KR20130036171A - 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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티.쥐. 무랄리 다르
하이-윈 샤오
스콧 헌터 와터슨
수 에스. 코
앨러릭 제이. 딕먼
찰스 엠. 랜저빈
자가반두 다스
로버트 제이. 처니
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염이 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure pct00970

상기 식에서, X1, X2, X3, W, Q1, Q2 및 G2는 본원에 정의된다. 또한, G 단백질-커플링된 수용체 S1P1에 대한 선택적 효능제로서의 이러한 화합물의 사용 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 이들 화합물은 다양한 치료 영역의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환의 진행을 치료하거나, 예방하거나 또는 지연시키는데 유용하다.

Description

트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 {TRICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 S1P1 효능제로서 유용한 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 또한 S1P1 효능작용에 관련된 상태, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
스핑고신-1-포스페이트 (S1P)는 혈소판 응집, 세포 증식, 세포 형태, 종양 세포 침습, 내피 세포 및 백혈구 화학주성, 내피 세포 시험관내 혈관신생 및 림프구 트래픽킹을 초래하는 것들을 비롯한 수많은 세포 효과를 유도하는 것으로 입증되었다. 따라서, S1P 수용체는 광범위한 치료 용도, 예컨대 종양 성장 억제, 혈관 질환 및 자가면역 질환을 위한 우수한 표적이다. S1P는 G 단백질-커플링된 수용체의 세트, 즉 S1P1 또는 S1P1, S1P2 또는 S1P2, S1P3 또는 S1P3, S1P4 또는 S1P4, 및 S1P5 또는 S1P5 (이전에는 각각 EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 및 EDG-8로 불림)를 통해 부분적으로 세포에 신호를 전달한다.
S1P는 혈관계 및 면역계의 주요 조절제이기 때문에 인간 신체 전부에서 중요하다. 혈관계에서, S1P는 혈관신생, 혈관 안정성 및 투과성을 조절한다. 면역계에서, S1P는 T- 및 B-세포 트래픽킹의 주요 조절제로 인식된다. S1P의 그의 수용체 S1P1과의 상호작용은 림프구양 기관 (예컨대, 흉선 및 림프절)으로부터 림프관으로의 면역 세포의 유출을 위해 필요하다. 따라서, S1P 수용체의 조절은 면역조절에 결정적인 것으로 나타났고, S1P 수용체 조절제는 신규 면역억제제이다.
S1P1 수용체는 다수의 조직에서 발현된다. 이것은 림프구 상에 발현되는 우세한 패밀리 구성원이고, 림프구 트래픽킹에서 중요한 역할을 한다. S1P1 수용체의 하향조절은 다양한 조직으로의 림프구 이동 및 회귀를 중단시킨다. 이는 림프 기관에서 림프구의 격리를 초래하여, 침범된 조직으로 이동할 수 있는 순환 림프구의 수를 감소시킨다. 따라서, 자가면역 및 이상 염증 과정과 관련된 표적 부위로의 림프구 이동을 억제하는 S1P1 수용체 작용제의 개발은 다수의 자가면역 및 염증성 질환 상태에 효능이 있을 수 있다.
5가지 S1P 수용체 중에서, S1P1은 광범위한 분포를 가지며, 이것이 S1P3과 협력하여 작용함으로써 세포 이동, 분화 및 장벽 기능을 조절하는 내피 세포 상에 고도로 풍부하다. 비-선택적 S1P 수용체 조절에 의한 림프구 재순환의 억제는 이식 거부를 방지하는 임상적 면역억제를 일으키지만, 이러한 조절은 또한 일시적 서맥을 초래한다. 연구는 S1P1 활성이 순환 림프구의 부족과 유의하게 서로 관련된다는 것을 보여주었다. 대조적으로, S1P3 수용체 효능작용은 효능을 위해 요구되지 않는다. 대신, S1P3 활성은 바람직하지 않은 심혈관 효과, 예컨대 서맥 및 고혈압을 초래하는 비선택적 S1P 수용체 효능제의 관찰된 급성 독성에 있어서 중요한 역할을 한다. (예를 들어, 문헌 [Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004); Anliker et al., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004); Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758 (2004)] 참조).
S1P1 효능제의 예는 FTY720이다. 이 면역억제 화합물 FTY720 (JPI 1080026-A)은 동물 및 인간에서 순환 림프구를 감소시키고, 기관 거부 및 면역 장애의 동물 모델에서 질환 조절 활성을 갖는 것으로 나타났다. 인간에서 FTY720의 사용은 인간 신이식에서 기관 거부율을 감소시키고, 재발 완화형 다발성 경화증에서 완화율을 증가시킴에 있어 효과적이다 (문헌 [Brinkman et al., J. Biol. Chem., 277:21453 (2002); Mandala et al., Science, 296:346 (2002); Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:45658 (2003); Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4:1019 (2004); Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108 (2004); Morris et al., Eur. J. Immunol., 35:3570 (2005); Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308 (2005); Kahan et al., Transplantation, 76:1079 (2003); 및 Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)] 참조). 그 발견에 후속적으로, FTY720이 전구약물이고, 이는 생체내에서 스핑고신 키나제에 의해 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5 수용체에서 효능제 활성을 갖는 생물학적으로 더욱 활성인 작용제로 인산화된다는 것이 확립되었다. 이는 동물 및 인간에서 FTY720의 약리 효과에 대해 대부분의 책임이 있는 수용체의 S1P 패밀리에 대한 상기 활성이다.
임상 연구는 FTY720으로 처리하는 것이 처음 24시간의 처리에서 서맥을 초래한다는 것을 입증하였다 (문헌 [Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)]). 관찰된 서맥은 통상적으로 S1P3 수용체에서의 효능작용에 기인한 것으로 여겨진다. 상기 결론은 다수의 세포 기반 실험 및 동물 실험을 기초로 한다. 이들은, 야생형 마우스와는 달리 FTY720 투여 후에 서맥을 나타내지 않는 S1P3 녹아웃 동물의 사용, 및 S1P1 선택적 화합물의 사용을 포함한다. (문헌 [Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004); 및 Koyrakh et al., Am. J. Transplant., 5:529 (2005)]).
하기 출원은 S1P1 효능제로서의 화합물을 기재하였다: WO 03/061567 (미국 공보 번호 2005/0070506), WO 03/062248 (미국 특허 번호 7,351,725), WO 03/062252 (미국 특허 번호 7,479,504), WO 03/073986 (미국 특허 번호 7,309,721), WO 03/105771, WO 05/058848, WO 05/000833, WO 05/082089 (미국 공보 번호 2007/0203100), WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/109330, WO 07/116866, WO 08/023783 (미국 공보 번호2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/114157, WO 08/074820, WO 09/043889, WO 09/057079 및 미국 특허 번호 6,069,143. 또한, 문헌 [Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004)]을 참조한다.
S1P1 효능제로서 유용하면서 또한 S1P3에 비해 선택성을 갖는 화합물에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
본 출원인은 S1P1 효능제로서 활성을 갖는 효능있는 화합물을 발견하였다. 또한, 본 출원인은 S1P1 효능제로서 활성을 가지며 S1P3에 비해 선택적인 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 이들의 약물가능성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용하도록 제공된다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 S1P1 활성의 조절제로서 유용한 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 (그의 입체이성질체, 염, 용매화물 및 전구약물 포함)을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, G 단백질-커플링된 수용체 S1P1의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 S1P1 수용체-관련 상태, 예컨대 자가면역 및 혈관 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은, S1P3 활성에 비해 S1P1 활성에 대해 선택적인 S1P1 효능제이다. 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 S1P3 활성으로 인한 부작용을 감소 또는 최소화시키면서 다양한 S1P1 수용체-관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 및 혈관 질환의 진행을 치료하거나, 예방하거나 또는 지연시키는데 유용하다.
발명의 상세한 설명
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
(i) X1은 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나는 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나는 O 또는 S이고;
(ii) X2는 C-G2이고, X1 및 X3 중 하나는 N이고, X1 및 X3 중 다른 하나는 O 또는 S이고;
(iii) X1은 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나는 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나는 NH 또는 NCH3이거나; 또는
(iv) X1 및 X2 중 하나는 N-G2이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 N 또는 CR1이고, X3은 N 또는 CR1이고, 단, X1, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 CR1이고;
여기서, 점선 원은 고리 A 내의 2개의 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
R1은 H, F, Cl, -CN, -OH, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
W는 -(CR2R2)n-, -O-, -NR3-, -NR3C(O)-, -C(O)NR3-, -(CR2R2)mO-, -(CR2R2)mNR3-, -O(CR2R2)m-, -NR3(CR2R2)m-, -CR2R2NR3C(O)-, -CR2R2C(O)NR3-, -NR3C(O)CR2R2-, -C(O)NR3CR2R2-, -CR2R2OCR2R2-, -CR2R2NR3CR2R2-, -CR4=CR4-, -CR2R2CR4=CR4- 또는 -CR4=CR4CR2R2-이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, C1 - 3알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시 및/또는 C3 - 4시클로알킬이거나; 또는 2개의 같은자리 R2 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6스피로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C2 - 3플루오로알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬이고;
각각의 R4는 H, F, -CN, C1 - 3알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시 및/또는 C3 - 4시클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1 및/또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 및/또는 CR5이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시 및/또는 시클로프로필이고;
G1은
(i) -(CRcRc)aOH, -(CRcRc)aCN, -(CRcRc)aC(O)OH, -(CRcRc)aNR6R6, -(CRcRc)aC(O)NR6R6, -(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6C(O)(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH 또는 -(CRcRc)aB1;
(ii) C1 - 12알킬;
(iii) -(C0 - 4알킬렌)B2;
(iv) -(C0 - 4알킬렌)O(C1 - 4알킬);
(v) -(C0 - 4알킬렌)C(O)(C1 - 4알킬);
(vi) -(C0 - 4알킬렌)NR6B3;
(vii) -(C0 - 4알킬렌)C(O)NR6(C1 - 4알킬);
(viii) -(C0 - 4알킬렌)S(O)2NR6(C1 - 4알킬);
(ix) -(C0 - 4알킬렌)OC(O)NR6R6; 또는
(x) -(C0 - 4알킬렌)OC(O)B3이고;
여기서, 각각의 기 (ii) 내지 (x)는 원자가가 허용하는 만큼 Ra 및 0 내지 7개의 Rb로 치환되고;
B1은 1 내지 6개의 Rb로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
B2는 C3 - 6시클로알킬, 1- 및 2-고리 헤테로시클릴 또는 1- 및 2-고리 헤테로아릴이고, 단 B2는 옥사졸리디논이 아니고;
B3은 C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 1-고리 헤테로시클릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 -(CRcRc)aOH, -(CRcRc)aCN, -(CRcRc)aC(O)OH, -(C0 - 4알킬렌)NR6R6, -S(O)2(C1- 4알킬), -(CRcRc)aC(O)NR6R6, -(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6C(O)(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH 및/또는 -(CRcRc)aOP(O)(OH)2이고;
각각의 Rb는 독립적으로 Ra, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, C1 - 4알킬, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 4알콕시, C1-3플루오로알콕시 및/또는 C3 - 5시클로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C3 - 6스피로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 스피로시클릭 고리는 원자가가 허용하는 만큼 C1 - 4알킬, C1 - 3플루오로알킬, C3 - 6시클로알킬 및/또는 =O로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, F, -OH, -C(O)OH, -C(O)NR6R6, C1 - 2알킬, C3 - 6시클로알킬, C4 - 6헤테로시클로알킬, C1 - 3히드록시알킬, -(C1 - 3알킬렌)OP(O)(OH)2 및/또는 C1 - 2플루오로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 Rc는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6스피로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 4히드록시알킬, C3 - 6시클로알킬 및/또는 C3 - 6시아노시클로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 R6 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는 0 내지 6개의 Rd로 치환되고;
각각의 Rd는 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 3플루오로알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 Rd는 =O이고;
각각의 a는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및/또는 5이고;
G2는
(i) C1 - 6알킬 또는 -NR3R3;
(ii) 각각 0, 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환된 페닐 또는 나프틸;
(iii) 0, 1, 2 또는 3개의 Re로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴;
(iv) 0, 1 또는 2개의 Re로 치환된 C3 - 6시클로알킬;
(v) -(CR5R5)aNR7C(O)R7;
(vi) -(CR5R5)aC(O)NR7R7; 또는
(vii) -(CR5R5)aCReRe(C1 - 3알킬), -(CR5R5)aCReReB4, -NR3(CR5R5)aB4, -(CR5R5)a-CR8=CR8-(CR5R5)aCReReB4 또는 -(CR5R5)aO(CR5R5)aCReReB4이고;
B4는 0, 1 또는 2개의 Rf로 치환된 페닐이고;
각각의 R7은 독립적으로
(i) H;
(ii) 각각 0, 1, 2 또는 3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬; 및/또는
(iii) 페닐, 나프탈레닐, 및/또는 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 1- 내지 2-고리 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 각각의 상기 페닐, 나프탈레닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 Rf로 치환됨)이고/거나;
(iv) 2개의 같은자리 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리는 0, 1 또는 2개의 Re로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, F 및/또는 -CH3이고;
각각의 Re는 독립적으로
(i) H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, F, Cl, C1 - 6알콕시, C1 - 4플루오로알킬, C1 - 4클로로알킬, -CN, -OH, -C(O)ONR3R3, -NR3R3, -S(O)mR3, -(CR2R2)aC(O)NR3R3 및/또는 C3 - 6시클로알킬;
(ii) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)1-2-(아릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴) 및/또는 -O(헤테로시클릴) (여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1 또는 2-고리를 갖고, 각각의 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 0, 1 또는 2개의 Rf로 치환됨)이고/거나;
(iii) 2개의 같은자리 Re는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6스피로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 Rf는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 페녹시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시, C3 - 6시클로알킬, 알콕시알킬 및/또는 플루오로알콕시알킬이다.
한 실시양태는 X1이 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나가 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1, 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 X1이 C-G2이고, X2가 N이고, X3이 O 또는 S인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IIa에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 IIa>
Figure pct00003
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1, 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 IIb에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 O인 화합물을 포함한다:
<화학식 IIb>
Figure pct00004
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 또한 화학식 IIc에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 S인 화합물을 포함한다:
<화학식 IIc>
Figure pct00005
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 X1이 C-G2이고, X2가 O 또는 S이고, X3이 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IId에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 IId>
Figure pct00006
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 IIe에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X2가 O인 화합물을 포함한다:
<화학식 IIe>
Figure pct00007
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 또한 화학식 IIf에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X2가 S인 화합물을 포함한다:
<화학식 IIf>
Figure pct00008
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 X2가 C-G2이고, X1 및 X3 중 하나가 N이고, X1 및 X3 중 다른 하나가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 III에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 III>
Figure pct00009
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 X1이 N이고, X2가 C-G2이고, X3이 O 또는 S인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IIIa에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 IIIa>
Figure pct00010
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 IIIb에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 O인 화합물을 포함한다:
<화학식 IIIb>
Figure pct00011
이러한 실시양태는 또한 화학식 IIIc에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 S인 화합물을 포함한다:
<화학식 IIIc>
Figure pct00012
한 실시양태는 X1이 O 또는 S이고, X2가 C-G2이고, X3이 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IIId에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 IIId>
Figure pct00013
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 IIIe에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X1이 O인 화합물을 포함한다:
<화학식 IIIe>
Figure pct00014
이러한 실시양태는 또한 화학식 IIIf에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X1이 S인 화합물을 포함한다:
<화학식 IIIf>
Figure pct00015
한 실시양태는 X1이 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나가 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나가 NH 또는 NCH3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 X1이 C-G2이고, X2가 NH 또는 NCH3이고, X3이 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IVa에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 IVa>
Figure pct00016
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 IVb에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X2가 NH인 화합물을 포함한다:
<화학식 IVb>
Figure pct00017
이러한 실시양태는 또한 화학식 IVc에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X2가 NCH3인 화합물을 포함한다:
<화학식 IVc>
Figure pct00018
한 실시양태는 X1이 C-G2이고, X2가 N이고, X3이 NH 또는 NCH3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IVd에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 IVd>
Figure pct00019
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 IVe에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 NH인 화합물을 포함한다:
<화학식 IVe>
Figure pct00020
이러한 실시양태는 또한 화학식 IVf에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 NCH3인 화합물을 포함한다:
<화학식 IVf>
Figure pct00021
한 실시양태는 X1 및 X2 중 하나가 N-G2이고; X1 및 X2 중 다른 하나가 N 또는 CR1이고; X3이 N 또는 CR1이고, 단 X1, X2 및 X3 중 0 또는 1개가 CR1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 X1이 N-G2이고, X2가 N 또는 CR1이고, X3이 N 또는 CR1이고, 단 X2 및 X3 중 0 또는 1개가 CR1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 V>
Figure pct00022
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 X1이 N-G2이고, X2가 N이고, X3이 N 또는 CR1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Va에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 Va>
Figure pct00023
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 Vb에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 N인 화합물을 포함한다:
<화학식 Vb>
Figure pct00024
이러한 실시양태는 또한 화학식 Vc에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 CR1인 화합물을 포함한다:
<화학식 Vc>
Figure pct00025
한 실시양태는 X1이 N-G2이고, X2가 CR1이고, X3이 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Vd에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 Vd>
Figure pct00026
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 X1이 N 또는 CR1이고, X2가 N-G2이고, X3이 N 또는 CR1이고, 단 X1 및 X3 중 0 또는 1개가 CR1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 VI에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 VI>
Figure pct00027
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 X1은 N이고; X2는 N-G2이고; X3은 N 또는 CR1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 VIa에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 VIa>
Figure pct00028
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 VIb에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 N인 화합물을 포함한다:
<화학식 VIb>
Figure pct00029
이러한 실시양태는 또한 화학식 VIc에 의해 나타내어진 구조를 갖는, X3이 CR1인 화합물을 포함한다:
<화학식 VIc>
Figure pct00030
한 실시양태는 X1이 CR1이고; X2가 N-G2이고; X3이 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 VId에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 VId>
Figure pct00031
상기 식에서, W, Q1, Q2, G1 및 G2는 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 X1 및 X2 중 하나가 C-G2이고, X1 및 X2 중 다른 하나가 N, O 또는 S이고, X3이 N, O 또는 S이고, 단, X1, X2 및 X3 중 단지 하나가 N이고, 여기서 W, Q1, Q2, G1 및 G2가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 예컨대, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IIe, 화학식 IIf, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIIe 및 화학식 IIIf의 화합물을 포함한다.
한 실시양태는 X1 및 X2 중 하나가 N-G2이고, X1 및 X2 중 다른 하나가 N 또는 C-R1이고, X3이 N 또는 C-R1이고, 단, X1, X2, 및 X3 중 0 또는 1개가 N 또는 C-R1이고, 여기서 W, Q1, Q2, G1 및 G2가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물, 예컨대, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd, 화학식 VIb, 화학식 VIc 및 화학식 VId의 화합물을 포함한다.
한 실시양태는 Q1이 CR5이고 Q2가 CR5인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Ia에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 Ia>
Figure pct00032
상기 식에서, X1, X2, X3, R5, W 및 G1은 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 Q1이 CR5이고, Q2가 N 및/또는 CR5인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Ib에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 Ib>
Figure pct00033
상기 식에서, X1, X2, X3, R5, W 및 G1은 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 Ic에 의해 나타내어진 구조를 갖는, Q2이 N인 화합물을 포함한다:
<화학식 Ic>
Figure pct00034
이러한 실시양태는 화학식 Ia에 의해 나타내어진 구조를 갖는, Q1이 CR5인 화합물을 포함한다.
한 실시양태는 Q2가 CR5이고, Q1이 N 및/또는 CR5인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Id에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 Id>
Figure pct00035
상기 식에서, X1, X2, X3, R5, W 및 G1은 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 이러한 실시양태는 화학식 Ie에 의해 나타내어진 구조를 갖는, Q1이 N인 화합물을 포함한다:
<화학식 Ie>
Figure pct00036
이러한 실시양태는 또한 화학식 Ia에 의해 나타내어진 구조를 갖는, Q2가 CR5인 화합물을 포함한다.
한 실시양태는 W가 -(CR2R2)n-이고, n이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 VIIa 내지 VIIc에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 VIIa>
Figure pct00037
<화학식 VIIb>
Figure pct00038
<화학식 VIIc>
Figure pct00039
상기 식에서, X1, X2, X3, Q1, Q2, R2 및 G1은 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 예는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2- 또는 -CH2CF2-인 화합물을 포함한다. 다른 예는 각각의 R2가 독립적으로 H 및/또는 -CH3인 화합물을 포함한다.
한 실시양태는 W가 -O-, -(CR2R2)mO-, -O(CR2R2)m- 또는 -CR2R2OCR2R2-이고, m이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 VIIIa 내지 화학식 VIIIf에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 VIIIa>
Figure pct00040
<화학식 VIIIb>
Figure pct00041
<화학식 VIIIc>
Figure pct00042
<화학식 VIIId>
Figure pct00043
<화학식 VIIIe>
Figure pct00044
<화학식 VIIIf>
Figure pct00045
상기 식에서, X1, X2, X3, Q1, Q2, R2 및 G1은 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 예는 W가 -O-, -CH2O-, -OCH2- 또는 -CH2CH2O-인 화합물을 포함한다. 다른 예는 각각의 R2가 독립적으로 H 및/또는 -CH3인 화합물을 포함한다.
한 실시양태는 W가 -NR3-, -(CR2R2)mNR3-, -NR3(CR2R2)m- 또는 -CR2R2NR3CR2R2-이고, m이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IXa 내지 IXf에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 IXa>
Figure pct00046
<화학식 IXb>
Figure pct00047
<화학식 IXc>
Figure pct00048
<화학식 IXd>
Figure pct00049
<화학식 IXe>
Figure pct00050
<화학식 IXf>
Figure pct00051
상기 식에서, X1, X2, X3, Q1, Q2, R2, R3 및 G1은 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 예는 W가 -CH2N(CH3)-인 화합물을 포함한다.
한 실시양태는 -NR3C(O)-, -C(O)NR3-, -CR2R2NR3C(O)-, -CR2R2C(O)NR3-, -NR3C(O)CR2R2- 또는 -C(O)NR3CR2R2-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Xa 내지 Xf에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 Xa>
Figure pct00052
<화학식 Xb>
Figure pct00053
<화학식 Xc>
Figure pct00054
<화학식 Xd>
Figure pct00055
<화학식 Xe>
Figure pct00056
<화학식 Xf>
Figure pct00057
상기 식에서, X1, X2, X3, Q1, Q2, R2, R3 및 G1은 본 발명의 제1 측면에서 정의된다.
한 실시양태는 W가 -CR4=CR4-, -CR2R2CR4=CR4- 또는 -CR4=CR4CR2R2-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 XIa 내지 XIc에 의해 나타내어진 구조를 갖는다:
<화학식 XIa>
Figure pct00058
<화학식 XIb>
Figure pct00059
<화학식 XIc>
Figure pct00060
상기 식에서, X1, X2, X3, Q1, Q2, R2 및 G1은 본 발명의 제1 측면에서 정의된다. 예는 W가 -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2인 화합물을 포함한다. 추가의 예는 각각의 R4가 H인 화합물을 포함한다. 다른 예는 각각의 R4가 H이고, 각각의 R2가 H 및/또는 -CH3인 화합물을 포함한다.
한 실시양태는
G1이
(i) -(CRcRc)aOH, -(CRcRc)aCN, -(CRcRc)aC(O)OH, -(CRcRc)aNR6R6, -(CRcRc)aC(O)NR6R6, -(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6C(O)(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH 또는 -(CRcRc)aB1;
(ii) C1 - 12알킬;
(iii) -(C0 - 4알킬렌)B2; 또는
(iv) -(C0 - 4알킬렌)O(C1 - 4알킬)이고;
여기서, 각각의 기 (ii) 내지 (iv)가 원자가가 허용하는 만큼 Ra 및 0 내지 7개의 Rb로 치환되고;
B1이 1 내지 6개의 Rb로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
B2가 1- 및 2-고리 헤테로시클릴 또는 1- 및 2-고리 헤테로아릴이고, 단 B2가 옥사졸리디논이 아니고;
각각의 Ra가 독립적으로 -(CRcRc)aOH, -(CRcRc)aCN, -(CRcRc)aC(O)OH, -(C0 - 4알킬렌)NR6R6, -S(O)2(C1- 4알킬), -(CRcRc)aC(O)NR6R6, -(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6C(O)(C1-4알킬), -(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH 및/또는 -(CRcRc)aOP(O)(OH)2이고;
각각의 Rb가 독립적으로 Ra, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, C1 - 4알킬, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알콕시 및/또는 C3 - 5시클로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 Rb가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C3 - 6스피로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 스피로시클릭 고리가 원자가가 허용하는 만큼 C1 - 4알킬, C1 - 3플루오로알킬, C3 - 6시클로알킬 및/또는 =O로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rc가 독립적으로 H, F, -OH, -C(O)OH, -C(O)NR6R6, C1 - 2알킬, C3 - 6시클로알킬, C4 - 6헤테로시클로알킬, C1 - 3히드록시알킬, -(C1 - 3알킬렌)OP(O)(OH)2 및/또는 C1-2플루오로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 Rc가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6스피로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R6이 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 3플루오로알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리가 0 내지 6개의 Rd로 치환되고;
각각의 Rd가 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 3플루오로알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 Rd는 =O이고;
각각의 a가 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및/또는 5인
화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 G1이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00061
상기 식에서,
x는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
M은 (x + y)가 2, 3 또는 4인 경우에 CH2이거나; 또는
M은 (x + y)가 4인 경우에 O 또는 NH이고;
Ra는 -(CRcRc)aOH, -(CRcRd)aC(O)OH, -(CRcRc)aC(O)NR6R6, -(CRcRc)a테트라졸릴; 또는 -(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1 - 4알킬)이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1 - 4알킬, C1 - 2플루오르알킬, -OH, C1 - 3알콕시 및/또는 -NH2이고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 H 및/또는 C1 - 6알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 또는 O 및 N으로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rz는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 예를 들어, 적합한 G1 기는 하기를 포함한다:
Figure pct00062
다른 적합한 G1 기는 하기를 포함한다:
Figure pct00063
한 실시양태는 G1이 하기 화학식인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00064
상기 식에서,
Ra는 -(CRcRc)aOH, -(CRcRd)aC(O)OH, -(CRcRc)aC(O)NR6R6, -(CRcRc)a테트라졸릴; 또는 -(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1 - 4알킬)이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1 - 4알킬, C1 - 2플루오르알킬, -OH, C1 - 3알콕시 및/또는 -NH2이다.
한 실시양태는 G1이 -(CRcRc)aB1이고, 여기서 B1이 1 내지 6개의 Rb로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고, Rb, Rc 및 a가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 예를 들어, 이러한 실시양태의 화합물은 B1이 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 G1 기를 포함한다. 적합한 G1 기의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00065
상기 식에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
한 실시양태는 G1이 -(CRcRc)aB1이고, 여기서 B1이 1 내지 6개의 Rb로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고, Rb, Rc 및 a가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 예를 들어, 이러한 실시양태의 화합물은 B1이 2 내지 6개의 Rb로 치환된 아제티디닐인 G1 기를 포함하고, 여기서 2개의 같은자리 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C3 -6스피로시클릭 고리이고, 여기서 상기 스피로시클릭 고리는 원자가가 허용하는 만큼 C1-4알킬, C1 - 3플루오로알킬, C3 - 6시클로알킬 및/또는 =O로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 적합한 G1 기의 한 예는 하기와 같다:
Figure pct00066
한 실시양태는 G2가 C1 - 6알킬 또는 -NR3R3이고, 여기서 R3이 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 G2가 페닐 또는 나프틸이고, 각각 0, 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환되고, Re가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 예를 들어, 이러한 실시양태는 G2가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 4플루오로알킬 및/또는 -CN으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화합물을 포함한다. G2의 다른 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00067
한 실시양태는 G2가 0, 1, 2 또는 3개의 Re로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; Re가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. G2에 대한 적합한 헤테로아릴 기의 예는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 나프티리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. G2가 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 질소 원자 및 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 적합한 G2 기는 이속사졸릴, 피라졸릴 및 이소티아졸릴을 포함하며, 이들 각각은 -CN, 부틸, 프로폭시, 메틸 시클로프로필, -CF3, 페닐 및/또는 클로로페닐로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 예를 들어, 적합한 G2 기는 하기를 포함한다:
Figure pct00068
한 실시양태는 G2가 -(CR5R5)aCReRe(C1 - 3알킬), -(CR5R5)aCReReB4, -NR3(CR5R5)aB4, -(CR5R5)a-CR8=CR8-(CR5R5)aCReReB4 또는 -(CR5R5)aO(CR5R5)aCReReB4이고; B4, R3, R5, R8, Re 및 a가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. G2가 -(CR5R5)aCReReB4 또는 -(CR5R5)aO(CR5R5)aCReReB4이고, 각각의 a가 독립적으로 1, 2 및/또는 3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 예를 들어, 적합한 G2 기는 -(CH2)aCReReB4 또는 -(CH2)aO(CH2)aCReReB4를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서, 각각의 R2는 독립적으로 H 및/또는 C1 - 2알킬이거나; 또는 2개의 같은자리 Re는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C5 - 6스피로시클로알킬 고리를 형성한다. G2의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00069
한 실시양태는 G2가 0, 1 또는 2개의 Re로 치환된 C3 - 6시클로알킬이고, Re가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. G2가 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 C3 - 6시클로알킬이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴 기가 F, Cl, -CN, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시, C3 - 6시클로알킬, 알콕시알킬 및/또는 플루오로알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. G2의 예는 페닐로 치환된 시클로헥실을 포함하고, 여기서 페닐 기는 F, Cl, -CN, 메틸, -OCH3, -CF3 및/또는 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. G2의 한 예는 하기와 같다:
Figure pct00070
한 실시양태는 G2가 -(CR5R5)aC(O)NR7R7이고, R5, R7 및 a가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. G2가 -C(O)NHR7인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. G2가 -C(O)NHR7이고, 여기서 R7이 각각 0, 1, 2 또는 3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬; 또는 페닐, 나프탈레닐, 및/또는 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 1- 내지 2-고리 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 각각의 상기 페닐, 나프탈레닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 Rf로 치환됨)인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. G2의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00071
한 실시양태는 R1이 H, F, Cl, -CN, -OH, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 2플루오로알킬, C1 - 2플루오로알콕시 또는 C3 - 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. R1이 H, F, -CN, -OH, 메틸, -OCH3 및 -OCF3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 H인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, C1 - 3알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 2플루오로알킬, C1 - 2플루오로알콕시 및/또는 C3 - 4시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 각각의 R2가 독립적으로 H, F, -CN, -OH, 메틸, -OCH3, -CF3 및/또는 -OCF3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 각각의 R2가 H인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 2개의 같은자리 R2 기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6스피로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R3이 독립적으로 H, C1 - 3알킬, C2 - 3플루오로알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 각각의 R3이 독립적으로 H 및/또는 메틸인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 각각의 R3이 H인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R4가 H, F, -CN, C1 - 2알킬, C1 - 2알콕시, C1 - 2플루오로알킬, C1 - 2플루오로알콕시 및/또는 C3 - 4시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 각각의 R4가 독립적으로 H, F, -CN, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3 및/또는 C3 - 4시클로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 각각의 R4가 H인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R5가 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 2플루오로알킬, C1 -2플루오로알콕시 및/또는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 각각의 R4가 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3 및/또는 시클로프로필인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 각각의 R5가 H인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 R6이 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 3플루오로알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 각각의 R6이 독립적으로 H, C1-4알킬, -CF3 및/또는 C3 - 6시클로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 각각의 R6이 독립적으로 H, C1 - 2알킬, -CF3 및/또는 C5 - 6시클로알킬인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 2개의 같은자리 R6 기가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리가 0 내지 6개의 Rd로 치환되고, Rd가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 적합한 헤테로시클릴 고리의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태는 각각의 R7이 독립적으로
(i) H;
(ii) 각각 0, 1, 2 또는 3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬; 및/또는
(iii) 페닐, 나프탈레닐, 및/또는 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 1- 내지 2-고리 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 각각의 상기 페닐, 나프탈레닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 Rf로 치환됨)이고;
여기서, Re 및 Rf가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 각각의 R7이 독립적으로 H, C1-4알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 나프탈레닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및/또는 피페라지닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 2개의 같은자리 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리가 0, 1 또는 2개의 Re로 치환되고, Re가 본 발명의 제1 측면에서 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 적합한 헤테로시클릴 고리의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태는 각각의 R8이 독립적으로 H 및/또는 -CH3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는
(i) X1이 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나가 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나가 O 또는 S이고;
(ii) X2가 C-G2이고, X1 및 X3 중 하나가 N이고, X1 및 X3 중 다른 하나가 O이고;
(iii) X1이 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나가 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나가 NH 또는 NCH3이거나; 또는
(iv) X1이 N-G2이고, X2가 N이고, X3이 CH이고;
Q1이 CH, C(CH3) 또는 CF이고;
Q2가 CH 또는 N이고;
W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CF2-, -CH=CH-, -CH2N(CH3)-, -CH2O- 또는 -CH2CH2O-이고;
G1이 -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -(CH2)0-2COOH, -CH(OH)(CH2)0-2COOH, -CH2NH(CH2)1-2OH, -CH2NRg(CH2)1-2COOH, -CH2NRg(CH2)1-2C(O)NH2, -CH2NRg(CH2)1-2OP(O)(OH)2, -OCH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)0-2C(NH2)(CH3)CH2OH, -(CH2)0-2CRg(NH2)C(O)OH, -(CH2)0-2C(NH2)(CH3)(CH2)1-2OP(O)(OH)2, -CH2CH2C(NH2)(CH2OH)2, -CH2NHCH(CH2OH)2, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -CH(OH)C(O)NHCH2CN, -CH(OH)C(O)NHCH2CH2S(O)2CH3, -CRg(OH)C(O)NHCH2CH2OH, -CH2(히드록시 피롤리디닐), -CH2(히드록시메틸 피롤리디닐),
Figure pct00072
이고;
G2가
(i) 펜틸 또는 -NH2;
(ii) 프로필, 부틸, -CN, -CF3, 시클로헥실, -OCH2CH3및/또는 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐;
(iii) -CF3, -CN, 부틸, 메틸 시클로프로필, 시클로헥실, 페닐, 클로로페닐, 피리디닐 및/또는 플루오로피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 피리미디닐;
(iv) 클로로페닐로 치환된 시클로헥실;
(v) -NHC(O)-(CH2)0-2-(페닐) 또는 -NHC(O)(펜틸);
(vi) -C(O)NHCH2C(CH3)3, -C(O)NRg-(CHRg)0-3-A1, -C(O)NRg-CH2C(Rg)(A1)(A1) 또는 -C(O)NHCH2(테트라히드로나프탈레닐) (여기서, A1은 Cl, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 및/또는 페녹시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐임);
(vii)
Figure pct00073
(여기서, Re는 나프탈레닐 또는 -(CH2)0-2(페닐)이고, 상기 페닐은 F, Cl 또는 OCH3로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); 또는
(viii) -(CR5R5)aCReReB4 또는 -CH=CH-CReReB4 (여기서, B4는 F, Cl -OH 및/또는 부틸로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, 각각의 Re는 독립적으로 H 및/또는 -CH3이거나, 또는 2개의 같은자리 Re는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C4 - 6스피로시클로알킬 고리를 형성하고, 각각의 Rg는 독립적으로 H 및/또는 -CH3임)인
화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다: 1-((5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (1); 1-((3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염 (2); 1-((3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염 (3); 1-((3-(5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토-[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (4); 1-((3-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (5); 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (6); 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (7); 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (8); 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (9); 3-(4-프로필페닐)-4H-인데노[1,2-c]이속사졸-6-올 (10); 1-((3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (11); (R)-3-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일옥시)프로판-1,2-디올 (12); (3S)-1-(2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (13); 1-((3-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (14); 1-((3-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (15); 3-((3-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아민)프로판산 (16); 1-((3-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (17); 2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸)-2,5,7-트리아자스피로 [3.4]옥탄-6,8-디온 (18); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸) 피페리딘-3-일)아세트산 (19); 1-((3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (20); 3-(3-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일) 프로판산 (21); 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g] 인다졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (22); 1-((3-(4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (23); (3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올 (24); 1-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (25); 1-((3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실) 에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (26); 1-((3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (27); 1-((3-(2-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로헥실) 에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (28); 1-((3-(3-(4-클로로페닐)-3-메틸부틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (29); 1-((3-(((1-(4-플루오로페닐)시클로헥실) 메톡시)메틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)아제티딘-3-카르복실산 (30); 1-((3-(3-(1-(4-플루오로페닐) 시클로헥실)프로필)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (31); 3-(5-페닐이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (32); 3-(5-(2-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-올 (33); 3-(6-페닐피리미딘-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (34); 3-(2-(1-(4-히드록시페닐)시클로헥실) 에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-올 (35); 3-(2-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐) 시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (36); 3-(2-(1-(3,5-디플루오로페닐)시클로헥실) 에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (37); 3-(2-(1-(3,5-디클로로페닐) 시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (38); 3-(2-(1-(3-플루오로페닐)시클로펜틸)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (39); (E)-3-(2-(1-(4-클로로페닐)시클로헥실)비닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-올 (40); 3-(4-이소부틸페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (41); 1-((2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)나프토[1,2-d]옥사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (42); (S)-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-일옥시)프로판-1,2-디올 (43); 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산, TFA 염 (44); 1-((3-(2,2-디페닐에틸카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA 염 (45); 1-((3-(2-클로로벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (46); 1-((3-(네오펜틸카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (47); 1-((2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 옥사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (48); 1-((2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 옥사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (49); 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올 (50); (2S)-2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산 (51); 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트 (52); 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (53); 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-f]퀴놀린-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (54); 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]옥세피노-[4,5-d]이속사졸-8-일)메틸)-아제티딘-3-카르복실산 (55); 1-((2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (56); 1-((2-(2-(1-(4-플루오로페닐) 시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산, TFA (57); 1-((2-(4-(4-클로로페닐) 시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산, TFA (58); 1-((2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (59); 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)-아제티딘-3-카르복실산 (60); 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)-아제티딘-3-카르복실산 (61); 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)-아제티딘-3-카르복실산 (62); 1-((3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (63); 1-((8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (64); (3S)-1-(2-히드록시-2-(8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프톨[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸) 피페리딘-3-카르복실산 (65); 1-((5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (66); 1-((8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아제티딘-3-카르복실산 (67); 3-(메틸((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸)아미노)프로판산 (68); 3-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아미노)프로판산 (69); (3S)-1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)피페리딘-3-카르복실산 (70); 2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)아세트산 (71); 3-히드록시-2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)프로판산 (72); 3-(메틸((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아미노)프로판아미드 (73); 4-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)모르폴리노-3-일)메탄올 (74); 1-((3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (75); 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실산 (76); 1-((5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c] 퀴놀린-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (77); 1-((1-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산, TFA (78); 1-((2-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (79); 1-((3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (80); (3S)-1-(2-(3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (81); (3S)-1-(2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (82); (±)1-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)에탄-1,2-디올 (83); 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트아미드 (84); N-(1-시아노시클로프로필)-2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트아미드 (85); 1-((2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (86); 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-인데노[1,2-c]이속사졸-6-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (87); 2-(메틸((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아미노)아세트산 (88); (±) 2-(히드록시(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)푸란-3-카르복실산 (89); (±) 2-(아미노(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 푸란-3-카르복실산 (90); (±) 2-아미노-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산 (91); 2-아미노-2-(2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 에틸)프로판-1,3-디올 (92); 2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올 (93); 2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산 (94); 2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트 (95); (±) 2-아미노-2-메틸-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 프로필 디히드로겐 포스페이트 (96); 2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸아미노)에틸 디히드로겐 포스페이트 (97); 2-아미노-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (98); (1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일) 시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (99); (1-아미노-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)시클로펜틸) 메틸 디히드로겐 포스페이트 (100); 2-(1-아미노-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)에틸 디히드로겐 포스페이트 (101); 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올 (102); 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (103); 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트 (104); 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (105); 1-((3-(4-시아노-3-페닐이소티아졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (106); 2-아미노-2-메틸-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판-1-올 (107); 2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)에탄올 (108); (±)4-히드록시-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산 (109); 2,2'-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아잔디일)디에탄올 (110); (2R)-3-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일) 메틸아미노)프로판-1,2-디올 (111); (2S)-3-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 에틸아미노)프로판-1,2-디올 (112); 2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 에틸아미노)프로판-1,3-디올 (113); (3R)-1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 피롤리딘-3-올 (114); (3S)-1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸) 피롤리딘-3-올 (115); ((2R)-1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸) 피롤리딘-2-일) 메탄올 (116); ((2S)-1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)피롤리딘-2-일) 메탄올 (117); 1-((3-(4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (118); 2-아미노-2-메틸-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부탄-1-올 (119); 2-아미노-2-메틸-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트 (120); (1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)시클로펜틸)메탄올 (121); 1-((3-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (122); (1-아미노-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸) 메탄올 (123); 2-(1-아미노-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)시클로펜틸)에탄올 (124); 2-아미노-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 프로판-1-올 (125); N-(메틸술포닐)-1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복스아미드 (126); (±)-2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (127); (±)-N-(시아노메틸)-2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (128); (±)-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)아세트아미드 (129); (±)-2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (130); 2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (131); N-(1-시아노시클로프로필)-2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (132); 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (133); 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판아미드 (134); 2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판아미드 (135); 1-((3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (136); (1-아미노-3-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올 (137); (1-아미노-3-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (138); (R)-3-(2-아미노-4,5-디히드로나프톨[1,2-d]티아졸-7-일옥시)프로판-1,2-디올 (139); N-(7-히드록시-4,5-디히드로나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 벤즈아미드 (140); N-(7-히드록시-4,5-디히드로나프토[1,2-d]티아졸-2-일)-2-페닐아세트아미드 (141); N-(7-히드록시-4,5-디히드로나프토[1,2-d]티아졸-2-일)-3-페닐프로판아미드 (142); N-(7-히드록시-4,5-디히드로나프토[1,2-d]티아졸-2-일) 헥산아미드 (143); 1-((3-(2-메톡시벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (144); 1-((3-(2-에톡시벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (145); 1-((3-(2-메틸벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (146); 1-((3-(4-클로로벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (147); 1-((3-(2,2-디페닐프로필카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (148); 1-((3-(2-페닐프로필카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (149); 1-((3-(페네틸카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (150); 1-((3-(2-클로로페네틸카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (151); 1-((3-(3-페닐프로필카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (152); 1-((3-(벤질(메틸) 카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (153); 1-((3-(3-클로로벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (154); 1-((3-(3-클로로페네틸카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (155); 1-((3-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (156); 1-((3-(3-벤질피롤리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (157); 1-((3-(3-페네틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (158); 1-((3-(2-(4-메톡시페닐)-2-페닐에틸카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (159); 1-((3-(3-(나프탈렌-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (161); 1-((3-(3-페닐피페리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일) 메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (162); 1-((3-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 메틸카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (163); 1-((3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (164); 1-((3-(3-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (165); 1-((3-(3-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (166); 1-((3-(2-이소프로폭시벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (167); 1-((3-(2-페녹시벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (168); 1-((3-(3-메틸벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (169); 1-((3-(4-메틸벤질카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (169); 1S,3S)-3-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸아미노)시클로부탄카르복실산 (170A); (1S,3S)-3-(시아노(3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸아미노)시클로부탄카르복실산 (170B); (1R,3R)-3-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노) 시클로부탄카르복실산 (171A); 및 (1R,3R)-3-(시아노(3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일) 메틸아미노)시클로부탄카르복실산 (171B).
화학식 I의 화합물은 본원에 하기 기재된 S1P1 수용체 GTPγS 결합 검정에 의해 측정된 바와 같은 15 μM 이하의 GTPγS S1P1 EC50 값을 갖는다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 0.01 nM 내지 5 μM의 범위, 보다 바람직하게는 0.01 nM 내지 1 μM 범위의 GTPγS S1P1 EC50 값을 갖는다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 0.01 nM 내지 100 nM 범위의 GTPγS S1P1 EC50 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 GTPγS S1P1 EC50 값에 대한 GTPγS S1P3 EC50 값의 선택성 비에 의해 측정된 바와 같이, S1P3 활성에 비해 S1P1 활성에 대해 선택적이다. S1P1 수용체 GTPγS 결합 검정 및 S1P3 결합 검정은 본원에 하기 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은 3.5 이상, 바람직하게는 50 이상, 보다 바람직하게는 100 이상의 선택성 비 (GTPγS S1P3/S1P1)를 갖는다. 예를 들어, 화학식 I의 적합한 화합물은 50 내지 50,000 범위의 선택성 비를 가질 수 있다. 화학식 I의 다른 적합한 화합물은 100 내지 50,000 범위의 선택성 비를 가질 수 있다.
한 실시양태에서, 0.01 nM 내지 100 nM 범위의 GTPγS S1P1 EC50 값, 및 50 이상, 보다 바람직하게는 100 이상의 선택성 비 (GTPγS S1P3/S1P1)를 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
정의
당업자는 하기 상세한 설명을 읽음으로써 본 발명의 특징 및 이점을 보다 쉽게 이해할 수 있다. 개별적 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 명료성의 이유로, 본 발명의 특정한 특징이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음을 인지해야 한다. 반대로, 단일 실시양태와 관련하여 기재된 간결성의 이유로, 본 발명의 다양한 특징이 조합되어 그의 하위조합을 형성할 수도 있다. 본원에서 예시적이거나 또는 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시하려는 의도이며, 제한하려는 의도가 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, "하나" 및 "한"은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 간주된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공보에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 이하에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (특정 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
당업계에 사용된 관례에 따라,
Figure pct00074
은 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3- 메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 부호 "C" 뒤에 숫자가 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 한정적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 표시한다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 n이 1 내지 10인 화학식 -(CH2)n-을 갖는 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 비제한적 예는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함한다. 예를 들어, "C1 - 6알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 표시한다. 또한, 예를 들어, "C0 - 4알킬렌"은 결합 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 표시한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자(들) (그 수는 1개 내지 모 알킬 기에 달리 존재할 수 있었던 수소 원자의 총 개수의 범위일 수 있음)에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 대표적인 예는 클로로메틸 (-CH2Cl), 트리플루오로메틸 (-CF3) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 (-CH2CF3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 부호 "C" 뒤에 숫자가 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정 할로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 한정적으로 정의한다. 예를 들어, "C1 -4 할로알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 할로알킬 기를 표시한다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은, 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1 -4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "클로로알킬"은 1개 이상의 염소 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-4 클로로알킬"은 1개 이상의 염소 원자로 치환된 C1, C2, C3 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 클로로알킬 기의 대표적인 예는 -CCl3 및 -CH2CCl3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH 및 C1-4히드록시알킬을 포함한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "시아노알킬"은 1개 이상의 시아노 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "시아노알킬"은 -CH2CN, -CH2CH2CN 및 C1 - 4시아노알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은, 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유래된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 부호 "C" 뒤에 숫자가 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 한정적으로 정의한다. 예를 들어, "C3 - 6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 표시한다.
용어 "시아노시클로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 시아노 기(들)에 의해 대체된 시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2개 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 예를 들어, "C2 - 6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기를 표시한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. 예를 들어, "C2 - 6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기를 표시한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다.
"플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 -4플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
"클로로알콕시" 및 "-O(클로로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 클로로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 - 4클로로알콕시"는 C1, C2, C3 및 C4 클로로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알킬렌 기를 통해 부착되어 있는 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시알킬"은 알킬렌 기를 통해 부착되어 있는 플루오로알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리(들)에 결합되어 있는 1개의 수소를 제거함으로써 방향족 고리(들)을 함유하는 분자로부터 유래된 원자군을 지칭한다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페녹시"는 산소 기 (-O-페닐)를 통해 부착된 페닐 기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S) 및 질소 (N)를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 비-방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 기 및 6- 내지 11-원 비시클릭 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 1개 이상이 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고, 상기 헤테로 원자 함유 고리는 바람직하게는 O, S 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 상기 기의 각각의 고리는 1개 또는 2개 산소 또는 황 원자, 및/또는 1개 내지 4개 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서의 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고, 추가로 상기 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 중 하나 이상에서 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 및 9- 또는 10-원 비시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 1개 이상의 완전 방향족 고리를 포함하여야 하나, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
어구 "제약상 허용되는"은 공정한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점이나 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기 적합하고, 합당한 유익성/위험성 비율이 균형을 이룬 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 산 또는 그의 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 및 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그의 개시내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418, (1985)]에서 발견된다.
화학식 I 화합물의 염(들)은, 예를 들어 새로이 형성된 염이, 예를 들어 침전되거나 또는 동결건조를 통해 단리되도록 하는 매질 중에서 화학식 I 화합물을, 예를 들어 당량의 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성할 수 있는 예시적인 산성 염(들)은, 예를 들어 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 산 시트레이트, 시트레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 이소니코티네이트, 말레에이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트 및 파모에이트 [즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성할 수 있는 예시적인 염기성 염(들)은, 예를 들어 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 예를 들어, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기로 형성된 염, 예컨대 예를 들어, 벤자틴, 디시클로헥실아민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스아민 또는 트리스), 히드라바민 (예컨대 예를 들어, N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드 및 t-부틸 아민; 아미노산으로 형성된 염, 예컨대 예를 들어, 아르기닌 및 리신; 및 염기성 질소-함유 기를 4급화시키기 위해 작용제, 예컨대 예를 들어, 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드) 및 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드)를 사용함으로써 형성된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을 제조한 후, 바람직하게는 단리 및 정제하여 99 중량% 이상의 양으로 화학식 I의 화합물 ("실질적으로 순수한")을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 또는 제제화한다. 이러한 화학식 I의 "실질적으로 순수한" 화합물이 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트 및 벤조에이트 등을 생성하기 위해 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물의 1개 이상의 히드록실을 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시킴으로써 형성된 에스테르 및 카르보네이트를 포함한다.
전구약물의 다양한 형태가 당업계에 잘 공지되어 있으며, 하기에 기재되어 있다:
a) 문헌 [Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)];
b) 문헌 [Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier (1985)];
c) 문헌 [Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)]; 및
d) 문헌 [Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)].
또한, 화학식 I의 화합물을 제조한 후, 바람직하게는 단리 및 정제하여 99 중량% 이상의 양으로 화학식 I의 화합물 ("실질적으로 순수한" 화합물 I)을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 또는 제제화한다. 이러한 화학식 I의 "실질적으로 순수한" 화합물이 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화에서 잔존하기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 단독의 본 발명의 화합물의 양, 또는 청구된 화합물의 조합물의 양, 또는 S1P1에 대한 효능제로서 작용하는데 효과적이거나 또는 혈관 질환 또는 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환 상태의 치료를 포함하고, (a) 특히, 이러한 포유동물이 질환 상태가 되기 쉽지만, 그 질환 상태를 갖는 것으로는 아직 진단되지 않은 경우에, 포유동물에서 발생하는 질환 상태를 예방하는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그 질환 상태의 발달을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환 상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 추가의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 2종 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 모든 가능한 개별 입체이성질체, 개별 호변이성질체 형태를 그의 혼합물과 함께 포함한다. 부분입체이성질체의 분리는 통상의 기술, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성될 수 있다. 본 화합물의 개별 거울상이성질체는 또한 적절한 경우, 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터, 또는 적합한 키랄 지지체를 사용한 상응하는 라세미체의 분할에 의해서, 예컨대 HPLC에 의해서, 또는 상응하는 라세미체와 적합한 광학 활성 산 또는 염기와의 반응에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만, 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 포함되는 것은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 하나 이상의 비독성의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨), 및 원하는 경우에 다른 활성 성분과 함께 포함하는 제약 조성물 클래스이다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 통상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로서, 경구로, 점막으로, 또는 혈관내, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 흉골내 및 주입 기술을 비롯한 비경구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 상기 혼합물은 추가의 성분, 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 및 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물을 젤라틴 캡슐 내로 충전하거나 또는 정제로서 압축할 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상의 방법에 따라 가공하여 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 약제를 생성할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들어, 이들은 약 0.5 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 150 mg인 양의 활성 성분을 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에게 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 기타 인자에 따라 매우 광범위하게 달라질 수 있으나, 역시 일상적인 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 투여 빈도, 및 사용된 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우된다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으나, 표준 방법을 이용하여 일상적으로 결정될 수 있다. 약 0.01 내지 1500 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 하루에 1 내지 4회의 용량으로 투여할 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물을 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐 알콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있기 때문에 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 유화제만을 포함할 수 있는 반면에, 이는 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)을 함유하거나 또는 함유하지 않는 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트 (단독으로 또는 왁스와 함께) 또는 당업계에 잘 공지된 다른 물질을 포함한다.
제제화에 적합한 오일 또는 지방의 선택은, 제약 에멀젼 제제에 사용될 수 있는 대부분의 오일 중 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문에 원하는 화장품 특성을 달성하는지의 여부를 기초로 한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 비유지성, 비착색성이고, 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해 점조도가 적합한 세척가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 별법으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에서 사용되는 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 업계에 널리 포괄적으로 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)®), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화 (즉, 트윈 80)를 함유하는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
주사가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 배합 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제제에서 사용된다.
제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균을 적용할 수 있고/거나, 통상의 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로, 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 아주반트를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 임의로 포함한다. 본 발명의 대안적인 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린 (2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린 포함), 또는 다른 가용화된 유도체도 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
유용성
인간 면역계는 감염, 질환 또는 사망을 유발할 수 있는 미세-기관, 바이러스 및 기생충으로부터 신체를 방어하기 위해 진화해 왔다. 복잡한 조절 메카니즘은 면역계의 다양한 세포 성분이, 개체에 영구적 또는 중요한 손상을 유발하지 않으면서 외래 물질 또는 유기체를 표적으로 하는 것을 보장한다. 개시 사건은 현재 잘 이해되어 있지 않더라도, 자가면역 질환 상태에서 면역계는 앓는 개체에서 그의 염증 반응이 표적 기관으로 향하게 한다. 다양한 자가면역 질환은 전형적으로 영향을 받는 주된 또는 초기 표적 기관 또는 조직, 예컨대, 류마티스 관절염의 경우에 관절, 하시모토 갑상선염의 경우에 갑상선, 다발성 경화증의 경우에 중추신경계, 제I형 당뇨병의 경우에 췌장, 및 염증성 장 질환의 경우에 장에 의해 특징지어진다. 따라서, 면역계 또는 면역계의 특정 세포 유형 (예컨대, B-림프구, 및 T 림프구, T 세포)에 작용하는 치료제가 하나 초과의 자가면역 질환에서 유용성을 가질 수 있다는 것이 관찰되었다.
S1P 수용체가 자가면역 질환을 비롯하여 광범위한 치료 적용을 위한 우수한 표적이라는 것이, 본원에 인용된 참고문헌을 비롯하여 당업계에 잘 인지되어 있다. S1P 수용체는, 개별 수용체가 조직 및 반응 둘 다에 특이적이기 때문에 우수한 약물 표적을 생성한다. S1P 수용체의 조직 특이성은, 1가지 수용체에 대해 선택적인 효능제 또는 길항제의 개발이 해당 수용체를 함유하는 조직에 대한 세포 반응을 국한하여 불필요한 부작용을 제한하기 때문에 중요하다. S1P 수용체의 반응 특이성은 또한, 이것이 다른 과정에 영향을 미치지 않으면서 특정 세포 반응을 개시 또는 억제하는 효능제 또는 길항제의 개발을 가능하게 하기 때문에 중요하다. 따라서, 일부 S1P 수용체 패밀리 구성원에 작용하는 반면에 다른 패밀리 구성원에는 감소된 활성을 갖거나 또는 활성을 갖지 않는 화합물이 바람직하며, 개선된 부작용 프로파일 (즉, 불필요한 부작용의 감소 또는 제거)과 함께 치료 효과를 제공할 것으로 기대된다.
본원에 사용된, 용어 S1P1에 관한 "효능제"는 약리 효과, 예컨대 T 세포 운동성의 감소, T 세포 트래픽킹의 감소, 또는 림프성 조직으로부터의 T 세포 유출의 감소를 나타내는 작용제를 지칭한다 (문헌 [Rosen et al., Trends in Immunology, 28:102 (2007)]).
효능제로서의 그의 S1P1 활성에 의해, 본 발명의 화합물은 자가면역 또는 만성 염증성 질환을 치료 또는 예방하기에 유용한 면역조절제이다. 본 발명의 화합물은 면역억제가 바람직한 경우, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 제I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너의 육아종증, 어린선, 그레이브스 눈병증 및 천식을 비롯하여 골수, 기관 또는 이식 거부, 자가면역 및 만성 염증성 질환에서 면역계를 억제하는데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물은 기관 또는 조직의 이식, 이식에 의해 발생하는 이식편-대-숙주 질환, 자가면역 증후군, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 후방 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 감염후 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염, 염증성 및 과다증식성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 홍반성 루푸스, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 춘계 결막염, 베체트병과 관련된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막, 각막 상피 이영양증, 각막 백반, 눈 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 눈병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 사르코이드증, 꽃가루 알레르기, 가역성 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 과민반응, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장결장염, 열 화상과 관련된 장 병변, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신장염, 굿패스츄어 증후군, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장병증, 다발성 근염, 길랑-바레 증후군, 메니에르병, 다발성신경염, 다발성 신경염, 단신경염, 신경근병증, 갑상선기능항진증, 바세도우병, 순적혈구 무형성증, 재생불량성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적혈모구성 빈혈, 적혈구무형성증, 골다공증, 사르코이드증, 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 피부근염, 심상성 백피증, 심상성 어린선, 광알레르기성 과민증, 피부 T 세포 림프종, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발성동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 육아종, 쇼그렌 증후군, 지방증, 호산구성 근막염, 잇몸, 치주, 치조골, 치아 골질의 병변, 사구체신염, 제모 방지 또는 모발 발생의 제공 및/또는 모발 생성과 모발 성장의 촉진에 의한 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근이영양증, 농피증 및 세자리 증후군, 애디슨병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환에서 발생하는 기관의 허혈-재관류 손상, 내독소-쇼크, 위막 결장염, 약물 또는 방사선에 의해 유발된 결장염, 허혈성 급성 신기능부전, 만성 신기능부전, 폐-산소 또는 약물에 의해 유발된 중독증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철침착증, 색소성 망막염, 노인성 황반 변성, 유리체 반흔형성, 각막 알칼리 화상, 피부염 다형 홍반, 선형 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염에 의해 유발된 질환, 노화, 발암, 암종의 전이 및 저기압병증, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출에 의해 유발된 질환, 베체트병, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독소에 의해 유발된 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크, 또는 무산소증, B형-바이러스 간염, 비-A형/비-B형 간염, 경변증, 알콜성 간경변증, 간부전, 전격성 간부전, 후기-발병 간부전, 만성 간부전의 급성 악화, 화학요법 효과의 증진, 시토메갈로바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상, 및 만성 박테리아 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
한 실시양태는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 자가면역 및/또는 염증성 질환 치료용 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이러한 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 실시양태에서, 자가면역 및 염증성 질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선으로부터, 및 이식된 기관의 거부를 예방하기 위한 작용제로서 선택된다. 본 실시양태의 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염의 투여를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 혈관 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 혈관 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태는 혈관 질환 치료용 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 혈관 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이러한 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 실시양태에서, 혈관 질환은 아테롬성동맥경화증 및 허혈 재관류 손상으로부터 선택된다.
S1P1-관련 상태의 치료 방법은, 이러한 상태의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 서로 및/또는 다른 적합한 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 S1P1 수용체에 효능제로서 기능하는데 효과적인 양의 청구된 화합물의 조합물을 포함하는 것으로 의도된다. 화합물의 조합은, 바람직하게는 상승작용적 조합이다. 예를 들어, 문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)]에 기재된 바와 같은 상승작용은, 조합으로 투여되는 경우의 화합물의 효과가 단일 작용제로서 단독으로 투여되는 경우의 화합물의 부가 효과보다 더 클 때 발생한다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물의 준-최적 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 개별 성분과 비교하여 더 낮은 세포독성, 증가된 효능, 또는 조합물의 몇몇 다른 유익한 효과의 관점에서 상승작용이 있을 수 있다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손; PDE4 억제제, 예컨대 롤리프람, 실로밀라스트, 로플루밀라스트 및 오글레밀라스트; 시토카인-억제성 항-염증성 약물 (CSAID) 및 p38 키나제의 억제제, 미국 특허 번호 4,200,750에 개시된 바와 같은 4-치환된 이미다조[1,2-A]퀴녹살린; 세포 표면 분자, 예컨대 CD2, CD3, CD4, CD8, CD20, 예컨대 리툭산(RITUXAN)®, CD25, CD30, CD40, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA, 예를 들어 아바타셉트 (오렌시아(ORENCIA)®), 벨라타셉트, 또는 CD154 (GP39 또는 CD40L)를 비롯한 그의 리간드에 지정된 항체 또는 융합 단백질; 인간 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체, 예를 들어 TNF, 예컨대 인플릭시맙 (레미케이드(REMICADE)®), 에타네르셉트 (엠브렐), 아달리무맙 (휴미라(HUMIRA)®), LT, Il-1, 예컨대 아나킨라 (키네레트(KINERET)®) (IL-1 수용체 길항제), IL-2, IL-4, IL-5, Il-6, 예컨대 CNTO 328 (키메라 항-IL-6 항체), Il-7, Il-8, Il-12, Il-15, Il-16, Il-17, Il-21, Il-23, 예컨대 우스테키누맙 (인간 항-IL-12/23 모노클로날 항체), 및 인터페론, 예컨대 인터페론 베타 1a (아보넥스(AVONEX)®, 레비프(REBIF)®), 인터페론 베타 1b (베타세론(BETASERON)®); 인테그린 수용체 길항제, 예컨대 티사브리®; 중합체 작용제, 예컨대 글라티라머 아세테이트 (코팍손(COPAXONE)®); 술파살라진, 메살라민, 히드록시클로로퀸, 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 예컨대 아스피린, 살살레이트를 비롯한 살리실레이트, 및 마그네슘 살리실레이트, 및 비-살리실레이트, 예컨대 이부프로펜, 나프록센, 멜록시캄, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 레플루노미드, 시클로스포린, 미코페놀롤레이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 금 함유 생성물, 예컨대 아우로노핀; 페니실라민 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우에, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로, 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서, 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 이용하거나, 또는 당업자가 알고 있는 바와 같이 이들의 변형을 이용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재되어 있는 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안되는 반응 조건이 해당 반응을 위한 표준 조건이도록 선택되며 이것이 당업자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것을 이해하여야 한다. 유기 합성의 당업자라면, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안되는 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 이해될 것이다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적인 방법이 이용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 한 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항이, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 진료의에 대한 많은 대안을 기재하는 권위있는 보고는 문헌 [Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2006)]이다.
본 발명에 유용한 트리사이클의 합성을 위한 일반적 방법은 하기 반응식에 요약된다.
반응식 1
Figure pct00075
유형 D1의 이속사졸은 반응식 1에 요약된 프로토콜을 이용하여 합성될 수 있다. 적합한 염기의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드를 이용한 시클릭 케톤 A1의 처리는 옥심 중간체 B1을 수득한다. 적합한 염기, 예를 들어, n-부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 존재 하에 옥심의 음이온의 발생에 이어서, 에스테르 또는 산 할라이드 또는 아미드를 이용한 처리는 유형 C1의 화합물을 수득한다 (예를 들어, 문헌 [Synthesis, 989-992 (1994); J. Org. Chem., 5828-5832 (1994); Syn. Comm., 3391-3404 (2000)] 참조). 대안적으로, 옥심 OH는 예를 들어, 트리메틸실릴 기의 사용에 이어서, 상기 기재된 염기를 이용한 탈양성자화에 의해 보호될 수 있다. C1을 이용한 탈수 예를 들어, 버지스 시약, 황산, p-톨루엔술폰산 또는 티오닐 클로라이드는 유형 D1의 트리시클릭 이속사졸을 생성한다. 유형 A1의 시클릭 케톤은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)] 참조).
대안적으로, 유형 D1의 화합물은 반응식 1A에 보여진 반응의 순서에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1A
Figure pct00076
아세틸렌계 알데히드 E1과 히드록실아민의 반응은 옥심 F1을 수득한다. 디클로로메탄 또는 DMF와 같은 용매 중에서 N-클로로숙신아미드와 같은 산화제의 존재 하에 옥심을 1,3-이중극성 고리화첨가하는 것은 목적 이속사졸 D1을 수득한다 (예를 들어, 문헌 [Org. Lett., 323 (2002)] 참조).
D1 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00077
a) BBr3, CH2Cl2; (b) 트리부틸비닐 주석, Pd(PPh3)4, LiCl; (c) O3, CH2Cl2 또는 OsO4, NaIO4; (d) 아제티딘 카르복실산 또는 에스테르 또는 적절하게 치환된 아민, MeOH, Cl(CH2)2Cl, NaCNBH4; (e) TFA, CH2Cl2 또는 NaOH; (f) NHR1R2, BOP, Et3N, THF; (g) (1) NH2SO2NR2, EDAP, DMAP, CH2Cl2; (2) NaH, DMF, R1-Cl 또는 R1-Br; (h) NaClO2, 2-메틸-2-부텐, NaH2PO4, H2O, tert-BuOH; (i) CO, MeOH, Pd (OAc)2, PPh3; (j)(1) Cl2, 디옥산; (2) R1R2NH; (k) ZnBr(CH2)nCO2R, 디클로로비스(트리-O-톨릴포스핀)팔라듐 (II); (l) NaH, DMF, R-Br; (m) Na(OAc)3BH, AcOH, CH2Cl2, 적절하게 치환된 케톤; (n) NaBH4, MeOH.
반응식 3
Figure pct00078
시약 a 내지 n은 반응식 2 참조. (o) RB(OH)2, Pd(PPh)3, K2CO3, EtOH; (p) (i) m-CPBA, CH2Cl2; (ii) NR1R2, EtOH; (q) (i) 9-BBN, NaOH, H2O2; (ii) CBr4, PPh3; (iii) 디메틸아세트아미도말로네이트, NaOMe, MeOH; (iv) LAH, THF; (r) (i) TMSCN, ZnI2, CH2Cl2; (ii) HCl, H2O, AcOH; (s) (i) PPhCHCO2Et, THF; (ii) CH2N2, Pd(OAc)2, THF; (t) (i) p-톨루엔술폰아미드, Si(OEt)4; (ii) ((트리메틸실릴)메틸)알릴 아세테이트, Pd(OAc)2, PPh3; (u) (i) 9-BBN, NaOH, H2O2; (ii) 존스 시약; (v) 스피로시클릭 아제티딘-히단토인, NaCNBH4, mol. 체, CH2Cl2; (w) 치환된 시클로펜틸 BF3 -K+, K3PO4, Pd(OAc)2, 2-PCy2-2'6'-(O-iPr)2-비페닐, 톨루엔-H2O (y) (i) 9-BBN, NaOH, H2O2; (ii) CBr4, PPh3; (iii) 알라닌, N-(페닐메틸렌)-1-메틸에틸 에스테르, NaHMDS; (iv) HCl; (v) LAH, THF (z) (i) NaHMDSi, 테트라벤질디포스페이트; (ii) H2, Pd(OH)2, MeOH,
유형 E2의 이속사졸은 반응식 4에 요약된 프로토콜을 이용하여 합성될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00079
2급 아민, 예를 들어 모르폴린 및 사염화티타늄을 이용한 시클릭 케톤 A1의 처리는 엔아민 B2의 형성을 야기한다. 알데히드 C2의 클로로옥심 D2로의 전환은 히드록실아민과 아세트산나트륨 또는 피리딘을 이용한 초기의 처리에 이어서, DMF와 같은 용매의 존재 하에 N-클로로숙신아미드를 이용한 처리에 의해 달성될 수 있다. 엔아민 B2를 이용한 클로로옥심 D2의 1,3-이중극성 고리화첨가는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에 달성된다 (예를 들어, 문헌 [J. Het. Chem., 203-208 (1992)] 참조). EtOH 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서 중간체 디히드로옥사졸-모르폴린 부가물과 HCl 또는 TFA와 같은 산의 반응은 목적 이속사졸 E2를 수득한다. 유형 A1의 시클릭 케톤은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)]). 유형 C2의 알데히드는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
E2 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 C3, D3 및 E3의 피라졸은 반응식 5에 요약된 반응의 순서에 의해 제조될 수 있다.
반응식 5
1,3-디케톤 B3은 적합한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라잔의 존재 하에 케톤 A3과 산 할라이드 또는 에스테르 또는 3급 아미드의 반응에 의해 합성될 수 있다. 히드라진 또는 치환된 히드라진을 이용한 1,3-디케톤 B3의 처리는 피라졸 C3, D3 및 E3의 형성을 야기한다.
대안적으로, 유형 D3의 피라졸은 반응식 6에 요약된 반응의 순서를 이용하여 위치 특이적 방식으로 합성될 수 있다
반응식 6
Figure pct00081
아세트산과 같은 산의 존재 하에 에탄올과 같은 용매 중에서 치환된 히드라진을 이용한 시클릭 케톤 A1의 처리는 유형 B4의 히드라존을 수득한다. 히드라존의 고리화는 반응식 1에 요약된 조건을 이용하여 목적 피라졸 D3을 수득한다.
C3, E3 및 D3 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 C7 및 C8의 이소티아졸은 반응식 7 및 8에 요약된 반응 순서를 이용하여 합성될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00082
반응식 8
Figure pct00083
예를 들어, 수소 기체 또는 라니-Ni 또는 Pd/C를 이용하여, 유형 E2 (반응식 4) 또는 D1 (반응식 1)의 이속사졸의 환원에 의해 엔아미노 케톤 B7 및 B8을 수득한다. 오황화인을 이용한 황화에 이어서, 클로라닐 또는 아이오딘을 이용하는 산화에 의해 이속사졸 C7 및 C8을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 2721 (1985)] 참조).
대안적으로, 유형 B7의 엔아미노 케톤은 반응식 9에 요약된 바와 같이 B3 (반응식 5)으로부터 합성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [New J. Chem., 28 (2002)] 참조).
반응식 9
Figure pct00084
C7 및 C8 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 E9의 옥사졸은 반응식 10에 요약된 반응의 순서에 의해 합성될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00085
칼륨 t-부톡시드 및 n-부틸니트라이트에 이어서, 진한 HCl을 이용한 시클릭 케톤 A1의 처리는 상응하는 옥심 B9를 수득한다. HCl의 존재 하에 옥심의 촉매 수소화는 α-아미노-케톤 히드로클로라이드 염 C9를 수득한다 (문헌 [J. Heterocyclic Chem., 29:1245 (1992)] 참조). DMF 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민의 존재 하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)와 같은 커플링 시약의 존재 하에 아미노-케톤 C9와 적절한 산 G2-COOH의 커플링은 아미드 D9를 수득한다. 옥시염화인을 이용한 D9의 처리는 유형 E9의 트리시클릭 옥사졸을 수득한다. 유형 A1의 시클릭 케톤은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)] 참조).
E9 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 E10의 옥사졸은 반응식 11에 요약된 프로토콜을 이용하여 합성될 수 있다. 아세트산망가니즈(III) 또는 과망가니즈산칼륨 및 아세트산을 이용한 시클릭 케톤 A1의 처리는 α-아세톡시-케톤 B10을 수득한다 (문헌 [Tetrahedron, 60:3427-3432 (2004) and Tetrahedron, 64:6196-6201 (2008)] 참조). LiOH 또는 NaOH를 이용한 B10의 가수분해는 상응하는 α-히드록시-케톤 C10을 수득한다. 히드록실 기의 에스테르 D 10으로의 전환은 C10을, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기의 존재 하에 및 4-디메틸아미노-피리딘의 촉매량을 함유하거나 또는 함유하지 않고, 상응하는 산 G2-COOH 및 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 및 DMF의 촉매량으로부터 제조된 적절한 아실 클로라이드 G2-COCl으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 아세트산 중 아세트산암모늄을 이용한 D10의 처리는 유형 E10의 트리시클릭 옥사졸을 수득한다. 유형 A1의 시클릭 케톤은 또한 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)] 참조).
반응식 11
Figure pct00086
E10 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 C11의 티아졸은 반응식 12에 요약된 프로토콜을 이용하여 합성될 수 있다. NBS 및 p-톨루엔술폰산의 촉매량을 이용한 시클릭 케톤 A1의 처리는 α-브로모-케톤 B11을 수득한다 (문헌 [Pravst, I. et al., Tet. Lett., 47:4707 (2006)]). 이것을 티오아미드 G2-C(S)NH2로 처리함으로써 브로모-케톤 B11의 상응하는 티아졸 C11로의 전환은 당업계에 잘 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron, 60:3969 (2004)] 참조). 유형 A1의 시클릭 케톤은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)] 참조).
반응식 12
Figure pct00087
C11 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 C12의 트리아졸은 반응식 13에 요약된 프로토콜을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00088
2급 아민, 예를 들어 모르폴린 및 사염화티타늄을 이용한 시클릭 케톤 A1의 처리는 엔아민 B12의 형성을 야기한다. 엔아민의 상응하는 트리아졸로의 전환은 적절하게 치환된 아지드와의 고리화첨가 반응에 의해 달성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 7(5):584-589 (1964)] 참조). 유형 A1의 시클릭 케톤은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)] 참조). 상기에 보여진 고리화첨가에 유용한 아지드는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Organic Letters, 9(9):1809-1811 (2007)] 참조). C12 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 C13의 트리아졸은 반응식 14에 요약된 순서를 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 14
Figure pct00089
브롬화구리(II)의 존재 하에 히드라진을 이용한 B11 (반응식 12 참조)의 처리는 유형 C13의 트리아졸을 수득한다 (예를 들어, 문헌 [J. Het. Chem., 22(6):1671-1673 (1985)] 참조). C13 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 D14의 이미다졸은 반응식 15에 요약된 프로토콜을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 15
Figure pct00090
아미딘을 이용한 B11 (반응식 12 참조)의 처리는 유형 C14의 이미다졸을 수득한다. 유형 D14의 치환된 이미다졸은 문헌에 공지된 다양한 방법을 이용하여 유형 C14의 이미다졸로부터 합성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Synth. Comm., 37(6):1001-1009 (2007); Synlett, 19:3068-3072 (2008); J. Org. Chem., 73(22):9121-9124 (2008); J. Org. Chem., 71(25):9522-9524 (2006)] 참조). 생성물의 혼합물이 커플링 단계 동안 수득되면, 이들은 이용 가능한 다양한 분리 기술에 의해 용이하게 분리되고 정제될 수 있다. C14 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 C15 및 D15의 피라졸은 반응식 16에 요약된 순서를 이용하여 제조될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Letters, 15(5):1315-1319 (2005); Bioorg. Med. Chem. Letters, 13(5):789-794 (2003); Tetrahedron, 58(8):1557-1563 (2002) 참조).
반응식 16
Figure pct00091
디메틸아미노-메틸렌 유도체 B15는 산 (예컨대 p-톨릴술폰산)의 촉매량의 존재 하에 케톤 A1과 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민의 반응에 의해 합성될 수 있다.
치환된 히드라진을 이용한 디메틸아미노-메틸렌 유도체 B15의 처리는 피라졸 C15 및 D15의 형성을 야기한다. 생성물의 혼합물은 커플링 단계 동안 수득되고, 이용 가능한 다양한 분리 기술에 의해 용이하게 분리되고 정제될 수 있다. C15 및 D15 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 C16 및 D16의 피라졸은 반응식 17에 요약된 순서를 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 17
Figure pct00092
1,3-디케톤 B16은 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라잔과 같은 적합한 염기의 존재 하에 케톤 A1과 산 할라이드 또는 에스테르 또는 3급 아미드의 반응에 의해 합성될 수 있다. 치환된 히드라진을 이용한 1,3-디케톤 B16의 처리는 피라졸 C16 및 D16의 형성을 야기한다. 생성물의 혼합물은 커플링 단계 동안 수득되고, 이용 가능한 다양한 분리 기술에 의해 용이하게 분리되고 정제될 수 있다. C16 및 D16 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
유형 C17의 피라졸은 반응식 18에 요약된 순서를 이용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Synthetic Communications, 38(23):4150-4159 (2008); Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 341(3):181-190 (2008), Bioorg. Med. Chem., 15(10):3463-3473 (2007)] 참조).
반응식 18
Figure pct00093
1,3-디케톤 B17은 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라잔과 같은 적합한 염기의 존재 하에 케톤 A1과 산 할라이드 또는 에스테르 또는 3급 아미드의 반응에 의해 합성될 수 있다. 치환된 히드라진을 이용한 1,3-디케톤 B17의 처리는 피라졸 C17의 형성을 야기한다. 생성물의 혼합물이 커플링 단계 동안 수득되면, 이들은 이용 가능한 다양한 분리 기술에 의해 용이하게 분리되고 정제될 수 있다. C17 중에서 기 X는 반응식 2 및 3에 보여진 바와 같이 다른 기로 변형될 수 있다.
약어
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
anhyd. 무수
aq. 수성
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
CDI 카르보닐디이미다졸
Bn 벤질
BOP 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산
Bu 부틸
Boc tert-부톡시카르보닐
Cbz-N N-카르보벤질옥시
CH2N2 디아조메탄
CH2Cl2 디클로로메탄
DCM 디클로로메탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDAP 에틸디메틸아미노프로필 카르보디이미드
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et 에틸
EtOH 에탄올
H 수소
h 시간
hrs 시간
i 이소
HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOAc 아세트산
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LAH 수소화알루미늄리튬
LC 액체 크로마토그래피
LDA 리튬 디이소프로필아민
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
min. 분
mins 분
M+1 (M+H)+
MS 질량 분광측정법
n 노르말
NaHMDS 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드
NCS N-클로로숙신아미드
NMO N-메틸모르폴린-N-옥시드
2-PCy2-2'6'-(O-iPr)2-비페닐 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-이소프로폭시비페닐
PhCONCS 벤조일이소티오시아네이트
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
Pr 프로필
PSI 제곱 인치 당 파운드
Ret Time 체류 시간
rt 또는 RT 실온
sat. 포화
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMS 트리메틸실란
TMSCN 트리메틸실릴 시아나이드
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 설명하며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 화학적 약어 및 부호, 뿐만 아니라 과학적 약어 및 부호는 달리 명시되지 않는 한 그의 통상적 및 관례적 의미를 갖는다. 실시예 및 다른 곳에 본원에 사용된 추가적인 약어는 상기 정의되어 있다. 공통 중간체는 일반적으로 하나 초과의 실시예의 제조에 유용하며, 순차적으로 확인되고 (예를 들어, 중간체 1, 중간체 2 등), Int. 1, Int. 2 등으로 축약된다. 실시예의 화합물은 이들이 제조된 실시예 및 단계에 의해 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 단지 실시예에 의해 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄)에 의해 확인된다. 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재되어 있다. 빈번하게, 합성 분야의 숙련된 화학자는 하나 이상의 고려사항, 예컨대 더 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업의 용이성, 촉매작용에 대한 순응성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 및/또는 선형 단계의 개수의 감소에 기반하여 바람직할 수 있는 대안적 제조법을 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 추가로 본 발명의 실시예의 제조를 가능하게 하는 것이다. 일부 경우에, 요약된 실시예 및 특허청구범위 중의 일부 관능기는 당업계에 공지된 생물입체적 대체, 예를 들어, 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티를 이용한 카르복실산 기의 대체에 의해 대체될 수 있다.
마이크로웨이브 오븐에서 수행된 것을 특정화하는 실험은 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에 의해 제조된 스미스신테사이저(SmithSynthesizer) 오븐 또는 CEM 코포레이션에 의해 제조된 디스커버(Discover)® 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 마이크로웨이브 오븐은 60 내지 250℃ 사이로 선택될 수 있는 온도를 발생시킨다. 마이크로웨이브 오븐은 0 내지 300 PSI 사이의 압력을 자동적으로 모니터링한다. 반응 유지 시간 및 온도 설정점이 보고된다.
분석용 HPLC 조건에 대한 약어:
조건 A: 칼럼: 크로모리스(CHROMOLITH)® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
조건 B: YMC 콤비스크린(COMBISCREEN)® ODS-A 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4.
조건 C: 칼럼: YMC 콤비스크린® S5 50 x 4.6 mm (4분; 용매 A = 물 90%/MeOH 10%/H3PO4 0.2%; 용매 B = MeOH 90%/H2O 10%/H3PO4 0.2%.
조건 D: 칼럼: 선파이어 C18 3.5um, 3.0x150 mm; (12분); 용매 A = H2O:MeCN 중 0.05% TFA (95:5); 용매 B = H2O:MeCN 중 0.05% TFA (5:95).
조건 E: 칼럼: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u, 용매 A = 100%H2O w/0.05% TFA; 용매 B = 100%ACN w/0.05%TFA.
조건 F: 칼럼: 맥-모드 할로(Mac-Mod Halo) C18, 4.6 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄.
조건 G: 칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 3.5-μm 입자 (3.0 x 150mm); 12분 동안 10-100%B 구배, 이어서 100% B에서 3분 유지. 이동상 A = CH3CN:물 중 0.05% TFA (10:90), 이동상 B = CH3CN:물 중 0.1% TFA (90:10); 유량 = 0.5 ml/분; uv 검출 220 nM.
중간체 1
6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심
Figure pct00094
단계 A: 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00095
무수 피리딘 (10 mL) 중 6-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (2 g, 12.33 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.5 mL, 14.80 mmol)을 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 갈색빛 적색 잔류물을 에테르 (60 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 순차적으로 1N 염산 (20 mL), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3.4 g, 11.55 mmol, 94 % 수율)를 액체로서 수득하였다.
Figure pct00096
단계 B: 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
Figure pct00097
무수 디옥산 중 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일-트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 I-1A, 3.4 g, 11.55 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)스탄난 (3.73 mL, 12.71 mmol), 염화리튬 (1.470 g, 34.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.335 g, 1.155 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 5분 동안 퍼징하고, 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 황색 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 적색 오일에 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 내용물을 여과하고, 생성된 벽돌색 잔류물을 에테르 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 적색 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (1.6 g, 9.29 mmol, 80 % 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00098
중간체 1:
메탄올 (10 mL) 중 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (중간체 I-1B, 1.6 g, 9.29 mmol)에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.775 g, 11.15 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.915 g, 11.15 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ (오일조 온도)에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 물 (30 mL)을 첨가하였다. 내용물을 연화처리하고, 여과하였다. 고체 물질을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 밤새 건조시켜 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (1.2 g, 6.41 mmol, 69.0 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00099
중간체 2
6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심
Figure pct00100
무수 메탄올 (20 mL) 중 6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (5 g, 28.4 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.366 g, 34.0 mmol) 및 아세트산나트륨 (2.79 g, 34.0 mmol)의 용액을 80℃ (오일조 온도)에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 다음에, 물 75 mL를 생성된 고체에 첨가하고, 내용물을 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 물 (2 x 50 mL), 톨루엔 (50 mL)으로 첨가하면서 세척한 다음, 80시간 동안 건조시켜 옥심 4.2 g을 백색 고체로서 수득하였다. 추가의 생성물의 제2 수확물 (분홍색 고체 1.1g)을 모액으로부터 수득하였다.
Figure pct00101
중간체 3
메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00102
단계 A: 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-올
Figure pct00103
-78℃에서 에테르 (100 mL) 중 디이소프로필아민 (24.7 mL, 176 mmol)의 용액에 에테르 (17.6 mL, 176 mmol) 중 부틸리튬의 10M 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 10분 후, 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔 (14.0 g, 80 mmol)을 연황색 용액에 첨가하였다. 추가로 10분 후, 파라포름알데히드 (2.40 g, 80 mmol)를 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염산의 1N 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에테르 (500 mL)로 희석하고, 염산의 1N 수용액 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 암색 액체를 수득하였으며, 이를 저진공 (~50 토르, ~50℃) 하에 증류시켜 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-올 (7.1 g, 57.2 mmol, 72 % 수율)을 연황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00104
단계 B: (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드
Figure pct00105
(문헌 [Liu, K.-C. et al., J. Org. Chem., 45:3916-1918 (1980)])
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 (E)-벤즈알데히드 옥심 (24.4 g, 201 mmol)의 무색의 균질 용액에 N-클로로숙신이미드 (26.9 g, 201 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 각각의 첨가 동안, 반응 혼합물은 황색으로 변화한 다음, 서서히 거의 무색으로 되돌아왔다. 추가로, 각각 일부분을 첨가함에 따라 발열이 관찰되었다. (첫번째로 N-클로로숙신이미드의 ~1/5의 첨가 후 반응이 개시되었다는 점을 확실히 하는 것이 매우 중요하였다.). 첨가를 완료한 후, 균질한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 250 mL로 희석하고, 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (2 x 100 mL), 염화리튬 (2 x 100 mL)의 10% 수용액, 및 염수 (100 mL)으로 세척하였다. 4개의 수성 층을 에테르 (100 mL)로 역추출하고, 합한 유기 층 (400 mL)을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (30.84 g, 198 mmol, 98 % 수율)를 솜털모양의 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 1.57분이었다. (조건 A);
Figure pct00106
단계 C: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올
Figure pct00107
70℃에서 250 mL 둥근 바닥 플라스크 중 디클로로에탄 (85 mL) 중 (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (중간체 I-3B, 5.50 g, 35.4 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-올 (중간체 I-3A, 5.46 g, 39.6 mmol)의 연황색의 균질 혼합물에 디클로로에탄 22 mL 중 트리에틸아민 (9.85 mL, 70.7 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 2.5시간에 걸쳐 첨가하였다 (2시간 동안 첫번째 ~50% 및 0.5시간 동안 나머지 50%). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 분석은 생성물 혼합물이 목적 위치이성질체의 86:14 혼합물 (3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올, 및 바람직하지 않은 위치이성질체, (3-페닐-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일)메탄올로 이루어졌음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올 (5.34 g, 21.96 mmol, 62.1 % 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 1.91분이었다. (조건 A);
Figure pct00108
단계 D: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산
Figure pct00109
아세토니트릴 (30 mL) 중 (3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 I-3C, 2.1 g, 8.64 mmol), TEMPO (0.094 g, 0.604 mmol) 및 인산나트륨 완충액 (0.67 M) (32.2 mL, 21.59 mmol)의 혼합물을 35℃로 가열하였다. NaH2PO4 (20 mL, 0.67 M) 및 Na2HPO4 (20 mL, 0.67 M)의 1:1 용액으로 이루어진 인산나트륨 완충액 (40 mL, pH ~6.5)의 새로운 용액을 제조하여 사용하였다. 물 (4.5 mL) 및 표백제 (4.3 mL, 6% wt.) 중 아염소산나트륨 (3.91 g, 34.5 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하고, 2시간 후, 출발 물질 ~30%가 남아있었다. 6시간 후, 10%가 남았다. 추가의 표백제 (100 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치하였다.
추가의 표백제 (100 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 추가로 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 0℃에서 물 (90 mL) 중 아황산나트륨 (2.07 mL, 43.2 mmol)의 용액을 천천히 첨가하면서 켄칭하여 갈색 반응 색이 사라졌다. 감압 하에 용매를 제거하고, 나머지 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (8 mL)로 세척하고, 염수 (8 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (2.2 g, 8.55 mmol, 99 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC에 의해 >99% 순도였고, 체류 시간이 1.60분이었다. (조건A);
Figure pct00110
중간체 3:
실온에서 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (중간체 I-3D, 0.500 g, 1.94 mmol)의 용액에 트리메틸디아조메탄 (에테르 중 2.0 M) (1.26 mL, 2.53 mmol)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (0.513 g, 1.89 mmol, 97 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.55분이었다. (조건 A);
Figure pct00111
중간체 4
3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드
Figure pct00112
실온에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (중간체 I-3D, 3.00 g, 11.7 mmol) 및 피리딘 (1.13 mL, 14.0 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리플루오로-1,3,5-트리아진 (시아누릭 플루오라이드) (1.18 mL, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 0.5N 수성 염산의 빙냉 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 역추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드 (2.91 g, 11.2 mmol, 96 % 수율)를 황색의 점성 오일로서 수득하였다. 생성물이 메탄올과 용이하게 반응하는 것으로 발견되었고, 결국 메틸 에스테르에 의해 특성화되었으며, HPLC 체류 시간은 2.56분이었다. - (조건 A);
Figure pct00113
(메틸 에스테르)
중간체 5
메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00114
단계 A: 에틸 5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00115
실온에서 에테르 (80 mL) 중 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (3.03 g, 20 mmol) 및 에티닐벤젠 (4.39 mL, 40 mmol)의 혼합물에 에테르 (20 mL) 중 트리에틸아민 (5.58 mL, 40.0 mmol)의 용액을 60분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (0-12%)을 사용하여 정제하여 에틸 5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (3.06 g, 14.09 mmol, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 10-90% 수성 메탄올 + 4분 구배 동안 0.2% 인산으로 용리시키면서 HPLC 체류 시간이 2.99분이었다 (YMC-콤비 4.6 x 50 mm S-5 ODS 칼럼).
Figure pct00116
단계 B: 에틸 4-아이오도-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00117
TFA (78 mL) 중 에틸 5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 I-5A, 3.05 g, 14.0 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (3.79 g, 16.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수산화나트륨의 1N 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 중아황산나트륨의 3% 수용액 (2 x 150 mL)으로 세척하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 에틸 4-아이오도-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (4.69 g, 13.7 mmol, 97% 수율)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.36분이었다. (조건 A);
Figure pct00118
단계 C: 에틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00119
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (59.8 mL) 및 HMPA (7.48 mL) 중 에틸 4-아이오도-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 I-5B, 4.62 g, 13.5 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.513 g, 2.69 mmol)의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (6.86 mL, 53.9 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 내지 80℃의 오일조에 즉시 담궜다. 교반을 상기 온도에서 3.5시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수용액 (~50 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 에테르 (400 mL)와 염화암모늄의 포화 수용액 (400 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염화암모늄의 포화 수용액 (200 mL)으로 세척하고, 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (0-10%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (3.6 g, 12.6 mmol, 94% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.44분이었다. (조건 A);
Figure pct00120
단계 D: 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00121
실온에서 메탄올 (100 mL) 및 물 (20 mL) 중 에틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 I-5C, 3.6 g, 12.6 mmol)의 용액에 수산화리튬, 1수화물 (0.583 g, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (~100 mL)로 희석하였다. 에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 수성 층의 pH를 염산의 1N 수용액을 사용하여 <1로 조절하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산 (3.12 g, 12.13 mmol, 96% 수율)을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.58분이었다. (조건 B);
Figure pct00122
중간체 5:
실온에서 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산 (중간체 I-5D, 0.500 g, 1.94 mmol)의 용액에 트리메틸디아조메탄 (에테르 중 2.0 M) (1.17 mL, 2.33 mmol)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 동안, 용액은 무색으로 유지되고, 기체 질소의 발생이 관찰되었다. 첨가가 끝나갈 때, 버블링을 중지하였고, 용액은 연황색이 되었다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (0.509 g, 1.88 mmol, 97 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.52분이었다. (조건 A);
Figure pct00123
중간체 6
tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트 아세트산 염
Figure pct00124
단계 A: 1-(벤질옥시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00125
실온에서 물 (1.75 L) 중 아제티딘-3-카르복실산 (88 g, 0.871 mol) 및 중탄산나트륨 (161 g, 1.92 mol)의 용액에 THF (3.5 L) 중 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일카르보네이트 (239 g, 0.959 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 세척하였다. 수성 층은 1.0 N 수성 염산 용액을 사용하여 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 750 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 1-(벤질옥시카르보닐) 아제티딘-3-카르복실산을 무색 오일 (202 g, 99% 수율)로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.27분이었다. (조건 B);
Figure pct00126
단계 B: 1-벤질 3-tert-부틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트
Figure pct00127
0℃에서 디클로로메탄 (6.0 L) 중 1-(벤질옥시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (중간체 I-6A, 200 g, 0.851 mol)의 용액에 t-부탄올 (158 g, 2.13 mol), DMAP (52.0 g, 0.425 mol) 및 EDCI (163 g, 0.853 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 층을 10% 수성 시트르산, 10% 수성 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-벤질-3-tert-부틸-아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (200 g, 81% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.27분이었다. (조건 B);
Figure pct00128
중간체 6:
에틸 아세테이트 (1.40 L) 중 1-벤질-3-tert-부틸-아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (중간체 I-6B, 140 g, 0.480 mol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (28.0 g)의 혼합물을 수소압 3.0kg/cm2 하에 오토클레이브에서 밤새 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)®를 통해 여과하고, 상기 셀라이트® 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 아세트산 (28.9 g, 0.480 mol)을 여과물에 첨가하고, 이것을 50℃ 미만의 온도를 유지하면서 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트 아세트산 염 (96 g, 92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00129
중간체 7
에틸 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로파노에이트
Figure pct00130
단계 A: 1-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르브알데히드
Figure pct00131
0℃에서 톨루엔 (140 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르보니트릴 (14 g, 68.9 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 1M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (100 mL, 100 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2N HCl 170 mL를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 1-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르브알데히드 (14.2 g, 100 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00132
단계 B: (E)-에틸 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)아크릴레이트
Figure pct00133
0℃에서 THF 10 mL 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (0.714 mL, 3.57 mmol)의 용액에 THF (3.57 mL, 3.57 mmol) 중 1M 칼륨 tert-부톡시드를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF 3 mL 중 1-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르브알데히드 (중간체 I-7A, 368 mg, 1.784 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 헥산에 이어서 5:95 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 콤비플래쉬 (80 g 실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 (E)-에틸 3-(1-(4-플루오로페닐) 시클로헥실)아크릴레이트 (453 mg, 92 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00134
중간체 7:
메탄올 (25 mL) 중 (E)-에틸 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)아크릴레이트 (중간체 I-7B, 1 g, 3.62 mmol)의 용액에 10% Pd/C (~0.5 g, 50% 습윤)를 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 증발시켜 목적 에틸 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로파노에이트 (1 g, 99 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00135
중간체 8
에틸 3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로헥실)프로파노에이트
Figure pct00136
단계 A: 1-(3,5-디클로로페닐)시클로헥산카르보니트릴
Figure pct00137
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-(3,5-디클로로페닐)아세토니트릴 (2 g, 10.75 mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.946 g, 23.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 이어서, 1,5-디브로모펜탄 (1.464 mL, 10.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물 약 100 mL를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 이것을 5:95 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 콤비플래쉬 (120 g 실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 1-(3,5-디클로로페닐)시클로헥산카르보니트릴 (2.16 g, 79% 수율)을 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00138
중간체 7에 대해 개략화된 프로토콜을 이용하여 화합물을 표제 에틸 3-(1-(3,5-디클로로페닐) 시클로헥실)프로파노에이트로 전환시켰다.
Figure pct00139
중간체 9
에틸 4-(4-클로로페닐)-4-메틸펜타노에이트
Figure pct00140
단계 A: 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판알
Figure pct00141
-5℃에서 디클로로메탄 40 mL 중 옥살릴 클로라이드 (1.422 mL, 16.25 mmol)의 교반 용액에 디메틸술폭시드 (1.153 mL, 16.25 mmol)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 15 mL 중 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-1-올 (1.0 g, 5.42 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (3.02 mL, 21.66 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 2시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 이어서, 이것을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 크로마토그래피하여 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판알 (0.82 g, 4.49 mmol, 83 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00142
단계 B: 에틸 4-(4-클로로페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트
Figure pct00143
0℃에서 THF 10 mL 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (1.695 mL, 8.54 mmol)의 교반 현탁액에 THF (8.54 mL, 8.54 mmol) 중 1M 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하였다. 생성된 적색빛 오렌지색 용액을 30분 동안 교반한 다음, THF 2.5 mL 중 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판알 (중간체 I-9A, 0.78 g, 4.27 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온으로 천천히 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여 에틸 4-(4-클로로페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트 (0.48 g, 1.899 mmol, 44.5 % 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00144
중간체 9:
에틸 4-(4-클로로페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트 (중간체 I-9B, 0.24 g, 0.950 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 10% Pd/C (0.06 g, 0.282 mmol)로 풍선을 사용하여 수소 분위기 하에 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 에틸 4-(4-클로로페닐)-4-메틸펜타노에이트를 정량적 수율로 수득하였다.
Figure pct00145
중간체 10
메틸 2-((1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)아세테이트
Figure pct00146
단계 A: (1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메탄올
Figure pct00147
보란-THF 착체의 1M 용액 (16.7 mL, 16.7 mmol)을 THF (15 mL) 중 (1-(4-플루오로페닐)시클로헥산 카르복실산 (928 mg, 4.18 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 천천히 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 추가로 첨가하더라도 더 이상의 기체 발생이 중지될 때까지 1N HCl을 적가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨을 첨가하였다. 유기 층을 1N 수산화나트륨 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 (1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메탄올 (950 mg, 100% 수율)을 일부 고체를 함유하는 밝은 황갈색 오일로서 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)아세테이트
Figure pct00148
톨루엔 (91 mL) 중 (1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메탄올 (중간체 I-10A, 108.5 mg, 0.52 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 5N 수성 수산화나트륨 용액 (500 μL)을 첨가하고, 이어서 테트라-n-부틸 암모늄 수소 술페이트 (44 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 교반을 0℃에서 30분 동안 계속하였다. Tert-부틸 브로모아세테이트 (152 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인-이스코(Teledyne-Isco) 레디셉(REDISEP)® 12g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하였다. 헥산 (50 mL)에 이어서 헥산 중 1% 및 3% EtOAc (각각 100 mL)로 용리시켜 tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시) 아세테이트 (100 mg, 60% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00149
단계 C: 2-((1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)아세트산
Figure pct00150
TFA (1 mL) 중 tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)아세테이트 (중간체 I-10B, 100 mg, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 85분 동안 교반하였다. TFA를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르와 공증발시켰다. 잔류 오일을 진공 하에 건조시켜 2-((1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)아세트산 (79 mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00151
중간체 10:
상기 화합물을 제조 27A의 합성에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00152
중간체 11
메틸 4-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)부타노에이트
Figure pct00153
단계 A: (E)-3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로프-2-엔-1-올
톨루엔 (30 mL) 중 (E)-에틸 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)아크릴레이트 (중간체 I-7B, 1.5 g, 5.43 mmol)의 용액에 톨루엔 (6.51 mL, 16.28 mmol) 중 2.5 M DIBAL-H를 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (1.34 mL)의 적가에 의해 켄칭하고, 교반을 몇 분 동안 계속하였다. 이어서, 물 (1.96 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 이것을 5:95에 이어서 1:9 및 2:8 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키면서 콤비플래쉬 (실리카 겔, 40 g)에 의해 정제하여 목적 (E)-3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로프-2-엔-1-올 (964 mg, 76% 수율)을 미반응 출발 물질 232 mg와 함께 수득하였다.
Figure pct00155
단계 B: (E)-4-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)부트-3-엔니트릴
Figure pct00156
-20℃에서 THF (20 mL) 중 (E)-3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로프-2-엔-1-올 (중간체 I-11A, 912 mg, 3.89 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1531 mg, 5.84 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.924 mL, 5.84 mmol)를 적가하고, 혼합물을 약 20 내지 약 -10℃ 범위의 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 (0.109 mL, 1.196 mmol)을 -20℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 약 -20 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 몇 방울의 메탄올로 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔)에 의해 1:9에 이어서 2:8 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 (E)-4-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)부트-3-엔니트릴 (760 mg, 80% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00157
단계 C: (E)-메틸 4-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)부트-3-에노에이트
Figure pct00158
HCl 기체를 무수 메탄올 (20 mL) 중 (E)-4-(1-(4-플루오로페닐) 시클로헥실)부트-3-엔니트릴 (중간체 I-11B, 769 mg, 3.16 mmol)의 용액을 통해 버블링하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 약 물 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (E)-메틸 4-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실) 부트-3-에노에이트 (560 mg, 2.03 mmol, 64.1 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00159
중간체 11:
메탄올 (20 mL) 중 (E)-메틸 4-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)부트-3-에노에이트 (중간체 I-11C, 421 mg, 1.523 mmol)의 용액에 탄소 상 10% Pd 약 100 mg (습윤, 50%)을 첨가하고, 혼합물을 수소 (50 psi) 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 목적 메틸 4-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)부타노에이트 (정량적 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00160
중간체 12
N-히드록시-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르브이미도일 클로라이드
Figure pct00161
단계 A: (3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올
Figure pct00162
-10℃로 냉각시킨, THF (10 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (중간체 I-3D, 1 g, 3.89 mmol)에 N-메틸모르폴린 (0.470 mL, 4.28 mmol)에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (0.562 mL, 4.28 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. -10℃에서 15분 후, 이 불균질 반응 혼합물을 THF (12 mL) 및 메탄올 (3.0 mL) 중 수소화붕소나트륨 (0.191 g, 5.06 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 파스퇴르 피펫을 사용하여 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 30분에 걸쳐 가온되도록 하고, 물 중 AcOH (1:9 mL)를 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL), 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 (3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)메탄올 (0.44 g, 1.809 mmol, 46.5 % 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00163
단계 B: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르브알데히드
Figure pct00164
디클로로메탄 (5 mL) 중 (3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올 (중간체 I-12A, 0.4 g, 1.645 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.767 g, 1.809 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 우윳빛 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가로 데스-마르틴 시약 65 mg을 실온에서 첨가하고, 내용물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3 및 수성 티오황산나트륨의 1:1 혼합물 10 mL를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (10 mL)으로 재추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-카르브알데히드 (0.385 g, 1.596 mmol, 97 % 수율)를 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00165
단계 C: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르브알데히드 옥심
Figure pct00166
에탄올 (5 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르브알데히드 (중간체 I-12B, 0.38 g, 1.576 mmol)에 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.131 g, 1.891 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.155 g, 1.891 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (10 ml)을 첨가하였다. 연황색 고체를 용액으로부터 분리하고, 여과하고, 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 밤새 건조시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르브알데히드 옥심 (0.35 g, 1.366 mmol, 87 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00167
중간체 12:
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르브알데히드 옥심 (중간체 I-12C, 0.34 g, 1.327 mmol)에 N-클로로숙신아미드 (0.177 g, 1.327 mmol)를 실온에서 2분에 걸쳐 배치식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가로 N-클로로숙신아미드 0.09 g을 실온에서 한 번에 첨가하고, 내용물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 염수 (2 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-히드록시-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르브이미도일 클로라이드 (0.250 g, 0.860 mmol, 64.8 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
중간체 13
N-히드록시-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브이미도일 클로라이드
Figure pct00169
단계 A: (5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)메탄올
Figure pct00170
0℃에서 THF (20 mL) 중 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산 (중간체 1-5D, 3.0 g, 11.7 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (1.92 mL, 17.5 mmol)에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (2.30 mL, 17.5 mmol)를 시린지를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 THF (40 mL) 및 메탄올 (12 mL) 중 수소화붕소나트륨 (0.794 g, 21.0 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 10 mL 시린지를 통해 첨가하였다. 첨가 동안, 거품이 이는 것이 관찰되었다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 -20℃로 천천히 가온시키고, 물 중 아세트산 20 mL의 1:9 혼합물로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 중탄산나트륨의 포화 수용액 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 역추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (1% 로딩; 5%-9%-12%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)메탄올 (1.79 g, 7.36 mmol, 63% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.02분이었다. (조건 A);
Figure pct00171
단계 B: 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브알데히드
Figure pct00172
0℃에서 디클로로메탄 (23 mL) 중 (5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)메탄올 (단계 A, 1.79 g, 7.36 mmol)의 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.43 g, 8.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가로 데스-마르틴 퍼아이오디난 1.0 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 티오황산나트륨 및 포화 수성 중탄산염의 1:1 혼합물 (50 mL))을 천천히 첨가하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브알데히드 (1.87 g, 7.75 mmol, 정량적 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.09분이었다. (조건 A).
단계 C: 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브알데히드 옥심
Figure pct00173
메탄올 (5 mL) 중 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브알데히드 (단계 B, 0.415 g, 1.721 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.179 g, 2.58 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.212 g, 2.58 mmol)의 혼합물을 환류 하에 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 현탁시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 감압 하에 밤새 건조시켜 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브알데히드 옥심 (0.360 g, 1.41 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.43분이었다. (조건 A);
Figure pct00174
중간체 13:
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 (E)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브알데히드 옥심 (단계 C, 0.360 g, 1.41 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.281 g, 2.11 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 녹색의 균질 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가로 NCS 220 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (35 mL)로 희석하고, 염화리튬의 10% 수용액 (2x) 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (35 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 연한 녹색 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하고, 여과하였다. 백색 고체를 에테르로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 감압 하에 밤새 건조시켜 정량적 수율의 N-히드록시-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브이미도일 클로라이드를 녹색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.72분이었다. (조건 A);
Figure pct00175
중간체 14
5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐 플루오라이드
Figure pct00176
실온에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산 (I-5D,197 mg, 0.766 mmol) 및 피리딘 (0.074 mL, 0.919 mmol)의 혼합물에 시아누릭 플루오라이드 (0.078 mL, 0.919 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 염산의 빙냉 0.5N 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 빙냉수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐 플루오라이드 (199 mg, 0.768 mmol, 100% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.53분이었다. (메틸 에스테르)-칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
실시예 1
1-((5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00177
제조 1A: 6-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 6-메톡시-4,4-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (1.0 g, 4.90 mmol)의 용액에 트리브로모보란 (디클로로메탄 중 1.0 M) (24.5 mL, 24.5 mmol)을 천천히 첨가하여 암색 용액을 수득하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 적색의 점성 오일을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5%-12.5%-20%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (0.299 g, 1.57 mmol, 32% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 1.68분이었다. (조건 A);
Figure pct00179
제조 1B: 8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00180
수조에 담근 피리딘 (3 mL) 중 6-히드록시-4,4-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (제조 1A, 0.291 g, 1.53 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.310 mL, 1.84 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에테르 (70 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에테르 (25 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 1N 수성 염산 (20 mL), 1N 수성 수산화나트륨 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에테르를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5%-12.5%-20%)을 사용하여 정제하여 8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.443 g, 1.37 mmol, 90% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.82분이었다. (조건 A);
Figure pct00181
제조 1C: 4,4-디메틸-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
Figure pct00182
밀봉된 튜브에서 디옥산 (2.5 mL) 중 8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조 1B, 0.443 g, 1.37 mmol)의 용액에 순차적으로 트리부틸(비닐)스탄난 (0.444 mL, 1.51 mmol) 및 염화리튬 (0.175 g, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 탈기하고, 질소 (2x)를 채웠다. 혼합물에 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.159 g, 0.137 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소의 강한 스트림 하에 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃의 오일조에 담그고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (~50 mL 전체)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에테르 (~25 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 에테르 (~25 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5%-10%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,4-디메틸-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (0.201 g, 1.00 mmol, 73.% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.55분이었다. (조건 A);
Figure pct00183
제조 1D: (E)-4,4-디메틸-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심
Figure pct00184
실온에서 메탄올 (3 mL) 중 4,4-디메틸-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (제조 1C, 0.201 g, 1.004 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.084 g, 1.20 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.099 g, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 불균질 혼합물을 농축시키고, 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 (E)-4,4-디메틸-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (0.210 g, 0.975 mmol, 97% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.64분이었다. (조건 A);
Figure pct00185
제조 1E: 5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토- [1,2-c]이속사졸
Figure pct00186
0℃에서 (E)-4,4-디메틸-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (제조 1D, 0.210 g, 0.973 mmol) 및 THF (4 mL)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (0.973 mL, 1.95 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF 중 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-3, 0.345 mL, 0.649 mmol)의 1.88 M 용액을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산 (~1.0 mL)으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일에 톨루엔 (6 mL) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.247 g, 1.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 60분 동안 교반하였다. HPLC에 의해, 반응이 단지 부분적으로 진행되었다. 암색 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 대부분의 일 동안 교반하였다. HPLC에 의하면, 여전히 상당한 히드록시 중간체가 남아있어, 오일조의 온도를 2시간 동안 100℃에서 115℃로 올렸다. HPLC에 의하면, 여전히 ~20%의 히드록시 중간체가 남아있어, 반응 혼합물을 115℃에서 6시간 동안 교반하였다. HPLC에 의하면, 여전히 소량의 중간체가 남았고, 반응을 멈추었다. 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (3x)과 공비혼합하였다. 갈색 고체 잔류물을 메탄올 ~20 mL 중에 현탁시키고, 5분 동안 초음파처리하고, 진공 하에 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하고, 건조시켜 생성물 (137 mg, 48% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 추가로 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 5% 혼합물을 사용하여 정제하여 5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.036 g, 0.082 mmol, 12.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.81분이었다. (조건 A);
Figure pct00187
제조 1F: 5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00188
실온에서 THF (1.5 mL) 중 5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 1E, 0.036 g, 0.082 mmol) 및 물 중 NMO (0.017 mL, 0.082 mmol)의 혼합물에 물 (0.013 mL, 1.65 μmol) 중 사산화오스뮴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (0.026 g, 0.124 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 탁한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.034 g, 0.078 mmol, 94 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.51분이었다. (조건 A);
Figure pct00189
실시예 1:
실온에서 메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로에탄 (0.5 mL) 중 5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 1E, 0.034 g, 0.078 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (9.41 mg, 0.093 mmol)의 혼합물에 3 방울의 아세트산을 파스퇴르 피펫을 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (5.94 mg, 0.093 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 생성물 (40 mg)을 어두운 황갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하고, 감압 하에 여과하여 암황갈색 고체 (13 mg)를 수득하였다. HPLC에 의해, 상기 고체가 생성물인 것으로 보였다.
여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물 (27 mg)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 메탄올, 디클로로메탄 및 수산화암모늄의 혼합물 (10:90:0-20:80:1)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (0.009 g, 0.017 mmol, 22% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 초음파처리하면서 메탄올로 희석하여 탁한 용액을 생성하고, 이를 셀라이트® 플러그를 통해 통과시켰다. 용매를 제거하고, 화합물을 추가로 메탄올로부터의 재결정에 의해 정제하여 1-((5,5-디메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (0.002 g, 3.82 μmol, 4.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 시간 = 2.99분이었다. (조건 A);
Figure pct00190
실시예 2 및 3
1-((3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염 (2), 및
1-((3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염 (3)
Figure pct00191
Figure pct00192
제조 2A: 3-클로로-1-(2,4-디히드록시페닐)프로판-1-온
Figure pct00193
레조르시놀 (10 g, 91 mmol) 및 3-클로로프로판산 (9.95 g, 92 mmol)의 교반 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 (50 g, 333 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 80℃로 30분 동안 가온시키고, 실온으로 15분에 걸쳐 냉각시키고, 디클로로메탄 (200 mL)에 부었다. 생성된 용액을 물 (200 mL)에 천천히 붓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하에 농축시켜 3-클로로-1-(2,4-디히드록시페닐)프로판-1-온 (13.62 g, 67.9 mmol, 74.8 % 수율)을 오렌지색 반고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00194
제조 2B: 7-히드록시크로만-4-온
Figure pct00195
5℃에서 교반 수산화나트륨의 2M 용액 (500 mL, 1000 mmol)에 3-클로로-1-(2,4-디히드록시페닐)프로판-1-온 (제조 2A, 13.6 g, 67.9 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 5℃로 재냉각시키고, 6M 수성 황산 (~50 mL)을 사용하여 pH를 ~2로 조절하였다. 오렌지색 침전물이 형성되었으며, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켰다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 2개의 회수된 고체를 합하여 7-히드록시크로만-4-온 (9.0 g, 54.8 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00196
제조 2C: 4-옥소크로만-7-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00197
0℃에서 피리딘 (10 mL) 중 7-히드록시크로만-4-온 (제조 2B, 2.024 g, 12.3 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.500 mL, 14.8 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에테르 (70 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에테르 (25 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 1N 수성 염산, 1N 수성 수산화나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에테르를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5%-15%-20%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-옥소크로만-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3.13 g, 10.6 mmol, 86% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.40분이었다. (조건 A);
Figure pct00198
제조 2D: 7-비닐크로만-4-온
Figure pct00199
밀봉된 튜브에서 디옥산 (10 mL) 중 4-옥소크로만-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조 2C, 2.00 g, 6.75 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐) 스탄난 (2.18 mL, 7.43 mmol) 및 염화리튬 (0.859 g, 20.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 탈기하고, 질소 (2x)를 채웠다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.780 g, 0.675 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소의 강한 스트림 하에 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃의 오일조에 담그고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물 혼합물을 에테르 (~100 mL)로 희석하고, 몇 분 동안 초음파처리하고, 여과하였다 (케이크를 에테르로 헹굼). 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5%-12%-15%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-비닐크로만-4-온 (0.938 g, 5.38 mmol, 80 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 1.93분이었다. (조건 A);
Figure pct00200
제조 2E: 3-(4-프로필벤조일)-7-비닐크로만-4-온
Figure pct00201
0℃에서 THF (1 mL) 중 질소 하에 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (0.875 mL, 2.19 mmol)으로 충전된 화염-건조된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 디이소프로필아민 (0.312 mL, 2.19 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 7-비닐크로만-4-온 (제조 2D, THF 중 1.79 M) (1.02 mL, 1.82 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF 1 mL 중 4-프로필벤조일 플루오라이드 (0.303 g, 1.823 mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 1N 수성 염산 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5%-12%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-프로필벤조일)-7-비닐크로만-4-온 (0.179 g, 0.559 mmol, 31% 수율)을 수득하였다. 화합물을 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 3-(4-프로필벤조일)-7-비닐크로만-4-온 (0.125 g, 0.390 mmol, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00202
제조 2F: 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸 및 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸의 혼합물
Figure pct00203
3개의 반응을 다음과 같이 수행하였다:
1.) 3-(4-프로필벤조일)-7-비닐크로만-4-온 (제조 2E, 0.020 g, 0.062 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (8.68 mg, 0.125 mmol), 및 피리딘 (1.0 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다.
2.) 3-(4-프로필벤조일)-7-비닐크로만-4-온 (0.032 g, 0.100 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.021 g, 0.300 mmol), 및 피리딘 (1.0 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다.
3.) 3-(4-프로필벤조일)-7-비닐크로만-4-온 (0.048 g, 0.150 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.031 g, 0.449 mmol) 및 피리딘 (1.0 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다.
조 반응물 혼합물을 물 (1: 2 mL, 2: 2 mL, 및 3: 3 mL)로 개별적으로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 하에 15 mL 소결유리 깔때기로 함께 수집하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켜 이속사졸 위치이성질체의 혼합물 71 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 고체를 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하여 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4H-크로메노 [4,3-c]이속사졸 및 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4H-크로메노[3,4-d] 이속사졸의 혼합물 40 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물 혼합물 (2종의 위치이성질체 이속사졸의 혼합물)은 HPLC 체류 시간이 3.85분이었다. (조건 A);
Figure pct00204
제조 2G: 3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-카르브알데히드 및 3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-카르브알데히드의 혼합물
Figure pct00205
실온에서 THF (1.5 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸 및 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸 (제조 2F, 0.040 g, 0.126 mmol) 및 물 중 NMO (0.026 mL, 0.126 mmol)의 혼합물에 물 (0.040 mL, 5.04 μmol) 중 4% 사산화오스뮴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 중간체 디올 (MW 351.40)은 HPLC 체류 시간이 3.03분이었다. (조건 A);
Figure pct00206
물 (1 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (0.040 g, 0.189 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 탁한 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 20% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-카르브알데히드 및 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸 (0.024 g, 0.075 mmol, 60% 수율)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.45분이었다. (조건 A);
Figure pct00207
실시예 2 및 3:
실온에서 메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로에탄 (1.0 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-카르브알데히드 및 3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 2G, 0.023 g, 0.072 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (8.74 mg, 0.086 mmol)의 혼합물에 3 방울의 아세트산을 파스퇴르 피펫을 통해 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (5.52 mg, 0.086 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 연황색 고체 (~22 mg)를 수득하였으며, 이를 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하고, 여과하였다. 생성된 연황색 고체 (7.5 mg)를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-((3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염 및 1-((3-(4-프로필페닐)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염 (0.005 g, 9.16 μmol, 13% 수율)의 명시되지 않은 3:2 혼합물 (1H NMR)을 백색 고체 수득하였다. 생성물 혼합물의 HPLC 체류 시간은 2.74 및 2.80분이었다. (조건 A);
Figure pct00208
실시예 4
1-((3-(5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토-[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00209
제조 4A: 트리메틸((1-메틸시클로프로필)에티닐)실란
Figure pct00210
헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (96 mL, 240 mmol)을 디에틸 에테르 (50 mL) 중 (시클로프로필에티닐)트리메틸실란 (16.6 g, 120 mmol)의 교반 용액에 실온에서 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 디메틸 술페이트 (13.6 mL, 144 mmol)를 교반 용액에 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (150 mL)로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물 혼합물을 추가로 증류시켜 저비점 디에틸 에테르, 헥산 및 미반응 출발 물질을 제거하여 트리메틸((1-메틸시클로프로필) 에티닐)실란 (15.7g, 86% 수율)을 투명한 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00211
제조 4B: 1-에티닐-1-메틸시클로프로판
Figure pct00212
디메틸포름아미드 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 트리메틸((1-메틸시클로프로필)에티닐)실란 (제조 4A, 7.6 g, 49.9 mmol) 및 플루오린화칼륨 (1.17 mL, 49.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증류시켰다. 70 내지 80℃에서 증류되는 분획을 수집하여 1-에티닐-1-메틸시클로프로판 (2.33g, 64% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다.
Figure pct00213
제조 4C: 에틸-5-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00214
디에틸 에테르 (80 mL) 중 1-에티닐-1-메틸시클로프로판 (제조 4B, 5.0 g, 62.4 mmol) 및 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (4.73 g, 31.2 mmol)의 혼합물에 디에틸 에테르 (20 mL) 중 트리에틸아민 (8.67 mL, 62.4 mmol)의 용액을 75분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸-5-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-3-카르복실레이트 (3.54 g, 65% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.23분이었다. -(조건 B);
Figure pct00215
제조 4D: 에틸-4-아이오도-5-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00216
TFA (25 mL) 중 에틸 5-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-3-카르복실레이트 (제조 4C, 1.5 g, 7.68 mmol) 및 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (2.07 g, 9.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에서 용해시키고, 물 (50 mL), 1N 수성 수산화나트륨 (50 mL), 2.5 M 수성 중아황산나트륨 (50 mL), 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸-4-아이오도-5-(1-메틸시클로프로필) 이속사졸-3-카르복실레이트 (1.93 g, 75% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.49분이었다. (조건 B);
Figure pct00217
제조 4E: 에틸-5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00218
무수 디메틸포름아미드 (24 mL) 중 에틸 4-아이오도-5-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-3-카르복실레이트 (제조 4D, 1.60 g, 4.98 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.190 g, 0.997 mmol) 및 HMPA (3 mL)의 혼합물에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (3.17 mL, 24.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액 (3 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸-5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (1.15 g, 83% 수율)를 투명한 무색 액체로서 수득하였다. (조건 B);
Figure pct00219
제조 4F: 3-(5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토- [1,2-c]이속사졸
Figure pct00220
리튬 디이소프로필아미드의 새로운 용액을 0℃에서 THF (10 mL) 중 디이소프로필아민 (0.299 mL, 2.14 mmol)의 교반 혼합물에 n-부틸리튬 (0.855 mL, 2.14 mmol)을 첨가하여 제조하였다. 30분 동안 교반한 후, 리튬 디이소프로필아미드 용액을 THF (25 mL) 중 (E)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 0.200 g, 1.068 mmol)의 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였으며, 그 동안 반응 혼합물은 오렌지색이 되었다. 반응 혼합물을 추가로 20분 동안 교반한 다음, THF (1 mL) 중 메틸 5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (제조 4E, 0.177 g, 0.712 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 1N 수성 염산 (10 mL)으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.271 g, 1.424 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올을 이용하여 농축시키고 톨루엔 용매를 공비 제거하였다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 녹이고, 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 0.442 g을 수득하였으며, 이를 헥산 중 에틸 아세테이트의 5% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 3-(5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.043 g, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.35분이었다. (조건 B);
Figure pct00221
제조 4G: 3-(5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프톨[1,2-c]-이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00222
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 4F, 0.043 g, 0.111 mmol)의 용액에 오존 발생기로부터의 오존을 용액이 짙은 청색으로 변화할 때까지 통과시켰다. 반응 혼합물을 청색이 사라질 때까지 산소로 퍼징한 다음, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 트리에틸아민 (0.046 mL, 0.334 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 3-(5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프톨[1,2-c] 이속사졸-7-카르브알데히드 (0.044g, 96% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.02분이었다. (조건 B);
Figure pct00223
실시예 4:
메탄올 (2 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 3-(5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 4G, 0.044 g, 0.113 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카르복실산 (0.014 g, 0.136 mmol)에 이어서 5 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.009g, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 디클로로메탄 추출물을 농축시키고, 1% 수산화암모늄과 디클로로메탄 중 메탄올의 10% 혼합물에 이어서 디클로로메탄 중 메탄올의 20% 혼합물을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (0.011 g)을 수득하였다. 화합물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 1-((3-(5-(1-메틸시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토- [1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (5.2 mg)을 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.23분이었다. (조건 B);
Figure pct00224
실시예 5
1-((3-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00225
제조 5A: 메틸 5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00226
디클로로메탄 (18 mL) 및 메탄올 (6 mL)의 혼합물 중 5-이소부틸이속사졸-3-카르복실산 (1.0 g, 5.91 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (에테르 중 2.0 M) (5.91 mL, 11.8 mmol)을 황색 색상이 지속되고 버블링이 중지 (~3.9 mL이 요구됨)될 때까지 적가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 5% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트 (0.925 g, 5.05 mmol, 85 % 수율)를 박편의 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 1.83분이었다. -칼럼: (조건 A);
Figure pct00227
제조 5B: 메틸 4-아이오도-5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00228
TFA (25 mL) 중 메틸 5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트 (제조 5A, 0.923 g, 5.04 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (1.247 g, 5.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (2 x 25 mL), 중아황산나트륨의 2.5 % 수용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 5% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-아이오도-5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트 (1.21 g, 3.91 mmol, 78 % 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.40분이었다. (조건 A);
Figure pct00229
제조 5C: 메틸 5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00230
N,N-디메틸포름아미드 (19 mL) 중 메틸 4-아이오도-5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트 (제조 5B, 1.21 g, 3.91 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.149 g, 0.783 mmol) 및 HMPA (2.59 mL)의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐) 아세테이트 (1.993 mL, 15.66 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃의 오일조에 즉시 담그고, 밤새 교반하였다. 투명한 오렌지색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (100 mL)로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 염화리튬의 10% 수용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에테르 (100 mL + 50 mL)로 역추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 5% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (0.819 g, 3.26 mmol, 83 % 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.52분이었다. (조건 A);
Figure pct00231
제조 5D: (5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸
Figure pct00232
0℃에서 THF (10 mL) 중 디이소프로필아민의 교반된 혼합물 (0.753 mL, 5.37 mmol)에 n-부틸리튬 (2.15 mL, 5.37 mmol) 을 첨가함으로써 제조된 리튬 디이소프로필아미드의 새로운 용액에 THF (2 mL) 중 (E)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 0.335 g, 1.79 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물은 오렌지색으로 변화하였고, 추가로 20분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 메틸 5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-카르복실레이트 (제조 5C, 0.300 g, 1.19 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 반응 혼합물은 암갈색-흑색으로 변화하였고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1N 수성 염산 (10 mL)으로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (25 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물에 피리딘 (0.5 mL) 및 티오닐 클로라이드 (0.261 mL, 3.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 약 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 희석하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 암갈색 조 생성물 혼합물 102 mg을 수득하였으며, 이를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸 (46 mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.39분이었다. (조건 B);
Figure pct00233
제조 5E: 3-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00234
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 5D, 0.045 g, 0.116 mmol)의 용액에 오존 발생기로부터의 오존을 용액이 짙은 청색으로 변화할 때까지 통과시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 청색이 사라질 때까지 산소로 퍼징한 다음, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 트리에틸아민 (0.016 mL, 0.116 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 압력 하에 농축시켜 3-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.045 g, 85% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.02분이었다. (조건 B);
Figure pct00235
실시예 5:
메탄올 (2 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 3-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 5E, 0.022 g, 0.056 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카르복실산 (6.84 mg, 0.068 mmol)에 이어서 2 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (4.25 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 1% 수산화암모늄과 디클로로메탄 중 메탄올의 10% 혼합물에 이어서 디클로로메탄 중 메탄올의 20% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 21 mg을 수득하였다. 화합물을 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-((3-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (3.2 mg, 12% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.36분이었다. (조건 A);
Figure pct00236
실시예 6
1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00237
제조 6A: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00238
무수 THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (2.80 mL, 19.62 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 n-부틸리튬 (7.85 mL, 19.62 mmol) (헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 황색의 탁한 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 무수 THF (7 mL) 중 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 1.705 g, 9.11 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 무수 THF (5 mL) 중 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 5, 1.9 g, 7.01 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 암적색 혼합물을 0℃에서 70분 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (15 mL) 및 물 (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 발포성 고체를 수득하였다. 고체에 무수 톨루엔 (40 mL) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (2.67 g, 14.01 mmol)을 첨가하고, 내용물을 질소 하에 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 액체를 고체로부터 경사분리에 의해 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 세척하였다. 나머지 고체를 가끔씩 초음파처리하면서 디클로로메탄 (70 mL) 및 물 (50 mL)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 여과물을 수성 암모니아 용액 (2 mL)으로 염기성화시켰다. 수성 층을 분리하고, 이전 중탄산나트륨 용액과 합하고, 세척하고, 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 10에서 100% 디클로로메탄)에 의해 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (1.07 g, 2.62 mmol, 37.4 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
제조 6B: (3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올
클로로포름 (1 mL) 및 THF (15 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 6A, 1.06 g, 2.60 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 물 중 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (0.807 mL, 3.89 mmol) 및 물 중 사산화오스뮴 (0.317 mL, 0.052 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (0.40 mL) 중 추가량의 N-메틸모르폴린-N-옥시드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (4 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (0.666 g, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 고체를 여과하고, 물 (1 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드를 황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 디클로로메탄 (3 x 6 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 액체를 수득하였다. 이 액체를 상기 디클로로메탄 (5 mL), THF (5 mL) 및 메탄올 (7 mL)과 함께 수득한 황색 고체와 합하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 질소 하에 수소화붕소나트륨 (0.147 g, 3.89 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 고체를 여과하고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하고, 메탄올 중에서 결정화하여 (3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올 (500 mg, 1.213 mmol, 46.7 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 결정화로부터의 모액과 합하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 20에서 100% 디클로로메탄에 이어서 헵탄 중 20->100% 에틸 아세테이트)를 이용하여 정제하여 (3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올 (205 mg, 0.497 mmol, 19.15 % 수율)의 추가의 수확물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00241
제조 6C: 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00242
무수 디클로로메탄 (25 mL) 중 (3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올 (제조 6B, 700 mg, 1.698 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 삼브로민화인 (0.240 mL, 2.55 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 빙수 10 mL를 0℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 상기로부터의 수성 층과 합하고, 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 헹구고, 감압 하에 농축시켜 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (580 mg, 1.220 mmol, 71.9 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 6:
무수 DMF (12 mL) 중 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 6C, 550 mg, 1.157 mmol) 및 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트 아세트산 (377 mg, 1.736 mmol)의 탁한 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 트리에틸아민 (0.645 mL, 4.63 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (6 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 X 2 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 20 내지 75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (520 mg, 0.943 mmol, 81 % 수율)를 고체로서 수득하였다. 고체에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 디클로로메탄 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 물 (4 ml)과 혼합하고, 수성 아세트산나트륨 용액으로 pH = 5로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (3 x 1 mL)로 세척하였다. 고체에 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 내용물을 초음파처리하고, 여과하였다. 고체에 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하였다. 동결건조시켜 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (420 mg, 0.805 mmol, 69.6 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.25분이었다. (조건 C).
Figure pct00244
실시예 7
1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00245
상기 화합물을 단계 A에서 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-카르복실레이트를 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (중간체 3)로 치환함으로써 실시예 6의 화합물에 대해 개략화된 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.23분이었다. (조건 C);
Figure pct00246
실시예 7의 대안적 합성:
제조 7A: 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00247
LiTMP의 제조: 무수 THF (25 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (10.88 mL, 64.5 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 n-BuLi (25.8 mL, 64.5 mmol) (헥산 중 2.5M)을 적가하였다. 이어서, 연황색 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다.
무수 THF (50 mL) 중 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (I-1, 4.03 g, 21.50 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.83 mL, 39.1 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 TMS-Cl (2.75 mL, 21.50 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 사전에 제조한 LiTMP 용액을 질소 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 무수 THF (10 mL) 중 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (I-3, 5.3 g, 19.54 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 30분에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (25 mL) 및 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (330g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 15-30% 에틸 아세테이트)에 의해 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-3,3a,4,5-테트라히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-올 (5 g, 11.73 mmol, 60.0 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.74분이었다. (조건 C);
Figure pct00248
3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-3,3a,4,5-테트라히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-올 (5 g, 11.73 mmol)을 티오닐 클로라이드 (1.712 mL, 23.45 mmol) 및 무수 톨루엔 (80 mL)과 혼합하였다. 이어서, 피리딘 (0.190 mL, 2.345 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하고, 90℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)과 디클로로메탄 (100 mL, 2 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (220g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 25->60% 디클로로메탄)하고, 메탄올로 연화처리하여 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (1.96 g, 4.80 mmol, 40.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.28분이었다. (조건 C);
Figure pct00249
제조 7B: 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00250
3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (7A, 1.96 g, 4.80 mmol) 및 THF (20 mL)의 교반 혼합물에 실온에서 NMO (물 중 50%, 1.493 mL, 7.20 mmol) 및 사산화오스뮴 (물 중 4%, 1.173 mL, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 물 (10 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (1.540 g, 7.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 (2 x 5 mL) 및 에탄올 (2 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (1.92 g, 4.68 mmol, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.95분이었다. (조건 C);
Figure pct00251
제조 7C: tert-부틸 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00252
무수 MeOH (10 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (7B, 2.1 g, 5.12 mmol), tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트, AcOH (1.668 g, 7.68 mmol) 및 아세트산 (0.586 mL, 10.24 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (3.05 mL, 10.24 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.34 g, 20.47 mmol)를 10개의 부분으로 3.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (70 mL)을 천천히 첨가하여 혼합물을 염기성으로 만들었다. 셀라이트를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 수성 여과물을 분리하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (120g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 25->70% 에틸 아세테이트)하여 tert-부틸 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실레이트 (2.24 g, 4.06 mmol, 79 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.40분이었다. (조건 C);
Figure pct00253
실시예 7:
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (7C, 2.24 g, 4.06 mmol)의 교반 용액에 TFA (4 mL)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 디클로로메탄을 제거하고, TFA (6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 출발 물질이 사라진 것으로 관찰될 때까지 실온에서 교반하였다. 디클로로에탄 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)과 혼합하고, 1N 수성 NaOH로 pH = 8로 염기성화시키고, 1N 수성 HCl로 pH = 5로 산성화시켰다. 혼합물을 30분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, 물 (4 x 10 mL)로 세척하였다. 습윤 고체를 메탄올 (40 mL)과 혼합하고, 30분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 메탄올 (3 x 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8
3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올
Figure pct00254
제조 8A: 7-메톡시-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00255
0℃로 냉각시킨, THF 3 mL 중 6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 2, 0.328 g, 1.715 mmol)에 부틸리튬 (1.372 mL, 3.43 mmol)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 내용물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF 2 mL 중에 용해시킨 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (중간체 3, 0.31 g, 1.14 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 연황색 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 황산 0.5 mL를 0℃에서 3분에 걸쳐 첨가하고, 내용물을 10분에 걸쳐 실온이 되도록 한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 내용물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-메톡시-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.125 g, 0.303 mmol, 26.5 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 8:
디클로로메탄 (4 mL) 중 7-메톡시-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸 (제조 8A, 0.125 g, 0.303 mmol)에 삼브로민화붕소 (디클로로메탄 중 1.0 M, 3.03 mL, 3.03 mmol)를 0℃에서 3분에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 15분에 걸쳐 실온이 되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 삼브로민화붕소 (4 mL)를 실온에서 2분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고진공 펌프로 10분 동안 유지시켰다. 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고, 이어서 삼브로민화붕소 3 mL를 실온에서 첨가하였다. 내용물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (~ 0 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 내용물을 10분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (5 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (0.050 g, 0.119 mmol, 39.3 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.77분이었다. (조건 C);
Figure pct00257
실시예 9
3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올
Figure pct00258
제조 9A: 메틸 4-프로필벤조에이트
Figure pct00259
메탄올 (3.00 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-프로필벤조산 (2 g, 12.18 mmol)의 0℃ 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (7.92 mL, 15.83 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 끝나갈 때, 반응 혼합물은 연황색이었다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 과량의 디아조 시약을 0℃에서 아세트산 (~ 1.5 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 무색 용액을 농축시키고, 에테르 (20 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 4-프로필벤조에이트 (2.1 g, 11.78 mmol, 97 % 수율)를 액체로서 수득하였다.
Figure pct00260
제조 9B: 7-메톡시-3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00261
0℃로 냉각시킨, THF 4 mL 중 6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 2, 0.483 g, 2.52 mmol)에 부틸리튬 (2.5 M, 2.020 mL, 5.05 mmol)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 내용물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF 2 mL 중에 용해시킨 메틸 4-프로필벤조에이트 (제조 9A, 0.3 g, 1.683 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 연황색 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 H2SO4 0.5 mL를 0℃에서 3분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 10분에 걸쳐 실온이 되도록 하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 수집하고, 농축시켜 7-메톡시-3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸 (0.355 g, 1.111 mmol, 66.0 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 9:
디클로로메탄 (10 mL) 중 7-메톡시-3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 9B, 0.35 g, 1.096 mmol)에 삼브로민화붕소 (1.425 mL, 1.425 mmol)를 0℃에서 3분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된지 대략 2분 후, 백색 고체를 분리하였다. 반응 혼합물을 10분에 걸쳐 실온이 되도록 한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 삼브로민화붕소 (2 mL)를 실온에서 첨가하고, 내용물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 삼브로민화붕소 (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 불균질 용액은 균질하게 되고 갈색이 되었다. 내용물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고 MeOH (~ 5 mL)를 매우 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (50 mL)과 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 녹색빛 고체를 수득하였다. 디클로로메탄 (2 mL) 및 에테르 (10 mL)로 연화처리하고, 이어서 3분 동안 초음파처리하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하여 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (0.115 g)을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.80분이었다. (조건 C);
Figure pct00263
실시예 10
3-(4-프로필페닐)-4H-인데노[1,2-c]이속사졸-6-올
Figure pct00264
상기 화합물을 단계 B에서 6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심을 5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심으로 치환함으로써 실시예 9에 대해 개략화된 것과 동일한 프로토콜을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.71분이었다. (조건 C);
Figure pct00265
실시예 11
1-((3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00266
제조 11A: 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트
Figure pct00267
무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (실시예 9, 115 mg, 0.377 mmol), 디메틸아미노피리딘 (4.60 mg, 0.038 mmol) 및 트리에틸아민 (0.262 mL, 1.883 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 퍼플루오로-1-부탄술포닐 플루오라이드 (0.102 mL, 0.565 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 동결기에서 밤새 정치하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트 (160 mg, 0.272 mmol, 72.3 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00268
제조 11B: 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00269
3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트 (제조 11A, 160 mg, 0.272 mmol), 무수 염화리튬 (34.6 mg, 0.817 mmol), 트리부틸(비닐)주석 (0.120 mL, 0.409 mmol) 및 무수 디옥산 (1 mL)의 혼합물에 질소 기체를 3분 동안 버블링한 후, Pd(Ph3P)4 (62.9 mg, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 추가로 3분 동안 퍼징하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)으로 처리하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (74 mg, 0.235 mmol, 86 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00270
제조 11C: 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00271
디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시킨 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸 (제조 11B, 70 mg, 0.222 mmol)의 용액에 -78℃의 오존 기체를 청색이 지속될 때까지 버블링하였다. 과량의 오존을 공기로 퍼징하였다. 트리에틸아민 (0.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드를 고체 (22 mg, 0.069 mmol, 31.2 % 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00272
실시예 11:
3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 11C, 22 mg, 0.069 mmol), 3-아제티딘카르복실산 (14.02 mg, 0.139 mmol), MeOH (3 mL) 및 아세트산 (1 mL)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 20분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (8.71 mg, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC (페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 AXIA(Luna Axia) 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 동결건조시켜 1-((3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (13 mg, 0.024 mmol, 34.9 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.24분이었다. (조건 C);
Figure pct00273
실시예 12
(R)-3-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일옥시)프로판-1,2-디올
Figure pct00274
아세토니트릴 (2 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (실시예 9, 0.1 g, 0.327 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (0.100 g, 0.720 mmol) 및 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (0.094 g, 0.327 mmol)를 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 다음에, 메탄올 2 mL를 첨가하고, 이어서 추가의 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (100 mg)를 첨가하였다. 내용물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 실온에서 에탄올 중 2.5 M 염산 1.0 mL를 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 이어서 3 방울의 물을 첨가하고, 내용물을 여과하였다. 연황색 여과물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 30 x 100 mm; 10분 구배; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)로 처리하였다. 목적 생성물에 상응하는 분획을 단리시키고, 농축시켜 (R)-3-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일옥시)프로판-1,2-디올 (0.016 g, 0.042 mmol, 13 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.73분이었다. (조건 C);
Figure pct00275
실시예 13
(3S)-1-(2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00276
제조 13A: 7-(옥시란-2-일)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00277
디클로로메탄 (5 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 6A, 0.09 g, 0.220 mmol)의 용액에 실온에서 3-클로로벤조퍼옥시산 (0.109 g, 0.441 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음에, 10% 아황산나트륨 용액 3 mL를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 내용물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00278
실시예 13:
2-드램 바이알에 7-(옥시란-2-일)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 13A, 0.085 g, 0.200 mmol), N-메틸-2-피롤리디논 (1 mL), (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (0.062 mL, 0.401 mmol) 및 리튬 과염소산염 (4.26 mg, 0.040 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 100℃에서 6.5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 65시간 동안 교반하면서 정치시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 염수 (2 x 15 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 갈색 오일에 아세토니트릴 (2 mL) 및 6N 염산 (2 mL)을 첨가하고, 내용물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 TFA (5 방울)에 이어서 MeOH 2 mL를 첨가하고, 물질을 역상 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 30 x 100 mm; 10분 구배; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 단리시키고, 농축시켰다. 아세토니트릴 (2 mL) 및 6N 염산 (2 mL)을 생성된 오일에 첨가하고, 내용물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 동결건조시켜 (3S)-1-(2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸) 피페리딘-3-카르복실산, 염산 (0.046 g, 0.074 mmol, 37.0 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
화합물은 HPLC 체류 시간이 3.11분이었다. (조건 C);
Figure pct00279
개개의 부분입체이성질체를 SFC 조건 (30% 이소프로필 알콜, CO2 중 0.1% 디에틸아민) 하에 키랄팩(CHIRALPAK)® AD-H 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1, 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 7.84분; 이성질체 2, 키랄 HPLC 상의 체류 시간 9.51분. 이성질체 1 및 이성질체 2의, 2급 알콜을 고정시키는 탄소에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 14
1-((3-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00280
제조 14A: 이소프로필 4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00281
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.3 g, 1.455 mmol)의 용액에 실온에서 2-아이오도프로판 (0.437 mL, 4.37 mmol) 및 탄산칼륨 (0.402 g, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가의 2-아이오도프로판 (0.2 mL)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 0.15g을 첨가하고, 내용물을 80℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 갈색 오일을 THF (5 mL)와 공비혼합하고, 고진공 펌프 상에서 10분 동안 유지시켜 이소프로필 4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.408 g, 1.406 mmol, 97 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00282
제조 14B: 3-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00283
LDA의 제조: 열선총으로 건조시킨 50 mL 2구 플라스크에 질소 분위기 하에 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (1.359 mL, 3.40 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, THF (2 mL)를 첨가하고, 이어서 디이소프로필아민 (0.48 mL, 3.40 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다.
0℃에서 LDA 용액에 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 0.212 g, 1.132 mmol)을 THF (1 mL) 중 용액으로서 1분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후, THF 1 mL 중에 용해시킨 이소프로필 4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (제조 14A, 0.329 g, 1.132 mmol)를 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하고, 내용물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL)-THF 사이에 분배하였다. 1N 염산 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 이 오일에 톨루엔 (5 mL)을 첨가하였다. 내용물을 2분 동안 초음파처리하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.431 g, 2.265 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 내용물을 110℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (15 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하였다. 생성물 분획을 수집하고, 농축시켜 3-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸을 반고체 (180 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00284
제조 14C: 3-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00285
THF (2 mL) 중 3-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 14B, 0.18 g, 0.451 mmol)에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (물 중 50%) (0.093 mL, 0.451 mmol)을 첨가하고, 이어서 사산화오스뮴 (0.071 mL, 9.01 μmol)을 실온에서 한 번에 첨가하였다. 내용물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다.
LCMS는 디올 중간체에 상응하는 주요 피크의 형성을 나타내었다. 물 2 mL 중에 용해시킨 과아이오딘산나트륨 (0.145 g, 0.676 mmol)을 실온에서 한 번에 첨가하였다. 우윳빛 불균질 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.06 g, 0.149 mmol, 33.2 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 14:
메탄올 (2 mL) 및 디클로로에탄 (2 mL) 중 3-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 14C, 0.06 g, 0.149 mmol)에 아제티딘-3-카르복실산 (0.018 g, 0.179 mmol)에 이어서 5 방울의 아세트산을 첨가하였다. 내용물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.011 g, 0.179 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 혼탁한 반응 혼합물은 실온에서 15분 후 투명해졌다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 백색 고체를 디클로로메탄 (20 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 탁한 디클로로메탄 층을 분리하고, 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반고체에 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 내용물을 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 여과물과 합하고, 정제용 HPLC로 처리하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켰다. 고체에 아세토니트릴 (2 ml) 및 6N 염산 (수성) 2 mL를 첨가하였다. 내용물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, THF (2 x 2 mL)와 공비혼합하고, 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (1 mL)을 이용하여 동결건조시켜 1-((3-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산, 염산 (0.017 g, 0.027 mmol, 18 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 15
1-((3-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00288
제조 15A: 메틸 3-시아노-4-이소프로폭시벤조에이트
Figure pct00289
디클로로메탄 (4 mL) 및 MeOH (1.00 mL)의 혼합물 중 3-시아노-4-이소프로폭시벤조산 (0.3 g, 1.462 mmol)에 트리메틸실릴디아조메탄 (0.950 mL, 1.9 mmol)을 0℃에서 3분에 걸쳐 적가하였다. 연황색 용액을 15분에 걸쳐 실온이 되도록 하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 아세트산 (~ 0.5 ml)을 실온에서 황색이 사라질 때까지 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 (20 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 THF (5 mL)와 공비혼합하고, 고진공 하에 건조시켜 메틸 3-시아노-4-이소프로폭시벤조에이트 (0.32 g, 1.460 mmol, 100 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00290
제조 15B: 5-(7-브로모-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴
Figure pct00291
LDA의 제조: 열선총으로 건조시킨 50 mL 2구 플라스크에 질소 분위기 하에 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M) (0.850 mL, 2.124 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, THF (2 mL)를 첨가하고, 이어서 디이소프로필아민 (0.297 mL, 2.124 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 내용물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다.
LDA 용액에 0℃에서 1분에 걸쳐 적가한 THF 1 mL 중에 용해시킨 6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 출발하여 단계 C, 중간체 1과 유사한 방식으로 제조됨, 0.17 g, 0.708 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색-황색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. THF 1 mL 중에 용해시킨 메틸 3-시아노-4-이소프로폭시벤조에이트 (제조 15A, 0.155 g, 0.708 mmol)를 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하고, 내용물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (4 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL)-THF 사이에 분배하였다. 1N 염산 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 청록색 반고체를 수득하였다. 이 반고체에 톨루엔 (5 mL)을 첨가하였다. 내용물을 2분 동안 초음파처리하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.269 g, 1.416 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 내용물을 110℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (10 mL)과 공비혼합하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 내용물을 연화처리하고, 여과하였다. 여과지 상의 고체를 추가의 메탄올 (2 x 2 mL)로 세척하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 5-(7-브로모-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (100 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
여과물을 또한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 추가의 5-(7-브로모-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (26 mg)을 연황색 고체로서 26 mg을 수득하였다.
Figure pct00292
제조 15C: 2-이소프로폭시-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)벤조니트릴
Figure pct00293
5-(7-브로모-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (제조 15B, 0.15 g, 디옥산 중 0.367 mmol) 용해된 (3 mL)을 15 mL 밀봉된 튜브로 옮겼다. 트리부틸(비닐)스탄난 (0.118 mL, 0.403 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화리튬 (0.047 g, 1.100 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.042 g, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 질소 기체로 5분 동안 퍼징하고, 오일조에 담그고, 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 적갈색 오일에 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하였다. 내용물을 5분 동안 초음파처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 2-이소프로폭시-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)벤조니트릴 (0.088 g, 0.247 mmol, 67 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00294
제조 15D: 5-(7-포르밀-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴
Figure pct00295
THF (1.5 mL) 중 2-이소프로폭시-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일) 벤조니트릴 (제조 15C, 0.088 g, 0.247 mmol)에 실온에서 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (물 중 50%) (0.17 mL, 0.370 mmol)에 이어서 사산화오스뮴 (0.039 mL, 4.94 μmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물 0.5 mL 중에 용해시킨 과아이오딘산나트륨 (0.106 g, 0.494 mmol)을 실온에서 2분에 걸쳐 첨가하고, 내용물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-(7-포르밀-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-3-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (0.090 g, 0.176 mmol, 71 % 수율)을 오렌지색-황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 15:
메탄올 (1.5 mL) 및 디클로로에탄 (1.5 mL) 중 5-(7-포르밀-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (제조 15D, 0.09 g, 0.251 mmol)에 아제티딘-3-카르복실산 (0.030 g, 0.301 mmol)에 이어서 4 방울의 아세트산을 파스퇴르 피펫을 통해 첨가하였다. 내용물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 탁한 용액을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.019 g, 0.301 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 생성된 갈색 오일을 디클로로메탄 (20 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 탁한 디클로로메탄 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반고체에 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 내용물을 연화처리하고, 여과하였다. 갈색 고체를 메탄올 (2 x 3 mL)로 세척하였다. 갈색 고체의 LCMS는 목적 생성물 (14 mg, 제1 수확물)과 일치하였다. 여과물을 농축시키고, 내지 반고체를 에탄올 (4 mL)을 첨가하였다. 내용물을 연화처리하고, 여과하고, 고체를 에탄올 (2 x 2 mL)로 세척하여 밝은 황갈색 고체 (55 mg 제2 수확물)를 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.69분이었다. (조건 C);
Figure pct00297
실시예 16
3-((3-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아민)프로판산
Figure pct00298
디클로로메탄 (2 mL) 중 5-(7-포르밀-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (제조 15D, 0.02 g, 0.056 mmol)에 실온에서 순차적으로 tert-부틸 3-아미노프로파노에이트.염산 (0.011 g, 0.061 mmol), 트리에틸아민 (8.56 μL, 0.061 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.014 g, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 세 방울의 AcOH를 실온에서 파스퇴르 피펫을 통해 첨가하고, 내용물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 분말 분자체 (~ 500 mg)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 나트륨 시아노보로히드라이드 (3.51 mg, 0.056 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 매질 소결유리 깔때기로 여과하고, 고체를 디클로로메탄 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 여과물을 ~3 mL로 농축시키고, 실온에서 밤새 정치하였다. 디클로로메탄 용액에 실온에서 6 방울의 TFA를 파스퇴르 피펫을 통해 첨가하였다. 내용물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, TFA (0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 30 x 100 mm; 10분 구배; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 3-((3-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸아미노)프로판산, TFA (0.015 g, 0.027 mmol, 49.3 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.69분이었다. (조건 C);
Figure pct00299
실시예 17
1-((3-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00300
제조 17A: 이소프로필 4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00301
디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.5 g, 2.426 mmol)에 실온에서 탄산칼륨 (0.671 g, 4.85 mmol) 및 2-아이오도프로판 (0.728 mL, 7.28 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)와 염수 (2 x 10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 이소프로필 4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (0.344 g, 1.185 mmol, 48.9 % 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00302
제조 17B: 3-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00303
LDA의 제조: 열선총으로 건조시킨 50 mL 2구 플라스크에 질소 분위기 하에 부틸리튬 (1.406 mL, 3.51 mmol)에 이어서 무수 THF 2 mL를 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필아민 (0.49 mL, 3.51 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 내용물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. LDA 용액에, THF 1 mL 중에 용해시킨 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 0.219 g, 1.171 mmol)을 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 오렌지색-적색 용액을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. THF 1 mL 중에 용해시킨 이소프로필 4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (제조 17A, 0.340 g, 1.171 mmol)를 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하고, 내용물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL)-THF 사이에 분배하였다. 1N 염산 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 이 오일에 톨루엔 (5.00 mL)을 첨가하였다. 내용물을 2분 동안 초음파처리하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.446 g, 2.343 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 내용물을 110℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (15 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 3-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.225 g, 0.563 mmol, 48% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00304
제조 17C: 3-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00305
THF (2 mL) 중 3-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 17B, 0.225 g, 0.563 mmol)에 실온에서 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (물 중 50%) (0.3 mL, 0.563 mmol)에 이어서 사산화오스뮴 (물 중 4%) (0.088 mL, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물 1 mL 중에 용해시킨 과아이오딘산나트륨 (0.181 g, 0.845 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 염수 (5 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.222 g, 0.553 mmol, 98 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 17:
디클로로에탄 (2 mL) 및 메탄올 (2.000 mL) 중 3-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 17C, 0.22 g, 0.548 mmol)에 실온에서 아제티딘-3-카르복실산 (0.066 g, 0.658 mmol) 및 8 방울의 AcOH를 순차적으로 첨가하였다. 내용물을 80℃에서 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.041 g, 0.658 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 30 x 100 mm; 10분 구배; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)로 처리하였다. 목적 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 1-((3-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸) 페닐)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (0.135 g, 0.225 mmol, 41.0 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.01분이었다. (조건 C);
Figure pct00307
실시예 18
2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온
Figure pct00308
제조 18A: tert-부틸 6,8-디옥소-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00309
긴 밀봉된 튜브에 고체 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (2.500 g, 14.60 mmol), 탄산암모늄 (9.82 g, 102 mmol), 시안화칼륨 (1.902 g, 29.2 mmol), 및 포름아미드 (20 mL)를 채웠다. 용기를 밀봉하고, 모든 고체가 습윤될 때까지 앞뒤로 진탕한 다음, 80℃ 오일조에서 블라스트 쉴드 뒤에 두었다. 반응 용기를 빙조에서 15분 동안 냉각시키고, 용기의 내용물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화나트륨을 이용하여 분리 깔때기에 조심스럽게 옮기고, 여기에 염화암모늄 ~3 g을 첨가하였다. 수성 층 (200 mL)을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, ~10 황색 균질 액체의 mL로 농축시켰다. 조 물질을 80 g SiO2 카트리지 상에서 순수한 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 6,8-디옥소-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (1.54 g, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00310
제조 18B: 2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온
Figure pct00311
tert-부틸 6,8-디옥소-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (제조 18A, 620 mg, 2.57 mmol)를 균질 황색 용액이 형성될 때까지 뜨거운 디옥산 15 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 디옥산 중 4M 염산 30 mL를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 2,5,7-트리아자스피로 [3.4]옥탄-6,8-디온, 염산 (420 mg, 92%)을 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 18:
7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 6C, 25 mg, 0.053 mmol), 2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온, 염산 (제조 17B, 11 mg, 0.079 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 (0.5 mL)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.046 mL, 0.263 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC 조건 (페노메넥스® 루나 AXIA 30 x 100 mm; 10분 구배; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)으로 처리하였다. 목적 분획을 농축시켜 생성물 수성 현탁액을 수득하였으며, 여기에 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1 mL)을 첨가하여 혼합물을 염기성으로 만들었다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 1 mL)로 세척한 다음, 동결건조시켜 2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)-2,5,7-트리아자스피로[3.4] 옥탄-6,8-디온 (19 mg, 0.034 mmol, 65.4 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.19분이었다. (조건 C);
Figure pct00313
실시예 19
2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00314
제조 19A: 에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00315
2-프로판올 (5 mL) 중 7-(옥시란-2-일)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 13A, 150 mg, 0.353 mmol) 및 (R)-에틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 (90 mg, 0.526 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트/헵탄에 이어서 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (125 mg, 0.210 mmol, 59.4 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 19:
에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (제조 19A, 125 mg, 0.210 mmol에 아세토니트릴 (3 mL) 및 6N 염산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체에 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 내용물을 초음파처리하고, 동결건조시켜 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, 염산 (150 mg, 0.248 mmol, 70.3 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
개개의 거울상이성질체를 SFC 조건 (18% 메탄올, 0.2% 디에틸아민 및 CO2 중 TFA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼 (250 X 30 mm ID, 5μm)을 사용하여 분리하였다. 각각의 개별적 이성질체를 다음과 같이 처리하였다:
실시예 19, 이성질체 1: 개별적 분획을 농축시키고, 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 중성으로하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 동결건조시켜 이성질체 1 (39 mg, 19.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 9.45분. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.22분이었다. (조건 C);
Figure pct00317
실시예 19, 이성질체 2: 개별적 분획을 수집하고, 농축시키고, 동결건조시켜 이성질체 2 (1H NMR을 기준으로 39 mg, 16.2%. 0.5 디에틸 암모늄 염)를 황색 고체서 수득하였다. 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 14.79분. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.18분이었다. (조건 C);
Figure pct00318
실시예 20
1-((3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00319
제조 20A: 4-(6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)모르폴린
Figure pct00320
톨루엔 (5 mL) 중 6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (0.475 g, 2.110 mmol)에 실온에서 모르폴린 (0.735 mL, 8.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 사염화티타늄 (톨루엔 중 1.0 M) (1.161 mL, 1.161 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 갈색 불균질 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 톨루엔의 5 mL로 희석하고, 셀라이트®의 얇은 패드 상에서 여과하였다. 필터 패드를 첨가 무수 톨루엔 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 연황색 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)모르폴린 (0.580 g, 1.972 mmol, 93 % 수율)을 오일로서 수득하였다.
제조 20B: N-히드록시-4-프로필벤즈이미도일 클로라이드
Figure pct00321
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 4-프로필벤즈알데히드 옥심 (1.4 g, 8.58 mmol)에 N-클로로숙신아미드 (1.145 g, 8.58 mmol)를 실온에서 10분에 걸쳐 배치식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 추가로 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)와 염수 (2 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 즉시 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00322
제조 20C: 7-브로모-3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸
Figure pct00323
디클로로메탄 (4 mL) 중 4-(6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)모르폴린 (제조 20A, 0.36 g, 1.224 mmol)에 실온에서 디클로로메탄 1 mL 중에 용해시킨 N-히드록시-4-프로필벤즈이미도일 클로라이드 (제조 20B, 0.242 g, 1.224 mmol)를 첨가하였다. 다음에, 트리에틸아민을 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일에 실온에서 디클로로에탄 (4.00 mL)에 이어서 TFA (0.141 mL, 1.836 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 45분 동안 가열하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 7-브로모-3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸 (0.32 g, 0.869 mmol, 71.0 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
제조 20D: 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸
Figure pct00325
디옥산 (3 mL) 중 7-브로모-3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸 (제조 20C, 0.32 g, 0.869 mmol)에 순차적으로 염화리튬 (0.111 g, 2.61 mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (0.251 mL, 0.869 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 3분 동안 퍼징하였다. 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.100 g, 0.087 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 질소 기체로 2분 동안 퍼징하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 목적 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸 (0.205 g, 0.650 mmol, 74.8 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00326
제조 20E: 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00327
THF (2 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸 (제조 20D, 0.205 g, 0.650 mmol)에 실온에서 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (0.3 mL, 0.650 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.102 mL, 0.013 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 내용물을 실온에서 85시간 동안 교반하였다. 다음에, 물 1.5 mL 중에 용해시킨 과아이오딘산나트륨 (0.209 g, 0.975 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 염수 (20 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.19 g, 0.599 mmol, 92 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 20:
디클로로에탄 (2 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 20E, 0.191 g, 0.602 mmol)에 아제티딘-3-카르복실산 (0.073 g, 0.722 mmol) 및 8 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.045 g, 0.722 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 아세토니트릴 (10 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하였다. 내용물을 ~2분 동안 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴 (2 x 10 mL), 물 (2 x 10 mL), 아세토니트릴 (5 mL)로 세척하고, 건조시켜 1-((3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산을 회색 고체 (90 mg)로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.08분이었다. (조건 C);
Figure pct00329
실시예 21
3-(3-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판산
Figure pct00330
제조 21A: 에틸 3-(3-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로파노에이트
Figure pct00331
2-드램 바이알 중 5-(7-브로모-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)-2-이소프로폭시벤조니트릴 (제조 15B, 0.1 g, 0.244 mmol)에 THF (1 mL)를 첨가하였다. 바이알을 질소 기체로 3분 동안 퍼징하고, (3-에톡시-3-옥소프로필) 아연(II) 브로마이드 (THF 중 0.5 M) (0.977 mL, 0.489 mmol)을 첨가하고, 이어서 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II) (1.921 mg, 2.443 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 질소 기체로 30초 동안 다시 퍼징하고, 연황색 불균질 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 물 0.2 mL 중에 용해시킨 플루오린화칼륨 (60 mg)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 21:
THF (2 mL) 중 에틸 3-(3-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)프로파노에이트 (제조 21A, 0.05 g, 0.116 mmol)에 실온에서 수산화나트륨 (0.058 mL, 0.348 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열하였다. 추가의 6N 수산화나트륨 (0.1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 1N 염산 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (15 mL) 사이에 분배하였다. 염산 층을 디클로로메탄 (5 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (23 mg)로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.45분이었다. (조건 C);
Figure pct00333
실시예 22
1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00334
제조 22A: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
Figure pct00335
LDA의 제조: 열선총으로 건조시킨 50 mL 2구 플라스크에 질소 분위기 하에 부틸리튬 (0.764 mL, 헥산, 1.91 mmol 중 2.5 M)에 이어서 무수 THF 2 mL를 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필아민 (0.272 mL, 1.910 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 내용물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다.
LDA 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 1 mL 중에 용해시킨 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (중간체 I-1B, 0.299 g, 1.736 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF 1 mL 중에 용해시킨 3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드 (중간체 4, 0.450 g, 1.736 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 실온이 되도록 하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (0.25 g, 0.608 mmol, 35.0 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00336
제조 22B: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-3-일)이속사졸
Figure pct00337
50 mL 둥근 바닥 플라스크 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (제조 22A, 0.25 g, 0.608 mmol)에 실온에서 메탄올 (2 mL)에 이어서 히드라진 수화물 (0.040 mL, 0.790 mmol)을 첨가하였다. 디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 균질한 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (2 x 10 mL, ~ 60℃로 가열된 수조)과 공비혼합하고, 고진공 하에 15분 동안 유지하여 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로-2H-벤조[g] 인다졸-3-일)이속사졸 (0.24 g, 0.454 mmol, 74.6 % 수율)을 농후한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00338
제조 22C: 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카르브알데히드
Figure pct00339
THF (2 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로-2H-벤조[g] 인다졸-3-일)이속사졸 (제조 22B, 0.15 g, 0.368 mmol)에 질소 분위기 하에 실온에서 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (50% 수성, 0.17 mL, 0.368 mmol) 및 사산화오스뮴 (4% 수성 0.058 mL, 7.36 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 물 (1 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (0.118 g, 0.552 mmol)을 실온에서 1분에 걸쳐 첨가하였다. 우윳빛 불균질 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카르브알데히드 (0.164 g, 0.401 mmol, 정량적 수율)를 암갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00340
실시예 22:
메탄올 (2 mL) 및 디클로로에탄 (2 mL) 중 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g] 인다졸-7-카르브알데히드 (제조 22C, 0.15 g, 0.366 mmol)에 아제티딘-3-카르복실산 (0.044 g, 0.440 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 5 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.028 g, 0.440 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 갈색 오일을 디클로로메탄 (20 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 탁한 디클로로메탄 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반고체 물질에 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 내용물을 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 30 x 100 mm; 10분 구배; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켰다. LCMS는 목적 생성물 및 메틸 에스테르의 혼합물이 되는 분획을 나타내었다. 잔류 용액의 pH를 1N 수산화나트륨을 사용하여 ~5로 조절하였다. 생성되어 나온 고체를 여과하고, 물 (2 x 5 mL), 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴 (3 mL) 및 6N 염산 (3 mL) 중에 용해시키고, 내용물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물 및 메틸 에스테르의 혼합물이 되는 분획을 나타내었다. 내용물을 90℃에서 추가로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, THF (5 mL)와 2회 공비혼합하였다. 연황색 고체를 아세토니트릴 (3 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 아세토니트릴 (2 x 3 mL)로 세척하고, 건조시켜 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, 염산 (0.04 g, 0.075 mmol, 21 % 수율)을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.88분이었다. (조건 A);
Figure pct00341
실시예 23
1-((3-(4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00342
제조 23A: 4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure pct00343
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.7 g, 2.80 mmol)을 채웠다. THF (5 mL)를 첨가하고, 내용물을 배기시키고 질소 기체로 플러싱하였다. 과정을 2회 반복한 다음, 이소부틸아연(II) 브로마이드 (11.20 mL, 5.60 mmol)를 실온에서 3분에 걸쳐 첨가하였다. 다음에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착체 (0.307 g, 0.420 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소 기체로 플러싱하였다. 과정을 2회 반복하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 대부분의 수층을 분리하고, 유화액을 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮겼다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반고체에 아세트산 4 mL, 진한 염산 4 mL 및 물 8 mL를 첨가하였다. 내용물을 110℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 및 연황색 염산-AcOH-H2O 층을 개별적으로 처리하였다. 고체를 비커로 옮기고, 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 내용물을 5분 동안 초음파처리하고, 여과하였다. 여과지 상의 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 에테르 (20 ml)를 생성된 갈색 고체에 첨가하였다. 내용물을 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.55 g, 1.966 mmol, 70.2 % 수율)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다. 염산-AcOH-H2O 층을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 10% LiCl 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 추가의 60 mg을 수득하였다.
Figure pct00344
제조 23B: 메틸 4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00345
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (2.00 mL) 중 4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (제조 23A, 0.55 g, 2.234 mmol)에 0℃에서 트리메틸실릴디아조메탄 (1.452 mL, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 실온에서 아세트산 (~0.5 ml)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 암색 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 THF (2 x 5 mL)와 공비혼합하고, 고진공 하에 건조시켜 메틸 4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.52 g, 1.998 mmol, 89 % 수율)를 투명한 액체로서 수득하였다.
제조 23C: 3-(4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸
Figure pct00346
LDA의 제조: 열선총으로 건조시킨 50 mL 2구 플라스크에 부틸리튬(헥산 중 2.5 M) (1.602 mL, 4.01 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 이어서 무수 THF 2 mL를 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필아민 (0.0.56 mL, 4.01 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다.
LDA 용액에 0℃에서 THF 1 mL 중에 용해시킨 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 0.25 g, 1.335 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후, THF 1 mL 중에 용해시킨 메틸 4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (제조 23B, 0.347 g, 1.335 mmol)를 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하고, 내용물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL)-THF 사이에 분배하였다. 1N 염산 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 톨루엔 (5 mL)과 공비혼합하였다. 고체에 톨루엔 (5.00 mL)에 이어서 티오닐 클로라이드 (0.195 mL, 2.67 mmol) 및 한 방울의 피리딘을 첨가하였다. 내용물을 110℃에서 5분 동안 가열하였다. 암색 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 처리하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 3-(4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.305 g, 0.767 mmol, 57.5 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
제조 23D: 3-(4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00347
THF (2 mL) 중 3-(4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸 (제조 23C, 0.3 g, 0.755 mmol)에 실온에서 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (물 중 50%) (0.35 mL, 0.755 mmol) 및 사산화오스뮴 (물 중 4%) (0.118 mL, 0.015 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 다음에, 물 1.5 mL 중에 용해시킨 과아이오딘산나트륨 (0.242 g, 1.132 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 염수 (5 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.3 g, 0.751 mmol, 100 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 23:
디클로로에탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 3-(4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 23D, 0.3 g, 0.751 mmol)에 아제티딘-3-카르복실산 (0.091 g, 0.901 mmol)에 이어서 8 방울의 AcOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드를 한 번에 첨가하였다. 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 정제 (페노메넥스® 루나 AXIA 30 x 100 mm; 10분 구배; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)로 처리하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 동결건조시켜 1-((3-(4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (0.146 g, 0.244 mmol, 32.5 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.55분이었다. (조건 C);
Figure pct00349
실시예 24 및 25
(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올 (24) 및
1-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (25)
Figure pct00350
제조 24A: 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00351
6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 0.151 g, 0.808 mmol)에 톨루엔 5 mL를 첨가하고, 내용물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 고진공 하에 10분 동안 유지시켰다. 백색 고체를 0℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드 (2.0 M, 0.8 mL, 1.61 mmol)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 메틸 3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.087 mL, 0.539 mmol)를 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 10분 후, 진한 황산 (0.2 mL)을 0℃에서 적가하고, 반응을 20분 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 균질한 용액을 60℃에서 ~2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 내용물을 감압 하에 농축시켰다. 다음에, 디옥산 5 mL를 첨가하고, 내용물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.15 g, 0.439 mmol, 82 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00352
제조 24B: 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00353
3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸 (제조 24A, 0.15 g, 0.439 mmol)에 디클로로메탄 (7 mL)을 첨가하였다. 내용물을 청색이 지속될 때까지 (~5분) -78℃에서 오존화시켰다. 과량의 오존을 질소 기체를 사용하여 퍼징하였다. 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.435 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 반응 혼합물의 색상은 실온에 도달하면서 황색에서 녹색에서 황갈색으로 변하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)과 1N 염산 (5 ml) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색-황색 고체 (160 mg)를 수득하였다.
Figure pct00354
실시예 24 및 25:
메탄올 (3 mL) 및 아세트산 (1.00 mL)의 혼합물 중 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 24B, 0.15 g, 0.437 mmol)에 실온에서 아제티딘-3-카르복실산 (0.066 g, 0.655 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 지 1분 후, 반응 혼합물은 더러운 녹색으로 변화하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.232 g, 1.092 mmol)를 실온에서 첨가하고, 불균질 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.055 g, 0.874 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 내용물을 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC 정제 (페노메넥스® 루나 AXIA 30 x 100 mm; 10분 구배; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)로 처리하였다. 실시예 24 및 25에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 메탄올 (0.5 mL) 및 물 (1 mL)을 사용하여 동결건조시켰다.
실시예 24는 HPLC 체류 시간이 2.85분이었다. (조건 C);
Figure pct00355
실시예 25는 HPLC 체류 시간이 3.45분이었다. (조건 C);
Figure pct00356
실시예 26
1-((3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00357
제조 26A: 3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-7-비닐-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸
Figure pct00358
-60℃에서 THF 2.5 mL 중 디이소프로필아민 (0.230 mL, 1.617 mmol)의 교반 용액에 헥산 중 2.5 M n-부틸 리튬 (0.657 mL, 1.644 mmol)을 적가하였다. 용액을 약 -20℃로 점진적으로 가온시키면서 교반되도록 하였다. 이 새롭게 생성된 LDA 용액을 THF 1 mL 중 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 0.151 g, 0.808 mmol)의 교반 용액에 빙조 온도에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 THF 2 ml 중 에틸 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로파노에이트 (중간체 7, 0.15 g, 0.539 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 3 ml 중에 녹이고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.205 g, 1.078 mmol)로 처리한 다음, 혼합물을 60℃에서 1시간에 걸쳐 약간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (40 g 레디셉(REDISEP)® 실리카 카트리지; 용리, 10% 에틸 아세테이트-헥산)하여 3-(2-(1-(4-플루오로페닐) 시클로헥실)에틸)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (89.8 mg, 0.224 mmol, 41.5 % 수율)을 연한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00359
제조 26B: 1-(3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00360
THF (1.5 mL) 중 3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 26A, 0.0898 g, 0.224 mmol)의 용액에 물 (1.5 mL) 중 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (0.039 g, 0.335 mmol)의 용액에 이어서 2.5% 사산화오스뮴 0.37 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 아황산나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00361
제조 26C: 3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00362
0℃에서 메탄올 (2 mL) 중 1-(3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올 (제조 26B, 0.097 g, 0.223 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (0.057 g, 0.268 mmol)의 용액을 적가하였다. 백색의 불균질 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 26:
실온에서 메탄올 (1.5 mL) 및 디클로로에탄 (1.5 mL) 중 3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 26C, 89 mg, 0.22 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (26.7 mg, 0.264 mmol)의 용액에 4 내지 5 방울의 빙초산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 나트륨 시아노보로히드라이드 (16.59 mg, 0.264 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 ~1 ml로 켄칭하고, 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시키고, 다음 조건을 이용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분 동안 50-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 다음 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분 동안 30-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 1-((3-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 4.5 mg (3 단계에 걸쳐 4.14%)을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.53분이었다. (조건 F);
Figure pct00364
실시예 27
1-((3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00365
제조 27A: 메틸 4-(4-클로로페닐)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00366
메탄올 (10 mL) 중 4-(4-클로로페닐)시클로헥산카르복실산 (0.5 g, 2.095 mmol)의 교반 용액에 한 방울의 진한 황산을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이것을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 메틸 4-(4-클로로페닐)시클로헥산카르복실레이트 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00367
제조 27B: 3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00368
상기 화합물을 제조 26A에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 출발 물질로서 메틸 4-(4-클로로페닐)시클로헥산카르복실레이트를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00369
제조 27C: 1-(3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00370
상기 화합물을 제조 26B에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 출발 물질로서 3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 27B)을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00371
제조 27D: (3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올
Figure pct00372
0℃에서 메탄올 (1.0 mL) 중 1-(3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올 (제조 27C, 0.05 g, 0.118 mmol)의 용액에 물 (1.0 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (0.030 g, 0.142 mmol)의 용액을 적가하였다. 백색의 불균질 반응 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 녹이고, 실온에서 수소화붕소나트륨 (5.35 mg, 0.142 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3-(4-(4-클로로페닐) 시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메탄올을 수득하였다.
제조 27E: (3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸 메탄술포네이트
Figure pct00373
실온에서 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올 (제조 27D, 0.046 g, 0.118 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.049 mL, 0.354 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.014 mL, 0.177 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 (3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다.
실시예 27:
실온에서 디메틸술폭시드 (2.5 ml) 중 3-(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸 메탄술포네이트 (제조 27E, 0.056 g, 0.118 mmol) 및 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트의 아세트산 염 (0.038 g, 0.177 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.115 g, 0.354 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 TFA 2 ml를 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 다음의 조건을 이용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분 동안 35-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 1-((3-(4-(4-클로로페닐) 시클로헥실)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 0.9 mg (1.6% 수율, 5 단계에 걸침)을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.841분이었다. (조건 F);
Figure pct00374
실시예 28
1-((3-(2-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로헥실)에틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00375
화합물을 실시예 27에 기재된 일반적 절차에 따라 에틸 3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로헥실) 프로파노에이트 (중간체 8)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.135분이었다. (조건 F);
Figure pct00376
실시예 29
1-((3-(3-(4-클로로페닐)-3-메틸부틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00377
화합물을 실시예 26에 기재된 일반적 절차에 따라 제조 26B의 합성에서 에틸 4-(4-클로로페닐)-4-메틸펜타노에이트 (중간체 9)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.088분이었다. (조건: 칼럼: 선파이어 C18, 4.6 x 50 mm; (4분), 5 μm 입자; 용매 A: 10% MeOH-90% 물-0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% 물-0.1% TFA; 출발 % B = 50에서 최종 % B = 100);
Figure pct00378
실시예 30
1-((3-(((1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시)메틸)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00379
화합물을 실시예 26에 기재된 일반적 절차에 따라 제조 26A의 합성에서 에틸 2-((1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)메톡시) 아세테이트 (중간체 10)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 1.213분이었다 (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 2.5um; 2.1 x 30 mm; (2분); 용매 A: MeOH-물 (10:90) 중 0.1% TFA; 용매 B: MeOH-물 (10:90) 중 0.1% TFA; 출발 % B = 50에서 최종 % B = 100);
Figure pct00380
실시예 31
1-((3-(3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로필)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00381
화합물을 실시예 26에 기재된 일반적 절차에 따라 제조 26A의 합성에서 에틸 4-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)부타노에이트 (중간체 11)를 이용하여 제조하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간은 10.38분이었다. (조건: 칼럼: 선파이어 C18 3.5um, 3.0x150 mm; (15분); 용매 A = 95/5 물/MeCN, 0.05% TFA 포함; 용매 B = 5/95 물/MeCN, 0.05% TFA 포함; 출발 % B = 10에서 최종 % B = 100; 파장 = 220 nm)
Figure pct00382
실시예 32 내지 34
일반적 반응 순서
Figure pct00383
THF 중 디이소프로필아민 (0.04 mL, 0.314 mmol)에 부틸리튬 (헥산 중 2.6 M, 0.12 mL, 0.314 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 THF 0.5 mL 중에 용해시킨 6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 2) (30 mg, 0.157 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. THF 0.5 mL 중 상응하는 에스테르 (0.102 mmol, 0.65 당량)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 진한 황산 0.1 mL를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하고, 생성물로의 완전한 전환이 관찰된 경우, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (2 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 이속사졸 유도체를 수득하였다.
조 이속사졸 유도체에 디클로로메탄 0.5 mL에 이어서 디클로로메탄 중 삼브로민화붕소 3 mL를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스브릿지, 19 x 100, 5u, 20분 구배; 용매 A: 10 mM NH4OAc, 용매 B: MeOH)에 의해 정제하여 표 1에 나타낸 생성물을 수득하였다. 다음의 에스테르를 상기 프로토콜을 이용하여 최종 생성물의 합성에 이용하였다.
Figure pct00384
표 1
Figure pct00385
Figure pct00386
화합물 32 (표 1)에 대한 대표적인 1H NMR:
Figure pct00387
실시예 35 내지 41
일반적 반응 순서
Figure pct00388
THF 0.5 mL 중 6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 2) (30 mg, 0.157 mmol)에 0℃에서 부틸리튬 (헥산 중 2.6 M, 0.12 mL, 0.314 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF 0.5 mL 중 상응하는 에스테르 (0.102 mmol)를 실온에서 첨가하고, 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 황산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 물 (2 mL)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 이속사졸을 수득하였다.
조 생성물에 0℃에서 디클로로메탄 0.5 mL 및 디클로로메탄 중 삼브로민화붕소 3 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 켄칭하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (엑스브릿지, 19 x 100, 5u, 20분 구배; 용매 A: 10 mM NH4OAc, 용매 B: MeOH)에 의해 정제하여 표 2에 나타낸 생성물을 수득하였다. 다음의 에스테르를 상기 프로토콜을 이용하여 최종 생성물의 합성에 이용하였다.
Figure pct00389
표 2
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
실시예 42
1-((2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)나프토[1,2-d]옥사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00393
제조 42A: 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로판산
Figure pct00394
메탄올 (20 mL) 중 에틸 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로파노에이트 (중간체 7, 1.347 g, 4.84 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 (9.68 mL, 9.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 1N HCl 12 mL로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실) 프로판산 (1.183 g, 4.73 mmol, 98 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00395
제조 42B: 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로파노일 클로라이드
Figure pct00396
0℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로판산 (제조 42A, 209 mg, 0.835 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.146 mL, 1.670 mmol)에 이어서 2 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조 42C: 2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-d]옥사졸
Figure pct00397
1,2-디클로로벤젠 (2 mL) 중 3-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)프로파노일 클로라이드 (제조 42B, 215 mg, 0.799 mmol) 및 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 224 mg, 1.199 mmol)의 용액에 4-(디메틸아미노) 피리딘 (6.15 mg, 0.050 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 5:95에 이어서 2:8 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키면서 콤비플래쉬 (실리카 겔, 24 g)에 의해 정제하여 목적 2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실) 에틸)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-d]옥사졸 (47 mg, 14.6% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00398
제조 42D: 1-(2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)나프토[1,2-d]옥사졸-7-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00399
THF (1 mL) 및 물 (1.000 mL) 중 2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-d]옥사졸 (제조 42C, 47 mg, 0.117 mmol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (20.57 mg, 0.176 mmol)의 용액에 물 중 4% 사산화오스뮴 (0.018 mL, 2.341 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에, 중아황산나트륨의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적 1-(2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)나프토[1,2-d]옥사졸-7-일)에탄-1,2-디올을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00400
제조 42E: 2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)나프토[1,2-d]옥사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00401
0℃에서 메탄올 (1 mL) 중 1-(2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)나프토[1,2-d]옥사졸-7-일)에탄-1,2-디올 (제조 42D, 0.051 g, 0.117 mmol)의 용액에 물 (1.000 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (0.038 g, 0.176 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 에틸 아세테이트 약 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 0 내지 10℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 2-(2-(1-(4-플루오로페닐) 시클로헥실)에틸)나프토[1,2-d]옥사졸-7-카르브알데히드를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00402
실시예 42:
디클로로에탄 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸)나프토[1,2-d] 옥사졸-7-카르브알데히드 (제조 42E, 47.0 mg, 0.117 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카르복실산 (23.66 mg, 0.234 mmol)에 이어서 2 방울의 아세트산을 첨가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 오일조 중 60℃ 중에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (14.71 mg, 0.234 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 7:93 메탄올-디클로로메탄으로 채운 콤비플래쉬 칼럼 (12 g 실리카 겔) 상에 두고, 2:8에 이어서 3:7 및 1:1 MeOH-CH2Cl2로 용리시켜 1-((2-(2-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)에틸) 나프토[1,2-d]옥사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00403
실시예 43
(S)-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-일옥시)프로판-1,2-디올
Figure pct00404
제조 43A: N-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00405
0℃에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (중간체 I-3D, 300 mg, 1.167 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.204 mL, 2.333 mmol) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 증발시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 중에 용해시키고, 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이는 진공 하에 건조하자마자 고체가 되었다. 고체 물질을 디클로로메탄 및 2-아미노-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 히드로클로라이드 (223 mg, 1.167 mmol, 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 29:1245 (1992)]), 디이소프로필에틸아민 (0.61 mL, 3.50 mmol) 5 mL 중에 용해시키고, 4-(디메틸아미노)피리딘 (7.13 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 암녹색 고체 잔류물을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하여 목적 N-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-카르복스아미드 317 mg을 수득하였다. 모액을 2:8 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키면서 콤비플래쉬 (40 g 실리카 겔)에 의해 정제하여 추가로 생성물 119 mg (87% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00406
제조 43B: 7-메톡시-2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸
Figure pct00407
무수 디클로로에탄 (5 mL) 중 N-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복스아미드 (제조 43A, 135.6 mg, 0.315 mmol) 및 옥시염화인 (1.468 mL, 15.75 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 85℃에서 13시간 동안 가열하였다. 용매 및 과량의 옥시염화인을 증발시키고, 잔류물을 2:8 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키면서 콤비플래쉬 (12g 실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 7-메톡시-2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸 (126 mg, 97% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00408
제조 43C: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-올
Figure pct00409
디클로로메탄 (3 mL) 중 7-메톡시-2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸 (제조 43B, 123 mg, 0.298 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 1M 삼브로민화붕소 (1.491 mL, 1.491 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄을 천천히 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 결정질 고체 (정량적 수율)를 수득하였다.
Figure pct00410
실시예 43:
THF (2.5 ml) 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-올 (제조 43C, 0.021 ml, 0.169 mmol) 및 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (0.021 ml, 0.169 mmol)의 용액에 질소를 실온에서 2분 동안 버블링하였다. 이 혼합물에 트리페닐포스핀 (0.044 g, 0.169 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 질소를 2분 이상 버블링하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.027 ml, 0.169 mmol)를 적가하였다. 반응 용기를 65℃에서 유지한 예열된 오일조에 담그고, 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 추출하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 에테르로 재추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 아세트산 2 ml 중에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 1N HCl 1 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 30%)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-일옥시)프로판-1,2-디올 (4.3 mg, 8.92 μmol, 11.84 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간은 9.39분이었다. (조건: 칼럼: 선파이어 C18 3.5um, 3.0x150 mm; (15분); 용매 A = 95/5 물/MeCN, 0.05% TFA; 용매 B = 5/95 물/MeCN, 0.05% TFA; 출발 % B = 10에서 최종 % B = 100; 파장 = 220 nm).
Figure pct00411
실시예 44
1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA 염
Figure pct00412
화합물을 실시예 20에 기재된 일반적 절차에 따라 단계 B에서 N-히드록시-4-프로필벤즈이미도일 클로라이드를 N-히드록시-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르브이미도일 클로라이드 (중간체 12)로 치환함으로써 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.15분이었다. (조건 C);
Figure pct00413
실시예 45
1-((3-(2,2-디페닐에틸카르바모일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA 염
Figure pct00414
제조 45A: 메틸 2-옥소-2-(1-옥소-6-비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세테이트
Figure pct00415
메탄올(20 mL) 중 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (중간체 1, 400 mg, 2.323 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (0.630 mL, 4.65 mmol)의 용액이 채워진 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25 중량%) (2008 mg, 9.29 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 암색 반응 혼합물을 환류 하에 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 50% HCl 수용액으로 켄칭한 다음, 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 수성 잔류물을 물 (80 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피, (40g 이스코 칼럼, 헥산 구배에서의 0% 내지 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 1.05/2.0분이었다. (조건 E);
Figure pct00416
제조 45B: 메틸 7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00417
메탄올 (3 mL) 중 메틸 2-옥소-2-(1-옥소-6-비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세테이트 (제조 45A, 180 mg, 0.697 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (145 mg, 2.091 mmol)의 혼합물을 환류 하에 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 실온에서 교반하자마자 생성물은 용액으로부터 결정화되었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 메틸 7-비닐-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]이속사졸-3-카르복실레이트 (65 mg, 0.244 mmol, 35.1 % 수율, 두 단계에 걸침)를 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 1.05/2.0분이었다. (조건 E);
Figure pct00418
제조 45C: 메틸 7-포르밀-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00419
THF (4 mL) 중 메틸 7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-3-카르복실레이트 (제조 45B, 65 mg, 0.255 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 물 (0.084 mL, 물 중 0.407 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.062 mL, 10.19 μmol) 중 N-메틸모르폴린-N-옥시드를 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 물 (1 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (109 mg, 0.509 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하고, 건조시켜 생성물 72 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 0.88/2.0분이었다. (조건 E).
제조 45D: 메틸 7-((3-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-1-일)메틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00420
메탄올 (5 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 메틸 7-포르밀-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-3-카르복실레이트 (제조 45C, 72 mg, 0.280 mmol)의 용액에 아세트산 (0.1 mL) 및 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트 아세트산 염 (73.0 mg, 0.336 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 40분 동안 교반되도록 한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (178 mg, 0.840 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 추가의 아민 (0.5 당량)에 이어서 추가의 트리아세톡시보로히드라이드 (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 이상 교반하여 반응이 약 90% 전환이 되도록 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 80 ml 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 95 mg을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 0.75/2.0분이었다. (조건 E);
Figure pct00421
제조 45E: 7-((3-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-1-일)메틸)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00422
THF (3 mL) 및 물 (1.500 mL) 중 메틸 7-((3-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-1-일)메틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-3-카르복실레이트 (제조 45D, 95 mg, 0.238 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (12.01 mg, 0.286 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 물 5 ml로 희석하였다. pH를 5 내지 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 6회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 110 mg (HPLC 순도 75-80%)을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 0.67/2.0분이었다. (조건 E);
Figure pct00423
실시예 45:
디클로로메탄 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.000 mL) 중 7-((3-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-1-일)메틸)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]이속사졸-3-카르복실산 (제조 45E, 30 mg, 0.078 mmol), EDC (22.44 mg, 0.117 mmol) 및 HOBT (17.93 mg, 0.117 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2,2-디페닐에탄아민 (30.8 mg, 0.156 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 1 ml 중에 재용해시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 역상 HPLC (YMC S5 ODS 30 x 75 mm; 9분 구배; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA, 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA) 상에서 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 농축시켜 생성물을 백색 고체 (1.0 TFA 염, 7.8 mg, 0.0126 mmol)로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 0.85/2.0분이었다. (조건 E);
Figure pct00424
하기 표 3의 실시예를 상기 기재된 일반적 절차에 따라 적절한 아민을 치환하여 제조하였다.
표 3
Figure pct00425
실시예 48
1-((2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00426
제조 48A: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00427
0℃에서 피리딘 (1 mL) 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-올 (실시예 43의 단계 C, 119 mg, 0.299 mmol)의 용액에 트리플산무수물 (0.061 mL, 0.358 mmol)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 피리딘을 감압 하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 물 세척물 및 1N 염산 세척물을 합하고, 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 5:95에 이어서 2:8 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 콤비플래쉬 (12 g 실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]옥사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (142 mg, 0.268 mmol, 90 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00428
제조 48 B: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸
Figure pct00429
150 mL 밀봉된 튜브에서 디옥산 (1 mL) 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조 48A, 140 mg, 0.264 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)주석 (0.085 mL, 0.290 mmol), 염화리튬 (33.6 mg, 0.792 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30.5 mg, 0.026 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이것을 100℃ 오일조 중에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용액을 에테르 ~20 mL로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 1:9에 이어서 2:8 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 콤비플래쉬 (24 g 실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸 (49.4 mg, 46% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00430
제조 48C: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00431
THF 0.5 mL 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸 (제조 48B, 26.2 mg, 0.064 mmol)의 교반 용액에 물 중 10% N-메틸-모르폴린-1-옥시드 0.113 mL 및 물 중 4% OsO4 0.04 mL 및 물 0.2 mL를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 균질한 반응 혼합물에 물 중 10% 과아이오딘산나트륨 0.14 mL를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 1:9에 이어서 3:7 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 콤비플래쉬 (24g 실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-카르브알데히드 (20.2 mg, 77% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00432
실시예 48:
메탄올 (1.5 mL) 및 디클로로에탄 (1.5 mL) 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-카르브알데히드 (제조 48C, 20.2 mg, 0.049 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (5.97 mg, 0.059 mmol)의 교반 용액에 약 5 방울의 아세트산을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에 담그고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 다음, 나트륨 시아노보로히드라이드 (3.71 mg, 0.059 mmol)로 한 번에 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 하기의 조건을 이용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100% CH3CN/물 (0.1% TFA); 25분 구배; 30 mL/분.
Figure pct00433
실시예 49
1-((2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00434
제조 49A: N-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct00435
표제 화합물을 제조 43A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-카르복실산 (중간체 5의 단계 D)을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00436
제조 49B: 7-메톡시-2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸
Figure pct00437
표제 화합물을 제조 43B에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 N-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복스아미드 (제조 49A)를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00438
제조 49C: 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-올
Figure pct00439
표제 화합물을 제조 43C에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 7-메톡시-2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸 (제조 49B)을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00440
제조 49D: 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00441
표제 화합물을 제조 48A의 화합물에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-올 (제조 49C)을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00442
제조 49E: 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸
Figure pct00443
표제 화합물을 제조 48B의 화합물에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조 49D)를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00444
제조 49F: 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00445
표제 화합물을 제조 48C에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸 (제조 48E)을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00446
실시예 49:
실시예 49를 실시예 48에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]옥사졸-7-카르브알데히드 (제조 49F)를 이용하여 제조하였다. 생성물을 하기의 조건을 이용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100% CH3CN/물 (0.1% TFA); 25분 구배; 30 mL/분.
Figure pct00447
실시예 50
2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올
Figure pct00448
제조 50A: 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00449
LDA의 제조: 무수 THF (8 mL) 중 디이소프로필아민 (1.103 mL, 7.74 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 n-부틸리튬 (3.10 mL, 7.74 mmol) (헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 연황색 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 무수 THF (4 mL) 중 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1, 0.659 g, 3.52 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 드라이 아이스 조로 옮겼다. 무수 THF (3 mL) 중 에틸 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1 g, 3.52 mmol)의 용액을 4분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 드라이 아이스 냉각으로 40분 동안 교반하고, 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL) 및 물 (3 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 발포성 고체를 수득하였다. 고체를 무수 톨루엔 (20 mL), 티오닐 클로라이드 (0.514 mL, 7.04 mmol)와 혼합하고, 피리딘 (0.057 mL, 0.704 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 100℃에서 25분 동안 교반하고, 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL, 이어서 2 x 10 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 칼럼, n-헵탄 중 20->100% 디클로로메탄, 이어서 n-헵탄 중 20% -> 50% 에틸 아세테이트)하여 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (560 mg, 1.375 mmol, 39.1 % 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.98분이었다. (조건 C);
Figure pct00450
제조 50B: 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트
Figure pct00451
무수 디메틸술폭시드 (1 mL) 중 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 (315 mg, 1.178 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징한 후, 탄산세슘 (192 mg, 0.589 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸 (제조 50A, 100 mg, 0.245 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이스코 셋업 (4g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 10->100% 에틸 아세테이트)를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (160 mg, 0.237 mmol, 97 % 수율)를 유리질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00452
제조 50C: 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트
Figure pct00453
무수 THF (5 mL) 중 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (제조 50B, 150 mg, 0.222 mmol)의 교반된 투명한 용액에 질소 하에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M THF 용액 (333 μL, 0.333 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (50 μL, 0.800 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 완료되지 않았다. 무수 DMF (2 mL)를 첨가하고, 이어서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2 mL, 2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL), 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 사용하여 켄칭하였다. 수용액을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 재추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이스코 (4g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 10->100% 에틸 아세테이트)를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (120 mg, 0.174 mmol, 78 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00454
제조 50D: 에틸 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트
Figure pct00455
디에틸 에테르 (3 mL) 중 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)부타노에이트 (제조 50C, 120 mg, 0.174 mmol)의 교반된 투명한 용액에 4N 수성 HCl (0.261 mL, 1.045 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에테르 층을 분리하고, 수성 층을 에테르 (2 mL)로 재추출하였다. 수용액을 고체 탄산칼륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (86 mg, 0.164 mmol, 94 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.22분이었다. (조건 C);
Figure pct00456
실시예 50:
에탄올 (1 mL) 중 에틸 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (제조 50D, 80 mg, 0.153 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (30 mg, 0.793 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 물 (2 ml)을 첨가하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올 (32 mg, 0.066 mmol, 43.5 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
모액을 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 추가 배치의 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올, TFA (23 mg, 0.037 mmol, 24.02 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.03분이었다. (조건 C);
Figure pct00457
실시예 51
(2S)-2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산
Figure pct00458
메탄올 (0.2 mL) 중 에틸 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (제조 50D, 4 mg, 7.63 μmol) 및 10% 수성 수산화나트륨 (0.2 mL)의 용액을 질소 하에 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 (2S)-2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일) 부탄산, TFA (3 mg, 4.82 μmol, 63.1 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.07분이었다. (조건 C);
Figure pct00459
실시예 52
2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00460
오산화인 (300 mg, 1.057 mmol) 및 85% 인산 (0.3 mL, 0.021 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올 (실시예 50, 10 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 투명한 용액을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음 (~2 그램)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 최소량의 메탄올 및 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트, 0.4 TFA (8 mg, 0.012 mmol, 60.3 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.16분이었다. (조건 C);
Figure pct00461
실시예 53
1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00462
제조 53A: 4-(7-비닐-2H-크로멘-4-일)모르폴린
Figure pct00463
0℃에서 톨루엔 (8 mL) 중 7-비닐크로만-4-온 (제조 2D, 0.370 g, 2.12 mmol) 및 모르폴린 (0.925 mL, 10.6 mmol)의 혼합물에 염화티타늄 (IV) (톨루엔 중 1.0 M) (1.17 mL, 1.17 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 오렌지색의 불균질 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 감압 하에 여과하고, 이를 톨루엔 (3 x 10 mL)으로 헹구었다. 연황색 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(7-비닐-2H-크로멘-4-일)모르폴린 (0.448 g, 1.84 mmol, 87% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00464
제조 53B: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸
Figure pct00465
0℃에서 (Z)-N-히드록시-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브이미도일 클로라이드 (중간체 13, 0.221 g, 0.646 mmol) 및 4-(7-비닐-2H-크로멘-4-일)모르폴린 (제조 53A, 디클로로메탄 중 0.535 M, 1.21 mL, 0.646 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.108 mL, 0.776 mmol)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 발포성 고체를 수득하였다. 생성물 혼합물을 디클로로에탄 (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.075 mL, 0.970 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 ~60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5%-12%-20%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸 (0.033 g, 0.078 mmol, 12 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.93분이었다. (조건 A);
Figure pct00466
제조 53C: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00467
실온에서 THF (1 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸 (제조 53B, 0.033 g, 0.080 mmol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (물 중 50%, 0.017 mL, 0.080 mmol)의 혼합물에 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.025 mL, 3.22 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 과아이오딘산나트륨 (0.026 g, 0.121 mmol) 및 물 (0.05 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. HPLC에 의하면, 반응은 여전히 디올의 ~50%를 함유하였다. 반응 혼합물 중에 떠다니는 상당한 양의 고체로 인해, 추가의 THF (1 ml)를 첨가하여 가용화시켰다. ~60분 후, 반응이 일부 진행되었다. 추가로 과아이오딘산나트륨 10 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. HPLC에 의하면, 반응은 완료되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가로 메탄올 연화처리에 의해 정제하여 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4H-크로메노[3,4-d] 이속사졸-7-카르브알데히드 (0.022 g, 0.053 mmol, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.13분이었다. (조건 C);
Figure pct00468
실시예 53:
실온에서 메탄올 (0.4 mL) 및 디클로로에탄 (0.8 mL)의 혼합물 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 53C, 0.022 g, 0.053 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (6.47 mg, 0.064 mmol)의 혼합물에 3 방울의 아세트산을 파스퇴르 피펫을 통해 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 70℃에서 1.75시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 1분 내에 균질해졌다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (4.09 mg, 0.064 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염화리튬의 10% 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 역상 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하여 생성물 (14 mg)의 TFA 염을 수득하였다. HPLC에 의하면, 아제티딘 메틸 에스테르의 ~10%가 여전히 존재하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 6N 수성 염산 (0.5 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 75℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 화합물을 메탄올, 디클로로메탄 및 수산화암모늄의 혼합물 (10:90:0-20:80:1)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 메탄올로 연화처리하여 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (0.004 g, 8.03 μmol, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.90분이었다. (조건 A);
Figure pct00469
실시예 54
1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-f]퀴놀린-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00470
실시예 54A: 7,8-디히드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온
Figure pct00471
3-아미노시클로헥스-2-에논 (5.00 g, 45.0 mmol) 및 메틸 프로피올레이트 (5.00 mL, 59.8 mmol)의 혼합물을 100 내지 105℃에서 교반하지 않으면서 2시간 동안 가열하였다. 환류 응축기를 제거하고, 갈색의 균질 반응 혼합물을 170℃로 가열하여 임의의 과량의 메틸 프로피올레이트를 제거하였다. ~165℃에서, 생성물은 결정화되기 시작하였다. 생성된 암갈색 고화 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 5 mL))으로 신속하게 연화처리하였다. 이어서, 고체를 메탄올 중에 현탁시키고, 60분 동안 초음파처리하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 7,8-디히드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온 (1.49 g, 9.13 mmol, 20% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 0.638분이었다. (조건 A);
Figure pct00472
제조 54B: 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00473
수조에 담근 피리딘 (7 mL) 중 7,8-디히드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온 (제조 54A, 1.27 g, 7.78 mmol)의 불균질 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.578 mL, 9.34 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 암색의 균질 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 1N 수성 염산, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5%-12%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.21 g, 7.49 mmol, 96% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.18분이었다. (조건 A);
Figure pct00474
제조 54C: 2-비닐-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온
Figure pct00475
밀봉된 튜브에서 디옥산 (12 mL) 중 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조 54B, 2.21 g, 7.49 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)스탄난 (2.418 mL, 8.23 mmol) 및 염화리튬 (0.952 g, 22.46 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 탈기하고, 질소 (3x)를 채웠다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.865 g, 0.749 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소의 강한 스트림 하에 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃의 오일조에 담그고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (150 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에테르 (150 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 에테르 (150 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5%-12.5%-20%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-비닐-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (1.09 g, 6.29 mmol, 84% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 0.738분이었다. (조건 A);
Figure pct00476
제조 54D: 2-(1,2-디히드록시에틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온
Figure pct00477
실온에서 THF (11 mL) 중 2-비닐-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (제조 54C, 0.400 g, 2.31 mmol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (물 중 50%, 0.479 mL, 2.31 mmol)의 혼합물에 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.725 mL, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(1,2-디히드록시에틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (0.226 g, 1.09 mmol, 47% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 0.330분이었다. (조건 A);
Figure pct00478
제조 54E: 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온
Figure pct00479
아세톤 (6 mL) 중 2-(1,2-디히드록시에틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (제조 54D, 0.226 g, 1.09 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (0.402 mL, 3.27 mmol) 및 (1R)-(-)-캄포르술폰산 (0.051 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (50%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (0.182 g, 0.736 mmol, 68% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 1.75분이었다. (조건 A);
Figure pct00480
제조 54F: 4-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)모르폴린
Figure pct00481
0℃에서 톨루엔 (3 mL) 중 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 (0.182 g, 0.736 mmol) 및 모르폴린 (0.321 mL, 3.68 mmol)의 혼합물에 염화티타늄 (IV) (톨루엔 중 1.0 M) (0.405 mL, 0.405 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 오렌지색의 불균질 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 톨루엔 (3 x 10 mL)으로 헹구었다. 연황색 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)모르폴린 (0.194 g, 0.613 mmol, 83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
제조 54G: 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로 [5,4-f]퀴놀린-7-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00482
디클로로메탄 (2 mL) 중 4-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)모르폴린 (제조 15F, 0.194 g, 0.613 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중 (Z)-N-히드록시-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브이미도일 클로라이드 (중간체 13, 0.210 g, 0.613 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.093 mL, 0.674 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 탁한 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 모르폴리노-중간체, 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-9b-모르폴리노-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)-이속사졸-3-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로이속사졸로[5,4-f] 퀴놀린을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 오일에 디클로로에탄 (3 mL) 및 TFA (0.071 mL, 0.920 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TFA (0.071 mL, 0.920 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하여 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-f]퀴놀린-7-일)에탄-1,2-디올 및 7-(옥시란-2-일)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-f]퀴놀린의 3:7 혼합물 44 mg을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
여과물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 20% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서 디클로로메탄 중 메탄올의 5% 혼합물에 의해 정제하여 생성물 (다른 극성 물질 포함) 80 mg을 적색빛 오일로서 수득하였다. 오일을 메탄올로 연화처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 헹구고, 잘 건조시켜 생성물 20 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중화 후 추가의 생성물 10 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 2개의 샘플을 합하여 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-f]퀴놀린-7-일)에탄-1,2-디올 (30 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.82분이었다. (조건 A);
Figure pct00483
제조 54H: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로 [5,4-f]퀴놀린-7-카르브알데히드
Figure pct00484
실온에서 THF (1 mL) 중 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-f]퀴놀린-7-일)에탄-1,2-디올 (제조 54G, 0.030 g, 0.068 mmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (0.022 g, 0.101 mmol)에 이어서 물 (0.05 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-f]퀴놀린-7-카르브알데히드 (0.029 g, 0.071 mmol, 정량적 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.08분이었다. (조건 A);
Figure pct00485
실시예 54:
메탄올 (0.4 mL) 및 디클로로에탄 (0.8 mL)의 혼합물 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-f]퀴놀린-7-카르브알데히드 (단계 H, 0.029 g, 0.071 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (8.55 mg, 0.085 mmol)의 혼합물을 67℃에서 1.75시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (5.40 mg, 0.085 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 14.6 mg을 수득하였다. 화합물을 디클로로메탄 및 트리에틸아민으로 희석하고, 균질 용액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올, 디클로로메탄 및 수산화암모늄의 혼합물 (10:90:0-80:20:1)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 11.8 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 이어서, 고체를 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 메탄올로 헹구고, 잘 건조시켜 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-f]퀴놀린-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (0.008 g, 0.016 mmol, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.74분이었다. (조건 A);
Figure pct00486
실시예 55
1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]옥세피노-[4,5-d]이속사졸-8-일)메틸)-아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00487
제조 55A: 에틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트
Figure pct00488
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-브로모페놀 (2 g, 11.56 mmol)의 용액에 실온에서 탄산세슘 (11.30 g, 34.7 mmol) 및 에틸 4-브로모부타노에이트 (1.66 mL, 11.6 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (75 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 수집하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트 (3.3 g, 11.5 mmol, 99% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00489
제조 55B: 4-(3-브로모페녹시)부탄산
Figure pct00490
THF (5 mL) 중 에틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트 (제조 55A, 3.3 g, 11.5 mmol)의 용액에 실온에서 물 (5 mL) 중에 용해시킨 수산화리튬 (0.550 g, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)와 1N 수성 염산 (20 mL) (수성 층의 pH ~3) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(3-브로모페녹시) 부탄산 (2.9 g, 11.2 mmol, 97% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00491
제조 55C: 8-브로모-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure pct00492
4-(3-브로모페녹시)부탄산 (제조 55B, 2.9 g, 11.19 mmol)에 실온에서 PPA (13.6 mL, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 암색 반응 혼합물에 각얼음을 5분에 걸쳐 (~ 5g) 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 20분 동안 교반하였다. 암색 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (4.5:0.5)을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-3,4-디히드로벤조 [b]옥세핀-5(2H)-온 (0.170 g, 0.705 mmol, 6.3 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00493
제조 55D: (E)-4-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-5-일)모르폴린
Figure pct00494
0℃에서 톨루엔 (3 mL) 중 8-브로모-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (0.170 g, 0.705 mmol) 및 모르폴린 (0.307 mL, 3.53 mmol)의 혼합물에 염화티타늄 (IV) (톨루엔 중 1.0 M) (0.388 mL, 0.388 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 오렌지색의 불균질 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 셀라이트®의 패드 하를 통해 여과한 다음, 이를 톨루엔 (3 x 10 mL)으로 헹구었다. 연황색 여과물을 감압 하에 농축시켜 (E)-4-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[b] 옥세핀-5-일)모르폴린 (0.182 g, 0.587 mmol, 83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
제조 55E: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-8-브로모-2,3-디히드로벤조[b]옥세피노-[4,5-d]이속사졸
Figure pct00495
디클로로메탄 (2 mL) 중 (E)-4-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-5-일) 모르폴린 (제조 55D, 0.182 g, 0.587 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중 (Z)-N-히드록시-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브이미도일 클로라이드 (중간체 13, 0.201 g, 0.587 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.089 mL, 0.645 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 탁한 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일에 디클로로에탄 (3 mL) 및 TFA (0.068 mL, 0.880 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨의 수용액 (15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하여 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-8-브로모-2,3-디히드로벤조[b]옥세피노[4,5-d]이속사졸 (0.110 g, 0.230 mmol, 39% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.81분이었다. (조건 A);
Figure pct00496
제조 55F: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-8-비닐-2,3-디히드로벤조[b]옥세피노-[4,5-d]이속사졸
Figure pct00497
밀봉된 튜브에서 디옥산 (2 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-8-브로모-2,3-디히드로벤조[b]옥세피노[4,5-d]이속사졸 (제조 55E, 0.110 g, 0.230 mmol)의 불균질 용액에 트리부틸 (비닐)스탄난 (0.074 mL, 0.254 mmol) 및 염화리튬 (0.029 g, 0.691 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 탈기하고, 질소로 채웠다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.027 g, 0.023 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소의 강한 스트림 하에 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃의 오일조에 담그고, 밤새 교반하였다. 100℃에 도달함에 따라, 용액은 거의 균질해졌다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 5% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-8-비닐-2,3-디히드로벤조[b] 옥세피노-[4,5-d]이속사졸 (0.052 g, 0.123 mmol, 53% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.75분이었다. (조건 A);
Figure pct00498
제조 55G: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-2,3-디히드로벤조[b] 옥세피노-[4,5-d]이속사졸-8-카르브알데히드
Figure pct00499
실온에서 THF (1 mL) 중 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-8-비닐-2,3-디히드로벤조[b]옥세피노-[4,5-d]이속사졸 (제조 55F, 0.052 g, 0.123 mmol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (물 중 50%, 0.025 mL, 0.123 mmol)의 혼합물에 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.038 mL, 4.90 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 과아이오딘산나트륨 (0.039 g, 0.184 mmol) 및 물 (0.05 mL)을 첨가하고, 내용물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 알데히드를 회백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가로 메탄올 연화처리에 의해 정제하여 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-2,3-디히드로벤조[b] 옥세피노-[4,5-d]이속사졸 -8-카르브알데히드 (0.036 g, 0.084 mmol, 69% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.44분이었다. (조건 A).
실시예 55
메탄올 (0.4 mL) 및 디클로로에탄 (0.8 mL)의 혼합물 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]옥세피노-[4,5-d]이속사졸 -8-카르브알데히드 (제조 55G, 0.036 g, 0.084 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (10.24 mg, 0.101 mmol)의 혼합물에 파스퇴르 피펫으로부터 한 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 67℃에서 2.0시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (6.47 mg, 0.101 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 초음파처리하면서 물 (5 mL) 중에 현탁시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 헹구고, 주말 동안 건조시켜 생성물 혼합물 33 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하여 생성물 20 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가로 메탄올, 디클로로메탄 및 수산화암모늄의 혼합물 (10:90:0-80:20:1)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 6.9 mg을 백색 고체로서 수득한 다음, 이를 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 메탄올로 헹구고, 잘 건조시켜 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]옥세피노-[4,5-d] 이속사졸-8-일)메틸)-아제티딘-3-카르복실산 (0.0042 g, 8.05 μmol, 9.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.85분이었다. (조건 A);
Figure pct00500
실시예 56
1-((2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00501
제조 56A: N-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00502
제조 56A를 제조 43A에 대해 개략화된 절차에 따라 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (중간체 I-3D) 및 2-아미노-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 히드로클로라이드를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00503
제조 56B: 5-(7-메톡시-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸
Figure pct00504
THF (4.0 ml) 중 N-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복스아미드 (제조 56A, 337mg, 0.783 mmol) 및 라웨슨 시약 (2,4-비스-[4-메톡시페닐]-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드) (475 mg, 1.175 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 상에서 140℃에서 33분 동안 가열하였으며, 이는 불완전한 반응을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 140℃에서 15분 동안 더 마이크로웨이브로 처리하였다. 조 반응 혼합물을 40g 실리카 겔 레디셉® 카트리지 상에 로딩하고, 이를 10% EtOAc-헥산으로 사전에 포화시키고, 동일한 것으로 용리시켰다. 5-(7-메톡시-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (0.365 g, 0.852 mmol, 정량적 수율)을 황색 고체로서 단리시켰다. 생성물은 LC 체류 시간이 2.62분이었다. (조건: 출발 % B = 0; 최종 % B = 100; 구배 시간 = 2분; 유량 = 5 ml/분; 파장 = 220; 용매 쌍 = MeOH/ H2O /TFA; 용매 A = MeOH: 중 0.1% TFA H2O (10:90); 용매 B = MeOH: H2O (10:90) 중 0.1% TFA; 칼럼 1 = 워터스 선파이어 C18 5 um 4.6x 30mm);
Figure pct00505
제조 56C: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-올.
Figure pct00506
디클로로메탄 (13.07 mL) 중 5-(7-메톡시-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (제조 56B, 0.448g, 1.046 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 1M BBr3 (5.23 mL, 5.23 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 천천히 켄칭하였다. 5분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl을 첨가하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피하여 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-올 (0.388 g, 0.936 mmol, 90 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00507
제조 56D: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure pct00508
0℃에서 피리딘 (15 mL) 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-올 (제조 56C, 0.388g, 0.936 mmol)의 용액에 트리플산 무수물 (0.190 mL, 1.124 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 냉각 조를 제거하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피 (40 g 레디셉® 카트리지, 이를 5% EtOAc-헥산으로 사전에 포화시키고, 동일한 것에 이어서 동일한 것의 10%로 용리시킴). 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.451 g, 0.825 mmol, 88 % 수율)를 솜털모양의 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 LC 체류 시간이 4.343분이었다. (조건: 출발 % B = 0, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4분, 유량 = 4 ml/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = MeOH-H2O-TFA; 용매 A = 10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA; 칼럼 1 = 1: 워터스 선파이어 C18 4.6 x 50 mm (4분 구배));
Figure pct00509
제조 56E: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)이속사졸.
Figure pct00510
디옥산 (5.0 mL) 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조 56D, 0.451 g, 0.825 mmol), 트리부틸(비닐)주석 (0.265 mL, 0.908 mmol) 및 염화리튬 (0.105 g, 2.476 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 용기에 넣었다. 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.095 g, 0.083 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물에 3분 동안 버블링하였다. 용기를 마개를 막고, 적색빛 갈색 혼합물을 100℃ 오일조에 담궜다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하고, 내용물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (2X)로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고, 추가로 30분 동안 격렬히 교반하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에테르 (2X)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 크로마토그래피하였다. 생성물은 LC 체류 시간이 3.996분이었다. (조건: 출발 % B = 50, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4분, 유량 = 4 ml/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = MeOH - H2O - TFA; 용매 A = 10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA; 칼럼 1 = 1: 워터스 선파이어 C18 4.6 x 50 mm (4분 구배));
Figure pct00511
제조 56F: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-카르브알데히드
Figure pct00512
실온에서 THF (7.5ml) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)이속사졸 (제조 56E, 0.350 g, 0.825 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (부탄올 중 2.5%, 1.7 ml, 0.017 mmol)의 용액에 이어서 물 7.5ml 중 용액으로서 과아이오딘산나트륨 (0.265 g, 1.238 mmol)을 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후, 이것을 중아황산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 암색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피하여 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르브알데히드를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 생성물은 LC 체류 시간이 3.136분이었다. (조건: 출발 % B = 50, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4분, 유량 = 4 ml/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = MeOH - H2O - TFA; 용매 A = 10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA; 칼럼 1 = 1: 워터스 선파이어 C18 4.6 x 50 mm (4분 구배));
Figure pct00513
실시예 56:
MeOH (5 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (5.00 mL) 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르브알데히드 (제조 56F, 352 mg, 0.825 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.990 mmol)의 교반 용액에 약 3-4 방울의 AcOH를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 중 에 담그고, 80℃에서 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (62.2 mg, 0.990 mmol)로 처리하였으며, 이를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물질의 절반을 정제용 HPLC (HPLC 조건: 페노메넥스 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/물 (0.1% TFA); 25분 구배; 30 mL/분)에 의해 정제하여 1-((2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (12mg, 0.019 mmol, 2.279 % 수율)를 솜털모양의 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 LC 체류 시간이 3.155분이었다. (조건: 출발 % B = 0, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4분, 유량 = 4 ml/분, 파장 = 220, 용매 쌍 = MeOH - H2O - TFA; 용매 A = 10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA; 칼럼 1 = 1: 워터스 선파이어 C18 4.6 x 50 mm (4분 구배));
Figure pct00514
실시예 57-58
하기 표 4의 실시예를 상기 기재된 일반적 절차에 따라 적절한 산으로 치환하여 제조하였다.
표 4
Figure pct00515
실시예 59
1-((2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00516
실시예 59를 하기 기재된 순서에서의 최종 환원성 아미노화 반응을 제외하고는, 실시예 56에 개략화된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 59:
실온에서 1,2-디클로로에탄 (2.0 ml) 중 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르브알데히드 (0.106g, 0.249 mmol)의 교반 용액에 아제티딘-3-카르복실산 (0.075 g, 0.746 mmol)을 첨가하였다. 생성된 연한 현탁액을 15분 동안 교반한 후, 테트라이소프로필 티타네이트 (0.222 ml, 0.746 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물은 밝은 오렌지색으로 변화하였다. 교반을 4시간 동안 계속한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.023 g, 0.373 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (2X)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 5%-MeOH에 이어서 10% (디클로로메탄 중 10%-암모니아-MeOH)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 (24g 레디셉® 카트리지)에 의해 정제하여 목적 1-((2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 57 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 LC 체류 시간이 1.927분이었다. (조건: 출발 % B = 0; 최종 % B = 100; 구배 시간 = 2분; 유량 = 5 ml/분; 파장 = 254; 용매 쌍 = MeOH/ H2O /TFA; 용매 A = MeOH: 중 0.1% TFA H2O (10:90); 용매 B = MeOH: H2O (10:90) 중 0.1% TFA ; 칼럼 1 = 워터스 선파이어 C18 5 um 4.6x 30mm);
Figure pct00517
실시예 60
1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)-아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00518
제조 60A: 7-(1,2-디히드록시에틸)크로만-4-온
Figure pct00519
실온에서 THF (11 mL) 중 물 (0.953 mL, 4.60 mmol)중 7-비닐크로만-4-온 (제조 2D, 0.801 g, 4.60 mmol) 및 NMO의 50% 용액의 혼합물에 물 중 사산화오스뮴의 4% 수용액 (1.44 mL, 0.184 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 물 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 (40 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 7-(1,2-디히드록시에틸)크로만-4-온 (0.950 g, 4.56 mmol, 99% 수율)을 암황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 0.587분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00520
제조 60B: 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)크로만-4-온
Figure pct00521
실온에서 아세톤 (20 mL) 중 7-(1,2-디히드록시에틸)크로만-4-온 (제조 60A, 0.950 g, 4.56 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (1.68 mL, 13.7 mmol)의 혼합물에 (1R)-(-)-캄포르술폰산 (0.212 g, 0.913 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 암색 오일로서 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 20% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)크로만-4-온 (0.657 g, 2.65 mmol, 58% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.14분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00522
제조 60C: 4-(7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2H-크로멘-4-일)모르폴린
Figure pct00523
0℃에서 톨루엔 (12 mL) 중 7-(8C, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)크로만-4-온 (제조 60C, 0.657 g, 2.65 mmol) 및 모르폴린 (1.15 mL, 13.2 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (1.46 mL, 1.46 mmol) 중 염화티타늄 (IV)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 오렌지색의 불균질 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 톨루엔 (3 x 20 mL)으로 헹구었다. 연황색 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2H-크로멘-4-일)모르폴린 (0.751 g, 2.37 mmol, 89% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
제조 60D: 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸
Figure pct00524
디클로로메탄 (3.5 mL) 중 N-히드록시-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르브이미도일 클로라이드 (중간체 I-12, 0.340 g, 1.170 mmol)의 용액에 4-(7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2H-크로멘-4-일) 모르폴린 (제조 60C, 디클로로메탄 중 0.473 M) (2.47 mL, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.324 mL, 2.34 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 탁한 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (5% - 12% - 20%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸 (0.080 g, 0.140 mmol, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.25분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00525
제조 60E: 1-(9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00526
7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸 (제조 60D, 0.080 g, 0.140 mmol) 및 TFA (3.00 ml, 38.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 정량적 수율의 1-(9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일) 에탄-1,2-디올을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.63분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00527
제조 60F: 9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00528
실온에서 THF (2.0 mL) 및 물 (0.13 mL)의 혼합물 중 1-(9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일) 에탄-1,2-디올 (제조 60E, 0.074 g, 0.139 mmol)의 균질 용액에 과아이오딘산나트륨 (0.045 g, 0.209 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 정량적 수율의 9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-카르브알데히드를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.02분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00529
제조 60G: (9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메탄올
Figure pct00530
실온에서 메탄올 (1.0 mL) 중 9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 60F, 0.070 g, 0.140 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.43 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 (9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메탄올을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.83분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00531
제조 60H: (3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메탄올
Figure pct00532
실온에서 디클로로에탄 (1.0 mL) 중 (9b-모르폴리노-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,9b-디히드로-3aH-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메탄올 (제조 60G 0.070 g, 0.140 mmol)의 용액에 TFA (0.016 mL, 0.209 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 연황색 고체를 수득하였으며, 이를 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하고, 건조시켜 (3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메탄올 (0.027 g, 0.065 mmol, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.18분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00533
제조 60I: 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00534
실온에서 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메탄올 (제조 60H, 0.027 g, 0.065 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.030 g, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨 및 포화 수성 중탄산나트륨의 1:1 혼합물 (~2.0 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d] 이속사졸-7-카르브알데히드 (0.027 g, 0.065 mmol, 100% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.31분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
제조 60J: tert-부틸 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00535
실온에서 메탄올 (0.3 mL) 및 디클로로에탄 (0.900 mL) 중 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 60I, 0.027 g, 0.065 mmol), tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트, 아세트산 염 (0.021 g, 0.098 mmol) 및 아세트산 (7.50 μl, 0.131 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.038 mL, 0.131 mmol)를 적가하였다. 생성된 균질 반응 혼합물을 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.042 g, 0.196 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. HPLC 분석은 일부 출발 물질이 여전히 남아있음을 나타내었다. 추가의 소량의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 ~3시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 pH가 약염기성일 때까지 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 생성된 유화액을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (20% - 35%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (0.030 g, 0.054 mmol, 83% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.96분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00536
실시예 60:
tert-부틸 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (제조 60J, 0.030 g, 0.054 mmol) 및 TFA (1.00 ml, 13.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 정치하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시켰다. 초음파처리하면서 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 ~5로 조절하고, 생성된 현탁액을 20분 동안 교반하였다. pH는 일정하게 유지되었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 초음파처리하면서 메탄올 중에 현탁시키고, 농축시키고, 초음파처리하면서 메탄올 중에 재현탁시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 잘 건조시켜 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노 [3,4-d]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (0.027 g, 0.052 mmol, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.67분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00537
실시예 61
1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)-아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00538
제조 61A: 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3a,4-디히드로-3H-크로메노[4,3-c]이속사졸-3-올
Figure pct00539
0℃에서 무수 아세토니트릴 (3.0 mL) 중 4-(7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2H-크로멘-4-일)모르폴린 (제조 60C, 0.266 g, 0.838 mmol) 및 트리에틸아민 (0.232 mL, 1.68 mmol)의 균질 용액에 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드 (중간체 I-4, 0.217 g, 0.838 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 물 (0.544 mL, 30.2 mmol) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.233 g, 3.35 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.275 g, 3.35 mmol)의 균질 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (5% - 12% - 20%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 혼합물 240 mg을 수득하였다. 생성물을 추가로 역상 정제용 HPLC (2 x 120 mg)에 의해 정제하여 중화 후, 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3a,4-디히드로-3H-크로메노[4,3-c]이속사졸-3-올 (0.070 g, 0.139 mmol, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.08분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00540
제조 61B: 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸
Figure pct00541
실온에서 무수 톨루엔 (1.0 mL) 중 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3a,4-디히드로-3H-크로메노[4,3-c]이속사졸-3-올 (제조 61A, 0.035 g, 0.070 mmol)의 교반 현탁액에 피리딘 (0.012 mL, 0.153 mmol)에 이어서 티오닐 클로라이드 (8.64 μl, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 황색 필름을 수득하였다. 합한 조 생성물을 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하였다. 고체를 수집하여 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸 (0.042 g, 0.087 mmol, 62% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.63분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00542
제조 61C: 1-(3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00543
TFA (1.00 ml, 13.0 mmol) 중 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸 (제조 61B, 0.042 g, 0.087 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 정치하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 1-(3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올 (0.039 g, 0.088 mmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.00분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00544
제조 61D: 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00545
실온에서 THF (1.0 mL) 및 물 (0.065 mL)의 혼합물 중 1-(3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올 (제조 61C, 0.039 g, 0.088 mmol)의 균질 용액에 과아이오딘산나트륨 (0.028 g, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-카르브알데히드 및 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸의 ~1:1 혼합물 36 mg을 황색 오일로서 수득하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이, 매우 단단한 분리의 결과로 인해 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.35분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00546
제조 61E: tert-부틸 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00547
실온에서 메탄올 (0.333 mL) 및 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 이전 반응으로부터의 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 61D, 0.036 g, 0.087 mmol) 및 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸의 혼합물에 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트, 아세트산 염 (0.028 g, 0.131 mmol), 아세트산 (10.00 μl, 0.175 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.051 mL, 0.175 mmol)를 적가하였다. 생성된 균질 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.056 g, 0.262 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 pH가 약염기성일 때까지 중탄산나트륨의 포화 수용액 (~5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 유화액을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (20% - 35% - 50%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (0.031g, 0.056 mmol, 64% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 목적 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.01분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00548
실시예 61:
tert-부틸 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (제조 61E, 0.031 g, 0.056 mmol) 및 TFA (2.58 ml, 33.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 정치하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 초음파처리하면서 pH를 5의 값으로 조절하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. pH는 5를 유지하였고, 따라서, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 정량적 수율의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체 물질을 메탄올 중에 현탁시키고, 15분 동안 초음파처리하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일) 메틸)아제티딘-3-카르복실산 (0.029 g, 0.058 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.72분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00549
실시예 62
1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)-아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00550
제조 62A: 3-(2,2-디브로모비닐)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸
Figure pct00551
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 탄소 테트라브로마이드 (12.24 g, 36.9 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리페닐포스핀 (4.84 g, 18.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르브알데히드 (중간체 I-13B, 1.59 g, 4.62 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 백색 침전물이 유기부에서 형성되었으며, 이를 진공 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (1% - 3%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2,2-디브로모비닐)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (1.21 g, 3.05 mmol, 66.0 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.10분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00552
제조 62B: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-인-1-올
Figure pct00553
-78℃에서 THF (6.0 mL) 중 3-(2,2-디브로모비닐)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸 (제조 62A, 0.496 g, 1.19 mmol)의 용액에 헥산 (1.05 mL, 2.61 mmol) 중 부틸 리튬의 2.5 M 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 25분 동안 교반한 다음, 열선총을 사용하여 서서히 실온으로 가온시켰다. 실온에 도달하자마자, 파라포름알데히드 (0.713 g, 23.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 물 (2x)로 세척하고, 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (1% - 5% - 20%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-인-1-올 (0.199 g, 0.745 mmol, 63% 수율)을 황색빛-오렌지색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.39분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00554
제조 62C: 3-(3-브로모프로프-1-이닐)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸
Figure pct00555
0℃에서 디클로로메탄 (9.0 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-인-1-올 (제조 62B, 0.465 g, 1.740 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (2.09 mL, 2.09 mmol) 중 트리브로모포스핀의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS 분석은 상당한 출발 물질이 여전히 남아있음을 나타내었다. 추가의 트리브로모포스핀 (디클로로메탄 중 1.0 M) (2.09 mL, 2.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 추가의 트리브로모포스핀 (디클로로메탄 중 1.0 M) (2.09 mL, 2.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔의 층으로 토핑된 셀라이트의 층을 함유하는 소결유리 깔때기 상에서 최소량의 디클로로메탄으로 로딩하였다. 플러그 칼럼을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (1% - 3%)로 용리시켜 3-(3-브로모프로프-1-이닐)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (0.219 g, 0.663 mmol, 38% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.95분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00556
제조 62D: 4-브로모-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-이닐옥시)벤즈알데히드
Figure pct00557
실온에서 디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 3-(3-브로모프로프-1-이닐)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸 (제조 62C, 0.219 g, 0.663 mmol) 및 4-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (0.133 g, 0.663 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.115 g, 0.829 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 염화리튬의 10% 수용액 (2 x 25 mL)으로 세척하고, 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하여 4-브로모-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-이닐옥시)벤즈알데히드 (0.223 g, 0.495 mmol, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.28분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00558
제조 62E: (E)-4-브로모-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-이닐옥시)-벤즈알데히드 옥심
Figure pct00559
메탄올 (2.0 mL) 중 4-브로모-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-이닐옥시)벤즈알데히드 (제조 62D, 0.050 g, 0.111 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.26 mg, 0.133 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.018 g, 0.222 mmol)의 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 (E)-4-브로모-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-이닐옥시)벤즈알데히드 옥심 (0.050 g, 0.107 mmol, 97 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.26분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00560
제조 62F: 7-브로모-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸
Figure pct00561
0℃에서 차아염소산나트륨 (23 mL), 트리에틸아민 (제조 62E, 0.021 mL, 0.155 mmol) 및 디클로로메탄 (1.0 mL)의 혼합물에 디클로로메탄 (3 mL) 중 (E)-4-브로모-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-이닐옥시)벤즈알데히드 옥심 (0.036 g, 0.077 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하여 7-브로모-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸 (0.026 g, 0.056 mmol, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.91분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00562
제조 62F의 대안적 합성: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 (E)-4-브로모-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)프로프-2-이닐옥시)벤즈알데히드 옥심 (제조 62E, 0.142 g, 0.305 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.081 g, 0.458 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.085 mL, 0.610 mmol)을 첨가하였다. 생성된 균질 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 50분 동안 교반하였다. HPLC 및 LCMS 분석은 출발 물질의 ~65%가 남아있음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 75℃에서 60분 동안 교반하였다. HPLC 분석은 반응이 ~1:1 출발 물질 대 생성물로 진행되었음을 나타내었다. 추가의 N-브로모숙신이미드 (0.081 g, 0.458 mmol) 및 트리에틸아민 (0.085 mL, 0.610 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 60분 동안 가열하였다. HPLC 분석에 의해 매우 미세한 변화를 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화리튬의 10% 수용액 (2x)으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 순차적으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하여 7-브로모-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸 (0.063 g, 0.136 mmol, 45 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조 62G: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸
Figure pct00563
밀봉된 튜브에서 디옥산 (2.0 mL) 중 7-브로모-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸 (제조 62F, 0.105 g, 0.227 mmol)의 불균질 용액에 트리부틸(비닐)스탄난 (0.073 mL, 0.249 mmol) 및 염화리튬 (0.029 g, 0.680 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 탈기하고, 질소 (3x)를 채웠다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.026 g, 0.023 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소의 강한 스트림 하에 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃의 오일조에 담그고, 밤새 교반하였다. 100℃에 도달함에 따라, 용액은 거의 균질해졌다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 5% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸 (0.062 g, 0.151 mmol, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.84분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00564
제조 62H: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00565
실온에서 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸 (제조 62G, 0.060 g, 0.146 mmol) 및 NMO의 50% 수용액 (0.030 mL, 0.146 mmol)의 혼합물에 사산화오스뮴의 4% 수용액 (0.046 mL, 5.85 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 중간체 디올은 HPLC 체류 시간이 3.09분 및 LCMS M+1=445.0이었다. 과아이오딘산나트륨 (0.047 g, 0.219 mmol)을 균질 혼합물에 첨가하고, 이어서 물 (0.10 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시켜 황갈색 고체 잔류물을 수득하였으며, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.057 g, 0.138 mmol, 95% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.49분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
제조 62I: tert-부틸 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00566
실온에서 메탄올 (3.0 mL) 및 디클로로에탄 (0.900 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 62H, 0.057 g, 0.138 mmol), tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트, 아세트산 염 (0.045 g, 0.207 mmol) 및 아세트산 (0.016 mL, 0.276 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.081 mL, 0.276 mmol)를 적가하였다. 생성된 균질 반응 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.088 g, 0.415 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 약염기성일 때까지 중탄산나트륨의 포화 수용액 (~5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 유화액을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (20% - 35% - 50%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (0.044 g, 0.079 mmol, 58% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.06분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00567
실시예 62:
tert-부틸 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (제조 62I, 0.044 g, 0.079 mmol) 및 TFA (3.00 mL, 39.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 정치하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 초음파처리하면서 pH를 5로 조절하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. pH는 5를 유지하였고, 따라서 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 정량적 수율의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 메탄올 중에 현탁시키고, 15분 동안 초음파처리한 다음, 밤새 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4H-크로메노[4,3-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (0.026 g, 0.052 mmol, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.83분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00568
실시예 63
1-((3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00569
제조 63A: (Z)-N-히드록시피콜린이미도일 클로라이드
Figure pct00570
실온에서 DMF (30 mL) 중 (E)-피콜린알데히드 옥심 (10.0 g, 82.0 mmol)의 용액에 N-클로로숙신아미드 (10.9 g, 82.0 mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 동안 발열을 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디에틸 에테르 (300 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 (Z)-N-히드록시피콜린이미도일 클로라이드 (12.8 g, 51.1 mmol, 62% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00571
제조 63B: 에틸 3-(피리딘-2-일)이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00572
물에 담근, 첨가 깔때기 및 온도계가 장착된 3구 1000 mL 플라스크에서 디클로로메탄 (75 mL)중 (Z)-N-히드록시피콜린이미도일 클로라이드 (제조 63A, 8.00 g, 51.1 mmol)의 현탁액에 에틸 프로피올레이트 (5.21 mL, 51.1 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (8.55 mL, 61.3 mmol) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 혼합물을 첨가 깔때기에 첨가한 다음, 온도가 20 및 28℃ 사이로 유지되도록 반응물에 천천히 적가하였다 (얼음을 수조에 첨가함으로써). 트리에틸아민을 완전히 첨가한 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 20% 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 에틸 3-(피리딘-2-일)이속사졸-5-카르복실레이트 (9.90 g, 45.4 mmol, 89% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00573
제조 63C: 에틸 4-아이오도-3-(피리딘-2-일)이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00574
아세토니트릴 (20 mL) 중 에틸 3-(피리딘-2-일)이속사졸-5-카르복실레이트 (제조 63B, 6.25 g, 28.6 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (1.61 g, 7.16 mmol) 및 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (12.9 g, 57.3 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. LC/MS 분석은 대략 50% 전환이 일어났음을 나타내었다. 추가의 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (12.9 g, 57.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 (25 mL)로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 이스코 셋업을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-아이오도-3-(피리딘-2-일)이속사졸-5-카르복실레이트 (4.00 g, 11.6 mmol, 41%)를 수득하였다.
Figure pct00575
제조 63D: 에틸 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00576
디메틸포름아미드 (20 mL) 및 HMPA (5.0 mL) 중 에틸 4-아이오도-3-(피리딘-2-일)이속사졸-5-카르복실레이트 (제조 63C, 4.00 g, 11.6 mmol)의 교반 용액에 아이오딘화구리 (I) (0.443 g, 2.33 mmol)에 이어서 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (7.40 mL, 58.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 85℃에서 몇 분 후, 반응 혼합물은 기체 발생이 시작되었고, 반응 혼합물은 연한 오렌지색 용액에서 암적색빛 용액으로 변화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이스코 셋업을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (1.40 g, 4.89 mmol, 42% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00577
제조 63E: 3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-3,3a,4,5-테트라히드로-나프토[1,2-c]이속사졸-3-올
Figure pct00578
0℃에서 화염-건조된 플라스크에서 무수 THF (1 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (제조 63D, 0.354 mL, 2.096 mmol)의 교반 용액에 헥산 (0.839 mL, 2.10 mmol) 중 부틸 리튬의 2.5 M 용액을 적가하였다. 생성된 암황색빛 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 무수 THF (2.0 mL) 중 (E)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 I-1, 0.131 g, 0.699 mmol) 및 휘니그 염기 (0.220 mL, 1.258 mmol)의 용액에 TMS-Cl (0.089 mL, 0.699 mmol)을 적가하였다. 생성된 회백색 현탁액을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 상기 LiTMP 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (THF 중 0.69 M) (1.01 mL, 0.699 mmol)을 첨가한 다음, 생성된 오렌지색 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 드라이 아이스 조를 제거하고, 반응 혼합물을 0℃로 25분에 걸쳐 천천히 가온시켰다. 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (~4.0 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액 및 물의 1:1 혼합물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 암적색 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (5%-12%-20%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-3,3a,4,5-테트라히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-올 (0.080 g, 0.187 mmol, 26.8 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.76분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00579
제조 63F: 3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00580
실온에서 무수 톨루엔 (2.0 mL) 중 3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-3,3a,4,5-테트라히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-올 (제조 63E, 0.081 g, 0.190 mmol)의 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.028 mL, 0.379 mmol)에 이어서 피리딘 (3.07 μl, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 합하고, 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하였다. 고체를 수집하여 3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.098 g, 0.239 mmol, 64% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.36분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00581
제조 63G: 3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00582
실온에서 3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 63F, 0.098 g, 0.239 mmol) 및 NMO의 50% 수용액 (0.050 mL, 0.239 mmol)의 혼합물에 사산화오스뮴의 4% 수용액 (0.075 mL, 9.58 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 중간체 디올은 HPLC 체류 시간이 2.66분 및 LCMS M+1=443.8이었다. 과아이오딘산나트륨 (0.077 g, 0.359 mmol)을 균질 혼합물에 첨가하고, 이어서 물 (0.15 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시켜 황갈색 고체 잔류물을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.096 g, 0.233 mmol, 97% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.00분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00583
제조 63H: tert-부틸 1-((3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로-나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00584
실온에서 메탄올 (0.6 mL) 및 디클로로에탄 (1.8 mL) 중 3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 63G, 0.096 g, 0.233 mmol), tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트, 아세트산 염 (0.076 g, 0.350 mmol) 및 아세트산 (0.027 mL, 0.467 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.137 mL, 0.467 mmol)를 적가하였다. 생성된 균질 반응 혼합물을 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.148 g, 0.700 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 pH가 약염기성일 때까지 중탄산나트륨의 포화 수용액 (~5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 유화액을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (20% - 35% - 50%)을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실레이트 (0.096 g, 0.174 mmol, 74% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.70분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00585
실시예 63:
tert-부틸 1-((3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (제조 63H, 0.095 g, 0.172 mmol) 및 TFA (3.01 ml, 39.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 정치하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 희석하고, 재농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 초음파처리하면서 pH를 5로 조절하고, 생성된 현탁액을 3.5시간 동안 교반하였다. pH는 5를 유지하였고, 따라서 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 정량적 수율의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 메탄올 중에 현탁시키고, 15분 동안 초음파처리하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 밤새 건조시켜 1-((3-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (0.067 g, 0.134 mmol, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.41분이었다. - 칼럼: 크로모리스 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
Figure pct00586
실시예 64
1-((8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00587
제조 64A: (E)-6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심
Figure pct00588
메탄올 (10 mL) 중 6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (0.500 g, 2.63 mmol)에 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.292 g, 4.21 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.345 g, 4.21 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 25 mL 중에 용해시키고, 분리 깔때기로 옮기고, 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (E)-6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심을 점성의 오렌지색 액체 (0.498g, 2.43 mmol, 92%)로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.10분이었다. (조건 B).
Figure pct00589
제조 64B: 7-메톡시-8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00590
0℃에서 THF 10 mL 중 디이소프로필아민 (1.023 mL, 7.30 mmol)의 교반 혼합물에 부틸리튬 (2.92 mL, 7.30 mmol)을 첨가함으로써 제조된 리튬 디이소프로필아미드의 새로운 용액에 THF 2 mL 중 (E)-6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (제조 64A, 0.500 g, 2.434 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물은 오렌지색으로 변화하였고, 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF 1 mL 중 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 I-5, 0.440 g, 1.622 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 암갈색으로 변화하였고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 메탄올로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 10% 에틸 아세테이트:90% 헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 중간체 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 고체 물질 0.157 g을 수득하였다. 물질을 톨루엔 15 mL 중에 녹이고, 여과하고, 건조시켰다. 질소 하에 둥근 바닥 플라스크 중 여과물에 피리딘 1.5 mL 및 티오닐 클로라이드 (0.355 mL, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 약 10분 동안 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 mL 중에 녹이고, 교반하고, 여과하였다. 여과물을 1N 수성 HCl로 세척하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 7-메톡시-8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸을 회백색 고체 (0.130g, 0.305mmol, 19%)로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.44분이었다. (조건 B).
Figure pct00591
제조 64C: 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올
Figure pct00592
0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 7-메톡시-8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 64B, 0.130 g, 0.305 mmol)의 교반 용액에 삼브로민화붕소 (1.52 mL, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)과 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 추출물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (2x25 mL)으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 조 생성물을 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (0.121 g, 0.293 mmol, 96%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.08분이었다. (조건 B).
Figure pct00593
제조 64D: 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00594
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.074 mL, 0.440 mmol)을 피리딘 (5 mL) 중 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (제조 64C, 0.121 g, 0.293 mmol)의 용액에 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 황갈색 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N 수성 HCl (10 mL), 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 15% 에틸 아세테이트: 85% 헥산의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트를 황갈색 고체 (0.123 g, 0.226 mmol, 77%)로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.52분이었다. (조건 B).
Figure pct00595
제조 64E: 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00596
디옥산 (15 mL) 중 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조 64D, 0.120 g, 0.220 mmol) 및 염화리튬 (0.014 mL, 0.661 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 트리부틸(비닐)스탄난 (0.077 g, 0.242 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.025 g, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 갈색빛 잔류물을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10% 에틸 아세테이트 및 90% 헥산의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.088 g, 0.137 mmol, 62% 수율)을 황갈색 점성 액체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.58분이었다. (조건 B).
Figure pct00597
제조 64F: 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00598
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 64E, 0.058 g, 0.137 mmol)의 용액에 오존 발생기로부터의 오존을 용액이 짙은 청색으로 변화할 때까지 통과시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 청색이 사라질 때까지 산소로 퍼징한 다음, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 트리에틸아민 (0.019 mL, 0.137 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드를 황갈색 고체 (0.043, 0.101mmol, 74%)로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.43분이었다. (조건 B).
Figure pct00599
실시예 64:
MeOH (5.00 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 64F, 0.043 g, 0.101 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카르복실산 (0.012 g, 0.122 mmol)에 이어서 2 방울의 아세트산 (5.37 mg, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 반 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노트리히드로보레이트 (7.64 mg, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 추출물을 농축시키고, 조 생성물 잔류물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)을 이용하여 크로마토그래피하여 생성물 24 mg을 백색 고체로서 수득하였으며, 메탄올 및 디에틸 에테르로 추가로 연화처리하여 1-((8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고체.(8.0 mg, 0.016 mmol, 15%)로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.47분이었다. (조건 B).
Figure pct00600
실시예 65
(3S)-1-(2-히드록시-2-(8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프톨[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00601
제조 65A: 8-메틸-7-(옥시란-2-일)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프톨[1,2-c]이속사졸
Figure pct00602
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.163 g, 0.947 mmol)을 디클로로메탄 중 8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 64E, 0.200 g, 0.473 mmol)의 교반 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (10% - 20%)의 10-20% 혼합물로 용리시키면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여 8-메틸-7-(옥시란-2-일)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프톨[1,2-c]이속사졸을 백색 고체 (0.156 g, 0.397 mmol, 75%)로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.57분이었다. (조건 B).
Figure pct00603
제조 65B: (3S)-에틸-1-(2-히드록시-2-(8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프톨[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00604
2-프로판올 (5.0 mL) 및 디옥산 (1.0 mL) 중 8-메틸-7-(옥시란-2-일)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 65A, 0.200 g, 0.456 mmol), (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (0.072 g, 0.456 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.011 g, 0.091 mmol)의 교반 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)을 이용하여 크로마토그래피하여 (3S)-에틸-1-(2-히드록시-2-(8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프톨[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸) 피페리딘-3-카르복실레이트를 점성의 황갈색 액체 (0.025 g, 0.042 mmol, 9%)로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.68분이었다. (조건 B).
Figure pct00605
실시예 65:
디옥산 (5.0 mL) 중 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸) 피페리딘-3-카르복실레이트 (제조 65B, 0.025 g, 0.042 mmol) 및 6N 수성 염산 (1.40 mL, 8.39 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 용액을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 생성물 0.018g을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 메탄올로 초음파처리하고, 밤새 정치시켰다. 고체를 메탄올 용액으로부터 침전시켰다. 상청액을 여과하고, 잔류물을 건조시켜 (3S)-1-(2-히드록시-2-(8-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프톨[1,2-c]이속사졸-7-일) 에틸) 피페리딘-3-카르복실산을 회백색 고체 [0.010 g, 0.018 mmol, 42%]로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.55분이었다. (조건 B).
Figure pct00606
실시예 66
1-((5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00607
제조 66A: 7-메톡시-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00608
0℃에서 THF (10 mL) 중 디이소프로필아민 (2.33 mL, 16.6 mmol)의 교반 혼합물에 부틸리튬 (6.64 mL, 16.6 mmol)을 첨가함으로써 제조된 리튬 디이소프로필아미드의 새로운 용액에 THF (4 mL) 중 (E)-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (I-2, 1.06 g, 5.53 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물은 오렌지색으로 변화하였고, 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (4 mL) 중 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (I-5, 1.00 g, 3.69 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 암갈색으로 변화하였고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 진한 황산 (1.0 mL)으로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (25 mL) 중에 녹이고, 여과하고, 건조시켰다. 여과물에 피리딘 (1.5 mL) 및 티오닐 클로라이드 (0.234 mL, 3.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 약 20분 동안 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 녹이고, 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 암갈색 조 생성물 혼합물을 수득하였다. 이 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 7-메톡시-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (416 mg, 3.69 mmol, 27%)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.32분이었다. (조건 B).
Figure pct00609
제조 66B: 7-메톡시-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)나프토[1,2-c]이속사졸-5(4H)-온
Figure pct00610
실온에서 아세토니트릴 (2.0 mL) 중 7-메톡시-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 66A, 0.103 g, 0.250 mmol) 및 아이오딘화제1구리 (0.476 mg, 0.0025 mmol)의 교반 용액 [참조: 반응물이 아세토니트릴에 난용성이어서, 디메틸 포름아미드 (0.5ml)를 첨가하여 반응물을 가용화시켰음]에 t-부틸 히드로퍼옥시드 (0.250 mL, 1.50 mmoL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 추가 분취량의 t-부틸 히드로퍼옥시드 (0.250 mL, 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 생성물의 양 중 작은 변화가 관찰되었고, 따라서 추가 분취량의 t-부틸 히드로퍼옥시드 (0.250 mL, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 혼합물을 역상 정제용 HPLC를 이용하여 크로마토그래피하여 생성물 [39 mg, 0.094mmol, 36% 수율]을 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.90분이었다. (조건 B).
Figure pct00611
제조 66C: 5,5-디플루오로-7-메톡시-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00612
(디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (9.30 mL, 0.70 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 7-메톡시-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일) 나프토[1,2-c]이속사졸-5(4H)-온 (제조 66B, 0.10 g, 0.23 mmol)의 교반 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 격렬히 교반하면서 빙수에 부었다. 디클로로메탄 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 갈색 점성 액체 44 g을 수득하였다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 5,5-디플루오로-7-메톡시-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-나프토[1,2-c] 이속사졸 (32 mg, 0.230 mmol, 30%)을 황갈색 점성 액체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.66분이었다. (조건 B).
Figure pct00613
제조 66D: 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-나프토[1,2-c]이속사졸-7-올
Figure pct00614
0℃에서 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 5,5-디플루오로-7-메톡시-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (66C, 0.032 g, 0.071 mmol)의 교반 용액에 삼브로민화붕소 (0.357 mL, 0.357 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)과 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x25 mL)으로 세척하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 25 mg을 수득하였다. 생성물을 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-나프토[1,2-c]이속사졸-7-올을 황갈색 고체 [23 mg, 0.053 mmol, 74%]로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.67분이었다. (조건 B).
Figure pct00615
제조 66E: 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-나프토[1,2-c]이속사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00616
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.012 mL, 0.069 mmol)을 피리딘 (5.0 mL) 중 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-올 (제조 66D, 0.020 g, 0.046 mmol)의 용액에 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 황갈색 잔류물을 에틸 아세테이트 (10mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 1N 수성 염산 (10 mL), 중탄산나트륨의 포화 수용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축에 이어서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (10% - 20%)로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.024 g, 0.042 mmol, 92% 수율)를 점성 액체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.34분이었다. (조건 B).
Figure pct00617
제조 66F: 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00618
디옥산 (5.0 mL) 중 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조 66E, 0.024 g, 0.042 mmol) 및 염화리튬 (2.60 μL, 0.127 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물에 트리부틸(비닐)스탄난 (0.015 g, 0.047 mmol)에 이어서 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.90 mg, 4.24 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 갈색빛 잔류물을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.012 g, 0.027 mmol, 63.7% 수율)을 황갈색 점성 액체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.77분이었다. (조건 B).
Figure pct00619
제조 66G: 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00620
-78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 66F, 0.012 g, 0.027 mmol)의 용액에 오존 발생기로부터의 오존을 용액이 짙은 청색으로 변화할 때까지 통과시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 청색이 사라질 때까지 산소로 퍼징한 다음, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 트리에틸아민 (3.78 μL, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 [0.011 g, 0.025 mmol, 95%]을 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.15분이었다. (조건 B).
Figure pct00621
실시예 66: 1-((5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
메탄올 (2.0 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (2.0 mL) 중 5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (66G, 0.015 g, 0.034 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카르복실산 (4.08 mg, 0.040 mmol)에 이어서 2 방울의 아세트산 (1.78 mg, 0.030 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노트리히드로보레이트 (2.53 mg, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 추출물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 1-((5,5-디플루오로-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 TFA [2.5 mg, 0.500 mmol, 14%]를 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.44분이었다. (조건 B).
Figure pct00622
실시예 67
1-((8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00623
제조 67A: 메틸 3-플루오로-5-모르폴리노-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00624
0℃에서 톨루엔 (5.0 mL) 중 메틸 3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (0.155 g, 0.698 mmol) 및 모르폴린 (0.304 mL, 3.49 mmol)의 혼합물에 염화티타늄 (IV) (톨루엔 중 1M) (0.384 mL, 0.384 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 오렌지색의 불균질 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 불균질의 오렌지색 반응 혼합물을 감압 하에 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 이를 톨루엔 (3x10 mL)으로 헹구었다. 연황색 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-플루오로-5-모르폴리노-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (0.122 g, 0.419 mmol, 60.0% 수율)를 수득하였다. 생성물은 LC/MS M+1=292.2이었다.
제조 67B: 메틸 8-플루오로-3-히드록시-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3,3a,4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실레이트
Figure pct00625
0℃에서 아세토니트릴 (5.0 mL) 중 메틸 3-플루오로-5-모르폴리노-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (제조 67A, 0.122 g, 0.419 mmol) 및 트리에틸아민 (0.116 mL, 0.838 mmol)의 균질 용액에 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드 (I-4, 0.109 g, 0.419 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안, 실온에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (0.272 mL, 15.1 mmol) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.116 g, 1.68 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.137 g, 1.675 mmol)의 균질 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축에 이어서 헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 8-플루오로-3-히드록시-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3,3a,4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실레이트 (0.055 g, 0.115 mmol, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 LC/MS M+1=477.07이었다.
제조 67C: 메틸 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실레이트
Figure pct00626
실온에서 무수 톨루엔 (1.0 mL) 중 메틸 8-플루오로-3-히드록시-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3,3a,4,5-테트라히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실레이트 (제조 67B, 0.055 g, 0.115 mmol)의 교반 현탁액에 피리딘 (0.2 mL)에 이어서 티오닐 클로라이드 (0.014 mL, 0.196 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 추출물을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 메틸 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실레이트 [0.050g, 0.109mmol, 94%]을 회백색 고체 생성물로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.28분이었다. (조건 B).
Figure pct00627
제조 67D: 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실산
Figure pct00628
THF (4.0 mL) 및 물 (4 mL) 중 메틸 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실레이트 (제조 67C, 0.050 g, 0.109 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (0.005 g, 0.119 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가량의 수산화리튬 1수화물 (0.005 g, 0.119 mmol)을 첨가하고, 내용물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)와 물 (5.0 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-카르복실산을 백색 고체 [40 mg, 0.090 mmol, 83%]로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.15분이었다. (조건 B).
Figure pct00629
제조 67E: 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올
Figure pct00630
0℃에서 THF (5.0 mL) 중 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실산 (제조 67D, 0.040 g, 0.090 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.015 mL, 0.135 mmol)에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (0.018 mL, 0.135 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 THF (10 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 수소화붕소나트륨 (6.13 mg, 0.162 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 10 mL 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 120분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ~-20℃로 천천히 가온시키고, 물 중 아세트산의 1:9 혼합물로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 중탄산나트륨의 포화 수용액 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 역추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 혼합물 53 mg을 수득하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (10% - 15%)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올 (30 mg, 0.070 mmol, 37%)을 점성의 투명한 필름으로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.046분이었다. (조건 B).
Figure pct00631
제조 67F: 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00632
데스-마르틴 시약 (0.065 g, 0.153 mmol)을 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 (8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메탄올 (제조 67E, 0.030 g, 0.070 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산나트륨 및 포화 중탄산나트륨의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)이속사졸-7-카르브알데히드 (0.026g, 0.061mmol, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.12분이었다. (조건 B).
Figure pct00633
실시예 67:
실온에서 MeOH (1.0 mL) 및 디클로로메탄 (3.0 mL) 중 8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 67F, 0.023 g, 0.054 mmol), tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트.아세트산 염 (0.012 g, 0.054 mmol) 및 아세트산 (6.15 μl, 0.107 mmol)의 혼합물에 테트라이소프로필 티타네이트 (0.096 mL, 0.324 mmol)를 적가하였다. 생성된 균질 반응 혼합물을 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.034 g, 0.161 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.034 g, 0.161 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, 생성된 유화액을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 33 mg을 황갈색의 점성 필름으로서 수득하였으며, 이를 헥산 중 에틸 아세테이트의 30% 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 에스테르-1-((8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (0.008 g, 0.016 mmol, 29.0% 수율)을 황갈색의 점성 필름으로서 수득하였다. t-부틸 에스테르 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.70분이었다. (조건 B).
Figure pct00634
생성물을 디클로로메탄 (3.0 mL) 및 TFA (1.0 mL) 중에 녹이고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 물 0.5 mL 중에 녹이고, 0.5 N 수성 수산화나트륨을 사용하여 대략 5의 pH로 염기성화시키고, 수층을 경사분리하였다. 나머지 고체를 메탄올 (0.2 mL)로 초음파처리하면서 연화처리하고, 메탄올 상청액을 경사분리하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 1-((8-플루오로-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)아제티딘-3-카르복실산 [0.010 g, 0.016 mmol, 29%]을 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.54분이었다. (조건 B).
Figure pct00635
실시예 68
3-(메틸((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아미노)프로판산
Figure pct00636
실온에서 메탄올 (1.0 mL) 및 디클로로메탄 (3.0 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 88A, 0.054 g, 0.132 mmol), tert-부틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (0.031 g, 0.197 mmol) 및 아세트산 (0.016 g, 0.263 mmol)의 혼합물에 테트라이소프로필 티타네이트 (0.096 mL, 0.324 mmol)를 적가하였다. 생성된 균질 반응 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.084 g, 0.395 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, 생성된 유화액을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 68 mg을 연갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
중간체 에스테르를 TFA로 1시간 동안 처리한 다음, 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 중화시켜 건조 후 3-(메틸((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아미노)프로판산 [0.024 g, 0.048 mmol, 37%]을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.43분이었다. (조건 B).
Figure pct00637
실시예 69
3-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아미노)프로판산
Figure pct00638
트리에틸아민 (0.018 mL, 0.126 mmol)을 디메틸 포름아미드 (5.0 mL) 중 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸 (6C, 0.020 g, 0.042 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 다음에, tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 (9.17 mg, 0.063 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (3x10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 에스테르 중간체 38mg을 수득하였으며, 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 tert-부틸 에스테르 15 mg을 수득하였다.
tert-부틸 중간체를 디클로로메탄 (5 mL) 중 TFA (0.2 mL)와 함께 밤새 교반한 다음, 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 5의 pH로 중화시켰다. 수득된 생성물을 진공 건조시켜 3-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸)아미노)프로판산 [0.008 g, 0.017 mmol, 41%]을 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.49분이었다. (조건 B).
Figure pct00639
실시예 70
(3S)-1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00640
트리에틸아민 (0.018 mL, 0.126 mmol)을 디메틸 포름아미드 (5.0 mL) 중 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸 (제조 6C, 0.020 g, 0.042 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 첨가하였다. (S)-tert-부틸 피페리딘-3-카르복실레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (3x10mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 중간체 tert-부틸 에스테르 (54 mg)를 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 tert-부틸 에스테르 중간체 19mg을 수득하였다.
중간체 에스테르를 디클로로메탄 (5 mL) 중 TFA (0.2 mL)와 함께 밤새 교반한 다음, 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 5로 중화시켰다. 생성물을 진공 건조시켜 (3S)-1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)피페리딘-3-카르복실산 (0.009g, 0.017mmol, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.59분이었다. (조건 B).
Figure pct00641
실시예 71
2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)아세트산
Figure pct00642
디메틸 포름아미드 (3.0 mL) 중 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (0.025 g, 0.053 mmol), tert-부틸 2-아미노아세테이트 (제조 6C, 6.90 mg, 0.053 mmol) 및 트리에틸아민 (7.33 mL, 0.053 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 물 (3x1.0 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 중간체 tert-부틸 에스테르 5.1mg을 수득하였다.
에스테르를 TFA (1.0 mL)로 30분 동안 처리하였다. 과량의 TFA를 증발시키고, 잔류물을 1N 수성 NaOH을 사용하여 pH 5로 중화시키고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노) 아세트산 [0.012 g, 0.500 mmol, 50%]을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.45분이었다. (조건 B).
Figure pct00643
실시예 72
3-히드록시-2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)프로판산
Figure pct00644
DMF (3.0 mL) 중 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (6C, 0.025 g, 0.053 mmol), tert-부틸 2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 (8.48 mg, 0.053 mmol) 및 트리에틸아민 (7.33 mL, 0.053 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 물 (3x1.0 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 중간체 tert-부틸 에스테르 0.0015g을 수득하였다.
에스테르를 TFA (1.0 mL)로 30분 동안 처리하였다. 과량의 TFA를 제거하고, 잔류물을 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 5로 중화시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 3-히드록시-2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)프로판산 (0.013 g, 0.500 mmol, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.09분이었다. (조건 B).
Figure pct00645
실시예 73
3-(메틸((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아미노)프로판아미드
Figure pct00646
DMF (3.0 mL) 중 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (6C, 0.025 g, 0.053 mmol), 3-(메틸아미노) 프로판아미드 (5.37 mg, 0.053 mmol) 및 트리에틸아민 (7.33 mL, 0.053 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15mL)로 희석하고, 물 (3x1.0 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 3-(메틸((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아미노)프로판아미드 TFA (0.012 g, 0.493 mmol, 48%)를 점성의 황갈색 액체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.02분이었다. (조건 B).
Figure pct00647
실시예 74
4-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)모르폴리노-3-일)메탄올
Figure pct00648
DMF (3.0 mL) 중 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (6C, 0.025 g, 0.053 mmol), 모르폴린-3-일메탄올 (6.16 mg, 0.053 mmol) 및 트리에틸아민 (7.33 mL, 0.053 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 물 (3x1.0 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220Nm)를 이용하여 크로마토그래피하여 4-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 모르폴리노-3-일) 메탄올 TFA [0.013 g, 0.500 mmol, 50%]를 점성의 황갈색 필름으로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.02분이었다. (조건 B).
Figure pct00649
실시예 75
1-((3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00650
제조 75A: 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00651
0℃에서 THF (10 mL) 중 디이소프로필아민 (0.142 mL, 1.01 mmol)의 교반 혼합물에 부틸리튬 (0.404 mL, 1.01 mmol)을 첨가함으로써 제조된 리튬 디이소프로필아미드의 새로운 용액에 THF (2 mL) 중 (E)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (I-A, 0.057 g, 0.303 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물은 오렌지색으로 변화하였고, 추가로 20분 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 중 메틸 5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-카르복실레이트 (0.070 g, 0.252 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 암갈색-흑색 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL)에 더하여 3 방울의 진한 황산으로 켄칭하고, 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 중간체, 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-3,3a,4,5-테트라히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-3-올 195 mg을 수득하였다.
톨루엔 (5.0 mL) 및 피리딘 (1.5 mL) 중 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-3,3a,4,5-테트라히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-올 및 티오닐 클로라이드 (0.030 g, 0.252 mmol)의 교반 혼합물을 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N 수성 염산 (5.0 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 농축시켜 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 [0.016 g, 0.039 mmol, 16%]을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.916분이었다. (조건 B).
Figure pct00652
제조 75B: 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00653
-78℃에서 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 75A, 0.015 g, 0.036 mmol)의 용액에 오존 발생기로부터의 오존을 용액이 짙은 청색으로 변화할 때까지 통과시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 청색이 사라질 때까지 산소로 퍼징한 다음, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 트리에틸아민 (5.07 μl, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 [0.014 g, 0.0.036 mmol, 98%]을 황갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.44분이었다. (조건 B).
Figure pct00654
실시예 75:
메탄올 (2.0 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (2.0 mL) 중 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.015 g, 0.036 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카르복실산 (3.64 mg, 0.036 mmol)에 이어서 3 방울의 아세트산 (2.16 mg, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (4.83 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 추출물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 1-((3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 TFA (0.008 g, 0.016 mmol, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.78분이었다. (조건 B).
Figure pct00655
실시예 76
3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실산
Figure pct00656
실시예 75의 최종 반응 중에 형성된 부-생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 단리시키고 3-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르복실산 [0.008g, 0.016mmol, 15%]을 백색 고체로 측정하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.43분이었다. (조건 B).
Figure pct00657
실시예 77
1-((5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00658
제조 77A: tert-부틸 7-브로모-4-모르폴리노퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00659
0℃에서 톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (0.500 g, 1.53 mmol) 및 모르폴린 (0.668 mL, 7.66 mmol)의 혼합물에 염화티타늄 (IV) [톨루엔 중 1M] (0.843 mL, 0.843 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 오렌지색의 불균질 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불균질의 오렌지색 반응 혼합물을 감압 하에 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 이를 톨루엔 (3 x 10 mL)으로 헹구었다. 연황색 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 7-브로모-4-모르폴리노퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (0.598 g, 1.513 mmol, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은
Figure pct00660
이었다.
제조 77B: tert-부틸 7-브로모-3-히드록시-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-3a,4-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-5(3H)-카르복실레이트
Figure pct00661
0℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-4-모르폴리노퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (제조 77A, 0.598 g, 1.513 mmol) 및 트리에틸아민 (0.419 mL, 3.03 mmol)의 균질 용액에 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드 (I-4, 0.392 g, 1.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (0.981 mL, 54.5 mmol) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.421 g, 6.05 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.496 g, 6.05 mmol)의 균질 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여 tert-부틸 7-브로모-3-히드록시-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3a,4-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-5(3H)-카르복실레이트 (0.050g, 0.086 mmol, 6% 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다. 생성물은
Figure pct00662
이었다.
제조 77C: tert-부틸 7-브로모-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00663
실온에서 무수 톨루엔 (1.0 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-3-히드록시-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3a,4-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-5(3H)-카르복실레이트 (제조 77B, 0.050 g, 0.086 mmol)의 교반 현탁액에 피리딘 (0.2mL)에 이어서 티오닐 클로라이드 (10.7 μl, 0.146 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하고, 디클로로메탄 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 혼합물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 15% 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여 황색빛 고체 42.7 mg을 수득하였다. 화합물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 tert-부틸 7-브로모-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)이속사졸로[4,3-c] 퀴놀린-5(4H)-카르복실레이트 [0.031g, 0.053mmol, 62%]을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.65분이었다. (조건 B).
Figure pct00664
제조 77D: 7-브로모-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린
Figure pct00665
THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-카르복실레이트 (제조 77C, 0.030 g, 0.053 mmol) 및 6N 수성 염산 (0.107 mL, 0.640 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 5ml 중에 용해시키고, 1N NaOH을 사용하여 대략 pH=7로 조심스럽게 중화시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 7-브로모-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린 (0.025 g, 0.054 mmol, 100%)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.43분이었다. (조건 B).
Figure pct00666
제조 77E: 7-브로모-5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린
Figure pct00667
아이오도메탄 (0.020 mL, 0.325 mmol)을 THF (5.0 mL) 중 7-브로모-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린 (제조 77D, 0.050 g, 0.108 mmol) 및 수소화나트륨 (2.60 mg, 0.108 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산(10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 7-브로모-5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린 (0.041 g, 0.084 mmol, 78%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 4.45분이었다. (조건 B).
Figure pct00668
제조 77F: 5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린
Figure pct00669
밀봉된 튜브에서 디옥산 (5.0 mL) 중 7-브로모-5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린 (제조 77E, 0.040 g, 0.084 mmol)의 불균질 용액에 트리부틸(비닐)스탄난 (0.027 mL, 0.092 mmol) 및 염화리튬 (10.7 mg, 0.252 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (9.71 mg, 8.40 μmol)을 첨가하고, 교반 반응 혼합물을 오일조에서 100℃에서 4시간 동안 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 고체 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 5% 혼합물을 이용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물 혼합물을 수득하였다. 조 혼합물을 역상 정제용 HPLC (칼럼: 루나 5u C18, 21x100mm:용매 MeOH(B)-H2O(A),0.1%TFA: 0%B-100%B, 구배 시간 12분, 정지 시간 20분, 유량 20ml/분, 파장 220nM)를 이용하여 크로마토그래피하여 5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린 [0.020 g, 0.047 mmol, 56%]을 점성의 황갈색 필름으로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.85분이었다. (조건 B);
Figure pct00670
제조 77G: 5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-7-카르브알데히드
Figure pct00671
-78℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린 (제조 77F, 0.020 g, 0.047 mmol)의 용액에 오존 발생기로부터의 오존을 용액이 짙은 청색으로 변화할 때까지 통과시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 청색이 사라질 때까지 산소로 퍼징한 다음, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 트리에틸아민 (5.07 μl, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-7-카르브알데히드를 황갈색 고체 (0.015mg, 0.035mmol, 74%)로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.61분이었다. (조건 B).
Figure pct00672
실시예 77:
실온에서 메탄올 (1.0 mL) 및 디클로로메탄 (3.0 mL) 중 5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-7-카르브알데히드 (77G, 0.020 g, 0.047 mmol), tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트 (7.39 mg, 0.047 mmol) 및 아세트산 (5.38 μl, 0.094 mmol)의 혼합물에 테트라이소프로폭시티타늄 (0.028 mL, 0.094 mmol)을 적가하였다. 생성된 균질 반응 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (0.030 g, 0.141 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (0.030 g, 0.141 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, 생성된 유화액을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 연한 황갈색 점성 필름 33 mg을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 30% 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 에스테르 1-((5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 8-mg을 황갈색 점성 필름으로서 수득하였다.
tert-부틸 중간체를 TFA (1.0 mL)와 함께 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 5로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 건조시켜 1-((5-메틸-3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복실산 (0.0025g, 0.005mmol, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 3.60분이었다. (조건 B).
Figure pct00673
실시예 78 및 79
1-((1-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (78) 및 1-((2-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (79)
Figure pct00674
제조 78A: 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
Figure pct00675
열선총으로 건조시킨 100 mL 2구 플라스크에 디이소프로필아민 (0.910 mL, 6.39 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 이어서 THF (5 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, n-BuLi (2.55 mL, 6.39 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 내용물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, THF 2 mL 중에 용해시킨 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (I-1B,1 g, 5.81 mmol)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 연황색 반응 혼합물을 - 78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF 2 mL 중에 용해시킨 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐 플루오라이드 (I-14, 1.505 g, 5.81 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 실온이 되도록 하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (5mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이스코 셋업 (80g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-카르보닐)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (1.55 g, 3.77 mmol, 64.9 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00676
제조 78B 및 79B: 3-(1-메틸-7-비닐-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-3-일)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (78B) 및 3-(2-메틸-7-비닐-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-3-일)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (78B)
Figure pct00677
MeOH (3.00 mL) 및 디옥산 (3 mL) 중 2-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐)-6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (제조 78A, 0.7 g, 1.702 mmol)에 실온에서 메틸 히드라진 (0.109 mL, 2.042 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 1N HCl (10 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이스코 셋업 (40g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. B1 및 B2에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켜 78B 50 mg 및 79B 244 mg을 수득하였다. 78 B1-
Figure pct00678
제조 78C: 1-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-7-카르브알데히드
Figure pct00679
상기 화합물을 제조 23D에 기재된 일반적 절차에 따라 3-(1-메틸-7-비닐-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-3-일)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (78B) 50 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 48 mg (96%);
Figure pct00680
제조 79C: 2-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카르브알데히드
Figure pct00681
상기 화합물을 23D에 기재된 일반적 절차에 따라 3-(2-메틸-7-비닐-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-3-일)-5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (79B) 240 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 235 mg (97%);
Figure pct00682
실시예 78:
상기 화합물을 제조 23에 기재된 일반적 절차에 따라 1-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-7-카르브알데히드 (78C) 48 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 20 mg (23%); 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.03분이었다. (조건 C);
Figure pct00683
실시예 79:
상기 화합물을 제조 23에 기재된 일반적 절차에 따라 2-메틸-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-7-카르브알데히드 (79C) 100 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 66 mg (40%); 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.96분이었다. (조건 C);
Figure pct00684
실시예 80
1-((3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00685
제조 80A: 3-(3,4-디에톡시페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸
Figure pct00686
상기 화합물을 제조 23C에 기재된 일반적 절차에 따라 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (I-1) 및 메틸 3,4-디에톡시벤조에이트 (1 당량) 200 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 217 mg (25%);
Figure pct00687
제조 80B (3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00688
상기 화합물을 제조 23D에 기재된 일반적 절차에 따라 3-(3,4-디에톡시페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (80A) 67 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 67 mg (99%);
Figure pct00689
실시예 80:
상기 화합물을 23에 기재된 일반적 절차에 따라 3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (81B) 75 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 66 mg (28%); 화합물은 HPLC 체류 시간이 6.8분이었다. (조건 D);
Figure pct00690
실시예 81
(3S)-1-(2-(3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl
Figure pct00691
제조 81A: 3-(3,4-디에톡시페닐)-7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00692
상기 화합물을 제조 13A에 기재된 절차에 따라 3-(3,4-디에톡시페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (80A) 70 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 80 mg (25%);
Figure pct00693
81B의 제조: (3S)-에틸 1-(2-(3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00694
2-프로판올 (1 mL) 및 디옥산 (1.000 mL)의 혼합물 중 3-(3,4-디에톡시페닐)-7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸 (제조 81A, 0.08 g, 0.212 mmol)에 실온에서 DMAP (5.18 mg, 0.042 mmol)에 이어서 (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (0.033 mL, 0.212 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ (오일조 온도)에서 26시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축시키고, 이스코 셋업 (12g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 생성물 (0.03 g, 0.056 mmol, 26.5 % 수율)을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 개개의 부분입체이성질체를 SFC 조건 (25% MeOH, CO2 중 0.1% 디에틸아민) 하에 키랄셀(CHIRALCEl)® OJ-H 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1 (7.7 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 4.39분; 이성질체 2 (9 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 6.15분. 이성질체 1 및 이성질체 2의, 2급 알콜을 고정시키는 탄소에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 81, 이성질체 1:
디옥산 (0.5 mL) 중 (3S)-에틸 1-(2-(3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (X-B, 이성질체 1, 7.7 mg, 0.014 mmol)에 실온에서 HCl (6N 수성) (0.5 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 내용물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 동결건조시켜 (3S)-1-(2-(3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (0.008 g, 0.013 mmol, 94 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.75분이었다. (조건 C);
Figure pct00695
실시예 81, 이성질체 2
디옥산 (0.5 mL) 중 (3S)-에틸 1-(2-(3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (X-B, 이성질체 2, 9 mg, 0.017 mmol)에 실온에서 HCl (6N 수성) (0.5 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 내용물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 동결건조시켜 (3S)-1-(2-(3-(3,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (0.009 g, 0.013 mmol, 94 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.74분이었다. (조건 C);
Figure pct00696
실시예 82
(3S)-1-(2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl
Figure pct00697
82A의 제조: 6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 O-토실 옥심
Figure pct00698
피리딘 (5 mL) 중 6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (2.5 g, 10.41 mmol)에 실온에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.184 g, 11.45 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 각얼음 (~ 10 g)을 플라스크에 첨가하고, 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 분리해낸 고체를 여과하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 O-토실 옥심 (3.92 g, 9.94 mmol, 95 % 수율)을 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다. 고체를 톨루엔 (10 mL)과 1회 공비혼합하고, 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00699
82B의 제조: 2-아미노-6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온, HCl
Figure pct00700
톨루엔 (25 mL)을 200 mL RB 플라스크에 첨가하고, 이어서 에탄올 (8.0 mL)을 첨가하였다. 나트륨 (0.297 g, 12.92 mmol) 금속을 질소 분위기 하에 실온에서 톨루엔/EtOH 혼합물에 첨가하고, 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 대부분의 나트륨이 용해되었다. 다음에, 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시킨 6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 O-토실 옥심 (제조 82A, 3.92 g, 9.94 mmol)을 실온에서 3분에 걸쳐 첨가하였다. 더러운 녹색 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 나트륨 p-톨루엔술포네이트를 제거하고, 필터 케이크를 톨루엔 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 여과물에 실온에서 10% HCl (40 mL)을 한 번에 첨가하였다. 내용물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 1회 세척하고, 고진공 펌프 (~ 40℃로 가열된 수조)를 이용하여 농축시켰다. 생성된 고체를 톨루엔 (30 mL)과 공비혼합하였다. 고체에 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하고, 내용물을 5분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 2-아미노-6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온, HCl (2.52 g, 9.11 mmol, 92 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00701
82C의 제조: N-(6-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00702
디클로로메탄 (5 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (중간체 I-3D, 0.465 g, 1.808 mmol)에 실온에서 피리딘 (0.175 ml, 2.170 mmol)에 이어서 시아누릭 플루오라이드 (0.188 ml, 2.172 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30 mL)과 차가운 0.5N HCl (15 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색-적색 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 디클로로메탄 (5.00 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.789 ml, 4.52 mmol) 중 2-아미노-6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 히드로클로라이드 (제조 82B, 0.5 g, 1.808 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 실온이 되도록 하고, 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30 mL) 차가운 0.5N HCl (10 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르 (15 mL)로 연화처리하고, 5분 동안 초음파처리하고, 여과하여 N-(6-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복스아미드 (0.640 g, 1.335 mmol, 73.9 % 수율)를 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00703
82D의 제조: 5-(7-브로모-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸
Figure pct00704
라웨슨 시약 (1.393 g, 3.44 mmol)에 N-(6-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복스아미드 (제조 82C,1.1 g, 2.295 mmol)에 이어서 톨루엔 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 안전 쉴드 뒤에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 (톨루엔을 이용함) 상에 로딩하고, 헥산/EtOAc (9.25: 0.75, 600 mL)를 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴 (20 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 아세토니트릴 (2x 5 mL)로 세척하여 5-(7-브로모-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸 (0.935 g, 1.959 mmol, 85 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00705
82E의 제조: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)이속사졸
Figure pct00706
톨루엔 (2 mL) 중 5-(7-브로모-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (제조 82D), 0.4 g, 0.838 mmol)에 트리부틸(비닐)스탄난 (0.294 mL, 1.00 mmol)에 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (0.029 g, 0.042 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 헥산/EtOAc (9.25: 0.75, 300 mL)를 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 황색 고체 0.35 mg을 수득하였다. 고체를 아세토니트릴 (5 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 아세토니트릴 (2x 5 mL)로 세척하여 연황색 고체 200 mg (I 수확물)를 수득하였다. 모액을 농축시켜 녹색빛-황색 고체의 또 다른 100 mg (II 수확물)를 수득하였다.
Figure pct00707
82F의 제조: 5-(7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸
Figure pct00708
상기 화합물을 제조 13A에 기재된 절차에 따라 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)이속사졸 (82E) 100 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 100 mg (96%)
82G의 제조: (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00709
상기 화합물을 제조 81B에 기재된 절차에 따라 5-(7-(옥시란-2-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (제조 82F) 90 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 50 mg (41%). 개개의 부분입체이성질체를 SFC 조건 (27% MeOH, CO2 중 0.25% 디에틸아민) 하에 키랄셀® OJ-H 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1 (20 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 4.91분;
Figure pct00710
; 이성질체 2 (18 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 6.44분;
Figure pct00711
이성질체 1 및 이성질체 2의, 2급 알콜을 고정시키는 탄소에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 82, 이성질체 1:
상기 화합물을 제조 81에 기재된 절차에 따라 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)에틸) 피페리딘-3-카르복실레이트 (82, 이성질체 1) 20 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: (17 mg, 80%); 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.25분이었다. (조건 C);
Figure pct00712
실시예 82, 이성질체 2:
상기 화합물을 제조 81에 기재된 절차에 따라 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)에틸) 피페리딘-3-카르복실레이트 (82, 이성질체 2) 18 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: (18 mg, 94%); 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.24분이었다. (조건 C);
Figure pct00713
실시예 83
(±)1-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00714
THF (3 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-2-일)이속사졸 (제조 82E, 0.2 g, 0.471 mmol)에 사산화오스뮴 (4% 수성) (0.148 mL, 0.019 mmol) 및 NMO (50% 수성) (0.22 mL, 0.471 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하고, 내용물을 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 동일한 반응을 상이한 플라스크 중에 설치하였다. 두 플라스크로부터의 반응 혼합물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (40 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 고체에 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하고, 내용물을 연화처리하고, 초음파처리하고, 여과시켰다. 고체를 아세토니트릴 (2 x 3 mL)로 세척하고, 건조시켜 연황색 고체 240 mg을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 이스코 셋업 (24g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 연황색 고체의 또 다른 55 mg을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.69분이었다. (조건 C);
Figure pct00715
실시예 84
2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트아미드
Figure pct00716
84A의 제조: 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르브알데히드
Figure pct00717
THF (3 mL) 중 1-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토 [2,1-d]티아졸-7-일)에탄-1,2-디올 (실시예 83, 0.233 g, 0.508 mmol)에 물 2 mL 중 과아이오딘산나트륨 (0.163 g, 0.762 mmol)을 실온에서 2분에 걸쳐 첨가하고, 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 농축시키고, 수득한 황색 고체를 아세토니트릴 (20 mL)과 공비혼합하고, 고진공 하에 건조시켰다. 수율: (183 mg, 83%);
Figure pct00718
84B의 제조: 2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세토니트릴
Figure pct00719
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르브알데히드 (제조 84A, 0.175 g, 0.410 mmol)에 아연 아이오다이드 (0.039 g, 0.123 mmol)에 이어서 트리메틸실릴 시아나이드 (0.083 mL, 0.616 mmol)를 실온에서 1분에 걸쳐 첨가하였다. 적색빛 갈색 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (0.068 mL, 0.821 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하고, 내용물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)과 10% 수성 Na2S2O3 (10 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세토니트릴 (0.185g, 0.408 mmol, 99 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00720
84C의 제조: 2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트산
Figure pct00721
디옥산 (5 mL) 중 2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세토니트릴 (제조 84B, 0.185 g, 0.408 mmol)에 실온에서 HCl (6N 수성) (3 ml, 18.00 mmol)을 첨가하고, 내용물을 100℃에서 70시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴 (3 x 10 mL)과 공비혼합하고, 동결건조시켜 2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트산 (0.2 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. 개개의 거울상이성질체를 SFC 조건 (20% MeOH, CO2 중 0.1% TFA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1 (69 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 9.11분;
Figure pct00722
; 이성질체 2 (72 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 10.36분;
Figure pct00723
이성질체 1 및 이성질체 2의, 2급 알콜을 고정시키는 탄소에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 84, 이성질체 1:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트산 (제조 84C, 이성질체 1, 0.033 g, 0.070 mmol)에 실온에서 N-메틸모르폴린(0.031 mL, 0.279 mmol), 2-아미노에탄올 (5.48 μl, 0.091 mmol) 및 HATU (0.040 g, 0.105 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 0.5 mL로 희석하고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브릿지 C18 19 x 100mm; 용매 A: 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)로 처리하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, MeOH (0.3 mL) 및 물 (0.7 mL)을 이용하여 동결건조시켜 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트아미드 (0.013 g, 0.024 mmol, 34.3 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.54분이었다. (조건 C);
Figure pct00724
실시예 84, 이성질체 2:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트산 (제조 84C, 이성질체 2, 0.035 g, 0.074 mmol)에 실온에서 N-메틸모르폴린 (0.033 mL, 0.296 mmol), 2-아미노에탄올 (5.81 μl, 0.096 mmol) 및 HATU (0.042 g, 0.111 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 0.5 mL로 희석하고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브릿지 C18 19 x 100mm; 용매 A: 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)로 처리하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, MeOH (0.3 mL) 및 물 (0.7 mL)을 이용하여 동결건조시켜 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트아미드 (0.014 g, 0.024 mmol, 35 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.53분이었다. (조건 C);
Figure pct00725
실시예 85
N-(1-시아노시클로프로필)-2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트아미드
Figure pct00726
실시예 85, 이성질체 1:
상기 화합물을 제조 84에 기재된 절차에 따라 2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트산 (제조 84C, 이성질체 1) 33 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: (2 mg, 6%); 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.59분이었다. (조건 C);
Figure pct00727
실시예 85, 이성질체 2:
상기 화합물을 제조 84에 기재된 절차에 따라 2-히드록시-2-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)아세트산 (제조 84C, 이성질체 2) 35 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: (7 mg, 17%); 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.59분이었다. (조건 C);
Figure pct00728
실시예 86
1-((2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA
Figure pct00729
86A의 제조: N-(6-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)헥산아미드
Figure pct00730
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-아미노-6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 히드로클로라이드 (제조 82B, 1.1 g, 3.98 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (1.737 mL, 9.94 mmol)을 첨가하였다. 균질한 용액에 헥사노일 클로라이드 (0.602 mL, 4.38 mmol)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 (~ 5분), 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)과 1N HCl (10 mL) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(6-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)헥산아미드 (1.2 g, 3.55 mmol, 89 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00731
86B의 제조: 7-브로모-2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸
Figure pct00732
상기 화합물을 제조 82D에 기재된 절차에 따라 N-(6-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)헥산아미드 (86A) 1.25 g을 이용하여 제조하였다. 수율: (415 mg, 33%).
Figure pct00733
86C의 제조: 2-펜틸-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸
Figure pct00734
상기 화합물을 제조 82E에 기재된 절차에 따라 7-브로모-2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸 (제조 86B) 270 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: (193 mg, 85%).
Figure pct00735
86D의 제조: 2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-카르브알데히드
Figure pct00736
상기 화합물을 제조 23D에 기재된 절차에 따라 2-펜틸-7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸 (86C) 192 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: (190 mg, 98%).
Figure pct00737
실시예 86:
상기 화합물을 제조 23에 기재된 절차에 따라 2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-카르브알데히드 (제조 86D) 195 mg을 이용하여 제조하였다. 수율: 50 mg (14%); 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.72분이었다. (조건 C);
Figure pct00738
실시예 87
1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-인데노[1,2-c]이속사졸-6-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00739
제조 87A: 5-비닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
Figure pct00740
밀봉된 튜브에서 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (2 g, 9.48 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (3.32 mL, 11.37 mmol) 및 톨루엔 (30 mL)의 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (0.548 g, 0.474 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 통해 질소를 5분 동안 버블링하고, 용기를 밀봉하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (20 mL), 물 (30 mL) 및 셀라이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. EtOAc 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (40g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 5->50% 에틸 아세테이트)에 의해 5-비닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1.2 g, 7.59 mmol, 80 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.50분이었다. (조건 C);
Figure pct00741
제조 87B: (E)-5-비닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심
Figure pct00742
실온에서 5-비닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (제조 87A, 1.05 g, 6.64 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.553 g, 7.96 mmol) 및 메탄올 (20 mL)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.653 g, 7.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 불균질 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 ~60℃로 가열한 다음 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물 및 에탄올의 혼합물 (1:1)로 세척하고, 건조시켜 (E)-5-비닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심 (1.13 g, 6.52 mmol, 98 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC 체류 시간이 2.72분이었다. (조건 C);
Figure pct00743
제조 87C: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-6-비닐-4H-인데노[1,2-c]이속사졸
Figure pct00744
무수 THF (2 mL) 중 디이소프로필아민 (0.441 mL, 3.10 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 n-BuLi (1.239 mL, 3.10 mmol) (헥산 중 2.5M 용액)을 적가하였다. 이어서, 연황색 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 무수 THF (1 mL) 중 (E)-5-비닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심 (제조 87B, 0.249 g, 1.438 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 무수 THF (1 mL) 중 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 I-5, 0.3 g, 1.106 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 70분 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 mL) 및 물 (3 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 발포성 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (12g 실리카 겔 칼럼, n-헵탄 중 10->50% 에틸 아세테이트)에 의해 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-6-비닐-3a,4-디히드로-3H-인데노[1,2-c]이속사졸-3-올을 갈색 고체로서 수득하였다.
고체를 무수 톨루엔 (5 mL), 티오닐 클로라이드 (0.073 mL, 1 mmol) 및 피리딘 (0.016 mL, 0.2 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 20분 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (6 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 (3 x 3mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (12g 실리카 겔 칼럼, n-헵탄 중 10->100% 디클로로메탄)에 의해 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-6-비닐-4H-인데노[1,2-c]이속사졸 (25 mg, 0.063 mmol, 5.73 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.20분이었다. (조건 C);
Figure pct00745
실시예 87:
THF (1 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-6-비닐-4H-인데노[1,2-c]이속사졸 (제조 87C, 25 mg, 0.063 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 NMO (물 중 50%, 0.016 mL, 0.076 mmol) 및 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.012 mL, 1.902 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 추가의 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.02 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (0.1 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (17.63 mg, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 고체를 여과하고, 물 (1 x 0.5 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-인데노[1,2-c]이속사졸-6-카르브알데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
고체를 3-아제티딘카르복실산 (12.82 mg, 0.127 mmol), 무수 황산나트륨 (900 mg, 6.34 mmol), 무수 1,2-디클로로에탄 (1.5 mL), 무수 MeOH (1.5 mL) 및 아세트산 (0.018 mL, 0.317 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (7.97 mg, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4H-인데노[1,2-c]이속사졸-6-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (15 mg, 0.024 mmol, 37.4 % 수율) (80592-029-01)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.10분이었다. (조건 C));
Figure pct00746
실시예 88
2-(메틸((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아미노)아세트산
Figure pct00747
제조 88A: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00748
THF (15 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 6A, 1.6 g, 3.92 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 NMO (물 중 50%, 1.219 mL, 5.88 mmol) 및 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.958 mL, 0.157 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 물 (14 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (1.425 g, 6.66 mmol)의 탁한 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (2 x 2 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (1.6 g, 3.90 mmol, 100 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.02분이었다. (조건 C);
Figure pct00749
실시예 88:
3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 88A, 28 mg, 0.068 mmol), 사르코신 히드로클로라이드 (42.8 mg, 0.341 mmol), 아세트산나트륨 (28.0 mg, 0.341 mmol), 무수 황산나트륨 (1 g), 무수 MeOH (1 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (3 mL)의 교반 혼합물을 질소 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (8.58 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2-(메틸((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아미노)아세트산, TFA (25 mg, 0.041 mmol, 60.7 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.39분이었다. (조건 C);
Figure pct00750
실시예 89
(±) 2-(히드록시(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)푸란-3-카르복실산
Figure pct00751
제조 89A: 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00752
무수 THF (8 mL) 중 디이소프로필아민 (1.103 mL, 7.74 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 3.10 mL, 7.74 mmol)을 적가하였다. 이어서, 연황색 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 무수 THF (4 mL) 중 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (I-1, 0.659 g, 3.52 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 드라이 아이스로 냉각시키면서, 무수 THF (3 mL) 중 에틸 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1 g, 3.52 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 드라이 아이스 냉각과 함께 40분 동안 교반하였다. 온도를 15분에 걸쳐 0℃로 올렸다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL) 및 물 (3 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 발포체 고체를 수득하였다.
고체를 무수 톨루엔 (20 mL)과 혼합하였다. 피리딘 (0.057 mL, 0.704 mmol) 중 티오닐 클로라이드 (0.514 mL, 7.04 mmol)를 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 100℃에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL, 이어서 2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래프 (40 g 실리카 겔 칼럼, n-헵탄 중 20->100% 디클로로메탄, 이어서 n-헵탄 중 20% -> 50% 에틸 아세테이트)하고, 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로 연화처리하여 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (560 mg, 1.375 mmol, 39.1 % 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.98분이었다. (조건 C);
Figure pct00753
제조 89B: 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00754
THF (1.5 mL) 중 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 89A, 0.15 g, 0.368 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 NMO (물 중 50%, 0.092 mL, 0.442 mmol) 및 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.068 mL, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 물 (0.5 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (0.102 g, 0.479 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 헹구고, 농축시켜 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (0.15 g, 0.366 mmol, 100 % 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.64분이었다. (조건 C);
Figure pct00755
실시예 89:
무수 THF (0.5 mL) 중 디이소프로필아민 (0.072 mL, 0.508 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 n-BuLi의 2.5 M THF 용액 (0.203 mL, 0.508 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (1 mL) 중 푸란-3-카르복실산 (28.5 mg, 0.254 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 무수 THF (1 mL) 중 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 89B, 80 mg, 0.195 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 물 (3 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 수성 잔류물을 10 % 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 2-(히드록시(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)푸란-3-카르복실산 (110 mg, 0.211 mmol, 108 % 수율)을 녹색 발포체 고체로서 수득하였다. 다음에, 고체 48 mg을 역상 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 2-(히드록시(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)푸란-3-카르복실산, TFA (32 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.42분이었다. (조건 C);
Figure pct00756
실시예 90
(±) 2-(아미노(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)푸란-3-카르복실산
Figure pct00757
무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 2-(히드록시(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)푸란-3-카르복실산 (실시예 89, 50 mg, 0.096 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 티오닐 클로라이드 (0.1 mL, 1.370 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 진한 수성 암모니아 (1.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (2 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 48% 수성 HBr (0.5 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 진한 수성 암모니아로 중화시켰다. 고체를 여과하고, 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하여 2-(아미노(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)푸란-3-카르복실산, 1.5 TFA (4 mg, 5.44 μmol, 5.67 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.02분이었다. (조건 C);
Figure pct00758
실시예 91
(±) 2-아미노-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산
Figure pct00759
제조 91A: 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트
Figure pct00760
에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 (236 mg, 0.882 mmol), Cs2CO3 (144 mg, 0.441 mmol), 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 6A, 100 mg, 0.245 mmol) 및 무수 DMSO (0.6 mL)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, 1 드램 바이알에 밀봉하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 10->100% 에틸 아세테이트)에 의해 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 부타노에이트 (140 mg, 0.207 mmol, 85 % 수율)를 점착성 액체로서 수득하였다. 화합물은 LC/MS M+1=676.2이었다.
실시예 91:
디에틸 에테르 (1.5 mL) 중 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (제조 91A, 34 mg, 0.050 mmol) 및 물 (0.025 mL)의 교반 용액에 6N 수성 HCl (50 μL, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에테르 층을 제거하고, 잔류물을 MeOH (0.5 mL) 및 2N 수성 수산화나트륨 (0.5 mL, 1.000 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 TFA로 산성화시켜 투명한 용액을 수득하였다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2-아미노-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)부탄산, TFA (10 mg, 0.015 mmol, 30.6 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.40분이었다. (조건 C);
Figure pct00761
실시예 92
2-아미노-2-(2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)프로판-1,3-디올
Figure pct00762
제조 92A: 디에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 에틸)말로네이트
Figure pct00763
표제 화합물을 제조 91A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 디에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 말로네이트를 이용하여 제조하였다. 반응물을 70℃에서 7시간 동안 가열하였다. 화합물은 LC/MS [M-Boc]+1=584.5이었다.
실시예 92:
에탄올 (2 mL) 중 디에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 에틸)말로네이트 (제조 92A, 80 mg, 0.117 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (50 mg, 1.322 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (2 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 TFA (0.5 mL)와 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 SFC (룩스-셀룰로스-2 (3x25cm), CO2 중 35%MEOH/DEA (100/0.1), 220nm, 120ml/분, 35℃)에 의해 추가로 정제하여 2-아미노-2-(2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에틸)프로판-1,3-디올, TFA (12 mg, 0.019 mmol, 16.05 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.32분이었다. (조건 C);
Figure pct00764
실시예 93
2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올
Figure pct00765
제조 93A: 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트
Figure pct00766
무수 THF (20 mL) 중 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (제조 91A, 560 mg, 0.829 mmol)의 투명한 용액에 질소 하에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M THF 용액 (4 mL, 4.00 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 60분 동안 교반한 후, 요구되는 아이오도메탄의 절반 양 (0.25 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 아이오도메탄의 나머지를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 50분 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL, 이어서 2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (24g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 5->50% 에틸 아세테이트)에 의해 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (300 mg, 0.435 mmol, 52.5 % 수율)를 유리질 고체로서 수득하였다. 화합물은 LC/MS M+1=690.4이었다.
실시예 93:
디에틸 에테르 (6 mL) 중 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 부타노에이트 (제조 93A, 200 mg, 0.290 mmol) 및 물 (0.025 mL)의 교반 용액에 6N 수성 HCl (0.290 mL, 1.740 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 층을 경사분리하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (2 mL)로 세척하였다. 합한 디에틸 에테르 용액을 물 (1 mL)로 추출하였다. 수성 추출물 및 상기 잔류물을 합하였다. 혼합물을 탄산칼륨 고체로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 액체를 수득하였다. 액체를 EtOH (3 mL) 및 수소화붕소나트륨 (54.9 mg, 1.450 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (4 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 물 (2 x 5 mL) 및 2N 수성 수산화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 유성 생성물 (30 mg)을 수득하였다. 셀라이트 상의 고체를 1:1 디클로로메탄/메탄올 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 2N 수성 수산화나트륨 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 고체 생성물 (53 mg)을 수득하였다. 고체 및 유성 생성물을 합하고, SFC 조건 (35%MeOH, CO2 중 0.1%EA) 하에 룩스-셀룰로스-2 칼럼을 이용하여 개개의 거울상이성질체로 분리하였다. 실시예 93, 이성질체 1 (28 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 10.61분;
Figure pct00767
; 실시예 93, 이성질체 2 (26 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 14.05분;
Figure pct00768
이성질체 1 및 이성질체 2의, 2급 알콜을 고정시키는 탄소에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
Figure pct00769
실시예 94
2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산
Figure pct00770
제조 94A: 에틸 2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트
Figure pct00771
디에틸 에테르 (3 mL) 중 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 부타노에이트 (제조 93A, 36 mg, 0.052 mmol)의 교반 용액에 HCl의 4M 수용액 (120 μL, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에테르 층을 분리하고, 물 (1 mL)로 추출하였다. 수성 추출물을 반응물 중 수성 층과 합하였다. 혼합물을 고체 탄산칼륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 1.5 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 유리질 고체를 수득하였다. 개개의 거울상이성질체를 SFC 조건 (20%IPA, CO2 중 0.1%EA) 하에 룩스-셀룰로스-2 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1 (제조 94A, 8 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 8.3분; 이성질체 2 (제조 94A, 6 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 9.3분. 이성질체 1 및 이성질체 2의, 2급 알콜을 고정시키는 탄소에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 94, 이성질체 1:
에틸 2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (제조 94A, 이성질체 1, 8 mg, 0.015 mmol), 수산화나트륨의 2M 수용액 (0.015 mL, 0.030 mmol), 물 (0.1 mL)및 메탄올 (0.2 mL)의 혼합물을 질소 하에 66℃에서 30분 동안 교반하였다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산, TFA (6 mg, 9.42 μmol, 61.9 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.45분이었다. (조건 C);
Figure pct00772
실시예 94, 이성질체 2:
동일한 방식으로, 제2 거울상이성질체 (제조 94A, 이성질체 2, 6 mg)를 (2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산, TFA (6 mg, 9.32 μmol, 61.2 % 수율)로 백색 고체로서 전환시켰다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.46분이었다. (조건 C);
Figure pct00773
실시예 95
2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00774
실시예 95, 이성질체 1: 오산화인 (150 mg, 0.528 mmol) 및 85% 인산 (0.15 mL, 0.017 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올 (실시예 93의 이성질체 1, 8 mg, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 투명한 용액을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서, 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 및 약간의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2-아미노-2-메틸-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트 (5 mg, 8.6 μmol, 52 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.55분이었다. (조건 C);
Figure pct00775
실시예 95, 이성질체 2: 표제 화합물을 이성질체 실시예 93의 이성질체 2를 이용하여 동일한 방식으로 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.54분이었다. (조건 C);
Figure pct00776
하기 표의 화합물을 상응하는 알콜을 이용하여 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00777
Figure pct00778
실시예 102
1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00779
THF (3 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 6A, 0.4 g, 0.979 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 NMO (물 중 50%, 0.305 mL, 1.469 mmol) 및 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.239 mL, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에탄-1,2-디올을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.61분이었다. (조건 C);
Figure pct00780
실시예 103
1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00781
제조 103A: (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 시아나이드
Figure pct00782
EtOH (30mL) 중 이소펜틸 니트라이트 (16.00 g, 137 mmol)의 용액을 빙조 중에서 냉각시키면서 2-페닐아세토니트릴 (16 g, 137 mmol) 및 수산화나트륨 (5.46 g, 137 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 다음, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 공기건조에 이어서 진공 건조시켜 표제 화합물 (10 g, 68.9 mmol, 50.4 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
제조 103B: (Z)-N-(토실옥시)벤즈이미도일 시아나이드
Figure pct00783
톨루엔 (70 mL) 중 (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 시아나이드 (제조 103A, 8 g, 55.1 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10.51 g, 55.1 mmol)의 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 2시간 동안 환류한 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석하고, 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (Z)-N-(토실옥시)벤즈이미도일 시아나이드 (10 g, 33.3 mmol, 60.4 % 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
제조 103C: 메틸 4-아미노-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00784
트리에틸아민 (5.39 g, 53.3 mmol)을 MeOH (70 mL) 중 (Z)-N-(토실옥시)벤즈이미도일 시아나이드 (제조 103B, 8 g, 26.6 mmol) 및 메틸 2-메르캅토아세테이트 (2.86 mL, 32.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 100mL 얼음/물로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 건조시켜 갈색 고체 6g을 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3g)을 베이지색 침상물로서 수득하였다. 화합물은 LC/MS M+1=235.2이었다.
제조 103D: 메틸 4-아이오도-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00785
클로로포름 (80 mL) 중 메틸 4-아미노-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 (제조 103C, 700 mg, 2.99 mmol)의 용액에 아이오딘 (4019 mg, 15.84 mmol) 및 아밀 니트라이트 (0.602 mL, 4.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 티오황산나트륨에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에탄올로부터 결정화하여 메틸 4-아이오도-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 (600 mg, 1.738 mmol, 58.2 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물은 LC/MS M+1=346.0이었다.
제조 103E: 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00786
질소 흐름 하에 건조 DMF (2 mL) 중 메틸 4-아이오도-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 (제조 103D, 700 mg, 2.028 mmol)의 용액에 아이오딘화구리 (I) (772 mg, 4.06 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.519 mL, 4.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 밤새 가열하였다. LC-MS은 반응이 완료되지 않음을 나타내었다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 85℃에서 3시간 동안 아이오딘화구리 (400mg) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐) 아세테이트 (0.25mL)로 다시 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(40 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (30mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이소티아졸-5-카르복실레이트 (350 mg, 1.218 mmol, 60.1 % 수율)를 오일로서 수득하였다. 화합물은 LC/MS M+1=288.1이었다.
제조 103F: 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00787
표제 화합물을 제조 89A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1) 및 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실레이트 (제조 103E)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.25분이었다. (조건 C);
Figure pct00788
실시예 103:
THF (3 mL) 중 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 103F, 40 mg, 0.094 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 NMO (물 중 50%, 0.029 mL, 0.141 mmol) 및 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.023 mL, 3.77 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 격렬히 교반한 후, 추가의 NMO (0.05 mL) 및 사산화오스뮴 (0.05 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (0.5 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (28.2 mg, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)과 혼합하고, 농축시켰다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 1 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 MeOH (1 mL), 1,2-디클로로에탄 (1 mL), 아제티딘-3-카르복실산 (19.06 mg, 0.188 mmol) 및 아세트산 (0.032 mL, 0.565 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 60℃ (오일조 온도)에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (11.84 mg, 0.188 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 일부 디클로로메탄 및 TFA와 함께 MeOH 중에 용해시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 수성 NaOAc로 중화시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 연화처리하여 1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (14 mg, 0.026 mmol, 27.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.19분이었다. (조건 C);
Figure pct00789
실시예 104
2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00790
제조 104A: 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올
Figure pct00791
표제 화합물을 제조 91A, 및 실시예 93에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (89A)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.03분이었다. (조건 C);
Figure pct00792
개개의 거울상이성질체를 SFC 조건 (25% MeOH, CO2 중 0.1% DEA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1 (제조 104A, 9 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 4.95분;
Figure pct00793
; 이성질체 2 (제조 104A, 11 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 7.46분;
Figure pct00794
이성질체 1 및 이성질체 2의 키랄 중심을 고정시키는 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 104, 이성질체 1:
표제 화합물을 실시예 95에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올 (제조 104A, 이성질체 1)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.15분이었다. (조건 C);
Figure pct00795
실시예 104, 이성질체 2:
표제 화합물을 실시예 95에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 2-아미노-2-메틸-4-(3-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄-1-올 (제조 104A, 이성질체 2)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.15분이었다. (조건 C);
Figure pct00796
실시예 105
1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00797
제조 105A: 메틸 4-아이오도-5-페닐이소티아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00798
튜브에서 메틸 5-페닐이소티아졸-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.280 mmol)에 아이오딘 (579 mg, 2.280 mmol) 및 질산 (2.280 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(50mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 갈색이 사라질 때까지 포화 Na2S2O3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켰다. HPLC 및 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메틸 4-아이오도-5-페닐이소티아졸-3-카르복실레이트 (168 mg, 0.487 mmol, 21.34 % 수율)를 수득하였다. 화합물은 LC/MS M+1=345.9이었다.
제조 105B: 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00799
아이오딘화구리 (I) (177 mg, 0.927 mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.117 mL, 0.927 mmol) 및 메틸 4-아이오도-5-페닐이소티아졸-3-카르복실레이트 (제조 105A, 160 mg, 0.464 mmol)를 2-드램 바이알에 질소 하에 첨가하였다. 내용물을 85℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이소티아졸-3-카르복실레이트 (84 mg, 0.292 mmol, 63.1 % 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. 화합물은
Figure pct00800
이었다.
제조 105C: 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00801
표제 화합물을 제조 89A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 I-1) 및 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-카르복실레이트 (제조 105B)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.30분이었다. (조건 C);
Figure pct00802
실시예 105:
THF (2.5 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 105C, 42 mg, 0.099 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 NMO (물 중 50%, 0.041 mL, 0.198 mmol) 및 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.060 mL, 9.90 μmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 추가량의 사산화오스뮴 (물 중 4%, 0.060 mL, 9.90 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (29.6 mg, 0.139 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 0.5시간 교반한 후, 농축시켰다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 1 mL)로 세척하고, 건조시켰다.
고체를 MeOH (1 mL), 1,2-디클로로에탄 (1 mL), 아제티딘-3-카르복실산 (20.01 mg, 0.198 mmol), 아세트산 (0.034 mL, 0.594 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 60℃ (오일조 온도)에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (12.44 mg, 0.198 mmol)를 첨가한 후, 출발 물질이 사라질 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이소티아졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (35 mg, 0.052 mmol, 52.6 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.22분이었다. (조건 C);
Figure pct00803
실시예 106
1-((3-(4-시아노-3-페닐이소티아졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00804
제조 106A: 메틸 4-시아노-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00805
NMP (2 mL) 중 메틸 4-아이오도-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 (제조 103D, 600 mg, 1.738 mmol)의 용액에 구리 시아나이드 (311 mg, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 여과하고, 물(2 x 20 mL), 염수(10mL)로 세척하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메틸 4-시아노-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 (360 mg, 1.474 mmol, 85 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은
Figure pct00806
이었다.
제조 106B: 3-페닐-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-3-일)이소티아졸-4-카르보니트릴
Figure pct00807
표제 화합물을 제조 89A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1) 및 메틸 4-시아노-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 (제조 106A)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.30분이었다. (조건 C);
Figure pct00808
실시예 106:
표제 화합물을 실시예 105에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 3-페닐-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-3-일)이소티아졸-4-카르보니트릴 (제조 106B)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.09분이었다. (조건 C);
Figure pct00809
실시예 107
2-아미노-2-메틸-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판-1-올
Figure pct00810
무수 THF (2 mL) 중 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)프로파노에이트 (89 mg, 0.316 mmol)의 투명한 용액에 질소 하에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M THF 용액 (0.358 mL, 0.358 mmol)을 첨가하였다. 용액을 동일한 온도에서 40분 동안 교반한 후, 7-(브로모메틸)-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (6C, 50 mg, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 70분 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 mL) 및 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다.
잔류물을 디에틸 에테르 (3 mL)와 혼합하고, 4N 수성 HCl (0.3 mL, 1.200 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에테르 층을 물 (2 x 0.2 mL)로 추출하였다. 반응 혼합물로부터 수성 추출물 및 고체를 합하고, Na2CO3 고체로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 중화시켜 에틸 2-아미노-2-메틸-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)프로파노에이트 (11 mg, 0.022 mmol)를 유리질 고체로서 수득하였다. 고체를 EtOH (2 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (20 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 아세톤으로 켄칭하고, 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켜 2-아미노-2-메틸-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판-1-올 (6 mg, 0.012 mmol, 11.54 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.34분이었다. (조건 C);
Figure pct00811
실시예 108
2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)에탄올
Figure pct00812
3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 88A, 40 mg, 0.097 mmol), 에탄올아민 (0.059 mL, 0.975 mmol), 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (62.0 mg, 0.292 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (20 mg, 0.318 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 2-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)에탄올 (28 mg, 0.060 mmol, 61.8 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 109
(±)4-히드록시-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산
Figure pct00813
109A의 제조: 메틸 4-옥소-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트
Figure pct00814
3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 88A, 80 mg, 0.195 mmol), 5-(2-히드록시에틸)-3,4-디메틸티아졸리움 아이오다이드 (11.12 mg, 0.039 mmol), 1,2-디클로로에탄 (1 mL), EtOH (1.000 mL), 트리에틸아민 (0.082 mL, 0.585 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (0.053 mL, 0.585 mmol)의 혼합물에 질소를 1분 동안 버블링한 다음, 1-드램 바이알에 밀봉하였다. 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 가열하였다. 추가의 5-(2-히드록시에틸)-3,4-디메틸티아졸리움 아이오다이드 (30 mg) 및 메틸 아크릴레이트 (0.053 mL, 0.585 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (2 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (4g 실리카 겔 칼럼, 헵탄 중 20->100% 디클로로메탄)에 의해 메틸 4-옥소-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (23 mg, 0.046 mmol, 23.76 % 수율)를 유리질 고체로서 수득하였다.
실시예 109:
메틸 4-옥소-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부타노에이트 (제조 109A, 22 mg, 0.044 mmol), THF (2 mL), MeOH (0.5 mL), 물 (0.5 mL) 및 2N 수성 수산화나트륨 (0.2 mL, 0.400 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축물시키고, 잔류물을 10% 시트르산 (1.5 mL)으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (4 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 4-옥소-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산 (20 mg, 0.041 mmol, 94 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
고체를 무수 메탄올 (4 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (13.92 mg, 0.222 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 에탄올-물 혼합물 중에 결정화하여 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc-헵탄 혼합물 중에 재결정화하여 4-히드록시-4-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)부탄산 (4 mg, 7.68 μmol, 17.33 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.66분이었다. (조건 C);
Figure pct00815
실시예 110
2,2'-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아잔디일)디에탄올
Figure pct00816
3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 88A, 20 mg, 0.049 mmol), 디에탄올아민 (18.68 mL, 0.195 mmol), 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (31.0 mg, 0.146 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (20 mg, 0.318 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 1 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2,2'-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 메틸아잔디일)디에탄올, TFA (15.6 mg, 0.025 mmol, 51.6 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.20분이었다. (조건 C);
Figure pct00817
하기 표의 화합물을 중 상응하는 알콜을 이용하여 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00818
실시예 114
(3R)-1-((3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)피롤리딘-3-올
Figure pct00819
3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 88A, 20 mg, 0.049 mmol), 3R-피롤리디놀 (21.23 mg, 0.244 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (31.0 mg, 0.146 mmol) 및 디클로로메탄 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올 중에 용해시켰다. HPLC 정제 (칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분 동안 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)하고, 농축시켜 표제 화합물 (18.8 mg, 0.039 mmol, 80 % 수율)을 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.15분이었다. (칼럼: 슈펠코 아센티스 익스프레스 C-18, 4.6 x 50 mm, 2.7 um; 용매 A = H2O:MeCN 중 0.05% TFA (95:5); 용매 B = H2O:MeCN 중 0.05% TFA (5:95));
Figure pct00820
하기 표의 화합물을 제조하고, 상응하는 아민을 이용하여 동일한 방식으로 분석하였다.
Figure pct00821
실시예 118
1-((3-(4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00822
제조 118A: 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00823
4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (6 g, 24.00 mmol), DMA (30 mL), 아이오딘화제1구리 (0.914 g, 4.80 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착체 (1.756 g, 2.400 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링한 후, 시클로헥실브로민화아연의 0.5 M THF 용액 (100 mL, 50.0 mmol)을 실온에서 캐뉼라를 통해 20분에 걸쳐 첨가하였다. 흑색 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc (50 mL), 물 (100 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 고체를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 1N 수성 HCl (2 x 40 mL)에 이어서 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (실리카 겔 칼럼, 헥산 중 20->100% 에틸 아세테이트)에 의해 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.77 g, 10.94 mmol, 45.6 % 수율)을 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.44분이었다. (조건 C);
Figure pct00824
제조 118B: 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure pct00825
4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (제조 118A, 8 g, 31.6 mmol), 아세트산 (30 mL), 진한 염산, 37% (30 mL) 및 물 (60 mL)의 혼합물을 질소 하에 110℃(오일조 온도)에서 20시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸) 벤조산 (7 g, 25.7 mmol, 81 % 수율)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.80분이었다. (조건 C);
Figure pct00826
제조 118C: 메틸 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00827
디클로로메탄 (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (제조 118B, 0.5 g, 1.836 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TMS-디아조메탄의 2M 디에틸 에테르 용액 (1.836 mL, 3.67 mmol)을 기체가 발생하지 않을 때까지 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, AcOH (0.210 mL, 3.67 mmol)를 0℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (실리카 겔 칼럼, n-헵탄 중 10->40% 디클로로메탄)에 의해 메틸 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.5 g, 1.746 mmol, 95 % 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.03분이었다. (조건 C);
Figure pct00828
제조 118D: 3-(4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00829
표제 화합물을 제조 89A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (중간체 1) 및 메틸 4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (제조 118C)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.83분이었다. (조건 C);
Figure pct00830
제조 118E: 3-(4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00831
표제 화합물을 제조 89B에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 3-(4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (118D)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.43분이었다. (조건 C);
Figure pct00832
실시예 118:
3-(4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 118E, 20 mg, 0.047 mmol), 1,2-디클로로에탄 (0.4 mL), MeOH (0.4 mL), 아제티딘-3-카르복실산 (14.26 mg, 0.141 mmol) 및 아세트산 (0.016 mL, 0.282 mmol)의 혼합물을 질소 하에 50℃ (오일조 온도)에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (29.9 mg, 0.141 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 내용물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (1.8 mL) 및 디클로로메탄 (0.2 mL) 중에 용해시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 1-((3-(4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (16 mg, 0.025 mmol, 52.3 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.77분이었다. (조건 C);
Figure pct00833
실시예 119
2-아미노-2-메틸-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부탄-1-올
Figure pct00834
제조 119A: 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부타노에이트
Figure pct00835
표제 화합물을 제조 91A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)-5-(7-비닐-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)이속사졸 (제조 82E)을 이용하여 제조하였다. 반응물을 70℃에서 7시간 동안 가열하였다. 화합물은 LC/MS M+1=692.4이었다.
제조 119B: 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-2-메틸-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부타노에이트
Figure pct00836
표제 화합물을 제조 93A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부타노에이트 (제조 119A)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 LC/MS M+1=706.4이었다.
실시예 119:
표제 화합물을 실시예 93에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-2-메틸-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부타노에이트 (제조 119B)를 이용하여 제조하였다.
개개의 거울상이성질체를 SFC 조건 (25% MeOH, CO2 중 0.1% DEA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1은 키랄 HPLC 상의 체류 시간이 13.5분이었다;
Figure pct00837
; 이성질체 2는 키랄 HPLC 상의 체류 시간이 15.2분이었다;
Figure pct00838
이성질체 1 및 이성질체 2의 탄소 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 120
2-아미노-2-메틸-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00839
실시예 120, 이성질체 1:
표제 화합물을 실시예 95에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 2-아미노-2-메틸-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부탄-1-올 (실시예 119, 이성질체 1)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.70분이었다. (조건 C);
Figure pct00840
실시예 120, 이성질체 2:
표제 화합물을 실시예 95에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 2-아미노-2-메틸-4-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)부탄-1-올 (실시예 119, 이성질체 2)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.70분이었다. (조건 C);
Figure pct00841
실시예 121
(1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00842
제조 121A: (E)-6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심
Figure pct00843
표제 화합물을 제조 87B에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.28분이었다. (조건 C);
Figure pct00844
제조 121B: 7-아이오도-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00845
표제 화합물을 제조 89A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 (E)-6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (121A) 및 메틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (중간체 I-5)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.42분이었다. (조건 C);
Figure pct00846
제조 121C: 3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜타논
Figure pct00847
7-아이오도-3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (제조 121B, 370 mg, 0.728 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (202 mg, 0.728 mmol), 아세트산칼륨 (214 mg, 2.184 mmol) 및 무수 DMF (2 mL)의 혼합물을 질소로 3분 동안 버블링한 후, 아세트산팔라듐 (II) (16.34 mg, 0.073 mmol) 및 시클로펜트-2-에놀 (122 mg, 1.456 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 버블링하고, 2-드램 바이알에 밀봉하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (30 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (실리카 겔 칼럼, n-헵탄 중 5->50% 에틸 아세테이트)에 의해 3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜타논 (230 mg, 0.495 mmol, 68.0 % 수율)을 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.04분이었다. (조건 C);
Figure pct00848
제조 121D: 1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜탄카르보니트릴
Figure pct00849
3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜타논 (제조 121C, 230 mg, 0.495 mmol), 염화암모늄 (79 mg, 1.486 mmol), 시안화나트륨 (72.8 mg, 1.486 mmol), 암모니아의 7M 메탄올 용액 (4.95 mL, 34.7 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 암모니아의 추가의 7M 메탄올 용액 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜탄카르보니트릴 (245 mg, 0.500 mmol, 100 % 수율)을 유리질 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.51분이었다. (조건 C);
Figure pct00850
제조 121E: 1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜탄카르복실산
Figure pct00851
1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜탄카르보니트릴 (제조 123D, 245 mg, 0.500 mmol), AcOH (1 mL), 디옥산 (1 mL), 진한 HCl (1.7 mL, 56.0 mmol) 및 물 (0.85 mL, 47.2 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 9시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 1 mL)로 세척하고, 건조시켜 1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜탄카르복실산, HCl (245 mg, 0.449 mmol, 90 % 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.53분이었다. (조건 C);
Figure pct00852
제조 121F: 메틸 1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00853
무수 MeOH (13 mL) 중 1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜탄카르복실산, HCl (중간체 121E, 244 mg, 0.447 mmol)의 교반 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.065 mL, 0.894 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 티오닐 클로라이드 (0.2 mL)를 0℃에서 적가하고, 이어서 무수 MeOH (7 mL)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)와 혼합하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 (실리카 겔 칼럼, 헵탄 중 20->100% 에틸 아세테이트; EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 메틸 1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜탄카르복실레이트 (160 mg, 0.306 mmol, 68.4 % 수율)를 유리질 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.55분이었다. (조건 C);
Figure pct00854
실시예 121:
메틸 1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜탄카르복실레이트 (제조 121F, 160 mg, 0.306 mmol)를 EtOH (2 mL), 디클로로메탄 (1 mL) 및 수소화붕소나트륨 (57.8 mg, 1.528 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 2N 수성 수산화나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고 냉각시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL, 2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 (1-아미노-3-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)시클로펜틸)메탄올 (151 mg, 0.305 mmol, 100 % 수율)을 발포체 고체로서 수득하였다.
4개의 부분입체이성질체를 SFC 조건 (30% MeOH, CO2 중 0.5% DEA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 이용하여 2개의 분획으로 분리하였다. 이어서, 제1분획을 SFC 조건 (15% MeOH-MeCN (1:1), CO2 중 0.5% DEA) 하에 키랄팩® AS-H 칼럼을 이용하여 2개의 피크 [F1A (9 mg, 체류 시간 = 15.5분) 및 F1B (12 mg, 체류 시간 = 18분)]로 분리하였다. 제2분획을 SFC 조건 (30% MeOH-MeCN (1:1), CO2 중 0.5% DEA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 이용하여 2개의 피크 [F2A (13 mg, 체류 시간 = 4.6분) 및 F2B (9 mg, 체류 시간 7.2분)]로 분리하였다. 탄소 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다. 이들은 모두 LC/MS M+1=496.0이었다.
실시예 122
1-((3-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00855
제조 122A: 에틸 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00856
에탄올 (2 mL) 중 (E)-에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (0.441 g, 1.835 mmol)에 에탄올 (약간 발열) 1 mL 중에 용해시킨 디이소프로필에틸아민 (0.427 mL, 2.447 mmol)에 이어서 5-플루오로-2-히드라지닐피리딘, 히드로플루오라이드 (0.3 g, 2.039 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 이스코 셋업 (40g, 레디셉® 실리카 겔 칼럼)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 에틸 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.165 g, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00857
제조 122B: 3-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸
Figure pct00858
표제 화합물을 제조 89A에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 6-비닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (I-1) 및 에틸 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (제조 122A)를 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.93분이었다. (조건 C);
Figure pct00859
제조 122C: 3-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드
Figure pct00860
표제 화합물을 제조 89B에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 3-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-비닐-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸 (122B)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.56분이었다. (조건 C);
Figure pct00861
실시예 122:
3-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 122C, 40 mg, 0.093 mmol), 디클로로메탄 (4 mL) 및 MeOH (1 mL)의 교반 혼합물에 아제티딘-3-카르복실산 (28.3 mg, 0.280 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 DBU (0.028 mL, 0.187 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (59.4 mg, 0.280 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (30 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올 및 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 1-((3-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산, TFA (51 mg, 0.079 mmol, 84 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 2.77분이었다. (조건 C);
Figure pct00862
실시예 123
(1-아미노-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00863
제조 123A: 5-(7-아이오도-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸
Figure pct00864
상기 화합물을 예를 들어 실시예 82A 내지 D에 대해 기재된 절차에 따라 6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (121A)으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00865
실시예 123:
표제 화합물을 제조 121C 내지 F 및 실시예 121에 대해 기재된 일반적 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 (제조 123A)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.55분이었다. (조건 C);
Figure pct00866
4개의 부분입체이성질체를 SFC 조건 (30% MeOH, CO2 중 0.5% DEA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 이용하여 3개의 분획으로 분리하였다. 이어서, 제3분획을 SFC 조건 (25% MeOH-MeCN (1:1), CO2 중 0.5% DEA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 이용하여 2개의 피크 [F3A (13 mg, 체류 시간 = 11.2분) 및 F3B (9 mg, 체류 시간 13분)]로 분리하였다. 탄소 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다. 각각의 부분입체이성질체는 LC/MS M+1=512이었다.
실시예 124
2-(1-아미노-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)에탄올
Figure pct00867
제조 124A: 1-알릴-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜탄아민
Figure pct00868
3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜타논 (5-(7-아이오도-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸 (제조 123A)로부터 제조 121C에 따라 제조됨, 200 mg, 0.416 mmol), 암모니아의 7M 메탄올 용액 (2 mL, 14.00 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (1.5 mL)의 교반 혼합물에 알릴보론산 피나콜 에스테르 (0.117 mL, 0.624 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 알릴보론산 피나콜 에스테르 (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)과 혼합하고, 디클로로메탄 (4 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하여 1-알릴-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜탄아민 (103 mg, 0.197 mmol, 47.4 % 수율)을 유리질 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.75분이었다. (조건 C);
Figure pct00869
제조 124B: tert-부틸 1-알릴-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸카르바메이트
Figure pct00870
무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 1-알릴-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜탄아민 (제조 124A, 103 mg, 0.197 mmol), Boc2O (0.069 mL, 0.296 mmol) 및 Et3N (0.083 mL, 0.592 mmol)의 용액을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 1N 수성 HCl (1 mL), 물 (1 mL)에 이어서 염수 (2 mL)로 세척하였다. 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 tert-부틸 1-알릴-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)시클로펜틸카르바메이트 (137 mg, 0.220 mmol, 112 % 수율)를 유리질 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 4.68분이었다. (조건 C);
Figure pct00871
실시예 124:
Boc 보호된 표제 화합물을 제조 6B에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 tert-부틸 1-알릴-3-(2-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸 카르바메이트 (제조 124B)를 이용하여 제조하였다. TFA 탈보호는 표제 화합물을 제공하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.59분이었다. (조건 C);
Figure pct00872
. 개개의 부분입체이성질체를 SFC 조건 (30% MeOH, CO2 중 0.5% DEA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1은 키랄 HPLC 상의 체류 시간이 5.3분이었다;
Figure pct00873
; 이성질체 2 및 3은 키랄 HPLC 상의 체류 시간이 7분이었다;
Figure pct00874
; 이성질체 4는 키랄 HPLC 상의 체류 시간이 10.9분이었다;
Figure pct00875
탄소 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 125
2-아미노-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판-1-올
Figure pct00876
제조 124A: 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에탄올
Figure pct00877
-50℃로 냉각시킨, THF (5 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 88A, 0.425 g, 1.036 mmol)에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0M) (0.380 mL, 1.139 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 30분에 걸쳐 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 재냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 0.15 mL를 첨가하고, 내용물을 10분에 걸쳐 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (3 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에탄올 (0.44 g, 1.032 mmol, 100 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00878
제조 125B: 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에타논
Figure pct00879
디클로로메탄 (5 mL) 중 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)에탄올 (제조 125A 0.44 g, 1.032 mmol)에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.481 g, 1.135 mmol)을 실온에서 2분에 걸쳐 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 티오황산나트륨 및 포화 수성 중탄산염의 1:1 혼합물 (3.6 mL))을 실온에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 내용물을 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)에타논 (0.415 g, 0.978 mmol, 95 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00880
실시예 125:
표제 화합물을 제조 121D 내지 F 및 실시예 121에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 1-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 에타논 (제조 125B)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.19분이었다. (조건 C);
Figure pct00881
개개의 거울상이성질체를 SFC 조건 (30% MeOH, CO2 중 0.1% DEA) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1 및 이성질체 2의, 탄소 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 126
N-(메틸술포닐)-1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복스아미드
Figure pct00882
1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (실시예 7, 80 mg, 0.161 mmol), 메탄술폰아미드 (77 mg, 0.807 mmol), DMAP (3.95 mg, 0.032 mmol), 트리에틸아민 (0.113 mL, 0.807 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (5 mL)의 교반 혼합물에 질소 하에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (92 mg, 0.242 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 약간의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10분 실행, 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 이용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 N-(메틸술포닐)-1-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸) 아제티딘-3-카르복스아미드, TFA (15 mg, 0.020 mmol, 12.58 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물은 HPLC 체류 시간이 3.21분이었다. (조건 C);
Figure pct00883
실시예 127
(±)-2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산
Figure pct00884
제조 127A: 2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세토니트릴
Figure pct00885
0℃에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 11C, 250 mg, 0.78 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (0.13 mL, 0.94 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.46 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 1N HCl (수성)을 추가의 디클로로메탄과 함께 첨가하였다. 유기 층을 건조 (황산마그네슘 상에서)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세토니트릴 (제조 127A, 265 mg, 0.77 mmol, 98 % 수율)을 수득하였다:
Figure pct00886
실시예 127:
빙초산 (1.5 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세토니트릴 (제조 127A, 120 mg, 0.35 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 (황산마그네슘 상에서)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 5u C18 21.2 x 100 mm, 용매 A: 90% 물, 10% MeOH 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 10분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM, 생성물 체류 시간 = 12.1분)에 의해 정제하여 2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (20 mg, 0.049 mmol, 13% 수율)을 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.59분. (조건 G);
Figure pct00887
실시예 128
(±)-N-(시아노메틸)-2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드
Figure pct00888
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (실시예 127, 20 mg, 0.055 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.036 mL, 0.33 mmol), 2-아미노아세토니트릴 (5.55 mg, 0.1mmol) 및 BOP (43.8 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 5u C18 21.2 x 100 mm, 용매 A: 90% 물, 10% MeOH 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 10분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM, 생성물 체류 시간 = 11.9분)에 의해 정제하여 N-(시아노메틸)-2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (11.2 mg, 0.026 mmol, 46.9 % 수율)를 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.89분. (조건 G);
Figure pct00889
실시예 129
(±)-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)아세트아미드
Figure pct00890
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (실시예 127, 18 mg, 0.050 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (5.45 mg, 0.089 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.033 mL, 0.29 mmol) 및 BOP (39.4 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 5u C18 21.2 x 100 mm, 용매 A: 90% 물, 10% MeOH 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 10분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM, 생성물 체류 시간 = 11.9분)에 의해 정제하여 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (14.5 mg, 0.033 mmol, 67.4 % 수율)를 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 8.79분. (조건 G);
Figure pct00891
실시예 130
(±)-2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드
Figure pct00892
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (실시예 127, 35 mg, 0.096 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (0.064 mL, 0.58 mmol), 2-아미노에틸메틸술폰 히드로클로라이드 (27.7 mg, 0.17 mmol) 및 BOP (77 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분 동안 45-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (8.3 mg, 0.018 mmol, 18.4 % 수율)를 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 2.54분. (조건 F);
Figure pct00893
실시예 131
2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드
Figure pct00894
제조 131A: (±)-2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세토니트릴
Figure pct00895
아세토니트릴 (75 mL) 중 3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (제조 88A, 1 g, 2.4 mmol)에 트리메틸실릴 시아나이드 (0.49 mL, 3.7 mmol) 및 아연 아이오다이드 (0.79 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하였다. 빙수조 중에서 냉각시킨 후, 혼합물을 수성 염산 (1N, 4.4 mL, 4.4 mmol)을 첨가하여 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 포화 티오황산나트륨 용액 (5 mL x 2)으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (±)-2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세토니트릴 (1.1 g, 2.4 mmol, 99 % 수율)을 수득하였다;
Figure pct00896
131B의 제조: 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산
Figure pct00897
디옥산 (18.0 mL) 중 (±)-2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세토니트릴 (제조 131A, 1.1 g, 2.5 mmol)에 물 (12.0 mL) 및 염산, 37% (12 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이것을 농축시켜 생성물을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00898
개개의 거울상이성질체를 SFC 조건 (키랄셀 OJ-H 5 x 25 cm, 칼럼 온도 20℃, 등용매 용리, 이동상 35% 아세토니트릴 + CO2 중 0.1 TFA, 280 mL/분, 250 nM) 하에 키랄 정제용 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1 (500 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 7.26분; 이성질체 2 (600 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 9.88분. 이성질체 1 및 이성질체 2의, 2급 알콜을 고정시키는 탄소에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 131, 이성질체 1:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (제조 131B, 이성질체 1, 30 mg, 0.066 mmol)에 2-(메틸술포닐)에탄아민, HCl (15.74 mg, 0.099 mmol), HATU (32.5 mg, 0.085 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (39.9 mg, 0.394 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 21 x 250 mm 용매 A: 90% 물, 10% MeOH 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 30분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (23 mg, 0.041 mmol, 62.3 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.2분. (조건 G);
Figure pct00899
실시예 131, 이성질체 2:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (제조 131B, 이성질체 2, 30 mg, 0.066 mmol)에 2-(메틸술포닐)에탄아민, HCl (15.7 mg, 0.1 mmol), HATU (32.5 mg, 0.085 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (39.9 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 21 x 250 mm, 용매 A: 90% 물, 10% MeOH 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 30분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (23 mg, 0.041 mmol, 62.3 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.23분. (조건 G);
Figure pct00900
실시예 132
N-(1-시아노시클로프로필)-2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드
Figure pct00901
(132)
실시예 132, 이성질체 2:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (제조 131B, 이성질체 2, 25 mg, 0.055 mmol)에 1-아미노시클로프로판카르보니트릴, HCl (9.74 mg, 0.082 mmol), HATU (24.99 mg, 0.066 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.036 mL, 0.329 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 21.2 x 250 mm, 용매 A: 90% 물, 10% MeOH 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 30분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 N-(1-시아노시클로프로필)-2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (11 mg, 0.021 mmol, 38.2 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.96분. (조건 G);
Figure pct00902
실시예 132, 이성질체 1:
DMF (1mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (제조 131B, 이성질체 1, 40 mg, 0.088 mmol)에 1-아미노시클로프로판카르보니트릴, HCl (15.59 mg, 0.131 mmol), HATU (40.0 mg, 0.105 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.058 mL, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 21.2 x 250 mm, 용매 A: 90% 물, 10% MeOH 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 30분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 N-(1-시아노시클로프로필)-2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (16 mg, 0.029 mmol, 33.4 % 수율)를 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.95분. (조건 G);
Figure pct00903
실시예 133
2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드
Figure pct00904
실시예 133, 이성질체 2:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (제조 131B, 이성질체 2, 25 mg, 0.055 mmol)에 2-아미노에탄올 (5.02 mg, 0.082 mmol), BOP (31.5 mg, 0.071 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (33.2 mg, 0.329 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 21.2 x 250 mm, 용매 A: 90% 물, 10% MeOH 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 30분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (18 mg, 0.036 mmol, 65.3 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 8.66분. (조건 G);
Figure pct00905
실시예 133, 이성질체 1:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (제조 131B, 이성질체 1, 40 mg, 0.088 mmol)에 2-아미노에탄올 (8.03 mg, 0.131 mmol), BOP (46.5 mg, 0.105 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (53.2 mg, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 21.2 x 250 mm, 용매 A: 90% 물, 10% 아세토니트릴 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% 아세토니트릴, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 30분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토 [1,2-c]이속사졸-7-일)아세트아미드 (23 mg, 0.045 mmol, 51.5 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 8.83분. (조건 G);
Figure pct00906
실시예 134
2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판아미드
Figure pct00907
제조 134A: 메틸 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세테이트
Figure pct00908
디클로로메탄 (5 mL) 및 MeOH (5mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세트산 (제조 131B 이성질체 1, 230 mg, 0.50 mmol)의 교반 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (0.42 mL, 0.84 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 과량의 시약을 0℃에서 빙초산 (0.02 mL, 0.34 mmol)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, 용액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 혼합하였다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 45%)에 의해 정제하여 메틸 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)아세테이트 (230 mg, 0.489 mmol, 97 % 수율)를 오일로서 수득하였다:
Figure pct00909
제조 134B: 메틸 2-옥소-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세테이트
Figure pct00910
디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세테이트 (제조 134A, 260 mg, 0.55 mmol)에 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온 (193 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TEMPO (12.95 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)에 이어서 1N 염산 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 메틸 2-옥소-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)아세테이트 (250 mg, 0.53 mmol, 97 % 수율)를 수득하였다:
Figure pct00911
제조 134C: 메틸 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로파노에이트
Figure pct00912
-10℃에서 디클로로에탄 (40 mL) 중 메틸 2-옥소-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세테이트 (제조 134B, 1.89 g, 4.26 mmol)에 트리메틸알루미늄 (5.3 mL, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 후, 이것을 1N 염산으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 1N 염산 (10 mL x 2), 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 라세미 메틸 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로파노에이트 (280 mg, 97%)를 수득하였다:
Figure pct00913
개개의 거울상이성질체를 SFC 조건 (키랄팩 AD-H 25 x 3 cm - 5 μm, 칼럼 온도 35℃, 등용매 용리, 이동상 CO2/MeOH = 90/10, 180 mL/분, 262 nM) 하에 키랄 정제용 칼럼을 이용하여 분리하였다. 이성질체 1 (90 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 4.28분; 이성질체 2 (90 mg), 키랄 HPLC 상의 체류 시간, 5.18분. 이성질체 1 및 이성질체 2의, 2급 알콜을 고정시키는 탄소에서의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
제조 134D: 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판산
Figure pct00914
메틸 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로파노에이트 (제조 134C, 이성질체 1, 85 mg, 0.175 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중 4N 염산 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반한 후, 이것을 농축시켜 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일) 프로판산 (80 mg, 0.17 mmol, 97 % 수율)을 수득하였다:
Figure pct00915
이성질체 2: 메틸 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로파노에이트 (제조 134C, 이성질체 2, 83 mg, 0.171 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중 4N 염산 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반한 후, 이것을 농축시켜 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판산 (80 mg, 0.17 mmol, 99 % 수율)을 수득하였다:
Figure pct00916
실시예 134, 이성질체 2:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판산 (제조 134D, 이성질체 2, 15 mg, 0.032 mmol)에 2-아미노에탄올 (2.9 mg, 0.048 mmol), 4-메틸모르폴린 (12.9 mg, 0.13 mmol) 및 BOP (18.3 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 5u 21.2 x 100 mm, 용매 A: 90% 물, 10% 아세토니트릴 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% 아세토니트릴, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 10분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판아미드 (5 mg, 9.52 μmol, 29.9 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.15분. (조건 G);
Figure pct00917
실시예 134, 이성질체 1:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판산 (제조 134D, 이성질체 1, 15 mg, 0.032 mmol)에 2-아미노에탄올 (2.9 mg, 0.048 mmol), BOP (18.3 mg, 0.041 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (12.9 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 5u 21.2 x 100 mm, 용매 A: 90% 물, 10% 아세토니트릴 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% 아세토니트릴, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 10분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판아미드 (5 mg, 9.45 μmol, 29.6 % 수율)를 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.07분이었다. (조건 G);
Figure pct00918
실시예 135
2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판아미드
Figure pct00919
실시예 135 이성질체 2:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판산 (제조 134D, 이성질체 2, 15 mg, 0.032 mmol)에 2-(메틸술포닐)에탄아민, HCl (5.09 mg, 0.032 mmol), HATU (15.8 mg, 0.041 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (12.9 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 5u 21.2 x 100 mm, 용매 A: 90% 물, 10% 아세토니트릴 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% 아세토니트릴, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 10분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸) 이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판아미드 (5 mg, 8.04 μmol, 25.2 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.65분. (조건 G);
Figure pct00920
실시예 135 이성질체 1:
DMF (1 mL) 중 2-히드록시-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판산 (제조 134D, 이성질체 1, 40 mg, 0.08 mmol)에 2-(메틸술포닐)에탄아민, HCl (20.4 mg, 0.13 mmol), HATU (42.0 mg, 0.11 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (34.4 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 이것을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 5u 21 x 250 mm, 용매 A: 90% 물, 10% 아세토니트릴 및 0.1% TFA, 용매 B: 90% 아세토니트릴, 10% 물 및 0.1% TFA, 구배: 32분 동안 0%B 내지 100%B, 20 mL/분, 220 nM)에 의해 정제하여 2-히드록시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-(3-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)프로판아미드 (29 mg, 0.05 mmol, 55.4 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 생성물 HPLC 체류 시간 = 9.66분. (조건 G);
Figure pct00921
실시예 136
1-((3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸-7-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00922
제조 136A: (E)-1-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온
Figure pct00923
6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온 (460 mg, 2.61 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (8 mL, 26.1 mmol) 중에 용해시켰다. 5분 이내에 용액은 암녹색으로 변화하였다. 다음에, p-톨루엔술폰산 (10 mg, 0.053 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 암적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00924
물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조 136B: 7-메톡시-3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸
Figure pct00925
(E)-1-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온 (제조 136A, 0.6 g, 2.59 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, (4-프로필페닐)히드라진, HCl (0.726 g, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (100 mL)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 80 g 실리카 겔 칼럼 (헥산 구배 중 0--20% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 570mg (58%)을 수득하였다.
Figure pct00926
제조 136C: 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸-7-올
Figure pct00927
0℃로 냉각시킨, 디클로로메탄 (8 mL) 중 7-메톡시-3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸 (제조 136B, 570 mg, 1.790 mmol)에 삼브로민화붕소 (7.16 mL, 7.16 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 1 ml로 천천히 켄칭하였다. 형성된 암색 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 생성물 370 mg을 수득하였다. (수율: 62%).
Figure pct00928
제조 136D: (3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00929
피리딘 (8 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸-7-올 (제조 136C, 170 mg, 0.559 mmol)에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.113 mL, 0.670 mmol)을 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 고진공 펌프를 이용하여 감압 하에 농축시켰다. 수득한 갈색빛 적색 잔류물을 에테르 (60 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 순차적으로 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축시키고, 이스코 시스템 (40g 칼럼; 10--40% 용매 B 구배. 용매 A: 헥산; 용매 B: 에틸 아세테이트)을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물 240 mg을 수득하였다. (수율: 96%).
Figure pct00930
제조 136E: 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸
Figure pct00931
디옥산 중 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조 136D, 240 mg, 0.550 mmol)에 트리부틸(비닐)스탄난 (0.178 mL, 0.605 mmol), 염화리튬 (69.9 mg, 1.650 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (38.1 mg, 0.033 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 내용물을 질소 기체로 5분 동안 퍼징하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거친 소결 유리 깔때기 상에서 여과하였다. 황색 잔류물을 EtOAc (3 x 20 ml)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 다음 조건의 이스코 셋업 (칼럼 40g, 10--35% 용매 B 구배. 용매 A: 헥산; 용매 B: 에틸 아세테이트)을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물 170 mg 및 일부 분리할 수 없는 불순물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00932
제조 136F: 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸-7-카르브알데히드
Figure pct00933
THF (5 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-7-비닐-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸 (제조 136E, 85 mg, 0.270 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 물 (0.090 mL, 0.433 mmol) 중 NMO 및 물 (0.066 mL, 10.81 μmol) 중 사산화오스뮴을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 물 (2 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (116 mg, 0.541 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 이어서, 물 (2 mL)을 첨가하고, 고체를 여과하고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하고, 건조시켜 조 생성물 65 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00934
생성물은 HPLC 체류 시간이 3.92분이었다. (조건 A);
실시예 136:
메탄올 (3 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (3.00 mL) 중 3-(4-프로필페닐)-4,5-디히드로-3H-벤조[e]인다졸-7-카르브알데히드 (제조 136F, 40 mg, 0.126 mmol)의 용액에 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트 및 AcOH (35.7 mg, 0.164 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반되도록 한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (161 mg, 0.759 mmol)를 실온에서 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 60ml 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2ml) 중에 재용해시킨 다음, TFA (0.5ml)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 내용물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (루나 5u C18 21.2*100mm 칼럼; 15-100% 10분 구배; 용매 A: 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA; 용매 B: 90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)를 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 생성물 5 mg을 수득하였다.
Figure pct00935
생성물은 HPLC 체류 시간이 8.23분이었다. (조건 B).
Figure pct00936
실시예 137
(1-아미노-3-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00937
제조 137A: 7-아이오도-2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸
Figure pct00938
상기 화합물을 제조 82A 내지 D에 기재된 일반적 절차에 따라 6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (제조 121A)로부터 출발하고, 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산을 단계 82C에서 헥사노일 클로라이드로 치환함으로써 제조하였다.
Figure pct00939
실시예 137
표제 화합물을 실시예 121에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 출발 물질로서 7-아이오도-2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸 (제조 137A)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 LC/MS M+1=371이었다.
실시예 138
(1-아미노-3-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸-7-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00940
표제 화합물을 실시예 95에 대해 기재된 실험 프로토콜을 이용하여 출발 물질로서 (1-아미노-3-(2-펜틸-4,5-디히드로나프토[2,1-d] 티아졸-7-일)시클로펜틸)메탄올 (실시예 137)을 이용하여 제조하였다. 화합물은 LC/MS M+1=451이었다.
실시예 139
(R)-3-(2-아미노-4,5-디히드로나프톨[1,2-d]티아졸-7-일옥시)프로판-1,2-디올
Figure pct00941
139A의 제조: 2-아미노-4,5-디히드로나프토[1,2-d]티아졸-7-올
Figure pct00942
0℃로 냉각시킨, 디클로로메탄 (2 mL) 중 7-메톡시-4,5-디히드로나프토[1,2-d]티아졸-2-아민 (15mg, 0.065 mmol)에 삼브로민화붕소 (0.258 mL, 0.258 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 MeOH를 천천히 첨가하여 켄칭하고, 정제용 HPLC (루나 5u C18 21.2*100mm 칼럼; 0%-100% 10분 구배; 용매 A: 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA; 용매 B: 90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 13.5 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00943
생성물은 HPLC 체류 시간이 1.51분이었다. (조건 A).
Figure pct00944
실시예 139:
2-아미노-4,5-디히드로나프토[1,2-d]티아졸-7-올 (제조 139A, 7 mg, 0.032 mmol)에 실온에서 에탄올 (2 mL)에 이어서 K2CO3 (17.73 mg, 0.128 mmol) 및 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (55.1 mg, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, K2CO3을 여과에 의해 제거하였다. 여과물에 EtOH 중 2.5 M HCl 2.0 mL를 실온에서 첨가하였다 (pH < 1.0). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 정제용 HPLC (칼럼 루나 5u C18 21.20*100mm. 용매 A: 10% MeOH-90%H2O-0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 밤새 건조시켜 표제 화합물 3.1mg (23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00945
생성물은 HPLC 체류 시간이 1.57분이었다. (조건 A).
Figure pct00946
실시예 140
N-(7-히드록시-4,5-디히드로나프토[1,2-d]티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00947
디클로로에탄 (2 mL) 및 피리딘 (17.37 mg, 0.220 mmol) 중 7-메톡시-4,5-디히드로나프토[1,2-d]티아졸-2-아민 (17 mg, 0.073 mmol)에 벤조일 클로라이드 (0.015 mL, 0.132 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 3 ml를 첨가하고, 내용물을 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 2 ml 중에 용해시키고, 빙조를 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 삼브로민화붕소 (0.293 mL, 0.293 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 MeOH로 켄칭하고, 정제용 HPLC (루나 5u C18 21.2*100mm 칼럼; 0%-100% 10분 구배; 용매 A: 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA; 용매 B: 90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA) 상에서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 밤새 건조시켜 생성물 3.5mg을 수득하였다. (2-단계 수율: 11%).
Figure pct00948
생성물은 HPLC 체류 시간이 3.31분이었다. (조건 A).
Figure pct00949
하기 3개의 유사체를 실시예 140에 대해 개략화된 일반적 프로토콜을 이용하여 합성하였다.
Figure pct00950
실시예 144-169
합성 절차
다양한 시약 (0.1 mmol, 2 당량)을 16 mm x 100 mm 바이알로 무게를 재었다. 카르복실산 코어 (중간체 45E)를 0.2M DMF 중에 용해시켰다. EDC 및 HOBt를 0.2 M DMF 중에 용해시켰다. 미리 무게를 잰 시약을 함유하는 각각의 바이알에 코어 용액 (반응 당 50 μmol, 1 당량) 0.25 mL 및 EDC/HOBt 용액 (반응 당 75 μmol 각각의 시약, 1.5 당량) 0.25 mL를 첨가하였다. 반응물을 테플론 캡 매트를 이용하여 밀봉하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 다음, 바이알을 질소 스트림 하에 45℃에서 3시간 동안 농축시켰다. 이어서, 샘플을 디클로로메탄 1 mL 중에 재구성하고, TFA 1 mL로 처리하였다. 반응물을 테플론 캡 매트를 이용하여 밀봉하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 다음, 반응물을 45℃에서 3시간 동안 스피드백(SpeedVac)에서 농축시켰다.
정제 절차: DMF 중 샘플을 19 x 10 mm 5 um C18 가드 칼럼을 이용하여 15분 구배 동안 (구배 동안 0 - 100% B, A = 5:95 메탄올: 물, B = 95:5 메탄올: 물, 개질제 = 10 mM NH4OAc) 워터스 엑스브릿지 19 x 100 mm 5 um C18 칼럼 상에서 정제용 LCMS에 의해 정제하였다. UV 및 질량을 이용하여 분획 수집을 촉진시켰다. 샘플을 220 nm에서 가시화하고, ESI 양성 모드를 이용하여 이온화시켰다. 정제 후, 샘플을 45℃에서 대략 15시간 동안 8 mbar의 진공 압력으로 젠백(Genevac) HT-12 상에서 건조시켰다.
분석 절차: 1:1 MeOH: DCE 중 샘플을 100% B에서 1분 유지하면서 0 - 100% B (A= 5:95 아세토니트릴: 물, B = 90:10 아세토니트릴: 물, 개질제 = 10 mM NH4OAc)로부터 45℃에서 4분 구배 동안 맥-모드 할로 4.6 x 50 x 2.7 uM 칼럼 상에서 LCMS에 의해 특성화하였다. 샘플을 220 nm에서 UV에 의해 검출하고, ESI 양성 모드로 이온화시켰다.
Figure pct00951
Figure pct00952
Figure pct00953
Figure pct00954
실시예 170A 및 170B
(1S,3S)-3-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c] 이속사졸-7-일)메틸아미노)시클로부탄카르복실산 및
(1S,3S)-3-(시아노(3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)시클로부탄카르복실산
Figure pct00955
MeOH (1.5 mL) 중 (1S,3S)-3-아미노시클로부탄카르복실산, TFA (31.3 mg, 0.136 mmol)에 실온에서 Et3N (0.036 mL, 0.256 mmol) 및 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (중간체 7B, 35 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 50분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (16.08 mg, 0.256 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 that 반응이 완료되었음을 나타내었다. 실시예 170A는 주요 피크였고, 실시예 170B는 적은 피크였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (루나 5u C18 21.2*100mm 칼럼; 0%-100% 10분 구배; 용매 A: 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA; 용매 B: 90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)를 이용하여 정제하였다. 실시예 170A 및 170B에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켰다.
실시예 170A:
Figure pct00956
생성물은 HPLC 체류 시간이 3.39분이었다. (조건 A).
Figure pct00957
실시예 170B:
Figure pct00958
생성물은 HPLC 체류 시간이 4.18분이었다. (조건 A) HPLC 순도 85%.
실시예 171A 및 171B
(1R,3R)-3-((3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)시클로부탄카르복실산 및
(1R,3R)-3-(시아노(3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-일)메틸아미노)시클로부탄카르복실산
Figure pct00959
Figure pct00960
MeOH (1.5 mL) 중 (1R,3R)-3-아미노시클로부탄카르복실산, TFA (18.15 mg, 0.079 mmol)에 실온에서 Et3N (0.025 mL, 0.183 mmol) 및 3-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-4,5-디히드로나프토[1,2-c]이속사졸-7-카르브알데히드 (7B, 25 mg, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 50분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (11.49 mg, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 실시예 171A는 주요 피크였고, 실시예 171B는 적은 피크였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (루나 5u C18 21.2*100mm 칼럼; 0%-100% 10분 구배; 용매 A: 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA; 용매 B: 90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)를 이용하여 정제하였다. 실시예 171A 및 실시예 171B에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켰다.
실시예 171A:
Figure pct00961
생성물은 HPLC 체류 시간이 3.37분이었다. (조건 A).
Figure pct00962
실시예 171B:
Figure pct00963
생성물은 HPLC 체류 시간이 4.17분이었다. (조건 A). HPLC 순도 87%.
생물학적 검정
S1P1 결합 검정:
막을 인간 S1P1을 발현하는 CHO 세포로부터 제조하였다. 세포 펠릿 (1x108개 세포/펠릿개)을 20 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl, 2 mM EDTA 및 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche))을 함유하는 완충제 중에 현탁시키고, 폴리트론 균질화기를 이용하여 얼음 상에서 분쇄하였다. 균질물을 20,000 rpm (48,000g)에서 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 막 펠릿을 50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2 mM EDTA를 함유하는 완충제 중에 재현탁시키고, 단백질 농도 결정 후에 -80℃에서 분취액으로 저장하였다.
검정 완충제 (50 mM HEPES, pH7.4, 5 mM MgCl2, 1mM CaCl2, 0.5% 지방산 무함유 BSA, 1 mM NaF) 중에 희석된 막 (2 μg/웰) 및 0.03 nM 최종 농도의 33P-S1P 리간드 (1 mCi/ml, 아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))를 화합물 플레이트 (384 팔콘(Falcon) v-하부 플레이트 (11개의 점에서의 0.5μl/웰, 3배 희석)에 첨가하였다. 결합을 실온에서 45분 동안 수행하고, 막을 384-웰 밀리포어(Millipore) FB 필터 플레이트 상에 수집함으로써 종결시키고, 탑카운트(TopCount)에 의해 방사능을 측정하였다. 농도 범위에 걸친 시험 화합물의 경쟁 데이터를 방사성리간드 특이적 결합의 억제 백분율로서 플롯팅하였다. IC50은 특이적 결합을 50%만큼 감소시키는데 필요한 경쟁 리간드의 농도로 정의된다.
하기 표 A에 상기 기재된 S1P1 결합 검정에서 측정된 본 발명의 하기 실시예로부터의 S1P1 결합 IC50 값을 열거하였다. 표 A의 결과는 두 자리로 반올림하였다.
표 A
Figure pct00964
수용체 [35S] GTPγS 결합 검정
화합물을 384 팔콘 v-하부 플레이트 (11개 점에서의 0.5 μl/웰, 3배 희석)에 로딩하였다. S1P1/CHO 세포 또는 EDG3-Ga15-bla HEK293T 세포로부터 제조된 막을 화합물 플레이트 (40 μl/웰, 최종 단백질 3 μg/웰)에 여러 방울로 첨가하였다. [35S]GTP (1250 Ci/mmol, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 검정 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 10 μM GDP, 0.1% 지방산 무함유 BSA 및 10 μg/ml 사포닌) 중에서 0.4 nM로 희석하였다. [35S] GTP 용액 40 μl를 화합물 플레이트에 0.2 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 반응을 유지시켰다. 인큐베이션을 끝냈을 때, 화합물 플레이트 중의 모든 혼합물을 벨로시티11 브이프렙(Velocity11 Vprep) 액체 핸들러를 통해 밀리포어 384-웰 FB 필터 플레이트로 옮겼다. 필터 플레이트를 변형된 다용도 엠블라(Embla) 플레이트 세척기를 이용하여 물로 4회 세척하고, 60℃에서 45분 동안 건조시켰다. 마이크로신트(MicroScint) 20 섬광 유체 (30 μl)를 팩커드(Packard) 탑카운트 상에서 카운팅하기 위해 각 웰에 첨가하였다. EC50은 시험된 각각의 개별 화합물에 대해 얻은 Ymax (최대 반응)의 50%에 상응하는 효능제 농도로 정의된다. 표 B의 결과는 두 자리로 반올림하였다.
표 B
Figure pct00965
GTPγS S1P1 EC50에 대한 더 작은 값은 GTPγS S1P1 결합 검정에서의 화합물에 대한 더 큰 활성을 나타내었다. GTPγS S1P3 EC50에 대한 더 큰 값은 GTPγS S1P3 결합 검정에서의 더 작은 활성을 나타내었다. 표 B의 예에 의해 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5 μM 이하의 GTPγS S1P1 EC50을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 S1P1의 효능제로서 활성을 보유하며, S1P3에 비해 선택적이고, 따라서 S1P3 활성으로 인한 부작용을 감소시키거나 또는 최소화하면서 다양한 S1P1 수용체-관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 놀라운 선택성은, 가능한 심혈관 부작용, 예컨대 서맥 및 고혈압을 감소시키거나 또는 최소화하면서 자가면역 및 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선을 치료, 예방 또는 치유하는데 있어서의 그의 잠재적 용도를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 다른 잠재적 용도는 S1P3 활성으로 인한 부작용을 감소시키거나 또는 최소화하면서 이식된 기관의 거부반응을 최소화하거나 또는 감소시키는 것을 포함한다.
설치류에서의 혈액 림프구 감소 검정 (BLR)
루이스 래트에게 시험 품목 (비히클 중 용액 또는 현탁액으로서) 또는 비히클 단독 (폴리에틸렌 글리콜 300, "PEG300")을 경구로 투여하였다. 혈액을 안와-후방 출혈에 의해 4시간 및 24시간째에 채취하였다. 혈액 림프구 카운트를 아드비아(ADVIA) 120 혈액 분석기 (지멘스 헬스케어 다이아그노스틱스(Siemens Healthcare Diagnostics)) 상에서 측정하였다. 결과를 4시간 및 24시간 측정에서 비히클 치료군과 비교하여 순환 림프구의 감소 백분율로서 측정하였다. 결과는 각각의 처리군 (n = 3-4) 내의 모든 동물의 평균 결과를 나타낸다.
하기 실시예를 상기 기재된 혈액 림프구 감소 검정 (BLR)으로 시험하고, 결과를 하기 표 C에 나타내었다.
표 C
Figure pct00966

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00967

    상기 식에서,
    (i) X1은 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나는 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나는 O 또는 S이고;
    (ii) X2는 C-G2이고, X1 및 X3 중 하나는 N이고, X1 및 X3 중 다른 하나는 O 또는 S이고;
    (iii) X1은 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나는 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나는 NH 또는 NCH3이거나; 또는
    (iv) X1 및 X2 중 하나는 N-G2이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 N 또는 CR1이고, X3은 N 또는 CR1이고, 단, X1, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 CR1이고;
    여기서, 점선 원은 고리 A 내의 2개의 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
    R1은 H, F, Cl, -CN, -OH, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
    W는 -(CR2R2)n-, -O-, -NR3-, -NR3C(O)-, -C(O)NR3-, -(CR2R2)mO-, -(CR2R2)mNR3-, -O(CR2R2)m-, -NR3(CR2R2)m-, -CR2R2NR3C(O)-, -CR2R2C(O)NR3-, -NR3C(O)CR2R2-, -C(O)NR3CR2R2-, -CR2R2OCR2R2-, -CR2R2NR3CR2R2-, -CR4=CR4-, -CR2R2CR4=CR4- 또는 -CR4=CR4CR2R2-이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, C1 - 3알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시 및/또는 C3 - 4시클로알킬이거나; 또는 2개의 같은자리 R2 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6스피로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C2 - 3플루오로알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬이고;
    각각의 R4는 H, F, -CN, C1 - 3알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시 및/또는 C3 - 4시클로알킬이고;
    각각의 m은 독립적으로 1 및/또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 N 및/또는 CR5이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시 및/또는 시클로프로필이고;
    G1은
    (i) -(CRcRc)aOH, -(CRcRc)aCN, -(CRcRc)aC(O)OH, -(CRcRc)aNR6R6, -(CRcRc)aC(O)NR6R6, -(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6C(O)(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH 또는 -(CRcRc)aB1;
    (ii) C1 - 12알킬;
    (iii) -(C0 - 4알킬렌)B2;
    (iv) -(C0 - 4알킬렌)O(C1 - 4알킬);
    (v) -(C0 - 4알킬렌)C(O)(C1 - 4알킬);
    (vi) -(C0 - 4알킬렌)NR6B3;
    (vii) -(C0 - 4알킬렌)C(O)NR6(C1 - 4알킬);
    (viii) -(C0 - 4알킬렌)S(O)2NR6(C1 - 4알킬);
    (ix) -(C0 - 4알킬렌)OC(O)NR6R6; 또는
    (x) -(C0 - 4알킬렌)OC(O)B3이고;
    여기서, 각각의 기 (ii) 내지 (x)는 원자가가 허용하는 만큼 Ra 및 0 내지 7개의 Rb로 치환되고;
    B1은 1 내지 6개의 Rb로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
    B2는 C3 - 6시클로알킬, 1- 및 2-고리 헤테로시클릴 또는 1- 및 2-고리 헤테로아릴이고, 단 B2는 옥사졸리디논이 아니고;
    B3은 C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 1-고리 헤테로시클릴이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 -(CRcRc)aOH, -(CRcRc)aCN, -(CRcRc)aC(O)OH, -(C0 - 4알킬렌)NR6R6, -S(O)2(C1- 4알킬), -(CRcRc)aC(O)NR6R6, -(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6C(O)(C1 - 4알킬), -(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH 및/또는 -(CRcRc)aOP(O)(OH)2이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 Ra, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, C1 - 4알킬, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3플루오로알콕시 및/또는 C3 - 5시클로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N 및/또는 O로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C3 - 6스피로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 스피로시클릭 고리는 원자가가 허용하는 만큼 C1 - 4알킬, C1 - 3플루오로알킬, C3-6시클로알킬 및/또는 =O로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, F, -OH, -C(O)OH, -C(O)NR6R6, C1 - 2알킬, C3 - 6시클로알킬, C4 - 6헤테로시클로알킬, C1 - 3히드록시알킬, -(C1 - 3알킬렌)OP(O)(OH)2 및/또는 C1-2플루오로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 Rc는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6스피로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 4히드록시알킬, C3-6시클로알킬 및/또는 C3 - 6시아노시클로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 R6 기는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는 0 내지 6개의 Rd로 치환되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 3플루오로알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬이거나, 또는 2개의 같은자리 Rd는 =O이고;
    각각의 a는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및/또는 5이고;
    G2는
    (i) C1 - 6알킬 또는 -NR3R3;
    (ii) 각각 0, 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환된 페닐 또는 나프틸;
    (iii) 0, 1, 2 또는 3개의 Re로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴;
    (iv) 0, 1 또는 2개의 Re로 치환된 C3 - 6시클로알킬;
    (v) -(CR5R5)aNR7C(O)R7;
    (vi) -(CR5R5)aC(O)NR7R7; 또는
    (vii) -(CR5R5)aCReRe(C1 - 3알킬), -(CR5R5)aCReReB4, -NR3(CR5R5)aB4, -(CR5R5)a-CR8=CR8-(CR5R5)aCReReB4 또는 -(CR5R5)aO(CR5R5)aCReReB4이고;
    B4는 0, 1 또는 2개의 Rf로 치환된 페닐이고;
    각각의 R7은 독립적으로
    (i) H;
    (ii) 각각 0, 1, 2 또는 3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬 및/또는 C3 - 6시클로알킬; 및/또는
    (iii) 페닐, 나프탈레닐, 및/또는 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 1- 내지 2-고리 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 각각의 상기 페닐, 나프탈레닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 Rf로 치환됨)이고/거나;
    (iv) 2개의 같은자리 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리는 0, 1 또는 2개의 Re로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 H, F 및/또는 -CH3이고;
    각각의 Re는 독립적으로
    (i) H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, F, Cl, C1 - 6알콕시, C1 - 4플루오로알킬, C1 - 4클로로알킬, -CN, -OH, -C(O)ONR3R3, -NR3R3, -S(O)mR3, -(CR2R2)aC(O)NR3R3 및/또는 C3 - 6시클로알킬;
    (ii) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)1-2-(아릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴) 및/또는 -O(헤테로시클릴) (여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1 또는 2-고리를 갖고, 각각의 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 0, 1 또는 2개의 Rf로 치환됨)이고/거나;
    (iii) 2개의 같은자리 Re는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6스피로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 Rf는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 페녹시, C1 - 3플루오로알킬, C1 - 3플루오로알콕시, C3 - 6시클로알킬, 알콕시알킬 및/또는 플루오로알콕시알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나가 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나가 O 또는 S인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, X2가 C-G2이고, X1 및 X3 중 하나가 N이고, X1 및 X3 중 다른 하나가 O 또는 S인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  4. 제1항에 있어서, X1이 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나가 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나가 NH 또는 NCH3인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, X1이 N-G2이고, X2가 N 또는 CR1이고, X3이 N 또는 CR1이고, 단, X2 및 X3 중 0 또는 1개가 CR1인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  6. 제1항에 있어서, X1이 N 또는 CR1이고, X2가 N-G2이고, X3이 N 또는 CR1이고, 단 X1 및 X3 중 0 또는 1개가 CR1인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Q1이 CR5이고;
    Q2가 CR5인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    (i) X1이 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나가 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나가 O 또는 S이고;
    (ii) X2가 C-G2이고, X1 및 X3 중 하나가 N이고, X1 및 X3 중 다른 하나가 O이고;
    (iii) X1이 C-G2이고, X2 및 X3 중 하나가 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나가 NH 또는 NCH3이거나; 또는
    (iv) X1이 N-G2이고, X2가 N이고, X3이 CH이고;
    Q1이 CH, C(CH3) 또는 CF이고;
    Q2가 CH 또는 N이고;
    W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CF2-, -CH=CH-, -CH2N(CH3)-, -CH2O- 또는 -CH2CH2O-이고;
    G1이 -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -(CH2)0-2COOH, -CH(OH)(CH2)0-2COOH, -CH2NH(CH2)1-2OH, -CH2NRg(CH2)1-2COOH, -CH2NRg(CH2)1-2C(O)NH2, -CH2NRg(CH2)1-2OP(O)(OH)2, -OCH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)0-2C(NH2)(CH3)CH2OH, -(CH2)0-2CRg(NH2)C(O)OH, -(CH2)0-2C(NH2)(CH3)(CH2)1-2OP(O)(OH)2, -CH2CH2C(NH2)(CH2OH)2, -CH2NHCH(CH2OH)2, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -CH(OH)C(O)NHCH2CN, -CH(OH)C(O)NHCH2CH2S(O)2CH3, -CRg(OH)C(O)NHCH2CH2OH, -CH2(히드록시 피롤리디닐), -CH2(히드록시메틸 피롤리디닐),
    Figure pct00968
    이고;
    G2가
    (i) 펜틸 또는 -NH2;
    (ii) 프로필, 부틸, -CN, -CF3, 시클로헥실, -OCH2CH3 및/또는 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐;
    (iii) -CF3, -CN, 부틸, 메틸 시클로프로필, 시클로헥실, 페닐, 클로로페닐, 피리디닐 및/또는 플루오로피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 피리미디닐;
    (iv) 클로로페닐로 치환된 시클로헥실;
    (v) -NHC(O)-(CH2)0-2-(페닐) 또는 -NHC(O)(펜틸);
    (vi) -C(O)NHCH2C(CH3)3, -C(O)NRg-(CHRg)0-3-A1, -C(O)NRg-CH2C(Rg)(A1)(A1) 또는 -C(O)NHCH2(테트라히드로나프탈레닐) (여기서, A1은 Cl, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 및/또는 페녹시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐임);
    (vii)
    Figure pct00969
    (여기서, Re는 나프탈레닐 또는 -(CH2)0-2(페닐)이고, 상기 페닐은 F, Cl 또는 OCH3로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); 또는
    (viii) -(CR5R5)aCReReB4 또는 -CH=CH-CReReB4 (여기서, B4는 F, Cl -OH 및/또는 부틸로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, 각각의 Re는 독립적으로 H 및/또는 -CH3이거나, 또는 2개의 같은자리 Re는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C4 - 6스피로시클로알킬 고리를 형성함)이고,
    각각의 Rg가 독립적으로 H 및/또는 -CH3인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 포유동물 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, G 단백질-커플링된 수용체 S1P1의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
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