KR100870346B1 - 비만 치료용 피롤 또는 이미다졸 아마이드 - Google Patents

비만 치료용 피롤 또는 이미다졸 아마이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006082066608-pct00033
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m 및 X는 발명의 상세한 설명 및 청구범위에 기재된 바와 같다.
이러한 화합물은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

비만 치료용 피롤 또는 이미다졸 아마이드{PYRROLE OR IMIDAZOLE AMIDES FOR TREATING OBESITY}
본 발명은 신규의 피롤 및 이미다졸 유도체, 그의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 다른 질환의 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112006082066608-pct00001
상기 식에서,
X는 C-R6 또는 N이며;
R1는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
R2는 하이드록시, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬, 플루오르화 C1-C8 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬,
플루오르화 C1-C8 알킬,
하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬 및 플루오르화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 사이클로알킬,
하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, 옥소, 플루오르화 C1-C8 알킬 및 플루오르화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리,
C1-C8 알킬, 하이드록시 및 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되거나, 또는 페닐 고리와 접합되는 바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일, 및
하이드록시, C1-C8 알콕시 및 C1-C8 아실옥시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 4,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R3은 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 및 알콕시카보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되거나, 또는 페닐 고리와 접합되며, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리이며;
R4는 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1-C8 알킬 및 할로겐화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환 페닐이며;
R5는 수소, C1-C8 알킬 및 C1-C8 알콕시알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
m은 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 CB1 수용체의 조절제이다.
카나비노이드 수용체의 두 가지 상이한 아류형(CB1 및 CB2)이 유리되었으며, 이 둘은 모두 G 단백질 커플링된 수용체 상과에 속한다. CB1, CB1A 및 CB1B의 또다른 접합된 형태도 기재되어 있으나, 이는 시험된 조직에서 낮은 정도로만 나타났다{샤이어(D. Shire), 캐릴론(C. Carrillon), 카가드(M. Kaghad), 칼란드라(B. Calandra), 리날디-카모나(M. Rinaldi-Carmona), 르퍼(G. Le Fur), 카푸트(D. Caput), 페라라(P. Ferrara)의 문헌[J. Biol. Chem. 270(8)(1995) 3726-31]; 라이버그(E. Ryberg), 뷰(H. K. Vu), 라손(N. Larsson), 그로브레우스키(T. Groblewski), 조르스(S. Hjorth), 엘레브링(T. Elebring), 스조그렌(S. Sjogren), 그리스레이(P. J. Greasley)의 문헌[FEBS Lett. 579(2005) 359-264)}. CB1 수용체는 뇌에 주로 위치하고 적은 정도로 몇몇 말초기관에 존재하는 반면, CB2 수용체는 주로 비장 및 면역계의 세포에 편재된 주변부에 우세하게 분포한다{문로(S. Munro), 토마스(K. L. Thomas), 아부-샤(M. Abu-Shaar)의 문헌[Nature 365 (1993)61-61]}. 따라서, 부작용을 피하기 위하여 CB1-선택적인 화합물이 바람직하다.
Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-THC)은 수세대에 걸쳐 약제에 사용되는 인도 마{가오니(Y. Gaoni), 메콜람(R.Mechoulam)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646]}, 즉 카나비스 사비타(canabis savita)(마리화나){메콜람이 편집한 문헌["Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press]}의 주요 정신작용 화합물이다. Δ9-THC는 비-선택적인 CB1/2 수용체 작용제이고, 암 화학요법에 의해 유도되는 구토(CIE)를 경감시키고, 식욕 자극을 통해 AIDS 환자의 체중 감소를 반전시키기 위한 드로나비놀[마리놀(marinol; 등록상표)]로서 미국에서 입수할 수 있다. 영국에서는, 나볼린온[LY-109514, 세사메트(Cesamet; 등록상표)], 즉 Δ9-THC의 합성 유사체가 CIE에 사용된다{퍼트위(R. G.Pertwee)의 문헌[Pharmaceut. Sci. 3(11) (1997) 539-545], 윌리암슨(E. M. Williamson), 에반 스(F. J. Evans)의 문헌[Drugs 60(6) (2000) 1303-1314]}.
아난다마이드(아라키돈일에탄올아마이드)는 CB1에 대한 내인성 리간드(작용제)로서 확인되었다{퍼트위의 문헌[Curr. Med. Chem., 6(8) (1999) 635-664]; 드베인(W. A. Devane), 하누스(L. Hanus), 브류어(A. Breuer), 퍼트위, 스티븐슨(L. A. Stevenson), 그리핀(G. Griffin), 깁슨(D. Gibson), 만델바움(A. Mandelbaum), 에팅거(A. Etinger), 메콜람의 문헌[Science 258(1992) 1946-9]}. 아난다마이드 및 2-아라키돈오일글라이세롤(2-AG)은 시냅스전 신경 말단에서 아데닐레이트 사이클라제 및 전압-민감성 Ca2+ 채널을 부정적으로 조절하고, 내향 정류 K+ 채널을 활성화시킴으로써{디 마르조(V. Di Marzo), 멜크(D. Melck), 비소그노(T. Bisogno), 드 페트로첼리스(L. De Petrocellis)의 문헌[Trends in Neuroscience 21(12) (1998) 521-8]}, 신경 전달물질 방출 및/또는 작용에 영향을 끼쳐, 신경 전달물질의 방출을 감소시킨다{포터(A. C. Porter), 펠더(C. C. Felder)의 문헌[Pharmacol. Ther., 90(1) (2001) 45-60]}.
Δ9-THC로서의 아난다마이드는 또한 CB1 수용체-매개되는 메카니즘을 통해 식사량을 증가시킨다. CB1 선택적인 길항제는 아난다마이드의 투여에 수반되는 식사량 증가를 방해하고{윌리암스(C. M. Williams), 커크햄(T. C. Kirkham)의 문헌[Psychopharmacology 143(3) (1999) 315-317]; 펠더, 브릴리(E. M. Briley), 액셀로드(J. Axelrod), 심슨(J. T. Simpson), 맥키(K. Mackie), 드베인의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(16) (1993) 7656-60]}, 식욕 억제 및 체중 감소를 야 기한다{콜롬보(G. Colombo), 아가비오(R. Agabio), 디아즈(G. Diaz), 로비나(C. Lobina), 레알리(R. Reali), 게사(G. L. Gessa)의 문헌[Life Sci. 63(8) (1998) L113-PL117]}.
렙틴은 시상하부가 영양 상태를 감지하고 음식 섭취 및 에너지 평형을 조절하는 1차 신호이다. 일시적인 음식 제한 후, CB1 수용체가 없는 마우스는 야생형의 같은 배 새끼들보다 적게 먹고, CB1 길항제인 SR141716A는 야생형에서 음식 섭취를 감소시키지만 CB1 수용체가 없는 마우스에서는 음식 섭취를 감소시키지 않는다. 뿐만 아니라, 비만인 db/db 및 ob/ob 마우스 및 주커(Zucker) 래트에서는 결손 렙틴 신호가 엔도카나비노이드의 높아진 시상하부 수준(소뇌 수준은 아님)을 수반한다. 정상적인 래트 및 ob/ob 마우스의 단기 렙틴 치료는 시상하부에서의 아난다마이드 및 2-아라키돈오일 글라이세롤을 감소시킨다. 이러한 발견은, 시상하부에서의 엔도카나비노이드가 음식 섭취를 유지시키고 렙틴에 의해 조절되는 신경 회로의 일부를 구성하도록 CB1 수용체를 지속적으로 활성화시킬 수 있음을 나타낸다{디 마르조, 고파라주(S. K. Goparaju), 왕(L. Wang), 리우(J. Liu), 비트카이(S. Bitkai), 자라이(Z. Jarai), 페자(F. Fezza), 미우라(G. I. Miura), 팔미터(R. D. Palmiter), 스기우라(T. Sugiura), 쿠노스(G. Kunos)의 문헌[Nature 410(6830) 822-825]}.
CB1 선택적인 길항제/역작용제(SR-141716 및 SLV-319)는 현재 비만 및 금연 치료의 임상 실험중이다. 이중 맹검 위약-조절되는 연구에 있어서, 1일 5, 10 및 20mg의 투여량에서 SR 141716은 위약에 비해 현저하게 체중을 감소시켰다{바쓰(F. Barth), 리날디-카모나, 아논(M. Arnone), 헤쉬마티(H. Heshmati), 르퍼의 문헌["Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs.", Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, 미국 일리노이주 시카고, 2001년 8월 26일-30일]}. SR-141716은 수개의 단계 III 연구(RIO-지질, RIO-유럽 및 RIO-미국)에서 체중 및 허리 둘레를 감소시키고, 대사 파라미터(혈정 HDI, 트라이글리세라이드 및 인슐린 감응성)을 증진시켰다. 또한 SR-141716은 금연동안 단계 III 실험(STRATUS-US)에서 효과를 보여준다. 그러나, 여전히 사람의 약제로서 사용하기 적당한 약동학 및 약력학 특성을 갖는 효능있는 저 분자량 CB1 조절제를 필요로 한다.
CB1 수용체 길항제/역작용제로서 제안된 다른 화합물은 6-브로모프라바돌린{WIN54661; 카시아노(F. M. Casiano), 아놀드(R. Arnold), 헤이콕크(D. Haycock), 커스터(J. Kuster), 워드(S. J. Ward)의 문헌[NIDA Res. Monogr. 105 (1991)295-6]} 또는 6-요오도프라바돌린{AM630, 호소하타(K. Hosohata), 크옥(R. M. Quock), 호소하타(R. M. Hosohata), 버키(T. H. Burkey), 마크리야니스(A. Makriyannis), 콘스로(P. Consroe), 뢰스케(W. R. Roeske), 야마무라(H. I.Yamamura)의 문헌[Life Sci. 61 (1997) 115-118]; 퍼트위, 그리핀, 퍼난도(S. Fernando), 리(X. Li), 힐(A. Hill), 마크리야니스의 문헌[Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55]} 같은 아미노알킬인돌{AAI; 파체코(M. Pacheco), 칠더즈(S. R. Childers), 아놀드(R. Arnold), 카시아노(F. Casiano), 워드(S. J. Ward)의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 257(1)(1991) 170-183]}이다. WO 9602248 호, US 5596106 호에 개시되어 있는 아릴벤조[b]싸이오펜 및 벤조[b]푸란{LY320135, 펠더, 조이스(K. E. Joyce), 브릴리, 글라스(M. Glass), 맥키, 파헤이(K. J. Fahey), 쿨리난(G. J. Cullinan), 훈덴(D. C. Hunden), 존슨(D. W. Johnson), 채니(M. O. Chaney), 코펠(G. A. Koppel), 브라운스타인(M. Brownstein)의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1) (1998) 291-7]}, 3-알킬-(5,5-다이페닐)이미다졸리딘다이온{캐뇨뇨(M. Kanyonyo), 고버츠(S. J. Govaerts), 허만스(E. Hermans), 푸퍼트(J. H. Poupaert), 램버트(D. M. Lambert)의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(15) (1999) 2233-2236]} 및 3-알킬-5-아릴이미다졸리딘다이온{움스(F. Ooms), 워터스(J. Wouters), 오스카로(O. Oscaro), 해퍼츠(T. Happaerts), 부카드(G. Bouchard), 캐럽트(P. A. Carrupt), 테스타(B. Testa), 램버트의 문헌[J. Med. Chem. 45(9) (2002) 1748-1756]}은 CB1 수용체를 길항하여 각각 hCB1 수용체의 역작용제로서 작용하는 것으로 알려져 있다. WO 0015609 호(FR 2783246-A1 호), WO 0164634 호(FR 2805817-A1 호), WO 0228346 호, WO 0164632 호(FR 2805818-A1 호), WO 0164633 호(FR 2805810-A1 호)는 CB1의 길항제로서 치환된 1-비스(아릴)메틸-아제티딘 유도체를 개시하였다. WO 0170700 호에는, 4,5-다이하이드로-1H-피라졸 유도체가 CB1 길항제로서 기재되어 있다. 몇몇 특허에는, 가교된 및 가교되지 않은 1,5-다이페닐-3-피라졸카복스아마이드 유도체가 CB1 길항제/역작용제로서 개시되어 있다(WO 0132663 호, WO 0046209 호, WO 9719063 호, EP 658546 호, EP656354 호, US 5624941 호, EP 576357 호, US 3940418 호).
본 발명의 목적은 직접 작용하는 선택적인 CB1 수용체 길항제/역작용제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제/역작용제는 의료 요법, 특히 CB1 수용체의 조절에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
달리 표시되지 않는 한, 본원의 발명을 기재하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시 및 한정하기 위하여 하기 정의를 기재한다.
본 명세서에서는 용어 "저급"은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 함께 탄소원자 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 함께 탄소원자 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 분지형 또는 직쇄형 1가 알킬 라디칼을 일컫는다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 3-메틸뷰틸, n-헥실, 2-에틸뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-(여기에서, R'은 알킬임)를 일컫는다. 용어 "저급 알킬"은 기 R'-O-(여기에서, R'은 저급 알킬임)를 나타낸다. 저급 알콕시기의 예는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소 및 플루오르를 일컫는다.
용어 "저급 알킬아미노"는 기 R'-NH-(이 때, R'은 저급 알킬임)를 나타낸다.
용어 "할로겐화 저급 알킬"은 저급 알킬기의 수소중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로로 대체된 저급 알킬기를 일컫는다. 바람직한 할로겐화 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다. 용어 "플루오르화 저급 알킬"은 저급 알킬기의 수소중 하나이상이 플루오로로 대체된 저급 알킬기를 나타낸다. 바람직한 플루오르화 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸이고, 트라이플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이 특히 바람직하다.
용어 "할로겐화 저급 알콕시"는 저급 알콕시기의 수소중 하나 이상이 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소에 의해 대체된 저급 알콕시기를 일컫는다. 바람직한 할로겐화 저급 알콕시기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 및 플루오로메톡시 같은 플루오르화 저급 알콕시기이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다. 용어 "플루오르화 저급 알콕시"는 저급 알콕시기의 수소중 하나 이상이 플루오로로 대체된 저급 알콕시기를 말한다. 바람직한 플루오르화 저급 알콕시기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 및 플루오로메톡시이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 5개의 1가 탄소환상 라디칼을 일컫는다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시되며, 사이클로헥실이 특히 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 타타르산, 메탄설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 산 또는 유기 산과 화학식 I의 화합물의 염으로서, 살아있는 생물에 대해 독성이 아닌 염을 포괄한다. 산과의 바람직한 염은 폼에이트, 말레에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메탄설폰산 염이며, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006082066608-pct00002
상기 식에서,
X는 C-R6 또는 N이며;
R1는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
R2는 하이드록시, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬, 플루오르화 C1-C8 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬,
플루오르화 C1-C8 알킬,
하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬 및 플루오르화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 사이클로알킬,
하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, 옥소, 플루오르화 C1-C8 알킬 및 플루오르화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리,
C1-C8 알킬, 하이드록시 및 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되거나, 페닐 고리와 접합된 바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일, 및
하이드록시, C1-C8 알콕시 및 C1-C8 아실옥시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 4,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R3은 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 및 알콕시카보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되거나, 또는 페닐 고리와 접합되며, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리이며;
R4는 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1-C8 알킬 및 할로겐화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환 페닐이며;
R5는 수소, C1-C8 알킬 및 C1-C8 알콕시알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
m은 1 또는 2이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 R1이 수소 또는 C1-C8 알킬인 상술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, C1-C8 알킬 잔기 R1은 메틸 및 에틸이며, 메틸이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는 R1은 수소이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R2가 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된, 상술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
하이드록시, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬, 플루오르화 C1-C8 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬;
플루오르화 C1-C8 알킬;
하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬 및 플루오르화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 사이클로알킬;
하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, 옥소, 플루오르화 C1-C8 알킬 및 플루오르화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리;
C1-C8 알킬, 하이드록시 및 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되거나, 또는 페닐 고리와 접합된 바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일; 및
하이드록시, C1-C8 알콕시 및 C1-C8 아실옥시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 4,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일.
하나의 구체예에서, 본 발명은 R2가 하이드록시, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬, 플루오르화 C1-C8 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C1-C8 알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 C1-C8 알킬 잔기 R2는 1 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 분지형 또는 직선쇄 알킬 잔기, 예컨대 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸, n-펜틸 및 2-에틸헥실이다. 가장 바람직한 C1-C8 알킬 잔기 R2는 n-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸 및 n-펜틸이며, n-뷰틸이 특히 바람직하다.
또다른 구체예에서, R2가 플루오르화 C1-C8 알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 플루오르화 C1-C8 알킬기는 트라이플루오르메틸 및 펜타플루오로에틸이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R2가 비치환되거나 C1-C8 알킬 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환될 수 있는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 사이클로알킬 잔기 R2는 C1-C8 알킬 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 잔기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 가장 바람직한 비치환된 사이클로알킬 잔기 R2는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이며, 사이클로헥실이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 치환된 사이클로알킬 잔기 R2는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이며, 2-하이드록시-사이클로헥실이 특히 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R2가 비치환되거나 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, 옥소, 플루오르화 C1-C8 알킬 또는 플루오르화 C1-C8 알콕시로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되며, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리인, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
헤테로사이클 고리 R2의 보기로서 상술된 바에 따라 선택적으로 치환된 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 몰폴리닐, 피페리디닐 및 아이속사졸리디닐이다. 바람직하게는, 헤테로사이클 고리 R2는 비치환되거나 메틸과 같은 C1-C8 알킬 또는 옥소에 의해 치환된다. 가장 바람직하게는, R2는 피페리디닐이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R2가 비치환되거나 C1-C8 알킬, 하이드록시 또는 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나, 또는 페닐 고리와 접합된 바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일이거나; 또는 비치환되거나 하이드록시, C1-C8 알콕시 또는 C1-C8 아실옥시에 의해 치환된 4,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, R2는 다음의 기로부터 선택된다:
Figure 112006082066608-pct00003
또다른 구체예에서, 본 발명은, R3이 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 C1-C8 알킬기에 의해 치환되거나 또는 페닐 고리와 접합되며, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유한 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 R3이 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2-메틸-테트라하이드로푸라닐, 2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥솔란-4-일, [1,4]-다이옥산-2-일 및 1-크로만-2-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R3이 비치환되거나 C1-C8 알킬 또는 알콕시카보닐에 치환된 피롤리딘 고리인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1-C8 알킬 및 할로겐화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R5가 C1-C8 알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, R5가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하며, R5가 메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 C-R6(여기서, R6은 수소 또는 C1-C8 알킬임)인 화합물이다. 바람직하게는, R6은 수소이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X가 N인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
심볼 m은 0 또는 1이고; 더욱 바람직하게는 m은 1이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음의 화합물 및 이것들의 약학적으로 허용되는 염이다:
5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드,
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
2-(2-에톡시-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
(rac)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
(rac)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
2-(2,5-다이클로로-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아마이드,
2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아마이드,
2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
(rac)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
1-(R)-1-크로만-2-일메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
1-(rac)-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
(rac)-5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
(rac)-5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(rac)-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(rac)-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드; (트라이플루오로-아세트산과의 화합물),
(R)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
(R)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실카바모일)-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드; (트라이플루오로-아세트산과의 화합물),
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 바이사이클로[4.1.0]-헵트-7-일아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (1a,2,3,7b-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (1S,6R)-바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필)-아마이드,
(R)-2-[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
(S)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-메톡시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3-메톡시-4,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아마이드,
아세트산 3-({5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1] 헵트-2-일 에스터,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-메톡시-2-페닐-에틸)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-몰폴린-4-일-프로필)-아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3-하이드록시-4,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-((S)-2-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-((R)-2-메틸-테트라하이드로푸란-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드, 및
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드.
하기로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 및 이것들의 약학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다:
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (1a,2,3,7b-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드, 및
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드.
본 발명은 (a) X가 C-R6인 경우, 하기 화학식 A의 엔아민을 하기 화학식 B의 알파-브로모케톤과 반응시키거나; (b) X가 N인 경우, 하기 화학식 F의 이미다졸을 하기 화학식 G의 알킬 브로마이드를 사용하여 알킬화하거나; (c) X가 C인 경우, 하기 화학식 N의 카복실산을 화학식 J의 아민과 반응시키고, 필요에 따라 형성된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다:
Figure 112006082066608-pct00004
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R5 및 m은 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006082066608-pct00005
[상기 식에서,
R4 및 R6은 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006082066608-pct00006
[상기 식에서,
R1, R2, R4, 및 R5은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006082066608-pct00007
[상기 식에서,
R3 및 m은 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006082066608-pct00008
[상기 식에서,
R3, R4, R5, R6 및 m은 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006082066608-pct00009
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다]
화학식 I의 화합물은 하기에 제시된 방법, 실시예에 의해 기술된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되고 있거나, 또는 아래 또는 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
R1 내지 R6 및 m이 앞서 정의된 바와 같고 X가 C-R6인 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물은, 당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 1)에 따라 화학식 A의 엔아민을 화학식 B의 알파-브로모케톤과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 장애 염기(예: 2,6-다이-t-뷰틸피리딘 또는 2,6-루티딘)의 존재하에 불활성 용매(예: DMF)중에서 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00010
화학식 A의 엔아민은 당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 2)에 의해 화학식 C의 베타-케토아마이드 및 화학식 D의 아민으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 장애 염기(예: 2,6-다이-t-뷰틸피리딘)의 존재하에 적합한 불활성 용매(예: DMF)중에서 화학식 C의 베타-케토 아마이드를 화학식 D의 아민과 반응시켜 화학식 A의 엔아민을 생성시킬 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00011
화학식 C의 베타-케토아마이드는 시판처로부터 구입할 수 있거나 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 불활성 용매(예: 다이클로로메탄) 중에서 화학식 E의 아민을 다이케텐과 반응시킴으로써, R5가 메틸 인 화학식 C의 베타-케토아마이드를 제조할 수 있다(반응식 3).
Figure 112006082066608-pct00012
화학식 B 및 D의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
R1 내지 R6 및 m이 앞서 정의된 바와 같고 X가 N인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물은, 당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 4)에 따라 화학식 F의 이미다졸을 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 불활성 용매(예: 아세토나이트릴) 중에서 염기(예: 칼륨 t-뷰틸레이트)의 존재하에 화학식 G의 알킬 브로마이드와 화학식 F의 이미다졸을 반응시킬 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00013
당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 5)에 의해 화학식 H의 화합물을 화 학식 J의 적절한 아민과 커플링시킬 수 있다. 적합한 불활성 용매(예: DMF, 다이클로로메탄, 피리딘 또는 THF) 중에서 염기(예: 휴니그(Hunig) 염기) 및 활성화제(예: TBTU=O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트)의 존재하에 반응을 수행하여 화학식 F의 상응하는 아마이드를 생성시킬 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00014
화학식 H의 화합물은, 당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 6)에 의해 화학식 K의 화합물을 가수분해시켜 수득할 수 있다. 예를 들어, 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에 극성 용매(예: 에탄올) 중에서 반응을 진행시킬 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00015
화학식 K의 화합물은 당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 7)에 의해 화학식 L의 2-옥시미노아세토아세테이트를 화학식 M의 적절한 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 승온에서 극성 용매(예: 아세토나이트릴)중에서 반응을 진행시킬 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00016
화학식 G, J, L 및 M의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
다르게는, R1 내지 R6 및 m이 앞서 정의된 바와 같고 X가 C-R6인 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물은, 당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 8)에 의해 화학식 J의 적절한 아민과 커플링시킴으로써 화학식 N의 화합물로부터 제조할 수 있다. 염기(예: 휴니그 염기) 및 활성화제(예: TBTU=O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트)의 존재하에 적당한 불활성 용매(예: DMF, 다이클로로메탄, 피리딘 또는 THF) 중에서 반응을 수행하여, 화학식 Ia의 상응하는 아마이드를 생성할 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00017
화학식 N의 화합물은, 당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 9)에 의해 화학식 O의 화합물을 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다. 예컨대, 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에 극성 용매(예: 에탄올) 중에서 반응을 진행시킬 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00018
화학식 O의 화합물은, 반응식 10에 예시된 바와 같은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 Q의 아민 또는 아닐린을 화학식 P의 1,4-다이케톤과 축합시킴으로써 이들을 제조할 수 있다.
화학식 Q의 아민 또는 아닐린은 문헌으로부터 공지되어 있거나, 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00019
문헌으로부터 공지되어 있는 방법에 의해 화학식 P의 다이케톤을 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 R의 케토에스터를 화학식 S의 브로모케톤과 반응시킴으로써 이들을 제조할 수 있다(반응식 11).
Figure 112006082066608-pct00020
R'가 메틸 또는 에틸인 화학식 R의 케토에스터는 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
화학식 S의 브로모케톤은 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 브롬 또는 CuBr2를 사용하는 브롬화 방법에 의해 화학식 V의 상응하는 케톤으로부터 이들을 합성할 수 있다.
화학식 V의 케톤은 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다. 예컨대, 화학식 V의 바인렙(Weinreb) 아마이드를 통한 2개의 단계로 화학식 T의 상응하는 카복실산 또는 아실 할라이드로부터 화학식 V의 케톤을 생성할 수 있다.
화학식 T의 카복실산은 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112006082066608-pct00021
본 발명은 또한 상기 정의된 방법에 따라 제조된 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 하나보다 많은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 하나 이상의 비대칭 중심에서의 실질적으로 순수한 이성질체 형태, 및 이들의 라세미 혼합물 같은 혼합물 형태의 화합물에 관한 것이다. 예를 들어 키랄 중간체를 사용하는 비대칭 합성법에 의해 이러한 이성질체를 제조할 수 있거나, 또는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해 또는 용해제를 사용하여 혼합물을 분해시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 작용기에서 유도화시켜, 생체 내에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할수 있는 것으로 생각된다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, CB1 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CB1 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 CB1 수용체의 조절에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 화합물을 포함한다.
이와 관련하여, 'CB1 수용체의 조절과 관련된 질환'이라는 표현은 CB1 수용체의 조절에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환은 정신 질환, 특히 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 정신작용제의 남용, 예컨대 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 물질의 남용 및/또는 의존증, 신경병증, 다발성 경화증, 편두통, 스트레스, 간질, 운동이상증, 파킨슨(Parkinson)병, 기억상실증, 인지 장애, 기억 결손, 노인성 치매, 알쯔하이머(Alzheimer)병, 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 위장관 질환, 구토, 설사, 비뇨기 질환, 심혈관 질환, 불임 장애, 염증, 감염증, 암, 특히 죽상경화증에서의 신경염증, 또는 길리안-바르(Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 뇌염, 대뇌 혈관 인시던트 및 두개 외상을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직한 양태에서, 'CB1 수용체의 조절에 관련된 질환'이라는 표현은 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 물질 남용 및/또는 의존증에 관련된다. 더욱 바람직한 양태에서, 상기 용어는 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 물질 남용 및/또는 의존증에 관련된 것이며, 비만이 특히 바람직하다.
또다른 바람직한 목적은, 함께 효과적으로 경감시키도록, 비만 또는 섭식 장애를 치료하기 위한 다른 약물 치료 효과량과 함께 또는 다른 약물 치료 효과량과 공동으로 화학식 I에 따른 화합물 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 비만 및 비만 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 적합한 다른 약물은 식욕 억제제, 리파제 저해제 및 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 상기 약물을 함께 또는 공동으로 사용한다는 것은 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여함을 포함할 수 있다.
바람직한 리파제 저해제는 테트라하이드로립스타틴이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 적합한 식욕 억제제는 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페레인, 마진돌, 메페노렉스, 메트암페프라몬, 메트암페타민, 노슈도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
가장 바람직한 식욕 억제제는 시부트라민 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트랄린, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또다른 바람직한 목적은 치료 효과량의 리파제 저해제(특히 올리스타트)와 함께 또는 공동으로 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 사람에게 있어서의 2 형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM: Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것에 관한 것이다. 또한 본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ에 따른 화합물 및 리파제 저해제, 특히 테트라하이드로립스타틴(tetrahydrolipstatin)의 동시적, 개별적 또는 순차적인 투여를 위한 상술된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 목적은, 1) 피오글리타존(pioglitazone) 또는 로시글리타존(rosiglitazone) 등과 같은 PPARγ 작용제; 2) 메트포르민(metformin) 등과 같은 비구아니드(biguanide); 3) 글리벤클라미드(glibenclamide) 등과 같은 설포닐유레아; 4) GW-2331 등과 같은 PPARα/γ 작용제; 5) LAF-237(빌다글립틴; Vildagliptin) 또는 MK-0431 등과 같은 DPP-Ⅳ-억제제; 및 6) 예를 들어 국제 공개 번호 WO 00/58293 A1 등에서 개시된 화합물과 같은 글루코키나제 활성제로 구성되는 군으로부터 선택된 치료 효과량의 항-당뇨병 물질과 함께 또는 공동으로 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 사람에게 있어서의 2형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ에 따른 화합물 및 1) 피오글리타존 또는 로시글리타존 등과 같은 PPARγ 작용제; 2) 메트포르민 등과 같은 비구아니드; 3) 글리벤클라미드 등과 같은 설포닐유레아; 4) GW-2331 등과 같은 PPARα/γ 작용제; 5) LAF-237(빌다글립틴) 또는 MK-0431 등과 같은 DPP-Ⅳ-억제제; 6) 예를 들어 WO 00/58293 A1 등에서 개시된 화합물과 같은 글루코키나제 활성제와 같은 치료 효과량의 항-당뇨병 물질의 동시적, 개별적 또는 순차적인 투여를 위한 상술된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 목적은, 1) 콜레스티라민(cholestyramine) 등과 같은 담즙산 격리제; 2) 아토르바스타틴(atorvastatin) 등과 같은 HMG-CoA 환원 효 소 억제제; 3) 에제티미베(ezetimibe) 등과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; 4) 토르세트라피브(torcetrapib), JTT 705 등과 같은 CETP 억제제; 5) 베클로피브레이트(beclofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate) 등과 같은 PPARα 작용제; 6) 니코틴산 등과 같은 리포 단백질 합성 억제제; 및 7) 니코틴산 수용체 작용제와 같은 치료 효과량의 지질 저감제와 함께 또는 공동으로 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 사람에게 있어서의 이상지질혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것에 관한 것이다. 또한 본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ에 따른 화합물 및 1) 콜레스티라민 등과 같은 담즙산 격리제; 2) 아토르바스타틴 등과 같은 HMG-CoA 환원 효소 억제제; 3) 에제티미베 등과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; 4) 토르세트라피브, JTT 705 등과 같은 CETP 억제제; 5) 베클로피브레이트, 페노피브레이트 등과 같은 PPARα 작용제; 6) 니코틴산 등과 같은 리포 단백질 합성 억제제; 및 7) 니코틴산 수용체 작용제와 같은 치료 효과량의 지질 저감제의 동시적, 개별적 또는 순차적인 투여를 위한 상술된 방법에 관한 것이다.
당해 분야에 널리 공지되어 있는 시험관내, 생체외 및 생체내 분석법을 통해 본 발명의 화합물의 추가적인 생물학적 활성을 증명할 수 있다. 예를 들어, 당뇨병, 증후군 X 또는 죽상경화증 및 관련 질환(예: 고트라이글라이세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증) 같은 비만-관련 질환을 치료하는 약제의 효능을 입증하기 위하여, 다음 분석법을 이용할 수 있다.
혈중 글루코스 수준을 측정하는 방법
db/db 마우스(미국 메인주 바 하버에 소재하는 잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories)로부터 입수함)에서 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해), 동등한 평균 혈중 글루코스 수준에 따라 무리를 나눈다. 이들에게 시험 화합물을 1일 1회 7 내지 14일동안 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 부형제에서의 위관영양에 의해). 이 시점에서, 동물의 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 채혈하고, 혈중 글루코스 수준을 결정한다.
트라이글라이세라이드 수준을 측정하는 방법
hApoA1 마우스(미국 메인주 바 하버에 소재하는 잭슨 래보러토리즈에서 입수함)에서 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해), 동등한 평균 혈청 트라이글라이세라이드 수준에 따라 무리를 나눈다. 이들에게 시험 화합물을 1일 1회 7 내지 14일간 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 부형제 중에서의 위관영양에 의해). 이어, 동물의 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 채혈하고, 혈청 트라이글라이세라이드 수준을 결정한다.
HDL-콜레스테롤 수준을 측정하는 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 결정하기 위하여, hApoA1 마우스로부터 채혈하고, 동등한 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준에 따라 무리를 나눈다. 마우스에게 부형제 또는 시험 화합물을 1일 1회 7 내지 14일간 경구 투여한 다음, 그 다음날에 채혈한다. HDL-콜레스테롤에 대해 혈장을 분석한다.
또한, 본 발명의 화합물의 CNS 활성을 증명하기 위하여, 다음 생체내 분석법을 이용할 수 있다.
과제 학습력 및 공간 기억력을 시험하는 방법
과제 학습력 및 공간 기억력을 평가하기 위하여 모리스 수중 미로를 통상적으로 이용한다{재스퍼스(Jaspers) 등의 문헌[Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990]; 모리스(Morris)의 문헌[J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984]}. 이 분석법에서는, 동물을 4분된 수조에 넣는다. 4분된 수조중 하나에 하나의 플랫폼을 숨긴다. 동물을 수조에 넣고, 소정 시간 내에 감춰진 플랫폼의 위치를 알아내도록 한다. 여러번의 훈련 동안, 동물은 플랫폼의 위치를 학습하여 수조로부터 탈출한다. 동물은 이 과제에 대해 여러번 실험된다. 이동한 총 거리, 플랫폼의 위치를 알아내는데 필요한 실험 횟수, 플랫폼을 찾는데까지 걸리는 시간 및 수영 경로를 각 동물에 대해 기록한다. 숨겨진 플랫폼을 발견하는데 필요한 시간의 길이 또는 실행 횟수에 의해 동물의 학습 능력을 측정한다. 플랫폼의 위치를 알아낸 뒤 소정의 시간동안 지연시킨 후에 플랫폼을 발견하는 실행 횟수 또는 잠복기에 의해 기억력 결핍 또는 개선을 결정한다. 습득 단계동안 동물이 플랫폼이 위치한 4분된 수조를 가로지르는 횟수에 의해 학습력 및 기억력을 측정할 수 있다.
약물 의존성을 시험하는 방법
동물에서의 자가-투여에 의해, 인간에서 화합물의 남용 가능성을 예측한다. 상기 절차를 변경시켜, 남용 가능성이 있는 약물의 강화 특성을 예방 또는 방지하는 화합물을 확인할 수 있다. 약물의 자가-투여를 중단시키는 화합물은 약물의 남용 또는 그의 의존성을 방지할 수 있다{라날디(Ranadi) 등의 문헌[Psychopharmacol. 161:442-448, 2002]; 캠벨(Campbell) 등의 문헌[Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25,2000]}. 자가-투여 시험에서는, 활성 레버 및 비활성 레버를 둘 다 함유하는 작동 챔버에 동물을 놓는다. 활성 레버에서의 각각의 반응에 의해, 자가-투여되는 것으로 알려진 시험 화합물 또는 약물이 주입된다. 비활성 레버를 누르면 아무런 효과가 없지만 이 또한 기록한다. 이어, 각각의 1일 기간동안 약물에 접근하도록 함으로써 정해진 시간에 걸쳐 화합물/약물을 자가-투여하도록 동물을 훈련시킨다. 챔버 하우스의 조명은 시험 기간의 시작 및 화합물/약물의 입수가능성을 나타낸다. 시험 기간이 끝나면, 하우스 조명을 소등한다. 처음에는, 활성 레버를 누를 때마다 약물이 주입된다. 레버를 누르는 행동이 확립되면, 약물 주입이 이루어지도록 누르는 횟수가 증가한다. 안정한 화합물/약물 자가-투여가 이루어지면, 약물-보강된 행동에 대한 제 2 화합물의 효과를 평가할 수 있다. 시험 기간 전에 상기 제 2 화합물을 투여하면, 자가-투여 행동을 강화하거나 자가-투여 행동을 중지시키거나 또는 자가-투여 행동에 아무런 변화를 나타내지 않을 수 있다.
화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스터 바이러스(Semliki Forest Virus) 시스템을 이용하여 인간의 마리화나 CB1 수용체를 일시적으로 형질 감염시킨 인간의 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 이용하여, 카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 측정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고서, [3H]-리간드를 갖는 새로 제조된 세포막 제제를 배양한 다음, 유리섬유 필터 상에서 여과함으로써 결합된 리간드와 유리 리간드를 분리시켰다. 액체 섬광 계수에 의해 필터상의 방사능을 측정하였다.
방사성 리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 인간의 마리화나 CB2 수용체를 일시적으로 형질 감염시킨 인간의 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여, 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 측정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고서, [3H]-리간드를 갖는 새로 제조된 세포막 제제를 배양한 다음, 유리섬유 필터 상에서 여과함으로써 결합된 리간드와 유리 리간드를 분리시켰다. 액체 섬광 계수에 의해 필터상의 방사능을 측정하였다.
인간의 카나비노이드 CB1 수용체가 안정하게 발현되는 CHO 세포를 사용하는 기능성 연구에 의해, 본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB1 길항 활성을 측정하였다{리날디-카모나 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871] 참조}. 세포 시스템에서 인간의 카나비노이드 수용체의 안정한 발현은 각각 문헌[Nature 1990, 346, 561-564 (CB1) 및 Nature 1993, 365, 61-65 (CB2)]에 최초로 기재되었다. 포스콜린을 사용하여 아데닐릴 사이클라제를 자극하고, 축적된 환상 AMP의 양을 정량함으로써 아데닐릴 사이클라제를 측정하였다. CB1 수용체 작용제(예컨대, CP-55,940 또는 (R)-WIN-55212-2)에 의한 CB1 수용체의 동시 활성화를 통해, 포스콜린-유도되는 cAMP의 축적을 농도 의존 방식으로 희석시킬 수 있다. 본 발명의 화합물 같은 CB1 수용체 길항제에 의해 이 CB1 수용체 매개되는 반응이 길항될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 드베인 등의 문헌[Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613]에 기재된 실험 조건으로 결정될 때, CB1 수용체에 대한 탁월한 친화성을 보여준 다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, IC50=2μM 미만, 바람직하게는 1nM 내지 100nM의 친화성을 갖는 CB1 수용체의 길항제이고 CB1 수용체에 대해 선택적이다. 이들은 CB2수용체보다 10배 이상의 선택성을 나타낸다.
Figure 112006082066608-pct00022
NMRI 마우스에서 CP 55,940-유도된 체온 저하에 대한 CB1 수용체 길항제/역작용제의 효과
동물
본 연구에서는 수컷 NMRI 마우스를 사용하였고, 풀린스도르프(스위스) 소재의 리써치 컨설팅 캄파니 리미티드(Research Consulting Company Ltd; RCC)에서 이들을 입수하였다. 체중 30 내지 31g의 마우스를 본 연구에 사용하였다. 주위 온도는 약 20 내지 21℃이고, 상대 습도는 55 내지 65%이다. 방에서 12시간의 조명-암전 싸이클을 유지하되, 모든 시험은 조명 단계 동안 수행한다. 수도물 및 음식에는 무제한적으로 접근하도록 한다.
방법
오전 12시에서 오후 5시 사이에 모든 측정을 수행하였다. 마우스를 이 환경에 두고, 실험을 시작하기 전에 2시간 이상동안 적응시켰다. 이들은 항상 음식과 물에는 자유롭게 접근할 수 있었다. 매 투여에 대해, 마우스 8마리를 이용하였다.직장 프로브(피지템프(Physitemp)의 RET2) 및 디지털 체온계(미국 시카고주에 소재 하는 콜 파머(Cole Parmer)의 디지-센스(Digi-sense) n°8528-20)에 의해 직장 체온 측정치를 기록하였다. 프로브를 각 마우스에 약 3.5cm 삽입하였다.
각각 부형제 또는 CB1 수용체 길항제/역작용제를 투여하기 15분 전에 체온을 측정하였다. 각각 이 화합물을 i.p. 또는 p.o. 투여한지 30분 또는 90분 후에 화합물 자체의 임의의 영향을 평가하기 위하여 직장 체온을 기록하였다. CB 수용체 작용제 CP 55,940(0.3mg/kg)을 즉시 정맥내 투여한 다음 CP 55940을 i.v. 투여한지 20분 후에 체온을 다시 측정하였다.
음식이 박탈된 동물에서 음식 소비를 기록함으로써 급식 행동을 조절하는 능력에 대하여 화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 평가하였다.
매일 2시간동안 음식에 접근할 수 있도록 래트를 훈련시키고 22시간동안 음식을 박탈하였다. 이러한 스케쥴대로 훈련받은 경우, 이러한 2시간의 음식 섭취 기간동안 매일 섭취한 음식의 양은 매일 일정하였다.
음식 섭취를 감소시키는 화학식 I의 화합물의 능력을 시험하기 위하여, 크로스오버 연구에서 8마리의 동물을 사용하였다. 바닥에 격자가 있는 플렉시글라스 상자에 래트를 개별적으로 수용하고, 우리 바닥 아래에 종이를 놓아 엎질러지는 것을 모았다. 미리 칭량된 양의 음식이 채워진 음식 디스펜서(becher)를 이들에게 2시간동안 제공하였다. 음식 섭취 기간후, 래트를 원래의 우리로 돌려보냈다. 실험을 시작하기 전에 각 래트의 체중을 측정하고, 이 2시간의 음식 섭취 기간동안 소비된 음식의 양을 기록하였다. 2시간의 음식 섭취 기간 60분 전에 다양한 투여량의 시험 화합물 또는 부형제를 경구 투여하였다. 양성 대조용 리모나밴 트(Rimonabant)(SR141716)를 실험에 포함시켰다. 반복 측정과 함께 아노바(Anova) 분석법을 이용한 후 후속 시험 스튜던트 뉴만-큘즈(Student Neumann-Keuls)를 이용하였다. *염수-처리된 래트와 비교하여 P<0.05.
또한, 문헌에 보고된 동물 질환 모델에서 질환 또는 장애에서의 화학식 I의 화합물의 유용성을 증명할 수 있다. 다음은 이러한 동물 질환 모델의 예이다: a) 명주원숭이에서 달콤한 음식 섭취의 감소(Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181); b)마우스에서 자당 및 에탄올 섭취의 감소(Psychopharm. 1997, 132, 104-106); c) 래트에서 증가된 운동 활성 및 위치 컨디셔닝(Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151:25-30); d) 마우스에서 자발적인 운동 활성(J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); e) 마우스에서 아편 자가-투여의 감소(Sci. 1999, 283, 401-404).
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장용성, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 경구(예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 직장(예컨대, 좌약의 형태로), 비경구(예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국부(예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
선택적으로는 다른 약학적으로 유효한 성분과 함께, 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 치료 면에서 양립가능한 적당한 비독성 불활성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써, 당해 분야의 숙련자가 숙지하고 있는 방식으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 성분의 특성에 따라 담체가 필요하지 않을 수도 있음). 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다. 국부 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 점도조-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어되어야 하는 질환, 환자의 연령, 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 광범위하게 변화될 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서의 개별적인 조건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 심각도 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물은 1 내지 수개의 1일 투여 단위, 예컨대 1 내지 3개의 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 양으로 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 한정하는 것은 아니다.
MS=질량 분광분석법; ISP=ESI(전자 분무, 양이온)에 상응하는 이온 분무(양이온); TBTU=O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트; DMF=다이메틸폼아마이드.
실시예 1
5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
(a) 5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조:
7.9g의 에틸 2-옥시미노아세토아세테이트의 아세토나이트릴(100㎖) 중의 용 액에 10.5g의 4-(트라이플루오로메톡시)벤질아민(R4-CH2-NH2로서)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 17시간 동안 환류시켰다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고형물을 여과시키고, 아세토나이트릴로 세정한 후, 진공에서 건조시켜 11.2g의 담황색 분말을 수득하였다, MS (ISP) 315 (M+H)+.
(b) 5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산의 제조:
40㎖의 에탄올 중의 11.0g의 5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터에 40㎖의 2N-NaOH 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 +5℃로 냉각시키고, 80㎖의 1N HCl 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과시키고, 물로 세정한 후 고진공에서 건조시켜 8.3g의 백색 분말을 수득하였다
(c) 5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드의 제조:
50㎖의 DMF 중의 1g의 5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산에 1.12g의 TBTU 및 3.0㎖의 휴이그 염기를 첨가하고, 반응 혼합물을 1분 동안 교반시켰다. 이어서, 0.38㎖의 1-아미노피페리딘(R1R2NH로서)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 상기 기간 후, 반응 혼합물을 250㎖의 물에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 추출물을 물(2 x 100㎖) 및 염수(50㎖)로 세정한 후, 건조(MgS04) 및 여과시킨 후, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하되, 이 오일은 농축동안 결정화된다. 이어서, 잔류물(약 30㎖ 부피)을 헵탄(200㎖)으로 처리하고, 고형물을 여과하고 건조시켜 1.15g의 표제 화합물을 수득하였다, MS (ISP) 369.0 (M+H)+.
(d) 5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산피 페리딘-1-일아마이드의 제조:
100mg의 5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드의 3㎖의 아세토나이트릴 중의 현탁액에 33g의 칼륨 t-뷰티레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 실온에서 교반시켰다. 이 기간후, 0.034㎖의 2-(브로모메틸)-테트라하이드로-2H-피란(R3-(CH2)m-Br로서)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 26시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트/물로 희석시키고, 수성상을 제거하고, 유기상을 2xH20 및 염수로 차례로 세정하고, 건조(MgS04)시키고, 여과 후 진공에서 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피(50g SiO2, CH2Cl2/MeOH : 24/1)에 의해 정제하여 담황색 고형물로서 44mg의 표제 화합물을 수득하였다, MS (ISP) 467.2 (M+H)+.
실시예 2 내지 4, 6, 및 12 내지 14는 제시된 출발물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
실시예 2
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다 졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
5-클로로-2-메톡시벤질아민(R4-CH2-NH2로서), 사이클로헥실아민(R1R2NH로서) 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(R3-(CH2)m-Br로서)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) : 446.2 (M+H)+.
실시예 3
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
5-클로로-2-메톡시벤질아민(R4-CH2-NH2로서), 1-아미노피페리딘(R1R2NH로서) 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(R3-(CH2)m-Br로서)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) : 447.2 (M+H)+.
실시예 4
2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
5-플루오로-2-메틸벤질아민(R4-CH2-NH2로서), 사이클로헥실아민(R1R2NH로서) 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(R3-(CH2)m-Br로서)을 사용하여 실시예 1 과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) : 414.3 (M+H)+.
실시예 5
rac-5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
화학식 R로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-에탄온(오크우드(Oakwood)로부터 구매), rac-1,4-다이옥세인-2-메탄아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 피페리딘-1-일아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 462.2 (M+H)+.
실시예 6
2-(2-에톡시-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
2-에톡시벤질아민(R4-CH2-NH2로서), 1-아미노피페리딘(R1R2NH로서) 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(R3-(CH2)m-Br로서)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) : 427.3 (M+H)+.
실시예 7
2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-2-[2-옥소-2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-뷰티르산 메틸 에스터의 제조:
2.6g의 3-옥스-뷰티르산 메틸 에스터의 THF(50㎖) 및 4.6㎖의 소디움 메톡사이드(메탄올 중의 5.4M) 중의 용액에 6.7g의 2-브로모-1-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-에탄온의 30㎖의 THF 중의 용액을 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에터로 희석하고 물로 여러번 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5.1g의 표제 화합물을 수득하였다, MS (EI) 319.1 (M+H)+.
2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터의 제조:
250mg의 3-옥소-2-[2-옥소-2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-뷰티르산 메틸 에스터의 메탄올 중의 용액에 84㎕의 (S)-테트라하이드로푸르푸릴아민 및 5mg의 p-톨루엔 설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열시켰다. 상기 기간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 171mg의 표제 화합물을 수득하였다; MS (EI) 383.1 (M)+.
2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 제조:
171mg의 2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터의 다이옥세인(4㎖) 및 물(4㎖) 중의 용액에 1.3㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열시켰다. 상기 기간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 다이에틸에터로 희석하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 물의 상을 모으고, 2N 염산 용액으로 산성화시킨 후, 다이에틸에터로 두 번 추출하였다. 유기상을 모으고, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 154mg의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다; MS (ISP) 368.0 (M-H).
2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드의 제조:
77mg의 2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 3㎖의 다이메틸폼아마이드 중의 용액에 74mg의 TBTU, 179㎕의 N,N-다이아이소프로필에틸아민 및 26㎕의 사이클로헥실아민을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 기간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(Si02, 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 70mg의 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다, MS (ISP) 451.5 (M+H)+.
실시예 8
2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페 닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-( 트라이플루오로메톡시)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민 (R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 451.5 (M+H)+.
실시예 9
(rac)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-에탄온(화학식 S로서), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메틸아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 481.5 (M+H)+.
실시예 10
(rac)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-에탄온(화학식 S로서), 1,4-다이옥세인-2-메탄아민(R3-(CH2)m-NH2로 서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) 467.5 (M+H)+.
실시예 11
2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 트랜스-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) 467.5(M+H)+.
실시예 12
2-(2,5-다이클로로-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아마이드
2,5-다이클로로벤질아민(R4-CH2-NH2로서), 2,2,3,3,3-페타플루오로-프로필아민(R1R2NH로서) 및 2-(브로모메틸)-테트라하이드로-2H-피란(R3-(CH2)m-Br로서)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) : 500(M+H)+.
실시예 13
2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아마이드
2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질아민(R4-CH2-NH2로서), 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민(R1R2NH로서) 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(R3-(CH2)m-Br로서)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) : 534 (M+H)+.
실시예 14
2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질아민(R4-CH2-NH2로서), 1-아미노피페리딘(R1R2NH로서) 및 2-(브로모메틸)-테트라하이드로-2H-피란(R3-(CH2)m-Br로서)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) : 485 (M+H)+.
실시예 15
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[2-(테트라하이드로-피란-4- 일)-에틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), 4-(2-아미노에틸)-테트라하이드로피란(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1-사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 481.6(M+H)+.
실시예 16
(rac)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메틸아민(R3-(CH2)m-NH2로서), 및 1-사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 483.6 (M+H)+.
실시예 17
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), (S)-테트라하이드로푸르푸릴아 민(R3-(CH2)m-NH2) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다, MS (ISP) 469.5 (M+H)+.
실시예 18
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 453.6 (M+H)+.
실시예 19
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 469.5 (M+H)+.
실시예 20
1-(R)-1-크로만-2-일메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), (2R)-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-2-메틸아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 515.5 (M+H)+.
실시예 21
2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-플루오로-5-클로로페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 518.3 (M+H)+.
실시예 22
1-(rac)-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-플루오로-5-(트 라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메틸아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 499.5 (M+H)+.
실시예 23
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 503.3 (M+H)+.
실시예 24
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-((2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민 (R3- (CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 503.3 (M+H)+.
실시예 25
(rac)-5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), 1,4-다이옥세인-2-메탄아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 485.5 (M+H)+.
실시예 26
(rac)-5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4메틸아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1-사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 499.4 (M+H)+.
실시예 27
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(rac)-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), 1,4-다이옥세인-2-메탄아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 501.4 (M+H)+.
실시예 28
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(rac)-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메틸아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 515.4 (M+H)+.
실시예 29
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드; (트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드; (트라이플루오로-아세트산과의 화합물)의 제조:
2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(51mg)의 메틸렌 클로라이드(1㎖) 중의 용액에 0℃에서 TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 3시간 후, 휘발물질을 진공에서 배출시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3x)로 공비증류시키고, 고진공에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(50mg, 95%), MS (ISP) 418.1(M+H)+.
실시예 30
(R)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 602.3 (M+H)+.
실시예 31
(R)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로 헥실카바모일)-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 618.5 (M+H)+.
실시예 32
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드; (트라이플루오로-아세트산과의 화합물)
(R)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 사용하여 실시예 29와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 502.0 (M+H)+.
실시예 33
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3- (CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 485.5 (M+H)+.
실시예 34
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 469.4 (M+H)+.
실시예 35
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 515.5 (M+H)+.
실시예 36
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 547.3 (M+H)+.
실시예 37
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 503.4(M+H)+.
실시예 38
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 519.3(M+H)+.
실시예 39
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (1a,2,3,7b-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1a,2,3,7b-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 563.5 (M+H)+.
실시예 40
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2- 일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-페닐-프로파-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 609.2 (M+H)+.
실시예 41
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올((R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 547.3(M+H)+.
실시예 42
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (1S,6R)-바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 515.3 (M+H)+.
실시예 43 및 44
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필)-아마이드(부분입체이성질체 혼합물 A) 및 5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필)-아마이드(부분입체이성질체 혼합물 B)
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-뷰탄-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하여 두 개의 이성질체의 혼 합물 각각(혼합물 A 및 B)으로서 수득하였다, 혼합물 A: MS (ISP) 547.2 (M+H)+; 혼합물 B: MS (ISP) 547.2(M+H)+.
실시예 45
(R)-2-[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 602.5(M+H)+.
실시예 46
(S)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 602.3 (M+H)+.
실시예 47
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-메톡시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 3-메톡시-4,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 587.3 (M+H)+.
실시예 48
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3-메톡시-4,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 3-메톡시-4,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 587.3 (M+H)+.
실시예 49
아세트산 3-({5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 아세트산 3-아미노-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 615.5 (M+H)+.
실시예 50
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 493.4 (M+H)+.
실시예 51
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2- 일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1-아미노-2-페닐-프로판-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 555.3 (M+H)+.
실시예 52
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1-아미노-3-메톡시-프로판-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 509.4 (M+H)+.
실시예 53
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-메톡시-2-페닐-에틸)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3- (CH2)m-NH2로서) 및 2-메톡시-2-페닐-에틸아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 555.3 (M+H)+.
실시예 54
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 2-아미노-1-페닐-에탄올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 541.2(M+H)+.
실시예 55
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-몰폴린-4-일-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1-아미노-3-몰폴린-4-일-프로판-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 564.3 (M+H)+.
실시예 56
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
(R)-2-[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 사용하여 실시예 29와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 502.2 (M+H)+.
실시예 57
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
(S)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 사용하여 실시예 29와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 502.3 (M+H)+.
실시예 58
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3-하이드록시-4,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아마이드
아세트산 3-({5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터(60mg)의 MeOH(2㎖) 중의 용액에 15㎕의 1N K2C03 용액을 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과시켰다. 진공에서 휘발물질을 제거하고, 조질의 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(54 mg), MS (ISP) 631.5 (M+H)+.
실시예 59
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-((S)-2-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드 이성질체 I
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), 테트라하이드로-2-메틸-2-푸란-메탄온아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(-2-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터의 거울상이성질체를 키랄팩(ChiralPak) AD(2% 아이소프로판올/헵탄) 상에서 분리하고, (-)-거울상이성질체를 이성질체 I로 처리하였다; MS (ISP) 499.4 (M+H)+.
실시예 60
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-((R)-2-메틸-테트라하이드로-푸 란-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드 이성질체 II
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-페닐]-에탄온(화학식 S로서), 테트라하이드로-2-메틸-2-푸란-메탄아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(-2-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터의 거울상이성질체를 키랄팩 AD(2% 아이소프로판올/헵탄) 상에서 분리하고, (+)-거울상이성질체를 이성질체 II로 처리하였다; MS (ISP) 499.4 (M+H)+.
실시예 61
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
4-메톡시-3-옥소-뷰탄산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로-푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 사이클로헥실아민(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 499.4 (M+H)+.
실시예 62
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (R)-2-아미노-1-페닐-에탄올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 541.2 (M+H)+.
실시예 63
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), 1,4-다이옥세인-2-메탄아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 535.5 (M+H)+.
실시예 64
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이 플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), 1,4-다이옥세인-2-메탄아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1-아미노-2-페닐-프로판-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 571.3 (M+H)+.
실시예 65
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 2-아미노-1-사이클로프로필-에탄올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 505.1 (M+H)+.
실시예 66
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 519.3 (M+H)+.
실시예 67
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (ISP) 519.3 (M+H)+.
실시예 68 및 69
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(부분입체이성질체 혼합물 A) 및 5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드(부분입체이성질체 혼합물 B)
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 2-아미노-1-사이클로프로필-프로판-1-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS(혼합물 A) (ISP) 519.3 (M+H)+, MS (혼합물 B) (ISP) 535.5 (M+NH4)+
실시예 70 및 71
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드(부분입체이성질체 A) 및 5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드(부분입체이성질체 혼합물 B)
3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(화학식 R로서), 2-브로모-1-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸)페닐]-에탄온(화학식 S로서), (R)-테트라하이드로푸르푸릴아민(R3-(CH2)m-NH2로서) 및 2-아미노-1-사이클로프로필-프로판-1-올(R1R2NH로서)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다, MS (혼합물 A) (ISP) 519.3 (M+H)+, MS (혼합물 B) (ISP) 535.5(M+NH4)+.
생약 실시예
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006082066608-pct00023
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액과 함께 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006082066608-pct00024
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐로 충전시켰다.
실시예 C
주사 용액을 하기 조성을 갖는다:
Figure 112006082066608-pct00025
활성 성분은 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 물을 첨가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 유리병에 충전하고 살균한다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007091471081-pct00034
    상기 식에서,
    X는 C-R6 또는 N이며;
    R1는 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    R2는 하이드록시, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬, 플루오르화 C1-C8 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬,
    플루오르화 C1-C8 알킬,
    하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬 및 플루오르화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 사이클로알킬,
    하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, 옥소, 플루오르화 C1-C8 알킬 및 플루오르화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리,
    C1-C8 알킬, 하이드록시 및 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되거나, 페닐 고리와 접합된 바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일, 및
    하이드록시, C1-C8 알콕시 및 C1-C8 아실옥시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 4,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R3은 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 및 알콕시카보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되거나, 또는 페닐 고리와 접합되며, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리이며;
    R4는 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1-C8 알킬 및 할로겐화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환 페닐이며;
    R5는 수소, C1-C8 알킬 및 C1-C8 알콕시알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 비치환되거나 하이드록시, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬, 플루오르화 C1-C8 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 C1-C8 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 플루오르화 C1-C8 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 비치환되거나 C1-C8 알킬 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기에 의해 치환될 수 있는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 비치환되거나 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아미노, C1-C8 알킬아미노, 옥소, 플루오르화 C1-C8 알킬 및 플루오르화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되며, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 비치환되거나 C1-C8 알킬, 하이드록시 및 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나, 또는 페닐 고리와 접합된 바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일; 또는 비치환되거나 하이드록시, C1-C8 알콕시 또는 C1-C8 아실옥시에 의해 치환된 4,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 C1-C8 알킬기에 의해 치환되거나 또는 페닐 고리와 접합되며, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유한 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 고리인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3이 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2-메틸-테트라하이드로푸라닐, 2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥솔란-4-일, [1,4]-다이옥산-2-일 및 1-크로만-2-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 비치환되거나 C1-C8 알킬 또는 알콕시카보닐기에 의해 치환된 피롤리딘 고리인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1-C8 알킬 및 할로겐화 C1-C8 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 C1-C8 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R5가 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 C-R6이고, R6이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    m이 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    2-(2-에톡시-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    (rac)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    (rac)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    2-(2,5-다이클로로-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아마이드,
    2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아마이드,
    2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    (rac)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    1-(R)-1-크로만-2-일메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
    1-(rac)-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    (rac)-5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    (rac)-5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(rac)-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(rac)-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드; (트라이플루오로-아세트산과의 화합물),
    (R)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
    (R)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실카바모일)-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드; (트라이플루오로-아세트산과의 화합물),
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 바이사이클로[4.1.0]-헵트-7-일아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (1a,2,3,7b-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (1S,6R)-바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필)-아마이드,
    (R)-2-[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸-피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
    (S)-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-사이클로헥실카바모일-2-메틸피롤-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-메톡시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3-메톡시-4,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아마이드,
    아세트산 3-({5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카보닐}-아미노)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1] 헵트-2-일 에스터,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-메톡시-2-페닐-에틸)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-몰폴린-4-일-프로필)-아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3-하이드록시-4,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-((S)-2-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-((R)-2-메틸-테트라하이드로푸란-2-일메틸)-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메톡시메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드 및
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (1a,2,3,7b-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[a]나프탈렌-1-일)아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-[1,4]다이옥산-2-일메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐-프로필)-아마이드 및
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. (a) X가 C-R6인 경우, 하기 화학식 A의 엔아민을 하기 화학식 B의 알파-브로모케톤과 반응시키거나;
    (b) X가 N인 경우, 하기 화학식 F의 이미다졸을 하기 화학식 G의 알킬 브로마이드를 사용하여 알킬화하거나;
    (c) X가 C인 경우, 하기 화학식 N의 카복실산을 화학식 J의 아민과 반응시키고,
    필요에 따라, 형성된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    화학식 A
    Figure 112007091471081-pct00035
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 B
    Figure 112007091471081-pct00036
    [상기 식에서,
    R4 및 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 F
    Figure 112007091471081-pct00037
    [상기 식에서,
    R1, R2, R4, 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 G
    Figure 112007091471081-pct00038
    [상기 식에서,
    R3 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 N
    Figure 112007091471081-pct00039
    [상기 식에서,
    R3, R4, R5, R6 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 J
    Figure 112007091471081-pct00040
    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제 19 항의 방법에 따라 제조된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 의존증 및 니코틴 의존증으로 구성된 군에서 선택된 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    치료학적 활성물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 삭제
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