CN103124727B - 取代的3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中：(i)R1和R2独立为C1-C4烷基，或者(ii)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环状基团；且Q为H、C1-6烷基、取代有0至3个取代基的苯基或者5-至6-元杂芳基，且G如在本发明所定义。本发明也披露了使用所述化合物作为G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。这些化合物用于治疗、预防或者减缓各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如自身免疫疾病和慢性炎性疾病。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DDA00002941700700011.GIF" wi="57" he="20" img-format="tif"

Description

取代的3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物
技术领域
本发明大体上涉及用作S1P1激动剂的取代的3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物。本申请提供了3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物、包含所述化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物，其用于治疗S1P1激动相关的病症，诸如自身免疫疾病和血管疾病。
背景技术
已经证实鞘氨醇-1-磷酸盐(S1P)引起许多细胞效应，包括那些导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生以及淋巴细胞运输的细胞效应。因此，对多种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫疾病而言，S1P受体为有效靶标。经一组G蛋白偶联受体，即S1P1或S1P1、S1P2或S1P2、S1P3或S1P3、S1P4或S1P4以及S1P5或S1P5(以前分别称为EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)，将S1P部分信号传导至细胞。
S1P对整个人体来说是重要的，因为其也是血管和免疫系统的主要调节剂。在血管系统中，S1P调节血管发生、血管稳定性和渗透性。在免疫系统中，认为S1P是T细胞和B细胞运输的主要调节剂。免疫细胞由淋巴样器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进入淋巴管的过程需要S1P与其受体S1P1的相互作用。因此，显示出S1P受体的调节对免疫调节来说是重要的，且S1P受体调节剂是新的免疫抑制剂。
S1P1受体表达在许多组织中。S1P1受体为在淋巴细胞中表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。S1P1受体的下调扰乱淋巴细胞迁移及向许多组织的归巢(homing)。这导致淋巴器官内的淋巴细胞的隔离并由此减少了能够迁移至受影响的组织的循环中的淋巴细胞的数目。因此，开发一种抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶部位迁移的S1P1受体药物可以在许多自身免疫和炎性疾病状态中有效。
在五种S1P受体中，S1P1具有广泛的分布且在内皮细胞中非常丰富，在所述内皮细胞中其与S1P3共同调节细胞迁移、分化和屏障作用。通过非选择性S1P受体调节来抑制淋巴细胞的再循环会产生防止移植排斥的临床免疫抑制，但所述调节也导致短暂的心动过缓。研究显示S1P1活性显著地与循环中的淋巴细胞的缺失相关。相反，S1P3受体激动作用对有效性来说不是必须的。反之，S1P3活性在观察到的非选择性S1P受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，导致不想要的心血管效应，诸如心动过缓和高血压(参见例如Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3501(2004)；Sanna et al.,J.Biol.Chem.,279:13839(2004)；Anliker et al.,J.Biol.Chem.,279:20555(2004)；Mandala et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,309:758(2004).)。
S1P1激动剂的一个实例是FTY720。这种免疫抑制化合物FTY720(JPI1080026-A)已经显示减少人和动物的循环中的淋巴细胞，并在器官排斥和免疫病症的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用能够有效地减少人肾移植的器官排斥的速率并增加复发性延迟性多发性硬化症的缓解速率(参见Brinkman et al.,J.Biol.Chem.,277:21453(2002)；Mandala et al.,Science,296:346(2002)；Fujino et al.,J.Pharmacol.and Exp.Ther.,305:45658(2003)；Brinkman et al.,Am.J.Transplant.,4:1019(2004)；Webb et al.,J.Neuroimmunol.,153:108(2004)；Morris et al.,Eur.J.Immunol.,35:3570(2005)；Chiba,Pharmacology&Therapeutics,108:308(2005)；Kahan et al.,Transplantation,76:1079(2003)；和Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,335:1124(2006))。在上述发现之后，已经证实FTY720为一种前药，其在体内经鞘氨醇激酶磷酸化成为对S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体有激动剂活性的更具生物活性的药物。FTY720在动物和人体内的药理作用在很大程度上取决于其对S1P受体家族的活性。
临床研究已经显示用FTY720进行治疗在最初的24小时治疗中导致心动过缓(Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,335:1124(2006))。普遍认为观察到的心动过缓是由于S1P3受体的激动作用。上述结论基于很多基于细胞和动物的实验得出。这包括使用S1P3敲除动物，这些动物不同于野生型小鼠，在给予FTY720以及使用S1P1选择性化合物之后不能显示心动过缓(Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3501(2004)；Sanna et al.,J.Biol.Chem.,279:13839(2004)；和Koyrakh et al.,Am.J.Transplant.,5:529(2005))。
下述申请已经描述了作为S1P1激动剂的化合物：WO03/061567(美国专利申请公开文本2005/0070506)、WO03/062248(美国专利7,351,725)、WO03/062252(美国专利7,479,504)、WO03/073986(美国专利7,309,721)、WO03/105771、WO05/058848、WO05/000833、WO05/082089(美国专利申请公开文本2007/0203100)、WO06/047195、WO06/100633、WO06/115188、WO06/131336、WO2007/024922、WO07/109330、WO07/116866、WO08/023783(美国专利申请公开文本2008/0200535)、WO08/029370、WO08/114157、WO08/074820、WO09/043889、WO09/057079和美国专利6,069,143。也参见Hale et al.,J.Med.Chem.,47:6662(2004)。
仍然需要用作S1P1激动剂的化合物。
申请人已经发现具有S1P1激动剂活性的有效化合物。提供这些化合物以用作具有期望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物，而这些性质对它们药物性(drugability)而言是重要的。
发明内容
本发明提供了3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物包括其立体异构体、盐、溶剂化物和前药，其用作为S1P1活性调节剂。
本发明也提供了用于制备本发明化合物或其立体异构体、盐或者前药的方法和中间体。
本发明也提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其立体异构体、药用盐或者前药；以及药用载体。
本发明也提供了治疗与G蛋白偶联受体S1P1活性相关的疾病或者病症的方法，所述方法包括对哺乳动物患者给予式(I)化合物或其立体异构体、药用盐或者前药。
本发明也提供了本发明化合物或其立体异构体、药用盐或者前药，其用于疗法中。
本发明也提供了本发明化合物或其立体异构体、药用盐或者前药在制备用于治疗或者预防S1P1受体相关病症诸如自身免疫疾病和血管疾病的药物中的用途。
所述式(I)化合物以及包含所述化合物的组合物为S1P1激动剂。所述式(I)化合物以及包含所述化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关的病症，同时降低或最小化由于S1P3活性导致的副作用。包含这些化合物的药物组合物用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其立体异构体或其盐：
其中：
(i)R1和R2独立为C1-C4烷基；或者
(ii)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：金刚烷基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、C3-7环烷基和4-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
L1和L2各自独立为：
(a)化学键，
(b)-(CRbRb)1-4-，
(c)-(CH2)0-3-CRc=CRc-(CH2)0-3和/或
(d)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-或者-(CH2)0-3S(CH2)1-3-；
Q为：
(a)H或者C1-6烷基；或者
(b)苯基或者5-至6-元杂芳基，所述苯基或5-至6-元杂芳基取代有0至3个独立选自下述取代基：F、Cl、C1-3烷基、-CN、-NO2、-NH2、C1-2氟代烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟代烷氧基、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)和/或-S(C1-3烷基)；
条件是如果Q为H或者C1-6烷基，则L1为-(CRbRb)1-4-，L2为化学键，且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己酮；
每个R3独立为F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、-NHC(O)(C1-3烷基)和/或-S(C1-3烷基)；
G为：
(a)-(CReRe)aOH、-(CReRe)aC(O)OH、-(CReRe)aCN、-(CReRe)aNH2、-(CReRe)bCRe(NH2)(CReRe)aOH或者-(CReRe)bCRe(NH2)(CReRe)aOP(O)(OH)2；
(b)-(CReRe)bNRf(CReRe)bC(O)OH、-(CReRe)bC(O)NRf(CReRe)aC(O)OH或者-(CReRe)bS(O)2NRf(CReRe)aC(O)OH；
(c)-O(CReRe)aOH、-O(CReRe)aNH2或者-O(CReRe)aCH(NH2)(CReRe)bC(O)OH；
(d)其中Y为CH2或者NH；
(e)或者
(f)或者
(g)或者
其中W和Z中的一个为CH或者N，且W和Z中的另一个为CH或者C(OH)，x为1或者2；且y为1或者2；
每个Ra独立为F、Cl、C1-3烷基和/或-S(O)2Rd；和/或与相同碳原子连接的两个Ra形成=O；
每个Rb独立为H、-CH3、F、Cl、-OH和/或C1-3烷氧基，条件是如果一个Rb为-OH，则与相同碳连接的第二个Rb不为-OH、F或者Cl；
每个Rc独立为H、F和/或C1-2烷基；
Rd为取代有0至2个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3和/或-OCF3；
每个Re独立为H、-OH、-CH3和/或-CH2OH，条件是如果一个Re为-OH，则与相同碳连接的第二个Re不为-OH；
Rf为H或者-CH3；
Rg为-(CReRe)bOH、-(CReRe)bC(O)OH、-(CReRe)bCRe(NH2)(CReRe)bOH或者-(CReRe)bCRe(NH2)(CReRe)bOP(O)(OH)2；
每个a独立为1、2、3和/或4；
每个b独立为0、1、2、3和/或4；
n为0、1、2或者3；
t为0、1或者2；且
z为1、2或者3。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中：
(i)R1为-CH3且R2为C1-C4烷基；或者
(ii)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：金刚烷基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、C3-6环烷基和4-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
L1和L2各自独立为：
(a)化学键，
(b)-(CRbRb)1-4-，
(c)-(CH2)0-3-CRc=CRc-(CH2)0-3和/或
(d)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-；
Q为：
(a)H或者C1-4烷基；或者
(b)苯基或者5-至6-元杂芳基，其各自取代有0至3个独立选自下述取代基：F、Cl、C1-3烷基、C1-2氟代烷基、C1-3烷氧基和/或C1-2氟代烷氧基；
条件是如果Q为H或者C1-4烷基，则L1为-(CRbRb)1-4-，L2为化学键，且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己酮；
每个R3独立为F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3和/或-OCF3；
G为：
(a)-(CReRe)aOH或者-(CReRe)aC(O)OH；
(b)-(CReRe)bNRf(CReRe)bC(O)OH、-C(O)NRf(CReRe)aC(O)OH或者-S(O)2NRf(CReRe)aC(O)OH；
(c)-O(CReRe)aOH、-O(CReRe)aNH2或者-O(CReRe)aCH(NH2)(CReRe)bC(O)OH；
(d)或者
(e)或者
(f)或者
其中W和Z中的一个为CH或者N，且W和Z中的另一个为CH或者C(OH)，x为1或者2；且y为1或者2；
每个Ra独立为F、Cl、C1-3烷基和/或-S(O)2Rd；和/或与相同碳原子连接的两个Ra形成=O；
每个Rb独立为H、-CH3、F、Cl、-OH和/或C1-3烷氧基，条件是如果一个Rb为-OH，则与相同碳连接的第二个Rb不为-OH、F或者Cl；
每个Rc独立为H和/或F；
Rd为取代有0至2个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3和/或-OCF3；
每个Re独立为H、-OH和/或-CH3，条件是如果一个Re为-OH，则与相同碳连接的第二个Re不为-OH；
Rf为H或者-CH3；
Rg为-(CReRe)bOH或者-(CReRe)bC(O)OH；
每个a独立为1、2、3和/或4；
每个b独立为0、1、2、3和/或4；
n为0、1、2或者3；且
t为0、1或者2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中：
(i)R1为-CH3且R2为C1-C3烷基；或者
(ii)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：金刚烷基、C3-6环烷基和5-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
L1和L2各自独立为：
(a)化学键，
(b)-(CRbRb)1-3-，
(c)-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2和/或
(d)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-；
Q为：
(a)H或者-CH3；
(b)取代有0至2个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、-CH3、-CF3和/或-OCH3；或者
(c)吡啶基；
条件是如果Q为H或者-CH3，则L1为-(CRbRb)1-3-，L2为化学键，且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己酮；
每个R3独立为F、Cl、-CH3和/或-CF3；
n为0、1或者2；
每个Ra独立为-CH3和/或-S(O)2(甲基苯基)；和/或与相同碳原子连接的两个Ra形成=O；
每个Rb独立为H、-CH3、F、-OH和/或-OCH2CH3，条件是如果一个Rb为-OH，则与相同碳连接的第二个Rb不为-OH；
每个Rc独立为H和/或F；且
G为：
(a)-CH2OH或者-CH(OH)C(O)OH；
(b)-CH(OH)CH2NHCH2CH2C(O)OH、-C(O)NHCH2CH2C(O)OH、-C(O)NHCH(CH3)CH2C(O)OH或者-S(O)2NHCH2CH2C(O)OH；
(c)-OCH2CH(OH)CH2OH、-OCH2CH(NH2)CH2OH或者-OCH2CH(OH)CH2NH2；
(d)或者
(e)或者或者
(f) 或者
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中R1和R2独立为C1-C4烷基；优选地R1为-CH3且R2为C1-C4烷基；且更优选地，R1为-CH3且R2为C1-C3烷基。该实施方案中包括式(I)化合物，其中R1为-CH3且R2为-CH3。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：金刚烷基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、C3-6环烷基和4-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；且优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：金刚烷基、C3-6环烷基和5-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra。每个Ra独立为F、Cl、C1-3烷基和/或-S(O)2Rd和/或与相同碳原子连接的两个Ra形成=O。该实施方案中包括式(I)化合物，其中每个Ra独立为-CH3和/或-S(O)2(甲基苯基)和/或与相同碳原子连接的两个Ra形成=O。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：金刚烷基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：C3-6环烷基和4-至6-元杂环烷基，优选地选自下述的环状基团：C3-6环烷基和5-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成取代有0至4个Ra的C3-6环烷基。适当的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取代有1至4个Ra的C3-6环烷基的实例包括二甲基环丙基、环戊酮基和环己酮基。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成取代有0至4个Ra的4-至6-元杂环烷基，优选地5-至6-元杂环烷基。适当的杂环烷基的实例包括吡咯烷、哌啶、四氢呋喃和四氢吡喃。取代有1至4个Ra的杂环基烷基的实例为(4-甲基苯基)磺酰基吡咯烷基。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中n为0、1、2或者3；且每个R3独立为F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、-NHC(O)(C1-3烷基)和/或-S(C1-3烷基)。优选地，每个R3独立为F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3和/或-OCF3。该实施方案中包括式(I)化合物，其中n为0、1或者2且每个R3独立为F、Cl、-CH3和/或-CF3。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中L1和L2各自独立为化学键、-(CRbRb)1-4-、-(CH2)0-3-CRc=CRc-(CH2)0-3和/或-(CH2)0-3O(CH2)1-3-。该实施方案中包括这样的化合物，其中L1和L2各自独立为化学键、-(CRbRb)1-3-、-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2和/或-(CH2)0-3O(CH2)1-3-。该实施方案中也包括这样的化合物，其中L1和L2独立为化学键、-(CRbRb)1-3-、-(CH2)0-1-CRc=CRc-(CH2)0-1和/或-(CH2)0-1O(CH2)-。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中L1为化学键、-(CRbRb)1-3-、-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2和/或-(CH2)0-3O(CH2)1-3-。该实施方案中包括这样的化合物，其中L1为化学键、-(CRbRb)1-3-、-(CH2)0-1-CRc=CRc-(CH2)0-1或者-(CH2)0-1O(CH2)-。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中L2为化学键、-(CRbRb)1-4-或者-(CH2)0-3O(CH2)1-3-。该实施方案中包括这样的化合物，其中L2为化学键、-(CRbRb)1-2-或者-(CH2)0-1O(CH2)1-2-。该实施方案中也包括这样的化合物，其中L2为化学键、-CH2-或者-CH2OCH2-。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中L1为化学键、-(CRbRb)1-4-、-(CH2)0-3-CRc=CRc-(CH2)0-3或者-(CH2)0-3O(CH2)1-3-；且L2为化学键、-(CRbRb)1-4-或者-(CH2)0-3O(CH2)1-3-。该实施方案中包括这样的化合物，其中L1为化学键、-(CRbRb)1-3-、-(CH2)0-2-CRc=CRc-(CH2)0-2或者-(CH2)0-3O(CH2)1-2-；且L2为化学键、-(CRbRb)1-2-或者-(CH2)0-2O(CH2)1-2-。也包括这样的化合物，其中L1为化学键、-(CRbRb)1-3-、-(CH2)0-1-CRc=CRc-(CH2)0-1或者-(CH2)0-3O(CH2)1-3-；且L2为化学键、-CH2-和-CH2OCH2-。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中Q为H或者C1-6烷基；L1为-(CRbRb)1-4-；L2为化学键；且R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己酮。优选地，Q为H或者C1-4烷基；且更优选地H或者-CH3。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中Q为苯基或者5-至6-元杂芳基，所述苯基或5-至6-元杂芳基取代有0至3个独立选自下述取代基：F、Cl、C1-3烷基、-CN、-NO2、-NH2、C1-2氟代烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟代烷氧基、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)和/或-S(C1-3烷基)。优选地，Q为苯基或者5-至6-元杂芳基，其各自取代有0至3个独立选自下述取代基：F、Cl、C1-3烷基、C1-2氟代烷基、C1-3烷氧基和/或C1-2氟代烷氧基。该实施方案中包括式(I)化合物，其中Q为取代有0至2个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、-CH3、-CF3和/或-OCH3；或者吡啶基。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中Q为取代有0至3个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、C1-3烷基、-CN、-NO2、-NH2、C1-2氟代烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟代烷氧基、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)和/或-S(C1-3烷基)。优选地，Q为取代有0至3个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、C1-3烷基、C1-2氟代烷基、C1-3烷氧基和/或C1-2氟代烷氧基。该实施方案中包括式(I)化合物，其中Q为取代有0至2个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、-CH3、-CF3和/或-OCH3。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中G为-(CReRe)aOH、-(CReRe)aC(O)OH、-(CReRe)aCN或者-(CReRe)aNH2；优选地G为-(CReRe)aOH或者-(CReRe)aC(O)OH。该实施方案中包括式(I)化合物，其中G为-CH2OH或者-CH(OH)C(O)OH。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中G为-(CReRe)bNRf(CReRe)bC(O)OH、-(CReRe)bC(O)NRf(CReRe)aC(O)OH或者-(CReRe)bS(O)2NRf(CReRe)aC(O)OH；优选地G为-(CReRe)bNRf(CReRe)bC(O)OH、-C(O)NRf(CReRe)aC(O)OH或者-S(O)2NRf(CReRe)aC(O)OH。该实施方案中包括式(I)化合物，其中G为-CH(OH)CH2NHCH2CH2C(O)OH、-C(O)NHCH2CH2C(O)OH、-C(O)NHCH(CH3)CH2C(O)OH或者-S(O)2NHCH2CH2C(O)OH。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中G为-O(CReRe)aOH、-O(CReRe)aNH2或者-O(CReRe)aCH(NH2)(CReRe)bC(O)OH；优选地G为-O(CReRe)aOH、-O(CReRe)aNH2或者-O(CReRe)aCH(NH2)(CReRe)bC(O)OH。该实施方案中包括式(I)化合物，其中G为-OCH2CH(OH)CH2OH、-OCH2CH(NH2)CH2OH或者-OCH2CH(OH)CH2NH2。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中G为：
Y为CH2或者NH；且z为1、2或者3。该实施方案中包括这样的化合物，其中Y为CH2；且G为：
该实施方案中也包括这样的化合物，其中Y为NH；且G为：
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中G为：
或者
且Rg为-(CReRe)bOH或者-(CReRe)bC(O)OH；每个Re独立为H、-OH和/或-CH3，条件是如果一个Re为-OH，则与相同碳连接的第二个Re不为-OH；且每个b独立为0、1、2、3和/或4。该实施方案中包括这样的化合物，其中G为
或者
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中G为：
W和Z中的一个为CH或者N，且W和Z中的另一个为CH或者C(OH)；x为1或者2；y为1或者2；Rg为-(CReRe)bOH或者-(CReRe)bC(O)OH；每个Re独立为H、-OH和/或-CH3，条件是如果一个Re为-OH，则与相同碳连接的第二个Re不为-OH；每个Rb独立为H、-CH3、F、Cl、-OH和/或C1-3烷氧基，条件是如果一个Rb为-OH，则与相同碳连接的第二个Rb不为-OH、F或者Cl；且t为0、1或者2。该实施方案中包括这样的化合物，其中G为
或者
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中G为：
或者
W和Z中的一个为CH或者N，且W和Z中的另一个为CH或者C(OH)；x为1或者2；且y为1或者2；Rg为-(CReRe)bOH或者-(CReRe)bC(O)OH；每个Re独立为H、-OH和/或-CH3，条件是如果一个Re为-OH，则与相同碳连接的第二个Re不为-OH；每个Rb独立为H、-CH3、F、Cl、-OH和/或C1-3烷氧基，条件是如果一个Rb为-OH，则与相同碳连接的第二个Rb不为-OH、F或者Cl；且t为0、1或者2。该实施方案中包括这样的化合物，其中G为
或者
或者
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中G为：
(a)-(CReRe)bCRe(NH2)(CReRe)aOP(O)(OH)2；
(b)其中Y为CH2或者NH；
(c)或者
(d)或者
(e)
其中W和Z中的一个为CH或者N，且W和Z中的另一个为CH或者C(OH)，x为1或者2；且y为1或者2；
每个Rb独立为H、-CH3、F、Cl、-OH和/或C1-3烷氧基，条件是如果一个Rb为-OH，则与相同碳连接的第二个Rb不为-OH、F或者Cl；
每个Re独立为H、-OH、-CH3和/或-CH2OH，条件是如果一个Re为-OH，则与相同碳连接的第二个Re不为-OH；
Rg为-(CReRe)bCRe(NH2)(CReRe)bOP(O)(OH)2；
每个a独立为1、2、3和/或4；
每个b独立为0、1、2、3和/或4；
t为0、1或者2；且
z为1、2或者3。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中所述化合物选自：1-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1)；1-(4-(5-(2-(2-氧代-1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(2)；2-(2-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-(4-氟苯基)环己酮(3)；2-(2-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-(4-氟苯基)环己烷(4)；1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(5)；(E)-1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(6)；1-(4-(5-(2-(1-(3-氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(7)；1-(4-(5-(3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(8)；1-(4-(5-(3-(1-苯基环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(9)；(S)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(3-(1-苯基环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇(10)；1-(4-(5-(3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(11)；2-(3-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-2-苯基环己酮(12)；1-(4-(5-(((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(18)；2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(19)；N-(2-羟基-2-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-β-丙氨酸(20)；N-(2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)-β-丙氨酸(21)；(3S)-1-(2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(22)；(3S)-1-(2-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(23)；3-(3-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-羟基-1-氮杂环丁烷基)丙酸(24)；N-(2-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)-β-丙氨酸(25)；2-(2-(3-(4-(羟基甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-苯基环己酮(26)；(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇(27)；(2S)-2-(2-(3-(4-(羟基甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-甲基环己酮(28)；(4-(5-(((1-苯基环己基)氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇(29)；2-((3-(4-羟基甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-苯基环己酮(30)；(4-(5-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇(31)；2-(2-(3-(4-(((2S)-2,3-二羟基丙基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-苯基环己酮(32)；(2S)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-1,2-丙二醇(33)；(2S)-3-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(35)；(2S)-3-(4-(5-(2-(1-(4-氟苯基)-2,2-二甲基环丙基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(37)；(2S)-3-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1-氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(40)；2-(2-(3-(4-(((2S)-2,3-二羟基丙基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)环己酮(41)；2-(2-(3-(4-(((2S)-2,3-二羟基丙基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)环己酮(42)；(2S)-2-(2-(3-(4-(((2S)-2,3-二羟基丙基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-甲基环己酮(43)；(2S)-3-(4-(5-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(45)；(2S)-3-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-2,2-二甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(46)；(2S)-3-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(47)；(2S)-3-(4-(5-((Z)-2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1-氟乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(48)；2-((3-(4-(((2S)-2,3-二羟基丙基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-苯基环己酮(49)；(2S)-3-(4-(5-((2-苄基金刚烷-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(50)；(2S)-3-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(51)；(2S)-3-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氯苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(52)；(2R)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-1,2-丙二醇(54)；2-(2-(3-(4-(((2R)-2,3-二羟基丙基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)环己酮(55)；(2S)-2-氨基-3-(2,6-二甲基-4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-1-丙醇(56)；(2S)-1-氨基-3-(2,6-二甲基-4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-2-丙醇(57)；N-(4-(5-(2-(2-氧代-1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰基)-β-丙氨酸(58)；3-((4-(5-(2-(2-氧代-1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰基)氨基)丁酸(59)；N-((4-(5-(2-(2-氧代-1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)磺酰基)-β-丙氨酸(60)；1-(4-(5-(2-((1R)-1-甲基-2-氧代环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(61)；1-(4-(5-(2-(1-甲基-2-氧代-3-苯基-哌啶-3-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(62)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(63)；1-(4-(5-(2-(1-(4-甲氧基苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(64)；1-(4-(5-(2-(1-(2-氯-4-氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(65)；1-(4-(5-(2-(1-(4-甲基苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(66)；1-(4-(5-(2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(67)；1-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(68)；1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(69)；1-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(70)；1-(4-(5-(2-(1-(3-氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(71)；1-(4-(5-(2-(1-(2-氯-6-氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(72)；1-(4-(5-(2-(1-(2-氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(73)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(74)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环戊基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(75)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氟苯基)环戊基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(76)；1-(4-(5-(2-(1-(3-氟苯基)环戊基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(77)；1-(4-(5-(2-(1-(2-氯-4-氟苯基)环戊基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(78)；1-(4-(5-(2-(1-(2-氟苯基)环戊基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(79)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丁基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(80)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(81)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氟苯基)-2,2-二甲基环丙基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(82)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,1-二甲基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(83)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1-甲基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(84)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,1-二氟-2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(85)；1-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1-乙氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(86)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(87)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(88)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(3,4-二氯苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(89)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(3-氯苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(90)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(91)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氯苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(92)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氟苯基)环戊基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(93)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(3-氟苯基)环戊基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(94)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(2-氯-4-氟苯基)环戊基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(95)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(2-氟苯基)环戊基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(96)；1-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1-氟乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(97)；1-(4-(5-(3-(1-(4-氯苯基)环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(99)；1-(4-(5-((1E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)-1-丙烯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(99)；1-(4-(5-((2E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)-2-丙烯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(100)；1-(4-(5-(3-(1-(4-氟苯基)环丙基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(101)；1-(4-(5-(2-(1-苄基环丁基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(102)；1-(4-(5-((E)-2-(1-苄基环丁基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(103)；1-(4-(5-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(104)；1-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-2,2-二甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(105)；1-(4-(5-(2-(2-氧代-1-苯基环戊基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(106)；1-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(116)；1-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(117)；1-(4-(5-(((1-((苄基氧基)甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(118)；1-(4-(5-(((1-((苄基氧基)甲基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(119)；1-(4-(5-(((1-苄基环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(120)；1-(4-(5-(2-(2-氧代-1-(吡啶-2-基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(121)；(3S)-1-(2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(130)；(R/S)-(3-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-5-异噁唑基)乙酸(131)；(R)-(3-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-5-异噁唑基)乙酸(132)；(S)-(3-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-5-异噁唑基)乙酸(133)；(3-(4-(5-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-5-异噁唑基)乙酸(134)；(3-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-5-异噁唑基)乙酸(135)；(3-(4-(5-(3-(1-苯基环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-5-异噁唑基)乙酸(136)；(3S)-1-(2-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(137)；(3S)-1-(2-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氯苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(138)；(3-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-异噁唑基)乙酸(139)；羟基(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸(140)；1-(3-氯-4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(141)；1-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(142)；和1-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(143)。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中所述化合物选自：1-(4-(5-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(13)；1-(4-(5-(2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(14)；(2S)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇(15)；1-(4-(5-(2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(16)；(2S)-3-(2,6-二甲基-4-(5-((2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇(17)；(2S)-3-(4-(5-(2-(4-(2-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(34)；(2S)-3-(4-(5-(2-(4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(36)；(2S)-3-(4-(5-(2-(3-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(38)；(2S)-3-(4-(5-(2-(3-(4-氯苯基)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-吡咯烷基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(39)；(2S)-3-(4-(5-((E)-2-(4-(2-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(44)；1-(4-(5-(2-(4-(2-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(107)；1-(4-(5-(2-(4-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(108)；1-(4-(5-((E)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(109)；1-(4-(5-(2-(4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(110)；1-(4-(5-(2-(3-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(111)；1-(4-(5-(2-(3-(4-氯苯基)-1-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-吡咯烷基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(112)；1-(4-(5-(((4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(113)；1-(4-(5-(((4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(114)；和1-(4-(5-(((4-(2,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(115)。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或者前药，其中所述化合物选自：(2S)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(3-甲基-3-苯基己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-1,2-丙二醇(53)；1-(4-(5-((2-(4-氯苯基)-2-甲基丙氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(122)；1-(4-(5-((3-(苄基氧基)-2,2-二甲基丙氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(123)；1-(4-(5-(3-甲基-3-(4-甲基苯基)丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(124)；1-(4-(5-(3-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(125)；1-(4-(5-(3-甲基-3-苯基丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(126)；1-(4-(5-(3-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(127)；1-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-4-甲基戊基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(128)；和1-(4-(5-(4-(4-氯苯基)-4-甲基戊基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(129)。
所述式(I)化合物具有15μM或者更小的GTPγS S1P1EC50值，如通过本申请如下所述的S1P1受体GTPγS结合测定所测量。优选地，所述式(I)化合物具有0.1nM至5μM范围内的GTPγS S1P1EC50值，且更优选地，0.1nM至1μM范围内的GTPγS S1P1EC50值。其它优选的式(I)化合物具有0.1nM至100nM范围内的GTPγS S1P1EC50值。
所述式(I)化合物相对于S1P3活性而言对S1P1活性是具有选择性的，如通过GTPγS S1P3EC50值与GTPγS S1P1EC50值的选择比所测量。所述S1P1受体GTPγS结合测定以及S1P3结合测定在本申请中如下所述。所述式(I)化合物的选择比(GTPγS S1P3/S1P1)为至少3.5或者更大，优选地至少50或者更大、且更优选地至少100或者更大的选择比。例如，适当的式(I)化合物可具有50至1,000范围内的选择比。其它适当的式(I)化合物可具有100至1,000范围内的选择比。
在一个实施方案中，提供具有0.1nM至100nM范围内的GTPγS S1P1EC50值以及至少50、且更优选地至少100的选择比(GTPγS S1P3/S1P1)的所述式(I)化合物。
定义
本领域的普通技术人员在阅读了下述详细描述后，可更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解的是，本发明的一些特征，为清楚起见，具体实施方案上下文中描述的一些特征也可以组合形成单个的实施方案。相反地，本发明的各特征，为简洁起见，单个实施方案中描述的特征，也可组合形成亚组合。本申请鉴别的作为示例性或优选的实施方案意在示例说明而不进行限制。
除非在本申请中另作具体说明，提及单数形式时，也可包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可指一个或一种，也可指一个或多个，或一种或多种。
除非另作说明，认为化合价未被满足的任何杂原子具有足以满足所述化合价的氢原子。
在本申请中阐述的定义优先于在通过引用方式并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中阐述的定义。
下面所列的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义所适用的术语是在整个说明中个别地或作为较大基团的部分使用的(除非它们另外限制在具体实例中)。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域的技术人员进行选择以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域的常规使用，在本申请的结构式中使用以描述作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的化学键。
本申请使用的术语“卤素(halo)”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
本申请使用的术语“烷基”是指支链和直链的饱和脂族烃基，其含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子以及1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)以及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义具体基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-C6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链和支链烷基。
本申请使用的“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基，其中n为1至10。非限制性实例包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。例如，“C1-C6亚烷基”是指具有一至六个碳原子的直链和支链亚烷基。此外，例如，“C0-C4亚烷基”是指化学键以及具有一至四个碳原子的直链和支链亚烷基。
本申请使用的术语“氟代烷基”意在包括取代有一个或者多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4氟代烷基”意在包括取代有一个或者多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基。氟代烷基的代表性实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
本申请使用的术语“羟基烷基”包括取代有一个或者多个羟基的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
术语“氰基”是指基团-CN。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子移去一个氢原子而由非芳族单环或多环烃分子衍生得到的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义特定的环烷基可含有的碳原子的数目。例如，“C3-C6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
术语“烯基”是指含有2至12个碳原子以及至少一个碳-碳双键的直链或者支链烃基。示例性的所述基团包括乙烯基或者烯丙基。例如，“C2-C6烯基”是指具有二至六个碳原子的直链和支链烯基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指经氧原子连接于母体分子部分的烷基，例如，甲氧基(-OCH3)。
“氟代烷氧基”和“-O(氟代烷基)”表示经氧连接基(-O-)连接的如上定义的氟代烷基。例如，“C1-4氟代烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4氟代烷氧基。
本申请使用的术语“芳基”是指通过移去结合于一个或多个芳环的一个氢而由含有所述一个或多个芳环的分子衍生得到的基团。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
本申请使用的术语“苄基”是指甲基中的一个氢原子被苯基取代的甲基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或者“杂环基”可互换使用并且是指非芳族3-至7-元单环基团和6-至11-元二环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有独立选自O、S和/或N的1至3个杂原子。所述含有杂原子的基团中的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四或更少，且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。构成二环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可连接在任意可用的氮或碳原子上。所述杂环可为未取代的或者可含有一个或者多个化合价所允许的取代基。
示例性单环杂环基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂?基、氮杂?基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基。
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳族5-或6-元单环基团和9-或10-元二环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有独立选自O、S和/或N的1、2或3个杂原子。所述含有杂原子的杂芳基中的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四或更少，且每个环具有至少一个碳原子。构成二环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳族环而其它稠合环或环可为芳族的或非芳族的。杂芳基可连接在任意环的任意可用的氮或碳原子上。所述杂芳基环系可为未取代的或者可含有一个或者多个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧戊烷基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
本申请使用的术语“杂环基烷基”是指经本申请定义的亚烷基依附于母体分子部分的本申请定义的杂环基。
本申请采用的短语“药用的”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与患者和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称。
如本申请使用，“药用盐”是指披露的化合物的衍生物，其中将母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；以及酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐。药用盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明的药用盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般地，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般地，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。适当盐的名单出现在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,p.1418(1985)中，将其公开的内容通过引用的方式并入本申请。
式(I)化合物的一种或多种盐可通过例如使式(I)化合物与例如一当量的酸或碱在介质中反应来形成，所述介质允许新形成的盐例如沉淀析出或经低压冻干分离。式(I)化合物可与无机酸和/或有机酸形成的示例性酸性盐包括但不限于例如乙酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、酸性枸橼酸盐、枸橼酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(甲烷sulfonate)、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐和扑酸盐[即1,1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸酯)]盐。所述盐可根据本领域技术人员已知的方法形成。
式(I)化合物可与无机碱和/或有机碱形成的示例性碱性盐包括但不限于例如铵盐；碱金属盐，例如，钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，例如，苄星(benzathine)盐、二环己基胺、2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(氨基丁三醇(trisamine或Tris))、哈胺(hydrabamine)(例如N,N-二(脱氢松香基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-glucamine)、N-甲基-D-甘氨酸酰胺(N-methyl-D-glycamide)和叔丁基胺；与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐；和通过使用以下试剂以对碱性含氮基团进行季铵化而形成的盐，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、丙基氯、丙基溴、丙基碘、丁基氯、丁基溴和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、癸基溴、癸基碘、月桂基氯、月桂基溴、月桂基碘、肉豆蔻基氯、肉豆蔻基溴、肉豆蔻基碘、硬脂基氯、硬脂基溴和硬脂基碘)和芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)。这样的盐可按照本领域技术人员已知的方法来形成。
此外，式(I)化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化以得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)化合物(“基本纯的”)的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。所述“基本纯的”式(I)化合物也构成本发明的一部分。
体内可转化得到生物活性药物(即式(I)化合物)的任意化合物为本发明范围和主旨内的前药。
本申请采用的术语“前药”包括通过如下形成的酯和碳酸盐：采用本领域技术人员已知的方法使式(I)化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
前药的各种形式在本领域中已知且在如下有述：
a)Wermuth,C.G.et al.,The Practice of Medicinal Chemistry,Chapter31,Academic Press(1996)；
b)Design of Prodrugs,Bundgaard,H.ed.,Elsevier(1985)；
c)Bundgaard,H.,Chapter5,“Design and Application of Prodrugs,”ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.etal.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991)；和
d)Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley-VCH(2003)。
此外，式(I)化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化以得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)化合物(“基本纯的”化合物I)的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。所述“基本纯的”式(I)化合物也构成本发明的一部分。
“稳定化合物”和“稳定结构”意在表明化合物是足够稳定的以能够经受分离从而由反应混合物得到有用的纯度，并形成有效的治疗剂。本发明意在包括稳定的化合物。
“治疗有效量”意在包括单独使用的本发明化合物的量或要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与有效用作为S1P1激动剂或用于治疗或预防血管疾病或自身免疫疾病的其它活性成分的组合的量。
如本申请使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对病症进行治疗，并包括：(a)在哺乳动物中预防所述病症发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述病症，即令所述病症消退。
本发明化合物可含有一个或多个额外的不对称碳原子，因此可按两种或更多种立体异构形式存在。本发明包括所有可能的单一立体异构体、它们的单一互变异构形式及它们的混合物。非对映异构体的分离可通过常规技术来实现，例如通过对本发明化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结晶、色谱或HPLC。视情况而定，所述化合物的单一对映异构体也可由相应的光学纯的中间体来制备，或如下制备：使用合适的手性载体(support)对相应的外消旋体进行拆分(诸如通过HPLC)，或对非对映异构盐进行分级结晶，所述非对映异构盐通过使相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应来制备。本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体，其呈混合物或者纯形式或者基本纯形式。
本发明化合物意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘与氚。碳的同位素包括13C与14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所述的方法使用适当的同位素标记的试剂替代在其它情况下所采用的未经标记的试剂来制备。
本发明还包括一类药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐及一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本申请中统称为“载体”材料)，且当期望时，所述药物组合物包含其它活性成分。式(I)化合物可通过任何合适的途径优选以适于所述途径的药物组合物的形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来给药。例如，本发明化合物和组合物可按含常规药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂的形式来口服给药、粘膜给药或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)给药。例如，所述药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有其它组分，例如润滑剂如硬脂酸镁和崩解剂如交聚维酮。可将所述载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。
本发明药物活性化合物可按照常规药学方法来加工以生产用于向患者(包括人类和其它哺乳动物)给药的药剂。
对于口服给药，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物制备成含特定量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为片剂或胶囊剂。例如，这些片剂或胶囊剂所含的活性成分量可以是约0.5至2000mg，优选为约0.5至500mg，且更优选为约0.5至150mg。适于人类或其它哺乳动物的日剂量可基于患者的病症和其它因素而变化很大，但同样可使用常规方法来确定。
所给药的化合物量和用本发明化合物和/或组合物对病症进行治疗的给药方案取决于各种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状态、疾病的类型、疾病的严重性、给药的途径和频率及所使用的具体化合物。因此，所述给药方案可变化很大，但可使用标准方法来常规确定。约0.01至1500mg/kg体重、优选为约0.5至约50mg/kg体重且最优选为约0.1至20mg/kg体重的日剂量可以是合适的。所述日剂量可按1-4次/日来给药。
出于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适于所期望给药途径的辅料组合。如果口服给药，则可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯基醇和/或聚乙烯基吡咯烷酮混合，然后压片或包囊以方便给药。这样的胶囊剂或片剂可包括控释制剂，所述控释制剂可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式来提供。
含式(I)化合物的乳剂的油相可由已知成分以已知方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包含在一起。同时包含油和脂肪也是优选的。另外，乳化剂(带有或不带有稳定剂)构成所谓的乳化蜡，且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏制剂的油分散相。适于在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween60、Span80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠或二硬脂酸甘油酯，这些物质单独使用或与蜡或本领域公知的其它材料一起使用。
为所述制剂选择合适的油或脂肪是基于实现所期望的化妆品性质(cosmetic property)来进行的，这是因为所述活性化合物在可能用于药物乳剂的大多数油中的溶解度是非常低的。因此，所述乳膏剂应该优选为非油腻的、非沾污的且可洗涤的产品，并具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏。可使用直链或支链的且一元或二元的烷基酯，例如二异己二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的共混物。基于所需要的性质，这些物质可单独使用或组合使用。可选择地，可使用高熔点的脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
用于肠胃外给药的制剂可呈含水或非含水等渗无菌注射溶液剂或混悬剂的形式。这些溶液剂和混悬剂可由无菌粉末或颗粒使用就用于口服给药制剂所述的一种或多种载体或稀释剂或使用其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将所述化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料和给药模式在药物领域中是充分且广泛已知的。所述活性成分也可按与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即)、共溶剂增溶物质(即丙二醇)或胶束增溶物质(即Tween80)在一起的组合物形式通过注射来给药。
所述无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在丙二醇中的溶液剂。所述可接受的可使用的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
所述药物组合物可经历常规制药操作，例如灭菌，和/或可含有常规辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂。片剂和丸剂可额外地制备有肠溶衣。所述组合物还可包含辅料，例如湿润剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐以及任选包含其它物质，所述其它物质选自任何药用载体、辅料或媒介物。可选择的本发明组合物包含本申请所述的式(I)化合物或其药用盐以及药用载体、辅料或媒介物。
可在本发明药物组合物中使用的药用载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如琥珀酸D-α-生育酚聚乙二醇1000酯(d-alpha-tocopherol polyethyleneglycol1000succinate)、在药物剂型中使用的表面活性剂如Tween或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白质如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。也可有利地使用环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学改性衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基-环糊精)或其它可溶性衍生物以促进本申请所述制剂中的化合物递送。
用途
人类免疫系统已经进化以防御机体免受可引起感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫的侵害。复杂的调节机制确保了免疫系统的各种细胞成分以外来物质或有机体为靶点，而不引起个体的永久性或显著性损伤。尽管在目前初始事件并未被很好地了解，处于自身免疫疾病状态的免疫系统引发了患病个体中的靶器官中发生炎性应答。不同的自身免疫疾病典型地通过主要的或初始的受影响的靶器官或组织来表征；诸如类风湿性关节炎所牵涉的关节、桥本甲状腺炎所牵涉的甲状腺、多发性硬化症所牵涉的中枢神经系统、I型糖尿病所牵涉的胰腺以及炎性肠病所牵涉的肠。因此已观察到作用于免疫系统或某些细胞类型的免疫系统(诸如B淋巴细胞和T淋巴细胞，T细胞)的治疗剂可能对多于一种自身免疫疾病有效。
本领域(包括本申请所引用的参考文献)普遍认为S1P受体是包括自身免疫疾病在内的宽范围的一类治疗应用的好的靶点。S1P受体成为好的药物靶点，这是因为单个受体既是组织特异性的又是应答特异性的。S1P受体的组织特异性是重要的，这是因为开发针对一种受体选择的激动剂或拮抗剂使细胞应答集中于含有该受体的组织，从而限制了不想要的副作用。S1P受体的应答特异性同样也是重要的，这是因为它允许开发启动或抑制某些细胞应答而不影响其它过程的激动剂或拮抗剂。因此，作用于一些S1P受体家族成员而对于其它家族成员具有减弱的或无活性的化合物是期望的且期望能够提供具有改善的副作用分布(即，减弱或消除不想要的副作用)的治疗作用。
本申请所使用的涉及S1P1的术语“激动剂”是指发挥药理活性诸如减弱的T细胞的活动力、减弱的T细胞的运输或减弱的T细胞由淋巴样组织的流出的试剂(Rosen et al.,Trends in Immunology,28:102(2007))。
由于它们作为激动剂的S1P1活性，本发明化合物为用于治疗或预防自身免疫疾病或慢性炎性疾病的免疫调节剂。本发明化合物可在处于免疫抑制诸如骨髓、器官或移植排斥、自身免疫疾病和慢性炎性疾病包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、眼葡萄膜炎、多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘的情况下用于抑制免疫系统。
更具体地，本发明化合物用于治疗或预防选自下述的疾病或病症：器官或组织移植、由移植导致的移植物抗宿主病、包括类风湿性关节炎的自身免疫综合征、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、眼葡萄膜炎、后色素层葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、包括风湿热和感染后的肾小球肾炎的感染后的自身免疫疾病、炎性和过度增殖性皮肤疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、表皮嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、局限性脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝赫切特病相关的眼葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、结节病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘(chronic or inveterate asthma)、晚期哮喘(late asthma)和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、局部缺血性肠疾病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤相关的肠损伤、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒性综合征、糖尿病肾病、多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼埃病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴泽多病、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光过敏性敏感(photoallergic sensitivity)、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳肉芽肿、舍格伦综合征、肥胖症、嗜酸细胞性筋膜炎、牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质损伤、肾小球肾炎、通过预防脱发或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长的男性型脱发或老年性脱发、肌肉萎缩症、脓皮病和塞扎里综合征、艾迪生病、保藏时发生的器官缺血-再灌注损伤、移植或局部缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺部氧气或药物引起的中毒、肺癌、肺气肿、白内障、铁沉着病、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕化(vitreal scarring)、角膜碱烧伤、皮炎、多形性红斑、线性IgA大疱性皮炎(linear IgA ballous dermatitis)和牙骨质皮炎(cement dermatitis)、龈炎、牙周炎、败血病、胰腺炎、环境污染引起的疾病、衰老、致癌作用、癌和低气压病的转移、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、贝赫切特病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧、B-病毒肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬变、酒精性肝硬变、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、化疗效果强化、巨细胞病毒感染、人巨细胞病毒感染、艾滋病、癌症、老年性痴呆、外伤、神经性疼痛以及慢性细菌性感染。
一个实施方案提供了用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。另一个实施方案提供了式(I)化合物或其药用盐在治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病中的疗法中的用途。在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，自身免疫疾病和炎性疾病选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣，并且作为预防移植器官排斥的药物。本发明实施方案的方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗血管疾病的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。另一个实施方案提供了式(I)化合物或其药用盐在治疗血管疾病的疗法中的用途。在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗血管疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，血管疾病选自动脉粥样硬化和局部缺血再灌注损伤。
治疗与S1P1-相关的病症的方法可包括单独给予式(I)化合物或相互组合给予和/或与其它合适的用于治疗所述病症的治疗剂组合给予式(I)化合物。因此，“治疗有效量也意在包括有效作为S1P1受体激动剂的要求保护的化合物的组合的量。所述化合物的组合优选为协同作用的组合。协同作用，如例如Chou et al.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984)所述，发生于当组合给药的化合物的作用大于作为单一药物的单独给药的化合物的累加作用时。协同作用通常为在化合物的亚适浓度时被最清楚地显示出来。协同作用可以体现在与单个组分相比，组合的较低毒性、增强的效果或一些其它的有益效果。
所述其它治疗剂的示例性实例包括皮质激素或糖皮质激素诸如地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙和泼尼松；PDE4抑制剂诸如咯利普兰、西洛司特、罗氟司特和欧格米拉(oglemilast)；细胞因子抑制性抗炎药(CSAIDs)和p38激酶抑制剂、美国专利4,200,750公开的4-取代的咪唑并[1,2-A]喹噁啉；靶向细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD20诸如CD25、CD30、CD40、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA例如阿巴西普(abatacept，)、贝拉西普(belatacept)或它们的配体包括CD154(GP39或CD40L)的抗体或融合蛋白；人细胞因子或生长因子的抗体、融合蛋白或可溶性受体，例如，肿瘤坏死因子(TNF)诸如英夫利昔单抗依那西普(Embrel)、阿达木单抗LT、白细胞介素(IL)-1诸如阿那白滞素()(IL-1受体拮抗剂)、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6，诸如CNTO328(嵌合体的抗IL-6抗体)、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-17、IL-21、IL-23诸如伏特克单抗(Ustekinumab，人抗IL-12/23单克隆抗体)以及干扰素类诸如干扰素β1a干扰素β1b整合素受体拮抗剂诸如多聚体药物诸如格拉默乙酸盐柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、羟氯喹、非甾体抗炎药(NSAIDs)诸如水杨酸盐包括阿司匹林、双水杨酯和水杨酸镁，以及非水杨酸盐诸如布洛芬、萘普生、美洛昔康、塞来考昔和罗非考昔；抗病毒剂诸如阿巴卡韦；抗增殖剂诸如甲氨喋呤、巯嘌呤、来氟米特、环孢霉素A、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenololate)、FK506(他克莫司，)；细胞毒类药物诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；含金产品诸如金兰诺芬；青霉胺和雷帕霉素(西罗莫司或)或其衍生物。
当与本发明的化合物组合使用时，上述其它治疗剂可例如以Physicians’Desk Reference(PDR)指示的或其它情况下由本领域技术人员确定的那些量来使用。在本发明的方法中，所述其它治疗剂可以在本发明的化合物给药之前、同时或之后给予。
制备方法
本发明的化合物可以有机合成领域技术人员已知的众多方式来制备。本发明的化合物可使用如下所述的方法与合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的其变化形式一起来合成。优选的方法包括但不限于如下所述的那些。将本申请引用的所有参考的全部内容通过引用的方式并入本申请。
本发明的化合物可使用本部分所述的反应和技术来制备。反应在适于所采用的试剂和材料的溶剂中进行，并且反应适于起进行的转化。同样，在描述如下所述的合成方法的过程中，应该理解的是对所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和操作方法的选择)进行选择对所述反应而言标准的条件，其应该容易地被本领域技术人员所认识的。有机合成领域技术人员应该理解的是存在于分子各部分的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基进行这样的限制，这对于本领域技术人员来说应该是显而易见的，由此必须使用替代方法。这有时需要对修改合成步骤的顺序或选择相对于其它方案的一种特定操作方案进行判断以得到期望的本发明化合物。还将认识到对本领域任意合成途径设计的另一个主要考虑是正确选择用于保护本发明所述的化合物中存在的反应官能团的保护基团。对受训的从业者描述许多替代方法的权威解释参见Greene et al.(Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,Wiley andSons(2006))。
方案I
式I的噁二唑可使用方案I阐述的方案来合成。将腈A1用羟胺盐酸盐在适当碱(如碳酸氢钠)的存在下处理得到醛肟(aldoximine)中间体A2。使中间体A2与羧酸中间体B1在HOBT和EDAC的存在下在非质子溶剂(诸如DMF)中在室温125°C反应形成噁二唑C1。可选择地，中间体A2可与酸中间体B1和DIC反应，接着用四-正丁基氟化铵处理形成I。式I的噁二唑上的G基团可在A2和B1偶联之前或者之后制备。
方案II
式I的噁二唑也可使用方案II阐述的方案来合成。羧酸中间体B1可通过与氰尿酰氟在有机碱(诸如吡啶)的存在下反应而转化为其酰基氟B2。将酰基氟B2用醛肟中间体A2在乙腈中在有机碱(诸如许尼希碱)的存在下处理，随后与四-正丁基氟化铵反应形成I。
C1中的基团X可按照方案III和IV阐述的转化而修饰为其它基团。当X=乙烯基时，这些转化不能应用于化合物(L1和L2各自独立为(CH2)0-3-CRc=CRc-(CH2)0-3)中。
方案III
试剂：a)BBr3、CH2Cl2；(b)三丁基乙烯基锡、Pd(PPh3)4、LiCl；(c)O3、CH2Cl2或者OsO4、NaIO4；(d)氮杂环丁烷羧酸或者羧酸酯或者适当取代的胺、MeOH、Cl(CH2)2Cl、NaCNBH4；(e)TFA、CH2Cl2或者NaOH；(f)NHR1R2、BOP、Et3N、THF；(g)(1)NH2SO2NR2、EDAP、DMAP、CH2Cl2；(2)NaH、DMF、R1-Cl或者R1-Br；(h)NaClO2、2-甲基-2-丁烯、NaH2PO4、H2O、叔BuOH；(i)CO、MeOH、Pd(OAc)2、PPh3；(j)(1)Cl2、二噁烷；(2)R1R2NH；(k)ZnBr(CH2)nCO2R、二氯二(三-邻甲苯基膦)钯(II)；(l)NaH、DMF、R-Br；(m)Na(OAc)3BH、AcOH、CH2Cl2、适当取代的酮；(n)NaBH4、MeOH。
方案IV
对于试剂a-n，参见方案III。(o)RB(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、EtOH；(p)(i)m-CPBA、CH2Cl2；(ii)NR1R2、EtOH；(q)(i)9-BBN、NaOH、H2O2；(ii)CBr4、PPh3；(iii)二甲基乙酰氨基丙二酸酯、NaOMe、MeOH；(iv)LAH、THF；(r)(i)TMSCN、ZnI2、CH2Cl2；(ii)HCl、H2O、AcOH；(s)(i)Ph3P=CHCO2Et、THF；(ii)CH2N2、Pd(OAc)2、THF；(t)(i)对甲苯磺酰胺、Si(OEt)4；(ii)乙酸((tri甲基甲硅烷基)甲基)烯丙基酯、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4;(u)(i)9-BBN、NaOH、H2O2；(ii)Jones试剂；(v)螺环氮杂环丁烷-乙内酰脲、NaCNBH4、分子筛、CH2Cl2；(w)取代的环戊基BF3 -K+、K3PO4、Pd(OAc)2、2-PCy2-2′6′-(O-iPr)2-联苯、甲苯-H2O(y)(i)9-BBN、NaOH、H2O2；(ii)CBr4、Ph3P；(iii)丙氨酸、N-(苯基亚甲基)-1-甲基乙酯、NaHMDS；(iv)HCl；(v)LAH、THF(z)(i)NaHMDS、四苄基二磷酸酯；(ii)H2、Pd(OH)2、MeOH。
方案I-IV阐述的反应顺序可交替以合成式(I)的噁二唑。
缩写
AcCN      乙腈
ACOH      乙酸
aq.       含水的或水溶液
9-BBN     9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
BF3·OEt2 三氟化硼乙醚化物
BOC       氨基甲酸叔丁酯
BOP       苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
BOP-Cl    二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯
Cbz       苄基氧基羰基
DCM       二氯甲烷
DIBAL-H   二异丁基氢化铝
DIC       二异丙基碳二亚胺
DMAP      N,N-二甲基-4-氨基-吡啶
DME       二甲基醚
DMF       二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
EDAC      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDAP      乙基双乙基氨基丙基碳二亚胺
EDCI      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N      三乙胺
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
h         小时
HOBt      羟基苯并三唑
HPLC      高效液相色谱
hr        小时
i-Pr2NEt  二异丙基乙基胺
LAH       氢化铝锂
m-CPBA    3-氯过氧苯甲酸
MeCN      乙腈
MeOH      甲醇
min       分钟
NaHMDS    二(三甲基甲硅烷基)氨基钠
Na(OAc)3BH三乙酰氧基硼氢化钠
n-Bu4NF   四丁基氟化铵
2-PCy2-2′6′-(O-iPr)2-联苯
          2-(二环己基膦基)-2′,6′-异丙氧基联苯
Pd(OAc)2  乙酸钯
Pd(OH)2   氢氧化钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
PPh3      三苯基膦
Py        吡啶
RT        室温
Si(OEt)4  原硅酸四乙酯
TBAF      四丁基氟化铵
t-BuOH    叔丁醇
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TLC       薄层色谱法
TMSCN     三甲基甲硅烷基氰化物
Δ        加热
实施例
下述实施例示例说明了本发明具体且优选的实施方案，而非限制本发明的范围。化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有它们通常且惯用的含义，除非另作说明。在实施例以及本申请其它部分所采用的额外缩写如上定义。常规中间体通常用于制备多于一种实施例且连续编号(例如中间体1、中间体2等缩写为Int.1、Int.2等)。实施例的化合物通过实施例和制备它们的步骤来编号(例如“1-A”表示实施例1、步骤A)或当化合物为实施例的标题化合物时仅通过实施例来编号(例如，“1”表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备方法。通常合成领域的化学家可设计替代制备方法，所述方法可期望地基于一种或多种考虑，诸如缩短保留时间、减少昂贵的起始物质、减少操作、易于催化、避免毒性试剂、专门仪器操作的可获得性(accessibility)以及减少线性步骤的数目。描述替代制备方法的目的是进一步实现本发明实施例的制备。在一些情况下，在阐述的实施例和权利要求中的某些官能团可通过本领域熟知的生物电子等排体置换来置换，例如，将羧酸基团用四唑或者磷酸酯部分来置换。
中间体1
(Z)-1-(4-(N'-羟基甲脒基)-苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
Int.1-A:1-(苄基氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸
在室温向氮杂环丁烷-3-羧酸(88g,0.871mol)和碳酸氢钠(161g,1.92mol)在水(1.75L)中的溶液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄酯(239g,0.959mol)在四氢呋喃(3.5L)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并将水层用乙酸乙酯(2x500mL)洗涤。将水层用1.0N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3x750mL)萃取。将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到1-(苄基氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸，其为无色油状物(202g,99%的收率)。所述化合物的HPLC保留时间=2.27分钟-柱：YMC Combiscreen ODS-A4.6x50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH,90%H2O,0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH,10%H2O,0.1%TFA。LC/MS M+1=236.15。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.39-3.49(m,1H),4.22(d,J=7.28Hz,4H),5.11(s,2H)和7.29-7.39(m,5H)。
Int.1-B:氮杂环丁烷-1,3-二羧酸1-苄酯·3-叔丁酯
在0°C向1-(苄基氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(200g,0.851mol)在二氯甲烷(6.0L)中的溶液中加入叔丁醇(158g,2.13mol)、DMAP(52.0g,0.425mol)和EDCI(163g,0.853mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物溶解于乙酸乙酯中，用10%枸橼酸水溶液洗涤，用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，并经无水碳酸氢钠干燥。减压浓缩得到氮杂环丁烷-1,3-二羧酸1-苄酯·3-叔丁酯(200g,81%的收率)，其为无色油状物。所述化合物的HPLC保留时间=3.27分钟-柱：YMC Combiscreen ODS-A4.6x50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH,90%H2O,0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH,10%H2O,0.1%TFA。LC/MS M+1=292.15。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.46(s,9H),3.24-3.33(m,1H),4.14(d,J=7.53Hz,4H),5.10(s,2H)和7.30-7.39(m,5H)。
Int.1-C:氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
将氮杂环丁烷-1,3-二羧酸1-苄酯·3-叔丁酯(140g,0.480mol)和10%钯/炭(28.0g)在乙酸乙酯(1.40L)中的混合物置于3.0kg/cm2的氢气压的高压灭菌器中过夜。将反应混合物经硅藻土滤过，并将硅藻土填料用乙酸乙酯洗涤。将乙酸(28.9g,0.480mol)加至滤液中，并将其在低于50°C的温度浓缩得到氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯乙酸盐(96g,92%的收率)，其为无色油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.47(s,9H),2.02(s,3H),3.52-3.63(m,1H)和4.00-4.10(m,4H)。
Int.1-D:1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
在室温向氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯乙酸盐(92.0g,0.423mol)在甲醇(1.0L)中的溶液中加入4-氰基苯甲醛(50.8g,0.381mol)。将反应混合物冷却至0°C，并分批加入氰基硼氢化钠(28.8g,0.458mol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用10%碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后经快速硅胶柱色谱法纯化(使用20%乙酸乙酯在石油醚中的混合物)得到1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(89%)(预期产物和形成的醇杂质不能完全由柱分离，并且混合物直接用于下一步中)。LC/MS M+1=273.18。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.46(s,9H),3.22-3.31(m,3H),3.48-3.56(m,2H),3.66(s,2H),7.39(d,J=8.28Hz,2H)和7.60(d,J=8.28Hz,2H)。
中间体1
向1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(89.0g,0.326mol)在叔丁醇(1.30L)中的溶液中加入碳酸氢钠(109.8g,1.31mol)和羟胺盐酸盐(45.5g,0.654mol)。将反应混合物回流加热7小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。浓缩，随后经快速硅胶色谱法纯化(使用含有0.2%三乙胺的2.5%甲醇在氯仿中的溶液作为洗脱剂)得到(Z)-1-(4-(N'-羟基甲脒基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(64g,0.210mol,历时两步的收率为55%)。所述化合物的HPLC保留时间=7.03分钟-柱：XBridge Phenyl150x4.6mm3.5u,SC/749。1mL/分钟。溶剂A=5%MeCN,95%H2O,0.05%TFA；溶剂B=95%MeCN,5%H2O,0.05%TFA。时间/%B:0分钟/0%,15分钟/50%,18分钟/100%,20分钟/100%。LC/MS M+1=306.2。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.45(s,9H),3.23-3.30(m,3H),3.49-3.57(m,2H),3.63(s,2H),4.85(s,2H),7.31(d,J=8.28Hz,2H)和7.57(d,J=8.28Hz,2H)。
Int.1-D:1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯的替代制备方法
Alt.D1.1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
将4-甲酰基苄腈(2.88g,22.0mmol)、氮杂环丁烷-3-羧酸(2.02g,20mmol)和乙酸(1.15mL,20.0mmol)在二氯甲烷(20mL)和甲醇(80mL)中的混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.78g,32.0mmol)并继续在室温搅拌18小时。将挥发物减压除去，并将残留物在水(50mL)和乙醚(50mL)之间分配。将水相用乙醚(50mL)洗涤然后浓缩干燥。将残留物溶解于水(20mL)中并载入至2.5x20cm HP-20柱上[HP-20凝胶的制备：将～400ml干燥、未使用的MCI CHP-20凝胶(75-150微米)在甲醇中溶胀24小时。将凝胶滤过并用1升甲醇淋洗。然后将其转移至用于在甲醇中储存的瓶中。在使用前，将预期量的凝胶立即用20倍体积的水彻底淋洗]。将柱用240mL水和400mL甲醇洗脱。将含有产物的馏分浓缩并由乙醇和乙酸乙酯/庚烷共蒸发得到1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(3.25g,15.0mmol,75%的收率)，其为白色固体。MS:(M+H)=217.18。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.39(m,1H),4.08(m,4H),4.32(s,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H)和7.82(d,J=8.3Hz,2H)。
Int.1-Alt.D2.1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
向1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(3.25g,15.0mmol)、DMAP(1.84g,15.0mmol)和叔丁醇(14.1mL,150mmol)在二氯乙烷(150mL)中的混合物中加入EDC(4.32g,22.5mmol)，并将反应混合物搅拌过周末。将挥发物减压除去，并将残留物在乙酸乙酯(250mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)之间分配。将有机层用水(250mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到浅黄色油状物，将其在5x15cm硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-40%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(3.5g,12.9mmol,86%的收率)，其为无色液体。HPLC保留时间=1.38分钟(YMC-Combi4.6x50mm S-5ODS柱)，用10-90%甲醇水溶液+0.2%磷酸洗脱，历时4分钟梯度洗脱。MS:(M+H)=273.18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.46(s,9H),3.26(m,3H),3.52(m,2H),3.66(s,2H),7.39(d,J=8.3Hz,2H)和7.60(d,J=8.3Hz,2H)。
中间体2
(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-N-羟基-3,5-二甲基苯甲脒
Int.2-A:(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-3,5-二甲基苄腈
使氮气在室温对4-羟基-3,5-二甲基苄腈(5.0g,34.0mmol)和(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(9.53ml,76mmol)在THF(125ml)中的溶液进行鼓泡。将溶液置于配备有回流冷凝器的500ml w/三颈烧瓶中且保持10分钟。向其中加入一份三苯基膦(20.05g,76mmol)。使氮气再鼓泡10分钟，随后逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(12.04ml,76mmol)。反应混合物的颜色由淡色变为深红棕色，并且反应放热。将反应容器浸没在保持在65°C的预先加热的油浴中。3小时后发现反应基本完成。将反应容器的内容物冷却并蒸发。将半固体残留物置于乙醚中并用水洗涤。将水层用乙醚(2X)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤。然后将其经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将三苯基膦氧化物结晶析出并用乙醚和己烷滤过。将产物在330g ISCo柱上纯化(用0至30%EtOAc-己烷洗脱)。获得(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-3,5-二甲基苄腈(7.49g,28.7mmol,84%的收率)，其为澄清油状物。1HNMR(400MHz,CCl3D)δppm7.27(2H,s),4.38-4.49(1H,m),4.08-4.19(1H,m),3.88(1H,ddd,J=8.18,5.99,1.87Hz),3.73-3.84(2H,m),2.25(6H,s),1.41(3H,s),1.36(3H,s)。
中间体2
使氮气在室温对(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-3,5-二甲基苄腈(8.1g,31.0mmol)和羟胺盐酸盐(4.31g,62.0mmol)在MeOH(150ml)中的溶液(将该溶液置于配备有回流冷凝器的500ml w/三颈烧瓶中)进行鼓泡10分钟。然后向其中加入一份碳酸氢钠(10.42g,124mmol)。使氮气再鼓泡10分钟。将反应混合物在60°C搅拌。将其加热总计25小时。将反应混合物冷却，真空浓缩然后进行色谱法纯化(330g Redisep预饱和柱，然后用10%EtOAc-己烷洗脱)。获得7.29g(收率=82%)的(R,Z)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-N'-羟基-3,5-二甲基苯甲脒，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.25(2H,s),4.80(3H,宽单峰),4.49(1H,qd,J=5.93,5.71Hz),4.18(1H,dd,J=8.35,6.59Hz),3.94(1H,dd,J=8.35,5.93Hz),3.81-3.88(1H,m),3.73-3.80(1H,m),2.29(6H,s),1.46(3H,s),1.40(3H,s)。
实施例1
1-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备1A:3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙腈
参考：W.E.Bachmann and L.B.Wick JACS72,3388,1950。
将Triton B表面活性剂(500μL)加至2-苯基环己酮(5g,28.7mmol)在二噁烷(40mL)中的搅拌的溶液中。逐滴加入丙烯腈(1.8g,33.9mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液。观察到轻微放热。将溶液在室温搅拌3小时并浓缩。将残留物用EtOAc(50mL)稀释并用水(20mL,2x)洗涤。将EtOAc萃取物干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将残留油状物经硅胶柱色谱法纯化。用2%EtOAc在庚烷中的溶液洗脱，随后用5%EtOAc在庚烷中的溶液洗脱得到3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙腈(5.05g,77%的收率)，其为无色油状物。HPLC:tR=2.73分钟，YMC Combi S5ODS4.6x50mm，4分钟梯度，检测波长220nm，起始溶剂：10%aq.MeOH-0.2%H3PO4；最终溶剂：90%aq.MeOH-0.2%H3PO4。LC/MS：m/e228.26(M+H)+,250.14(M+Na)+。
制备1B:3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酸
将3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙腈(5.05g,22.22mmol)在乙酸(11.1mL)、浓HCl(33.2mL)和水(11.1mL)中的混合物在氮气下回流16小时，冷却至室温，并倒入水(66mL)中。将产物作为一层油状物分离出。将混悬液在冰浴中在偶尔回荡的同时冷却至0°C且保持30分钟并将结晶的产物经滤过收集并用水淋洗若干次，并真空干燥得到3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酸(1B,4.77g,85%的收率)，其为白色晶状固体。HPLC:tR=2.47分钟，YMC CombiscreenODS-A4.6x50mm,4分钟梯度，检测波长220nm，起始溶剂：10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂：90%aq.MeOH-0.1%TFA。LC/MS：m/e247.2(M+H)+,229.2(M+H-H2O)+。
制备1C:3-(1-苯基环己基)丙酸(1C)
将3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酸(1g,4.06mmol)、氢氧化钾(0.770g,13.72mmol)、肼一水合物(0.348mL,6.09mmol)和乙二醇(5mL)的混合物加热至130°C且保持1.5小时。移去冷凝器并将混合物加热至200°C且保持30分钟。然后将反应混合物回流(使用回流冷凝器)加热额外的1.5小时。将反应混合物冷却至室温并用1N HCl稀释至25mL的总反应体积。将沉淀的产物经滤过收集，用水洗涤若干次，并真空干燥得到3-(1-苯基环己基)丙酸，其为白色固体(1C,923mg,93%的收率)。HPLC:tR=3.7分钟，ChromolithSpeedRod4.6x50mm,4分钟梯度，检测波长220nm，起始溶剂：10%aq.MeOH-0.2%H3PO4；最终溶剂：90%aq.MeOH-0.2%H3PO4。LC/MS:m/e215.19(M+H-H2O)+。
实施例1:
在室温向3-(1-苯基环己基)丙酸(0.118g,0.508mmol)和(Z)-1-(4-(N'-羟基甲脒基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(中间体1,0.155g,0.508mmol)在乙腈(5.0mL)中的搅拌的溶液中加入1,3-二异丙基碳二亚胺(0.095mL,0.609mmol)。继续在室温搅拌，随后进行LC/MS。90分钟后，将TBAF(0.609mL,0.609mmol)加至反应混合物中。2小时后发现反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释并用水、随后盐水洗涤。然后将其浓缩并经制备性HPLC纯化得到1-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯，其为玻璃状固体。1-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯的LCMS(条件：起始%B=0；最终%B=100；梯度时间=2分钟；流速=5ml/min；波长=220；溶剂A=10%MeOH-90%H20-0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA且柱4=Phenomenex Luna5u C184.6x30mm(2分钟梯度))(M+H)+=502.39。保留时间=1.927。
将玻璃状固体1-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯溶解于3mL4N HCl在二噁烷中的溶液中，并将混合物搅拌5小时。将反应混合物通过LC/MS检测并蒸发且真空干燥。将残留物经制备性HPLC纯化(Phenomenex S1030x100mm,40分钟梯度时间，检测波长220nm，起始溶剂：10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂：90%aq.MeOH-0.1%TFA)得到1-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(47.5mg,收率=21%)，其为白色固体。LC/MS：m/e446.17(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.1(d,J=8.28Hz,2H),7.61(d,J=8.28Hz,2H),7.40-7.46(m,2H),7.32-7.39(m,2H),7.14-7.21(m,1H),4.49(s,2H),4.36(d,J=7.28Hz,4H),3.66-3.77(m,1H),2.55-2.69(m,2H),2.2-2.33(m,2H),2.04-2.19(m,2H),1.33-1.79(m,8H)。
实施例2
1-(4-(5-(2-(2-氧代-1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
将3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酸(24.32mg,0.099mmol,制备1B)、(Z)-1-(4-(N'-羟基甲脒基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(26mg,0.099mmol)、HOBT(15.12mg,0.099mmol)和EDAC(18.93mg,0.099mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并浓缩得到粗(Z)-1-(4-(N'-(3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酰基氧基)甲脒基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(26mg,0.053mmol,54%的收率)，将其溶解于甲苯(2mL)中并加热至105°C且保持8小时。将溶液浓缩并将残留物在12gm ISCO硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-100%EtOAc/己烷梯度洗脱)。将纯馏分浓缩得到1-(4-(5-(2-(2-氧代-1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(18mg,0.038mmol,75%的收率)，将其作为在MeOH(1mL)和1N NaOH水溶液(0.19mL,0.190mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。加入1N HCl水溶液(0.3mL)并将挥发物真空除去。将残留物进行制备性HPLC纯化(YMC-20x50mm S-10ODS柱)(用10-90%甲醇水溶液和0.1%TFA洗脱，10分钟梯度)。将纯馏分浓缩得到1-(4-(5-(2-(2-氧代-1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸TFA盐(13mg,60%的收率)，其为无色油状物。LC/MS：m/e460.21(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δppm1.75-1.81(m,4H),1.99(m,1H),2.09(m,1H),2.26(m,1H),2.38(m,3H),2.73(m,2H),2.88(m,1H),3.69(m,1H),4.34(m,4H),4.47(s,2H),7.25(m,3H),7.39(m,2H),7.59(d,2H),8.08(d,2H)。
实施例3
2-(2-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-(4-氟苯基)环己酮
将3-(1-(4-氟苯基)-2-氧代环己基)丙酸(30mg,0.114mmol,制备1B)和(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-N-羟基-3,5-二甲基苯甲脒(33.4mg,0.114mmol)在二氯甲烷(900μL)中的溶液用N,N'-二异丙基碳二亚胺(19μL,0.125mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1.5小时并浓缩。将残留物溶解于乙腈(900μL)中并用1N四-正丁基氟化铵在THF(57μL,0.057mmol)中的溶液处理。2.5小时后，加入额外的1N四-正丁基氟化铵在THF(28μL,0.028mmol)中的溶液并继续搅拌16小时。将反应混合物冷却至0°C并用TFA(1.5mL)处理。1分钟后，移去冰浴并继续搅拌额外的55分钟。将反应混合物浓缩并将残留物经反相自动制备HPLC纯化(Phenomenex S1030x100mm,40分钟梯度时间，检测波长220nm，起始溶剂：10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂：90%aq.MeOH-0.1%TFA)得到2-(2-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-(4-氟苯基)环己酮(23.2mg,34%的收率)，其为白色固体。LC/MS：m/e483.16(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.59(s,2H),7.20-7.23(m,2H),7.06-7.10(m,2H),3.91-3.99(m,1H),3.82-3.89(m,1H),3.74-3.81(m,1H),3.59-3.72(m,2H),2.75-2.86(m,1H),2.33-2.2(m,2H),2.56-2.74(m,2H),2.30-2.42(m,2H),2.29(s,6H),2.19-2.26(m,1H),2.00-2.12(m,1H),1.90-2.00(m,1H),1.63-1.85(m,4H)。
实施例4
2-(2-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-(4-氟苯基)环己烷
将3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酸(20mg,0.08mmol,制备1C)和(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-N-羟基-3,5-二甲基苯甲脒(23.5mg,0.08mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液用N,N'-二异丙基碳二亚胺(15μL,0.096mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时然后用1N四-正丁基氟化铵在THF(40μL,0.04mmol)中的溶液处理。3.5小时后，将反应混合物浓缩并将残留物冷却至0°C并用TFA(1mL)处理。1分钟后，移去冰浴并继续搅拌额外的1小时。将反应混合物浓缩并将残留物经反相自动制备HPLC纯化(Phenomenex S1030x100mm,40分钟梯度时间，检测波长220nm，起始溶剂：10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂：90%aq.MeOH-0.1%TFA)得到2-(2-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-(4-氟苯基)环己烷(37.4mg,28%的收率)，其为无色粘稠油状物。LC/MS：m/e469.20(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.64(s,2H),7.33-7.51(m,2H),6.92-7.15(m,2H),3.96-4.04(m,1H),3.87-3.94(m,1H),3.79-3.86(m,1H),3.64-3.77(m,2H),2.47-2.68(m,2H),2.34(s,6H),2.03-2.18(m,4H),1.55-1.81(m,4H),1.31-1.56(m,4H)。
实施例5
1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备5A:1-(3,4-二氟苯基)环己烷腈
在0°C向2-(3,4-二氟苯基)乙腈(2g,13.06mmol)在20mL DMF中的溶液中加入60%氢化钠(1.149g,28.7mmol)，并将混合物在相同温度搅拌5分钟。然后逐滴加入1,5-二溴戊烷(1.779mL,13.06mmol)在20mL DMF中的溶液并将混合物在0°C至室温的温度范围内搅拌5小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将混合物用水和盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc反萃取一次并用盐水洗涤。将合并的萃取物经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(120g硅胶)(用1:9的EtOAc-己烷洗脱)得到1-(3,4-二氟苯基)环己烷腈(2.52g,11.39mmol,87%的收率)。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.12-7.35(3H,m),2.14(2H,d,J=11.86Hz),1.75-1.95(6H,m),1.64-1.75(2H,m)。
制备5B:1-(3,4-二氟苯基)环己烷甲醛
在0°C向1-(3,4-二氟苯基)环己烷腈(1g,4.52mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入1M DiBAL-H(9.94mL,9.94mmol)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在0°C至室温的温度范围内搅拌5小时。将反应混合物通过逐滴加入0.8mL MeOH进行淬灭并搅拌5分钟。在搅拌的同时向混合物中缓慢加入15mL2N HCl。搅拌20分钟后，将产物用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用水和盐水洗涤。将其经硫酸钠干燥并蒸发得到1-(3,4-二氟苯基)环己烷甲醛，其为油状物。
制备5C:(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯
在0°C向膦酰基乙酸三乙酯(1.802mL,9.00mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入1M叔丁醇钾(9.00mL,9.00mmol)，并将混合物在相同温度搅拌。15分钟后，加入1-(3,4-二氟苯基)环己烷甲醛(1009mg,4.5mmol)在10mL THF中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发得到油状残留物。将残留物经Combiflash(80g硅胶)纯化(用5:95EtOAc-己烷洗脱)得到(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯(608mg,两步的收率为45.9%)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm6.98-7.16(3H,m),6.91(1H,d,J=15.82Hz),5.60(1H,d,J=16.26Hz),4.17(2H,q,J=7.18Hz),1.83-2.06(4H,m),1.40-1.61(6H,m),1.27(3H,t,J=7.03Hz)。
制备5D:3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯(550mg,1.869mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入～150mg10%Pd/C(湿的,50%)，并将混合物在氢气(50psi)搅拌6小时。将催化剂通过经硅藻土滤过来除去并将溶剂蒸出得到3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸乙酯，其为油状物。LC/MS:m/e297.16(M+H)+。
制备5E:3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸
向3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸乙酯(540mg,1.822mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入1N NaOH(3.64mL,3.64mmol)，并将混合物在室温搅拌20小时。由于TLC显示反应未完成，加入额外的1.82mL1N NaOH，并将其继续搅拌3小时。TLC显示反应完成。接下来，通过加入6mL1N HCl将反应混合物酸化，并将产物用EtOAc萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发得到3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸(489mg,1.822mmol,100%的收率)，其为白色固体。
制备5F:1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
向3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙酸(0.050g,0.186mmol)和(Z)-1-(4-(N'-羟基甲脒基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(0.057g,0.186mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入1,3-二异丙基碳二亚胺(0.032mL,0.205mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。LC/MS表明第一酰胺形成反应完成。接下来，加入1M TBAF(0.205mL,0.205mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。
将溶剂蒸出并将残留物经CombiFlash(12g硅胶)纯化(用3:7的EtOAc-己烷洗脱)得到1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(50.1mg,0.093mmol,50.0%的收率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.96(2H,d,J=8.35Hz),7.37(2H,d,J=8.79Hz),7.03-7.21(3H,m),3.48-3.56(2H,m),3.21-3.32(4H,m),2.51-2.61(2H,m),2.03-2.13(4H,m),1.23-1.89(13H,m),1.45(9H,s)。
实施例5
向1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(50.1mg,0.093mmol)中加入三氟乙酸(2mL,26.0mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将酸蒸出得到油状残留物。将其经制备性HPLC纯化(柱：Phen-Luna5u C1821.2x100mm,溶剂A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B：90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,起始%B:50,最终%B:100,梯度时间：10分钟)得到纯的1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸TFA盐(40.5mg,0.067mmol,71.5%的收率)，其为泡沫状固体。LC/MS:m/e482.14(M+H)+。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm12.51(1H,宽单峰),8.02(2H,d,J=7.03Hz),7.47(2H,d,J=7.91Hz),6.98-7.21(3H,m),4.28-4.62(4H,m),4.01-4.24(2H,m),3.53-3.83(1H,m),2.49-2.68(2H,m),1.94-2.18(4H,m),1.21-1.72(8H,m)。
实施例6
(E)-1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备6A:(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸
向(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯(制备5C,53mg,0.180mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1M NaOH(0.216mL,0.216mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过加入0.3mL1N HCl酸化，并将产物用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm11.94(1H,宽单峰),7.11(2H,m),7.02(1H,d,J=15.82Hz),6.98-7.06(1H,m),5.62(1H,d,J=15.82Hz),1.83-2.06(4H,m),1.37-1.65(6H,m)。
制备6B:(E)-1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
向(E)-3-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)丙烯酸(47.9mg,0.18mmol)和(Z)-1-(4-(N'-羟基甲脒基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(55.0mg,0.180mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入1,3-二异丙基碳二亚胺(0.031mL,0.198mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。2.5小时后LC/MS表明第一酰胺形成反应完成。接下来，加入1M TBAF(0.198mL,0.198mmol)，并将混合物在室温搅拌9小时。
将混合物加至EtOAc中并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到油状残留物，将其经Combiflash(12g硅胶)纯化(用3:7的EtOAc-己烷洗脱)得到(E)-1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(59mg,0.110mmol,61.2%的收率)，其为油状物。LC/MS:m/e536.20(M+H)+。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm8.00(2H,d,J=8.35Hz),7.38(2H,d,J=7.91Hz),7.12(1H,d,J=16.26Hz),7.07-7.22(3H,m),6.22(1H,d,J=16.26Hz),3.65(2H,s),3.51-3.56(2H,m),3.22-3.31(3H,m),1.93-2.14(4H,m),1.45(9H,s),1.39-1.66(7H,m)。
实施例6
将(E)-1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(59mg,0.110mmol)溶解于TFA(2mL,26.0mmol)中，并将混合物在室温搅拌30分钟。将酸蒸出，并将残留物溶解于2mL DMF中并采用以下条件经制备性LC/MS纯化：柱：Waters SunFire C18,19x250mm,5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18,19x10mm,5-μm颗粒；流动相A:含有10-mM乙酸铵的5:95的乙腈:水；流动相B:含有10-mM乙酸铵的95:5的乙腈:水；梯度：15-100%B，25分钟，然后5分钟保持在100%B；流速：20mL/分钟。将含有产物的馏分合成并经离心蒸发干燥。获得(E)-1-(4-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸，其为蜡状固体(28.7mg,54.3%的收率)。LC/MS:m/e479.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.95(2H,d,J=8.28Hz),7.55(1H,ddd,J=12.99,7.97,2.38Hz),7.39-7.48(3H,m),7.31(1H,ddd,J=6.46,4.33,2.01Hz),7.15(1H,d,J=16.31Hz),6.50(1H,d,J=16.56Hz),3.65(2H,s),3.44(2H,宽单峰),3.25(3H,m),2.08(4H,m),1.47(6H,m)。
实施例7
1-(4-(5-(2-(1-(3-氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备7A:(1-(3-氟苯基)环己基)甲醇
在0°C向1-(3-氟苯基)环己烷羧酸(0.8g,3.60mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入2M氢化铝锂(2.500mL,5.0mmol)在THF中的溶液并将混合物在0°C搅拌1.5小时。将反应混合物用Na2SO4.10H2O淬灭并搅拌0.5小时。将反应混合物经硅藻土滤过并用EtOAc洗涤。将滤液用1N HCl洗涤，随后用1N NaOH和盐水洗涤。将EtOAc层经Na2SO4干燥并蒸发得到(1-(3-氟苯基)环己基)甲醇(675mg,3.24mmol,90%的收率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.33(1H,td,J=8.02,6.37Hz),7.16(1H,d,J=7.91Hz),7.09(1H,dt,J=11.26,2.17Hz),6.89-6.96(1H,m),3.50(2H,s),2.10(2H,dd,J=12.85,3.84Hz),1.30-1.66(9H,m)。
制备7B:1-(3-氟苯基)环己烷甲醛
在-20°C向草酰氯(0.851mL,9.72mmol)在15ml CH2Cl2中的溶液中逐滴加入DMSO(0.690mL,9.72mmol)，并将混合物搅拌30分钟。然后逐滴加入(1-(3-氟苯基)环己基)甲醇(675mg,3.24mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液并将混合物在-20°C搅拌30分钟。接下来，逐滴加入三乙胺(1.807mL,12.96mmol)，并将所得的混悬液在-20°C至20°C的温度范围内搅拌1小时然后在室温搅拌1.5小时。将其用Et2O稀释并用水和盐水洗涤。将合并的洗涤液用Et2O反萃取一次并用盐水洗涤。将合并的萃取物经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(120g硅胶)(用5:95、随后2:8的EtOAc-己烷洗脱)得到1-(3-氟苯基)环己烷甲醛(470mg,70.3%的收率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm9.37(1H,s),7.33(1H,td,J=8.02,6.15Hz),7.07-7.11(1H,m),7.04(1H,dt,J=10.77,2.20Hz),6.94-7.00(1H,m),2.28(2H,dd,J=13.51,4.94Hz),1.83(2H,ddd,J=13.62,10.55,3.30Hz),1.29-1.72(6H,m)。
实施例7
标题化合物使用针对实施例5的化合物所阐述的一般试验方案来制备，采用1-(3-氟苯基)环己烷甲醛(制备7B)。LC/MS:m/e464.21(M+H)+。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm10.33(1H,宽单峰),8.04(2H,d,J=7.03Hz),7.48(2H,d,J=7.91Hz),7.26-7.33(1H,m),7.12(1H,d,J=7.91Hz),7.05(1H,d,J=10.99Hz),6.88(1H,td,J=8.24,1.98Hz),4.43(2H,宽单峰),4.36(2H,s),4.01-4.17(2H,m),3.54-3.82(1H,m),2.52-2.61(2H,m),2.04-2.18(4H,m),1.33-1.70(8H,m)。
实施例8
1-(4-(5-(3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备8A:(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯酸
在-78°C向1-(4-氟苯基)环己烷甲醛(160mg,0.776mmol)和2-羧基乙基三苯基鏻溴化物(483mg,1.164mmol)在THF(7mL)中的搅拌的混悬液逐滴加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.172mL,2.172mmol)在THF中的溶液，并将混合物在-78°C搅拌30分钟，并在-78°C至室温的温度范围内搅拌30分钟。接下来，将混合物在室温搅拌过夜。在加入3mL1N HCl之后，将混合物用EtOAc(2x)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将残留物经Combiflash(24g硅胶)纯化(用5:95、随后3:7的EtOAc-己烷洗脱)得到(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯酸(37.7mg,0.144mmol,18.53%的收率)以及未反应的起始物质(41.5mg)。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.28-7.33(2H,m),6.93-6.99(2H,m),5.97(1H,dt,J=11.64,1.76Hz),5.58(1H,dt,J=11.64,7.25Hz),2.59(2H,dd,J=7.25,1.76Hz),1.86-1.96(2H,m),1.54-1.76(8H,m),1.22-1.33(2H,m)。
制备8B:4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁酸
向(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯酸(37.3mg,0.142mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入约50mg的10%Pd/C(50%，湿的)并将溶液在H2(50psi)搅拌4小时。通过硅藻土滤过除去催化剂后，将溶剂蒸出得到4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁酸(30mg,0.113mmol,80%的收率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm9.80(1H,宽单峰),7.42-7.49(1H,m),7.21-7.27(2H,m),6.98(2H,t,J=8.79Hz),2.11(2H,t,J=7.47Hz),1.97-2.07(2H,m),1.17-1.61(10H,m)。
实施例8
实施例8使用针对实施例5化合物的制备所阐述的一般试验方案来制备，采用4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁酸(制备8B)。LC/MS:m/e478.09(M+H)+。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm8.83(1H,宽单峰),8.09(2H,d,J=7.91Hz),7.51(2H,d,J=8.35Hz),7.19-7.30(2H,m),6.98(2H,td,J=8.79,4.39Hz),4.54(2H,宽单峰),4.38(2H,宽单峰),3.77-4.16(3H,m),2.75(2H,t,J=7.25Hz),2.04(4H,t,J=7.47Hz),1.18-1.65(10H,m)。
实施例9
1-(4-(5-(3-(1-苯基环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备9A:2-烯丙基-2-苯基环己酮
在冰浴中向2-苯基环己酮(2g,11.48mmol)在50ml无水DME中的溶液中逐滴加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(12.63mL,12.63mmol)并将溶液在相同温度搅拌20分钟。在分离烧瓶中将烯丙基二氯化钯二聚物(0.104g,0.287mmol)溶解于10ml无水DME中，并将三苯基膦(0.151g,0.574mmol)加至溶液中。将其在室温搅拌20分钟然后加入乙酸烯丙酯(1.300mL,12.05mmol)。将该溶液逐滴加至阴离子溶液中并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用己烷萃取。将有机层用盐水洗涤。将合并的水层用己烷反萃取一次并合成。经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(120g硅胶)(用己烷、随后1:9的EtOAc-己烷洗脱)得到2.24g2-烯丙基-2-苯基环己酮。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.35(2H,t,J=7.58Hz),7.21-7.27(1H,m),7.12-7.18(2H,m),5.35-5.52(1H,m),4.82-4.97(2H,m),2.61-2.72(1H,m),2.39-2.55(2H,m),2.24-2.38(2H,m),1.89-1.99(1H,m,J=9.39,6.15,2.88,2.88Hz),1.62-1.81(4H,m)。
制备9B:(1-烯丙基环己基)苯
向2-烯丙基-2-苯基环己酮(1.97g,9.19mmol)在乙二醇(8mL,143mmol)中的溶液中加入肼(0.8mL,25.5mmol)和氢氧化钾(1.547g,27.6mmol)，并将混合物在100°C搅拌1小时并在180°C油浴中回流2.5小时。TLC显示腙形成反应几乎完成。然后将过量的肼和水在200°C油浴中蒸馏出，并将其在相同温度继续加热4小时。冷却至室温后，将其加至乙醚中并用水和盐水洗涤。将合并的水层用乙醚(2x)反萃取并合并。经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(80g硅胶)(用己烷、随后5:95的EtOAc-己烷洗脱)得到产物(825mg)。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.31(4H,d,J=4.39Hz),7.17(1H,dq,J=4.39,4.25Hz),5.32-5.45(1H,m),4.89(1H,s),4.83-4.87(1H,m),2.26(2H,d,J=7.47Hz),2.07(2H,dd,J=13.84,6.59Hz),1.33-1.63(8H,m)。
制备9C:2-(1-苯基环己基)乙醛
向(1-烯丙基环己基)苯(210mg,1.048mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入高碘酸钠(538mg,2.52mmol)在水(5.00mL)中的溶液以及0.105ml2.5%OsO4在t-BuOH中的溶液，并将混合物在室温搅拌18小时。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc反萃取并合并。经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm9.36(2H,t,J=3.08Hz),7.18-7.42(5H,m),2.58(2H,d,J=3.30Hz),1.34-1.81(10H,m)。
制备9D:(E)-4-(1-苯基环己基)丁-2-烯酸乙酯
在0°C向膦酰基乙酸三乙酯(0.601mL,3.00mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入1M叔丁醇钾(3.00mL,3.00mmol)在THF中的溶液并将混合物在室温搅拌30分钟。然后逐滴加入2-(1-苯基环己基)乙醛(405mg,2.0mmol)在4ml THF中的溶液并将混合物在0°C搅拌0.5小时并在室温搅拌1.5小时。将其加至EtOAc中并用水(2x)和饱和NH4Cl洗涤。将其经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(80g硅胶)(用5:95的EtOAc-己烷洗脱)得到(E)-4-(1-苯基环己基)丁-2-烯酸乙酯(213.7mg)。1HNMR(400MHz,CCl3D)δppm7.27-7.37(4H,m),7.15-7.23(1H,m),6.60(1H,ddd,J=15.49,7.91,7.80Hz),5.66(1H,dt,J=15.60、1.32Hz),4.12(2H,q,J=7.18Hz),2.39(2H,dd,J=7.80、1.21Hz),2.11(2H,dd,J=13.07,5.60Hz),1.33-1.66(8H,m),1.24(3H,t,J=7.18Hz)。
制备9E:4-(1-苯基环己基)丁酸乙酯
向(E)-4-(1-苯基环己基)丁-2-烯酸乙酯(140mg,0.514mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入约50mg10%Pd/C并将混合物在H2(30psi)搅拌1小时。将催化剂滤出并将滤液蒸发得到4-(1-苯基环己基)丁酸乙酯，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.31(2H,s),7.30(2H,s),7.13-7.20(1H,m),4.06(2H,q,J=7.03Hz),2.04-2.13(4H,m),1.33-1.63(10H,m),1.24-1.32(2H,m),1.20(3H,t,J=7.14Hz)。
制备9F:4-(1-苯基环己基)丁酸
向4-(1-苯基环己基)丁酸乙酯(0.211g,0.77mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠(1.155mL,1.155mmol)并将混合物在室温搅拌5小时。然后加入额外的0.39ml1M NaOH并继续搅拌3小时。向混合物中加入2ml1N HCl并用EtOAc(2x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物，其在室温储存后变为白色固体。
实施例9
实施例9使用针对实施例5化合物所阐述的试验方案来制备，采用4-(1-苯基环己基)丁酸(制备8F)。1H NMR(400MHz,甲醇-d3)δppm8.10(2H,d,J=7.47Hz),7.65(2H,d,J=7.47Hz),7.22-7.40(4H,m),7.15(1H,t,J=6.81Hz),4.52(2H,d,J=14.06Hz),4.21-4.45(4H,m),3.61-3.81(1H,m),2.76(2H,t,J=7.25Hz),2.13(2H,dd,J=12.52,5.05Hz),1.31-1.69(10H,m)。
实施例10
(S)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(3-(1-苯基环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇
标题化合物使用针对实施例4化合物所阐述的试验方案来制备，采用4-(1-苯基环己基)丁酸(制备9F)。LC/MS:m/e465.16(M+H)+。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.64(2H,s),7.21-7.33(4H,m),7.04-7.15(1H,m),6.77-6.78(1H,m),3.97-4.13(1H,m),3.68-3.92(4H,m),2.66(2H,t,J=7.25Hz),2.27(6H,s),2.03(2H,d,J=7.03Hz),1.23-1.65(12H,m)。
实施例11
1-(4-(5-(3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备11A:6-烯丙基-6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将2-烯丙基-2-苯基环己酮(370mg,1.727mmol)、乙二醇(0.481mL,8.63mmol)和对甲苯磺酸(32.8mg,0.173mmol)在苯(10mL)中的溶液在Dean-Stark阱下回流1.5小时。然后加入额外的0.3ml乙二醇和～20mg对甲苯磺酸并将混合物继续回流额外的15小时。冷却后，加入2ml饱和NaHCO3并将产物用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，并将合并的水层用EtOAc反萃取一次并合并。将萃取物经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(40g硅胶)(用1:9的EtOAc-己烷洗脱)得到444.5mg缩酮，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.56(2H,d,J=7.25Hz),7.24-7.31(2H,m),7.15-7.21(1H,m),5.22-5.35(1H,m),4.99(1H,d,J=16.70Hz),4.86(1H,d,J=10.11Hz),3.77(1H,q,J=7.03Hz),3.67(1H,td,J=6.87,4.94Hz),3.57(1H,td,J=6.76,4.94Hz),2.85-3.04(2H,m),2.67(1H,dd,J=14.39,8.68Hz),2.26(1H,ddd,J=13.68,8.84,5.16Hz),1.50-1.92(7H,m)。
制备11B:2-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)乙醛
向6-烯丙基-6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(444mg,1.719mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入高碘酸钠(441mg,2.062mmol)在水(5.00mL)中的溶液以及0.175ml2.5%OsO4在t-BuOH中的溶液，并将混合物搅拌3小时。在搅拌结束时，将其加至EtOAc中并用水、Na2S2O3水溶液和盐水洗涤。将其经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。
制备11C:(E)-4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁-2-烯酸甲酯
将2-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)乙醛(0.448g,1.72mmol)和(三苯基亚正膦基)-乙酸甲酯(1.150g,3.44mmol)在THF(7mL)中的溶液回流18小时。冷却后，将其蒸发并将残留物经Combiflash(40g硅胶)纯化(用1:9的EtOAc-己烷洗脱)得到(E)-4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁-2-烯酸甲酯，其为油状物(136mg)。LC/MS:m/e317.20(M+H)+。
制备11D:4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁酸甲酯
向(E)-4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁-2-烯酸甲酯(136mg,0.430mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入约50mg10%Pd/C并将混合物在H2(25psi)搅拌3.5小时。将其经硅藻土滤过并蒸发得到油状残留物。LC/MS:m/e319.10(M+H)+。
制备11E:4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁酸
向4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁酸甲酯(0.137g,0.43mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(1.290mL,1.290mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。将其用1.4mL1N HCl酸化并将产物用EtOAc(2x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到固体残留物(128mg)。
制备11F:1-(4-(5-(3-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
向(Z)-1-(4-(N'-羟基甲脒基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(50mg,0.164mmol)和4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁酸(59.8mg,0.196mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.031mL,0.196mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。1小时后LC/MS(78045-023-01)显示第一反应完成。然后加入1M TBAF(0.213mL,0.213mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将其在EtOAc和水之间分配，并将水层用EtOAc再萃取一次。将合并的萃取物用Na2SO4洗涤并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(24g硅胶)(用1:1的EtOAc-己烷洗脱)得到1-(4-(5-(3-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(45.3mg)。LC/MS:m/e574.20(M+H)+。
实施例11:
将1-(4-(5-(3-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(45mg,0.078mmol)溶解于1ml4N HCl在二噁烷中的溶液中，并将溶液在室温搅拌7小时。然后将酸和溶剂蒸出并将残留物与乙腈共沸5次。将最终的残留物溶解于CH2Cl2中并蒸发得到油状残留物，将其真空干燥得到白色泡沫状固体残留物。将所得的物质经制备性HPLC纯化(Waters Sunflower C-1819x100mm w/Guard,溶剂A:95%H2O,5%CH3CN,0.05%TFA,溶剂B:95%CH3CN,5%H2O,0.05%TFA；起始%B=20,最终%B=100)得到标题化合物的TFA盐，其为蜡状固体(32mg)。LC/MS:m/e474.09(M+H)+。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.98(2H,d,J=7.91Hz),7.42(2H,d,J=7.91Hz),7.28(2H,t,J=7.47Hz),7.14-7.22(1H,m),7.07(2H,d,J=7.47Hz),4.19-4.58(4H,m),4.01(2H,宽单峰),3.45-3.79(1H,m),2.62-2.76(3H,m),2.10-2.36(2H,m),1.77-1.95(2H,m),1.50-1.74(6H,m),1.29-1.47(1H,m)。
实施例12
2-(3-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-2-苯基环己酮
制备12A:3-(4-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-(3-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丙基)-1,2,4-噁二唑
向4-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丁酸(62.0mg,0.204mmol)和(R,Z)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-N'-羟基-3,5-二甲基苯甲脒(50mg,0.17mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.032mL,0.204mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。然后加入1M TBAF(0.221mL,0.221mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将其在EtOAc和水之间分配，并将水层用EtOAc再萃取一次。将合并的萃取物用Na2SO4洗涤并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(24g硅胶)(用3:7、随后1:1的EtOAc-己烷洗脱)得到3-(4-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-(3-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丙基)-1,2,4-噁二唑，其为油状物(57mg)。LC/MS:m/e563.21(M+H)+。
制备12B:2-(3-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-2-苯基环己酮
向3-(4-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-(3-(6-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)丙基)-1,2,4-噁二唑(57mg,0.101mmol)在乙酸(1mL)中的溶液中加入1N HCl(0.2mL,0.200mmol)，并将混合物在0°C搅拌1.5小时。将混合物倒入饱和Na2CO3中并将产物用EtOAc(2X)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将残留物经Combiflash(24g硅胶)纯化(用1:1、随后7:3的EtOAc-己烷洗脱)，得到2-(3-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-2-苯基环己酮，其为固体(34.4mg)。LC/MS:m/e479.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.67(2H,s),7.31-7.38(2H,m),7.24(1H,t,J=7.25Hz),7.14(2H,d,J=7.47Hz),4.06-4.15(2H,m),3.75-3.90(5H,m),2.70-2.81(3H,m),2.26-2.38(8H,m),1.84-1.97(2H,m),1.59-1.78(6H,m),1.37-1.52(1H,m)。
实施例13
1-(4-(5-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备13A:4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-腈
将2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(2g,10.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液逐滴加至氢化钠(1.05g,26.3mmol,60%在油中分散)在DMF(10mL)中的混悬液中，在冰水浴中冷却至0°C。加入后，将混合物温热至室温并搅拌30分钟。将混悬液冷却至0°C并历时30分钟逐滴加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(2g,13.98mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将深色混悬液温热至室温并搅拌额外的1.5小时。将混合物通过加入10%LiCl水溶液(50mL)进行淬灭并用EtOAc(100mL)稀释。分离有机萃取物并将水层用EtOAc(30mL,2x)萃取。合并EtOAc萃取物，用10%LiCl水溶液(30mL,3x)和盐水(25mL,2x)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并浓缩得到深棕色油状物(HPLC和LC/MS)。将粗油状物经硅胶柱色谱法纯化。用10%EtOAc在庚烷中的溶液洗脱，随后用20%EtOAc在庚烷中的溶液洗脱得到4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈，其为浅黄色固体(2.31g,84%的收率)。HPLC:tR=2.75分钟，YMCCombi S5ODS4.6x50mm,4分钟梯度，检测波长220nm，起始溶剂：10%aq.MeOH-0.2%H3PO4；最终溶剂：90%aq.MeOH-0.2%H3PO4。LC/MS：m/e256.06(M+H)+,229.02(M+H-HCN)+。
制备13B:3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸乙酯
将1M二异丁基氢化铝(18.34mL,18.34mmol)在甲苯中的溶液逐滴加至4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(2.31g,9.17mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时并用EtOAc和2N HCl水溶液稀释。将有机层分离并将水层用EtOAc萃取。合并EtOAc萃取物，用2N HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空蒸发得到0.83g橙色油状物，将其在硅胶(Teledyne-Isco RediSep40g柱)上进行色谱法纯化。用20%EtOAc在己烷中的溶液洗脱，随后用30%EtOAc在己烷中的溶液洗脱得到4-(3-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲醛(970mg,41%的收率)，其为黄色粘稠油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm9.44(s,1H),7.37-7.72(m,4H),3.93(ddd,2H),3.60(dt,2H),2.45(d,2H),1.97-2.24(m,2H)。
将N,N-二异丙基乙基胺(2.95mL,16.9mmol)和无水溴化锂(489mg,5.63mmol)加至4-(3-(三氟甲基)苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲醛(485mg,1.88mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液中。20分钟后，加入膦酰基乙酸三乙酯(1.12mL,5.63mmol)并将混合物在室温搅拌16小时。加入额外的N,N-二异丙基乙基胺(980μL,5.64mmol)并继续搅拌额外的160分钟。将反应混合物用EtOAc和1N HCl使水溶液稀释。将有机层分离，用1N HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空浓缩得到薄的黄色油状物，将其在硅胶(Teledyne-Isco RediSep12g柱)上进行色谱法纯化。用5%、10%和20%EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸乙酯(569mg,92%的收率)，其为粘稠黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.38-7.68(m,4H),6.98(d,1H),5.71(d,1H),4.19(q,2H),3.76(dd,4H),2.06-2.34(m,4H),1.29(t,3H)。
制备13C:3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸
将3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸乙酯(101mg,308μmol)和氧化铂(IV)(10.3mg,46μmol)在乙醇(2mL)中的溶液在1个大气压氢化4.25小时。将催化剂通过经Whatman Autovial滤器滤过来除去并将滤液真空浓缩得到3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(99mg,97%的收率)，其为粘稠无水油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.34-7.60(m,4H),4.02(q,2H),3.81(ddd,2H),3.43-3.63(m,2H),2.07-2.23(m,2H),1.97-2.04(m,2H),1.84-1.96(m,4H),1.19(t,3H)。
将3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(99mg,302μmol)在THF和MeOH的1:1混合物(1.088mL)中的溶液用2.78M NaOH水溶液(544μL,1.512mmol)处理并将混合物在室温搅拌80分钟。将反应混合物浓缩并将残留物用1N HCl水溶液(8mL)稀释。简单超声(<1分钟)后，观察到沉淀。将沉淀的固体经滤过收集，用水洗涤若干次，并真空干燥得到3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(77mg,84%的收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.38-7.62(m,4H),3.81(ddd,2H),3.54(ddd,2H),2.08-2.29(m,2H,m),1.93-2.04(m,4H),1.84-1.93(m,2H)。
实施例13:
将N,N'-二异丙基碳二亚胺(15mg,119μmol)加至3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(30mg,99μmol)和1-(4-(N'-羟基甲脒基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(30mg,99μmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时并浓缩。将残留物用乙腈(1.5mL)稀释并用1M四-正丁基氟化铵溶液(99μL,99μmol)处理。将混合物在室温搅拌16小时并浓缩。将粗残留物在硅胶(Teledyne-Isco RediSep12g柱)上进行色谱法纯化，并用50%和70%EtOAc在己烷中的溶液洗脱洗脱得到1-(4-(5-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(46.5mg,82%的收率)，其为白色固体。
将1-(4-(5-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(46mg,80μmol)在三氟乙酸(1.5mL)中的溶液在室温搅拌75分钟。将三氟乙酸减压除去，随后与乙醚共蒸发。将粗产物经反相自动制备HPLC纯化(Phenomenex S1030x100mm,40分钟梯度时间，检测波长220nm，起始溶剂：10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂：90%aq.MeOH-0.1%TFA)得到1-(4-(5-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(25mg,47%的收率)，其为白色固体。LC/MS:m/e516.19(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.09(d,J=8.28Hz,2H),7.66-7.75(m,2H),7.62(d,J=8.28Hz,2H),7.49-7.59(m,2H),4.50(s,2H),4.29-4.42(m,4H),3.87(ddd,J=11.73,5.46,3.64Hz,2H),3.72(dt,J=16.75,8.31Hz,1H),3.45-3.63(m,2H),2.60-2.79(m,2H),2.32-2.36(m,2H),2.27-2.32(m,2H),1.90-2.08(m,2H)。
实施例14
1-(4-(5-(2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备14A:2-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇
在室温(放热)向δ-戊内酯(1.854mL,19.98mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入1M苯基溴化镁(19.98mL,19.98mmol)，并将混合物在室温搅拌5小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，并将合并的水层用EtOAc反萃取一次并合并。将萃取物经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(120g硅胶)(用4:6、随后1:1的EtOAc-己烷洗脱)得到1.97g2-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.92-8.00(1H,m),7.17-7.60(5H,m),3.67(1H,t,J=6.15Hz),3.03(1H,t,J=7.14Hz),2.25-2.37(1H,m),1.75-1.92(2H,m),1.54-1.71(2H,m),1.30-1.43(1H,m)。
制备14B:2-烯丙基-2-苯基四氢-2H-吡喃
在0°C向2-苯基四氢-2H-吡喃-2-醇(1.066g,5.98mmol)和烯丙基三甲基甲硅烷(1.901mL,11.96mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中逐滴加入BF3.OEt2(0.758mL,5.98mmol)，并将混合物在相同温度搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭并将产物用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，并将合并的水层用EtOAc反萃取一次并合并。将萃取物经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将其经Combiflash纯化(80g硅胶)(用1:9、随后4:6的EtOAc-己烷洗脱)得到2-烯丙基-2-苯基四氢-2H-吡喃，其为油状物(0.954g)。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.10-7.45(5H,m),5.47-5.65(1H,m,J=17.19,10.11,7.33,7.33Hz),4.84-5.00(2H,m),3.64-3.78(1H,m),3.41-3.57(1H,m),2.35-2.48(1H,m),2.20-2.35(1H,m),1.55-1.81(4H,m),1.35-1.54(2H,m)。
制备14C:3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙-1-醇
在0°C向2-烯丙基-2-苯基四氢-2H-吡喃(700mg,3.46mmol)在THF(7mL)中的溶液中逐滴加入1M甲硼烷四氢呋喃络合物(1.730mL,1.730mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。冷却至0°C后，加入水(0.07ml)以除去过量的甲硼烷。搅拌10分钟后，加入3M NaOH(0.42mL,1.260mmol)并搅拌10分钟。然后加入30%H2O2(0.42mL,4.11mmol)并移去冷却浴。将其回流1.5小时并冷却至室温。将其用EtOAc(2x)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙-1-醇，其为油状物。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.11-7.44(5H,m),3.66-3.81(2H,m),3.48-3.59(2H,m),2.22-2.37(2H,m),1.35-1.89(8H,m)。
制备14D:3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸
在0°C向3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙-1-醇(640mg,2.91mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入4.15mL0.7M Jone's试剂，并将混合物在0°C搅拌30分钟并在室温搅拌1小时。将其加至CH2Cl2中并用水洗涤两次。将萃取物经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将残留物经Combiflash(40g硅胶)纯化(用4:6的EtOAc-己烷洗脱)得到3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸(346mg)。LC/MS：m/e235.21(M+H)+。
实施例14:
标题化合物使用针对实施例5阐述的试验方案来制备，采用3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸。LC/MS:m/e448.09(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d3)δppm8.08(2H,d,J=8.35Hz),7.62(2H,d,J=8.35Hz),7.33-7.46(4H,m),7.19-7.28(1H,m),4.50(2H,s),4.30-4.43(4H,m),3.68-3.78(2H,m),3.54-3.62(1H,m),2.81-2.96(1H,m),2.67-2.80(1H,m),2.29-2.44(2H,m),2.14(1H,ddd,J=13.84,10.33,6.15Hz),1.78-1.88(1H,m),1.57-1.78(2H,m),1.38-1.54(2H,m)。
实施例15
(2S)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇
标题化合物使用实施例4中阐述的试验方案来制备，采用3-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸(制备14D)。LC/MS:m/e453.13(M+H)+。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm7.68(2H,s),7.32-7.43(3H,m),7.22-7.29(2H,m),4.04-4.18(2H,m),3.70-3.92(6H,m),3.56-3.65(1H,m),2.90(1H,ddd,J=15.93,11.32,4.83Hz),2.66(1H,ddd,J=16.04,11.21,5.27Hz),2.31(6H,s),2.22-2.43(2H,m),2.12(1H,ddd,J=13.62,11.42,5.27Hz),1.76-1.88(1H,m),1.56-1.76(2H,m),1.40-1.54(2H,m)。
实施例16
1-(4-(5-(2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备16A:2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙醛
向2-烯丙基-2-苯基四氢-2H-吡喃(370mg,1.829mmol,制备14B)在THF(2.5mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(321mg,2.74mmol)在水(2.5mL)中的溶液，然后还加入0.37mL2.5%OsO4在水中的溶液。将混合物在室温搅拌1天。将反应混合物用aq Na2S2O3淬灭并将产物用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，并将合并的水层用EtOAc反萃取一次并合并。将萃取物经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将残留物溶解于MeOH(5mL)。在0°C逐滴加入高碘酸钠(469mg,2.195mmol)在水(5mL)中的溶液。在加入开始时，形成白色沉淀物。将混合物在相同温度搅拌30分钟并倒入EtOAc中。将萃取物用盐水洗涤，并将合并的水层用EtOAc反萃取并合并。将萃取物经Na2SO4干燥并蒸发得到油状残留物。将残留物经Combiflash(40g硅胶)纯化(用1:9的EtOAc-己烷洗脱)得到2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙醛，其为油状物(239mg)。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm9.64-9.68(1H,m),7.36-7.46(4H,m),7.25-7.31(1H,m),3.74-3.81(1H,m),3.55-3.64(1H,m),2.58-2.75(2H,m),2.29-2.39(1H,m),1.80-1.92(1H,m),1.59-1.75(2H,m),1.40-1.58(2H,m)。
制备16B:2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸
向2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙醛(100mg,0.490mmol)和氨基磺酸(57.0mg,0.587mmol)在THF(1.5mL)中的溶液逐滴加入亚氯酸钠(53.1mg,0.587mmol)在水(1.5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌3小时。然后将产物用EtOAc(3x)萃取并将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发得到2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸，其为油状物。LC/MS:m/e221.14(M+H)+。
实施例16:
标题化合物根据在实施例5中阐述的一般操作来制备，采用2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸(制备16B)。LC/MS:m/e434.12(M+H)+。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm8.04(2H,d,J=7.03Hz),7.48(2H,d,J=7.91Hz),7.29-7.39(4H,m),7.21-7.30(1H,m),4.29-4.59(4H,m),4.09(2H,d,J=1.76Hz),3.77(2H,d,J=11.42Hz),3.44-3.57(1H,m),3.28(2H,s),2.52(1H,d,J=13.62Hz),1.85-2.04(1H,m),1.28-1.77(4H,m)。
实施例17
(2S)-3-(2,6-二甲基-4-(5-((2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇
标题化合物根据在实施例4中阐述的一般操作来制备，采用2-(2-苯基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸(制备16B)。LC/MS:m/e439.16(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d3)δppm7.61(2H,s),7.29-7.41(4H,m),7.21-7.28(1H,m),3.96-4.04(1H,m),3.86-3.93(1H,m),3.65-3.85(4H,m),3.53(1H,td,J=11.21,2.64Hz),3.22-3.36(2H,m),2.50-2.62(1H,m),2.35(6H,s),1.95-2.08(1H,m),1.37-1.82(4H,m)。
实施例18
1-(4-(5-(((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备18A:2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸
将(1-(4-氟苯基)环己基)甲醇(108mg,521μmol)在甲苯中的溶液冷却至0°C并用50%NaOH水溶液(500μL)、随后四丁基硫酸氢铵(44mg,130μmol)处理。将混合物在0°C搅拌30分钟并加入溴乙酸叔丁酯(152mg,781μmol)。移去冰浴，并继续在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层分离，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗油状物在硅胶(Teledyne-Isco RediSep12g硅胶柱)上纯化并用己烷、随后1%和3%EtOAc在己烷中的溶液洗脱得到2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg,60%的收率)，其为无色粘稠油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.28-7.46(m,2H),6.92-7.09(m,2H),3.78(s,2H),3.39(s,2H),2.09(d,2H),1.67-1.86(m,2H),1.47-1.59(m,4H),1.44(s,9H),1.31-1.38(m,2H)。
将2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg,310μmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液在室温搅拌85分钟。将TFA减压除去，随后与乙醚共蒸发得到粗2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸(79mg,96%的收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.30-7.43(m,2H),6.93-7.17(m,2H),3.91(s,2H),3.46(s,2H),2.13(d,2H),1.60-1.76(m,2H),1.55(dd,3H),1.26-1.44(m,3H)。
实施例18:
将N,N'-二异丙基碳二亚胺(17mg,135μmol)加至粗2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸(30mg,113μmol)和-1-(4-(N'-羟基甲脒基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(34mg,113μmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温搅拌40分钟并浓缩。将残留物用乙腈(1.5mL)稀释并用1M四-正丁基氟化铵溶液(113μL,113μmol)处理。将混合物在室温搅拌16小时并浓缩。将粗残留物在硅胶(Teledyne-Isco RediSep12g柱)上纯化，并用10%、20%和30%EtOAc在己烷中的溶液洗脱得到1-(4-(5-(((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(38.5mg,64%的收率)，其为粘稠无水油状物。
将1-(4-(5-(((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(37mg,69μmol)在三氟乙酸(1.5mL)中的溶液在室温搅拌2小时，将三氟乙酸减压除去，随后与乙醚共蒸发得到固体。将其用乙醚(7mL)搅拌3.5小时，滤过并干燥得到1-(4-(5-(((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(26mg,63%的收率)，其为白色固体。LC/MS:m/e480.21(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(d,J=8.03Hz,2H),7.65(d,J=7.78Hz,2H),7.43(dd,J=8.28,5.52Hz,2H),7.02(t,J=8.53Hz,2H),4.68(s,2H),4.52(s,2H),4.38(d,J=7.53Hz,4H),3.72(ddd,J=16.63,8.78,8.47Hz,1H),3.59(s,2H),2.05-2.30(m,2H),1.68-1.88(m,2H),1.48-1.69(m,3H),1.27-1.47(m,3H)。
实施例19
2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮
制备19A:2-((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)乙酸
将(1-(4-氯苯基)环丁基)甲醇(1.5g,7.63mmol)在甲苯(21mL)中的溶液冷却至0°C并用33%NaOH水溶液(7.43mL)、随后四丁基硫酸氢铵(647mg,1.91mmol)处理。将混合物在0°C搅拌10分钟并加入溴乙酸叔丁酯(1.11mL,7.63mmol)。移去冰浴，并继续在室温搅拌50分钟。加入额外的溴乙酸叔丁酯(1.11mL,7.63mmol)并将混合物在室温搅拌16小时。加入额外的溴乙酸叔丁酯(1.11mL,7.63mmol)并将混合物在室温搅拌额外的24小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层分离，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗油状物在硅胶(Teledyne-Isco RediSep80g硅胶柱)上进行色谱法纯化并用己烷、随后1%和2%EtOAc在己烷中的溶液洗脱得到2-((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.77g,75%的收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.25-7.28(2H,m),7.06-7.19(2H,m),3.85(2H,s),3.64(2H,s),2.22-2.49(4H,m),1.98-2.18(1H,m),1.73-1.93(1H,m),1.45(9H,s)。
将2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(1.77g,5.69mmol)在三氟乙酸(40mL)中的溶液在室温搅拌37分钟。将TFA减压除去，随后与乙醚共蒸发得到粗2-((1-2-((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)乙酸(1.36g,94%的收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.27-7.33(2H,m),6.97-7.19(2H,m),3.99(2H,s),3.71(2H,s),2.21-2.45(4H,m),1.99-2.20(1H,m),1.78-1.98(1H,m)。
制备19B:(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇
将N,N'-二异丙基碳二亚胺(38mg,302μmol)加至粗2-((1-2-((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)乙酸(70mg,275μmol)和N'-羟基-4-(羟基甲基)苯甲脒(46mg,275μmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2.25小时并浓缩。将残留物用乙腈稀释并用1M四-正丁基氟化铵(275μL,275μmol)处理。将混合物在室温搅拌110分钟并浓缩。将粗残留物在硅胶(Teledyne-Isco RediSep12g柱)上进行纯化，并用5%、20%和30%EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇(92mg,87%的收率)，其为粘稠油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.06(2H,d,J=8.36Hz),7.50(2H,d,J=8.36Hz),7.22-7.37(2H,m),6.93-7.20(2H,m),4.79(2H,d,J=5.94Hz),4.68(2H,s),3.77(1H,s),2.25-2.50(4H,m),1.96-2.18(1H,m),1.81-1.97(1H,m),1.77(1H,t,J=5.94Hz)。
制备19C:3-(4-(溴甲基)苯基)-5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑
在0°C将三溴化磷(30μL,323μmol)加至粗(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇(83mg,215μmol)的搅拌的溶液中。移去冰浴并继续搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将二氯甲烷萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过，并减压蒸发得到粗3-(4-(溴甲基)苯基)-5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(91mg,95%的粗收率)。LC/MS:m/e448.92(M+H)+。
实施例19
将粗3-(4-(溴甲基)苯基)-5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(47mg,105μmol)和2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮三氟乙酸盐(80mg,314μmol)以及Cs2CO3(102mg,314μmol)在无水DMSO(3.6mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将粗反应混合物经反相自动制备HPLC纯化(YMC S520x100mm,10分钟梯度时间，检测波长220nm，起始溶剂：10%aq.MeOH-0.1%TFA；最终溶剂：90%aq.MeOH-0.1%TFA)得到2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮TFA盐，其为白色固体(38.5mg,58%的收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.17(2H,d,J=8.36Hz),7.67(2H,d,J=8.36Hz),7.22-7.31(2H,m),7.06-7.22(2H,m),4.77(2H,s),4.62(2H,宽单峰),4.54(2H,d,J=12.10Hz),4.37(2H,d,J=12.32Hz),3.84(2H,s),2.27-2.49(4H,m),2.04-2.25(1H,m),1.77-2.02(1H,m)。LC/MS：m/e508.11,509.96(M+H)+。
实施例20
N-(2-羟基-2-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-β-丙氨酸
将氰尿酰氟(0.018mL,0.215mmol)加至3-(1-苯基环己基)丙酸(50mg,0.215mmol)和吡啶(0.017mL,0.215mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中。1小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1M HCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将该粗残留物溶解于乙腈(5mL)中。加入(Z)-3-(2-羟基-2-(4-(N'-羟基甲脒基)苯基)乙基氨基)丙酸叔丁酯(69.6mg,0.215mmol)和二异丙基乙基胺(0.038mL,0.215mmol)并将混合物加热至75°C。2小时后，加入1M四-正丁基氟化铵在THF(0.215mL,0.215mmol)中的溶液并将混合物在75°C加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将粗残留物用二氯甲烷和三氟乙酸的1:1混合物处理1小时。将混合物浓缩，用AcCN稀释，滤过并经HPLC纯化(HPLC条件：Phenomenex Luna C185微米柱(250x30mm)；25-100%AcCN/水(0.1%TFA)；25分钟梯度；20mL/分钟)得到N-(2-羟基-2-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-β-丙氨酸(35mg,24%的收率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.63(1H,d),7.95(2H,d,J=8.57Hz),7.56(2H,d,J=8.35Hz),7.30-7.45(4H,m),6.33(1H,宽单峰),4.95(1H,dd,J=10.11,2.2Hz),3.13-3.32(3H,m),2.99-3.09(1H,m),2.69(2H,td,J=7.25,2.64Hz),2.52-2.59(2H,m),2.15(2H,d,J=14.5Hz),1.16-1.72(11H,m)。
实施例21
N-(2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)-β-丙氨酸
将氰尿酰氟(0.035mL,0.415mmol)加至2-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)乙酸(100mg,0.415mmol)和吡啶(0.034mL,0.415mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中。2小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1M HCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩得到2-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)乙酸乙酰基氟。将粗酰基氟(49.7mg,0.205mmol)加至3-(2-羟基-2-(4-(N'-羟基甲脒基)苯基)乙基氨基)丙酸叔丁酯(66.3mg,0.205mmol)和二异丙基乙基胺(0.054mL,0.308mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中并将混合物在室温搅拌。1小时后，加入1M四-正丁基氟化铵在THF(0.215mL,0.215mmol)中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将粗残留物用二氯甲烷和三氟乙酸的1:1混合物处理2小时。将混合物浓缩，用AcCN稀释，滤过并经HPLC纯化(HPLC条件：Phenomenex Luna C185微米柱(250x30mm)；25-100%AcCN/水(0.1%TFA)；25分钟梯度；20mL/分钟)。收集含有确切质量的分离馏分并冷冻干燥过夜得到N-(2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)-β-丙氨酸(45mg,34%的收率)，其为橙色油状物。HPLC保留时间=3.09分钟(WatersSunfire C184.6x50mm)(用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4分钟梯度)。LC/MS：m/e472.13,474.06(M+H)+。
实施例22
(3S)-1-(2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸
将2-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)乙酸乙酰基氟(49.7mg,0.205mmol)加至(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(N'-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(中间体3,68.8mg,0.205mmol)和二异丙基乙基胺(0.054mL,0.308mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌1小时，并加入1M四-正丁基氟化铵在THF(0.205mL,0.205mmol)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将粗残留物用1N NaOH水溶液和甲醇的1:3混合物处理2小时。将混合物用TFA酸化，滤过并经HPLC纯化(HPLC条件：Phenomenex LunaC185微米柱(250x30mm)；25-100%AcCN/水(0.1%TFA)；25分钟梯度；20mL/分钟)。收集含有确切质量的分离馏分并冷冻干燥过夜得到(3S)-1-(2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(70mg,50%的收率)，其为澄清玻璃状固体。HPLC保留时间=3.09分钟(Waters Sunfire C184.6x50mm)(用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4分钟梯度)。LC/MS:m/e512.14,514.12(M+H)+。
实施例23
(3S)-1-(2-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸
将BOP-Cl(33.4mg,0.131mmol)加至(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(N'-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(中间体3,40mg,0.119mmol)、3-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)丙酸(35.9mg,0.119mmol)和二异丙基乙基胺(0.042mL,0.239mmol)在DMF(3mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌2小时，并加入1M四-正丁基氟化铵在THF(0.119mL,0.119mmol)中的溶液。将混合物加热至80°C过夜，用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将粗产物溶解于乙腈(3mL)中，用6N HCl水溶液处理并加热至50°C过夜。将混合物滤过，并经HPLC纯化(HPLC条件：Phenomenex Luna C185微米柱(250x30mm)；25-100%AcCN/水(0.1%TFA)；25分钟梯度；30mL/分钟)。收集含有确切质量的分离馏分并冷冻干燥过夜得到(3S)-1-(2-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(52mg,63%的收率)，其为白色固体。HPLC保留时间=3.75分钟(Waters Sunfire C184.6x50mm)(用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4分钟梯度)。LC/MS:m/e572.16,574.10(M+H)+。
实施例24
3-(3-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-羟基-1-氮杂环丁烷基)丙酸
将BOP-Cl(36.4mg,0.143mmol)加至粗3-羟基-3-(4-(N'-羟基甲脒基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体4,40mg,0.13mmol)、3-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)丙酸(39.2mg,0.13mmol)和二异丙基乙基胺(0.045mL,0.26mmol)在DMF(3mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌2小时，并加入1M四-正丁基氟化铵在THF(0.13mL,0.13mmol)中的溶液。将混合物加热至80°C过夜，用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将粗产物在24g ISCO柱上纯化并用EtOAc-己烷梯度洗脱得到3-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(56mg,50%的收率，HPLC纯度：80%)。HPLC保留时间=4.71分钟(Waters Sunfire C184.6x50mm)(用含有0.1%TFA的10-90%甲醇水溶液洗脱，4分钟梯度)。LC/MS:m/e572.25(M+H)+。
将3-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(56mg,0.098mmol,HPLC纯度：80%)用TFA在二氯甲烷中的溶液处理1小时并浓缩。将残留物溶解于2-丙醇(3mL)中。加入丙烯酸叔丁酯(0.143mL,0.978mmol)和二异丙基乙基胺(0.034mL,0.196mmol)并将混合物加热至80°C过夜。将反应混合物浓缩然后用TFA在二氯甲烷中的溶液处理3小时。将混合物浓缩并将粗物质在DMF中的溶液采用以下条件经制备性LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18,19x250mm,5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18,19x10mm,5-μm颗粒；流动相A:含有10-mM乙酸铵的5:95的甲醇:水；流动相B:含有10-mM乙酸铵的95:5的甲醇:水；梯度：45-100%B，25分钟，然后5分钟保持在100%B；流速：20mL/分钟。合并含有预期产物的馏分并经离心蒸发干燥得到3-(3-(4-(5-(2-(1-(3,5-二氯苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-羟基-1-氮杂环丁烷基)丙酸(30mg,56%的收率)。HPLC保留时间=3.75分钟(Waters XBridge C184.6x50mm)(用含有0.05%TFA的5-95%AcCN水溶液洗脱，5.3分钟梯度)。LC/MS:m/e544.07,545.97(M+H)+。
实施例25
N-(2-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)-β-丙氨酸
将氰尿酰氟(0.018mL,0.215mmol)加至3-(1-(4-氯苯基)环丙基)丙酸(47mg,0.209mmol)和吡啶(0.017mL,0.215mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中。1小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1M HCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将粗残留物溶解于乙腈(5mL)中。加入(Z)-3-(2-羟基-2-(4-(N'-羟基甲脒基)苯基)乙基氨基)丙酸叔丁酯(67.6mg,0.209mmol)和二异丙基乙基胺(0.037mL,0.209mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。加入1M四-正丁基氟化铵在THF(0.314mL,0.314mmol)中的溶液并将混合物加热至75°C过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。将粗残留物用二氯甲烷和三氟乙酸的1:1混合物处理1小时。将混合物浓缩，用AcCN稀释，滤过并经HPLC纯化(HPLC条件：Phenomenex Luna C185微米柱(250x30mm)；25-100%AcCN/水(0.1%TFA)；25分钟梯度；20mL/分钟)得到N-(2-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)-β-丙氨酸(38mg,25%的收率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,MeOH-d3):δppm8.02(2H,m),7.59(2H,m,J=8.35Hz),7.30-7.36(2H,m),7.22-7.28(2H,m),5.06(1H,m),3.32-3.41(1H,m),3.13-3.26(1H,m),2.92(1H,t,J=7.58Hz),2.80(2H,t,J=6.81Hz),2.15(1H,t,J=7.58Hz),1.58-1.7(1H,m),1.35-1.46(2H,m),1.02(2H,t,J=7.25Hz),0.72-0.84(3H,m)。
实施例26-31
实施例26-31使用如下阐述的一般操作来合成。将适当的羧酸(50μmol)、EDAC(9.59mg,50μmol)、HOBT(6.76mg,50μmol)在DMF(250μL)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入氨肟(8.31mg,50μmol)在DMF(250μL)中的溶液并将混合物在室温振摇1小时然后加热至125°C过夜。然后将粗反应混合物经自动制备性HPLC纯化(Waters Sunfire19x100mm5μm C18,流速20mL/分钟，梯度时间15分钟，流动相：溶剂A:含有10mM NH4OAC的5%aq.AcCN；溶剂B:含有10mM NH4OAC的95%aq.AcCN)。
HPLC条件：aWaters XBridge4.6x50mm%μm C18,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟,流动相：溶剂A:含有10mM NH4OAc的5%aq.AcCN；溶剂B:含有10mM NH4OAc的95%aq.AcCN。bYMC ProC18S5ODS4.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.2%H3PO4；溶剂B:90%aq.MeOH,0.2%H3PO4。cChromolith SpeedROD4.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.2%H3PO4；溶剂B:90%aq.MeOH,0.2%H3PO4。dYMC Combiscreen ODS-A4.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.1%TFA；溶剂B:90%aq.MeOH,0.1%TFA。
实施例32-57
实施例32-57的化合物使用如下阐述的一般操作来合成。将羧酸(63μmol)加至EDAC(9.59mg,50μmol)、HOBT(6.76mg,50μmol)在DMF(200μL)中的溶液并将溶液在室温振摇30分钟。将氨肟(50μmol)在DMF(500μL)中的溶液和反应混合物加热至125°C过夜，冷却至室温并加入2M HCl在乙醇中的溶液(200μL)。将混合物在室温振摇1.5小时。然后将粗反应混合物经自动制备性HPLC纯化(Waters Sunfire19x100mm10μm C18,流速20ml/分钟，梯度时间15分钟，流动相：溶剂A:5%aq.MeOH,0.05%TFA；溶剂B:95%aq.MeOH,0.05%TFA或者溶剂A:5%aq.AcCN,0.05%TFA；溶剂B:95%aq.AcCN,0.05%TFA)。
HPLC条件：aWaters XBridge4.6x50mm5μm C18,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:含有10mMNH4OAc的5%aq.AcCN；溶剂B:含有10mM NH4OAc的95%aq.AcCN。bYMC ProC18S5ODS4.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.2%H3PO4；溶剂B:90%aq.MeOH,0.2%H3PO4。dYMC Combiscreen ODS-A4.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.1%TFA；溶剂B:90%aq.MeOH,0.1%TFA。fSupelco Ascentis Express C184.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:含有10mM NH4OAc的5%aq.AcCN；溶剂B:含有10mM NH4OAc的95%aq.AcCN。i WatersSunfire4.6x30mm,5μm C18,起始%B=40；最终%B=100；梯度时间=2分钟；流速=5ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。
实施例58-143
实施例58-143根据在化合物1、2、13和18的制备中所阐述的操作来合成。
HPLC条件：aWaters XBridge4.6x50mm5μm C18,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:含有10mMNH4OAc的5%aq.AcCN；溶剂B:含有10mM NH4OAc的95%aq.AcCN。bYMC ProC18S5ODS4.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.2%H3PO4；溶剂B:90%aq.MeOH,0.2%H3PO4。dYMC Combiscreen ODS-A4.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.1%TFA；溶剂B:90%aq.MeOH,0.1%TFA。fAscentis C184.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:含有10mM NH4OAc的5%aq.AcCN；溶剂B:含有10mM NH4OAc的90%aq.AcCN。gLuna C184.6x30mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.1%TFA；溶剂B:90%aq.MeOH,0.1%TFA。hChromolith SpeedROD4.6x50mm,起始%B=0,最终%B=100,梯度时间=4分钟，流速=4ml/分钟，流动相：溶剂A:10%aq.MeOH,0.1%TFA；溶剂B:90%aq.MeOH,0.1%TFA。i Waters Sunfire4.6x30mm,5μm C18,起始%B=40；最终%B=100；梯度时间=2分钟；流速=5ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。jWaters Sunfire4.6x30mm,5μmC18,起始%B=0；最终%B=100；梯度时间=4分钟；流速=4ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。kPhenomenex Luna5μC184.6x30mm,起始%B=40；最终%B=100；梯度时间=2分钟；流速=5ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。lWatersSunfire4.6x30mm,5u C18,起始%B=40；最终%B=100；梯度时间=4分钟；流速=4ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。mWaters Sunfire4.6x30mm,5μm C18,起始%B=25；最终%B=100；梯度时间=4分钟；流速=4ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。n Waters Sunfire4.6x30mm,5μmC18,起始%B=30；最终%B=100；梯度时间=4分钟；流速=4ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。o Waters Sunfire4.6x30mm,5μm C18,起始%B=30；最终%B=100；梯度时间=2分钟；流速=5ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。p Waters Sunfire4.6x30mm,5μm C18,起始%B=0；最终%B=100；梯度时间=2分钟；流速=5ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。qWaters Sunfire4.6x30mm,5μm C18,起始%B=50；最终%B=100；梯度时间=2分钟；流速=5ml/min；流动相：溶剂A=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA在MeOH:水(10:90)中的溶液。rFA_ASCENTIS4.6x50mm,2.7μm C18,起始%B=0；最终%B=100；梯度时间=5.3分钟；流速=3ml/min；流动相：溶剂A=5%ACN-95%H2O-10mM NH4OAc；溶剂B=95%ACN-5%H2O-10mM NH4OAc。
生物测定
S1P1结合测定
膜由表达人S1P1的CHO细胞制备。将细胞沉淀物(1x108个细胞/沉淀物)悬浮在缓冲液(含有20mM HEPES,pH7.5,50mM NaCl,2mM EDTA和蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中，并在冰上使用Polytron匀浆器分裂。将匀浆在20,000rpm(48,000g)离心并弃去上清液。将膜沉淀物重新在缓冲液(含有50mM HEPES,pH7.5,100mM NaCl,1mM MgCl2,2mM EDTA)中悬浮并在蛋白浓度确定后以等分的形式在-80°C储存。
将稀释于测定液(50mM HEPES,pH7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5%不含脂肪酸的BSA、1mM NaF)中的膜(2μg/孔)和0.03nM终浓度的33P-S1P配体(1mCi/ml,美国放射标记化学药品)加至化合物板(384Falcon v-底板(0.5μl/孔，11个点，3倍稀释)中。在室温进行结合45分钟，通过在384-孔Millipore FB滤板上收集膜来终止，并通过测量放射性。一定浓度范围内的测试化合物的竞争性数据作为放射性配体特异性结合的抑制百分数来绘图。IC50定义为需要减少50%特异性结合的竞争性配体的浓度。
下表A列出来自在如上所述的S1P1结合测定中所测量的本发明实施例的S1P1结合IC50值。表A中的结果四舍五入为两位有效数字。
表A
受体[35S]GTPγS结合测定
将化合物载入至384Falcon v-底部板(0.5μl/孔，11个点，3倍稀释)中。将由S1P1/CHO细胞或EDG3-Ga15-bla HEK293T细胞制备的膜加至具有的化合物的板(40μl/孔,最终蛋白3μg/孔)中。将[35S]GTP(1250Ci/mmol,Perkin Elmer)在测定缓冲液(含有20mM HEPES,pH7.5,10mM MgCl2,150mM NaCl,1mM EGTA,1mM DTT,10μM GDP,0.1%无脂肪酸的BSA和10μg/ml皂苷)中稀释至0.4nM。将40μl的[35S]GTP溶液加至终浓度为0.2nM的化合物板中。将反应混合物在室温保持45分钟。在培养结束时，将在化合物板中的所有混合物经Vprep液体处理机转移至Millipore384孔FB滤板中。通过使用复合Embla板洗涤器将滤板用水洗涤4次并在60°C干燥45分钟。将MicroScint20闪烁液(30μl)加至每孔中以在Packard 中计数。EC50定义为相应于针对每个单独测试化合物得到的50%的Ymax(最大效应)的激动剂浓度。表B中的数据四舍五入到两位小数。
表B
针对GTPγS S1P1EC50值的较小值表明化合物在GTPγS S1P1结合测定中的较大活性。针对GTPγS S1P3EC50值的较大值表明在GTPγS S1P3结合测定中的较小活性。表B的实施例所示例说明的本发明化合物显示了15μM或者更小的GTPγS S1P1EC50。
本发明的化合物具有作为S1P1激动剂的活性以及优于S1P3的选择性，且因此可用于治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关的病症，同时降低或最小化由于S1P3活性导致的副作用。本发明化合物的令人惊讶的选择性表明它们如下的潜在用途：治疗、预防或治愈自身免疫疾病和炎性疾病诸如多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病或牛皮癣，同时降低或最小化可能的心血管副作用诸如心动过缓和高血压。本发明化合物的其它潜在用途包括最小化或降低移植器官的排斥，同时降低或最小化由于S1P3活性导致的副作用。
啮齿动物的血液淋巴细胞降低(BLR)测定
对路易斯大鼠口服给予测试物质(作为在媒介物中的溶液或混悬液)或单独的媒介物(聚乙二醇300,“PEG300”)。通过眶后出血(retro-orbital bleeding)在4小时和24小时抽取血液。血液淋巴细胞计数在ADVIA120血液学分析器(Siemens Healthcare Diagnostics)上确定。结果作为如下测量：在4小时和24小时测量中相比于媒介物处理组的循环淋巴细胞百分数的降低。结果表示在每个处理组(n=3-4)内的所有动物的平均结果。
下述实施例在如上所述的血液淋巴细胞降低(BLR)测定中测试且结果在针对大鼠的表C中显示。
表C
实施例编号 剂量(MG/KG) 在4小时的淋巴细胞降低百分数
1 1.0 75
48 10.0 83
90 5.0 85
128 10.0 80
133 20.0 84

Claims (10)

1.式(I)化合物或其立体异构体或其盐：
其中：
(i)R1和R2独立为C1-C4烷基；或者
(ii)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：C3-7环烷基和4-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
L1和L2各自独立为：
(a)化学键，
(b)-(CRbRb)1-4-，
(c)-(CH2)0-3-CRc＝CRc-(CH2)0-3，和/或
(d)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-；
Q为：
(b)苯基或者5-至6-元杂芳基，所述苯基或5-至6-元杂芳基取代有0至3个独立选自下述取代基：F、Cl、C1-3烷基、C1-2氟代烷基和/或C1-3烷氧基；
每个R3独立为F、Cl、C1-3烷基和/或-CF3；
G为：
(a)-(CReRe)aOH、-(CReRe)aC(O)OH；
(c)-O(CReRe)aOH；
(d)其中Y为CH2或者NH；
(e)
(f)或者
(g)或者
其中W和Z中的一个为CH或者N，且W和Z中的另一个为CH或者C(OH)，x为1或者2；且y为1或者2；
每个Ra独立为F、Cl、C1-3烷基；和/或与相同碳原子连接的两个Ra形成＝O；
每个Rb独立为H、-CH3、F、Cl、-OH和/或C1-3烷氧基，条件是如果一个Rb为-OH，则与相同碳连接的第二个Rb不为-OH、F或者Cl；
每个Rc独立为H、F和/或C1-2烷基；
Rd为取代有0至2个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3和/或-OCF3；
每个Re独立为H、-OH、-CH3和/或-CH2OH，条件是如果一个Re为-OH，则与相同碳连接的第二个Re不为-OH；
Rf为H或者-CH3；
Rg为-(CReRe)bOH、-(CReRe)bC(O)OH；
每个a独立为1、2、3和/或4；
每个b独立为0、1、2、3和/或4；
n为0、1、2或者3；
t为0、1或者2；且
z为1、2或者3。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或其盐，其中：
(i)R1为-CH3且R2为C1-C4烷基；或者
(ii)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：C3-6环烷基和4-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
L1和L2各自独立为：
(a)化学键，
(b)-(CRbRb)1-4-，
(c)-(CH2)0-3-CRc＝CRc-(CH2)0-3，和/或
(d)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-；
Q为：
(b)苯基或者5-至6-元杂芳基，其各自取代有0至3个独立选自下述取代基：F、Cl、C1-3烷基、C1-2氟代烷基和/或C1-3烷氧基；
每个R3独立为F、Cl、-CH3和/或-CF3；
G为：
(a)-(CReRe)aOH或者-(CReRe)aC(O)OH；
(c)-O(CReRe)aOH；
(e)
(f)或者
(g)或者
其中W和Z中的一个为CH或者N，且W和Z中的另一个为CH或者C(OH)，x为1或者2；且y为1或者2；
每个Ra独立为F、Cl、C1-3烷基；和/或与相同碳原子连接的两个Ra形成＝O；
每个Rb独立为H、-CH3、F、Cl、-OH和/或C1-3烷氧基，条件是如果一个Rb为-OH，则与相同碳连接的第二个Rb不为-OH、F或者Cl；
每个Rc独立为H和/或F；
Rd为取代有0至2个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3和/或-OCF3；
每个Re独立为H、-OH和/或-CH3，条件是如果一个Re为-OH，则与相同碳连接的第二个Re不为-OH；
Rf为H或者-CH3；
Rg为-(CReRe)bOH或者-(CReRe)bC(O)OH；
每个a独立为1、2、3和/或4；
每个b独立为0、1、2、3和/或4；
n为0、1、2或者3；且
t为0、1或者2。
3.权利要求2的化合物或其立体异构体或其盐，其中：
(i)R1为-CH3且R2为C1-C3烷基；或者
(ii)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：C3-6环烷基和5-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra；
L1和L2各自独立为：
(a)化学键，
(b)-(CRbRb)1-3-，
(c)-(CH2)0-2-CRc＝CRc-(CH2)0-2和/或
(d)-(CH2)0-3O(CH2)1-3-；
Q为：
(b)取代有0至2个独立选自下述取代基的苯基：F、Cl、-CH3、-CF3和/或-OCH3；或者
(c)吡啶基；
每个R3独立为F、Cl、-CH3和/或-CF3；
n为0、1或者2；
每个Ra独立为-CH3；和/或与相同碳原子连接的两个Ra形成＝O；
每个Rb独立为H、-CH3、F、-OH和/或-OCH2CH3，条件是如果一个Rb为-OH，则与相同碳连接的第二个Rb不为-OH；
每个Rc独立为H和/或F；且
G为：
(a)-CH2OH或者-CH(OH)C(O)OH；
(c)-OCH2CH(OH)CH2OH；
(e)
(f)或者或者
(g)或者
4.权利要求3的化合物或其立体异构体或其盐，其中R1为-CH3且R2为C1-C3烷基。
5.权利要求3的化合物或其立体异构体或其盐，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的环状基团：C3-6环烷基和5-至6-元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有0至4个Ra。
6.化合物或其盐，其中所述化合物选自：
1-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1)；
2-(2-(3-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2-(4-氟苯基)环己烷(4)；
1-(4-(5-(3-(1-苯基环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(9)；
1-(4-(5-(3-(2-氧代-1-苯基环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(11)；
1-(4-(5-(((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(18)；
2-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(19)；
(2S)-3-(4-(5-((Z)-2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1-氟乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(48)；
(2S)-3-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氯苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)-1,2-丙二醇(52)；
1-(4-(5-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(63)；
1-(4-(5-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,1-二氟-2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(85)；
1-(4-(5-((E)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(88)；
1-(4-(5-((E)-2-(1-(3-氯苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(90)；
1-(4-(5-((E)-2-(1-(4-氯苯基)环己基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(92)；
1-(4-(5-(3-(1-(4-氯苯基)环己基)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(98)；
1-(4-(5-((2E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)-2-丙烯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(100)；
1-(4-(5-((E)-2-(1-苄基环丁基)乙烯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(103)；
(S)-(3-(4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-5-异噁唑基)乙酸(133)；
1-(3-氯-4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(141)；
1-(4-(5-(((1-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(143)；
1-(4-(5-(2-(4-(3-吡啶基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(108)；和
1-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-4-甲基戊基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸(128)。
7.药物组合物，包含权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体或者药用盐，以及药用载体。
8.权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体或者药用盐在制备用于治疗与G蛋白偶联受体S1P1的活性相关的疾病或者病症的药物中的用途。
9.权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗自身免疫疾病或者慢性炎性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐，用于治疗自身免疫疾病或者慢性炎性疾病的疗法中。
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