KR100704097B1 - 신규 ｃｂ 1 수용체 역작용제 - Google Patents

신규 ｃｂ 1 수용체 역작용제 Download PDF

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한스 페터 마르티
베르너 뮐러
로베르 나르키지엥
웨르네 네이다르
필리프 플리제
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005035857018-pct00329
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 X는 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
이 화합물은 CB1 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

Description

신규 ＣＢ 1 수용체 역작용제{NOVEL CB 1 RECEPTOUR INVERSE AGONISTS}
본 발명은 신규 피롤 및 이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 기타 질환을 치료하는데 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005035857018-pct00001
상기 식에서,
X는 C 또는 N이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이며;
R2는 저급 알킬 또는 -(CH2)n-R2a이고;
R2a는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오르화 저급 알킬 또는 플루오르화 저급 알콕시에 의해 임의적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되는 사이클로알킬; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 옥소, 플루오르화 저급 알킬 또는 플루오르화 저급 알콕시에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 5원 또는 6원 1가 포화 헤테로환상 고리; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 사이클로알킬에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 5원 또는 6원 1가 헤테로방향족 고리; 또는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 나이트로에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐이고;
R3은 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오르화 저급 알킬 또는 플루오르화 저급 알콕시에 의해 임의적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되는 사이클로알킬; 또는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 나이트로에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐이며;
R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함 유하고, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 5원 또는 6원 1가 헤테로방향족 고리; 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 나이트로에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 나프틸; 또는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 나이트로, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 사이아노, 저급 알킬설폰일 또는 -NR7R8에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐(또는 페닐 잔기의 2개의 인접한 치환기는 함께 -O-(CH2)p-O- 또는 -(CH2)2-C(O)NH-임)이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 플루오르화 메틸이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 저급 알킬아미노에 의해 임의적으로 치환되는 5원 또는 6원 포화 또는 방향족 헤테로환상 고리를 형성하고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 1, 2 또는 3이다.
카나비노이드 수용체의 두 가지 상이한 아류형(CB1 및 CB2)이 단리되었으며, 이 둘은 모두 G 단백질 커플링된 수용체 상과에 속한다. CB1, CB1A의 다른 접합된 형태도 기재되었으나, 이는 리간드 결합 및 수용체 활성화 면에서 CB1과 상이한 특성을 나타내지 않았다{샤이어(D. Shire), 캐릴론(C. Carrillon), 카가드(M. Kaghad), 칼란드라(B. Calandra), 리날디-카모나(M. Rinaldi-Carmona), 르퍼(G. Le Fur), 카푸트(D. Caput), 페라라(P. Ferrara)의 문헌[J. Biol. Chem. 270(8) (1995) 3726-31] }. CB1 수용체는 주로 뇌에 위치하는 반면, CB2 수용체는 주로 비장 및 면역계의 세포에 편재된 주변부에 우세하게 분포한다{문로(S. Munro), 토마스(K. L. Thomas), 아부-샤(M. Abu-Shaar)의 문헌[Nature 365 (1993) 61-61]}. 따라서, 부작용을 피하기 위하여 CB1-선택적인 화합물이 바람직하다.
Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-THC)은 수세대에 걸쳐 약제에 사용되는 인도 마{가오니(Y. Gaoni), 메콜람(R. Mechoulam)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646]}, 즉 카나비스 사비타(canabis savita)(마리화나){메콜람이 편집한 문헌["Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press]}의 주요 정신작용 화합물이다. Δ9-THC는 비-선택적인 CB1/2 수용체 작용제이고, 암 화학요법에 의해 유도되는 구토(CIE)를 경감시키고, 식욕 자극을 통해 AIDS 환자의 체중 감소를 반전시키기 위한 드로나비놀[마리놀(marinol; 등록상표)]로서 미국에서 입수할 수 있다. 영국에서는 나볼린온[LY-109514, 세사메트(Cesamet; 등록상표)], 즉 Δ9-THC의 합성 유사체가 CIE에 사용된다{퍼트위(R. G. Pertwee)의 문헌[Pharmaceut. Sci. 3(11) (1997) 539-545], 윌리암슨(E. M. Williamson), 에반스(F. J. Evans)의 문헌[Drugs 60(6) (2000) 1303-1314]}.
아난다마이드(아라키돈일에탄올아마이드)는 CB1에 대한 내재성 리간드(작용제)로서 확인되었다{퍼트위의 문헌[Curr. Med. Chem., 6(8) (1999) 635-664]; 드베인(W. A. Devane), 하누스(L. Hanus), 브류어(A. Breuer), 퍼트위, 스티븐슨(L. A. Stevenson), 그리핀(G. Griffin), 깁슨(D. Gibson), 만델바움(A. Mandelbaum), 에팅거(A. Etinger), 메콜람의 문헌[Science 258(1992) 1946-9]}. 아난다마이드 및 2-아라키돈오일글라이세롤(2-AG)은 시냅스전 신경 말단에서 아데닐레이트 사이클라제 및 전압-민감성 Ca2+ 채널을 부정적으로 조절하고, 내향 정류 K+ 채널을 활성화시킴으로써{디 마르조(V. Di Marzo), 멜크(D. Melck), 비소그노(T. Bisogno), 드 페트로첼리스(L. De Petrocellis)의 문헌[Trends in Neuroscience 21(12) (1998) 521-8]}, 신경 전달물질 방출 및/또는 작용에 영향을 끼쳐, 신경 전달물질의 방출을 감소시킨다{포터(A. C. Porter), 펠더(C. C. Felder)의 문헌[Pharmacol. Ther., 90(1) (2001) 45-60]}.
Δ9-THC로서의 아난다마이드는 또한 CB1 수용체-매개되는 메카니즘을 통해 식사량을 증가시킨다. CB1 선택적인 길항제는 아난다마이드의 투여에 수반되는 식사량 증가를 방해하고{윌리암스(C. M. Williams), 커크햄(T. C. Kirkham)의 문헌[Psychopharmacology 143(3) (1999) 315-317]; 펠더, 브릴리(E. M. Briley), 액셀로드(J. Axelrod), 심슨(J. T. Simpson), 맥키(K. Mackie), 드베인의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(16) (1993) 7656-60]}, 식욕 억제 및 체중 감소를 야기한다{콜롬보(G. Colombo), 아가비오(R. Agabio), 디아즈(G. Diaz), 로비나(C. Lobina), 레알리(R. Reali), 게사(G. L. Gessa)의 문헌[Life Sci. 63(8) (1998) L113-PL117]}.
렙틴은 시상하부가 영양 상태를 감지하고 음식 섭취 및 에너지 평형을 조절하는 1차 신호이다. 일시적인 음식 제한 후, CB1 수용체가 없는 마우스는 야생형의 같은 배 새끼들보다 적게 먹고, CB1 길항제인 SR141716A는 야생형에서 음식 섭취를 감소시키지만 CB1 수용체가 없는 마우스에서는 음식 섭취를 감소시키지 않는다. 뿐만 아니라, 비만인 db/db 및 ob/ob 마우스 및 주커(Zucker) 래트에서는 결손 렙틴 신호가 엔도카나비노이드의 높아진 시상하부 수준(소뇌 수준은 아님)을 수반한다. 정상적인 래트 및 ob/ob 마우스의 단기 렙틴 치료는 시상하부에서의 아난다마이드 및 2-아라키돈오일 글라이세롤을 감소시킨다. 이러한 발견은, 시상하부에서의 엔도카나비노이드가 음식 섭취를 유지시키고 렙틴에 의해 조절되는 신경 회로의 일부를 구성하도록 CB1 수용체를 지속적으로 활성화시킬 수 있음을 나타낸다{디 마르조, 고파라주(S. K. Goparaju), 왕(L. Wang), 리우(J. Liu), 비트카이(S. Bitkai), 자라이(Z. Jarai), 페자(F. Fezza), 미우라(G. I. Miura), 팔미터(R. D. Palmiter), 스기우라(T. Sugiura), 쿠노스(G. Kunos)의 문헌[Nature 410(6830) 822-825]}.
SR-141716A, 즉 CB1 선택적인 길항제/역작용제는 현재 비만 치료의 단계 III 임상 실험중이다. 이중 맹검 위약-조절되는 연구에 있어서, 1일 5, 10 및 20mg의 투여량에서 SR 141716은 위약에 비해 현저하게 체중을 감소시켰다{바쓰(F. Barth), 리날디-카모나, 아논(M. Arnone), 헤쉬마티(H. Heshmati), 르퍼의 문헌["Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs.", Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, 미국 일리노이주 시카고, 2001년 8월 26일-30일]}.
CB1 수용체 길항제/역작용제로서 제안된 다른 화합물은 6-브로모프라바돌린{WIN54661; 카시아노(F. M. Casiano), 아놀드(R. Arnold), 헤이콕크(D. Haycock), 커스터(J. Kuster), 워드(S. J. Ward)의 문헌[NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6]} 또는 6-요오도프라바돌린{AM630, 호소하타(K. Hosohata), o크(R. M. Quock), 호소하타(R. M. Hosohata), 버키(T. H. Burkey), 마크리야니스(A. Makriyannis), 콘스로(P. Consroe), 뢰스케(W. R. Roeske), 야마무라(H. I. Yamamura)의 문헌[Life Sci. 61 (1997) 115-118]; 퍼트위, 그리핀, 퍼난도(S. Fernando), 리(X. Li), 힐(A. Hill), 마크리야니스의 문헌[Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55]} 같은 아미노알킬인돌{AAI; 파체코(M. Pacheco), 칠더즈(S. R. Childers), 아놀드(R. Arnold), 카시아노(F. Casiano), 워드(S. J. Ward)의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 257(1) (1991) 170-183]}이다. WO 9602248 호, US 5596106 호에 개시되어 있는 아릴벤조[b]티오펜 및 벤조[b]퓨란{LY320135, 펠더, 조이스(K. E. Joyce), 브릴리, 글라스(M. Glass), 맥키, 파헤이(K. J. Fahey), 쿨리난(G. J. Cullinan), 훈덴(D. C. Hunden), 존슨(D. W. Johnson), 채니(M. O. Chaney), 코펠(G. A. Koppel), 브라운스타인(M. Brownstein)의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1) (1998) 291-7]}, 3-알킬-(5,5-다이페닐)이미다졸리딘다이온{캐뇨뇨(M. Kanyonyo), 고버츠(S. J. Govaerts), 허만스(E. Hermans), 푸퍼트(J. H. Poupaert), 램버트(D. M. Lambert)의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(15) (1999) 2233-2236]} 및 3-알킬-5-아릴이미다졸리딘다이온{움스(F. Ooms), 워터스(J. Wouters), 오스카로(O. Oscaro), 해퍼츠(T. Happaerts), 부카드(G. Bouchard), 캐럽트(P. A. Carrupt), 테스타(B. Testa), 램버트의 문헌[J. Med. Chem. 45(9) (2002) 1748-1756]}은 CB1 수용체를 길항하여 각각 hCB1 수용체의 역작용제로서 작용하는 것으로 알려져 있다. WO 0015609 호(FR 2783246-A1 호), WO 0164634 호(FR 2805817-A1 호), WO 0228346 호, WO 0164632 호(FR 2805818-A1 호), WO 0164633 호(FR 2805810-A1 호)는 CB1의 길항제로서 치환된 1-비스(아릴)메틸-아제티딘 유도체를 개시하였다. WO 0170700 호에는 4,5-다이하이드로-1H-피라졸 유도체가 CB1 길항제로서 기재되어 있다. 몇몇 특허에는, 가교된 및 가교되지 않은 1,5-다이페닐-3-피라졸카복스아마이드 유도체가 CB1 길항제/역작용제로서 개시되어 있다(WO 0132663 호, WO 0046209 호, WO 9719063 호, EP 658546 호, EP 656354 호, US 5624941 호, EP 576357 호, US 3940418 호).
본 발명의 목적은 직접 작용하는 선택적인 CB1 수용체 길항제/역작용제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제/역작용제는 의료 요법, 특히 CB1 수용체의 조절에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
달리 표시되지 않는 한, 본원의 발명을 기재하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시 및 한정하기 위하여 하기 정의를 기재한다.
본 명세서에서는 용어 "저급"을 사용하여 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)로 이루어진 기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소 및 플루오르를 일컫는다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 함께 탄소원자 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 함께 탄소원자 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 분지형 또는 직쇄형 1가 알킬 라디칼을 일컫는다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 3-메틸뷰틸, n-헥실, 2-에틸뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-(여기에서, R'은 알킬임)를 일컫는다. 용어 "저급 알콕시"는 기 R'-O-(여기에서, R'은 저급 알킬임)를 나타낸다. 저급 알콕시기의 예는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 알킬아미노"는 기 R'-NH-(이 때, R'은 저급 알킬임)를 나타낸다.
용어 "저급 알킬설폰일"은 기 R'-S(O)2-(여기에서, R'은 저급 알킬임)를 일컫는다.
용어 "할로겐화 저급 알킬"은 저급 알킬기의 수소중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로로 대체된 저급 알킬기를 일컫는다. 바람직한 할로겐화 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다. 용어 "플루오르화 저급 알킬"은 저급 알킬기의 수소중 하나 이상이 플루오로로 대체된 저급 알킬기를 나타낸다. 바람직한 플루오르화 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸 및 플루오로메틸이고, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "할로겐화 저급 알콕시"는 저급 알콕시기의 수소중 하나 이상이 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소에 의해 대체된 저급 알콕시기를 일컫는다. 바람직한 할로겐화 저급 알콕시기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 및 플루오로메톡시 같은 플루오르화 저급 알콕시기이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다. 용어 "플루오르화 저급 알콕시"는 저급 알콕시기의 수소중 하나 이상이 플루오로로 대체된 저급 알콕시기를 말한다. 바람직한 플루오르화 저급 알콕시기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 및 플루오로메톡시이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자 3 내지 6개, 바람직하게는 3 내지 5개의 1가 탄소환상 라디칼을 일컫는다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 석신산, 타타르산, 메탄설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 산 또는 유기 산과 화학식 I의 화합물의 염으로서, 살아있는 생물에 대해 독성이 아닌 염을 포괄한다. 산과의 바람직한 염은 폼에이트, 말리에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메탄설폰산 염이며, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 수소 또는 저급 알킬인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 저급 알킬 잔기 R1은 메틸 및 에틸이고, 메틸이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, R1은 수소이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 R2가 저급 알킬 또는 -(CH2)n-R2a인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 저급 알킬 잔기 R2는 1 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 분지형 또는 직쇄형 알킬 잔기, 예를 들어 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸, n-펜틸 및 2-에틸헥실이다. 가장 바람직한 저급 알킬 잔기 R2는 n-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸 및 n-펜틸이고, n-뷰틸이 특히 바람직하다. 바람직한 잔기 -(CH2)n-R2a는 n이 0이고 R2a가 아래 정의되는 바와 같은 잔기이다.
한 실시태양에서, R2a는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오르화 저급 알킬 또는 플루오르화 저급 알콕시에 의해 임의적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되는 사이클로알킬; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 옥소, 플루오르화 저급 알킬 또는 플루오르화 저급 알콕시에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 5원 또는 6원 1가 포화 헤테로환상 고리; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 사이클로알킬에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 5원 또는 6원 1가 헤테로방향족 고리; 또는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 나이트로에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐이다.
바람직한 사이클로알킬 잔기 R2a는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오르화 저급 알킬 또는 플루오르화 저급 알콕시, 바람직하게는 저급 알킬(예: 메틸) 및/또는 하이드록시에 의해 임의적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환될 수 있는, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 잔기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 가장 바람직한 비치환된 사이클로알킬 잔기 R2a는 비치환된 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이고, 사이클로헥실이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 치환된 사이클로알킬 잔기 R2a는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이고, 2-하이드록시-사이클로헥실이 특히 바람직하다. 바람직한 헤테로환상 고리 R2a는 5원 또는 6원이며(5원이 특히 바람직함), 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는(바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택됨) 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 옥소, 플루오르화 저급 알킬 또는 플루오르화 저급 알콕시에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. 헤테로환상 고리 R2a의 예는 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환되는 테트라하이드로퓨란일, 피페리딘일 및 아이속사졸릴이다. 바람직하게는, 헤테로환상 고리 R2a는 치환되지 않거나, 또는 메틸 같은 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환된다. 가장 바람직한 헤테로환상 고리 R2a는 테트라하이드로퓨란일, 2,2-다이메틸-테트라하이드로퓨란일, 피페리딘일 및 아이속사졸리딘온이다. 바람직한 헤테로방향족 고리 R2a는 5원 또는 6원이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개, 바람직하게는 1, 2 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 사이클로알킬에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. 헤테로방향족 고리 R2a의 예는 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환되는 티엔일, 퓨릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴이다. 바람직하게는, 헤테로방향족 고리 R2a는 치환되지 않거나 또는 메틸 같은 저급 알킬 또는 사이클로프로필 같은 사이클로알킬에 의해 일치환된다. 가장 바람직한 헤테로방향족 고리 R2a는 티엔일, 퓨릴, 2-메틸-퓨릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴 및 3-사이클로프로필-피라졸릴이다. 바람직한 페닐 잔기 R2a는 독립적으로 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐(예: 클로로), 할로겐화 저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸), 할로겐화 저급 알콕시(예: 트라이플루오로메톡시) 또는 나이트로에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환, 바람직하게는 일치환 또는 이치환된다. 가장 바람직한 페닐 잔기 R2a는 비치환된 페닐, 4-트라이플루오로메틸-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 2-나이트로-페닐 및 4-트라이플루오로메톡시-페닐이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 R3이 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오르화 저급 알킬 또는 플루오르화 저급 알콕시에 의해 임의적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되는 사이클로알킬; 또는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 나이트로에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 사이클로알킬 잔기 R3은 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오르화 저급 알킬 또는 플루오르화 저급 알콕시, 바람직하게는 저급 알킬(예: 메틸) 및/또는 하이드록시에 의해 임의적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환될 수 있는 탄소원자 3 내지 6개의 사이클로알킬 잔기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 가장 바람직한 비치환된 사이클로알킬 잔기 R3은 비치환된 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이고, 사이클로헥실이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 치환된 사이클로알킬 잔기 R3은 치환된 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이며, 치환된 사이클로헥실이 특히 바람직하다. 바람직한 페닐 잔기 R3은 독립적으로 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐(예: 클로로), 할로겐화 저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸), 할로겐화 저급 알콕시(예: 트라이플루오로메톡시), 또는 나이트로에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환, 바람직하게는 일치환 또는 이치환된다. 가장 바람직한 페닐 잔기 R3은 비치환된 페닐, 4-트라이플루오로메틸-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,4-다이메톡시-페닐, 2-나이트로-페닐 및 4-트라이플루오로메톡시-페닐이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 R4가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 5원 또는 6원 1가 헤테로방향족 고리; 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬아미노, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 나이트로에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 나프틸; 또는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 나이트로, 할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시, 사이아노, 저급 알킬설폰일 또는 -NR7R8에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐(또는 페닐 잔기의 두 인접 치환기는 함께 -O-(CH2)p-O- 또는 -(CH2)2-C(O)NH-임)인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 헤테로방향족 고리 R4는 5원 또는 6원, 바람직하게는 6원이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자(바람직하게는 질소)를 함유하며, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 저급 알킬아미노에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. 헤테로방향족 고리 R4의 예는 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환되는 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일, 바람직하게는 피리딘일 및 피라진일이다. 바람직하게는, 헤테로방향족 고리 R4는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬(예: 메틸 및 에틸)에 의해 일치환된다. 가장 바람직한 헤테로방향족 고리 R4는 피리딘일, 피라진일, 4-메틸-피리딘일, 3-메틸-피라진일, 3-에틸-피라진일 및 3,5-다이메틸-피라진일이다. 바람직하게는, 나프틸 잔기 R4는 치환되지 않는다. 바람직한 페닐 잔기 R4는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬(예: 메틸 및 t-뷰틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐(예: 클로로, 플루오로 및 브로모), 나이트로, 할로겐화 저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸), 할로겐화 저급 알콕시(예: 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메톡시), 사이아노, 저급 알킬설폰일(예: 메틸설폰일) 또는 -NR7R8(여기에서, R7 및 R8은 아래 정의되는 바와 같음)에 의해 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는 상기 페닐 잔기의 두 인접 치환기는 함께 -O-(CH2)p-O-(여기에서, p는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2 또는 3임) 또는 -(CH2)2-C(O)NH-이다.
페닐 잔기 R4의 바람직한 -NR7R8 치환기는 R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸 및 에틸)인 것이다. 바람직하게는, R7 및 R8은 둘 다 메틸이거나 또는 에틸이다. 페닐 잔기 R4의 더욱 바람직한 -NR7R8치환기는, R7 및 R8이 이들이 부착된 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황(바람직하게는 질소 및 산소)으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개, 바람직하게는 1개의 추가적인 헤테로원자(들)를 임의적으로 함유하고, 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 저급 알킬아미노(바람직하게는 메틸 같은 저급 알킬)에 의해 임의적으로 일치환 또는 이치환(바람직하게는 일치환)되는 5원 또는 6원(바람직하게는 5원) 포화 또는 방향족(바람직하게는 포화) 헤테로환상 고리를 형성하는 것이다. 바람직하게는, R7 및 R8과 이들이 부착된 질소원자에 의해 형성되는 상기 포화 또는 방향족 헤테로환상 고리는 치환되지 않고 추가적인 헤테로원자를 함유하지 않는다. R7 및 R8과 이들이 부착된 질소원자에 의해 형성되는 가장 바람직한 포화 또는 방향족 헤테로환상 고리는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-메틸-피페라진일, 이미다졸릴 및 모폴리노이며, 피롤리딘일이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 페닐 잔기 R4의 -NR7R8 치환기는 파라-위치에 있다. 가장 바람직한 페닐 잔기 R4는 독립적으로 할로겐(예: 클로로 및 플루오로), 할로겐화 저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸), 저급 알콕시(예: 메톡시)에 의해 일치환 또는 이치환되거나, 또는 잔기 -NR7R8, 바람직하게는 피롤리딘일에 의해 파라-위치에서 일치환된다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 플루오르화 메틸인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 저급 알킬 잔기 R5 및 R6은 메틸 및 에틸이고, 메틸이 특히 바람직하다. 바람직한 할로겐 잔기 R5 및 R6은 플루오로 및 클로로이며, 클로로가 특히 바람직하다. 바람직한 잔기 R5는 메틸 같은 저급 알킬이다. 바람직한 잔기 R6은 수소 및 저급 알킬(예: 메틸)이다.
본 발명의 한 실시태양에서, X는 C이다. 본 발명의 다른 실시태양에서, X는 N이다.
기호 m은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 1이다.
기호 n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이다.
기호 p는 1, 2 또는 3, 더욱 바람직하게는 2 또는 3이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 실시예 1 내지 66 및 67 내지 306(아래 실시예 부분 참조)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 특히 바람직한 것은 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
1-사이클로헥실메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-p-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
5-(4-브로모-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
5-(3-사이아노-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
5-(3-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
5-(2-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-나이트로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
(R)-1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 2급-뷰틸아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-피리딘-2-일-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
실시예 67 내지 306으로부터의 추가적인 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아마이드,
(S)-1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 2급-뷰틸아마이드,
5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
1-사이클로헥실메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1SR,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 또한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 아래 기재되는 방법, 실시예에 기재되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 개별 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되고 있거나, 또는 아래 또는 실시예에 기재되는 방법과 유사한 방법 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
아래 기재되는 일반적인 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다:
당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 1)에 따라 화학식 A의 엔아민을 화학식 B의 알파-브로모케톤과 반응시킴으로써 R1 내지 R6 및 m이 앞서 정의된 바와 같고 X=C인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 장애 염기(예: 2,6-다이-3급-뷰틸피리딘 또는 2,6-루티딘)의 존재하에 불활성 용매(예: DMF)중에서 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00002
당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 2)에 의해 화학식 C의 베타-케토아마이드 및 화학식 D의 아민으로부터 화학식 A의 엔아민을 제조할 수 있다. 예를 들어, 장애 염기(예: 2,6-다이-3급-뷰틸피리딘)의 존재하에 적합한 불활성 용매(예: DMF)중에서 화학식 C의 베타-케토 아마이드를 화학식 D의 아민과 반응시켜 화학식 A의 엔아민을 생성시킬 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00003
화학식 C의 베타-케토아마이드는 시판처로부터 구입할 수 있거나 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 불활성 용매(예: 다이클로로메탄) 중에서 화학식 E의 아민을 다이케텐과 반응시킴으로써, R6이 메틸인 화학식 C의 베타-케토아마이드를 제조할 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00004
화학식 B 및 D의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 4)에 따라 화학식 F의 이미다졸을 알킬화시킴으로써, R1 내지 R6 및 m이 앞서 정의된 바와 같고 X=N인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 불활성 용매(예: 아세토나이트릴) 중에서 염기(예: 3급-뷰틸화칼륨)의 존재하에 화학식 G의 알킬 브로마이드와 화학식 F의 이미다졸을 반응시킬 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00005
당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 5)에 의해 화학식 H의 화합물을 화학식 J의 적절한 아민과 커플링시킬 수 있다. 적합한 불활성 용매(예: DMF, 다이클로로메탄, 피리딘 또는 THF) 중에서 염기(예: 휘니그(Hunigs') 염기) 및 활성화 제(예: TBTU=O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트)의 존재하에 반응을 수행하여 화학식 F의 상응하는 아마이드를 생성시킬 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00006
당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 6)에 의해 화학식 K의 화합물을 가수분해시킴으로써 화학식 H의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에 극성 용매(예: 에탄올) 중에서 반응을 진행시킬 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00007
당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 7)에 의해 화학식 L의 2-옥시미노아세토아세테이트를 화학식 M의 적절한 아민과 반응시킴으로써, 화학식 K의 이미다졸을 제조할 수 있다. 예를 들어, 승온에서 극성 용매(예: 아세토나이트릴)중에서 반응을 진행시킬 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00008
화학식 G, J, L 및 M의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
다르게는, 당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 8)에 의해 화학식 J의 적절한 아민과 커플링시킴으로써 화학식 N의 화합물로부터 R1 내지 R6 및 m이 앞서 정의된 바와 같고 X=C인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 염기(예: 휘니그 염기) 및 활성화제(예: TBTU=O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트)의 존재하에 적합한 불활성 용매(예: DMF, 다이클로로메탄, 피리딘 또는 THF) 중에서 반응을 수행하여, 화학식 I의 상응하는 아마이드를 생성시킬 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00009
당해 분야에 공지되어 있는 방법(반응식 9)에 의해 화학식 O의 화합물을 가수분해시킴으로써 화학식 N의 화합물을 수득할 수 있다. 예컨대, 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에 극성 용매(예: 에탄올) 중에서 반응을 진행시킬 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00010
반응식 10에 예시된 바와 같은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 화학식 O의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 Q의 아민 또는 아닐린을 화학식 P의 1,4-다이케톤과 축합시킴으로써 이들을 제조할 수 있다.
화학식 Q의 아민 또는 아닐린은 문헌으로부터 공지되어 있거나, 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00011
문헌으로부터 공지되어 있는 방법에 의해 화학식 P의 다이케톤을 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 R의 케토에스터를 화학식 S의 브로모케톤과 반응시킴으로써 이들을 제조할 수 있다(반응식 11).
Figure 112005035857018-pct00012
화학식 R의 케토에스터는 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
화학식 S의 브로모케톤은 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 브롬 또는 CuBr2를 사용하는 브롬화 방법에 의해 화학식 V의 상응하는 케톤으로부터 이들을 합성할 수 있다.
화학식 V의 케톤은 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다. 예컨대, 화학식 V의 바인렙(Weinreb's) 아마이드를 통한 2개의 단계에서 화학식 T의 상응하는 카복실산 또는 아실 할라이드로부터 화학식 V의 케톤을 생성시킬 수 있다.
화학식 T의 카복실산은 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112005035857018-pct00013
본 발명은 또한 상기 정의된 방법에 따라 제조된 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 하나보다 많은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 하나 이상의 비대칭 중심에서의 실질적으로 순수한 이성질체 형태, 및 이들의 라세미 혼합물 같은 혼합물 형태의 화합물에 관한 것이다. 예를 들어 키랄 중간체를 사용하는 비대칭 합성법에 의해 이러한 이성질체를 제조할 수 있거나, 또는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해 또는 용해제를 사용하여 혼합물을 분해시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 작용기에서 유도화시켜, 생체 내에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것으로 생각된다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 구체적으로 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, CB1 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CB1 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 CB1 수용체의 조절에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 화합물을 포함한다.
이와 관련하여, 'CB1 수용체의 조절과 관련된 질환'이라는 표현은 CB1 수용체의 조절에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환은 정신 질환, 특히 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 정신작용제의 남용, 예컨대 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 특정 성분의 남용 및/또는 의존증, 신경병증, 편두통, 스트레스, 간질, 운동이상증, 파킨슨(Parkinson's)병, 기억상실증, 인지 장애, 노인성 치매, 알쯔하이머(Alzheimer's)병, 섭식 장애, 비만, 유형 II 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 위장관 질환, 구토, 설사, 비뇨기 질환, 심혈관 질환, 불임 장애, 염증, 감염증, 암, 특히 죽상경화증에서의 신경염증, 또는 길리안-바르(Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 뇌염, 대뇌 혈관 에피소드 및 두개 외상을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직한 요지에서, 'CB1 수용체의 조절에 관련된 질환'이라는 표현은 섭식 장애, 비만, 유형 II 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 특정 성분의 남용 및/또는 의존증에 관련된다. 더욱 바람직한 요지에서, 상기 용어는 섭식 장애, 비만, 유형 II 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 특정 성분의 남용 및/또는 의존증에 관련된 것이며, 비만이 특히 바람직하다.
다른 바람직한 목적은 치료 효과량의 리파제 저해제(특히, 이는 올리스타트임)와 함께 또는 리파제 저해제와 공동으로 화학식 I에 따른 화합물 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 인간에서 유형 II 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 리파제 저해제(특히 테트라하이드로립스타틴)를 동시에, 별도로 또는 연속해서 투여하는 상기 기재된 방법이다.
다른 바람직한 목적은, 함께 효과적으로 경감시키도록, 비만 또는 섭식 장애를 치료하기 위한 다른 약물 치료 효과량과 함께 또는 다른 약물 치료 효과량과 공동으로 화학식 I에 따른 화합물 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 비만 및 비만 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 적합한 다른 약물은 식욕 억제제, 리파제 저해제 및 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 상기 약제를 함께 또는 공동으로 사용한다는 것은 별도로, 연속해서 또는 동시에 투여함을 포함할 수 있다.
바람직한 리파제 저해제는 테트라하이드로립스타틴이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 적합한 식욕 억제제는 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 퓨르퓨릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페레인, 마진돌, 메페노렉스, 메트암페프라몬, 메트암페타민, 노슈도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
가장 바람직한 식욕 억제제는 시부트라민 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트랄린, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
당해 분야에 널리 공지되어 있는 시험관내, 생체외 및 생체내 분석법을 통해 본 발명의 화합물의 추가적인 생물학적 활성을 증명할 수 있다. 예를 들어, 당뇨병, 증후군 X 또는 죽상경화증 및 관련 질환(예: 고트라이글라이세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증) 같은 비만-관련 질환을 치료하는 약제의 효능을 입증하기 위하여, 다음 분석법을 이용할 수 있다.
혈중 글루코즈 수준을 측정하는 방법
db/db 마우스(메인주 바 하버에 소재하는 잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories)로부터 입수함)에서 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해), 동등한 평균 혈중 글루코즈 수준에 따라 무리를 나눈다. 이들에게 시험 화합물을 1일 1회 7 내지 14일동안 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 비히클 중에서의 위관영양에 의해). 이 시점에서, 동물의 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 채혈하고, 혈중 글루코즈 수준을 결정한다.
트라이글라이세라이드 수준을 측정하는 방법
hApoA1 마우스(메인주 바 하버에 소재하는 잭슨 래보러토리즈에서 입수함)에서 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해), 동등한 평균 혈청 트라이글라이세라이드 수준에 따라 무리를 나눈다. 이들에게 시험 화합물을 1일 1회 7 내지 14일간 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 비히클 중에서의 위관영양에 의해). 이어, 동물의 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 채혈하고, 혈청 트라이글라이세라이드 수준을 결정한다.
HDL-콜레스테롤 수준을 측정하는 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 결정하기 위하여, hApoA1 마우스로부터 채혈하고, 동등한 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준에 따라 무리를 나눈다. 마우스에게 비히클 또는 시험 화합물을 1일 1회 7 내지 14일간 경구 투여한 다음, 그 다음날에 채혈한다. HDL-콜레스테롤에 대해 혈장을 분석한다.
또한, 본 발명의 화합물의 CNS 활성을 증명하기 위하여, 다음 생체내 분석법 을 이용할 수 있다.
과제 학습력 및 공간 기억력을 시험하는 방법
과제 학습력 및 공간 기억력을 평가하기 위하여 모리스 수중 미로를 통상적으로 이용한다{재스퍼스(Jaspers) 등의 문헌[Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990]; 모리스(Morris)의 문헌[J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984]}. 이 분석법에서는, 동물을 4분된 수조에 넣는다. 4분된 수조중 하나에 하나의 플랫폼을 숨긴다. 동물을 수조에 넣고, 소정 시간 내에 감춰진 플랫폼의 위치를 알아내도록 한다. 여러번의 훈련 동안, 동물은 플랫폼의 위치를 학습하여 수조로부터 탈출한다. 동물은 이 과제에 대해 여러번 실험된다. 이동한 총 거리, 플랫폼의 위치를 알아내는데 필요한 실험 횟수, 플랫폼을 찾는데까지 걸리는 시간 및 수영 경로를 각 동물에 대해 기록한다. 숨겨진 플랫폼을 발견하는데 필요한 시간의 길이 또는 실행 횟수에 의해 동물의 학습 능력을 측정한다. 플랫폼의 위치를 알아낸 뒤 소정의 시간동안 지연시킨 후에 플랫폼을 발견하는 실행 횟수 또는 잠복기에 의해 기억력 결핍 또는 개선을 결정한다. 습득 단계동안 동물이 플랫폼이 위치한 4분된 수조를 가로지르는 횟수에 의해 학습력 및 기억력을 측정할 수 있다.
약물 의존성을 시험하는 방법
동물에서의 자가-투여에 의해, 인간에서 화합물의 남용 가능성을 예측한다. 이 절차를 변경시켜, 남용 가능성이 있는 약물의 강화 특성을 예방 또는 방지하는 화합물을 확인할 수 있다. 약물의 자가-투여를 끊는 화합물은 약물의 남용 또는 그의 의존성을 방지할 수 있다{라날디(Ranadi) 등의 문헌[Psychopharmacol. 161:442-448, 2002]; 캠벨(Campbell) 등의 문헌[Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000]}. 자가-투여 시험에서는, 활성 레버 및 비활성 레버를 둘 다 함유하는 작동 챔버에 동물을 놓는다. 활성 레버에서의 각각의 반응에 의해, 자가-투여되는 것으로 알려진 시험 화합물 또는 약물이 주입된다. 비활성 레버를 누르면 아무런 효과가 없지만 이 또한 기록한다. 이어, 각각의 1일 기간동안 약물에 접근하도록 함으로써 정해진 시간에 걸쳐 화합물/약물을 자가-투여하도록 동물을 훈련시킨다. 챔버 하우스의 조명은 시험 기간의 시작 및 화합물/약물의 입수가능성을 나타낸다. 시험 기간이 끝나면, 하우스 조명을 소등한다. 처음에는, 활성 레버를 누를 때마다 약물이 주입된다. 레버를 누르는 행동이 확립되면, 약물 주입이 이루어지도록 누르는 횟수가 증가한다. 안정한 화합물/약물 자가-투여가 이루어지면, 약물-보강된 행동에 대한 제 2 화합물의 효과를 평가할 수 있다. 시험 기간 전에 이 제 2 화합물을 투여하면, 자가-투여 행동을 강화하거나 자가-투여 행동을 중지시키거나 또는 자가-투여 행동에 아무런 변화를 나타내지 않을 수 있다.
화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스터 바이러스(Semliki Forest Virus) 시스템을 이용하여 인간의 마리화나 CB1 수용체를 일시적으로 형질 감염시킨 인간의 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 이용하여, 카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력을 결정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고서, [3H]-리간드를 갖는 새로 제조된 세포막 제제를 배양한 다음, 유리섬유 필터 상에서 여과함으로써 결합된 리간드와 유리 리간드 를 분리시켰다. 액체 섬광 계수에 의해 필터상의 방사능을 측정하였다.
방사성 리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 인간의 마리화나 CB2 수용체를 일시적으로 형질 감염시킨 인간의 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여, 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물을 친화력을 결정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고서, [3H]-리간드를 갖는 새로 제조된 세포막 제제를 배양한 다음,유리섬유 필터 상에서 여과함으로써 결합된 리간드와 유리 리간드를 분리시켰다. 액체 섬광 계수에 의해 필터상의 방사능을 측정하였다.
인간의 카나비노이드 CB1 수용체가 안정하게 발현되는 CHO 세포를 사용하는 기능성 연구에 의해, 본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB1 길항 활성을 결정하였다{리날디-카모나 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871] 참조}. 세포 시스템에서 인간의 카나비노이드 수용체의 안정한 발현은 각각 문헌[Nature 1990, 346, 561-564 (CB1) 및 Nature 1993, 365, 61-65 (CB2)]에 최초로 기재되었다. 포스콜린을 사용하여 아데닐릴 사이클라제를 자극하고, 축적된 환상 AMP의 양을 정량함으로써 아데닐릴 사이클라제를 측정하였다. CB1 수용체 작용제(예컨대, CP-55,940 또는 (R)-WIN-55212-2)에 의한 CB1 수용체의 동시 활성화를 통해, 포스콜린-유도되는 cAMP의 축적을 농도 의존 방식으로 희석시킬 수 있다. 본 발명의 화합물 같은 CB1 수용체 길항제에 의해 이 CB1 수용체 매개되는 반응이 길항될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 드베인 등의 문헌[Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613] 에 기재된 실험 조건으로 결정될 때, CB1 수용체에 대한 탁월한 친화력을 보여준다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 IC50=2μM 미만, 바람직하게는 1nM 내지 100nM의 친화력을 갖는 CB1 수용체의 길항제이고 CB1 수용체에 대해 선택적이다. 이들은 CB2 수용체보다 10배 이상의 선택성을 나타낸다.
Figure 112005035857018-pct00014
NMRI 마우스에서 CP 55,940-유도된 체온 저하에 대한 CB1 수용체 길항제/역작용제의 효과
동물
이 연구에서는 수컷 NMRI 마우스를 이용하였고, 퓔린스도르프(스위스) 소재의 리써치 컨설팅 캄파니 리미티드(Research Consulting Company Ltd; RCC)에서 이들을 입수하였다. 체중 30 내지 31g의 마우스를 이 연구에 사용하였다. 주위 온도는 약 20 내지 21℃이고, 상대 습도는 55 내지 65%이다. 방에서 12시간의 조명-암전 싸이클을 유지하고, 모든 시험은 조명 단계 동안 수행한다. 수도물 및 음식 에는 무제한적으로 접근하도록 한다.
방법
오전 12시에서 오후 5시 사이에 모든 측정을 수행하였다. 마우스를 이 환경에 두고, 실험을 시작하기 전에 2시간 이상동안 적응시켰다. 이들은 항상 음식과 물에는 자유롭게 접근할 수 있었다. 매 투여에 대해, 마우스 8마리를 이용하였다. 직장 프로브(피지템프(Physitemp)의 RET2) 및 디지털 체온계(미국 시카고주에 소재하는 콜 파머(Cole Parmer)의 디지-센스(Digi-sense) n08528-20)에 의해 직장 체온 측정치를 기록하였다. 프로브를 각 마우스에 약 3.5cm 삽입하였다.
각각 비히클 또는 CB1 수용체 길항제/역작용제를 투여하기 15분 전에 체온을 측정하였다. 각각 이 화합물을 i.p. 또는 p.o. 투여한지 30분 또는 90분 후에 화합물 자체의 임의의 영향을 평가하기 위하여 직장 체온을 기록하였다. CB 수용체 작용제 CP 55,940(0.3mg/kg)을 즉시 정맥내 투여한 다음 CP 55940을 i.v. 투여한지 20분 후에 체온을 다시 측정하였다.
음식이 박탈된 동물에서 음식 소비를 기록함으로써 급식 행동을 조절하는 능력에 대하여 화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 평가하였다.
매일 2시간동안 음식에 접근할 수 있도록 래트를 훈련시키고 22시간동안 음식을 박탈하였다. 이러한 스케쥴대로 훈련받은 경우, 이러한 2시간의 음식 섭취 기간동안 매일 섭취한 음식의 양은 매일 일정하였다.
음식 섭취를 감소시키는 화학식 I의 화합물의 능력을 시험하기 위하여, 크로 스오버 연구에서 8마리의 동물을 사용하였다. 바닥에 격자가 있는 플렉시글라스 상자에 래트를 개별적으로 수용하고, 우리 바닥 아래에 종이를 놓아 엎질러지는 것을 모았다. 미리 칭량된 양의 음식이 채워진 음식 디스펜서(becher)를 이들에게 2시간동안 제공하였다. 음식 섭취 기간 후, 래트를 원래의 우리로 돌려보냈다. 실험을 시작하기 전에 각 래트의 체중을 측정하고, 이 2시간의 음식 섭취 기간동안 소비된 음식의 양을 기록하였다. 2시간의 음식 섭취 기간 60분 전에 다양한 투여량의 시험 화합물 또는 비히클을 경구 투여하였다. 양성 대조용 리모나밴트(Rimonabant)(SR141716)를 실험에 포함시켰다. 반복 측정과 함께 아노바(Anova) 분석법을 이용한 후 후속 시험 스튜던트 뉴만-큘즈(Student Neumann-Keuls)를 이용하였다. *염수-처리된 래트와 비교하여 P<0.05.
또한, 문헌에 보고된 동물 질환 모델에서 질환 또는 장애에서의 화학식 I의 화합물의 유용성을 증명할 수 있다. 다음은 이러한 동물 질환 모델의 예이다: a) 명주원숭이에서 달콤한 음식 섭취의 감소(Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181); b) 마우스에서 자당 및 에탄올 섭취의 감소(Psychopharm. 1997, 132, 104-106); c) 래트에서 증가된 운동 활성 및 위치 컨디셔닝(Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151:25-30); d) 마우스에서 자발적인 운동 활성(J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); e) 마우스에서 아편 자가-투여의 감소(Sci. 1999, 283, 401-404).
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예 컨대 장용성, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 경구(예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 직장(예컨대, 좌약의 형태로), 비경구(예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국부(예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
임의적으로는 다른 약학적으로 중요한 성분과 함께, 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 치료 면에서 양립가능한 적합한 비독성 불활성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써, 당해 분야의 숙련자가 숙지하고 있는 방식으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 성분의 특성에 따라 담체가 필요하지 않을 수도 있음). 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다. 국부용 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 점도조-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충 성분, 가용화제, 착색제, 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제되어야 하는 질환, 환자의 연령과 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 광범위하게 변화될 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서의 개별적인 조건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 심각도 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물은 1 내지 수개의 1일 투여 단위, 예컨대 1 내지 3개의 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 한정하고자 하지 않는다.
MS=질량 분광분석법; ISP=ESI(전자 분무, 양이온)에 상응하는 이온 분무(양이온); mp=융점; TBTU=O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트; DMF=다이메틸폼아마이드.
실시예 1
1-사이클로헥실메틸-5-페닐-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00015
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(70 ml)중의 다이케텐 4.2 g의 용액에 1시간에 걸쳐 다이클로로메탄 50 ml중의 뷰틸아민 3.7 g의 용액을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 또 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 조질 잔사를 배치로 분배시켜 다음 단계에 직접 사용하였다.
다이메틸폼아마이드 55 ml중의 상기 조질 물질 2.0 g에 트라이메틸 오쏘포메이트 1.4 ml와 함께 사이클로헥실메틸아민 1.65 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반했다.
이어서 상기 용액 3.4 ml를 다른 반응 용기로 옮기고 2-브로모-페닐-에탄온 120 mg을 2,6-루티딘 0.092 ml와 함께 첨가하고 반응 혼합물을 다시 24시간 동안 실온에서 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2 50 g, n-헵탄-에틸 아세테이트 0-80%) 표제 화합물 112 mg을 밝은 갈색 고무로서 수득했다. MS (ISP) 353.4 (M+H)+.
실시예 2-48은 지시된 유리체를 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성했다.
실시예 2
1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00016
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산, 및 2-브로모-3',4'-다이클로로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 421.4(M+H)+.
실시예 3
1-사이클로헥실메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00017
R1R2NH로서 뷰틸 아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산, 및 2-브로모-4'-아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 383.4(M+H)+.
실시예 4
1-사이클로헥실메틸-5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00018
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-3'-메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 383.3(M+H)+.
실시예 5
5-(4-사이아노-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00019
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'사이아노아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS(ISP) 378.4(M+H)+.
실시예 6
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00020
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'-(트라이플루오로메틸)아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 421.4(M+H)+.
실시예 7
1-사이클로헥실메틸-5-(3,5-다이-tert-뷰틸-4-하이드록시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00021
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-1-(3,5-다이-tert-뷰틸-4-하이드록시-페닐)-에탄온을 사용하여 표제 화합물을 수 득했다.
실시예 8
5-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00022
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'-클로로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 387.3(M+H)+.
실시예 9
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-p-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00023
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'-메틸아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 367.3(M+H)+.
실시예 10
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00024
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',4'-다이클로로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 421.2(M+H)+.
실시예 11
1-사이클로헥실메틸-5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00025
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2'-메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 383.3(M+H)+.
실시예 12
1-사이클로헥실메틸-5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00026
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 371.3(M+H)+.
실시예 13
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00027
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',4'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 413.4(M+H)+.
실시예 14
5-(4-브로모-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00028
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'-브로모아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 433.3(M+H)+.
실시예 15
5-(3-사이아노-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00029
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-3'-사이아노아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 378.4(M+H)+.
실시예 16
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00030
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',4'-다이메틸아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 381.4(M+H)+.
실시예 17
1-사이클로헥실메틸-5-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00031
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모 -4'-(다이플루오로메톡시)아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다, MS (ISP) 419.3(M+H)+.
실시예 18
1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00032
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-1-(3,4-다이하이드로-2H-1,5-벤조다이옥세핀-7-일)에탄-1-온을 사용하여 표제 화합물을 수득했다, MS (ISP) 425.3 (M+H)+.
실시예 19
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00033
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 α-브로모-4-(1-피롤로디노)아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 422.4(M+H)+.
실시예 20
1-사이클로헥실메틸-5-(4-메탄설폰일-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00034
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'-메틸설폰일아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 431.4(M+H)+.
실시예 21
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00035
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 413.4(M+H)+
실시예 22
1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00036
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-3',4'-다이플루오로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 389.3(M+H)+.
실시예 23
5-(3-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마 이드
Figure 112005035857018-pct00037
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-3'클로로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 387.3(M+H)+.
실시예 24
1-사이클로헥실메틸-5-(4-다이에틸아미노-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00038
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'-(다이에틸아미노)아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 424.4(M+H)+.
실시예 25
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카 복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00039
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'-(트라이플루오로메톡시)아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 437.3(M+H)+.
실시예 26
1-사이클로헥실메틸-5-(2,3-다이하이드로-벤조 [1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00040
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-1-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)에탄-1-온을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 411.3(M+H)+.
실시예 27
1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00041
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-3',4'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 413.4(M+H)+.
실시예 28
5-(2-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00042
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2'-클로로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 387.3(M+H)+.
실시예 29
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-나이트로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00043
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-4'-나이트로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 398.3(M+H)+.
실시예 30
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00044
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 6-(2-브로모-아세틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 사용하여 표제 화합물을 수득했 다. MS (ISP) 422.3(M+H)+.
실시예 31
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-나프탈렌-2-일-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00045
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 브로모메틸-2-나프틸케톤을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 403.4(M+H)+.
실시예 32
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00046
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 439.4(M+H)+.
실시예 33
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00047
R1R2NH로서 사이클로펜틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 425.3(M+H)+.
실시예 34
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00048
R1R2NH로서 사이클로뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 411.3(M+H)+.
실시예 35
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112005035857018-pct00049
R1R2NH로서 사이클로프로필아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 397.3(M+H)+.
실시예 36
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00050
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이플루오로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 389.3 (M+H)+.
실시예 37
1-사이클로헥실메틸-5-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00051
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-3'메톡시-4'-하이드록시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 399.4 (M+H)+.
실시예 38
1-사이클로헥실메틸-5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00052
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-3'-플루오로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 371.3 (M+H)+.
실시예 39
5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00053
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 1-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-2-브로모에탄-1-온을 사용하여 표제 화합물을 수득했다, MS (ISP) 397.3 (M+H)+.
실시예 40
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00054
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이클로로아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 421.2 (M+H)+.
실시예 41
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00055
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모 -3',5'-다이(트라이플루오로메틸)아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 489.3 (M+H)+.
실시예 42
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00056
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로-헥산 및 2-브로모-3',5'-다이(트라이플루오로메틸)아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 515.3(M+H)+.
실시예 43
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00057
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 448.4(M+H)+.
실시예 44
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸-메틸-아마이드
Figure 112005035857018-pct00058
R1R2NH로서 N-메틸뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 427.3(M+H)+.
실시예 45
(R)-1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실 산 sec-뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00059
R1R2NH로서 (R)-(-)-2-아미노부탄, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노에틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 413.3(M+H)+.
실시예 46
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00060
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 4-메톡시벤질아민 및 2-브로모-3',5'-다이(트라이플루오로메틸)-아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했 다. MS (ISP) 539.5(M+H)+.
실시예 47
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00061
R1R2NH로서 1-아미노피페리딘, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노메틸사이클로헥산 및 2-브로모-2',5'-다이메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 440.5(M+H)+.
실시예 48
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-피리딘-2-일-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00062
R1R2NH로서 뷰틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 아미노메틸사이클로헥산 및 2-(브로 모아세틸)피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 354.3(M+H)+.
실시예 49
1-사이클로헥실메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조:
아세토나이트릴(100 ml)중의 에틸 2-옥시미노아세토아세테이트 8.5 g의 용액에 2-클로로벤질아민 7.5 ml을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 4시간 동안 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 잔사를 따뜻한 에틸아세테이트로 10분 동안 저작했다. 실온까지 냉각한 후 고체를 여과하고 진공중에서 건조시켜 백색 분말 11.3 g을 수득했다. MS (ISP) 265.1 (M+H)+.
2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산의 제조:
에탄올 150 ml중의 2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터 11.2 g에 2N-NaOH 용액 80 ml을 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 17시간 동안 교반했다. 그 후 에탄올을 진공중에서 제거하고 잔여 수용액을 pH=3이 될 때까지 2N HCl 용액으로 처리했다. 침전을 여과하고 고진공하에 건조시켜 연한 황색 분말 9.0 g을 수득했다.
2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드의 제조:
DMF 10 ml중의 2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 1 g에 TBTU 1.36 g 및 휘니그 염기 3.6 ml을 첨가하고 반응 혼합물을 1분 동안 교반했다. 이후 1-아미노피페리딘 0.46 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 물 200 ml에 붓고 에틸 아세테이트(2×200 ml)로 추출했다. 이후 조합된 유기 추출물을 물(2×100 ml)과 염수(50 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축하여 오일을 수득하였으며 이는 방치하자 결정화되었다. 이후 잔사를 헵탄으로 저작하고, 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 1.12 g을 수득했다. MS (ISP) 319.0 (M+H)+.
1-사이클로헥실메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드의 제조
아세토나이트릴 4 ml중의 2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드 90 mg의 현탁액에 칼륨 tert-뷰틸레이트 35 mg을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반했다. 그 후, (브로모메틸)사이클로헥산 0.04 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 28시간 동안 아르곤 분위기하에 교반했다. 이후 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵탄/EtOAC: 1/1) 표제 화합물 64 mg을 연한 황색 고체로서 수득했다. MS (ISP) 415.3 (M+H)+.
지시된 유리체를 사용하여 실시예 49와 유사하게 실시예 50-66을 합성했다.
실시예 50
1-(4-클로로-벤질)-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00063
R4-CH2-NH2로서 4-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 4-클로로벤질 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 412.3(M+H)+.
실시예 51
1-사이클로헥실메틸-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00064
R4-CH2-NH2로서 4-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸) 사이클로헥산을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 384.3(M+H)+.
실시예 52
1-사이클로헥실메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00065
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸) 사이클로헥산을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 384.3(M+H)+.
실시예 53
1-(4-클로로-벤질)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00066
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 4-클로로벤질 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 412.3(M+H)+.
실시예 54
1-사이클로헥실메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00067
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸) 사이클로헥산을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 411.4(M+H)+.
실시예 55
1-사이클로프로필메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00068
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 브로모메틸 사이클로프로판을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 342.2(M+H)+.
실시예 56
1-(3-클로로-벤질)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00069
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 3-클로로벤질클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 439.2(M+H)+.
실시예 57
1-(2-사이클로헥실-에틸)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00070
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸) 사이클로헥산을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 425.3(M+H)+.
실시예 58
1-(2-사이클로헥실-에틸)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00071
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸) 사이클로헥산을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 398.3(M+H)+.
실시예 59
2-(2-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00072
R4-CH2-NH2로서 2-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸) 사이클로헥산을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 388.2(M+H)+.
실시예 60
2-(2-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00073
R4-CH2-NH2로서 2-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 브로모메틸 사이클로프로판을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 346.1 (M+H)+.
실시예 61
2-(2-클로로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피 페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00074
R4-CH2-NH2로서 2-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 브로모메틸 사이클로프로판을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 373.2(M+H)+.
실시예 62
2-(2-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00075
R4-CH2-NH2로서 2-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸) 사이클로헥산을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 415.3(M+H)+.
실시예 63
2-(2-클로로-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00076
R4-CH2-NH2로서 2-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸) 사이클로헥산을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 429.4(M+H)+.
실시예 64
1-(2-클로로-벤질)-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00077
R4-CH2-NH2로서 2-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3- (CH2)m-Br로서 2-클로로벤질브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 443.3(M+H)+.
실시예 65
2-(2-클로로-페닐)-1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00078
R4-CH2-NH2로서 2-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 2,4-다이클로로벤질클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 477.2(M+H)+.
실시예 66
2-(2-클로로-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00079
R4-CH2-NH2로서 2-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸) 사이클로헥산을 사용하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 402.4(M+H)+.
실시예 67
1-벤질-5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00080
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 벤질아민 및 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 509.4 (M+H)+.
실시예 68
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3-하이드록시-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00081
2-[2-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 메틸 에스터의 제조:
THF(60 ml)중의 3-옥소-부티르산 메틸 에스터 3 g 및 나트륨 메톡사이드(메탄올중 5.4 M) 5.2 ml의 용액에 15분에 걸쳐 THF 30 ml중의 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온 7 g의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 동안 침전이 발생했다. 이후 반응 혼합물을 다이에틸 에터에 희석시키고 물로 수회 세척했다. 이후 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공중에 농축했다. 이후 잔사를 아이소프로필 에터로 저작하고 여과하여 표제 화합물 6.3 g을 수득했다. MS (ISP) 295.1 (M+H)+.
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
메탄올중의 2-[2-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 메틸 에스터 2 g의 용액에 사이클로헥산메틸아민 0.88 ml 및 p-톨루엔 설폰산 40 mg을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 2일 동안 환류 가열했다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공중에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.3 g을 수득했다; MS (ISP) 372.2 (M+H)+.
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산의 제조
다이옥세인(50 ml) 및 물(50 ml)중의 1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터 2.3 g의 용액에 수산화나트륨 1N 용액 18.8 ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열했다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 염산 1N 용액 18.8 ml로 중화시켰다. 다이옥세인을 증류 제거한 후 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 2.1 g을 수득했다; MS (ISP) 356.3 (M-H).
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산과 3-아미노-프로판-1-올 사이의 커플링 반응은 실시예 49의 합성에서 예시된 반응과 유사하였으며 1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3-하이드록시-프로필)-아마이드를 수득했다; MS (ISP) 415.3 (M+H)+.
실시예 69
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112005035857018-pct00082
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 c-사이클로프로필-메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 411.4 (M+H)+.
실시예 70
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 모폴린-4-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00083
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로 서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 모폴린-4-일아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 442.4 (M+H)+.
실시예 71
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00084
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 퓨란-2-일-메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 437.4 (M+H)+.
실시예 72
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00085
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 C-(3-메틸-티오펜-2-일)-메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 467.3 (M+H)+.
실시예 73
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00086
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메 틸아민 및 R1R2NH로서 C-(1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 468.2 (M+H)+.
실시예 74
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00087
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로-프로필아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 453.1 (M+H)+.
실시예 75
(S)-1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 sec-뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00088
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 (S)-sec-뷰틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 413.3 (M+H)+.
실시예 76
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00089
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-5-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸) 사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 418.2 (M+H)+.
실시예 77
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00090
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-5-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸) 사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 432.3 (M+H)+.
실시예 78
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00091
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-5-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸) 사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 472.3 (M+H)+.
실시예 79
1-사이클로헥실메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00092
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-5-클로로 벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸) 사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 410.5 (M+H)+.
실시예 80
1-(2-사이클로헥실-에틸)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00093
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸) 사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 424.5 (M+H)+.
실시예 81
1-(4-메톡시-벤질)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00094
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시 벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 4-메톡시-벤질클로라이드를 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 434.5 (M+H)+.
실시예 82
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00095
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 465.4 (M+H)+.
실시예 83
1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00096
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 479.5 (M+H)+.
실시예 84
1-(2-메톡시-벤질)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00097
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 2-메톡시-벤질클로라이드를 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 434.5 (M+H)+.
실시예 85
1-(3-메톡시-벤질)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00098
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 3-메톡시-벤질클로라이드를 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 434.4 (M+H)+.
실시예 86
1-사이클로헥실메틸-5-(4-이미다졸-1-일-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00099
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-에탄온[110668-69-4]을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 445.3 (M+H)+.
실시예 87
5-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00100
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(5-클로로-2-플루오로-4-메틸-페닐)-에탄온[338982-26-6]을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 445.3 (M+H)+.
실시예 88
1-사이클로헥실메틸-5-(2-에틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00101
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(2-에틸-페닐)-에탄온(1-(2-에틸-페닐)-에탄온[2142-64-5]으로부터 문헌[D. W. Robertson et. Al, J. Med. Chem, 29, 1986, 1577-1586]에 기술된 절차에 따라 제조 가능)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다 ; MS (ISP) 407.4 (M+H)+.
실시예 89
5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00102
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 443.2 (M+H)+.
실시예 90
1-사이클로헥실메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00103
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 427.2 (M+H)+.
실시예 91
5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00104
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-에탄온(1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-에탄온[28478-40-2]으로부터 문헌[D. W. Robertson et. Al, J. Med. Chem, 29, 1986, 1577-1586]에 기술된 절차에 따라 제조 가능)을 사용하여 실시예 1과 유 사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 457.3 (M+H)+.
실시예 92
5-(3-브로모-4-다이메틸아미노-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00105
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(3-브로모-4-다이메틸아미노-페닐)-에탄온(1-(3-브로모-4-다이메틸아미노-페닐)-에탄온[142500-11-6]으로부터 문헌[D. W. Robertson et. Al, J. Med. Chem, 29, 1986, 1577-1586]에 기술된 절차에 따라 제조 가능)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 500.3 (M+H)+.
실시예 93
1-사이클로헥실메틸-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00106
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-에탄온[41877-16-1]을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 409.5 (M+H)+.
실시예 94
1-사이클로헥실메틸-5-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00107
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에탄온[157014-35-2]을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 427.5 (M+H)+.
실시예 95
5-(3-브로모-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00108
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(3-브로모-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 457.4 (M+H)+.
실시예 96
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-프로필-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00109
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-헥사노산 에틸 에스터, 화학식 S의 화합물로 서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 468.4 (M+H)+.
실시예 97
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-에틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00110
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-펜타노산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 454.6 (M+H)+.
실시예 98
1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112005035857018-pct00111
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로프로필아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 436.3 (M+H)+.
실시예 99
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00112
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 464.2 (M+H)+.
실시예 100
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (피페리딘-4-일메틸)-아마이드, 트라이플루오로-아세트산 염
Figure 112005035857018-pct00113
4-({[1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카보닐]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터의 제조.
4-({[1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카보닐]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터를 실시예 68과 유사하게 화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터를 사용하여 합성했다. MS (ISP) 554.5 (M+H)+.
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1 H-피롤-3-카복실산 (피페리딘-4-일메틸)-아마이드, 트라이플루오로-아세트산 염의 제조
다이클로로메탄(2 ml)중의 4-({[1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카보닐]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스 터 147 mg에 트라이플루오로아세트산(2 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 454.3 (M+H)+.
실시예 101
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00114
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 2-메톡시-에틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 415.2 (M+H)+.
실시예 102
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00115
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 445.5 (M+H)+.
실시예 103
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00116
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 2-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 445.3 (M+H)+.
실시예 104
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112005035857018-pct00117
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로프로필아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다, MS (ISP) 422.2 (M+H)+.
실시예 105
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00118
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로펜틸아 민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 450.2 (M+H)+.
실시예 106
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00119
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 459.3 (M+H)+.
실시예 107
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00120
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로펜틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 430.2 (M+H)+.
실시예 108
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00121
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로펜틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 444.2 (M+H)+.
실시예 109
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피리미딘-2-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00122
R1R2NH로서 피리미딘-2-일아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 피리미딘-2-일아민을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 435.3 (M+H)+.
실시예 110
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00123
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로 서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 2-아미노-에탄올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 401.3 (M+H)+.
실시예 111
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일메틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00124
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 C-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 477.5 (M+H)+.
실시예 112
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00125
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 2-모폴린-4-일-에틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 470.3 (M+H)+.
실시예 113
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00126
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사 이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 516.3 (M+H)+.
실시예 114
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00127
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 n-뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 438.3 (M+H)+.
실시예 115
1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00128
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 n-뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 452.2 (M+H)+.
실시예 116
1-(3-메톡시-벤질)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00129
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 3-메톡시-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 435.3 (M+H)+.
실시예 117
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112005035857018-pct00130
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로프로필아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 402.3 (M+H)+.
실시예 118
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112005035857018-pct00131
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로프로필아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 416.2 (M+H)+.
실시예 119
1-사이클로프로필메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00132
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 368.2 (M+H)+.
실시예 120
1-사이클로헥실메틸-5-(3,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00133
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(3,5-다이클로로-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 447.2 (M+H)+.
실시예 121
1-사이클로헥실메틸-5-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00134
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 415.2 (M+H)+.
실시예 122
5-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00135
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(2-메톡시-5-브로모-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 487.4 (M+H)+.
실시예 123
1-(2-사이클로프로필-에틸)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00136
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m- Br로서 (브로모에틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 383.3 (M+H)+.
실시예 124
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00137
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메틸 벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 449.3 (M+H)+.
실시예 125
1-(2-사이클로프로필-에틸)-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00138
R4-CH2-NH2로서 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 437.2 (M+H)+.
실시예 126
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00139
R4-CH2-NH2로서 4-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 395.3 (M+H)+.
실시예 127
1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00140
R4-CH2-NH2로서 4-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 409.4 (M+H)+.
실시예 128
1-사이클로헥실메틸-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00141
R4-CH2-NH2로서 5-플루오로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 412.3 (M+H)+.
실시예 129
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00142
R4-CH2-NH2로서 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 517.3 (M+H)+.
실시예 130
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00143
R4-CH2-NH2로서 3-트라이플루오로메틸 벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 449.2 (M+H)+.
실시예 131
5-(3-브로모-2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00144
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(3-브로모-2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온(1-(3-브로모-2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온[37113-61-4]으로부터 문헌[D. W. Robertson et. Al, J. Med. Chem, 29, 1986, 1577-1586]에 기술된 절차에 따라 제조 가능)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다 ; MS (ISP) 505.2 (M+H)+.
실시예 132
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00145
R4-CH2-NH2로서 4-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 394.2 (M+H)+.
실시예 133
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00146
R4-CH2-NH2로서 4-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 368.2 (M+H)+.
실시예 134
1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00147
R4-CH2-NH2로서 4-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 382.3 (M+H)+.
실시예 135
5-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1-페네틸-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00148
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 페네틸아민 및 R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로-N-프로필아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 437.2 (M+H)+.
실시예 136
1-사이클로헥실메틸-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00149
R4-CH2-NH2로서 5-플루오로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 413.4 (M+H)+.
실시예 137
1-(2-사이클로헥실-에틸)-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00150
R4-CH2-NH2로서 5-플루오로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 427.3 (M+H)+.
실시예 138
(RAC) 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(3-메톡시-사이클로헥실메틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00151
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 1-브로모메틸-3-메톡시-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 475.2 (M+H)+.
실시예 139
(RAC) 1-(3-메톡시-사이클로헥실메틸)-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00152
R4-CH2-NH2로서 2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 1-브로모메틸-3-메톡시-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 441.3 (M+H)+.
실시예 140
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00153
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 3-플루오로벤질아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 527.2 (M+H)+.
실시예 141
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00154
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 3-플루오로벤질아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 528.2 (M+H)+.
실시예 142
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00155
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (2-브로모-에틸)-사이클로프로판을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 417.2 (M+H)+.
실시예 143
2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00156
R4-CH2-NH2로서 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 483.2 (M+H)+.
실시예 144
1-사이클로헥실메틸-2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00157
R4-CH2-NH2로서 3,5-다이메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-피페리딘아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 441.3 (M+H)+.
실시예 145
1-사이클로헥실메틸-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00158
R4-CH2-NH2로서 5-플루오로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로-프로필아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 426 (M+H)+.
실시예 146
1-사이클로헥실메틸-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00159
R4-CH2-NH2로서 5-플루오로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 384 (M+H)+.
실시예 147
2-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00160
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 n-뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 402 (M+H)+.
실시예 148
2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00161
R4-CH2-NH2로서 4-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로-프로필아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 442 (M+H)+.
실시예 149
1-(2-사이클로헥실-에틸)-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00162
R4-CH2-NH2로서 5-플루오로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 n-뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 400 (M+H)+.
실시예 150
2-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00163
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로- 프로필아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 456 (M+H)+.
실시예 151
2-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00164
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로-프로필아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 442 (M+H)+.
실시예 152
2-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00165
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 429 (M+H)+.
실시예 153
2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00166
R4-CH2-NH2로서 4-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로-프로필아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 456 (M+H)+.
실시예 154
2-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00167
R4-CH2-NH2로서 4-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로펜틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 428 (M+H)+.
실시예 155
1-(2-사이클로헥실-에틸)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00168
R4-CH2-NH2로서 3,4-다이클로로-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 463 (M+H)+.
실시예 156
2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00169
R4-CH2-NH2로서 4-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 n-뷰틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 402 (M+H)+.
실시예 157
2-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00170
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 443 (M+H)+.
실시예 158
2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00171
R4-CH2-NH2로서 4-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 428 (M+H)+.
실시예 159
2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00172
R4-CH2-NH2로서 4-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 443 (M+H)+.
실시예 160
1-사이클로헥실메틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00173
R4-CH2-NH2로서 3,4-다이클로로-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 449 (M+H)+.
실시예 161
2-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00174
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 442 (M+H)+.
실시예 162
2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00175
R4-CH2-NH2로서 4-클로로-2-메틸-벤질아민, R1R2NH로서 사이클로헥실아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 442 (M+H)+.
실시예 163
5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1-페네틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00176
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 페네틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성 했다. MS (ISP) 447.3 (M+H)+.
실시예 164
5 5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1-페네틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00177
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 페네틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 448.3 (M+H)+.
실시예 165
(R)-5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 sec-뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00178
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 3-플루오로벤질아민 및 R1R2NH로서 (R)-sec-뷰틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 501.2 (M+H)+.
실시예 166
1-사이클로헥실메틸-5-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00179
DMF중의 1-사이클로헥실메틸-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드(실시예 111) 70 mg에 탄산칼륨 115 mg 및 메틸 요오다이드 0.067 ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하 여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 423.3 (M+H)+.
실시예 167
1-사이클로헥실메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00180
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 428.3 (M+H)+.
실시예 168
-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00181
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 444.3 (M+H)+.
실시예 169
-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00182
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이 클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 458.3 (M+H)+.
실시예 170
5-(2,5-다이메톡시-페닐)-1-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00183
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 3-플루오로-페네틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 465.3 (M+H)+.
실시예 171
5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1-페네틸-1H-피롤-3-카복실산(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00184
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 페네틸아민 및 R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로-N-프로필아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP)461.2 (M+H)+.
실시예 172
5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1-페네틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112005035857018-pct00185
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 페네틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로프로판메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 419.2 (M+H)+.
실시예 173
1-사이클로헥실메틸-5-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00186
DMF중의 1-사이클로헥실메틸-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드(실시예 111) 70 mg에 탄산칼륨 115 mg 및 에틸 요오다이드 0.067 ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 437.4 (M+H)+.
실시예 174
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00187
DMF중의 1-사이클로헥실메틸-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드(실시예 111) 70 mg에 탄산칼륨 115 mg 및 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도-에탄 0.067 ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS (ISP) 491.3 (M+H)+.
실시예 175
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00188
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로 서 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-프로판-1-온 및 R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로헥산메틸아민을 사용하여 실시예 68에 따라 표제 화합물을 제조했다. MS (EI) 461.2 (M).
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드의 제조
톨루엔(2 ml)중의 사이클로헥실아민 59.5 ㎕(0.52 mmol)의 용액을 실온에서 톨루엔(0.52 mmol)중의 트라이메틸알루미늄의 2M 용액 0.26 ㎕로 적하 처리했다. 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 톨루엔(2 ml)중의 5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터 200 mg(0.43 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열했다. 이후 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 114 mg을 수득했다. MS (ISP) 529.3 (M+H)+.
실시예 176
1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-메틸-2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00189
R4-CH2-NH2로서 2-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 479.2 (M+H)+.
실시예 177
5-(2,5-다이메톡시-페닐)-1-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00190
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 3-플루오로-페네틸 아민 및 R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로-N-프로필아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 479.2 (M+H)+.
실시예 178
5-(2,5-다이메톡시-페닐)-1-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112005035857018-pct00191
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 3-플루오로-페네틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로프로판메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 437.2 (M+H)+.
실시예 179
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00192
R4-CH2-NH2로서 2-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 465.2 (M+H)+.
실시예 180
5-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00193
R4-CH2-NH2로서 2-트라이플루오로메톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-테트라하이드로피란을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 467.2 (M+H)+.
실시예 181
1-사이클로헥실메틸-2-(2-에톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00194
R4-CH2-NH2로서 2-에톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 425.3 (M+H)+.
실시예 182
1-(2-사이클로헥실-에틸)-2-(2-에톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00195
R4-CH2-NH2로서 2-에톡시-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3- (CH2)m-Br로서 (브로모에틸)-사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 439.4 (M+H)+.
실시예 183
5-(2,5-다이메톡시-페닐)-1-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00196
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 3-플루오로-페네틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 466.3 (M+H)+.
실시예 184
1-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00197
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-클로로-페네틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 481.3 (M+H)+.
실시예 185
1-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00198
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-클로로-페네틸아 민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 482.2 (M+H)+.
실시예 186
5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1-페네틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00199
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 페네틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 435.5 (M+H)+.
실시예 187
(S)-5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 sec-뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00200
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터 및 R1R2NH로서 (S)-sec-뷰틸아민으로부터 실시예 203과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 503.4 (M+H)+.
실시예 188
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00201
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사 하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 473.2 (M+H)+.
실시예 189
(S)-5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 sec-뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00202
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 (S)-sec-뷰틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 447.3 (M+H)+.
실시예 190
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00203
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 474.3 (M+H)+.
실시예 191
5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00204
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-플루오로- 페네틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 454.6 (M+H)+.
실시예 192
(S)-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1-페네틸-1H-피롤-3-카복실산 sec-뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00205
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 페네틸아민 및 R1R2NH로서 (S)-sec-뷰틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 409.4 (M+H)+.
실시예 193
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00206
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스터 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민으로부터 실시예 203과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 530.4 (M+H)+.
실시예 194
1-사이클로프로필메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00207
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 385.4 (M+H)+.
실시예 195
1-사이클로프로필메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00208
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 386.4 (M+H)+.
실시예 196
(R)-1-사이클로프로필메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 sec-뷰틸아마이드
Figure 112005035857018-pct00209
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 (R)-sec-뷰틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 359.3 (M+H)+.
실시예 197
1-사이클로프로필메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (트랜스-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00210
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-하이드록시-사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 401.6 (M+H)+.
실시예 198
1-사이클로프로필메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복 실산 (3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00211
화학식 R의 화합물로서 5-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 3,3,3-트라이플루오로-N-프로필아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 399.4 (M+H)+.
실시예 199
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00212
1-(2-에틸-페닐)-에탄온의 제조
2,5-다이클로로-니코티노일 클로라이드[78686-87-0]로부터 문헌[Steven Nahm and Steven M. Weinreb, Tetrahedron Lett., vol 22, 39, 1981, 3815-3818]에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성했다.
2-브로모-1-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-에탄온의 제조
1-(2-에틸-페닐)-에탄온으로부터 문헌[D. W. Robertson et. Al, J. Med. Chem, 29, 1986, 1577-1586]에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성했다.
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드의 제조
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-에탄온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 448.2 (M+H)+.
실시예 200
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00213
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(3-메틸-피리딘-2-일)-에탄온[220270-42-8]을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 394.3 (M+H)+.
실시예 201
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00214
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(2-메틸-피리딘-3-일)-에탄온[67279-27-0]을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 394.3 (M+H)+.
실시예 202
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(3-메틸-피라진-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00215
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(3-메틸-피라진-2-일)-에탄온(1-(3-메틸-피라진-2-일)-에탄온[23787-80-6]으로부터 문헌[D. W. Robertson et. Al, J. Med. Chem, 29, 1986, 1577-1586]에 기술된 절차에 따라 제조 가능)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 395.4 (M+H)+.
실시예 203
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00216
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 431.3 (M+H)+.
실시예 204
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00217
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 515.2 (M+H)+.
실시예 205
5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00218
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 431.4 (M+H)+.
실시예 206
1-사이클로프로필메틸-2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00219
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표 제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 422.3 (M+H)+.
실시예 207
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00220
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이클로로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 447.4 (M+H)+.
실시예 208
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1SR,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00221
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이클로로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 시스-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 463.4 (M+H)+.
실시예 209
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00222
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이클로로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메 틸아민 및 R1R2NH로서 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 463.3 (M+H)+.
실시예 210
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00223
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이클로로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 463.6 (M+H)+.
실시예 211
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00224
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이클로로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 447.5 (M+H)+.
실시예 212
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00225
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이클로로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메 틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 463.4 (M+H)+.
실시예 213
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 [(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-아마이드
Figure 112005035857018-pct00226
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이클로로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 (R)-테트라하이드로퓨르퓨릴아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 449.5 (M+H)+.
실시예 214
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 [(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-아마이드
Figure 112005035857018-pct00227
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이클로로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 (S)-테트라하이드로퓨르퓨릴아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 449.5 (M+H)+.
실시예 215
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00228
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이플루오로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실- 메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 415.5 (M+H)+.
실시예 216
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00229
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이플루오로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 431.5 (M+H)+.
실시예 217
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2SR)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00230
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이플루오로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 445.5 (M+H)+.
실시예 218
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00231
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이플루오로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 시스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68 과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 445.4 (M+H)+.
실시예 219
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00232
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이클로로-5-플루오로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 465.4 (M+H)+.
실시예 220
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00233
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이클로로-5-플루오로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 481.4 (M+H)+.
실시예 221
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (1-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00234
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이클로로-5-플루오로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이 클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-아미노메틸-1-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 495.5 (M+H)+.
실시예 222
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112005035857018-pct00235
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이클로로-5-플루오로페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-아미노메틸-사이클로프로판을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 437.5 (M+H)+.
실시예 223
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00236
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 463.6 (M+H)+.
실시예 224
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00237
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클 로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 479.6 (M+H)+.
실시예 225
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드
Figure 112005035857018-pct00238
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 c-사이클로헥실-메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 477.4 (M+H)+.
실시예 226
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헵틸메틸-아마이드
Figure 112005035857018-pct00239
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 c-사이클로헵틸-메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 491.5 (M+H)+.
실시예 227
1-사이클로헥실메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00240
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 465.5 (M+H)+.
실시예 228
1-사이클로헥실메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00241
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 481.5 (M+H)+.
실시예 229
1-사이클로헥실메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00242
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 N-아미노피페리딘을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 466.5 (M+H)+.
실시예 230
1-사이클로헥실메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00243
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 rac-테트라하이드로퓨르퓨릴아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 467.5 (M+H)+.
실시예 231
5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00244
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 415.5 (M+H)+.
실시예 232
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00245
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 481.5 (M+H)+.
실시예 233
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00246
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 497.5 (M+H)+.
실시예 234
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-H-피롤-3-카복실산 (2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00247
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4메틸아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 513.5 (M+H)+.
실시예 235
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00248
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 433.5 (M+H)+.
실시예 236
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00249
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로 헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 449.5 (M+H)+.
실시예 237
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00250
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 415.5 (M+H)+.
실시예 238
1-사이클로프로필메틸-2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00251
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 421.4 (M+H)+.
실시예 239
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00252
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 431.5 (M+H)+.
실시예 240
5-(2-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드
Figure 112005035857018-pct00253
R1R2NH로서 c-사이클로헥실-메틸아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1(2-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 463.4 (M+H)+.
실시예 241
5-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00254
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1(2-클로로-4-플루오로-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 431.5 (M+H)+.
실시예 242
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00255
R1R2NH로서 1-피페리딘아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 516.5 (M+H)+.
실시예 243
5-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00256
R1R2NH로서 사이클로헥실아민, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 2-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-에탄온을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 431.5 (M+H)+.
실시예 244
1-사이클로프로필메틸-2-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00257
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표 제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 405.5 (M+H)+.
실시예 245
1-사이클로프로필메틸-5-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00258
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 423.4 (M+H)+.
실시예 246
1-사이클로프로필메틸-5-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00259
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 424.4 (M+H)+.
실시예 247
1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00260
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-사이클로헥 실-에틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 441.6 (M+H)+.
실시예 248
1-(2-사이클로헥실-에틸)-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00261
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-사이클로헥실-에틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 442.3 (M+H)+.
실시예 249
5-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00262
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 515.3 (M+H)+.
실시예 250
1-사이클로헥실메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1SR,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00263
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 시스-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 481.5 (M+H)+.
실시예 251
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00264
표제 화합물을 실시예 233으로부터 키랄팩(ChiralPak) AD에서 예비 HPLC에 의해 단리했다. MS (ISP) 497.4 (M+H)+.
실시예 252
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00265
표제 화합물을 실시예 233으로부터 키랄팩 AD에서 예비 HPLC에 의해 단리했다. MS (ISP) 497.4 (M+H)+.
실시예 253
1-사이클로헥실메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00266
표제 화합물을 실시예 228로부터 키랄팩 AD에서 예비 HPLC에 의해 단리했다. MS (ISP) 481.5 (M+H)+.
실시예 254
1-사이클로헥실메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00267
표제 화합물을 실시예 228로부터 키랄팩 AD에서 예비 HPLC에 의해 단리했다. MS (ISP) 481.5 (M+H)+.
실시예 255
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00268
표제 화합물을 실시예 212로부터 키랄팩 AD에서 예비 HPLC에 의해 단리했다. MS (ISP) 463.4 (M+H)+.
실시예 256
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00269
표제 화합물을 실시예 212로부터 키랄팩 AD에서 예비 HPLC에 의해 단리했다. MS (ISP) 463.4 (M+H)+.
실시예 257
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
표제 화합물을 실시예 208로부터 키랄팩 AD에서 예비 HPLC에 의해 단리했다. MS (ISP) 463.4 (M+H)+.
실시예 258
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00271
표제 화합물을 실시예 208로부터 키랄팩 AD에서 예비 HPLC에 의해 단리했다. MS (ISP) 463.4 (M+H)+.
실시예 259
1-(2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00272
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-아미노메틸-1-사이클로헥산올 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 479.6 (M+H)+.
실시예 260
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00273
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로 서 2-브로모-1-(2,5-다이클로로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 시스-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 463.4 (M+H)+.
실시예 261
1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00274
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,5-다이클로로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 448.4 (M+H)+.
실시예 262
1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00275
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2,4-다이클로로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 448.4 (M+H)+.
실시예 263
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00276
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 시스-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 497.4 (M+H)+.
실시예 264
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00277
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다 , MS (ISP) 482.6 (M+H)+.
실시예 265
1-(2-사이클로프로필-에틸)-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00278
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-사이클로프로필-에틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 399.5 (M+H)+.
실시예 266
5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00279
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-사이 클로프로필-에틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 429.6 (M+H)+.
실시예 267
1-사이클로헥실메틸-2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00280
R4-CH2-NH2로서 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 467 (M+H)+.
실시예 268
1-사이클로헥실메틸-5-메틸-2-(2-프로폭시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00281
R4-CH2-NH2로서 2-프로폭시-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노-피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 439 (M+H)+.
실시예 269
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아마이드
Figure 112005035857018-pct00282
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-플루오로-벤질아민, R1R2NH로서 2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 434 (M+H)+.
실시예 270
1-(2-사이클로프로필-에틸)-2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00283
R4-CH2-NH2로서 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모에틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 439 (M+H)+.
실시예 271
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00284
R4-CH2-NH2로서 5-클로로-2-플루오로-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 433 (M+H)+.
실시예 272
2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 [2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아마이드
Figure 112005035857018-pct00285
R4-CH2-NH2로서 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질아민, R1R2NH로서 [2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아민 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 512 (M+H)+.
실시예 273
1-사이클로헥실메틸-2-(2,3-다이클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00286
R4-CH2-NH2로서 2,3-다이클로로-벤질아민, R1R2NH로서 1-아미노피페리딘 및 R3-(CH2)m-Br로서 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 실시예 49와 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 449 (M+H)+.
실시예 274
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00287
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 테트라하이드로-피란-4-일아민을 사용하여 실시 예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 517.2 (M+H)+.
실시예 275
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00288
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로판메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 473.1(M+H)+.
실시예 276
1-사이클로프로필메틸-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00289
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로프로필-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 421.2 (M+H)+.
실시예 277
1-사이클로프로필메틸-2-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00290
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클 로프로필-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 트랜스-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 437.3 (M+H)+.
실시예 278
2-브로모-1-(5-클로로-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온
5-클로로-2-트라이플루오로메톡시-벤조산(1-클로로-4-트라이플루오로메톡시-벤젠으로부터 문헌[Schlosser et al. Eur. J. Org. Chem.2001, 21, 3991-3997]에 따른 오쏘-리튬화법에 의해 제조됨)으로부터 일반 반응식 12에 따라 표제 화합물을 합성했다.
5-(5-클로로-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00291
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 497.1(M+H)+.
실시예 279
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(4-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00292
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 트랜스-4-(아미노메틸)-사이클로헥산올, 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 481.6 (M+H)+.
실시예 280
2-브로모-1-(5-브로모-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온
5-브로모-2-트라이플루오로메톡시-벤조산(1-브로모-4-트라이플루오로메톡시-벤젠으로부터 문헌[Schlosser et al. Eur. J. Org. Chem.2001, 21, 3991-3997]에 따른 오쏘-리튬화법에 의해 제조됨)으로부터 일반 반응식 12에 따라 표제 화합물을 합성했다.
5-(5-브로모-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H- 피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00293
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-브로모-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 542.8 (M+H)+.
실시예 281
1-사이클로프로필메틸-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00294
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로프로필-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 439.5 (M+H)+.
실시예 282
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((SR,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00295
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 시스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 480.2 (M+H)+.
실시예 283
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00296
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 트랜스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 480.2 (M+H)+.
실시예 284
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00297
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 사이클로프로 판메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 389.3 (M+H)+.
실시예 285
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(1RS,2SR)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00298
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 트랜스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 497.4 (M+H)+.
실시예 286
5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이 클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00299
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 시스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 497.4 (M+H)+.
실시예 287
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00300
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로프로필-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 439.4 (M+H)+.
실시예 288
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2,2-다이메틸-사이클로프로필메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00301
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 C-(2,2-다이메틸-사이클로프로필)-메틸아민(2,2-다이메틸-사이클로프로판카복실산 아마이드로부터 문헌[Saski et al. J. Org. Chem. 1971, 36, 1968-1971]에 기술된 절차에 따라 LiAlH4로 환원시킴으로써 제조됨) 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 501.3 (M+H)+.
실시예 289
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00302
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-사이클로프로필-에틸아민 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 487.4 (M+H)+.
실시예 290
5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00303
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-사이클로프로필-에틸아민 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 503.1 (M+H)+.
실시예 291
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1-((S)-2,2-다이메틸-사이클로프로필메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00304
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 C-(S)-(2,2-다이메틸-사이클로프로필)-메틸아민((S)-2,2-다이메틸-사이클로프로판카복실산 아마이드로부터 문헌[Saski et al. J. Org. Chem. 1971, 36, 1968-1971]에 기술된 절차에 따라 LiAlH4로 환원시킴으로써 제조됨) 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 417.3 (M+H)+.
실시예 292
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1-((S)-2,2-다이메틸-사이클로프로필메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00305
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 C-(S)-(2,2-다이메틸-사이클로프로필)-메틸아민((S)-2,2-다이메틸-사이클로프로판카복실산 아마이드로부터 문헌[Saski et al. J. Org. Chem. 1971, 36, 1968-1971]에 기술된 절차에 따라 LiAlH4로 환원시킴으로써 제조됨) 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 433.4 (M+H)+.
실시예 293
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00306
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 트랜스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 497.4 (M+H)+.
실시예 294
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드
Figure 112005035857018-pct00307
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 시 스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올 및 R1R2NH로서 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 497.4 (M+H)+.
실시예 295
5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00308
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 443.4 (M+H)+.
2-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-에탄온의 제조
1-(5-클로로-2-메틸페닐)-에탄온으로부터 문헌[D. M. Rotstein et al., J. Med. Chem. 35(15),2818-2825(1992)]에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성했다.
실시예 296
1-사이클로헥실메틸-5-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00309
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 412.5 (M+H)+.
2-브로모-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-에탄온의 제조
1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-에탄온으로부터 문헌[D. M. Rotstein et al., J. Med. Chem. 35(15),2818-2825(1992)]에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성했다.
실시예 297
5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00310
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 428.6 (M+H)+.
실시예 298
5-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00311
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실- 1-메틸아민 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 443.4 (M+H)+.
실시예 299
5-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00312
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 428.6 (M+H)+.
실시예 300
1-사이클로헥실메틸-5-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00313
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 427.5 (M+H)+.
실시예 301
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00314
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 477.4 (M+H)+.
2-브로모-1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온의 제조
1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온으로부터 문헌[D. M. Rotstein et al., J. Med. Chem. 35(15),2818-2825(1992)]에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성했다.
1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온의 제조
2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-벤조일 클로라이드로부터 상응하는 바인렙(Weinreb) 아마이드와 THF중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 반응을 통해 표제 화합물을 합성했다.
실시예 302
1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00315
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 c-사 이클로헥실-1-메틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 462.4 (M+H)+.
실시예 303
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00316
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-사이클로프로필-에틸아민 및 R1R2NH로서 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 469.4 (M+H)+.
실시예 304
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00317
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 2-사이클로프로필-에틸아민 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 454.5 (M+H)+.
실시예 306
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드
Figure 112005035857018-pct00318
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 시 스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올 및 R1R2NH로서 1-피페리딘아민을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 498.3 (M+H)+.
실시예 307
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
Figure 112005035857018-pct00319
화학식 R의 화합물로서 3-옥소-부티르산 메틸 에스터, 화학식 S의 화합물로서 2-브로모-1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온, R3-(CH2)m-NH2로서 시스-2-아미노메틸-1-사이클로헥산올 및 R1R2NH로서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 68과 유사하게 표제 화합물을 합성했다. MS (ISP) 513.5 (M+H)+
본초학적 실시예
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112005035857018-pct00320
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액과 함께 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112005035857018-pct00321
성분들을 체질하여 혼합하고 사이즈 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 성분을 가질 수 있다:
Figure 112005035857018-pct00322
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(부분)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔여량의 물을 첨가하여 체적을 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉량을 사용하여 유리병에 충전하고 살균한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006096512867-pct00323
    상기 식에서,
    X는 C 또는 N이고,
    R1은 수소 또는 C1-C8 알킬이고,
    R2는 C1-C8 알킬 또는 -(CH2)n-R2a이고,
    R2a는 비치환되거나 하이드록시에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 또는 비치환되거나 C1-C8 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬에 의해 치환된 피페리딘, 모폴린, 테트라하이드로퓨란, 1,3-다이옥솔란, 테트라하이드로피란, 피롤, 퓨란, 티오펜, 피리미딘 또는 피라졸이고,
    R3은 비치환되거나 하이드록시, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 또는 비치환되거나 C1-C8 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이고,
    R4는 비치환되거나 C1-C8 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 피리딘 또는 피라진; 나프틸; 또는 비치환되거나 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 나이트로, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 사이아노, C1-C8 알킬설폰일 또는 -NR7R8에 의해 치환된 페닐 또는 2개의 인접한 치환기가 함께 -O-(CH2)p-O- 또는 -(CH2)2-C(O)NH-를 형성하는 페닐이고,
    R5는 수소 또는 C1-C8 알킬이고,
    R6은 C1-C8 알킬이고,
    R7 및 R8은 C1-C8 알킬이거나; 또는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤 또는 이미다졸을 형성하고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2a가 비치환되거나 하이드록시에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2a가 비치환되거나 C1-C8 알킬에 의해 치환된 피페리딘, 모폴린, 테트라하이드로퓨란, 1,3-다이옥솔란 또는 테트라하이드로피란인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2a가 비치환되거나 C1-C8 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬에 의해 치환된 피롤, 퓨란, 티오펜, 피리미딘 또는 피라졸인 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 비치환된 C5-C6 사이클로알킬인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 비치환되거나 C1-C8 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 비치환되거나 C1-C8 알킬에 의해 치환된 피리딘 또는 피라진인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 비치환되거나 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 나이트로, 할로겐화 C1-C8 알킬, 할로겐화 C1-C8 알콕시, 사이아노, C1-C8 알킬설폰일 또는 -NR7R8에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 페닐이고, 페닐 잔기의 2개의 인접한 치환기가 함께 -O-(CH2)p-O- 또는 -(CH2)2-C(O)NH-을 형성하고, p가 2 또는 3인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R7 및 R8이 둘다 메틸이거나 또는 에틸인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    R7 및 R8이 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤 또는 이미다졸을 형성하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    X가 C인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    X가 N인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    1-사이클로헥실메틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-p-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    5-(4-브로모-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    5-(3-사이아노-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,4-다이메틸-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    5-(3-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    5-(2-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-나이트로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    (R)-1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 2급-뷰틸아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-피리딘-2-일-1H-피롤-3-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 뷰틸아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아마이드,
    (S)-1-사이클로헥실메틸-5-(2,5-다이메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 2급-뷰틸아마이드,
    5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
    5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1SR,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-((1RS,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
    1-사이클로헥실메틸-2-메틸-5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. X가 C인 경우, 하기 화학식 A의 엔아민을 하기 화학식 B의 알파-브로모케톤과 반응시키고,
    필요한 경우 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006096512867-pct00324
    Figure 112006096512867-pct00325
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 삭제
  21. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 비만의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. X가 N인 경우, 하기 화학식 F의 이미다졸을 하기 화학식 G의 알킬 브로마이드로 알킬화시키고,
    필요한 경우 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006096512867-pct00326
    R3(CH2)m-Br
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R6 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  29. X가 C인 경우, 하기 화학식 N의 카복실산을 하기 화학식 J의 아민과 반응시키고,
    필요한 경우 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006096512867-pct00327
    Figure 112006096512867-pct00328
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
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