WO2012100704A1 - 手性低毒性cb1受体抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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solvate
enantiomer
acceptable salt
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范如霖
陈志远
姚虎
冯建科
乔林
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Fan Rulin
Chen Zhiyuan
Yao Hu
Feng Jianke
Qiao Lin
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Definitions

  • the present invention relates to a CB1 receptor inhibitor, in particular to a chiral CB1 receptor inhibitor, a preparation method and use thereof, and particularly to a chiral, low toxicity diaryl substituted pyrazole derivative CB1 receptor inhibitors, methods for their preparation, and their use in the preparation of drugs for detoxification, weight loss, treatment and/or prevention of diabetes and cardiovascular diseases, and even in all medical aspects associated with CB1 receptor inhibitors use.
  • Rimonabant the product of the French company Sanofi-Aventis, is the world's first CB1 receptor (ie, cannabinoid receptor 1) inhibitor (see USP 5,624,941), whose therapeutic effects involve the central nervous system. And the peripheral gastrointestinal system, not only can resist drug dependence (drug addiction), inhibit alcohol addiction or addiction, but also improve the body's sensitivity to insulin, promote glucose metabolism, help diabetes treatment, and suppress appetite, While losing weight, the patient's high fat density cholesterol level is increased and low fat density cholesterol level is lowered. However, it was released from the European Union in October 2008 due to its toxic side effects.
  • One of the technical problems to be solved by the present invention is to provide a low toxicity CB1 receptor inhibitor which is chiral due to substitution of a hydroxyl group, that is, a type of diaryl substituted pyrazole carboxylic acid chiral A nitrogen heterocyclic compound, a physiologically acceptable salt or solvate thereof, and the like.
  • the second technical problem to be solved by the present invention is to provide a low-toxicity preparation method of a chiral CB1 receptor inhibitor caused by substitution of a hydroxyl group, that is, a kind of diaryl-substituted pyrazolecarboxylic acid.
  • the third technical problem to be solved by the present invention is to provide a chiral, low-toxic CB1 receptor inhibitor having a diaryl-substituted pyrazole structure and a nitrogen-containing heterocyclic structure in the preparation of detoxification, weight loss, treatment and/or The use of drugs to prevent diabetes and cardiovascular diseases.
  • the CB1 receptor inhibitor provided by the invention can be used for the treatment of detoxification, weight loss and diabetes, and has the in vitro activity comparable to rimonabant.
  • the toxicity is significantly lower than that of rimonabant, and the existing CB1 receptor inhibition can be overcome.
  • the CB1 receptor inhibitor having optical asymmetric activity is a compound of the formula I or a physiologically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof,
  • ⁇ is selected from hydrogen, dC 8 straight or branched saturated alkyl, dC 8 straight or branched saturated alkoxy, C 2 -C 8 straight or branched unsaturated alkyl, C 2 -C 8 a linear or branched unsaturated alkoxy group, a C 3 -C 8 saturated or unsaturated cycloalkyl group, or a C 3 -C 8 saturated or unsaturated cycloalkyloxy group;
  • R 2 and R 3 are the same or different and are selected from substituted or unsubstituted phenyl groups having one, two or three substituents selected from halogen, dC 3 straight or branched alkyl, dC 3 linear or branched alkoxy, trifluoromethyl, nitro and phenyl; selected from hydrogen, C r C 16 straight or branched saturated alkyl, C 2 -C 16 straight or branched unsaturated An alkyl group, a C 3 -C 16 saturated or unsaturated cycloalkyl group;
  • n, m are integers of 0-4, and n+m is equal to an integer of 2-5;
  • X is CH 2 , NR 5 , O or S; R 5 is selected from hydrogen, C r C 16 alkyl or alkanoyl.
  • it is hydrogen, dC 8 linear or branched saturated alkyl; further preferably, methyl or ethyl; preferably, R 4 is hydrogen, C r C 5 linear or branched saturated alkyl; Preferably, it is hydrogen.
  • R 2 is a substituted phenyl group, the substituent of the phenyl group is one, two or three and is selected from a halogen, dC 3 straight or branched alkyl group; further preferably, R 2 is a halogen a substituted phenyl group; more preferably, R 2 is p-bromophenyl or p-chlorophenyl;
  • R 3 is a substituted phenyl group, the substituent of the phenyl group is one, two or three and is selected from a halogen, dC 3 straight or branched alkyl group; further preferably, R 3 is two a phenyl group substituted with a halogen substituent; more preferably, R 3 is 2,4-di in the formula I,
  • ⁇ (CH)m is an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group, and the nitrogen atom on the aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group is passed through -N (3 ⁇ 4)
  • the acyl group of the Ri 3 , R 3 substituted pyrazole carboxylic acid is bonded, and the aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group has an -OH substituent group which leads to chirality; the aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group is selected From: N-pyrrolidinyl, N-tetrahydroimidazolyl, N-tetrahydropyrazolyl, N-tetrahydrothiazolyl, N-tetrahydrooxazolyl, N-tetrahydroisothiazolyl, N-tetrahydrogen Isoxazolyl, N-piperidinyl, N-hexahydropyrazinyl, N-hexahydropyrimidinyl, N-hexahydropyridazinyl or N-azephenyl; preferably N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl or N-azepine, ie X is CH 2 .
  • physiologically acceptable salts described herein are selected from the group consisting of hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hydrosulfates, dihydrogen phosphates, methanesulfonates, monomethyl sulfates, cis-butenes.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound or a physiologically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition comprises two or more of the above compounds or a physiologically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition comprises the above compound or a physiologically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof, and other CB1 receptor inhibitors; more preferably, other CB1
  • the receptor inhibitor is selected from the amino acid derivative CB1 receptor inhibitors disclosed in Chinese Patent Application Nos. 201010187654.1 and 201110122819.1 or the pyridine derivative CB1 receptor inhibitors disclosed in Chinese Patent Application No. 201110242456.5.
  • any two or more of the compounds may be mixed in different ratios (or any ratio) to give a pharmaceutical composition.
  • the present invention further provides the above compound or a physiologically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof for the preparation of detoxification, weight loss, prevention and/or treatment of diabetes, cardiovascular diseases Application in medicine.
  • the present invention also provides a method for detoxification, weight loss, prevention and/or treatment of diabetes, cardiovascular diseases, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the above compound or a physiologically acceptable salt, solvate thereof, Polymorph, enantiomer or racemic mixture.
  • the main feature of the present invention is that, as part of the molecule, the compound of the present invention has a hydroxyl group in the structure as a part of the molecule, and preferably has a chiral center and exhibits Optical asymmetry.
  • Their blood-brain barrier (BBB) permeability in the human body is lower than that of the French Sanofi-Aventis product, rimonaban, so in most cases the toxicity is greatly reduced and the toxicity to the central nervous system is lower.
  • BBB blood-brain barrier
  • rimonaban French Sanofi-Aventis product
  • the compounds of the invention are more selective and have less toxic side effects.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the above compound or a physiologically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof, the process comprising the steps of:
  • the above preparation method comprises the following steps:
  • a compound of the formula VII is formed into a salt with (S)-mandelic acid, which is subjected to resolution and alkali hydrolysis to obtain a compound of the formula R (VII) ((R)-1-amino-3-hydroxy-piperidine), or a formula
  • the compound of VII is salted with (R)-mandelic acid, and is resolved and the base VI (yl-3-hydroxy-)
  • a compound of the formula II (substituted pyrazole carboxylic acid) is condensed with an R, S or a racemic compound of the formula VII in the presence of a catalyst EDC and hydrazine to form an R-form, an S-form or an external Racemic compound of formula X.
  • Reaction formula 2 Starting from 3-hydroxypiperidine hydrochloride, racemic 1-amino-3-hydroxypiperidine is obtained by nitrosation and reduction; (R) and (S) are obtained by S or R-mandelic acid. Crystalline of the mandelic acid salt of 1-amino-3-hydroxypiperidine; treated with sodium methoxide to obtain free (R) and (S)-1-amino-3-hydroxypiperidine.
  • the two free amines or their racemic mixtures are condensed with a pyrazole-3-carboxylic acid substituted with a R 2 , R 3 group to give a 3-hydroxypiperidinamide compound such as the compound ZH-101- R, ZH-101-S, ZH-101-R/S ZH-201-R, ZH-201-S.
  • a pyrazole-3-carboxylic acid substituted with a R 2 , R 3 group to give a 3-hydroxypiperidinamide compound such as the compound ZH-101- R, ZH-101-S, ZH-101-R/S ZH-201-R, ZH-201-S.
  • the acid can also be converted to the acid chloride, and a solution of the acid chloride can be slowly added to an equivalent amount of the 1-amino-3-hydroxypiperidine solution, such as the preparation of the compound ZH-201-R/S.
  • the present invention is aimed at pursuing the highest drug-making properties, rather than the highest activity, and is even willing to tolerate the efficacy to some extent.
  • the present invention employs a nitrogen-containing heterocyclic ring structure having a hydrophilic group - a hydroxyl group.
  • the research of the present invention shows that the introduction of the hydrophilic group reduces the toxicity of the drug, and reduces the permeability of the blood-brain barrier (BBB) of the molecule, and the drug enters the central nervous system less.
  • BBB blood-brain barrier
  • hydroxy compounds act more on the peripheral and gastrointestinal nervous systems, showing tissue and organ specificity, and hydrophilic hydroxyl groups may also increase the bioavailability of the drug.
  • the drug is hydroxylated in the metabolic process, which means that the drug is detoxified.
  • the sites that may be hydroxylated are firstly the 2, 3 and 4 positions of the piperidine ring.
  • R and S enantiomers R or S type
  • This hydroxy compound (R or S form) which is a metabolite, should be very low in toxicity and low in efficacy in most cases.
  • the "other" enantiomer (S or R) may not only be less toxic, but may still be efficient. The inventor's goal is to pursue the "other hydroxyl enantiomer" first.
  • the energy barrier of the metabolic pathway will be higher than the energy barrier of the original hydroxylation when the compound enters the body, that is, the heterocyclic ring with a substituent. It is possible to make the molecule more stable and long-lasting in the human body.
  • IC50 11.2nM IC 50 : 68.8 nM IC 50 : 50.0 nM
  • a solvent compound or the like specifically discloses a novel class of low toxicity optically asymmetric pyrazole-3-carboxylic acid amide derivatives, salts and solvates thereof, and the like, and their synthesis Routes, preparation procedures and processes. It can be used alone or as a component of a pharmaceutical composition for all medical uses associated with the CB1 receptor, preferably for detoxification, smoking cessation, weight loss and diabetes treatment. The best way to implement the invention
  • the compounds synthesized by the present invention exhibited high inhibitory activity against the CB1 receptor in the in vitro activity screening, and were screened with rimonabant of France as a reference.
  • Radioactive [ 3 H]-limoma was first dissolved in HEPES-based binding buffer containing 0.25% BSA (pH 7.4) at a concentration of 2-5 nM.
  • BSA BSA
  • CHO cell membrane proteins expressing 3 CB1 receptors were placed in 96 wells on the test plate.
  • the sample was dissolved in DMSO at a ratio of 1:100 (by weight) and added to these wells.
  • the test plates were allowed to incubate for 1.5 hours at room temperature and the reaction mixture was transferred to a GF/B filter plate using a Packard cell harvester to terminate the binding reaction.
  • the filter plates were washed and the contents of the plates were calculated using a Packard Top Count Scintillation Counter.
  • Non-specific ligation was determined by adding an excess of 1000 times of non-radioactive limona, and the specific linkage was subtracted from the total number of non-specific linkages.
  • the CPM was converted to percent inhibition based on the total and non-specific connections, and the IC 5 o values were calculated using the inhibition data and curves.
  • Kd is the dissociation equilibrium constant (De-association) used to characterize the strength of the interaction of the reagent with the receptor or enzyme as a reference.
  • Test Purpose To determine the dose of the compound prepared according to the present invention resulting in 0% to 100% mortality in mice.
  • the test compound (ZH-101-R/S) was synthesized according to the preparation procedure described above, and its purity was over 99% by HPLC. Each compound was prepared in three different concentrations according to the weight ratio of 9:3:1.
  • the test compound (1200 mg) was added to a 1% aqueous solution of CMC (4.2 mL), and after milling, it was homogenized by ultrasonication to a uniform paste at a concentration of 240 mg/mL. A portion of this solution was taken and diluted to a concentration of 80 mg/mL in 2 volumes of 1% CMC. A small portion was taken from it and further diluted into a 27 mg/mL solution.
  • a sample of rimonabant was prepared in the same manner as a control test.
  • the test rats were purchased from the animal room of Jiangsu University. The mice were 22 days old and weighed 18 to 22 g, half male and half female. The mice were divided into 3 groups of 4 females and 4 males, each of which was housed in 2 cages, allowing them to eat and drink freely. After three days of normal observation, three groups of mice were perfused with the above three different concentrations of samples, each animal was approximately 0.4 mL, and the precise dose was adjusted according to the weight of each animal. Roughly equivalent: high dose 4800 mg / Kg, medium dose 1600 mg / Kg, low dose 530 mg / Kg. As a control, samples of rimonabant were also used for the three groups of mice dispensed in the same manner. Another group of animals, 4 females and 4 males, were fed a 1% CMC aqueous solution as a blank control. The mortality of the mice was recorded 7 days after the administration of the drug.
  • mice In the control rimonabant group, all 8 mice died in 5 days at high doses; 5 live in medium doses, 3 females and 2 males; all survived at low doses.
  • the acute toxicity of the compound ZH-101-R/S to mice was lower than that of rimonabant, indicating that the initial design idea of the present invention was confirmed.
  • the present invention also needs to consider the toxicity to the central nervous system.
  • the systemic toxicity of rimonabant is very low, so the acute toxicity test first proved the overall safety of the compound ZH-101-R/S. Due to the presence of hydroxyl groups, the blood-brain barrier permeability of the compound is lower than that of rimonabant, and the central toxicity and even absorption, distribution, etc. of the two enantiomers R and S will also be different.
  • the CB1 inhibitor having an optical asymmetric center of the present invention has higher hydrophilicity and appropriate fat solubility than the CB1 receptor inhibitor Rimonabant which was once marketed in the European Union. They will act less on the central nervous system, so the central toxicity is lower than that of rimonabant; on the other hand, because of the concentration in the peripheral system High, more on the peripheral nerve and gastrointestinal system, CB1 receptor inhibition effect on other tissues or organs may be stronger than rimonabant.
  • 3-hydroxypiperidine hydrochloride 40.03 g (0.291 mol), NaN0 2 40.2 g (0.583 mol) were dissolved in 200 ml and 100 ml water, respectively, mixed, and cooled to 0 °C. At 0 to 5 ° C, 26.2 g (0.437 mol) of acetic acid was slowly added dropwise thereto, and the addition was completed in 60 minutes, and the reaction was completed after stirring at 0 ° C for 4 hours.
  • TLC test, Rf: 0.80 (nitrosation product), 0.28 (raw material) (developing agent: ethanol: ammonia 10: 1).
  • Example 8 (R/S) -5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-1indole-pyrazole-3-carboxylic acid- (3 -hydroxypiperidin-1-yl)amide ( ⁇ -201-R/S)
  • Example 13 5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(4-hydroxyazepan-1-yl)-4-methyl- 1H- Pyrazole-3-carboxamide (ZH-701-R/S) A) (R/S) -1-nitroso-4-hydroxyazepane
  • the racemic commercially available 4-hydroxyazepane hydrochloride 1.6 g (10.6 mmol) was dissolved in 10 ml of water and cooled to about 0 °C. Thereto was added 1.5 g (21.7 mmol) of sodium nitrite, and lg (16.7 mmol) of acetic acid was slowly added dropwise thereto, and the mixture was stirred at 5 ° C for 4 hours. Further, sodium carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted 6 times with dichloromethane, 15 ml each time, and the organic phase was combined and washed once with brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.

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Description

手性低毒性 CB1受体抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及 CB1受体抑制剂， 具体涉及一种具有手性的 CB1受体抑制剂及其制备方法 和用途， 特别涉及一种具有手性的、 低毒性的二芳基取代吡唑衍生物类 CB1 受体抑制剂、 及其制备方法和其在制备戒毒、 减肥、 治疗和 /或预防糖尿病和心血管系统疾病的药物中的 应用， 乃至其在一切与 CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。 技术背景
法国 Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班 （Rimonabant) 是全世界第一个走上市场的 CB1受体 （即大麻素受体 1 ) 抑制剂 （参见 USP 5,624,941 ) ， 其治疗作用涉及中枢神经系统 和外周的胃肠道系统， 不仅能对抗药物依赖 （毒瘾） 、 抑制酒瘾或烟瘾， 还能提高人体对于 胰岛素的敏感性， 促进糖代谢， 有助于糖尿病的治疗， 还能抑制食欲， 在减肥的同时使病人 体内的高脂密度胆固醇水平提高而低脂密度胆固醇水平降低。 但由于它导致抑郁的毒副作用 而在 2008年 10月从欧盟下市。 更因为美、 法、 印、 韩、 匈牙利等国的多家企业所研发的高 CB1 受体抑制活性候选化合物， 尽管化学结构彼此差异很大， 却全都表现出强大的中枢毒 性， 所以人们怀疑中枢毒性乃是 CB1 受体抑制剂的固有特点， 该项研究曾因此而在一段时 间内沉寂。 但不久之后， 人们就将研究重点转向如何降低毒性。 发明内容
本发明所要解决的技术问题之一， 在于提供一种低毒性的、 由于羟基的取代而导致手性 的 CB1 受体抑制剂， 也就是一类二芳基取代的吡唑羧酸类手性含氮杂环化合物及其生理上 可接受的盐或溶剂化物等。
本发明所要解决的技术问题之二， 在于提供一类低毒性的、 由于羟基的取代而导致手性 的 CB1 受体抑制剂的制备方法， 也就是一类二芳基取代的吡唑羧酸类手性含氮杂环化合物 及其生理上可接受的盐或溶剂化物等的制备方法。
本发明所要解决的技术问题之三， 在于提供一种手性、 低毒性的具有二芳基取代吡唑结 构和含氮杂环结构的 CB1 受体抑制剂在制备戒毒、 减肥、 治疗和 /或预防糖尿病和心血管系 统疾病的药物中的应用。
本发明提供的 CB1 受体抑制剂可用于戒毒、 减肥及糖尿病等的治疗， 其具有与利莫那 班相当的体外活性， 毒性比利莫那班明显降低， 可以克服现有的 CB1 受体抑制剂所表现出 的毒性和副作用。
本发明所述的具有光学不对称活性的 CB1受体抑制剂为通式 I所示化合物或其生理上可 接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物，
Figure imgf000004_0001
通式 I
其中， ^选自氢、 d-C8直链或支链饱和烷基、 d-C8直链或支链饱和烷氧基、 C2-C8直 链或支链不饱和烷基、 C2-C8直链或支链不饱和烷氧基、 C3-C8饱和或不饱和环烷基， 或者 C3-C8饱和或不饱和环烷基氧基；
R2、 R3相同或不同， 选自取代或未取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个 且选自卤素、 d-C3直链或支链烷基、 d-C3直链或支链烷氧基、 三氟甲基、 硝基和苯基； 选自氢、 CrC16直链或支链饱和烷基、 C2-C16直链或支链不饱和烷基、 C3-C16饱和或 不饱和环烷基；
n、 m均为 0-4的整数， 且 n+m等于 2-5的整数；
X为 CH2， N-R5， O或者 S; R5选自氢、 CrC16烷基或者烷酰基。
在通式 I中，
优选地， 为氢、 d-C8直链或支链饱和烷基； 进一步优选地， 为甲基或乙基； 优选地， R4为氢、 CrC5直链或支链饱和烷基； 进一步优选地， 为氢。
优选地， R2为取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个且选自卤素、 d-C3 直链或支链烷基； 进一步优选地， R2为一个卤素取代基取代的苯基； 更优选地， R2为对溴 苯基或对氯苯基；
优选地， R3为取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个且选自卤素、 d-C3 直链或支链烷基； 进一步优选地， R3为两个卤素取代基取代的苯基； 更优选地， R3为 2，4-二 在通式 I中，
(CH2)n
N X
\(CH )m为脂肪族含氮杂环基， 所述脂肪族含氮杂环基上的氮原子通过 -N ( ¾ ) 与被
Ri R2、 R3取代的吡唑羧酸的酰基相连接， 且该脂肪族含氮杂环基上带有导致手性的 -OH取 代基团； 所述的脂肪族含氮杂环基选自： N-吡咯烷基、 N-四氢咪唑基、 N-四氢吡唑基、 N- 四氢噻唑基、 N-四氢噁唑基、 N-四氢异噻唑基、 N-四氢异噁唑基、 N-哌啶基、 N-六氢吡嗪 基、 N-六氢嘧啶基、 N-六氢哒嗪基或 N-氮杂庚烷基； 优选为 N-吡咯烷基、 N-哌啶基或 N-氮 杂庚烷基， 即 X为 CH2。
本发明优选的上述化合物的结构如下：
Figure imgf000005_0001
本申请所述的生理上可接受的盐选自盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 硫氢酸盐、 二氢磷酸 盐、 甲磺酸盐、 硫酸单甲酯盐、 顺式丁烯二酸盐、 反式丁烯二酸盐、 草酸盐、 萘 -2-磺酸 盐、 葡糖酸盐、 柠檬酸盐、 羟乙基磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 3，5-二甲基苄基磺酸盐， 或与卤 代烷烃形成的季铵盐， 例如与氟、 氯、 溴或碘代烷烃形成的季铵盐。
本发明还提供一种药物组合物， 该药物组合物包含上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物。
优选地， 该药物组合物包含两种或两种以上的上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂 化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物。
优选地， 该药物组合物包含上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 以及其他 CB1受体抑制剂； 更优选地， 其他 CB1受体抑制剂选自 中国专利申请 201010187654.1和 201110122819.1所公开的氨基酸衍生物类 CB1受体抑制剂 或中国专利申请 201110242456.5所公开的吡啶衍生物类 CB1受体抑制剂。 对于上述药物组合物而言， 任何两种或多种所述化合物可以按照不同的比例 （或者任意 比例） 加以混合得到药物组合物。
本发明进一步提供了上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体 或外消旋混合物在制备戒毒、 减肥、 预防和 /或治疗糖尿病、 心血管系统疾病的药物中的应 用。
本发明还提供了一种戒毒、 减肥、 预防和 /或治疗糖尿病、 心血管系统疾病的方法， 该 方法包括给予有需要的对象有效量的上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型 体、 对映体或外消旋混合物。
与世界各国现已发表的各种 CB1 受体抑制剂相比， 本发明的主要特点在于， 作为分子 的一部分， 本发明的化合物的结构中都具有羟基， 而且优选其具有手性中心而表现出光学不 对称性。 它们在人体内的血脑屏障 （BBB) 通透率比法国 Sanofi-Aventis公司的产品利莫那 班低， 所以在多数情况下毒性大为降低， 对中枢神经系统的毒性更低。 特别地， 因为具有至 少一个手性中心， 本发明化合物的选择性更好， 毒副作用更低。
本发明还提供了上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外 消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
式 Π所示化合物与 R型、 S型或者外消旋的式 III所示化合物在催化剂 1- (3-二甲氨基 丙基） -3-乙基碳二亚胺 （EDC ) 和 1-羟基苯并三唑 （HOBT) 存在下进行缩合反应生成式 IV所示化合物，
Figure imgf000006_0001
在本申请的一个具体实施方案中， 上述制备方法包括以下步骤：
( 1 ) 式 V所示化合物 （3-羟基哌啶盐酸盐） 的外消旋体经亚硝化反应得到式 VI所示化 合物 （1-亚硝基 -3-羟基-哌啶） ；
(2) 式 VI所示化合物经还原反应得到式 VII所示化合物 （1-氨基 -3-羟基-哌啶） ；
(3 ) 式 VII所示化合物与 （S) -扁桃酸成盐， 经拆分和碱解得到 R型式 VII所示化合 物 （ （R) -1-氨基 -3-羟基-哌啶） ， 或者式 VII所示化合物与 （R) -扁桃酸成盐， 经拆分和 碱 式 VI 物 （ 基 -3-羟基-
Figure imgf000006_0002
(R/S) -VII (R) -VII ( S) -VII 此外， 就五元环的 （R/S) -3-羟基 -吡咯烷和七元环的 （R/S) -4-羟基氮杂庚烷作为起始 原料而言， 同样可以经过类似的亚硝化和还原反应得到对应的式 VIII和 IX所示的 1-氨基羟 基化合物：
(S) -VIII (R/S) -IX
(4) 式 II所示化合物 （取代的吡唑羧酸） 与 R型、 S型或者外消旋的式 VII所示化合 物在催化剂 EDC和 ΗΟΒΤ存在下进行缩合反应生成 R型、 S型或者外消旋的式 X所示化合 物。
Figure imgf000007_0002
(R) -X (S) -X (R/S) -X 具体地， 上述反应过程可以如反应式 1和 2所示:
Figure imgf000007_0003
V VI (R/S)-VII
Figure imgf000007_0004
反应式 1
Figure imgf000007_0005
反应式 2 从 3-羟基哌啶盐酸盐出发， 经过亚硝化和还原反应得到外消旋的 1-氨基 -3-羟基哌啶； 以 S或 R-扁桃酸拆分， 得到 （R) 和 （S) -1-氨基 -3-羟基哌啶的扁桃酸盐晶体； 再用甲醇钠 处理， 即获得游离的 （R) 和 （S ) -1-氨基 -3-羟基哌啶。 这两种游离胺或它们的外消旋混合 物与被 、 R2、 R3基团取代的吡唑 -3-羧酸缩合， 即得 3-羟基哌啶酰胺类化合物， 如化合物 ZH-101-R、 ZH-101-S、 ZH-101-R/S ZH-201-R、 ZH-201-S。 为制备此类化合物， 也可以将 酸转化为酰氯， 将酰氯的溶液缓慢地加入等当量的 1-氨基 -3-羟基哌啶溶液中制得， 如化合 物 ZH-201-R/S的制备。
鉴于现有的 CB1 受体抑制剂活性强大， 但因毒性过高而被淘汰的现实， 本发明以追求 最高的成药性， 而非最高的活性为战略目标， 甚至愿意容忍药效在一定程度上的牺牲。 为 此， 本发明采用了带有亲水性基团——羟基的含氮杂环结构。 本发明的研究表明， 该亲水基 团的引入使药物毒性下降， 又降低了分子的血脑屏障 （BBB) 通透率， 药物较少进入中枢神 经系统。 即使进入的部分也由于亲脂性降低而较难与受体结合， 活性下降。 这些因素必将弱 化其引起的抑郁副作用。 与此相反， 羟基化合物更多地作用于外周和胃肠道神经系统， 显示 组织和器官特异性， 亲水的羟基也可能提高药物的生物利用度。
由于生命本身就是手性的， 具有手性的分子将更加拥有选择性的药效。 对于饱和的五元 或七元含氮杂环， 单一取代基引入任何部位均必然导致手性。 而对于饱和的六元环哌啶， 发 明者优选将取代基引入于环上的 2或 3位， 产生光学活性的分子。
基于药物代谢的基本原理， 在药酶 P450的作用下， 药物在代谢过程中被羟基化， 这也 就是药物被解毒。 纵观利莫那班的分子结构， 其可能被羟基化的部位首先就是哌啶环的 2 位、 3位和 4位。 而当羟基化发生在 2位或者 3位时， 既然药酶 P450的作用是立体选择性 的， 则只能产生两个可能产物 R和 S对映体中的某一个 （R或者 S型） 。 作为代谢产物的这 一个羟基化合物 （R或者 S型） ， 在多数情况下应该毒性很低， 而药效也低。 但 "另一个" 对映体 （S或者 R型） ， 则也许不仅毒性低， 还可能依然高效。 发明者的目标， 首先就是追 求那 "另一个羟基对映体" 。
由于在分子中最可能被代谢的位置已被羟基占据， 该化合物进入体内后， 其代谢路径的 能垒将比原先发生羟基化的能垒为高， 也就是说， 带有取代基的杂环有可能使分子在人体内 更加稳定和长效。
但药物被药酶羟基化而解毒同时失去活性的规律并非绝对， 在药物的研究史上， 也有过 代谢产物甚至比药物本身活性更高的实例。 在本发明中， 发明人曾预料 R和 S两个羟基化合 物中， 一个活性很低而另一个依然高效。 但实验显示， 3位羟基化的一对对映体 （例如 R对 映体 ZH-101-R和 S对映体 ZH-101-S) 对于 CB1受体竟然都有很强的活性， 分别达到利莫 那班的六分之一和五分之一。 重要的是， 发明人发现羟基化合物 ZH-101-R、 ZH-101-S 的毒 性比利莫那般明显降低。
Figure imgf000009_0001
利莫那班 （Rimonabant) ZH-101-R ZH-101-S
IC50： 11.2nM IC50 : 68.8 nM IC50 : 50.0 nM 综上所述， 本发明发现并提供一类新型的低毒性的具有光学不对称性的 CB1 受体抑制 剂及其生理上可接受的盐或溶剂化合物等， 及其制备方法和用途， 具体公开了一类新型低毒 性的具有光学不对称性的吡唑 -3-羧酸酰胺衍生物以及它们的盐和溶剂化物等， 以及它们的 合成路线、 制备程序和工艺。 将其单独或者作为药物组合物的成份之一， 可用于与 CB1 受 体相关的所有医疗用途， 优选是戒毒、 戒烟、 减肥及糖尿病治疗。 实施发明的最佳方式
一、 产物的体外活性
本发明所合成的化合物在体外活性筛选中均对 CB1受体表现出高抑制活性， 筛选以法国 的利莫那班作为参比。
实验步骤： 首先将放射性 [3H]-利莫那般溶于含有 0.25%BSA (pH 7.4 ) 的以 HEPES为基 础的结合缓冲液， 浓度为 2-5 nM。 向测试板上的 96个小孔内放入 3 已表达 CB1受体的 CHO 细胞膜蛋白。 将样品以 1 : 100 (重量比） 的比例溶于 DMSO并加入于这些小孔中。 让测试板 在室温下孵化 1.5小时， 用一支 Packard细胞收集器将反应混合物转入 GF/B滤板使结合反应终 止。 洗涤滤板， 板上的物质以 Packard闪烁计数器 (Packard Top Count Scintillation Counter) 计算。 加入过量 1000倍的非放射性利莫那般测定非特异连接， 从总数减去非特异连接即为特 异连接。 基于总数和非特异连接将 CPM换算为抑制百分率， 用抑制数据和曲线计算 IC5o值。
表 1 本发明化合物与人 CB1受体结合的 IC5o (nM) (Kd=3.1nM)
化合物编号 IC50 (nM) 化合物编号
利莫那班 （内参） 11.2 ZH-201-R/S 52.0
ZH-101-R 68.8 ZH-501-S 216.9
ZH-101-S 50.0 ZH-601-S 196.5
ZH-101-R/S 58.4 ZH-701-R/S 89.1
ZH-201-R 72.5 ZH-801-R/S 121.3
ZH-201-S 48.3 注： Kd为解离平衡常数 （De-association) ， 用以表征试剂与受体或者酶的作用强度， 作为 参比。 二、 小鼠的急性毒性
1、 试验目的： 确定本发明制得的化合物造成小鼠 0%直至 100%死亡率的剂量。
2、 试样准备：
按照前文所述制备程序合成待测化合物 （ZH-101-R/S ) ， HPLC检测其纯度超过 99%。 按照 9: 3： 1的重量比例， 每一化合物均被制成三种不同浓度的试样。 将待测化合物 （1200 mg) 加入 1% CMC水溶液 （4.2 mL) ， 经碾磨后用超声波匀化成均一的糊状物， 浓度为 240 mg/mL。 取部分该溶液， 以 2倍体积的 1% CMC稀释成浓度为 80 mg/mL的溶液。 从中再 取出小部分， 进一步稀释成 27 mg/mL的溶液。 按照同样方式制备利莫那班的试样用作对照 试验。
3、 试验方法：
试验用鼠从江苏大学动物房购得， 鼠龄 22天， 体重 18〜22g， 雌雄各半。 将小鼠分成 3 组， 每组 4雌 4雄， 分养于 2只笼内， 让其自由进食和饮水。 伺养观察 3天正常后， 对 3组小鼠 分别灌注上述 3种不同浓度的试样， 每只动物大约 0.4mL， 精确的剂量根据每个动物的体重予 以调整。 大体相当于： 高剂量 4800 mg/Kg， 中等剂量 1600 mg/Kg， 低剂量 530 mg /Kg。 作为 对照， 利莫那班的试样也被用于按照同样方式分配的三组小鼠。 另取一组动物， 4雌 4雄， 对 其喂以 1% CMC水溶液作为空白对照。 从用药开始观察 7天， 记录小鼠的死亡率。
4、 结果与讨论
喂以 1% CMC水溶液的空白组没有小鼠死亡。
作为对照的利莫那班组在高剂量下， 全部 8只小鼠在 5天内死亡； 中等剂量下 5只存 活， 3雌 2雄； 低剂量下全部存活。
化合物 ZH-101-R/S组小鼠的死亡情况比利莫那班组有明显改善， 在高剂量下， 全部 8 头小鼠在 5天内有 3只存活， 2雌 1雄； 中等剂量下 7只存活， 4雌 3雄； 低剂量下全部存 活。
化合物 ZH-101-R/S对于小鼠的急性毒性比利莫那班低， 这显示本发明初始的设计思想 获得印证。 实际上本发明还需考虑的是对于中枢神经系统的毒性。 利莫那班的全身毒性很 低， 所以急毒试验首先证明了化合物 ZH-101-R/S对于总体的安全。 由于羟基的存在， 该化 合物的血脑屏障通透率比利莫那班低， 两个对映体 R和 S的中枢毒性乃至吸收、 分布等等也 将有所不同。
从药理实验可以看出， 本发明的具有光学不对称中心的 CB1 抑制剂具有比曾经在欧盟 上市的 CB1 受体抑制剂利莫那班 （Rimonabant) 较高的亲水性和适当的脂溶性， 它们将较 少作用于中枢神经系统， 故其中枢毒性比利莫那班低； 另一方面， 由于在外周系统的浓度较 高， 较多作用于外周神经和胃肠道系统， 对其它组织或器官的 CB1 受体抑制效果则可能比 利莫那班为强。
药学家已经注意到， 最后成功的药物往往并非前导化合物中活性最强的一个， 而是具备 适当药效， 且又表现出良好药物动力学特性 （ADME) 、 毒性较小的那一个。 利莫那班的药 效强大但副作用太强， 本发明化合物 ZH-101系列对于 CB1受体的抑制活性相当于利莫那班 的六分之一至五分之一， 而对于中枢神经系统的毒性降低， 这正是本发明所追求的。 实施例 1 : (R/S ) -1-亚硝基 -3-羟基 -哌啶
3-羟基哌啶盐酸盐 40.03g ( 0.291mol) ， NaN02 40.2g ( 0.583mol) 分别溶于 200ml和 100ml水中， 混合， 冷却至 0°C。 于 0至 5 °C下， 向其中缓慢滴加醋酸 26.2g ( 0.437 mol) ， 于 60分钟内加完， 再于 0°C搅拌 4小时后反应完全。 TLC检验， Rf: 0.80 (亚硝基化产 物） ， 0.28 (原料） （展开剂： 乙醇： 氨水 =10: 1 ) 。 以 Na2C03 30g中和残余的醋酸， 用 CH2C12提取 6次， 每次 150ml， 合并有机相。 用 Na2S04干燥， 过滤， 浓缩得黄色液体 36.7g , 收率 96.9%， 直接用于下一步还原反应。 1H-NMR ( CDC13 ) ： δ 1.67-2.00 ( m， 4H) ； 3.40-4.30 (m， 6H，含 OH) 。 实施例 2: (R/S ) -1-氨基 -3-羟基 -哌啶
将氢化锂铝 16.16g ( 0.426mol) 加入 450ml经过金属钠干燥并蒸馏过的无水 THF， 于 40 °C左右搅拌 15 分钟， 向此悬浮液中滴加实施例 1 制备的亚硝基化产物粗品 18.44g
( 0.142mol) 在 100ml无水 THF中的溶液。 滴加时控制温度为 40-45 °C， 滴加历时 45分 钟， 加热回流 8小时。 冷却至室温， 向其中加入 60ml未经干燥的 THF禾 B 60ml水 （1 : 1 ) 的混合液， 于 30 °C搅拌 0.5 小时。 过滤， 滤饼用 THF洗涤 （2x50ml ) 。 再将滤饼投入 150ml THF 中， 加热回流 10分钟， 再过滤， 此项操作重复两次。 合并所有滤液， 用无水 Na2S04干燥、 蒸发后得到 14.7g淡黄色液体 （颜色比亚硝基化产物为淡） ， 粗品收率 89.1%。 真空干燥过夜， 变成略带粘稠的固体， 此即为外消旋 1-氨基 -3-羟基-哌啶， 用于下 一步拆分。 1H-NMR ( CD3OD ) ： δ 1.25 ( m,lH ) ； 1.56 ( m， 1H) ； 1.85 ( m， 2H ) ； 2.20
(m, 2H) ； 2.93 (bs， 1H) ； 3.15 (bs， 1H) ； 3.75 (bs， 1H) 。
向该产物中加入乙酸乙酯 100ml, 在室温下搅拌 0.5 小时， 则大部分转化为疏松的固 体。 过滤， 以乙酸乙酯 （2x20ml) 洗涤， 真空干燥后得到白色的固体， mp : 85.0-85.6 °C， 产物强烈吸湿。 如此处理所得的母液经浓缩后为略带粘稠的固体， 与上述白色固体相较， TLC没有明显差别， Rf: 0.5 (展开剂： 乙酸乙酯： 氨水 =10: 1 ) 。 实施例 3 : (R) -1-氨基 -3-羟基哌啶
(R/S) -1-氨基 -3-羟基-哌啶的拆分： 取上述外消旋 1-氨基 -3-羟基 -哌啶 13g (0.112 mol) ， 溶于异丙醇 120 ml。 于室温下向 其中加入 S-扁桃酸 17.0g (0.112 mol) 在 150 ml异丙醇中的溶液， 约 1小时后析出结晶。 移 置 0°C冰箱内 4小时后过滤， 滤饼用冷乙酸乙酯洗涤 4次， 每次 50ml。 真空干燥， 得到白色 晶体 16.3g; [a]D: +65.23° (C， 20.05； H20， 25 °C ) 。
将这粗产品溶于异丙醇 200 ml、 甲醇 30 ml和水 2 ml的混合液中， 加热回流 6小时， 冷 却至室温。 移置 0°C冰箱内， 6小时后过滤， 滤饼用冷乙酸乙酯洗涤 4次， 每次 50ml， 真空 干燥， 得到白色晶体 11.28g; [a]D: +65.84° (C， 20.01； H20， 25 °C ) ， 收率 75.1%。
为精确测定该产物的比旋光度， 该产物再次以异丙醇 150ml和甲醇 10ml的混合液作第 二次重结晶， 得到白色晶体 8.43 g; [a]D: +65.72° ( C， 20.02， H20， 25 °C ) ， 或者 [a]D : +61.22° ( C， 3.78； MeOH, 25 °C ) 。 mp: 136.3-136.8 °C。 从市售 (R) -3-羟基哌啶出发所 制得的 ( R) 小氨基 -3-羟基哌啶 S-扁桃酸盐之旋光度 [a]D:+61.88° ( C， 3.77 , MeOH , 25°C) ， 故确定本中间体为 R对应体无疑。
将经过二次重结晶的盐 8.22g ( 0.0306mol) 溶于甲醇 80 ml, 向其中加入 15%甲醇钠 13.25g (0.0368 mol) 蒸发至干。 加入 50 ml二氯甲烷， 搅拌， 过滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤 4 次， 每次 50ml。 合并的滤液经水洗后干燥， 蒸发至干得 3.25g， 该扁桃酸盐收率 91.3%， 此 即为 （R) -1-氨基 -3-羟基哌啶， 为白色固体， [a]D : +3.76° ( C， 12.55， MeOH, 25°C ) ； mp: 80.6-8 U °C。
从市售的 （R) -3-羟基哌啶出发， 经过上述亚硝化和还原反应得到的 （R) -1-氨基 -3-羟 基哌啶， 其物理数据与由拆分所得到的化合物相同。 实施例 4: ( S) -1-氨基 -3-羟基哌啶
按上述拆分程序， 使用 R-扁桃酸 7.79g (0.0512 mol) 的 95ml异丙醇溶液处理上述外消 旋 1-氨基 -3-羟基 -哌啶 5.95g (0.0512 mol) 在 60ml异丙醇中的溶液， 则给出 （S) -1-氨基 -3- 羟基-哌啶- (R) -扁桃酸盐晶体 10.06g， [a]D: - 66.43° (C， 20.04， H20， 25 °C ) ； 重结晶一 次， 得到 7.51g， [a]D: - 65.65° (C 20.02, H20， 25 °C ) ， 收率 83.5%; 第二次重结晶后得到 5.78g， [a]D: -66.07° (C 20.05， H20， 25 °C ) 或者 [a]D: -60.53° (C 3.79, MeOH, 25 °C ) 。 mp: 134.9-135.2°C。
将经过二次重结晶的盐 5.55g ( 0.0207mol ) 溶于甲醇 80ml， 以 15%甲醇钠 8.94g (0.0248 mol, 1.2 eq.) 处理得 2.24g， 该扁桃酸盐收率 93.2%。 此即为 （S) -1-氨基 -3-羟基 哌啶， [a]D: -3.50° (C， 12.55， MeOH, 25 °C ) 。 实施例 5： (R) -5- (4-氯苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸- (3-羟 基哌啶 -1-基) 酰胺 (ZH-101-R)
将 5- (4-氯苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸 3.691g ( 9.67 mmol, leq.) 、 通过拆分所得到的 (R) -1-氨基 -3-羟基哌啶 1.107g (9.53 mmol, 1 eq. ) 、 EDC盐 酸盐 7.313g (38.2 mmol, 4 eq.) 、 HOBT 2.584g (19.1 mmol, 2 eq.) 加入 150ml三口圆底 烧瓶中， 接上真空系统干燥 2小时， 通过注射器向反应瓶内注入 47.3gNMP (477 mmol, 50 eq.) ， 在室温下搅拌过夜， 反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。 将反应物倾入 120ml 冷水， 用乙酸乙酯提取 2次， 每次用 100ml。 提取液经饱和氯化钠水溶液洗涤后， 用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩至干， 得粗产品 4.190 g， 粗品收率 91.6%。 柱层析后 mp: 195.5-195.9°。， [a]D: +2.34° (C， 3.034; CH3OH， 25 °C) 。 1H-NMR (CD3OD) ： δ 1.36 (m， 1H) ； 1.70 (m， 1H) ； 1.82 (m， 1H) ； 1.88 (m， 1H) ； 2.33 (s， 3H) ； 2.63 (m， 1H) ； 2.69 (m，lH) ； 2.93 (m， 1H) ； 3.15 (d， 1H) ； 3.87 (bs， 1H) ； 7.25-7.65 (m, 7H) 。 实施例 6： (S) -5- (4-氯苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸- (3-羟 基哌啶 -1-基) 酰胺 (ZH-101-S)
将 5- (4-氯苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸 3.440g (9.01 mmol, leq.) 、 通过拆分所得到的 （S) -1-氨基 -3-羟基哌啶 1.046g (9.00 mmol, 1 eq.) 、 EDC盐酸 盐 6.91g (36.1 mmol, 4 eq.) 、 ΗΟΒΤ 2.437g (18.0 mmol, 2 eq.) 加入 150ml三口圆底烧瓶 中， 接上真空系统干燥 2小时， 通过注射器向反应瓶内注入 44.7g NMP (451 mmol, 50 eq.) ， 在室温下搅拌过夜， 反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。 将反应物倾入 120ml 冷水， 用乙酸乙酯提取 2次， 每次用 100ml, 提取液经饱和氯化钠水溶液洗涤后， 用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩至干， 得粗产品 3.951g， 粗品收率 91.4%。 柱层析后 mp: 196.1- 196.5 °C; [a]D: -2.52。 （C， 3.015; CH3OH， 25 °C) 。 1H-NMR (CD3OD) 与 (ZH-101R) 相 同。 实施例 7： (R/S) -5- (4-氯苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸- (3-羟 基哌啶 -1-基) 酰胺 (ΖΗ-101-R/S)
制备程序同实施例 5， 除以外消旋的 1-氨基 -3-羟基哌啶为原料外， 粗品收率 88.7%， 经 柱层析提纯后， mp: 207.1 -207.7 °C; 1H-NMR (CD3OD) 与 （ΖΗ-IOIR) 相同。 实施例 8： (R/S) -5- (4-溴苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-乙基 -1Η-吡唑 -3-羧酸- (3-羟 基哌啶 -1-基） 酰胺 （ΖΗ-201-R/S)
(A)将市售的溴乙那班羧酸 1.32g Ommol) 溶于 30ml 甲苯中， 冰水浴冷却， 滴加 S0C120.7138g (6mmol) 在 10ml甲苯中的溶液， 升温至回流， 反应至 TLC检测原料消失。 减压浓缩， 蒸干溶剂， 得黄色固体 1.207g (2.63mmol) ， 粗产品收率 87.8%。
(B) 将 （R/S) -1-氨基 -3-羟基哌啶 0.278g (2.39mmol) 溶于 30ml CH2C12中， 冰水浴 冷却至 5°C， 加入 0.761g 三乙胺 （7.5 mmol) ， 在向其中滴加溴乙那班酰氯 1.207g
(2.63mmol) 在 30mlCH2Cl2中的溶液， 室温搅拌， 反应至 TLC检测原料消失。 按常规程序 作后处理， 用 30ml水洗涤两次， 有机相用 30ml饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 NaS04干燥， 过 滤， 浓缩， 柱层析， 得白色固体 0.969g (1.8mmol) ， 收率 72.3%。 mp: 194.2-196.5 °C； 1H- NMR (CDC13) ： δ 1.21 (t， 3H) ； 1.58 (bs， 1H) ； 1.70 (bs， 2H) ； 1.99 (bs， 1H) ； 2.77
(m， 2H) ； 2.92 (bs, 3H) ； 3.19 (d， 2H) ； 4.03 (bs, 1H) ； 7.01-7.48 (m， 7H) ； 7.98
(bs， 1H) 。 实施例 9： (R) -5- (4-溴苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-乙基 -1H-吡唑 -3-羧酸- (3-羟 基哌啶 -1-基） 酰胺 （ZH-201-R)
将 5- (4-溴苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-乙基 -1H-吡唑 -3-羧酸 0.3762g (0.85mmol， leq.) 、 通过拆分所得到的 （R) -1-氨基 -3-羟基哌啶 0.1013g (0.85mmol， leq.) 、 EDC盐 酸盐 0.6652g (3.47mmol, 4eq.) 、 ΗΟΒΤ 0.2361g (1.72mmol, 2eq.) 加入 150ml三口圆底 烧瓶中。 接上真空系统干燥 2小时， 通过注射器向反应瓶内注入 15ml DMF， 在室温下搅拌 过夜， 反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。 将反应物倾入 30ml冷水， 过滤得淡黄色粗 品 405.8mg， 收率 88.7%， 1H-NMR与 （ΖΗ-201-R/S) 相同。 实施例 10： (S) -5- (4-溴苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-乙基 -1H-吡唑 -3-羧酸- (3-羟 基哌啶 -1-基) 酰胺 (ZH-201-S)
将 5- (-溴苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-乙基 -1H-吡唑 -3-羧酸 0.370g (0.85 mmol, leq.) 、 通过拆分所得到的 (S) -1-氨基 -3-羟基哌啶 O.lOOlg (0.85mmol， leq.) 、 EDC盐酸 盐 0.6598g (3.46 mmol, 4 eq.) 、 ΗΟΒΤ 0.2319g (1.71mmol， 2 eq.) 加入 150ml三口圆底烧 瓶中。 接上真空系统干燥 2小时， 通过注射器向反应瓶内注入 15ml DMF， 在室温下搅拌过 夜， 反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。 将反应物倾入 30ml冷水， 过滤得淡黄色粗 品， 收率 88.7%， 柱层析后得 0.202g。 mp: 177.8〜182.1°C， 1H-NMR与 （ΖΗ-201-R/S) 相 同。 实施例 11： (S) -5- (4-氯苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -N- (3-羟基吡咯烷小基） -4-甲 基—1Η-吡唑 -3-甲酰胺 （ZH-501-S)
A) (S) -1-亚硝基 -3-羟基-吡咯烷
将 (S) -3-羟基吡咯烷盐酸盐 1.855g (15.0mmol) ， NaN022.07g GO.Ommol) 分别溶 于 5 ml和 10ml水中， 混合， 冷却至 0°C。 于 0至 5°C下， 向其中缓慢滴加醋酸 1.36g (22.7mmol) ， 于 15分钟内加完， 再于 0°C搅拌 4小时后反应完全。 TLC检验， Rf: 0.80 (亚硝基化产物） ， Rf: 0.28 (原料） （展开剂： 乙醇： 氨水 =10: 1) 。 以 Na2C032g中和 残余的醋酸， 用 CH2C12提取 6次， 每次 15ml， 合并有机相， 用无水 Na2S04干燥， 过滤， 浓缩， 得黄色液体 1.418g， 收率 81.4%， 直接用于下一步还原反应。
B) (S) -1-氨基 -3-羟基-吡咯烷 将氢化锂铝 0.924g (24.3mmol， 2eq. ) 加入 15ml经过金属钠干燥并蒸馏过的无水 THF, 于 40°C左右搅拌 15 分钟， 向此悬浮液中滴加亚硝基化产物粗品 1.418g (12.21 mmol, leq.) 在 100ml无水 THF中的溶液。 滴加时控制温度为 40-45°C， 滴加历时 20分 钟。 加热回流 8小时， 冷却至室温， 向其中加入 10ml未经干燥的 THF和 10ml水 （1: 1) 的混合液， 于 30°C室温搅拌 0.5小时。 过滤， 滤饼用 THF洗涤 （3x10ml) ， 再将滤饼投入 15ml THF 中加热回流 10 分钟， 再过滤， 此项操作重复两次。 合并所有滤液， 用无水 Na2S04干燥、 浓缩得粗品 0.97g， 柱层析浓缩、 真空干燥后的得到 0.48g (4.69mmol) 淡黄 色粘稠物， 收率 38.4%。
C) ZH-501-S
将 5- (4-氯苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸 1.115g (2.94mmol， leq.) 、 (S) -1-氨基 -3-羟基吡咯烷 0.30g (2.94mmol， 1 eq.) 、 EDC盐酸盐 2.25g (11.74 mmol, 4 eq. ) 、 ΗΟΒΤ 0.7973g (5.90 mmol, 2 eq.) 、 三乙胺 1.198g (8.60 mmol, 2.93 eq.) 加入 50 ml三口圆底烧瓶中。 接上真空系统干燥 2小时， 通过注射器向反应瓶内注入 15 DMF, 在室温下搅拌过夜， 反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。 将反应物倾入 100ml 冰水混合物中， 过滤所析出的固体， 干燥后作柱层析， 洗脱剂： 乙酸乙酯： 石油醚 =1:1 (体 积比） ， 收集 TLC检验 Rf 为 0.15 的部分， 得到 ZH-501-S 0.534g， 收率 38.8%， mp: 182.6〜186.0°C。 i i-NMR ( CDC13 ) ： δ 2.03〜2.07 (m, 3H ) ； 2.37 ( s, 3H ) ； 3.15 (m， 1H) ； 3.22 (d， 1H) ； 3.40 (d， 1H) ； 3.52 (m， 1H) ； 4.35 (s, 1H) ； 7.06-7.45 (m， 7H) ； 8.34 (s， 1H) 。 实施例 12： (S) -5- (4-溴苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -N- (3-羟基吡咯烷小基） -4-乙 基 -1H-吡唑 -3-甲酰胺 （ZH-601-S)
将 5- (4-溴苯基) - 1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸 766mg (1.74mmol, leq.) 、 (S) -1-氨基 -3-羟基吡咯烷 0.18g (1.76mmol， leq.) 、 EDC盐酸盐 1.342g (7.02 mmol, 4 eq.) 、 ΗΟΒΤ 0.4776g (3.52 mmol, 2 eq.) 、 三乙胺 0.4046g (2.90 mmol, 1.67 eq.) 加入 50ml三口圆底烧瓶中。 接上真空系统干燥 2小时， 通过注射器向反应瓶内注入 10 DMF, 在室温下搅拌过夜， 反应物从悬浮液变为浑浊的淡黄色溶液。 将反应物倾入 80ml冰 水， 过滤所析出的固体， 干燥后柱层析纯化， 洗脱剂： 乙酸乙酯： 石油醚 =1:1， 收集 TLC 检验 Rf=0.7、 0.15 的部分， 得到 ZH-601-S 0.391g， 收率 41.2%， mp: 166.2〜169.1°C。 1H- NMR (CDC13) ： δ 1.21 (t， 3H) ； 2.03 (bs, 2H) ； 2.07 (s, 1H) ； 2.74〜2.79 (m， 2H) ； 3.17-3.24 (m， 2H) ； 3.44-3.47 (d， 1H) ； 3.52 (m， 1H) ； 4.35 (s， 1H) ； 7.01〜7.49 (m， 7H) ； 8.37 (s， 1H) 。 实施例 13: 5- (4-氯苯基） -1- (2， 4-二氯苯基） -N- ( 4-羟基氮杂庚烷 -1-基） -4-甲基- 1H-吡唑 -3-甲酰胺 （ZH-701-R/S) A) (R/S) -1-亚硝基 -4-羟基氮杂庚烷
将外消旋的市售 4-羟基氮杂庚烷盐酸盐 1.6 g (10.6mmol) 溶于 10ml水中， 冷却至 0°C 左右。 向其中加入亚硝酸钠 1.5g (21.7mmol) ， 缓慢滴加醋酸 lg (16.7mmol) ， 滴加完毕 后于 5°C搅拌 4小时。 再加入碳酸钠至饱和， 用二氯甲烷萃取 6次， 每次 15ml， 合并有机 相， 以饱和食盐水洗涤一次。 经无水硫酸钠干燥后浓缩， 得到褐色油状物 l.lg， 收率 72.0%, 室温静置过夜得黄色结晶。
B) (R/S) -1-氨基 -4-羟基氮杂庚烷
将氢化锂铝 0.8g (21mmol) 加入 40ml干燥四氢呋喃， 搅拌下缓慢升温至 40°C。 然后将 (R/S) -1-亚硝基 -4-羟基氮杂庚烷 l.lg (7.6mmol) 溶于 10ml干燥四氢呋喃并缓缓滴入反应 瓶， 滴加完毕后回流反应过夜。 将反应液冷却至室温， 再在冰浴冷却下滴加 50%氢氧化钾溶 液至瓶底析出泥状物。 倾出上层澄清溶液后， 再用 100ml 四氢呋喃分两次洗涤瓶中的泥状 物。 合并有机相。 用无水碳酸钾干燥， 浓缩， 柱层析纯化得到 0.473g， 收率 47.8%。
C) (ZH-701-R/S)
将 （R/S) -1-氨基 -4-羟基氮杂庚烷 145mg (l.lmmol) 溶于 5ml DMF， 加入 5- (4-氯苯 基） -1- (2， 4-二氯苯基） -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸 390mg ( l.Ommol) ， EDC.HC1 0.32g
(1.7mmol) ， HOBT 0.23g (1.7mmol) ， 三乙胺 0.5ml (3.7mmol) ， 室温搅拌过夜， 倒入 20ml冰水中， 析出白色固体， 过滤后用乙酸乙酯溶解， 以无水硫酸钠干燥， 蒸发至干， 经 柱层析纯化后， 得 158mg， 收率： 29.1%。 mp: 168-170 °C; 1H-NMR (CDC13) ： δ 1.62-2.05
(7H,m) ； 2.36 (3H, s) ； 3.11-3.24 (4H，m) ； 4.11 (lH，m) ； 7.05-7.43 (7H,m) ； 8.29
(1H, bs) 。 实施例 14： 5- (4-溴苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -N- ( 4-羟基氮杂庚烷 -1-基) -4-乙基- 1H-吡唑 -3-甲酰胺 （ZH-801-R/S)
将 （R/S) -1-氨基 -4-羟基氮杂庚烷 126mg (0.97mmol) 溶于 5ml DMF， 加入 5- (4-溴苯 基） -1- (2， 4-二氯苯基) -4-乙基 -1H-吡唑 -3-羧酸 430mg (0.98 mmol) ， EDC.HC1330mg
(1.7 mmol) ， HOBT 250mg (1.84 mmol) ， 三乙胺 0.5ml (3.7 mmol) ， 室温搅拌过夜。 倒入 20ml冰水内， 过滤所析出的白色固体用乙酸乙酯溶解， 以无水硫酸钠干燥， 蒸发至 干。 经柱层析纯化后得 183mg， 收率 33.2%。 mp: 206-207 °C; 1H-NMR (CDC13) ： δ 1.22 (t, 3H) ； 1.68-2.06 (m, 7H) ； 2.79 (q, 2H) ； 3.20-3.29 (m, 4H) ； 4.14 (m， 1H) ； 7.02- 7.48 (m， 7H) ； 8.29 (bs, 1H) 。

Claims

权 利 要 求
1、 通式 I所示化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物，
Figure imgf000017_0001
通式 I
其中， R 为氢、 d-C8直链或支链饱和烷基、 d-C8直链或支链饱和烷氧基、 C2-C8直链 或支链不饱和烷基、 C2-C8直链或支链不饱和烷氧基、 C3-C8饱和或不饱和环烷基， 或者 C3- C8饱和或不饱和环烷基氧基；
R2、 R3相同或不同， 为取代或未取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个且 选自卤素、 d-C3直链或支链烷基、 d-C3直链或支链烷氧基、 三氟甲基、 硝基和苯基；
R4为氢、 d-C16直链或支链饱和烷基、 C2-C16直链或支链不饱和烷基、 C3-C16饱和或不 饱和环烷基；
n、 m均为 0-4的整数； 且 n+m等于 2-5的整数；
X为 CH2， N-R5， O或者 S; R5为氢、 d-C16烷基或者烷酰基。
2、 根据权利要求 1 所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映 体或外消旋混合物， 其特征在于，
为氢、 d-C8直链或支链饱和烷基； 优选地， 为甲基或乙基；
R4为氢、 d-C5直链或支链饱和烷基； 优选地， R4为氢。
3、 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 其特征在于，
R2为取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个且选自卤素、 d-C3直链或支 链烷基； 优选地， R2为一个卤素取代基取代的苯基； 更优选地， R2为对溴苯基或对氯苯 基；
R3为取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个且选自卤素、 d-C3直链或支 链烷基； 优选地， R3为两个卤素取代基取代的苯基； 更优选地， R3为 2，4-二氯苯基。
4、 根据权利要求 1至 3 中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多 晶型体、 对映体或外消旋混合物， 其特征在于， X为 CH2。
5、 根据权利要求 1至 4中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多
Figure imgf000018_0001
6、 根据权利要求 1至 5 中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多 晶型体、 对映体或外消旋混合物， 其特征在于， 所述生理上可接受的盐选自盐酸盐、 溴氢酸 盐、 硫酸盐、 硫氢酸盐、 二氢磷酸盐、 甲磺酸盐、 硫酸单甲酯盐、 顺式丁烯二酸盐、 反式丁 烯二酸盐、 草酸盐、 萘 -2-磺酸盐、 葡糖酸盐、 柠檬酸盐、 羟乙基磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 3，5-二甲基苄基磺酸盐， 或与卤代烷烃形成的季铵盐。
7、 根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多 晶型体、 对映体或外消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
式 Π所示化合物与 R型、 S型或者外消旋的式 III所示化合物在催化剂 1- (3-二甲氨基 丙基） -3-乙基碳二亚胺和 1-羟基苯并三唑存在下进行缩合反应生成式 IV所示化合物，
Figure imgf000019_0001
II III IV
8、 根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法包括以下步骤：
( 1 ) 式 V所示化合物的外消旋体经亚硝化反应得到式 VI所示化合物；
(2) 式 VI所示化合物经还原反应得到式 VII所示化合物；
(3 ) 式 VII所示化合物与 （S) -扁桃酸成盐， 经拆分和碱解得到 R型式 VII所示化合 物， 或者式 VII所示化合物与 （R) -扁桃酸成盐， 经拆分和碱解得到 S型式 VII所示化合
Figure imgf000019_0002
(R) -VII ( S) -VII
(4) 式 II所示化合物与 R型、 S型或者外消旋的式 VII所示化合物在催化剂 1- (3-二 甲氨基丙基） -3-乙基碳二亚胺和 1-羟基苯并三唑存在下进行缩合反应生成 R型、 S型或者外 消旋的 X所示化合物，
Figure imgf000019_0003
9、 一种药物组合物， 该药物组合物包含根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合物或 其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物；
优选地， 该药物组合物包含两种或两种以上的根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合 物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物；
优选地， 该药物组合物包含上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 以及其他 CB1受体抑制剂。
10、 根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多 晶型体、 对映体或外消旋混合物在制备戒毒、 减肥、 预防和 /或治疗糖尿病、 心血管系统疾 病的药物中的应用。
11、 一种戒毒、 减肥、 预防和 /或治疗糖尿病、 心血管系统疾病的方法， 该方法包括给 予有需要的对象有效量的根据权利要求 1 至 6 中任一项所述的化合物或其生理上可接受的 盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物。
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PX CN102212058A (FAN Rulin), 12 October 2011 ( 12.10.2011 ) 1-6
see application, compounds ZH-101-R/S and ZH-201-R/S
X US20060004055A1 ( SANOH AVENTIS) ， 05 January 2006 (05.01.2006) 1-10
see example 1, claims 1-7, description, paragraphs [33] to [36]
X WO2008075118A1 (RICHTER GEDEON NYRT.) 26 June 2008 (26.06.2008) 1-6， 9-10
see examples 24 and 25, claims 4-7
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'Έ" earlier application or patent but published on or after the ''Χ" document of particular relevance; the claimed invention international filing date cannot be considered novel or cannot be considered to involve an inventive step when the document is taken alone
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