JP2007536298A - 肥満を処置するためのピロールまたはイミダゾールアミド - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、C−R6またはNであり;
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、
低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および5もしくは6員環飽和複素環(窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む)からなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている〕、
フッ素化低級アルキル、
シクロアルキル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2、3もしくは4個により置換されている)、
窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を1または2個含む5または6員環飽和複素環(この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)、
ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イル(非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している)、ならびに
4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アシルオキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)
からなる群から選択され;
R3は、窒素または酸素から独立して選択されるへテロ原子を1または2個含む5または6員環飽和複素環(この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している)であり;
R4は、フェニル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)であり;
R5は、水素、低級アルキル、および低級アルコキシアルキルからなる群から選択され;
R6は、水素または低級アルキルであり;
mは、1または2である}で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
本発明の式(I)の化合物は、CB1受容体のモジュレーターである。
Xは、C−R6またはNであり;
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、
低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および5もしくは6員環飽和複素環(窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む)からなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている〕、
フッ素化低級アルキル、
シクロアルキル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2、3もしくは4個により置換されている)、
窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を1または2個含む5または6員環飽和複素環(この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)、
ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イル(非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している)、ならびに
4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アシルオキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)
からなる群から選択され;
R3は、窒素または酸素から独立して選択されるへテロ原子を1または2個含む5または6員環飽和複素環(この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している)であり;
R4は、フェニル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)であり;
R5は、水素、低級アルキル、および低級アルコキシアルキルからなる群から選択され;
R6は、水素または低級アルキルであり;
mは、1または2である}で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および5もしくは6員環飽和複素環(窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む)からなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている〕、
フッ素化低級アルキル、
シクロアルキル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2、3もしくは4個により置換されている)、
窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を1または2個含む5または6員環飽和複素環(この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)、
ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イル(非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している)、ならびに
4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アシルオキシから独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)
からなる群から選択される、先に定義した式Iで示される化合物に関する。
ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イル(非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシから独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している)、あるいは
4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アシルオキシにより置換されている)
である、式Iで示される化合物に関する。
5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
2−(2−エトキシ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
2−メチル−1−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
(rac)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2−メチル−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
(rac)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((1RS,2RS)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2,2,3 ,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
(rac)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
1−(R)−1−クロマン−2−イルメチル−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
2−[5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−(rac)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
(rac)−5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
(rac)−5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(rac)−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(rac)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H!−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;トリフルオロ−酢酸を含む化合物、
(R)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(R)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(R)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;トリフルオロ−酢酸を含む化合物、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[a]ナフタレン−1−イル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1S,6R)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ]−メチル−プロピル)−アミド、
(R)−2−[5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(S)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−2−フェニル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−4,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミド、
酢酸3−({5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルエステル、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−2−フェニル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(R)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−((S)−2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−((R)−2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メトキシメチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、および薬学的に許容され得るそれらの塩である。
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[a]ナフタレン−1−イル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩である。
(a)XがC−R6である場合には、式A:
(b)XがNである場合には、式F:
(c)XがCである場合には、式N:
所望なら、得られた式Iで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、先に定義した式Iで示される化合物の製造方法にも関する。
db/dbマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る)を、採血して(眼または尾静脈から)、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を1日1回7〜14日間、経口投与する(薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による)。この時点で、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
hApoAlマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る)を、採血して(眼または尾静脈から)、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を1日1回7〜14日間、経口投与する(薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による)。その後、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
血漿HDL−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿HDL−コレステロール値により群分けする。マウスに担体または試験化合物を1日1回7〜14日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のHDL−コレステロールを分析する。
モーリス水迷路をルーチンに用いて、タスク学習および空間記憶を評価する(Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984)。このアッセイでは、動物を4分区間に分割した水プールに入れる。一つのプラットフォームが、4分区間の一つに隠されている。動物を水プールに入れて、所定の時間内に隠されたプラットフォームの位置を予測させる。数回の訓練試験の間に、動物はプラットフォームの位置およびプールからの逃避手段を学習する。動物はこのタスクで複数回の試験を受ける。泳いだ全距離、プラットフォームを探し当てた試行回数、プラットフォームを見つけるのにかかった時間、および遊泳経路を、動物毎に記録する。隠されたプラットフォームを見つけるのに必要な時間の長さ、または試行回数により、動物の学習能力を測定する。習得後に、所定の遅延時間でプラットフォームを見つけた試行の数またはかかった時間により、記憶の欠損または改善を測定する。習得期間の間、プラットフォームが存在する4分区間を動物が横切った回数により、学習および記憶を測定してもよい。
動物における自己投与は、ヒトにおける化合物の濫用可能性の予測因子となる。この手順の改良法を利用して、濫用可能性を有する薬物の増強性を予防または遮断する化合物を同定してもよい。薬物の自己投与を絶つ化合物により、薬物濫用または依存を予防してもよい(Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8: 312-25, 2000)。自己投与試験では、動物を活性および不活性の両方のレバーを含む操作チャンバーに入れる。活性レバーでの各応答により、試験化合物または自己投与で知られる薬物のいずれかが注入される。不活性レバーが押されても何も効果がないが、記録はされる。その後、1日1回のセッションで薬物に接触することにより、一定時間をかけて化合物/薬物を自己投与することを動物に訓練する。チャンバーの屋内灯の光が、セッション開始および化合物/薬物利用のシグナルとなる。セッションが終了したら、屋内灯を消す。最初は、活性レバーを押す毎に、薬物注入が起こる。レバー押し行動が確立されると、押して薬物を注入させる回数が増加する。安定した化合物/薬物自己投与が得られた後、薬物増強行動に対する第2の化合物の影響を評価してもよい。セッションの前にこの第2の化合物を投与すると、自己投与行動が増強もしくは消失するか、または変化を起こさない可能性がある。
雄NMRIマウスをこの試験に用いたが、それらはフリンスドルフ(スイス)のResearch Consulting Company Ltd (RCC)から得た。体重30〜31gのマウスを、この試験に用いた。周囲温度は約20〜21℃で、相対湿度は55〜65%であった。室内は12時間の明暗周期を維持し、全ての試験を照光時間に実施した。給水および給餌に自由に近づくことができた。
測定は全て、午前12:00〜午後5:00に行った。マウスをこの環境に入れ、少なくとも2時間馴化させた後で、実験を開始した。マウスは、いつも自由に飼料および水に近づくことができた。各用量毎に、マウス8匹を使用した。直腸体温の測定値を、直腸用プローブ(PhysitempのRET2)およびデジタル温度計(Cole Parmer, Chicago USAのDigi-sense n°8528-20)を用いて記録した。プローブは、各マウスに約3.5cm挿入した。
MS=質量分析;ISP=イオンスプレー(陽イオン)、ESI(エレクトロスプレー、陽イオン)に該当;mp=融点;TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N′,N′−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート;DMF=ジメチルホルムアミド。
5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
アセトニトリル(100ml)中の2−オキシイミノアセトアセタートエチル7.9gの溶液に、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(R4−CH2−NH2として)10.5gを加えた。次に反応混合物をアルゴン雰囲気下で17時間還流した。この後、反応混合物を0℃に冷却し、固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥して、明黄色の粉末11.2gを得た。MS(ISP)315(M+H)+
エタノール40ml中の5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル11.0gに、2N NaOH溶液40mlを加え、反応混合物を100℃で17時間撹拌した。この後、反応混合物を+5℃に冷却し、1N HCl溶液80mlで処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、白色の粉末8.3gを得た。
DMF 50ml中の5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸1gに、TBTU 1.12gおよびHuenig塩基3.0mlを加え、反応混合物を1分間撹拌した。次に、1−アミノピペリジン(R1R2NHとして)0.38mlを加え、反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。この後、反応混合物を水250mlに注ぎ、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。次に合わせた有機抽出物を、水(2×100ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過した後、真空下で濃縮して、油状物を得て、それを濃縮の間結晶化した。次に残渣(約30ml容量)をヘプタン(200ml)で処理し、固体を濾過し、乾燥して、標記化合物1.15gを得た。MS(ISP)369.0(M+H)+
アセトニトリル3ml中の5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド100mgの懸濁液に、カリウムtert−ブチラート33mgを加え、反応混合物を室温で2分間撹拌した。この後、2−(ブロモメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン(R3−(CH2)m−Brとして)0.034mlを加え、反応混合物を100℃で26時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、水相を除去し、有機相を2×H2Oで、続いてブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過した後、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2 50g、CH2Cl2/MeOH:24/1)により精製して、標記化合物44mgを淡黄色の固体として得た。MS(ISP)467.2(M+H)+
2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド
5−クロロ−2−メトキシベンジルアミンをR4−CH2−NH2として、シクロヘキシルアミンをR1R2NHとして、2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランをR3−(CH2)m−Brとして用いて、標記化合物を実施例1と同様に得た。MS(ISP):446.2(M+H)+
2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
5−クロロ−2−メトキシベンジルアミンをR4−CH2−NH2として、ならびに1−アミノピペリジンをR1R2NHとして、2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランをR3−(CH2)m−Brとして用いて、標記化合物を実施例1と同様に得た。MS(ISP):447.2(M+H)+
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド
5−フルオロ−2−メチルベンジルアミンをR4−CH2−NH2として、シクロヘキシルアミンをR1R2NHとして、ならびに2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランをR3−(CH2)m−Brとして用いて、標記化合物を実施例1と同様に得た。MS(ISP):414.3(M+H)+
Rac−5−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−エタノン(Oakwoodから購入)を式Sの化合物として、rac−1,4−ジオキサン−2−メタンアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにピペリジン−1−イルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)462.2(M+H)+
2−(2−エトキシ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
2−エトキシベンジルアミンをR4−CH2−NH2として、1−アミノピペリジンをR1R2NHとして、ならびに2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランをR3−(CH2)m−Brとして用いて、標記化合物を実施例1と同様に得た。MS(ISP):427.3(M+H)+
2−メチル−1−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−2−[2−オキソ−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−酪酸メチルエステルの調製:
THF(50ml)中の3−オキソ−酪酸メチルエステル2.6gの溶液およびナトリウムメトキシド(メタノール中5.4M)の溶液4.6mlに、THF 30ml中の2−ブロモ−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−エタノン6.7gの溶液を15分かけて加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで希釈し、水で数回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン/酢酸エチル)により精製して、標記化合物5.1gを得た。MS(EI)319.1(M+H)+
メタノール中の3−オキソ−2−[2−オキソ−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−酪酸メチルエステル250mgの溶液に、(S)−テトラヒドロフルフリルアミン84μlおよびp−トルエンスルホン酸5mgを加えた。次に反応混合物を24時間加熱還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、その後真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物171mgを得た。MS(EI)383.1(M)+
ジオキサン(4ml)および水(4ml)中の2−メチル−1−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル171mgの溶液に、水酸化ナトリウムの1N溶液1.3mlを加えた。反応混合物を20時間加熱還流した。この後、反応混合物を室温に冷却した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水相をプールし、塩酸の2N溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して、標記化合物154mgを褐色を帯びた油状物として得た。MS(ISP)368.0(M−H)
ジメチルホルムアミド3ml中の2−メチル−1−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸77mgの溶液に、TBTU 74mg、N,N−ジイソプロピルエチルアミン179μlおよびシクロヘキシルアミン26μlを加え、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この後、反応混合物を次に真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル)により精製して、標記化合物70mgを無色の固体として得た。MS(ISP)451.5(M+H)+
2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)451.5(M+H)+
(rac)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2−メチル−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)481.5(M+H)+
(rac)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、1,4−ジオキサン−2−メタンアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)467.5(M+H)+
2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((1RS,2RS)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにトランス−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)467.5(M+H)+
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド
2,5−ジクロロベンジルアミンをR4−CH2−NH2として、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルアミンをR1R2NHとして、ならびに2−(ブロモメチル)−テトラヒドロ−2H−ピランをR3−(CH2)m−Brとして用いて、標記化合物を実施例1と同様に得た。MS(ISP):500(M+H)+
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド
2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルアミンをR4−CH2−NH2として、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルアミンをR1R2NHとして、ならびに2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランをR3−(CH2)m−Brとして用いて、標記化合物を実施例1と同様に得た。MS(ISP):534(M+H)+
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド
2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルアミンをR4−CH2−NH2として、1−アミノピペリジンをR1R2NHとして、ならびに2−(ブロモメチル)−テトラヒドロ−2H−ピランをR3−(CH2)m−Brとして用いて、標記化合物を実施例1と同様に得た。MS(ISP):485(M+H)+
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、4−(2−アミノエチル)−テトラヒドロピランをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−シクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)481.6(M+H)+
(rac)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−シクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)483.6(M+H)+
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(S)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)469.5(M+H)+
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)453.6(M+H)+
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)469.5(M+H)+
1−(R)−1−クロマン−2−イルメチル−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メチルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)515.5(M+H)+
2−[5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−フルオロ−5−クロロフェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)518.3(M+H)+
1−(rac)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)499.5(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)503.3(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)503.3(M+H)+
(rac)−5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、1,4−ジオキサン−2−メタンアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)485.5(M+H)+
(rac)−5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−シクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)499.4(M+H)+
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(rac)−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、1,4−ジオキサン−2−メタンアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)501.4(M+H)+
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(rac)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メチルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)515.4(M+H)+
5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;トリフルオロ−酢酸を含む化合物
5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;トリフルオロ−酢酸を含む化合物の調製:
塩化メチレン(1mL)中の2−[5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(51mg)の溶液に、TFA(0.5mL)を0℃で加えた。3時間後、揮発物を真空下で排気し、残渣を酢酸エチルで共沸し(3×)、高真空で一晩乾燥して、標記目的化合物(50mg、95%)を淡黄色の固体として得た。MS(ISP)418.1(M+H)+
(R)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)602.3(M+H)+
(R)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)618.5(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(R)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;トリフルオロ−酢酸を含む化合物
(R)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、標記化合物を実施例29と同様に合成した。MS(ISP)502.0(M+H)+
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)485.5(M+H)+
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)469.4(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)515.5(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)547.3(M+H)+
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)503.4(M+H)+
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)519.3(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[a]ナフタレン−1−イル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[a]ナフタレン−1−イルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)563.5(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−フェニル−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)609.2(M+H)+
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)547.3(M+H)+
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1S,6R)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イルアミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)515.3(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−アミド(ジアステレオ異性体混合物A)および
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−アミド(ジアステレオ異性体混合物B)
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−ブタン−2−オールをR1R2NHとして用いて、実施例7と同様に標記化合物を合成し、各々(混合物AおよびB)の2つの異性体の混合物として得た。混合物A:MS(ISP)547.2(M+H)+;混合物B:MS(ISP)547.2(M+H)+
(R)−2−[5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)602.5(M+H)+
(S)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(S)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)602.3(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−2−フェニル−エチル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに3−メトキシ−4,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)587.3(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−4,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに3−メトキシ−4,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)587.3(M+H)+
酢酸3−({5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルエステル
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに酢酸3−アミノ−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルエステルをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)615.5(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)493.4(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−アミノ−2−フェニル−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)555.3(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−アミノ−3−メトキシ−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)509.4(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−2−フェニル−エチル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに2−メトキシ−2−フェニル−エチルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)555.3(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに2−アミノ−1−フェニル−エタノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)541.2(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−アミノ−3−モルホリン−4−イル−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)564.3(M+H)+
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(R)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
(R)−2−[5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、標記化合物を実施例29と同様に合成した。MS(ISP)502.2(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
(S)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、標記化合物を実施例29と同様に合成した。MS(ISP)502.3(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミド
MeOH(2mL)中の酢酸3−({5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルエステル(60mg)の溶液に、1N K2CO3溶液15μLを加えた。18時間後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。揮発物を真空下で除去し、粗残渣をクロマトグラフィーに付して、標記化合物(54mg)を得た。MS(ISP)631.5(M+H)+
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−((S)−2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド異性体I
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、テトラヒドロ−2−メチル−2−フランメタンアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(−2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステルの鏡像異性体を、ChiralPak AD(2%イソプロパノール/ヘプタン)で分離し、(−)−鏡像異性体を異性体Iとした。MS(ISP)499.4(M+H)+
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−((R)−2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド異性体II
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、テトラヒドロ−2−メチル−2−フランメタンアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(−2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステルの鏡像異性体をChiralPak AD(2%イソプロパノール/ヘプタン)で分離し、(+)−鏡像異性体を異性体IIとした。MS(ISP)499.4(M+H)+
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メトキシメチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド
4−メトキシ−3−オキソ−ブタン酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロ−フルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびにシクロヘキシルアミンをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)499.4(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(R)−2−アミノ−1−フェニル−エタノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)541.2(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、1,4−ジオキサン−2−メタンアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)535.5(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、1,4−ジオキサン−2−メタンアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−アミノ−2−フェニル−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)571.3(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに2−アミノ−1−シクロプロピル−エタノールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)505.1(M+H)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−アミノ−2−シクロプロピル−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)519.3(M+H)+
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに1−アミノ−2−シクロプロピル−プロパン−2−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(ISP)519.3(M+H)+
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(ジアステレオマー混合物A)および
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド(ジアステレオマー混合物B)
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに2−アミノ−1−シクロプロピル−プロパン−1−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(混合物A)(ISP)519.3(M+H)+、MS(混合物B)(ISP)535.5(M+NH4)+
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド(ジアステレオマー混合物A)および
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド(ジアステレオマー混合物B)
3−オキソ−酪酸メチルエステルを式Rの化合物として、2−ブロモ−1−[(2,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル]−エタノンを式Sの化合物として、(R)−テトラヒドロフルフリルアミンをR3−(CH2)m−NH2として、ならびに2−アミノ−1−シクロプロピル−プロパン−1−オールをR1R2NHとして用いて、標記化合物を実施例7と同様に合成した。MS(混合物A)(ISP)519.3(M+H)+、MS(混合物B)(ISP)535.5(M+NH4)+
実施例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる:
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる:
注射剤は下記の組成を有することができる:
Claims (27)
- 式(I):
{式中、
Xは、C−R6またはNであり;
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、
低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および5もしくは6員環飽和複素環(窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む)からなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている〕、
フッ素化低級アルキル、
シクロアルキル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2、3もしくは4個により置換されている)、
窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を1または2個含む5または6員環飽和複素環(この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)、
ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イル(非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している)、ならびに
4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アシルオキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)、
からなる群から選択され;
R3は、窒素または酸素から独立して選択されるへテロ原子を1または2個含む5または6員環飽和複素環(この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している)であり;
R4は、フェニル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキルおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)であり;
R5は、水素、低級アルキル、および低級アルコキシアルキルからなる群から選択され;
R6は、水素または低級アルキルであり;
mは、1または2である}で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。 - R1が、水素である、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- R2が、低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および5もしくは6員環飽和複素環(窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含む)からなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている〕である、請求項1または2記載の式Iで示される化合物。
- R2が、フッ素化低級アルキルである、請求項1または2記載の式Iで示される化合物。
- R2が、炭素原子を3〜7個含むシクロアルキル基(これは、非置換であるか、または低級アルキルもしくはヒドロキシから独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されていてもよい)である、請求項1または2記載の式Iで示される化合物。
- R2が、窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を1または2個含む5または6員環複素環(この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)である、請求項1または2記載の式Iで示される化合物。
- R2が、
ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イル(非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している)、あるいは
4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル(非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アシルオキシにより置換されている)
である、請求項1または2記載の式Iで示される化合物。 - R3が、酸素原子を1または2個含む5または6員環飽和複素環(この複素環は、非置換であるか、または低級アルキル基1、2もしくは3個により置換されているか、あるいはフェニル基と縮合している)である、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R3が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、2−メチルテトラヒドロフラニル、2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキソラン−4−イル、[1,4]−ジオキサン−2−イル、および1−クロマン−2−イルからなる群から選択される、請求項8記載の式Iで示される化合物。
- R3が、ピロリジン環(非置換であるか、または低級アルキルもしくはアルコキシカルボニルにより置換されている)である、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R3が、フェニル(ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキルおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基1、2もしくは3個により置換されている)である、請求項1〜10のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R5が、低級アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- R5が、メチルである、請求項12記載の式Iで示される化合物。
- Xが、Nである、請求項1〜13のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- Xが、C−R6であり、そしてR6が、水素である、請求項1〜13のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- mが、1である、請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iで示される化合物。
- 5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
2−(2−エトキシ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
2−メチル−1−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
(rac)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2−メチル−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
(rac)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((1RS,2RS)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−アミド、
2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
(rac)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
1−(R)−1−クロマン−2−イルメチル−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
2−[5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−(rac)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
(rac)−5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
(rac)−5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(rac)−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(rac)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H!−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;トリフルオロ−酢酸を含む化合物、
(R)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(R)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(R)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド;トリフルオロ−酢酸を含む化合物、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[a]ナフタレン−1−イル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1S,6R)−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−7−イルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−アミド、
(R)−2−[5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(S)−2−[5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチル−ピロール−1−イルメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−2−フェニル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−4,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミド、
酢酸3−({5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルエステル、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−2−フェニル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(R)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−((S)−2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−((R)−2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メトキシメチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
からなる群から選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物。 - 5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[a]ナフタレン−1−イル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−アミド、
5−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−1−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
からなる群から選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。 - (a)XがC−R6である場合には、式A:
(式中、R1、R2、R3、R5およびmは、請求項1に定義したとおりである)で示されるエナミンを、式B:
(式中、R4およびR6は、請求項1に定義したとおりである)で示されるα−ブロモケトンと反応させること;または
(b)XがNである場合には、式F:
(式中、R1、R2、R4およびR5は、請求項1に定義したとおりである)で示されるイミダゾールを、式G:
(式中、R3およびmは、請求項1に定義したとおりである)で示される臭化アルキルでアルキル化すること;または
(c)XがCである場合には、式N:
(式中、R3、R4、R5、R6およびmは、請求項1に定義したとおりである)で示されるカルボン酸を、式J:
(式中、R1およびR2は、請求項1に定義したとおりである)で示されるアミンと反応させること、を含み、
所望なら、得られた式Iで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、請求項1〜18のいずれか記載の式Iで示される化合物の製造方法。 - 請求項19記載の方法により製造される、請求項1〜18のいずれか記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および/または佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用される、請求項1〜18のいずれか記載の化合物。
- CB1受容体の調節に関連する疾患の治療および/または予防用の治療活性物質として使用される、請求項1〜18のいずれか記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、CB1受容体の調節に関連する疾患の治療および/または予防方法。
- CB1受容体の調節に関連する疾患の治療および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1〜18のいずれか記載の化合物の使用。
- 摂食障害、肥満、II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病(NIDD)、アルコール依存およびニコチン依存など物質の濫用および/または依存の治療および/または予防用の、請求項24または25記載の使用および/または方法。
- 実質的に本明細書の先に記載した新規な化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
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