CN101437398A - 用于治疗肥胖症的大麻素受体拮抗剂/反向激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用作大麻素受体拮抗剂的新型吡唑及其药物组合物和使用它们治疗肥胖症、糖尿病和/或心脏代谢病的方法。

Description

用于治疗肥胖症的大麻素受体拮抗剂/反向激动剂
技术领域
本发明提供了大麻素受体拮抗剂/反向激动剂及其药物组合物和使用它们治疗肥胖症、糖尿病和/或心脏代谢病(cardiometabolic disorder)的方法。更具体地说，本发明涉及使用吡唑治疗肥胖症、糖尿病和/或心脏代谢病的新型方法。
背景技术
肥胖症与脂肪组织-特别是位于腹部区域的脂肪组织的总量(即体脂肪)的增加有关。肥胖症在美国已经达到流行的程度。几年来肥胖症的患病率在所有种族和民族中已经持续增加。美国疾病控制预防中心和美国国家健康统计中心的最近数据报告66％的成年人口超重(BMI，25.0-29.9)、31％肥胖(BMI，30-39.9)及5％极度肥胖(BMI，≥40.0)。在年龄为6至19岁的儿童中，32％超重及17％肥胖。这即是12400万美国人在医学上超重，及4400万美国人肥胖。肥胖症是造成每年超过300,000例死亡的原因，并且将很快取代吸烟成为美国可预防的死亡的主要原因。肥胖症是直接促成很多危险共病(co-morbidity)的慢性疾病，所述共病包括2型糖尿病、心血管疾病、炎性疾病、过早衰老和一些类型癌症。2型糖尿病是一种在成年人和儿童人群中患病率增加的严重的和危害生命的疾病，且目前在美国是导致死亡的第七位主要原因。由于具有2型糖尿病的超过80％患者超重，所以肥胖症是发展2型糖尿病的最大的危险因素。增加的临床证据表明控制2型糖尿病最好的办法是减轻体重。
用于治疗肥胖症的最受欢迎的非处方药-苯丙醇胺和麻黄碱和最受欢迎的处方药芬氟拉明由于安全性从市场中撤出。目前批准长期治疗肥胖症的药物分成两类：(a)CNS食欲抑制剂，如西布曲明；和(b)消化道脂酶抑制剂，如奥利司他。CNS食欲抑制剂通过激活脑内的′饱食中枢′和/或通过抑制脑内的′饥饿中枢′来减少进食行为。消化道脂酶抑制剂减少饮食脂肪从胃肠(GI)道的吸收。尽管西布曲明和奥利司他通过非常不同的机理起作用，但是它们共同分享由减少达到系统循环的卡路里的量而减少体重的相同的总目标。不幸的是，这些间接治疗产生仅仅中度的初期的体重减轻(与安慰剂比较，约5％)，且通常不能维持。一年或两年治疗后，大多数患者回到或超过他们起初重量。此外，大多数批准的抗肥胖症治疗剂产生不希望的和经常危险的副作用，其能使治疗复杂化且干扰患者生活质量。
与成螺旋上升的肥胖症流行性配对的治疗有效性的缺乏决定′肥胖症治疗′作为最大且最迫切未满足的医疗需要的位置。因此，对改良的治疗或预防肥胖症的药物的发展有实际的且持续的需要。
由大麻素受体(CB1和CB2)及其内源性配体(例如花生四烯酸乙醇胺、2-AG)组成的内源性大麻素系统在控制食物摄取和能量代谢中起显著的作用。CB1受体广泛地表达于脑内，包括皮质、海马、杏仁核、垂体和下丘脑。还已经在很多外周器官和组织(包括甲状腺、肾上腺、生殖器官、脂肪组织、肝、肌肉和胃肠道)中识别CB1受体。CB2受体几乎排外地位于免疫和血液细胞中[Endocrine Reviews 2006，27，73]。
植物源大麻素激动剂Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)-大麻的主要精神活性的组分结合CB1和CB2受体。广泛报道Δ9-THC增加人和动物的食欲和食物摄取(食欲过盛(hyperphagia))。此食欲过盛作用被用选择性CB1受体拮抗剂/反向激动剂的预治疗(pretreatment)大量地阻断[例如，利莫那班(SR141716A，
Figure A200780016599D00151
)]，这坚定地支持如下理论-CB1受体激活介导了Δ9-THC的食欲过盛作用[Endocrine Reviews 2006，27，73]。
在人类中，利莫那班产生了临床上有意义的肥胖患者的体重减轻。患者还经历了与心脏代谢危险因素相关的改善，包括空腹胰岛素水平的减少和甘油三酯水平的减少。利莫那班还产生了腹部脂肪沉积的更大程度的减少，所述腹部脂肪沉积对于糖尿病和心脏病是已知的危险因素[Science2006，311，323]。加在一起，这些肥胖(adiposity)和心脏代谢危险因素的改善产生了代谢性综合征的患病率的全面减少[Lancet 2005，365，1389和NEJM 2005，353，2121]。
利莫那班对心脏代谢危险因素(如高血压(high blood pressure)、胰岛素耐受性和升高的血脂水平)的有益作用不能单独由饮食和体重减轻来解释。例如，在接受20mg利莫那班的患者中，对甘油三酯、空腹胰岛素和胰岛素耐受性的仅约50％的有益作用可由体重减轻来解释。这些结果表明了CB1拮抗剂对葡萄糖和脂质代谢的直接的药理学作用以及对食欲抑制(hypophagia)介导的体重减轻继发的代谢的间接作用[Science 2006，311，323和JAMA 2006，311，323]。
CB1受体在哺乳动物脑中是一种最丰富且广泛分布的G蛋白偶联受体。认为，CB1拮抗剂的食欲抑制剂性质通过与下丘脑(食物摄取的调节)和中脑区(食物的奖赏效应)中的CB1受体的互相作用来介导。然而，CB1受体在脑中更广泛地分布(例如，新皮质、海马、丘脑、小脑和垂体)，且当与下丘脑和中脑区中的靶向CB1受体互相作用时，CB1拮抗剂则易于获得在食欲控制中起很小作用(如果有的话)的非靶向CB1受体。与非靶向受体结合可经常导致CNS药物不必要的副作用[Endocrine Reviews 2006，27:73]。CB1拮抗剂/反向激动剂利莫那班产生精神病和神经系统副作用。这些包括情绪低落、焦虑、烦躁、失眠、眩晕和头痛。这些副作用是剂量相关的且在利莫那班最有效的体重减少剂量下最显著(JAMA 2006，311，323)。在相同剂量范围内治疗效果(食欲抑制)和副作用的发生强烈地表明这两种效果是通过在两种′靶向′和′非靶向′脑区中的CB1受体同时发生的拮抗作用来介导。脑渗透剂CB1拮抗剂/反向激动剂不会选择性靶向在效果脑区中的CB1受体，同时忽视在副作用脑区中的CB1受体。
CB1拮抗剂利莫那班对体重、肥胖和心脏代谢危险因素(如高血压、胰岛素耐受性和升高的血脂水平)的有益作用不能仅由从CNS介导的食欲抑制获得的体重减轻来解释[JAMA 2006，311，323]。约50％的非CNS益处有可能从与已知在代谢中起活性作用的外周组织中的CB1受体的相互作用获得。这些包括脂肪组织、肝、肌肉和胃肠道。
鉴于上述，非常期望发现具有有限的或非CNS不良副作用(包括情绪障碍)的有效性和高度选择性CB1受体拮抗剂/反向激动剂。具体地，期望发现优先靶向外周组织(例如脂肪组织、肝、肌肉和胃肠道)中的CB1受体及同时较少靶向在脑中的CB1受体的化合物。以这种方式，CB1拮抗剂/反向激动剂的外周介导的有益作用应保持，而CNS副作用应减少或消除。这应该提供开发用于预防或治疗肥胖症、糖尿病和心脏代谢病(例如血压过高(hypertension)和血脂障碍)的更安全试剂的新时机。
发明内容
因此，在一个方面中，本发明提供了为CB1受体拮抗剂/反向激动剂的新型吡唑或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供了新型药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐形式。
在另一个方面中，本发明提供了用于治疗肥胖症、糖尿病和/或心脏代谢病(例如血压过高、血脂障碍、高血压和胰岛素耐受性)的新型方法，其包括：对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐形式。
在另一个方面中，本发明提供了用于制备新型化合物的方法。
在另一个方面中，本发明提供了治疗中使用的新型化合物或药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供了新型化合物用于制备治疗肥胖症、糖尿病和/或心脏代谢病的药物的用途。
将在下面的详述中变得明显的这些和其他目的已经通过发明人的发现来实现，即希望本权利要求保护的化合物或其药学上可接受的盐形式是有效的CB1受体拮抗剂/反向激动剂。
具体实施方式
因此在此引用的所有参考文献全部内容通过引用并入本文。
本发明基于下述发现：CB1受体拮抗剂/反向激动剂具有对体重、肥胖和心脏代谢危险因素(如高血压、胰岛素耐受性和升高的血脂水平)的有益作用，所述作用不能仅由从CNS介导的食欲抑制获得的体重减轻来解释，并且该作用通过外周受体的互相作用来介导(至少部分地)。为了这个目的，本发明提供了设计来优先靶向外周组织(例如脂肪组织、肝、肌肉和胃肠道)中的CB1受体及同时少量靶向在脑中的CB1受体的化合物。CB1拮抗剂/反向激动剂的外周介导的有益作用应维持，而CNS副作用应减少或消除。
由于它们穿透血脑屏障(BBB)的能力没有或有限，所以已经将本发明的化合物设计成减少CNS接触或通过其参与活性转运系统，因而减少中枢介导的副作用(很多抗肥胖症剂具有的潜在的问题)。期望外周受限制的本发明的化合物的CNS作用没有或非常有限。因此，它们的外周介导的CB1拮抗性质应提供具有更高安全性的治疗剂。
此外，如果用于治疗肥胖症、糖尿病和/或心脏代谢病(例如血压过高、血脂障碍、高血压和胰岛素耐受性)的药物的最大剂量受CNS副作用(例如癫痫、抑郁、焦虑、运动障碍和多动症(hyperactivity))结果限制，那么将限制于外周的基团结合在此药物中将会降低该药物的脑浓度(相对于系统循环的浓度)，由此提供增加治疗外周疾病所用的剂量的机会。所述增加的剂量可以提供更大的治疗效力以及更快速起效的治疗作用。
[1]在一个实施方案中，本发明提供了新型化合物AA或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A200780016599D00181
其中：
X、Y、X′和Y′独立选自H、卤素、CF3、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
V是H或C1-6烷基；
R″选自H、C1-6烷基、(CH2)0-6芳基和(CH2)0-6杂芳基；
R′选自H、C1-6烷基，以及不饱和、部分饱和或完全饱和的且被0-4个选自CF3、NO2、C1-6烷基、苄基、苯基、OH、卤素和C1-6烷氧基的基团取代的5-7元环胺；
环R′通过其氮原子连接至AA的酰胺氮；且
至少一个X、Y、X′、Y′、V、R′或R″被能减少或限制化合物AA的CNS(脑)水平的基团适当修饰或替代。
[2]在一个实施方案中，本发明提供了下式I的新型化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A200780016599D00191
其中：
X和Y独立选自H、卤素、C1-6烷基、NO2、CF3、NR2、OR、CO2R、(CH2)nCO2R、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2、CH2O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4CO2R、CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R、NRa(CH2)nC6H4CONH2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONH2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONH2、NRa(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、NRaCH2CH＝CHCONR2、-四唑、O(CH2CH2O)PR、NRa(CH2CH2O)pR和SO2NRaCH3；
X′和Y′独立选自H、卤素、C1-6烷基、NO2、CF3、NR2、OR、CO2R、(CH2)nCO2R、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2、CH2O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4CO2R、CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R、NRa(CH2)nC6H4CONH2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONH2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONH2、NRa(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、NRaCH2CH＝CHCONR2、-四唑、O(CH2CH2O)PR、NRa(CH2CH2O)pR和SO2NRaCH3；
A选自H、C1-6烷基、(CH2)m-C3-6-环烷基、(CH2)m-杂芳基和(CH2)m-芳基，其中每个芳基和杂芳基被0-1个选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CONR2、NO2、NR2和OR的基团取代；
R′选自H、C1-6烷基、CH(A)-(CH2)mCO2R、CH(A)-(CH2)mCONH2、CH(A)-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-苯基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)m(CN)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑和(CH2)m-吡啶基-(CH2)m-四唑；
可选地，R′是
Figure A200780016599D00201
R″选自H、C1-6烷基、(CH2)0-6芳基和(CH2)0-6杂芳基；
Z选自H、C1-6烷基、芳基、NR2、OR、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、CO2R、(CH2)nCO2R、O(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、NRaCH(A)CO2R、CH2NRaCH(A)CO2R、NRa(CH2)nCO2R CH2NRa(CH2)nCO2ROCH2CH＝CHCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2  、CH2O(CH2)nPO(OR)2、O(CH2)nC6H4CO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、CH2NRa(CH2)n四唑、CH2O(CH2)n四唑和(CH2)m四唑；
Q选自N、CH和CQ′；
Q′选自H、CO2R、(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nPO(OR)2、CONR2、(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2和(CH2)m四唑；
V选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、CF3、芳基、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)mCO2R、(CH2)mCONR2、(CH2)m-四唑、(CH2)mCONRaCH(A)-(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑、CH2O(CH2)nCO2R、CH2NRa(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCONH2、CH2NRa(CH2)nCONH2和CH2O(CH2)n四唑；
R独立选自H、C1-6烷基；
Ra独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
m选自0、1、2、3和4；
n选自1、2、3和4；且
p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
只要符合至少一个下述条件：
(a)至少一个X、Y、X′和Y′不是H、卤素、C1-6烷基、NO2、-CN、CF3、OR和苯基；
(b)R′选自  CH(A)-(CH2)mCO2R、CH(A)-(CH2)mCONH2、CH(A)-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-苯基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)m(CN)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑和(CH2)m-吡啶基-(CH2)m-四唑；
(c)Z存在，且不是H、C1-6烷基、芳基、NR2和OR；
(d)Q存在，且为CQ′，其中Q′不是H；和/或
(e)V不是H、-CN、CF3、C2-6烯基、芳基和C1-6烷基。
[3]在另一个实施方案中，本发明提供了下式II的新型化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A200780016599D00221
[4]在另一个实施方案中，本发明提供了下式IIa的新型化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A200780016599D00222
[5]在另一个实施方案中，本发明提供了式II的新型化合物，其中：
X和Y独立选自H、卤素、C1-4烷基、CF3、-CN、NO2、NR2和OR；
Z选自(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)mCO2R、O(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、NRaCH(A)CO2R、CH2NRaCH(A)CO2R、NRa(CH2)nCO2RCH2NRa(CH2)nCO2R OCH2CH＝CHCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、O(CH2)nC6H4CO2R  、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、(CH2)mCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、CH2NRa(CH2)n四唑、CH2O(CH2)n四唑和(CH2)m四唑；
Q选自N和CH；
V选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、CF3、芳基和-CN；
R选自H、C1-4烷基和C2-4烯基；且
n选自1和2。
[6]在另一个实施方案中，本发明提供了式II的新型化合物，其中：
X和Y独立选自H、卤素、C1-6烷基、NO2、CF3、NR2、OR、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)mCO2R、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4CONH2、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4CO2R、CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R、NRa(CH2)nC6H4CONH2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONH2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONH2、NRa(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、NRaCH2CH＝CHCONR2、-四唑、O(CH2CH2O)PR、NRa(CH2CH2O)pR和SO2NRaCH3；
只要X和Y的至少一个不是H、卤素、C1-6烷基、-CN、NO2、CF3和OR；
X′和Y′独立选自H、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
Z选自H、C1-4烷基和芳基；
Q选自N和CH；
V选自H、C1-4烷基和芳基；
R选自H、C1-4烷基和C2-4烯基；且
n选自1和2。
[7]在另一个实施方案中，本发明提供了式II的新型化合物，其中：
X和Y独立选自H、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
X′和Y′独立选自H、卤素、C1-6烷基、-CN、NO2、CF3、NR2、OR、CO2R、(CH2)nCO2R、(CH2)mC(NH)NH2、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4CONH2、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4CO2R、CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R、NRa(CH2)nC6H4CONH2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONH2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONH2、NRa(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、NRaCH2CH＝CHCONR2、-四唑、O(CH2CH2O)pR、NRa(CH2CH2O)pR和SO2NRaCH3；
只要X′和Y′的至少一个不是卤素、C1-4烷基、-CN、NO2和OR；
Z选自H、C1-4烷基和芳基；
Q选自N和CH；
V选自H、C1-4烷基和芳基；
R选自H、C1-4烷基和C2-4烯基；
n选自1和2；且
p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。
[8]在另一个实施方案中，本发明提供了式II的新型化合物，其中：
X和Y独立选自H、CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
X′和Y′独立选自H、CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
Z选自H、C1-4烷基和芳基；
Q选自N和CH；
V选自(CH2)mCO2R、(CH2)mCONR2、(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-四唑、(CH2)mCONRaCH(A)-(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑、CH2O(CH2)nCO2R、CH2NRa(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCONH2、CH2NRa(CH2)nCONH2和CH2O(CH2)n四唑；
A选自H、C1-4烷基和(CH2)m-芳基，其中每个芳基被0-1个选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CONR2、NO2、NR2和OR的基团任选取代；
R选自H、C1-4烷基和C2-4烯基；
m选自0、1和2；且
n选自1和2。
[9]在另一个实施方案中，本发明提供了式I的新型化合物，其中：
X和Y独立选自H、CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
X′和Y′独立选自H、CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
R′选自CH(A)-(CH2)mCO2R、CH(A)-(CH2)mCONH2、CH(A)-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-苯基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)m(CN)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑和(CH2)m-吡啶基-(CH2)m-四唑；
A选自H、C1-6烷基、(CH2)m-C3-6-环烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-芳基和(CH2)m-杂芳基，其中每个芳基、苯基和杂芳基被0-1个选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CONR2、NO2、NR2和OR的基团任选取代；
V选自H、C1-4烷基和芳基；
R选自H、C1-4烷基；且
m选自0、1和2。
在另一个实施方案中，本发明提供了新型药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗疾病的新型方法，其包括：对有相应需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中所述疾病选自肥胖症、糖尿病、心脏代谢病及其组合。
在另一个实施方案中，所述糖尿病疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足(inadequate glucose tolerance)和胰岛素耐受性。
在另一个实施方案中，心脏代谢病选自血压过高、血脂障碍(例如不希望的血脂水平、高胆固醇水平和下降的LDL水平)、高血压和胰岛素耐受性。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗肥胖症的共病的新型方法，其包括：对有相应需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。
在另一个实施方案中，所述共病选自糖尿病、代谢综合征(MetabolicSyndrome)、痴呆和心脏病。
在另一个实施方案中，所述共病选自血压过高；胆囊疾病；胃肠道疾病；月经失调；退行性关节炎；静脉淤血性溃疡(venous statis ulcers)；肺换气不足综合征；睡眠呼吸暂停；鼾症；冠状动脉疾病；动脉硬化病；假性脑瘤；事故倾向性(accident proneness)；手术增加的危险；骨关节炎；高胆固醇；和卵巢、宫颈、子宫、乳腺、前列腺和胆囊的恶性肿瘤的增加的发病率。
在另一个实施方案中，本发明还提供了通过施用本发明的化合物预防或逆转哺乳动物中脂肪组织的沉积的方法。通过预防或逆转脂肪组织的沉积，希望本发明的化合物减少肥胖症的发病率或严重性，因此减少相关共病的发病率或严重性。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗中使用的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明用于制备治疗肥胖症、糖尿病、心脏代谢病及其组合的药物的用途。
本发明可以其他具体的形式体现，而不偏离其精神或本质属性。本发明包括本文所述的本发明的方面的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可采取与任何其他实施方案结合以描述其他的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素旨在各自作为其自己独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素是指与任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述其他的实施方案。
在存在于本发明的定义中提供的实例是非包含性的，除非另有说明。它们包括但不限于引用的实例。
本文描述的化合物可具有非对称中心、几何中心(例如双键)、或具有两者。结构的所有手性体、非对映异构体、外消旋体和所有几何异构体形式是预期的，除非特别指明特定的立体化学或异构体形式。包含非对称取代的原子的本发明的化合物可以以旋光活性体或外消旋体分离。本领域众所周知的是怎样制备旋光活性体，如通过拆分外消旋体、通过从旋光活性起始原料合成或通过使用手性助剂。几何异构体的烯键、C＝N双键或其他类型的双键可存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体包括在本发明中。特别地，本发明的化合物的顺式和反式几何异构体可以存在，且以异构体的混合物或以单独的异构体形式分离。应认为，用于制备本发明的化合物的所有方法及由此制得的中间体是本发明的部分。也应认为，所示或所述的化合物的所有互变异构体是本发明的部分。
″烷基″包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂族烃基团。C1-6烷基例如包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
″烯基″在含有一个或多个未饱和的碳-碳键的直链或支链(该键可存在于沿所述链的任何稳定点)构型中包括特定数目的碳氢原子，如乙烯基和丙烯基。C2-6烯基包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。
″炔基″在含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链(该键可存在于沿所述链的任何稳定点)构型中包括特定数目的碳氢原子，如乙炔基和丙炔基。C2-6炔基包括C2、C3、C4、C5和C6炔基。
″环烷基″在饱和环中包括特定数目的碳氢原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。C3-8环烷基包括C3、C4、C5、C6、C7和C8环烷基。
″环胺″是其中环的一个碳原子被氮原子替代的碳氢环。所述环胺可以是不饱和的、部分饱和的或全部饱和的。环胺也可以是二环、三环和多环。环胺的例子包括吡咯烷和哌啶。
″卤素(halo)″或″卤素(halogen)″是指氟、氯、溴和碘。
″反离子(counterion)″用来表示小的带负电荷的物质，如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐和硫酸盐。
基团″C6H4″表示亚苯基。
″芳基″是指任何稳定的6、7、8、9、10、11、12或13元单环、二环或三环，其中如果存在多于一个的环，那么至少一个环是芳香的。芳基的例子包括芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。
″杂芳基″是指任何稳定的5、6、7、8、9、10、11或12元单环、二环或三环的芳香杂环，且所述杂环由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S组成的组的杂原子组成。如果所述杂芳基是二环或三环，那么二环或三环的至少一个必须包含杂原子，尽管二环或三环可各自包含一个或多个杂原子。如果所述杂芳基是二环或三环，那么只有一个环必须是芳香的。N基团必须是N、NH或N-取代基，这取决于所选择的环以及是否取代基被列举。氮和硫杂原子可以任选被氧化(例如S、S(O)、S(O)2和N-O)。所述杂芳环可以在任何杂原子或碳原子处与侧基连接，而形成稳定结构。本文所述的杂芳环可以在碳或氮原子上被取代，如果所得的化合物是稳定的。
杂芳基的例子包括吖啶基、吖辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基(chromenyl)、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚醌酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、2-吲哚酮(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、菲噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻嗯基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
″哺乳动物″涵盖通常在医疗护理下的温血哺乳动物(例如人和驯养动物)。哺乳动物的例子包括猫、犬、马、牛和人，以及仅仅是人。
″治疗(treating)″或″治疗(treatment)″涵盖哺乳动物的疾病状态的治疗，且包括：(a)预防疾病状态在哺乳动物中发生，特别当这种哺乳动物易受所述疾病状态感染，但还没有诊断成患病；(b)抑制疾病状态，即阻碍它发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，即引起疾病状态复原直至达到满意的终点。
″药学上可接受的盐″是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备它的酸式盐或碱式盐而进行修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱式或有机盐；以及类似物。所述药学上可接受的盐包括例如由非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规的非毒性盐或季铵盐。例如，这种常规的非毒性盐包括但不限于从无机和有机酸得到的盐，所述酸选自1，2-乙二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢酸(bicarbonic)、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、对羟乙酰氨基苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚、海巴明(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酰基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与在水或有机溶剂或两者混合物中的化学计算量的适当碱或酸反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是有用的。适合的盐的列表存在于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，第1445页。
″治疗有效量″包括当单独施用或组合施用对治疗肥胖症或另一个本文所列举的适应症有效的本发明的化合物的量。″治疗有效量″也包括对治疗预期适应症有效的要求保护的化合物的组合的量。化合物的组合可以是协同组合。例如，当组合施用的化合物的作用大于以单剂单独施用的化合物的累加作用时，由Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22:27-55所述的协同作用发生。通常，在化合物的亚适量浓度下，最清楚地验证协同作用。与单独组分相比较，协同作用可以是以组合的低毒性、增强的效应或一些其他有益作用的形式。
肥胖症定义为具有30或30以上的体重指数(BMI)。所述指数是个体的体重相对于身高的测量值。BMI通过体重(以kg为单位)除以身高(以米为单位)的平方来计算。正常和健康的体重定义为具有20至24.9之间的BMI。超重定义为具有≥25的BMI。肥胖症在美国达到愈演愈烈的地步，有4400万肥胖的美国人，并且另外有8000万被认为医学上超重。
肥胖症是具有下列特征的疾病：由脂肪组织、特别是位于腹部区域的脂肪组织的过度蓄积引起的病症。希望通过减少他们脂肪组织的量来治疗超重和肥胖的患者，因此使他们的总体重减少至其性别和身高的正常范围内。以这种方式，共病例如糖尿病和心血管疾病的危险将降低。还希望防止正常体重的个体蓄积其他的过量脂肪组织，有效地保持他们的体重在BMI<25，且防止共病的发展。还希望控制肥胖症，有效地防止超重和肥胖的个体蓄积其他的过量脂肪组织，从而减少进一步加重他们共病的危险。
大麻素受体位于很多外周(非CNS)组织，包括甲状腺、肾上腺、生殖器官、脂肪组织、肝、肌肉和胃肠道。开发用来治疗肥胖症和戒烟的大麻素受体拮抗剂/反向激动剂，不论施用路线，从体循环进入CNS。尽管存在于体循环时，这样药物可到达外周组织。本领域技术人员认识到，预期从体循环进入CNS以便治疗肥胖症和禁烟的大麻素受体拮抗剂/反向激动剂也可到达外周组织的大麻素受体。因此，用于本发明的大麻素受体拮抗剂/反向激动剂可以部分地从体循环进入CNS。
药物通过跨过血脑屏障(BBB)从体循环进入CNS。所述BBB是通过防止很多可能有害的物质从体循环进入CNS而保护脑的高特异性′看门人′。关于BBB和用于跨过它转运的化合物所需的物理-化学性质的很多是已知的。
不能跨过BBB进入CNS或通过转运机理容易消除的药物[J Clin Invest.97，2517(1996)]在文献中是已知的，且具有低CNS活性，这是因为它们没有能力发展药理作用所需的脑水平。BBB具有至少一个机理，使药物在CNS蓄积之前除去它们。位于BBB的血浆膜的P-糖蛋白(P-gp)可通过易位跨过膜而影响很多药物的脑渗透和药物活性。一些药物缺乏进入脑的蓄积可以解释为：它们被位于BBB的P-gp从脑中主动除去。例如，临床上用作止泻剂的典型的类鸦片药物洛哌丁胺被P-gp从脑中主动除去，因此解释为缺乏鸦片样CNS作用。另一个例子是多潘立酮，参与P-gp转运的多巴胺受体阻断剂[J Clin Invest.97，2517(1996)]。尽管跨过BBB的多巴胺受体阻断剂可以用来治疗精神分裂症，但是易于消除的多潘立酮可以用来预防呕吐，而没有可能产生不良的CNS作用。
除上述化合物以外，在各种类别的治疗剂中已经鉴别具有延缓或防止BBB渗透或有助于参与主动消除过程的结构特性的试剂。这些包括抗组织胺[Drug Metab.Dispos.31，312(2003)]、β-肾上腺素能受体拮抗剂(B-阻断剂)[Eur.J.Clin.Pharmacol.28，Suppl：21-3(1985)；  Br.J.Clin.Pharmacol，11(6)，549-553(1981)]、非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)[J.Pharm Sci.，88(10)950-954(1999)]和类鸦片拮抗剂。已经测试后者组与它们在GI道中的活性有关。这些用于治疗哺乳动物的非CNS病状、特别是GI道的病状的外周选择性类鸦片拮抗剂在各种美国专利中描述[参见US 5,260,542；US5,434,171；US 5,159,081；和US 5,270,238]。
其他类型的非脑渗透剂化合物可以通过形成分子内电荷来制备。因此，添加甲基至药物东莨菪碱或阿托品的叔胺官能团(与母体分子不同)通过存在正电荷，防止它们通行跨过BBB。然而，新分子(甲基-东莨菪碱和甲基-阿托品)保留它们全部的抗胆碱能药理学性质。像这样，这些药物也可以用来治疗外周疾病，而没有涉及不良CNS作用。季铵化合物甲基纳曲酮也用来预防和/或治疗与类鸦片施用相关的类鸦片和非类鸦片诱导的副作用。
大麻素受体拮抗剂/反向激动剂的抗肥胖症活性可部分被非CNS机理介导的发现可使本发明的化合物外周受限是有益的，即没有能力或有限制的能力跨过BBB，或容易地通过主动转运系统从脑中消除。可以期望本发明的化合物是外周受限的，其转而导致没有或非常有限的CNS作用。提供外周介导的抗肥胖症特性的化合物应引起更安全的治疗剂。可以希望，当以治疗有效量施用时，本发明的化合物的CNS作用没有或非常有限。也可以希望，CNS作用的缺乏归因于当以治疗有效量施用时，本发明的化合物具有最低限度的脑浓度。在本上下文中，最低限度的脑浓度表示太低而不能治疗有效地用于CNS适应症的治疗或太低而不引起显著的或可测量的有害或不希望的副作用的水平。
利莫那班(当X＝H；Y、X′和Y′＝Cl；V＝CH3；Z＝H；Q＝N；和n＝2的化合物IIa)是跨过BBB并且用于治疗肥胖症的药物。在化合物AA中，R、R′、R″、X、X1、V和Z的一个是能减少或限制化合物AA的CNS活性的基团。当R、R′、R″、X、X1、V和Z的至少一个相对于化合物利莫那班是限制化合物AA跨过BBB的能力的基团或能以大于利莫那班的速率主动地从脑中除去时，这种减少的或限制的CNS活性发生。脑中存在化合物AA的量的例子可以包括当以相同剂量施用时，(a)比利莫那班低50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99至100％；(b)比利莫那班低90、91、92、93、94、95、96、97、98、99至100％；和(c)比利莫那班低98、99至100％。
期望本发明的化合物是大麻素受体拮抗剂或反向激动剂。
反向激动剂是不仅阻断内源性激动剂在受体上的作用而且显示其自身活性(这通常与由激动剂显示的活性相反)的化合物。反向激动剂也有效地对抗某些类型的受体(例如某些组织胺受体/GABA受体)，所述受体具有内在活性，而没有配体对它们的互相作用(也是指′构成的活性′)。
治疗肥胖症的大多数方法依赖于能量摄取的显著减少，通过食物摄取的减少(例如西布曲明)或通过脂肪吸收的抑制(例如奥利司他)。在本发明中，脂肪组织可以在没有食物摄取的显著减少下而减少。由于本发明的体重损失来自于本发明的化合物的治疗，这大大地独立于(虽然不完全从中解离)食欲和食物摄取。可以期望，当食物摄取保持、增加或(a)为低于依照本发明治疗前的受试者的正常范围(即其预施用水平)约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20％；(b)为低于其预施用水平约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15％；(c)为低于其预施用水平约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％；或(d)为低于其预施用水平约1、2、3、4或5％时，脂肪组织损失发生。
在一些情况下，脂肪组织的损失可能伴有无脂肪的肌肉重量的损失。这在显示身体组织(包括脂肪组织和无脂肪的肌肉重量)的全身消耗的癌症患者中特别明显。然而，在本发明中，可以期望体脂肪显著减少而没有无脂肪体重的显著减少。脂肪组织损失来自于本发明的化合物的治疗，不依赖于无脂肪体重的显著变化。因此，当无脂肪体重保持、增加或(a)为低于依照本发明治疗前的受试者的正常范围(即其预施用水平)不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30％；(b)为低于预施用水平不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15％；(c)为低于预施用水平不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％；或(d)为低于预施用水平不超过约1、2、3、4或5％时，脂肪组织损失可以发生。
在一些情况下，脂肪组织的损失可能伴有水分重量的损失。这对于促进脱水的饮食方案特别明显。在本发明中，可以期望，体脂肪显著减少而没有水分重量的显著减少。换句话说，脂肪组织损失来自于本发明的化合物的治疗，不依赖于水分重量的显著变化。可以期望，当水分重量保持、增加或(a)为低于依照本发明治疗前的受试者的正常范围(即其预施用水平)不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30％；(b)为低于预施用水平不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15％；(c)为低于预施用水平不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％；或(d)为低于预施用水平不超过约1、2、3、4或5％时，脂肪组织损失发生。
目前西布曲明和奥利司他市售用于治疗肥胖症。这两种化合物通过完全不同的机理来实现体重减轻。CNS食欲抑制剂西布曲明抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的神经元重摄取。奥利司他抑制负责破坏摄取的脂肪的消化道脂酶。
大麻素受体拮抗剂/反向激动剂可通过抑制外周大麻素受体来促进体重减轻，此机理完全不同于食欲抑制剂、消化道脂酶抑制剂、和其他类似的适应症的药剂(例如5-羟色胺激动剂、来普汀、脂肪酸合成酶抑制剂和单胺氧化酶(MAO)抑制剂)的机理。希望大麻素受体拮抗剂/反向激动剂与一种或多种其他用于治疗上述的适应症(例如肥胖症、糖尿病、心脏代谢病和其组合)的药剂一起共施用是有益的，例如通过产生累加效应或协同作用。其它药剂的例子包括食欲抑制剂、脂酶抑制剂和MAO抑制剂(例如MAO-B和MAO-A/B的组合)。因此，本发明提供了治疗肥胖症、糖尿病和/或心脏代谢病的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物和对治疗期望的适应症有效的第二组份。
第二组份的例子包括抗肥胖症剂，其包括但不限于：1)生长激素促分泌素；2)生长激素促分泌素受体激动剂/拮抗剂；3)黑皮质素激动剂；4)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂；5)β-3激动剂；7)5HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂；8)阿立新拮抗剂；9)黑色素聚集激素拮抗剂；10)黑色素聚集激素1受体(MCH1R)拮抗剂；11)黑色素聚集激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；12)甘丙肽拮抗剂；13)CCK激动剂；14)CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂；16)促肾上腺皮质素释放激素激动剂；17)NPY 5拮抗剂；18)NPY 1拮抗剂；19)组织胺受体-3(H3)调节剂；20)组织胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂；21)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1)；22)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂；23)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；24)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂；25)非选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素转运抑制剂，如西布曲明、苯丁胺或芬氟拉明；26)ghrelin拮抗剂；28)来普汀衍生物；29)BRS3(蛙皮素受体亚型3)激动剂；30)CNTF(睫状神经营养因子)；31)CNTF衍生物，如axokine(Regeneron)；32)单胺重摄取抑制剂；33)UCP-1(解偶联蛋白-1)、2或3激活剂；34)甲状腺激素β激动剂；35)FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂；37)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂；38)ACC2(乙酰-CoA羧化酶-2)抑制剂；39)糖皮质激素拮抗剂；40)乙酰-雌激素；41)脂酶抑制剂，如奥利司他
Figure A200780016599D00351
42)脂肪酸转运抑制剂；43)二羧酸转运抑制剂；44)葡萄糖转运抑制剂；45)磷酸转运抑制剂；46)5-羟色胺重摄取抑制剂；47)二甲双胍
Figure A200780016599D00352
48)托吡酯
Figure A200780016599D00353
和/或49)MAO抑制剂。
MAO抑制剂的例子包括吗氯贝胺；溴法罗明；BW A616U；Ro41-1049；RS-2232；SR 95191；二氢骆驼蓬碱；哈尔满；阿米夫胺；BW1370U87；FLA 688；FLA 788；二苯美仑；氯吉兰；LY 51641；MDL 72，394；5-(4-苄氧基苯基)-3-(2-氰基乙基)-(3H)-1，3，4-噁二唑-2-酮；5-(4-芳基甲氧基苯基)-2-(2-氰基乙基)四唑；拉扎贝胺；Ro 16-6491；阿莫噁酮；XB308；RS-1636；RS-1653；NW-1015；SL 340026；L-司来吉兰；雷沙吉兰；优降宁；AGN 1135；MDL 72，974；MDL 72，145；MDL 72，638；LY 54761；MD 780236；MD 240931；二苯美仑；托洛沙酮；西莫沙酮；异丙烟肼；苯乙肼；烟肼酰胺；苯肼；1-苯基环丙胺；异卡波肼；和苯环丙胺。MAO抑制剂的其他例子可在USPA 2007/0004683；USAN 11/445,044；USPA2007/0015734；和USAN 11/424，274中发现。
糖尿病的例子包括治疗1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足和胰岛素耐受性。
用于治疗糖尿病的第二组份的例子包括(a)胰岛素增敏剂，其包括(i)PPAR-γ激动剂，如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮)和在WO97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公开的化合物；和(ii)双胍，如二甲双胍和苯乙双胍；(b)胰岛素或拟胰岛素；(c)磺脲类，如甲苯磺丁脲和格列吡嗪或相关物质；(d)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；(e)胆固醇降低剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀和其他他汀类)、(ii)多价螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPAR-α激动剂(例如非诺贝酸衍生物，包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)、(v)胆固醇吸收的抑制剂(例如β-谷甾醇)和乙酰CoA：胆固醇乙酰转移酶抑制剂(例如甲亚油酰胺)和(vi)普罗布考；(f)PPAR-α/γ激动剂；(g)抗肥胖症化合物(先前描述)；(h)回肠胆汁酸转运抑制剂；和(i)胰岛素受体激活剂。
希望本发明的化合物是CB1受体抑制剂/反向激动剂，且希望其用于治疗由CB1受体介导的疾病。希望本发明的化合物在通过Devane等，Molecular Pharmacology，1988，34，605-613描述的实验条件下具有对中枢/或外周大麻素受体的体外亲和力。也希望根据本发明的化合物具有对在受电刺激的离体器官的制品中存在的大麻素受体的亲和力。这些关于豚鼠回肠和小鼠输精管的试验可根据Roselt等，Acta Physiologica Scandinavia1975，94，142-144以及根据Nicolau等，Arch.Int.Pharmacodyn，1978，236，131-136来进行。
CB1受体亲和力可以使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品来测定，在所述细胞中人大麻素CB1受体被固定转染(Biochem J.1991，279，129-134)与作为放射性配体的[3H]CP-55,940结合。在培养新制备的具有[3H]-放射性配体的细胞膜制品后，在有或没有测试化合物的加入下，结合和游离的配体的分离通过在玻璃纤维过滤器上过滤来完成。过滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。IC50值可以由至少三个独立的测量值来确定。
在本发明中，本发明的化合物可以任何方便的方式来施用(例如肠内或胃肠外)。施用方法的例子包括口服和经皮。本领域技术人员理解，施用本发明的化合物的途径可以显著地改变。除其他口服施用之外，持续释放组合物可以是有利的。其他可接受的途径可包括注射液(例如静脉内、肌内、皮下和腹膜内)；皮下植入剂；和颊内、舌下、局部、直肠、阴道和鼻内施用。也可以使用生物易蚀、非生物易蚀、生物可降解和非生物可降解的系统施用。口服制剂的例子包括片剂、包衣片、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂和悬浮液。
如果固体组合物以片剂的形式来制备，那么主要活性成分可与药学赋形剂混合，所述赋形剂的例子包括二氧化硅、淀粉、乳糖、硬脂酸镁和滑石。该片剂可用蔗糖或另一种适当的物质来包衣，或它们可进行处理以便具有持续的或延缓的活性和以便连续释放预定量的活性成分。明胶胶囊通过混合活性成分与稀释剂和将所得的混合物并入软或硬明胶胶囊来获得。糖浆或酏剂可包含与增甜剂(优选为无卡路里)、防腐剂(例如尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯)、调味剂和适当的着色剂结合的活性成分。水可分散的粉末或颗粒可包含与分散剂或润湿剂或与悬浮剂(如聚乙烯吡咯烷酮)以及与增甜剂或矫味剂(taste corrector)混合的活性成分。直肠施用可使用栓剂来实现，所述栓剂以在直肠温度下熔解的粘合剂(例如可可脂和/或聚乙二醇)制备。胃肠外施用可使用水性悬浮液、等渗盐水溶液或可注射的无菌溶液来实现，所述无菌溶液包含药理学上相容的分散剂和/或润湿剂(例如丙二醇和/或聚乙二醇)。活性成分也可以任选地与一种或多种载体或添加剂制成微囊或微球。活性成分也可以以与环糊精的络合物的形式存在，所述环糊精例如α-、β-或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和/或甲基-β-环糊精。
每天施用的本发明的化合物的剂量可随个体基础(individual basis)而变化，在某种程度上，剂量可通过待治疗的疾病的严重性来确定(例如肥胖症、糖尿病和心脏代谢病)。本发明的化合物的剂量也随施用的化合物而变化。本发明的化合物的剂量的例子包括哺乳动物体重的从约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、76、80、85、90、95至100mg/kg。所述化合物可以在一段时间内以单次剂量或以多次更小的剂量来施用。施用化合物的时间的长度取决于个体基础而变化，且可以持续直至实现期望的结果(例如体脂肪的减少或防止体脂肪的增加)。因此，治疗可持续1天至数周、数月或甚至数年，这取决于待治疗的受试者、期望的结果以及所述受试者多快速地响应依照本发明的治疗。
本发明的片剂的可能的例子如下。
Figure A200780016599D00381
本发明的胶囊的可能的例子如下。
Figure A200780016599D00382
在上述胶囊中，所述活性成分具有适合的颗粒大小。结晶性乳糖和微晶纤维素互相均匀混合、筛分，且此后掺合滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充至适合大小的硬明胶胶囊。
本发明的注射液的可能的例子如下。
Figure A200780016599D00391
合成
本发明的化合物可以以很多有机合成领域技术人员已知的方法来制备(例如参见EP 0,658,546，J Med Chem 2002，45，2708)。本发明的化合物可使用下述的方法和合成有机化学领域中已知的合成方法、或通过如本领域技术人员理解的变化来合成。优选的方法包括但不限于下述的那些方法。该反应在适合使用的试剂或材料和适于待实现的转换的溶剂中来进行。有机合成领域的技术人员应理解，分子上存在的官能团应与计划的转换一致。有时这需要判断来调整合成步骤的顺序或来选择一个具体过程方案而不是另一个以便获得本发明期望的化合物。也应认识到，本领域中的任何合成途径的计划的另一个主要考虑是慎重选择用于保护存在于本发明所述的化合物中的活性官能基的保护基团。对熟练技术人员描述很多选择的权威性说明是Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1991)。
方案1
方案1显示了苯丙酮如何在碱(如六甲基硅胺锂)的存在下与草酸二乙酯缩合，并用盐酸溶液酸化后，得到二酮-酯(步骤a)。将该酯与芳基肼在溶剂(如乙醇)中加热，产生吡唑酯和未环化的亚胺(步骤b)。这些材料可以因其溶解度差异而分离，或一起在乙醇的氢氧化物(ethanolic hydroxide)溶液加热使所述亚胺进一步转化至吡唑，并伴随使所述酯皂化成羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯将羧酸转化成酰氯(acid chloride)，继而用N-氨基-3-哌啶甲酸乙酯处理，得到酰肼酯(步骤d)。用氢氧化锂水解酯，并且用稀盐酸溶液酸化，获得酰肼羧酸(步骤e)。该酸用亚硫酰氯处理，然后用氨水处理，得到羧酰胺(步骤f)。
可选地，由步骤c的产物产生的酰氯可以用N-氨基-2-吡咯烷甲醇O-CH2CO2Et衍生物来处理以产生酰肼酯(步骤g)。随后用水性碱水解该酯，得到羧酸(步骤h)。
方案2
Figure A200780016599D00411
方案2描述了如何于高温下在二氯乙烷中使用亚硫酰氯或草酰氯将方案1的羧酸转化至其酰氯，然后在三乙胺的存在下用4-氨基环己烷羧酸乙酯处理，得到酰胺酯(步骤a)。用氢氧化锂水解该酯，并且用稀盐酸溶液酸化，获得酰胺羧酸(步骤b)。当该酸在吡啶的存在下于THF中用Boc酐(Boc2O)进一步处理、随后在0摄氏度至室温下于THF中用氨水溶液处理时，将产生羧酰胺化合物(步骤c)。
可选地，由方案1的酸产生的酰氯可以用2-氨基-环戊基甲醇O-CH2CO2Et衍生物来处理以产生酰胺酯(步骤c)。随后用水性碱水解该酯，得到羧酸(步骤d)。
方案3
Figure A200780016599D00421
方案3描述了于室温至高温下在二氯乙烷中使用亚硫酰氯或草酰氯将方案1的羧酸转化至其酰氯，然后在三乙胺的存在下用胺(如丙氨酸乙酯，A＝甲基，n＝0)处理，得到酰胺酯(步骤a)。用氢氧化锂在水性THF溶液中水解该酯，并且用稀盐酸溶液酸化，获得酰胺羧酸(步骤b)。该酸在吡啶的存在下于THF中用Boc酐(Boc2O)进一步处理，随后在0摄氏度至室温下于THF中用氨水溶液处理，产生羧酰胺化合物(步骤c)。
方案4
Figure A200780016599D00431
方案4展示了4′-苄氧基苯丙酮在当量碱(如六甲基硅胺锂)的存在下用草酸乙基叔丁酯(ethyl-t-butyl oxalate)处理，并用盐酸溶液酸化后，得到二酮-酯(步骤a)。通过氢解除去苄基，并且在碱(例如碳酸钾)的存在下在溶剂(如DMF)中于高温下用溴乙酸乙酯处理所得的苯酚，产生酯(步骤b)。将该二酮-二酯与芳基肼在溶剂(如乙醇)中加热，产生吡唑酯和未环化的亚胺(步骤c)。这些材料可以因其溶解度差异或通过快速柱色谱法而分离。所述吡唑经过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，得到羧酸(步骤d)。随后使用亚硫酰氯将羧酸转化成酰氯，继而用N-氨基哌啶处理，得到酰肼酯(步骤e)。在水性THF溶液中用氢氧化锂水解酯，并且用稀盐酸溶液酸化，获得酰肼羧酸(步骤f)。将该酸与亚硫酰氯反应，再用氨水处理，得到羧酰胺化合物(步骤g)。
方案5
Figure A200780016599D00441
方案5显示了3′-硝基苯丙酮如何在碱(如六甲基硅胺锂)的存在下用草酸二乙酯处理，并用盐酸溶液酸化后，得到二酮-酯(步骤a)。将该酯与芳基肼在溶剂(如乙醇)中加热，产生吡唑酯和未环化的亚胺(步骤b)。这些材料可以因其溶解度差异而分离，或一起在乙醇的氢氧化物溶液加热使所述亚胺进一步转化至吡唑，并伴随使所述酯皂化成羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯将羧酸转化成酰氯，继而用N-氨基哌啶处理，得到酰肼(步骤d)。该硝基化合物可以使用连二亚硫酸钠在包含浓氢氧化铵溶液的水性二噁烷中还原至苯胺，得到苯胺(步骤e)。将该苯胺在碳酸钾的存在下与4-溴巴豆酸乙酯在丙酮中回流反应，得到酯(步骤f)。该酯在水性THF溶液中用氢氧化锂水解，并用稀盐酸溶液酸化，得到酰肼羧酸(步骤g)。
可选地，该苯胺可以在碱的存在下用乙基丙二酰氯处理，获得酯(步骤h)。然后该酯可在水性THF溶液中用氢氧化锂水解，在用稀盐酸溶液酸化后，获得酰肼羧酸(步骤i)。
方案6
Figure A200780016599D00451
方案6描述了如何使用亚硫酰氯将方案5的羧酸转化为其酰氯，继而用N-氨基哌啶处理，得到酰肼(步骤a)。该硝基化合物可以使用连二亚硫酸钠在包含浓氢氧化铵溶液的水性二噁烷中还原至苯胺，得到苯胺(步骤b)。将该苯胺在碱的存在下与甲磺酰氯反应，得到磺酰胺(步骤c)。
方案7
Figure A200780016599D00461
方案7描述了苯丙酮如何在碱(如六甲基硅胺锂)的存在下用草酸乙基叔丁酯缩合，并用盐酸溶液酸化后，得到二酮-酯(步骤a)。将该二酮-酯与芳基肼在溶剂(如乙醇)中加热，产生吡唑酯，所述吡唑酯可通过其溶解度差异或通过快速色谱法从未环化的亚胺中分离(步骤b)。所述吡唑经过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，得到羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯将羧酸转化成酰氯，继而用N-氨基哌啶处理，得到酰肼酯(步骤d)。在水性THF溶液中用氢氧化锂水解剩余的酯，并用稀盐酸溶液酸化，获得酰肼羧酸(步骤e)。然后该羧酸可用亚硫酰氯处理，再用氨水处理，产生羧酰胺化合物(步骤f)。
方案8
Figure A200780016599D00471
方案8展示了苯丙酮如何在碱(如六甲基硅胺锂)的存在下用草酸乙基叔丁酯反应，并用盐酸溶液酸化后，得到二酮-酯(步骤a)。将该二酮-酯与芳基肼在溶剂(如乙醇)中加热，产生吡唑酯，所述吡唑酯可通过其溶解度差异或通过快速色谱法从未环化的亚胺中分离(步骤b)。所述吡唑经过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，得到羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯将羧酸转化成酰氯，继而用N-氨基哌啶处理，得到酰肼酯(步骤d)。在水性THF溶液中用氢氧化锂水解剩余的酯，并用稀盐酸溶液酸化，获得酰肼羧酸(步骤e)。然后该羧酸可用亚硫酰氯处理，再用氨水处理，或在吡啶的存在下在THF中用Boc酐(Boc2O)处理，继而在0摄氏度至室温下在THF中用氨水溶液处理，产生苯甲酰胺(步骤f)。
方案9
方案9显示了苯丙酮如何在碱(如六甲基硅胺锂)的存在下用草酸乙基叔丁酯处理，并用盐酸溶液酸化后，得到二酮-酯(步骤a)。将该二酮-酯与芳氧基乙酸乙酯的肼在溶剂(如乙醇)中加热，产生吡唑酯，所述吡唑酯可通过其溶解度差异或通过快速色谱法从未环化的亚胺中分离(步骤b)。所述吡唑经过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，得到羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯将羧酸转化成酰氯，继而用N-氨基哌啶处理，得到酰肼酯(步骤d)。在水性THF溶液中用氢氧化锂水解剩余的酯，并用稀盐酸溶液酸化，获得酰肼羧酸(步骤e)。然后该羧酸可用亚硫酰氯处理，再用氨水处理，产生芳氧基乙酰胺(步骤f)。
方案10
Figure A200780016599D00491
方案10描述了苯丙酮如何在碱(如六甲基硅胺锂)的存在下用草酸二乙酯处理，并用盐酸溶液酸化后，得到二酮-酯(步骤a)。将该二酮-酯与芳基腈的肼在溶剂(如乙醇)中加热，产生吡唑酯，所述吡唑酯可通过其溶解度差异或通过快速色谱法从未环化的亚胺中分离(步骤b)。所述吡唑经过在水性THF溶液中用氢氧化锂处理，并用稀盐酸溶液酸化，得到羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯将羧酸转化成酰氯，继而用N-氨基哌啶处理，得到酰肼酯(步骤d)。将芳基腈与叠氮化钠和氯化锌或溴化锌在水中的混合物加热且剧烈搅拌，用稀盐酸溶液酸化后，产生芳基四唑。可选地，该腈可在约-15至0摄氏度下于氯仿和甲醇的溶液中用HCl气体处理，以形成亚氨酸酯，随后所述亚氨酸酯可以通过在甲醇中用碳酸铵处理，直接转化成甲脒(carboxamidine)。
方案11
Figure A200780016599D00501
方案11描述了苯甲酰乙酸乙酯如何在碱(如六甲基硅胺锂)的存在下用草酸乙基叔丁酯反应，并用盐酸溶液酸化后，得到二酮-二酯(步骤a)。将该二酮-二酯与芳基肼在溶剂(如乙醇)中加热，产生吡唑酯，所述吡唑酯可通过其溶解度差异或通过快速色谱法从未环化的亚胺中分离(步骤b)。所述吡唑经过二氯甲烷中用三氟乙酸处理，得到羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯将羧酸转化成酰氯，继而用N-氨基哌啶处理，得到酰肼酯(步骤d)。在水性THF溶液 中用氢氧化锂水解剩余的酯，并用稀盐酸溶液酸化，获得酰肼羧酸(步骤e)。然后该羧酸可用亚硫酰氯处理，再用氨水处理，或在吡啶的存在下在THF中用Boc酐(Boc2O)处理，继而在0摄氏度至室温下在THF中用氨水溶液处理，产生羧酰胺酰肼(步骤f)。
本发明的化合物的一个立体异构体可以是比其对应物更有效的大麻素受体拮抗剂。因此，立体异构体包括在本发明中。如需要，外消旋材料的分离可以使用手性柱通过HPLC或使用如在Wilen，S.H.Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions(拆分剂表和光学拆分)1972，308所述的拆分剂进行拆分或使用对映体纯的酸和碱来实现。本发明的手性化合物也可以使用手性催化剂或手性配体(例如Jacobsen，E.Acc.Chem.Res.2000，33，421-431)或使用其他不对称合成领域技术人员已知的对映和非对映选择性反应和试剂来直接合成。
本发明的其他特征在下文描述示例性的实施方案的过程中变得明显，所述示例性的实施方案用于说明本发明，并不是用来限制本发明。
实施例
下面表A-E描述了本发明所选的已经合成和测试的例子。这些化合物的活性如下：
+＝≤10μM的IC50；
++＝≤1μM的IC50；且
+++＝≤100nM的IC50。
化合物根据每个例子提供的方案编号的方法来制备。
表A
Figure A200780016599D00521
 
编号 R’ CB1受体活性 NMR(ppm)CDCl3或如所示的             合成路线
A-1 CH2CO2Et + 酯-CH31.26(3H，t)环-CH32.35(3H，s)酯-CH2/NH-CH24.20-4.27(4H，m)芳香H’s 7.05-7.43(7H)                       方案3
A-2 CH(CH2C6H5)CO2Et ++ 酯-CH31.22(3H，t)环-CH32.35(3H，s)Ph-CH23.20(2H，d)酯-CH24.15(2H，q)NH-CH 5.02(1H，m)芳香H’s 7.04-7.45(12H)                      方案3
A-3 CH2CH2CO2Et + 酯-CH31.25(3H，t)环-CH32.37(3H，s)CO-CH22.65(2H，t)NH-CH23.70(2H，m)酯-CH24.15(2H，q)NH-CH 5.02(1H，m)芳香H’s 7.04-7.42(7H)                      方案3
A-4 CH(CH2C6H5)CO2H + DMSO(d6)环-CH3 2.25(3H，s)Ph-CH2 3.16(2H，m)NH-CH 4.21(1H，m)芳香H’s 7.09-7.67(12H)                      方案3
A-5 CH2CH2CH2CO2Et + 酯-CH3 1.26(3H，t)-CHCH3-1.33(3H，d)环-CH3 2.36(3H，s)CO-CH2 2.62(2H，m)酯-CH2 4.14(2H，q)NH-CH 4.56(1H，m)芳香H’s7.05-7.45(7H)                       方案3
A-6       CH(CH3)CH2CO2Et       ++             酯-CH3 1.26(3H，t)        方案3     
 
CHCH3 1.33(3H，d)环-CH3 2.37(3H，s)CO-CH2 2.41(2H，t)NH-CH2 2.62(2H，dds)酯-CH2 4.14(2H，q)CHCH3 4.56(3H，m)芳香H’s 7.05-7.45(7H)                        
A-7 CH(CH3)CO2Et ++ 酯-CH3 1.28(3H，t)CHCH3 1.51(3H，d)环-CH3 2.36(3H，s)CO-CH2 2.41(2H，t)酯-CH2 4.23(2H，q)NH-CH 4.76(1H，m)芳香H’s7.05-7.42(7H)                         方案3
A-8 CH(CH2CH(CH3)2)CO2Et +++ CH(CH3)2 0.95(6H，t)酯-CH3 1.27(3H，t)CHCH2 1.60-1.77(3H，m)环-CH3 2.36(3H，s)酯-CH2 4.21(2H，q)NH-CH 4.81(1H，m)芳香H’s 7.04-7.42(7H)                         方案3
A-9 CH(CH2CH(CH3)2)CO2H ++ CD3ODCH(CH3)2 0.99(6H，d)CHCH2 1.73-1.80(3H，m)环-CH3 2.31(3H，s)酯-CH2 4.21(2H，q)NH-CH 4.67(1H，m)芳香H’s7.19-7.57(7H)                          方案3
A-10 CH(CH(CH3)CH2CH3)-CO2Et +++ 2(CH3)0.95(6H，m)酯-CH3 1.26(3H，t)CH2-CH3 1.26(2H，m)CH-CH 1.52(1H，m)CHCH2 1.60-1.77(3H，m)环-CH3 2.36(3H，s)酯-CH2 4.22(2H，q)NH-CH 4.75，4.8(1H，dd)芳香H’s 7.04-7.42(7H)                        方案3
A-11 CH(C(CH3)3)CO2Et +++ (CH3)3 1.06(9H，s)酯-CH3 1.28(3H，t)环-CH3 2.35(3H，s)酯-CH2 4.21(2H，m)NH-CH 4.63(1H，d)芳香H’s7.04-7.42(7H)                         方案3
A-12 CH(C(CH3)3)CO2H +++ CD3OD(CH3)3 1.07(9H，s)环-CH3 2.31(3H，s)NH-CH 4.47(1H，s)芳香H’s7.20-7.59(7H)                         方案3
表B
Figure A200780016599D00541
 
编号 R’ CB1受体活性 NMR(ppm)如所示的溶剂               合成路线
B-1 CH2CH2CONH2 + CD3OD环-CH3 2.31(3H，s)CO-CH2 2.54(2H，t)NH-CH2 3.63(2H，t)芳香H’s7.18-7.63(7H)                      方案3
B-2 CH(CH3)CH2CONH2 + CD3ODCH3 1.30(3H，d)环-CH3 2.30(3H，s)CO-CH2 2.50(2H，dds)NH-CH 4.48(1H，m)芳香H’s7.18-7.56(7H)                       方案3
B-3 CH(CH2CH(CH3)2)CONH2 ++ CD3ODCH30.90(6H，d)CH2CH 1.71(3H，m)环-CH3 2.31(3H，s)NH-CH 4.65(1H，m)芳香H’s7.19-7.57(7H)                       方案3
B-4 CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2 +++ CD3ODCH30.90-1.10(6H，m)CH2CH 1.20-1.35(2H，m)CH2CH 1.45-1.60(1H，m)环-CH3 2.36(3H，s)NH-CH 4.50，4.64(dt)芳香H’s7.05-7.45(7H)                      方案3
 
B-5 CH(CH2C6H5)CONH2 +++ CD3OD环-CH3 2.29(3H，s)PhCH2 3.05，3.25(2H，dm)NH-CH 4.83(1H，m)芳香H’s7.16-7.60(12H)                       方案3
B-6 CH2C6H5CONH2(3) ++ DMSO(d6)环-CH3 2.25(3H，s)PhCH2 4.46(2H，d)芳香H’s7.23-7.87(11H)                        方案3
B-7 CH2C6H5CONH2(4) ++ CD3OD环-CH3 2.32(3H，s)PhCH2 4.61(2H，s)芳香H’s7.19-7.87(11H)                        方案3
B-8 CH2C6H5C(NH)NH2(3) ++ CD3OD环-CH3 2.36(3H，s)PhCH2 4.61(2H，s)芳香H’s7.17-7.90(11H)                       方案3
B-9 CH2C6H5C(NH)NH2(4) + CD3OD环-CH3 2.31(3H，s)PhCH2 4.66(2H，s)芳香H’s7.19-7.82(11H)                       方案3
B-10 CH(C(CH3)3)CONH2 +++ CDCl3(CH3)3 1.11(9H，s)环-CH3 2.34(3H，s)PhCH2 4.52(2H，d)芳香H’s7.04-7.62(11H)                        方案3
表C
Figure A200780016599D00551
 
编号 Z Y CB1受体活性 NMR(ppm)CDCl3除非另有说明                合成路线
C-1 3-CO2Et Cl ++ 酯-CH3 1.25(3H，t)环-H 1.41(1H，m)环-H 1.81(2H，m)                方案1
环-H 2.00(1H，brd d)环-CH3 2.35(3H，s)环-H 2.58(1H，m)环-H 2.70.(1H，t)环-H 2.83(1H，m)环-H 3.24(1H，brd d)环-H 3.49(1H，brd d酯-CH2 4.13(2H，q)芳香H’s 7.04-7.80(7H)          
C-2 4-CO2Et Cl ++ 酯-CH3 1.26(3H，t)环-H 2.00(4H，m)环-H 2.33(1H，m)环-CH3 2.36(3H，s)环-H 2.72.(2H，m)环-H 3.20(2H，m)酯-CH2 4.14(2H，q)芳香H’s7.04-7.80(7H)           方案1
C-3 3-CONH2 Cl +++ CD3OD环-H 1.26(1H，m)环-H 1.80(3H，m)环-CH3 2.35(3H，s)环-H 2.68(1H，m)环-H 2.80.(1H，m)环-H 2.92(1H，m)环-H 2.98(1H，m)环-H 3.07(1H，brd d芳香H’s7.20-7.60(7H)           方案1
C-4 4-CO2Et OCH3 酯-CH3 1.26(3H，t)环-H 2.00(4H，m)环-H 2.33(1H，m)环-CH3 2.36(3H，s)环-H 2.72.(2H，m)环-H 3.20(2H，m)OCH33.79(3H，s)酯-CH2 4.14(2H，q)芳香H’s 6.80-7.50(7H)           方案1
表D
Figure A200780016599D00561
 
编号 Q” n CB1受体活性 NMR(ppm)CDCl3                        合成路线
D-1 OEt 2 ++ 酯-CH3 1.27(3H，t)环-H 1.60(6H，brd m)环-H 1.94.(2H，m)环-H 2.17(2H，m)环-CH3 2.34(3H，s)酯-CH2 4.23(2H，q)芳香H’s 7.03-7.45(7H)      方案2
表E
Figure A200780016599D00571
 
编号       Z            CB1受体活性   NMR(ppm)                  合成路线  
E-1 4-CO2Et + CDCl3酯-CH3 1.25(3H，t)环-H 1.70(4H，brd m)环-H 1.80(2H，m)环-H 1.97(2H，m)环-CH3 2.37(3H，s)环-H 2.50(1H，m)环-H 4.13(1H，m)酯-CH2 4.13(2H，q)芳香H’s6.93-7.42(7H)       方案2
E-2 4-CONH2 + CD3OD环-H 1..75(4H，brd m)环-H 1.86.(4H，brd m)环-CH3 2.31(3H，s)环-H 2.39(1H，m)环-H 4.15(1H，m)芳香H’s 7.17-7.60(7H)        方案2
表1a-6b显示本发明的化合物的代表性例子。表中的每个例子代表本发明的单独物质。
表1a
Figure A200780016599D00581
 
例子#   Y            Z(环上的位置)   Q     n    
1        Cl           2-CO2Et         N      1    
2        Cl           2-CO2H           N      1    
3        Cl           2-CH2CO2Et       N      1    
4        Cl           2-CH2CO2H       N      1    
5        CH3          2-CO2Et         N      1    
6        CH3          2-CO2H          N      1    
7        CH3          2-CH2CO2Et      N      1    
8        CH3          2-CH2CO2H        N      1    
9        OCH3         2-CO2Et         N     1    
10       OCH3         2-CO2H          N     1    
11     OCH3        2-CH2CO2Et      N      1    
12       OCH3         2-CH2CO2H       N      1    
13       CH(CH3)2   2-CO2Et         N      1    
14       CH(CH3)2    2-CO2H           N      1    
15       CH(CH3)2    2-CH2CO2Et      N      1    
16       CH(CH3)2    2-CH2CO2H       N      1    
17       Cl           2-CO2Et          N      2    
18       Cl           2-CO2H          N      2    
19       Cl           2-CH2CO2Et      N      2    
20       Cl           2-CH2CO2H       N      2    
21       CH3          2-CO2Et         N      2    
22       CH3          2-CO2H          N      2    
23       CH3          2-CH2CO2Et      N      2    
24       CH3          2-CH2CO2H       N      2    
25       OCH3         2-CO2Et         N      2    
26       OCH3         2-CO2H          N      2    
27       OCH3         2-CH2CO2Et      N      2    
28       OCH3         2-CH2CO2H       N      2    
29       CH(CH3)2    2-CO2Et         N      2    
30       CH(CH3)2    2-CO2H          N      2    
31       CH(CH3)2    2-CH2CO2Et       N      2    
32       CH(CH3)2    2-CH2CO2H       N      2    
 
33       Cl           3-CO2Et       N        1    
34       Cl           3-CO2H         N        1    
35       Cl           3-CH2CO2Et   N        1    
36       Cl           3-CH2CO2H     N        1    
37       CH3          3-CO2Et       N        1    
38       CH3         3-CO2H        N       1    
39       CH3          3-CH2CO2Et   N        1    
40       CH3         3-CH2CO2H     N        1    
41       OCH3         3-CO2Et       N        1    
42       OCH3         3-CO2H        N        1    
43       OCH3         3-CH2CO2Et   N        1    
44       OCH3         3-CH2CO2H     N        1    
45       CH(CH3)2    3-CO2Et       N        1    
46       CH(CH3)2    3-CO2H        N        1    
47       CH(CH3)2    3-CH2CO2Et   N        1    
48       CH(CH3)2    3-CH2CO2H     N        1    
49       Cl           3-CO2Et       N        2    
50       Cl           3-CO2H        N        2    
51       Cl           3-CH2CO2Et   N        2    
52       Cl           3-CH2CO2H     N        2    
53       CH3          3-CO2Et       N        2    
54       CH3          3-CO2H         N        2    
55       CH3          3-CH2CO2Et   N        2    
56       CH3          3-CH2CO2H     N        2    
57       OCH3         3-CO2Et       N        2    
58       OCH3         3-CO2H        N        2    
59       OCH3         3-CH2CO2Et   N        2    
60       OCH3         3-CH2CO2H     N        2    
61       CH(CH3)2    3-CO2Et       N        2    
62       CH(CH3)2    3-CO2H        N        2    
63       CH(CH3)2    3-CH2CO2Et   N        2    
64       CH(CH3)2    3-CH2CO2H     N        2    
65       Cl           4-CO2Et       N        2    
66       Cl           4-CO2H        N        2    
67       Cl           4-CH2CO2Et   N        2    
68       Cl           4-CH2CO2H     N        2    
69       CH3          4-CO2Et       N        2    
70       CH3          4-CO2H       N        2    
71       CH3          4-CH2CO2Et   N        2    
72       CH3          4-CH2CO2H     N        2    
73       OCH3         4-CO2Et       N        2    
74       OCH3         4-CO2H        N        2    
75       OCH3         4-CH2CO2Et   N        2    
76       OCH3         4-CH2CO2H      N        2    
77       CH(CH3)2   4-CO2Et        N        2    
78       CH(CH3)2    4-CO2H        N        2    
 
79         CH(CH3)2    4-CH2CO2Et      N      2    
80         CH(CH3)2    4-CH2CO2H        N      2    
81         Cl           1-CO2Et         C     1    
82         Cl           1-CO2H          C     1    
83         Cl           1-CH2CO2Et      C      1    
84         Cl           1-CH2CO2H       C      1    
85         CH3          1-CO2Et         C     1    
86         CH3          1-CO2H           C     1    
87         CH3          1-CH2CO2Et       C     1    
88         CH3         1-CH2CO2H       C     1    
89         OCH3         1-CO2Et         C     1    
90         OCH3         1-CO2H          C     1    
91         OCH3         1-CH2CO2Et     C      1    
92         OCH3         1-CH2CO2H       C      1    
93         CH(CH3)2     1-CO2Et         C     1    
94         CH(CH3)2    1-CO2H          C     1    
95         CH(CH3)2   1-CH2CO2Et      C      1    
96         CH(CH3)2    1-CH2CO2H       C      1    
97         Cl           1-CO2Et         C     2    
98         Cl           1-CO2H          C     2    
99         Cl           1-CH2CO2Et      C      2    
100        Cl           1-CH2CO2H       C      2    
101        CH3          1-CO2Et         C     2    
102        CH3          1-CO2H          C     2    
103        CH3          1-CH2CO2Et      C      2    
104        CH3          2-CH2CO2H       C      2    
105        OCH3         2-CO2Et         C     2    
105        OCH3         1-CO2H           C     2    
107        OCH3         1-CH2CO2Et      C      2    
108        OCH3         1-CH2CO2H       C      2    
109        CH(CH3)2    1-CO2Et         C     2    
110       CH(CH3)2    1-CO2H          C     2    
111       CH(CH3)2    1-CH2CO2Et      C      2    
112        CH(CH3)2    1-CH2CO2H       C      2    
113        Cl           2-CO2Et         CH     1    
114       Cl           2-CO2H          CH     1    
115        Cl           2-CH2CO2Et      CH     1    
116     Cl           2-CH2CO2H       CH     1    
117        CH3          2-CO2Et          CH     1    
118     CH3          2-CO2H           CH     1    
119         CH3          2-CH2CO2Et       CH     1    
120        CH3          2-CH2CO2H       CH     1    
121        OCH3         2-CO2Et         CH     1    
122        OCH3         2-CO2H           CH     1    
123        OCH3         2-CH2CO2Et       CH     1    
124        OCH3         2-CH2CO2H       CH     1    
 
125        CH(CH3)2   2-CO2Et       CH     1    
126       CH(CH3)2 2-CO2H        CH     1    
127        CH(CH3)2 2-CH2CO2Et   CH     1    
128        CH(CH3)2 2-CH2CO2H     CH     1    
129        Cl         2-CO2Et       CH     2    
130        Cl         2-CO2H        CH     2    
131       Cl         2-CH2CO2Et   CH     2    
132        Cl         2-CH2CO2H   CH     2    
133        CH3        2-CO2Et       CH     2    
134        CH3        2-CO2H        CH     2    
135        CH3       2-CH2CO2Et   CH     2    
136        CH3        2-CH2CO2H     CH     2    
137        OCH3       2-CO2Et       CH     2    
138        OCH3       2-CO2H        CH     2    
139        OCH3       2-CH2CO2Et   CH     2    
140        OCH3       2-CH2CO2H     CH     2    
141        CH(CH3)2 2-CO2Et       CH     2    
142        CH(CH3)2 2-CO2H         CH     2    
143        CH(CH3)2 2-CH2CO2Et     CH     2    
144        CH(CH3)2 2-CH2CO2H     CH     2    
表1b
Figure A200780016599D00611
 
例子#   Y          Z(环上的位置)            Q   n  
1        Cl         2-CH2OCH2CO2Et          N   1  
2        Cl         2-CH2OCH2CO2H           N   1  
3        Cl         2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2    N   1  
4        Cl         2-CH2O(CH2)3PO(OH)2     N   1  
5        CH3        2-CH2OCH2CO2Et          N   1  
6        CH3        2-CH2OCH2CO2H           N   1  
7        CH3        2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   N   1  
8        CH3        2-CH2O(CH2)3PO(OH)2     N   1  
9        OCH3       2-CH2OCH2CO2Et          N   1  
10       OCH3       2-CH2OCH2CO2H           N   1  
11       OCH3       2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   N   1  
12       OCH3       2-CH2O(CH2)3PO(OH)2    N   1  
 
13       CH(CH3)2       2-CH2OCH2CO2Et            N   1  
14       CH(CH3)2       2-CH2OCH2CO2H             N   1  
15       CH(CH3)2     2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2      N   1  
16       CH(CH3)2       2-CH2O(CH2)3PO(OH)2       N   1  
17       Cl             2-CH2OCH2CO2Et            N   2  
18       Cl             2-CH2OCH2CO2H             N   2  
19       Cl             2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     N   2  
20       Cl             2-CH2O(CH2)3PO(OH)2        N   2  
21       CH3            2-CH2OCH2CO2Et            N   2  
22       CH3            2-CH2OCH2CO2H             N   2  
23       CH3            2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     N   2  
24       CH3            2-CH2O(CH2)3PO(OH)2      N   2  
25       OCH3           2-CH2OCH2CO2Et            N   2  
26       OCH3           2-CH2OCH2CO2H             N   2  
27       OCH3           2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     N   2  
28       OCH3           2-CH2O(CH2)3PO(OH)2      N   2  
29       CH(CH3)2       2-CH2OCH2CO2Et            N   2  
30       CH(CH3)2       2-CH2OCH2CO2H             N   2  
31       CH(CH3)2       2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     N   2  
32       CH(CH3)2     2-CH2O(CH2)3PO(OH)2     N   2  
33       Cl             3-CH2OCH2CO2Et            N   1  
34       Cl             3-CH2OCH2CO2H             N   1  
35       Cl             3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     N   1  
36       Cl             3-CH2O(CH2)3PO(OH)2       N   1  
37       CH3            3-CH2OCH2CO2Et            N   1  
38       CH3            3-CH2OCH2CO2H             N   1  
39       CH3            3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     N   1  
40       CH3            3-CH2O(CH2)3PO(OH)2      N   1  
41       OCH3           3-CH2OCH2CO2Et             N   1  
42       OCH3           3-CH2OCH2CO2H             N   1  
43       OCH3           3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     N   1  
44       OCH3           3-CH2O(CH2)3PO(OH)2      N   1  
45       CH(CH3)2       3-CH2OCH2CO2Et            N   1  
46       CH(CH3)2       3-CH2OCH2CO2H             N   1  
47       CH(CH3)2       3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2      N   1  
48       CH(CH3)2       3-CH2O(CH2)3PO(OH)2       N   1  
49       Cl             3-CH2OCH2CO2Et            N   2  
50       Cl             3-CH2OCH2CO2H             N   2  
51       Cl             3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     N   2  
52       Cl             3-CH2O(CH2)3PO(OH)2      N   2  
53       CH3            3-CH2OCH2CO2Et            N   2  
54       CH3            3-CH2OCH2CO2H             N   2  
55       CH3            3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   N   2  
56       CH3            3-CH2O(CH2)3PO(OH)2      N   2  
57       OCH3           3-CH2OCH2CO2Et            N   2  
58       OCH3          3-CH2OCH2CO2H             N   2  
 
59       OCH3         3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   N      2     
60       OCH3         3-CH2O(CH2)3PO(OH)2     N      2     
61       CH(CH3)2     3-CH2OCH2CO2Et          N      2     
62       CH(CH3)2     3-CH2OCH2CO2H           N      2     
63       CH(CH3)2     3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2    N      2     
64       CH(CH3)2     3-CH2O(CH2)3PO(OH)2     N      2     
65       Cl           4-CH2OCH2CO2Et          N      2     
66       Cl           4-CH2OCH2CO2H           N      2     
67       Cl           4-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   N      2     
68       Cl           4-CH2O(CH2)3PO(OH)2     N      2     
69       CH3          4-CH2OCH2CO2Et          N      2     
70       CH3          4-CH2OCH2CO2H           N      2     
71       CH3          4-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   N      2     
72       CH3          4-CH2O(CH2)3PO(OH)2     N      2     
73       OCH3         4-CH2OCH2CO2Et          N      2     
74       OCH3         4-CH2OCH2CO2H           N      2     
75       OCH3         4-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   N      2     
76       OCH3         4-CH2O(CH2)3PO(OH)2     N      2     
77       CH(CH3)2     4-CH2OCH2CO2Et          N      2     
78       CH(CH3)2     4-CH2OCH2CO2H           N      2     
79       CH(CH3)2     4-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   N      2     
80       CH(CH3)2     4-CH2O(CH2)3PO(OH)2     N     2     
81       Cl           2-CH2OCH2CO2Et          CH     1    
82       Cl           2-CH2OCH2CO2H           CH     1    
83       Cl           2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   CH    1    
84       Cl           2-CH2O(CH2)3PO(OH)2    CH    1    
85       CH3          2-CH2OCH2CO2Et          CH     1    
86       CH3          2-CH2OCH2CO2H           CH     1    
87       CH3          2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   CH    1    
88       CH3          2-CH2O(CH2)3PO(OH)2     CH     1    
89       OCH3         2-CH2OCH2CO2Et          CH     1    
90       OCH3        2-CH2OCH2CO2H           CH     1    
91       OCH3         2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   CH    1    
92       OCH3         2-CH2O(CH2)3PO(OH)2     CH     1    
93       CH(CH3)2   2-CH2OCH2CO2Et          CH     1    
94       CH(CH3)2     2-CH2OCH2CO2H           CH     1    
95       CH(CH3)2     2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2    CH    1     
96       CH(CH3)2     2-CH2O(CH2)3PO(OH)2     CH     1    
97       Cl           2-CH2OCH2CO2Et           CH     2    
98       Cl           2-CH2OCH2CO2H           CH     2    
99       Cl           2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   CH    2    
100     Cl           2-CH2O(CH2)3PO(OH)2     CH     2    
101     CH3          2-CH2OCH2CO2Et          CH     2    
102     CH3          2-CH2OCH2CO2H            CH     2    
103     CH3          2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   CH    2    
104     CH3          2-CH2O(CH2)3PO(OH)2     CH    2    
 
105        OCH3         2-CH2OCH2CO2Et            CH     2    
105        OCH3         2-CH2OCH2CO2H             CH     2    
107        OCH3         2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2      CH    2    
108        OCH3         2-CH2O(CH2)3PO(OH)2      CH    2    
109        CH(CH3)2     2-CH2OCH2CO2Et            CH     2    
110        CH(CH3)2     2-CH2OCH2CO2H             CH     2    
111       CH(CH3)2     2-CH2O(CH2)3PO(OEt)2   CH    2    
112        CH(CH3)2      2-CH2O(CH2)3PO(OH)2        CH    2    
113        Cl           1-CH2OCH2CO2Et            C      1     
114       Cl           1CH2OCH2CO2H              C      1     
115        Cl           1-CH2O(CH2)3PO(OEt)2      C      1     
116        Cl           1-CH2O(CH2)3PO(OH)2       C      1     
117        CH3          1-CH2OCH2CO2Et            C      1    
118        CH3          1-CH2OCH2CO2H             C      1     
119        CH3          1-CH2O(CH2)3PO(OEt)2      C      1     
120        CH3          1-CH2O(CH2)3PO(OH)2       C      1     
121        OCH3         1-CH2OCH2CO2Et            C      1     
122        OCH3         1-CH2OCH2CO2H              C      1     
123        OCH3         1-CH2O(CH2)3PO(OEt)2      C      1     
124        OCH3         1-CH2O(CH2)3PO(OH)2     C      1     
125        CH(CH3)2     1-CH2OCH2CO2Et            C      1     
126        CH(CH3)2     1-CH2OCH2CO2H              C      1    
127        CH(CH3)2     1-CH2O(CH2)3PO(OEt)2       C      1     
128        CH(CH3)2      1-CH2O(CH2)3PO(OH)2       C      1     
129        Cl           3-CH2OCH2CO2Et            CH     2    
130        Cl           3-CH2OCH2CO2H             CH     2    
131        Cl           3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2      CH    2    
132        Cl           3-CH2O(CH2)3PO(OH)2       CH     2    
133        CH3          3-CH2OCH2CO2Et             CH     2    
134        CH3          3-CH2OCH2CO2H             CH     2    
135        CH3          3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     CH    2    
136        CH3          3-CH2O(CH2)3PO(OH)2      CH    2    
137        OCH3         3-CH2OCH2CO2Et             CH     2    
138        OCH3         3-CH2OCH2CO2H              CH     2    
139        OCH3         3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2      CH    2    
140        OCH3         3-CH2O(CH2)3PO(OH)2       CH     2    
141        CH(CH3)2      3-CH2OCH2CO2Et            CH     2    
142        CH(CH3)2     3-CH2OCH2CO2H             CH     2    
143        CH(CH3)2     3-CH2O(CH2)3PO(OEt)2     CH    2    
144        CH(CH3)2     3-CH2O(CH2)3PO(OH)2        CH     2    
表1c
Figure A200780016599D00651
 
例子#   Y            Z(环上的位置)            Q     n    
1        Cl           2-CONH2                  N     1    
2        Cl           2-CH2OCH2CONH2          N     1    
3        Cl           2-CH2CONH2              N      1    
4        Cl           2-CH2OCH2CH＝CHCONH2      N      1    
5        CH3          2-CONH2                 N      1    
6        CH3          2-CH2OCH2CONH2          N      1    
7        CH3          2-CH2CONH2              N      1    
8        CH3         2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      1    
9        OCH3         2-CONH2                 N      1    
10       OCH3         2-CH2OCH2CONH2          N      1    
11       OCH3         2-CH2CONH2              N      1    
12       OCH3         2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      1    
13       CH(CH3)2     2-CONH2                  N      1    
14       CH(CH3)2     2-CH2OCH2CONH2          N      1    
15       CH(CH3)2   2-CH2CONH2               N      1    
16       CH(CH3)2     2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      1    
17       Cl           2-CONH2                 N      2    
18       Cl           2-CH2OCH2CONH2          N      2    
19       Cl           2-CH2CONH2              N      2    
20       Cl           2-CH2OCH2CH＝CHCONH2   N      2    
21       CH3          2-CONH2                N     2    
22       CH3          2-CH2OCH2CONH2          N      2    
23       CH3          2-CH2CONH2              N      2    
24       CH3          2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      2    
25       OCH3         2-CONH2                 N      2    
26       OCH3         2-CH2OCH2CONH2          N      2    
27       OCH3         2-CH2CONH2              N      2    
28       OCH3         2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      2    
29       CH(CH3)2      2-CONH2                N      2    
30       CH(CH3)2     2-CH2OCH2CONH2           N     2    
31       CH(CH3)2   2-CH2CONH2              N      2    
32       CH(CH3)2   2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      2    
33       Cl           3-CONH2                N      1    
 
34       Cl           3-CH2OCH2CONH2          N     1    
35       Cl           3-CH2CONH2              N     1    
36       Cl           3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      1    
37       CH3          3-CONH2                  N      1    
38       CH3          3-CH2OCH2CONH2          N      1    
39       CH3          3-CH2CONH2              N     1    
40       CH3          3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      1    
41       OCH3         3-CONH2                  N      1    
42       OCH3         3-CH2OCH2CONH2           N      1    
43       OCH3        3-CH2CONH2              N      1    
44       OCH3         3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      1    
45       CH(CH3)2     3-CONH2                N     1    
4        CH(CH3)2     3-CH2OCH2CONH2          N      1    
47       CH(CH3)2      3-CH2CONH2              N      1    
48       CH(CH3)2      3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      1    
49       Cl           3-CONH2                N      2    
50       Cl           3-CH2OCH2CONH2          N     2    
51       Cl           3-CH2CONH2               N      2    
52       Cl           3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      2    
53       CH3          3-CONH2                 N      2    
54       CH3          3-CH2OCH2CONH2          N     2    
55       CH3          3-CH2CONH2              N     2    
56       CH3          3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      2    
57       OCH3         3-CONH2                 N      2    
58       OCH3         3-CH2OCH2CONH2          N      2    
59       OCH3        3-CH2CONH2              N      2    
60       OCH3         3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      2    
61       CH(CH3)2      3-CONH2                N      2    
62       CH(CH3)2     3-CH2OCH2CONH2          N      2    
63       CH(CH3)2   3-CH2CONH2              N      2    
64       CH(CH3)2     3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      2    
65       Cl           4-CONH2                N      2    
66       Cl           4-CH2OCH2CONH2         N      2    
67       Cl           4-CH2CONH2              N      2    
68       Cl           4-CH2OCH2CH＝CHCONH2     N      2    
69       CH3          4-CONH2                 N      2    
70       CH3          4-CH2OCH2CONH2          N      2    
71       CH3          4-CH2CONH2              N      2    
72       CH3          4-CH2OCH2CH＝CHCONH2      N      2    
73       OCH3         4-CONH2                  N      2    
74       OCH3         4-CH2OCH2CONH2           N      2    
75       OCH3         4-CH2CONH2              N      2    
76       OCH3         4-CH2OCH2CH＝CHCONH2   N      2    
77       CH(CH3)2     4-CONH2                 N     2    
78       CH(CH3)2     4-CH2OCH2CONH2          N      2    
79       CH(CH3)2     4-CH2CONH2              N      2    
 
80         CH(CH3)2     4-CH2OCH2CH＝CHCONH2       N      2    
81         Cl           1-CONH2                    C     1    
82         Cl           1-CH2OCH2CONH2            C     1    
83         Cl           1-CH2CONH2                C     1    
84         CH3         1-CONH2                   C     1    
85         CH3          1-CH2OCH2CONH2            C     1    
86         CH3          1-CH2CONH2                C     1    
87         OCH3         1-CONH2                    C     1    
88         OCH3         1-CH2OCH2CONH2             C     1    
89         OCH3         1-CH2CONH2                C     1    
90         CH(CH3)2     1-CONH2                   C     1    
91         CH(CH3)2     1-CH2OCH2CONH2            C     1    
92         CH(CH3)2     1-CH2CONH2                 C     1    
93         Cl           1-CONH2                   C     2    
94         Cl           1-CH2OCH2CONH2            C     2    
95         Cl           1-CH2CONH2                C     2    
96         CH3          1-CONH2                  C     2    
97         CH3          1-CH2OCH2CONH2            C     2    
98         CH3          1-CH2CONH2                C     2    
99         OCH3         1-CONH2                   C     2    
100        OCH3         1-CH2OCH2CONH2           C     2    
101        OCH3         1-CH2CONH2                C     2    
102        CH(CH3)2     1-CONH2                    C     2    
103        CH(CH3)2   1-CH2OCH2CONH2             C     2    
104        CH(CH3)2      1-CH2CONH2                C     2    
105        Cl           2-CONH2                   CH     1    
105        Cl           2-CH2OCH2CONH2            CH     1    
107        Cl           2-CH2CONH2                CH     1    
108        Cl           2-CH2OCH2CH＝CHCONH2       CH     1    
109        CH3          2-CONH2                   CH     1    
110        CH3          2-CH2OCH2CONH2           CH     1    
111       CH3          2-CH2CONH2                CH     1    
112       CH3          2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     CH   1    
113        OCH3        2-CONH2                   CH     1    
114       OCH3        2-CH2OCH2CONH2            CH     1    
115        OCH3         2-CH2CONH2                CH     1    
116        OCH3         2-CH2OCH2CH＝CHCONH2       CH     1    
117       CH(CH3)2   2-CONH2                   CH     1    
118       CH(CH3)2     2-CH2OCH2CONH2            CH   1    
119        CH(CH3)2     2-CH2CONH2                CH     1    
120        CH(CH3)2     2-CH2OCH2CH＝CHCONH2       CH     1    
121        Cl           2-CONH2                  CH     2    
122        Cl           2-CH2OCH2CONH2            CH     2    
123        Cl           2-CH2CONH2                 CH     2    
124        Cl           2-CH2OCH2CH＝CHCONH2        CH     2    
125        CH3          2-CONH2                   CH     2    
 
126        CH3          2-CH2OCH2CONH2         CH       2    
127        CH3          2-CH2CONH2              CH       2    
128        CH3          2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     CH       2    
129        OCH3         2-CONH2                  CH       2    
130        OCH3        2-CH2OCH2CONH2          CH       2    
131       OCH3        2-CH2CONH2              CH       2    
132        OCH3         2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     CH       2    
133        CH(CH3)2   2-CONH2                  CH       2    
134        CH(CH3)2     2-CH2OCH2CONH2          CH       2    
135        CH(CH3)2     2-CH2CONH2              CH       2    
136        CH(CH3)2     2-CH2OCH2CH＝CHCONH2     CH       2    
137        Cl           3-CONH2                 CH       1    
138        Cl           3-CH2OCH2CONH2         CH       1    
139        Cl           3-CH2CONH2              CH       1    
140        Cl           3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     CH       1    
141        CH3          3-CONH2                CH       1    
142        CH3          3-CH2OCH2CONH2          CH      1    
143        CH3          3-CH2CONH2             CH       1    
144        CH3          3-CH2OCH2CH＝CHCONH2      CH       1    
145        OCH3         3-CONH2                 CH       1    
146        OCH3         3-CH2OCH2CONH2          CH       1    
147        OCH3        3-CH2CONH2              CH       1    
148        OCH3         3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     CH       1    
149        CH(CH3)2      3-CONH2                 CH       1    
150        CH(CH3)2      3-CH2OCH2CONH2          CH       1    
151        CH(CH3)2      3-CH2CONH2              CH       1    
153        CH(CH3)2     3-CH2OCH2CH＝CHCONH2     CH       1    
154        Cl           4-CONH2                CH       2    
155        Cl           4-CH2OCH2CONH2          CH       2    
156        Cl           4-CH2CONH2              CH       2    
157        Cl           4-CH2OCH2CH＝CHCONH2   CH       2    
158        CH3          4-CONH2                CH       2    
159        CH3          4-CH2OCH2CONH2     CH     2    
160        CH3          4-CH2CONH2              CH       2    
161        CH3          4-CH2OCH2CH＝CHCONH2   CH       2    
162        OCH3        4-CONH2                 CH       2    
163        OCH3         4-CH2OCH2CONH2          CH       2    
164        OCH3         4-CH2CONH2               CH       2    
165        OCH3         4-CH2OCH2CH＝CHCONH2   CH       2    
166        CH(CH3)2   4-CONH2                 CH       2    
176        CH(CH3)2     4-CH2OCH2CONH2          CH       2    
168        CH(CH3)2     4-CH2CONH2              CH       2    
169        CH(CH3)2     4-CH2OCH2CH＝CHCONH2     CH       2    
170       Cl           4-C(NH)NH2              N        2    
171        Cl           3-C(NH)NH2               N        2    
172        Cl           2-C(NH)NH2              N        1    
 
173        Cl           3-C(NH)NH2       N      1    
174        OCH3         4-C(NH)NH2         N      2    
175        OCH3         3-C(NH)NH2        N     2    
176        OCH3         2-C(NH)NH2         N      1    
177        OCH3         3-C(NH)NH2        N      1    
178        CH3          4-C(NH)NH2        N      2    
179        CH3          3-C(NH)NH2        N     2    
180       CH3          2-C(NH)NH2        N      1    
181        CHx          3-C(NH)NH2         N      1    
182        CH(CH3)2     4-C(NH)NH2        N      2    
183        CH(CH3)2     3-C(NH)NH2        N      2    
184        CH(CH3)2     2-C(NH)NH2        N     1    
185        CH(CH3)2     3-C(NH)NH2        N     1    
表2a
Figure A200780016599D00691
 
例子#   X                      Y     X’    
1        CO2Et                  H     H       
2        CO2H                   H     H       
3        CH2CO2Et                H     H       
4        CH2CO2H                H     H       
5        OCH2CO2Et              H     H       
6        OCH2CO2H               H     H       
7        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H     H       
8        OCH2CH2CH2PO(OH)2      H     H       
9        OCH2C6H4CO2Et        H     H       
10       OCH2C6H4CO2H           H     H       
11     NHCH2CO2Et             H     H       
12       NHCH2CO2H              H     H       
13       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H     H       
14       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H     H       
15       NHCH2C6H4CO2Et         H     H       
16       NHCH2C6H4CO2H          H     H       
17       NHCOCH2CH2CO2Et        H     H       
18       NHCOCH2CH2CO2H         H     H       
 
19       NHSO2CH3               H                      H         
20       NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      H         
21       NHCH2CH＝CHCO2H         H                      H         
22       CONH2                  H                      H         
23       CH2CONH2               H                      H         
24       OCH2CONH2              H                      H    
25       CN4H                   H                      H         
26       H                      CO2Et                  H         
27       H                      CO2H                   H         
28       H                      CH2CO2Et               H         
29       H                      CH2CO2H                H         
30       H                      OCH2CO2Et              H         
31     H                      OCH2CO2H               H       
32       H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2   H         
33       H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      H         
34       H                      OCH2C6H4CO2Et       H         
35       H                      OCH2C6H4CO2H           H         
36       H                      NHCH2CO2Et             H         
37       H                      NHCH2CO2H              H         
38       H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H         
39       H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H         
40       H                      NHCH2C6H4CO2Et         H         
41       H                      NHCH2C6H4CO2H          H         
42       H                      NHCOCH2CH2CO2Et        H         
43       H                      NHCOCH2CH2CO2H         H         
44       H                      NHSO2CH3               H         
45       H                      NHCH2CH＝CHCO2Et       H         
46       H                      NHCH2CH＝CHCO2H        H         
47       H                      CONH2                  H         
48       H                      CH2CONH2               H         
49       H                      OCH2CONH2              H         
50       H                      CN4H                   H         
51       CO2Et                  H                      Cl        
52       CO2H                   H                      Cl        
53       CH2CO2Et               H                      Cl        
54       CH2CO2H                H                      Cl        
55       OCH2CO2Et              H                      Cl        
56       OCH2CO2H               H                      Cl        
57       OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      Cl        
58       OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      Cl        
59       OCH2C6H4CO2Et          H                      Cl        
60       OCH2C6H4CO2H           H                      Cl        
61       NHCH2CO2Et             H                      Cl        
62       NHCH2CO2H              H                      Cl        
63       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                     Cl        
64       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H                      Cl        
 
65       NHCH2C6H4CO2Et         H                      Cl      
66       NHCH2C6H4CO2H          H                      Cl      
67       NHCOCH2CH2CO2Et        H                      Cl      
68       NHCOCH2CH2CO2H         H                      Cl      
69       NHSO2CH3              H                      Cl      
70       NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      Cl      
71       NHCH2CH＝CHCO2H         H                      Cl      
72       CONH2                  H                      Cl      
73       CH2CONH2               H                      Cl      
74       OCH2CONH2              H                      Cl      
75       CN4H                   H                      Cl      
76       H                      CO2Et                  Cl      
77       H                      CO2H                  Cl      
78       H                      CH2CO2Et               Cl      
79       H                      CH2CO2H                Cl      
80       H                      OCH2CO2Et              Cl      
81       H                      OCH2CO2H               Cl      
82       H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl      
83       H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl      
84       H                      OCH2C6H4CO2Et          Cl      
85       H                      OCH2C6H4CO2H           Cl      
86       H                      NHCH2CO2Et             Cl      
87       H                      NHCH2CO2H              Cl      
88       H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl      
89       H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl      
90       H                      NHCH2C6H4CO2Et         Cl      
91       H                      NHCH2C6H4CO2H          Cl      
92       H                      NHCOCH2CH2CO2Et        Cl      
93       H                      NHCOCH2CH2CO2H         Cl      
94       H                      NHSO2CH3               Cl      
95       H                      NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl      
96       H                      NHCH2CH＝CHCO2H         Cl      
97       H                      CONH2                  Cl      
98       H                      CH2CONH2               Cl      
99       H                      OCH2CONH2              Cl      
100     H                      CN4H                   Cl      
101     CO2Et                  H                      OCH3    
102     CO2H                   H                      OCH3  
103     CH2CO2Et               H                      OCH3    
104     CH2CO2H                H                      OCH3    
105     OCH2CO2Et              H                      OCH3    
106     OCH2CO2H               H                      OCH3    
107     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      OCH3    
108     OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      OCH3  
109     OCH2C6H4CO2Et       H                      OCH3  
110     OCH2C6H4CO2H           H                      OCH3    
 
111       NHCH2CO2Et             H                      OCH3    
112        NHCH2CO2H              H                      OCH3  
113       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                      OCH3    
114       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H                      OCH3  
115        NHCH2C6H4CO2Et        H                      OCH3  
116       NHCH2C6H4CO2H          H                      OCH3    
117        NHCOCH2CH2CO2Et        H                      OCH3    
118        NHCOCH2CH2CO2H         H                      OCH3    
119        NHSO2CH3               H                      OCH3  
120        NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      OCH3    
121        NHCH2CH＝CHCO2H          H                      OCH3    
122        CONH2                 H                      OCH3    
123        CH2CONH2               H                      OCH3  
124        OCH2CONH2              H                      OCH3    
125        CN4H                   H                      OCH3    
126        H                      CO2Et                  OCH3  
127        H                      CO2H                   OCH3    
128        H                      CH2CO2Et               OCH3    
129        H                      CH2CO2H                OCH3    
130        H                      OCH2CO2Et              OCH3    
131        H                      OCH2CO2H               OCH3    
132        H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     OCH3    
133        H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      OCH3    
134        H                      OCH2C6H4CO2Et          OCH3    
135        H                      OCH2C6H4CO2H           OCH3    
136        H                      NHCH2CO2Et             OCH3    
137        H                      NHCH2CO2H              OCH3    
138        H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   OCH3    
139        H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    OCH3  
140        H                      NHCH2C6H4CO2Et         OCH3  
141        H                      NHCH2C6H4CO2H          OCH3    
142        H                      NHCOCH2CH2CO2Et        OCH3  
143        H                      NHCOCH2CH2CO2H         OCH3    
144        H                      NHSO2CH3               OCH3    
145        H                      NHCH2CH＝CHCO2Et       OCH3    
146        H                      NHCH2CH＝CHCO2H         OCH3    
147        H                      CONH2                  OCH3  
148        H                      CH2CONH2              OCH3    
149        H                      OCH2CONH2              OCH3    
150        H                      CN4H                   OCH3    
151        CO2Et                  H                      CH3    
152        CO2H                   H                      CH3     
153        CH2CO2Et                H                      CH3     
154        CH2CO2H                H                      CH3     
155        OCH2CO2Et              H                      CH3     
156        OCH2CO2H               H                      CH3     
 
157        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      CH3     
158        OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      CH3     
159        OCH2C6H4CO2Et        H                      CH3     
160        OCH2C6H4CO2H           H                      CH3     
161        NHCH2CO2Et             H                      CH3     
162        NHCH2CO2H              H                      CH3     
163        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                      CH3     
164        NHCH2CH2CH2PO(OH)2   H                      CH3     
165        NHCH2C6H4CO2Et       H                      CH3    
166        NHCH2C6H4CO2H         H                      CH3    
167        NHCOCH2CH2CO2Et        H                      CH3     
168        NHCOCH2CH2CO2H         H                      CH3     
69         NHSO2CH3               H                      CH3     
170        NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      CH3     
171        NHCH2CH＝CHCO2H          H                      CH3     
172        CONH2                  H                      CH3     
173        CH2CONH2               H                      CH3     
174        OCH2CONH2              H                      CH3     
175        CN4H                  H                      CH3     
176        H                      CO2Et                  CH3     
177        H                      CO2H                   CH3     
178        H                      CH2CO2Et               CH3     
179        H                      CH2CO2H                CH3     
180        H                      OCH2CO2Et              CH3     
181        H                      OCH2CO2H               CH3     
182        H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     CH3     
183       H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      CH3     
184        H                      OCH2C6H4CO2Et          CH3     
185        H                      OCH2C6H4CO2H           CH3     
186        H                      NHCH2CO2Et             CH3     
187        H                      NHCH2CO2H              CH3     
188        H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3     
189        H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    CH3     
190        H                      NHCH2C6H4CO2Et         CH3    
191        H                      NHCH2C6H4CO2H          CH3     
192        H                      NHCOCH2CH2CO2Et        CH3     
193       H                      NHCOCH2CH2CO2H         CH3     
194        H                      NHSO2CH3               CH3     
195        H                      NHCH2CH＝CHCO2Et        CH3     
196        H                      NHCH2CH＝CHCO2H         CH3     
197        H                      CONH2                  CH3    
198        H                      CH2CONH2               CH3     
199        H                      OCH2CONH2              CH3     
200        H                      CN4H                   CH3     
201        CO2Et                  Cl                     H       
202        CO2H                   Cl                     H       
 
203        CH2CO2Et               Cl                       H       
204        CH2CO2H                Cl                       H       
205        OCH2CO2Et               Cl                       H       
206        OCH2CO2H               Cl                       H       
207        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                       H       
208        OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                       H       
209        OCH2C6H4CO2Et          Cl                       H       
210        OCH2C6H4CO2H           Cl                       H      
211       NHCH2CO2Et           Cl                       H       
212        NHCH2CO2H              Cl                       H       
213        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                       H       
214        NHCH2CH2CH2PO(OH)2     Cl                       H       
215        NHCH2C6H4CO2Et        Cl                       H       
216        NHCH2C6H4CO2H          Cl                       H       
217        NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                       H       
218        NHCOCH2CH2CO2H         Cl                       H       
219       NHSO2CH3               Cl                       H       
220        NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                       H       
221        NHCH2CH＝CHCO2H         Cl                       H      
222        CONH2                  Cl                       H       
223        CH2CONH2               Cl                       H       
224        OCH2CONH2              Cl                       H       
225        CN4H                   Cl                       H       
226        Cl                     CO2Et                    H       
227        Cl                     CO2H                     H       
228        Cl                     CH2CO2Et                 H       
229        Cl                     CH2CO2H                  H       
230        Cl                     OCH2CO2Et                H       
231       Cl                     OCH2CO2H                 H       
232        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2       H       
233        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2        H       
234        Cl                     OCH2C6H4CO2Et            H       
235        Cl                     OCH2C6H4CO2H             H       
236        Cl                     NHCH2CO2Et               H       
237        Cl                     NHCH2CO2H                H       
238        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H       
239        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2      H       
240        Cl                     NHCH2C6H4CO2Et           H       
241        Cl                     NHCH2C6H4CO2H           H       
242        Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et          H       
243        Cl                     NHCOCH2CH2CO2H           H       
244        Cl                     NHSO2CH3                 H       
245        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et          H       
246        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H           H       
247        Cl                     CONH2                    H       
248        Cl                     CH2CONH2                 H       
 
249     Cl                     OCH2CONH2              H       
250     Cl                     CN4H                   H       
251     CO2Et                  Cl                     Cl      
252     CO2H                   Cl                     Cl      
253     CH2CO2Et               Cl                     Cl      
254     CH2CO2H                Cl                     Cl      
255     OCH2CO2Et              Cl                     Cl      
256     OCH2CO2H               Cl                     Cl      
257     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     Cl      
258     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     Cl      
259     OCH2C6H4CO2Et          Cl                     Cl      
260     OCH2C6H4CO2H           Cl                     Cl      
261     NHCH2CO2Et             Cl                     Cl      
262     NHCH2CO2H              Cl                     Cl      
263     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     Cl      
264     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     Cl      
265     NHCH2C6H4CO2Et         Cl                     Cl      
266     NHCH2C6H4CO2H          Cl                     Cl      
267     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     Cl      
268     NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     Cl      
269     NHSO2CH3               Cl                     Cl      
270     NHCH2CH=CHCO2Et        Cl                     Cl      
271     NHCH2CH=CHCO2H         Cl                     Cl      
272     CONH2                  Cl                     Cl      
273     CH2CONH2               Cl                     Cl      
274     OCH2CONH2              Cl                     Cl      
275     CN4H                   Cl                     Cl      
276     Cl                     CO2Et                  Cl      
277     Cl                     CO2H                   Cl      
278     Cl                     CH2CO2Et               Cl      
279     Cl                     CH2CO2H                Cl      
280     Cl                     OCH2CO2Et              Cl      
281     Cl                     OCH2CO2H               Cl      
282     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl      
283     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl      
284     Cl                     OCH2C6H4CO2Et         Cl      
285     Cl                     OCH2C6H4CO2H           Cl      
286     Cl                     NHCH2CO2Et             Cl      
287     Cl                     NHCH2CO2H              Cl      
288     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl      
289     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl      
290     Cl                     NHCH2C6H4CO2Et         Cl      
291     Cl                     NHCH2C6H4CO2H          Cl      
292     Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl      
293     Cl                     NHCOCH2CH2CO2H         Cl      
294     Cl                     NHSO2CH3               Cl      
 
295        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl      
296        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H         Cl        
297        Cl                     CONH2                  Cl        
298        Cl                     CH2CONH2               Cl        
299        Cl                     OCH2CONH2              Cl        
300        Cl                     CN4H                   Cl        
301        CO2Et                   Cl                     OCH3      
302        CO2H                   Cl                     OCH3      
303        CH2CO2Et               Cl                     OCH3      
304        CH2CO2H                Cl                     OCH3      
305        OCH2CO2Et             Cl                     OCH3      
306        OCH2CO2H               Cl                     OCH3      
307        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     OCH3      
308        OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     OCH3      
309        OCH2C6H4CO2Et           Cl                     OCH3      
310        OCH2C6H4CO2H           Cl                     OCH3      
311        NHCH2CO2Et             Cl                     OCH3      
312        NHCH2CO2H              Cl                     OCH3      
313        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     OCH3      
314        NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     OCH3      
315        NHCH2C6H4CO2Et         Cl                     OCH3      
316        NHCH2C6H4CO2H          Cl                     OCH3      
317        NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     OCH3      
318        NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     OCH3      
319        NHSO2CH3               Cl                     OCH3     
320        NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                     OCH3      
321        NHCH2CH＝CHCO2H          Cl                     OCH3      
322        CONH2                  Cl                     OCH3      
323        CH2CONH2               Cl                     OCH3      
324        OCH2CONH2              Cl                     OCH3      
325        CN4H                    Cl                     OCH3      
326        Cl                     CO2Et                  OCH3      
327        Cl                     CO2H                   OCH3      
328        Cl                     CH2CO2Et               OCH3      
329        Cl                     CH2CO2H                OCH3     
330        Cl                     OCH2CO2Et              OCH3      
331       Cl                     OCH2CO2H               OCH3      
332        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     OCH3      
333        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      OCH3     
334        Cl                     OCH2C6H4CO2Et          OCH3     
335        Cl                     OCH2C6H4CO2H           OCH3      
336        Cl                     NHCH2CO2Et             OCH3      
337        Cl                     NHCH2CO2H              OCH3      
338        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   OCH3     
339        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    OCH3     
340        Cl                     NHCH2C6H4CO2Et         OCH3      
 
341     Cl                       NHCH2C6H4CO2H         OCH3    
342     Cl                       NHCOCH2CH2CO2Et        OCH3    
343     Cl                       NHCOCH2CH2CO2H        OCH3    
344     Cl                       NHSO2CH3               OCH3    
345     Cl                       NHCH2CH＝CHCO2Et       OCH3    
346     Cl                       NHCH2CH＝CHCO2H         OCH3    
347     Cl                       CONH2                  OCH3    
348     Cl                       CH2CONH2               OCH3    
349     Cl                       OCH2CONH2              OCH3    
350     Cl                       CN4H                   OCH3    
351     CO2Et                    Cl                     CH3     
352     CO2H                     Cl                     CH3     
353     CH2CO2Et                 Cl                     CH3     
354     CH2CO2H                  Cl                     CH3     
355     OCH2CO2Et                Cl                     CH3     
356     OCH2CO2H                 Cl                     CH3     
357     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     CH3     
358     OCH2CH2CH2PO(OH)2        Cl                     CH3     
359     OCH2C6H4CO2Et            Cl                     CH3     
360     OCH2C6H4CO2H            Cl                     CH3     
361     NHCH2CO2Et               Cl                     CH3     
362     NHCH2CO2H                Cl                     CH3     
363     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     CH3     
364     NHCH2CH2CH2PO(OH)2     Cl                     CH3     
365     NHCH2C6H4CO2Et           Cl                     CH3     
366     NHCH2C6H4CO2H          Cl                     CH3     
367     NHCOCH2CH2CO2Et           Cl                     CH3     
368     NHCOCH2CH2CO2H           Cl                     CH3     
369     NHSO2CH3                 Cl                     CH3     
370     NHCH2CH＝CHCO2Et          Cl                     CH3     
371     NHCH2CH＝CHCO2H           Cl                     CH3     
372     CONH2                    Cl                     CH3     
373     CH2CONH2                 Cl                     CH3     
374     OCH2CONH2                Cl                     CH3     
375     CN4H                     Cl                     CH3     
376     Cl                       CO2Et                  CH3     
377     Cl                       CO2H                   CH3     
378     Cl                       CH2CO2Et               CH3     
379     Cl                       CH2CO2H                CH3     
380     Cl                       OCH2CO2Et              CH3     
381     Cl                       OCH2CO2H               CH3     
382     Cl                       OCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3     
383     Cl                       OCH2CH2CH2PO(OH)2      CH3    
384     Cl                       OCH2C6H4CO2Et         CH3     
385     Cl                       OCH2C6H4CO2H           CH3     
386     Cl                       NHCH2CO2Et             CH3     
 
387     Cl       NHCH2CO2H             CH3     
388     Cl       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3     
389     Cl       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    CH3     
390     Cl       NHCH2C6H4CO2Et         CH3    
391     Cl       NHCH2C6H4CO2H          CH3     
392     Cl       NHCOCH2CH2CO2Et        CH3     
393     Cl       NHCOCH2CH2CO2H         CH3     
394     Cl       NHSO2CH3               CH3     
395     Cl       NHCH2CH＝CHCO2Et       CH3     
396     Cl       NHCH2CH＝CHCO2H         CH3     
397     Cl       CONH2                  CH3     
398     Cl       CH2CONH2               CH3     
399     Cl       OCH2CONH2              CH3     
400     Cl       CN4H                   CH3     
表2b
Figure A200780016599D00781
 
例子#   X                      Y     X’    
1        CO2Et                  H     H       
2        CO2H                   H     H       
3        CH2CO2Et               H     H       
4        CH2CO2H                H     H       
5        OCH2CO2Et              H     H       
6        OCH2CO2H               H     H       
7        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H     H       
8        OCH2CH2CH2PO(OH)2      H     H       
9        OCH2C6H4CO2Et          H     H       
10       OCH2C6H4CO2H           H     H       
11       NHCH2CO2Et             H     H       
12       NHCH2CO2H              H     H       
13       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H     H       
14       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H     H       
15       NHCH2C6H4CO2Et         H     H       
16       NHCH2C6H4CO2H          H     H       
17       NHCOCH2CH2CO2Et        H     H       
18       NHCOCH2CH2CO2H         H     H       
 
19        NHSO2CH3               H                      H       
20         NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      H       
21         NHCH2CH＝CHCO2H         H                      H       
22         CONH2                  H                      H       
23         CH2CONH2               H                      H       
24         OCH2CONH2              H                      H       
25         CN4H                   H                      H       
26         H                      CO2Et                  H       
27         H                      CO2H                   H       
28         H                      CH2CO2Et               H       
29         H                      CH2CO2H                H       
30         H                      OCH2CO2Et              H       
31         H                      OCH2CO2H               H       
32         H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H       
33         H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      H       
34         H                      OCH2C6H4CO2Et         H       
35         H                      OCH2C6H4CO2H           H       
36         H                      NHCH2CO2Et             H       
37         H                      NHCH2CO2H              H       
38         H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H       
39         H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H       
40         H                      NHCH2C6H4CO2Et         H       
41         H                      NHCH2C6H4CO2H          H    
42         H                      NHCOCH2CH2CO2Et        H       
43         H                      NHCOCH2CH2CO2H         H       
44         H                      NHSO2CH3               H       
45         H                      NHCH2CH＝CHCO2Et        H       
46         H                      NHCH2CH＝CHCO2H         H       
47         H                      CONH2                  H       
48         H                      CH2CONH2               H       
49         H                      OCH2CONH2              H       
50         H                      CN4H                   H       
51         CO2Et                  H                      Cl      
52         CO2H                   H                      Cl      
53         CH2CO2Et               H                      Cl      
54         CH2CO2H                H                      Cl      
55         OCH2CO2Et              H                      Cl      
56         OCH2CO2H               H                      Cl      
57         OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      Cl      
58         OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      Cl      
59         OCH2C6H4CO2Et          H                      Cl      
60       OCH2C6H4CO2H          H                      Cl      
61         NHCH2CO2Et             H                      Cl      
62         NHCH2CO2H              H                      Cl      
63         NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                      Cl      
64         NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H                      Cl      
 
65       NHCH2C6H4CO2Et         H                      Cl      
66       NHCH2C6H4CO2H          H                      Cl      
67       NHCOCH2CH2CO2Et        H                      Cl      
68       NHCOCH2CH2CO2H         H                      Cl      
69       NHSO2CH3               H                      Cl      
70       NHCH2CH＝CHCO2Et       H                      Cl      
71       NHCH2CH＝CHCO2H       H                      Cl      
72       CONH2                  H                      Cl      
73       CH2CONH2               H                      Cl      
74       OCH2CONH2              H                      Cl      
75       CN4H                   H                      Cl      
76       H                      CO2Et                  Cl      
77       H                      CO2H                   Cl      
78       H                      CH2CO2Et               Cl      
79       H                      CH2CO2H                Cl      
80       H                      OCH2CO2Et              Cl      
81       H                      OCH2CO2H               Cl      
82       H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl      
83       H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl      
84       H                      OCH2C6H4CO2Et          Cl      
85       H                      OCH2C6H4CO2H           Cl      
86       H                      NHCH2CO2Et             Cl      
87       H                      NHCH2CO2H              Cl      
88       H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl      
89       H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl      
90       H                      NHCH2C6H4CO2Et         Cl      
91       H                      NHCH2C6H4CO2H        Cl      
92       H                      NHCOCH2CH2CO2Et        Cl      
93       H                      NHCOCH2CH2CO2H         Cl      
94       H                      NHSO2CH3               Cl      
95       H                      NHCH2CH＝CHCO2Et      Cl      
96       H                      NHCH2CH＝CHCO2H        Cl      
97       H                      CONH2                  Cl      
98       H                      CH2CONH2               Cl      
99       H                      OCH2CONH2              Cl      
100     H                      CN4H                   Cl      
101     CO2Et                  H                      OCH3    
102     CO2H                   H                      OCH3  
103     CH2CO2Et              H                      OCH3    
104     CH2CO2H                H                      OCH3    
105     OCH2CO2Et             H                      OCH3  
106     OCH2CO2H               H                      OCH3    
107     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      OCH3    
108     OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      OCH3    
109     OCH2C6H4CO2Et        H                      OCH3    
110     OCH2C6H4CO2H           H                      OCH3    
 
111     NHCH2CO2Et            H                        OCH3    
112        NHCH2CO2H              H                        OCH3    
113       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                        OCH3    
114       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H                        OCH3    
115        NHCH2C6H4CO2Et       H                        OCH3    
116        NHCH2C6H4CO2H          H                        OCH3    
117       NHCOCH2CH2CO2Et         H                        OCH3    
118        NHCOCH2CH2CO2H         H                        OCH3    
119        NHSO2CH3              H                        OCH3    
120        NHCH2CH＝CHCO2Et        H                        OCH3  
121        NHCH2CH＝CHCO2H          H                        OCH3    
122        CONH2                  H                        OCH3    
123        CH2CONH2               H                        OCH3    
124        OCH2CONH2              H                        OCH3    
125        CN4H                   H                        OCH3    
126        H                      CO2Et                    OCH3    
127        H                      CO2H                     OCH3    
128        H                      CH2CO2Et                 OCH3    
129        H                      CH2CO2H                 OCH3    
130        H                      OCH2CO2Et                OCH3    
131        H                      OCH2CO2H                 OCH3    
132       H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2       OCH3    
133        H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2        OCH3    
134        H                      OCH2C6H4CO2Et           OCH3    
135        H                      OCH2C6H4CO2H             OCH3  
136        H                      NHCH2CO2Et               OCH3    
137       H                      NHCH2CO2H                OCH3    
138        H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   OCH3    
139        H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2      OCH3    
140        H                      NHCH2C6H4CO2Et           OCH3    
141        H                      NHCH2C6H4CO2H            OCH3    
142        H                      NHCOCH2CH2CO2Et          OCH3    
143        H                      NHCOCH2CH2CO2H           OCH3    
144        H                      NHSO2CH3                 OCH3    
145        H                      NHCH2CH＝CHCO2Et          OCH3    
146        H                      NHCH2CH＝CHCO2H           OCH3    
147        H                      CONH2                   OCH3   
148        H                      CH2CONH2                 OCH3    
149        H                      OCH2CONH2                OCH3    
150        H                      CN4H                     OCH3    
151        CO2Et                  H                        CH3     
152        CO2H                   H                        CH3     
153        CH2CO2Et               H                        CH3     
154        CH2CO2H                H                        CH3     
155        OCH2CO2Et              H                        CH3     
156        OCH2CO2H               H                        CH3     
 
157        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      CH3     
158        OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      CH3     
159        OCH2C6H4CO2Et         H                      CH3     
160        OCH2C6H4CO2H           H                      CH3     
161        NHCH2CO2Et             H                      CH3     
162        NHCH2CO2H              H                      CH3     
163        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                      CH3     
164        NHCH2CH2CH2PO(OH)2 H                      CH3     
165        NHCH2C6H4CO2Et         H                      CH3     
166        NHCH2C6H4CO2H          H                      CH3     
167        NHCOCH2CH2CO2Et       H                      CH3     
168        NHCOCH2CH2CO2H         H                      CH3     
69         NHSO2CH3               H                      CH3     
170        NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      CH3     
171        NHCH2CH＝CHCO2H        H                      CH3     
172        CONH2                  H                      CH3     
173        CH2CONH2               H                      CH3     
174        OCH2CONH2              H                      CH3     
175        CN4H                   H                      CH3     
176        H                      CO2Et                  CH3     
177        H                      CO2H                   CH3     
178        H                      CH2CO2Et               CH3     
179        H                      CH2CO2H                CH3     
180        H                      OCH2CO2Et              CH3     
181        H                      OCH2CO2H               CH3     
182        H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     CH3     
183       H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      CH3     
184        H                      OCH2C6H4CO2Et          CH3     
185        H                      OCH2C6H4CO2H           CH3     
186        H                      NHCH2CO2Et             CH3     
187        H                      NHCH2CO2H              CH3  
188       H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3     
189        H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    CH3     
190        H                      NHCH2C6H4CO2Et         CH3    
191        H                      NHCH2C6H4CO2H         CH3     
192        H                      NHCOCH2CH2CO2Et        CH3     
193        H                      NHCOCH2CH2CO2H         CH3     
194        H                      NHSO2CH3               CH3     
195        H                      NHCH2CH＝CHCO2Et       CH3     
196        H                      NHCH2CH＝CHCO2H         CH3    
197        H                      CONH2                  CH3     
198        H                      CH2CONH2               CH3     
199        H                      OCH2CONH2              CH3     
200        H                      CN4H                   CH3     
201        CO2Et                  Cl                     H       
202        CO2H                   Cl                     H       
 
203        CH2CO2Et               Cl                     H       
204        CH2CO2H                Cl                     H       
205        OCH2CO2Et              Cl                     H       
206        OCH2CO2H               Cl                     H       
207        OCH2CH2CH2PO(OEt)2    Cl                     H       
208        OCH2CH2CH2PO(OH)2   Cl                     H       
209        OCH2C6H4CO2Et         Cl                     H       
210        OCH2C6H4CO2H           Cl                     H       
211        NHCH2CO2Et             Cl                     H       
212        NHCH2CO2H              Cl                     H       
213        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     H       
214        NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     H       
215       NHCH2C6H4CO2Et         Cl                     H      
216        NHCH2C6H4CO2H          Cl                     H       
217        NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     H       
218        NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     H       
219        NHSO2CH3               Cl                     H       
220        NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                     H       
221        NHCH2CH＝CHCO2H        Cl                     H       
222        CONH2                  Cl                     H       
223        CH2CONH2               Cl                     H       
224        OCH2CONH2              Cl                     H       
225        CN4H                   Cl                     H       
226        Cl                     CO2Et                  H       
227        Cl                     CO2H                   H       
228        Cl                     CH2CO2Et               H       
229        Cl                     CH2CO2H                H       
230        Cl                     OCH2CO2Et              H       
231        Cl                     OCH2CO2H               H       
232        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H       
233        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      H       
234        Cl                     OCH2C6H4CO2Et          H       
235        Cl                     OCH2C6H4CO2H           H       
236        Cl                     NHCH2CO2Et             H       
237        Cl                     NHCH2CO2H              H       
238        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H       
239        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H       
240        Cl                     NHCH2C6H4CO2Et         H       
241        Cl                     NHCH2C6H4CO2H           H       
242        Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et        H       
243        Cl                     NHCOCH2CH2CO2H         H       
244        Cl                     NHSO2CH3               H       
245        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et       H       
246        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H         H       
247        Cl                     CONH2                  H       
248        Cl                     CH2CONH2               H       
 
249     Cl                     OCH2CONH2              H       
250     Cl                     CN4H                   H       
251     CO2Et                  Cl                     Cl      
252     CO2H                   Cl                     Cl      
253     CH2CO2Et               Cl                     Cl      
254     CH2CO2H                Cl                     Cl      
255     OCH2CO2Et               Cl                     Cl      
256     OCH2CO2H               Cl                     Cl      
257     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     Cl      
258     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     Cl      
259     OCH2C6H4CO2Et         Cl                     Cl      
260     OCH2C6H4CO2H           Cl                     Cl      
261     NHCH2CO2Et             Cl                     Cl      
262     NHCH2CO2H              Cl                     Cl      
263     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     Cl      
264     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     Cl      
265     NHCH2C6H4CO2Et        Cl                     Cl      
266     NHCH2C6H4CO2H          Cl                     Cl      
267     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     Cl      
268     NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     Cl      
269     NHSO2CH3               Cl                     Cl      
270     NHCH2CH＝CHCO2Et       Cl                     Cl      
271     NHCH2CH＝CHCO2H        Cl                     Cl      
272     CONH2                  Cl                     Cl      
273     CH2CONH2               Cl                     Cl      
274     OCH2CONH2              Cl                     Cl      
275     CN4H                   Cl                     Cl      
276     Cl                     CO2Et                  Cl      
277     Cl                     CO2H                   Cl      
278     Cl                     CH2CO2Et               Cl      
279     Cl                     CH2CO2H                Cl      
280     Cl                     OCH2CO2Et              Cl      
281     Cl                     OCH2CO2H               Cl      
282     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl      
283     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl      
284     Cl                     OCH2C6H4CO2Et         Cl      
285     Cl                     OCH2C6H4CO2H         Cl      
286     Cl                     NHCH2CO2Et             Cl      
287     Cl                     NHCH2CO2H              Cl      
288     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl      
289     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl      
290     Cl                     NHCH2C6H4CO2Et         Cl      
291     Cl                     NHCH2C6H4CO2H          Cl      
292     Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et      Cl      
293     Cl                     NHCOCH2CH2CO2H         Cl      
294     Cl                     NHSO2CH3               Cl      
 
295        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et       Cl      
296        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H         Cl      
297        Cl                     CONH2                  Cl      
298        Cl                     CH2CONH2               Cl      
299        Cl                     OCH2CONH2              Cl      
300        Cl                     CN4H                   Cl      
301        CO2Et                  Cl                     OCH3    
302        CO2H                   Cl                     OCH3    
303        CH2CO2Et               Cl                     OCH3  
304        CH2CO2H                Cl                     OCH3    
305        OCH2CO2Et              Cl                     OCH3    
306        OCH2CO2H               Cl                     OCH3    
307        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     OCH3    
308        OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     OCH3    
309        OCH2C6H4CO2Et          Cl                     OCH3    
310       OCH2C6H4CO2H           Cl                     OCH3    
311        NHCH2CO2Et             Cl                     OCH3    
312        NHCH2CO2H              Cl                     OCH3    
313        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     OCH3    
314        NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     OCH3    
315       NHCH2C6H4CO2Et         Cl                     OCH3    
316        NHCH2C6H4CO2H          Cl                     OCH3    
317        NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     OCH3    
318        NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     OCH3  
319        NHSO2CH3               Cl                     OCH3    
320        NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                     OCH3    
321        NHCH2CH＝CHCO2H         Cl                     OCH3    
322        CONH2                  Cl                     OCH3    
323        CH2CONH2               Cl                     OCH3    
324        OCH2CONH2              Cl                     OCH3  
325        CN4H                   Cl                     OCH3  
326        Cl                     CO2Et                  OCH3    
327        Cl                     CO2H                  OCH3    
328        Cl                     CH2CO2Et               OCH3    
329        Cl                     CH2CO2H                OCH3    
330        Cl                     OCH2CO2Et              OCH3    
331        Cl                     OCH2CO2H               OCH3    
332        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     OCH3    
333        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      OCH3    
334        Cl                     OCH2C6H4CO2Et         OCH3  
335        Cl                     OCH2C6H4CO2H           OCH3  
336        Cl                     NHCH2CO2Et             OCH3    
337        Cl                     NHCH2CO2H              OCH3    
338        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   OCH3    
339        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    OCH3    
340        Cl                     NHCH2C6H4CO2Et        OCH3    
 
341     Cl                     NHCH2C6H4CO2H         OCH3     
342     Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et        OCH3      
343     Cl                     NHCOCH2CH2CO2H         OCH3      
344     Cl                     NHSO2CH3               OCH3     
345     Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et        OCH3      
346     Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H         OCH3     
347     Cl                     CONH2                 OCH3  
348     Cl                     CH2CONH2              OCH3      
349     Cl                     OCH2CONH2              OCH3      
350     Cl                     CN4H                   OCH3     
351     CO2Et                  Cl                     CH3       
352     CO2H                   Cl                     CH3       
353     CH2CO2Et               Cl                     CH3       
354     CH2CO2H                Cl                     CH3       
355     OCH2CO2Et              Cl                     CH3       
356     OCH2CO2H               Cl                     CH3       
357     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     CH3       
358     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     CH3       
359     OCH2C6H4CO2Et          Cl                     CH3       
360     OCH2C6H4CO2H           Cl                     CH3       
361     NHCH2CO2Et             Cl                     CH3       
362     NHCH2CO2H              Cl                     CH3       
363     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     CH3       
364     NHCH2CH2CH2PO(OH)2   Cl                     CH3       
365     NHCH2C6H4CO2Et          Cl                     CH3       
366     NHCH2C6H4CO2H          Cl                     CH3       
367     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     CH3       
368     NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     CH3       
369     NHSO2CH3               Cl                     CH3       
370     NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                     CH3       
371     NHCH2CH＝CHCO2H         Cl                     CH3       
372     CONH2                  Cl                     CH3       
373     CH2CONH2               Cl                     CH3       
374     OCH2CONH2              Cl                     CH3       
375     CN4H                   Cl                     CH3       
376     Cl                     CO2Et                  CH3       
377     Cl                     CO2H                  CH3       
378     Cl                     CH2CO2Et               CH3       
379     Cl                     CH2CO2H                CH3       
380     Cl                     OCH2CO2Et              CH3       
381     Cl                     OCH2CO2H               CH3       
382     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     CH3       
383     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2   CH3       
384     Cl                     OCH2C6H4CO2Et          CH3       
385     Cl                     OCH2C6H4CO2H           CH3       
386     Cl                     NHCH2CO2Et             CH3       
 
387     Cl       NHCH2CO2H              CH3     
388     Cl       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3     
389     Cl       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    CH3     
390     Cl       NHCH2C6H4CO2Et          CH3    
391     Cl       NHCH2C6H4CO2H          CH3    
392     Cl       NHCOCH2CH2CO2Et        CH3     
393     Cl       NHCOCH2CH2CO2H         CH3     
394     Cl       NHSO2CH3               CH3     
395     Cl       NHCH2CH＝CHCO2Et        CH3     
396     Cl       NHCH2CH＝CHCO2H         CH3    
397     Cl       CONH2                  CH3     
398     Cl       CH2CONH2               CH3    
399     Cl       OCH2CONH2              CH3     
400      Cl       CN4H                   CH3    
表3a
Figure A200780016599D00871
 
例子#   X’                    Y’     X    
1        CO2Et                 H        H    
2        CO2H                   H        H    
3        CH2CO2Et               H        H    
4        CH2CO2H                H        H    
5        OCH2CO2Et               H        H    
6        OCH2CO2H               H        H    
7        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H        H    
8        OCH2CH2CH2PO(OH)2      H        H    
9        OCH2C6H4CO2Et          H        H    
10       OCH2C6H4CO2H           H        H    
11       NHCH2CO2Et             H        H    
12       NHCH2CO2H              H        H    
13       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H        H    
14       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H        H    
15       NHCH2C6H4CO2Et         H        H    
16       NHCH2C6H4CO2H          H        H    
17       NHCOCH2CH2CO2Et        H        H    
18       NHCOCH2CH2CO2H         H        H    
 
19         NHSO2CH3               H                      H       
20         NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      H       
21         NHCH2CH＝CHCO2H         H                      H       
22         CONH2                  H                      H       
23         CH2CONH2               H                      H       
24         OCH2CONH2              H                      H       
25         CN4H                   H                      H       
26         H                      CO2Et                  H       
27         H                      CO2H                   H       
28         H                      CH2CO2Et               H       
29         H                      CH2CO2H                H       
30         H                      OCH2CO2Et              H       
31         H                      OCH2CO2H               H       
32         H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H    
33         H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2     H       
34         H                      OCH2C6H4CO2Et          H       
35         H                      OCH2C6H4CO2H           H       
36         H                      NHCH2CO2Et             H       
37         H                      NHCH2CO2H              H       
38         H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H       
39         H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H       
40         H                      NHCH2C6H4CO2Et         H       
41         H                      NHCH2C6H4CO2H         H       
42         H                      NHCOCH2CH2CO2Et       H       
43         H                      NHCOCH2CH2CO2H         H       
44         H                      NHSO2CH3               H       
45         H                      NHCH2CH＝CHCO2Et        H       
46         H                      NHCH2CH＝CHCO2H         H       
47         H                      CONH2                  H       
48         H                      CH2CONH2               H       
49         H                      OCH2CONH2              H       
50         H                      CN4H                   H       
51         CO2Et                  H                      Cl      
52         CO2H                   H                      Cl      
53         CH2CO2Et              H                      Cl      
54         CH2CO2H                H                      Cl      
55         OCH2CO2Et               H                      Cl      
56         OCH2CO2H               H                      Cl      
57         OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      Cl      
58         OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      Cl      
59         OCH2C6H4CO2Et           H                      Cl      
60     OCH2C6H4CO2H            H                      Cl      
61         NHCH2CO2Et             H                      Cl      
62         NHCH2CO2H              H                      Cl      
63         NHCH2CH2CH2PO(OEt)2    H                      Cl      
64         NHCH2CH2CH2PO(OH)2     H                      Cl      
 
65       NHCH2C6H4CO2Et         H                      Cl      
66       NHCH2C6H4CO2H          H                      Cl      
67       NHCOCH2CH2CO2Et        H                      Cl      
68       NHCOCH2CH2CO2H         H                      Cl      
69       NHSO2CH3               H                      Cl      
70       NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      Cl      
71       NHCH2CH＝CHCO2H          H                      Cl      
72       CONH2                  H                      Cl      
73       CH2CONH2               H                      Cl      
74       OCH2CONH2             H                      Cl      
75       CN4H                  H                      Cl      
76       H                      CO2Et                  Cl      
77       H                      CO2H                   Cl      
78       H                      CH2CO2Et               Cl      
79       H                      CH2CO2H                Cl      
80       H                      OCH2CO2Et              Cl      
81       H                      OCH2CO2H               Cl      
82       H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl      
83       H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl      
84       H                      OCH2C6H4CO2Et          Cl      
85       H                      OCH2C6H4CO2H           Cl      
86       H                      NHCH2CO2Et             Cl      
87       H                      NHCH2CO2H              Cl      
88       H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl      
89       H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl      
90       H                      NHCH2C6H4CO2Et        Cl      
91       H                      NHCH2C6H4CO2H          Cl      
92       H                      NHCOCH2CH2CO2Et        Cl      
93       H                      NHCOCH2CH2CO2H         Cl      
94       H                      NHSO2CH3               Cl      
95       H                      NHCH2CH＝CHCO2Et       Cl      
96       H                      NHCH2CH＝CHCO2H         Cl      
97       H                      CONH2                  Cl      
98       H                      CH2CONH2               Cl      
99       H                      OCH2CONH2              Cl      
100     H                      CN4H                   Cl      
101     CO2Et                  H                      OCH3  
102     CO2H                   H                      OCH3    
103     CH2CO2Et               H                      OCH3    
104     CH2CO2H                H                      OCH3    
105     OCH2CO2Et               H                      OCH3    
106     OCH2CO2H               H                      OCH3    
107     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      OCH3    
108     OCH2CH2CH2PO(OH)2   H                      OCH3    
109     OCH2C6H4CO2Et          H                      OCH3    
110     OCH2C6H4CO2H           H                      OCH3    
 
111     NHCH2CO2Et             H                      OCH3    
112       NHCH2CO2H              H                      OCH3    
113         NHCH2CH2CH2PO(OEt)2  H                      OCH3    
114       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H                      OCH3    
115       NHCH2C6H4CO2Et         H                      OCH3    
116        NHCH2C6H4CO2H          H                      OCH3    
117        NHCOCH2CH2CO2Et        H                      OCH3    
118        NHCOCH2CH2CO2H         H                      OCH3    
119        NHSO2CH3               H                      OCH3  
120        NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      OCH3    
121        NHCH2CH＝CHCO2H         H                      OCH3    
122        CONH2                 H                      OCH3    
123        CH2CONH2               H                      OCH3    
124        OCH2CONH2              H                      OCH3    
125        CN4H                   H                      OCH3    
126        H                      CO2Et                  OCH3  
127        H                      CO2H                   OCH3    
128        H                      CH2CO2Et               OCH3    
129        H                      CH2CO2H                OCH3    
130        H                      OCH2CO2Et              OCH3    
131        H                      OCH2CO2H               OCH3    
132        H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     OCH3    
133        H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      OCH3    
134        H                      OCH2C6H4CO2Et          OCH3  
135        H                      OCH2C6H4CO2H           OCH3    
136        H                      NHCH2CO2Et             OCH3    
137        H                      NHCH2CO2H              OCH3    
138        H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   OCH3    
139        H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    OCH3    
140        H                      NHCH2C6H4CO2Et         OCH3    
141        H                      NHCH2C6H4CO2H          OCH3  
142        H                      NHCOCH2CH2CO2Et        OCH3    
143        H                      NHCOCH2CH2CO2H         OCH3    
144        H                      NHSO2CH3               OCH3    
145        H                      NHCH2CH＝CHCO2Et       OCH3    
146        H                      NHCH2CH＝CHCO2H        OCH3    
147        H                      CONH2                 OCH3    
148        H                      CH2CONH2               OCH3    
149        H                      OCH2CONH2              OCH3    
150        H                      CN4H                   OCH3  
151       CO2Et                  H                      CH3     
152        CO2H                   H                      CH3     
153       CH2CO2Et               H                      CH3     
154        CH2CO2H                H                      CH3     
155        OCH2CO2Et              H                      CH3     
156        OCH2CO2H               H                      CH3     
 
157        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      CH3  
158        OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      CH3  
159        OCH2C6H4CO2Et          H                      CH3  
160        OCH2C6H4CO2H           H                      CH3  
161        NHCH2CO2Et            H                      CH3  
162        NHCH2CO2H              H                      CH3  
163        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                      CH3  
164        NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H                      CH3  
165        NHCH2C6H4CO2Et         H                      CH3  
166        NHCH2C6H4CO2H          H                      CH3  
167        NHCOCH2CH2CO2Et        H                      CH3  
168        NHCOCH2CH2CO2H         H                      CH3  
69         NHSO2CH3               H                      CH3  
170        NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      CH3  
171        NHCH2CH＝CHCO2H         H                      CH3  
172        CONH2                  H                      CH3  
173        CH2CONH2               H                      CH3  
174        OCH2CONH2              H                      CH3  
175        CN4H                   H                      CH3  
176        H                      CO2Et                  CH3  
177        H                      CO2H                   CH3  
178       H                      CH2CO2Et               CH3  
179        H                      CH2CO2H                CH3  
180        H                      OCH2CO2Et              CH3  
181        H                      OCH2CO2H               CH3  
182        H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     CH3  
183        H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      CH3  
184        H                      OCH2C6H4CO2Et          CH3  
185        H                      OCH2C6H4CO2H           CH3  
186        H                      NHCH2CO2Et             CH3  
187        H                      NHCH2CO2H              CH3  
188        H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3  
189        H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    CH3  
190        H                      NHCH2C6H4CO2Et         CH3  
191        H                      NHCH2C6H4CO2H          CH3  
192        H                      NHCOCH2CH2CO2Et        CH3  
193        H                      NHCOCH2CH2CO2H         CH3  
194        H                      NHSO2CH3               CH3  
195        H                      NHCH2CH＝CHCO2Et       CH3  
196        H                      NHCH2CH＝CHCO2H         CH3  
197        H                      CONH2                 CH3  
198        H                      CH2CONH2               CH3  
199        H                      OCH2CONH2              CH3  
200        H                      CN4H                   CH3  
201        CO2Et                  Cl                     H    
202        CO2H                   Cl                     H    
 
203     CH2CO2Et               Cl                     H       
204     CH2CO2H                Cl                     H       
205     OCH2CO2Et              Cl                     H       
206     OCH2CO2H               Cl                     H       
207     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     H       
208     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     H       
209     OCH2C6H4CO2Et          Cl                     H       
210     OCH2C6H4CO2H           Cl                     H       
211     NHCH2CO2Et             Cl                     H       
212     NHCH2CO2H              Cl                     H       
213     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     H       
214     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     H       
215     NHCH2C6H4CO2Et         Cl                     H       
216     NHCH2C6H4CO2H          Cl                     H    
217     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     H       
218     NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     H       
219     NHSO2CH3               Cl                     H       
220     NHCH2CH＝CHCO2Et       Cl                     H       
221     NHCH2CH＝CHCO2H          Cl                     H       
222     CONH2                  Cl                     H       
223     CH2CONH2               Cl                     H       
224     OCH2CONH2              Cl                     H       
225     CN4H                   Cl                     H       
226     Cl                     CO2Et                  H       
227     Cl                     CO2H                   H       
228     Cl                     CH2CO2Et               H       
229     Cl                     CH2CO2H                H       
230     Cl                     OCH2CO2Et              H       
231     Cl                     OCH2CO2H               H       
232     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H       
233     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      H       
234     Cl                     OCH2C6H4CO2Et          H       
235     Cl                     OCH2C6H4CO2H           H       
236     Cl                     NHCH2CO2Et             H       
237     Cl                     NHCH2CO2H              H       
238     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H       
239     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H       
240     Cl                     NHCH2C6H4CO2Et         H       
241     Cl                     NHCH2C6H4CO2H          H       
242     Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et        H       
243     Cl                     NHCOCH2CH2CO2H         H       
244     Cl                     NHSO2CH3               H       
245     Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et       H       
246     Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H         H       
247     Cl                     CONH2                  H       
248     Cl                     CH2CONH2               H       
 
249     Cl                     OCH2CONH2              H       
250     Cl                     CN4H                   H       
251     CO2Et                  Cl                     Cl      
252     CO2H                   Cl                     Cl      
253     CH2CO2Et               Cl                     Cl      
254     CH2CO2H                Cl                     Cl      
255     OCH2CO2Et              Cl                     Cl      
256     OCH2CO2H               Cl                     Cl      
257     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     Cl      
258     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     Cl      
259     OCH2C6H4CO2Et        Cl                     Cl      
260     OCH2C6H4CO2H           Cl                     Cl      
261     NHCH2CO2Et             Cl                     Cl      
262     NHCH2CO2H              Cl                     Cl      
263     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     Cl      
264     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     Cl      
265     NHCH2C6H4CO2Et         Cl                     Cl      
266     NHCH2C6H4CO2H          Cl                     Cl      
267     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     Cl      
268     NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     Cl      
269     NHSO2CH3               Cl                     Cl      
270     NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                     Cl      
271     NHCH2CH＝CHCO2H         Cl                     Cl      
272     CONH2                  Cl                     Cl      
273     CH2CONH2               Cl                     Cl      
274     OCH2CONH2              Cl                     Cl      
275     CN4H                  Cl                     Cl      
276     Cl                     CO2Et                  Cl      
277     Cl                     CO2H                   Cl      
278     Cl                     CH2CO2Et               Cl      
279     Cl                     CH2CO2H                Cl      
280     Cl                     OCH2CO2Et              Cl      
281     Cl                     OCH2CO2H               Cl      
282     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl      
283     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl      
284     Cl                     OCH2C6H4CO2Et          Cl      
285     Cl                     OCH2C6H4CO2H           Cl      
286     Cl                     NHCH2CO2Et             Cl      
287     Cl                     NHCH2CO2H              Cl      
288     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl      
289     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl      
290     Cl                     NHCH2C6H4CO2Et         Cl      
291     Cl                     NHCH2C6H4CO2H          Cl      
292     Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl      
293     Cl                     NHCOCH2CH2CO2H         Cl      
294     Cl                     NHSO2CH3               Cl      
 
295        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et       Cl      
296        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H         Cl      
297        Cl                     CONH2                  Cl      
298        Cl                     CH2CONH2               Cl      
299        Cl                     OCH2CONH2              Cl      
300        Cl                     CN4H                   Cl      
301        CO2Et                  Cl                     OCH3    
302        CO2H                   Cl                     OCH3    
303        CH2CO2Et               Cl                     OCH3    
304        CH2CO2H                Cl                     OCH3    
305        OCH2CO2Et               Cl                     OCH3    
306        OCH2CO2H               Cl                     OCH3    
307        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     OCH3    
308        OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     OCH3    
309        OCH2C6H4CO2Et          Cl                     OCH3    
310        OCH2C6H4CO2H           Cl                     OCH3    
311       NHCH2CO2Et             Cl                     OCH3    
312       NHCH2CO2H              Cl                     OCH3  
313        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     OCH3    
314        NHCH2CH2CH2PO(OH)2 Cl                     OCH3    
315        NHCH2C6H4CO2Et         Cl                     OCH3    
316        NHCH2C6H4CO2H          Cl                     OCH3    
317       NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     OCH3    
318       NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     OCH3    
319       NHSO2CH3               Cl                     OCH3    
320        NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                     OCH3    
321        NHCH2CH＝CHCO2H          Cl                     OCH3    
322        CONH2                  Cl                     OCH3    
323        CH2CONH2               Cl                     OCH3    
324        OCH2CONH2            Cl                     OCH3    
325        CN4H                   Cl                     OCH3  
326        Cl                     CO2Et                  OCH3    
327        Cl                     CO2H                   OCH3    
328        Cl                     CH2CO2Et               OCH3    
329        Cl                     CH2CO2H                OCH3    
330        Cl                     OCH2CO2Et              OCH3    
331        Cl                     OCH2CO2H               OCH3    
332        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     OCH3    
333        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      OCH3    
334        Cl                     OCH2C6H4CO2Et        OCH3    
335        Cl                     OCH2C6H4CO2H           OCH3  
336        Cl                     NHCH2CO2Et             OCH3    
337        Cl                     NHCH2CO2H              OCH3    
338        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   OCH3    
339        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    OCH3    
340        Cl                     NHCH2C6H4CO2Et         OCH3    
 
341     Cl                     NHCH2C6H4CO2H     OCH3    
342     Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et        OCH3    
343     Cl                     NHCOCH2CH2CO2H         OCH3    
344     Cl                     NHSO2CH3               OCH3    
345     Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et        OCH3    
346     Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H         OCH3    
347     Cl                     CONH2                 OCH3    
348     Cl                     CH2CONH2               OCH3    
349     Cl                     OCH2CONH2              OCH3    
350     Cl                     CN4H                   OCH3  
351     CO2Et                  Cl                     CH3     
352     CO2H                   Cl                     CH3     
353     CH2CO2Et               Cl                     CH3     
354     CH2CO2H                Cl                     CH3     
355     OCH2CO2Et              Cl                     CH3     
356     OCH2CO2H               Cl                     CH3     
357     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     CH3     
358     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     CH3     
359     OCH2C6H4CO2Et         Cl                     CH3     
360     OCH2C6H4CO2H         Cl                     CH3     
361     NHCH2CO2Et             Cl                     CH3     
362     NHCH2CO2H              Cl                     CH3     
363     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     CH3     
364     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     CH3     
365     NHCH2C6H4CO2Et          Cl                     CH3     
366     NHCH2C6H4CO2H          Cl                     CH3     
367     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     CH3     
368     NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     CH3     
369     NHSO2CH3               Cl                     CH3     
370     NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                     CH3     
371     NHCH2CH＝CHCO2H          Cl                     CH3     
372     CONH2                 Cl                     CH3     
373     CH2CONH2               Cl                     CH3     
374     OCH2CONH2              Cl                     CH3     
375     CN4H                   Cl                     CH3     
376     Cl                     CO2Et                  CH3     
377     Cl                     CO2H                   CH3     
378     Cl                     CH2CO2Et               CH3     
379     Cl                     CH2CO2H                CH3     
380     Cl                     OCH2CO2Et              CH3     
381     Cl                     OCH2CO2H               CH3     
382     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     CH3     
383     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      CH3     
384     Cl                     OCH2C6H4CO2Et          CH3     
385     Cl                     OCH2C6H4CO2H           CH3     
386     Cl                     NHCH2CO2Et             CH3     
 
387     Cl       NHCH2CO2H              CH3       
388     Cl       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3       
389     Cl       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    CH3       
390     Cl       NHCH2C6H4CO2Et         CH3       
391     Cl       NHCH2C6H4CO2H          CH3      
392     Cl       NHCOCH2CH2CO2Et        CH3       
393     Cl       NHCOCH2CH2CO2H         CH3       
394     Cl       NHSO2CH3               CH3       
395     Cl       NHCH2CH＝CHCO2Et        CH3       
396     Cl       NHCH2CH＝CHCO2H         CH3       
397     Cl       CONH2                  CH3      
398     Cl       CH2CONH2               CH3       
399     Cl       OCH2CONH2              CH3       
400     Cl       CN4H                   CH3       
表3b
 
例子#   X’                    Y’     X    
1        CO2Et                  H        H    
2        CO2H                   H        H    
3        CH2CO2Et               H        H    
4        CH2CO2H                H        H    
5        OCH2CO2Et              H        H    
6        OCH2CO2H               H        H    
7        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H        H    
8        OCH2CH2CH2PO(OH)2      H        H    
9        OCH2C6H4CO2Et          H        H    
10       OCH2C6H4CO2H          H        H    
11     NHCH2CO2Et             H        H    
12       NHCH2CO2H              H        H    
13       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H        H    
14       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H        H    
15       NHCH2C6H4CO2Et         H        H    
16       NHCH2C6H4CO2H          H        H    
17       NHCOCH2CH2CO2Et        H        H    
18       NHCOCH2CH2CO2H         H        H    
 
19       NHSO2CH3               H                      H       
20       NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      H       
21       NHCH2CH＝CHCO2H         H                      H       
22       CONH2                  H                      H       
23       CH2CONH2               H                      H       
24       OCH2CONH2              H                      H       
25       CN4H                   H                      H       
26       H                      CO2Et                  H       
27       H                      CO2H                   H       
28       H                      CH2CO2Et               H       
29       H                      CH2CO2H                H       
30       H                      OCH2CO2Et              H       
31       H                      OCH2CO2H               H       
32       H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H       
33       H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      H       
34       H                      OCH2C6H4CO2Et          H       
35       H                      OCH2C6H4CO2H           H       
36       H                      NHCH2CO2Et             H       
37       H                      NHCH2CO2H              H       
38       H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H       
39       H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H       
40       H                      NHCH2C6H4CO2Et         H       
41       H                      NHCH2C6H4CO2H          H       
42       H                      NHCOCH2CH2CO2Et        H       
43       H                      NHCOCH2CH2CO2H         H       
44       H                      NHSO2CH3               H       
45       H                      NHCH2CH＝CHCO2Et        H       
46       H                      NHCH2CH＝CHCO2H         H       
47       H                      CONH2                 H       
48       H                      CH2CONH2               H       
49       H                      OCH2CONH2              H       
50       H                      CN4H                   H       
51       CO2Et                   H                      Cl      
52       CO2H                   H                      Cl      
53       CH2CO2Et              H                      Cl      
54       CH2CO2H                H                      Cl      
55       OCH2CO2Et              H                      Cl      
56       OCH2CO2H               H                      Cl      
57       OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      Cl      
58       OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      Cl      
59       OCH2C6H4CO2Et        H                      Cl      
60       OCH2C6H4CO2H           H                      Cl      
61       NHCH2CO2Et             H                      Cl      
62       NHCH2CO2H              H                      Cl      
63       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                      Cl      
64       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H                      Cl      
 
65       NHCH2C6H4CO2Et         H                      Cl      
66       NHCH2C6H4CO2H          H                      Cl      
67       NHCOCH2CH2CO2Et        H                      Cl      
68       NHCOCH2CH2CO2H         H                      Cl      
69       NHSO2CH3               H                      Cl      
70       NHCH2CH＝CHCO2Et       H                      Cl      
71       NHCH2CH＝CHCO2H         H                      Cl      
72       CONH2                  H                      Cl      
73       CH2CONH2               H                      Cl      
74       OCH2CONH2              H                      Cl      
75       CN4H                   H                      Cl      
76       H                      CO2Et                  Cl      
77       H                      CO2H                   Cl      
78       H                      CH2CO2Et               Cl      
79       H                      CH2CO2H                Cl      
80       H                      OCH2CO2Et              Cl      
81       H                      OCH2CO2H               Cl      
82       H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl      
83       H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl      
84       H                      OCH2C6H4CO2Et          Cl      
85       H                      OCH2C6H4CO2H           Cl      
86       H                      NHCH2CO2Et             Cl      
87       H                      NHCH2CO2H              Cl      
88       H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl      
89       H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl      
90       H                      NHCH2C6H4CO2Et          Cl      
91       H                      NHCH2C6H4CO2H         Cl      
92       H                      NHCOCH2CH2CO2Et        Cl      
93       H                      NHCOCH2CH2CO2H         Cl      
94       H                      NHSO2CH3               Cl      
95       H                      NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl      
96       H                      NHCH2CH＝CHCO2H         Cl      
97       H                      CONH2                  Cl      
98       H                      CH2CONH2               Cl      
99       H                      OCH2CONH2             Cl      
100     H                      CN4H                   Cl      
101     CO2Et                  H                      OCH3    
102     CO2H                   H                      OCH3    
103     CH2CO2Et               H                      OCH3    
104     CH2CO2H                H                      OCH3    
105     OCH2CO2Et            H                      OCH3    
106     OCH2CO2H               H                      OCH3    
107     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      OCH3    
108     OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      OCH3    
109     OCH2C6H4CO2Et          H                      OCH3    
110     OCH2C6H4CO2H          H                      OCH3    
 
111     NHCH2CO2Et             H                      OCH3    
112        NHCH2CO2H              H                      OCH3    
113       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                      OCH3    
114       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H                      OCH3    
115        NHCH2C6H4CO2Et         H                      OCH3    
116       NHCH2C6H4CO2H          H                      OCH3    
117       NHCOCH2CH2CO2Et        H                      OCH3    
118        NHCOCH2CH2CO2H         H                      OCH3    
119        NHSO2CH3              H                      OCH3    
120        NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      OCH3  
121        NHCH2CH＝CHCO2H         H                      OCH3    
122        CONH2                 H                      OCH3    
123        CH2CONH2               H                      OCH3    
124        OCH2CONH2              H                      OCH3    
125        CN4H                   H                      OCH3    
126        H                      CO2Et                  OCH3    
127        H                      CO2H                   OCH3    
128        H                      CH2CO2Et               OCH3    
129        H                      CH2CO2H                OCH3  
130        H                      OCH2CO2Et             OCH3    
131        H                      OCH2CO2H               OCH3    
132        H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     OCH3    
133        H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      OCH3    
134        H                      OCH2C6H4CO2Et          OCH3    
135        H                      OCH2C6H4CO2H          OCH3    
136        H                      NHCH2CO2Et             OCH3    
137        H                      NHCH2CO2H              OCH3    
138        H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   OCH3    
139        H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    OCH3    
140        H                      NHCH2C6H4CO2Et        OCH3    
141        H                      NHCH2C6H4CO2H          OCH3    
142        H                      NHCOCH2CH2CO2Et        OCH3    
143        H                      NHCOCH2CH2CO2H         OCH3    
144        H                      NHSO2CH3               OCH3    
145        H                      NHCH2CH＝CHCO2Et       OCH3    
146        H                      NHCH2CH＝CHCO2H         OCH3    
147        H                      CONH2                 OCH3    
148        H                      CH2CONH2               OCH3    
149        H                      OCH2CONH2              OCH3    
150        H                      CN4H                   OCH3    
151        CO2Et                  H                      CH3     
152        CO2H                   H                      CH3     
153        CH2CO2Et               H                      CH3     
154        CH2CO2H                H                      CH3     
155        OCH2CO2Et              H                      CH3     
156        OCH2CO2H               H                      CH3     
 
157     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H                      CH3     
158     OCH2CH2CH2PO(OH)2      H                      CH3     
159     OCH2C6H4CO2Et          H                      CH3     
160     OCH2C6H4CO2H          H                      CH3     
161     NHCH2CO2Et             H                      CH3     
162     NHCH2CO2H              H                      CH3     
163     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H                      CH3     
164     NHCH2CH2CH2PO(OH)2   H                      CH3     
165     NHCH2C6H4CO2Et         H                      CH3     
166     NHCH2C6H4CO2H          H                      CH3     
167     NHCOCH2CH2CO2Et         H                      CH3     
168     NHCOCH2CH2CO2H         H                      CH3     
169     NHSO2CH3               H                      CH3     
170     NHCH2CH＝CHCO2Et        H                      CH3     
171     NHCH2CH＝CHCO2H         H                      CH3     
172     CONH2                  H                      CH3     
173     CH2CONH2               H                      CH3     
174     OCH2CONH2              H                      CH3     
175     CN4H                   H                      CH3     
176     H                      CO2Et                  CH3     
177     H                      CO2H                   CH3     
178     H                      CH2CO2Et               CH3     
179     H                      CH2CO2H                CH3     
180     H                      OCH2CO2Et              CH3     
181     H                      OCH2CO2H               CH3     
182     H                      OCH2CH2CH2PO(OEt)2     CH3     
183     H                      OCH2CH2CH2PO(OH)2      CH3     
184     H                      OCH2C6H4CO2Et          CH3     
185     H                      OCH2C6H4CO2H           CH3     
186     H                      NHCH2CO2Et             CH3     
187     H                      NHCH2CO2H              CH3     
188     H                      NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3     
189     H                      NHCH2CH2CH2PO(OH)2    CH3     
190     H                      NHCH2C6H4CO2Et         CH3    
191     H                      NHCH2C6H4CO2H         CH3     
192     H                      NHCOCH2CH2CO2Et        CH3     
193     H                      NHCOCH2CH2CO2H         CH3     
194     H                      NHSO2CH3               CH3    
195     H                      NHCH2CH＝CHCO2Et        CH3     
196     H                      NHCH2CH＝CHCO2H         CH3     
197     H                      CONH2                  CH3    
198     H                      CH2CONH2               CH3     
199     H                      OCH2CONH2              CH3     
200     H                      CN4H                   CH3     
201     CO2Et                  Cl                     H       
202     CO2H                   Cl                     H       
 
203        CH2CO2Et               Cl                     H       
204        CH2CO2H                Cl                     H      
205        OCH2CO2Et             Cl                     H       
206        OCH2CO2H               Cl                     H       
207        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     H       
208        OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     H       
209        OCH2C6H4CO2Et          Cl                     H       
210        OCH2C6H4CO2H           Cl                     H      
211        NHCH2CO2Et             Cl                     H       
212        NHCH2CO2H              Cl                     H       
213        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     H       
214       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     H       
215        NHCH2C6H4CO2Et        Cl                     H       
216        NHCH2C6H4CO2H          Cl                     H       
217        NHCOCH2CH2CO2Et         Cl                     H       
218        NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     H       
219        NHSO2CH3               Cl                     H       
220        NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                     H       
221        NHCH2CH＝CHCO2H        Cl                     H       
222        CONH2                  Cl                     H       
223        CH2CONH2               Cl                     H       
224        OCH2CONH2              Cl                     H       
225        CN4H                   Cl                     H       
226        Cl                     CO2Et                  H       
227        Cl                     CO2H                  H       
228        Cl                     CH2CO2Et               H       
229        Cl                     CH2CO2H                H       
230        Cl                     OCH2CO2Et             H       
231       Cl                     OCH2CO2H               H       
232        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     H       
233        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      H       
234        Cl                     OCH2C6H4CO2Et          H       
235        Cl                     OCH2C6H4CO2H           H       
236        Cl                     NHCH2CO2Et             H       
237        Cl                     NHCH2CO2H              H       
238        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   H       
239        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    H       
240        Cl                     NHCH2C6H4CO2Et         H       
241        Cl                     NHCH2C6H4CO2H         H    
242        Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et       H       
243        Cl                     NHCOCH2CH2CO2H         H       
244        Cl                     NHSO2CH3               H       
245        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et       H       
246        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H        H       
247        Cl                     CONH2                  H       
248        Cl                     CH2CONH2               H       
 
249     Cl                     OCH2CONH2              H       
250     Cl                     CN4H                   H       
251     CO2Et                  Cl                     Cl      
252     CO2H                   Cl                     Cl      
253     CH2CO2Et               Cl                     Cl      
254     CH2CO2H                Cl                     Cl      
255     OCH2CO2Et              Cl                     Cl      
256     OCH2CO2H               Cl                     Cl      
257     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     Cl      
258     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     Cl      
259     OCH2C6H4CO2Et          Cl                     Cl      
260     OCH2C6H4CO2H           Cl                     Cl      
261     NHCH2CO2Et             Cl                     Cl      
262     NHCH2CO2H              Cl                     Cl      
263     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     Cl      
264     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                     Cl      
265     NHCH2C6H4CO2Et         Cl                     Cl      
266     NHCH2C6H4CO2H          Cl                     Cl      
267     NHCOCH2CH2CO2Et         Cl                     Cl      
268     NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     Cl      
269     NHSO2CH3               Cl                     Cl      
270     NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                     Cl      
271     NHCH2CH＝CHCO2H          Cl                     Cl      
272     CONH2                  Cl                     Cl      
273     CH2CONH2               Cl                     Cl      
274     OCH2CONH2             Cl                     Cl      
275     CN4H                  Cl                     Cl      
276     Cl                     CO2Et                  Cl      
277     Cl                     CO2H                   Cl      
278     Cl                     CH2CO2Et               Cl      
279     Cl                     CH2CO2H                Cl      
280     Cl                     OCH2CO2Et              Cl      
281     Cl                     OCH2CO2H               Cl      
282     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl      
283     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl      
284     Cl                     OCH2C6H4CO2Et          Cl      
285     Cl                     OCH2C6H4CO2H           Cl      
286     Cl                     NHCH2CO2Et             Cl      
287     Cl                     NHCH2CO2H              Cl      
288     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl      
289     Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl      
290     Cl                     NHCH2C6H4CO2Et        Cl      
291     Cl                     NHCH2C6H4CO2H          Cl      
292     Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl      
293     Cl                     NHCOCH2CH2CO2H         Cl      
294     Cl                     NHSO2CH3               Cl      
 
295        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl      
296        Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H         Cl      
297        Cl                     CONH2                  Cl      
298        Cl                     CH2CONH2               Cl      
299        Cl                     OCH2CONH2              Cl      
300        Cl                     CN4H                   Cl      
301        CO2Et                 Cl                     OCH3    
302        CO2H                   Cl                     OCH3    
303        CH2CO2Et               Cl                     OCH3    
304        CH2CO2H                Cl                     OCH3  
305        OCH2CO2Et              Cl                     OCH3  
306        OCH2CO2H               Cl                     OCH3    
307        OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                     OCH3    
308        OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                     OCH3    
309        OCH2C6H4CO2Et          Cl                     OCH3    
310        OCH2C6H4CO2H           Cl                     OCH3  
311        NHCH2CO2Et             Cl                     OCH3    
312       NHCH2CO2H              Cl                     OCH3    
313        NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                     OCH3    
314       NHCH2CH2CH2PO(OH)2   Cl                     OCH3    
315        NHCH2C6H4CO2Et         Cl                     OCH3    
316        NHCH2C6H4CO2H          Cl                     OCH3    
317        NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                     OCH3    
318        NHCOCH2CH2CO2H         Cl                     OCH3    
319        NHSO2CH3               Cl                     OCH3  
320        NHCH2CH＝CHCO2Et       Cl                     OCH3    
321        NHCH2CH＝CHCO2H         Cl                     OCH3    
322        CONH2                  Cl                     OCH3    
323        CH2CONH2               Cl                     OCH3    
324        OCH2CONH2              Cl                     OCH3    
325        CN4H                   Cl                     OCH3    
326        Cl                     CO2Et                  OCH3    
327        Cl                     CO2H                   OCH3    
328        Cl                     CH2CO2Et               OCH3    
329        Cl                     CH2CO2H                OCH3    
330        Cl                     OCH2CO2Et              OCH3  
331        Cl                     OCH2CO2H               OCH3    
332        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     OCH3    
333        Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2      OCH3    
334        Cl                     OCH2C6H4CO2Et          OCH3    
335        Cl                     OCH2C6H4CO2H           OCH3    
336        Cl                     NHCH2CO2Et             OCH3  
337        Cl                     NHCH2CO2H              OCH3  
338        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   OCH3    
339        Cl                     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    OCH3    
340        Cl                     NHCH2C6H4CO2Et         OCH3    
 
341     Cl                     NHCH2C6H4CO2H       OCH3    
342     Cl                     NHCOCH2CH2CO2Et       OCH3  
343     Cl                     NHCOCH2CH2CO2H       OCH3    
344     Cl                     NHSO2CH3             OCH3    
345     Cl                     NHCH2CH＝CHCO2Et      OCH3    
346     Cl                     NHCH2CH＝CHCO2H       OCH3    
347     Cl                     CONH2               OCH3    
348     Cl                     CH2CONH2             OCH3    
349     Cl                     OCH2CONH2            OCH3  
350     Cl                     CN4H                 OCH3  
351     CO2Et                  Cl                   CH3     
352     CO2H                   Cl                   CH3     
353     CH2CO2Et               Cl                   CH3     
354     CH2CO2H                Cl                   CH3     
355     OCH2CO2Et              Cl                   CH3     
356     OCH2CO2H               Cl                   CH3    
357     OCH2CH2CH2PO(OEt)2     Cl                   CH3     
358     OCH2CH2CH2PO(OH)2      Cl                   CH3     
359     OCH2C6H4CO2Et         Cl                   CH3     
360     OCH2C6H4CO2H            Cl                   CH3     
361     NHCH2CO2Et             Cl                   CH3     
362     NHCH2CO2H              Cl                   CH3     
363     NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   Cl                   CH3     
364     NHCH2CH2CH2PO(OH)2    Cl                   CH3     
365     NHCH2C6H4CO2Et         Cl                   CH3     
366     NHCH2C6H4CO2H          Cl                   CH3     
367     NHCOCH2CH2CO2Et        Cl                   CH3     
368     NHCOCH2CH2CO2H         Cl                   CH3     
369     NHSO2CH3               Cl                   CH3     
370     NHCH2CH＝CHCO2Et        Cl                   CH3     
371     NHCH2CH＝CHCO2H         Cl                   CH3     
372     CONH2                  Cl                   CH3     
373     CH2CONH2               Cl                   CH3     
374     OCH2CONH2              Cl                   CH3     
375     CN4H                   Cl                   CH3     
376     Cl                     CO2Et                CH3     
377     Cl                     CO2H                 CH3     
378     Cl                     CH2CO2Et             CH3     
379     Cl                     CH2CO2H              CH3     
380     Cl                     OCH2CO2Et            CH3     
381     Cl                     OCH2CO2H             CH3     
382     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3     
383     Cl                     OCH2CH2CH2PO(OH)2   CH3     
384     Cl                     OCH2C6H4CO2Et         CH3     
385     Cl                     OCH2C6H4CO2H         CH3     
386     Cl                     NHCH2CO2Et           CH3     
 
387     Cl       NHCH2CO2H              CH3     
388     Cl       NHCH2CH2CH2PO(OEt)2   CH3     
389     Cl       NHCH2CH2CH2PO(OH)2    CH3     
390     Cl       NHCH2C6H4CO2Et         CH3     
391     Cl       NHCH2C6H4CO2H          CH3    
392     Cl       NHCOCH2CH2CO2Et        CH3     
393     Cl       NHCOCH2CH2CO2H         CH3     
394     Cl       NHSO2CH3               CH3     
395     Cl       NHCH2CH＝CHCO2Et        CH3     
396     Cl       NHCH2CH＝CHCO2H         CH3     
397     Cl       CONH2                  CH3     
398     Cl       CH2CONH2               CH3     
399     Cl       OCH2CONH2             CH3     
400     Cl       CN4H                   CH3     
表4
Figure A200780016599D01051
 
例子#   Y            V            Q     n    
1        Cl           CO2Et       N      1    
2        Cl           CO2H         N      1    
3        Cl           CONH2        N     1    
4        Cl           CN4H         N     1    
5        CH3          CO2Et        N      1    
6        CH3          CO2H         N      1    
7        CH3          CONH2       N      1    
8        CH3          CN4H         N      1    
9        OCH3         CO2Et        N      1    
10       OCH3         CO2H         N      1    
11       OCH3        CONH2        N      1    
12       OCH3         CN4H         N      1    
13       CH(CH3)2    CO2Et        N      1    
14       CH(CH3)2    CO2H         N      1    
15       CH(CH3)2    CONH2        N      1    
16       CH(CH3)2   CN4H        N      1    
17       Cl           CO2Et        N      2    
18       Cl           CO2H         N      2    
 
19       Cl           CONH2        N     2    
20       Cl           CN4H         N     2    
21       CH3          CO2Et       N      2    
22       CH3          CO2H         N      2    
23       CH3          CONH2        N      2    
24       CH3          CN4H         N     2    
25       OCH3         CO2Et       N     2    
26       OCH3         CO2H         N      2    
27       OCH3         CONH2        N      2    
28       OCH3         CN4H         N      2    
29       CH(CH3)2    CO2Et        N      2    
30       CH(CH3)2    CO2H         N      2    
31       CH(CH3)2    CONH2        N      2    
32       CH(CH3)2 CN4H         N     2    
33       Cl           CO2Et        CH     1    
34       Cl           CO2H         CH     1    
35       Cl           CONH2        CH     1    
36       Cl           CN4H         CH     1    
37       CH3          CO2Et        CH     1    
38       CH3          CO2H         CH     1    
39       CH3          CONH2        CH     1    
40       CH3          CN4H         CH     1    
41       OCH3         CO2Et        CH     1    
42       OCH3         CO2H         CH     1    
43       OCH3         CONH2        CH     1    
44       OCH3         CN4H         CH     1    
45       CH(CH3)2    CO2Et        CH     1    
46       CH(CH3)2    CO2H         CH     1    
47       CH(CH3)2   CONH2        CH     1    
48       CH(CH3)2    CN4H         CH     1    
49       Cl           CO2Et        CH     2    
50       Cl           CO2H         CH     2    
51       Cl           CONH2       CH     2    
52       Cl           CN4H         CH     2    
53       CH3          CO2Et        CH     2    
54       CH3          CO2H         CH     2    
55       CH3          CONH2        CH     2    
56       CH3          CN4H         CH     2    
57       OCH3         CO2Et        CH     2    
58       OCH3         CO2H         CH     2    
59       OCH3         CONH2        CH     2    
60       OCH3         CN4H         CH     2    
61       CH(CH3)2    CO2Et        CH     2    
62       CH(CH3)2    CO2H         CH     2    
63       CH(CH3)2    CONH2        CH     2    
64       CH(CH3)2   CN4H         CH     2    
表5a
Figure A200780016599D01071
 
例子#   Y          R        A          m     
1        Cl         Et       H          0    
2        Cl         H        H          0    
3        Cl         Et       H          1    
4        Cl         H        H          1    
5        Cl         Et       H          3    
6        Cl         H        H          3    
7        Cl         Et       CH3        0    
8        Cl         H        CH3       0    
9        Cl         Et       CH3       2    
10       Cl         H        CH3        2    
11       Cl         Et       C6H5       0     
12       Cl         H        C6H5       0     
13       Cl         Et       CH2C6H5   0    
14       Cl         H        CH2C6H5   0    
15       CH3        Et       H          0    
16       CH3        H        H          0    
17       CH3        Et       H          1    
18       CH3        H        H          1    
19       CH3        Et       H          3    
20       CH3       H        H          3    
21       CH3        Et       CH3        0    
22       CH3        H        CH3        0     
23       CH3       Et       CH3        2    
24       CH3        H        CH3        2     
25       CH3        Et       C6H5       0     
26       CH3        H        C6H5       0     
27       CH3        Et       CH2C6H5   0    
28       CH3        H        CH2C6H5   0    
29       OCH3       Et       H          0    
30       OCH3       H        H          0    
31     OCH3       Et       H          1    
32       OCH3       H        H          1    
33       OCH3       Et       H          3    
34       OCH3       H        H          3    
 
35       OCH3         Et       CH3        0    
36       OCH3         H        CH3        0     
37       OCH3         Et       CH3        2     
38       OCH3         H        CH3        2     
39       OCH3         Et       C6H5       0     
40       OCH3         H        C6H5       0     
41       OCH3         Et       CH2C6H5   0    
42       OCH3         H        CH2C6H5   0    
43       CH(CH3)2    Et       H          0    
44       CH(CH3)2    H        H          0    
45       CH(CH3)2   Et       H          1    
46       CH(CH3)2    H        H          1    
47       CH(CH3)2    Et       H          3    
48       CH(CH3)2    H        H          3    
49       CH(CH3)2    Et       CH3        0     
50       CH(CH3)2   H        CH3       0     
51       CH(CH3)2    Et       CH3        2    
52       CH(CH3)2    H        CH3        2     
53       CH(CH3)2    Et       C6H5       0     
54       CH(CH3)2    H        C6H5       0     
55       CH(CH3)2    Et       CH2C6H5   0    
56       CH(CH3)2   H        CH2C6H5   0    
57       Cl           Et       C(CH3)3   0    
58       Cl           H        C(CH3)3   0    
59       Cl           Et       C(CH3)3   1    
60       Cl           H        C(CH3)3   1    
61       Cl           Et       C(CH3)3   2    
62       Cl           H        C(CH3)3   2    
表5b
Figure A200780016599D01081
 
例子#   Y        R        A     m     
1        Cl       Et       H     0    
2        Cl       H        H     0    
3        Cl       Et       H     1    
4        Cl       H        H     1    
5        Cl       Et       H     3    
 
6        Cl           H        H          3    
7        Cl           Et       C(CH3)3   0    
8        Cl           H        C(CH3)3   0    
9        Cl           Et       C(CH3)3   2    
10       Cl           H        C(CH3)3   2    
11     Cl           Et       C6H5       0     
12       Cl           H        C6H5       0     
13       Cl           Et       CH2C6H5   0    
14       Cl           H        CH2C6H5   0    
15       CH3          Et       H          0    
16       CH3          H        H          0    
17       CH3          Et       H          1    
18       CH3          H        H          1    
19       CH3          Et       H          3    
20       CH3          H        H          3    
21       CH3          Et       C(CH3)3   0    
22       CH3          H        C(CH3)3 0    
23       CH3          Et       C(CH3)3   2    
24       CH3          H        C(CH3)3   2    
25       CH3          Et       C6H5       0     
26       CH3          H        C6H5       0     
27       CH3          Et       CH2C6H5   0    
28       CH3          H        CH2C6H5   0    
29       OCH3         Et       H          0    
30       OCH3         H        H          0    
31     OCH3         Et        H          1    
32       OCH3         H        H          1    
33       OCH3         Et       H          3    
34       OCH3         H        H          3    
35       OCH3         Et       C(CH3)3   0    
36       OCH3         H        C(CH3)3   0    
37       OCH3         Et       C(CH3)3   2    
38       OCH3         H        C(CH3)3   2    
39       OCH3         Et       C6H5       0     
40       OCH3         H        C6H5       0     
41       OCH3         Et       CH2C6H5   0    
42       OCH3         H        CH2C6H5   0    
43       CH(CH3)2    Et       H          0    
44       CH(CH3)2    H        H          0    
45       CH(CH3)2   Et       H          1    
46       CH(CH3)2    H        H          1    
47       CH(CH3)2     Et       H          3    
48       CH(CH3)2    H        H          3    
49       CH(CH3)2    Et       C(CH3)3   0    
50       CH(CH3)2     H        C(CH3)3   0    
51       CH(CH3)2   Et       C(CH3)3   2    
 
52       CH(CH3)2    H        C(CH3)3   2    
53       CH(CH3)2    Et       C6H5       0     
54       CH(CH3)2    H        C6H5       0     
55       CH(CH3)2    Et       CH2C6H5   0    
56       CH(CH3)2   H        CH2C6H5   0    
表5c
Figure A200780016599D01101
 
例子#   Y        R        A          m     
1        Cl       Et       H          0    
2        Cl       H        H          0    
3        Cl       Et       H          1    
4        Cl       H        H          1    
5        Cl       Et       H          3    
6        Cl       H        H          3    
7        Cl       Et       C(CH3)3   0    
8        Cl       H        C(CH3)3   0    
9        Cl       Et       C(CH3)3   2    
10       Cl       H        C(CH3)3   2    
11     Cl       Et       C6H5       0     
12       Cl       H        C6H5       0     
13       Cl       Et       CH2C6H5   0    
14       Cl       H        CH2C6H5 0    
15       CH3     Et       H          0    
16       CH3     H        H          0    
17       CH3     Et       H          1    
18       CH3     H        H          1    
19       CH3     Et       H          3    
20       CH3     H        H          3    
21       CH3     Et       C(CH3)3   0    
22       CH3     H        C(CH3)3   0    
23       CH3     Et       C(CH3)3   2    
24       CH3     H        C(CH3)3   2    
25       CH3     Et       C6H5       0     
26       CH3     H        C6H5       0     
27       CH3     Et       CH2C6H5   0    
28       CH3     H        CH2C6H5   0    
 
29       OCH3         Et       H          0    
30       OCH3         H        H          0    
31     OCH3         Et       H          1    
32       OCH3         H        H          1    
33       OCH3         Et       H          3    
34       OCH3         H        H          3    
35       OCH3        Et       C(CH3)3   0    
36       OCH3         H        C(CH3)3   0    
37       OCH3         Et       C(CH3)3   2    
38       OCH3         H        C(CH3)3   2    
39       OCH3         Et       C6H5       0     
40       OCH3         H        C6H5       0     
41       OCH3         Et       CH2C6H5   0    
42       OCH3         H        CH2C6H5   0    
43       CH(CH3)2    Et       H          0    
44       CH(CH3)2    H        H          0    
45       CH(CH3)2   Et       H          1    
46       CH(CH3)2   H        H        1    
47       CH(CH3)2    Et       H          3    
48       CH(CH3)2     H        H          3    
49       CH(CH3)2    Et       C(CH3)3   0    
50       CH(CH3)2    H        C(CH3)3   0    
51       CH(CH3)2    Et       C(CH3)3   2    
52       CH(CH3)2   H        C(CH3)3   2    
53       CH(CH3)2 Et     C6H5       0     
54       CH(CH3)2     H        C6H5       0     
55       CH(CH3)2    Et       CH2C6H5   0    
56       CH(CH3)2    H        CH2C6H5   0    
表5d
Figure A200780016599D01111
 
例子#   Y        R        A     m     
1        Cl       Et       H     0    
2        Cl       H        H     0    
3        Cl       Et       H     1    
4        Cl       H        H     1    
5        Cl       Et       H     3    
 
6        Cl           H        H          3    
7        Cl           Et       CH3        0     
8        Cl           H        CH3        0    
9        Cl           Et       CH3        2    
10       Cl           H        CH3        2     
11     Cl           Et       C6H5       0     
12       Cl           H        C6H5       0     
13       Cl           Et       CH2C6H5   0    
14       Cl           H        CH2C6H5   0    
15       CH3          Et       H          0    
16       CH3          H        H          0    
17       CH3          Et       H          1    
18       CH3          H        H          1    
19       CH3          Et       H          3    
20       CH3          H        H          3    
21       CH3          Et       C(CH3)3   0    
22       CH3          H        C(CH3)3   0    
23       CH3          Et       C(CH3)3   2    
24       CH3          H        C(CH3)3   2    
25       CH3          Et       C6H5       0     
26       CH3          H        C6H5       0     
27       CH3          Et       CH2C6H5   0    
28       CH3          H        CH2C6H5   0    
29       OCH3         Et       H          0    
30       OCH3         H        H          0    
31     OCH3         Et       H          1    
32       OCH3         H        H          1    
33       OCH3         Et       H          3    
34       OCH3         H        H          3    
35       OCH3         Et       C(CH3)3   0    
36       OCH3         H        C(CH3)3   0    
37       OCH3         Et       C(CH3)3   2    
38       OCH3         H        C(CH3)3   2    
39       OCH3         Et       C6H5       0     
40       OCH3         H        C6H5       0     
41       OCH3         Et       CH2C6H5   0    
42       OCH3         H        CH2C6H5   0    
43       CH(CH3)2    Et       H          0    
44       CH(CH3)2    H        H          0    
45       CH(CH3)2    Et       H          1    
46       CH(CH3)2    H        H          1    
47       CH(CH3)2     Et       H          3    
48       CH(CH3)2     H        H          3    
49       CH(CH3)2    Et       C(CH3)3   0    
50       CH(CH3)2    H        C(CH3)3   0    
51       CH(CH3)2   Et       C(CH3)3 2    
 
52       CH(CH3)2    H        C(CH3)3   2    
53       CH(CH3)2 Et       C6H5       0     
54       CH(CH3)2     H        C6H5       0     
55       CH(CH3)2   Et     CH2C6H5   0    
56       CH(CH3)2   H        CH2C6H5   0    
表5e
Figure A200780016599D01131
 
例子#   Y          R        A          m     
1        Cl         Et       H          0    
2        Cl         H        H          0    
3        Cl         Et       H          1    
4        Cl         H        H          1    
5        Cl         Et       H          3    
6        Cl         H        H          3    
7        Cl         Et       CH3        0    
8        Cl         H        CH3        0    
9        Cl         Et       CH3        2    
10       Cl         H        CH3        2    
11       Cl         Et       C6H5       0     
12       Cl         H        C6H5       0     
13       Cl         Et       CH2C6H5   0    
14       Cl         H        CH2C6H5   0    
15       CH3        Et       H          0    
16       CH3       H        H          0    
17       CH3        Et       H          1    
18       CH3        H        H          1    
19       CH3        Et       H          3    
20       CH3        H        H          3    
21       CH3        Et       CH3        0    
22       CH3        H        CH3        0     
23       CH3        Et       CH3        2    
24       CH3        H        CH3        2     
25       CH3       Et       C6H5       0     
26       CH3        H        C6H5       0     
27       CH3        Et       CH2C6H5   0    
28       CH3        H        CH2C6H5   0    
 
29       OCH3         Et         H          0    
30       OCH3         H          H          0    
31     OCH3         Et         H          1    
32       OCH3         H          H          1    
33       OCH3         Et         H          3    
34       OCH3         H          H          3    
35       OCH3         Et         CH3        0     
36       OCH3         H          CH3        0    
37       OCH3         Et         CH3        2     
38       OCH3         H          CH3        2     
39       OCH3        Et       C6H5       0     
40       OCH3         H          C6H5       0     
41     OCH3         Et         CH2C6H5   0    
42       OCH3         H          CH2C6H5   0    
43       CH(CH3)2 Et         H          0    
44       CH(CH3)2    H          H          0    
45       CH(CH3)2     Et         H          1    
46       CH(CH3)2   H          H          1    
47       CH(CH3)2    Et         H          3    
48       CH(CH3)2    H          H          3    
49       CH(CH3)2    Et         CH3        0    
50       CH(CH3)2    H          CH3        0     
51       CH(CH3)2    Et         CH3        2     
52       CH(CH3)2    H          CH3        2     
53       CH(CH3)2    Et         C6H5       0     
54       CH(CH3)2     H          C6H5       0     
55       CH(CH3)2    Et         CH2C6H5   0    
56       CH(CH3)2    H          CH2C6H5   0    
表5f
Figure A200780016599D01141
 
例子#   Y        R        取代基位置   m     
1        Cl       Et       2            0    
2        Cl       H        2            0    
3        Cl       Et       2            0    
4        Cl       H        2            0    
5        Cl       Et       2            1    
 
6        Cl         H        2     1    
7        Cl         Et       2     1    
8        Cl         H        2     1    
9        CH3        Et       2     0    
10       CH3        H        2     0    
11       CH3        Et       2     0    
12       CH3        H        2     0    
13       CH3        Et       2     1    
14       CH3        H        2     1    
15       CH3        Et       2     1    
16       CH3        H        2     1    
17       OCH3       Et       2     0    
18     OCH3       H        2     0    
19       OCH3       Et       2     0    
20       OCH3       H        2     0    
21       OCH3       Et       2     1    
22       OCH3       H        2     1    
23       OCH3       Et       2     1    
24       OCH3       H        2     1    
25       CH(CH3)2 Et       2     0    
26       CH(CH3)2 H        2     0    
27       CH(CH3)2 Et       2     0    
28       CH(CH3)2 H        2     0    
29       CH(CH3)2 Et       2     1    
30       CH(CH3)2 H        2     1    
31     CH(CH3)2 Et       2     1    
32       CH(CH3)2 H        2     1    
33       Cl         Et       3     0    
34       Cl         H        3     0    
35       Cl         Et       3     0    
36       Cl         H        3     0    
37       Cl         Et       3     1    
38       Cl         H        3     1    
39       Cl         Et       3     1    
40       Cl         H        3     1    
41       CH3       Et       3     0    
42       CH3        H        3     0    
43       CH3        Et       3     0    
44       CH3        H        3     0    
45       CH3        Et       3     1    
46       CH3        H        3     1    
47       CH3        Et       3     1    
48       CH3        H        3     1    
49       OCH3       Et       3     0    
50       OCH3       H        3     0    
51       OCH3       Et       3     0    
 
52       OCH3       H        3     0    
53       OCH3       Et       3     1    
54       OCH3       H        3     1    
55       OCH3       Et       3     1    
56       OCH3       H        3     1    
57       CH(CH3)2 Et       3     0    
58       CH(CH3)2 H        3     0    
59       CH(CH3)2 Et       3     0    
60       CH(CH3)2 H        3     0    
61       CH(CH3)2 Et       3     1    
62       CH(CH3)2 H        3     1    
63       CH(CH3)2 Et       3     1    
64       CH(CH3)2 H        3     1    
65       Cl         Et       4     0    
66       Cl         H        4     0    
67       Cl         Et       4     0    
68       Cl         H        4     0    
69       Cl         Et       4     1    
70       Cl         H        4     1    
71       Cl         Et       4     1    
72       Cl         H        4     1    
73       CH3        Et       4     0    
74       CH3        H        4     0    
75       CH3        Et       4     0    
76       CH3        H        4     0    
77       CH3        Et       4     1    
78       CH3        H        4     1    
79       CH3        Et       4     1    
80       CH3        H        4     1    
81       OCH3       Et       4     0    
82       OCH3       H        4     0    
83       OCH3       Et       4     0    
84       OCH3       H        4     0    
85       OCH3       Et       4     1    
86       OCH3       H        4     1    
87       OCH3      Et       4     1    
88       OCH3      H        4     1    
89       CH(CH3)2 Et       4     0    
90       CH(CH3)2 H        4     0    
91       CH(CH3)2 Et       4     0    
92       CH(CH3)2 H        4     0    
93       CH(CH3)2 Et       4     1    
94       CH(CH3)2 H        4     1    
95       CH(CH3)2 Et       4     1    
96       CH(CH3)2 H        4     1    
表5g
 
例子#   Y’        R        取代基位置   m     
1        CH3        Et       2            0    
2        CH3        H        2            0    
3        CH3        Et       2            0    
4        CH3        H        2            0    
5        CH3        Et       2            1    
6        CH3       H        2            1    
7        CH3        Et       2            1    
8        CH3        H        2            1    
9        OCH3       Et       2            0    
10       OCH3       H        2            0    
11     OCH3       Et       2            0    
12       OCH3       H        2            0    
13       OCH3       Et       2            1    
14       OCH3       H        2            1    
15       OCH3       Et       2            1    
16       OCH3       H        2            1    
17       CH(CH3)2 Et       2            0    
18       CH(CH3)2 H        2            0    
19       CH(CH3)2 Et       2            0    
20       CH(CH3)2 H        2            0    
21       CH(CH3)2 Et       2            1    
22       CH(CH3)2 H        2            1    
23       CH(CH3)2 Et       2            1    
24       CH(CH3)2 H        2            1    
25       CH3        Et       3            0    
26       CH3        H        3            0    
27       CH3        Et       3            0    
28       CH3        H        3            0    
29       CH3        Et       3            1    
30       CH3        H        3            1    
31       CH3        Et       3            1    
32       CH3       H        3            1    
33       OCH3       Et       3            0    
34       OCH3       H        3            0    
 
35       OCH3       Et         3     0    
36       OCH3       H          3     0    
37       OCH3       Et         3     1    
38       OCH3       H          3     1    
39       OCH3       Et         3     1    
40       OCH3       H          3     1    
41       CH(CH3)2 Et         3     0    
42       CH(CH3)2 H          3     0    
43       CH(CH3)2 Et         3     0    
44       CH(CH3)2 H          3     0    
45       CH(CH3)2 Et         3     1    
46       CH(CH3)2 H          3     1    
47       CH(CH3)2 Et         3     1    
48       CH(CH3)2 H          3     1    
49       CH3        Et         4     0    
50       CH3        H          4     0    
51       CH3        Et         4     0    
52       CH3        H          4     0    
53       CH3        Et         4     1    
54       CH3        H          4     1    
55       CH3        Et         4     1    
56       CH3        H          4     1    
57       OCH3       Et       4     0    
58       OCH3       H          4     0    
59       OCH3       Et         4     0    
60       OCH3       H          4     0    
61       OCH3       Et         4     1    
62       OCH3       H          4     1    
63       OCH3       Et         4     1    
64       OCH3       H          4     1    
65       CH(CH3)2 Et         4     0    
66       CH(CH3)2 H          4     0    
67       CH(CH3)2 Et         4     0    
68       CH(CH3)2 H          4     0    
69       CH(CH3)2 Et         4     1    
70       CH(CH3)2 H          4     1    
71       CH(CH3)2 Et         4     1    
72       CH(CH3)2 H          4     1    
表6a
Figure A200780016599D01191
 
例子#   Y          Q’     A          m     
1        Cl         O        H          0    
2        Cl         NH       H          0    
3        Cl         O        H          1    
4        Cl         NH       H          1    
5        Cl         O        H          3    
6        Cl         NH       H          3    
7        Cl         O        CH3        0    
8        Cl         NH       CH3        0    
9        Cl         O        CH3        2    
10       Cl         NH       CH3        2    
11       Cl         O        C6H5       0     
12       Cl         NH       C6H5       0     
13       Cl         O        CH2C6H5   0    
14       Cl         NH       CH2C6H5   0    
15       CH3        O        H          0    
16       CH3        NH       H          0    
17       CH3        O        H          1    
18       CH3        NH       H          1    
19       CH3        O        H          3    
20       CH3        NH       H          3    
21       CH3        O        CH3        0    
22       CH3        NH       CH3        0     
23       CH3        O        CH3        2    
24       CH3        NH       CH3        2     
25       CH3        O        C6H5       0     
26       CH3        NH       C6H5       0     
27       CH3        O        CH2C6H5   0    
28       CH3       NH       CH2C6H5   0    
29       OCH3      O        H          0    
30       OCH3       NH       H          0    
31       OCH3       O        H          1    
32       OCH3       NH       H          1    
33       OCH3      O        H          3    
34       OCH3       NH       H          3    
35       OCH3       O        CH3        0    
 
36       OCH3       NH       CH3        0    
37       OCH3       O        CH3        2     
38       OCH3       NH       CH3        2     
39       OCH3       O        C6H5       0     
40       OCH3       NH       C6H5       0     
41       OCH3       O        CH2C6H5   0    
42       OCH3       NH       CH2C6H5   0    
43       CH(CH3)2 O        H          0    
44       CH(CH3)2 NH       H          0    
45       CH(CH3)2 O        H          1    
46       CH(CH3)2 NH       H          1    
47       CH(CH3)2 O        H          3    
48       CH(CH3)2 NH       H          3    
49       CH(CH3)2 O        CH3        0     
50       CH(CH3)2 NH       CH3        0     
51       CH(CH3)2 O        CH3        2     
52       CH(CH3)2 NH       CH3        2    
53       CH(CH3)2 O        C6H5       0     
54       CH(CH3)2 NH       C6H5       0     
55       CH(CH3)2 O        CH2C6H5   0    
56       CH(CH3)2 NH       CH2C6H5   0    
57       Cl         O        C(CH3)3   0    
58       Cl         NH       C(CH3)3   0    
59       Cl         O        C(CH3)3   1    
60       Cl         NH       C(CH3)3   1    
61       Cl         O        C(CH3)3   2    
62       Cl         NH       C(CH3)3   2    
表6b
Figure A200780016599D01201
 
例子#   Y        Q’     A          m     
1        Cl       O        H          0    
2        Cl       NH       H          0    
3        Cl       O        H          1    
4        Cl       NH       H          1    
5        Cl       O        H          3    
6        Cl       NH       H          3    
7        Cl       O        C(CH3)3   0    
 
8        Cl           NH       C(CH3)3   0    
9        Cl           O        C(CH3)3   2    
10       Cl           NH       C(CH3)3   2    
11     Cl           O        C6H5       0     
12       Cl           NH       C6H5       0     
13     Cl           O        CH2C6H5   0    
14       Cl           NH       CH2C6H5   0    
15     CH3          O        H          0    
16       CH3          NH       H          0    
17       CH3          O        H          1    
18       CH3          NH       H          1    
19     CH3          O        H          3    
20       CH3          NH       H          3    
21       CH3          O        C(CH3)3   0    
22       CH3          NH       C(CH3)3   0    
23       CH3          O        C(CH3)3   2    
24       CH3          NH       C(CH3)3   2    
25       CH3          O        C6H5       0     
26       CH3          NH       C6H5        0     
27       CH3          O        CH2C6H5   0    
28       CH3          NH       CH2C6H5   0    
29       OCH3         O        H          0    
30       OCH3         NH       H          0    
31     OCH3         O        H          1    
32       OCH3         NH       H          1    
33       OCH3         O        H          3    
34       OCH3         NH       H          3    
35       OCH3        O        C(CH3)3   0    
36       OCH3         NH       C(CH3)3   0    
37       OCH3         O        C(CH3)3   2    
38       OCH3         NH       C(CH3)3   2    
39       OCH3         O        C6H5       0     
40       OCH3         NH       C6H5       0     
41       OCH3         O        CH2C6H5   0    
42       OCH3         NH       CH2C6H5   0    
43       CH(CH3)2     O        H          0    
44       CH(CH3)2   NH       H          0    
45       CH(CH3)2    O        H          1    
46       CH(CH3)2     NH       H          1    
47       CH(CH3)2    O        H          3    
48       CH(CH3)2     NH       H          3    
49       CH(CH3)2    O        C(CH3)3   0    
50       CH(CH3)2    NH       C(CH3)3   0    
51       CH(CH3)2    O        C(CH3)3   2    
52       CH(CH3)2    NH       C(CH3)3   2    
53       CH(CH3)2    O        C6H5      0     
 
54       CH(CH3)2      NH       C6H5       0     
55       CH(CH3)2      O        CH2C6H5   0    
56       CH(CH3)2   NH       CH2C6H5   0    
根据上述教导，本发明的很多修饰和变化是可能的。因此，应理解，在附加的权利要求的范围内，本发明可以不同于本文特定所述的方式实施。

Claims (23)

1.一种下式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A200780016599C00021
其中：
X和Y独立选自H、卤素、C1-6烷基、NO2、CF3、NR2、OR、CO2R、(CH2)nCO2R、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2、CH2O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4CO2R、CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R、NRa(CH2)nC6H4CONH2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONH2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONH2、NRa(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、NRaCH2CH＝CHCONR2、-四唑、O(CH2CH2O)PR、NRa(CH2CH2O)pR和SO2NRaCH3；
X＇和Y＇独立选自H、卤素、C1-6烷基、NO2、CF3、NR2、OR、CO2R、(CH2)nCO2R、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2、CH2O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4CO2R、CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R、NRa(CH2)nC6H4CONH2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONH2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONH2、NRa(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、NRaCH2CH＝CHCONR2、-四唑、O(CH2CH2O)PR、NRa(CH2CH2O)pR和SO2NRaCH3；
A选自H、C1-6烷基、(CH2)m-C3-6-环烷基、(CH2)m-杂芳基和(CH2)m-芳基，
其中每个芳基和杂芳基被0-1个选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CONR2、NO2、NR2和OR的基团取代；
R＇选自H、C1-6烷基、CH(A)-(CH2)mCO2R、CH(A)-(CH2)mCONH2、CH(A)-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-苯基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)m(CN)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑和(CH2)m-吡啶基-(CH2)m-四唑；
可选地，R＇是
Figure A200780016599C00031
R＂选自H、C1-6烷基、(CH2)0-6芳基和(CH2)0-6杂芳基；
Z选自H、C1-6烷基、芳基、NR2、OR、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、CO2R、(CH2)nCO2R、O(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、NRaCH(A)CO2R、CH2NRaCH(A)CO2R、NRa(CH2)nCO2R CH2NRa(CH2)nCO2ROCH2CH＝CHCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、O(CH2)nC6H4CO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、CH2NRa(CH2)n四唑、CH2O(CH2)n四唑和(CH2)m四唑；
Q选自N、CH和CQ＇；
Q＇选自H、CO2R、(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nPO(OR)2、CONR2、(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2和(CH2)m四唑；
V选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、CF3、芳基、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)mCO2R、(CH2)mCONR2、(CH2)m-四唑、(CH2)mCONRaCH(A)-(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑、CH2O(CH2)nCO2R、CH2NRa(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCONH2、CH2NRa(CH2)nCONH2和CH2O(CH2)n四唑；
R独立选自H、C1-6烷基；
Ra独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
m选自0、1、2、3和4；
n选自1、2、3和4；且
p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
只要符合至少一个下述条件：
(a)至少一个X、Y、X＇和Y＇不是H、卤素、C1-6烷基、NO2、-CN、CF3、OR和苯基；
(b)R＇选自CH(A)-(CH2)mCO2R、CH(A)-(CH2)mCONH2、CH(A)-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-苯基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)m(CN)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑和(CH2)m-吡啶基-(CH2)m-四唑；
(c)Z存在，且不是H、C1-6烷基、芳基、NR2和OR；
(d)Q存在，且为CQ＇，其中Q＇不是H；和/或
(e)V不是H、-CN、CF3、C2-6烯基、芳基和C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式II化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A200780016599C00051
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式IIa化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A200780016599C00052
4.根据权利要求2所述的化合物，其中：
X和Y独立选自H、卤素、C1-4烷基、CF3、-CN、NO2、NR2和OR；
X＇和Y＇独立选自H、卤素、C1-4烷基、CF3、-CN、NO2、NR2和OR；
Z选自(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)mCO2R、O(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、NRaCH(A)CO2R、CH2NRaCH(A)CO2R、NRa(CH2)nCO2RCH2NRa(CH2)nCO2R OCH2CH＝CHCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、O(CH2)nC6H4CO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、(CH2)mCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、CH2NRa(CH2)n四唑、CH2O(CH2)n四唑和(CH2)m四唑；
Q选自N和CH；
V选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、CF3、芳基和-CN；
R选自H、C1-4烷基和C2-4烯基；且
n选自1和2。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中：
X和Y独立选自H、卤素、C1-6烷基、NO2、CF3、NR2、OR、-CN、(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)mCO2R、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4CONH2、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4CO2R、CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R、NRa(CH2)nC6H4CONH2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONH2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONH2、NRa(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、NRaCH2CH＝CHCONR2、-四唑、O(CH2CH2O)PR、NRa(CH2CH2O)pR和SO2NRaCH3；
只要X和Y的至少一个不是H、卤素、C1-6烷基、-CN、NO2、CF3和OR；
X＇和Y＇独立选自H、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
Z选自H、C1-4烷基和芳基；
Q选自N和CH；
V选自H、C1-4烷基和芳基；
R选自H、C1-4烷基和C2-4烯基；且
n选自1和2。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中：
X和Y独立选自H、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
X＇和Y＇独立选自H、卤素、C1-6烷基、-CN、NO2、CF3、NR2、OR、CO2R、(CH2)nCO2R、(CH2)mC(NH)NH2、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4CONH2、O(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4CONH2、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4CO2R、CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R、NRa(CH2)nC6H4CONH2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONH2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、CONR2、(CH2)nCONR2、O(CH2)nCONR2、CH2O(CH2)nCONH2、NRa(CH2)nCONR2、OCH2CH＝CHCONR2、CH2OCH2CH＝CHCONR2、NRaCH2CH＝CHCONR2、-四唑、O(CH2CH2O)PR、NRa(CH2CH2O)pR和SO2NRaCH3；
只要X＇和Y＇的至少一个不是卤素、C1-4烷基、-CN、NO2和OR；
Z选自H、C1-4烷基和芳基；
Q选自N和CH；
V选自H、C1-4烷基和芳基；
R选自H、C1-4烷基和C2-4烯基；
n选自1和2；且
p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中：
X和Y独立选自H、CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
X＇和Y＇独立选自H、CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
Z选自H、C1-4烷基和芳基；
Q选自N和CH；
V选自(CH2)mCO2R、(CH2)mCONR2、(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-四唑、(CH2)mCONRaCH(A)-(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑、CH2O(CH2)nCO2R、CH2NRa(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCONH2、CH2NRa(CH2)nCONH2和CH2O(CH2)n四唑；
A选自H、C1-4烷基和(CH2)m-芳基，其中每个芳基被0-1个选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CONR2、NO2、NR2和OR的基团任选取代；
R选自H、C1-4烷基和C2-4烯基；
m选自0、1和2；且
n选自1和2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X和Y独立选自H、CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
X＇和Y＇独立选自H、CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、NO2、NR2和OR；
R＇选自CH(A)-(CH2)mCO2R、CH(A)-(CH2)mCONH2、CH(A)-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-苯基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCONH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mC(NH)NH2、(CH2)m-吡啶基-(CH2)m(CN)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑和(CH2)m-吡啶基-(CH2)m-四唑；
A选自H、C1-6烷基、(CH2)m-C3-6-环烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-芳基和(CH2)m-杂芳基，其中每个芳基、苯基和杂芳基被0-1个选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CONR2、NO2、NR2和OR的基团任选取代；
V选自H、C1-4烷基和芳基；
R选自H、C1-4烷基；且
m选自0、1和2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下表的化合物或其药学上可接受的盐：
表A
Figure A200780016599C00091
  编号 R’ A-1 CH2CO2Et A-2 CH(CH2C6H5)CO2Et A-3 CH2CH2CO2Et A-4 CH(CH2C6H5)CO2H A-5 CH2CH2CH2CO2Et
  A-6 CH(CH3)CH2CO2Et A-7 CH(CH3)CO2Et A-8 CH(CH2CH(CH3)2)CO2Et A-9 CH(CH2CH(CH3)2)CO2H A-10 CH(CH(CH3)CH2CH3)-CO2Et A-11 CH(C(CH3)3)CO2Et A-12 CH(C(CH3)3)CO2H
表B
Figure A200780016599C00101
  编号 R’ B-1 CH2CH2CONH2 B-2 CH(CH3)CH2CONH2 B-3 CH(CH2CH(CH3)2)CONH2 B-4 CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2 B-5 CH(CH2C6H5)CONH2 B-6 CH2C6H5CONH2(3) B-7 CH2C6H5CONH2(4) B-8 CH2C6H5C(NH)NH2(3) B-9 CH2C6H5C(NH)NH2(4) B-10 CH(C(CH3)3)CONH2
表C
Figure A200780016599C00102
  编号 Z Y C-1 3-CO2Et Cl C-2 4-CO2Et Cl C-3 3-CONH2 Cl C-4 4-CO2Et OCH3
表D
Figure A200780016599C00111
  编号 Q” n D-1 OEt 2
表E
Figure A200780016599C00112
  编号 Z E-1 4-CO2Et E-2 4-CONH2
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1a、1b、1c、2a、2b、3a、3b、4、5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、6a和6b的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包含：根据权利要求1-10任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.一种治疗疾病的方法，其包括：对有相应需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中所述疾病选自肥胖症、糖尿病、心脏代谢病及其组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述心脏代谢病选自血压过高、血脂障碍、高血压和胰岛素耐受性。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述血脂障碍选自高血脂水平和高胆固醇水平。
15.一种治疗肥胖症的共病的方法，其包括：对有相应需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-10任一项所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述共病选自糖尿病、代谢综合征、痴呆和心脏病。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述共病选自血压过高；胆囊疾病；胃肠道疾病；月经失调；退行性关节炎；静脉淤血性溃疡；肺换气不足综合征；睡眠呼吸暂停；鼾症；冠状动脉疾病；动脉硬化病；假性脑瘤；事故倾向性；手术增加的危险；骨关节炎；高胆固醇；和卵巢、宫颈、子宫、乳腺、前列腺和胆囊的恶性肿瘤的增加的发病率。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述糖尿病选自：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足和胰岛素耐受性。
19.一种治疗疾病的方法，其包括：对有相应需要的哺乳动物施用治疗有效量的
a.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，和
b.第二治疗剂；
其中所述疾病选自肥胖症、糖尿病、心脏代谢病及其组合，且所述第
二治疗剂对于治疗所述疾病是有用的。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二组份选自食欲抑制剂西布曲明和消化道脂酶抑制剂奥利司他。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二组份对于治疗糖尿病是有用的。
22.一种用于治疗的权利要求1-10的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
23.权利要求1-10的化合物用于制备治疗选自肥胖症、糖尿病、心脏代谢病及其组合的疾病的药物的用途。
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