MXPA06012813A - Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y X son como se definen en la descripcion y reivindicaciones, y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales son asociadas con la modulacion de receptores CB1.

Description

PIRROL O IMIDAZOL AMIDAS PARA TRATAR LA OBESIDAD DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos derivados de pirrol e imidazol, su manufactura, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos.

Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde X es C-R6 o N; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que Ref. 176464 contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxigeno, alquilo inferior fluorado, cicloalquilo, insustituido o sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado y alcoxi inferior fluorado, un anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxigeno, el anillo heterociclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado y alcoxi inferior fluorado, biciclo [ .1.0]hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, o condensados con un anillo de fenilo, y 4, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior y aciloxi inferior; R3 es un anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxigeno, el anillo heterociclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxicarbonilo, o son condensados con un anillo fenilo; R4 es fenilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior halogenado y alcoxi inferior halogenado; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y alcoxialquilo inferior; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; m es 1 ó 2; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son moduladores del receptor CBi. Dos diferentes sub-tipos de receptores canabinoides (CBi y CB2) se han aislado y ambos pertenecen a la superfamilia de receptor acoplado a la proteina G. Las formas unidas alternativas de CBi, CB?A y CB?B también se han descrito, pero se expresan solamente a bajos niveles en los tejidos probados. (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjogren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264) . El receptor CBi principalmente se localiza en el cerebro y a un grado menor en diversos órganos periféricos, mientras que el receptor CB2 se distribuye predominantemente en la periferia principalmente se localiza en el bazo y células del sistema inmune (S. Munro, K. L. Tho as, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61) . Por lo tanto para evitar los efectos secundarios es deseable un compuesto selectivo de CBi. El ?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC) es el compuesto sicoactivo principal en el cáñamo de Indias (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis sativa (marihuana) , la cual se usa en medicina desde hace muchísimo tiempo (R. Mechoulan (Ed.) en " Cannabinoids as therapeutic Agents" , 1986, pp. 1-20, CRC Press) . El ?9-THC es un agonista de receptor CB?/2 selectivo y está disponible en los E.U.A. como dronabinol (marinol®) para el alivio de vómito inducido por quimioterapia de cáncer (CIÉ, por sus siglas en inglés) y el de pérdida de peso corporal experimentado por pacientes con SIDA a través de la estimulación de apetito. En el Reino Unido la Nabolinona (LY-109514, Cesamet®) , un análogo sintético de ?9-THC, se usa para CIÉ (R. G. Pert ee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314) . La anandamida (araquidoniletanolamida) se identificó como el ligando endógeno (agonista) para CBi (R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9) . La anandamida y 2-araquidonoilglicerol (2-AG) modulan en el nervio terminal presináptico negativamente la adenilato ciclasa y los canales de Ca2+ sensibles a voltaje y activan el canal de K+ internamente rectificado (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8) , afectando por esto la liberación y/o acción del neurotransmisor, lo cual disminuye la liberación del neurotransmisor (A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60) . La anandamida como el ?9-THC también incrementa la alimentación a través del mecanismo mediado por receptor CBi. Los antagonistas selectivos de CBi bloquean el incremento en la alimentación asociada con la administración de anandamida (C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J.

T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. . 90 (16) (1993) 7656-60) y originan la supresión de apetito y pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117) . La leptina es la señal primaria a través de la cual el hipotála o detecta el estado nutricional y modula la admisión de alimentos y equilibrio de energía. Después de la restricción de alimentos temporal, los ratones agónicos con receptor CBl comieron menos que sus cachorros tipo silvestre, y el antagonista de CBl SR141716A reduce la admisión de alimentos en tipo silvestre pero no ratones agónicos. Además, la señalización de leptina defectuosa se asocia con niveles hipotalámicos elevados, pero no cerebelares, de endocanabinoides en ratas Zucker y ratones obesos db/db y ob/ob. El tratamiento agudo con leptina de ratas normales y ratones ob/ob reduce la anandamida y 2-araquidonoil glicerol en el hipotálamo. Estos descubrimientos indican que los endocanabinoides en el hipotálamo pueden activar tónicamente los receptores CBl para mantener la admisión de alimentos y formar parte de la circuiteria neural regulada por la leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z.

Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G.

Kunos, Nature 410 (6830) 822-825) . Al menos dos antagonistas /agonistas inversos selectivos de CBl (SR-141716 y SLV-319) están sufriendo actualmente ensayos clínicos para el tratamiento de obesidad y/o dejar de fumar. En un estudio controlado por placebo de doble ciego, a las dosis de 10 y 20 mg diario, el SR 141716 significativamente reduce el peso corporal cuando se compara con placebo (F. Barth, M. Rinaldi—Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, " Cannabinoid antagonists : From research tools to potential new drugs . " Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, Estados Unidos, Agosto 26-30, 2001) . El SR-141716 reduce el peso corporal, la circunferencia de la cintura y mejora los parámetros metabólicos (HDL en plasma, triglicéridos y sensibilidad a insulina) en diversos estudios de fase III (RIO-lipidos, RIO-Europa y RIO-Norteamérica) . Adicionalmente, el SR141716 ha mostrado eficacia en un ensayo fase III para dejar de fumar (STRATUS-US) . Aún permanece una necesidad de potentes moduladores de CBl de bajo peso molecular que tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuados para el uso como preparaciones farmacéuticas humanas. Otros compuestos los cuales se han propuesto como antagonistas de receptor CBl respectivamente agonistas inversos son aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1)(1991) 170-183), como 6-bromo- (WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) o 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makmiyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). Arilbenzo [b] tiofeno y benzo[b]furano (LY320 135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descritos en WO9602248, US5596106, 3-alquil- (5, 5-difenil) imidazolidindionas (M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236) asi como también 3-alquil-5-arilimidazolidindionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756) se conoce que antagonizan el receptor CBl que actúan como un agonista inverso en el receptor hCBí. La WO015609 (FR2783246-A1) , WO0164634 (FR2805817-A1) , WO0228346, WO0164632 (FR2805818-Al), WO0164633 (FR2805810-A1) describen derivados de 1-bis (aril)metil-azetidinas sustituidosl como antagonistas de CBi. En WO0170700 se describen derivados de 4, 5-dihidro-lH-pirazol como antagonistas de CBi. En diversas patentes se describen derivados de 1, 5-difenil-3-pirazolcarboxamida puenteados y no puenteados como antagonistas/agonistas inversos de CBi (WO0132663, WO0046209, WO9719063, WP658546, EP656354, US5624941, EP576357, US3940418) . Un objeto de esta invención es proporcionar antagonistas de receptor CBl que actúan directamente, selectivos respectivamente agonistas inversos. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles en terapia médica, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales están asociadas con la modulación de receptores CBl. A menos que se indique de otra forma, se describen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir la invención en la presente. En esta especificación el término "inferior" se usa para significar un grupo que consiste de uno u ocho, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena recta o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena recta o ramificada de uno a ocho átomos de carbono, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R1 es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R1 es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, con metoxi siendo especialmente preferido. El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente a cloro y fluoro. El término "alquilamino inferior" se refiere al grupo R'-NH-, en donde R1 es alquilo inferior. El término "alquilo inferior halogenado" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde al menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior se reemplaza por un átomo de halógeno, preferiblemente fluoro o cloro. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos están trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y clorometilo, con trifluorometilo siendo especialmente preferido. El término "alquilo inferior fluorado" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde al menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior se reemplaza por fluoro. Entre los grupos alquilo inferior fluorado preferidos están trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y pentafluoroetilo, con trifluorometilo o pentafluoroetilo siendo especialmente preferido. El término "alcoxi inferior halogenado" se refiere a un grupo alcoxi inferior en donde al menos uno de los hidrógenos del grupo alcoxi inferior se reemplaza por halógeno, preferiblemente por fluoro o cloro. Entr los grupos alcoxi inferior halogenado preferidos son grupos alcoxi inferior fluorado tales como trifluorometoxi, difluorometoxi y fluorometoxi, con trifluorometoxi siendo especialmente preferido. El término "alcoxi inferior fluorado" se refiere a un grupo alcoxi inferior en donde al menos uno de los hidrógenos del grupo alcoxi inferior se reemplaza por fluoro. Entre los grupos alcoxi inferior fluorado preferidos están trifluorometoxi, difluorometoxi y fluorometoxi, con trifluorometoxi siendo especialmente preferido. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbociclico monovalente de tres a ocho, preferiblemente tres a cinco átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, con ciciohexilo siendo especialmente preferido. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de los compuestos de la fórmula I con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido salicilico, ácido p-toluensulfónico y similares, los cuales son no tóxicos a organismos vivientes. Las sales preferidas con ácidos son formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales de ácido metansulfónico, con clorhidratos siendo especialmente preferidos . En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde X es C-R6 o N; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxigeno, alquilo inferior fluorado, cicloalquilo, insustituido o sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado y alcoxi inferior fluorado, un anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxigeno, el anillo heterociclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado y alcoxi inferior fluorado, biciclo[4.1.0]hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, o condensados con un anillo de fenilo, y 4, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2. l]hept-2-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior y aciloxi inferior; R3 es un anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxigeno, el anillo heterociclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxicarbonilo, o son condensados con un anillo fenilo; R4 es fenilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior halogenado y alcoxi inferior halogenado; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y alcoxialquilo inferior; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; m es 1 ó 2; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior. Los residuos alquilo inferior R1 preferibles son metilo y etilo, con metilo siendo especialmente preferido. Muy preferiblemente, R1 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxigeno; alquilo inferior fluorado; cicloalquilo, insustituido o sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado y alcoxi inferior fluorado; un anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxigeno, el anillo heterociclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado y alcoxi inferior fluorado; biciclo [ .1.0] hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior, o condensados con un anillo de fenilo, y 4,7, 7-trimetilbiciclo [2.2. l]hept-2-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi inferior o aciloxi inferior. En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R2 es alquilo inferior, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxigeno. Los residuos alquilo inferior R2 preferibles son residuos de alquilo de cadena recta o ramificada con uno a ocho, preferiblemente tres a cinco átomos de carbono, tales como n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, n-pentilo y 2-etilhexilo. Los residuos alquilo inferior R2 muy preferidos son n-propilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo y n-pentilo, con n-butilo siendo especialmente preferido. En una modalidad adicional, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R2 es alquilo inferior fluorado. Los grupos alquilo inferior fluorado preferibles son trifluorometilo y pentafluoroetilo. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R2 es un grupo cicloalquilo con tres a siete átomos de carbono los cuales pueden ser insustituidos o sustituidos por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior o hidroxi . Los residuos cicloalquilo R2 preferibles son residuos cicloalquilo con tres a siete átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo, los cuales pueden ser sustituidos por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior o hidroxi. Los residuos cicloalquilo insustituido R2 muy preferibles son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo insustituido, con ciciohexilo siendo especialmente preferido. Los residuos cicloalquilo sustituido R2 muy preferibles son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, con 2-hidrox-ciclohexilo siendo especialmente preferido. En una modalidad adicionalmente preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en donde R2 es un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxigeno, el anillo heterociclico es insustituido o es sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado o alcoxi inferior fluorado. Los ejemplos de anillos heterociclicos R2 son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e isoxazolidinilo, opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente. Preferiblemente, los anillos heterociclicos R2 son insustituidos o sustituidos por alquilo inferior, tal como metilo, o por oxo. Muy preferiblemente, R2 es piperidinilo. En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R2 es Biciclo [4.1.0] hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior, o condensados con un anillo fenilo; o 4, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2. l]hept-2-ilo, insustituido o sustituido por hidroxi, alcoxi inferior o aciloxi inferior. Más preferiblemente, R2 se selecciona de los siguientes grupos : c En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R3 es anillo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno, el anillo heterociclico es insustituido o es sustituido por uno, dos o tres grupos alquilo inferior o se condensan con un anillo fenilo. En una modalidad preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 2-metil-tetrahidrofuranilo, 2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolan-4-ilo, [1, 4] -dioxolan-2-ilo y l-croman-2-ilo. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R3 es anillo de pirrolidina que es insustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxicarbonilo. En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R4 es fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior halogenado y alcoxi inferior halogenado. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R° es alquilo inferior, con aquellos compuestos de la fórmula I en donde R5 es metilo o etilo siendo preferidos, y aquellos compuestos de la fórmula I en donde R° es metilo siendo especialmente preferidos. En una modalidad de la presente invención, los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde X es C-R6 con R6 siendo hidrógeno o alquilo inferior. Preferiblemente, R6 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde X El símbolo m es 0 ó 1; más preferiblemente, m es 1. Los compuestos preferidos de la fórmula general I son los siguientes compuestos: piperidin-1-ilamida del ácido 5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxilico, piperidin-1-ilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxilico, piperidin-1-ilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, piperidin-1-ilamida del ácido 2- (2-etoxi-fenil) -5-metil-1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 2-metil-l- [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il)metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido (rae) -1- (2, 2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil) -2-metil-5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido (rae) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 2- metil-l-[ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxilico, (2,2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -amida del ácido 2- (2, 5-dicloro-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxilico, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -amida del ácido 2- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -1H-imidazol-4-carboxilico, piperidin-1-ilamida del ácido 2- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido (rae) -1- (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (S) -1-(tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 1- (R) -l-croman-2-ilmetil-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, éster terc-butilico del ácido 2- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1- (rac) - (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido (rae) -5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido (rae) -5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- (rae) -[1,4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- (rae) - (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -2-metil-l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxilico; compuesto con ácido trifluoro-acético, éster terc-butilico del ácido (R) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxilico, éster terc-butilico del ácido (R) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexilcarbamoil) -2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxilico; compuesto con ácido trifluoroacético, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, biciclo [4.1.0]hept-7-ilamida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2- il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido, 5- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (la, 2, 3, 7b-tetrahidro-lH-ciclopropa[a]naftalen-l-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l-[ (R)-l- (tetrahidro-furan-2-il)metil]-lH-pirrol-3-carboxilico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (1S, 6R) -biciclo [ .1 ,0]hept-7-ilamida del ácido 5-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l-[ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, éster terc-butilico del ácido (R) -2- [5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxilico, éster terc-butilico del ácido (S) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirro1-1-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxilico, (2-metoxi-l-metil-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (3-metoxi-4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l-[ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, éster 3- ( { 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-1- [ (R) -1- (tetrahidrofuran-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carbonil }-amino) -1, , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]hept-2-ilico del ácido acético, (2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5— bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan- 2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-hidroxi-3-metoxi-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-metoxi-2-fenil-etil) -amida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxilico, ciclohexilamida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- (S) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxilico, (3-hidroxi-4, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l-[ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- ( (S) -2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- ( (R) -2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metoximetil-l- [ (R) -1- (tetrahidrofuran-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, (2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1,4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-(2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-(2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi—propil) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Son especialmente preferidos los compuestos seleccionados del grupo que consiste de: ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, (la, 2, 3, 7b-tetrahidro-lH-ciclopropa [a] naftalen-1-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l-[ (R)-l- (tetrahidro-furan-2-il)metil]-lH-pirrol-3-carboxilico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1,4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, (2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-(2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxilico, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente, el proceso comprende: (a) donde X es C-R6, la reacción de una enamina de la fórmula A en donde R1, R2, R3, R5 y m son como se definieron anteriormente; con una alfa-bromocetona de la fórmula B en donde R4 y R6 son como se definieron anteriormente; o (b) donde X es N, la alquilación de un imidazol de la fórmula F en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1; con un bromuro de alquilo de la fórmula G R3(CH2)m-Br G en donde R3 y m son como se definieron anteriormente; o (c) donde X es C, la reacción de un ácido carboxilico de la fórmula N en donde R3, R4, R5, R6 y m son como se definieron anteriormente; con una amina de la fórmula J en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente; y, si se desea, la conversión del compuesto resultante de la fórmula I en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden manufacturar por los métodos dados posteriormente, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por la persona experta en la técnica. Los materiales de partida ya sean son comercialmente disponibles o se pueden preparar por los métodos análogos a los métodos dados posteriormente o en los ejemplos o por los métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula I tienen la fórmula la, en donde R1 a R6 y m son como se definieron previamente y X es C-R6, se pueden preparar por la reacción de enaminas de la fórmula A con alfa-bromocetonas de la fórmula B de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 1) . Por ejemplo, la reacción se puede realizar en un solvente inerte, tal como DMF, en la presencia de una base obstaculizada, tal como 2, 6-di-terc-butilpiridina o 2,6-lutidina.

Esi quema de reacción 1 A B ia Las enaminas de la fórmula A se pueden preparar a partir de beta-cetoamidas de la fórmula C y aminas de la fórmula D por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 2) . Por ejemplo una beta-ceto amida de la fórmula C se puede hacer reaccionar con una amina de la fórmula D en un solvente inerte adecuado (por ejemplo, DMF) en la presencia de una base obstaculizada (por ejemplo, 2, 6-di-terc-butilpiridina) para producir la enamina de la fórmula A.

Esquema de reacción 2 *v C D A Las beta-cetoamidas de la fórmula C se pueden adquirir de fuentes comerciales o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las beta-cetoamidas de la fórmula C en donde R5 es metilo se pueden preparar por la reacción de aminas de la fórmula E con diceteno en un solvente inerte, tal como diclorometano (Esquema de reacción 3) .

Esquema de reacción 3 E C Los compuestos de las fórmulas B y D ya sea son conocidos de la literatura o se pueden adquirir de fuentes comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula Ib, en donde R1 a R6 y m son como se definieron previamente y X es N, se pueden preparar por alquilación de imidazoles de la fórmula F de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 4) . Por ejemplo, los imidazoles de la fórmula F se pueden hacer reaccionar con bromuros de alquilo de la fórmula G en la presencia de una base (por ejemplo, terc-butilato de potasio) en un solvente inerte, tal como acetonitrilo.

Esquema de reacción 4 Los compuestos de la fórmula H se pueden acoplar con una amina apropiada de la fórmula J por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 5) . La reacción se puede realizar en un solvente inerte adecuado (por ejemplo, DMF, diclorometano, piridina o THF) en la presencia de una base (por ejemplo, base de Hunigs) y un agente de activación (por ejemplo, TBTU = 0- (Benzotriazol-1-il) -N,N' ,N' -tetrametil-uronio-tetrafluoroborat) para producir las amidas correspondientes de la fórmula F.

Esquema de reacción 5 H J F Los compuestos de la fórmula H se pueden obtener por hidrólisis de los compuestos de la fórmula K por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 6) . Por ejemplo, la reacción puede proceder en un solvente polar (por ejemplo, etanol) en la presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio) .

Esquema de reacción 6 Los imidazoles de la fórmula K se pueden preparar por la reación de 2-oximinoacetoacetatos de la fórmula L con una amina apropiada de la fórmula M por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 7) . Por ejemplo, la reacción puede proceder en un solvente polar (por ejemplo, acetonitrilo) a temperatura elevada.

Esquema de reacción 7 L M K Los compuestos de la fórmula G, J, L y M son ya sea conocidos de la literatura o se pueden adquirir de fuentes comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula la, en donde R1 a R6 y m son como se definieron previamente y X es C-R6, también se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula N por acoplamiento con una amina apropiada de la fórmula J por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 8) . La reacción s'e puede realizar en un solvente inerte adecuado (por ejemplo, DMF, diclorometano, piridina o THF) en la presencia de una base (por ejemplo, base de Hunigs) y un agente de activación (por ejemplo, TBTU = 0- (Benzotriazol-1-il) -N,N' ,N' -tetrametil-uronio-tetrafluoroborato) para producir las amidas correspondientes de la fórmula la.

Esquema de reacción 8 N J la Los compuestos de la fórmula N se pueden obtener por hidrólisis de compuestos de la fórmula O por métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 9) . Por ejemplo, la reacción puede proceder en un solvente polar (por ejemplo, etanol) en la presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio) .

Esquema de reacción 9 O N Los compuestos de la fórmula 0, en donde R'n se puede preparar por métodos conocidos en la técnica como se ejemplifica en el Esquema de reacción 10. Por ejemplo se pueden preparar por la condensación de aminas o anilinas de la fórmula Q con 1, 4-dicetonas de la fórmula P. Las aminas o anilinas de la fórmula Q son ya sea conocidos de la literatura o se pueden adquirir de fuentes comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica.

Esquema de reacción 10 P Q O Las dicetonas de la fórmula P se pueden preparar por métodos conocidos de la literatura. Por ejemplo se pueden producir por la reacción de cetoésteres de la fórmula R con bromocetonas de la fórmula S (Esquema de reacción 11) .

Esquema de reacción 11 R S p Los cetoésteres de la fórmula R, en donde R' es metilo o etilo, son ya sea conocidos de la literatura o se pueden adquirir de fuentes comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Las bromocetonas de la fórmula S son ya sea conocidas de la literatura o se pueden adquirir de fuentes comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo se pueden sintetizar de las cetonas correspondientes de la fórmula V por métodos de bromación usando por ejemplo bromo o CuBr2. Las cetonas de la fórmula V son ya sea conocidas de la literatura o se pueden adquirir de fuentes comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las cetonas de la fórmula V se pueden producir de los ácidos carboxilicos correspondientes o haluros de acilo de la fórmula T en dos etapas via amida de Weinreb de la fórmula V. Los ácidos carboxilicos de la fórmula T son ya sea conocidos de la literatura o se pueden adquirir de fuentes comerciales o bien se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica.

Esquema de reacción 12 T TJ V s w = -OH, -Cl. -Br La invención adicionalmente se refiere a compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente, cuando se manufacturan de acuerdo con un proceso como se describió anteriormente . Algunos compuestos de la fórmula I pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto son capaces de existir en más de una forma estereoisomérica. La invención por consiguiente también se refiere a compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o más centros asimétricos asi como también mezclas, incluyendo mezclas racémicas, de los mismos. Tales isómeros se pueden preparar por síntesis asimétricas, por ejemplo usando intermediarios quirales, o las mezclas se pueden resolver por métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía (cromatografía con un eluyente o adsorbente quiral), o uso de un agente de solución. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I en esta invención se pueden derivar a grupos funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de la conversión de nuevo al compuesto de origen in vivo . Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula I o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales son asociadas con la modulación de los receptores CBl. La invención, por lo tanto, también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, la invención se refiere a compuestos como se definió anteriormente para el uso como sustancias activas terapéuticas, particularmente como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales son asociadas con la modulación de receptores CBl. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales son asociadas con la modulación de receptores CBl, el método comprende administrar un compuesto como se definió anteriormente a un ser humano o animal. La invención adicionalmente se refiere al uso de compuestos como se definió anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales son asociadas con la modulación de receptores CBl. Además, la invención se refiere al uso de compuestos como se definió anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales son asociadas con la modulación de receptores CBl. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se definió anteriormente. En este contexto, la expresión 'enfermedades asociadas con modulación de receptores CBl ' significa enfermedades las cuales se pueden tratar y/o prevenir por modulación de receptores CBl. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, trastornos síquicos, especialmente ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, abuso de sicotrópicos, por ejemplo por el abuso y/o dependencia de unas sustancias, incluyendo dependencia del alcohol y dependencia de nicotina, neuropatías, esclerosis múltiple, migraña, estrés, epilepsia, disquinesias, enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos cognitivos, déficit de memoria, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes tipo II o diabetes no insulinodependiente (NIDD) , enfermedades gastrointestinales, vomito, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares, en particular en ateroesclerosis, o el síndrome de Guillain-Barré, encefalitis viral, incidencias cerebro vasculares y trauma cranial . En un aspecto preferible, la expresión ' enfermedades asociadas con modulación de receptores CBl ' se refiere a trastornos por comer, obesidad, diabetes tipo II o diabetes no insulinodependiente (NIDD) , neuroinflamación, diarrea, abuso y/o dependencia de unas sustancias, incluyendo dependencia de alcohol y dependencia de nicotina. En un aspecto más preferible, el término se relaciona a trastornos por comer, obesidad, diabetes tipo II o diabetes no insulinodependiente (NIDD) , abuso y/o dependencia de unas sustancias, incluyendo dependencia de alcohol o dependencia de nicotina, con obesidad siendo especialmente preferido. Un objeto adicionalmente preferido es proporcionar un método para el tratamiento o prevención de obesidad y trastornos relacionados con la obesidad el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otros fármacos para el tratamiento de obesidad o trastornos por comer de modo que conjuntamente producen alivio efectivo. Otros fármacos adecuados incluyen pero no se limitan a agentes anoréxicos, inhibidores de lipasa e inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) . Las combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores se pueden incluir en administración separada, consecutiva o simultánea. El inhibidor de lipasa preferible es tetrahidrolipstatina . Los agentes anoréxicos adecuados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan al, aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los agentes anoréxicos muy preferibles son sibutramina y fentermina. Los inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos adecuados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sales de las mismas farmacéuticamente aceptables. Un objeto adicionalmente preferido es proporcionar un método de tratamiento o prevención de diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) en un humano, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. También un objeto de la invención es el método como se describió anteriormente para la administración simultánea, separada o consecutiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un inhibidor de lipasa, particularmente tetrahidrolipstatina . Un objeto adicionalmente preferido es proporcionar un método de tratamiento o prevención de diabetes Tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) en un humano, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético seleccionado del grupo que consiste de 1) agonistas PPAR? tales como pioglitazona o rosiglitazona, y similares; 2)biguanidas tal como metformina, y similares; 3) sulfonilureas tal como glibenclamida, y similares; 4) agonistas PPARa/? tal como GW-2331, y similares 5) inhibidores DPP-IV tales como LAF-237 (Vildagliptina) o MK-0431 y similares; 6) activadores de glucocinasa tales como los compuestos descritos en, por ejemplo WO 00/58293 Al, y similares. También un objeto de la invención es el método como se describió anteriormente para la administración simultánea, separada o consecutiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético como 1) agonistas de PPARy tales como pioglitazona o rosiglitazona, y similares; 2) bioguanidas tal como metformina, y similares; 3) sulfonilureas tal como glibenclamida, y similares; 4) agonistas de PPAR /? tal como GW2331 y similares; 5) inhibidores DPP-IV tal como LAF-237 (Vildagliptina) o MK-0431, y similares; 6) activadores de glucocinasa tales como los compuestos descritos en, por ejemplo WO 00/58293 Al, y similares . Un objeto adicionalmente preferido es proporcionar un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un humano, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de disminución de lípidos como 1) secuestrantes de ácido biliar tal como colestiramina, y similares; 2) inhibidores de HMG-CoA reductasa tal como atorvastatina, y similares; 3) inhibidores de absorción de colesterol tal como ezetimibe, y similares; 4) inhibidores CETP tales como torcetrapib, JTT 705, y similares; 5) agonistas de PPARa tales como beclofibrato, fenofibrato, y similares; 6) inhibidores de síntesis de lipoproteína tal como niacina, y similares; y 7) agonistas de receptor niacina. También un objeto de la invención es el método como se describió anteriormente para la administración simultánea, separada o consecutiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de disminución de lípidos como 1) secuestrantes de ácido biliar tal como colestiramina, y similares; 2) inhibidores de HMG-CoA reductasa tal como atorvastatina, y similares; 3) inhibidores de absorción de colesterol tal como ezetimibe, y similares; 4) inhibidores CETP tales como torcetrapib, JTT 705, y similares; 5) agonistas de PP7?Ra tales como beclofibrato, fenofibrato, y similares; 6) inhibidores de síntesis de lipoproteína tal como niacina, y similares; y 7) agonistas de receptor niacina. La demostración de actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención se puede realizar a través de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad tales como diabetes, Síndrome X, o enfermedad ateroesclerótica y trastornos relacionados tales como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, los siguientes ensayos se pueden usar.

Método para Medir los Niveles de Glucosa en Sangre Se les sacó sangre (ya sea por vena de ojo o cola) a ratones db/db (obtenidos de Jac son Laboratories, Bar Harbor, ME) y se agruparon de acuerdo con los niveles de glucosa en sangre promedio equivalentes. Se dosificaron oralmente (por cebadura en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez al día por 7 a 14 días. En este punto, se les saco sangre de nuevo a los animales por la vena de ojo o cola y los niveles de glucosa en sangre se determinaron.

Método para medir los Niveles de Triglicéridos Se les sacó sangre (ya sea por vena de ojo o cola) a ratones hApoAl (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y se agruparon de acuerdo con los niveles de triglicéridos en suero promedio equivalentes. Se dosificaron oralmente (por cebadura en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez al día por 7 a 14 días. Luego se les saco sangre de nuevo a los animales por la vena de ojo o cola, y los niveles de triglicéridos en suero se determinaron.

Método para Medir los Niveles de Colesterol HDL Para determinar los niveles de colesterol HDL en plamas, se les sacó sangre a ratones hApoAl y se agruparon con niveles de colesterol HDL en plasma promedio equivalentes. Los ratones se dosificaron oralmente una vez al día con vehículo o compuesto de prueba por 7 a 14 días, y luego se les saco sangre al siguiente día. El plasma se analizó para colesterol HDL. Además, para demostrar las actividades en el SNC de los compuestos de la presente invención, los siguientes ensayos in vivo se pueden usar.

Método de Prueba de Aprendizaje de Tareas y Memoria Espacial El laberinto de agua Morris se usa rutinariamente para valorar el aprendizaje de tareas y memoria espacial (Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984). En este ensayo, los animales se colocan en una piscina de agua la cual se divide en cuadrantes. Una plataforma se esconde en uno de los cuadrantes. El animal se coloca en la piscina de agua y se espera que localice la plataforma escondida dentro de un tiempo predeterminado. Durante un número de ensayos de entrenamiento, el animal aprende la ubicación de la plataforma y escapa de la piscina. El animal recibe múltiples ensayos en esta tarea. La distancia total viajada, número de ensayos para ubicar la plataforma, latencia para encontrar la plataforma, y la trayectoria de nado se registran para cada animal. La capacidad de aprendizaje del animal se mide por la longitud de tiempo o número de ensayos requeridos para encontrar la plataforma escondida. El mejoramiento o déficit de memoria se determina por el número de ensayos o la latencia para encontrar la plataforma en tiempo de retraso predeterminado después de la adquisición. El aprendizaje y memoria se pueden medir por el número de veces que el animal cruza el cuadrante donde la plataforma se ubica durante la fase de adquisición.

Método de Prueba de Dependencia de Fármaco La auto-administración en animales es un mecanismo de predicción de un potencial de abuso del compuesto en humanos. Las modificaciones a este procedimiento también se pueden usar para identificar compuestos que previenen o bloquean las propiedades de reforzamiento de fármacos que tienen potencial abuso. Un compuesto que extingue la autoadministración de un fármaco puede prevenir este abuso del fármaco o su dependencia. (Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161:442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000). En una prueba de auto-administración, los animales se colocan en las cámaras operantes que contienen tanto una palanca activa como inactiva. Cada respuesta en la palanca activa produce una infusión ya sea del compuesto de prueba o un fármaco conocido por ser auto-administrado. Las presiones en la palanca inactiva no tienen efecto, pero también son registradas. Los animales luego se entrenan para auto-suministrar el compuesto/fármaco durante un período ajustado de tiempo teniendo acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la luz de la caja de cámara señala el comienzo de la sesión y la disponibilidad del compuesto/fármaco .

Cuando la sesión finaliza, la luz de la caja se apaga. Inicialmente, una infusión de fármaco ocurre con cada presión de la palanca activa. Una vez que el comportamiento de presión de palanca se ha establecido, el número de presiones para producir una infusión de fármaco se incrementa. Después de que se obtiene la auto-administración de compuesto/fármaco estable, el efecto de un segundo compuesto en el comportamiento reforzado con fármaco se puede evaluar. La administración de este segundo compuesto previo a la sesión puede ya sea potenciar, extinguir, o producir ningún cambio al comportamiento de auto-administración. Las siguientes pruebas se realizaron para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I . La afinidad de los compuestos de la invención para receptores CBl canabinoides se determinó usando preparaciones de membrana de células de riñon embriónico humano (HEK) en las cuales el receptor CBl cannabis humano se transfectó temporalmente usando el sistema de virus Semliki Forest en conjunto con [3H] -CP-55, 940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recientemente preparada con el [3H] -ligando, con o sin adición de compuestos de la invención, la separación de ligando unido y libre se realizó por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad en el filtro se midió por conteo por escintilación líquida.

La afinidad de los compuestos de la invención para receptores CB2 canabinoides se determinó usando preparaciones de membrana de células de riñon embriónico humano (HEK) en las cuales el receptor CB2 cannabis humano se transfectó temporalmente usando el sistema de virus Semliki Forest en conjunto con [3H] -CP-55, 940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recientemente preparada con el [3H] -ligando, con o sin adición de compuestos de la invención, la separación de ligando unido y libre se realizó por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad en el filtro se midió por conteo por escintilación líquida. La actividad antagonística de CBl canabinoide de los compuestos de la invención se determinó por estudios funcionales usando células CHO en las cuales los receptores CBl canabinoides humanos se expresaron establemente (véase M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871) . La expresión estable del receptor canabinoide humano en sistemas celulares primero se describió en Nature 1990, 346, 561-564 (CBl) y Nature 1993, 365, 61-65 (CB2) respectivamente. La adenilil ciclasa se estimuló usando forscolina y se midió cuantificando la cantidad de AMP cíclica acumulada. La activación concomitante de receptores CBl por agonistas de receptor CBl (por ejemplo, CP-55,940 o (R) -WIN-55212-2) puede atenuar la acumulación inducida por forscolina de cAMP en una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor CBl se puede antagonizar por los antagonistas de receptor CB tales como los compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) muestran una excelente afinidad para el receptor CB!, determinada con las condiciones experimentales descritas en Devane et al. Mol. Pharmacol. 34(1998) 605-613. Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas y selectivos para el receptor CBl con afinidades por debajo de IC50 = 2 µM, preferiblemente 1 nM a 100 nM. Exhiben al menos una selectividad de 10 veces contra el receptor CB2.

Efecto de antagonistas/agonista inverso de receptor CBl en Hipotermia inducida por CP 55,940 en ratones NMRI Animales Ratones NMRI macho se usaron en este estudio y se obtuvieron de Research Consulting Company Ltd (RCC) o Füllinsdorf (Suiza) . Ratones que pesaron 30-31 g se utilizaron en este estudio. La temperatura ambiente es aproximadamente 20-21 °C y la humedad relativa 55-65%. Un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas se mantuvo en los cuartos con todas las pruebas siendo realizadas durante la fase de luz. El acceso a agua de grifo y alimento es a voluntad.

Método Todas las mediciones se hicieron entre las 12:00 am y 5:00 pm. Los ratones se pusieron en este ambiente y se habituaron por al menos dos horas antes del inicio del experimento. Tuvieron siempre acceso libre a alimento y agua. Se usaron 8 ratones para cada dosis. Las mediciones rectales de temperatura corporal se registraron por medio de una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y termómetro digital (Digi-sense no8528-20 de Colé Parmer, Chicago USA) . La sonsa se insertó alrededor de 3.5 cm en cada ratón. La temperatura corporal se tomó 15 min antes de la administración ya sea de Vehículo o antagonista/agonista inverso de receptor CBl. 30 ó 90 min después de la administración i.p. o p.o. de este compuesto, respectivamente, la temperatura corporal rectal se registró para evaluar cualquier influencia del compuesto mismo. El agonista de receptor CB CP 55,940 (0.3 mg/kg) se administró intravenosamente inmediatamente, luego 20 min después de la administración i.v. de CP 55940, la temperatura corporal se midió de nuevo.

La actividad in vivo de los compuestos de la fórmula (1) se valoró para su capacidad de regular el comportamiento de alimentación registrando el consumo de alimento en animales privados de alimento. Las ratas se entrenaron para tener acceso a alimento por 2 hr por día y se privaron de alimento por 22 h. Cuando se entrenaron bajo este programa, la cantidad de alimento tomada cada día durante esta sesión de admisión de alimento de 2 h fue consistente día tras día. Para probar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para disminuir la admisión de alimentos, 8 animales se utilizaron en un estudio cruzado. Las ratas se alojaron individualmente en cajas de Plexiglás con una rejilla en el peso y un papel se colocó por debajo del piso de la jaula para colectar cualquier derrame. Un dispensador de alimento (becher) llenó con una cantidad pre-pesada de alimento se les expuso por 2 hr. Al final de la sesión de admisión de alimento, las ratas regresaron a su jaula de hogar. Cada rata se pesó antes del inicio del experimento y la cantidad de alimento consumido durante esta sesión de admisión de alimento de 2 h se registró. Ya sea varias dosis de compuesto de prueba o vehículo se administraron oralmente 60 min antes de la sesión de admisión de alimento de 2 h. Un control positivo Rimonabant (SR141716) se incluyó en el experimento. Un análisis Anova con mediciones repetidas se utilizó seguido por una prueba posthoc Student Neumann-Keuls. *P < 0.05 comparado con ratas tratadas con solución salina. Además la utilidad de los compuestos de la fórmula I en enfermedades o trastornos se puede demostrar en modelos de enfermedad animal que se han reportado en la literatura. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de enfermedad animal: a) reducción de admisión de alimento dulce en titíes (Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181); b) reducción de admisión de sucrosa y etanol en ratones (Psychopharm. 1997, 132, 104-106) ; c) actividad motora incrementada y acondicionamiento de lugar en ratas (Psychopharm. 1998, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151:25-30); d) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594) ; e) reducción en auto-administración narcótica en ratones (Sci. 1999, 283, 401-404) . Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Se pueden administrar, por ejemplo, per-oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites. La administración oral es preferida. La producción de las preparaciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera la cual será familiar para cualquier persona experta en la técnica poniendo los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica conjuntamente con materiales portadores líquidos o sólidos terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales portadores adecuados no solamente son materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. Por consiguiente, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales se pueden usar como materiales portadores para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo los portadores no pueden, sin embargo, ser requeridos en el caso de cápsulas de gelatina suave) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales portadores adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales y endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Los estabilizadores, conservadores, humectantes y emulsionantes, agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes usuales llegan a estar en consideración como adyuvantes farmacéuticos. La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de límites amplios dependiendo de la enfermedad a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y desde luego, será fijada a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos una dosificación diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 a 100 mg, llega a estar en consideración. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso el compuesto se podrá administrar con una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo en 1 a 3 unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 1-500 mg, preferiblemente 1-100 mg, de un compuesto de la fórmula I . Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. Sin embargo, no se proponen para limitar su alcance en cualquier manera.

Ejemplos EM = espectrometría de masa; ISP = rocío de iones (ion positivo) , corresponde a ERI (electro-rocío, ion positivo) ; pf = punto de fusión; TBTU = O- (Benzotriazol-1-il) -N,N' ,N'-tetrametil-uronio-tetrafluoroborato; DMF = dimetilformamida .

Ejemplo 1 piperidin-1-ilamida del ácido 5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico a) Preparación de éster etílico del ácido 5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico A una solución de 7.9 kg de 2-oximinoacetoacetato de etilo en acetonitrilo (100 ml) se adicionó 10.5 g de 4- (trifluorometoxi) bencilamina (como R-CH2-NH2) . La mezcla de reacción luego se sometió a reflujo por 17 horas bajo atmósfera de argón. Después de tal tiempo, la mezcla de reacción se enfrió por debajo de 0°C, el sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo, y se secó in vacuo para producir 11.2g de un polvo amarillo claro, EM (ISP) 315 (M+H)+. b) Preparación de ácido 5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-carboxílico A 11.0 g de éster etílico del ácido 5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico en 40 ml de etanol se adicionó 40 ml de una solución de NaOH 2N y la mezcla de reacción se agitó a 100°C por 17 horas. Después de tal tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a +5°C y se trató con 80 ml de una solución de HCl 1N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para producir 8.3 g de un polvo blanco. c) Preparación de piperidin-1-ilamida del ácido 5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico A 1 g de ácido 5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico en 50 ml de DMF se adicionó 1.12 g de TBTU y 3.0 ml de base de Hünigs y la mezcla de reacción se agitó por 1 minuto. Luego 0.38 ml de 1-aminopiperidina (como R1R2NH) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó por 4.5 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió sobre 250 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados luego se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgS04) y después de la filtración, se concentraron in vacuo para producir un aceite el cual se cristalizó durante la concentración. El residuo (aproximadamente volumen de 30 ml) luego se trató con heptano (200 ml) , el sólido se filtró y se secó para producir 1.15 g del compuesto del título, EM(ISP) 369.0 (M+H)+. d) Preparación de piperidin-1-ilamida del ácido 5-metil-1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-carboxílico A una suspensión de 100 mg de piperidin-1-ilamida del ácido 5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-4-carboxílico en 3 ml de acetonitrilo se adicionó 33 mg de terc-butilato de potasio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 minutos. Después de tal tiempo, 0.034 ml de 2- (bromometil) -tetrahidro-2H-piran (como R3-(CH2)m-Br) se adicionaron y la mezcla de reacción se agitó a 100°C por 26 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo/agua, la fase acuosa se removió, y la fase orgánica se lavó con 2xH20 seguido por salmuera, se secó (MgS04) y después de la filtración se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de columna (50 g de Si02, CH2Cl2/MeOH : 24/1) para producir 44 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido, EM(ISP) 467.2 (M+H)+. Los ejemplos 2-4, 6 y 12-14 se sintetizaron en analogía con el ejemplo 1, usando los materiales de partida indicados.

Ejemplo 2 ciclohexilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -5-metil-1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 1, usando 5-cloro-2-metoxibencilamina como R4-CH2-NH2, ciclohexilamina como R1R2NH y 2- (bromometil) tetrahidro-2H-piran como R3- (CH2) m-Br, EM(ISP) 446.2 (M+H) +.

Ejemplo 3 piperidin-1-ilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -5-metil-1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 1, usando 5-cloro-2-metoxibencilamina como R4-CH2-NH2, 1-aminopiperidina como RXR2NH y 2- (bromometil) tetrahidro- 2H-?iran como R3-(CH2)m-Br, EM(ISP) 447.2 (M+H) + .

Ejemplo 4 ciclohexilamida del ácido 2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -5-metil-1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 1, usando 5-fluoro-2-metilbencilamina como R4-CH2-NH2, ciclohexilamina como R1R2NH y 2- (bromometil) tetrahidro-2H-piran como R3- (CH2) m-Br, EM(ISP) 414.3 (M+H) + .

Ejemplo 5 piperidin-1-ilamida del ácido rac-5- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil) -etanona (adquirida de Oakwood) como el compuesto de fórmula S, rac-1, -dioxan-2-metanamina como R3- (CH2)m-NH2 y piperidin-1-ilamina como RXR2NH, EM(ISP) 462.2 (M+H)+.

Ejemplo 6 piperidin-1-ilamida del ácido 2- (2-etoxi-fenil) -5-metil-l-(tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 1, usando 2-etoxibencilamida como R4-CH2-NH2, 1-aminopiperidina como RXR2NH y 2- (bromometil) tetrahidro-2H-piran como R3- (CH2) m-Br, EM(ISP) 427.3 (M+H) + .

Ejemplo 7 ciclohexilamida del ácido 2-metil-l- [ (S ) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil ] -5- (2-trif luorometoxi-fenil ) -lH-pirrol-3-carboxílico Preparación de éster metílico del ácido 3-oxo-2- [ 2-oxo-2- (2-trif luorometoxi-fenil) -etil] -butírico A una solución de 2 . 6 g de éster metílico del ácido 3-oxo-butírico en THF (50 ml) y 4. 6 ml de una solución de metóxido de sodio ( 5.4 M en metanol ) se adicionó durante 15 minutos una solución de 6.7 g de 2-bromo-l- [ 2- ( trif luorometoxi ) fenil] -etanona en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se dej ó agitar a temperatura ambiente por 17 horas .

El solvente se removió, el residuo se diluyó en éter dietílico y se lavó varias veces con agua. La fase orgánica se secó son sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; heptano/acetato de etilo) para producir 5.1 g del compuesto del título. EM(ER) 319.1 (M+H) + . Preparación de éster metílico del ácido 2-metil-l-[ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -5- (2-trif luorometoxi-fenil ) -lH-pirrol-3-carboxílico A una solución de 250 mg de éster metílico del ácido 3-OXO-2- [2-oxo-2- (2-trifluorometoxi-fenil) -etil] -butírico en metanol se adicionó 84 µl de (S)-tetrahidrofurfurilamina y 5 mg de ácido p-toluen sulfónico. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo por 24 horas. Después de tal tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de ser concentrada in vacuo y se purificó por cromatografía de columna para producir 171 mg del compuesto del título; EM (El) 383.1 (M)+.

Preparación de ácido 2-metil-l- [ (S) -1- (tetra idro-furan-2-il) metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico A una solución de 171 mg de éster metílico del ácido 2-metil-l- [ (S)-l- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico en dioxano (4 ml) y agua (4 ml) se adicionó 1.3 ml de una solución 1N de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 20 horas. Después de tal tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar por debajo de temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se extrajo con solución de hidróxido de sodio 1N. Las fases acuosas se agruparon, se acidificaron con solución 2N de ácido clorhídrico y se extrajeron con éter dietílico. Las fases orgánicas se agruparon, se lavaron con salmuera y se secaron con MgS04. El solvente se removió para producir 154 mg del compuesto del título como aceite parduzco castaño; EM (ISP) 368.0 (M-H) .

Preparación de ciclohexilamida del ácido 2-metil-l- [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico A una solución de 77 mg de ácido 2-metil-l- [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida se adicionaron 74 mg de TBTU, 179 µl de N,N-diisopropiletilamina y 26 µl de ciclohexilamina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Después de tal tiempo, la mezcla de reacción luego se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de columna (Si02, heptano/acetato de etilo) para producir 70 mg del compuesto del título como un sólido incoloro, EM (ISP) 451.5 (M+H)+.

Ejemplo 8 ciclohexilamida del ácido 2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2- (trifluorometoxi) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 451.5 (M+H)+.

Ejemplo 9 ciclohexilamida del ácido (rae) -1- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -2-metil-5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2- (trifluorometoxi) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metilamina como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 481.5 (M+H)+.

Ejemplo 10 ciclohexilamida del ácido (rae) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2- (trifluorometoxi) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 1, 4-dioxan-2-metanamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 467.5 (M+H)+.

Ejemplo 11 ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 2-metil-l-[ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-(trifluorometoxi) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y trans-2-aminociclohexanol como R1R2NH, EM(ISP) 467.5 (M+H)+.

Ejemplo 12 (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -amida del ácido 2- (2, 5-dicloro-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 1, usando 2, 5-diclorobencilamina como R4-CH2-NH2, 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propilamina como R1R2NH y 2-(bromometil) tetrahidro-2H-piran como R3- (CH2) m-Br, EM(ISP) 500 (M+H)+.

Ejemplo 13 (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -amida del ácido 2- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 1, usando 2-cloro-5-trifluorometil-bencilamina como R4-CH2-NH2, 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propilamina como R1R2NH y 2- (bromometil) tetrahidro-2H-piran como R3- (CH2) m-Br, EM(ISP) 534 (M+H)+.

Ejemplo 14 piperidin-1-ilamida del ácido 2- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 1, usando 2-cloro-5-trifluoro-metil-bencilamina como R4-CH2-NH2, 1-aminopiperidina como R1R2NH y 2- (bromometil) -tetrahidro-2H-piran como R3- (CH2) m-Br, EM(ISP) 485 (M+H)+.

Ejemplo 15 ciclohexilamida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 4- (2-aminoetil) -tetrahidropirano como R3- (CH ) ra-NH2 y 1-ciclohexilamina como RXR2NH, EM ( ISP) 481 . 6 (M+H) + .

Ejemplo 16 ciclohexilamida del ácido (rae) -1- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 1-ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 483.6 (M+H)t.

Ejemplo 17 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (S) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y (lR,2R)-2-aminociclohexanol como R^NH, EM(ISP) 469.5 (M+H) + Ejemplo 18 eiclohexilamida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexila ina como RXR2NH, EM(ISP) 453.6 (M+H)+.

Ejemplo 19 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (IR, 2R) -2-aminociclohexanol como RXR2NH, EM(ISP) 469.5 (M+H) + .

Ejemplo 20 ciclohexilamida del ácido 1- (R) -l-croman-2-ilmetil-5- (2-fluoro-5-trif luorometil-fenil ) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxí lico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (2R) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 515.5 (M+H) + .

Ejemplo 21 éster terc-butílico del ácido 2- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-fluoro-5-clorofenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico del ácido (R) -2-aminometil-pirrolidin-l-carboxílico como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexila ina como R^NH, EM(ISP) 518.3 (M+H)+.

Ejemplo 22 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1- (rae) - (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (IR, 2R) -2-aminociclohexanol como RXR2NH, EM(ISP) 499.5 (M+H)+.

Ejemplo 23 ciclohexilamida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l-[ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 503.3 (M+H)+.

Ejemplo 24 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5- bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (IR, 2R) -2-aminociclohexanol como RXR2NH, EM(ISP) 503.3 (M+H)+.

Ejemplo 25 ciclohexilamida del ácido (rae) -5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 1, 4-dioxan-2-metanaminaa como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 485.5 (M+H)+.

Ejemplo 26 ciclohexilamida del ácido (rae) -5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metilamina como R3-(CH2)m-NH2 y 1-ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 499.4 (M+H) + .

Ejemplo 27 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- (rae) - [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 1, 4-dioxan-2-metanamina como R3- (CH2) m-NH2 y (lR,2R)-2-aminociclohexanol como RXR2NH, EM(ISP) 501.4 (M+H)+.

Ejemplo 28 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- (rae) - (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metilamina como R3-(CH2)m-NH2 y (IR, 2R) -2-aminociclohexanol como R^NH, EM(ISP) 515.4 (M+H)+.

Ejemplo 29 ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -2-metil-l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético Preparación de ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -2-metil-l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético A una solución de éster terc-butílico del ácido 2- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico (51 mg) en cloruro de metileno (1 ml) se adicionó a 0°C ATF (0.5 ml) . Después de 3 horas los volátiles se evacuaron in vacuo y el residuo se sometió a azeotropía con acetato de etilo (3x) y se secó en alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título deseado (50 mg, 95%) como un sólido amarillo pálido, EM (ISP) 418.1 (M+H)+.

Ejemplo 30 éster terc-butílico del ácido (R) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometi1-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5- bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico del ácido (R) -2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como RR2NH, EM(ISP) 602.3 (M+H) + .

Ejemplo 31 éster terc-butílico del ácido (R) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexilcarbamoil) -2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico del ácido (R) -2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico como R3- (CH2)m-NH2 y (IR, 2R) -2-aminociclohexanol como RXR2NH, EM(ISP) 618.5 (M+H)+.

Ejemplo 32 ciclohexilamida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-1- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 29, usando éster terc-butílico del ácido (R) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2- metil-pirrol-1-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico, EM(ISP) 502.0 (M+H) + .

Ejemplo 33 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-1- [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)m-NH2 y (lR,2R)-2-aminociclohexanol como RXR2NH, EM(ISP) 485.5 (M+H)+.

Ejemplo 34 ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-1- [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 469.4 (M+H) Ejemplo 35 biciclo [ .1.0]hept-7-ilamida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)ra-NH2 y biciclo [3.1.0]hex-6-ilamina como RXR2NH, EM(ISP) 515.5 (M+H)+.

Ejemplo 36 (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 3-amino-1, 1, l-trifluoro-2-metil-propan-2-ol como RXR2NH, EM(ISP) 547.3 (M+H) Ejemplo 37 ciclohexilamida del ácido, 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-1- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (3, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 503.4 (M+H)+.

Ejemplo 38 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (3, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y (lR,2R)-2-aminociclohexanol como RXR2NH, EM(ISP) 519.3 (M+H)+.

Ejemplo 39 (la, 2, 3, 7b-tetrahidro-lH-ciclopropa[a]naftalen-l-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)m-NH2 y la, 2, 3, 7b-tetrahidro-lH-ciclopropa[a]naftalen-l-ilamina como RXR2NH, EM(ISP) 563.5 (M+H) + .

Ejemplo 40 (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3-(CH2)m-NH2 y 3-amino-l,l,l-trifluoro-2-fenil-propan-2-ol como RXR2NH, EM(ISP) 609.2 (M+H)+.

Ejemplo 41 (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 5-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo- butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ ( 3, 5-bis-trif luorometil ) fenil ] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 3-amino-l, 1, 1-triflu?ro-2-metil-propan-2-ol como R^NH, EM (ISP) 547.3 (M+H) + .

Ejemplo 42 ( 1S , 6R) -biciclo [4 . 1 . 0 ] hept-7-ilamida del ácido 5- ( 3 , 5-bis-trif luorometil-fenil ) -2-metil-l- [ (R) -1- ( tetrahidro- furan-2-il ) metil ] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ej emplo 7 , usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ ( 3 , 5-bis-trifluorometil ) fenil ] -etanona como el compuesto de fórmula S , (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2 ) m-NH2 y biciclo [3.1.0]hex-6-ilamina como RXR2NH, EM (ISP) 515.3 (M+H) + .

Ejemplo 43 y 44 (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil) -amida del ácido 5-(2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l—[ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico (mezcla diastereoisomérica A) y (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil) -amida del ácido 5-(2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico (mezcla diastereoisomérica B) Los compuestos del título se sintetizaron y obtuvieron como una mezcla de dos isómeros cada uno (mezcla A y b) en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-1- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 3-amino-l, 1, 1-trifluoro-butan-2-ol como RXR2NH. Mezcla A: EM(ISP) 547.2 (M+H)+; mezcla B: EM(ISP) 547.2 (M+H)+.

Ejemplo 45 éster terc-butílico del ácido (R) -2- [5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (3, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico del ácido (R) -2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 602.5 (M+H)+.

Ejemplo 46 éster terc-butílico del ácido (S) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, éster terc-butílico del ácido (S) -2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico como R3- (CH2)m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 602.3 (M+H) + .

Ejemplo 47 (2-metoxi-l-metil-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 3-metoxi-4, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-ilamina como RXR2NH, EM(ISP) 587.3 (M+H) + .

Ejemplo 48 (3-metoxi-4, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]hept-2-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 3-metoxi-4,7,7-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina como R1R2NH, EM(ISP) 587.3 (M+H)+.

Ejemplo 49 éster 3- ( {5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidrofuran-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carbonil } -amino) -1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] ept-2-ílico del ácido acético El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y éster 3-amino-l, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-ílico del ácido acético como RXR2NH, EM(ISP) 615.5 (M+H) + .

Ejemplo 50 (2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5—bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo- butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y l-amino-2-metil-propan-2-ol como R1R2NH, EM(ISP) 493.4 (M+H)+.

Ejemplo 51 (2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 1-amino-2-fenil-propan-2-ol como R1R2NH, EM(ISP) 555.3 {M+H)+.

Ejemplo 52 (2-hidroxi-3-metoxi-propil) -amida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) ra-NH2 y 1-amino-3-metoxi-propan-2-ol como RXR2NH, EM(ISP) 509.4 (M+H)+.

Ejemplo 53 (2-metoxi-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 2-metoxi-2-fenil-etilamina como RXR2NH, EM(ISP) 555.3 (M+H)+.

Ejemplo 54 (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 2-amino-1-fenil-etanol como RXR2NH, EM(ISP) 541.2 (M+H)+.

Ejemplo 55 (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol como RXR2NH, EM(ISP) 564.3 (M+H)t.

Ejemplo 56 ciclohexilamida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-1- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 29, usando éster terc-butílico del ácido (R) -2- [5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico, EM(ISP) 502.2 (M+H)+.

Ejemplo 57 ciclohexilamida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-1- (S) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 29, usando éster terc-butílico del ácido (S)-2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-1-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico, EM(ISP) 502.3 (M+H)+.

Ejemplo 58 (3-hidroxi-4, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]hept-2-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico A una solución de éster 3- ( {5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carbonil] -amino) -1, , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]hept-2-ílico del ácido acético (60 mg) en MeOH (2 ml) se adicionó 5 µl de una solución d K2CO3 1N. Después de 18 hopras la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. La remoción de los volátiles in vacuo y cromatografía del residuo crudo proporcionaron el compuesto del título (54 mg) , EM(ISP) 631.5 (M+H) + .

Ejemplo 59 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- ( (S) -2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pirrol-3-carboxílico, Isómero I El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, tetrahidro-2-metil-2-furanmetanamina como R3- (CH2)m-NH2 y (IR, 2R) -2-aminociclohexanol como RXR2NH. Los enantiómeros del éster metílico del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- (-2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pirrol-3-carboxílico se separaron en ChiralPak AD '(2% isopropanol/heptano) y el (-) -enantiómero se procesó al Isómero I; EM(ISP) 499.4 (M+H)+.

Ejemplo 60 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- ( (R) -2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pirrol-3-carboxílico, Isómero II El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, tetrahidro-2-metil-2-furanmetanamina como R3- (CH2)m-NH2 y (IR, 2R) -2-aminociclohexanol como RXR2NH. Los enantiómeros del éster metílico del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- (-2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pirrol-3-carboxílico se separaron en ChiralPak AD (2% isopropanol/ eptano) y el (+) -enantiómero se procesó al Isómero II; EM(ISP) 499.4 (M+H)+.

Ejemplo 61 ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metoximetil-l- [ (R) -1- (tetrahidrofuran-2-il) metil] -1H-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 4-metoxi-3-oxo-butanoico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l-[2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y ciclohexilamina como RXR2NH, EM(ISP) 499.4 (M+H)+.

Ejemplo 62 ( (R) -2-hidroxi-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y (R)-2-amino-l-fenil-etanol como R1R2NH# EM(ISP) 541.2 (M+H)+.

Ejemplo 63 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 1, 4-dioxan-2-metanamina como R3- (CH2) m-NH2 y (lR,2R)-2-aminociclohexanol como RXR2NH, EM(ISP) 535.5 (M+H)+.

Ejemplo 64 (2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1,4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, 1, 4-dioxan-2-metanamina como R3- (CH2) m-NH2 y 1-amino-2-fenil-propan-2-ol como RXR2NH, EM(ISP) 571.3 (M+H)+.

Ejemplo 65 (2-ciclopropil-2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2- il) etil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2)m-NH2 y 2-amino-l-ciclopropil-etanol como R1R2NH/ EM(ISP) 505.1 (M+H)+.

Ejemplo 66 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol como RXR2NH, EM(ISP) 519.3 (M+H)+.

Ejemplo 67 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (3, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol como RXR2NH, EM(ISP) 519.3 (M+H) + .

Ejemplo 68 y 69 (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico (mezcla diastereomérica A) y (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico (mezcla diastereomérica B) Los compuestos del título se sintetizaron en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (3, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 2-amino-1-ciclopropil-propan-l-ol como R1R2NH, EM (mezcla A) (ISP) 519.3 (M+H)+, EM (mezcla B) (ISP) 535.5 (M+NH4) + .

Ejemplo 70 y 71 (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxílico (mezcla diastereomérica A) y (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico mezcla diastereomérica B Los compuestos del título se sintetizaron en analogía con el ejemplo 7, usando éster metílico del ácido 3-oxo-butírico como el compuesto de la fórmula R, 2-bromo-l- [ (2, 5-bis-trifluorometil) fenil] -etanona como el compuesto de fórmula S, (R) -tetrahidrofurfurilamina como R3- (CH2) m-NH2 y 2-amino-1-ciclopropil-propan-l-ol como R1R2NH, EM (mezcla A) (ISP) 519.3 (M+H)+, EM (mezcla B) (ISP) 535.5 (M+NH4)+.

Ejemplos Galénicos Ejemplo A Tabletas revestidas con película que contienen los siguientes ingredientes se pueden manufacturar de una manera convencional : Ingredientes Por tableta Núcleo: Compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón de sodio 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso de Núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Revestimiento de Película: Hidroxipropil metil celulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Oxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titán 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamizó y mezcló con celulosa microcristalina y la mezcla se granuló con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprimió para producir núcleos de 120 ó 350 mg, respectivamente. Los núcleos se barnizaron con una suspensión/solución acuosa del revestimiento de película mencionado anteriormente.

Ejemplo B Cápsula que contienen los siguientes ingredientes se pueden manufacturar de una manera convencional : Ingredientes Por tableta Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizaron y mezclaron y llenaron en las cápsulas de tamaño 2.

Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c.s. ad. pH 5.0 Agua para soluciones para inyección ad. 1.0 ml El ingrediente activo se disolvió en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . El pH se ajustó a 5.0 por adición de ácido acético. El volumen se ajustó a 1.0 ml por adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtró, se llenó en viales usando un sobrante apropiado y esterilizado.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula ( I ] caracterizados porque X es C-R6 o N; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, alquilo inferior fluorado, cicloalquilo, insustituido o sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado y alcoxi inferior fluorado, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado y alcoxi inferior fluorado, biciclo [ .1.0]hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, o condensados con un anillo de fenilo, y 4, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior y aciloxi inferior; es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno u oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxicarbonilo, o son condensados con un anillo fenilo; R4 es fenilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior halogenado y alcoxi inferior halogenado; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y alcoxialquilo inferior; R° es hidrógeno o alquilo inferior; m es 1 ó 2; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno.

3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R2 es alquilo inferior, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, \ alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenilo, cicloalquilo y un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno.

4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R2 es alquilo inferior fluorado.

5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R2 es un grupo cicloalquilo con tres a siete átomos de carbono el cual puede ser insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior o hidroxi .

6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R2 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, oxo, alquilo inferior fluorado y alcoxi inferior fluorado.

7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R2 es biciclo [4.1.0] hept-7-ilo, insustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, o condensados con un anillo de fenilo; o 4, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2. l]hept-2-ilo, insustituido o sustituido por hidroxi, alcoxi inferior o aciloxi inferior.

8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno, el anillo heterocíclico es insustituido o es sustituido por uno, dos o tres grupos alquilo inferior o se condensan con un anillo fenilo.

9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque R3 se selecciona del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 2-metil-tetrahidrofuranilo, 2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolan-4-ilo, [1, ] -dioxolan-2-ilo y l-croman-2-ilo .

10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es un anillo de pirrolidina que es insustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxicarbonilo.

11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R3 es fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior halogenado y alcoxi inferior halogenado.

12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R5 es alquilo inferior.

13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R5 es metilo.

14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque X es N.

15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque X es C-R6 y R6 es hidrógeno.

16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque m es 1.

17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: piperidin-1-ilamida del ácido 5-metil-l-(tetrahidro-piran-2-ilmetil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4- carboxílico, ciclohexilamida del ácido 2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido 5- (5-cloro-2-metoxi- 4-metil-fenil) -1- [1,4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido 2- (2-etoxi-fenil) -5-metil-1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 2-metil-l- [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -1H-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido (rae) -1- (2, 2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil) -2-metil-5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido (rae) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (lRS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 2-metil-1- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -5- (2-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-3-carboxílico, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -amida del ácido 2-(2, 5-dicloro-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -1H-imidazol-4-carboxílico, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -amida del ácido 2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido 2- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -5-metil-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -1H-imidazol-4-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido (rae) -1- (2, 2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil) -5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (S) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 1- (R) -l-croman-2-ilmetil- 5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, éster terc-butílico del ácido 2- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 1- (rac) - (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -5- (2-fluoro-5-trifluorometii-fenil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido (rae) -5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- [1,4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido (rae) -5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- (rae) -[1,4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -1- (rae) - (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -2-metil-l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirro1-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético, éster terc-butílico del ácido (R) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico, éster terc-butílico del ácido (R) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexilcarbamoil) -2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, biciclo [4.1.0]hept-7-ilamida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido, 5- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (la, 2, 3, 7b-tetrahidro-lH-ciclopropa [a] naftalen-1-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-1- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil]-lH-pirrol-3-carboxílico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (1S, 6R) -biciclo [ .1.0]hept-7-ilamida del ácido 5-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l— [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, éster terc-butílico del ácido (R) -2- [5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico, éster terc-butílico del ácido (S) -2- [5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3-ciclohexilcarbamoil-2-metil-pirrol-l-ilmetil] -pirrolidin-1-carboxílico, (2-metoxi-l-metil-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (3-metoxi-4, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, éster 3- ( {5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil- 1- [ (R) -1- (tetrahidrofuran-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carbonil}-amino) -1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2 ,l]hept-2-ílico del ácido acético, (2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5— bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-hidroxi-3-metoxi-propil) -amida del ácido 5- (2, 5- bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-metoxi-2-fenil-etil) -amida del ácido 5-(2,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-hidroxi-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- (S) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol-3-carboxílico, (3-hidroxi-4, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l-[ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- ( (S) -2-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- ( (R) -2-metil- tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pirrol-3-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -2-metoximetil-l- [ (R) -1- (tetrahidrofuran-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, (2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1,4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-(2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi--propil) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) amida del ácido 5-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5rbis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico .

18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (la, 2,3, 7b-tetrahidro-lH-ciclopropa [a] naftalen-1-il) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l-[ (R) -l-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1-(tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1, ] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, (2-hidroxi-2-fenil-propil) -amida del ácido 5- (2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1- [1, 4] dioxan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrol-3-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-(2, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-l- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -lH-pirrol-3-carboxílico, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

19. Proceso para la manufactura de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque comprende: (a) donde X es C-R6, la reacción de una enamina de la fórmula A en donde R1, R2, R3, R5 y m son de conformidad con la reivindicación 1; con una alfa-bromocetona de la fórmula B en donde R4 y R6 son de conformidad con la reivindicación 1; o (b) donde X es N, la alquilación de un imidazol de la fórmula F en donde R1, R2, R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1; con un bromuro de alquilo de la fórmula G R3(CH2)m-Br G en donde R3 y m son de conformidad con la reivindicación 1; o (c) donde X es C, la reacción de un ácido carboxílico de la fórmula N en donde R3, R4, R5, R6 y m son de conformidad con la reivindicación 1; con una amina de la fórmula J en donde R1 y R2 son de conformidad con la reivindicación 1; y, si se desea, la conversión del compuesto resultante de la fórmula I en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque se manufacturan por un proceso de conformidad con la reivindicación 19.

21. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque se usan como sustancias activas terapéuticas.

23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque se usan como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales se asocian con modulación del receptor CBl.

24. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales se asocian con la modulación de receptores CBl.

25. Uso y/o método de conformidad con la reivindicación 24 para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos alimenticios, obesidad, diabetes tipo II o diabetes no insulinodependiente (NIDD) , abuso y/o dependencia de unas sustancias, incluyendo dependencia de alcohol y dependencia de nicotina.