CN102603713A - 手性cb1受体抑制剂、制备方法及其医学用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如通式A1、A2所示的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，具体涉及一种如通式A1、A2所示的具有光学不对称活性的、低毒性的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂、制备方法及其在制备戒毒、减肥、糖尿病治疗、或预防心血管系统疾病的药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。

Description

手性CB1受体抑制剂、制备方法及其医学用途
技术领域
本发明涉及CB1受体抑制剂，具体涉及一种具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂、制备方法及其医学用途，特别是涉及该具有光学不对称活性的、低毒性的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂、制备方法及其在制备戒毒、减肥、糖尿病治疗、或预防心血管系统疾病的药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。
背景技术
早在1968年，Roger就已经开始研究大麻毒理作用的机制。上世纪九十年代提出大麻素受体的概念，并发现人体内至少存在两种亚型大麻素受体CB1和CB2。前者分布于全身，被激活后产生多种生理效应，包括精神欣快、自我感觉强化、时间概念扭曲、注意力分散、食欲增加等等；后者则主要分布于免疫系统，调节免疫功能。显然，CB1受体一旦受到抑制，则将产生相反的效果。法国Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班(Rimonabant)是全世界第一个走上市场的CB1受体抑制剂，其医疗作用涉及中枢神经系统和外周的胃肠道系统，不仅能对抗药物依赖(毒瘾)，能抑制酒瘾或烟瘾，还能提高人体对于胰岛素的敏感性，促进糖代谢，有助于糖尿病的治疗，还能抑制食欲，在减肥的同时使病人体内的高酯密度胆固醇水平提高而低脂密度胆固醇水平降低。如此多姿多彩的药理作用激起了药学家强烈的兴趣。利莫那班的出现也曾被评选为2005年科学界重大的事件之一，并被药物市场普遍看好。但在欧盟上市不久，它导致抑郁的毒副作用即在美国受到重视，并在欧盟的应用中逐渐彰显，终于在2008年10月从欧盟下市，与其相似的溴乙那班(Surinabant)也不再研究。
与此同时，美、法、印、韩、匈牙利等国的多家企业所研发的同类型高效化合物也多被发现具有同样的问题。中国大陆也发明了一个活性与利莫那班相同的化合物魔力那班(MJ-15)，至今亦未见进一步报道。利莫那班、溴乙那班的结构式分别如下：
Figure BDA0000045204310000021
利莫那班(Rimonabant)           溴乙那般(Surinabant)
由于毒性问题难以解决，因此世界各国对于CB1受体抑制剂的研究在一段时间内趋於沉寂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一，在于提供一种低毒性的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂，具体是提供一种低毒性的具有光学不对称活性的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂。
本发明所要解决的技术问题之二，在于提供一种所述低毒性的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂的制备方法，即提供一种低毒性的具有光学不对称活性的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂的制备方法。
本发明所要解决的技术问题之三，在于提供一种低毒性的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂在制备戒毒、减肥、糖尿病、治疗或预防心血管系统疾病药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途，即提供一种低毒性的具有光学不对称活性的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂在制备戒毒、减肥、糖尿病、治疗或预防心血管系统疾病药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。
本发明提供的CB1受体抑制剂可用于戒毒、减肥及糖尿病治疗，具有与利莫那班相当的体外活性，其毒性比利莫那班明显降低，可以克服其它现有的CB1受体抑制剂所表现出的毒性和副作用。
本发明所述的具有光学或化学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其结构式如下：
上述通式中，R1为C1-C8直链、支链或者带有环的烃基或烃氧基，优选甲基或乙基；R2、R3相同或不同，为苯基，或含有包括卤素、C1-C3直链或支链烷基或烷氧基、三氟甲基、硝基、苯基在内的任意一个、两个或三个取代基的苯基，其中，R2优选为对溴或对氯苯基；R3优选为2，4-二氯苯基。
R4为H、C1-C16的直链、支链或者带有环的饱和或不饱和烃基。
Figure BDA0000045204310000032
为脂肪族含氮杂环，式中n、m均为0-4的整数；且n+m等于2-5的整数；X为CH2，NH，N-R6，O，或者S。
所述的脂肪族含氮杂环选自：砒咯烷、四氢咪唑、四氢砒唑、四氢噻唑、四氢恶唑、四氢异噻唑、四氢异恶唑、哌啶、六氢砒嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪、四氢砒喃、氮卓烷，或六氢氮杂卓；优选砒咯烷、哌啶，或六氢氮杂卓。
除了上述符合通式A1、A2结构的含氮杂环而外，本申请所要求的脂肪族含氮杂环还包括上述通式A1、A2结构之外的下列杂环：八氢吲哚、八氢异吲哚、十氢喹啉、十氢异喹啉、十氢萘啶、十氢喹恶啉、十二氢咔唑。
其中，如上述通式A1中，所述脂肪族含氮杂环上的氮原子通过-N(R4)基团与被R1、R2、R3取代的砒唑羧酸的酰基相连接，且该脂肪族含氮杂环上必定带有导致手性的-OR5取代基团；其中R5为氢、C1-C16的直链、支链或者带有环的饱和或不饱和烃基。
或者，如上述通式A2中，从所述脂肪族含氮杂环环上的任何碳原子出发，通过O以不对称的方式与被R1、R2、R3取代的砒唑羧酸的酰基相连接，连接所造成的产物是不对称的，具有光学活性；且该脂肪族含氮杂环的氮原子上还带有R6取代基，R6可以与R5相同，但也可以与R5不同；其不同之处在于：R6可以是各类羧酸的酰基，还可以是NHR5、N(R5R7)；R7的定义与R5相同，但在同一化合物中可以在该定义范围内作出与R5不同的选择。
所述的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐可以是：盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、二氢磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸单甲酯盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、草酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、3，5-二甲基-苄基磺酸盐、或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴，或碘代烷烃。
本发明除要求通式A1、A2所述的化合物外，还包括将其中的任何两种或多种化合物按照不同的比例(或者任意比例)加以混合所得到的复合物；以及包括将其中任一种化合物与申请人前一份专利(申请号201010187654.1)所要求的氨基酸衍生物按照不同的比例加以混合的药物复方。
需要说明的是，本发明所述的烃基、烃氧基，可以为饱和烃基、烃氧基，如烷基、烷氧基；也可以是不饱和的烃基、烃氧基，如含有双键或三键的烃基或烃氧基；或者也可以是含有一个或多个芳环的烃基，如单环芳烃基(苯基)，或稠环芳烃基，如萘基。
与世界各国现已发表的各种CB1受体抑制剂相比，本发明主要的特点在于，作为分子的一部分，本发明的化合物全都具有光学不对称中心，其结构中具有羟基或者氨基，因此它们在人体内的血脑屏障(BBB)通透率比法国Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班为低，所以在多数情况下毒性大为降低，对中枢神经系统的毒性更低。
因此，本发明通式A1、A2所述的低毒性具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物可应用于制备戒毒药物、减肥药物、糖尿病药物、治疗或预防心血管疾病药物，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面。
本发明所述的低毒性具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，可以采用以下多种方法制备而成。
从3-羟基哌啶盐酸盐(I)出发，经过亚硝化(II)和还原得到1-氨基-3-羟基哌啶(III)；以S或R扁桃酸拆分，得到(R)和(S)1-氨基-3-羟基哌啶的扁桃酸盐晶体；再用甲醇钠处理，即获得游离的(R)和(S)1-氨基-3-羟基哌啶(IV和V)，如反应式1所示。
Figure BDA0000045204310000051
反应式1 1-氨基-3-羟基哌啶的制备和拆分
这两种游离胺(IV和V)或它们的外消旋混合物与被R1、R2、R3基团取代的吡唑-3-羧酸缩合，即得3-羟基哌啶酰胺类化合物，如化合物ZH-101-R、ZH-101-S、ZH-101-R/S、ZH-201-R、ZH-201-S，其合成路线如反应式2所示。
为制备此类化合物，也可以将酸转化为酰氯，将此酰氯的溶液缓慢地加入等当量的1-氨基-3-羟基哌啶溶液中制得，如化合物ZH-201-R/S的制备。
Figure BDA0000045204310000052
反应式2 3-羟基哌啶酰胺类化合物的制备
其中B4为卤素、C1-C3烷基或烷氧基、三氟甲基、硝基或苯基，优选为氯或溴，以下相同。
以重氮甲烷处理按照上述反应式制得的3-羟基哌啶酰胺类化合物，如化合物ZH-101-R，ZH-101-S等，即获得3-甲氧基哌啶酰胺类化合物，如化合物ZH-102-1-R，ZH-102-1-S；其合成路线如反应式3所示。
Figure BDA0000045204310000061
反应式3 3-甲氧基哌啶酰胺类化合物的制备
目标化合物3-甲氧基哌啶酰胺类化合物也可以经由母核羧酸或者羧酸的酰氯与相应的(R，S或外消旋体)1-氨基-3-甲氧基哌啶缩合而得，如化合物ZH-102-1-R/S、ZH-202-1-R/S、ZH-202-1-R、ZH-202-1-S的制备。其中，1-氨基-3-甲氧基哌啶的制备路线如反应式4所示。
反应式4 (R)和(S)-1-氨基-3-甲氧基-哌啶的制备
将被R1、R2、R3基团取代的吡唑-3-羧酸酰氯与亚氨基保护的3-羟基哌啶缩合，再脱去保护基，即得到哌啶酯类化合物，合成路线如反应式5所示。
Figure BDA0000045204310000063
反应式5 哌啶酯类化合物的制备
取代的哌啶羧酸酰氯与氨基保护了的1-氨基-3-羟基哌啶反应，再脱去保护基，即得到1-氨基哌啶酯类化合物，其合成路线如反应式6所示。
Figure BDA0000045204310000071
反应式6 1-氨基哌啶酯类化合物的制备
本发明化合物的设计思想是这样的：鉴于现有的CB1受体抑制剂活性强大，但因毒性过高而被淘汰的现实，本发明以追求最高的成药性，而非最高的活性为战略目标；甚至愿意容忍药效在一定程度上的牺牲。为此，本发明采用了带有亲水性基团羟基的含氮杂环。亲水基团本身通常使药物毒性下降；又必然降低分子的血脑屏障(BBB)通透率，药物较少进入中枢神经系统；即使那进入的部分也由于亲脂性降低而较难与受体结合，活性下降。这些因素必将弱化引起抑郁的副作用。与此相反，羟基化合物更多地作用于外周和胃肠道神经系统，有可能显示某种特色，比如表现出更好的减肥效果；亲水的羟基也可能提高药物的生物利用度。
由于生命本身就是手性的，具有手性的分子将更加可能拥有选择性的药效。对于饱和的五元或七元含氮杂环，单一取代基引入任何部位均必然导致手性。而对于饱和的六元环哌啶，发明者只将取代基引入于环上的2或3位，产生光学活性的分子，不向环上产生对称分子的4位引入取代基。
基于药物代谢的基本原理，在药酶P450的作用下，药物在代谢过程中被羟基化；通常这也就是药物被解毒。纵观利莫那班的分子结构，其可能被羟基化的部位首先就是哌啶环的2位、3位和4位。4位是对称的，不予考虑。而当羟基化发生在2位或者3位时，既然药酶P450的作用应是立体有择的，则只能产生两个可能产物R和S对映体中的某一个(R或者S)。作为代谢产物的这一个羟基化合物(R或者S)，在多数情况下应该毒性很低，而药效也低。但“另一个”对映体(S或者R)，则也许不仅毒性低，还可能依然高效。发明者的目标，首先就是追求那“另一个羟基对映体”。
由于在分子中最可能被代谢的位置已被羟基占据，该化合物进入体内后，其代谢路径的能垒将比原先发生的羟基化为高，也就是说，带有取代基的杂环有可能使分子在人体内更加稳定和长效。
但药物被药酶羟基化而解毒同时失去活性的规律并非绝对，在药物的研究史上，也有过代谢产物甚至比药物本身活性更高的实例。在本发明中，发明人曾预料R和S两个羟基化合物中，一个药效很低而另一个依然高效。但实验显示，3位羟基化的这一对对映体(例如R对映体ZH-101-R和S对映体ZH-101-S)对于CB1受体竟然都有很强的活性，分别达到利莫那班的6分之一和5分之一。
发明者首先得到了羟基化合物ZH-101-R、ZH-101-S，和它们的甲醚ZH-102-R、ZH-102-S。发现甲醚的活性更高；但甲醚的体外毒性很大，也不符合发明者的目标和设计思想。而羟基化合物ZH-101-R、ZH-101-S的毒性比利莫那般明显降低。
综上所述，本发明涉及并提供一类新型的低毒性的具有光学不对称的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化合物、其制备方法和用途。具体公开了一类新型的低毒性的具有光学不对称的吡唑-3-羧酸的酰胺衍生物以及它们的盐和溶剂化物；它们的合成路线、制备程序和工艺；以及将其单独，或者作为复合物的成份之一而用于与CB1受体相关的所有医疗用途，首先是戒毒、戒烟、减肥及糖尿病治疗。
药理实验：
一、体外活性实验
实验步骤：首先将放射性[3H]-利莫那般溶于含有0.25％BSA(pH 7.4)的以HEPES为基础的结合缓冲液，浓度为2-5nM；向测试板上的96个小孔内放入3μg已表达CB1受体的CHO细胞膜蛋白；将样品以1∶100(重量比)的比例溶于DMSO并加入于这些小孔中。让测试板在室温下孵化1.5小时；用一支Packard细胞收集器将反应混合物转入GF/B滤板使结合反应终止。洗涤滤板，板上的物质以Packard闪烁计数器(Packard Top Count Scintillation Counter)计算；加入过量1000倍的非放射性的利莫那般测定非特异连接；从总数减去非特异连接即为特异连接。基于总数和非特异连接将CPM换算为抑制百分率；用抑制数据和曲线计算IC50值。
经美国有关机构测定，以法国的利莫那班为参比，ZH-101-R等化合物对于CB1受体的抑制活性如表1、表2、表3所示。
表1本发明的六元氮杂环CB1受体的抑制活性数据
Figure BDA0000045204310000091
表2本发明的五元和七元氮杂环CB1受体的抑制活性数据
Figure BDA0000045204310000092
表3本发明的六元氮杂环酯CB1受体的抑制活性数据
Figure BDA0000045204310000093
Figure BDA0000045204310000101
注：1)Kd为解离平衡常数(De-association)，用以表征试剂与受体或者酶的作用强度，作为参比；2)NA为Not Available。
二、小鼠的急性毒性初步试验
1、试验目的：对于本发明制得的羟基化合物和醚的毒性获得初步的概念，知道它们造成小鼠0％直至100％死亡率的大致剂量。
2、试样准备
按照前文所述制备程序合成待测化合物，HPLC检测其纯度超过99％。按照9∶3∶1的重量比例，每一化合物均被制成三种不同浓度的试样。将待测化合物(1200mg)加入1％CMC水溶液(4.2mL)，经碾磨后用超声波匀化成均一的糊状物，浓度为240mg/mL。取部分该溶液，以2倍体积的1％CMC稀释成浓度为80mg/mL的溶液；从中再取出小部分，进一步稀释成27mg/mL的溶液。按照同样方式制备利莫那班的试样用作对照试验。
3、试验方法
试验用鼠从江苏大学动物房购得，鼠龄22天，体重18～22g，雌雄各半。将小鼠分成3组，每组4雌4雄，分养于2只笼内。让其自由进食和饮水，饲养观察3天正常后，对3组小鼠分别灌注上述3种不同浓度的试样，每只动物大约0.4mL，精确的剂量根据每个动物的体重予以调整。大体相当于：高剂量，4800mg/Kg，中等剂量1600mg/Kg，低剂量530mg/Kg。作为对照，利莫那班的试样也被用于按照同样方式分配的三组小鼠。另取一组动物，4雌4雄，对其喂以1％CMC水溶液作为空白对照。从用药开始观察7天，记录小鼠的死亡率。
4、结果与讨论
喂以1％CMC水溶液的空白组没有小鼠死亡。
作为对照的利莫那班组在高剂量下，全部8头小鼠在5天内死亡；中等剂量下5头存活，3雌2雄；低剂量下全部存活。
化合物ZH-101-R/S组小鼠的死亡情况比利莫那班组有明显改善：在高剂量下，全部8头小鼠在5天内有3头存活，2雌1雄；中等剂量下7头存活，4雌3雄；低剂量下全部存活。
化合物ZH-101-R/S对于小鼠的急性毒性比利莫那般为低，这显示本发明初始的设计思想获得印证。实际上，本发明所考虑的，是对于中枢神经系统的毒性，而非全身毒性。以上实验所显示的仅仅只是急性的，全身的毒性。由于羟基的存在，ZH-101-R/S的血脑屏障通透率应该比利莫那班为低，所以它的中枢毒性将会比利莫那般低得更多。两个对映体ZH-101-R和ZH-101-S的中枢毒性表现，乃至吸收、分布等等也将有所不同。
比之羟基化合物，甲氧基哌啶类化合物，如化合物ZH-102-1-R/S的活性明显提高；但是在小鼠急毒试验中，毒性也明显较强。从血脑屏障通透率的角度考虑，此类化合物似乎并不具备优越性。
综上所述，从药理实验可以看出，本发明的具有光学不对称中心的CB1抑制剂具有比曾经在欧盟上市的CB1受体抑制剂利莫那班(Rimonabant)较高的亲水性和适当的脂溶性，它们将较少作用于中枢神经系统，故其中枢毒性比利莫那班为低；另一方面，由于在外周系统的浓度较高，较多作用于外周神经和胃肠道系统，其减肥效果则可能比利莫那班为强。
药学家已经注意到，最后成功的药物往往并非前导化合物中活性最强的一个，而是具备适当药效，且又表现出良好药物动力学特性(ADME)、毒性较小的那一个。利莫那班的药效强大但副作用太强，而本发明的化合物ZH-101系列对于CB1受体的抑制活性相当于利莫那班的六分之一至五分之一，这正是本发明所追求的，目标在于降低对于中枢神经系统的毒性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围之内。
实施例1：(R/S)-1-亚硝基-3-羟基-哌啶(II)
3-羟基哌啶盐酸盐40.03g(0.291mol)，NaNO2，40.2g(0.583mol)分别溶于200ml和100ml水中，混合，冷却至0℃。于0至5℃下，向其中缓慢滴加HOAc26.2g(0.437mol)，于60分钟内加完；再于0℃搅拌4小时后反应完全。TLC：0.80(产物亚硝基物)；0.28(原料)(乙醇∶氨水＝10∶1)。以Na2CO3 30g中和残余的醋酸；用CH2Cl2提取6次，每次150ml；合并有机相；用Na2SO4干燥；过滤；浓缩，得黄色液体36.7g；收率96.9％。直接用于下一步还原反应。1H-NMR(CDCl3)：δ，1.67-2.00(m，4H)；3.40-4.30(m，6H，含OH)。
实施例2：(R/S)-1-氨基-3-羟基-哌啶(III)
将氢化锂铝16.16g(0.426mol)加入450ml经过金属钠干燥并蒸馏过的无水THF，于40℃左右搅拌15分钟；向此悬浮液中滴加亚硝基化合物粗品18.44g(0.142mol，1eq)在100ml无水THF中的溶液。滴加时控制温度为40-45℃，滴加历时45分钟。加热回流8小时；冷却至室温，向其中加入60ml未经干燥的THF和60ml水(1∶1)的混合液；於30℃室温搅拌0.5小时。过滤；滤饼用THF洗涤(2×50ml)；再将滤饼投入150mlTHF中加热回流10分钟，再过滤；此项操作重复两次。合并所有滤液；用无水Na2SO4干燥、蒸发后得到14.7g淡黄色液体(颜色比原料硝基化合物为淡)；粗品收率89.1％。真空干燥过夜，变成略带粘稠的固体，此即为外消旋1-氨基-3-羟基-哌啶，用于下一步拆分。1H-NMR(CD3OD)：δ，1.25(m，1H)；1.56(m，1H)；1.85(m，2H)；2.20(m，2H)；2.93(bs，1H)；3.15(bs，1H)；3.75(bs，1H)。
向该产物中加入EtOAc100ml，在室温下搅拌0.5小时；则大部分转化为疏松的固体；过滤，以EtOAc(2×20ml)洗涤，真空干燥后得到白色的固体，mp85.0-85.6℃；产物强烈吸湿。如此处理所得的母液经浓缩后为略带粘稠的固体。与上述白色固体相较，TLC没有明显差别：Rf：0.5(EtOH∶氨水＝10∶1)。
实施例3：(R)-1-氨基-3-羟基哌啶(IV)
A)(R/S)-1-氨基-3-羟基-哌啶的拆分：
取上述外消旋1-氨基-3-羟基-哌啶13g(0.112mol)，溶于异丙醇120ml；于室温下向其中加入S-扁桃酸17.0g(0.112mol)在150ml异丙醇中的溶液。约1小时后析出结晶；移置0℃冰箱内4小时后过滤；滤饼用冷乙酸乙酯洗涤4次，每次50ml；真空干燥，得到白色晶体16.3g；[α]D：+65.23°(C，20.05；H2O，25℃)。
将这粗产品溶于异丙醇200ml、甲醇30ml和水2ml的混合液中；加热回流6小时；冷却至室温；移置0℃冰箱内，6小时后过滤；滤饼用冷乙酸乙酯洗涤4次，每次50ml；真空干燥，得到白色晶体11.28g；[α]D：+65.84°(C，20.01；H2O，25℃)。收率75.1％。
为精确测定该产物的比旋光度，该产物再次以异丙醇150ml和甲醇10ml的混合液作第二次重结晶，得到白色晶体8.43g；[α]D：+65.72°(C，20.02，H2O，25℃)。或者[α]D：+61.22°(C，3.78；MeOH，25℃)。mp：136.3-136.8℃。从市售(R)-3-羟基哌啶出发所制得的(R)-1-氨基-3-羟基哌啶S-扁桃酸盐之旋光度[α]D为+61.88°(C，3.77，MeOH，25℃)]，故确定本中间体为R对应体无疑。
将经过二次重结晶的盐8.22g(0.0306mol)溶于甲醇80ml，向其中加入15％NaOMe 13.25g(0.0368mol，1.2eq.)蒸发至干；加入50ml二氯甲烷，搅拌，过滤；滤饼用二氯甲烷洗涤4次，每次50ml。合并的滤液经水洗后干燥；蒸发至干，得3.25g，对扁桃酸盐收率91.3％。此即为(R)1-氨基-3-羟基哌啶(化合物VII)；为白色固体，[α]D：+3.76°(C，12.55，MeOH，25℃)；mp 80.6-81.1℃。
B)从市售的(R)-3-羟基哌啶出发，经过上述亚硝化和还原，得到(R)-1-氨基-3-羟基哌啶，其物理数据与由拆分所得到的化合物相同。
实施例4：(S)-1-氨基-3-羟基哌啶(V)
按上述拆分程序，使用R-扁桃酸7.79g(0.0512mol)的95ml异丙醇溶液处理上述外消旋1-氨基-3-羟基-哌啶5.95g(0.0512mol)在60ml异丙醇中的溶液，则给出(S)-1-氨基-3-羟基-哌啶(R)-扁桃酸盐晶体10.06g[α]D：-66.43℃(C 20.04，25℃，H2O)，重结晶一次，得到7.51g，[α]D：-65.65℃(C 20.02，25℃，H2O)，收率83.5％；第二次重结晶后得到5.78g，[α]D：-66.07℃(C 20.05，25℃，H2O)或者[α]D：-60.53℃(C 3.79，25℃，MeOH)。mp：134.9-135.2℃。
将经过二次重结晶的盐5.55g(0.0207mol)溶于甲醇80ml，以15％NaOMe8.94g(0.0248mol，1.2eq.)处理，得2.24g，对扁桃酸盐收率93.2％。此即为(S)1-氨基-3-羟基哌啶，[α]D：-3.50°(C，12.55，MeOH，25℃)。
实施例5：(R)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基哌啶-1-基)酰胺(ZH-101-R)
Figure BDA0000045204310000131
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸3.691g(9.67mmol，1eq)、通过拆分所得到的(R)-1-氨基-3-羟基哌啶1.107g(9.53mmol，1eq)、EDC盐酸盐7.313g(38.2mmol，4eq)、HOBT 2.584g(19.1mmol，2eq)加入150ml三口圆底烧瓶中。接上真空系统干燥2小时，通过注射器向反应瓶内注入47.3gNMP(477mmol，50eq)，在室温下搅拌过夜。反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。将反应物倾入120ml冷水，用乙酸乙酯提取2次，每次用100ml；提取液经饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得粗产品4.190g，粗品收率91.6％。柱层析后mp 195.5-195.9℃，[α]D，+2.34°(CH3OH，C，3.034)。1H-NMR(CD3OD)：δ，1.36(m，1H)；1.70(m，1H)；1.82(m，1H)；1.88(m，1H)；2.33(s，3H)；2.63(m，1H)；2.69(m，1H)；2.93(m，1H)；3.15(d，1H)；3.87(bs，1H)；7.25-7.65(m，7H)。
实施例6：(S)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基哌啶-1-基)酰胺(ZH-101-S)
Figure BDA0000045204310000141
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸3.440g(9.01mmol，1eq)、通过拆分所得到的(S)-1-氨基-3-羟基哌啶1.046g(9.00mmol，1eq)、EDC盐酸盐6.91g(36.1mmol，4eq)、HOBT2.437g(18.0mmol，2eq)加入150ml三口圆底烧瓶中。接上真空系统干燥2小时，通过注射器向反应瓶内注入44.7gNMP(451mmol，50eq)，在室温下搅拌过夜。反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。将反应物倾入120ml冷水，用乙酸乙酯提取2次，每次用100ml；提取液经饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得粗产品3.951g，粗品收率91.4％。柱层析后mp 196.1-196.5℃；[α]D，-2.52°(CH3OH，C，3.015)。1H-NMR(CD3OD)与(ZH-101)相同。
实施例7：(R/S)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基哌啶-1-基)酰胺(ZH-101-R/S)
Figure BDA0000045204310000151
制备程序同实施例5，以外消旋1-氨基-3-羟基哌啶为原料。粗品收率88.7％，经柱层析提纯后，mp207.1-207.7℃；1H-NMR(CD3OD)与(ZH-101)相同。
实施例8：(R/S)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基哌啶-1-基)酰胺(ZH-201-R/S)
Figure BDA0000045204310000152
(A)将溴乙那班羧酸1.32g(3mmol)溶于30ml甲苯中，冰水浴冷却，滴加SOCl20.7138g(6mmol)在10ml甲苯中的溶液，升温至回流。反应至TLC检测原料消失；减压浓缩，蒸干溶剂，得黄色固体1.207g(2.63mmol)，粗产品收率87.8％。
(B)将(R/S)-1-氨基-3-羟基哌啶0.278g(2.39mmol)溶于30ml CH2Cl2中，冰水浴冷却至5℃，加入0.761g三乙胺(7.5mmol)；在向其中滴加溴乙那班酰氯1.207g(2.63mmol)在30ml CH2Cl2中的溶液，室温搅拌，反应至TLC检测原料消失。按常规程序作后处理，用30ml水洗涤两次；有机相用30ml饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析，得白色固体0.969g(1.8mmol)，收率72.3％。mp：194.2～196.5℃；1H-NMR(CDCl3)：δ，1.21(t，3H)；1.58(bs，1H)；1.70(bs，2H)；1.99(bs，1H)；2.77(m，2H)；2.92(bs，3H)；3.19(d，2H)；4.03(bs，1H)；7.01-7.48(m，7H)；7.98(bs，1H)。
实施例9：(R)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基哌啶-1-基)酰胺(ZH-201-R)
Figure BDA0000045204310000153
将5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸0.3762g(0.85mmol，1eq)、通过拆分所得到的(R)-1-氨基-3-羟基哌啶0.1013g(0.85mmol，1eq)、EDC盐酸盐0.6652g(3.47mmol，4eq)、HOBT0.2361g(1.72mmol，2eq)加入150ml三口圆底烧瓶中。接上真空系统干燥2小时，通过注射器向反应瓶内注入15mlDMF，在室温下搅拌过夜。反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。将反应物倾入30ml冷水，过滤得淡黄色粗品405.8mg，收率88.7％，1H-NMR与(ZH-201-R/S)相同。
实施例10：(S)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基哌啶-1-基)酰胺(ZH-201-S)
Figure BDA0000045204310000161
将5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸0.370g(0.85mmol，1eq)、通过拆分所得到的(S)-1-氨基-3-羟基哌啶0.1001g(0.85mmol，1eq)、EDC盐酸盐0.6598g(3.46mmol，4eq)、HOBT0.2319g(1.71mmol，2eq)加入150ml三口圆底烧瓶中。接上真空系统干燥2小时，通过注射器向反应瓶内注入15mlDMF，在室温下搅拌过夜。反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。将反应物倾入30ml冷水，过滤得淡黄色粗品，收率88.7％。柱层析后得0.202g。mp 177.8～182.1℃，1H-NMR与(ZH-201-R/S)相同。
实施例11：(R/S)-1-亚硝基-3-甲氧基哌啶(VI)
向三口瓶中加入无水THF 30ml和1-亚硝基-3-羟基哌啶5g(38.4mmol)，搅拌溶解。在室温下向此溶液内分次加入60％NaH 2.304g(57.6mmol)；搅拌20分钟，升温至40℃；向其中滴加CH3I 6.544g(46.1mmol)，滴加过程中保持温度于45℃以下。于40℃反应6小时；减压蒸出THF；残余物溶于15ml水，用CH2Cl2提取4次，每次用20ml；合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得黄色油状物5.11g，收率92.3％。1H-NMR(CDCl3)：δ，1.56-2.00(m，4H)；3.36(s，3H)；3.40-4.30(m，5H)。
实施例12：(R/S)-1-氨基-3-甲氧基哌啶(VII)
将LAH 2.69g(70.88mmol)投入装有THF 30ml的三口瓶中，升温至40℃，向其中滴加1-亚硝基-3-甲氧基哌啶5.11g(35.44mmol)在THF 20ml中的溶液；滴加完毕后升温回流反应6小时。冷至0℃；缓慢加入THF与水(1∶1)的混合液水解未反应的LAH；搅拌30分钟；过滤；滤饼经THF 3X 20ml洗涤后，投入THF 30ml中加热回流30分钟，再过滤，滤饼再以THF 3X 20ml洗涤；合并全部有机相，以无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得油状物4.36g，收率94.5％。1H-NMR(CD3OD)：δ，1H-NMR(CD3OD)：1.21(m，1H)；1.54(m，1H)；1.85(m，2H)；2.20(m，2H)；2.90(bs，1H)；3.14(bs，1H)；3.34(s，3H)；3.75(bs，1H)。
(R/S)-1-氨基-3-甲氧基哌啶经扁桃酸拆分，可分别获得(R)和(S)1-氨基-3-甲氧基哌啶，化合物(VIII)和(IX)。
实施例13：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰氯的制备
将20.0345g(52.5mmol，1eq)羧酸投入于220ml无水甲苯，加热溶解。在回流温度下向其中滴加氯化亚砜10ml(137.1mmol，2.6eq)；加完后继续回流3小时。趁热过滤；滤液减压蒸除溶剂和过量的氯化亚砜；再加入150ml干燥的甲苯使残余固体溶解，再次蒸干；真空干燥，得到淡黄色固体20.7g，收率98.5％。碾碎后几乎呈白色；熔点149.5-150.3℃。
实施例14：(R/S)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-甲氧基-哌啶-1-基)酰胺(ZH-102-1-R/S)
Figure BDA0000045204310000171
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰氯11.07g(27.69mmol，1.2eq)溶于200ml CH2Cl2，加入三乙胺3.495g(34.61mmol，1.5eq)，冷却至0℃；向该溶液内滴加外消旋1-氨基-3-甲氧基哌啶3.00g(23.1mmol，1eq)在50mlCH2Cl2中的溶液。滴加完毕后，于0℃搅拌3小时；以TLC检核反应：产物Rf0.45(硅胶，EtOAc)。反应液用水洗涤(2×150ml)后再用饱和氯化钠水溶液(2×100ml)洗涤；有机相用无水Na2SO4干燥；蒸除溶剂，得粗产物10.8g，收率94.5％。经柱层析后为白色固体，mp，102.4-102.9℃。1H-NMR(CD3OD)：δ，1.31(m，1H)；1.66(m，1H)；1.84(m，1H)；2.00(m，1H)；2.33(s，3H)；2.57(m，1H)；2.67(m，1H)；3.01(m，1H)；3.27(m，1H)；3.40(s，3H)；3.51(bs，1H)；7.2-7.65(m，7H)。
实施例15：(R)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-甲氧基-哌啶-1-基)酰胺(ZH-102-1-R)
向反应瓶中投入(R)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基哌啶-1-基)酰胺(ZH-101-R)2.00g(4.16mmol)、硅胶2g和CH2Cl230ml。在20℃以下向其中滴加重氮甲烷的乙醚溶液至黄色不再消褪；搅拌反应3小时；减压蒸干，得到混有硅胶的产物和原料的混合物。以EtOAc/石油醚(1∶3)为溶剂作柱层析后，得到所期待的(R)甲氧基化合物(ZH-102-1-R)0.656g，mp89.7-90.1℃，收率31.7％；产物[α]D，+6.05°(EtOAc，C，2.05)；1H-NMR(CD3OD)与(ZH-102-1-R/S)相同。又回收原料(ZH-101-R)1.052g，回收率52.6％。
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与(R)1-氨基-3-甲氧基哌啶按照化合物ZH-101-R的制备程序，实施例5，缩合，以90.7％的收率得到粗产物，经柱层析后获得同样的产品。
以5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰氯代替羧酸，按照实施例14，同样也得到目标化合物ZH-102-1-R。
实施例16：(S)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-甲氧基-哌啶-1-基)酰胺(ZH-102-1-S)
Figure BDA0000045204310000182
向反应瓶中投入(S)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(3-羟基哌啶-1-基)酰胺(ZH-101-S)0.80g(1.66mmol)、硅胶0.8g和CH2Cl2 15ml。在20℃以下向其中滴加重氮甲烷的乙醚溶液至黄色不再消褪；搅拌反应3小时；减压蒸干，得到混有硅胶的产物和原料的混合物，产物和原料的Rf值分别为0.45和0.20(硅胶，EtOAc/石油醚＝1/1)。以EtOAc/石油醚(1∶3)为溶剂作柱层析后，得到所期待的(S)甲氧基化合物(ZH-102-1-S)0.260g，Mp94.7-95.1℃，收率31.6％；产物[α]D，-6.12°(EtOAc，C，2.06))。1H-NMR(CD3OD)与(ZH-109)相同。又回收原料(ZH-101-S)0.44g，回收率55.0％。
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与(S)1-氨基-3-甲氧基哌啶按照化合物ZH-101-S的制备程序，实施例6，缩合，以93.4％的收率得到粗产物，经柱层析后获得同样的产品。
以5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰氯代替羧酸，按照实施例14，同样也得到目标化合物ZH-102-1-S。
实施例17：(R/S)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(3-甲氧基-哌啶-1-基)酰胺(ZH-202-1-R/S)
按照实施例14的程序，以5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸酰氯代替5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰氯，与(R/S)-1-氨基-3-甲氧基哌啶反应，就得到(ZH-202-1-R/S)。1H-NMR(CDCl3)：δ，1.20(t，3H)；1.51(bs，1H)；1.73(bs，2H)；1.97(bs，1H)；2.74(m，2H)；2.87(bs，3H)；3.15(d，2H)；3.40(s，3H)；4.04(bs，1H)；7.01-7.48(m，7H)；7.98(bs，1H)。
实施例18：(R)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(3-甲氧基-哌啶-1-基)酰胺(ZH-202-1-R)
Figure BDA0000045204310000192
按照实施例14的程序，使5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸酰氯与(R)-1-氨基-3-甲氧基哌啶反应，或者从ZH-201-R出发，按照实施例16的程序，就得到(ZH-202-1-R)。
实施例19：(S)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(3-甲氧基-哌啶-1-基)酰胺(ZH-202-1-S)
Figure BDA0000045204310000201
按照实施例14的程序，使5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸酰氯与(S)-1-氨基-3-甲氧基哌啶反应，或者从ZH-201-S出发，按照实施例16的程序，就得到(ZH-202-1-S)。
实施例20：(R/S)-哌啶-3-基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酯(ZH-105-1-R/S)
Figure BDA0000045204310000202
(A)(R/S)-N-苄基-3-羟基哌啶
将(R/S)-3-羟基哌啶盐酸盐2.00g(14.5mmol)溶入DMF10ml，再加入碳酸钾4.41g(31.9mmol)，苄溴2.48g(14.5mmol)，于60℃搅拌反应72小时。反应完毕后滤除碳酸钾，真空蒸DMF，褐色残余物经过柱层析纯化，得到黄色油状物2.13g，收率76.9％。
(B)(R/S)-N-苄基-哌啶-3-基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酯
(R/S)-N-苄基-3-羟基哌啶0.2g(1.05mmol)加入10ml二氯甲烷中，然后加入1ml三乙胺，再加入吡唑酰氯0.42g(1.05mmol)，室温下搅拌1小时，浓缩过柱纯化，得白色蜡状固体0.439g，收率75.4％；H-NMR(CDCl3)：δ，1.67-1.84(m，2H)；2.06(m，2H)；2.26(m，1H)；2.35(s，3H)；2.46(m，1H)；2.62(m，1H)；2.96(m，1H)；3.60(s，2H)；5.25(m，1H)；7.08-7.39(m，12H)。
(C)(R/S)-哌啶-3-基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酯(ZH-105-1-R/S)
将(R/S)-N-苄基-哌啶-3-基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酯300mg(0.54mmol)溶于25ml乙酸乙酯中，加入5％钯碳100mg，在60℃常压氢化反应16小时。滤除催化剂后浓缩反应液，过柱纯化，得到ZH-105-1-R/S136mg，收率54.1％；1H-NMR(CDCl3)：δ，1.86(m，2H)；2.03(m，1H)；2.33(s，3H)；2.77(m，1H)；2.84(m，2H)；2.95(m，1H)；3.17(m，1H)；5.09(m，1H)；7.07-7.43(m，8H)该化合物相应的R和S对映体，ZH-104-1-R和ZH-104-1-S，通过酰氯与市售的(R)或(S)-3-羟基哌啶按同法制备。
实施例21：(R/S)-哌啶-3-基-5-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-砒唑-3-羧酸酯(ZH-205-1-R/S)
Figure BDA0000045204310000211
(A)(R/S)-N-苄基-3-羟基哌啶0.39g(2.05mmol)加入20ml二氯甲烷中，然后加入2ml三乙胺，再加入5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸酰氯0.92g(2mmol)，室温下搅拌1小时，浓缩过柱纯化得黄色膏状固体0.847g，收率69.1％。
(B)将上述苄基中间体0.847g(1.4mmol)溶于50ml乙酸乙酯中，然后加入5％钯碳0.3g；50℃常压催化氢化反应24小时，滤除催化剂后过柱纯化得产物0.473g，收率65.5％；1H-NMR(CDCl3)：δ，1.20(t，3H)；1.98-2.13(m，3H)；2.77(q，2H)；3.21-3.37(m，5H)；5.52(m，1H)；7.02-7.49(m，8H)。
其相应的R和S对映体，ZH-205-1-R和ZH-205-1-S，通过酰氯与市售的(R)或(S)-3-羟基哌啶按同法制备。
实施例22：(R/S)-1-氨基哌啶-3-基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酯(ZH-106-1-R/S)
Figure BDA0000045204310000221
(A)：1-N-Boc-氨基-3-(R/S)-羟基哌啶
(A)：将1-氨基-3-(R/S)-羟基哌啶0.585g(5mmol)溶于10ml水中，加入碳酸氢钠1.3g(15mmol)，Boc2O 1.33g(6mmol)，室温下搅拌48小时；用二氯甲烷30ml分三次萃取，合并有机相后用水反洗一次，无水硫酸钠干燥；柱层析纯化，得到0.62g黄色油状物，静置3天后成为蜡状固体，收率57.4％。
(B)：N-Boc-ZH-106-1-R/S
将1-N-Boc-氨基-3-(R/S)-羟基哌啶0.62g(2.87mmol)溶于50ml二氯甲烷，加入无水碳酸钾0.8g(5.75mmol)，再加入5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酰氯1.17g(2.9mmol)，室温下搅拌24小时(此时大约一半原料哌啶转化)，再加热回流24小时，停止反应；滤除碳酸钾，有机层用水洗涤两次，干燥，柱层析纯化，得浅黄色油状物1.03g，收率61.9％。
(C)：(R/S)-1-氨基哌啶-3-基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酯(ZH-106-1-R/S)
将N-Boc-ZH-106-1-R/S溶于5ml三氟乙酸与5ml二氯甲烷的混合液中，室温下搅拌过夜；真空浓缩；将残余物溶于50ml乙酸乙酯，用饱和碳酸钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次；干燥，柱层析纯化，得黄色固体0.483g，收率56.7％；1H-NMR(CDCl3)：δ，1.69(m，3H)；2.01(m，1H)；2.37(s，3H)；2.63(bs，2H)；2.94(m，3H)；3.15(m，1H)；4.03(m，1H)；7.06-7.93(m，7H)。
该化合物相应的R和S对映体，ZH-106-1-R和ZH-106-1-S，通过酰氯与(R)或(S)1-N-Boc-氨基-3-羟基哌啶按同法制备。
实施例23：(R/S)-1-氨基哌啶-3-基-5-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-砒唑-3-羧酸酯(ZH-206-1-R/S)
Figure BDA0000045204310000231
按照化合物ZH-105-1-R/S的制备程序，以5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-砒唑-3-羧酸酰氯代替前例中的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-砒唑-3-羧酸酰氯，就得到所期待的外消旋化合物(ZH-206-1-R/S)。1H-NMR(CDCl3)：δ，1.21(t，3H)；1.70(m，3H)；2.05(m，1H)；2.65(bs，2H)；2.77(q，2H)；2.95(m，3H)；3.17(m，1H)；4.05(m，1H)；7.03-7.69(m，7H)。
其相应的R和S对映体，ZH-205-1-R和ZH-206-1-S，通过酰氯与1-N-Boc-氨基-3-(R)-羟基哌啶或1-N-Boc-氨基-3-(S)-羟基哌啶按同法制备。
实施例24：(S)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(3-羟基砒咯烷-1-基)-4-甲基-1H-砒唑-3-甲酰胺(ZH-501-S)
Figure BDA0000045204310000232
A)(S)1-亚硝基-3-羟基-砒咯烷
将(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐1.855g(15.0mmol)，NaNO2，2.07g(30.0mmol)分别溶于5ml和10ml水中，混合，冷却至0℃。于0至5℃下，向其中缓慢滴加HOAc 1.36g(22.7mmol)，于15分钟内加完；再于0℃搅拌4小时后反应完全。TLC：0.80(产物亚硝基物)；0.28(原料)(乙醇∶氨水＝10∶1)。以Na2CO32g中和残余的醋酸；用CH2Cl2提取6次，每次15ml；合并有机相；用无水Na2SO4干燥；过滤；浓缩，得黄色液体1.418g；收率81.4％。直接用于下一步还原反应。
B)(S)1-氨基-3-羟基-砒咯烷
将氢化锂铝0.924g(24.3mmol，2eq)加入15ml经过金属钠干燥并蒸馏过的无水THF，于40℃左右搅拌15分钟；向此悬浮液中滴加亚硝基化合物粗品1.418g(12.21m mol，1eq)在100ml无水THF中的溶液。滴加时控制温度为40-45℃，滴加历时20分钟。加热回流8小时；冷却至室温，向其中加入10ml未经干燥的THF和10ml水(1∶1)的混合液；於30℃室温搅拌0.5小时。过滤；滤饼用THF洗涤(3×10ml)；再将滤饼投入15mlTHF中加热回流10分钟，再过滤；此项操作重复两次。合并所有滤液；用无水Na2SO4干燥、浓缩得粗品0.97g，柱层析浓缩、真空干燥后的得到0.48g(4.69mmol)淡黄色粘稠物；收率38.4％。
C)ZH-501-S
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸1.115g(2.94mmol，1eq)、(S)-1-氨基-3-羟基吡咯烷0.30g(2.94mmol，1eq)、EDC盐酸盐2.25g(11.74mmol，4eq)、HOBT 0.7973g(5.90mmol，2eq)、三乙胺1.198g(8.60mmol，2.93eq)加入50ml三口圆底烧瓶中。接上真空系统干燥2小时，通过注射器向反应瓶内注入15DMF，在室温下搅拌过夜。反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。将反应物倾入100ml冰水混合物中，过滤所析出固体，干燥后作柱层析，(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)；收集Rf为0.15的流分。得到ZH-501-S，mp：182.6～186.0℃；得0.534g，收率38.8％。1H-NMR：1H-NMR(CDCl3)：δ，2.03～2.07(m，3H)；2.37(s，3H)；3.15(m，1H)；3.22(d，1H)；3.40(d，1H)；3.52(m，1H)；4.35(s，1H)；7.06～7.45(m，7H)，8.34(s，1H)。
实施例25：(S)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(3-羟基砒咯烷-1-基)-4-乙基-1H-砒唑-3-甲酰胺(ZH-601-S)
Figure BDA0000045204310000241
将5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸766mg(1.74mmol，1eq)、(S)-1-氨基-3-羟基吡咯烷0.18g(1.76mmol，1eq)、EDC盐酸盐1.342g(7.02mmol，4eq)、HOBT 0.4776g(3.52mmol，2eq)、三乙胺0.4046g(2.90mmol，1.67eq.)加入50ml三口圆底烧瓶中。接上真空系统干燥2小时，通过注射器向反应瓶内注入10DMF，在室温下搅拌过夜。反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。将反应物倾入80ml冰水，过滤所析出的固体，干燥后柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1；RF＝0.7、0.15)，得到ZH-601-S0.391g，收率41.2％，mp：166.2～169.1℃。1H-NMR(CDCl3)：δ，1.21(t，3H)；2.03(bs，2H)；2.07(s，1H)；2.74～2.79(m，2H)；3.17～3.24(m，2H)；3.44～3.47(d，1H)；3.52(m，1H)；4.35(s，1H)；7.01～7.49(m，7H)；8.37(s，1H)。
实施例26：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(4-羟基-2，3；4，5；6，7-六氢氮杂卓-1-基)-4-甲基-1H-砒唑-3-甲酰胺(ZH-701-R/S)
Figure BDA0000045204310000251
A)(R/S)1-亚硝基-4-羟基-2，3；4，5；6，7-六氢氮杂卓
将外消旋4-羟基-1-2，3；4，5；6，7-六氢氮杂卓盐酸盐1.6g(10.6mmol)溶于10ml水中，冷却至0℃左右。向其中加入亚硝酸钠1.5g(21.7mmol)；缓慢滴加醋酸1g(16.7mmol)；滴加完毕后于5℃搅拌4小时。再加入碳酸钠至饱和；用二氯甲烷萃取6次，每次15ml。合并有机相，以饱和食盐水洗涤一次。经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到褐色油状物1.1g，收率72.0％，室温静置过夜得黄色结晶。
B)(R/S)1-氨基-4-羟基-2，3；4，5；6，7-六氢氮杂卓
将氢化锂铝0.8g(21mmol)加入40ml干燥四氢呋喃，搅拌下缓慢升温至40℃。然后将(R/S)1-亚硝基-4-羟基-2，3；4，5；6，7-六氢氮杂卓1.1g(7.6mmol)溶于10ml干燥四氢呋喃并缓缓滴入反应瓶；滴加完毕后回流反应过夜；将反应液冷却至室温，再在冰浴冷却下滴加50％氢氧化钾溶液至瓶底析出泥状物。倾出上层澄清溶液后，再用100ml四氢呋喃分两次洗涤瓶中的泥状物；合并有机相；用无水碳酸钾干燥；浓缩，柱层析纯化得到0.473g，收率47.8％。
C)(ZH-701-R/S)
将(R/S)1-氨基-4-羟基-2，3；4，5；6，7-六氢氮杂卓145mg(1.1mmol)溶于5mlDMF，加入5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸390mg(1.0mmol)，EDC.HCl 0.32g(1.7mmol)，HOBT 0.23g(1.7mmol)；三乙胺0.5ml(3.7mmol)，室温搅拌过夜；倒入20ml冰水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯溶解，以无水硫酸钠干燥；蒸发至干，经柱层析纯化后，得158mg，收率：29.1％，mp，168-170℃；1H-NMR(CDCl3)：δ，1.62-2.05(7H，m)；2.36(3H，s)；3.11-3.24(4H，m)；4.11(1H，m)；7.05-7.43(7H，m)；8.29(1H，bs)。
实施例27：5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(4-羟基-2，3；4，5；6，7-六氢氮杂卓-1-基)-4-乙基-1H-砒唑-3-甲酰胺(ZH-801-R/S)
将(R/S)1-氨基-4-羟基-2，3；4，5；6，7-六氢氮杂卓126mg(0.97mmol)溶于5mlDMF，加入5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸430mg(0.98mmol)，EDC.HCl 330mg(1.7mmol)，HOBT 250mg(1.84mmol)；三乙胺0.5ml(3.7mmol)，室温搅拌过夜；倒入20ml冰水内，过滤所析出的白色固体，用乙酸乙酯溶解，以无水硫酸钠干燥；蒸发至干。经柱层析纯化后得183mg；收率33.2％；mp：206-207℃；1H-NMR(CDCl3)：δ，1.22(t，3H)；1.68-2.06(m，7H)；2.79(q，2H)；3.20-3.29(m，4H)；4.14(m，1H)；7.02-7.48(m，7H)；8.29(bs，1H)。

Claims (9)

1.一类如下结构通式的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物。
Figure FDA0000045204300000011
其中，R1为C1-C8直链、支链或者带有环的烃基或烃氧基；
R2、R3相同或不同，为苯基，或含有包括卤素、C1-C3直链或支链烷基或烷氧基、三氟甲基、硝基、苯基在内的任意一个、两个或三个取代基的苯基；
R4为H、C1-C16的直链、支链或者带有环的饱和或不饱和烃基；
Figure FDA0000045204300000012
为脂肪族含氮杂环，式中n、m均为0-4的整数；且n+m等于2-5的整数；X为CH2，NH，N-R6，O，或者S；R6为C1-C16直链、支链、或带有环的烷基，也可以是芳香族或者脂肪族的羧酸的酰基或氨基酸的酰基。如通式A1所示，所述脂肪族含氮杂环上的氮原子通过-N(R4)基团与被R1、R2、R3取代的砒唑羧酸的酰基相连接，且该脂肪族含氮杂环上必定带有导致手性的-OR5取代基团；其中R5为氢、C1-C16的直链、支链或者带有环的饱和或不饱和烃基
或者，如通式A2所示，从所述脂肪族含氮杂环环上的任何碳原子出发，通过O以不对称的方式与被R1、R2、R3取代的吡唑羧酸的酰基相连接，连接所造成的产物是不对称的，具有光学活性；且该脂肪族含氮杂环的氮原子上还带有R6取代基，R6可以与R5相同，为氢、C1-C16的直链、支链或者带有环的饱和或不饱和烃基；但是R6还可以是各类羧酸的酰基，也可以是NHR5、N(R5R7)；R7的定义与R5相同，为各类烃基，但在同一化合物中可以在该定义范围内作出与R5不同的选择。
2.根据权利要求1所述的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R1优选为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R2优选为对溴或对氯苯基；R3优选为2，4-二氯苯基。
4.根据权利要求1所述的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的脂肪族含氮杂环选自：砒咯烷、四氢咪唑、四氢砒唑、四氢噻唑、四氢恶唑、四氢异噻唑、四氢异恶唑、哌啶、六氢砒嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪、四氢砒喃、氮卓烷、六氢氮杂卓、八氢吲哚、八氢异吲哚、十氢喹啉、十氢异喹啉、十氢萘啶、十氢喹恶啉，或十二氢咔唑。
5.根据权利要求4所述的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的脂肪族含氮杂环优选为砒咯烷、哌啶，或六氢氮杂卓。
6.根据权利要求4所述的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R5为氢、C1-C16的直链、支链或者带有环的饱和或不饱和烃基。
7.根据权利要求1所述的具有光学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、二氢磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸单甲酯盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、草酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、3，5-二甲基-苄基磺酸盐、或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴，或碘代烷烃。
8.一种药物复方，其包含以任意比例混合的两种或者两种以上的如权利要求1所述的具有光学不对称中心的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物的混合物，以及与中国专利申请201010187654.1所要求的氨基酸衍生物所组成的的混合药物复方。
9.权利要求1所述的具有光学或化学不对称活性的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物在制备戒毒、减肥、治疗糖尿病或者心血管系统疾病的药物中的应用。
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