 a 2,5 Hz: 1H),
3,56 (t zdvojený, J = 7 a 2,5 Hz: IH),
4,01 (s:lH),
4.85 (mt:lH), od 7,10 do 7,25 (mt:8H),
7,40 (dd, J = 7,5 a 1 Hz:lH),
7.54 (dd, J - 8,5 a 4 Hz: 1H),
7,74 (dd, J - 8 a 7,5 Hz:lH),
8,20 (d široký, J = 8 Hz: 1H),
8.54 (d široký, J - 9 Hz: 1H),
8,99(dd, J = 4a 1,5 Hz:lH).
N-(Chinol-5-yl)methylsulfonamid může být připraven postupem popsaným v příkladu 2, přičemž se vychází z 2,0 g 5-aminochinolinu, 3,0 cm3 pyridinu a 1,1 cm3 methylsulfonylchloridu. Získá se 2,47 g N-(chinol- 5-yl)methylsuifonamidu ve formě hnědožlutého pevného produktu.
- 18CZ 301254 B6
Příklad 5
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-isochinol-5-ylmethylsulfonamid může být připraven postupem, který je popsán v příkladu 4, přičemž se vychází z 0,497 g N-(isochinol-5yl)methylsulfonamidu, 70 cnr bezvodého tetrahydrofuranu, 0,712 g l-[bis-(4-chlorfenyl)5 methyl]azetidin-3-olu, 0,597 g trifenylfosfinu, 0,40 cm3 diethylazodikarboxylátu a 0,45 g l,2-bis(difenylfosfin)ethanu. Získaný surový hnědý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,200 mm, výška sloupce 38 cm, průměr sloupce 3 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:70, přičemž se jímají frakce o objemu 40 cm3. Frakce 8 až 23 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se míchá v 15 cm3 díethyletheru, suspenze se zfiltruje a nerozpuštěný podíl se chromatografuje na sloupci pryskyřice SCX (výška sloupce 4 cm, průměr sloupce 3 cm), přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 50:50 a potom 2M roztok amoniaku v methanolu a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce 1 až 6 se sloučí a vyloučený bílý podíl se odfiltruje a potom odstředí a vysuší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,169 g N—[l—[bis—(4— chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-isochinol-5-ylmethylsulfonamidu ve formě bílého pevného produktu.
'H-nukleámí magnettckorezonanční spektrum (3 00 MHz, CDC13, 8 v ppm)
2,64 (t, J = 7Hz:lH),
2,81 (t, J = 7 Hz: IH),
2,98 (s:3H),
3,36 (t zdvojený, J - 7 a 2 Hz: 1H),
3,55 (r zdvojený, J = 7 a 2 Hz: 1H),
4,02 (s:lH),
4,86 (mt:lH), od 7,10 do 7,25 (mt:8H),
7,60 (dd, J = 8 a 1 Hz: 1H),
7,66 (t, J = 8 Hz: 1H),
7,93 (d Široký, J = 6 Hz:lH),
8,06 (d, široký, J = 8 Hz: 1H),
8,66 (d, J = 6 Hz: 1H),
9,32 (s široký: 1H),
N-(Isochinol-5-yI)methylsulfonamid může být připraven postupem podle příkladu 4, přičemž se vychází z 2,0 g 5-aminoisochinoIinu, 3,0 cm3 pyridinu a 1,1 cm3 methylsulfonylchloridu. Získá se 2,3 g N-(Ísochinol-5-yl)rnethylsulfonamidu ve formě béžové zbarveného pevného produktu.
Příklad 6
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyI]azetidin-3-yl]-N“pyrid-3-ylmethylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 0,144 g N-[ 1 -[bis-(4-chlorfenyl)methy 1]azetidin—3—yl]-N-( 1 -oxidpyrid-3-y 1)45 methylsulfonamidu v 5 cm3 chloroformu se přidá 0,042 cm3 chloridu fosforidého, načež se směs zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po jedné hodině a 30 minutách míchání se reakční směs ponechá vychladnout na okolní teplotu, načež se kní přidá 5 cm3 0,tN kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá a dekantuje. Organická fáze se zředí 20 cm3 chloroformu, vysuší nad síranem hořeěnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,200 mm, výška sloupce 9 cm, průměr sloupce 1,8 cm) pod tlakem argonu 0,001 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se jímají frakce o objemu 15 cm3. Frakce 2 až 4 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se míchá
- 19CZ 301254 B6 s 15 cm3 diethyletheru, suspenze se zfiltruje, pevný podíl se odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 35 mg N-[1-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetÍdin-3-yl]-N-pyrid-3-yl· methylsulfonamidu ve formě krémově zbarveného pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCfi, δ v ppm) od 2,80 do 2,95 (mt:2H),
2,87 (s:3H),
3,51 (t zdvojený, J - 7 a 1,5 Hz:2H),
4,18 (s:lH),
4,65 (mt:lH), od 7,15 do 7,35(mt:8H),
7.37 (dd široký, J = 8 a 5 Hz: 1H),
7,64 (d rozdělený, J = 8 Hz: 1H),
8,52 (d široký, J = 2 Hz: 1H),
8,61 (d široký, J = 5 Hz:lH)].
Příklad 7
N-[[ l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetídÍn-3-yl]-N-( l-oxidpynd-3-yl)methylsulfonamid může
2o být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 0,265 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu a 0,162 g N-(l-oxidpyrid-3-yl)methylsulfonamidu ve 25 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přidá 0,16 cm3 diethylazodikarboxylátu a 0,226 g trifenylfosfinu. Po 20 hodinách míchání při teplotě
20 °C a potom 24 hodinách míchání při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silíkagelu (granul ometrie 0,063 až 0,2 mm, výška sloupce 20 cm, průměr sloupce 1,5 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí díchlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se jímají frakce o objemu 40 cm3. Frakce 26 až 64 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) k suchu* Získaný zbytek se míchá v 10 cm3 diethyletheru, načež se suspenze zfiltruje, nerozpuštěný podíl se odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,10 g N-[l-[bis~(4-ehlorfeny|)tnethyl]azetídín-3-yl]-N-(l-QxidpyridÍn-3yl)methylsulfonamidu ve formě bílého pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm)
2,78 (t, J = 7 Hz:2H),
3,06 (s:3H),
3.37 (t, J = 7 Hz:2H),
4,45 (s:lH),
4,71 (mt:lH), od 7,30 do 7,50 (mt:10H),
8,21 (d široký, J-6,5 Hz:lH),
8,27 (s široký: 1H)].
N-( l-oxidpyrid-3~yl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem
K roztoku 1,81 g N-pyrid-3-ylmethylsulfonamidu v 71 cm3 Ν,Ν-dimethyl formám i du a 3 cm3 methanolu se po částech přidá 7,1 g 50 až 55% kyseliny 3-chlorperoxy benzoové a potom
0,56 cm3 40% kyseliny fluorovodíkové. Po jedné hodině míchání při teplotě 20 °C se reakční směs nalije do 500 g ledu, míchá a potom zfiltruje. Filtrát se zahustí k suchu při teplotě 60 °C a sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme 50 cm3 směsi díchlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a potom zfiltruje. Filtrát se potom chromatografuje na sloupci silíkagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm, výška sloupce 27 cm, průměr sloupce 4 cm) pod tlakem argonu
-20CZ 301254 B6
0,05 MPa za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, potom 97:3 a posléze 50:50, přičemž se jímají frakce o objemu 60 cm3. Frakce 62 se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,96 g N-(Í-oxidpyríd-3-yl)methylsulfonamidu ve formě nažloutlého pevného produktu.
N-Pyrid-3-ylmethylsulfonamid může být připraven postupem popsaným v příkladu 1, přičemž se vychází ze 2 g 3-aminopyridinu, 5 cm3 pyridinu a 1,8 cm3 methylsulfonylchloridu. Získaný surový produkt se míchá ve 40 cm3 diethyletheru, suspenze se zfiltruje a pevný podíl se odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,47 g N-pyrid-3-ylmethyl suífonamidu ve io formě narůžovělého pevného produktu.
Příklad 8
N-[ 1 —[B ís—(4—chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-cyklohexylmethylsuIfonamid může být připraven následujícím způsobem;
K roztoku 1,8 g N-[l-[bis~(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-cyklohexylaminu, 0,7 cm3 triethylaminu a 20 mg 4^dimethylaminopyridinu ve 25 cm3 dichlormethanu se přidá za míchání 0,4 cm3 methylsulfonylchloridu. Po 48 hodinách míchání při teplotě 20 °C se k reakční směsi přidá 20 cm3 dichlormethanu, 20 cm3 vody a směs se míchá a dekantuje. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí při teplotě 50 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa). Olejovitý hnědý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063-0,2 mm, výška sloupce 20 cm, průměr sloupce 2,0 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce 2 až 4 a 5 až 10 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm, výška sloupce 30 cm, průměr sloupce 1,5 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 5 cm3. Frakce 7 až 10 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,10 g N-[l-[bis-(4-chIorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-cyklohexylmethyl30 suífonamidu ve formě krémově zbarveného křehkého pevného produktu.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCh, dvppm) od 0,80 do 1,90 (mt:10H),
2,82 (s:3H),
3,36 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
3,46 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
3,59 (mt:lH),
4,08 (mt:lH),
4,42 (s:lH), od 7,20 do 7,40 (mt:8H)].
N-[l-[Bis-(4Chlorfěnyl)methyl]azetidin-3-ylJ-N-cyklohexylamin může být připraven následujícím způsobem
K roztoku 1,5 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu ve 25 cm3 1,2-dichlorethanu se přidá 0,5 g cyklohexylamínu, 1 g triacetoxyborohydridu sodného a 0,3 cm3 100% kyseliny octové. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se k reakční směsi přidá za míchání 20 cm3 dichlormethanu a 10 cm3 vody, načež se směs neutralizuje na hodnotu pH 7 až 8 pomocí 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se dekantuje, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu při teplotě 50 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,8 g N-[l-[bis-(4~chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-cykIohexylaminu ve formě krémově zbarvené pasty, která se jako taková použije v následujícím stupni.
-21 CZ 301254 B6 !-[Bis-(4-chlorfenyl)methylJazetidín-3-on může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 5,0 cm3 oxalylchloridu v 73 cm3 dichlormethanu ochlazenému na teplotu -78 °C se přidá roztok 8,1 cm3 dimethylsulfoxidu v 17,6 cm3 dichlormethanu. Po 0,5 hodiny při teplotě
-78 °C se přilije roztok 16,0 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methylazetidin-3-olu v 50 cm3 dichlormethanu. Po 5 hodinách při teplotě -78 °C se po kapkách přidá 26,6 cm3 triethy lam inu a reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Po 16 hodinách se reakční směs 4 krát promyje 200 cm vody a potom 200 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04 až 0,06 mm, průměr sloupce 9,2 cm, výška sloupce 21 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60, přičemž se jímají frakce o objemu 200 cm3. Frakce 15 až 25 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 8,9 g 1 - [bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu ve formě bleděžlutých krystalů tajících při teplotě 111 °C.
Příklad 9
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methylazetidin-3-yl]-N-cyklopropylrnethylsulfonamid může být připraven postupem popsaným v příkladu 8, přičemž se vychází z 1,6 g N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methylazetidin-3-yl]-N-cyklopropy laminu, 25 cm3 dichlormethanu, 0,7 cm3 triethy lamí20 nu, 20 mg 4-dímethylaminopyrídínu a 0,4 cm3 methylsulfonyl chloridu, přičemž se reakční směs míchá po dobu 20 °C. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2, výška sloupce 30 cm, průměr sloupce 2,0 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa za použití eluční směsi tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce 6 až 9 a 10 až 20 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,062 až 0,2 mm, výška sloupce 30 cm, průměr sloupce 2,0 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce 6 až 11 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,14 g N-[l-[bis-(4-chIorfenyl)methyl]azetidin30 3-yl]-N-cyklopropylmethylsulfonamidu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, δ v ppm)
0,79(mt:2H),
0,95 (mt:2H),
2,11 (mt:lH),
2,84 (s:3H),
3,17 (t široký, J = 7 Hz:2H),
3,50 (mt:2H),
4o 4,18(mt:lH),
4,29 (s:lH), od 7,20 do 7,40 (mt:8H)].
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidÍn-3-yl]-N-cyklopropylamin může být připraven způso45 bem popsaným v příkladu 8, přičemž se vychází z 1,5 g N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu, 25 cm3 1,2-dichlorethanu, 0,37 cm3 cyklopropylamtnu, 1 g triacetoxyborohydridu sodného a 0,3 cm3 100% kyseliny octové. Získá se 1,6 g N-[l-[bís-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-cyklopropylaminu ve formě hnědého oleje, který bude použit jako takový v následujícím reakčním stupni.
Příklad 10
N-( 1 R,2S,4S)-Bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl~N-[l-bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]methylsulfonamíd může být připraven způsobem popsaným v příkladu 8, přičemž se vychází z 2,0 g
-22CZ 301254 B6
N-( l R,2S,4S)-bÍcykIo[2,2,l ]hept-2-yl-N-[ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetÍdin-3“yl]aminu, cm3 dichlormethanu, 0,7 cm3 triethy laminu, 20 mg 4-dimethylaminopyridinu a 0,4 cm3 methylsulfonylchloridu, přičemž se míchání provádí po dobu 20 hodin. Olej ovitý hnědý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm, výška sloupce 30 cm, průměr sloupce 2,0 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce 6 až 18 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm, výška 30 cm, průměr 2,0 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a io ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce 8 až 14 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,70 g N-( 1 R,2S,4S)-bicyklo [2,2,1 ] hept-2-yl-N-[ 1 -[b i s-(4-chlorfenyl)methyl jazetidin—3—y 1 ] methylsulfonamidu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu.
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm) od 1,20 až 1,75 (mt:7H),
1,84 (t široký, J = 12,5 Hz:lH),
2,29 (mt:lH),
2,35(mt:lH),
2,82 (s:3H), od 3,35 do 3,55 (mt:3H),
3,66 (mt:lH), od 3,90 do 4,05 (mt:2H),
4,51 (s:lH), od 7,20 do 7,45 (mt:8H).
N-( 1 R,2S,4S)-bÍcyklo[2,2,1 ]hept-2-y l-N-[ 1 -[bis-(4-chlorfenyI)methy l]azetidin-3-y l]amin může být připraven způsobem popsaným v příkladu 8, přičemž se vychází z 1,5 g 1-[bis-(430 chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu, 25 cm3 1,2-dichlorethanu, 1,5 g (IR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]heptyl-2-aminu, 1 g triacetoxyborohydridu sodného a 0,3 cm3 100% kyseliny octové. Získají se 2 g N-(tR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-[1-[bis-(4-chIorfenyI)methyl]azetidin-3-yl]aminu ve formě hnědého oleje, který bude použit jako takový v následujícím reakčním stupni.
Přikladli
N-( 1 R,2S,4S)-BÍcykIo[2,2,1 ]hept-2-yl-N-[bis-(4-ehlorfenyl)methy l]azetidin-3-y ljmethylsulfonamid může být připraven způsobem, který je popsán v příkladu 8, přičemž se vychází z 1,8 g N-( 1 R,2S,4S}-bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl-N-[ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]amÍnu, cm3 dichlormethanu, 0,7 cm3 triethy lam i nu, 20 mg 4-dimethylaminopyridinu a 0,4 cm3 tri40 ethylaminu, 20 mg 4-dimethylaminopyridinu a 0,4 cm3 methylsulfonylchloridu, přičemž se míchání provádí po dobu 20 hodin. Hnědý olej ovitý produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm, výška sloupce 30 cm, průměr sloupce 2,0 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce 3 až 12 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm, výška sloupce 30 cm, průměr sloupce 2,0 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce 4 až 10 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,10 g N-(1 R,2RS,4S)-bicyklo[2,2,l ]hept-2-yl50 N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]methylsulfonamidu ve formě žlutého křehkého produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm)
-23CZ 301254 B6 od 1,00 do 1,85 (mt:8H),
2,14(mt:lH),
2,33(mt:lH),
2,82 (s:3H), od 3,40 do 3,60 (mt:4H),
3.71 (dd široký, J = 8 a 6 Hz: 1H),
4,10(mt:lH),
4,47 (s:lH), od 7,20 do 7,40 (mt:8H).
N-( 1 R,2R,4S)-Bicyklo[2,2,l ]hept-2-yl-N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]amin může být připraven způsobem podle příkladu 8, přičemž se vychází z 1,5 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidín-3-onu, 25 cm3 1,2-dichlorethanu, 0,6 g (lR,2R,4S)bicyklo[2,2,l]heptyl2-aminu, 1,0 triacetoxyborohydridu sodného a 0,3 cm3 100% kyseliny octové. Získá se
1,8 N—(1 R,2R,4S)-bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl-N-[ 1 -[bis-(4~chlorfenyl)methy l]azetidin-3-y l]aminu ve formě krémově zbarvené pasty, která bude použita jako taková v následujícím stupni.
Příklad 12
N-[(l-Benzhydryl)azetidin-3-yl]-N-fenylmethylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 2g l-benzhydryl-3-anilinoazetídinu ve 40 cm3 dichlormethanu se přidá 0,7 cm3 methylsulfonylchloridu a potom ještě 1,34 cm3 triethylaminu. Po 4 a 15 minutách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs dvakrát promyje 20 cm3 vody, organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a potom zahustí k suchu při teplotě 50 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa), Získaný kaštanově hnědý olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,2 mm, výška sloupce 26 cm, průměr sloupce 3,6 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 50 cm3. Frakce 10 až 15 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), zbytek se rozetře v diethyletheru, suspenze se zfiltruje, pevný podíl se odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 35 mg N-[(l-benzhydryl)azetidin-3-yl]-N-fenylmethylsulfonamidu ve formě bílého pevného produktu.
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 s přídavkem několika kapek CD3COOD d4, δ v ppm)
2.72 (mt:2H),
2,92 (s:3H),
3,36 (mt:2H),
4,32 (s:lH),
4,73 (mt:lH), od 7,10 do 7,45 (mt:15H).
l-Benzhydryl-3-anilinoazetidín může být připraven způsobem podle příkladu 8, přičemž se vychází z 5 g l-benzhydrylazetidin-3-onu, 1,92 cm3 anilinu, 74 cm3 1,2-dichlorethanu, 6,3 g tri45 acetoxyborohydridu sodného a 1,2 cm3 100% kyseliny octové. Získá se 8,81 g l-benzhydryl-3anilínoazetídinu ve formě kaštanově hnědého gumovitého produktu, který bude použit jako takový v následujícím stupni.
Příklad 13
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem.
-24CZ 301254 B6
Ke směsi 1,23 g l--[bÍs(4 <hlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylmethyIsulfonátu a 0,66 g N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamidu ve 25 cm3 dioxanu se přidá 1,0 g uhličitanu česného. Po 5 hodinách míchání při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem a po následujících 20 hodinách při teplotě 20 °C se k reakční směsi přidá 50 cm3 diethyletheru a 30 cm3 solanky, načež se směs míchá a dekantuje, Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zťiltruje a potom zahustí k suchu při teplotě 50 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný oranžový olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040-0,063 mm, výška sloupce 25 cm, průměr sloupce 2,0 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 65:35, přičemž se jímají frakce o objemu io 10 cm3. Frakce 6 až 10 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040 až 0,063 mm, výška sloupce 15 cm, průměr sloupce 1,0 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 65:35, přičemž se jímají frakce o objemu 5 cm3. Frakce 7 se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,11 g N-[l-[bis-(4-chIor15 feny l)methyl]azetidin-3~yI]-N-(3,5-difluorfeny l)methylsulfonamidu ve formě bílého prášku.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3,5vppm)
2,82 (s:3H),
2,85 (mt:2H),
3,52 (t zdvojený, J = 7 a 2 Hz:2H),
4,22 (s:lH),
4,47 (mt:lH), od 6,67 do 6,90 (mt:3H), od 7,20 do 7,35 (mt:8H).
Metoda 2
K roztoku 1,41 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-<)lu a 0,95 g N-(3,5-dífluorfenyl)30 methylsulfonamidu ve 100 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu se přidá pod argonovou atmosférou 0,78 cm3 diethylazodikarboxylátu a 1,31 g trifenylfosfmu. Po 16 hodinách míchání při teplotě 20 °C se přidá 300 cm3 ethylacetátu a reakční směs se dvakrát promyje 100 cm3 vody, načež se vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,20 až 0,063 mm, výška sloupce 50 cm, průměr sloupce 4 cm) pod tlakem argonu 0,06 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25, přičemž se jímají frakce o objemu 125 cm3. Frakce 6 až 12 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,8 g pevného produktu, který se za tepla rozpustí ve směsi ethylacetátu a diisopropyletheru v objemovém poměru 15:2, roztok se ochladí a zředí 100 cm3 s cílem iniciovat krystalizací. Po filtraci a vysušení se získá
1,0 gN41-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetídin-3-yl]-N43,5“dÍfluorfenyl)methylsulfonamidu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 154 °C.
N-(3,5-Difluorfenyl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 3,5 g 3,5-difluoranilinu v 75 cm3 dichlormethanu se pozvolna přidají 2,0 cm3 methylsulfonylchloridu, 3,8 cm3 triethylaminu a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se k reakční směsi přidá 20 cm3 dichlormethanu a 20 cm3 vody, načež se směs míchá a dekantuje. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,200 mm, výška sloupce 20 cm, průměr sloupce 2,0 cm) pod tlakem argonu 0,01 MPa za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem, přičemž se jímají frakce o objemu 25 cm3. Frakce 14 až 20 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,66 g N-3,5-difluorfenyl)methylsulfonamidu ve formě bílého prášku.
-25CZ 301254 B6 l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylmethylsulfonát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 12 g l-[bis-(4-chloríényl)methyl]azetidin-3-olu ve 200 cm3 dichlormethanu se pod argonovou atmosférou přidá v průběhu 10 minut 3,5 cm1 methylsulfonylchloridu, načež se směs ochladí na teplotu 5 °C a přidá se kní v průběhu 10 minut 3,8 cm3 pyridinu. Po 30 minutách míchání při teplotě 5 °C a potom 20 hodinách při teplotě 20 °C se reakční směs zředí 100 cm3 vody a 100 cm3 dichlormethanu. Směs se nejdříve zfiltruje a dekantuje. Organická fáze se promyje vodou a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až to 0,200 mm, výška sloupce 40 cm, průměr sloupce 3,0 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití směsi cvklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 100 cm . Frakce 4 až 15 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 6,8 g l-[bís-)/4-chlorfenyl)methylazetidin-3-ylmethylsulfonátu ve formě žlutého oleje.
l-[Bis(4~chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ol může být připraven způsobem popsaným vKatritzkyA. R. a kol., J, Heterocycl. Chem., 271 (1994), přičemž se vychází z 35,5 g [bis(4-chlorfenyl)methyl]arnin-hydrochloridu a 11,0 cm3 epichlorhydrinu. Izoluje se 9,0 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu.
[Bis(4-chlorfenyl)methyl]amin může být připraven způsobem popsaným vGrisar M. a kol., J. Med. Chem., 885(1973).
Příklad 14
N“[l-[bis44-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]~N-(4,6-dÍmethylpyrimid-2-yl)methylsuIfon25 amid může být připraven způsobem popsaným v příkladu 12 (metoda 2), přičemž se vychází z 0,20 g N-(4,6-dimethylpyrimíd-2-yl)methylsuIfonamidu a 0,308 g 1-[bis-(4-chlorfenyl)methylJazetidin-3-olu. Po chromatografíi na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06 až 0,04 mm, výška sloupce 50 cm, průměr sloupce 2 cm) pod tlakem argonu 0,06 MPa za použití dichlormethanu jako elučního činidla a potom eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a 1 % methanolu a potom směsí dichlormethanu a 2 % methanolu, přičemž se jímají frakce o objemu 200 cm3. Frakce 4 až 7 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po krystalizaci v diisopropyletheru, filtrací a vysušení se získá 0,20 g N-[l-[bis-(4~chlorfenyl)methyÍ]azetídin3- yl]-N-(4,6-dÍmethylpyrimÍd-2-yl)methylsulfonamidu ve formě bílého pevného produktu.
lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, δ v ppm)
2,39 (s:6H),
2,89 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
3,51 (s:3H),
3,77 (mt:2H),
4,27 (s:lH),
4,77(mt:lH),
6,73 (s:lH), od 7,20 do 7,35(mt:8H).
N-(4,6-Dimethylpyrimid_2-yl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
Ke směsi 1,23 g 2-amino-A6-dimethylpyrimídinu, 0,77 cm3 methylsulfonylchloridu a 50 mg
4- dimethylaminopyridinu rozpuštěné v 50 cm3 dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C, 1,4 cm3 triethylaminu. Po 16 hodinách při okolní teplotě se reakční směs dvakrát promyje 100 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,0 g žlutého prášku, ke kterému se přidá 15 cm3 10% hydroxidu sodného a směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C. Po ochlazení se reakční směs dvakrát extrahuje 50 cm3
-26CZ 301254 B6 dichlormethanu. Vodná fáze se okyselí na hodnotu pH = 1 přidáním 5 cm3 ION kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahuje 50 cm3 dichlormethanu. Získané organické fáze se sloučí, promyjí 50 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Získá se 0,20 g N-(4,6-dimethylpyrimid-2-yl)methylsulfonamidu ve formě žlutého prášku.
Příklad 15
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)methylsulfonainÍd může být připraven způsobem popsaným v příkladu 13 (metoda 2), přičemž se vychází z 0,10 g N-{1,3,4—thiadiazol-2-yl)methylsulfcnamidu a 0.215 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3io olu. Po chromatografii na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06 až 0,04 mm, výška sloupce cm, průměr sloupce 1 cm) pod tlakem argonu 0,08 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80 a následně směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:80, při které se jímají frakce o objemu 60 cm, se frakce až 31 sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po krystalizaci v diisopropyl15 etheru, filtraci a vysušení se získá 40 mg N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidÍn-3-yl]-N(l,3,4-thiadiazol-2-yl)methylsulfonamidu ve formě bílého pevného produktu.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13,6 v ppm)
3,01 (s:3H),
3,09 (t zdvojený, J = 7 a 1,5 Hz:2H),
3,70 (t zdvojený, J = 7 a 1,5 Hz;2H),
4,28 (s:lH),
4,76 (mt:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:SH),
9,0l’(s:ÍH).’
N-(l,3,4-thiadiazol-2~yl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
Ke směsi 2,02 g 2-amíno-l,3,4-thiadiazolu v 10 cm3 pyridinu se přidá 1,5 cm3 methylsulfonylchloridu. Po dvou hodinách při okolní teplotě se přidá 60 cm3 vody a reakční směs se zfiltruje. Vodná fáze se oddělí a okyselí na pH= 2 1N kyselinou chlorovodíkovou, načež se dvakrát extrahuje 50 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje 50 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom odpaří k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se
0,1 g žlutého prášku.
Příklad 16
N-[ l-[Bis-(4-chIorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(thiazol-2-yl)methylsulfonamÍd může být připraven způsobem popsaným v příkladu 15, přičemž se vychází 2 0,50 g N-(thiazoI-2-yl)40 methylsulfonamidu a 0,5 g l-[bis-(4-chlorfenyl)niethyl]azetidin-3-olu. Po chromatografii na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06 až 0,04 mm, výška sloupce 60 cm, průměr 2 cm) pod tlakem argonu 0,09 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80 a potom 40:60, které se jímají frakce o objemu 30 cm3, se frakce 9 až 12 sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po krystalizaci v diisopropyletheru, filtraci a vysušení se získá 0,21 g N-[l-[bis-{4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(thiazol-2yl)methylsulfonamidu ve formě bílého pevného produktu.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, δ v ppm) od 2,95 do 3,10 (mt:2H),
3,00 (s:3H),
3,59 (mt:2H),
4,22 (s Široký: 1H),
-27CZ 301254 B6
4,69 (mt:IH), od 7,20 do 7,35 (mt:9H),
7,60 (mt:lH).
N-(Thiazol-2~yl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
Ke směsi 1,0 g 2-aminothiazolu v 5 cm3 pyridinu se přidá 1,15 g methylsulfonylchloridu. Po 2 hodinách při okolní teplotě se přidá 20 cm3 vody a reakční směs se zfiltruje a pevný podíl izoluje, Vodná fáze se okyselí na pH= 2 1N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahuje io 40 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje 30 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,15 g bílého pevného produktu majícího spektrální charakteristiky blízké odfiltrovanému produktu odpovídajícímu směsi N-(thiazol-2-yl)methylsulfonamidu a N-(thiazol-2-yl)-di(methylsulfonyl)oxidu. Získaný produkt se použije jako takový v následujícím stupni.
Příklad 17
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxyfenyl)methylsulfonamÍd může být přípraven následujícím způsobem:
Ke směsi 0,5 g N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yI]-N-(3-methoxyfenyl)methylsulfonamidu ve 20 cm3 dichlormethanu se po kapkách přidá při teplotě 2 ŮC 7,63 1M roztoku bromidu boritého. Po 20 hodinách při okolní teplotě se reakční směs nalije na led a extrahuje 60 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se třikrát promyje 80 cm3 vody a potom dvakrát 80 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a potom odpaří k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,33 g bílého křehkého produktu, který se vyjme acetonitrilem, směs se zfiltruje a pevný podíl se vysuší, přičemž se získá 0,20 g bílého pevného produktu.
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13 δ v ppm)
2,81 (s:3H),
2,86 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
3,50 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
4,20 (s:lH),
4,53 (mt: IH),
5,36(mf:lH), od 6,70 do 6,85 (mt:3H), od 7,15 do 7,35(mt:9H).
4o Příklad 18
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3-methoxyfenyl)methylsulf0namid může být připraven postupem podle příkladu 15, přičemž se vychází z 1,58 g N-(3-methoxyfenyl)methylsulfonamidu a 2,0 g l-[bís-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu. Po chromatografii na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06 až 0,04 mm, výška sloupce 24 cm, průměr sloupce 7,8 cm) pod tlakem argonu 0,07 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru nejdříve 50:50 a potom 40:60 a jímání frakcí o objemu 100 cm3 se frakce 7 až 10 sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) (2,05 g). Po krystalizaci vdiisopropyletheru, filtraci a vysušení se získá 0,21 g N—[ l [bis—(4—chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]N-(3-methoxyfenyl)methylsulfonamidu.
N-J3-Methoxyfenyl)methylsulfonamid může být získán následujícím způsobem:
-28CZ 301254 B6
Ke směsi 5,0 g 3-methoxyanilinu ve 150 cm3 pyridinu se přidá při teplotě 3 °C 3,14 cm3 methylsuifonylchloridu. Po 20 hodinách při okolní teplotě se přidá 200 cm3 vody a 400 cm3 ethylacetátu a reakční směs se dekantuje. Organická fáze se třikrát promyje 400 cm3 vody a 400 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom odpaří k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po chromatografíi na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06 až 0,94 mm, výška sloupce 23 cm, průměr sloupce 7,8 cm) pod tlakem argonu 0,07 MPa za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75 a jímání frakcí o objemu 100 cm3 se frakce 24 až 36 sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 6,21 g NA3-methoxyfenyl)methylsulfonamidu ve formě oranžového oleje.
io
Příklad 19
N-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)rnethyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxymethylfenyl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K 0,5 g ethyl-N-[ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(methylsulfonyl)-3-amÍnobenzoátu ve 20 cm3 toluenu se po kapkách přidá při teplotě -50 °C 1,46 cm3 20% toluenového roztoku diisopropylaluminiumhydridu. Po 1,5 hodiny při teplotě 0°C a 1,5 hodiny při teplotě 10 °C se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní pozvolna přidá 20 cm5 vody. Po odfiltrování sraženiny a extrakci ethylacetátem se organická fáze dvakrát promyje 80 cm3 vody a potom 80 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,46 g oleje, který se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06 až 0,04 mm, výška sloupce 16 cm, průměr sloupce 4 cm) pod tlakem argonu 0,07 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60, přičemž se jímají frakce o objemu 20 cm3. Frakce 72 až 76 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,20 g N-[!-[bis-(4chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxymethylfenyl)methylsulfonamídu ve formě bílého pevného produktu.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (3 00 MHz, CDC13 6 v ppm)
1,80 (mtlH),
2,83 (s:3H),
2,87 (mt:2H),
3,52 (mt:2H),
4,21 (s široký: 1H),
4,60 (mt:lH),
4,74 (d široký, J = 4 Hz:2H), od 7,10 do 7,45 (mt:12H).
Příklad 20
Ethyl-N-[l-[bis~(4-chlorfenyl)methyI]azetidin-3-yl]-N-(inethylsulfonyl}-3-aminobenzoát může být připraven způsobem popsaným v příkladu 15, přičemž se vychází z 1,58 g ethyl-N(methylsulfonyl)-3-aminobenzoátu a 2,0 l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu. Po chromatografii na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06 až 0,04 mm, výška sloupce 24, průměr sloupce 7,8 cm) pod tlakem argonu 0,07 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50 a potom v objemovém poměru 40:60 a jímání frakcí o objemu 100 cm3 se frakce 7 až 10 sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 2,0 g žlutého oleje.
Ethyl-N-(methylsulfonyl)-3-aminobenzoát může být připraven následujícím způsobem:
Ke směsi 5,0 g ethyl-3-aminobenzoátu ve 150 cm3 pyridinu se přidá při teplotě 3 °C 2,35 cm3 methylsulfonylchloridu. Po 20 hodinách při okolní teplotě se přidá 200 cm3 vody a 400 cm3
-29CZ 301254 B6 ethylacetátu a reakční směs se dekantuje. Organická fáze se třikrát promyje 400 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, /filtruje a potom odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po chromatografii na silikagelu (granulometrie 0,06 až 0,04 mm, výška sloupce 25 cm, průměr sloupce 7,8 cm) pod tlakem argonu 0,07 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75 a jímání frakcí o objemu 100 cm3 se frakce 27 až 36 sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 5,24 g ethyl-N-(methy!sulfonyl)-3-aminobenzoátii ve formě oranžového oleje.
Příklad 21 i o N-[ 1 -[Bis-(4-chlorfeny l)methy l]azetidin-3-y 1 ]-N-( 1 -isobuty lpiperid-4-y l)methy Isulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 0,47 g N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-{piperid-4-yI)methylsulfonamidu ve 20cm3 dichlormethanu se přidá 0,1 lem3 isobutyraldehydu, 0,057cm3 100% kyseliny octové a 320 mg triacetoxyborohydridu sodného. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se k reakční směsi přidá 50 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se dekantuje. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,200 mm, výška sloupce 20 cm, průměr sloupce 2 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 40:60, přičemž se jímají frakce o objemu 30 cm3. Frakce 3 až 15 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,22 g N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(l-isobutylpiperid-4-yl)methylsulfonamidu ve formě bílého křehkého produktu, 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13 δ v ppm)
0,87 (d, J = 7 Hz:6H), od 1,60 do 1,90 (mt:5H),
1,93 (t široký, J = 11,5 Hz:2H),
2,03 (d, J = 7,5 Hz:2H),
2,84 (s,3H),
2,89 (d široký, J= 11,5 Hz:2H),
3,38 (t široký, J = 7 Hz:2H),
3,47 (t široký, J = 7 Hz:2H),
3,62 (mt:lH),
4,08 (mt;lH),
4,43 (s:lH), od 7,20 do 7,40 (mt:8H).
N-[ l-[Bis-(4-chlorfenyl)methylJazetidin”3-yll-N-(piperid^4-yl)methylsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 19 g N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-{l-terc-butoxykarbonylpipe45 rid^-yl)methyisulfonamidu ve 100 cm3 dioxanu se pozvolna přidá 50 cm3 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme 200 cm3 ethylacetátu a 200 cm3 vody. Vodná fáze se zalkalizuje 4N vodným roztokem hydroxidu sodného a potom extrahuje 200 cm3 ethylacetátu. Tato organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 15,5 g N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl3-N(piperidin-^-yl)methylsulfonamidu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu.
N-[ 1—[Bis—(4—ch lorfeny I )methy I Jazetidin-3-y 1 ]—N( 1 -terc-butoxykarbonylpiperid—4-yl)methylsulfonylamid může být připraven následujícím způsobem:
-30CZ 301254 B6
K roztoku 14,7 g 4~[l-[bis-4-chlorfenyl)methyl]azetidÍn-3-ylamino]-(l-terc-butoxykarbonyl)’ piperidinu ve 250 cm3 dichlormethanu se pozvolna přidá 4,60 cm3 methylsulfonylchloridu a potom 4,60 cm3 triethylaminu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se k reakční směsi přidá 200 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se reakční směs míchá po dobu 30 mínut a potom dekantuje. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný křehký produkt se vyjme 250 cm3 dichlormethanu, načež se znovu pozvolna přidá 4,60 cm3 methylsulfonylchloridu a potom 4,60 cm3 triethylaminu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu. Po io 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se k reakční směsi přidá 200 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 30 minut a potom dekantuje. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (granulometrie 0,063 až 0,200 mm, výška sloupce 35 cm, průměr sloupce 5 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 250 cm3. Frakce 4 až 18 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 19 g N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(l“ terc-butoxy karbony lpiperid-4-yl)methylsulfony lam id ve formě krémově zbarveného křehkého produktu, který bude jako takový použit v následujícím stupni,
4-[l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylamino)-(l-terc-butoxykarbonyl)piperidín může být získán následujícím způsobem:
K roztoku 9,22 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylaminu ve 300 cm3 dichlormethanu se přidá 6,58 g l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-onu. Ke směsi ochlazené na teplotu 5 °C se přidá ve dvou porcích 9,54 g triacetoxyborohydridu sodného, načež se přidá 1,72 cm3 100% kyseliny octové. Po 20 hodinách míchání pri teplotě 20 °C se k reakční směsi pozvolna přidá 500 cm3 nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a směs se intenzivně míchá a dekantuje. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu pri teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 15 g 4-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylamino]-(l-terc-butoxykarbonyl)piperidinu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu, který bude jako takový použit v následujícím stupni.
Příklad 22
N-Benzyl-N-[l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]amin:
K roztoku 369 mg l-[bÍs(4~chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylaminu v 15 cm3 dichlormethanu se přidá při okolní teplotě pod argonovou atmosférou 0,134 cm3 benzaldehydu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C ještě předtím, než se k ní přidá 382 mg triacetoxyborohydridu sodného a potom
70 mm3 kyseliny octové. Po 16 hodinách míchání při okolní teplotě se směs nalije do 50 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se směs dvakrát extrahuje 25 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí a vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 0,29 g N-benzyl~N-[l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]aminu ve formě bezbarvého oleje.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13 δ v ppm)
2,71 (t široký, J = 7 Hz:2H),
3,42 (mt:2H),
3,49 (mt:lH),
3,70 (s:2H),
4,25 (s:lH),
-31 CZ 301254 B6 od 7,20 do 7,40 (mt:13H).
l~[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3~ylamin může být připraven následujícím způsobem
K 27 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl-methylsulfonátu předběžně ochlazenému v autoklávu na teplotu blízkou -60 °C se přidá 400 cm1 * 3 směsi methanolu a kapalného amoniaku v objemovém poměru 50:50. Reakční směs se potom míchá při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin, načež se ponechá na vzduchu za účelem odpaření amoniaku a nakonec zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme 500 cm3 0,37N vodného roztoku hydroxidu sodného a čtyřikrát to extrahuje 500 cm3 ethyletheru. Organické sloučeniny se postupně promyjí dvakrát 100 cm3 destilované vody a 100 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořeěnatým, zfíltrují a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 14,2 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyllazetidin-3-ylaminu ve formě oleje, který postupně tuhne za vzniku krémově zbarveného pevného produktu.
Příklad 23
N-Benzyl-N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]methylsulfonamid:
K roztoku 120 mg N-benzyl-N-([l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]amínu v 5 cm3 dichlormethanu se přidá při okolní teplotě a pod argonovou atmosférou 104 mm3 triethylaminu. Směs se potom ochladí na teplotu blízkou 0 °C, načež se kní přidá 46,4 mm3 methylsulfonylchloridu a směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí 20 cm3 dichlormethanu a potom se dvakrát promyje 15 cm3 destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá lak, který se přivede ke krystalizaci rozetřením v methanolu. Takto se získá 42 mg N-benzyl-N-[l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]methylsulíbnamidu ve formě krémově zbarveného prášku tajícího při teplotě 171 °C.
Příklad 24
N-[l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-dif1uorbenzyl)amÍn může být připraven postupem popsaným v příkladu 22, přičemž se použije 188 mg 3,5-difluorbenzaldehvdu a 369 mg l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yIamÍnu a 382 mg triacetoxyborohydridu sodného a produkt se získá bez přečištění mžikovou chromatografií. Získá se 0,48 g N-[1-[bis(435 chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorbenzyl)amÍnu ve formě bezbarvého oleje.
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13 δ v ppm)
2,73 (mt:2H), od 3,40 do 3,55 (mt:3H),
3,70 (s:2H),
4,26 (s:lH),
6,69 (tt, J = 9 a 2 Hz:lH),
6,83 (mt:2H), od 7,20 do 7,35 (mt:8H).
Příklad 25
N-[l~[Bis-(4-ch!orfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorbenzyl)methylsulfonamÍd
K roztoku 433 mg N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-dífluorbenzyl)aminu ve 30 cm3 dichlormethanu se přidá při okolní teplotě a pod argonovou atmosférou 347 mm3 triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu blízkou 0 °C, načež se k ní přidá roztok 46,4 mm3
-32CZ 301254 B6 methyísulfonylchloridu v 5 cm3 dichlormethanu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí 20 cm3 dichlormethanu a potom se dvakrát promyje 20 cm3 destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ve formě roztoku v methanolu zavede na kolonu Bond
Elut SCX (10 g) a postupně eluuje methanolem a potom 1M roztokem amoniaku v methanolu. Amoniakální frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Takto se získá 0,44 g N-[l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorbenzyl)methylsulfonamidu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu.
ío 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, δ v ppm
2,81 (s:3H),
3,02 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
3,38 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
4,23 (s:lH),
4,40 (mt:lH),
4,54 (s:2H),
6,57 (tt, J = 9 a 2 Hz:lH),
6,95 (mt:2H),
7,25 (mt:8H).
Příklad 26
N-[ 1 -[Bis-(4-chlorfeny l)methy l]azetidín-3-yl]-N-(3,5-difluorbenzyI)acetamid
K roztoku 2 g N-[1-[bis—(4—chlorfeny!)methy!]azetidín—3—y!]—N—(3,5—dif!ucrbsnzy!)amiiiii v 75 cm3 dichlormethanu se přidá při okolní teplotě a pod argonovou atmosférou 1,6 cm3 triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu blízkou 0 °C, načež se k ní přidá po kapkách 0,66 cm3 acetylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí 50 cm3 dichlormethanu, načež se dvakrát promyje 20 cm3 destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci sílikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 1,2 gN-[l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorbenzyl)acetamidu ve formě bezbarvého oleje.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb δ v ppm)
Lze pozorovat směs rotamerů.
2,06 a 2,14 (2s:3H celkem),
2,97 (mt:2H),
3,43 (mt:2H),
4,20 a 4,25 (2s:lH celkem),
4,54 a od 4,75 do 4,80 (mt: 1H celkem),
4,68 a 4,78 (2s široké:2H celkem),
6,70 (mt:3H),
7,24 (s Široký:8H).
Příklad 27
N-[l-[Bis(4-chlorfenyl)methyI]azetidin-3-yl]-N-(pyrid^l~yImethyl)methylsulfonát
K roztoku 398 mg N-[I-[bis(4-ehlorfenyl)rnethyl]azetidin-3-yl]-N-{pyrid-4-ylmethyl)aminu v 8 cm3 dichlormethanu se přidá při okolní teplotě a pod argonovou atmosférou 346 mm3 triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu blízkou 0°C, načež se k ní přidá 155 mm3 methylsulfonylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí
-33CZ 301254 BÓ cm3 dichlormethanu a potom dvakrát promyje 20 cm3 destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Získá se 288 mg N—[1—[bis(4—chlor5 fenyl)methy]]azetidin-3-yl]--N-(pyricM-ylrncthyl)-rnethylsulfonarnidu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu.
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb δ v ppm)
2,83 (s:3H),
3,02 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
3,40 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
4.23 (s:lH),
4,43 (mt:lH),
4,57 (s:2H), od 7,20 do 7,35 (mt:8H),
7,32 (d široký, J = 5,5 Hz:2H),
8,60 (d široký, J = 5,5 Hz:2H).
Příklad 28
N-[l-[Bís(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-4-ylmethyl)amin může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 369 mg l [bis(4-chlorťeny])methyl]azetidin-3-ylamÍnu v 15 cm3 dichlormethanu se přidá při okolní teplotě a pod argonovou atmosférou 0,126 cm3 pyrid-4-ylkarboxaIdehydu. Směs se ochladí na teplotu blízkou 0 °C, načež se k ní postupně přidá 382 mg triacetoxyborohydridu sodného a potom ještě 70 mm3 kyseliny octové. Po 72 hodinách míchání při okolní teplotě se směs nalije do 100 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se dvakrát extrahuje 100 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cm3 destilo30 váné vody, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se převede do roztoku v 5 cm3 methanolu a získaný roztok se zavede na kolonu Bond Elut SCX (10 g) a postupně eluuje 50 cm3 methanolu a potom 60 cm3 1M roztoku amoniaku v methanolu. Amoniakální frakce se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Takto se získá 0,48 g N-[l-[bis(4-chlorfenyl)methyljazetidin-3-yl]-N-(pyrid-4-ylmethyl)35 aminu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 29
N-[l-[Bis(4-chIorfenyl)methyl]azetidín-3-yl]-N-(pyrid-3-ylniethyl)methylsulfonaniid
Postupuje se stejně jako v příkladu 27, přičemž se však vychází z 380 mg N-[l-[bis(4~chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-3-ylmethyl)aminu a získá se 319 mg N-[l-[bis(4-chlorfenyl)rnethyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-3-ylmethyl)methylsulfonamidu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDChóvppm)
2,80 (s:3H),
3,02 (t zdvojený, J = 7 a 1,5 Hz:2H),
3,38 (t zdvojený, J = 7 a 1,5 Hz:2H),
4,22 (s:lH),
4,35(mt:lH),
4,56 (s:2H),
7.23 (s široký:8H),
34CZ 301254 B6
7,31 (dd, J = 8 a 5 Ηζ:1Η),
7,80 (d široký, J = 8 Hz: 1H),
8,57 (dd, J = 5 a 1,5 Hz:lH),
8,63 (d široký, J= 1,5 Hz:lH).
Příklad 30
N-[l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-3-ylmethyl)amin může být připraven způsobem podle příkladu 28, přičemž se vychází z 0,124 cm3 pyríd-3-ylkarboxaldehydu, 0,36 g l-[bis(4—ch lorfeny l)methyl]azetid i n-3-y laminu a 0,38 g tríacetoxyborohydridu sodného. Takto io se získá 0,44 g N-[l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetÍdÍn-3-yl]-N-(pyrid-3-ylmethyl)aminu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 31
N-[ l-[Bis(4-chIorfenyl)methyl]azetidin-3-y1]-N-( 1,1 -dioxo-1 H-l X6-benzo[d]isothiazol-315 yl)amin
K 386 mg l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidirt-3-yl-methylsulfonátu v roztoku v 10 cm3 dimethylformamídu se přidá 182 mg l,2-benzothÍazol-3-am-dioxidu a 326 mg uhličitanu česného. Reakční směs se potom míchá při teplotě 100 °C po dobu 9 hodin, načež se směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se čtyřikrát promyje 5 cm3 vroucí destilované vody, rozruší mícháním v 5 cm3 destilované vody při okolní teplotě a potom izoluje filtrací a přečistí mžikovou chromatografíi na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 53 mg N-[l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin3—yl]—N—(1,1—díoxo—iH—ΐλ,6—benzo[d]isoíhiazol—3—yi)aminu ve formě pastovítého produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3 δ v ppm)
3,17(mt:2H),
3.61 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
4,37 (s:lH),
4,75 (mt:lH), od 6,30 do 6,40 (mf:lH), od 7,20 do 7,35(mt:8H),
7.62 (d široký, J = 7,5 Hz:lH),
7,69 (t široký, J = 7,5 Hz:lH),
7,93 (d široký, J = 7,5 Hz:lH).
l,2-benzisothiazol-3-amin-l,l-dioxid může být připraven způsobem popsaným vStoss P. a kok, ChemBer. (1975), 108(12), 3855-63.
Příklad 32
N-[ 1 -[ B is-(4-ch lorfeny 1 )methy 1 ] azetidin-3-y 1]—N—(3,5-difIuorfeny 1)-N -terc-buty loxy karbony Isulfamid může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 0,095 cm3 terc-butylalkoholu ve 2 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá 0,048 cm3 chlorsulfonylisokyanátu, načež se po 2 minutách míchání postupně přidá 0,21 g N-[l-[bis-(4chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-dífluorfenyl)aminu v 1,25 cm3 bezvodého dichlormethanu a potom 0,084 cm3 triethylaminu. Po jedné hodině míchání při teplotě blízké 20 °C se za intenzivního míchání přidají 2 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na koloně Varian (6 cm3) naplněnou 3 g jemného
-35CZ 301254 B6 silíkagelu (granulometrie 0,040 až 0,063 mm), za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu a čerpadla Duramat, přičemž se jímají frakce o objemu 2 cm3. Frakce 7 až 17 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Takto se získá 61 mg N-[l-[bis-(4-ch]orfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)-N'~ terc-butyioxykarbonylsulfamidu ve formě bílého křehkého produktu.
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCb δ v ppm)
1,47 (s:9H), io 2,77 (t široký, J = 8 Hz;2H),
3,52 (mt:2H),
4,19 (s:lH),
5,06(mt:lH), od 6,75 do 6,90 (mt:3H), od 7,15 do 7,35 (mt:8H).
Příklad 33 (RS)--N-[l-[(4-chlorfenyl)pyridin-3-ylmethyl]azetidm-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methyIsulfonamid může být připraven následujícím způsobem:
Ke směsi 0,2 g 3-[brom-(4-chlorfenyl)methyl] pyridinu a 0,22 g N-azetidin-3-yl-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamidu v 10 cm3 acetonitrílu se přidá 0,2 g uhličitanu draselného a 23 mg jodidu draselného, načež se získá směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po přidání 0,2 g uhličitanu draselného se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 15 hodin. Po ochlazení na teplotu 21 °C se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací a potom se zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za tlaku 2,7 kPa. Získá se 170 mg bezbarvého laku, který se přečistí chromatograficky na koloně naplněné silíkagelem (SIL-020-005, Flash Pack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8 AU, Royaume Uni) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1.Ί (6 cm3/min, jímají se frakce o objemu 5 cm3). Frakce sRF = 5/57 (cyklohexan:ethylacetát 1:1, siliková deska, Merck 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Spolková republika Německo) se sloučí a zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za tlaku 2,7 kPa, přičemž se získá 100 mg (RS)-N-[l-[(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamidu tajícího při teplotě 110 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm)
2,77 (mt:2H),
2,98 (s:3H),
3,38 (mt:2H),
4,50 (s:lH),
4,70 (mt:lH),
7,11 (mt:2H), od 7,20 do 7,40 (mt:2H),
7,34 (d, J = 8 Hz:2H),
7,41 (d, J = 8 Hz:2H),
7,72 (d široký, J = 8 Hz: 1H),
8,40 (dd, J = 5 a 1,5 Hz:lH),
8,58 (d,J = 1,5 Hz.lH).
Oba izomery (RS)-N-[ l-[(4~chlorfenyl)pyridin-3-ylmethyl]azetidm-3-yl]-N-(3}5-dífluorfenyl)methansulfonamidu mohou být rozděleny na stacionární chirální fázi Chiracel OD.
-36CZ 301254 B6
První izomer:
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13 6 v ppm)
2,82 (s:3H),
2,87 (mť.2H),
3.53 (mt:2H),
4,29 (s:tH),
4,47 (mt:ÍH),
6,80 (mt:3H),
7,19 (dd, J = 8 a 5 Hz:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:4H),
7,62 (d široký, J = 8 Hz: 1H),
8,45 (d široký, J = 5 Hz: 1H),
8,59 (s široký: 1H).
Druhý izomer:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3 δ v ppm)
2,82 (s:3H),
2,87 (mt:2H),
3.54 (mt:2H),
4,29 (s:lH),
4,48(mt:lH),
6,80 (mt:3H),
7,19(ddširoký, J = 8 a 5 Hz:lH), od 7,25 do 7,35 (mt:4H),
7,62 (dt, J = 8 a 2 Hz;lH),
8,46 (dd, J = 5 a 2 Hz: 1H),
8,59(dŠiroký, J = 2 Hz:lH).
N-Azetidin-3-yl-N~(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem:
V hydrogenační aparatuře o obsahu 500 cm3 se hydrogenuje roztok 1 g N-(l-benzhydrylazetídin-3-yl)-N-(3,5-difluorfenyi)methylsulfonamidu ve směsi 2,5 cm31M kyseliny chlorovodíkové a 0,41 cm3 kyseliny octové v přítomnosti 0,161 g hydroxidu palladnatého při tlaku vodíku 3 MPa po dobu 4 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu a filtrát se zahustí k suchu za tlaku 2,7 kPa, přičemž se získá 630 mg N-azetidin-3-yI-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamidu tajícího při teplotě 216 °C.
N-(l-Benzhydrylazetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid může být získán za použití postupu podle příkladu 13 (metoda 2) následujícím způsobem:
K. roztoku 2 g l-benzhydrylazetidin-3-olu ve 100 cm3 tetrahydrofuranu se postupně přidá 0,86 g N-(3,5-dÍfluorfenyl)methylsulfonamidu, 3,28 g trifenylfosfinu a potom 2 ml diethylazodikarboxylátu. Lze pozorovat zvýšení teploty z 22 °C na 29 °C, jakož i tvorbu sraženiny po ukončení přídavku diethylazodikarboxylátu. Po 20 hodinách při teplotě 22 °C se odstraní sraženina filtrací a filtrát se zahustí k suchu při teplotě 40 °C a tlaku 2,7 kPa, Zbytek se rozetře s 5 cm3 methanolu po dobu 20 minut při teplotě 21 °C, přičemž se získá 1,07 g N-(l-benzhydiylazetidin-3-yl)-N(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamidu ve formě bílého amorfního pevného produktu.
l-Benzhydrylazetidin-3-ol může být připraven postupem popsaným v Katritzky A. R. a kol.,
J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).
-37CZ 301254 B6
3-[Brom-(4-chlorfenyl)methyl]pyridin může být získán následujícím způsobem:
K 1,5 g (4-chlorfenyl)pyridin-3-ylmethanolu se přidá 3,5 cm3 48% roztoku kyseliny bromovodí5 kove v kyselině octové a 1 cm3 acetylbromidu, Takto získaná směs jantarové barvy se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se ochladí na teplotu 20 °C, zahustí k suchu při teplotě 40 °C a tlaku 2,7 kPa, přičemž se získá 1,53 3-[brom-(4-chlorfenyl)methyljpyridinu (Rf= 75/90, 254 nm, Plaques de Silice, 1.05719, Merck KGaA, 64271 Daemstadt, Spolková republika Německo).
(4-Chlorfenyl)pyridin-3-ylmethanol se získá následujícím způsobem
K roztoku 3 g pyridin-3-karboxaldehydu v tetrahydrofuranu o teplotě 5 °C se přidá 20 °C molámího roztoku 4-chlorfenylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Po ohřátí na teplotu 20 °C se směs ponechá reagovat za míchání po dobu 15 hodin. Potom se přidá 20 cm3 nasyceného roztoku chloridu amonného a potom 20 cm3 ethylacetátu. Směs se dekantuje a organické fáze se extrahují dalšími 20 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za tlaku 2,7 kPa. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci siliky (Amicon, 20 až 45 mikrometrů, 500 g siliky, průměr sloupce 5 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru měnícím se od 80:20 do 50:50 pod tlakem argonu 0,04 MPa. Frakce obsahující sloučeninu s Rf - 13/53 (Plaques de Silice Merck, 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Spolková republika Německo) se sloučí a odpaří k suchu při teplotě 40 ’C a za tlaku 2,7 kPa, přičemž se získá 2,53 g (4-chlorfenyl)pyridin-3-ylmethanolu.
Příklad 34
N-[l“[Bis-(4-fluorfenyl)methyl]azetidm-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid se získá následujícím způsobem
Ke směsi 0,2 g 4,4'-dífluorbenzhydrylchloridu a 0,26 g N~azetidin-3-yl-N-(3,5-diťluorfenyl)methylsulfonamidhydrochloridu v 10 cm3 acetonitrilu se přidá 0,36 g uhličitanu draselného a 27 mg jodídu draselného, načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu 21 °C se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací a filtrát se zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za tlaku 2,7 kPa. Zbytek se rozetře ve 30 cm3 ethylacetátu a pevný podíl se odstraní filtrací. Filtrát se zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za tlaku 2,7 kPa, přičemž se získá 90 mg světležlutého pevného produktu, který se přečistí chromatograficky na koloně Bond Elut SCX obsahující 2 g roubované siliky (125-6019, Varian Associates, Inc.24201 Frampton Avenue, Harbor City, CA90710, USA) za použití elučního činidla tvořeného 2M methanolovým roztokem amoniaku. Frakce s RF= 16/82 (cyklohexan/ethylacetát 7:3, siliková deska, 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Spolková republika Německo) se sloučí a zahustí k suchu za tlaku 2,7 kPa a při teplotě 40 °C, přičemž se získá 243 mg N-[l-[bis-(4fluorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N43,5-difluorfenyl)methylsulfonamidu tajícího pří teplotě 98 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm)
2,74 (t široký, J = 7 Hz:2H),
3,00 (s:3H),
3,37 (t široký, J - 7 Hz:2H),
4,43 (s:lH),
4,69(mt:lH), od 7,05 do 720 (mt:6H),
7,28 (tt, J = 9 a 2,5 Hz:lH),
7,40(mt:4H).
-38CZ 301254 B6
Příklad 35 (RS)-N-[14(4~chlorfenyl)pyridin-4-ylmethyl]azetÍdin-3-yl]-N43,5-difluorfenyl)methyIsulfonamid může být získán následujícím způsobem:
Směs asi 100 mg (4-pyridyl)-(4-chIorfenyl)chlormethanu, 143 mg N-azetidin-3-yl-N-(3.,5-difluorfenyl)methylsulfonamid-hydrochloridu, 17 mg jodidu draselného a 200 mg uhličitanu draselného v 5 cm5 acetonítrilu se míchá po dobu asi 18 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se k ní io přidá 17 mg jodidu draselného a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 2 hodin. Po ochlazení až na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zfiltruje přes skleněnou fritu. Pevný podíl se promyje acetonitrilem, potom dvakrát 3 cm3 ethylacetátu. Filtráty se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 230 mg světležluté pasty, která se potom přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě siliky [4 preparativní desky Merck Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, tloušťka vrstvy 0,5 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu, filtraci přes skleněnou fritu a odehnání rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C se získá 12 mg (RS)-N-[ l-[(4-chlorfenyl)pyridin-4-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methy I su 1 fonam idu.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCUvppm)
2.82 (s:3H),
2,96 (mf:2H), od 3,50 do 3,80 (mt:2H),
4,33(mf:lH),
4,54 (mt:lH),
6.82 (mt:3H), od 7,20 do 7,45 (mt:6H),
8,53 (d Široký, J = 5,5 Hz:2H).
Oba izomery (RS)-N-[l-[(4-chlorfenyl)pyridin“4-ylmethyljazetidin-3-yl]-N-(3,5difluorfenyl)methylsulfonamidu mohou být odděleny na stacionární chirální fázi Chiracel OJ.
První izomer:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13 δ v ppm)
2,83 (s:3H),
2,87 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
3,51 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
3,51 (mt:lH),
3,60 (mt:lH),
4,24 (s:lH),
4.50 (mt:lH),
6,82(mt:3H), od 7,20 do 7,35 (mt:6H),
8.50 (d široký, J = 5,5 Hz:2H).
Druhý izomer:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCl36vppm)
2,83 (s:3H),
2,88 (t široký, J = 7,5 Hz:2H),
-39CZ 301254 B6
3.51 (mt:lH),
3,61 (mt:lH),
4,25 (s:1H),
4.51 (mt:lH),
6,81 (mt:3H), od 7,20 do 7,35(mt:6H),
8,50 (d široký, J = 5,5 Hz:2H).
(4-Pyridyl)-(4-chlorfenyl)chlormethan může být připraven následujícím způsobem:
K suspenzi 100 mg (4-pyridyl)-f4-chlorfenyl)methanolu ve 2 cm3 toluenu ochlazenému na teplotu blízkou 0 °C se přidá 0,0598 cm3 th i ony (chloridu. Po dvou hodinách při teplotě blízké 0 °C a jedné hodině při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Získá se asi 100 mg (4-pyridyl)-(4-chlorfenyl)chlormethanu ve formě bílého pevného produktu.
(4~Pyridyl)-(4~chlorfenyl)methanol může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 2 g 4-{4-chlorbenzoyl)pyridinu v 160 cm3 ethanolu se přidá při teplotě blízké 20 °C 348 mg tetrahydroboridu sodného. Po 2 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C se přidá 90 tetrahydroboridu sodného. Po asi 1,5 hodiny při téže teplotě se reakční směs zředí 200 cm dichlormethanu a 200 cm3 vody. pH vodné fáze se nastaví na hodnotu asi 5 přidáním asi 13 cm 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po dekantaci se vodná fáze třikrát extrahuje 100 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získají 2 g (4-pyridyl)-{4-chlorfenyl)methanolu ve formě bílého prášku.
Příklad 36
K. roztoku 330 mg [1 -[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin]-3-yl] (3,5-difluorbenzyl)aminu ve 25 cm3 tetrahydrofúranu se přidá při okolní teplotě a pod argonovou atmosférou 24,4 mg 75 % disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá 59 mm3 methylchlorformiátu, načež se směs míchá ještě po dobu 18 hodin za stejných podmínek. K reakční směsi se přidá 0,3 cm3 destilované vody a tetrahydrofuran se odežene v rotační odparce. Získaný zbytek se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografíi na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5. Získá se 328 mg methyl-[l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylH3.5-difluorbenzyl)karbamátu ve formě bezbarvého oleje.
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb δ v ppm)
2,97 (mt:2H),
3,39 (mt:2H),
3,71 (s:3H),
4,24 (s široký: 1H),
4,45 (mfilH),
4,57 (s:2H), od 6,65 do 6,80 (mt:3H), od 7,15 do 7,30 (mt:8H).
Příklad 37 (RS)-N“[l-[(4~chlorfenyl)pyridin-5-y]methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-dif1uorfenyl)methylsulfonamid může být získán způsobem podle příkladu 33, přičemž se vychází z 0,16 g (RS>-5-40CZ 301254 B6 [brom-(4-chlorťenyl)methyl]pyrimidinu, 0,131 g N-azetidin-3-yl-N-(3,5-difIuorfenyl)methansulfonamid-hydrochíoridu v 5 cm3 acetonitrilu, 303 mg uhličitanu draselného a 95 mg jodidu draselného a získá se 26 mg (RS)~N-[ l-[(4-chlorfenyl)pyridin-5-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamidu ve formě žlutého křehkého produktu.
'H-nukíeámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13 δ v ppm)
2,83 (s:3H),
2,91 (mt;2H), ίο 3,57 (mt:2H),
4,31 (s:lH),
4,50 (mt:lH), od 6,75 do 6,90 (mt;3H),
7,29 (s:4H), 8,71 (s:2H),
9,08 (s:lH).
Léčiva podle vynálezu jsou tvořena sloučeninou obecného vzorce I nebo izomerem nebo solí této sloučeniny v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je uvedená sloučenina nebo její izomer nebo sůl sloučena s dalším farmaceuticky přijatelným produktem, který může být inertní nebo fyziologicky účinný. Léčiva podle vynálezu mohou být podána orálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.
Jako pevné kompozice pro orální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (v želatinových kapslích nebo sáčcích) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena pod proudem argonu s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou například škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebe silika. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, mezi které například patří jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barviv, povlakových činidel (dražé) nebo laků.
Jako kapalné kompozice pro orální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou například voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, jako například smačedla, sladidla, zahušťovadla, aromatizující látky nebo stabilizační přísady.
Sterilní kompozice pro parenterální podání mohou být výhodně tvořeny vodnými nebo nevodnými roztoky, suspenzemi nebo emulzemi. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát a další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, izotonizující činidla, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizační přísady. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například aseptizující filtrací, zabudováním do kompozice sterilizačních činidel, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které mohou být rozpuštěny v okamžiku bezprostředně před použitím ve sterilní vodě nebo v libo45 volném j iném steri lním inj ikovatelném prostředí.
Kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky nebo rektálními kapslemi, které kromě účinné látky obsahují ještě pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Kompozice pro topické podání jsou například krémy, lotiony, náplasti, ústní dezinfekční prostředky, nosní kapky nebo aerosoly.
V humánní terapii jsou sloučeniny podle vynálezu obzvláště použitelné pro léčení nebo/a prevenci psychóz včetně schizofrenie, úzkostných stavů, deprese, epilepsie, neurodegenerace,
-41 CZ 301254 B6 cerebrálních a spinocerebrálních poruch, poruch poznání, úrazů lebky, záchvatů paniky, periferní neuropatie, giaukomu, migrény, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorei, Raynaudova syndromu, třesů, kompulso-obsesních poruch, senilní demence, poruch brzlíku, Tourettova syndromu, pozdní dyskineze, bipo lamích poruch, rakoviny, pohybových poruch způsobených léky, distonií, endotoxcmíckých šoků, hemorragických šoků, hypotenze, nespavosti, imunologických onemocnění, roztroušené sklerózy, zvracení, astmatu, poruch chuti k jídlu (boulimie, anorexie), obezity, poruch paměti, při odvykání chronických typů léčení, pri odvykání alkoholu nebo léků (například opiáty, barbituráty, kannabiáty, kokain, amfetamin, phencyclid, halucinogeny a benzodiazepiny), jako analgetika nebo potencializátory analgetického io účinku narkotických a nenarkotických léčiv.
Použité dávky závisí na požadovaném účinku, době léčení a použitém způsobu podání; tyto dávky se obecně pohybují mezi 5 a 1000 mg za den při orálním podání dospělému pacientovi za použití jednotkových dávkových forem pohybujících se mezí 1 a 250 mg účinné látky.
Obecně to bude ošetřující lékař, který stanoví vhodné dávkování na základě věku, tělesné hmotnosti a ostatních osobních faktoru léčeného pacienta.
V následující části popisu budou uvedeny konkrétní příklady farmaceutických kompozic podle vynálezu.
Příklad A
Obvyklou technikou se připraví želatinové kapsle obsahující vždy 50 mg účinné látky, přičemž obsah kapsle má následující složení:
Sloučenina obecného vzorce I 50 mg
Celulóza 18 mg
Laktóza 55 mg
Koloidní silika 1 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 10 mg
Talek 10 mg
Stearát hořečnatý 1 mg.
Příklad B
Obvyklou technikou se připraví tablety obsahující vždy 50 mg účinné látky, přičemž tableta má následující složení:
Sloučenina obecného vzorce I 50 mg
Laktóza 104 mg
Celulóza 40 mg
Polyvidon 10 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 22 mg
Talek 10 mg
Stearát hořečnatý 2 mg
Koloidní silika 2 mg
Směs hydroxymethylcelulozy, glycerínu aoxidu titaničitého v poměru 72:3,5:24,5 v množství dostatečném k získání 1 povlečené tablety mající konečnou hmotnost 245 mg.
Příklad C
Připraví se injikovatelný roztok obsahující 10 mg účinné látky a mající následující složení: Sloučenina obecného vzorce I 10 mg
-42CZ 301254 B6
Kyselina benzoová 80 mg
Benzylalkohol 0,06 ml
Benzoát sodný 80 mg
95% Ethanol 0,4 ml
Hydroxid sodný 24 mg
Propylenglykol 1,6 ml
Voda v množství dostatečném k dosažení objemu 4 ml.
ίο

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    15 1. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I \
    R1 ve kterém
    20 R1 znamená skupinu -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5 nebo -N(R4)-SO2R6,
    R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají buď aromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, nafty lovou skupinu a indeny lovou skupinu, přičemž tyto aromatické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty zvolený25 mi z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, formylovou skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu, -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfanylalkylovou skupinu, alkylsulfíny laiky lovou skupinu, alkylsulfony laiky lovou
    30 skupinu, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující benzofurylovou skupinu, benzothiazoly lovou skupinu, benzothieny lovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, chromannylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofurylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzothienylovou skupinu, furylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, isochromannylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu,
    35 pyrimidylovou skupinu, chinolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroísochinolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8,
    40 -alk-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfanylalkylovou skupinu, alkylsulfíny laiky lovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu,
    R4 znamená skupinu -C(Rn)R12)-Het5 -Het, -(ORn)(Ri2)-Ar, Ar, cykloalkylovou skupinu
    45 nebo norbomylovou skupinu,
    -43CZ 301254 B6
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxy-skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny,
    5 R6 znamená hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxy-skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny,
    R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R7 a io R8 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklickou nasycenou
    3- až 10-člennou heterocyklíckou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a která je případně substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami,
    15 R9 a R10, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, -COOalk, cykloalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, -alk-O-alk, hydroxyalkylovou skupinu nebo také R9 a Rl6 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou 3- až 10-člennou heterocy klíckou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a
    20 která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, -COalk, --COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alk-O-alk nebo -CO-NH2,
    II 7 8
    R znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR R,
    25 -alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny,
    R12 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním
    30 nebo několika halogeny, nebo také R11 a R12 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou cyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a která je případně substi35 tuována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
    Ar znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo indenylovou skupinu, přičemž tyto odlišné skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu,
    40 -COOH, -COOalk, -CONRI3R14, -CO-NH-NR^R16, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, -alk-NRlsR16, -NRISR , alkylthioalkylovou skupinu, formylovou skupinu, CF3, OCF3, Het, -Ό-alk-NH-cykloalkýlovou skupinu, SO2NH2, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, -NHCOalk a NHCOOalk, nebo substituované na 2 přilehlých atomech uhlíku dioxymethylenovou skupinou,
    Het znamená mono- nebo bicyklickou nenasycenou nebo nasycenou 3- až 10-člennou heterocy klíckou skupinu, která případně obsahuje jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxy50 karbonylovou skupinu, oxo-skupinu a hydroxy-skupinu, přičemž dusíkaté heterocykly jsou případně v jejich N-oxidové formě,
    R12 a R13, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R13 a R14 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou
    55 nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom
    -44CZ 301254 B6 zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika alkylovými skupinami,
    R15 a R16, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo
    5 R’5 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocykl ickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami, a io alk znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu, přičemž alky lově a alky lenové skupiny a zbytky a alkoxylové skupiny a zbytky mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, zatímco cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 10 uhlíkových atomů, a optické izomery této sloučeniny a její soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že v obecném vzorci I
    20 Het znamená benzimidazolovou skupinu, benzoxalovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzothiofenovou skupinu, cinnolinovou skupinu, thiofenovou skupinu, chinazolínovou skupinu, chinoxalinovou skupinu, chinolinovou skupinu, pyrazolovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyridinovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolovou skupinu, isochinolovou skupinu, pyrimidinovou skupinu, thiazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou
    25 skupinu, triazolovou skupinu, furanovou skupinu, tetrahydroisochinolínovou skupinu a tetrahydrochinolinovou skupinu, přičemž tyto heterocykly jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxykarbonylovou skupinu, oxo-skupinu, hydroxy-skupinu, OCF3 a CF3.
    30 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že ve sloučenině obecného vzorce I
    R1 znamená skupinu -N(R4)R5 nebo -N(R4)-SO2R6,
    35 R2 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupiny, -CO-alk, kyano-skupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou
    40 skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONRR8. -alk-NR9R10, alkyl sul fanylovou skupinu, alkylsulfínylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu,
    R3 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, ^CO-alk, kyano-skupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR^R8, nebo heteroaromatickou skupinu
    50 zvolenou z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8, alk-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfínylovou skupinu, alkylsulfonylo55 vou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu,
    -45CZ 301254 B6
    R4 znamená skupinu -C(R)(RI2)-Het, -Het, -C(RI1)(R|2)-Ar, Ar nebo norbomylovou skupinu,
    5 R5 znamená atom vodíku, bydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk. -alk-CONR7R8, -alk-NRTR8, alkoxy-skupinu, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu,
    R6 znamená hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8. -alk-NR7R8, alkoxy-skupinu, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu,
    R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R a R8 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklíckou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklíckou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituovaná jednou nebo několika
    15 alkylovými skupinami,
    R9 a R10, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, a Ikylcykloal kýlovou skupinu, -alk-O-alk, nebo hydroxyalkylovou skupinu nebo R9 a R0 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připoutány, mono- nebo
    20 bicyklíckou nasycenou nebo nenasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxo-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu a -CO-NH2,
    R11 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkýlovou skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika halogeny,
    30 R12 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8,
    -alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny, nebo také R11 a R'2 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo
    35 bicyklíckou nasycenou 3- až 10-člennou cyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
    Ar znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž tyto různé skupiny jsou
    40 případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu, -CONR13R14, alkylsulfonylovou skupinu, -alk-NRt5R16, -NRI5R16, CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxy-skupinu a hydroxyalkylovou skupinu, nebo substituovány na 2 přilehlých atomech uhlíku dioxymethylenovou skupinou,
    Het znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující benzimidazolovou skupinu, benzoxazolovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzothiofenovou skupinu, thiofenovou skupinu, chinazolínovou skupinu, chinoxalinovou skupinu, chinolinovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyridinovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolovou skupinu, isochinolinovou
    50 skupinu, pyrimidinovou skupinu, thiazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, furanovou skupinu, tetrahydroisochinolinovou skupinu a tetrahydrochinolinovou skupinu, přičemž tyto heterocyklícké skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxykarbonylovou skupinu, oxo-skupinu, hydroxy-skupinu, OCF3 a CF3,
    -46CZ 301254 B6
    R13 a R14, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R13 a R14 tvoří společné s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mono- nebo bícyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklíckou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo
    5 několika alkylovýmí skupinami,
    Rt5 a R16, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také R15 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bícyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklíckou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom io zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovýmí skupinami, přičemž jsou zahrnuty i optické izomery uvedené sloučeniny a její soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.
    4, Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že ve sloučenině obecného vzorce l
    R1 znamená skupinu -N(R4)-SO2R6,
    R2 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, -CONRR8, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny
    25 zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8 a hydroxyalkylovou skupinu,
    R3 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující
    35 pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8 a hydroxyalkylovou skupinu,
    40 R4 znamená -Het nebo Ar,
    R6 znamená hydroxyalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu,
    R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R7 a R8 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bícyklickou nasycenou
    45 3- až 10-člennou heterocyklíckou skupinu, která popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovýmí skupinami,
    Ar znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž tyto různé skupiny jsou
    50 případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, -CO-alk, kyano, -CONR13R14, -alk-NR15R16, -NRI5R16, CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxy-skupinu a hydroxyalkylovou skupinu,
    -47CZ 301254 B6
    Het znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující benzímidazolovou skupinu, benzoxazolovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzothiofenovou skupinu, thiofenovou skupinu, chinazolinovou skupinu, chinoxalinovou skupinu, chinolinovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyridinovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolovou skupinu, isochinolinovou sku5 pinu, thiazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, furanovou skupinu, tetrahydroisochinolinovou skupinu a tetrahydrochinolinovou skupinu, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, aíkoxykarbonylovou skupinu, oxo-skupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3,
    R13 a Ru, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R13 a R14 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo
    15 několika alkylovými skupinami,
    R15 a R16, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také R15 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 1 Q-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom
    20 zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami, přičemž jsou zahrnuty i optické izomery uvedené sloučeniny a její soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.
    5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že sloučenina obecného vzorce I je zvolena z množiny zahrnující:
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidín-3-yl]-N-(6-chlorpyrid-2-yl)methylsulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyI)methyl]azetidin-3-yl]-N-(6-ethylpyrid-2-yl)methylsulfonamÍd,
    30 N-[ 1 -[bÍs-(4-chIorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-chinol-6-ylmethylsulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-chÍnol-5-ylmethylsulfonamid,
    N-[I-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-isochinol-5-ylmethylsulfonarnid,
    N-[l-[bÍs-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-pyrid-3-yl methyl sulfonamid,
    N-[ 1 -[bis-(4-chlorfenyl)methylJazetidin-3-ylJ-N-( l-oxidpyrid-3-yl)methy Isulfonamid,
    35 N-(1 R,2S,4S)-bicyklo[2,2,l ]hept-2-yl-N-[ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetÍdin-3-yl]methylsulfonamid,
    N-( 1 R,2R,4S)~bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl-N-[ 1 -[bis-(4-chlorfeny l)methyl]azetidin-3-y l]methylsulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid,
    40 N-[ 1 -[bis-(4-chlorfeny l)methyl]azetidin-3-y l]-N-(thiazol-2-yI)methy Isulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3_yl]-N-(3-methoxyfenyl)methylsulfonamid,
    N-[ 1—[bis—(4—ch lorfenyl)methy l]azetid i n-3-yl J-N-(3-hydroxy feny l)methy Isulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chIorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxymethylfenyl)methylsulfonamid, ethyl-N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidÍn-3-yl]-N-(methylsulfonyl)-3-aminobenzoát,
    45 N-[ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-( 1 -isobuty lpiperid™4-yl)methy Isulfonamid,
    N-benzy l-N-[ 1 -[bis-(4-chlorfeny ljmethy 1 ] azet idin—3—y ljamin,
    -48CZ 301254 B6
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-<lifluorbenzyl)amin,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidÍn-3-yI]-N-(3,5-difluorbenzyI)methylsuIfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-3-y Imethy l)methylsulfonamid,
    N-[l-[biH4-fluorfenyl)methyl]azetidÍn-3-yl]-N-(3,5“difluorfenyl)methylsulfonamid,
    5 (RS)-N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid-3-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (R)-N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid-3-ylmethyl]azetidÍn-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (Sý-N-[ 1 -[(4-ch lorfenyl)pyrid-3-y Imethy Ijazetidin—3—yl]—N—(3,5-difluorfeny l)methyísulfonio amid, (RS)-N4l-[(4-chlorfenyl)pyrid-4-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-<lifluorfenyl)methylsulfonamid, (R)-N-[ 1 -[(4-chlorfeny l)pyrid-4-ylmethyl]azetidin-3-yl j-N-(3.5-difluorfenyl)methylsulfonamid,
    15 (S)-N-[ 1-[(4-chlorfeny l)pyrid-A-y lmethyl]azetidin-3-y l]-N-(3.5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (RS)-N-[ 1 -[(4-chlorfeny l)pyrimidin-5-y Imethy l]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methy 1sulfonamid, (R) -N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrimidin-5-ylmethyl]azetidín-3-yl]-N-(3,5~dÍfluorfenyl)methyI20 sulfonamid, (S) -N-[l-[(4-chlorfeny l)pyrimidin-5-ylmethyl]azetidin-3-y!]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl3-N-(3,5-difluorfenyl)benzyIsulfonamid, přičemž jsou zahrnuty i optické izomery těchto sloučenin a jejich soli s farmaceuticky přijatel25 nými minerálními nebo organickými kyselinami.
    6. Sloučenina obecného vzorce I
    R1 ve kterém
    R' znamená skupinu -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5 nebo -N(R4)-SO2R6,
    R2 a R’, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají buď aromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu a indenylovou skupinu, přičemž tyto aroma35 tické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, formy lovou skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu, -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkyIsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou
    40 skupinu, alkylsulfanylalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou
    -49CZ 301254 B6 skupinu, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující benzofurylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, chromannylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofurylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzothienylovou skupinu, furylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, iso5 chromannylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimídylovou skupinu, chinolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyIovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyII) skupinu, kyano-skupinu, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NRV, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfanylalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu,
    15 R4 znamená skupinu -C(Ru)Rl2)-Het, -Het, -(CRH)(R12)-Ar, Ar, cykloalkylovou skupinu nebo norbomylovou skupinu,
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxy-skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu případně
    20 substituovanou jedním nebo několika halogeny,
    R6 znamená hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONRR8, -alk-NR7R8, alkoxy-skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, ~CH2Het nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny,
    R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R7 a R8 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a která je případně substituovaná jednou nebo
    30 několika alkylovými skupinami,
    R9 a RJ0, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, -COOalk, cykloalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, -alk-O-alk, hydroxyalkylovou skupinu nebo také R9 a R10 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří mono- nebo
    35 bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alk-O-alk nebo -CO-NH2,
    R11 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny,
    45 R12 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8,
    -atk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny, nebo také R11 a R12 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo
    50 bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou cyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
    Ar znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo indenylovou skupinu, přičemž tyto
    55 odlišné skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými
    -50CZ 301254 B6 z množiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu, -COOH, -COOalk, -CONR13R‘, -CO-NH-NRI5R16, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, -alk-NRKR16, -NRi5R!6, al kylth i oal kýlovou skupinu, formylovou skupinu, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cykloalkýlovou skupinu, SO2NH2,
    5 hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, -NHCOalk a NHCOOalk, nebo substituované na
    2 přilehlých atomech uhlíku dioxymethylenovou skupinou,
    Het znamená mono- nebo bicyklickou nenasycenou nebo nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případné obsahuje jeden nebo několik heteroatomů zvolených z ίπποι o žiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxykarbonylovou skupinu, oxo-skupinu a hydroxy-skupinu, přičemž dusíkaté heterocykly jsou případně v jejich N-oxidové formě,
    15 R12 a R13, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo
    R13 a R14 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika alkylovými skupinami,
    R13 a Rlů, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R13 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo
    25 několika alkylovými skupinami, a alk znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu, přičemž alky love a alky lenové skupiny a zbytky a alkoxylové skupiny a zbytky mají přímý nebo
    30 rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů, zatímco cykloalkylové skupiny obsahují
  3. 3 až 10 uhlíkových atomů, a optické izomery této sloučeniny a její soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 znamenají fenylové skupiny, R1 znamená skupinu -N(R4)SO2R6, kde R4 znamená fenylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu.
    40 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, ve které Het znamená benzimidazolovou skupinu, benzoxalovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzothiofenovou skupinu, cinnolinovou skupinu, thíofenovou skupinu, chinazolinovou skupinu, chinoxalinovou skupinu, chinolinovou skupinu, pyrazolovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyridinovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolovou skupinu, isochinolovou skupinu, pyrimídinovou skupinu, thiazolovou skupi45 nu, thiadiazolovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, triazolovou skupinu, furanovou skupinu, tetrahydroisochinolinovou skupinu a tetrahydrochinolinovou skupinu, přičemž tyto heterocykly jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxykarbonylovou skupinu, oxo-skupinu, hydroxy-skupinu, OCF3 a CF3.
    8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, ve které R1 znamená skupinu -N(R4)R5 nebo -N(R4)-SO2R6,
    R2 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluor-51 CZ 301254 B6 methylovou skupinu, trifluonnethoxy-skupiny, -CO-alk, kyano-skupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovou skupinu a-alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substi5 tuenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu,
    R3 znamená buď fěnylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo někoio lika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu, -CONRR8, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované substi15 tuenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxv-skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8, alk-NR9R10, alkylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu,
    R4 znamená skupinu -C(RHXRt2)-Het, -Het, -C(RU)(R12)-Ar, Ar nebo norbomylovou
    20 skupinu,
    R znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR R, -alk-NR7R8, alkoxy-skupinu, -ClfAr, -CH2Het nebo alkylovou skupinu,
    25 R6 znamená hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, -CH2Ar, -CH2Het nebo alkylovou skupinu,
    R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R7 a R8 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou
    30 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami,
    R9 a R10, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylo35 vou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, -alk-O-alk, nebo hydroxyalkylovou skupinu nebo R9 a R10 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připoutány, mono- nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou
    40 skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxo-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu a -CO-NH2,
    R11 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu, Ar, Het, -C H2Ar, ~CH2Het nebo alkylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika halogeny,
    R12 znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika halogeny,
    50 nebo také R11 a R12 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou cyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
    -52CZ 301254 B6
    Ar znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž tyto různé skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, -CO-alk, kyano-skupinu, -CONR|3R14, alkylsulfonylovou skupinu, -alk-NRi5R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxy-skupinu a
  4. 5 hydroxyalkylovou skupinu, nebo substituovány na 2 přilehlých atomech uhlíku dioxymethylenovou skupinou,
    Het znamená heterocykličkou skupinu zvolenou z množiny zahrnující benzimidazolovou skupinu, benzoxalovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzothiofenovou skupinu, cinnolinovou io skupinu, thiofenovou skupinu, chinazolinovou skupinu, chinoxalinovou skupinu, chinolinovou skupinu, pyrazolovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyridinovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolovou skupinu, isochinolovou skupinu, pyrimidinovou skupinu, thiazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, triazolovou skupinu, furanovou skupinu, tetrahydroisochinolinovou skupinu a tetrahydrochinolinovou skupinu, přičemž tyto
    15 heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxykarbonylovou skupinu, oxo-skupinu, hydroxy-skupinu, OCF3 a CF3,
    R13 a R14, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo
    20 R13 a R14 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
    25 R13 a R16, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také R15 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-ělennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami, a optické izomery této sloučeniny a její soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 znamenají fenylové skupiny, R1
    35 znamená skupinu -N(R4)SO2R6, kde R4 znamená fenylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu.
  5. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, ve které R1 znamená skupinu -N(R4)-SO2R6,
    40 R2 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovou skupinu a -alk-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, při45 čemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -ČONR7R8 a hydroxyalkylovou skupinu,
    R3 znamená buď fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo
    50 několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovou skupinu a -a!k-NR7R8, nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a thienylovou skupinu, přičemž tyto heteroaromatické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované
    -53CZ 301254 B6 substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, -CONR7R8 a hydroxyalkylovou skupinu,
    5 R4 znamená -Het nebo Ar,
    Ró znamená hydroxyalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu,
    R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R7 a io R8 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou
    3- až 10-clennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
    15 Ar znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž tyto různé skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, -CO-alk, kyano, -CONR13R14, -a!k-NRl5Rl , -NRiSR16, CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxy-skupinu a hydroxyalkylovou skupinu,
    20 Het znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující benzimidazolovou skupinu, benzoxalovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzothiofenovou skupinu, thiofenovou skupinu, chinazolinovou skupinu, chinoxalinovou skupinu, chinolinovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyridinovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolovou skupinu, isochinolovou skupinu, thiazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, furanovou skupinu, tetrahydroisochinolinovou
    25 skupinu a tetrahydrochinolinovou skupinu, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, halogen, alkoxykarbonylovou skupinu, oxo-skupinu, hydroxy-skupinu, OCF3aCF3,
    30 R13 a R14, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo
    R13 a R14 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami,
    R15 a R16, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také R15 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mono- nebo bicyklickou nasycenou 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík a která je případně substituována jednou nebo
    40 několika alkylovými skupinami, a optické izomery této sloučeniny a její soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami,
    45 s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 znamenají feny love skupiny, R1 znamená skupinu -N(R4)SO2R6, kde R4 znamená fenylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu.
  6. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6 zvolená z množiny zahrnující:
    50 N-[l-[bis~(4“chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(6-chlorpyrid-2-yl)methylsulfonamid, N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(6-^thylpyrid-2-yl)methylsulfonamid, N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-chinol-ó-ylmethylsulfonamid, N-[I-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-chinol_5-ylmethylsulfonamÍd,
    -54CZ 301254 B6
    N-[l-[bis-(4-chlorfcnyl)mcthyl|azctidin-3-yl]-N-Ísochinol-5-ylmethylsulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-pyrid-3-ylmethylsulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(l-oxidpyrid-3-yl)methylsulfonamid,
    N-( 1 R,2S,4S)Aicyklo[2,2J]hept-2-yl-N-[ l-[bisA4-ehlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]methyl5 sulfonamid,
    N-( 1 R,2R,4S)-bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl-N-[ l-[bis-(4_chIorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]methylsulfonamid,
    N-[l-[bís-(4-Ohlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(thiazol-2-yl)methylsulfonamid,
    10 N-[ 1 -[b i s-(4-chlorfeny l)methyl]azetidin-3-y l]-N-(3-methoxy feny l)methyl sulfonamid,
    N-[I-[bís-(4-<hlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxyfenyl)methylsulfonamid, N-[l“[bis~(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yI]-N-(3-hydroxymethylfenyl)methylsulfonamid) ethyl-N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(methylsulfonyl)-3-aminobenzoát, N-[l-[bis~(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(l-isobutylpiperid-4-yl)methylsulfonamid,
    15 N-benzyl-N-[ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]amin,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorbenzyl)amin,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-'dÍfluorbenzyl)methylsuIfonamid,
    N-[l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidm-3-yl]-N-(pyríd-3-ylmethyl)methylsulfonarnid,
    N-[ 1-[ bis-(4~ťluorfeny l)methy I Jazetidin-3-y l]-N-(3,5-difluorfeny l)methylsulfonamid,
    20 (RS)-N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid-3-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-diťluorťenyl)methylsulfonamid, (R) -N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid-3-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-dÍťluorfenyl)methyl$ulfonamid, (S) -N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid-3-ylmethyl]azetÍdin-3-yl]-N-{3,5-difIuorfenyl)methyIsulfon25 amid, (RS)-N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid—l-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (R)-N-[ 1 -[(4-chlorfenyl)pyrid-4-y lmethyl]azetidin-3-y l]—N—(3,5-difluorfeny l)methylsulfonamid,
    30 (S)-N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrid-4-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3í5-difluorfenyl)methylsulfonamid, (RS)-N-[l-[(4-ehlorfenyl)pyrimidin-5-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-<iifluorfenyl)methylsulfonamid, (R) -N-[l-[(4-chlorfenyl)pyrimidin-5“ylmethyl]azetidin-3-yl]-N43,5-difluorfenyl)methyI35 sulfonamid, (S) -N_[l-[(4-chlorfenyl)pyrimidin-5-ylmethyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluorfenyl)methyIsulfonamid,
    N-[l-[bis-(4-s:hlorfenyl)methyI]azetidin-3-yl]”N-{3,5~difluorfenyl)benzyIsulfonamid, a optické izomery těchto sloučenin a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo
    40 organickými kyselinami.
    -55CZ 301254 B6
  7. 11. N-[ l-[Bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-dífluorfenyl)methylsulfonamid, jeho optické izomery a jeho soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.
    5
  8. 12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R1 znamená skupinu -N(RJ)R5, kde R5 znamená atom vodíku a R4 znamená skupinu -<R,IRI2-Ar nebo -CR R12-Het, a R12 znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát Rb-COR1ve kterém R11 má významy uvedené v nároku 6, s derivátem obecného vzorce io přičemž Rb znamená skupinu Ar nebo Het a R2, R3, R1', Ar a Het mají významy uvedené v nároku 6, načež se produkt izoluje a případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  9. 13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R1 znamená skupinu -N(R4)-CO-R5, kde R4 znamená skupinu -C(RI!(RI2-Het nebo ^C(R,1)(R12)-Ar a R12
    15 znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát Hal-COR5 s derivátem obecného vzorce přičemž Hal znamená atom halogenu, Rb znamená skupinu Ar nebo Het a R2, R3, R5, R, Ar a Het mají významy uvedené v nároku 6, načež se produkt izoluje a případně převede na farma20 ceuticky přijatelnou sůl.
  10. 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R1 znamená skupinu -N(R4)-SO2R6, kde R4 znamená skupinu -C(RH)(RI2)-Ar nebo -C(Rll)(R12)-Het a R 2 znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se uvede v reakcí derivát Hal-SO2R6
    25 s derivátem obecného vzorce přičemž R2, R3, R11, R3 mají významy uvedené v nároku 6, Hal znamená atom halogenu a Rb znamená Ar nebo Het, načež se produkt izoluje a případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
    -56CZ 301254 B6
  11. 15, Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R1 znamená skupinu -N(R4)R5, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát R5(R4)NH s derivátem obecného vzorce to přičemž R2, R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 6, načež se produkt izoluje a případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl
  12. 16. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -N(R4)SO2R6, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát Hal-SO2R6 s derivátem obecného vzorce »’A
    N
    NH
    I přičemž R2, R3, R4 a R6 mají významy uvedené v nároku 6 a Hal znamená atom halogenu, načež se produkt izoluje a případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  13. 17. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R1 znamená skupinu -N(R4)COR5, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát Hal-COR6 s derivátem obecného vzorce
    NH přičemž R2, R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 6 a Hal znamená atom halogenu, načež 20 se produkt izoluje a případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  14. 18. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R* znamená skupinu -N(R4}-SO2-R6, R4 znamená skupinu Het nebo Ar, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát Rd-NH-SCb-R6 s derivátem obecného vzorce nebo
    -57CL 301254 B6
    R2
    R3 A
    NX)Ms přičemž Rd znamená skupinu Ar nebo Het, R2, R3 a R6 mají významy uvedené v nároku 6 a Ms znamená methylsulfonyloxy-skupinu, načež se produkt izoluje a případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  15. 19. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, v y z n a č e n ý t í m , že se uvede v reakci derivát R2-CHBr-R3 s derivátem obecného vzorce
    HNI—x
    R1 přičemž R1, R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 6, načež se produkt izoluje a případně io převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  16. 20. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R1 znamená skupinu -N(R4ý-SO2-RĎ, kde R4 znamená piperid-4-y lovou skupinu substituovanou na dusíku alkylovou skupinou, vyznačený tím, že se alkyluje odpovídající sloučenina obecného
    15 vzorce I, ve které R1 znamená skupinu-N(R4}-SO2R6, kde R4 znamená piperid-A-ylovou skupinu, načež se produkt izoluje a případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  17. 21. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R1 znamená skupinu -N(R4)-SO2R6, kde R4 znamená fenylovou skupinu substituovanou pyrrolid-l-ylovou
    20 skupinou, vyznačený tím, že se uvede v reakci pyrrolidin sodpovídající sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -N(R4)SO2R6, kde R4 znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, načež se produkt izoluje a případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
CZ20022923A 2000-03-03 2001-03-01 Farmaceutické kompozice obsahující deriváty azetidinu, nové deriváty azetidinu a jejich príprava CZ301254B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002776A FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301254B6 true CZ301254B6 (cs) 2009-12-23

Family

ID=8847706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022923A CZ301254B6 (cs) 2000-03-03 2001-03-01 Farmaceutické kompozice obsahující deriváty azetidinu, nové deriváty azetidinu a jejich príprava

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1263722B1 (cs)
JP (1) JP4883867B2 (cs)
KR (1) KR100819572B1 (cs)
CN (1) CN100386314C (cs)
AT (1) ATE478841T1 (cs)
AU (1) AU780880B2 (cs)
BG (1) BG66001B1 (cs)
BR (1) BR0108893B1 (cs)
CA (1) CA2400141C (cs)
CY (1) CY1111071T1 (cs)
CZ (1) CZ301254B6 (cs)
DE (1) DE60142891D1 (cs)
DK (1) DK1263722T3 (cs)
DZ (1) DZ3312A1 (cs)
EA (1) EA007109B1 (cs)
EE (1) EE05103B1 (cs)
ES (1) ES2351276T3 (cs)
FR (1) FR2805817B1 (cs)
HR (1) HRP20020712B1 (cs)
HU (1) HUP0400636A3 (cs)
IL (2) IL151321A0 (cs)
MA (1) MA26880A1 (cs)
ME (1) MEP9509A (cs)
MX (1) MXPA02008349A (cs)
NO (1) NO324524B1 (cs)
NZ (1) NZ521077A (cs)
OA (1) OA12222A (cs)
PL (1) PL208021B1 (cs)
PT (1) PT1263722E (cs)
SI (1) SI1263722T1 (cs)
SK (1) SK287445B6 (cs)
TW (1) TWI304399B (cs)
UA (1) UA73554C2 (cs)
WO (1) WO2001064634A1 (cs)
YU (1) YU66002A (cs)
ZA (1) ZA200206912B (cs)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1487436A4 (en) 2002-03-08 2009-06-03 Signal Pharm Inc POLYTHERAPY FOR TREATING, PREVENTING OR MANAGING PROLIFERATIVE DISORDERS AND CANCERS
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
MXPA05007114A (es) 2003-01-02 2005-08-26 Hoffmann La Roche Nuevos agonistas inversos del receptor cb1.
MXPA05007115A (es) 2003-01-02 2005-11-16 Hoffmann La Roche Nuevos agonistas inversos del receptor cb 1.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004078744A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
MXPA05011472A (es) * 2003-05-01 2005-12-12 Vernalis Res Ltd Uso de derivados de azetidincarboxamida en terapia.
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
UA83230C2 (ru) 2003-06-11 2008-06-25 Мерк Энд Ко., Инк. Замещенные производные 3-алкил- и 3-алкенилазетидинов
RU2344132C2 (ru) 2003-06-20 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
WO2005058887A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
FR2876688B1 (fr) * 2004-10-14 2007-03-16 Aventis Pharma Sa Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine
FR2876689B1 (fr) 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
CN101048382B (zh) 2004-10-27 2010-05-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吲哚或苯并咪唑衍生物
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
BRPI0609685A2 (pt) 2005-04-06 2010-04-20 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de cb1, e utilização dos mesmos
AU2006253312B2 (en) 2005-05-30 2011-08-18 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2925050B1 (fr) * 2007-12-14 2010-01-08 Sanofi Aventis Nouveau procede de preparation de derives d'azetidine
FR2930941B1 (fr) * 2008-05-06 2010-06-18 Sanofi Aventis Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
SI2234966T1 (sl) * 2007-12-18 2014-01-31 Sanofi Derivati azetidinov, njihova priprava in njihova terapevtska uporaba
FR2928149B1 (fr) 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2350010B1 (en) 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES
FR2946650B1 (fr) * 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2901114T3 (es) 2014-08-29 2022-03-21 Tes Pharma S R L Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa
KR20190065312A (ko) 2016-10-14 2019-06-11 테스 파마 에스.알.엘. 알파-아미노-베타-카복시뮤콘산 세미알데하이드 데카복실라제의 저해제
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2020104456A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Tes Pharma S.R.L INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2022040070A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
EP0406112A1 (fr) * 1989-06-29 1991-01-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
WO1997001556A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
WO1999001451A1 (en) * 1997-07-04 1999-01-14 Pfizer Limited Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
CA2166975C (en) * 1993-07-16 2005-04-05 Mark G. Bock Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
EP0406112A1 (fr) * 1989-06-29 1991-01-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
WO1997001556A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
WO1999001451A1 (en) * 1997-07-04 1999-01-14 Pfizer Limited Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK1263722T3 (da) 2011-01-03
PT1263722E (pt) 2010-11-23
DZ3312A1 (fr) 2001-09-07
NO20024177L (no) 2002-10-29
CY1111071T1 (el) 2015-06-11
EE200200485A (et) 2004-02-16
HRP20020712A2 (en) 2005-10-31
EP1263722B1 (fr) 2010-08-25
PL365046A1 (en) 2004-12-27
ATE478841T1 (de) 2010-09-15
EE05103B1 (et) 2008-12-15
BR0108893A (pt) 2002-11-05
IL151321A0 (en) 2003-04-10
BR0108893B1 (pt) 2013-06-04
TWI304399B (en) 2008-12-21
MA26880A1 (fr) 2004-12-20
EA007109B1 (ru) 2006-06-30
CA2400141A1 (fr) 2001-09-07
KR20020075469A (ko) 2002-10-04
CA2400141C (fr) 2012-02-21
SK12432002A3 (sk) 2003-06-03
SI1263722T1 (sl) 2010-12-31
AU3752701A (en) 2001-09-12
HRP20020712B1 (hr) 2012-11-30
JP4883867B2 (ja) 2012-02-22
FR2805817B1 (fr) 2002-04-26
MEP9509A (en) 2011-12-20
IL151321A (en) 2008-11-03
KR100819572B1 (ko) 2008-04-04
AU780880B2 (en) 2005-04-21
UA73554C2 (en) 2005-08-15
OA12222A (fr) 2006-05-10
HUP0400636A3 (en) 2004-09-28
MXPA02008349A (es) 2002-12-13
CN100386314C (zh) 2008-05-07
EA200200938A1 (ru) 2003-02-27
ZA200206912B (en) 2003-11-03
WO2001064634A1 (fr) 2001-09-07
PL208021B1 (pl) 2011-03-31
NO20024177D0 (no) 2002-09-02
EP1263722A1 (fr) 2002-12-11
NZ521077A (en) 2004-09-24
BG107058A (bg) 2003-07-31
DE60142891D1 (de) 2010-10-07
HUP0400636A2 (hu) 2004-06-28
SK287445B6 (sk) 2010-10-07
NO324524B1 (no) 2007-11-12
JP2003525270A (ja) 2003-08-26
FR2805817A1 (fr) 2001-09-07
CN1418192A (zh) 2003-05-14
BG66001B1 (bg) 2010-09-30
ES2351276T3 (es) 2011-02-02
YU66002A (sh) 2005-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301254B6 (cs) Farmaceutické kompozice obsahující deriváty azetidinu, nové deriváty azetidinu a jejich príprava
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US7132414B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
KR100813740B1 (ko) 3-아미노아제티딘 유도체, 신규 유도체 및 이의 제조방법
TWI230153B (en) Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ2001883A3 (en) Azetidine derivatives, process of their preparation and medicaments in which they are comprised

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150301