EA007109B1 - Фармацевтические композиции, содержащие производные азетидина, новые производные азетидина и их получение - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие производные азетидина, новые производные азетидина и их получение Download PDF

Info

Publication number
EA007109B1
EA007109B1 EA200200938A EA200200938A EA007109B1 EA 007109 B1 EA007109 B1 EA 007109B1 EA 200200938 A EA200200938 A EA 200200938A EA 200200938 A EA200200938 A EA 200200938A EA 007109 B1 EA007109 B1 EA 007109B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chlorophenyl
azetidin
methyl
bis
methylsulfonamide
Prior art date
Application number
EA200200938A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200938A1 (ru
Inventor
Даниель Ашар
Эрве Бушар
Жан Букерель
Брюно Филош
Серж Гризони
Огюстэн Иттэнжер
Майкл Майерс
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200200938A1 publication Critical patent/EA200200938A1/ru
Publication of EA007109B1 publication Critical patent/EA007109B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулыв которой Rобозначает радикал -N(R)R, -N(R)-CO-R, -N(R)-SOR, или одну из его фармацевтически приемлемых солей, к новым производным формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и их получению.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы «2 или одну из его фармацевтически приемлемых солей, к новым производным формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и их получению.
Соединение формулы I, у которого К2 и К3 являются фенильными радикалами, Κι обозначает радикал -Ν(Κ4)Ο2Κ6, Κ обозначает фенильный радикал и К6 обозначает метильный радикал, описано как промежуточный продукт синтеза в патенте ШО 99/01451. Другие соединения и фармацевтически приемлемые соли являются новыми и как таковые составляют часть изобретения.
В формуле I Κ1 обозначает радикал -Ν(Κ4)Κ5, -Ν(Κ4)-ϋΟ-Κ5, -Ν(Κ4)-8Ο2Κ6;
Κ2 и Κ3, одинаковые или разные, обозначают либо фенил, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими галогенами; либо гетероароматический радикал, выбранный из следующих циклов: пиридил, пиримидил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном;
К4 обозначает радикал -С(К11)(К12)-Не!, Не!, -С(К11)(К12)-Аг, Аг, циклоалкил или норборнил;
К5 обозначает атом водорода или радикал алкокси или алкил, возможно замещенный одним или несколькими галогенами;
К6 обозначает алкил или радикал ΝΗΟΟΟΟ^^^;
Κ11 обозначает атом водорода;
Κ12 обозначает атом водорода;
Аг обозначает фенил, который может быть замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, алкил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил;
Не! обозначает хинолин, пиридин, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, 1,1диоксо-1Н-1Х6-бензо[б]изотиазолил, причем эти гетероциклы могут быть замещены одним или несколькими алкилами, галогенами или оксогруппами;
причем алкильные радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул имеют прямую или разветвленную цепь и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода.
В приведенных и последующих определениях, если не оговорено особо, алкильные радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул имеют прямую или разветвленную цепь и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода.
Из алкильных радикалов можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил. Из радикалов алкокси можно назвать радикалы метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси.
Из циклоалкильных радикалов можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогек сил.
Термин галоген подразумевает хлор, фтор, бром и йод.
Из гетероциклических радикалов, обозначаемых Не!, можно назвать следующие гетероциклы: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, циннолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пиррол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пи перазин, триазол, фуран, тетрагидроизохинолин и тетрагидрохинолин, которые могут быть замещены одним или несколькими из следующих заместителей: алкил, алкокси, галоген, алкоксикарбонил, оксо, гидрокси, ОСР3 или СР3.
Соединения формулы I могут быть в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти оптические изомеры и их смеси также составляют часть изобретения.
Преимущественно соединения формулы I представляют собой такие соединения, для которых
Κ1 обозначает радикал -Ν(Κ4)-8Ο2Κ6,
Κ2 и Κ3, одинаковые или разные, обозначают либо фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, либо гетероароматический радикал, выбранный из пиридильного, пиримидильного циклов, причем эти гетероароматические радикалы могут быть незамещенными или замещенными галогеном;
К4 обозначает радикал -С(К11)(К12)-Не!, -Не!, -С(К11)(К12)-Аг, Аг, циклоалкил или норборнил;
К6 обозначает алкил или радикал Ν№ΟΟ^№3)3;
Κ11 обозначает атом водорода;
Κ12 обозначает атом водорода;
- 1 007109
Аг обозначает фенил, который может быть замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, алкил, алкокси, гидрокси или гидроксиалкил;
Не! обозначает хинолин, пиридин, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, причем эти гетероциклы могут быть замещены одним или несколькими алкилами, галогенами или оксогруппами;
причем алкильные радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул имеют прямую или разветвленную цепь и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода.
Из предпочтительных соединений могут быть названы следующие соединения:
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(6-хлорпирид-2-ил)метилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(6-этилпирид-2-ил)метилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-хинол-6-илметилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-хинол-5-илметилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-изохинол-5-илметилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-пирид-3-илметилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(1-оксидпирид-3-ил)метилсульфонамид, №(1К,28,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамид, №(1К,2К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(тиазол-2-ил)метилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(3-метоксифенил)метилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(3-гидроксифенил)метилсульфонамид,
И-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(3-гидроксиметилфенил)метилсульфонамид, этиловый эфир Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(метилсульфонил)-3-аминобензойной кислоты, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-изобутил-пиперид-4-ил)метилсульфонамид, №бензил-№{1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}амин, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторбензил)амин, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторбензил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(пирид-3-илметил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К8)-№{1-[(4-хлорфенил)пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К)-№{1-[(4-хлорфенил)пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (8)-№{1-[(4-хлорфенил)пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К8)-№{1-[(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К)-№{1-[(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (8)-№{1-[(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К.8)-№{1-[(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К)-№{1-[(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (8)-№{1-[бис(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)бензилсульфонамид, их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I, у которых К! является радикалом -Ν(Κ4)Κ5, где К5 обозначает атом водорода, -^К4)-СО-К5 или -Ν(Κ4)-8Θ2Κ6, К4 обозначает радикал С(Кц)(К12)-Аг или -С(Кц)(К12)-Не! и К12 обозначает атом водорода, могут быть получены по следующей реакционной схеме:
- 2 007109
СО1%
В приведенных формулах К2, К3, Кб и Кп имеют те же значения, что и в формуле I, КЬ обозначает радикал Аг или Не!, Аг и Не! имеют те же значения, что и в формуле I, и На1 обозначает атом галогена, преимущественно хлор или бром.
Стадию а обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, хлороформ) при температуре в пределах от 15 до 30°С в присутствии основания такого как триалкиламин (например, триэтиламин, дипропилэтиламин) или в пиридине при температуре от 0 до 30°С.
Стадию Ь проводят преимущественно в метаноле в автоклаве при температуре в пределах от 50 до 70°С.
Стадию с обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан) в присутствии триацетоксиборогидрида натрия и уксусной кислоты при температуре, близкой к 20°С.
Стадии 4 и е обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, хлороформ) в присутствии амина, такого как триалкиламин (например, триэтиламин) при температуре от 5 до 20°С.
Производные КЬ-СОК11 являются промышленными продуктами или могут быть получены по методам, описанным в К.С. Ьагоск, Сотргейепыуе Огдатс ТгшъГогтаПопш УСН е41!ог.
Производные На1-8О2К6 являются промышленными продуктами или могут быть получены галогенированием соответствующих сульфоновых кислот, в частности, ΐη ы!и в присутствии хлорсульфонилизоцианата и спирта в галогенсодержащем растворителе (например, дихлорметане, хлороформе).
Производные На1-СО-К5 являются промышленными продуктами или могут быть получены галогенированием соответствующих карбоновых кислот, в частности ΐη ы!и в присутствии тионилхлорида в галогенсодержащем растворителе (например, дихлорметане, хлороформе).
Азетидинолы 1 могут быть получены с применением или адаптацией методов, описанных Ка1п1/ку А.К. с соавт. I. Не!егосус1. Сйет., 271 (1994) или Нате Р.К., I. Огд. Сйет., 61, 5453 (1996), и в примерах. Работу обычно ведут по следующей схеме реакции:
- 3 007109
«2
А
ГИДРОКСИЛАМИН
в формулах которой В2 и В3 имеют те же значения, что и в формуле I, а На1 обозначает атом хлора или брома.
В стадии А работают преимущественно в инертном растворителе, таком как алифатический С1-С4спирт (например, метанол, этанол), возможно в присутствии гидроксида щелочного металла, при температуре кипения реакционной среды.
В стадии В восстановление обычно проводят с использованием гидрида лития и алюминия в тетрагидрофуране при температуре кипения реакционной среды.
В стадии С работают преимущественно в инертном растворителе, таком как алифатический С1-С4спирт (например, этанол, метанол), в присутствии гидрокарбоната натрия при температуре в пределах от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
В стадии Э работают по методу, описанному ОгЕаг М. с соавт. в I. Меб. СИет., 885 (1973). Приготовляют магнийорганическое соединение из бромпроизводного и затем в реакцию вводят нитрил в эфире, таком как диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды. После гидролиза спиртом промежуточный имин восстанавливают ίη зйи борогидридом натрия при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Производные В2-СО-В3 являются промышленными продуктами или могут быть получены с применением или адаптацией методов, описанных Кипбег Ν.Ο. с соавт., I. СИет. 8ос. Регкт Тгапз 1, 2815 (1997); Могепо-Маггаз М., Еиг. I. Меб. СИет., 23 (5) 477 (1988); 8ктпег с соавт., I. Меб. СИет., 14 (6) 546 (1971); Нигп Ν.Κ., Те!г. Ьей., 36 (52) 9453 (1995); МЕЭ1С1 А. с соавт., ТеЕ. Ье«., 24 (28) 2901 (1983); Втееке Β.Ό. с соавт., I. Огд. СИет., 62 (20) 6921 (1997); КпаЬе I. с соавт., АгсИ, РИагт., 306 (9) 648 (1973); Сопзопп В. с соавт., I. СИет. 8ос. Регкт Тгапз 1, 1989 (1996); ЕВ-96-2481 и 1Р-94-261393.
Производные В3Вг являются промышленными продуктами или могут быть получены с применением или адаптацией методов, описанных Вгапбзта Е. 8уп1И. Сотт., 20 (11) 1967 с соавт., 3153 (1990); ЕетаЕе М. с соавт., 8уп1И. Сотт., 24 (1) 95 (1994); Ооба Н. с соавт., 8уп1Иез1з, 9, 849 (1992); Ваиег1е Р. с соавт., I. СИет. 8ос. Регкт Тгапз 2, 489 (1993).
Производные Β3ΕΝ являются промышленными продуктами или могут быть получены с применением или адаптацией методов, описанных Воиуззои Р. с соавт., I. НеТ СИет., 29 (4) 895 (1992); 8и/ик1 Ν. с соавт., I. СИет. 8ос. СИет. Сотт., 1523 (1984); МагЬигд 8. с соавт., I. НеТ СИет., 17, 1333 (1980); Регсес V. с соавт., I. Огд. СИет., 60 (21) 6895 (1995).
Соединения формулы I, у которых В1 является радикалом -Ν(Β4)Β5, могут быть получены по следующей схеме реакции:
в формулах которой В2, В3 В4 и В5 имеют те же значения, что и в формуле I.
Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан), в присутствии триацетоксиборогидрида натрия и уксусной кислоты при температуре близкой к 20°С.
Соединения Н№(В4)В5 являются промышленными продуктами или могут быть получены в соответствии с классическими, известными специалистам методами или с применением или адаптацией мето
- 4 007109 дов, описанных Рагк К.К., 1. Огд. Скет., 60 (19) 6202 (1995); Ка11г А. 1. Мед. Скет., 12 (3) 473 (1969); 8агдез К., I. Огд. Скет., 40 (9) 1216 (1975); /аидд Н.Е., I. Огд. Скет., 33 (5) 2167 (1968); Мед. Скет., 10, 128 (1967); I. Ат. Скет. 8ос, 2244 (1955); Скет. Вег., 106, 2890 (1973); Скет. Ркагт Ви11., 16 (10) 1953 (1968); Ви11. 8ое. Скхт. Рг., 835 (1962).
Азетидиноны 2 могут быть получены окислением соответствующих азетидинолов преимущественно в диметилсульфоксиде с помощью комплекса пиридинсульфотриоксид при температуре близкой к 20°С или с помощью диметилсульфоксида в присутствии оксалилхлорида и триэтиламина при температуре от -70 до -50°С.
Соединения формулы I, у которых Κι является радикалом -Ν(Ι<4)Ο)ΙΕ или -Ν(Κ4)8Ο2Κ6 могут быть получены по следующей схеме реакции:
В приведенных формулах К2, К3, К4, К5 и Кб имеют те же значения, что и в формуле I, а На1 обозна чает галоген, преимущественно хлор.
Стадии а и Ь обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, хлороформ) в присутствии амина, такого как триалкиламин (например, триэтиламин) при температуре от 5 до 20°С.
Соединения формулы I, у которых К4 является радикалом -Ν(Κ4)-8Ο2Κ6, в котором К4 обозначает Не! или Аг, могут быть получены по следующей схеме реакции:
Κά-ΝΗ-8Ο2-Κ.
В приведенных формулах К2, К3 и Кб имеют те же значения, что и в формуле I, Кд обозначает радикал Аг или Не! (Не! и Аг имеют те же значения, что и в формуле I), и Мз обозначает радикал метансульфонилокси.
Стадию а обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию Ь обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), при температуре в пределах от 15 до 30°С в присутствии основания, такого как триалкиламин (например, триэтиламин, дипропилэтиламин) или в пиридине при температуре в от 0 до 30°С.
Стадию с предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком как диоксан, в присутствии СзСО3 в кипящей реакционной смеси.
Производные, у которых Кд является Ν-оксидом азотсодержащего гетероцикла, могут быть восстановлены до неокисленного соединения по методу, описанному 8апдкапе1 Е. с соавт., 8уп!кез1з 1375 (1996).
Производные Ρ0-ΝΙ1-8О2К6 могут быть получены по следующей схеме реакции:
На 1-50--В.
Κά - ΝΗ2 --------ά---> Кб - ΝΗ - 3О2Кб
В приведенных формулах На1 обозначает атом галогена, а Кд обозначает радикал Не! или Аг. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), при температуре в пределах от 15 до 30°С в присутствии
- 5 007109 основания, такого как триалкиламин (например, триэтиламин, дипропилэтиламин), или в пиридине при температуре от 0 до 30°С.
Производные, у которых Κά является Ν-оксидом азотсодержащего гетероцикла, могут быть получены по методу, описанному КЫе Κ., Ие1егосус1е§, 41 (2) 323 (1995).
Соединения формулы I могут быть также получены по следующей схеме реакции:
В приведенных формулах Κ1, Κ2 и Κ3 имеют те же значения, что и в формуле I, а РЬ обозначает фенил.
Стадию а обычно проводят в спирте, таком как метанол, в присутствии борогидрида натрия при температуре близкой к 20°С.
В стадии Ь приготовляют из бромпроизводного магнийорганическое соединение и вводят его в реакцию в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию с проводят с использованием галогенирующего агента, такого как бромисто-водородная кислота, тионилбромид, тионилхлорид, смесь трифенилфосфина и четырехбромистого или четыреххлористого углерода в уксусной кислоте или в инертном растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод или толуол при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию ά проводят с использованием водорода в присутствии палладия на угле в спирте, таком как метанол, при температуре близкой к 20°С.
Стадию е проводят в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии карбоната щелочного металла (например, карбоната калия) и йодида калия при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды.
Производные К3Вг и производные К2-СНО являются промышленными продуктами или могут быть получены по методам, описанным, например, К.С. Ьагоск, Сошргейеп§1уе Огдашс ТгапзЬгшайопз, УСН ебйог.
Соединения формулы I, у которых Κ1 является радикалом -Ν(Κ4)-8Ο2-Κ6, где К4 обозначает радикал пиперид-4-ил, возможно замещенный по азоту алкильным радикалом, могут быть также получены по следующей схеме реакции:
- 6 007109
В приведенных формулах К2, К3 и Кб имеют те же значения, что и в формуле I, а1к обозначает алкильный радикал, и Ке обозначает радикал трет-бутилкарбонилокси.
Стадию а проводят в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан), в присутствии гидрида, такого как триацетоксиборогидрид натрия, и уксусной кислоты при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию Ъ обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), в присутствии амина, такого как триалкиламин (например, триэтиламин), при температуре от 5 до 20°С.
Стадию с проводят с использованием хлористо-водородной кислоты в диоксане при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной среды.
Стадию б проводят с использованием любого известного специалистам средства для алкилирования амина без затрагивания остальной части молекулы. Могут быть, например, использованы алкилгалоге ниды в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия и калия), возможно в присутствии бромида тетрабутиламмония в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид или пиридин, при температуре от 20 до 50°С.
Соединения формулы I, у которых Κι является радикалом -\(1<|)-5О2-1Кб, где Кд обозначает пирролид-1-илзамещенный фенильный радикал, могут быть также получены действием пирролидина на соответствующее соединение формулы I, у которого Κι является радикалом -\(К4)5О2Кб, где К4 обозначает фенил, замещенный атомом галогена.
Эту реакцию преимущественно проводят в диметилсульфоксиде при температуре от 50 до 95°С.
Для специалиста является очевидным, что при осуществлении описанных выше способов по изобретению может оказаться необходимым во избежание побочных реакций вводить защитные группы для аминных, гидроксильных и карбоксильных функций. Такими группами являются группы, которые могут быть удалены без затрагивания остальной части молекулы. В качестве примеров защитных групп для аминной функции можно назвать трет-бутил- или метилкарбаматы, которые могут быть регенерированы с помощью йодтриметилсилана, или аллилкарбамат, который может быть удален с помощью палладиевых катализаторов. В качестве примеров защитных групп для гидроксильной функции можно назвать триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, которые могут быть регенерированы с помощью фторида тетрабутиламмония, или же несимметричные ацетали (например, метоксиметил, тетрагидропиранил), регенерируемые с помощью хлористо-водородной кислоты. В качестве защитных групп для карбоксильных функций можно назвать сложные эфиры (например, аллиловый, бензиловый), оксазолы и 2-алкил-1,3оксазолины. Другие пригодные для использования защитные группы описаны Сгеепе Т.\. с соавт., Рго1еебпд дгонрз ίη Огдатс 8упШе818, зесопб ебйюп, 1991, 1оЬп \\лку & 8опз.
Соединения формулы I могут быть очищены обычными известными методами, например кристаллизацией, хроматографией или экстракцией.
Энантиомеры соединений формулы I могут быть получены расщеплением рацемических смесей, например, с помощью хроматографии на хиральной колонке по Р1ск1е \\'.11. с соавт., ЛззутеЧпс 8упШез18, уо1.1, Лсабеш1с Ргезз (1983) или путем образования солей или синтезом из хиральных предшественников.
- 7 007109
Диастереоизомеры могут быть получены с помощью известных классических методов (кристаллизации, хроматографии или из хиральных предшественников).
Соединения формулы I могут быть при необходимости превращены в солевые аддукты с минеральными или органическими кислотами действием кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорсодержащий растворитель. Эти соли также составляют часть изобретения.
В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей могут быть названы следующие соли: бензолсульфонат, гидробромид, гидрохлорид, цитарат, этансульфонат, фумарат, глюконат, йодат, изетионат, малеат, метансульфонат, метилен-бис-Ь-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофиллинацетат и п-толуолсульфонат.
Соединения формулы I обладают интересными фармакологическими свойствами. Эти соединения характеризуются сильным сродством к каннабиноидным рецепторам и, в частности, к рецепторам типа СВ1. Они являются антагонистами рецептора СВ1 и, следовательно, могут быть использованы при лечении и профилактике расстройств, затрагивающих центральную нервную систему, иммунную систему, сердечно-сосудистую или эндокринную систему, респираторную систему, желудочно-кишечный аппарат и расстройства репродуктивной системы (НоШ51ег, Ркагт. Ксу.. 38, 1986, 1-20; Кепу и 81пка, Ргод. Эгид. Кек., 36, 71-114 (1991); Сопкгое и 8апбук, в Магуиа па/СаппаЬто1бк, №игоЬю1оду апб №игорку8ю1оду, 459; Мигрку Ь. апб Вайке А. Ебк, СКС Ргекк, 1992).
Таким образом, эти соединения могут быть использованы для лечения и предупреждения психозов, включая шизофрению, тревожных состояний, депрессии, эпилепсии, нейродегенерации, мозжечковых и спинномозжечковых расстройств, нарушения когнитивных функций, черепномозговой травмы, панических приступов, периферических нейропатий, глауком, мигрени, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, синдрома Рейно, тремора, обсессивно-импульсивного синдрома, старческого слабоумия, нарушений тимуса, синдрома Туретта, замедленной дискинезии, двухполюсных расстройств, рака, нарушений двигательного аппарата под влиянием лекарств, дистоний, эндотоксемических шоков, гемморрагических шоков, гипотензии, бессонницы, иммунологических заболеваний, рассеянного склероза, рвот, астмы, нарушений аппетита (булимия, анорексия), ожирения, нарушений памяти, нарушений прохода по кишечнику, при отмене хронического лечения, при лечении синдрома отмены алкоголя или лекарств (например, опиоидов, барбитуратов, конопли, кокаина, амфетаминов, фенциклида, галлюциногенов, бензодиазепинов), таких как аналгетики или усилители анальгетической активности наркотических и ненаркотических лекарств. Они могут быть также использованы для лечения или профилактики прохода по кишечнику.
Сродство соединений формулы I к рецепторам конопли было определено по методу, описанному Ки81ег 1.Е., §1еуеп8оп II., Аагб 8.1., Э'АшЬга Т.Е., Наусоск Ό.Α. в 1. Ркагтасо1. Ехр. Тйег., 264, 1352-1363 (1993).
В проводимом тесте значение С150 для соединений формулы I ниже или равно 1000 нМ.
Их антагонистическая активность была продемонстрирована с помощью модели гипотермии, вызываемой агонистом рецепторов конопли (СР-55940) у мыши, по методу, описанному Рег1\гее в К.С. в Мапщапа. Нагуеу Ό.Ι. ебк, 84 Охйгб ШЕ Ргекк, 263-277 (1985).
В этом тесте значение ΌΕ50 для соединений формулы I ниже или равно 50 мг/кг.
Соединения формулы I имеют низкую токсичность. Их Эк50 выше 40 мг/кг при подкожном введении у мыши.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1.
П-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Л-(6-хлорпирид-2-ил)метилсульфонамид может быть получен следующей последовательностью операций: к раствору 1,54 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ола и 1,22 г Ы-(6-хлорпирид-2-ил)метилсульфонамида в 120 см3 безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 2,4 см3 диэтилазодикарбоксилата и 1,44 г трифенилфосфина. После 20 ч перемешивания при 20°С реакционную смесь досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм, высота 30 см, диаметр 4,5 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объему) и собирая фракции объемом 60 см3. Фракции 6-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,75 г П-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Л-(6-хлорпирид2-ил)метилсульфонамида в виде белой пенистой массы [спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭС13. δ в м.д.): 2,853,00 (м:2Н); 2,91 (с:3Н); 3,57 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 4,25 (с:1Н); 4,64 (м:1Н); от 7,20 до 7,35 (м:9Н); 7,36 (дд, 1=8 и 1 Гц:1Н); 7,71 (т, 1=8 Гц:1Н)].
1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ол может быть получен в соответствии с последовательностью операций, описанной Каййхку А.К. с соавт. 1. Не1егосус1. Скет., 271 (1994), исходя из 35,5 г гидрохлорида [бис(4-хлорфенил)метил]амина и 11,0 см3 эпихлоргидрина. Выделяют 9,0 г 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ола.
Гидрохлорид [бис(4-хлорфенил)метил]амина может быть получен по методу, описанному Опкаг М. с соавт. 1. Меб. Скет., 885 (1973).
- 8 007109
Ы-(6-Хлорпирид-2-ил)метилсульфонамид может быть получен следующей последовательностью операций. К охлажденному до +5°С раствору 2-амино-6-хлорпиридина в 12,5 см3 пиридина прибавляют по каплям в течение 1 ч 7,8 см3 метилсульфонилхлорида. После достижения комнатной температуры и перемешивания в течение 20 ч к черной реакционной смеси добавляют 140 см3 воды и экстрагируют 200 см3 дихлорметана. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 30 см, диаметр 4 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 60 см3. Фракции 5-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 17 г Ы-(6-хлорпирид-2-ил)метилсульфонамида в виде желтого масла.
Пример 2.
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(6-этилпирид-2-ил)метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 1, исходя из 0,61 г 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ола, 0,40 г Ы-(6-этилпирид-2-ил)метилсульфонамида, 50 см3 безводного тетрагидрофурана, 0,96 см3 диэтилазодикарбоксилата и 0,577 г трифенилфосфина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм, высота 20 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 6-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,3 г масла, которое растирают в смеси 5 см3 диэтилового эфира и 5 см3 диизопропилового эфира. Суспензию фильтруют, твердое вещество отжимают и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,11 г Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(6-этилпирид-2-ил)метилсульфонамида в виде белого твердого вещества. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СПСЬ. δ в м.д.): 1,26 (т, 1=7,5 Гц:3Н); 2,76 (кв, 1=7,5 Гц:2Н); от 2,85 до 2,95 (м:2Н); 2,90 (с:3Н); 3,53 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 4,22 (с:1Н); 4,69 (м:1Н); 7,07 (д, 1=7,5 Гц:1Н); от 7,15 до 7,30 (м: 9Н); 7,64 (т, 1=7,5 Гц:1Н)].
Ы-(6-Этилпирид-2-ил)метилсульфонамид может быть получен следующей последовательностью операций. К охлажденному до +5°С раствору 2,50 г 2-амино-6-хлорпиридина в 2,50 см3 пиридина прибавляют по каплям 1,56 см3 метилсульфонилхлорида. После 20 ч перемешивания при 20°С к реакционной смеси добавляют 8 см3 воды и затем смесь фильтруют. Фильтрат досуха упаривают при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм, высота 30 см, диаметр 4 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона 1,5 л дихлорметана и затем смесью дихлорметана и этанола (98/2 по объему) и собирая фракции объемом 60 см3. Фракции 8-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,8 г Ы-(6-этилрпирид-2ил)метилсульфонамида в виде желтого масла.
Пример 3.
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-хинол-6-илметилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,50 г Ы-хинол-6-илметилсульфонамида в 50 см3 безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 0,70 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола, 0,597 трифенилфосфина, после чего приливают 0,40 см3 диэтилазодикарбоксилата. После 20 ч перемешивания при 20°С реакционную смесь нагревают при температуре кипения в течение 4 ч и добавляют 2,98 г трифенилфосфина и 2,0 см3 диэтилазодикарбоксилата. После 48 ч перемешивания при 20°С смесь досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток забирают 30 см3 диэтилового эфира и полученную суспензию фильтруют, а фильтрат досуха упаривают. Часть полученного остатка (0,90 г) хроматографируют на колонке Воиб Е1и1 с катионообменной сульфоновокислотной смолой 8СХ (гранулометрия 0,054 мм, высота 4 см, диаметр 3 см), элюируя вначале метанолом и затем 2 М аммиачным раствором для элюирования целевого продукта и собирая фракции объемом 5 см3. Фракции 16-19 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,33 г масла, которое перемешивают в 10 см3 диизопропилового эфира. Образовавшуюся суспензию фильтруют. Отфильтрованный повторно фильтрат выделяет через 15 мин твердое вещество, которое сушат при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 83 мг Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-хинол-6-илметилсульфонамида в виде белого твердого вещества. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СПСЬ. δ в м.д.): 2,87 (с:3Н); 2,89 (м:2Н); 3,55 (т расщепл., 1=7 и 1 Гц:2Н); 4,18 (с:1Н); 4,69 (м:1Н); от 7,15 до 7,30 (м:8Н); 7,47 (дд, 1=8,5 и 4 Гц:1Н); 7,58 (дд, 1=9 и 2,5 Гц:1Н); 7,73 (д, 1=2,5 Гц:1Н); 8,10-8,20 (м:2Н); 8,97 (дд, 1=4 и 1,5 Гц:1Н)].
Ы-Хинол-6-илметилсульфонамид может быть получен следующим образом. К охлажденному до +3°С раствору 1,98 г 6-аминохинолеина в 1,75 см3 пиридина приливают в течение 1 ч по каплям 1,1 см3 метилсульфонилхлорида. После 20 ч перемешивания при 20°С к реакционной смеси добавляют 50 см3 дихлорметана и затем смесь фильтруют. Фильтрат разделяют на фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,15 г Ы-хинол-6-илметилсульфонамида в виде твердого вещества желто-кремового цвета.
Пример 4.
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-хинол-5-илметилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,50 г Ы-хинол-5-илметилсульфонамида в 70 см3 безводного тетра
- 9 007109 гидрофурана добавляют под аргоном 0,70 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола, 0,597 г трифенилфосфина, после чего приливают 0,40 см3 диэтилазодикарбоксилата и 0,45 г 1,2-бис(дифенилфосфин)этана. После 20 ч перемешивания при 20°С реакционную смесь досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток забирают 70 см3 этилацетата и образовавшийся раствор промывают 30 см3 соляного раствора, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при 0°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное фиолетовое масло хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 35 см, диаметр 3,9 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (40/60, затем 30/70 и 20/80 по объему) и собирая фракции объемом 50 см3. Фракции 6-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток забирают 15 см3 метанола, образовавшуюся белую суспензию фильтруют, твердое вещество отжимают и сушат при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,35 г Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}-Ы-хинол-5-илметилсульфонамида в виде белого твердого вещества. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, ΟΌΟ13. δ в м.д.): 2,60 (т, 1=7 Гц:1Н); 2,84 (т, 1=7 Гц:1Н); 2,99 (с:3Н); 3,36 (т расщепл., 1=7 и 2,5 Гц:1Н); 3,56 (т расщепл., 1=7 и 2,5 Гц:1Н); 4,01 (с:1Н); 4,85 (м:1Н); от 7,10 до 7,25 (м:8Н); 7,40 (дд, 1=7,5 и 1 Гц:1Н); 7,54 (дд, 1=8,5 и 4 Гц:1Н); 7,74 (дд, 1=8 и 7,5 Гц:1Н); 8,20 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,54 (д ушир., 1=9 Гц:1Н); 8,99 (дд, 1=4 и 1,5 Гц:1Н)].
№Хинол-5-илметилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 3, исходя из 2,0 г аминохинолеина, 3,0 см3 пиридина и 1,1 см3 метилсульфонилхлорида. Получают 2,47 г №хинол-5-илметилсульфонамида в виде коричнево-желтого твердого вещества.
Пример 5.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№изохинол-5-илметилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 4, исходя из 0,497 г Ν(изохинол-5-ил)метилсульфонамида, 70 см3 безводного тетрагидрофурана, 0,712 г 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ола, 0,597 г трифенилфосфина, 0,40 см3 диэтилазодикарбоксилата и 0,45 г 1,2бис(дифенилфосфин)этана. Полученное неочищенное бурое масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 38 см, диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (30/70 по объему) и собирая фракции объемом 40 см3. Фракции 8-23 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перемешивают в 15 см3 диэтилового эфира, суспензию фильтруют и нерастворимый материал хроматографируют на колонке со смолой 8СХ (высота 4 см, диаметр 3 см), промывая вначале смесью метанола с дихлорметаном (50/50 по объему) и затем элюируя 2М раствором аммиака в метаноле и собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 1-6 объединяют и отфильтровывают появившийся белый нерастворимый твердый материал, который отжимают и затем сушат при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,169 г №{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№изохинол-5-илметилсульфонамида в виде белого твердого вещества. [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, СИСЬ. δ в м.д.): 2,64 (т, 1=7 Гц:1Н); 2,81 (т, 1=7 Гц:1Н); 2,98 (с:3Н); 3,36 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:1Н); 3,55 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:1Н); 4,02 (с:1Н); 4,86 (м:1Н); 7,10-7,25 (м:8Н); 7,60 (дд, 1=8 и 1 Гц:1Н); 7,66 (т, 1=8 Гц:1Н); 7,93 (д ушир., 1=6 Гц:1Н); 8,06 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,66 (д, 1=6 Гц:1Н); 9,32 (с ушир.:1Н)].
№(Изохинол-5-ил)метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 4, исходя из 2,0 г 5-аминоизохинолеина, 3,0 см3 пиридина и 1,1 см3 метилсульфонилхлорида. Получают 2,3 г №(изохинол-5-ил)метилсульфонамида в виде твердого вещества бежевого цвета.
Пример 6.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№пирид-3-илметилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,144 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-оксидпирид-3-ил)метилсульфонамида в 5 см3 хлороформа вливают 0,042 см3 треххлористого фосфора и нагревают смесь при температуре кипения. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин реакционную смесь оставляют до возвращения ее температуры к комнатной, добавляют 5 см3 0,1н. соляной кислоты, перемешивают и разделяют фазы. Органическую фазу разбавляют 20 см3 хлороформа, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 9 см, диаметр 1,8 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона смесью дихлорметана и метанола (95/5 по объему) и собирая фракции объемом 15 см3. Фракции 2-4 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перемешивают в 15 см3 диэтилового эфира, суспензию фильтруют и твердый материал сушат при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 35 мг №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}-№пирид-3-илметилсульфонамида в виде твердого вещества кремового цвета. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, С1)С1;. δ в м.д.): 2,80-2,95 (м:2Н); 2,87 (с:3Н); 3,51 (т расщепл., 1=7 и 1,5 Гц:2Н); 4,18 (с:1Н); 4,65 (м:1Н); 7,15-7,35 (м:8Н); 7,37 (дд ушир., 1=8 и 5 Гц:1Н); 7,64 (д редуцир., 1=8 Гц:1Н); 8,52 (д ушир., 1=2 Гц:1Н); 8,61 (д ушир., 1=5 Гц:1Н)].
- 10 007109
Пример 7.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-оксидпирид-3-ил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,265 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола и 0,162 г №(1-оксидпирид-3-ил)метилсульфонамида в 25 см3 безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 0,16 см3 диэтилазодикарбоксилата и 0,226 г трифенилфосфина. После 20 ч перемешивания при 20°С и затем 24 ч при температуре кипения реакционную смесь досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 20 см, диаметр 1,5 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью дихлорметана и метанола (98/2 по объему) и собирая фракции объемом 40 см3. Фракции 26-64 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перемешивают в 10 см3 диэтилового эфира, суспензию фильтруют, нерастворимый материал отжимают и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,10 г N-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-оксидпирид-3-ил)метилсульфонамида в виде белого твердого вещества. [Спектр ЯМР '11 (400 МГц, (СБ3)28О ά6, δ в м.д.): 2,78 (т, 1=7 Гц:2Н); 3,06 (с:3Н); 3,37 (т, 1=7 Гц:2Н); 4,45 (с:1Н); 4,71 (м:1Н); 7,30-7,50 (м:10Н); 8,21 (д ушир., 1=6,5 Гц:1Н); 8,27 (с ушир.:1Н)].
№(1-Оксид-пирид-3-ил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 1,81 г №пирид-3-ил-метилсульфонамида в 71 см3 Ν,Ν-диметилформамида и 3 см3 метанола добавляют частями 7,1 г 50-55%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты и затем 0,56 см3 40%-ной фтористо-водородной кислоты. После 2 ч перемешивания при 20°С реакционную смесь выливают на 500 г льда, перемешивают и затем фильтруют. Фильтрат досуха упаривают при 60°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток забирают 50 см3 смеси дихлорметана с метанолом (98/2 по объему) и фильтруют. Фильтрат хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 27 см, диаметр 4 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью дихлорметана и метанола (98/2 по объему) и собирая фракции объемом 60 см3. Фракцию 62 досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,96 г Ν-(1оксид-пирид-3-ил)метилсульфонамида в виде желтоватого твердого вещества.
№Пирид-3-илметилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 1, исходя из 2 г 3-аминопиридина, 5 см3 пиридина и 1,8 см3 метилсульфонилхлорида. Полученный сырой продукт перемешивают в 40 см3 диэтилового эфира, суспензию фильтруют и твердый материал отжимают и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,47 г №пирид-3-илметилсульфонамида в виде розоватого твердого вещества.
Пример 8.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№циклогексилметилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 1,8 г №1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил)-№ циклогексиламина, 0,7 см3 триэтиламина и 20 мг 4-диметиламинопиридина в 25 см3 дихлорметана добавляют при перемешивании 0,4 см3 метилсульфонилхлорида. После 48 ч перемешивания при 20°С добавляют к реакционной смеси 20 см3 дихлорметана, 20 см3 воды, перемешивают и разделяют фазы.
Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Бурый масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,2 мм, высота 20 см, диаметр 2,0 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона смесью дихлорметана и метанола (96/4 по объему) и собирая фракции объемом 10 см3. Фракции 2-4 и 5-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,2 мм, высота 30 см, диаметр 1,5 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 5 см3. Фракции 7-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,10 г №{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№метилсульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета. [Спектр ЯМР '11 (300 МГц, СБС13, δ в м.д.): 0,80-1,90 (м:10Н); 2,82 (с:3Н); 3,36 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 3,46 (т, 1=7,5 Гц:2Н); 3,59 (м:1Н); 4,08 (м:1Н); 4,42 (с:1Н); 7,20-7,40 (м:8Н)].
№1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил)-№циклогексиламин может быть получен следующим образом. К раствору 1,5 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 25 см3 1,2-дихлорэтана добавляют 0,5 г циклогексиламина, 1 г триацетоксиборогидрида натрия и 0,3 см3 100%-ной уксусной кислоты. После 20 ч перемешивания при 20°С добавляют к реакционной смеси при перемешивании 20 см3 дихлорметана и 10 см3 воды, после чего смесь нейтрализуют до рН 7-8 1н. водным раствором гидроксида натрия. Смесь разделяют на фазы, органическую фазу высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,8 г №1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил)-№циклогексиламин в виде пасты кремового цвета, которая будет использована как таковая в последующей стадии.
1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-он может быть получен в соответствии со следующей последовательностью операций: к раствору 5,0 см3 оксалилхлорида в 73 см3 охлажденного до -78°С дихлорметана добавляют раствор 8,1 см3 диметилсульфоксида в 17,6 см3 дихлорметана. Смесь выдерживают 5 ч при -78°С и приливают раствор 16,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола в 50 см3 дихлорметана. Смесь выдерживают 5 ч при -78°С, прибавляют по каплям 26,6 см3 триэтиламина и оставляют смесь до возвращения ее температуры к комнатной. Через 16 ч реакционную смесь 4 раза промывают 200 см3 во
- 11 007109 ды и затем 200 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм, диаметр 9,2 см высота 21 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью этилацетата и циклогексана (40/60 по объему) и собирая фракции объемом 200 см3. Фракции 15-25 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая
8,9 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 111°С.
Пример 9.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№циклопропилметилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 8, исходя из 1,6 г Ы-1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил)-Ы-циклопропиламина, 25 см3 дихлорметана, 0,7 см3 триэтиламина, 20 мг 4-диметиламинопиридина и 0,4 см3 метилсульфонилхлорида и перемешивая смесь в течение 20 ч при 20°С. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,2 мм, высота 30 см, диаметр 2,0 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона смесью дихлорметана и метанола (97/3 по объему) и собирая фракции объемом 10 см3. Фракции 6-9 и 10-20 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 30 см, диаметр 2,0 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 10 см3. Фракции 6-11 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,14 г Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-циклопропилметилсульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета. [Спектр ЯМР '11 (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в м.д.): 0,79 (м:2Н); 0,95 (м:2Н); 2,11 (м:1Н); 2,84 (с:3Н); 3,17 (т ушир., .1 7 Гц:2Н); 3,50 (м:2Н); 4,18 (м:1Н); 4,29 (с:1Н); 7,20-7,40 (м:8Н)].
№1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил)-№циклопропиламин может быть получен, как описано в примере 8, исходя из 1,5 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она, 25 см3 1,2-дихлорэтана, 0,37 см3 циклопропиламина, 1 г триацетоксиборогидрида натрия и 0,3 см3 100%-ной уксусной кислоты. Получают 1,6 г №1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил)-№циклопропиламина в виде бурого масла, которое будет использовано как таковое в последующей стадии.
Пример 10.
№(1К,28,48)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 8, исходя из 2,0 г П-(1К,28,4§)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-М-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амина, 25 см3 дихлорметана, 0,7 см3 триэтиламина, 20 мг 4-диметиламинопиридина и 0,4 см3 метилсульфонилхлорида и перемешивая смесь в течение 20 ч. Бурый маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,2 мм, высота 30 см, диаметр 2,0 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона смесью дихлорметана и метанола (97/3 по объему) и собирая фракции объемом 10 см3. Фракции 618 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,2 мм, высота 30 см, диаметр 2,0 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 10 см3. Фракции 8-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,70 г П-(1К,28,4§)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-М-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета. [Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в м.д.): 1,20-1,75 (м:7Н); 1,84 (т ушир., 1=12,5 Гц:1Н); 2,29 (м:1Н); 2,35 (м:1Н); 2,82 (с:3Н); 3,35-3,55 (м:3Н); 3,66 (м:1Н); 3,90-4,05 (м:2Н); 4,51 (с:1Н); 7,20-7,45 (м:8Н)].
П-(1Я,2§,48)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-М-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амин может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 8, исходя из 1,5 г 1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она, 25 см3 1,2-дихлорэтана, 1,5 г (1К,28,48)-бицикло[2.2.1]гептил-3амина, 1 г триацетоксиборогидрида натрия и 0,3 см3 100%-ной уксусной кислоты. Получают 2 г Ν(1К,28,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амина в виде бурого масла которое будет использовано как таковое в последующей стадии.
Пример 11.
№(1К,2К,48)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 8, исходя из 1,8 г Ν-( 1 Г.2Г.45>)-бицикло|2.2.1|гепт-2-ил-№{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амина, 25см3 дихлорметана, 0,7 см3 триэтиламина, 20 мг 4-диметиламинопиридина и 0,4 см3 метилсульфонилхлорида и перемешивая смесь в течение 20 ч. Бурый маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,2 мм, высота 30 см, диаметр 2,0 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) и собирая фракции объемом 10 см3. Фракции 3-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,2 мм, высота 30 см, диаметр 2,0 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 10 см3. Фракции 4-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,10 г №(1К,2К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсуль
- 12 007109 фонамида в виде желтой пенистой массы. [Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, ί.Όί.Ί3. δ в м.д.): 1,00-1,85 (м:8Н); 2,14 (м:1Н); 2,33 (м:1Н); 2,82 (с:3Н); 3,40-3,60 (м:4Н); 3,71 (дд ушир., 1=8 и 6 Гц:1Н); 4,10 (м:1Н); 4,47 (с:1Н); 7,20-7,40 (м:8Н)].
№(1Я,2К,48)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-Н-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амин может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 8, исходя из 1,5 г 1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она, 25 см3 1,2-дихлорэтана, 0,6 г (1Я,2Я,48)-бицикло[2.2.1]гептил-3амина, 1,0 г триацетоксиборогидрида натрия и 0,3 см3 100%-ной уксусной кислоты. Получают 1,8 г Ν(1Я,2К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-Н-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амина в виде пасты кремового цвета, которую используют как таковую в последующей стадии.
Пример 12.
№[(1-Бензгидрил)азетидин-3-ил]-Ы-фенилметилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 2 г 1-бензгидрил-3-анилиноазетидина в 40 см3 дихлорметана приливают 0,7 см3 метилсульфонилхлорида и затем добавляют 1,34 г триэтиламина. После перемешивания в течение 4 ч 15 мин при 20°С реакционную смесь дважды промывают водой и органическую фазу высушивают над сульфатом магния и затем досуха упаривают при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное каштанового цвета масло хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,2 мм, высота 26 см, диаметр 3,6 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 50 см3. Фракции 10-15 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в диэтиловом эфире, суспензию фильтруют, твердый материал отжимают и затем сушат при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 35 мг Ν-[(1бензгидрил)азетидин-3-ил]-Ы-фенилметилсульфонамида в виде белого твердого вещества. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, ^Ό3)28Ο 46 с добавкой нескольких капель С^3СΟΟ^ ά4, δ в м.д.): 2,72 (м:2Н); 2,92 (с:3Н); 3,36 (м:2Н); 4,32 (с:1Н); 4,73 (м:1Н);7,10-7,45 (м:15Н)].
1-Бензгидрил-3-анилиноазетидин может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 8, исходя из 5 г 1-бензгидрилазетидин-3-она, 1,92 см3 анилина, 74 см3 1,2дихлорэтана, 6,3 г триацетоксиборогидрида натрия и 1,2 см3 100%-ной уксусной кислоты. Получают 8,81 г 1-бензгидрил-3-анилиноазетидина в виде смолы каштанового цвета, которая будет использована как таковая в последующей стадии.
Пример 13.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 1,23 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илового эфира метилсульфоновой кислоты и 0,66 г №(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в 25 см3 диоксана добавляют 1,0 г карбоната цезия. После 5 ч перемешивания при температуре кипения и затем 20 ч при 20°С к реакционной смеси добавляют 50 см3 диэтилового эфира и 30 см3 соляного раствора, после чего перемешивают и разделяют фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное оранжевое масло хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм, высота 25 см, диаметр 2,0 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (65/35 по объему) и собирая фракции объемом 10 см3. Фракции 6-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,040-0,063 мм, высота 15 см, диаметр 1,0 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (65/35 по объему) и собирая фракции объемом 5 см3. Фракцию 7 досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,11 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в виде белого порошка. [Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, ί.Όί.Ί3. δ в м.д.): 2,82 (с:3Н); 2,85 (м:2Н); 3,52 (т расщепл., 1=7 и 2 Гц:2Н); 4,22 (с:1Н); 4,47 (м:1Н); 6,75-6,90 (м:3Н); 7,20-7,35 (м:8Н)].
Метод 2.
К раствору 1,41 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола и 0,95 г №(3,5-дифторфенил) метилсульфонамида в 100 см3 безводного тетрагидрофурана добавляют под аргоном 0,78 см3 диэтилазодикарбоксилата и 1,31 г трифенилфосфина. После 16 ч перемешивания при 20°С добавляют 300 см3 этилацетата, реакционную смесь дважды промывают 100 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,2-0,063 мм, высота 50 см, диаметр 4 см), элюируя под давлением 0,6 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (75/25 по объему) и собирая фракции объемом 125 см3. Фракции 6-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,8 г твердого вещества, которое растворяют при нагревании в смеси этилацетат/диизопропиловый эфир (15/2 по объему), охлаждают и разбавляют 100 см3 пентана для инициирования кристаллизации. После отфильтровывания и сушки получают 1,0 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в виде белых кристаллов, плавящихся при 154°С.
№(3,5-Дифторфенил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 3,5 г 3,5-дифторанилина в 75 см3 дихлорметана, медленно прибавляют 2,0 см3 метилсульфонилхлорида, 3,8 см3 триэтиламина и 20 мг 4-диметиламинопиридина. После 20 ч перемешивания при 20°С к реакционной
- 13 007109 смеси добавляют 20 см3 дихлорметана и 20 см3 воды, смесь перемешивают и разделяют фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 20 см, диаметр 2,0 см), элюируя под давлением 0,1 бар аргона дихлорметаном и собирая фракции объемом 25 см3. Фракции 14-20 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,66 г №(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в виде белого порошка.
1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иловый эфир метилсульфоновой кислоты может быть получен следующим образом. К раствору 12 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола в 200 см3 дихлорметана добавляют под аргоном в течение 10 мин 3,5 см3 метилсульфонилхлорида, охлаждают смесь до +5°С и в течение 10 мин приливают 3,8 см3 пиридина. После 30 ч перемешивания при +5°С и затем 20 ч при 20°С реакционную смесь разбавляют 100 см3 воды и 100 см3 дихлорметана, фильтруют и разделяют на фазы. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 40 см, диаметр 3,0 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 4-15 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 6,8 г 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-илового эфира метилсульфоновой кислоты в виде желтого масла.
1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ол может быть получен, используя последовательность операций, описанной КЩгЦхку А.К. с сотр., 1. Не!егосус1. Скет., 271 (1994), исходя из 35,5 г гидрохлорида [бис(4-хлорфенил)метил]амина и 11,0 см3 эпихлоргидрина.
Гидрохлорид [бис(4-хлорфенил)метил]амина может быть получен по методу, описанному Опкаг М. с сотр. в 1. Мед. Скет., 885 (1973).
Пример 14.
№[1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(4,6-диметилпиримид-2-ил)метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 13 (метод 2), исходя из 0,20 г №(4,6-диметилпиримид-2-ил)метилсульфонамида и 0,308 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,04 мм, высота 50 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением 0,6 бар аргона дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с 1% метанола и собирая фракции объемом 200 см3. Фракции 4-7 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). После кристаллизации из диизопропилового эфира, отфильтровывания и сушки получают 0,20 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(4,6диметилпиримид-2-ил)метилсульфонамида в виде белого твердого вещества. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, (ПСП δ в м.д.): 2,39 (с:6Н); 2,89 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 3,51 (с:3Н); 3,77 (м:2Н); 4,27 (с:1Н); 4,77 (м:1Н); 6,73 (с:1Н); 7,20-7,35 (м:8Н)].
№(4,6-Диметилпиримид-2-ил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К смеси 1,23 г 2-амино-4,6-диметилпиримидина, 0,77 см3 метилсульфонилхлорида и 50 мг 4диметиламинопиримидина, растворенной в 50 см3 дихлорметана, добавляют 1,4 см3 триэтиламина при температуре 0°С. Реакционную среду оставляют на 16 ч при комнатной температуре, дважды промывают 100 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,0 г желтого порошка, который в течение 1 ч обрабатывают при 100°С 15 см3 10%-ного раствора гидроксида натрия. После охлаждения реакционную смесь дважды экстрагируют 50 см3 дихлорметана. Водную фазу подкисляют 5 см3 10н. соляной кислоты до рН 1 и дважды экстрагируют 50 см3 дихлорметана. Полученные органические фазы объединяют, промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 0,20 г №(4,6-диметилпиримид-2ил)метилсульфонамида в виде желтого порошка.
Пример 15.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 13 (метод 2), исходя из 0,10 г №(1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилсульфонамида и 0,215 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,04 мм, высота 50 см, диаметр 1 см), элюируя под давлением 0,8 бар аргона смесью этилацетат/циклогексан 20/80 и затем 40/60 по объему и собирая фракции объемом 60 см3. Фракции 26-31 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). После кристаллизации из диизопропилового эфира, отфильтровывания и сушки получают 40 мг №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилсульфонамида в виде белого твердого вещества. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭС13,. δ в м.д.): 3,01 (с:3Н); 3,09 (т расщепл., 1=7 и 1,5 Гц:2Н); 3,70 (т расщепл., 1=7 и 1,5 Гц:2Н); 4,28 (с:1Н); 4,76 (м:1Н); 7,20-7,35 (м:8Н); 9,01 (с:1Н)].
№(1,3,4-Тиадиазол-2-ил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К смеси 2,02 г 2-амино-1,3,4-тиадиазола в 10 см3 пиридина добавляют 1,5 см3 метилсульфонилхлорида. Реакционную смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, добавляют к ней 60 см3 воды и фильтруют. Собранную водную фазу подкисляют 1н. соляной кислотой до рН 2 и дважды экстрагируют 50 см3 этилацетата.
- 14 007109
Органическую фазу 2 раза промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,1 г желтого порошка.
Пример 16.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(тиазол-2-ил)метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 15, исходя из 0,50 г №(тиазол-2ил)метилсульфонамида и 0,5 г 1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,04 мм, высота 60 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением 0,9 бар аргона смесью этилацетат/циклогексан 20/80 и затем 40/60 по объему, собирают фракции объемом 30 см3. Фракции 9-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). После кристаллизации из диизопропилового эфира, отфильтровывания и сушки получают 0,21 г Ν-{1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(тиазол-2-ил)метилсульфонамида в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОСЬ. δ в м.д.): 2,95-3,10 (м:2Н); 3,00 (с:3Н); 3,59 (м:2Н); 4,22 (с ушир.:1Н); 4,69 (м:1Н); 7,20-7,35 (м:9Н); 7,60 (м:1Н)].
№(Тиазол-2-ил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К смеси 1,0 г 2аминотиазола в 10 см3 пиридина добавляют 1,5 см3 метилсульфонилхлорида. Реакционную смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, добавляют к ней 60 см3 воды, фильтруют и собирают твердый материал (0,35 г). Собранную водную фазу подкисляют 1н. соляной кислотой до рН 2 и дважды экстрагируют 40 см3 этилацетата. Органическую фазу 2 раза промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,15 г белого твердого вещества со спектральными характеристиками, близкими к характеристикам отфильтрованного твердого вещества, соответствующего смеси №(тиазол-2-ил)метилсульфонамида и №(тиазол-2-ил)ди(метилсульфонил)имида, который используют как таковой в последующей стадии.
Пример 17.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3-гидроксифенил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К смеси 0,5 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3метоксифенил)метилсульфонамида в 20 см3 дихлорметана прибавляют по каплям при 2°С 7,63 см3 1 М раствора трибромида бора. Реакционную смесь оставляют на 20 ч при комнатной температуре, выливают на лед и экстрагируют 60 см3 дихлорметана. Органическую фазу трижды промывают 80 см3 воды и затем дважды 80 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,33 г белую пенистую массу, которую забирают ацетонитрилом, фильтруют и сушат, получая 0,20 г белого твердого вещества. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, С1)С1;. δ в м.д.): 2,81 (с:3Н); 2,86 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 3,50 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 4,20 (с:1Н); 4,53 (м: 1Н); 5,36 (м:1Н); 6,70-6,85 (м:3Н); 7,15-7,35 (м:9Н)].
Пример 18.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3-метоксифенил)метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 15, исходя из 1,58 г Ν-(3метоксифенил)метилсульфонамида и 2,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,04 мм, высота 24 см, диаметр 7,8 см), элюируя под давлением 0,7 бар аргона смесью этилацетат/циклогексан 50/50 и затем 40/60 по объему, собирают фракции объемом 100 см3. Фракции 7-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) (2,05 г). После кристаллизации из диизопропилового эфира, отфильтровывания и сушки получают 0,21 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3-метоксифенил)метилсульфонамида.
№(3-Метоксифенил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К смеси 5,0 г 3метоксианилина в 150 см3 пиридина добавляют при 3°С 3,14 см3 метилсульфонилхлорида. Оставляют реакционную среду на 20 ч при комнатной температуре, добавляют к ней 200 см3 воды и 400 см3 этилацетата и разделяют на фазы. Органическую фазу 3 раза промывают 400 см3 воды и 400 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). После хроматографирования на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,04 мм, высота 23 см, диаметр 7,8 см), элюируя под давлением 0,7 бар аргона смесью этилацетат/циклогексан 25/75 по объему, собирают фракции объемом 100 см3. Фракции 24-36 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 6,21 г №(3-метоксифенил)метилсульфонамида в виде оранжевого масла.
Пример 19.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3-гидроксиметилфенил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К смеси 0,5 г этилового эфира Ν-{ 1-|бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(метилсульфонил)-3-аминобензойной кислоты в 20 см3 толуола прибавляют по каплям при -50°С 1,46 см3 20%-ного толуольного раствора гидрида диизопропилалюминия. Реакционную среду оставляют на 1,5 ч при 0°С и 1,5 ч при 20°С, охлаждают до 0°С и медленно прибавляют 20 см3 воды. После отфильтровывания осадка и экстрагирования его этилацетатом органическую фазу 2
- 15 007109 раза промывают 80 см3 воды и затем 80 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа).
Получают 0,46 г масла, которое хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,060,4 мм, высота 16 см, диаметр 4,0 см), элюируя под давлением 0,7 бар аргона смесью этилацетата/циклогексан (60/40 по объему) и собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 72-76 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,20 г Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3-гидроксиметилфенил)метилсульфонамида в виде белого твердого вещества. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СПС13, δ в м.д.): 1,80 (м:1Н); 2,83 (с:3Н); 2,87 (м:2Н); 3,52 (м:2Н); 4,21 (с ушир.:1Н); 4,60 (м: 1Н); 4,74 (д ушир., 1=4 Гц:2Н); 7,10-7,45 (м:12Н)].
Пример 20.
Этиловый эфир Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(метилсульфонил)-3-аминобензойной кислоты может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 15, исходя из 1,58 г этилового эфира №(метилсульфонил)-3-аминобензойной кислоты и 2,0 г 1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,04 мм, высота 24 см, диаметр 7,8 см), элюируя под давлением 0,7 бар аргона смесью этилацетат/циклогексан 50/50 и затем 40/60 по объему, собирают фракции объемом 100 см3. Фракции 7-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,0 г желтого масла.
Этиловый эфир №(метилсульфонил)-3-аминобензойной кислоты может быть получен следующим образом. К смеси 5,0 г этил-3-амино бензоата в 150 см3 пиридина добавляют при 3°С 2,35 см3 метилсульфонилхлорида. Оставляют реакционную среду на 20 ч при комнатной температуре, добавляют к ней 200 см3 воды и 400 см3 этилацетата и разделяют на фазы. Органическую фазу промывают 3 раза 400 см3 воды и 400 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). После хроматографирования на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,04 мм, высота 25 см, диаметр 7,8 см), элюируя под давлением 0,7 бар аргона смесью этилацетат/циклогексан 25/75 по объему, собирают фракции объемом 100 см3. Фракции 2736 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,24 г этилового эфира №(метилсульфонил)-3-аминобензойной кислоты в виде оранжевого масла.
Пример 21.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-изобутилпиперид-4-ил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,47 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}№(1-пиперид-4-ил)метилсульфонамида в 20 см3 дихлорметана добавляют 0,11 см3 изомасляного альдегида, 0,057 см3 100%-ной уксусной кислоты и 32 0 мг триацетоксиборогидрида натрия. После 20 ч перемешивания при 20°С к реакционной смеси добавляют 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и разделяют фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 20 см, диаметр 2 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (40/60 по объему) и собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 3-15 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,22 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-изобутилпиперид-4-ил)метилсульфонамида в виде белой пенистой массы. [Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, СПС13. δ в м.д.): 0,87 (д, 1=7 Гц:6Н); 1,60-1,90 (м:5Н); 1,93 (т ушир., 1=11,5 Гц:2Н); 2,03 (д, 1=7,5 Гц:2Н); 2,84 (с:3Н); 2,89 (д ушир., 1=11,5 Гц:2Н) ; 3,38 (т ушир., 1=7 Гц:2Н); 3,47 (т ушир., 1=7 Гц:2Н); 3,62 (м:1Н); 4,08 (м:1Н); 4,43 (с:1Н); 7,20-7,40 (м:8Н)].
{1-[бис(4-Хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-пиперид-4-ил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 19 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-третбутоксикарбонилпиперид-4-ил)метилсульфонамида в 199 см3 диоксана медленно приливают 50 см3 6н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане. После 20 ч перемешивания при 20°С реакционную смесь упаривают при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток забирают 200 см3 этилацетата и 200 см3 воды. Водную фазу подщелачивают 4н. водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют 200 см3 этилацетата. Эту органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 15,5 г №{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(пиперид-4-ил)метилсульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1-трет-бутоксикарбонилпиперид-4-ил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К раствору 14,7 г 4-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-иламино}-(1-трет-бутилкарбонил)пиперидина в 250 см3 дихлорметана медленно прибавляют 4,60 см3 метилсульфонилхлорида, затем 4,60 см3 триэтиламина и 100 мг 4диметиламинопиридина. После 20 ч перемешивания при 20°С к реакционной смеси добавляют 200 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин и разделяют на фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К полученной пенистой массе, забранной 250 см3 дихлорметана, вновь медленно прибавляют 4,60 см3 метилсульфонилхлорида, затем 4,60 см3 триэтиламина
- 16 007109 и 100 мг 4-диметиламинопиридина. После 20 ч перемешивания при 20°С к реакционной смеси добавляют 200 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин и разделяют на фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,063-0,200 мм, высота 35 см, диаметр 5 см), элюируя под давлением 0,5 бар аргона смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) и собирая фракции объемом 250 см3. Фракции 4-18 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 19 г Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(1-трет-бутилкарбонилпиперид-4-ил)метилсульфонамида в виде вспененной массы кремового цвета, которая будет использована как таковая в последующей стадии.
4-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламино}-(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин может быть получен следующим образом. К раствору 9,22 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 300 см3 дихлорметана добавляют 6,58 г 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-она. К охлажденной до +5°С смеси добавляют двумя порциями 9,54 г триацетоксиборогидрида натрия и затем приливают 1,72 см3 100%-ной уксусной кислоты. После 20 ч перемешивания при 20°С к реакционной смеси медленно прибавляют 500 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, после чего смесь хорошо перемешивают и разделяют на фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 15 г 4-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-иламино}-(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидина в виде вспененной массы кремового цвета, которая будет использована как таковая в последующей стадии.
Пример 22. Ы-Бензил-Н-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амин.
К раствору 369 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 15 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 0,134 см3 бензальдегида. Смесь охлаждают до 0°С, после чего последовательно добавляют 382 мг триацетоксиборогидрида натрия и затем 70 мм3 уксусной кислоты. После 16 ч перемешивания при комнатной температуре смесь вливают в 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, после чего дважды экстрагируют 25 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 по объему)]. Получают 0,29 г Ы-бензил-Н-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амина в виде бесцветного масла. [Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в м.д.): 2,71 (т ушир., 1=7 Гц:2Н); 3,42 (м:2Н); 3,49 (м:1Н); 3,70 (с:2Н); 4,25 (с:1Н); 7,20-7,40 (м:13Н)].
1-[бис(4-Хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина может быть получен следующим образом. К 27 г 1[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илового эфира метилсульфоновой кислоты, помещенной в предварительно охлажденный до -60°С автоклав, добавляют 400 см3 смеси метанола и жидкого аммиака (50/50 по объему). Реакционную среду перемешивают после этого 24 ч при 60°С, затем оставляют на воздухе для испарения аммиака и, наконец, досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток забирают 500 см3 0,37н. водного раствора гидроксида натрия и четыре раза экстрагируют 500 см3 диэтилового эфира. Объединенные органические фазы последовательно промывают два раза 100 см3 воды и 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 по объему)]. Получают 14,2 г 1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в виде масла, застывающего с образованием твердого вещества кремового цвета.
Пример 23. №БензилА-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамид.
К раствору 120 мг Ы-бензил-Н-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амина в 5 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 104 мм3 триэтиламина. Смесь охлаждают до 0°С и затем добавляют 46,4 мм3 метилсульфонилхлорида и перемешивают 16 ч при комнатной температуре, после чего разбавляют 20 см3 дихлорметана и дважды промывают 15 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) с образованием лака, который кристаллизуют растиранием в метаноле. Получают 42 мг Ы-бензил-Н-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамида в виде порошка кремового цвета, плавящегося при 171°С.
Пример 24.
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(3,5-дифторбензил)амин может быть получен как в примере 22, но с использованием 188 мг 3,5-дифторбензальдегида и 369 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина и 382 мг триацетоксиборогидрида натрия без очистки флэшхроматографией. Получают 0,48 г Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторбензил)амина в виде бесцветного масла. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в м.д.): 2,73 (м:2Н); 3,40-3,55 (м:3Н); 3,70 (с:2Н); 4,26 (с:1Н); 6,69 (тт, 1=9 и 2 Гц:1Н); 6,83 (м:2Н); 7,20-7,35 (м:8Н)].
Пример 25.
№{1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}А-(3,5-дифторбензил)метилсульфонамид.
- 17 007109
К раствору 433 мг М-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторбензил)амина в 30 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 347 мм3 триэтиламина. Смесь охлаждают до 0°С и затем добавляют раствор 46,4 мм3 метилсульфонилхлорида в 5 см3 дихлорметана и перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смесь разбавляют 20 см3 дихлорметана и дважды промывают 15 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток вводят в виде метанольного раствора в патрон Βοηά Е1и1® 8СХ (10 г), последовательно элюируя метанолом и 1 М раствором аммиака в метаноле. Аммиачные фракции объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая таким образом 0,44 г Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}-Ы-(3, 5-дифторбензил)метилсульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СССР. δ в м.д.): 2,81 (с:3Н); 3,02 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 3,38 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 4,23 (с:1Н); 4,40 (м:1Н); 4,54 (с:2Н); 6,75 (тт, 1=9 и 2 Гц:1Н); 6,95 (м:2Н); 7,25 (м:8Н)].
Пример 26. Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(3,5-дифторбензил)ацетамид.
К раствору 2 г Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(3,5-дифторбензил)амина в 75 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 1,6 см3 триэтиламина. Смесь охлаждают до 0°С и затем прибавляют по каплям раствор 0,66 см3 ацетилхлорида и перемешивают 16 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смесь разбавляют 50 см3 дихлорметана и дважды промывают 20 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [элюент: дихлорметан/метанол (98/2 по объему). Получают 1,2 г Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(3,5-дифторбензил)ацетамида в виде бесцветного масла. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОС13, δ в м.д.), наблюдают смесь ротамеров: 2,06 и 2,14 (2с: 3Н в сумме); 2,97 (м:2Н); 3,43 (м:2Н); 4,20 и 4,25 (2с:1Н в сумме); 4,54 и 4,75-4,80 (м:1Н в сумме); 4,68 и 4,78 (2с ушир.:2Н в сумме); 6,70 (м:3Н); 7,24 (с ушир.:8Н)].
Пример 27. Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(пирид-4-илметил)метилсульфонамид.
К раствору 398 мг Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(пирид-4-илметил)амина в 8 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 346 мм3 триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавляют 155 мм3 метилсульфонилхлорида, перемешивают 3 ч при комнатной температуре, разбавляют 35 см3 дихлорметана и дважды промывают 20 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [элюент: дихлорметан/метанол (97/3 по объему)]. Получают 288 мг Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(пирид-4-илметил)метилсульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОС13, δ в м.д.): 2,83 (с:3Н); 3,02 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 3,40 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 4,23 (с:1Н); 4,43 (м: 1Н); 4,57 (с:2Н); 7,20-7,35 (м: 8Н); 7,32 (д ушир., 1=5,5 Гц:2Н); 8,60 (д ушир., 1=5,5 Гц:2Н)].
Пример 28.
Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(пирид-4-илметил)амин может быть получен следующим образом. К раствору 369 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина в 15 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 0,126 см3 4-пиридоксаля. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и затем последовательно добавляют 382 мг триацетоксиборогидрида натрия и затем 70 мм3 уксусной кислоты. После 72 ч перемешивания при комнатной температуре смесь вливают в 100 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, после чего дважды экстрагируют 100 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают 50 см3 дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток вводят в виде раствора в 5 см3 метанола в патрон Βοηά Е1и1® 8СХ (10 г), последовательно элюируя 50 см метанола и 60 см3 1 М раствором аммиака в метаноле. Аммиачные фракции объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая таким образом 0,48 г Ы-{1-[бис(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(пирид-4-илметил)амина в виде бесцветного масла.
Пример 29. Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Х-(пирид-3-илметил)метилсульфонамид.
Повторяя последовательность операций примера 27, но исходя из 380 мг Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(пирид-3-илметил)амина, получают 319 мг Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил}-Ы-(пирид-3-илметил)метилсульфонамида в виде пенистой массы кремового цвета. [Спектр ЯМР Ή (300 МГц, СССР. δ в м.д.): 2,80 (с:3Н); 3,02 (т расщепл., 1=7 и 1,5 Гц:2Н); 3,38 (т расщепл., 1=7 и 1,5 Гц:2Н); 4,22 (с:1Н); 4,35 (м:1Н); 4,56 (с:2Н); 7,23 (с ушир.:8Н); 7,31 (дд, 1=8 и 5 Гц:1Н); 7,80 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,57 (дд, 1=5 и 1,5 Гц:1Н); 8,63 (д ушир., 1=1,5 Гц:1Н)].
Пример 30.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(пирид-3-илметил)амин может быть получен как в примере 28, но исходя из 0,124 см3 3-пиридоксаля, 0,36 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-иламина и 0,38 г триацетоксиборогидрида натрия. Получают таким образом 0,44 г Ν-{ 1-|бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(пирид-3-илметил)амина в виде бесцветного масла.
- 18 007109
Пример 31. №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1,1-диоксо-1Н-1-Х6-бензо[б]изотиазол-3-ил)амин.
К 386 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илового эфира метилсульфоновой кислоты в 10 см3 диметилформамида добавляют 182 мг 1,2-бензизотиазол-3-амин-1,1-диоксида и 326 мг карбоната цезия. После этого реакционную среду перемешивают 9 ч при 100°С и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток четыре раза промывают 5 см3 кипящей дистиллированной воды, разбивают перемешиванием в 5 см3 дистиллированной воды при комнатной температуре, затем отфильтровывают и очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [элюент: дихлорметан/метанол (98/2 по объему)]. Получают 53 мг №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(1,1-диоксо-1Н-1-Х6-бензо[б] изотиазол-3-ил)амина в виде пастообразного продукта. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЛС13, δ в м.д.): 3,17 (м:2Н); 3,61 (т ушир., 1=7,5Гц:2Н); 4,37 (с:1Н); 4,75 (м: 1Н); 6,30-6,40 (м:1Н); 7,20-7,35 (м: 8Н); 7,62 (д ушир., 1=7,5 Гц:1Н); 7,69 (т ушир., 1=7,5 Гц:1Н); 7,7 6 (т ушир., 1=7,5 Гц:1Н); 7,93 (д ушир., 1=7,5 Гц:1Н)].
1,2-Бензизотиазол-3-амин-1,1-диоксид может быть получен по методу, описанному 81о55 Р. с соавт., Сйет. Вег. (1975), 108 (12), 3855-63.
Пример 32.
№{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)-№-трет-бутилоксикарбонилсульфамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,095 см3 трет-бутилового спирта в 2 см3 безводного дихлорметана добавляют 0,048 см3 хлорсульфонилизоцианата, перемешивают 2 мин и последовательно добавляют 0,21 г №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)амина в 1,25 см3 безводного дихлорметана и затем 0,084 см3 триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре близкой к 20°С добавляют при быстром перемешивании 2 см3 насыщенного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь разделяют на фазы, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при 50°С и пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют в патроне Уапап (6 см3), содержащем 3 г тонкого силикагеля (0,040-0,063 мм), вводя и элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат с помощью насоса Лигата1 и собирая фракции объемом 2 см3. Фракции 6-17 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и 40°С в течение 2 ч. Получают таким образом 61 мг №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5дифторфенил)-Ы'-трет-бутилоксикарбонилсульфамида в виде белой пенистой массы. [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, СЛС13, δ в м.д.): 1,47 (с:9Н); 2,77 (т ушир., 1=8 Гц:2Н); 3,52 (м:2Н); 4,19 (с:1Н); 5,06 (м:1Н); 6,75-6,90 (м:3Н); 7,15-7,35 (м:8Н)].
Пример 33.
(К8)-№{1-[(4-Хлорфенил)пиридин-3-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. К смеси 0,2 г 3-[бром-(4-хлорфенил)метил]пиридина и 0,22 г гидрохлорида №азетидин-3-ил-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в 10 см3 ацетонитрила добавляют 0,2 г карбоната калия и 23 мг йодида калия, после чего кипятят смесь в течение 3 ч. После добавления 0,2 г карбоната калия кипятят смесь еще 15 ч. После охлаждения до 21 °С удаляют фильтрацией нерастворимый материал и досуха упаривают фильтрат при 40°С и давлении 2,7 кПа. Получают 170 мг бесцветного лака, который очищают хроматографией в патроне с силикагелем (81Б-020-005, Г1а5ЙРаск, 1опе5 Сйгота1одгарйу Ытйеб, Ыете Роаб, Непдоеб, Μί6 О1атогдап, СГ82 8Аи, Соединенное Королевство), элюируя смесью циклогексан/этилацетат 1/1 (6 см3/мин, фракции по 5 см3). Фракции с КГ=5/57 (циклогексан/этилацетат, пластинка с силикагелем, Мегск 1.05719, Мегск КдаА, 64271 Лагт51аб1, Германия) объединяют и досуха упаривают при давлении 2,7 кПа и 40°С, что дает 100 мг (Κ8)-Ν-{1-[(4хлорфенил)пиридин-3-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида, плавящегося при 110°С. [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, (СЛ3)28О б6, δ в м.д.): 2,77 (м:2Н); 2,98 (с:3Н); 3,38 (м:2Н); 4,50 (с:1Н); 4,70 (м:1Н); 7,11 (м:2Н); 7,20-7,40 (м:2Н); 7,34 (д, 1=8 Гц:2Н); 7,41 (д, 1=8 Гц:2Н); 7,72 (д ушир., 1=8 Гц:1Н); 8,40 (дд, 1=5 и 1,5 Гц:1Н); 8,58 (д, 1=1,5 Гц:1Н)].
Оба изомера (Κ8)-Ν-{ 1-[(4-хлорфенил)пиридин-3-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил) метилсульфонамида могут быть разделены на неподвижной хиральной фазе СНГКАСЕЬ ОЛ.
Первый изомер. Спектр ЯМР !Н (300 МГц, СЛС13, δ в м.д.): 2,82 (с:3Н); 2,87 (м:2Н); 3,53 (м:2Н); 4,29 (с:1Н); 4,47 (м:1Н); 6,80 (м:3Н); 7,19 (дд, 1=8 и 5 Гц:2Н); 7,20-7,35 (м:4Н); 7,62 (д ушир., 1=8 Гц:1Н);
8.45 (д ушир, 1=5 Гц:1Н); 8,59 (с ушир.:1Н)].
Второй изомер. Спектр ЯМР !Н (300 МГц, СЛС13, δ в м.д.): 2,82 (с:3Н); 2,87 (м:2Н); 3,54 (м:2Н); 4,29 (с:1Н); 4,48 (м:1Н); 6,80 (м:3Н); 7,19 (дд, 1=8 и 5 Гц:1Н); 7,25-7,35 (м:4Н); 7,62 (дт, 1=8 и 2 Гц:1Н);
8.46 (дд, 1=5 и 2 Гц:1Н); 8,59 (д ушир., 1=2 Гц:1Н)].
Гидрохлорид №азетидин-3-ил-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида может быть получен следующим образом. В 500-см3 гидрогенизаторе гидрируют в течение 4 ч раствор 1 г Ν-Ц-бензгидрилазетидин-3-ил)-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в смеси 2,5 см3 1 М соляной кислоты и 0,41 см3 уксусной кислоты в присутствии 0,161 г гидроксида палладия под давлением 30 бар водорода. Катализатор удаляют фильтрацией через слой целлита, после чего фильтрат досуха упаривают при 40°С и давле
- 19 007109 нии 2,7 кПа, получая 630 мг Ы-азетидин-3-ил-М-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида, плавящегося при 216°С.
№(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 13 (метод 2), следующим образом. К раствору 2 г 1-бензгидрилазетидин-3-ола в 100 см3 тетрагидрофурана последовательно добавляют 0,86 г Ν(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида, 3,28 г трифенилфосфина и затем 2 мл диэтилазодикарбоксилата наблюдается повышение температуры от 22 до 29°С, а также образование осадка после завершения добавления диэтилазодикарбоксилата. Смесь оставляют на 20 ч при 22°С, удаляют осадок фильтрацией и досуха упаривают фильтрат при 40°С и давлении 2,7 кПа. Остаток 20 мин растирают с 5 см3 метанола при 21°С, получая 1,07 г №(1-бензгидрилазетидин-3-ил)-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в виде белого аморфного твердого вещества.
1-Бензгидрилазетидин-3-ол может быть получен в соответствии с последовательностью операций, описанной Кайк/ку А.В. с сотр., 1. Не1егосус1. Скет., 271 (1994).
3-[Бром-(4-хлорфенил)метил]пиридин получают следующим образом. К 1,5 г (4-хлорфенил)пирид3-илметанола добавляют 3,5 см3 48%-ного раствора бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте и 1 см3 ацетилбромида. Полученную таким образом смесь, имеющую янтарный цвет, кипятят 4 ч, затем охлаждают до 20°С и досуха упаривают при 40°С давлении 2,7 кПа, получая 1,53 г 3-[бром-(4хлорфенил)метил]пиридина (РГ=75/90. 254 нм, пластинки с силикагелем, тип 1.05719, Мегск КдаА, 64271 ОапШабЕ Германия).
(4-Хлорфенил)пирид-3-илметанол получают следующим образом. К раствору 3 г 3-пиридоксаля в тетрагидрофуране при 5°С добавляют 20 см3 1 М раствора 4-хлорфенилмагнийбромида в диэтиловом эфире. После охлаждения до 20°С продолжают реакцию в течение 15 ч при перемешивании. После этого добавляют 20 см3 насыщенного раствора хлорида аммония и затем 20 см3 этилацетата. Смесь разделяют на фазы и органические фазы экстрагируют дополнительными 20 см3 этилацетата. Органические экстракты объединяют и высушивают над сульфатом магния, после чего досуха упаривают при 40°С и давлении 2,7 кПа. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (Ашкои, 20-45 цм, 50 г силикагеля, колонка диаметром 5 см), элюируя смесью от 80/20 до 50/50 под давлением аргона 0,4 бар. Фракции, содержащие соединение с ВГ=13/53 (пластинки с силикагелем, Мегск 1.05719, Мегск КдаА, 64271 Эагш81аб1 Германия) объединяют и досуха упаривают при 40°С давлении 2,7 кПа, получая 2,53 г (4хлорфенил)пирид-3-илметанола.
Пример 34.
№{1-[бис(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид получают следующим образом. К смеси 0,2 г 4,4'-дифторбензгидрилхлорида и 0,2 6 г гидрохлорида №азетидин-3ил-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в 10 см3 ацетонитрила добавляют 0,36 г карбоната калия и 27 мг йодида калия, после чего кипятят смесь в течение 3 ч. После охлаждения до 21°С удаляют фильтрацией нерастворимый материал и досуха упаривают смесь при 40°С и давлении 2,7 кПа. Остаток растирают с 30 см3 этилацетата и удаляют твердый материал фильтрацией. Фильтрат досуха упаривают при 40°С и давлении 2,7 кПа, получая 90 мг бледно-желтого твердого вещества, которое очищают хроматографией в патроне ВопбЕкй ЗСХ, содержащем 2 г привитого оксида кремния (1225-6019, Уапаи АккосЕ а!ек, 1пс, 24201 ЕгатрЮп Ауепие, НагЬог Сйу, СА90710, ИЗА), элюируя 2 М метанольным раствором аммиака. Фракции с ВГ 16/82 (циклогексан/этилацетат 7/3, пластинка с силикагелем, тип 1.05719, Мегск КдаА, 64271 ОапШабЕ Германия) объединяют и упаривают при давлении 2,7 кПа и 40°С, получая 243 мг №{1-[бис(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида, плавящегося при 98°С. [Спектр ЯМР !Н (300 МГц, (СО3)2ЗО 66, δ в м.д.): 2,74 (т ушир.,1=7 Гц:2Н); 3,00 (с:3Н); 3,37 (т ушир., 1=7 Гц:2Н); 4,43 (с:1Н); 4,69 (м:1Н); 7,05-7,20 (м:6Н); 7,28 (тт, 1=9 и 2,5 Гц:2Н); 7,40 (м:4Н)].
Пример 35.
(ВЗ)-№{1-[бис(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид может быть получен следующим образом. Смесь приблизительно 100 мг (4-пиридил)-(4хлорфенил)хлорметана, 143 мг №азетидин-3-ил-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида, 17 мг йодида калия и 200 мг карбоната калия в 5 см3 ацетонитрила перемешивают приблизительно 18 ч при температуре близкой к 20°С. После этого реакционную смесь кипятят 3 ч, добавляют 17 мг йодида калия и продолжают кипячение еще 2 ч. После охлаждения до температуры близкой к 20°С реакционную смесь фильтруют на пористом стекле. Твердый материал ополаскивают ацетонитрилом и затем 2 раза 3 см3 этилацетата. Объединенный фильтрат досуха упаривают при пониженном давлении. Получают 230 мг бледно-желтой пасты, которую очищают с помощью препаративной хроматографии в тонком слое силикагеля [4 препаративные пластинки Мгеск К1еке1де1 60Е254; 20x20 см, толщина 0,5 мм], элюируя смесью метанол/дихлорметан (5/95 по объему). После элюирования зоны, соответствующей целевому продукту, фильтрации на пористом стекле и упаривании растворителей при пониженном давлении и температуре близкой к 40°С получают 12 мг (ВЗ)-№{1-[бис(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5дифторфенил)метилсульфонамида. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОС13, δ в м.д.): 2,82 (с:3Н); 2,96 (м:2Н); 3,50-3,80 (м:2Н); 4,33 (м:1Н); 4,54 (м: 1Н) ; 6,82 (м:3Н); 7,20-7,45 (м:бН); 8,53 (д ушир., 1=5,5 Гц:2Н)].
- 20 007109
Оба изомера (Ε8)-Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил) метилсульфонамида могут быть разделены на неподвижной хиральной фазе СШКАСЕЬ ΟΌ.
Первый изомер. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭС13. δ в м.д.): 2,83 (с:3Н); 2,87 (т ушир., 1=7,5 Гц:2Н); 3,51 (м:1Н); 3,60 (м:1Н); 4,24 (с:1Н); 4,50 (м:1Н); 6,82 (м:3Н); 7,20-7,35 (м:6Н); 8,50 (д ушир., 1=5,5 Гц:2Н)].
Второй изомер. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭС13. δ в м.д.): 2,83 (с:3Н); 2,88 (т, 1=7,5 Гц:2Н); 3,51 (м:1Н); 3,61 (м:1Н); 4,25 (с:1Н); 4,51 (м:1Н) ; 6,81 (м:3Н); 7,20-7,35 (м:6Н) ; 8,50 (д ушир., 1=5,5 Гц:2Н)].
(4-Пиридил)-(4-хлорфенил)хлорметан может быть получен следующим образом. К суспензии 100 мг (4-пиридил)-4-хлорфенил)метанола в 2 см3 толуола, охлажденной до температуры близкой к 0°С, добавляют 0,0598 см тионилхлорида. Оставляют реакционную среду на 2 ч при температуре близкой к 0°С и затем на 1 ч при температуре близкой к 20°С и упаривают при пониженном давлении. Получают приблизительно 100 мг (4-пиридил)-(4-хлорфенил)хлорметана в виде белого твердого вещества.
(4-Пиридил)-4-хлорфенил)метанол может быть получен следующим образом. К раствору 2 г 4-(4хлорбензоил)пиридина в 160 см3 этанола добавляют при температуре близкой к 20°С 348 мг тетрагидроборида натрия. После 2 ч перемешивания при температуре близкой к 20°С добавляют 90 мг тетрагидроборида натрия. Через 1,5 ч (при той же температуре) реакционную среду разбавляют 200 см3 дихлорметана и 200 см3 воды. рН водной фазы доводят до величины 5 добавлением приблизительно 13 см3 1н. соляной кислоты. После разделения фаз водную фазу 3 раза экстрагируют 100 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Получают 2 г (4-пиридил)-4-хлорфенил)метанола в виде белого порошка.
Пример 36.
К раствору 330 мг №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5-дифторбензил)амина в 25 см3 тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 24,4 мг 75%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и добавляют 59 мм3 метилхлорформиата и продолжают перемешивание в течение 18 ч в тех же условиях. К реакционной смеси добавляют 0,3 см3 дистиллированной воды и отгоняют тетрагидрофуран на роторном испарителе. Полученный остаток экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [элюент: дихлорметан/метанол (97,5/2,5 по объему). Получают 328 мг метилового эфира {1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5дифторбензил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла. [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СЭС13. δ в м.д.): 2,97 (м:2Н); 3,39 (м:2Н); 3,71 (с:3Н); 4,24 (с ушир.:1Н); 4,45 (м: 1Н); 4,57 (с:2Н); 6,65-6,80 (м:3Н); 7,15-7,30 (м:8Н)].
Пример 37.
(К8)-№{1-[(4-Хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид может быть получен повторением последовательности операций, описанной в примере 33, исходя из 0,16 (К8)-5-[бром-(4-хлорфенил)метил]пиримидина, 0,131 г гидрохлорида №азетидин-3-ил-№ (3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в 5 см3 ацетонитрила, 303 мг карбоната калия и 95 мг йодида калия. Получают 26 мг (Ε8)-Ν-{ 1-[(4-хлорфенил)пиримид-5-илметил]азетидин-3-ил}-№(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида в виде желтой пенистой массы. [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, СЭСЬ. δ в м.д.): 2,83 (с:3Н); 2,91 (м:2Н); 3,57 (м:2Н); 4,31 (с:1Н); 4,50 (м:1Н); 6,75-6,90 (м:3Н); 7,29 (с:4Н); 8,71 (с:2Н); 9,08 (с:1Н)].
Лекарственные средства по изобретению состоят из соединения формулы I, или изомера, или соли этого соединения в чистом состоянии или в виде композиции, в которой это соединение ассоциировано с каким либо другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства по изобретению могут применяться перорально, парентерально, ректально или местно.
В качестве твердых композиций для перорального применения могут использоваться таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, крахмальные облатки) или гранулы. Активное начало по изобретению смешивают в этих композициях в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или кремнезем. Эти композиции, кроме разбавителей, могут также содержать другие вещества, например один или несколько смазочных агентов, таких как стеарат магния или тальк, краситель, оболочку (драже) или лак.
В качестве жидких композиций для перорального применения могут использоваться фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут содержать и отличные от разбавителей вещества, например смачивающие, подслащивающие, загущающие, ароматизирующие или стабилизирующие продукты.
Стерильные композиции для парентерального применения могут быть предпочтительно водными или неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя или носителя может быть использована вода, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливко
- 21 007109 вое масло, приемлемые для инъекции органические сложные эфиры, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать вспомогательные средства, в частности, смачивающие агенты, изотонизаторы, эмульгаторы, диспергенты и стабилизаторы. Стерилизация может быть осуществлена множеством способов, например асептической фильтрацией, введением в композицию стерилизующих агентов, облучением или нагреванием. Они могут быть также получены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены непосредственно перед применением в стерильной воде или какой-либо другой пригодной для инъекций стерильной среде.
Композиции для ректального применения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые кроме активного продукта содержат наполнители, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
Композиции для местного применения могут, например, представлять собой кремы, лосьоны, глазные примочки, жидкости для полоскания полости рта, капли для носа или аэрозоли.
В области терапии человека соединения по изобретению могут быть, в частности, использованы для лечения и предупреждения психозов, включая шизофрению, тревожных состояний, депрессии, эпилепсии, нейродегенерации, мозжечковых и спинномозжечковых расстройств, нарушения когнитивных функций, черепномозговой травмы, панических приступов, периферических нейропатий, глауком, мигрени, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, синдрома Рейно, тремора, обсессивно-компульсивного синдрома, старческого слабоумия, нарушений тимуса, синдрома Туретта, замедленной дискинезии, двухполюсных расстройств, рака, нарушений двигательного аппарата под влиянием лекарств, дистоний, эндотоксемических шоков, гемморрагических шоков, гипотензии, бессонницы, иммунологических заболеваний, рассеянного склероза, рвот, астмы, нарушений аппетита (булимия, анорексия), ожирения, нарушений памяти, нарушений прохода по кишечнику, при отмене хронического лечения, при лечении синдрома отмены алкоголя или лекарств (например, опиоидов, барбитуратов, конопли, кокаина, амфетаминов, фенциклида, галлюциногенов, бензодиазепинов), таких как аналгетики или усилители анальгетической активности наркотических и ненаркотических лекарств.
Дозы зависят от желаемого эффекта, от продолжительности лечения и от используемого способа введения. Обычно они лежат в пределах от 5 до 1000 мг в сутки при пероральном введении у взрослого, в то время как разовые дозы варьируют от 1 до 250 мг активного вещества.
В общем случае врачу следует определять подходящую дозировку в зависимости от возраста, веса и других факторов, относящихся к подвергаемому лечению индивидууму.
Композиции по изобретению иллюстрируют следующие примеры.
Пример А.
Используя обычные методы, приготовляют желатиновые капсулы с дозой 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг:
Соединение формулы I 50
Целлюлоза 18
Лактоза 55
Коллоидный кремнезем 1
Карбоксиметилкрахмал натриевый 10
Тальк 10
Стеарат магния 1
Пример В.
Используя обычные методы, приготовляют таблетки с дозой 50 мг активного продукта, имеющие
следующий состав, мг:
Соединение формулы I 50
Лактоза 104
Целлюлоза 40
Поливидон 10
Карбоксиметилкрахмал натриевый 22
Тальк 10
Стеарат магния 2
Коллоидный кремнезем Смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина и оксида титана (72/3,5/24,5) в достаточном количестве до 245 мг в конечной таблетке с оболочкой 2
Пример С.
Приготовляют раствор для инъекций, содержащий 10 мг активного продукта, имеющий следующий
состав:
- 22 007109
Соединение формулы I
Бензойная кислота Бензиловый спирт Бензоат натрия мг мг
0,06 мл
95%-ный этанол
Гидроксид натрия
Пропиленгликоль мг
0,4 мл мг
1,6 мл
Вода в достаточном количестве
До 4 мл

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики расстройств, затрагивающих центральную нервную систему, иммунную систему, сердечно-сосудистую систему, эндокринную систему, дыхательную систему, органы желудочно-кишечного тракта, и расстройств репродуктивной системы, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы «2 в которой
    Е1 обозначает радикал -Ν(Κ4)Κ.5, -Ν(Β4)-ΟΟ-Ε5, -Ν(Β4)-8Ο2Ε6;
    В2 и Е3, одинаковые или разные, обозначают либо фенил, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими галогенами, либо гетероароматический радикал, выбранный из следующих циклов: пиридил, пиримидил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном;
    В4 обозначает радикал -С(В11)(В12)-Ие1, Ие1, -С(Е11)(Е12)-Аг, Аг, циклоалкил или норборнил;
    Ю обозначает атом водорода или радикал алкокси или алкил, возможно замещенный одним или несколькими галогенами;
    Р6 обозначает алкил или радикал Ν№00^^3)3;
    Е11 обозначает атом водорода;
    В12 обозначает атом водорода;
    Аг обозначает фенил, который может быть замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, алкил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил;
    Не! обозначает хинолин, пиридин, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, 1,1диоксо-1Н-1 λ6-бензо [ά] изотиазолил, причем эти гетероциклы могут быть замещены одним или несколькими алкилами, галогенами или оксогруппами;
    причем алкильные радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул имеют прямую или разветвленную цепь и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода, оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли с минеральными или органическими кислотами.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, для которой в соединении формулы I
    Е1 обозначает радикал -Ν(Ε4)-8Ο2Ε6;
    В2 и Е3, одинаковые или разные, обозначают либо фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, либо гетероароматический радикал, выбранный из пиридильного, пиримидильного циклов, причем эти гетероароматические радикалы могут быть незамещенными или замещенными галогеном;
    В4 обозначает радикал -С(В11)(В12)-Ие1, -Ие1, -С(Е11)(Е12)-Аг, Аг, циклоалкил или норборнил;
    Р6 обозначает алкил или радикал Ν№00^^3)3;
    Рн обозначает атом водорода;
    В12 обозначает атом водорода;
    Аг обозначает фенил, который может быть замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, алкил, алкокси, гидрокси или гидроксиалкил;
    Не! обозначает хинолин, пиридин, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, причем эти гетероциклы могут быть замещены одним или несколькими алкилами, галогенами или оксогруппа ми;
    причем алкильные радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул имеют прямую или разветвленную цепь и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода,
    - 23 007109 оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли с минеральными или органическими кислотами.
  3. 3. Композиция по п.1, для которой соединение формулы I, выбирают из следующих соединений: №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(6-хлорпирид-2-ил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(6-этилпирид-2-ил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-хинол-6-илметансульфонамид,
    N-{1- [бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }-№-хинол-5-илметилсульфонамид,
    N-{1- [бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }-№-изохинол-5-илметилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-пирид-3-илметилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(1-оксидпирид-3-ил)метилсульфонамид, №(1К,28,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-№-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамид, №(1К,2К,48)-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-№ -{1- [бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил} метилсульфонамид, ^{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид,
    N-{1- [бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }-№-(тиазол-2-ил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3-метоксифенил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3-гидроксифенил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3-гидроксиметилфенил)метилсульфонамид, этиловый эфир N41-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(метилсульфонил)-3-аминобензойной кислоты, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(1-изобутилпиперид-4-ил)метилсульфонамид, №бензил-№-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}амин, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифторбензил)амин, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифторбензил)метилсульфонамид,
    N-{1- [бис(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил }-№-(пирид-3-илметил)метилсульфонамид, ^{1-[бис(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К8)-№ -{1- [(4-хлорфенил)пирид-3-илметил] азетидин-3-ил }-№-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К)-Л-{ 1 -[(4-хлорфенил)пирид-3-илметил] азетидин-3-ил }-Л-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (8)-№{1-[(4-хлорфенил)пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К8)-№{1-[(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К)-Л-{ 1 -[(4-хлорфенил)пирид-4-илметил] азетидин-3-ил }-Л-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (8)-№-{1-[(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К8)-№{1 - [(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил }-№-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К)-№-{1-[(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (8)-№-{1 -[(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил] азетидин-3-ил }-№-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, ^{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифторфенил)бензилсульфонамид.
  4. 4. Соединение формулы (I) в которой
    Κι обозначает радикал -№(К4)К5, -№(К4)-СО-К5, -№(К4)-8О2К<5;
    К2 и К3, одинаковые или разные, обозначают либо фенил, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими галогенами, либо гетероароматический радикал, выбранный из следующих циклов: пиридил, пиримидил, которые могут быть незамещенными или замещенными галогеном;
    Κ4 обозначает радикал -С(Кп)(К12)-Не!, Не!, -С(Кп)(К12)-Аг, Аг, циклоалкил или норборнил;
    К5 обозначает атом водорода или радикал алкокси или алкил, возможно замещенный одним или несколькими галогенами;
    Кб обозначает алкил или радикал NНСΟΟС(СН3)3;
    К11 обозначает атом водорода;
    Κι2 обозначает атом водорода;
    - 24 007109
    Аг обозначает фенил, который может быть замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, алкил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил;
    Не! обозначает хинолин, пиридин, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, 1,1диоксо-1Н-1Х6-бензо[4]изотиазолил, причем эти гетероциклы могут быть замещены одним или несколькими алкилами, галогенами или оксогруппами;
    причем алкильные радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул имеют прямую или разветвленную цепь и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода, оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли с минеральными или органическими кислотами, за исключением соединения, у которого Κ2 и Κ3 являются фенильными радикалами, Κι является радикалом -Ν(Κ4)8Ο2Κ6, где И4 обозначает фенил и И6 обозначает метил.
  5. 5. Соединения формулы I по п.4, в которой
    Κι обозначает радикал -Ν(Κ4)-8Ο2Κ6;
    Κ2 и Κ3, одинаковые или разные, обозначают либо фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, либо гетероароматический радикал, выбранный из пиридильного, пиримидильного циклов, причем эти гетероароматические радикалы могут быть незамещенными или замещенными галогеном;
    И4 обозначает радикал -С(Яц)(Я12)-Не!, -Не!, -С(Яц)(И12)-Аг, Аг, циклоалкил или норборнил;
    И6 обозначает алкил или радикал Ν№ΟΟ^№3)3;
    Иц обозначает атом водорода;
    И12 обозначает атом водорода;
    Аг обозначает фенил, который может быть замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, алкил, алкокси, гидрокси или гидроксиалкил;
    Не! обозначает хинолин, пиридин, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, причем эти гетероциклы могут быть замещены одним или несколькими алкилами, галогенами или оксогруппами;
    причем алкильные радикалы и части молекул или алкоксильные радикалы и части молекул имеют прямую или разветвленную цепь и содержат от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 10 атомов углерода, оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли с минеральными или органическими кислотами, за исключением соединения, у которого Κ2 и Κ3 являются фенильными радикалами, Κι является радикалом -Ν(Κ4)8Ο2Κ6, где И4 обозначает фенил и И6 обозначает метил.
  6. 6. Соединение формулы I по п.4, выбранное из следующих соединений: №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(6-хлорпирид-2-ил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(6-этилпирид-2-ил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-хинол-6-илметилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-хинол-5-илметилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-изохинол-5-илметилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-пирид-3-илметилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(1-оксидпирид-3-ил)метилсульфонамид, №(1И,28,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-Н-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсуль- фонамид, №(1Я,2Я,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-Н-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(тиазол-2-ил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3-метоксифенил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3-гидроксифенил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3-гидроксиметилфенил)метилсульфонамид, этиловый эфир Ν-{ 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(метилсульфонил)-3-аминобензойной кислоты, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(1-изобутилпиперид-4-ил)метилсульфонамид, №бензил-И-{1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}амин, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторбензил)амин, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторбензил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(пирид-3-илметил)метилсульфонамид, №{1-[бис(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (Я8)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-Н-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (Я)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)пирид-3-илметил]азетидин-3-ил}-Н-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (8)-{1-[(4-хлорфенил)]пирид-3-илметилазетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид,
    - 25 007109 (К8)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (8)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)пирид-4-илметил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К8)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (К)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, (8)-Ы-{1-[(4-хлорфенил)пиримидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид,
    Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)бензилсульфонамид, оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли с минеральными или ор ганическими кислотами.
  7. 7. Ы-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-Ы-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид, его оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли с минеральными или органическими кислотами.
  8. 8. Способ получения соединений формулы I по п.4, у которых Κι является радикалом -Ы(К4)К5, в котором К5 обозначает атом водорода, Κ4 обозначает радикал -СКПК12-Аг или -СКПК12-Не! и Κ12 обозначает атом водорода, отличающийся тем, что производное КЬ-СОКц, у которого Кп имеют те же значения, как в п.4, вводят во взаимодействие с производным формулы
    КЬ обозначает радикал Аг или Не!, К2, К3, Кп, Аг и Не! имеют те же значения, как в п.4, выделяют продукт и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
  9. 9. Способ получения соединений формулы I по п.4, у которых Κι является радикалом Ы(К4)-СО-К5, в котором К4 обозначает радикал -С(Кц)(К12)-Не! или -С(К11)(К12)-Аг и Кп обозначает атом водорода, отличающийся тем, что производное На1-СОК5 вводят во взаимодействие с производным формулы
    На1 обозначает атом галогена, КЬ обозначает Аг или Не!, К2, К3, К5, Кп, Аг и Не! имеют те же значения, как в п.4, выделяют продукт и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Способ получения соединений формулы I по п.4, у которых Κι является радикалом -Ы(К4)-8О2К6, в котором К4 обозначает -С(Кц)(К12)-Аг или -С(Кц)(К12)-Не! и Κι2 обозначает атом водорода, отличающийся тем, что производное На1-8О2К6 вводят во взаимодействие с производным формулы
    К2, К3, Кп, К5 имеют те же значения, как в п.4, На1 обозначает атом галогена и КЬ обозначает Аг и Не!, выделяют продукт и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Способ получения соединений формулы I по п.4, у которых К является радикалом -Ы(К4)К5, отличающийся тем, что производное К5(К4)ИН вводят во взаимодействие с производным формулы
    К2, К3, К4, К5 имеют те же значения, как в п.4, выделяют продукт и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
    - 26 007109
  12. 12. Способ получения соединений формулы I по п.4, у которых Κι является радикалом ^(К4)8О2К6, отличающийся тем, что производное На1-8О2К6 вводят во взаимодействие с производным формулы
    ΝΗ
    I К4
    К2, К3, К4 и К6 имеют те же значения, как в п.4, и На1 обозначает атом галогена, выделяют продукт и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Способ получения соединений формулы I по п.4, у которых Κ1 является радикалом -^К4)СОК5, отличающийся тем, что производное На1-СОК6 вводят во взаимодействие с производным формулы
    ΝΗ
    I
    К4
    К2, К3, К4 и К5 имеют те же значения, как в п.4, и На1 обозначает атом галогена, выделяют продукт и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Способ получения соединений формулы I по п.4, у которых Κι является радикалом ^(К4)-8О2К6, в котором К4 обозначает радикал Не! или Аг, отличающийся тем, что производное Κ4-NН-8О2-Κ6 вводят во взаимодействие с производным формулы
    К4 обозначает Аг или Не!, К2, К3 и К6 имеют те же значения, как в п.4, и М§ обозначает радикал метилсульфонилокси, выделяют продукт и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемле мую соль.
  15. 15. Способ получения соединений формулы I по п.4, отличающийся тем, что производное К2-СНВг-
    К3 вводят во взаимодействие с производным формулы
    Κ1, К2 и К3 имеют те же значения, как в п.4, выделяют продукт и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Способ получения соединений формулы I по п.4, у которых Κι является радикалом -^Кд)-8О2Κ6, в котором Κ4 обозначает пиперид-4-ил, замещенный по азоту алкильным радикалом, отличающийся тем, что алкилируют соответствующее соединение формулы I, у которого Κι является радикалом -ΝζΚ)8О2-Р_6, в котором Κ4 обозначает пиперид-4-ил, выделяют продукт и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Лекарственное средство для лечения и профилактики расстройств, затрагивающих центральную нервную систему, иммунную систему, сердечно-сосудистую систему, эндокринную систему, дыхательную систему, органы желудочно-кишечного тракта, и расстройств репродуктивной системы, содержащее в качестве действующего начала соединение формулы I как оно определено в п.4.
  18. 18. Лекарственное средство по п.17 для лечения и/или профилактики психозов, шизофрении, тревожных нарушений, депрессии, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.
  19. 19. Лекарственное средство по п.17 для лечения и/или профилактики ожирения.
EA200200938A 2000-03-03 2001-03-01 Фармацевтические композиции, содержащие производные азетидина, новые производные азетидина и их получение EA007109B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002776A FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
PCT/FR2001/000602 WO2001064634A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200938A1 EA200200938A1 (ru) 2003-02-27
EA007109B1 true EA007109B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=8847706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200938A EA007109B1 (ru) 2000-03-03 2001-03-01 Фармацевтические композиции, содержащие производные азетидина, новые производные азетидина и их получение

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1263722B1 (ru)
JP (1) JP4883867B2 (ru)
KR (1) KR100819572B1 (ru)
CN (1) CN100386314C (ru)
AT (1) ATE478841T1 (ru)
AU (1) AU780880B2 (ru)
BG (1) BG66001B1 (ru)
BR (1) BR0108893B1 (ru)
CA (1) CA2400141C (ru)
CY (1) CY1111071T1 (ru)
CZ (1) CZ301254B6 (ru)
DE (1) DE60142891D1 (ru)
DK (1) DK1263722T3 (ru)
DZ (1) DZ3312A1 (ru)
EA (1) EA007109B1 (ru)
EE (1) EE05103B1 (ru)
ES (1) ES2351276T3 (ru)
FR (1) FR2805817B1 (ru)
HR (1) HRP20020712B1 (ru)
HU (1) HUP0400636A3 (ru)
IL (2) IL151321A0 (ru)
MA (1) MA26880A1 (ru)
ME (1) MEP9509A (ru)
MX (1) MXPA02008349A (ru)
NO (1) NO324524B1 (ru)
NZ (1) NZ521077A (ru)
OA (1) OA12222A (ru)
PL (1) PL208021B1 (ru)
PT (1) PT1263722E (ru)
SI (1) SI1263722T1 (ru)
SK (1) SK287445B6 (ru)
TW (1) TWI304399B (ru)
UA (1) UA73554C2 (ru)
WO (1) WO2001064634A1 (ru)
YU (1) YU66002A (ru)
ZA (1) ZA200206912B (ru)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
KR100741231B1 (ko) 2002-07-29 2007-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 벤조다이옥솔
DE60322114D1 (de) 2003-01-02 2008-08-21 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
CN101012193A (zh) 2003-01-02 2007-08-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新cb 1受体反激动剂
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1601665A2 (en) * 2003-03-07 2005-12-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives
EP1617839B1 (en) * 2003-05-01 2008-06-18 Vernalis Research Limited The use of azetidinecarboxamide derivatives in therapy
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
AU2004252109B2 (en) * 2003-06-11 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
MXPA05013733A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
CA2547804A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivatives
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
MXPA06012813A (es) 2004-05-10 2007-01-26 Hoffmann La Roche Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
FR2876688B1 (fr) * 2004-10-14 2007-03-16 Aventis Pharma Sa Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine
FR2876689B1 (fr) 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
CN101048382B (zh) 2004-10-27 2010-05-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吲哚或苯并咪唑衍生物
ATE486067T1 (de) 2004-11-09 2010-11-15 Hoffmann La Roche Dibenzosuberon-derivate
EP1868999B1 (en) 2005-04-06 2009-07-01 F. Hoffmann-Roche AG Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
CA2621470A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101772513B (zh) 2007-06-04 2013-11-13 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2925050B1 (fr) * 2007-12-14 2010-01-08 Sanofi Aventis Nouveau procede de preparation de derives d'azetidine
EP2234966B1 (fr) * 2007-12-18 2013-09-11 Sanofi Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930941B1 (fr) * 2008-05-06 2010-06-18 Sanofi Aventis Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928149B1 (fr) * 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2731358A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES
FR2946650B1 (fr) 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
BR122021002201A8 (pt) 2011-02-25 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio, condição ou doença
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
MX2023001840A (es) 2020-08-18 2023-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
AU691829B2 (en) * 1993-07-16 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200485A (et) 2004-02-16
UA73554C2 (en) 2005-08-15
MEP9509A (en) 2011-12-20
NO20024177D0 (no) 2002-09-02
NO324524B1 (no) 2007-11-12
PL365046A1 (en) 2004-12-27
CY1111071T1 (el) 2015-06-11
BR0108893B1 (pt) 2013-06-04
CN100386314C (zh) 2008-05-07
EP1263722A1 (fr) 2002-12-11
IL151321A0 (en) 2003-04-10
ZA200206912B (en) 2003-11-03
HUP0400636A2 (hu) 2004-06-28
IL151321A (en) 2008-11-03
YU66002A (sh) 2005-09-19
BR0108893A (pt) 2002-11-05
CZ301254B6 (cs) 2009-12-23
TWI304399B (en) 2008-12-21
DZ3312A1 (fr) 2001-09-07
EE05103B1 (et) 2008-12-15
DE60142891D1 (de) 2010-10-07
CA2400141A1 (fr) 2001-09-07
NO20024177L (no) 2002-10-29
HRP20020712A2 (en) 2005-10-31
HUP0400636A3 (en) 2004-09-28
WO2001064634A1 (fr) 2001-09-07
EA200200938A1 (ru) 2003-02-27
SK12432002A3 (sk) 2003-06-03
MXPA02008349A (es) 2002-12-13
DK1263722T3 (da) 2011-01-03
CA2400141C (fr) 2012-02-21
FR2805817A1 (fr) 2001-09-07
PT1263722E (pt) 2010-11-23
KR100819572B1 (ko) 2008-04-04
PL208021B1 (pl) 2011-03-31
FR2805817B1 (fr) 2002-04-26
CN1418192A (zh) 2003-05-14
KR20020075469A (ko) 2002-10-04
AU780880B2 (en) 2005-04-21
ES2351276T3 (es) 2011-02-02
JP2003525270A (ja) 2003-08-26
AU3752701A (en) 2001-09-12
BG107058A (bg) 2003-07-31
SI1263722T1 (sl) 2010-12-31
HRP20020712B1 (hr) 2012-11-30
MA26880A1 (fr) 2004-12-20
EP1263722B1 (fr) 2010-08-25
NZ521077A (en) 2004-09-24
JP4883867B2 (ja) 2012-02-22
BG66001B1 (bg) 2010-09-30
ATE478841T1 (de) 2010-09-15
SK287445B6 (sk) 2010-10-07
OA12222A (fr) 2006-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007109B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие производные азетидина, новые производные азетидина и их получение
EA004649B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие производные 3-аминоазетидина, новые производные и способ их получения
US7132414B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
RU2230739C2 (ru) Производные азетидина, способы их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе
TWI230153B (en) Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7504522B2 (en) Azetidinecarboxamide derivatives and their use in the treatment of cb1 receptor mediated disorders
AU2010212235B2 (en) Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP2010500336A (ja) 炭酸脱水酵素阻害剤として有用な複素環
CN105829287B (zh) 具有抗疼痛的多重模式活性的哌嗪衍生物
JP2008525388A (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体アンタゴニストとしてのｎ−［（４，５−ジフェニル−３−アルキル−２−チエニル）メチル］アミン（アミド、スルホンアミド、カルバミン酸及び尿素）誘導体
JPH11501041A (ja) Ｅａａアンタゴニストとしてのインドール誘導体
PL183867B1 (pl) Nowe indazolokarboksyamidy, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
WO2001032173A1 (fr) Inhibiteurs de neurocytotoxicite de l&#39;acide kainique
EP1921072A1 (en) 1,2,3-Triazole derivatives as cannabinoid-receptor modulators
ZA200505957B (en) Triazole compounds useful in therapy
JP2019516736A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有するテトラヒドロピラン誘導体およびチオピラン誘導体
TWI680121B (zh) 具有抗疼痛之多重模式活性的哌𠯤衍生物
JPH08208595A (ja) スルホンアミド化合物、その製造法および剤
TW201627301A (zh) 具有抗疼痛之多重模式活性的哌啶化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU