CN102686571A - 三环杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了式(I)的化合物或其立体异构体或盐，其中：X1、X2、X3、W、Q1、Q2和G2如本申请所定义。还公开了将这些化合物用作G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法以及包括这样的化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。

Description

三环杂环化合物
技术领域
本发明一般性地涉及用作S1P1激动剂的三环杂环化合物。本申请提供了三环杂环化合物、包括这样的化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明还涉及包括至少一种本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗S1P1激动作用相关的病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
背景技术
已经证实1-磷酸鞘氨醇(S1P)引起许多细胞效应，包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生以及淋巴细胞运输的细胞效应。因此S1P受体为针对各种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病的有效靶标。经名为S1P1或S1P1、S1P2或S1P2、S1P3或S1P3、S1P4或S1P4以及S1P5和S1P5的一组G蛋白偶联受体(以前分别称为EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)将S1P部分信号传导至细胞。
S1P对整个人体来说是重要的，因为其也是血管和免疫系统的主要调节剂。在血管系统中，S1P调节血管发生、血管稳定性和渗透性。在免疫系统中，认为S1P是T细胞和B细胞运输的主要调节剂。免疫细胞由淋巴样器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进入淋巴管的过程需要S1P与其受体S1P1的相互作用。因此，显示出S1P受体的调节对免疫调节来说是重要的，且S1P受体调节剂是新的免疫抑制剂。
S1P1受体在许多组织中表达。S1P1受体为在淋巴细胞中表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。S1P1受体的下调扰乱淋巴细胞迁移及向许多组织的归巢(homing)。这导致淋巴器官内的淋巴细胞的隔离并由此减少了能够迁移至受影响的组织的循环淋巴细胞的数目。因此，开发一种抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶部位迁移的S1P1受体药物能够在许多自身免疫和炎性疾病状态中有效。
在五种S1P受体中，S1P1具有广泛的分布且在内皮细胞中非常丰富，在所述内皮细胞中其与S1P3共同调节细胞迁移、分化和屏障作用。通过非选择性S1P受体调节来抑制淋巴细胞的再循环会产生防止移植排斥的临床免疫抑制，但所述调节也导致短暂的心动过缓。研究显示S1P1活性与循环淋巴细胞的缺失显著相关。相反，S1P3受体激动作用对有效性来说不是必须的。取而代之的是，S1P3活性在观察到的非选择性S1P受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，导致不期望的心血管效应，诸如心动过缓和高血压(参见例如Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3501(2004)；Sanna et al.,J.Biol.Chem.,279：13839(2004)；Anliker et al.,J.Biol.Chem.,279：20555(2004)；Mandala et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,309：758(2004)。)。
S1P1激动剂的一个实例是FTY720。该免疫抑制化合物FTY720(JPI1080026-A)已经显示减少人和动物的循环淋巴细胞，并在器官排斥和免疫病症的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用能够有效地减少人肾移植的器官排斥的速率并增加复发性间歇性多发性硬化症的缓解速率(参见Brinkman et al.,J.Biol.Chem.,277：21453(2002)；Mandala et al.,Science,296：346(2002)；Fujino et al.,J.Pharmacol.and Exp.Ther.,305:45658(2003)；Brinkman et al.,Am.J.Transplant.,4:1019(2004)；Webb et al.,J.Neuroimmunol.,153:108(2004)；Morris et al.,Eur J.Immunol.,35:3570(2005)；Chiba,Pharmacology & TherapeuticS，108：308(2005)；Kahan et al.,Transplantation,76：1079(2003)；和Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,335:1124(2006))。在上述发现之后，已经证实FTY720为一种前药，其在体内经鞘氨醇激酶磷酸化成为对S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体有激动剂活性的更具生物活性的药物。FTY720在动物和人体内的药理作用在很大程度上取决于其对S1P受体家族的活性。
临床研究已经显示用FTY720进行治疗在最初的24小时治疗中导致心动过缓(Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,335:1124(2006))。普遍认为观察到的心动过缓是由于S1P3受体的激动作用。上述结论基于很多基于细胞和动物的实验得出。这包括使用S1P3敲除动物，这些动物不同于野生型小鼠，在给予FTY720以及使用S1P1选择性化合物之后不能显示心动过缓(Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3501(2004)；Sanna et al.,J.Biol.Chem.,279：13839(2004)；和Koyrakh et al.,Am.J.Transplant.,5:529(2005))。
下述申请已经描述了作为S1P1激动剂的化合物：WO 03/061567(美国专利公开号2005/0070506)、WO 03/062248(美国专利号7,351,725)、WO03/062252(美国专利号7,479,504)、WO 03/073986(美国专利号7,309,721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 05/000833、WO 05/082089(美国专利公开号2007/0203100)、WO 06/047195、WO 06/100633、WO 06/115188、WO 06/131336、WO 2007/024922、WO 07/109330、WO 07/116866、WO08/023783(美国专利公开号2008/0200535)、WO 08/029370、WO 08/114157、WO 08/074820、WO 09/043889、WO 09/057079和美国专利号6,069,143。也参见Hale et al.,J.Med.Chem.,47：6662(2004)。
仍然需要用作S1P1激动剂而相对S1P3更具选择性的化合物。此外，申请人已经发现具有S1P1激动剂活性并与对于S1P3的选择性相比更高的化合物。提供这些化合物以用作具有对它们药物性(drugability)来说重要的预期稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供了三环杂环化合物，其用作S1P1活性的调节剂，包括其立体异构体、盐、溶剂化物和前药。
本发明也提供了用于制备本发明的化合物或其立体异构体、盐或前药的方法和中间体。
本发明也提供了药物组合物，其包括式(I)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
本发明也提供了治疗与G蛋白偶联受体S1P1活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了本发明的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其用于治疗。
本发明也提供了本发明的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗或预防S1P1受体相关病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病的药物中的用途。
式(I)的化合物以及包括所述化合物的组合物为S1P1激动剂，其对于S1P1的活性优于对S1P3的活性。所述式(I)的化合物以及包含所述化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关的病症，同时降低或最小化由于S1P3活性导致的副作用。包括这些化合物的药物组合物用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，
Figure BDA00001827432700041
其中：
(i)X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为O或S；
(ii)X2为C-G2，X1和X3之一为N，且X1和X3中的另外一个为O或S；
(iii)X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为NH或NCH3；或
(iv)X1和X2之一为N-G2，X1和X2中的另外一个为N或CR1，且X3为N或CR1，条件是X1、X2和X3中的0或1个为CR1；
其中所述虚线圆(broken circle)表示环A内的两个非相邻的双键；
R1为H、F、Cl、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基或C3-6环烷基；
W为-(CR2R2)n-、-O-、-NR3-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-(CR2R2)mO-、-(CR2R2)mNR3-、-O(CR2R2)m-、-NR3(CR2R2)m-、-CR2R2NR3C(O)-、-CR2R2C(O)NR3-、-NR3C(O)CR2R2-、-C(O)NR3CR2R2-、-CR2R2OCR2R2-、-CR2R2NR3CR2R2-、-CR4=CR4-、-CR2R2CR4=CR4-或-CR4=CR4CR2R2-；
每个R2独立地为H、F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基和/或C3-4环烷基；或孪位的两个(geminal)R2基团与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环；
每个R3独立地为H、C1-6烷基、C2-3氟代烷基和/或C3-6环烷基；
每个R4为H、F、-CN、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基和/或C3-4环烷基；
每个m独立地为1和/或2；
n为1、2或3；
Q1和Q2独立地为N和/或CR5；
每个R5独立地为H、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基和/或环丙基；
G1为：
(i)-(CRcRc)aOH、-(CRcRc)aCN、-(CRcRc)aC(O)OH、-(CRcRc)aNR6R6、-(CRcRc)aC(O)NR6R6、-(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6C(O)(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH或-(CRcRc)aB1；
(ii)C1-12烷基；
(iii)-(C0-4亚烷基)B2；
(iv)-(C0-4亚烷基)O(C1-4烷基)；
(v)-(C0-4亚烷基)C(O)(C1-4烷基)；
(vi)-(C0-4亚烷基)NR6B3；
(vii)-(C0-4亚烷基)C(O)NR6(C1-4烷基)；
(viii)-(C0-4亚烷基)S(O)2NR6(C1-4烷基)；
(ix)-(C0-4亚烷基)OC(O)NR6R6；或
(x)-(C0-4亚烷基)OC(O)B3；
其中在化合价允许的前提下基团(ii)至(x)中的每个被Ra和0-7个Rb所取代；
B1为取代有1-6个Rb的4-6元杂环基；
B2为C3-6环烷基、单环或二环杂环基或单环或二环杂芳基，条件是B2不为噁唑烷酮；
B3为C1-4烷基、C3-6环烷基或单环杂环基；
每个Ra独立地为-(CRcRc)aOH、-(CRcRc)aCN、-(CRcRc)aC(O)OH、-(C0-4亚烷基)NR6R6、-S(O)2(C1-4烷基)、-(CRcRc)aC(O)NR6R6、-(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6C(O)(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH和/或-(CRcRc)aOP(O)(OH)2；
每个Rb独立地为Ra、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-3氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷氧基和/或C3-5环烷基，或孪位的两个Rb与它们所连接的碳原子一起形成具有0、1或2个独立地选自N和/或O的杂原子的C3-6螺环，其中在化合价允许的前提下所述螺环被0-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-4烷基、C1-3氟代烷基、C3-6环烷基和/或=O；
每个Rc独立地为H、F、-OH、-C(O)OH、-C(O)NR6R6、C1-2烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C1-3羟基烷基、-(C1-3亚烷基)OP(O)(OH)2和/或C1-2氟代烷基，或孪位的两个Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环；
每个R6独立地为H、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基和/或C3-6氰基环烷基，或孪位的两个R6基团和与其相连接的氮原子一起形成具有0或1个选自N和O的额外的杂原子的4-6元杂环基环，其中所述杂环基环被0-6个Rd所取代；
每个Rd独立地为C1-4烷基、C1-3氟代烷基和/或C3-6环烷基，或孪位的两个Rd为=O；
每个a独立地为0、1、2、3、4和/或5；
G2为：
(i)C1-6烷基或-NR3R3；
(ii)苯基或萘基，其中每个取代有0、1、2、3或4个Re；
(iii)取代有0、1、2或3个Re的5-10元杂芳基；
(iv)取代有0、1或2个Re的C3-6环烷基；
(v)-(CR5R5)aNR7C(O)R7；
(vi)-(CR5R5)aC(O)NR7R7；或
(vii)-(CR5R5)aCReRe(C1-3烷基)、-(CR5R5)aCReReB4、-NR3(CR5R5)aB4,
-(CR5R5)a-CR8=CR8-(CR5R5)aCReReB4或-(CR5R5)aO(CR5R5)aCReReB4；
B4为取代有0、1或2个Rf的苯基；
每个R7独立地为
(i)H；
(ii)C1-6烷基和/或C3-6环烷基，其中每个取代有0、1、2或3个Re；和/或
(iii)苯基、萘基和/或具有1-3个独立地选自N、O和/或S的杂原子的1-2个环的杂环基或杂芳基，其中所述苯基、萘基、杂环基和杂芳基中的每个取代有0、1或2个Rf；和/或
(iv)孪位的两个R7和与其相连接的氮原子一起形成具有0或1个选自N和O的额外的杂原子的4-7元杂环基环，其中所述4-7元杂环基环取代有0、1或2个Re；
每个R8独立地为H、F和/或-CH3；
每个Re独立地为：
(i)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、C1-6烷氧基、C1-4氟代烷基、C1-4氯代烷基、-CN、-OH、-C(O)ONR3R3、-NR3R3、-S(O)mR3、-(CR2R2)aC(O)NR3R3，和/或C3-6环烷基；
(ii)芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)1-2-(芳基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)和/或-O(杂环基)，其中所述芳基、杂芳基和杂环基中的每个具有1或2个环，所述杂芳基和杂环基中的每个具有1-3个独立地选自N、O和/或S的杂原子，并且所述芳基、杂芳基和杂环基中的每个取代有0、1或2个Rf；和/或
(iii)孪位的两个Re与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环；并且
每个Rf独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基、C3-6环烷基、烷氧基烷基和/或氟代烷氧基烷基。。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为O或S。该实施方案的化合物具有由式(II)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700081
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为C-G2，X2为N，且X3为O或S。该实施方案的化合物具有由式(IIa)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700082
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中X3为O，具有由式(IIb)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700083
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案也包括化合物，其中X3为S，具有由式(IIc)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700084
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为C-G2，X2为O或S，且X3为N。该实施方案的化合物具有由式(IId)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700091
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中X2为O，具有由式(IIe)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700092
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案也包括化合物，其中X2为S，具有由式(IIf)所代表的结构：
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X2为C-G2，X1和X3之一为N，且X1和X3中的另外一个为O或S。该实施方案的化合物具有由式(III)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700094
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为N，X2为C-G2，且X3为O或S。该实施方案的化合物具有由式(IIIa)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700101
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中X3为O，具有由式(IIIb)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700102
该实施方案也包括化合物，其中X3为S，具有由式(IIIc)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700103
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为O或S，X2为C-G2，且X3为N。该实施方案的化合物具有由式(IIId)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700104
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中X1为O，具有由式(IIIe)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700105
该实施方案也包括化合物，其中X1为S，具有由式(IIIf)所代表的结构：
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为NH或NCH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为C-G2，X2为NH或NCH3，且X3为N。该实施方案的化合物具有由式(IVa)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700111
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中X2为NH，具有由式(IVb)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700112
该实施方案也包括化合物，其中X2为NCH3，具有由式(IVc)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700113
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为C-G2，X2为N，且X3为NH或NCH3。该实施方案的化合物具有由式(IVd)所代表的结构：
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中X3为NH，具有由式(IVe)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700121
该实施方案也包括化合物，其中X3为NCH3，具有由式(IVf)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700122
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1和X2之一为N-G2；X1和X2中的另外一个为N或CR1；并且X3为N或CR1，条件是X1、X2和X3中的0或1个为CR1。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为N-G2，X2为N或CR1，且X3为N或CR1，条件是X2和X3中的0或1个为CR1。该实施方案的化合物具有由式(V)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700123
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为N-G2，X2为N，且X3为N或CR1。该实施方案的化合物具有由式(Va)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700124
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中X3为N，具有由式(Vb)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700131
该实施方案也包括化合物，其中X3为CR1，具有由式(Vc)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700132
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为N-G2，X2为CR1，且X3为N。该实施方案的化合物具有由式(Vd)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700133
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为N或CR1，X2为N-G2，且X3为N或CR1，条件是X1和X3中的0或1个为CR1。该实施方案的化合物具有由式(VI)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700134
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为N；X2为N-G2；并且X3为N或CR1。该实施方案的化合物具有由式(VIa)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700141
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中X3为N，具有由式(VIb)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700142
该实施方案也包括化合物，其中X3为CR1，具有由式(VIc)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700143
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1为CR1；X2为N-G2；并且X3为N。该实施方案的化合物具有由式(VId)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700144
其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1和X2之一为C-G2，X1和X2中的另外一个为N、O或S，且X3为N、O或S，条件是X1、X2和X3中只有一个为N，其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案的化合物包括式(II)和式(III)的化合物，诸如式(IIb)、式(IIc)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIIe)和式(IIIf)的化合物。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中X1和X2之一为N-G2，X1和X2中的另外一个为N或C-R1，且X3为N或C-R1，条件是X1、X2和X3中的0或1个为N或C-R1，其中W、Q1、Q2、G1和G2定义在本发明第一方面中。该实施方案的化合物包括式(V)和式(VI)的化合物，诸如式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(VIb)、式(VIc)和式(VId)的化合物。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中Q1为CR5且Q2为CR5。该实施方案的化合物具有由式(Ia)所代表的结构：
其中X1、X2、X3、R5、W和G1定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中Q1为CR5且Q2为N和/或CR5。该实施方案的化合物具有由式(Ib)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700152
其中X1、X2、X3、R5、W和G1定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中Q2为N，具有由式(Ic)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700153
该实施方案也包括化合物，其中Q1为CR5，具有由式(Ia)所代表的结构。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中Q2为CR5且Q1为N和/或CR5。该实施方案的化合物具有由式(Id)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700161
其中X1、X2、X3、R5、W和G1定义在本发明第一方面中。该实施方案包括化合物，其中Q1为N，具有由式(Ie)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700162
该实施方案也包括化合物，其中Q2为CR5，具有由式(Ia)所代表的结构。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中W为-(CR2R2)n-且n为1、2或3。该实施方案的化合物具有由(VIIa)至(VIIc)所代表的结构式：
Figure BDA00001827432700163
其中X1、X2、X3、Q1、Q2、R2和G1定义在本发明第一方面中。实例包括化合物，其中W为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-或-CH2CF2-。其它实例包括化合物，其中每个R2独立地为H和/或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中W为-O-、-(CR2R2)mO-、-O(CR2R2)m-或-CR2R2OCR2R2-，且m为1或2。该实施方案的化合物具有由式(VIIIa)至(VIIIf)所代表的结构：
其中X1、X2、X3、Q1、Q2、R2和G1定义在本发明第一方面中。实例包括化合物，其中W为-O-、-CH2O-、-OCH2-或-CH2CH2O-。其它实例包括化合物，其中每个R2独立地为H和/或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中W为-NR3-、-(CR2R2)mNR3-、-NR3(CR2R2)m-或-CR2R2NR3CR2R2-，且m为1或2。该实施方案的化合物具有由式(IXa)至(IXf)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700172
Figure BDA00001827432700181
其中X1、X2、X3、Q1、Q2、R2、R3和G1定义在本发明第一方面中。实例包括化合物，其中W为-CH2N(CH3)-。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中W为-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-CR2R2NR3C(O)-、-CR2R2C(O)NR3-、-NR3C(O)CR2R2-或-C(O)NR3CR2R2-。该实施方案的化合物具有由式(Xa)至(Xf)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700182
Figure BDA00001827432700191
其中X1、X2、X3、Q1、Q2、R2、R3和G1定义在本发明第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中W为-CR4=CR4-、-CR2R2CR4=CR4-或-CR4=CR4CR2R2-。该实施方案的化合物具有由式(XIa)至(XIc)所代表的结构：
Figure BDA00001827432700192
其中X1、X2、X3、Q1、Q2、R2和G1定义在本发明第一方面中。实例包括化合物，其中W为-CH=CH-、-CH2-CH=CH-或-CH=CH-CH2。进一步的实例包括化合物，其中每个R4为H。其它实例包括化合物，其中每个R4为H且每个R2为H和/或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中：G1为：
(i)-(CRcRc)aOH、-(CRcRc)aCN、-(CRcRc)aC(O)OH、-(CRcRc)aNR6R6、-(CRcRc)aC(O)NR6R6、-(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6C(O)(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH或-(CRcRc)aB1；
(ii)C1-12烷基；
(iii)-(C0-4亚烷基)B2；或
(iv)-(C0-4亚烷基)O(C1-4烷基)；
其中在化合价允许的前提下基团(ii)至(iv)中的每个被Ra和0-7个Rb所取代；
B1为取代有1-6个Rb的4-6元杂环基；
B2为单环或二环杂环基或单环或二环杂芳基，条件是B2不为噁唑烷酮；每个Ra独立地为-(CRcRc)aOH、-(CRcRc)aCN、-(CRcRc)aC(O)OH、-(C0-4亚烷基)NR6R6、-S(O)2(C1-4烷基)、-(CRcRc)aC(O)NR6R6、-(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6C(O)(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH和/或-(CRcRc)aOP(O)(OH)2；
每个Rb独立地为Ra、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-3氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷氧基和/或C3-5环烷基，或孪位的两个Rb与它们所连接的碳原子一起形成具有0、1或2个独立地选自N和/或O的杂原子的C3-6螺环，其中在化合价允许的前提下所述螺环被0-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-4烷基、C1-3氟代烷基、C3-6环烷基和/或=O；
每个Rc独立地为H、F、-OH、-C(O)OH、-C(O)NR6R6、C1-2烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C1-3羟基烷基、-(C1-3亚烷基)OP(O)(OH)2和/或C1-2氟代烷基，或孪位的两个Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环；
每个R6独立地为H、C1-6烷基、C1-3氟代烷基和/或C3-6环烷基，或孪位的两个R6基团和与其相连接的氮原子一起形成具有0或1个选自N和O的额外的杂原子的4-6元杂环基环，其中所述杂环基环被0-6个Rd所取代；
每个Rd独立地为C1-4烷基、C1-3氟代烷基和/或C3-6环烷基，或孪位的两个Rd为=O；
每个a独立地为0、1、2、3、4和/或5。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G1为：
Figure BDA00001827432700211
其中：
x为1或2；
y为1或2；
当(x+y)为2、3或4时，M为CH2；或
当(x+y)为4时，M为O或NH；
Ra为-(CRcRc)aOH、-(CRcRd)aC(O)OH、-(CRcRc)aC(O)NR6R6、-(CRcRc)a四唑基；或-(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1-4烷基)；
每个Rb独立地为F、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、-OH、C1-3烷氧基和/或-NH2；
Rx和Ry独立地为H和/或C1-6烷基，或Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环，其含有0或1个选自O和N的杂原子；
Rz为H或C1-4烷基；并且
T为0、1、2、3或4。例如，适合的G1基团包括：
Figure BDA00001827432700212
其它适合的G1基团包括：
Figure BDA00001827432700213
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G1为：
Figure BDA00001827432700214
其中：
Ra为-(CRcRc)aOH、-(CRcRd)aC(O)OH、-(CRcRc)aC(O)NR6R6、-(CRcRc)a四唑基；或-(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1-4烷基)；并且
每个Rb独立地为F、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、-OH、C1-3烷氧基和/或-NH2。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G1为-(CRcRc)aB1，其中B1为取代有1-6个Rb的4-6元杂环基，且Rb、Rc和a定义在本发明第一方面中。例如，该实施方案的化合物包括G1基团，其中B1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。适合的G1基团的实例包括：
Figure BDA00001827432700221
其中t为0、1、2、3或4。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G1为-(CRcRc)aB1，其中B1为取代有1-6个Rb的4-6元杂环基，且Rb、Rc和a定义在本发明第一方面中。例如，该实施方案的化合物包括G1基团，其中B1为取代有2-6个Rb的氮杂环丁烷基，其中孪位的两个Rb与它们所连接的碳原子一起形成具有0、1或2个独立地选自N和/或O的杂原子的C3-6螺环，其中在化合价允许的前提下所述螺环被0-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-4烷基、C1-3氟代烷基、C3-6环烷基和/或=O。适合的G1基团的一个实例为：
Figure BDA00001827432700222
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G2为C1-6烷基或-NR3R3，其中R3定义在本发明的第一方面中。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G2为苯基或萘基，其中每个取代有0、1、2、3或4个Re，且Re定义在本发明的第一方面中。例如，该实施方案包括化合物，其中G2为独立地取代有0-4个选自下述的取代基的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4氟代烷基和/或-CN。G2的其它实例包括：
Figure BDA00001827432700231
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G2为取代有0、1、2或3个Re的5-10元杂芳基；并且Re定义在本发明的第一方面中。用于G2的合适的杂芳基基团的实例包括但不限于吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基和萘啶基。包括在该实施方案中的为化合物，其中G2为具有1个氮原子和0或1个选自N、O或S的额外的杂原子的5元杂芳基。适合的G2基团包括异噁唑基、吡唑基和异噻唑基，其各自取代有0、1或2个独立地选自-CN、丁基、丙氧基、甲基环丙基、-CF3、苯基和/或氯代苯基的取代基。例如，适合的G2基团包括：
Figure BDA00001827432700232
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G2为-(CR5R5)aCReRe(C1-3烷基)、-(CR5R5)aCReReB4、-NR3(CR5R5)aB4、-(CR5R5)a-CR8=CR8-(CR5R5)aCReReB4或-(CR5R5)aO(CR5R5)aCReReB4；并且B4、R3、R5、R8、Re和a定义在本发明第一方面中。包括在该实施方案中的为化合物，其中G2为-(CR5R5)aCReReB4或-(CR5R5)aO(CR5R5)aCReReB4，且每个a独立地为1、2和/或3。例如，适合的G2基团包括但不限于-(CH2)aCReReB4或-(CH2)aO(CH2)aCReReB4，其中每个R2独立地为H和/或C1-2烷基；或孪位的两个Re与它们所连接的碳原子一起形成C5-6螺环烷基环。G2的实例包括：
Figure BDA00001827432700241
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G2为取代有0、1或2个Re的C3-6环烷基，且Re定义在本发明的第一方面中。包括在该实施方案中的为化合物，其中G2为取代有苯基或杂芳基的C3-6环烷基，其中所述苯基或杂芳基基团取代有0、1或2个独立地选自F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基、C3-6环烷基、烷氧基烷基和/或氟代烷氧基烷基的取代基。G2的实例包括取代有苯基的环己基，其中所述苯基基团取代有0、1或2个独立地选自F、Cl、-CN、甲基、-OCH3、-CF3，和/或-OCF3的取代基。G2的一个实例为：
Figure BDA00001827432700251
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中G2为-(CR5R5)aC(O)NR7R7，且R5、R7和a定义在本发明第一方面中。包括在该实施方案中的为化合物，其中G2为-C(O)NHR7。同样包括在该实施方案中的为化合物，其中G2为-C(O)NHR7，其中R7为C1-6烷基和/或C3-6环烷基，其中每个取代有0、1、2或3个Re；或苯基、萘基和/或具有1-3个独立地选自N、O和/或S的杂原子的1-2个环的杂环基或杂芳基，其中所述苯基、萘基、杂环基和杂芳基中的每个取代有0、1或2个Rf。G2的实例包括：
Figure BDA00001827432700252
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R1为H、F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟代烷基、C1-2氟代烷氧基、或C3-6环烷基。包括在该实施方案中的为化合物，其中R1为H、F、-CN、-OH、甲基、-OCH3和-OCF3。同样包括的为化合物，其中R1为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中每个R2独立地为H、F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C1-2氟代烷基、C1-2氟代烷氧基和/或C3-4环烷基。包括在该实施方案中的为化合物，其中每个R2独立地为H、F、-CN、-OH、甲基、-OCH3、-CF3和/或-OCF3。同样包括的为化合物，其中每个R2为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中孪位的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中每个R3独立地为H、C1-3烷基、C2-3氟代烷基和/或C3-6环烷基。包括在该实施方案中的为化合物，其中每个R3独立地为H和/或甲基。同样包括的为化合物，其中每个R3为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中每个R4为H、F、-CN、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷基、C1-2氟代烷氧基和/或C3-4环烷基。包括在该实施方案中的为化合物，其中每个R4独立地为H、F、-CN、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3和/或C3-4环烷基。同样包括的为化合物，其中每个R4为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中每个R5独立地为H、F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-2氟代烷基、C1-2氟代烷氧基和/或环丙基。包括在该实施方案中的为化合物，其中每个R4独立地为H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3和/或环丙基。同样包括在该实施方案中的为化合物，其中每个R5为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中每个R6独立地为H、C1-6烷基、C1-3氟代烷基和/或C3-6环烷基。包括在该实施方案中的为化合物，其中每个R6独立地为H、C1-4烷基、-CF3和/或C3-6环烷基。同样包括的为化合物，其中每个R6独立地为H、C1-2烷基、-CF3和/或C5-6环烷基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中孪位的两个R6基团和与其相连接的氮原子一起形成具有0或1个选自N和O的额外的杂原子的4-6元杂环基环，其中所述杂环基环被0-6个Rd所取代，且Rd定义在本发明的第一方面中。合适的杂环基环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基.
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中每个R7独立地为：
(i)H；
(ii)C1-6烷基和/或C3-6环烷基，其中每个取代有0、1、2或3Re；和/或
(iii)苯基、萘基和/或具有1-3个独立地选自N、O和/或S的杂原子的1-2个环的杂环基或杂芳基，其中所述苯基、萘基、杂环基和杂芳基中的每个取代有0、1或2个Rf；
其中Re和Rf定义在本发明第一方面中。包括在该实施方案中的为化合物，
其中每个R7独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、萘基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和/或哌嗪基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中孪位的两个R7和与其相连接的氮原子一起形成具有0或1个选自N和O的额外的杂原子的4-7元杂环基环，其中所述4-7元杂环基环取代有0、1或2个Re，其中Re定义在本发明的第一方面中。合适的杂环基环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中每个R8独立地为H和/或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中：
(i)X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为O或S；
(ii)X2为C-G2，X1和X3之一为N，且X1和X3中的另外一个为O；
(iii)X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为NH或NCH3；或
(iv)X1为N-G2，X2为N，且X3为CH；
Q1为CH、C(CH3)或CF；
Q2为CH或N；
W为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CF2-、-CH=CH-、-CH2N(CH3)-、-CH2O-或-CH2CH2O-；
G1为-OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)0-2COOH、-CH(OH)(CH2)0-2COOH、-CH2NH(CH2)1-2OH、-CH2NRg(CH2)1-2COOH、-CH2NRg(CH2)1-2C(O)NH2、-CH2NRg(CH2)1-2OP(O)(OH)2、-OCH2CH(OH)CH2OH、-(CH2)0-2C(NH2)(CH3)CH2OH、-(CH2)0-2CRg(NH2)C(O)OH、-(CH2)0-2C(NH2)(CH3)(CH2)1-2OP(O)(OH)2、-CH2CH2C(NH2)(CH2OH)2、-CH2NHCH(CH2OH)2、-CH2N(CH2CH2OH)2、-CH2NHCH2CH(OH)CH2OH、-CH(OH)C(O)NHCH2CN、-CH(OH)C(O)NHCH2CH2S(O)2CH3、-CRg(OH)C(O)NHCH2CH2OH、-CH2(羟基吡咯烷基)、-CH2(羟基甲基吡咯烷基)、
Figure BDA00001827432700281
G2为：
(i)戊基或-NH2；
(ii)取代有1或2个独立地选自下述的取代基的苯基：丙基、丁基、-CN、-CF3、环己基、-OCH2CH3和/或-OCH(CH3)2；
(iii)取代有1或2个独立地选自下述的取代基的吡唑基、异噁唑基、异噻唑基或嘧啶基：-CF3、-CN、丁基、甲基环丙基、环己基、苯基、氯代苯基、吡啶基和/或氟代吡啶基；
(iv)取代有氯代苯基的环己基；
(v)-NHC(O)-(CH2)0-2-(苯基)或-NHC(O)(戊基)；
(vi)-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)NRg-(CHRg)0-3-A1、-C(O)NRg-CH2C(Rg)(A1)(A1)或-C(O)NHCH2(四氢萘基)，
其中A1为取代有0-2个独立地选自下述的取代基的苯基：Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和/或苯氧基；
(vii)
Figure BDA00001827432700291
其中Re为萘基或-(CH2)0-2(苯基)并且所述苯基取代有0-1个选自F、Cl或OCH3的取代基；或
(viii)-(CR5R5)aCReReB4或-CH=CH-CReReB4，其中B4为取代有0-2个独立地选自下述的取代基的苯基：F、Cl、-OH和/或丁基；并且每个Re独立地为H和/或-CH3，或孪位的两个Re与它们所连接的碳原子一起形成C4-6螺环烷基环；并且
每个Rg独立地为H和/或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中所述化合物选自：1-((5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1)；1-((3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，三氟乙酸盐(2)；1-((3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，三氟乙酸盐(3)；1-((3-(5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并-[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(4)；1-((3-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(5)；1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(6)；1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(7)；3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(8)；3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(9)；3-(4-丙基苯基)-4H-茚并[1,2-c]异噁唑-6-醇(10)；1-((3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(11)；(R)-3-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基氧基)丙烷-1,2-二醇(12)；(3S)-1-(2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸(13)；1-((3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(14)；1-((3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(15)；3-((3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基胺)丙酸(16)；1-((3-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(17)；2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(18)；2-((3R)-1-(2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(19)；1-((3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(20)；3-(3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸(21)；1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(22)；1-((3-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(23)；(3-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇(24)；1-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(25)；1-((3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(26)；1-((3-(4-(4-氯代苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(27)；
1-((3-(2-(1-(3,5-二氯代苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(28)；1-((3-(3-(4-氯代苯基)-3-甲基丁基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(29)；1-((3-(((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)甲基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(30)；1-((3-(3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(31)；3-(5-苯基异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(32)；3-(5-(2-氯代苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(33)；3-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(34)；
3-(2-(1-(4-羟基苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(35)；
3-(2-(1-(2-氯-4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(36)；
3-(2-(1-(3,5-二氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(37)；
3-(2-(1-(3,5-二氯代苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(38)；
3-(2-(1-(3-氟苯基)环戊基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(39)；
(E)-3-(2-(1-(4-氯代苯基)环己基)乙烯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(40)；3-(4-异丁基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(41)；1-((2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)萘并[1,2-d]噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(42)；
(S)-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基氧基)丙烷-1,2-二醇(43)；1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA盐(44)；1-((3-(2,2-二苯基乙基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA盐(45)；1-((3-(2-氯苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(46)；1-((3-(新戊基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(47)；1-((2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(48)；1-((2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(49)；2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇(50)；(2S)-2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸(51)；二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酯(52)；1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(53)；1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(54)；
1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑-8-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸(55)；1-((2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(56)；
1-((2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(57)；1-((2-(4-(4-氯代苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(58)；1-((2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(59)；
1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸(60)；1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸(61)；1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸(62)；1-((3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(63)；1-((8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(64)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并l[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸(65)；1-((5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(66)；1-((8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(67)；3-(甲基((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)丙酸(68)；3-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)丙酸(69)；(3S)-1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)哌啶-3-羧酸(70)；2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)乙酸(71)；3-羟基-2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)丙酸(72)；3-(甲基((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)丙酰胺(73)；4-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)吗啉代-3-基)甲醇(74)；1-((3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(75)；3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸(76)；1-((5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(77)；1-((1-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
·TFA(78)；1-((2-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(79)；1-((3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(80)；
(3S)-1-(2-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸·HCl(81)；(3S)-1-(2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸·HCl(82)；(±)1-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(83)；2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酰胺(84)；N-(1-氰基环丙基)-2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酰胺(85)；1-((2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(86)；1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-茚并[1,2-c]异噁唑-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(87)；2-(甲基((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)乙酸(88)；(±)2-(羟基(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)呋喃-3-羧酸(89)；(±)2-(氨基(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)呋喃-3-羧酸(90)；(±)2-氨基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸(91)；2-氨基-2-(2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(92)；2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇(93)；2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸(94)；二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酯(95)；(±)二氢磷酸2-氨基-2-甲基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酯(96)；二氢磷酸2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)乙酯(97)；二氢磷酸2-氨基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酯(98)；二氢磷酸(1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊基)甲酯(99)；二氢磷酸(1-氨基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)甲酯(100)；二氢磷酸2-(1-氨基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)乙酯(101)；1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(102)；1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(103)；二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酯(104)；1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(105)；1-((3-(4-氰基-3-苯基异噻唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(106)；2-氨基-2-甲基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙-1-醇(107)；2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)乙醇(108)；(±)4-羟基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸(109)；2,2'-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氮烷二基)二乙醇(110)；(2R)-3-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)丙烷-1,2-二醇(111)；
 (2S)-3-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1，2-c]异噁唑-7-基)乙基氨基)丙烷-1,2-二醇(112)；2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基氨基)丙烷-1,3-二醇(113)；
(3R)-1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-3-醇(114)；(3S)-1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-3-醇(115)；((2R)-1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲醇(116)；((2S)-1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲醇(117)；1-((3-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(118)；2-氨基-2-甲基-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁-1-醇(119)；二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁酯(120)；(1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊基)甲醇(121)；1-((3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(122)；(1-氨基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)甲醇(123)；2-(1-氨基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)乙醇(124)；2-氨基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙-1-醇(125)；N-(甲基磺酰基)-1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(126)；(±)-2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(127)；(±)-N-(氰基甲基)-2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(128)；(±)-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(129)；(±)-2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(130)；2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(131)；N-(1-氰基环丙基)-2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(132)；2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(133)；2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酰胺(134)；2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酰胺(135)；1-((3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(136)；(1-氨基-3-(2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)甲醇(137)；二氢磷酸(1-氨基-3-(2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)甲酯(138)；(R)-3-(2-氨基-4,5-二氢萘并l[1,2-d]噻唑-7-基氧基)丙烷-1,2-二醇(139)；N-(7-羟基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(140)；N-(7-羟基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺(141)；N-(7-羟基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基)-3-苯基丙酰胺(142)；N-(7-羟基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基)己酰胺(143)；1-((3-(2-甲氧基苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(144)；1-((3-(2-乙氧基苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(145)；1-((3-(2-甲基苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(146)；1-((3-(4-氯苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(147)；1-((3-(2,2-二苯基丙基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(148)；1-((3-(2-苯基丙基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(149)；1-((3-(苯乙基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(150)；1-((3-(2-氯苯乙基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(151)；1-((3-(3-苯基丙基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(152)；1-((3-(苄基(甲基)氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(153)；1-((3-(3-氯苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(154)；1-((3-(3-氯苯乙基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(155)；1-((3-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(156)；1-((3-(3-苄基吡咯烷-1-羰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(157)；1-((3-(3-苯乙基吡咯烷-1-羰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(158)；1-((3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(159)；1-((3-(3-(萘-1-基)哌啶-1-羰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(161)；1-((3-(3-苯基哌啶-1-羰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(162)；1-((3-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(163)；1-((3-(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(164)；1-((3-(3-(2-氯代苯基)吡咯烷-1-羰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(165)；1-((3-(3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(166)；1-((3-(2-异丙氧基苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(167)；1-((3-(2-苯氧基苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(168)；1-((3-(3-甲基苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(169)；1-((3-(4-甲基苄基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(169)；(1S,3S)-3-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)环丁烷羧酸(170A)；(1S,3S)-3-(氰基(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)环丁烷羧酸(170B)；(1R,3R)-3-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)环丁烷羧酸(171A)；和(1R,3R)-3-(氰基(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)环丁烷羧酸(171B)。
如本申请下面所述的S1P1受体GTPγS结合测定所测量的那样，式(I)的化合物具有15μM或更低的GTPγS S1P1EC50值。优选地，式(I)的化合物具有在0.01nM至5μM范围内的，且更优选地，在0.01nM至1μM范围内的GTPγS S1P1 EC50值。其它优选的式(I)的化合物具有在0.01nM至100nM范围内的GTPγS S1P1 EC50值。
如GTPγS S1P3EC50值相对于GTPγS S1P1EC50值的选择系数所测量的那样，所述式(I)的化合物对于S1P1的活性优于对S1P3的活性。S1P1受体GTPγS结合测定和S1P3结合测定如本申请下面所述。所述式(I)的化合物具有至少3.5或更大，优选至少50或更大，且更优选至少100或更大的选择系数(GTPγS S1P3/S1P1)。例如，适合的式(I)的化合物可以具有在50至50,000范围内的选择系数。其它适合的式(I)的化合物可以具有在100至50,000范围内的选择系数。
在一个实施方案中，提供了具有在0.01nM至100nM范围内的GTPγSS1P1EC50值和具有至少50，且更优选地，至少100的选择系数(GTPγSS1P3/S1P1)的所述式(I)的化合物。
定义
本领域的普通技术人员在阅读了下述详细描述后，可更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解的是，为清楚起见，分开的实施方案上下文中描述的本发明的一些特征也可以组合形成单个的实施方案。相反地，为简洁起见，单个实施方案中描述的本发明的各种特征，也可组合形成亚组合。本申请鉴别的作为示例性或优选的实施方案意在示例说明而不进行限制。
除非在本申请中另作具体说明，提及单数形式时，也可包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可指一个或一种，也可指一个或多个，或一种或多种。
除非另作说明，认为化合价未被满足的任何杂原子具有足以满足所述化合价的氢原子。
在本申请中阐述的定义优先于在通过引用方式并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中阐述的定义。
下面所列的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义应用到的术语是在整个说明中单独地或作为较大基团的部分使用的(除非它们另外限制在特殊实例中)。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域的技术人员进行选择以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域的常规使用，在本申请的结构式中使用以描述作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的化学键。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
本申请使用的术语“烷基”是指支链和直链的饱和脂族烃基，其含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)以及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义特定基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链和支链烷基基团。
本申请使用的“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基基团，其中n为1-10。非限制性的实例包括亚甲基、亚乙基(dimethylene)、亚丙基(trimethylene)、亚丁基(tetramethylene)、亚戊基(pentamethylene)和亚己基(hexamethylene)。例如，“C1-6亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链和支链亚烷基基团。进一步地，例如，“C0-4亚烷基”表示单键和具有1-4个碳原子的直链和支链亚烷基基团。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子取代的烷基基团，所述卤素原子的数目可在一至多达可存在于母体烷基上的氢原子的总数的范围内。卤代烷基基团的代表性实例包括但不限于氯甲基(-CH2Cl)、三氟甲基(-CF3)和2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义特定的卤代烷基基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-4卤代烷基”表示具有一至四个碳原子的直链和支链卤代烷基基团。
本申请使用的术语“氟代烷基”意图包括取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-4氟代烷基”意图包括取代有一个或多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基基团。氟代烷基基团的代表性的实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
本申请使用的术语“氯代烷基”意图包括取代有一个或多个氯原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-4氯代烷基”意图包括取代有一个或多个氯原子的C1、C2、C3和C4烷基基团。氯代烷基基团的代表性的实例包括但不限于-CCl3和-CH2CCl3。
术语“羟基烷基”包括取代有一个或多个羟基基团的支链和直链饱和烷基基团。例如，“羟基烷基”包括–CH2OH、–CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氰基烷基”包括取代有一个或多个氰基基团的支链和直链饱和烷基基团。例如，“氰基烷基”包括-CH2CN、-CH2CH2CN和C1-4氰基烷基。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子移去一个氢原子由非芳族单环或多环烃分子衍生得到的基团。环烷基基团的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义特定的环烷基基团可含有的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基基团。
术语“氰基环烷基”是指其中一个或多个氢原子被氰基基团所代替的环烷基基团。
术语“烯基”是指含有2-12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。示例性的这样的基团包括乙烯基或烯丙基。例如，“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的直链和支链烯基基团。
术语“炔基”是指含有2-12个碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃基。示例性的这样的基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链和支链炔基基团。
本申请使用的术语“烷氧基”是指经氧原子连接于母体分子部分的烷基基团，例如，甲氧基(-OCH3)。
“氟代烷氧基”和“-O(氟代烷基)”表示如上面所定义的通过氧键(-O-)连接的氟代烷基基团。例如，“C1-4氟代烷氧基”意图包括C1、C2、C3和C4氟代烷氧基基团。
“氯代烷氧基”和“-O(氯代烷基)”表示如上面所定义的通过氧键(-O-)连接的氯代烷基基团。例如，“C1-4氯代烷氧基”意图包括C1、C2、C3和C4氯代烷氧基基团。
本申请使用的术语“烷氧基烷基”是指通过亚烷基基团连接的烷氧基基团。
本申请使用的术语“氟代烷氧基烷基”是指通过亚烷基基团连接的氟代烷氧基基团。
本申请使用的术语“芳基”是指通过移去连接于一个或多个芳环的一个氢由含有所述一个或多个芳环的分子衍生得到的基团。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
本申请使用的术语“苄基”是指其中氢原子中的一个被苯基基团所代替的甲基基团。
本申请使用的术语“苯氧基”是指通过氧基团连接的苯基基团(-O-苯基)。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或“杂环基”可以互换地使用并且是指非芳香性的3-7元单环基团和6-11元二环基团，其中所述环中的至少一个具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1-3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的这样的基团中的每个环可以含有1或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是在每个环中杂原子的总数为4或更少，并且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以是任选被氧化的且氮原子可以是任选被季铵化的。构成二环基团的稠合的环可以仅含有碳原子并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可以连接于任何可利用的氮或碳原子上。杂环可以是未取代的或可以在化合价允许的前提下含有一个或多个取代基。
示例性的单环杂环基基团包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure BDA00001827432700401
基、氮杂
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基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)、S,S-二氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfone)、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基。示例性的二环杂环基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳族5或6元单环基团和9或10元二环基团，所述基团在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的优选具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N杂原子。含有杂原子的杂芳基基团中的每个环可以含有1或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是在每个环中杂原子的总数为4或更少并且每个环具有至少一个碳原子。构成二环基团的稠合的环可以仅含有碳原子并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以是任选被氧化的且氮原子可以是任选被季铵化的。二环或三环杂芳基基团必须包括至少一个完全的芳环，但其它稠合的一个或多个环可以是芳香性的或非芳香性的。杂芳基基团可以连接于任何环的任何可利用的氮或碳原子上。杂芳基环系统可以是未取代的或可以含有一个或多个取代基。
示例性的单环杂芳基基团包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
示例性的二环杂芳基基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧戊环基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
本申请使用的术语“杂环基烷基”是指通过本申请所定义的亚烷基基团连接至母体分子部分上的本申请所定义的杂环基基团。
本申请采用的短语“药学上可接受的”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称。
本申请使用的“药学上可接受的盐”是指披露的化合物的衍生物，其中将母体化合物通过制备其酸或碱的盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；以及酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般地，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般地，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。适当盐的名单出现在Remington’sPharmaceutical Sciences，17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA，p.1418,(1985)中，将其公开的内容通过引用的方式并入本申请。
式(I)的化合物的一种或多种盐可通过例如使式(I)的化合物与例如一当量的酸或碱在介质中反应来形成，所述介质允许新形成的盐例如沉淀析出或经低压冻干分离。式(I)的化合物可与无机酸和/或有机酸形成的示例性酸性盐包括但不限于例如乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、酸式枸橼酸盐、枸橼酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐和扑酸盐[即1,1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。这样的盐可根据本领域技术人员已知的方法形成。
式(I)的化合物可与无机碱和/或有机碱形成的示例性碱性盐包括但不限于例如铵盐；碱金属盐，例如，钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐和镁盐；与形成的盐，所述有机碱例如，N,N'-双苄基乙撑二胺(benzathine)、二环己基胺、2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(氨基丁三醇(trisamine或tris))、哈胺(hydrab胺)(例如N,N-二(脱氢松香基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-glucamines)、N-甲基-D-咪唑双酰胺(N-methyl-D-glycamides)和叔丁基胺；与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐；和通过使用以下试剂以对碱性含氮基团进行季铵化而形成的盐，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、丙基氯、丙基溴、丙基碘、丁基氯、丁基溴和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、癸基溴、癸基碘、月桂基氯、月桂基溴、月桂基碘、肉豆蔻基氯、肉豆蔻基溴、肉豆蔻基碘、硬脂基氯、硬脂基溴和硬脂基碘)和芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)。这样的盐可按照本领域技术人员已知的方法来形成。
此外，式(I)的化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化，得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)的化合物(“基本纯的”)的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。这样的“基本纯的”式(I)的化合物在本申请中也被认为是本发明的一部分。
任何在体内可转化得到生物活性药剂(即式(I)的化合物)的化合物为本发明范围和主旨内的前药。
本申请采用的术语“前药”包括通过如下形成的酯和碳酸酯：采用本领域技术人员已知的方法使式(I)的化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
前药的各种形式在本领域中已知且在如下有述：
a)Wermuth,C.G.et al.,The Practice of Medicinal Chemisty,Chapter 31,Academic Press(1996)；
b)Design of Prodrugs,Bundgaard,H.ed.,Elsevier(1985)；
c)Bundgaard,H.,Chapter 5,“Design and Application of Prodrugs,”ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.etal.,eds,Harwood Academic Publishers(1991)；和
d)Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley-VCH(2003)。
此外，式(I)的化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化，得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)的化合物(“基本纯的”化合物I)的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。这样的“基本纯的”式(I)的化合物在本申请中也被认为是本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意味着表示化合物是足够稳定的，从而经受住从反应混合物中分离成有用的纯度，并形成有效的治疗剂。本发明意图涵盖稳定的化合物。
“治疗有效量”意图包括单独使用的本发明化合物的量或要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与有效用作S1P1激动剂或用于治疗或预防血管疾病或自身免疫性疾病的其它活性成分的组合的量。
如本申请使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对疾病状态进行治疗，并包括：(a)在哺乳动物中预防所述疾病状态发生，特别是当所述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未确诊患上所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述疾病状态，即令所述病症消退。
本发明化合物可含有一个或多个额外的不对称碳原子，因此可按两种或更多种立体异构形式存在。本发明包括所有可能的单一立体异构体、它们的单一互变异构形式及它们的混合物。非对映异构体的分离可通过常规技术来实现，例如通过对本发明化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结晶、色谱或HPLC。视情况而定，所述化合物的单一对映异构体也可由相应的光学纯的中间体来制备，或如下制备：使用合适的手性载体(support)对相应的外消旋体进行拆分(诸如通过HPLC)，或对非对映异构盐进行分级结晶，所述非对映异构盐通过使相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应来制备。本发明纯的或基本上纯的形式的所有立体异构体均包括在内。
本发明化合物意图包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘与氚。碳的同位素包括13C与14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所述的方法使用适当的同位素标记的试剂替代在其它情况下所采用的未经标记的试剂来制备。
本发明还包括一类药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本申请中统称为“载体”材料)，且当期望时，所述药物组合物包含其它活性成分。式(I)的化合物可通过任何合适的途径优选以适于这样的途径的药物组合物的形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来给药。例如，本发明化合物和组合物可按含常规药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂的形式来口服给药、粘膜给药或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)给药。例如，所述药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有其它组分，例如润滑剂如硬脂酸镁和崩解剂如交聚维酮。可将所述载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。
本发明药物活性化合物可按照常规药学方法来加工以生产用于向患者(包括人类和其它哺乳动物)给药的药剂。
对于口服给药，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物制备成含特定量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为片剂或胶囊剂。例如，这些片剂或胶囊剂所含的活性成分量可以是约0.5至2000mg，优选为约0.5至500mg，且更优选为约0.5至150mg。适于人类或其它哺乳动物的日剂量可基于患者的病症和其它因素而在宽范围内变化，但同样可使用常规方法来确定。
所给药的化合物量以及用本发明化合物和/或组合物对病症进行治疗的给药方案取决于各种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医学状态、疾病的类型、疾病的严重性、给药的途径和频率及所使用的具体化合物。因此，所述给药方案可在宽范围内变化，但可使用标准方法来常规确定。约0.01至1500mg/kg体重、优选为约0.5至约50mg/kg体重且最优选为约0.1至20mg/kg体重的日剂量可以是合适的。所述日剂量可按1-4次/日来给药。
出于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适于所期望给药途径的辅料组合。如果口服给药，则可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇和/或聚乙烯吡咯烷酮混合，然后压片或包囊以方便给药。这样的胶囊剂或片剂可包括控释制剂，所述控释制剂可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式来提供。
含式(I)的化合物的乳剂的油相可由已知成分以已知方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包含在一起。同时包含油和脂肪也是优选的。另外，乳化剂(带有或不带有稳定剂)构成所谓的乳化蜡，且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏制剂的油分散相。适于在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠或二硬脂酸甘油酯，这些物质单独使用或与蜡或本领域公知的其它材料一起使用。
为所述制剂选择合适的油或脂肪是基于实现所期望的化妆品性质(cosmetic property)来进行的，这是因为所述活性化合物在可能用于药物乳剂的大多数油中的溶解度是非常低的。因此，所述乳膏剂应该优选为非油腻的、非沾污的且可洗涤的产品，并具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏。可使用直链或支链的且一元或二元的烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的共混物。基于所需要的性质，这些物质可单独使用或组合使用。可选择地，可使用高熔点的脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
用于肠胃外给药的制剂可呈含水或非含水等渗无菌注射溶液剂或混悬剂的形式。这些溶液剂和混悬剂可由无菌粉末或颗粒使用就用于口服给药制剂所述的一种或多种载体或稀释剂或使用其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将所述化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料和给药模式在药物领域中是充分且广泛已知的。所述活性成分也可按与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即
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)、共溶剂增溶物质(即丙二醇)或胶束增溶物质(即吐温80)在一起的组合物形式通过注射来给药。
所述无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。所述可接受的可使用的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
所述药物组合物可经历常规制药操作，例如灭菌和/或可含有常规辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。片剂和丸剂可额外地用肠溶衣制备。所述组合物还可包含辅料，例如湿润剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明药物组合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及任选包含其它物质，所述其它物质选自任何药学上可接受的载体、辅料或媒介物。可供选的本发明组合物包含本申请所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、辅料或媒介物。
可在本发明药物组合物中使用的药学上可接受的载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如琥珀酸D-α-生育酚聚乙二醇1000酯(d-α-tocopherolpolyethyleneglycol 1000succinate)、在药物剂型中使用的表面活性剂如吐温类或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白质如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。也可有利地使用环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学改性衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基-环糊精)或其它可溶性衍生物以促进本申请所述制剂中的化合物递送。
用途
人类免疫系统已经进化以防御机体免受可引起感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫的侵害。复杂的调节机制确保了免疫系统的各种细胞成分以外来物质或有机体为靶点，而不引起个体的永久性或显著性损伤。尽管在目前初始事件并未被很好地了解，处于自身免疫性疾病状态的免疫系统引发了患病个体中的靶器官中发生炎性应答。不同的自身免疫性疾病典型地通过主要的或初始的受影响的靶器官或组织来表征；诸如类风湿性关节炎所牵涉的关节、桥本甲状腺炎所牵涉的甲状腺、多发性硬化症所牵涉的中枢神经系统、I型糖尿病所牵涉的胰腺以及炎性肠病所牵涉的肠。因此已观察到作用于免疫系统或某些细胞类型的免疫系统(诸如B淋巴细胞和T淋巴细胞、T细胞)的治疗剂可能对多于一种自身免疫性疾病有效。
本领域(包括本申请所引用的参考文献)普遍认为S1P受体是包括自身免疫性疾病在内的宽范围的一类治疗应用的好的靶点。S1P受体成为好的药物靶点，这是因为单个受体既是组织特异性的又是应答特异性的。S1P受体的组织特异性是重要的，这是因为开发针对一种受体选择的激动剂或拮抗剂使细胞应答集中于含有该受体的组织，从而限制了不期望的副作用。S1P受体的应答特异性同样也是重要的，这是因为它允许开发启动或抑制某些细胞应答而不影响其它过程的激动剂或拮抗剂。因此，作用于一些S1P受体家族成员而对于其它家族成员具有减弱的或无活性的化合物是期望的且期望能够提供具有改善的副作用分布(即，减弱或消除不期望的副作用)的治疗作用。
本申请所使用的涉及S1P1的术语“激动剂”是指发挥药理活性诸如减弱的T细胞的活动力、减弱的T细胞的运输或减弱的T细胞由淋巴样组织的流出的试剂(Rosen et al.，Trends in Immunology,28：102(2007))。
由于它们作为激动剂的S1P1活性，本发明化合物为用于治疗或预防自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的免疫调节剂。本发明化合物可在处于免疫抑制诸如骨髓、器官或移植排斥、自身免疫性疾病和慢性炎性疾病包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、眼葡萄膜炎、多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘的情况下用于抑制免疫系统。
更具体地，本发明化合物用于治疗或预防选自下述的疾病或病症：器官或组织移植、由移植导致的移植物抗宿主病、包括类风湿性关节炎的自身免疫综合征、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、眼葡萄膜炎、后色素层葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、包括风湿热和感染后的肾小球肾炎的感染后的自身免疫性疾病、炎性和过度增殖性皮肤疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、表皮嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、局限性脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝赫切特病相关的眼葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、结节病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘(chronic or inveterate asthma)、晚期哮喘(late asthma)和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、局部缺血性肠疾病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤相关的肠损伤、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒性综合征、糖尿病肾病、多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼埃病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴泽多病、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光过敏性敏感(photoallergic sensitivity)、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳肉芽肿、舍格伦综合征、肥胖症、嗜酸细胞性筋膜炎、牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质损伤、肾小球肾炎、通过预防脱发或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长的男性型脱发或老年性脱发、肌肉萎缩症、脓皮病和塞扎里综合征、艾迪生病、保藏时发生的器官缺血-再灌注损伤、移植或局部缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺部氧气或药物引起的中毒、肺癌、肺气肿、白内障、铁沉着病、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕化(vitreal scarring)、角膜碱烧伤、皮炎、多形性红斑、线性IgA大疱性皮炎(linear IgA ballous dermatitis)和牙骨质皮炎(cement dermatitis)、龈炎、牙周炎、败血病、胰腺炎、环境污染引起的疾病、衰老、致癌作用、癌和低气压病的转移、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、贝赫切特病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧、B-病毒肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬变、酒精性肝硬变、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、化疗效果强化、巨细胞病毒感染、人巨细胞病毒感染、艾滋病、癌症、老年性痴呆、外伤、神经性疼痛以及慢性细菌性感染。
一个实施方案提供了用于治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的疗法中使用。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病和/或炎性疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，自身免疫性疾病和炎性疾病选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣，以及作为预防移植器官排斥的药物。本实施方案的方法包括给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上有效的盐。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗血管疾病的疗法中的用途。在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗血管疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，血管疾病选自动脉粥样硬化和局部缺血再灌注损伤。
治疗与S1P1-相关的病症的方法可包括单独给予式(I)的化合物或相互组合给予和/或与其它合适的用于治疗这样的病症的治疗剂组合给予式(I)的化合物。因此，“治疗有效量”也意图包括有效作为S1P1受体激动剂的要求保护的化合物的组合的量。所述化合物的组合优选为协同作用的组合。协同作用，例如Chou et al.,Adv.Enzyme Regul.,22:27-55(1984)所述的那样，发生于当组合给药的化合物的作用大于作为单一药物的单独给药的化合物的累加作用时。协同作用通常为在化合物的亚适浓度时被最清楚地显示出来。协同作用可以体现在与单个组分相比，组合的较低毒性、增强的效果或一些其它的有益效果。
这样的其它治疗剂的示例性实例包括皮质激素或糖皮质激素诸如地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙和泼尼松；PDE4抑制剂诸如咯利普兰、西洛司特、罗氟司特和oglemilast；细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)和p38激酶抑制剂、美国专利号4,200,750公开的4-取代的咪唑并[1,2-A]喹噁啉；靶向细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD20诸如
Figure BDA00001827432700501
CD25、CD30、CD40、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA例如阿巴西普(abatacept，)、belatacept或它们的配体包括CD154(GP39或CD40L)的抗体或融合蛋白；人细胞因子或生长因子的抗体、融合蛋白或可溶性受体，例如，肿瘤坏死因子(TNF)诸如英夫利昔单抗
Figure BDA00001827432700503
依那西普
Figure BDA00001827432700504
阿达木单抗LT、白细胞介素(IL)-1诸如阿那白滞素
Figure BDA00001827432700506
(IL-1受体拮抗剂)、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6，诸如CNTO 328(嵌合体的抗IL-6抗体)、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-17、IL-21、IL-23诸如伏特克单抗(Ustekinumab，人抗IL-12/23单克隆抗体)以及干扰素类诸如干扰素β1a
Figure BDA00001827432700507
Figure BDA00001827432700508
干扰素β1b
Figure BDA00001827432700509
整合素受体拮抗剂诸如
Figure BDA000018274327005010
多聚体药物诸如格拉默乙酸盐
Figure BDA000018274327005011
柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、羟氯喹、非甾体抗炎药(NSAIDs)诸如水杨酸盐包括阿司匹林、双水杨酯和水杨酸镁，以及非水杨酸盐诸如布洛芬、萘普生、美洛昔康、塞来考昔和罗非考昔；抗病毒剂诸如阿巴卡韦；抗增殖剂诸如甲氨喋呤、巯嘌呤、来氟米特、环孢霉素A、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenololate)、FK506(他克莫司，
Figure BDA000018274327005012
)；细胞毒类药物诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；含金制品诸如金兰诺芬；青霉胺和雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA000018274327005013
)或其衍生物。
当与本发明的化合物组合使用时，上述其它治疗剂可例如以Physicians’Desk Reference(PDR)指示的或其它情况下由本领域技术人员确定的那些量来使用。在本发明的方法中，所述其它治疗剂可以在本发明的化合物给药之前、同时或之后给予。
制备方法
本发明的化合物可以有机合成领域技术人员已知的众多方式来制备。本发明的化合物可使用如下所述的方法与合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的其变化形式一起来合成。优选的方法包括但不限于如下所述的那些。在此将本申请引用的所有参考整体并入作为参考。
本发明的化合物可使用本部分所述的反应和技术来制备。反应在适于所采用的试剂和材料且适于起作用的转化的溶剂中进行。同样，在描述如下所述的合成方法的过程中，应该理解的是对所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和操作方法的选择)进行选择对所述反应而言标准的条件，其应该容易地被本领域技术人员所认识的。有机合成领域技术人员应该理解的是存在于分子各部分的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基进行这样的限制，这对于本领域技术人员来说应该是显而易见的，由此必须使用替代方法。这有时需要对修改合成步骤的顺序或选择相对于其它方案的一种特定操作方案进行判断，得到期望的本发明化合物。还将认识到对本领域任意合成途径设计的另一个主要考虑是正确选择用于保护本发明所述的化合物中存在的反应官能团的保护基团。对受训的从业者描述许多替代方法的权威解释参见Greene et al.(Protective Groups In Organic Synthesis,Third Edition,Wiley & Sons(1999))。
用于合成三环的一般性的方法(可用于本发明)概述于下面的方案中。
方案1
Figure BDA00001827432700511
D1型的异噁唑可以使用方案1中概述的方案来合成。用羟胺盐酸盐在适合的碱的存在下处理环酮A1，得到肟中间体B1。在适合的碱(例如，正丁基锂或二异丙基氨基锂或2,2,6,6-四甲基哌啶锂)的存在下产生肟双阴离子，随后用酯或酰卤或酰胺处理，得到C1型的化合物(参见例如Synthesis，989-992(1994)；J.Org.Chem.,5828-5832(1994)；Syn.Comm.,3391-3404(2000))。可替换地，肟的OH可以例如使用三甲基甲硅烷基基团，随后使用如上面所述的碱脱质子化来保护。采用例如Burgess试剂、硫酸、对甲苯磺酸或亚硫酰氯对C1进行脱水，生成D1型的三环异噁唑。A1型的环酮是可商购的或是可以通过本领域公知的方法制备的(参见例如Bioorg.Med.Chem.,7434-7445(2006)；Bioorg.Med.Chem.,4876-4890(2007))。
可替换地，D1型的化合物可以通过示于方案1中的反应顺序来制备。
方案1A
Figure BDA00001827432700521
炔醛E1与羟胺反应，得到肟F1。使该肟在氧化剂诸如N-氯琥珀酰胺的存在下在溶剂诸如二氯甲烷或DMF中经历1,3-偶极环加成，得到所需的异噁唑D1(参见例如Org.Lett.,323(2002))。
如方案2和3所示，可以将D1中的基团X修饰成其它基团。
方案2
Figure BDA00001827432700531
a)BBr3、CH2Cl2；(b)三丁基乙烯基锡、Pd(PPh3)4、LiCl；(c)O3、CH2Cl2或OsO4、NaIO4；(d)氮杂环丁烷羧酸或酯或适当地取代的胺、MeOH、Cl(CH2)2Cl、NaCNBH4；(e)TFA、CH2Cl2或NaOH；(f)NHR1R2、BOP、Et3N，THF；(g)(1)NH2SO2NR2、EDAP、DMAP、CH2Cl2；(2)NaH、DMF、R1-Cl或R1-Br；(h)NaClO2、2-甲基-2-丁烯、NaH2PO4、H2O、叔丁醇；(i)CO、MeOH、Pd(OAc)2、PPh3；(j)(1)Cl2、二噁烷；(2)R1R2NH；(k)ZnBr(CH2)nCO2R、二氯双(三-O-甲苯基膦)钯(II)；(l)NaH、DMF、R-Br；(m)Na(OAc)3BH、AcOH、CH2Cl2、适当地取代的酮；(n)NaBH4、MeOH。
方案3
Figure BDA00001827432700541
对于试剂a-n，参见方案2。(o)RB(OH)2、Pd(PPh)3、K2CO3、EtOH；(p)(i)m-CPBA、CH2Cl2；(ii)NR1R2、EtOH；(q)(i)9-BBN、NaOH、H2O2；(ii)CBr4、PPh3；(iii)乙酰氨基丙二酸二甲酯、NaOMe、MeOH；(iv)LAH、THF；(r)(i)TMSCN、ZnI2、CH2Cl2；(ii)HCl、H2O、AcOH；(s)(i)PPhCHCO2Et、THF；(ii)CH2N2、Pd(OAc)2、THF；(t)(i)对甲苯磺酰胺、Si(OEt)4；(ii)乙酸((三甲基甲硅烷基)甲基)烯丙酯、Pd(OAc)2、PPh3；(u)(i)9-BBN、NaOH、H2O2；(ii)琼斯试剂；(v)螺环氮杂环丁烷-乙内酰脲、NaCNBH4、分子筛、CH2Cl2；(w)取代的环戊基BF3 -K+、K3PO4、Pd(OAc)2、2-PCy2-2′6′-(O-iPr)2-联苯、甲苯-H2O(y)(i)9-BBN、NaOH、H2O2；(ii)CBr4、PPh3；(iii)丙氨酸、N-(苯基亚甲基)-1-甲基乙基酯、NaHMDS；(iv)HCl；(v)LAH、THF(z)(i)NaHMDSi、二磷酸四苄酯；(ii)H2、Pd(OH)2、MeOH。
E2型的异噁唑可以使用概述于方案4中的方案来合成。
方案4
Figure BDA00001827432700551
用仲胺(例如吗啉和四氯化钛)处理环酮A1，导致烯胺B2的生成。醛C2向氯肟D2的转化可以通过首先用羟胺与乙酸钠或吡啶处理，随后在溶剂(诸如DMF)的存在下用N-氯琥珀酰胺处理来实现。氯肟D2与烯胺B2的1,3-偶极环加成在适合的碱(诸如三乙胺)的存在下完成(参见例如J.Het.Chem.,203-208(1992))。中间体二氢噁唑-吗啉加合物(adduct)与酸诸如HCl或TFA在适合的溶剂(诸如EtOH或二氯乙烷)中反应，得到所需的异噁唑E2。A1型的环酮是可商购的或是可以通过本领域公知的方法制备的(参见例如Bioorg.Med.Chem.,7434-7445(2006)；Bioorg.Med.Chem.,4876-4890(2007))。C2型的醛是可商购的或是可以通过本领域公知的方法制备的。
如方案2和3所示，可以将E2中的基团X修饰成其它基团。
C3、D3和E3型的吡唑可以通过概述于方案5中的反应顺序来制备。
方案5
Figure BDA00001827432700561
1,3-二酮B3可以通过酮A3与酰卤或酯或叔酰胺在适合的碱(诸如二异丙基氨基锂或六甲基二硅氨基锂)的存在下的反应来合成。用肼或取代的肼处理1,3-二酮B3，导致吡唑C3、D3和E3的形成。
可替换地，D3型的吡唑可以以区域专一性的方式使用概述于方案6中的反应顺序来合成。
方案6
Figure BDA00001827432700562
在溶剂(诸如乙醇)中将环酮A1用取代的肼在酸(诸如乙酸)的存在下处理，得到B4型的腙。使用概述于方案1中的条件环化所述的腙，得到所需的吡唑D3。
如方案2和3所示，可以将C3、E3和D3中的基团X修饰成其它基团。
C7和C8型的异噻唑可以使用概述于方案7和8中的反应顺序来合成。
方案7
Figure BDA00001827432700571
方案8
Figure BDA00001827432700572
还原(例如使用氢气或兰尼镍或Pd/C)E2型或D1(方案1)的异噁唑(方案4)，得到烯胺酮B7和B8。用五硫化二磷进行硫化，随后使用氯醌或碘进行氧化，得到异噁唑C7和C8(例如，参见J.Am.Chem.Soc.,2721(1985))。
可替换地，B7型的烯胺酮可以如概述于方案9中的那样从B3(方案5)合成(参见例如New J.Chem.,28(2002))。
方案9
Figure BDA00001827432700573
如方案2和3所示，可以将C7和C8中的基团X修饰成其它基团。
E9型的噁唑可以通过概述于方案10中的反应顺序来合成。
方案10
Figure BDA00001827432700581
将环酮A1用叔丁醇钾和亚硝酸正丁酯处理，随后用浓HCl处理，得到相应的肟B9。在HCl的存在下催化氢化所述的肟，得到α-氨基-酮盐酸盐C9(参见参考文献J.Heterocyclic Chem.,29：1245(1992))。将氨基-酮C9与合适的酸G2-COOH在偶联剂(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT))的存在下并且在叔胺(诸如N，N-二异丙基乙基胺)的存在下在溶剂(诸如DMF或二氯甲烷)中偶联，得到酰胺D9。将D9用三氯氧磷处理，得到E9型的三环噁唑。A1型的环酮是可商购的或是可以通过本领域公知的方法制备的(参见例如Bioorg.Med.Chem.,7434-7445(2006)；Bioorg.Med.Chem.,4876-4890(2007))。
如方案2和3所示，可以将E9中的基团X修饰成其它基团。
E10型的噁唑可以使用概述于方案11中的方案来合成。将环酮A1用乙酸锰(III)或高锰酸钾和乙酸处理，得到α-乙酰氧基-酮B10(参见参考文献Tetrahedron,60:3427-3432(2004)和Tetrahedron,64:6196-6201(2008)。将B10用LiOH或NaOH水解，得到相应的α-羟基-酮C10。羟基基团向酯D10的转化可以通过用合适的酰氯G2-COCl处理C10来实现，所述酰氯是从相应的酸G2-COOH和亚硫酰氯或草酰氯和催化量的DMF，在碱(诸如三乙胺或Hunig碱)的存在下且存在或不存在催化量的4-二甲基氨基-吡啶的情况下制备的。将D10用乙酸铵于乙酸中的溶液处理，得到E10型的三环噁唑。A1型的环酮是可商购的或是可以通过本领域公知的方法制备的(参见例如Bioorg.Med.Chem.,7434-7445(2006)；Bioorg.Med.Chem.,4876-4890(2007))。
方案11
如方案2和3所示，可以将E10中的基团X修饰成其它基团。
C11型的噻唑可以使用概述于方案12中的方案来合成。将环酮A1用NBS和催化量的对甲苯磺酸处理，得到α-溴-酮B11(Pravst,I.et al.,Tet.Lett.,47：4707(2006))。溴-酮B11向相应的噻唑C11的转化(将其用硫代酰胺G2-C(S)NH2处理)是本领域公知的(例如，参见Davies,J.R.et al.,Tetrahedron,60:3969(2004))。A1型的环酮是可商购的或是可以通过本领域公知的方法制备的(例如，参见Bioorg.Med.Chem.,7434-7445(2006)；Bioorg.Med.Chem.,4876-4890(2007))。
方案12
Figure BDA00001827432700592
如方案2和3所示，可以将C11中的基团X修饰成其它基团。
C12型的三唑可以使用概述于方案13中的方案来制备。
方案13
Figure BDA00001827432700601
将环酮A1用仲胺(例如吗啉)和四氯化钛处理，导致烯胺B12的生成。烯胺向相应的三唑的转化可以通过与适当地取代的叠氮化合物环加成反应来实现(参见例如J.Med.Chem.,7(5):584-589(1964))。A1型的环酮是可商购的或是可以通过本领域公知的方法制备的(例如，参见Bioorg.Med.Chem.,7434-7445(2006)；Bioorg.Med.Chem.,4876-4890(2007))。可用于上面所示的环加成的叠氮化合物可以通过本领域公知的方法来制备(参见例如Organic Letters，9(9):1809-1811(2007))。如方案2和3所示，可以将C12中的基团X修饰成其它基团。
C13型的三唑可以使用概述于方案14中的顺序来制备。
方案14
Figure BDA00001827432700602
将B11(参见方案12)在溴化铜(II)的存在下用肼处理，得到C13型的三唑(参见例如J.Het.Chem.,22(6):1671-1673(1985))。如方案2和3所示，可以将C13中的基团X修饰成其它基团。
D14型的咪唑可以使用概述于方案15中的方案来制备。
方案15
将B11(参见方案12)用脒处理，得到C14型的咪唑。D14型的取代的咪唑可以使用各种文献(参见例如Synth.Comm.,37(6):1001-1009(2007)；Synlett,19：3068-3072(2008)；J.Org.Chem.,73(22):9121-9124(2008)；J.Org.Chem.,71(25):9522-9524(2006))中已知的方法从C14型的咪唑合成。如果在该偶联步骤期间得到产物的混合物，则通过各种可利用的分离技术可以容易地将其分离和纯化。如方案2和3所示，可以将C14中的基团X修饰成其它基团。
C15和D15型的吡唑可以使用概述于方案16中的顺序来制备。(参见例如Bioorg.Med.Chem.Letters，15(5):1315-1319(2005)；Bioorg.Med.Chem.Letters，13(5):789-794(2003)；Tetrahedron,58(8):1557-1563(2002))。
方案16
Figure BDA00001827432700612
二甲基氨基-亚甲基衍生物B15可以通过酮A1与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺在催化量的酸的存在下(诸如对甲苯基磺酸)的反应来合成。
将二甲基氨基-亚甲基衍生物B15用取代的肼处理，导致吡唑C15和D15的生成。在该偶联步骤期间得到产物的混合物，通过各种可利用的分离技术可以容易地将其分离和纯化。如方案2和3所示，可以将C15和D15中的基团X修饰成其它基团。
C16和D16型的吡唑可以使用概述于方案17中的顺序来制备。
方案17
Figure BDA00001827432700621
1,3-二酮B16可以通过与酰卤或酯或叔酰胺在适合的碱(诸如二异丙基氨基锂或六甲基二硅氨基锂)的存在下的反应来合成酮A1。将1,3-二酮B16用取代的肼处理，导致吡唑C16和D16的生成。在该偶联步骤期间得到产物的混合物，通过各种可利用的分离技术可以容易地将其分离和纯化。如方案2和3所示，可以将C16和D16中的基团X修饰成其它基团。
C17型的吡唑可以使用概述于方案18中的顺序来制备(例如，参见Synthetic Communications,38(23):4150-4159(2008)；Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),341(3):181-190(2008),Bioorg.Med.Chem.,15(10):3463-3473(2007))。
方案18
Figure BDA00001827432700622
1,3-二酮B17可以通过酮A1与酰卤或酯或叔酰胺在适合的碱(诸如二异丙基氨基锂或六甲基二硅氨基锂)的存在下的反应来合成。将1,3-二酮B17用取代的肼处理，导致吡唑C17的生成。如果在该偶联步骤期间得到产物的混合物，则通过各种可利用的分离技术可以容易地将其分离和纯化。。如方案2和3所示，可以将C17中的基团X修饰成其它基团。
缩写
Ac      乙酰基
AcOH    乙酸
anhyd.  无水
aq.     含水
9-BBN   9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
CDI     羰基二咪唑
Bn      苄基
BOP     双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonic)
Bu      丁基
Boc     叔丁氧基羰基
Cbz-N   N-苄氧羰基氧基
CH2N2   重氮甲烷
CH2Cl2  二氯甲烷
DCM     二氯甲烷
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMA     N,N-二甲基乙酰胺
DMAP    二甲基氨基吡啶
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
EDAP    乙基二乙基氨基丙基碳二亚胺
EDCI    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc   乙酸乙酯
Et      乙基
EtOH    乙醇
H       氢
h       小时
hrs     小时
i        异
HATU      (2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA00001827432700641
六氟磷酸盐)
HMPA      六甲基磷酰胺
HOAc      乙酸
HCl       盐酸
HPLC      高压液相色谱法
LAH       氢化铝锂
LC        液相色谱法
LDA       二异丙基氨基锂
m-CPBA    间氯过氧苯甲酸
Me        甲基
MeOH      甲醇
min.      分钟
mins      分钟
M+1(M+H)+
MS        质谱法
n         当量浓度(normal)
NaHMDS    双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NCS       N-氯琥珀酰胺
NMO       N-氧化-N-甲基吗啉
2-PCy2-2′6′-(O-iPr)2-联苯2-(二环己基膦基)-2′,6′-异丙氧基联苯
PhCONCS   苯甲酰异硫氰酸酯
Pd/C      钯/碳
Pd(OAc)2  乙酸钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Ph        苯基
PPh3      三苯基膦
Pr        丙基
PSI       磅/平方英寸
保留时间保留时间
rt或RT室温
sat.饱和的
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物
TFA  三氟乙酸
THF  四氢呋喃
TMS  三甲硅烷
TMSCN氰化三甲硅烷
实施例
下述实施例示例性地说明了本发明的特定和优选的实施方案并且并不构成对本发明范围的限制。除非另作说明，化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有它们通常且惯用的含义。在实施例以及本申请其它部分中所采用的额外缩写如上面所定义。常规中间体通常用于多于一个实施例的制备并且将其连续编号(例如中间体I、中间体2等)并缩写为Int-1、Int-2等。实施例的化合物通过实施例和制备它们的步骤来编号(例如“1-A”表示实施例1、步骤A)或当化合物为实施例的标题化合物时仅通过实施例来编号(例如，“1”表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述了中间体或实施例的可替换的制备方法。通常合成领域的化学家可设计合乎需要的可替换的制备方法，所述方法是基于一种或多种考虑，诸如缩短保留时间、减少昂贵的起始物质、容易操作、易于催化、避免毒性试剂、专门仪器操作的可获得性(accessibility)和/或减少线性步骤的数目。描述可替换的制备方法的目的是进一步实现本发明实施例的制备。在一些情况下，在概述的实施例和权利要求中的一些官能团可以被本领域已知的公知生物异构体代替基团所代替(例如，将羧酸基团用四唑或磷酸部分(phosphate moiety)所代替)。
指明在微波炉中进行的那些实验在Personal Chemistry制造的SmithSynthesizer微波炉中或CEM公司制造的
Figure BDA00001827432700651
微波炉中进行。微波炉产生可在60-250°C之间选择的温度。所述微波炉自动监测在0-300PSI之间的压力。报告了反应保持的时间和温度设定点。
分析HPLC条件的缩写：
条件A：柱：
Figure BDA00001827432700661
SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。
条件B：YMC
Figure BDA00001827432700662
ODS-A 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4。
条件C：柱：YMC
Figure BDA00001827432700663
S550×4.6mm(4分钟；溶剂A=水90%/MeOH 10%/H3PO40.2%；溶剂B=MeOH 90%/H2O 10%/H3PO40.2%。
条件D：柱：Sunfire C183.5μm,3.0×150mm；(12分钟)；溶剂A=0.05%TFA于H2O中的溶液:MeCN(95:5)；溶剂B=0.05%TFA于H2O中的溶液:MeCN (5:95)。
条件E：柱：BEH C182.1x50mm 1.7u，溶剂A=100%H2Ow/0.05%TFA；溶剂B=100%ACN w/0.05%TFA。
条件F：柱：Mac-mod Halo C18，4.6×50mm，2.7-μm颗粒；溶剂A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；溶剂B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)。
条件G：柱：Waters Sunfire C18，3.5-μm颗粒(3.0×150mm)；10-100%B梯度，历时12分钟，然后在100%B保持3-分钟。流动相A=0.05%TFA于CH3CN:水(10:90)中的溶液，流动相B=0.1%TFA于CH3CN:水(90:10)中的溶液；流速=0.5ml/min；紫外检测220nM。
中间体1
6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
Figure BDA00001827432700664
步骤A：三氟甲磺酸5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基酯
Figure BDA00001827432700665
在0°C向6-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2g，12.33mmol)于无水吡啶(10mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.5mL，14.80mmol)，历时5分钟的时间。使反应混合物恢复至室温并在室温搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。将所得棕红色残余物在乙醚(60mL)和水(30mL)之间分配。将乙醚层接连用1N盐酸(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷/乙酸乙酯)，得到三氟甲磺酸5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基酯(3.4g，11.55mmol，94%收率)，为液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14(1H,d,J＝8.4Hz),7.17-7.24(2H,m),3.02(2H,t,J＝6.1Hz),2.69(2H,t,J＝6.5Hz),2.15-2.22(2H,m)。
步骤B：6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
Figure BDA00001827432700671
向三氟甲磺酸5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基酯(中间体I-1A，3.4g，11.55mmol)于无水二噁烷中的溶液中接连加入三丁基(乙烯基)锡烷(3.73mL，12.71mmol)、氯化锂(1.470g，34.7mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.335g，1.155mmol)。将反应混合物用氮气净化5分钟并在100°C加热14h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将黄色残余物用乙酸乙酯(3×20ml)洗涤。将滤液减压浓缩。向红色油状物中加入乙醚(50mL)并将内容物在室温搅拌15分钟。将内容物过滤并将所得红棕色残余物用乙醚(3×20mL)洗涤。将滤液减压浓缩并将所得红色油状物通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷/乙酸乙酯)，得到6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.6g，9.29mmol，80%收率)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.10-2.17(m,2H)2.63-2.67(m,2H)2.96(t,J＝6.05Hz,2H)5.37-5.41(m,1H)5.87(dd,J＝17.61,0.66Hz,1H)6.72(dd,J＝17.61,11.00Hz,1H)7.26(s,1H)7.36(dd,J＝8.14,1.10Hz,1H)8.00(d,J＝8.14Hz,1H)。
中间体1：
向6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体I-1B，1.6g，9.29mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中接连加入羟胺盐酸盐(0.775g，11.15mmol)和乙酸钠(0.915g，11.15mmol)。将反应混合物在80°C(油浴温度)加热1.5h。将反应混合物减压浓缩并向残余物中加入水(30mL)。将内容物研磨并过滤。将固体物质用水(2×20mL)洗涤并干燥过夜，得到6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(1.2g，6.41mmol，69.0%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.81-1.94(m,2H)2.71-2.87(m,4H)5.23-5.32(m,1H)5.78(dd,J＝17.61,0.88Hz,1H)6.69(dd,J＝17.61,10.78Hz,1H)7.18(s,1H)7.28(s,1H)7.85(d,J＝8.14Hz,1H)8.23(宽单峰,1H)。
中间体2
6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
Figure BDA00001827432700681
将6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5g，28.4mmol)、羟胺盐酸盐(2.366g，34.0mmol)和乙酸钠(2.79g，34.0mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液在80°C(油浴温度)加热2h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。接下来，将75mL水加入至所得固体中并将内容物研磨并过滤。将固体用额外的水(2×50mL)、甲苯(50mL)洗涤，然后干燥80h，得到4.2g肟，为白色固体。从母液中得到第二批的额外的产物(1.1g粉红色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.83-1.91(m,2H)2.70-2.83(m,4H)3.81(s,3H)6.66(d,J＝2.76Hz,1H)6.77(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H)7.83(d,J＝8.78Hz,1H)8.32(宽单峰,1H)。
中间体3
3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432700682
步骤A：4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇
Figure BDA00001827432700683
在-78°C向二异丙基胺(24.7mL，176mmol)于乙醚(100mL)中的溶液中加入10M丁基锂于乙醚(17.6mL，176mmol)中的溶液，历时5分钟。在-78°C 10分钟后，将2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(14.0g，80mmol)加入至该淡黄色溶液中。在额外的10分钟后，加入多聚甲醛(2.40g，80mmol)，除去干冰浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应用1N盐酸水溶液(100mL)淬灭，用乙醚(500mL)稀释，用1N盐酸水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到深色液体，将其在低真空条件下(约50托，约50°C)蒸馏，得到4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(7.1g，57.2mmol，72%收率)，为淡黄色液体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.31(宽单峰,1H)和4.38-4.42(m,2H)。
步骤B：(Z)-N-羟基苯甲亚氨基氯
Figure BDA00001827432700691
(参考文献：Liu,K.-C.et al.,J.Org.Chem.,45:3916-1918(1980))
在室温向(E)-苯甲醛肟(24.4g，201mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的无色、均相溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(26.9g，201mmol)，历时30分钟。在每次加入期间，反应混合物变黄，然后逐渐地恢复至几乎无色。此外，每批加入后注意到放热。(确保反应在加入第一批约1/5的N-氯琥珀酰亚胺之后开始是极其重要的)。加入完成之后，将均相反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用250mL水稀释并用乙醚(3×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)、10%氯化锂水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将四个水层用乙醚(100mL)反萃取，并将合并的有机层(400mL)用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到(Z)-N-羟基苯甲亚氨基氯(30.84g，198mmol，98%收率)，为蓬松、淡黄色的固体。该产物的HPLC保留时间=1.57分钟(条件A)；LC/MS M+1=155.8；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.30-7.64(m,3H),7.73-7.87(m,2H)和12.42(s,1H)。
步骤C：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇
Figure BDA00001827432700701
在70°C向于250mL圆底烧瓶中的(Z)-N-羟基苯甲亚氨基氯(中间体I-3B，5.50g，35.4mmol)和4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(中间体I-3A，5.46g，39.6mmol)于二氯乙烷(85mL)中的淡黄色、均相混合物中通过加料漏斗加入三乙胺(9.85mL，70.7mmol)于22mL二氯乙烷中的溶液，历时2.5h(首批约50%历时2h，剩余50%历时0.5h)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤，并收集有机层。将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。分析显示产物混合物由所需的区域异构体(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇和不希望有的区域异构体(3-苯基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-基)甲醇的86:14的混合物构成。将混合物通过硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯和己烷的混合物)，得到(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(5.34g，21.96mmol，62.1%收率)，为淡黄色油状物。该化合物的HPLC保留时间=1.91分钟(条件A)；LC/MSM+1=244.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.21(宽单峰,1H),4.97(s,2H),7.47-7.56(m,3H)和7.65(d,J＝6.60Hz,2H)。
步骤D：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
Figure BDA00001827432700702
将(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(中间体I-3C，2.1g，8.64mmol)、TEMPO(0.094g，0.604mmol)和磷酸钠缓冲液(0.67M)(32.2mL，21.59mmol)于乙腈(30mL)中的混合物加热至35°C。制备并使用新鲜的由NaH2PO4(20mL，0.67M)和Na2HPO4(20mL，0.67M)的1:1的溶液构成的磷酸钠缓冲液溶液(40mL，pH约6.5)。同时加入亚氯酸钠(3.91g，34.5mmol)于水(4.5mL)中的溶液和漂白剂(bleach)(4.3mL，6%wt.)，历时40分钟。通过HPLC监测反应，并且在2h后，剩余约30%的起始原料。6h后，剩余10%。加入额外的漂白剂(100μL)，并将反应混合物在室温放置过夜。
加入额外的漂白剂(100μL)。将所得混合物在35°C搅拌额外的2h。通过在0°C缓慢加入亚硫酸钠(2.07mL，43.2mmol)于水(90mL)中的溶液使反应淬灭，导致棕色反应颜色的消失。减压除去溶剂，并将剩余的含水残余物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将有机层合并，用水(8mL)洗涤，用盐水(8mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(2.2g，8.55mmol，99%收率)，为淡黄色固体。HPLC显示该产物为>99%纯，保留时间=1.60分钟(条件A)；LC/MS M+1=258.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.55-7.63(m,5H)。
中间体3：
在室温向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(中间体I-3D，0.500g，1.94mmol)于二氯甲烷(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液中缓慢地加入三甲基重氮甲烷(2.0M于乙醚中的溶液)(1.26mL，2.53mmol)，历时5分钟。将所得反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷(40mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取，并将有机层合并以及用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸甲酯(0.513g，1.89mmol，97%收率)，为黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.55分钟(条件A)；LC/MS M+1=272.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.07(s,3H),7.47-7.56(m,3H)和7.59(d,J＝7.04Hz,2H)。
中间体4
3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羰酰氟
在室温向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(中间体I-3D，3.00g，11.7mmol)和吡啶(1.13mL，14.0mmol)于二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入2,4,6-三氟-1,3,5-三嗪(三聚氟氰)(1.18mL，14.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(300mL)稀释，用冰冷的0.5N盐酸水溶液(2×100mL)洗涤，并收集有机层。将水层用二氯甲烷(200mL)反萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羰酰氟(2.91g，11.2mmol，96%收率)，为黄色、粘稠的油状物。发现该产物容易地与甲醇反应，并且经过分析后其被表征为甲酯，其HPLC保留时间=2.56分钟。–(条件A)；LC/MS M+1=272.3(甲酯)。
中间体5
5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432700721
步骤A：5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432700722
在室温向(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.03g，20mmol)和乙炔基苯(4.39mL，40mmol)于乙醚(80mL)中的混合物中滴加三乙胺(5.58mL，40.0mmol)于乙醚(20mL)中的溶液，历时60分钟。将反应混合物在室温搅拌2h并过滤。将滤液浓缩，得到黄色油状物，将其通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(0-12%)中的混合物)，得到5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(3.06g，14.09mmol，70%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.99分钟(YMC-Combi 4.6×50mm S-5ODS柱)，用10-90%含水甲醇+0.2%磷酸洗脱，历时4分钟梯度。MS:(M+H)=218.12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(t,J＝7.3Hz,3H),4.48(q,J＝7.3,2H),6.93(s,1H),7.45-7.53(m,3H)和7.77-7.85(m,2H)。
步骤B：4-碘-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯
将5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(中间体I-5A，3.05g，14.0mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(3.79g，16.9mmol)于TFA(78mL)中的混合物在室温搅拌3.5h。减压除去挥发物，并将残余物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间分配。将有机层用1N氢氧化钠水溶液(150mL)洗涤，用3%亚硫酸氢钠水溶液(2×150mL)洗涤，用盐水(150mL)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到4-碘-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(4.69g，13.7mmol，97%收率)，为淡黄色油状物。该化合物的HPLC保留时间=3.36分钟(条件A)；MS:(M+H)=343.97；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.47(t,J＝7.1Hz,3H),4.50(q,J＝7.0Hz,2H),7.52-7.56(m,3H)和8.05(m,2H)。
步骤C：5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432700731
在室温向4-碘-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(中间体I-5B，4.62g，13.5mmol)和碘化亚铜(I)(0.513g，2.69mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(59.8mL)和HMPA(7.48mL)中的溶液中一次性加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(6.86mL，53.9mmol)。将反应混合物立即浸入于75-80°C油浴中。在该温度继续搅拌3.5h。冷却至室温后，将反应混合物在冰浴中冷却。缓慢加入氯化铵饱和水溶液(约50mL)以淬灭反应。将混合物在乙醚(400mL)和氯化铵饱和水溶液(400mL)之间分配。将有机层用氯化铵饱和水溶液(200mL)洗涤，用水(2×200mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，随后通过硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(0-10%)中的混合物)，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.6g，12.6mmol，94%收率)，为无色油状物。该化合物的HPLC保留时间=3.44分钟(条件A)；MS:(M+H)=286.01；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(t,J＝7.2Hz,3H),4.51(q,J＝7.3Hz,2H),7.52-7.62(m,3H)和7.69(d,J＝7.5Hz,2H)。
步骤D：5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸
Figure BDA00001827432700732
在室温向5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(中间体I-5C，3.6g，12.6mmol)于甲醇(100mL)和水(20mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.583g，13.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。减压除去甲醇，并将残余物用水(约100mL)稀释。加入乙醚(200mL)，并用1N盐酸水溶液将水层的pH调节至<1。将混合物转移至分液漏斗中，并且在搅动之后，分离各层。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸(3.12g，12.13mmol，96%收率)，为白色、晶状固体。该化合物的HPLC保留时间=2.58分钟(条件B)；
MS:(M+Na)=279.95；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.53-7.64(m,3H)和7.70(d,J＝7.5Hz,2H)。
中间体5：
在室温向5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸(中间体I-5D，0.500g，1.94mmol)于二氯甲烷(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液中缓慢地加入三甲基重氮甲烷(2.0M于乙醚中的溶液)(1.17mL，2.33mmol)，历时10分钟。在加入期间，溶液保持无色且注意到氮气的释放。在加入将近末尾时，鼓泡停止且溶液变成淡黄色。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(40mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取，并将有机层合并以及用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(0.509g，1.88mmol，97%收率)，为黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.52分钟(条件A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.05(s,3H),7.50-7.64(m,3H)和7.70(d,J＝7.48Hz,2H)。
中间体6
氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯乙酸盐
Figure BDA00001827432700741
步骤A：1-(苄基氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432700742
在室温向氮杂环丁烷-3-羧酸(88g，0.871mol)和碳酸氢钠(161g，1.92mol)于水(1.75L)中的溶液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄酯(239g，0.959mol)于THF(3.5L)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并将水层用乙酸乙酯(2×500mL)洗涤。将水层用1.0N盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(3×750mL)萃取。将有机层先后用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到1-(苄基氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸，为无色油状物(202g，99%收率)。该化合物的HPLC保留时间=2.27分钟(条件B)；LC/MS M+1=236.15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.39-3.49(m,1H),4.22(d,J＝7.28Hz,4H),5.11(s,2H)和7.29-7.39(m,5H)。
步骤B：氮杂环丁烷-1,3-二羧酸1-苄基3-叔丁酯
在0°C向1-(苄基氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(中间体I-6A，200g，0.851mol)于二氯甲烷(6.0L)中的溶液中加入叔丁醇(158g，2.13mol)、DMAP(52.0g，0.425mol)和EDCI(163g，0.853mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。接下来，将反应混合物浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用10%柠檬酸水溶液、10%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到氮杂环丁烷-1,3-二羧酸1-苄基-3-叔丁酯(200g，81%收率)，为无色油状物。该化合物的HPLC保留时间=3.27分钟(条件B)；LC/MSM+1=292.15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.46(s,9H),3.24-3.33(m,1H),4.14(d,J＝7.53Hz,4H),5.10(s,2H)和7.30-7.39(m,5H)。
中间体6：
将氮杂环丁烷-1,3-二羧酸1-苄基-3-叔丁酯(中间体I-6B，140g，0.480mol)和10%Pd/C(28.0g)于乙酸乙酯(1.40L)中的混合物放置于高压釜中在3.0kg/cm2氢气压力下过夜。将反应混合物滤过硅藻土
Figure BDA00001827432700752
并将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤。将乙酸(28.9g，0.480mol)加入至滤液中，并将其在保持温度低于50°C的条件下减压浓缩，得到氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯乙酸盐(96g，92%收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.47(s,9H),2.02(s,3H),3.52-3.63(m,1H)和4.00-4.10(m,4H)。
中间体7
3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酸乙酯
Figure BDA00001827432700761
步骤A：1-(4-氟苯基)环己烷甲醛
Figure BDA00001827432700762
在0°C向1-(4-氟苯基)环己烷甲腈(14g，68.9mmol)于甲苯(140mL)中的溶液中滴加1M二异丁基氢化铝(100mL，100mmol)于二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温搅拌3小时。在搅拌状态下向该混合物中缓慢地加入170mL 2N HCl。在搅拌20分钟后，将产物用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用水和盐水洗涤。将其用硫酸钠干燥并蒸发，得到1-(4-氟苯基)环己烷甲醛(14.2g，100%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.34(1H,s),7.28(2H,dd,J＝9.02,5.28Hz),7.04(2H,t,J＝8.80Hz),2.28(2H,dd,J＝13.29,4.72Hz),1.76-1.85(2H,m),1.24-1.73(6H,m)。
步骤B：(E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯
Figure BDA00001827432700763
在0°C向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.714mL，3.57mmol)于10mLTHF中的溶液中滴加1M叔丁醇钾于THF(3.57mL，3.57mmol)中的溶液，并在相同温度将混合物搅拌15分钟。然后滴加1-(4-氟苯基)环己烷甲醛(中间体I-7A，368mg，1.784mmol)于3mL THF中的溶液，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到油状残余物，将其通过Combiflash(80g硅胶)纯化(先后用己烷和5:95EtOAc-己烷洗脱)，得到所需的(E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯(453mg，92%收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28(2H,dd,J＝9.02,5.28Hz),7.01(2H,t,J＝8.80Hz),6.95(1H,d,J＝16.07Hz),5.60(1H,d,J＝16.07Hz),4.16(2H,q,J＝7.26Hz),1.99-2.08(2H,m),1.85-1.94(2H,m),1.39-1.62(6H,m),1.27(3H,t,J＝7.15Hz)。
中间体7：
在氩气下向(E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯(中间体I-7B，1g，3.62mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中加入10%Pd/C(约0.5g，湿重50%)，并将混合物在氢气气氛下(50psi)搅拌16小时。将反应混合物滤过硅藻土并蒸发，得到所需的3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酸乙酯(1g，99%收率)，为油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.25(2H,dd,J＝9.02,5.28Hz),7.00(2H,t,J＝8.80Hz),4.02(2H,q,J＝7.26Hz),2.00-2.08(2H,m),1.89-1.96(2H,m),1.81-1.87(2H,m),1.34-1.61(8H,m),1.18(3H,t,J＝7.15Hz)。
中间体8
3-(1-(3,5-二氯代苯基)环己基)丙酸乙酯
Figure BDA00001827432700771
步骤A：1-(3,5-二氯代苯基)环己烷甲腈
Figure BDA00001827432700772
在0°C向2-(3,5-二氯代苯基)乙腈(2g，10.75mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入60%氢化钠(0.946g，23.65mmol)并将混合物搅拌1分钟。然后加入1,5-二溴戊烷(1.464mL，10.75mmol)，并将混合物在0°C搅拌1小时以及在室温搅拌14小时。加入约100mL水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯萃取一次并用盐水洗涤。将萃取物用硫酸钠干燥并蒸发，得到油状残余物。将其通过Combiflash纯化(120g硅胶)(用5:95EtOAc-己烷洗脱)，得到所需的1-(3,5-二氯代苯基)环己烷甲腈(2.16g，79%收率)，为晶状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38(2H,d,J＝1.76Hz),7.32(1H,t,J＝1.76Hz),2.14(2H,d,J＝11.86Hz),1.67-1.94(8H,m)。
使用针对中间体7所概述的方案将该化合物转化成标题中的3-(1-(3,5-二氯代苯基)环己基)丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.05-7.12(3H,m),3.93(2H,q,J＝7.32Hz),1.68-1.94(6H,m),1.18-1.53(8H,m),1.11(3H,t,J＝7.03Hz)。
中间体9
4-(4-氯代苯基)-4-甲基戊酸乙酯
Figure BDA00001827432700781
步骤A：2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛
Figure BDA00001827432700782
在-5°C向搅拌中的草酰氯(1.422mL，16.25mmol)于40mL二氯甲烷中的溶液中滴加二甲亚砜(1.153mL，16.25mmol)。搅拌15分钟后，滴加2-(4-氯代苯基)-2-甲基丙-1-醇(1.0g，5.42mmol)于15mL二氯甲烷中的溶液并将所得混合物在相同温度搅拌30分钟。然后加入三乙胺(3.02mL，21.66mmol)并将所得混合物在-20°C搅拌1小时并逐渐温热至室温，历时2小时。将反应用水淬灭并用乙醚萃取。将有机层分离并用盐水洗涤。然后将其用无水硫酸镁干燥，浓缩并使用硅胶快速色谱法进行色谱分离，得到2-(4-氯代苯基)-2-甲基丙醛(0.82g，4.49mmol，83%收率)，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.48(1H,s),7.33-7.39(2H,m),7.21(2H,d,J=8.79Hz),1.46(6H,s)。
步骤B：4-(4-氯代苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙酯
Figure BDA00001827432700783
在0°C向搅拌中的膦酰基乙酸三乙酯(1.695mL，8.54mmol)于10mLTHF中的混悬液中加入1M叔丁醇钾于THF(8.54mL，8.54mmol)中的溶液。将所得红橙色溶液搅拌30分钟，然后用2-(4-氯代苯基)-2-甲基丙醛(中间体I-9A，0.78g，4.27mmol)于2.5mL THF中的溶液处理并缓慢地温热至室温。将反应混合物在室温搅拌3小时并用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并使用硅胶快速色谱法进行色谱分离，得到4-(4-氯代苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(0.48g，1.899mmol，44.5%收率)，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28(2H,d,J＝8.79Hz),7.22(2H,d,J＝8.79Hz),7.08(1H,d,J＝16.26Hz),5.79(1H,d,J＝15.82Hz),4.20(2H,q,J＝7.03Hz),1.29(3H,t,J＝7.25Hz)。
中间体9：
4-(4-氯代苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(中间体I-9B，0.24g，0.950mmol)溶解于甲醇(20mL)中并用10%Pd/C(0.06g，0.282mmol)在氢气气氛下处理1小时(使用气囊(balloon))。将反应混合物滤过硅藻土。将滤液减压浓缩，得到定量收率的4-(4-氯代苯基)-4-甲基戊酸乙酯。LC/MS M+1=255.11。
中间体10
2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸甲酯
Figure BDA00001827432700791
步骤A：(1-(4-氟苯基)环己基)甲醇
Figure BDA00001827432700792
在室温在氮气气氛下将1M硼烷-THF复合物(complex)溶液(16.7mL，16.7mmol)缓慢地加入至(1-(4-氟苯基)环己烷羧酸(928mg，4.18mmol)于THF(15mL)中的溶液中。20分钟后，将反应混合物回流16小时，冷却至室温并通过滴加1N HCl淬灭反应，直到进一步的加入不再导致气体的释放。加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠。将有机层用1N氢氧化钠(2×)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，得到(1-(4-氟苯基)环己基)甲醇(950mg，100%收率)，为含有一些固体的淡褐色油状物。
步骤B：2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯
将(1-(4-氟苯基)环己基)甲醇(中间体I-10A，108.5mg，0.52mmol)于甲苯91mL)中的溶液冷却至0°C。先后加入5N氢氧化钠水溶液(500μL)和四正丁基硫酸氢铵(44mg，0.13mmol)并在0°C继续搅拌。加入溴乙酸叔丁酯(152mg，0.78mmol)，除去冰浴，并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机萃取物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到无色油状物，将其通过快速硅胶色谱法纯化(Teledyne-Isco
Figure BDA00001827432700802
12g硅胶柱)。先后用己烷(50mL)以及1%和3%EtOAc于己烷(各100mL)中的溶液洗脱，得到2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg，60%收率)，为粘稠的油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28-7.46(2H,m),6.92-7.09(2H,m),3.78(2H,s),3.39(2H,s),2.09(2H,d,J＝15.31Hz),1.67-1.86(2H,m),1.47-1.59(4H,m),1.44(9H,s),1.31-1.38(2H,m)。
步骤C：2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸
将2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸叔丁酯(中间体I-10B，100mg，0.31mmol)于TFA(1mL)中的溶液在室温搅拌85分钟。真空除去TFA，并将残余物与乙醚共蒸发。将剩余的油状物真空干燥真空干燥，得到2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸(79mg，96%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30-7.43(2H,m),6.93-7.17(2H,m),3.91(2H,s),3.46(2H,s),2.13(2H,d,J＝13.55Hz),1.60-1.76(2H,m),1.55(3H、dd,J＝12.17,3.64Hz),1.26-1.44(3H,m)。
中间体10：
该化合物是根据描述于制备例27A的合成中的一般性的方法来制备的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37(2H,dd,J＝9.02,5.50Hz),7.02(2H,t,J＝8.80Hz),3.91(2H,s),3.70(3H,s),3.43(2H,s),2.05-2.14(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.48-1.61(4H,m),1.35-1.40(2H,m)。
中间体11
4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁酸甲酯
Figure BDA00001827432700811
步骤A：(E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙-2-烯-1-醇
Figure BDA00001827432700812
在室温向(E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙烯酸乙酯(中间体I-7B，1.5g，5.43mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中滴加2.5M DIBAL-H于甲苯(6.51mL，16.28mmol)中的溶液，并将混合物在相同的温度搅拌5.5小时。通过滴加甲醇(1.34mL)使反应淬灭，并将反应混合物继续搅拌几分钟。然后滴加水(1.96mL)并将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物滤过硅藻土并蒸发，得到油状残余物。将其通过Combiflash(硅胶，40g)纯化(先后用5:95、1:9和2:8乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到所需的(E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙-2-烯-1-醇(964mg，76%收率)以及232mg未反应的起始原料。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30(2H,dd,J＝8.91、5.39Hz),7.00(2H,t,J＝8.80Hz),5.70(1H,d,J＝15.85Hz),5.43(1H,dt,J＝15.74,5.94,5.83Hz),4.11(2H,dd,J＝5.72,1.32Hz),1.97-2.05(2H,m),1.78-1.86(2H,m),1.53-1.63(3H,m),1.40-1.52(5H,m)。
步骤B：(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯腈
Figure BDA00001827432700821
在-20°C向(E)-3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙-2-烯-1-醇(中间体I-11A，912mg，3.89mmol)和三苯基膦(1531mg，5.84mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.924mL，5.84mmol)并将混合物在约20至约-10°C范围内的温度搅拌20分钟。然后在-20°C缓慢地加入2-羟基-2-甲基丙烷甲腈(0.109mL，1.196mmol)，并将混合物在约-20至约10°C范围内的温度搅拌1小时并在室温搅拌20小时。将反应用几滴甲醇淬灭并搅拌20分钟。在蒸发掉溶剂之后将残余物通过柱色谱法纯化(80g硅胶)(先后用1:9和2:8的乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到所需的(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯腈(760mg，80%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.25-7.30(2H,m),7.01(2H,t,J＝8.80Hz),5.85(1H,d,J＝15.63Hz),5.10(1H,ddd,J＝15.74,5.72,5.61Hz),3.06(2H,dd,J＝5.61,1.65Hz),1.98-2.06(2H,m),1.77-1.86(2H,m),1.41-1.60(6H,m)。
步骤C：(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯酸甲酯
Figure BDA00001827432700822
将HCl气体鼓泡通过(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯腈(中间体I-11B，769mg，3.16mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液，并将混合物在封闭管中在60°C搅拌1小时。冷却之后，加入约10mL水并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物加入至乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯酸甲酯(560mg，2.03mmol，64.1%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30(2H,dd,J＝9.02,5.28Hz),6.99(2H,t,J＝8.80Hz),5.51-5.56(1H,m),5.35-5.45(1H,m),3.68(3H,s),3.05(2H,dd,J＝6.82,1.10Hz),1.90-2.00(2H,m),1.79-1.88(2H,m),1.45-1.63(6H,m)。
中间体11：
向(E)-4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁-3-烯酸甲酯(中间体I-11C，421mg，1.523mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中加入约100mg 10%Pd/C(湿的，50%)，并将混合物在氢气(50psi)下搅拌过夜。将催化剂滤除并蒸发掉溶剂，得到所需的4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁酸甲酯(定量收率)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26(2H,dd,J＝8.91、5.39Hz),7.00(2H,t,J＝8.80Hz),4.07(2H,q,J＝7.12Hz),2.12(2H,t,J＝7.37Hz),2.04(2H,dd,J＝13.42,5.72Hz),1.24-1.63(12H,m),1.21(3H,t,J＝7.15Hz)。
中间体12
N-羟基-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲亚氨基氯
(N-Hydroxy-3-phenyl-4-(trifluoromethyl)isoxazole-5-carbimidoyl chloride)
Figure BDA00001827432700831
步骤A：(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇
Figure BDA00001827432700832
向冷却至-10°C的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(中间体I-3D，1g，3.89mmol)于THF(10mL)中的溶液中先后加入N-甲基吗啉(0.470mL，4.28mmol)和氯甲酸异丁酯(0.562mL，4.28mmol)，历时3分钟的时间。在-10℃保持15分钟后，使用巴斯德吸管(Pasteur pipette)将该非均相反应混合物加入至-78°C的硼氢化钠(0.191g，5.06mmol)于THF(12mL)和甲醇(3.0mL)中的混悬液中，历时10分钟的时间。将反应混合物在-78°C搅拌10分钟。历时30分钟的时间将反应混合物温热至-20°C，并通过缓慢加入AcOH于水(1:9mL)中的溶液使反应淬灭。使反应混合物恢复至室温，减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯(60mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层分离并接连用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将所得油状物用硅胶柱色谱法纯化(使用己烷/乙酸乙酯)，得到(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(0.44g，1.809mmol，46.5%收率)，为油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.21(宽单峰,1H),4.97(s,2H),7.47-7.56(m,3H)和7.65(d,J＝6.60Hz,2H)；LCMS M+1=244。
步骤B：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲醛
Figure BDA00001827432700841
在0°C在氮气气氛下向(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(中间体I-12A，0.4g，1.645mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(0.767g，1.809mmol)，历时2分钟的时间。将该乳状混悬液在0°C搅拌10分钟并在室温搅拌30分钟。在室温加入额外的65mg戴斯-马丁试剂并将内容物在室温搅拌3h。在室温向反应混合物中缓慢地加入10mL饱和NaHCO3水溶液和硫代硫酸钠水溶液的1:1混合物。在将反应混合物在室温搅拌10分钟后，将二氯甲烷层分离并将水层用二氯甲烷(10mL)反萃取。将合并的二氯甲烷层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲醛(0.385g，1.596mmol，97%收率)，为油状物，将其以这种未经进一步纯化的方式用于随后的步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.14(s,1H)7.63-7.70(m,2H)7.47-7.60(m,3H)。
步骤C：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲醛肟
Figure BDA00001827432700851
在室温向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲醛(中间体I-12B，0.38g，1.576mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中接连加入羟胺盐酸盐(0.131g，1.891mmol)和乙酸钠(0.155g，1.891mmol)。将反应混合物在80°C加热20分钟。将反应混合物浓缩并加入水(10ml)。将淡黄色固体从溶液中分离并过滤，用水(2×5mL)洗涤并干燥过夜，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲醛肟(0.35g，1.366mmol，87%收率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.74(宽单峰,1H)8.32(s,1H)7.62-7.67(m,2H)7.47-7.57(m,3H)。
中间体12：
在室温向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲醛肟(中间体I-12C，0.34g，1.327mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中分批加入N-氯琥珀酰胺(0.177g，1.327mmol)，历时2分钟的时间。将反应混合物在室温搅拌30分钟。在室温一次性地(in one lot)加入额外的0.09g N-氯琥珀酰胺并将内容物搅拌20分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和盐水(2×20mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷/乙酸乙酯)，得到N-羟基-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲亚氨基氯(0.250g，0.860mmol，64.8%收率)，为白色固体。LC/MS M+1=291.2。
中间体13
N-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲亚氨基氯
Figure BDA00001827432700852
步骤A：(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲醇
Figure BDA00001827432700853
在0°C用注射器向5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸(中间体1-5D，3.0g，11.7mmol)于THF(20mL)中的溶液中先后加入N-甲基吗啉(1.92mL，17.5mmol)和氯甲酸异丁酯(2.30mL，17.5mmol)，历时5分钟。将所得混悬液在0°C搅拌15分钟。然后用10mL注射器将该混悬液加入至-78°C的硼氢化钠(0.794g，21.0mmol)于THF(40mL)和甲醇(12mL)中的混悬液中。在加入期间，观察到起泡现象。将反应混合物搅拌60分钟。将反应混合物缓慢地温热至大约-20°C并用20mL乙酸于水中的1:9混合物淬灭。然后将反应混合物在室温搅拌60分钟。减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。收集有机层，将水层用乙酸乙酯(100mL)反萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷中的混合物(1%上样；5%-9%-12%)，得到(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲醇(1.79g，7.36mmol，63%收率)，为澄清、无色油状物。该化合物的HPLC保留时间=2.02分钟(条件A)；LC/MS M+1=243.8。
步骤B：5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲醛
Figure BDA00001827432700861
在0°C向(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲醇(步骤A，1.79g，7.36mmol)于二氯甲烷(23mL)中的混合物中加入戴斯-马丁试剂(3.43g，8.10mmol)。将反应混合物在0°C搅拌10分钟，然后在室温搅拌30分钟。加入额外的1.0g戴斯-马丁试剂，并将反应混合物搅拌额外的30分钟。缓慢地加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢盐水溶液的1:1混合物(50mL)。收集有机层，并将水层用二氯甲烷(50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲醛(1.87g，7.75mmol，定量收率)，为淡黄色油状物。该化合物的HPLC保留时间=2.09分钟(条件A)。
步骤C：5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲醛肟
Figure BDA00001827432700871
将5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲醛(步骤B，0.415g，1.721mmol)、羟胺盐酸盐(0.179g，2.58mmol)和乙酸钠(0.212g，2.58mmol)于甲醇(5mL)中的混合物回流加热45分钟。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物混悬于水(10mL)中，并通过真空过滤收集固体，用水(2×5mL)洗涤，并减压干燥过夜，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲醛肟(0.360g，1.41mmol，82%收率)。该化合物的HPLC保留时间=2.43分钟(条件A)；LC/MSM+1=256.9。
中间体13：
在室温向(E)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲醛肟(步骤C，0.360g，1.41mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中一次性(in one portion)加入N-氯琥珀酰亚胺(0.281g，2.11mmol)。将所得绿色、均相反应混合物在室温搅拌30分钟。加入额外的220mg NCS，并将反应混合物搅拌额外的30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(35mL)稀释，用10%氯化锂水溶液(2×)和盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(35mL)萃取，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到淡绿色固体，将其与乙醚研磨并过滤。将所得白色固体用乙醚漂洗，并将滤液减压浓缩并减压干燥过夜，得到定量收率的N-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲亚氨基氯，为绿色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.72分钟(条件A)；LC/MS M+1=291.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.51-7.58(m,2H),7.58-7.64(m,1H),7.70(d,J＝7.48Hz,2H),8.04(s,1H)和9.69(s,1H)。
中间体14
5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羰酰氟
Figure BDA00001827432700872
在室温向5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸(I-5D，197mg，0.766mmol)和吡啶(0.074mL，0.919mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入三聚氟氰(0.078mL，0.919mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将混合物用二氯甲烷(40mL)稀释并用冰冷的0.5N盐酸水溶液(20mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(20mL)萃取，并将合并的有机层用冰冷的水(20mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羰酰氟(199mg，0.768mmol，100%收率)，为淡黄色油状物。该化合物的HPLC保留时间=2.53分钟。(甲基酯)-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。
实施例1
1-((5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例1A：6-羟基-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
Figure BDA00001827432700882
在0°C向6-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.0g，4.90mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中缓慢地加入三溴硼烷(1.0M于二氯甲烷中的溶液)(24.5mL，24.5mmol)，生成深色溶液。除去冰浴，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到红色、粘稠的油状物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(5%-12.5%-20%)中的混合物)，得到6-羟基-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(0.299g，1.57mmol，32%收率)，为橙色固体。该产物的HPLC保留时间=1.68分钟(条件A)；LC/MS M+1=190.9。
制备例1B：三氟甲磺酸8,8-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基酯
Figure BDA00001827432700891
向浸入水浴中的6-羟基-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(制备例1A，0.291g，1.53mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.310mL，1.84mmol)，历时5分钟。除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌3.5h。减压除去吡啶，并将残余物用乙醚(70mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。收集有机层，并将水层用乙醚(25mL)反萃取。将合并的有机层用1N盐酸水溶液(20mL)、1N氢氧化钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去乙醚，并将粗产物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(5%-12.5%-20%)中的混合物)，得到三氟甲磺酸8,8-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基酯(0.443g，1.37mmol，90%收率)，为淡黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.82分钟(条件A)；LC/MS M+1=323.00。
制备例1C：4,4-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
向于封闭管中的三氟甲磺酸8,8-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基酯(制备例1B,0.443g，1.37mmol)于二噁烷(2.5mL)中的溶液中接连加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.444mL，1.51mmol)和氯化锂(0.175g，4.12mmol)。将混合物减压脱气并向其中通入氮气(2×)。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.159g，0.137mmol)，并将混合物在强氮气流下搅拌5分钟。将反应混合物密封，浸入于100°C油浴中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压过滤，并将固体用乙酸乙酯(共约50mL)漂洗。将滤液减压浓缩，并将所得残余物用乙醚(约25mL)稀释。将所得固体通过真空过滤除去并用乙醚(约25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(5%-10%)中的混合物)，得到4,4-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(0.201g，1.00mmol，73.%收率)，为无色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.55分钟(条件A)；LC/MS M+1=200.9。
制备例1D：(E)-4,4-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
在室温向4,4-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(制备例1C，0.201g，1.004mmol)和羟胺盐酸盐(0.084g，1.20mmol)于甲醇(3mL)中的混合物中加入乙酸钠(0.099g，1.20mmol)。将该非均相反应混合物回流加热1.5h。将该非均相混合物浓缩，并将固体残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到(E)-4,4-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(0.210g，0.975mmol，97%收率)，为淡黄色固体。该产物的HPLC保留时间=2.64分钟(条件A)；LC/MS M+1=216.0。
制备例1E：5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并-[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432700902
在0°C向(E)-4,4-二甲基-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(制备例1D，0.210g，0.973mmol)和THF(4mL)的溶液中缓慢地加入二异丙基氨基锂(0.973mL，1.95mmol)。将混合物在0°C搅拌20分钟。然后用注射器加入1.88M 3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸甲酯(中间体I-3，0.345mL，0.649mmol)于THF中的溶液，并将反应混合物在0°C搅拌额外的20分钟。将反应混合物用1N盐酸水溶液(约1.0mL)淬灭，然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。收集有机层并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到棕色油状物。向该油状物中加入甲苯(6mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.247g，1.30mmol)，并将反应混合物在100°C搅拌60分钟。HPLC显示反应仅进行了一部分。将该深色混合物在室温搅拌过周末。在一天中的大部分时间将反应混合物在100°C搅拌。HPLC显示仍剩余大量羟基中间体，故将油浴的温度从100°C提高至115°C保持2h。HPLC显示仍剩余约20%的羟基中间体，故将反应混合物在115°C搅拌6h。HPLC显示仅有少量的中间体剩余，并将反应停止。冷却至室温后，减压除去甲苯，并将残余物与甲醇(3×)共沸。将棕色固体残余物混悬于约20mL甲醇中，超声5分钟，并真空过滤。将固体用甲醇洗涤并干燥，得到产物(137mg，48%收率)，为棕色固体。将该固体进一步通过快速硅胶色谱法纯化(使用5%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.036g，0.082mmol，12.7%收率)，为淡黄色固体。该产物的HPLC保留时间=3.81分钟(条件A)；LC/MS M+1=437.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.41(s,6H)3.02(s,2H),5.39(d,J＝11.22Hz,1H),5.88(d,J＝17.61Hz,1H),6.79(dd,J＝17.61,10.78Hz,1H),7.47(dd,J＝7.92,1.54Hz,1H),7.51-7.59(m,4H),7.66-7.71(m,2H)和8.03(d,J＝7.92Hz,1H)。
制备例1F：5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432700911
在室温向5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例1E，0.036g，0.082mmol)和NMO于水中的溶液(0.017mL，0.082mmol)于THF(1.5mL)中的混合物中加入四氧化锇于水中的溶液(0.013mL，1.65μmol)。将反应混合物在室温搅拌7小时。用注射器加入高碘酸钠(0.026g，0.124mmol)于水(1mL)中的溶液。将所得浑浊的反应混合物在室温搅拌过夜并减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(15mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(0.034g，0.078mmol，94%收率)，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=3.51分钟(条件A)；LC/MS M+1=439.1。
实施例1：
在室温用巴斯德吸管向5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例1E，0.034g，0.078mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(9.41mg，0.093mmol)于甲醇(0.5mL)和二氯乙烷(0.5mL)中的混合物中加入3滴乙酸。将反应混合物在60°C加热1h。将反应混合物冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(5.94mg，0.093mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到产物(40mg)，为深褐色固体。将该固体用甲醇研磨(伴随超声)并减压过滤，得到深灰色固体(13mg)。HPLC显示该固体似乎是产物。
将滤液减压浓缩，得到产物(27mg)，为黄色固体，将其通过快速硅胶色谱法纯化(使用甲醇、二氯甲烷和氢氧化铵的混合物(10:90:0-20:80:1))，得到1-((5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.009g，0.017mmol，22%收率)，为黄色固体。将该化合物用甲醇稀释(伴随超声)，生成浑浊的溶液，将其通过硅藻土塞。除去溶剂，并将该化合物进一步通过从甲醇中重结晶来纯化，得到1-((5,5-二甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.002g，3.82μmol，4.9%收率)，为白色固体。该产物的HPLC时间=2.99分钟(条件A)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.37(s,6H),3.01(s,2H),3.50(s,2H),4.03-4.11(m,2H),4.17-4.27(m,3H),7.45(d,J＝6.94Hz,1H),7.51-7.59(m,3H),7.66(d,J＝7.21Hz,3H)和8.05(d,J＝7.77Hz,1H)。
实施例2和3
1-((3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，三氟乙酸盐(2)和
1-((3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，三氟乙酸盐(3)
Figure BDA00001827432700921
制备例2A：3-氯-1-(2,4-二羟基苯基)丙-1-酮
Figure BDA00001827432700931
向搅拌的间苯二酚(10g，91mmol)和3-氯丙酸(9.95g，92mmol)的混合物中一次性加入三氟甲磺酸(50g，333mmol)。将溶液温热至80°C保持30分钟，历时15分钟冷却至室温，并倒入二氯甲烷(200mL)中。将所得溶液缓慢地倒入水(200mL)中，且分离各层。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩，得到3-氯-1-(2,4-二羟基苯基)丙-1-酮(13.62g，67.9mmol，74.8%收率)，为橙色半固体。将该化合物未经任何进一步的纯化而使用。LC/MS M+1=200；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 12.39(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.58Hz),7.19(1H,s),6.17-6.49(1H,m),5.23(1H,s),3.78-4.01(2H,m)和3.34(2H,t,J＝6.71Hz)。
制备例2B：7-羟基色满-4-酮
Figure BDA00001827432700932
在5°C向搅拌的2M氢氧化钠溶液(500mL，1000mmol)中一次性加入3-氯-1-(2,4-二羟基苯基)丙-1-酮(制备例2A，13.6g，67.9mmol)。将溶液温热至室温(历时2h)，再次冷却至5°C，并用6M硫酸水溶液(约50mL)将pH调节至约2。形成了橙色沉淀，将其通过真空过滤收集并减压干燥。将滤液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到橙色固体。将两次回收的固体合并，得到7-羟基色满-4-酮(9.0g，54.8mmol，81%收率)。LC/MS M+1=165.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(1H,d,J＝8.58Hz),6.45(1H、dd,J＝8.69,2.31Hz),6.33(1H,d,J＝2.42Hz),5.62(1H,宽单峰),4.33-4.66(2H,m)和2.58-2.90(2H,m)。
制备例2C：三氟甲磺酸4-氧代色满-7-基酯
Figure BDA00001827432700933
在0°C向7-羟基色满-4-酮(制备例2B，2.024g，12.3mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.500mL，14.8mmol)，历时5分钟。除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌2.5h。减压除去吡啶，并将残余物用乙醚(70mL)稀释并用水(30mL)洗涤。收集有机层，并将水层用乙醚(25mL)反萃取。将合并的有机层用1N盐酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去乙醚，并将粗产物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(5％-15%-20%)中的混合物)，得到三氟甲磺酸4-氧代色满-7-基酯(3.13g，10.6mmol，86%收率)，为黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.40分钟(条件A)；LC/MS M+1=297.2。
制备例2D：7-乙烯基色满-4-酮
向于封闭管中的三氟甲磺酸4-氧代色满-7-基酯(制备例2C，2.00g，6.75mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中接连加入三丁基(乙烯基)锡烷(2.18mL，7.43mmol)和氯化锂(0.859g，20.3mmol)。将混合物减压脱气并向其中通入氮气(2×)。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.780g，0.675mmol)，并将混合物在强氮气流下搅拌5分钟。将反应混合物密封，浸入于100°C油浴中，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并减压过滤。将固体用乙酸乙酯(4×50mL)洗涤，并将滤液浓缩。将粗产物混合物用乙醚(约100mL)稀释，超声几分钟，并过滤(用乙醚漂洗滤饼)。将滤液减压浓缩，并将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(5%-12%-15%)中的混合物)，得到7-乙烯基色满-4-酮(0.938g，5.38mmol，80%收率)，为黄色油状物。产物的HPLC保留时间=1.93分钟(条件A)；LC/MS M+1=174.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.78-2.85(m,2H),4.52-4.58(m,2H),5.42(d,J＝10.78Hz,1H),5.88(d,J＝17.61Hz,1H),6.69(dd,J＝17.61,11.00Hz,1H),6.98(d,J＝1.54Hz,1H),7.09(dd,J＝8.25,1.43Hz,1H)和7.87(d,J＝8.14Hz,1H)。
制备例2E：3-(4-丙基苯甲酰基)-7-乙烯基色满-4-酮
Figure BDA00001827432700951
在0°C在氮气下向装有丁基锂(2.5M于己烷中的溶液)(0.875mL，2.19mmol)于THF(1mL)中的溶液的火焰干燥的10mL圆底烧瓶中滴加二异丙基胺(0.312mL，2.19mmol)。将溶液在0°C搅拌20分钟。然后将溶液冷却至-78°C，并用注射器滴加7-乙烯基色满-4-酮(制备例2D，1.79M于THF中的溶液)(1.02mL，1.82mmol)。将混合物在-78°C搅拌20分钟。然后用注射器滴加4-丙基苯甲酰氟(0.303g，1.823mmol)于1mL THF中的溶液，并将反应混合物在-78°C搅拌60分钟，然后温热至室温。将反应用1N盐酸水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将黄色残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(5%-12%)中的混合物)，得到3-(4-丙基苯甲酰基)-7-乙烯基色满-4-酮(0.179g，0.559mmol，31%收率)。将该化合物用甲醇研磨(伴随超声)，过滤，用甲醇洗涤，并干燥，得到3-(4-丙基苯甲酰基)-7-乙烯基色满-4-酮(0.125g，0.390mmol，21%收率)，为黄色固体。LC/MS M+1=321.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.91(t,3H),1.58-1.68(m,J＝7.42,7.42,7.42,7.42,7.21Hz,2H),2.65(t,J＝7.63Hz,2H)4.71-4.77(m,1H),4.78-4.83(m,1H),5.20(dd,J＝9.16,4.99Hz,1H),5.47(d,J＝11.10Hz,1H),6.05(d,J＝17.76Hz,1H),6.73-6.82(m,1H),7.17(s,1H)7.24(dd,J＝8.18,1.25Hz,1H),7.38(d,J＝8.32Hz,2H),7.73(d,J＝8.05Hz,1H)和7.96(d,J＝8.32Hz,2H)。
制备例2F：3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑和3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑的混合物
Figure BDA00001827432700952
按如下方式进行三个反应：
1.)将3-(4-丙基苯甲酰基)-7-乙烯基色满-4-酮(制备例2E，0.020g，0.062mmol)、羟胺盐酸盐(8.68mg，0.125mmol)和吡啶(1.0mL)的混合物在160°C在微波中加热30分钟。
2.)将3-(4-丙基苯甲酰基)-7-乙烯基色满-4-酮(0.032g，0.100mmol)、羟胺盐酸盐(0.021g，0.300mmol)和吡啶(1.0mL)的混合物在160°C在微波中加热30分钟。
3.)将3-(4-丙基苯甲酰基)-7-乙烯基色满-4-酮(0.048g，0.150mmol)、羟胺盐酸盐(0.031g，0.449mmol)和吡啶(1.0mL)的混合物在160°C在微波中加热30分钟。
将粗制的反应混合物单独地用水稀释(1:2mL、2:2mL和3:3mL)。将所得固体一起收集在真空下的15mL烧结漏斗中，用水充分洗涤并干燥，得到71mg异噁唑区域异构体的混合物，为灰白色固体。将该固体用甲醇研磨(伴随超声)，得到40mg 3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑和3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑的混合物，为白色固体。产物的混合物(两种区域异构的异噁唑混合物)的HPLC保留时间=3.85分钟(条件A)；LC/MS M+1=318.2。
制备例2G：3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-甲醛和3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛的混合物
Figure BDA00001827432700961
在室温向3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑和3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑(制备例2F，0.040g，0.126mmol)和NMO于水中的溶液(0.026mL，0.126mmol)于THF(1.5mL)中的混合物中加入4%四氧化锇于水中的溶液(0.040mL，5.04μmol)。将反应混合物在室温搅拌过周末。中间体二醇(MW 351.40)的HPLC保留时间=3.03分钟(条件A)；LC/MS M+1=352.3。用注射器加入高碘酸钠(0.040g，0.189mmol)于水(1mL)中的溶液。将所得浑浊的反应混合物搅拌60分钟。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，将合并的水层用乙酸乙酯(30mL)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后通过快速硅胶色谱法纯化(使用20%的乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-甲醛和3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑的混合物(0.024g，0.075mmol，60%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.45分钟(条件A) ；LC/MS M+1=320.2。
实施例2和3：
在室温用巴斯德吸管向3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-甲醛和3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛(制备例2G，0.023g，0.072mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(8.74mg，0.086mmol)于甲醇(0.5mL)和二氯乙烷(1.0mL)中的混合物中加入3滴乙酸。将非均相反应混合物在60°C加热1h。将反应混合物冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(5.52mg，0.086mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到淡黄色固体(约22mg)，将其用甲醇研磨(伴随超声)并过滤。将所得淡黄色固体(7.5mg)通过制备性HPLC纯化，得到未指明的1-((3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，三氟乙酸盐和1-((3-(4-丙基苯基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，三氟乙酸盐(0.005g，9.16μmol，13%收率)的3:2的混合物(1H NMR)，为白色固体。产物的混合物具有2.74和2.80分钟的HPLC保留时间(条件A)；LC/MS M+1=405.4。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 0.94-0.99(m,3H),1.65-1.74(m,2H),2.65-2.70(m,2H),3.64-3.73(m,1H),4.30-4.38(m,4H),4.39-4.44(m,2H),[5.57(s,1.2H)和5.70(s,0.8H)],7.10-7.20(m,2H),7.36(d,J＝8.05Hz,1H),7.40(d,J＝8.32Hz,1H),7.58(d,J＝8.05Hz,1H),7.62(d,J＝8.32Hz,1H),[7.69(d,J＝7.77Hz,0.6H)和7.92(d,J＝8.32Hz,0.4H)]。
实施例4
1-((3-(5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并-[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432700971
制备例4A：三甲基((1-甲基环丙基)乙炔基)甲硅烷
Figure BDA00001827432700981
在室温将2.5M正丁基锂于己烷(96mL，240mmol)中的溶液缓慢地加入(历时30分钟)至搅拌的(环丙基乙炔基)三甲硅烷(16.6g，120mmol)于乙醚(50mL)中的溶液中。加入完成之后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至-78°C并将硫酸二甲酯(13.6mL，144mmol)缓慢地加入至该搅拌的溶液中(历时30分钟)。加入完成之后，使反应混合物温热至室温并在室温搅拌1h。将反应混合物用乙醚(150mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液淬灭。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将产物的混合物进一步蒸馏以除去低沸点的乙醚、己烷和未反应的起始原料，得到三甲基((1-甲基环丙基)乙炔基)甲硅烷(15.7g，86%收率)，为澄清的黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 04-0.06(m,9H),0.45(d,J＝2.42Hz,2H),2.78(d,J＝2.42Hz,2H)和1.13(S,3H)。
制备例4B：1-乙炔基-1-甲基环丙烷
Figure BDA00001827432700982
将三甲基((1-甲基环丙基)乙炔基)甲硅烷(制备例4A，7.6g，49.9mmol)和氟化钾(1.17mL，49.9mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，并蒸馏滤液。收集在70-80°C蒸出的级份，得到1-乙炔基-1-甲基环丙烷(2.33g，64%收率)，为澄清的液体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.51(m,2H),0.84(m,2H),1.21(s,3H)和1.77(s,1H)。
制备例4C：5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432700983
向1-乙炔基-1-甲基环丙烷(制备例4B，5.0g，62.4mmol)和(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(4.73g，31.2mmol)于乙醚(80mL)中的混合物中滴加三乙胺(8.67mL，62.4mmol)于乙醚(20mL)中的溶液，历时75分钟。加入完成之后，将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将粗制的产物快速硅胶色谱法纯化(使用10%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.54g，65%收率)，为黄色液体。该产物的HPLC保留时间=2.23分钟。-(条件B)；LC/MS M+1=196.07.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.79(m,2H),1.13(m,2H),1.26(t,J＝7.15Hz,3H),1.35(s,3H),4.31(q,J＝7.12Hz,2H)和6.23(s,1H)。
制备例4D：4-碘-5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432700991
将5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(制备例4C，1.5g，7.68mmol)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(2.07g，9.22mmol)于TFA(25mL)中的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并接连用水(50mL)、1N氢氧化钠水溶液(50mL)、2.5M亚硫酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到4-碘-5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.93g，75%收率)，为黄色液体。该产物的HPLC保留时间=2.49分钟(条件B)；LC/MS M+1=321.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.85(m,2H),1.12(m,2H),1.40(t,J＝7.15Hz,3H),1.42(s,3H)和4.41(q,J＝7.15Hz,2H)。
制备例4E：5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432700992
向4-碘-5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(制备例4D，1.60g，4.98mmol)、碘化亚铜(I)(0.190g，0.997mmol)和HMPA(3mL)于无水二甲基甲酰胺(24mL)中的混合物中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.17mL，24.9mmol)。将反应混合物在75°C加热6h，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙醚(50mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的产物通过快速硅胶色谱法纯化(使用10%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.15g，83%收率)，为澄清无色液体.(条件B)；LC/MSM+1=285.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.86(m,2H),1.07(m,J＝1.10Hz,2H),1.35(t,J＝7.15Hz,3H),1.34(s,3H)和4.39(q,J＝7.26Hz,2H)。
制备例4F：3-(5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并-[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701001
通过在0°C将正丁基锂(0.855mL，2.14mmol)加入至搅拌的二异丙基胺(0.299mL，2.14mmol)于THF(10mL)中的混合物中来制备新鲜的二异丙基氨基锂溶液。在搅拌30分钟之后，在0°C历时10分钟将二异丙基氨基锂溶液加入至(E)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，0.200g，1.068mmol)于THF(25mL)中的溶液中，在此期间反应混合物变成橙色。将反应混合物搅拌额外的20分钟,，然后加入5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(制备例4E，0.177g，0.712mmol)于THF(1mL)中的溶液。将所得反应混合物在0°C搅拌30分钟，用1N盐酸水溶液(10mL)淬灭，并减压浓缩。将粗制的残余物溶解于甲苯(10mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.271g，1.424mmol)，并将混合物在110°C加热45分钟。将反应混合物浓缩，使用甲醇以共沸除去甲苯溶剂。将粗制的残余物吸收于乙酸乙酯(25mL)中，搅拌，并过滤。将滤液浓缩，得到0.442g粗制的产物，将其通过快速硅胶色谱法纯化(使用5%乙酸乙酯于己烷中的混合物)。将含有产物的级份合并并浓缩，得到3-(5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.043g，16%)，为黄色固体。该产物的HPLC保留时间=4.35分钟(条件B)；LC/MS M+1=387.12；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 0.79-0.93(m,2H),1.02-1.16(m,2H),1.42(s,3H),2.75-3.12(m,4H),5.26(dd,J＝11.37Hz,1H),5.79(dd,J＝17.48Hz,1H),6.44-6.89(m,1H),7.29(s,1H),7.43(m,1H)和7.88(d,J＝8.05Hz,1H)。
制备例4G：3-(5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]-异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701011
在-78°C从臭氧发生器向3-(5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例4F，0.043g，0.111mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中通入臭氧，直到溶液变成深蓝色。将反应混合物用氧气净化，直到蓝色消失，然后用氮气净化5分钟。将反应混合物温热至室温，并加入三乙胺(0.046mL，0.334mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后减压浓缩，得到3-(5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(0.044g，96%收率)，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=4.02分钟(条件B)；LC/MS M+1=389.09。
实施例4：
向3-(5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例4G，0.044g，0.113mmol)于甲醇(2mL)和1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.014g，0.136mmol)和5滴乙酸。将反应混合物在60°C加热1.5h。将反应混合物冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠(0.009g，0.143mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后减压浓缩。将粗制的残余物在二氯甲烷和水之间分配，并将二氯甲烷萃取物浓缩并通过硅胶色谱法纯化(先后使用10%甲醇于二氯甲烷中的混合物和20%甲醇于二氯甲烷中的混合物(含1%氢氧化铵)，得到产物(0.011g)。将该化合物用甲醇研磨并过滤，得到1-((3-(5-(1-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并-[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(5.2mg)。该产物的HPLC保留时间=3.23分钟(条件B)；LC/MS M+1=474.17。1H NMR(500mhz,CD3OD)δppm 0.63-1.02(m,2H),1.00-1.23(m,2H),1.39(s,3H),2.68-3.13(m,4H),3.50-3.80(m,1H),4.10-4.32(m,4H),4.36(s,2H),7.10-7.44(m,1H),7.40(s,1H)和7.94(d,J=7.63Hz,1H)。
实施例5
1-((3-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701021
制备例5A：5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432701022
向5-异丁基异噁唑-3-羧酸(1.0g，5.91mmol)于二氯甲烷(18mL)和甲醇(6mL)中的混合物中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M于乙醚中的溶液)(5.91mL，11.8mmol)直到保持黄色的颜色并停止起泡(需要约3.9mL)。减压除去溶剂，并将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后通过快速硅胶色谱法纯化(使用5%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯(0.925g，5.05mmol，85%收率)，为片状的白色固体。该产物的HPLC保留时间=1.83分钟。-柱：(条件A)；LC/MS M+1=184.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm[异丁基旋转异构体混合物]0.96-1.00(m,6H),[1.94-2.03(m,0.1H)和2.03-2.14(m,0.9H)],[2.62(d,J＝7.21Hz,0.2H)和2.70(d,J＝7.21Hz,1.8H)],3.96-3.99(m,3H)和[6.41-6.44(m,0.9H)和6.80(s,0.1H)]。
制备例5B：4-碘-5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432701023
将5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯(制备例5A，0.923g，5.04mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(1.247g，5.54mmol)于TFA(25mL)中的混合物在室温搅拌过夜。减压除去TFA，并将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)、2.5%亚硫酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后通过快速硅胶色谱法纯化(使用5%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到4-碘-5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯(1.21g，3.91mmol，78%收率)，为淡黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.40分钟(条件A)；LC/MSM+1=310.1。
制备例5C：5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432701031
向4-碘-5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯(制备例5B，1.21g，3.91mmol)、碘化亚铜(I)(0.149g，0.783mmol)和HMPA(2.59mL)于N,N-二甲基甲酰胺(19mL)中的溶液中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.993mL，15.66mmol)，历时1分钟。将反应混合物立即浸入于75°C油浴中并搅拌过夜。将该澄清、橙色的反应混合物冷却至室温并用乙醚(100mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(2×100mL)、10%氯化锂水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将水层用乙醚(100mL+50mL)反萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后通过快速硅胶色谱法纯化(使用5%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(0.819g，3.26mmol，83%收率)，为澄清、无色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.52分钟(条件A)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 0.99(s,3H),1.00(s,3H),2.09-2.20(m,1H),2.86(dd,J＝7.21,1.11Hz,2H)和4.01(s,3H)。
制备例5D：(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701032
向新鲜的二异丙基氨基锂溶液(通过在0°C将正丁基锂(2.15mL，5.37mmol)加入至搅拌的二异丙基胺(0.753mL，5.37mmol)于THF(10mL)中的混合物中来制备的)加入(E)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，0.335g，1.79mmol)于THF(2mL)中的溶液，历时10分钟。加入完成之后，反应混合物变成橙色并将其搅拌额外的20分钟。历时5分钟加入5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(制备例5C，0.300g，1.19mmol)于THF(1mL)中的溶液，所得反应混合物变成深棕黑色，并将其在0°C搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，用1N盐酸水溶液(10mL)淬灭，并真空浓缩。将残余物用甲苯(25mL)稀释并过滤。向滤液中加入吡啶(0.5mL)和亚硫酰氯(0.261mL，3.58mmol)并将反应混合物在110°C加热约20分钟。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，搅拌，并过滤。将滤液减压浓缩，得到102mg深棕色粗制的产物混合物，将其通过快速硅胶色谱法纯化(使用10%乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到3-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(46mg，10%收率)，为黄色固体。该产物的HPLC保留时间=4.39分钟(条件B)；LC/MS M+1=389.20。
制备例5E：3-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701041
在-78°C从臭氧发生器向3-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例5D，0.045g，0.116mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中通入臭氧，直到溶液变成深蓝色。然后将反应混合物用氧气净化，直到蓝色消失，然后用氮气净化5分钟。将反应混合物温热至室温，并加入三乙胺(0.016mL，0.116mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后减压浓缩，得到3-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(0.045g，85%收率)，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=4.02分钟(条件B)；LC/MS M+1=391.09。
实施例5：
向3-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例5E，0.022g，0.056mmol)于甲醇(2mL)和1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(6.84mg，0.068mmol)和2滴乙酸。将反应混合物在60°C加热1.5h，冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠(4.25mg，0.068mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌15分钟并减压浓缩。将粗制的残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，收集有机层并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(先后使用10%of甲醇于二氯甲烷中的混合物和20%甲醇于二氯甲烷中的混合物(含1%氢氧化铵))，得到21mg产物。将该化合物进一步通过制备性HPLC纯化，得到1-((3-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(3.2mg，12%收率)，为灰白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.36分钟(条件A)；LC/MSM+1=476.29。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.94(s,6H),2.07(m,1H),2.87(d,J＝7.37Hz,2H),2.92-3.11(m,4H),3.56-3.77(m,1H),4.14-4.30(m,4H),4.37(s,2H),7.39(d,J＝7.92Hz,1H),7.43(dd,2H)和7.95(d,J＝7.96Hz,1H)。
实施例6
1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701051
制备例6A：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701052
在0°C在氮气气氛下向搅拌的二异丙基胺(2.80mL，19.62mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中滴加正丁基锂(7.85mL，19.62mmol)(2.5M于己烷中的溶液)。在0°C在氮气下滴加6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，1.705g，9.11mmol)于无水THF(7mL)中的溶液之前将该黄色浑浊的溶液在相同的温度搅拌20分钟。将混合物在0°C搅拌50分钟。在0°C滴加5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(中间体5，1.9g，7.01mmol)于无水THF(5mL)中的溶液。将该深红色混合物在0°C搅拌70分钟，用饱和氯化铵水溶液(15mL)和水(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到棕色泡沫状固体。向固体中加入无水甲苯(40mL)和对甲苯磺酸一水合物(2.67g，14.01mmol)并将内容物在110°C在氮气下加热3h。将反应混合物冷却至室温并通过倾倒将液体从固体分离并用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。将剩下的固体用二氯甲烷(70mL)和水(50mL)搅拌1小时(偶尔进行超声)。将固体滤出并用二氯甲烷(2×5mL)洗涤。将滤液用氨水溶液(2mL)碱化。将水层分离，与之前的碳酸氢钠溶液洗涤液合并，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机溶液用硫酸钠干燥并减压浓缩。采用硅胶色谱法(10至100%二氯甲烷于庚烷中的溶液)纯化，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(1.07g，2.62mmol，37.4%收率)，为黄色固体。LC/MS M+1=409.4。
制备例6B：(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇
Figure BDA00001827432701061
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例6A，1.06g，2.60mmol)于氯仿(1mL)和THF(15mL)中的澄清溶液中接连加入N-氧化-N-甲基吗啉于水中的溶液(0.807mL，3.89mmol)和四氧化锇于水中的溶液(0.317mL，0.052mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。加入更多的N-氧化-N-甲基吗啉于水中的溶液(0.40mL)。在加入高碘酸钠(0.666g，3.11mmol)于水(4mL)中的溶液之前将混合物在室温搅拌2小时。将混合物在室温在氮气下搅拌2小时。加入水(30mL)并将混合物浓缩以除去THF。将固体过滤，用水(1mL)洗涤，并干燥，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛，为黄色固体。将滤液用二氯甲烷(3×6mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黄色液体。将该液体与上面得到的黄色固体及二氯甲烷(5mL)、THF(5mL)和甲醇(7mL)合并。将得到的混悬液在室温在氮气下用硼氢化钠(0.147g，3.89mmol)处理。在加入水(10mL)和饱和氯化铵水溶液(5mL)之前将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩以除去有机溶剂。将固体过滤，用水(2×2mL)洗涤并在甲醇中重结晶，得到(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇(500mg，1.213mmol，46.7%收率)，为黄色固体。将滤液用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥并与由结晶得到的母液合并。使用硅胶色谱法纯化(20至100%二氯甲烷于庚烷中的溶液，然后是20->100%乙酸乙酯于庚烷中的溶液)，得到额外的一批(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇(205mg，0.497mmol，19.15%收率)，为黄色固体。LC/MS M+1=413.1。
制备例6C：7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701071
在0°C在氮气下向(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇(制备例6B，700mg，1.698mmol)于无水二氯甲烷(25mL)中的溶液中缓慢地加入三溴化磷(0.240mL，2.55mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。接下来，在0°C加入10mL冰水以淬灭反应。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤并滤过硅藻土。将水层分离，与之前的水层合并并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机溶液用硫酸钠干燥，滤过用二氯甲烷漂洗过的硅胶垫，并减压浓缩，得到7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(580mg，1.220mmol，71.9%收率)，为黄色固体。LC/MS M+1=477。
实施例6：
在0°C在氮气气氛下向7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例6C，550mg，1.157mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(377mg，1.736mmol)于无水DMF(12mL)中的浑浊的溶液中滴加三乙胺(0.645mL，4.63mmol)。在将其浓缩之前将反应混合物在相同的温度搅拌1小时。将固体残余物在二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)之间分配。将水层用二氯甲烷(2×2mL)萃取。将合并的二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(20至75%乙酸乙酯于庚烷中的溶液)，得到1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(520mg，0.943mmol，81%收率)，为固体。在将其浓缩之前向固体中加入TFA(3mL)并将混合物在室温搅拌70分钟。加入二氯甲烷(15mL)并将混合物再次浓缩。将残余物与水(4ml)混合并用乙酸钠水溶液中和至pH=5。将所得固体过滤并用水(3×1mL)洗涤。向固体中加入甲醇(1mL)和水(0.5mL)，将内容物超声，并过滤。向固体中加入乙腈(0.5mL)和水(6mL)。进行冻干处理，得到1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(420mg，0.805mmol，69.6%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.25分钟(条件C)。LC/MS M+1=496.2。1H NMR(400MHz,MeOD+CDCl3)δppm 8.06(1H,d,J＝7.9Hz),7.77(2H,d,J＝7.3Hz),7.59-7.71(3H,m),7.51(1H,s),7.48(1H,d,J＝7.7Hz),4.42(2H,s),4.25-4.34(4H,m),3.55-3.65(1H,m),3.14(4H,s)。
实施例7
1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701081
该化合物是采用与针对实施例6中的化合物所概述的相类似的方案，用3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸甲酯(中间体3)代替步骤中的5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.23分钟(条件C)；LC/MS M+1=496.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.96(1H,d,J＝7.9Hz),7.58(2H,d,J＝6.8Hz),7.43-7.53(4H,m),7.39(1H,d,J＝7.7Hz),4.26(2H,s),4.02-4.12(4H,m),3.28-3.37(1H,m),3.02-3.12(4H,m)。
实施例7的可替换的合成：
制备例7A：3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701091
LiTMP的制备：在0°C在氮气下向2,2,6,6-四甲基哌啶(10.88mL，64.5mmol)于无水THF(25mL)中的搅拌的溶液中滴加n-BuLi(25.8mL，64.5mmol)(2.5M于己烷中的溶液)。然后将该淡黄色溶液在相同的温度搅拌20分钟。
在0°C在氮气下向6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(I-1，4.03g，21.50mmol)和二异丙基乙基胺(6.83mL，39.1mmol)于无水THF(50mL)中的搅拌的溶液中滴加TMS-Cl(2.75mL，21.50mmol)。将混合物在0°C搅拌30分钟。在-78°C在氮气下滴加之前制备的LiTMP溶液。在将混合物在相同的温度搅拌30分钟后，在-78°C滴加3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸甲酯(I-3，5.3g，19.54mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。将溶液在-78°C搅拌30分钟，然后温热至0°C，历时30分钟。将反应用饱和氯化铵水溶液(25mL)和水(20mL)淬灭。将混合物与EtOAc(50mL)混合，在室温搅拌30分钟并滤过硅藻土垫。将滤液分离。将水层用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到液体。用快速色谱法纯化(330g硅胶柱，15-30%乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-3,3a,4,5-四氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-醇(5g，11.73mmol，60.0%收率)，为黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.74分钟(条件C)；LC/MS M+1=426.9。
将3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-3,3a,4,5-四氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-醇(5g，11.73mmol)与亚硫酰氯(1.712mL，23.45mmol)和无水甲苯(80mL)混合。然后滴加吡啶(0.190mL，2.345mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌30分钟并在90°C搅拌15分钟。将混合物减压浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和二氯甲烷(100mL，2×50mL)之间分配。将合并的二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，滤过硅胶垫并减压浓缩。用快速色谱法纯化(220g硅胶柱，25->60%二氯甲烷于己烷中的溶液)并用甲醇研磨，得到3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(1.96g，4.80mmol，40.9%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=4.28分钟(条件C)；LC/MS M+1=408.9。
制备例7B：3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
在室温向3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(7A，1.96g，4.80mmol)和THF(20mL)的搅拌的混合物中加入NMO(50%于水中的溶液，1.493mL，7.20mmol)和四氧化锇(4%于水中的溶液，1.173mL，0.192mmol)。将混合物在室温剧烈搅拌过夜。加入高碘酸钠(1.540g，7.20mmol)于水(10mL)中的溶液。将混合物在室温在氮气下搅拌30分钟。然后加入水(20mL)。将固体过滤，用水(2×5mL)和乙醇洗涤(2mL)并干燥，得到3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(1.92g，4.68mmol，98%)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.95分钟(条件C)；LC/MS M+1=410.9。
制备例7C：1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001827432701102
在室温在氮气下向3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(7B，2.1g，5.12mmol)、氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯、AcOH(1.668g，7.68mmol)和乙酸(0.586mL，10.24mmol)于无水MeOH(10mL)和无水1,2-二氯乙烷(30mL)中的搅拌的溶液中滴加异丙醇钛(IV)(3.05mL，10.24mmol)。在历时3.5小时分10批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.34g，20.47mmol)之前将溶液在室温搅拌1小时。将混合物在室温搅拌2小时。缓慢地加入饱和碳酸氢钠(70mL)以使混合物呈碱性。在加入硅藻土后，将混合物在室温搅拌30分钟，然后滤过硅藻土垫。将含水的滤液分离并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(硫酸钠)并浓缩。用快速色谱法纯化(120g硅胶柱，25->70%乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(2.24g，4.06mmol，79%收率)，为黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.40分钟(条件C)；LC/MS M+1=552.1。
实施例7：
在室温向1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(7C，2.24g，4.06mmol)于二氯甲烷(4mL)中的搅拌的溶液中缓慢地加入TFA(4mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩以除去二氯甲烷并加入TFA(6mL)。将混合物在室温搅拌直到观察到起始原料的消失。加入二氯乙烷(6mL)并将混合物减压浓缩。将残余物与水(10mL)混合，用1N NaOH水溶液碱化至pH=8并用1N HCl水溶液酸化至pH=5。将混合物超声30分钟。滤出固体并用水(4×10mL)洗涤。将湿的固体与甲醇(40mL)混合，超声30分钟，过滤，用甲醇(3×10mL)洗涤，并干燥，得到1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，为白色固体。
实施例8
3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇
制备例8A：7-甲氧基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
向冷却至0°C的6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体2，0.328g，1.715mmol)于3mL THF中的溶液中滴加丁基锂(1.372mL，3.43mmol)，历时3分钟的时间。将内容物在0°C搅拌30分钟。加入3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸甲酯(中间体3，0.31g，1.14mmol)溶解于2mL THF中的溶液，历时3分钟的时间。使淡黄色反应混合物恢复到室温并搅拌20分钟。在0°C历时3分钟的时间向反应混合物中滴加0.5mL浓硫酸，并历时10分钟的时间使内容物恢复到室温，然后在室温搅拌1.5h。将反应混合物减压浓缩。加入二噁烷(5mL)并将内容物在100°C加热1.5h，在室温加热18h。将反应混合物减压浓缩并在乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷/乙酸乙酯)，得到7-甲氧基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.125g，0.303mmol，26.5%收率)，为淡黄色固体。LC/MS M+1=413.0。
实施例8：
在0°C向7-甲氧基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例8A，0.125g，0.303mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三溴化硼(1.0M于二氯甲烷中的溶液，3.03mL，3.03mmol)，历时3分钟的时间。历时15分钟的时间使内容物恢复到室温，并在室温搅拌1h。历时2分钟的时间在室温加入额外的三溴化硼(4mL)，并将反应混合物搅拌3h。将反应混合物浓缩并在高真空泵下保持10分钟。在室温先后加入二氯甲烷(5mL)和3mL三溴化硼。将内容物在室温搅拌60h。将反应混合物冷却至0°C并通过缓慢加入甲醇(约0mL)淬灭。将内容物搅拌10分钟并减压浓缩。将所得残余物在二氯甲烷(25mL)和水(10mL)之间分配。将二氯甲烷层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将所得固体与乙酸乙酯(5mL)研磨，过滤收集，用乙酸乙酯(2×3mL)洗涤并干燥，得到3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(0.050g，0.119mmol，39.3%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.77分钟(条件C)；LC/MS M+1=399。
实施例9
3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇
Figure BDA00001827432701131
制备例9A：4-丙基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001827432701132
向4-丙基苯甲酸(2g，12.18mmol)于甲醇(3.00mL)和二氯甲烷(10mL)中的0°C的溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(7.92mL，15.83mmol)，历时5分钟的时间。在加入结束时，反应混合物为淡黄色。将反应混合物在0°C搅拌30分钟并将过量的重氮试剂通过在0°C缓慢加入乙酸(约1.5mL)淬灭。将该无色溶液浓缩并在乙醚(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。将乙醚层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到4-丙基苯甲酸甲酯(2.1g，11.78mmol，97%收率)，为液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J＝8.28Hz,2H)7.24(d,J＝8.53Hz,2H)3.90(s,3H)2.61-2.67(m,2H)1.59-1.71(m,1H)0.94(t,J＝7.40Hz,1H)。
制备例9B：7-甲氧基-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701133
向冷却至0°C的6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体2,0.483g，2.52mmol)于4mL THF中的溶液中滴加丁基锂(2.5M，2.020mL，5.05mmol)，历时3分钟的时间。将内容物在0°C搅拌30分钟。加入4-丙基苯甲酸甲酯(制备例9A，0.3g，1.683mmol)溶解于2mL THF中的溶液，历时3分钟的时间。使该淡黄色反应混合物恢复到室温并在室温搅拌20分钟。在0°C向反应混合物中滴加浓H2SO4，历时3分钟时间。历时10分钟的时间使反应恢复到室温，并在室温搅拌40分钟。将反应混合物减压浓缩并在乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(采用己烷/乙酸乙酯)。收集含有产物的级份并浓缩，得到7-甲氧基-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.355g，1.111mmol，66.0%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.93(d,J＝8.28Hz,1H)7.69(d,J＝8.28Hz,2H)7.30(d,J＝8.28Hz,2H)6.83-6.91(m,2H)3.86(s,3H)2.95-3.06(m,4H)2.61-2.68(m,2H)1.62-1.74(m,J＝7.47,7.47,7.47,7.47,7.28Hz,2H)0.97(t,3H)。
实施例9：
在0°C向7-甲氧基-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例9B，0.35g，1.096mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1.425mL，1.425mmol)，历时3分钟的时间。在加入完成大约2分钟后，分离出白色固体。历时10分钟的时间使反应混合物恢复至室温，然后在室温搅拌30分钟。在室温加入额外的三溴化硼(2mL)并将内容物在室温搅拌1.5h。在室温加入额外的三溴化硼(10mL)。该非均相溶液变成均相和棕色的。将内容物在室温搅拌额外的3h，然后冷却至0°C并通过非常缓慢地加入MeOH(约5mL)淬灭。将反应混合物减压浓缩并在二氯甲烷(50mL)和水(20mL)之间分配。将二氯甲烷层用硫酸钠干燥并浓缩，得到呈绿色的固体。与二氯甲烷(2mL)和乙醚(10mL)研磨，随后超声3分钟，得到灰白色固体，将其通过过滤收集并用乙醚(2×5mL)洗涤，得到3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(0.115g)。该化合物的HPLC保留时间=3.80分钟(条件C)；LC/MS M+1=306.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.72(dd,J＝8.16,1.38Hz,3H)7.38(d,J＝8.28Hz,2H)6.76-6.84(m,2H)2.93-3.07(m,4H)2.65-2.72(m,2H)1.65-1.78(m,2H)0.99(t,3H)。
实施例10
3-(4-丙基苯基)-4H-茚并[1,2-c]异噁唑-6-醇
Figure BDA00001827432701151
该化合物是使用针对实施例9所概述的相同的方案，通过用5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟代替步骤B中的6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟来制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.71分钟(条件C)；LC/MS M+1=291.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.06(s,1H)7.73(d,J＝8.28Hz,2H)7.66(d,J＝8.28Hz,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,2H)7.02(d,J＝1.76Hz,1H)6.87(dd,J＝8.28,2.26Hz,1H)3.99(s,2H)2.64(t,J＝7.53Hz,2H)1.58-1.70(m,2H)0.92(t,3H)。
实施例11
1-((3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701152
制备例11A：1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基酯
Figure BDA00001827432701153
在室温在氮气下向3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(实施例9，115mg，0.377mmol)、二甲基氨基吡啶(4.60mg，0.038mmol)和三乙胺(0.262mL，1.883mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加全氟-1-丁烷磺酰氟(0.102mL，0.565mmol)。将混合物在室温搅拌4.5小时并将其在冷藏箱中放置过夜并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)淬灭。将二氯甲烷层分离并将水层用二氯甲烷(2mL)反萃取。将合并的有机溶液用硫酸钠干燥，滤过硅胶垫并减压浓缩，得到1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基酯(160mg，0.272mmol，72.3%收率)，为白色固体。LC/MS M+1=588。
制备例11B：3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701161
在加入Pd(Ph3P)4(62.9mg，0.054mmol)之前向1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基酯(制备例11A，160mg，0.272mmol)、无水氯化锂(34.6mg，0.817mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(0.120mL，0.409mmol)和无水二噁烷(1mL)的混合物中通入氮气鼓泡3分钟。将反应混合物用氮气净化额外的3分钟，在室温搅拌1h，然后在110°C搅拌4h。将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)处理。将该二相混合物用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中并滤过硅胶垫并用二氯甲烷漂洗。将滤液浓缩，得到3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(74mg，0.235mmol，86%收率)LC/MS M+1=316.17。
制备例11C：3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701162
在-78°C向3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例11B，70mg，0.222mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中的溶液中鼓泡通入臭氧气体，直到保持蓝色。用空气净化过量的臭氧。加入三乙胺(0.8mL)并将混合物在室温在氮气下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化(0%至50%乙酸乙酯于庚烷中的溶液)，得到3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛，为固体(22mg，0.069mmol，31.2%收率)。LC/MSM+1=318.11。
实施例11：
在加入氰基硼氢化钠(8.71mg，0.139mmol)之前将3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例11C，22mg，0.069mmol)、3-氮杂环丁烷羧酸(14.02mg，0.139mmol)、MeOH(3mL)和乙酸(1mL)的混合物在室温在氮气下搅拌20分钟。将反应混合物在室温搅拌过夜并浓缩。将固体残余物溶解于甲醇中并通过反相制备性HPLC纯化(
Figure BDA00001827432701171
LunaAxia 5μc1830×100mm，10分钟运行，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)。冻干含有产物的级份，得到1-((3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(13mg，0.024mmol，34.9%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.24分钟(条件C)；LC/MS M+1=403.1。1H NMR  (500MHz,MeOD)δppm 8.00(d,J＝7.77Hz,1H)7.73(d,J＝8.32Hz,2H)7.51(s,1H)7.46(dd,J＝7.91,1.53Hz,1H)7.39(d,J＝8.32Hz,2H)4.45(s,2H)4.31-4.39(m,4H)3.64-3.73(m,1H)3.06-3.12(m,4H)2.68(t,J＝7.63Hz,2H)1.70(sxt,J＝7.44Hz,2H)0.98(t,J＝7.35Hz,3H)。
实施例12
(R)-3-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基氧基)丙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432701172
在室温向3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(实施例9，0.1g，0.327mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.100g，0.720mmol)和4-甲基苯磺酸(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(0.094g，0.327mmol)。将该非均相反应混合物在微波反应器中在120°C加热1h。接下来，先后加入2mL甲醇和额外的4-甲基苯磺酸(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(100mg)。将内容物在微波反应器中在120°C加热1h。在室温向反应混合物中加入1.0mL 2.5M盐酸于乙醇中的溶液。将该非均相反应混合物在室温搅拌1.5h并减压浓缩。先后加入甲醇(3mL)和3滴水并将内容物过滤。将该淡黄色滤液用制备性HPLC(P
Figure BDA00001827432701181
Luna Axia 30×100mm；10分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化。将对应于所需的产物的级份分离并浓缩，得到(R)-3-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基氧基)丙烷-1,2-二醇(0.016g，0.042mmol，13%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.73分钟(条件C)；LC/MS M+1=380.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.93(d,J＝8.53Hz,1H)7.69(d,J＝8.28Hz,2H)7.31(d,J＝8.28Hz,2H)6.85-6.92(m,2H)4.08-4.15(m,3H)3.74-3.91(m,2H)2.96-3.05(m,4H)2.55-2.68(m,3H)1.97(t,J＝5.90Hz,1H)1.68(sxt,J＝7.43Hz,2H)0.97(t,3H)。
实施例13
(3S)-1-(2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA00001827432701182
制备例13A：7-(环氧乙烷-2-基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701183
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例6A，0.09g，0.220mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(0.109g，0.441mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。接下来，在室温将3mL 10%亚硫酸钠溶液加入至反应混合物中并将内容物搅拌10分钟。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到淡黄色固体。LC/MS M+1=425。
实施例13：
向2打兰小瓶中加入7-(环氧乙烷-2-基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例13A，0.085g，0.200mmol)、N-甲基吡咯烷-2-酮(1mL)、(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.062mL，0.401mmol)和高氯酸锂(4.26mg，0.040mmol)。将小瓶密封并将内容物在100°C加热6.5h，然后在室温搅拌65h。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和盐水(2×15mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油状物。向该棕色油状物中加入乙腈(2mL)和6N盐酸(2mL)并将内容物在60°C加热5h。将反应混合物减压浓缩。向残余物中先后加入TFA(5滴)和2mL MeOH并将该物质通过反相制备性HPLC纯化(
Figure BDA00001827432701191
Luna Axia 30×100mm；10分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)。将含有产物的级份分离并浓缩。将乙腈(2mL)和6N盐酸(2mL)加入至所得油状物中并将内容物在60°C加热2h。将反应混合物浓缩并冷冻干燥，得到(3S)-1-(2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸·盐酸(0.046g，0.074mmol，37.0%收率)，为淡黄色固体。
该化合物的HPLC保留时间=3.11分钟(条件C)；LC/MS M+1=554.2。单独的非对映异构体是使用AD-H柱在SFC条件下(30%异丙醇，含0.1%于CO2中的二乙胺)分离的。异构体1在手性HPLC上的保留时间为7.84分钟；异构体2在手性HPLC上的保留时间为9.51分钟。未确定异构体1和异构体2在锚定仲醇的碳上的绝对立体化学。
实施例14
1-((3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701201
制备例14A：4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸异丙酯
Figure BDA00001827432701202
在室温向4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(0.3g，1.455mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(0.437mL，4.37mmol)和碳酸钾(0.402g，2.91mmol)。将反应混合物在80°C加热18h。先后加入额外的2-碘丙烷(0.2mL)和0.15g碳酸钾并将内容物在80°C加热7h。将反应混合物在室温搅拌过夜，在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将该棕色油状物与THF(5mL)共沸并在高真空泵下保持10分钟，得到4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸异丙酯(0.408g，1.406mmol，97%收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(d,J＝1.98Hz,1H)8.15(dd,J＝8.69,2.09Hz,1H)7.01(d,J＝8.80Hz,1H)5.24(dt,J＝12.54,6.27Hz,1H)4.73(dt,J＝12.10,6.05Hz,1H)1.38(dd,12H)。
制备例14B：3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701203
LDA的制备：在氮气气氛下向加热枪干燥的50mL 2颈烧瓶中加入丁基锂(2.5M于己烷中的溶液)(1.359mL，3.40mmol)。将烧瓶冷却至0°C并先后加入THF(2mL)和二异丙基胺(0.48mL，3.40mmol)，历时1分钟的时间。将内容物在0°C搅拌15分钟。
在0°C向LDA溶液中滴加6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，0.212g，1.132mmol)(为于THF(1mL)中的溶液)，历时1分钟的时间。15分钟后，在0°C历时1分钟的时间滴加溶解于1mL THF中的4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸异丙酯(制备例14A，0.329g，1.132mmol)，并将内容物在0°C搅拌10分钟。将反应混合物在1N盐酸(5mL)和乙酸乙酯(10mL)-THF之间分配。将1N盐酸层用乙酸乙酯(10mL)反萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到深色油状物。向该油状物中加入甲苯(5mL)。将内容物超声2分钟并在室温加入对甲苯磺酸一水合物(0.431g，2.265mmol)。将内容物在110°C加热25分钟。将反应混合物浓缩并在二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。将二氯甲烷层用硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。收集产物级份并浓缩，得到3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，为半固体(180mg)。LC/MS M+1=400.1。
制备例14C：3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701211
在室温向3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例14B，0.18g，0.451mmol)于THF(2mL)中的溶液中先后一次性加入N-氧化-N-甲基吗啉(50%于水中的溶液)(0.093mL，0.451mmol)和四氧化锇(0.071mL，9.01μmol)。将内容物在室温搅拌14h。LCMS显示对应于二醇中间体的主峰的形成。在室温一次性加入溶解于2mL水中的高碘酸钠(0.145g，0.676mmol)。将该乳状非均相溶液在室温搅拌45分钟。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(0.06g，0.149mmol，33.2%收率)，为白色固体。LC/MS M+1=402.1。
实施例14：
向3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例14C，0.06g，0.149mmol)于甲醇(2mL)和二氯乙烷(2mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.018g，0.179mmol)和5滴乙酸。将内容物在70°C加热1h。然后将反应混合物冷却至室温并在室温一次性加入氰基硼氢化钠(0.011g，0.179mmol)。在室温15分钟后，该浑浊的反应混合物变澄清。将反应混合物减压浓缩并将所得白色固体在二氯甲烷(20mL)和水(10mL)之间分配。将浑浊的二氯甲烷层分离，用盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。向所得半固体中加入甲醇(3mL)并将内容物研磨并过滤。将固体与滤液合并并用制备性HPLC纯化。收集对应于产物的级份并浓缩。向固体中加入乙腈(2ml)和2mL 6N盐酸(aq)。将内容物在70°C加热30分钟。将反应混合物浓缩，与THF(2×2mL)共沸并使用乙腈(0.5mL)和水(1mL)冷冻干燥，得到1-((3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·盐酸(0.017g，0.027mmol，18%收率)，为淡黄色固体。LC/MS M+1=487.1；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.95-8.03(3H,m),7.45-7.58(2H,m),7.39(1H,d,J＝8.8Hz),4.31-4.53(6H,m),3.67-3.79(1H,m),3.04-3.15(4H,m),1.40(6H,d,J＝6.2Hz)。
实施例15
1-((3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701221
制备例15A：3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001827432701231
在0°C向3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(0.3g，1.462mmol)于二氯甲烷(4mL)和MeOH(1.00mL)的混合物中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.950mL，1.9mmol)，历时3分钟的时间。历时15分钟的时间使该淡黄色溶液恢复到室温，并在室温搅拌1.5h。通过在室温缓慢加入乙酸(约0.5ml)淬灭过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷，直到黄色消失(discharged)。将反应混合物浓缩并在乙醚(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。将乙醚层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将所得油状物与THF(5mL)共沸并在高真空条件下干燥，得到3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(0.32g，1.460mmol，100%收率)，为油状物。LC/MS M+1=219.9。
制备例15B：5-(7-溴-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈
LDA的制备：在氮气气氛下向加热枪干燥的50mL 2颈烧瓶中加入丁基锂(2.5M于己烷中的溶液)(0.850mL，2.124mmol)。将烧瓶冷却至0°C并先后滴加THF(2mL)和二异丙基胺(0.297mL，2.124mmol)，历时1分钟的时间。将内容物在0°C搅拌15分钟。
在0°C向LDA溶液中滴加溶解于1mL THF中的6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(以与步骤C、中间体1类似的方式制备，起始于6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮，0.17g，0.708mmol)，历时1分钟的时间。将该橙色-黄色溶液在0°C搅拌15分钟。在0°C历时1分钟的时间滴加溶解于1mL THF中的3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(制备例15A，0.155g，0.708mmol)，并将内容物在0°C搅拌10分钟。将反应混合物在1N盐酸(4mL)和乙酸乙酯(20mL)-THF之间分配。将1N盐酸层用乙酸乙酯(10mL)反萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到湖蓝色半固体。向该半固体中加入甲苯(5mL)。将内容物超声2分钟并在室温加入对甲苯磺酸一水合物(0.269g，1.416mmol)。将内容物在110°C加热25分钟。将反应混合物浓缩并与甲醇(10mL)共沸。加入甲醇(5mL)，并将内容物研磨并过滤。将滤纸上的固体用额外的甲醇(2×2mL)洗涤并用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。收集对应于产物的级份并浓缩，得到5-(7-溴-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈(100mg)，为白色固体。
将滤液同样用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。收集对应于产物的级份并浓缩，得到额外的26mg 5-(7-溴-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈(26mg)，为淡黄色固体。LC/MS M+1=411.0。
制备例15C：2-异丙氧基-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)苄腈
Figure BDA00001827432701241
将5-(7-溴-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈(制备例15B，0.15g，0.367mmol)溶解于二噁烷(3mL)中并转移至15mL封闭管中。先后加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.118mL，0.403mmol)以及氯化锂(0.047g，1.100mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.042g，0.037mmol)。将内容物用氮气净化5分钟，浸入于油浴中，并在100°C加热14h。将反应混合物浓缩并向该红棕色油状物中加入乙酸乙酯(10mL)。将内容物超声5分钟并过滤。将滤饼用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤。将滤液减压浓缩并将所得油状物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。收集对应于产物的级份并浓缩，得到2-异丙氧基-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)苄腈(0.088g，0.247mmol，67%收率)，为淡黄色固体。LC/MS M+1=357.1。
制备例15D：5-(7-甲酰基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈
Figure BDA00001827432701242
在室温向2-异丙氧基-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)苄腈(制备例15C，0.088g，0.247mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中先后加入N-氧化-N-甲基吗啉(50%于水中的溶液)(0.17mL，0.370mmol)和四氧化锇(0.039mL，4.94μmol)。将内容物在室温搅拌3.5h。在室温历时2分钟的时间加入溶解于0.5mL水中的高碘酸钠(0.106g，0.494mmol)并将内容物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到5-(7-甲酰基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈(0.090g，0.176mmol，71%收率)，为橙色-黄色固体。LC/MS M+1=359.1。
实施例15：
向5-(7-甲酰基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈(制备例15D，0.09g，0.251mmol)于甲醇(1.5mL)和二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.030g，0.301mmol)和4滴乙酸(用巴斯德吸管加入)。将内容物在60°C加热1h。将该浑浊的溶液冷却至室温并在室温一次性加入氰基硼氢化钠(0.019g，0.301mmol)并在室温搅拌14h。将反应混合物减压浓缩并将所得棕色油状物在二氯甲烷(20mL)和水(10mL)之间分配。将该浑浊的二氯甲烷层分离，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。向所得半固体中加入甲醇(3mL)并将内容物研磨并过滤。将该棕色固体用甲醇(2×3mL)洗涤。棕色固体的LCMS与所需的产物(14mg，第一批)一致。将滤液浓缩并向半固体中加入乙醇(4mL)。将内容物研磨，过滤，并将固体用乙醇(2×2mL)洗涤，得到淡褐色固体(55mg，第二批)。该化合物的HPLC保留时间=2.69分钟(条件C)；LC/MS M+1=444.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.02-8.07(2H,m),7.97(1H,d,J＝7.9Hz),7.51(1H,s),7.46(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz),7.38(1H,d),4.38(2H,s),4.13-4.23(5H,m),3.40-3.50(1H,m),3.04-3.13(4H,m),1.44(6H,d,J＝5.9Hz)。
实施例16
3-((3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基胺)丙酸
Figure BDA00001827432701261
在室温向5-(7-甲酰基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈(制备例15D，0.02g，0.056mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中接连加入3-氨基丙酸叔丁酯.盐酸(0.011g，0.061mmol)、三乙胺(8.56μL，0.061mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.014g，0.067mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。接下来，在室温用巴斯德吸管加入3滴AcOH并将内容物在室温搅拌1.5h。加入粉末状的分子筛(约500mg)并将内容物在室温搅拌2h。在室温向反应混合物中一次性加入氰基硼氢化钠(3.51mg，0.056mmol)。将内容物在室温搅拌30分钟。将反应混合物滤过中型烧结漏斗并将固体用二氯甲烷(2×5mL)洗涤。将滤液浓缩至约3mL并在室温放置过夜。在室温用巴斯德吸管向二氯甲烷溶液中加入6滴TFA。将内容物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩并在室温加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，溶解于乙腈(1.5mL)中并通过制备性HPLC纯化(
Figure BDA00001827432701262
Luna Axia 30×100mm；10分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)。收集对应于产物的级份并浓缩。将油状的残余物溶解于乙腈(0.5mL)和水(1.5mL)中并冷冻干燥，得到3-((3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)丙酸·TFA(0.015g，0.027mmol，49.3%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.69分钟(条件C)；LC/MS M+1=432.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.22(2H,宽单峰),7.89(1H,d,J＝7.8Hz),7.81-7.87(2H,m),7.39(1H,s),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.07(1H,d,J＝9.2Hz),4.73(1H,spt,J＝6.0Hz),4.17(2H,宽单峰),3.21(2H,宽单峰),2.90-3.02(4H,m),2.79(2H,宽单峰),1.44(6H,d,J＝6.1Hz)。
实施例17
1-((3-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701271
制备例17A：4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸异丙酯
Figure BDA00001827432701272
在室温向4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.5g，2.426mmol)于二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中接连加入碳酸钾(0.671g，4.85mmol)和2-碘丙烷(0.728mL，7.28mmol)。将反应混合物在100°C加热18h。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(20mL)和盐水(2×10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)。收集对应于产物的级份并浓缩，得到4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸异丙酯(0.344g，1.185mmol，48.9%收率)，为油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.81(1H,d,J＝8.6Hz),7.22(1H,d,J＝2.5Hz),7.02(1H,dd,J＝8.7,2.6Hz),5.23(1H,spt,J＝6.3Hz),4.65(1H,spt,J＝6.1Hz),1.37(6H,d,J＝6.1Hz),1.36(6H,d,J＝6.1Hz)。
制备例17B：3-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701273
LDA的制备：在氮气气氛下向加热枪干燥的50mL 2颈烧瓶中先后加入丁基锂(1.406mL，3.51mmol)和2mL无水THF。将烧瓶冷却至0°C并滴加二异丙基胺(0.49mL，3.51mmol)，历时1分钟的时间。将内容物在0°C搅拌15分钟。在0°C向LDA溶液中滴加溶解于1mL THF中的6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，0.219g，1.171mmol)，历时1分钟的时间。将该橙红色溶液在0°C搅拌25分钟。在0°C历时1分钟的时间滴加溶解于1mL THF中的4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸异丙酯(制备例17A，0.340g，1.171mmol)，并将内容物在0°C搅拌10分钟。将反应混合物在1N盐酸(5mL)和乙酸乙酯(10mL)-THF之间分配。将1N盐酸层用乙酸乙酯(10mL)反萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到深色油状物。向该油状物中加入甲苯(5.00mL)。将内容物超声2分钟并在室温加入对甲苯磺酸一水合物(0.446g，2.343mmol)。将内容物在110°C加热25分钟。将反应混合物浓缩并在二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。将二氯甲烷层用硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。收集对应于产物的级份并浓缩，得到3-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.225g，0.563mmol，48%收率)，为油状物。LC/MSM+1=400.1。
制备例17C：3-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
在室温向3-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例17B，0.225g，0.563mmol)于THF(2mL)中的溶液中先后加入N-氧化-N-甲基吗啉(50%于水中的溶液)(0.3mL，0.563mmol)和四氧化锇(4%于水中的溶液)(0.088mL，0.011mmol)。将内容物在室温搅拌14h。在室温加入高碘酸钠(0.181g，0.845mmol)溶解于1mL水中的溶液。将内容物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(10mL)和盐水(5mL)之间分配。将二氯甲烷层用硫酸钠干燥并浓缩，得到3-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(0.222g，0.553mmol，98%收率)。LC/MS M+1=402.1。
实施例17：
在室温向3-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例17C，0.22g，0.548mmol)于二氯乙烷(2mL)和甲醇(2.000mL)中的溶液中接连加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.066g，0.658mmol)和8滴AcOH。将内容物在80°C加热75分钟。将反应混合物冷却至室温并一次性加入氰基硼氢化钠(0.041g，0.658mmol)。将内容物在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，溶解于乙腈(1.5mL)中并用制备性HPLC(
Figure BDA00001827432701291
LunaAxia 30×100mm；10分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化。将所需的级份浓缩并冷冻干燥，得到1-((3-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(0.135g，0.225mmol，41.0%收率)，为褐色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.01分钟(条件C)；LC/MS M+1=487.2；1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 8.01(1H,d,J＝7.8Hz),7.55(1H,d,J＝8.6Hz),7.50(1H,s),7.48(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz),7.36(1H,d,J＝2.5Hz),7.31(1H,dd,J＝8.6,2.5Hz),4.79(1H,spt,J＝6.1Hz),4.46(2H,s),4.32-4.41(4H,m),3.71(1H,五重峰,J＝8.3Hz),3.04(2H,t,J＝7.1Hz),2.77(2H,t,J＝7.2Hz),1.39(6H,d,J＝6.1Hz)。
实施例18
2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮
Figure BDA00001827432701292
制备例18A：6,8-二氧代-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001827432701293
向长的封闭管中加入固体3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.500g，14.60mmol),碳酸铵(9.82g，102mmol),氰化钾(1.902g，29.2mmol)和甲酰胺(20mL)。将所述容器密封并来回振摇直到所有的固体都已润湿，然后将其放置于80°C油浴中过夜(在防爆屏蔽(blast shield)后面)。将反应容器在冰浴中冷却15分钟并使用乙酸乙酯和饱和氯化纳水溶液将容器的内容物小心地转移至已经加入约3g氯化铵的分液漏斗中。将水层(200mL)用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩成约10mL的黄色均相液体。使用纯净的乙酸乙酯将粗制的物质在80g SiO2柱上进行色谱分离。收集所需的级份并真空浓缩，得到6,8-二氧代-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(1.54g，44%)，为白色固体。MS(M-1)=240。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.8(1H,s),8.48(1H,s),4.05(2H,d),3.39(2H,d),1.06(9H,s)。
制备例18B：2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮
Figure BDA00001827432701301
将6,8-二氧代-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(制备例18A，620mg，2.57mmol)溶解于15mL热二噁烷中直到形成均相的黄色溶液。向该溶液中加入30mL 4M盐酸于二噁烷中的溶液。将反应混合物搅拌3h，然后真空浓缩，得到2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮·盐酸(420mg，92%)。MS(M+1)=142.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.9(1H,s),9.30(2H,br d),8.70(1H,s),4.15(1H,br s),4.05(1H,br s),3.39(2H,br s)。
实施例18：
在0°C向7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例6C，25mg，0.053mmol)、2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮·盐酸(制备例17B，11mg，0.079mmol)和无水二甲基甲酰胺(0.5mL)的搅拌的混合物中滴加N,N-二异丙基乙基胺(0.046mL，0.263mmol)。将混合物在0°C搅拌30分钟并在室温搅拌80分钟。将反应混合物浓缩并用制备性HPLC纯化(
Figure BDA00001827432701302
Luna Axia 30×100mm；10分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)。将所需的级份浓缩，得到该产品的水混悬液，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)以使该混合物呈碱性。滤出固体并用水(3×1mL)洗涤，然后冻干，得到2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(19mg，0.034mmol，65.4%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.19分钟(条件C)；LC/MS M+1=536.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.92(1H,d,J＝7.9Hz),7.77(2H,d,J＝7.3Hz),7.58-7.71(3H,m),7.40(1H,s),7.37(1H,d,J＝7.7Hz),3.78(2H,s),3.75(2H,d,J＝8.6Hz),3.48(2H,d,J＝8.8Hz),3.08(4H,s)。
实施例19
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA00001827432701311
制备例19A：2-((3R)-1-(2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA00001827432701312
将7-(环氧乙烷-2-基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例13A，150mg，0.353mmol)和(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(90mg，0.526mmol)于2-丙醇(5mL)中的混合物在85°C在氮气气氛下搅拌5小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(先后使用乙酸乙酯/庚烷和10%甲醇于乙酸乙酯中的溶液)，得到2-((3R)-1-(2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(125mg，0.210mmol，59.4%收率)，为黄色固体。LC/MS M+1=596.3。
实施例19：
向2-((3R)-1-(2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(制备例19A，125mg，0.210mmol)中加入乙腈(3mL)和6N盐酸(3mL)。将反应混合物在60°C加热4h。将反应混合物减压浓缩，得到固体。向固体中加入乙腈(0.5mL)和水(10mL)。将内容物超声并冻干，得到2-((3R)-1-(2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸·盐酸(150mg，0.248mmol，70.3%收率)，为白色固体。
单独的对映异构体是使用
Figure BDA00001827432701321
AD-H柱(250×30mm ID，5μm)在SFC条件下(含0.2%二乙胺的18%甲醇和于CO2中的TFA)分离的。每个单独的异构体按下述方法进行处理：
实施例19，异构体1：浓缩单独的级份，使用1N氢氧化钠将残余物调成中性pH并将其萃取至二氯甲烷中。将二氯甲烷层用硫酸钠干燥，浓缩并冻干，得到异构体1(39mg，19.4%)，为黄色固体。在手性HPLC上的保留时间为9.45分钟。该化合物的HPLC保留时间=3.22分钟(条件C)；LC/MSM+1=568.5；1H NMR(400MHz,MeOD+CDCl3)δppm 7.99(1H,d,J＝7.9Hz),7.77(2H,d,J＝7.5Hz),7.57-7.70(3H,m),7.43-7.52(2H,m),5.12-5.20(1H,m),3.51(1H,宽单峰),3.13-3.24(3H,m),3.11(4H,s),2.88-2.98(1H,m),2.72(1H,宽单峰),2.18-2.41(1H,m),1.90-2.01(4H,m),1.28(2H,宽单峰)。
实施例19，异构体2：收集单独的级份，浓缩，并冻干，得到异构体2(39mg，16.2%。0.5二乙基铵盐(基于1H NMR))，为黄色固体。在手性HPLC上的保留时间为14.79分钟。该化合物的HPLC保留时间=3.18分钟(条件C)；LC/MS M+1=568.5；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.94(1H,d,J＝7.9Hz),7.78(2H,d,J＝7.3Hz),7.60-7.71(3H,m),7.49(1H,s),7.45(1H,dd,J＝7.9,1.3Hz),4.99-5.05(1H,m),3.09(4H,s),2.91(2H,d,J＝6.4Hz),2.48-2.58(1H,m),2.31-2.42(1H,m),2.04-2.29(3H,m),1.68-1.93(3H,m),1.05-1.24(2H,m)。
实施例20
1-((3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701331
制备例20A：4-(6-溴-3,4-二氢萘-1-基)吗啉
Figure BDA00001827432701332
在室温向6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(0.475g，2.110mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中加入吗啉(0.735mL，8.44mmol)。将反应混合物冷却至0°C并历时3分钟的时间加入四氯化钛(1.0M于甲苯中的溶液)(1.161mL，1.161mmol)。使该棕色非均相反应混合物恢复到室温并搅拌20h。将反应混合物用5mL无水甲苯稀释并滤过薄硅藻土垫。加入无水甲苯洗涤(2×10mL)滤板。将该淡黄色滤液减压浓缩，得到4-(6-溴-3,4-二氢萘-1-基)吗啉(0.580g，1.972mmol，93%收率)，为油状物。
制备例20B：N-羟基-4-丙基苯甲亚氨基氯
Figure BDA00001827432701333
在室温向4-丙基苯甲醛肟(1.4g，8.58mmol)于二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中分批加入N-氯琥珀酰胺(1.145g，8.58mmol)，历时10分钟的时间。将反应混合物在该温度搅拌额外的10分钟，并在乙酸乙酯(20mL)和盐水(2×20mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷和乙酸乙酯)。收集对应于所需的产物的级份并浓缩，得到标题化合物，将其立刻用于下一步骤。LCMS M+1=198。
制备例20C：7-溴-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑
Figure BDA00001827432701341
在室温向4-(6-溴-3,4-二氢萘-1-基)吗啉(制备例20A，0.36g，1.224mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入溶解于1mL二氯甲烷中的N-羟基-4-丙基苯甲亚氨基氯(制备例20B，0.242g，1.224mmol)。接下来，在室温滴加三乙胺，历时5分钟的时间。将反应混合物在室温搅拌14h.并浓缩。将反应混合物在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥,过滤，并浓缩，得到油状物。在室温先后向该油状物中加入二氯乙烷(4.00mL)和TFA(0.141mL，1.836mmol)。将反应混合物在70°C加热45分钟，在室温搅拌2h，并在二氯甲烷(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。将二氯甲烷层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(采用己烷/乙酸乙酯)。收集所需的级份并浓缩，得到7-溴-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑(0.32g，0.869mmol，71.0%收率)，为白色固体。LCMS M+1=369。
制备例20D：3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑
向7-溴-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑(制备例20C，0.32g，0.869mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中接连加入氯化锂(0.111g，2.61mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(0.251mL，0.869mmol)。将反应混合物用氮气净化3分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.100g，0.087mmol)并将所得黄色溶液用氮气净化2分钟，并在100°C加热2h。将反应混合物减压浓缩并将残余物用硅胶柱色谱法纯化(使用己烷/乙酸乙酯)。收集对应于所需的产物的级份并浓缩，得到3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑(0.205g，0.650mmol，74.8%收率)，为淡黄色固体。LCMS M+1=316.2。
制备例20E：3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701351
在室温向3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑(制备例20D，0.205g，0.650mmol)于THF(2mL)中的溶液中接连加入N-氧化-N-甲基吗啉(0.3mL，0.650mmol)和四氧化锇(0.102mL，0.013mmol)。将内容物在室温搅拌85h。接下来，在室温加入溶解于1.5mL水中的高碘酸钠(0.209g，0.975mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和盐水(20mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-甲醛(0.19g，0.599mmol，92%收率)，为褐色固体。LCMS M+1=318.2。
实施例20：
向3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-甲醛(制备例20E，0.191g，0.602mmol)于二氯乙烷(2mL)和甲醇(2.0mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.073g，0.722mmol)和8滴乙酸。将反应混合物在80°C加热1.5h。将反应混合物冷却至室温并一次性加入氰基硼氢化钠(0.045g，0.722mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后浓缩。将乙腈(10mL)加入至所得残余物中。将内容物超声约2分钟并过滤。将固体用乙腈(2×10mL)、水(2×10mL)、乙腈(5mL)洗涤，并干燥，得到1-((3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，为灰色固体(90mg)。该化合物的HPLC保留时间=3.08分钟(条件C)；LC/MS M+1=403。
实施例21
3-(3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸
Figure BDA00001827432701352
制备例21A：3-(3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸乙酯
Figure BDA00001827432701361
向于2打兰小瓶中的5-(7-溴-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)-2-异丙氧基苄腈(制备例15B，0.1g，0.244mmol)中加入THF(1mL)。将小瓶用氮气净化3分钟并在室温先后加入(3-乙氧基-3-氧代丙基)溴化锌(II)(0.5M于THF中的溶液)(0.977mL，0.489mmol)和二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)(1.921mg，2.443μmol)。将小瓶再次用氮气净化30秒并将该淡黄色非均相反应混合物在室温搅拌18h。在室温向反应混合物中加入溶解于0.2mL水中的氟化钾(60mg)。将内容物在室温搅拌5分钟，然后过滤。将固体用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体。LC/MS M+1=401.1。
实施例21：
在室温向3-(3-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸乙酯(制备例21A，0.05g，0.116mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.058mL，0.348mmol)。将反应混合物在60°C加热45分钟。加入额外的6N氢氧化钠(0.1mL)并将反应混合物在60°C加热额外的3小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩并在1N盐酸(5mL)和乙酸乙酯(15mL)之间分配。将盐酸层用二氯甲烷(5mL)反萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)。收集对应于产物的级份并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(23mg)。该化合物的HPLC保留时间=3.45分钟(条件C)；LC/MS M+1=403.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.86-7.99(m,3H)7.17-7.24(m,2H)7.09(d,J＝8.80Hz,1H)4.74(dt,J＝12.16,6.13Hz,1H)2.95-3.07(m,6H)2.74(t,J＝7.59Hz,2H)1.60(宽单峰,1H)1.41-1.50(m,6H)。
实施例22
1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701371
制备例22A：2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羰基)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
Figure BDA00001827432701372
LDA的制备：在氮气气氛下向加热枪干燥的50mL 2颈烧瓶中先后加入丁基锂(0.764mL，2.5M于己烷中的溶液，1.91mmol)和2mL无水THF。将烧瓶冷却至0°C并历时2分钟的时间滴加二异丙基胺(0.272mL，1.910mmol)。将内容物在0°C搅拌20分钟。
将LDA溶液冷却至-78°C并滴加溶解于1mL THF中的6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体I-1B，0.299g，1.736mmol)，历时2分钟的时间。将该淡黄色反应混合物在-78°C搅拌20分钟。然后，滴加溶解于1mL THF中的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羰酰氟(中间体4，0.450g，1.736mmol)，历时2分钟的时间。将反应混合物在-78°C搅拌20分钟，恢复到室温，并在室温搅拌10分钟。将反应混合物用1N盐酸(5mL)淬灭并萃取至乙酸乙酯(20mL)中。将水层用乙酸乙酯(10mL)反萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)。收集对应于产物的级份并浓缩，得到2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羰基)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(0.25g，0.608mmol，35.0%收率)，为黄色固体。LC/MS M+1=412.1。
制备例22B：3-苯基-4-(三氟甲基)-5-(7-乙烯基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-基)异噁唑
Figure BDA00001827432701381
在室温向于50mL圆底烧瓶中的2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羰基)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(制备例22A，0.25g，0.608mmol)中先后加入甲醇(2mL)和肼水合物(0.040mL，0.790mmol)。加入二噁烷(2mL)并将该均相反应混合物在90°C加热1h。将反应混合物在室温搅拌14h，减压浓缩，与甲醇(2×10mL，水浴加热至约60°C)共沸并在高真空条件下保持15分钟，得到3-苯基-4-(三氟甲基)-5-(7-乙烯基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-基)异噁唑(0.24g，0.454mmol，74.6%收率)，为浓的油状物。LC/MS M+1=408.1。
制备例22C：3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701382
在室温在氮气气氛下向3-苯基-4-(三氟甲基)-5-(7-乙烯基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-基)异噁唑(制备例22B，0.15g，0.368mmol)于THF(2mL)中的溶液中接连加入N-氧化-N-甲基吗啉(50%水溶液，0.17mL，0.368mmol)和四氧化锇(4%水溶液，0.058mL，7.36μmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟并在室温加入高碘酸钠(0.118g，0.552mmol)于水(1mL)中的溶液，历时1分钟的时间。将该乳状非均相反应混合物在室温搅拌45分钟，浓缩，并在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲醛(0.164g，0.401mmol，定量收率)，为深棕色油状物。LC/MS M+1=410.1。
实施例22：
在室温向3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲醛(制备例22C，0.15g，0.366mmol)于甲醇(2mL)和二氯乙烷(2mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.044g，0.440mmol)和5滴乙酸。将反应混合物在60°C加热1h，冷却至室温，并一次性加入氰基硼氢化钠(0.028g，0.440mmol)。将反应混合物在室温搅拌14h。将反应混合物减压浓缩并将所得棕色油状物在二氯甲烷(20mL)和水(10mL)之间分配。将该浑浊的二氯甲烷层分离，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。向所得半固体物质中加入甲醇(5mL)并将内容物研磨并过滤。将滤液减压浓缩并使用制备性HPLC纯化(Luna Axia 30×100mm；10分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)。收集对应于产物的级份并浓缩。LCMS显示该级份为所需的产物和甲酯的混合物。用1N氢氧化钠将剩余的溶液的pH调节至约5。将所得析出的固体过滤并用水(2×5mL)、乙酸乙酯(2×5mL)洗涤并干燥。将固体溶解于乙腈(3mL)和6N盐酸(3mL)中并将内容物在90°C加热2.5h。LCMS显示该级份为所需的产物和甲酯的混合物。将内容物在90°C加热额外的4h。将反应混合物浓缩并与THF(5mL)共沸两次。将该淡黄色固体与乙腈(3mL)研磨，过滤，用乙腈(2×3mL)洗涤并干燥，得到1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·盐酸(0.04g，0.075mmol，21%收率)。该化合物的HPLC保留时间=2.88分钟(条件A)；LC/MS M+1=495.1。
实施例23
1-((3-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701392
制备例23A：4-异丁基-3-(三氟甲基)苯甲酸
Figure BDA00001827432701393
向50mL圆底烧瓶中加入4-溴-3-(三氟甲基)苄腈(0.7g，2.80mmol)。加入THF(5mL)并将内容物抽成真空并用氮气冲洗。将上述过程重复两次，然后在室温加入异丁基溴化锌(II)(11.20mL，5.60mmol)，历时3分钟。接下来，在室温加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.307g，0.420mmol)。将烧瓶抽成真空并用氮气冲洗。将上述过程重复两次并将反应混合物在70°C加热3h，冷却至室温，并减压浓缩。加入乙酸乙酯(20mL)并将内容物在室温搅拌5分钟并滤过硅藻土垫。将滤液在乙酸乙酯和水(15mL)之间分配。大部分水层出现分离，并将所得乳液滤过硅藻土。将滤液转移至分液漏斗中。将乙酸乙酯层分离，用硫酸钠干燥，并浓缩。向所得半固体中加入4mL乙酸、4mL浓盐酸和8mL水。将内容物在110°C加热14h。将反应混合物冷却至室温。将固体和淡黄色盐酸-AcOH-H2O层分别处理。将固体转移至烧杯中，加入20mL乙酸乙酯并将内容物超声5分钟并过滤。将滤纸上的固体用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤。将滤液减压浓缩并将乙醚(20ml)加入至所得棕色固体中。将内容物研磨并过滤。将滤液减压浓缩，得到4-异丁基-3-(三氟甲基)苯甲酸(0.55g，1.966mmol，70.2%收率)，为淡褐色固体。将盐酸-AcOH-H2O层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将乙酸乙酯层用10%LiCl溶液(2×20mL)洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到额外的60mg。MS M-1=245.4。
制备例23B：4-异丁基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在0°C向4-异丁基-3-(三氟甲基)苯甲酸(制备例23A，0.55g，2.234mmol)于二氯甲烷(5mL)和甲醇(2.00mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.452mL，2.90mmol)。将反应混合物在0°C搅拌30分钟。通过在室温缓慢加入乙酸(约0.5ml)将过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷淬灭。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。将乙醚层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将所得深色油状物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。收集对应于产物的级份并浓缩，得到油状物。将油状物与THF(2×5mL)共沸并在高真空条件下干燥，得到4-异丁基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.52g，1.998mmol，89%收率)，为澄清液体。
制备例23C：3-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701411
LDA的制备：在氮气气氛下向加热枪干燥的50mL 2颈烧瓶中先后加入丁基锂(2.5M于己烷中的溶液)(1.602mL，4.01mmol)和2mL无水THF。将烧瓶冷却至0°C，并历时3分钟的时间加入二异丙基胺(0.0.56mL，4.01mmol)。将内容物在0°C搅拌15分钟。
在0°C向LDA溶液中滴加溶解于1mL THF中的6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，0.25g，1.335mmol)，历时1分钟的时间。15分钟后，在0°C历时1分钟的时间滴加溶解于1mL THF中的4-异丁基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(制备例23B，0.347g，1.335mmol)，并将内容物在0°C搅拌10分钟。将反应混合物在1N盐酸(5mL)和乙酸乙酯(10mL)-THF之间分配。将1N盐酸层用乙酸乙酯(10mL)反萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得黄色固体与甲苯(5mL)共沸。向固体中先后加入甲苯(5.00mL)以及亚硫酰氯(0.195mL，2.67mmol)和1滴吡啶。将内容物在110°C加热5分钟。将该深色反应混合物浓缩并在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。收集对应于产物的级份并浓缩，得到3-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.305g，0.767mmol，57.5%收率)，为淡黄色固体。
制备例23D：3-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701421
在室温向3-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例23C，0.3g，0.755mmol)于THF(2mL)中的溶液中接连加入N-氧化-N-甲基吗啉(50%于水中的溶液)(0.35mL，0.755mmol)和四氧化锇(4%于水中的溶液)(0.118mL，0.015mmol)。将反应混合物在室温搅拌60h。接下来，在室温加入溶解于1.5mL水中的高碘酸钠(0.242g，1.132mmol)。将该非均相反应混合物在室温搅拌30分钟并将反应混合物在乙酸乙酯(10mL)和盐水(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到3-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(0.3g，0.751mmol，100%收率)，为灰白色固体。LC/MS M+1=400.2。
实施例23：
向3-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例23D，0.3g，0.751mmol)于二氯乙烷(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.091g，0.901mmol)和8滴AcOH。将反应混合物在80°C加热1h。将反应混合物冷却至室温并一次性加入氰基硼氢化钠。将内容物在室温搅拌30分钟，浓缩，溶解于乙腈(1.5mL)中并用制备性HPLC纯化(
Figure BDA00001827432701422
Luna Axia 30×100mm；10分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)。收集对应于产物的级份并浓缩。将油状的残余物冷冻干燥，得到1-((3-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(0.146g，0.244mmol，32.5%收率)，为褐色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.55分钟(条件C)；LC/MS M+1=485.4.1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 7.83-7.94(m,3H)7.50(d,J＝8.32Hz,1H)7.38(s,1H)7.34(dd,J＝8.05,1.66Hz,1H)4.33(s,2H)4.18-4.28(m,3H)3.58(qd,J＝8.37,8.18Hz,1H)3.15(1H,隐藏于CD3OD峰下)2.96-3.01(m,4H)2.62(d,J＝6.94Hz,2H)1.85-1.94(m,1H)0.84(d,J＝6.66Hz,6H)。
实施例24和25
(3-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇(24)和1-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(25)
Figure BDA00001827432701431
制备例24A：3-(3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701432
向6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，0.151g，0.808mmol)中加入5mL甲苯并将内容物减压浓缩。将所得固体在高真空条件下保持10分钟。将该白色固体冷却至0°C并滴加二异丙基氨基锂(2.0M，0.8mL，1.61mmol)，历时3分钟的时间。将反应混合物在0°C搅拌20分钟，然后在0°C滴加3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.087mL，0.539mmol)，历时1分钟的时间。在0°C保持10分钟后，在0°C滴加浓硫酸(0.2mL)并将反应混合物搅拌20分钟。加入水(2mL)并将均相溶液在60°C加热约2小时。将反应混合物在室温搅拌过夜。将内容物减压浓缩。接下来，加入5mL二噁烷并将内容物在100°C加热1.5小时。将反应混合物减压浓缩并在乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)。收集对应于产物的级份并浓缩，得到3-(3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.15g，0.439mmol，82%收率)，为淡黄色固体。LC/MS M+1=342。
制备例24B：3-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701441
向3-(3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例24A，0.15g，0.439mmol)中加入二氯甲烷(7mL)。将内容物在-78°C用臭氧处理，直到保持蓝色(约5分钟)。使用氮气将过量的臭氧清除出。在-78°C加入三乙胺(0.2mL，1.435mmol)，并除去冷却浴。在到达室温时反应混合物的颜色发生了以下变化：从黄色至绿色至黄-棕色。将反应混合物在二氯甲烷(20mL)和1N盐酸(5ml)之间分配。将二氯甲烷层分离，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到橙-黄色固体(160mg)。LC/MS M+1=344。
实施例24和25：
在室温向3-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例24B，0.15g，0.437mmol)于甲醇(3mL)和乙酸(1.00mL)的混合物中的溶液中加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.066g，0.655mmol)。加入一分钟后，反应混合物变成暗绿色。在室温加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.232g，1.092mmol)并将非均相反应混合物在室温搅拌65h。在室温向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(0.055g，0.874mmol)。将内容物在室温搅拌6h。将反应混合物减压浓缩，加入甲醇(3mL)并将内容物研磨并过滤。将滤液用制备性HPLC纯化(
Figure BDA00001827432701442
Luna Axia 30×100mm；10分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)。收集对应于实施例24和25的级份，浓缩并冷冻干燥(使用甲醇(0.5mL)和水(1mL))。
实施例24的HPLC保留时间=2.85分钟(条件C)；LC/MS M+1=429.1；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 7.86-8.06(m,3H)7.60-7.76(m,2H)7.33-7.48(m,2H)4.36(s,2H)4.19-4.31(m,4H)3.54-3.69(m,1H)3.02(s,4H)。
实施例25的HPLC保留时间=3.45分钟(条件C)；LC/MS M+1=346.2；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 7.93-8.00(m,2H)7.78(d,J＝7.92Hz,1H)7.63-7.73(m,2H)7.23-7.32(m,2H)4.55(s,2H)2.95-3.03(m,4H)。
实施例26
1-((3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701451
制备例26A：3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701452
在-60°C向二异丙基胺(0.230mL，1.617mmol)于2.5mL THF中的搅拌中的溶液中滴加2.5M正丁基锂于己烷中的溶液(0.657mL，1.644mmol)。搅拌溶液至逐渐升温至约-20°C。在冰浴温度将该新生成的LDA溶液缓慢地加入至6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，0.151g，0.808mmol)于1mL THF中的搅拌中的溶液中并将反应混合物在该温度搅拌15分钟。然后向该混合物中缓慢地加入3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酸乙酯(中间体7，0.15g，0.539mmol)于2ml THF中的溶液。将反应温热至室温并搅拌4小时。将其用饱和氯化铵水溶液淬灭并在乙酸乙酯和水之间分配。然后将有机层用硫酸镁干燥，浓缩并真空干燥。将残余物吸收于3ml甲苯中并用对甲苯磺酸一水合物(0.205g，1.078mmol)处理并且然后将混合物在60°C轻微地加热一小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，浓缩并用色谱法纯化(40g
Figure BDA00001827432701453
硅胶柱；用10%乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(89.8mg，0.224mmol，41.5%收率)，为淡白色油状物。LC/MS M+1=402.22。
制备例26B：1-(3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432701461
向3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例26A，0.0898g，0.224mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中先后加入N-氧化-N-甲基吗啉(0.039g，0.335mmol)于水(1.5mL)中的溶液和0.37mL 2.5%四氧化锇。将反应混合物在室温搅拌2小时并用亚硫酸钠水溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并将水层用乙酸乙酯再萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-(3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇，为油状物。LC/MS M+1=436.25。
制备例26C：3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701462
在0°C向1-(3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(制备例26B，0.097g，0.223mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中滴加高碘酸钠(0.057g，0.268mmol)于水(2mL)中的溶液。将该白色非均相反应混合物在0°C搅拌40分钟并在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥，得到3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛。LC/MS M+1=402.23。
实施例26：
在室温向3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例26C，89mg，0.22mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(26.7mg，0.264mmol)于甲醇(1.5mL)和二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中加入4-5滴冰乙酸。将反应混合物在60°C加热1小时，冷却至室温，然后用氰基硼氢化钠(16.59mg，0.264mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，用约1ml饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，搅拌30分钟，减压浓缩并在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥并通过制备性HPLC纯化(使用下述条件：柱：Waters XBridge C18，19×250mm,5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95甲醇:水，含10-mM乙酸铵；流动相B：95:5甲醇:水，含10-mM乙酸铵；梯度：50-100%B历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min)。合并含有所需的产物的级份并通过离心蒸发干燥。将所得物质进一步通过具有下述条件的制备性LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18，19×250mm,5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10-mM乙酸铵；梯度：30-100%B历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需的产物的级份并通过离心蒸发干燥，得到4.5mg(4.14％，3步)1-((3-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸。该化合物的HPLC保留时间=2.53分钟(条件F)；LC/MSM+1=489.16；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.84(1H,d,J＝7.78Hz),7.36-7.44(4H,m),7.05(2H,t,J＝8.78Hz),4.34(2H,s),4.19(2H,s),4.17(2H,s),3.42(1H,五重峰,J＝8.34Hz),2.91(2H,t,J＝7.15Hz),2.51(2H,t,J＝7.15Hz),2.38-2.45(2H,m),2.14(2H,宽单峰),1.92-1.99(2H,m),1.35-1.70(8H,m)。
实施例27
1-((3-(4-(4-氯苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例27A：4-(4-氯代苯基)环己烷羧酸甲酯
向4-(4-氯代苯基)环己烷羧酸(0.5g，2.095mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌的溶液中加入一滴浓硫酸。在室温搅拌过夜之后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取并用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将其用无水硫酸镁干燥，浓缩并真空干燥，得到4-(4-氯代苯基)环己烷羧酸甲酯，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.23-7.30(2H,m),7.10-7.17(2H,m),3.70(3H,s),2.44-2.56(1H,m),2.36(1H,tt,J=12.13,3.60Hz),2.07-2.16(2H,m),1.92-2.01(2H,m),1.38-1.67(4H,m)。
制备例27B：3-(4-(4-氯苯基)环己基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701481
该化合物是根据针对制备例26A所描述的一般性的方法，采用4-(4-氯代苯基)环己烷羧酸甲酯为起始原料制备的。LC/MS M+1=390.3。
制备例27C：1-(3-(4-(4-氯苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432701482
该化合物是根据针对制备例26B所描述的一般性的方法，采用3-(4-(4-氯代苯基)环己基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例27B)为起始原料制备的。LC/MS M+1=424.19。
制备例27D：(3-(4-(4-氯苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇
Figure BDA00001827432701483
在0°C向1-(3-(4-(4-氯代苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(制备例27C，0.05g，0.118mmol)于甲醇(1.0mL)中的溶液中滴加高碘酸钠(0.030g，0.142mmol)于水(1.0mL)中的溶液。将该白色非均相反应混合物在相同温度搅拌40分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。在室温将残余物吸收于甲醇(2mL)中并用硼氢化钠(5.35mg，0.142mmol)处理。1h后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。在搅拌30分钟之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到(3-(4-(4-氯代苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇。
制备例27E：甲烷磺酸(3-(4-(4-氯苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲酯
Figure BDA00001827432701491
在室温向(3-(4-(4-氯代苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇(制备例27D，0.046g，0.118mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌中的溶液中先后加入三乙胺(0.049mL，0.354mmol)和甲磺酰氯(0.014mL，0.177mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，减压浓缩，得到甲烷磺酸(3-(4-(4-氯代苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲酯。
实施例27：
在室温向甲磺酸3-(4-(4-氯代苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲酯(制备例27E，0.056g，0.118mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯乙酸盐(0.038g，0.177mmol)于二甲亚砜(2.5ml)中的溶液中加入碳酸铯(0.115g，0.354mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在室温向残余物中加入2ml TFA并搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过制备性HPLC纯化(使用下述条件：柱：Waters XBridge C18，19×250mm,5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10-mM乙酸铵；梯度：35-100%B历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min)。合并含有所需的产物的级份并通过离心蒸发干燥，得到0.9mg(1.6%收率，5步)1-((3-(4-(4-氯代苯基)环己基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸。该化合物的HPLC保留时间=2.841分钟(条件F)；LC/MSM+1=477.22；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.25(1H,d,J＝8.28Hz),7.65-7.75(2H,m),7.53(2H,d,J＝8.28Hz),7.45(2H,d,J＝8.53Hz),4.70(2H,s),4.46(4H,宽单峰),3.31(2H,t,J＝7.15Hz),3.19-3.28(1H,m),3.12(2H,t,J＝7.15Hz),2.84-2.95(1H,m),2.42(2H,d,J＝11.54Hz),2.30(2H,d,J＝11.80Hz),2.04-2.18(2H,m,J＝12.92,12.80,12.80,3.14Hz),1.80-1.95(3H,m)。
实施例28
1-((3-(2-(1-(3,5-二氯代苯基)环己基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701501
该化合物是根据在实施例27中所描述的一般性的方法，通过采用3-(1-(3,5-二氯代苯基)环己基)丙酸乙酯(中间体8)制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.135分钟(条件F)；LC/MS M+1=539.18.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.93(1H,d,J＝8.28Hz),7.35-7.40(3H,m),7.20(1H,d,J＝1.76Hz),7.15(1H,t,J＝1.76Hz),4.40(2H,s),4.06(4H,宽单峰),2.95(2H,t,J＝6.90Hz),2.55(2H,t,J＝7.15Hz),2.39-2.46(1H,m),2.06-1.32(10H,m)。
实施例29
1-((3-(3-(4-氯苯基)-3-甲基丁基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701502
该化合物是根据在实施例26中所描述的一般性的方法，通过在制备例26B的合成中采用4-(4-氯代苯基)-4-甲基戊酸乙酯(中间体9)制备的。该化合物的HPLC保留时间=2.088分钟(条件：柱：Sunfire C18，4.6×50mm；(4分钟),5μm颗粒；溶剂A：10%MeOH-90%水-0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH-10%水-0.1%TFA；起始%B=50至最终%B=100)；LC/MSM+1=465.24；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.83(1H,d,J＝7.92Hz),7.34-7.40(2H,m),7.34(2H,d,J＝8.80Hz),7.24-7.28(2H,m,J＝8.80Hz),4.18(2H,s),3.95-4.08(4H,m),3.31-3.41(1H,m),2.92(2H,t,J＝7.15Hz),2.48-2.58(4H,m),2.04-2.11(2H,m),1.37(6H,s)。
实施例30
1-((3-(((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)甲基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701511
该化合物是根据在实施例26中所描述的一般性的方法，在制备例26A的合成中采用2-((1-(4-氟苯基)环己基)甲氧基)乙酸乙酯(中间体10)制备的。该化合物的HPLC保留时间=1.213分钟(柱：Waters Sunfire C18，2.5μm；2.1×30mm；(2分钟)；溶剂A：0.1%TFA于MeOH-水(10:90)中的溶液；溶剂B：0.1%TFA于MeOH-水(10:90)中的溶液；起始%B=50至最终%B=100)；LC/MS M+1=505.39；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.91(1H,d,J＝7.92Hz),7.45(1H,s),7.43(1H,d,J＝7.92Hz),7.38(2H,dd,J＝9.02,5.50Hz),6.99(2H,t,J＝8.91Hz),4.48(2H,s),4.43(2H,s),4.34(4H,d,J＝7.26Hz),3.70(1H,五重峰,J＝8.31Hz),3.44(2H,s),2.91(2H,t,J＝7.15Hz),2.55(2H,t,J＝7.15Hz),2.06-2.16(2H,m),1.64-1.74(2H,m),1.47-1.58(3H,m),1.30-1.39(3H,m)。
实施例31
1-((3-(3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701512
该化合物是根据在实施例26中所描述的一般性的方法，在制备例26A的合成中采用4-(1-(4-氟苯基)环己基)丁酸乙酯(中间体11)制备的。该化合物的HPLC保留时间=10.38分钟(条件：柱：Sunfire C183.5μm,3.0×150mm；(15分钟)；溶剂A：95/5水/MeCN，含0.05%TFA；溶剂B：5/95水/MeCN，含0.05%TFA；起始%B=10至最终%B=100；波长=220nm)LC/MS M+1=503.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.92(1H,d,J＝7.70Hz),7.40(1H,s),7.35(1H,d,J＝8.58Hz),7.24(2H,dd,J＝8.69,5.39Hz),6.98(2H,t,J＝8.69Hz),4.32(2H,s),4.36(2H,宽单峰),4.12(2H,宽单峰),3.70(1H,m),3.46-3.50(2H,m),3.38(2H,d,J＝1.10Hz),2.91(2H,t,J＝6.93Hz),2.49-2.63(4H,m),2.05(2H,d,J＝5.50Hz),1.18-1.64(8H,m)。
实施例32至34
一般性的反应顺序
Figure BDA00001827432701521
在0°C向二异丙基胺(0.04mL，0.314mmol)于THF中的溶液中加入丁基锂溶液(2.6M于己烷中的溶液，0.12mL，0.314mmol)并在0°C搅拌30分钟。在0°C向反应混合物中加入溶解于0.5mL THF中的6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体2)(30mg，0.157mmol)并搅拌30分钟。在0°C加入于0.5mL THF中的相应的酯(0.102mmol，0.65当量)并在室温搅拌40分钟。然后在0°C向反应混合物中加入0.1mL浓硫酸并在室温搅拌1h。将反应用LCMS监测并且当观察到向产物的转化完成时，将反应混合物浓缩，加入水(2mL)并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的异噁唑衍生物。
在0°C向粗制的异噁唑衍生物中先后加入0.5mL二氯甲烷和3mL三溴化硼于二氯甲烷中的溶液并在室温搅拌5h。将反应混合物用甲醇(2mL)淬灭并浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化(XBridge,19×100,5μ,20分钟梯度；溶剂A：10mM NH4Oac，溶剂B：MeOH)，得到示于表1中的产物。下述的酯在采用该方案的终产物的合成中采用。
Figure BDA00001827432701531
表1
Figure BDA00001827432701532
Figure BDA00001827432701533
*Ascentis Express C184.6×50mm 2.7μM(4分钟梯度)溶剂A：5%乙腈、95%水、10mM NH4OAc；溶剂B：95%乙腈、5%水、10mM NH4Oac。化合物32(表1)的代表性1H NMR：(400MHz,CDCl3)δppm 7.80-7.98(m,3H)7.43-7.61(m,3H)7.00(s,1H)6.77-6.89(m,2H)3.08-3.22(m,2H)2.93-3.08(m,2H)。
实施例35至41
一般性的反应顺序
Figure BDA00001827432701541
在0°C向6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体2)(30mg，0.157mmol)于0.5mL THF中的溶液中加入丁基锂溶液(2.6M于己烷中的溶液，0.12mL，0.314mmol)。将反应混合物在0°C搅拌15分钟，温热至室温并在室温搅拌30分钟。在室温加入于0.5mL THF中的相应的酯(0.102mmol)并搅拌40分钟。将反应混合物冷却至0°C并加入浓硫酸(0.1mL)。将反应混合物在室温搅拌1h，减压浓缩，并在水(2mL)和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到异噁唑。
在0°C向粗制的产物中加入0.5mL二氯甲烷和3mL三溴化硼于二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在0°C搅拌5小时。将反应混合物用甲醇(2mL)淬灭，浓缩并通过制备性HPLC纯化(XBridge,19×100,5μ,20分钟梯度；溶剂A：10mM NH4OAc，溶剂B：MeOH)，得到示于表2中的产物。下述的酯在采用该方案的终产物的合成中采用。
表2
Figure BDA00001827432701543
Figure BDA00001827432701551
*Ascentis Express C184.6×50mm 2.7μM(4分钟梯度)溶剂A：5%乙腈、95%水、10mM NH4OAc；溶剂B：95%乙腈、5%水、10mM NH4OAc。
实施例42
1-((2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)萘并[1,2-d]噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例42A：3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酸
Figure BDA00001827432701562
向3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酸乙酯(中间体7，1.347g，4.84mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(9.68mL，9.68mmol)，并将混合物在60°C搅拌7小时。冷却之后，将甲醇蒸发殆尽并将残余物用12mL 1N HCl酸化。将产物用乙酸乙酯(2×)萃取并将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到所需的3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酸(1.183g，4.73mmol，98%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26(2H,dd,J＝8.80,5.28Hz),7.01(2H,t,J＝8.69Hz),2.01-2.10(2H,m),1.95-2.01(2H,m),1.82-1.88(2H,m),1.31-1.62(8H,m)。
制备例42B：3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酰氯
Figure BDA00001827432701563
在0°C向3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酸(制备例42A，209mg，0.835mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中先后加入草酰氯(0.146mL，1.670mmol)和几滴N,N-二甲基甲酰胺，并将混合物在相同的温度搅拌20分钟并温热至室温。将挥发物蒸发殆尽并将残余物用于下一步反应而未经进一步纯化。
制备例42C：2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噁唑
Figure BDA00001827432701571
向3-(1-(4-氟苯基)环己基)丙酰氯(制备例42B，215mg，0.799mmol)和6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，224mg，1.199mmol)于1,2-二氯苯(2mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(6.15mg，0.050mmol)，并将混合物用微波在180°C加热10分钟。将混合物通过Combiflash(硅胶，24g)纯化(先后用5:95和2:8乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到所需的2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噁唑(47mg，14.6%收率)，为油状物。LC/MS M+1=402.26。
制备例42D：1-(2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)萘并[1,2-d]噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432701572
向2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噁唑(制备例42C，47mg，0.117mmol)和N-氧化-N-甲基吗啉(20.57mg，0.176mmol)于THF(1mL)和水(1.000mL)中的溶液中加入4%四氧化锇(0.018mL，2.341μmol)于水中的溶液并将混合物在室温搅拌18小时。接下来，加入亚硫酸氢钠水溶液并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(2×)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发殆尽，得到所需的1-(2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)萘并[1,2-d]噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇，为油状物。LC/MS M+1=434.24。
制备例42E：2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)萘并[1,2-d]噁唑-7-甲醛
在0°C向1-(2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)萘并[1,2-d]噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(制备例42D，0.051g，0.117mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中滴加高碘酸钠(0.038g，0.176mmol)于水(1.000mL)中的溶液并将混合物在相同温度搅拌30分钟。接下来，加入约5mL乙酸乙酯并将混合物在0-10°C搅拌额外的1小时。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发，得到所需的2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)萘并[1,2-d]噁唑-7-甲醛，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.17(1H,s),8.51(1H,d,J＝8.58Hz),8.44(1H,s),8.09(1H,dd,J＝8.58,1.32Hz),7.89(1H,d,J＝9.02Hz),7.68(1H,d,J＝9.02Hz),7.35(2H,dd,J＝9.02,5.28Hz),7.02(2H,t,J＝8.69Hz),2.66-2.72(2H,m),2.15-2.22(2H,m),1.17-1.92(10H,m)。
实施例42：
向2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)萘并[1,2-d]噁唑-7-甲醛(制备例42E，47.0mg，0.117mmol)于二氯乙烷(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(23.66mg，0.234mmol)和2滴乙酸。接下来，反应混合物在60°C在油浴中搅拌1小时。在冷却至室温之后加入氰基硼氢化钠(14.71mg，0.234mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。接下来，将反应混合物放置于装有7:93甲醇-二氯甲烷的Combiflash(12g硅胶)柱上，并先后用2:8以及3:7和1:1的MeOH-CH2Cl2洗脱，得到1-((2-(2-(1-(4-氟苯基)环己基)乙基)萘并[1,2-d]噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，为棕色固体。LC/MS M+1=487.31；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.31(1H,d,J＝8.36Hz),7.81(1H,s),7.58(1H,d,J＝9.02Hz),7.50(1H,d,J＝8.80Hz),7.46(1H,d,J＝9.02Hz),7.24-7.31(2H,m),6.98(2H,t,J＝8.69Hz),4.03(2H,宽单峰),3.79-3.96(4H,m),3.31(1H,宽单峰),2.51-2.60(2H,m),2.00-2.14(4H,m),1.29-1.65(8H,m)。
实施例43
(S)-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基氧基)丙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432701591
制备例43A：N-(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA00001827432701592
在0°C向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(中间体I-3D，300mg，1.167mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入草酰氯(0.204mL，2.333mmol)和几滴N,N-二甲基甲酰胺，并将混合物在相同的温度搅拌20分钟。接下来，将反应混合物在室温搅拌5分钟，并将溶剂和过量的草酰氯蒸发殆尽。将残余物溶解于无水二氯甲烷中并蒸发，得到油状残余物，其在真空干燥后变成固体。将固体物质溶解于5mL二氯甲烷中并加入2-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮盐酸盐(223mg，1.167mmol，J.Heterocyclic Chem.,29:1245(1992))、二异丙基乙基胺(0.61mL，3.50mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(7.13mg，0.058mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并蒸发，得到深色绿色固体残余物。将产物从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到317mg所需的N-(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰胺。将母液通过Combiflash(40g硅胶)纯化(用2:8乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到额外的119mg产物(87%收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(1H,d,J＝8.80Hz),7.82(1H,宽单峰),7.61(2H,d,J＝6.82Hz),7.47-7.58(3H,m),6.89(1H,dd,J＝8.80,2.42Hz),6.75(1H,d,J＝2.20Hz),4.77(1H,ddd,J＝13.31、4.84,4.73Hz),3.90(3H,s),3.23-3.36(1H,m),3.02-3.10(1H,m),2.94-3.02(1H,m),1.96-2.10(1H,m)。
制备例43B：7-甲氧基-2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑
Figure BDA00001827432701601
将N-(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰胺(制备例43A，135.6mg，0.315mmol)和三氯氧磷(1.468mL，15.75mmol)于无水二氯乙烷(5mL)中的溶液在氩气气氛下在85°C加热13小时。将溶剂和过量的三氯氧磷蒸发殆尽并将残余物通过Combiflash(12g硅胶)纯化(用2:8乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到所需的7-甲氧基-2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑(126mg，97%收率)，为油状物。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 7.62-7.66(2H,m),7.53-7.60(3H,m),7.48(1H,d,J＝8.14Hz),6.94(1H,d,J＝2.20Hz),6.89-6.93(1H,m),3.84(3H,s),3.18(2H,t,J＝8.03Hz),2.95-3.01(2H,m)。
制备例43C：2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-醇
向7-甲氧基-2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑(制备例43B，123mg，0.298mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加1M三溴化硼(1.491mL，1.491mmol)于二氯甲烷中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过缓慢加入饱和氯化铵淬灭，用二氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤。将合并的水层用二氯甲烷反萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到黄色晶状固体(定量收率)。1H NMR(400MHz,与甲醇-d4混合的CDCl3)δppm 7.66(2H,d,J＝6.82Hz),7.49-7.59(4H,m),7.46(1H,d,J＝8.58Hz),6.76-6.83(2H,m),3.14(2H,t,J＝7.70Hz),3.03(2H,t,J＝7.59Hz)。
实施例43：
在室温将氮气鼓泡通过2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-醇(制备例43C，0.021mL，0.169mmol)和(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-甲醇(0.021mL，0.169mmol)于THF(2.5ml)中的溶液2分钟。向该混合物中一次性加入三苯基膦(0.044g，0.169mmol)。将氮气鼓泡额外的两分钟，随后滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.027mL，0.169mmol)。将反应容器浸入于保持在65°C的预先加热的油浴中，加热3h，冷却，并减压浓缩。将残余物用乙醚萃取并用水洗涤。将水层用乙醚重新萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，并真空干燥。将残余物吸收于2ml乙酸中，冷却至0°C并用1ml 1N HCl处理。将反应混合物在0°C搅拌30分钟，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷/乙酸乙酯(0至30%))，得到(S)-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基氧基)丙烷-1,2-二醇(4.3mg，8.92μmol，11.84%收率)，为澄清的油状物。该化合物的HPLC保留时间为9.39分钟(条件：柱：Sunfire C183.5μm,3.0×150mm；(15分钟)；溶剂A：95/5水/MeCN，含0.05%TFA；溶剂B：5/95水/MeCN，含0.05%TFA；起始%B=10至最终%B=100；波长=220nm)。LC/MS M+1=473.27。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.58-7.68(5H,m),7.45(1H,d,J＝8.36Hz),7.02(1H,d,J＝2.42Hz),6.94(1H,dd,J＝8.36,2.42Hz),4.99(1H,d,J＝5.06Hz),4.70(1H,t,J＝5.61Hz),4.02-4.09(1H,m),3.88-3.95(1H,m),3.74-3.84(1H,m),3.42-3.50(2H,m),3.14(2H,t,J＝7.92Hz),2.90-3.00(2H,m)。
实施例44
1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA盐
Figure BDA00001827432701621
该化合物是根据在实施例20中所描述的一般性的方法，通过用N-羟基-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲亚氨基氯(中间体12)代替步骤B中的N-羟基-4-丙基苯甲亚氨基氯制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.15分钟(条件C)；LC/MS M+1=496.6。
实施例45
1-((3-(2,2-二苯基乙基氨甲酰基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA盐
Figure BDA00001827432701622
制备例45A：2-氧代-2-(1-氧代-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸甲酯
Figure BDA00001827432701623
用注射器向加入了6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体1，400mg，2.323mmol)和草酸二乙酯(0.630mL，4.65mmol)于甲醇(20mL)中的溶液的250mL圆底烧瓶中加入甲醇钠(25%wt in MeOH)(2008mg，9.29mmol)。加入完成之后，将该深色反应混合物回流加热10h。将反应用50%HCl水溶液淬灭，然后蒸发以除去甲醇。将含水残余物用水(80mL)稀释并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。将有机层合并，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(40g Isco柱，梯度为0%至25%乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到标题化合物。该化合物的HPLC保留时间=1.05/2.0分钟(条件E)；MS:(M+H)=259.1。
制备例45B：7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432701631
将2-氧代-2-(1-氧代-6-乙烯基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸甲酯(制备例45A，180mg，0.697mmol)和羟胺盐酸盐(145mg，2.091mmol)于甲醇(3mL)中的混合物在回流状态下搅拌60分钟。将反应混合物在室温搅拌过夜。在室温搅拌后将产物从溶液中结晶。通过真空过滤收集固体并将其干燥，得到7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-羧酸甲酯(65mg，0.244mmol，35.1%收率，两步)，为黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=1.05/2.0分钟(条件E)；MS:(M+H)=256.2。
制备例45C：7-甲酰基-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-羧酸甲酯
在室温向7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-羧酸甲酯(制备例45B，65mg，0.255mmol)于THF(4mL)中的澄清溶液中接连加入N-氧化-N-甲基吗啉于水中的溶液(0.084mL，0.407mmol)和四氧化锇于水中的溶液(0.062mL，10.19μmol)。将溶液在室温剧烈搅拌过夜。加入高碘酸钠(109mg，0.509mmol)于水(1mL)中的溶液并将混合物在室温在氮气下搅拌2小时。然后加入水(2mL)并将混合物浓缩以除去THF。将所得固体过滤，用水(2×2mL)洗涤，并干燥，得到72mg产物，为黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=0.88/2.0分钟(条件E)。
制备例45D：7-((3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432701633
向7-甲酰基-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-羧酸甲酯(制备例45C，72mg，0.280mmol)于甲醇(5mL)和1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中加入乙酸(0.1mL)和氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯乙酸盐(73.0mg，0.336mmol)。将内容物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.840mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入额外的三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)并将反应混合物在室温搅拌2小时。加入额外的三乙酰氧基硼氢化钠(4当量)并将反应混合物在室温搅拌3天。先后加入额外的胺(0.5当量)和额外的三乙酰氧基硼氢化物(3当量)并将反应混合物在室温搅拌额外的6小时以使反应达到约90%的转化。蒸发溶剂并将残余物重新溶解于80ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到95mg产物。该化合物的HPLC保留时间=0.75/2.0分钟(条件E)；MS:(M+H)=399.3。
制备例45E：7-((3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-羧酸
Figure BDA00001827432701641
将7-((3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-羧酸甲酯(制备例45D，95mg，0.238mmol)和氢氧化锂一水合物(12.01mg，0.286mmol)于THF(3mL)和水(1.500mL)中的混合物在室温搅拌过夜。蒸发掉THF并将残余物用5ml水稀释。将pH调节至5-6并用乙酸乙酯萃取六次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并浓缩，得到110mg产物(HPLC纯度75-80%)。该化合物的HPLC保留时间=0.67/2.0分钟(条件E)；MS:(M+H)=385.3。
实施例45：
将7-((3-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]异噁唑-3-羧酸(制备例45E，30mg，0.078mmol)、EDC(22.44mg，0.117mmol)和HOBT(17.93mg，0.117mmol)于二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.000mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入2,2-二苯基乙胺(30.8mg，0.156mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物重新溶解于1ml二氯甲烷中。加入TFA(1mL)并将内容物在室温搅拌过夜。将混合物在制备性反相HPLC上纯化(YMC S5ODS 30×75mm；9分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)并将含有产物的级份浓缩，得到产物，为白色固体(1.0TFA盐,7.8mg，0.0126mmol)。该化合物的HPLC保留时间=0.85/2.0分钟(条件E)；MS:(M+H)=508.3；1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.72(1H,d,J＝7.70Hz),7.40-7.48(2H,m),7.26-7.37(8H,m),7.16-7.24(2H,m),4.39-4.47(3H,m),4.30-4.38(4H,m),4.02(2H,dd,J＝8.14,5.94Hz),3.64-3.75(1H,m),3.06(2H,d,J＝7.92Hz),2.86-2.96(2H,m)。
下述表3中的实施例是根据上面描述的一般性的方法制备的(用合适的胺代替)。
表3
Figure BDA00001827432701651
Figure BDA00001827432701652
实施例48
1-((2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例48A：三氟甲磺酸2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基酯
Figure BDA00001827432701661
在0°C向2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-醇(实施例43的步骤C，119mg，0.299mmol)于吡啶(1mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.061mL，0.358mmol)，历时3分钟的时间。将混合物在0°C搅拌30分钟并在室温搅拌2小时。通过减压蒸发除去大部分吡啶，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将水洗出液和1N盐酸洗出液合并并用乙酸乙酯反萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥并蒸发，得到固体残余物，将其通过Combiflash(12g硅胶)纯化(先后用5:95和2:8EtOAc-己烷洗脱)，得到三氟甲磺酸2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基酯(142mg，0.268mmol，90%收率)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65-7.69(2H,m),7.63(1H,d,J=8.36Hz),7.50-7.60(3H,m),7.20-7.27(2H,m),3.25(2H,t),3.07-3.14(2H,m)。
制备例48B：2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑
Figure BDA00001827432701662
向于150mL封闭管中的三氟甲磺酸2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基酯(制备例48A，140mg，0.264mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中接连加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.085mL，0.290mmol)、氯化锂(33.6mg，0.792mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(30.5mg，0.026mmol)。将溶液用氩气净化5分钟。将其在100°C油浴中搅拌20小时。冷却之后，将溶液用约20ml乙醚稀释并滤过硅藻土并蒸发，得到油状残余物。将残余物通过Combiflash(24g硅胶)纯化(先后用1:9和2:8EtOAc-己烷洗脱)，得到2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑(49.4mg，46%收率)。LC/MS M+1=409.25。
制备例48C：2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701671
向2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑(制备例48B，26.2mg，0.064mmol)于0.5mL THF中的搅拌的溶液中加入0.113mL 10%N-氧化-N-甲基-吗啉于水中的溶液和0.04mL 4%OsO4于水中的溶液，以及0.2mL水。将该非均相混合物在室温搅拌18小时。向均相反应混合物中加入0.14mL 10%高碘酸钠于水中的溶液，并将混合物搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，得到固体残余物，将其通过Combiflash(24g硅胶)纯化(先后用1:9和3:7EtOAc-己烷洗脱)，得到2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-甲醛(20.2mg，77%收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.69(1H,s),7.51-7.61(2H,m),7.44(1H,d,J＝7.70Hz),7.36(2H,d,J＝7.70Hz),7.22-7.30(3H,m),2.99-3.05(2H,m),2.83(2H,t,J＝8.03Hz)。
实施例48：
在室温向2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-甲醛(制备例48C，20.2mg，0.049mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(5.97mg，0.059mmol)于甲醇(1.5mL)和二氯乙烷(1.5mL)中的搅拌中的溶液中加入约5滴乙酸。将反应混合物浸入于油浴中并在80°C加热1h。将其冷却至室温，然后用氰基硼氢化钠(3.71mg，0.059mmol)一次性处理。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过使用下述条件的制备性HPLC纯化：柱：
Figure BDA00001827432701672
Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100%CH3CN/水(0.1%TFA)；25分钟梯度；30mL/min。1H NMR(400MHz,甲醇-d)δppm7.66-7.71(3H,m),7.59-7.66(3H,m),7.47-7.51(2H,m),4.44(2H,s),4.34(2H,d,J＝2.42Hz),4.32(2H,s),3.63(1H,五重峰,J＝8.36Hz),3.31(2H,t,J＝8.14Hz),3.07-3.12(2H,m)。
实施例49
1-((2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例49A：N-(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA00001827432701682
标题化合物是使用针对制备例43A所描述的实验方案，采用5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸(中间体5的步骤D)制备的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(1H,d,J＝8.80Hz),7.85(1H,d,J＝5.28Hz),7.70(2H,d,J＝7.48Hz),7.52-7.62(3H,m),6.88(1H,dd,J＝8.80,2.42Hz),6.74(1H,d,J＝2.20Hz),4.78(1H,ddd,J＝13.53,4.95,4.84Hz),3.89(3H,s),3.29(1H,ddd,J＝17.11、12.93,4.29Hz),2.93-3.08(2H,m),1.97-2.10(1H,m)。
制备例49B：7-甲氧基-2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑
Figure BDA00001827432701683
标题化合物是使用针对制备例43B所描述的实验方案，采用N-(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲酰胺(制备例49A)制备的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(2H,d,J＝7.26Hz),7.51-7.60(3H,m),7.48(1H,d,J＝9.02Hz),6.78-6.84(2H,m),3.82(3H,s),3.08-3.17(2H,m),2.95-3.03(2H,m)。
制备例49C：2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-醇
标题化合物是使用针对制备例43C所描述的实验方案，采用7-甲氧基-2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑(制备例49B)制备的。LC/MS M+1=399.03。
制备例49D：三氟甲磺酸2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基酯
标题化合物是使用针对制备例48A中的化合物所描述的实验方案，采用2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-醇(制备例49C)制备的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.75(2H,d,J＝7.48Hz),7.55-7.65(4H,m),7.19-7.24(2H,m),3.23(2H,t,J＝8.03Hz),3.08(2H,t)。制备例49E：2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑
Figure BDA00001827432701693
标题化合物是使用针对制备例48B中的化合物所描述的实验方案，采用三氟甲磺酸2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-基酯(制备例49D)制备的。LC/MS M+1=409.05。
制备例49F：2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701701
标题化合物是使用针对制备例48C所描述的实验方案，采用2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑(制备例48E)制备的。LC/MS M+1=411.1。
实施例49：
实施例49是使用针对实施例48所描述的实验方案，采用2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噁唑-7-甲醛(制备例49F)制备的。将产物通过使用下述条件的制备性HPLC纯化：柱：
Figure BDA00001827432701702
LunaC 185微米柱(250×30mm)；25-100%CH3CN/水(0.1%TFA)；25分钟梯度；30mL/min。LC/MS M+1=496.02；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.80(2H,d,J＝7.26Hz),7.72(1H,d,J＝7.26Hz),7.63-7.70(3H,m),7.47(2H,d,J＝4.40Hz),4.44(2H,s),4.30-4.40(4H,m),3.61-3.72(1H,m),3.29(2H,t,J＝8.03Hz),3.07(2H,t,J＝8.03Hz)。
实施例50
2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇
制备例50A：3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432701711
LDA的制备：在0°C在氮气下向二异丙基胺(1.103mL，7.74mmol)于无水THF(8mL)中的搅拌的溶液中滴加正丁基锂(3.10mL，7.74mmol)(2.5M于己烷中的溶液)。在0°C在氮气下滴加6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1，0.659g，3.52mmol)于无水THF(4mL)中的溶液之前将该淡黄色溶液在相同的温度搅拌20分钟。将混合物在0°C搅拌1小时，然后转移至干冰浴中。滴加1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1g，3.52mmol)于无水THF(3mL)中的溶液，历时4分钟。将溶液搅拌40分钟(同时用干冰冷却)并在0°C搅拌45分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用盐水洗涤(10mL)，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄色泡沫状固体。将固体与无水甲苯(20mL)、亚硫酰氯(0.514mL，7.04mmol)混合，并在室温在氮气下加入吡啶(0.057mL，0.704mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟并在100°C搅拌25分钟，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(10mL)淬灭。将反应混合物用二氯甲烷(20mL，然后2×10mL)萃取，用硫酸钠干燥，浓缩并用色谱法纯化(40g硅胶柱，20->100%二氯甲烷于正庚烷中的溶液，然后20%->50%乙酸乙酯于正庚烷中的溶液)，得到3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(560mg，1.375mmol，39.1%收率)，为绿色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.98分钟(条件C)；LC/MS M+1=407.8。
制备例50B：2-(二苯基亚甲基氨基)-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯
在加入碳酸铯(192mg，0.589mmol)之前将2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸乙酯(315mg，1.178mmol)于无水二甲亚砜(1mL)中的溶液用氮气净化10分钟。将混合物用氮气净化5分钟并在室温搅拌30分钟。接下来，加入3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例50A，100mg，0.245mmol)，将混合物用氮气净化5分钟，然后在40°C搅拌5小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。采用使用ISCO装置(ISCO setup)的快速色谱法纯化(4g硅胶柱，10->100%乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到2-(二苯基亚甲基氨基)-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(160mg，0.237mmol，97%收率)，为玻璃状固体。LC/MS M+1=675.4。
制备例50C：2-(二苯基亚甲基氨基)-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯
Figure BDA00001827432701722
在0°C在氮气下向2-(二苯基亚甲基氨基)-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(制备例50B，150mg，0.222mmol)于无水THF(5mL)中的搅拌的澄清的溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(333μL，0.333mmol)。在加入碘甲烷(50μL，0.800mmol)之前将反应混合物在相同的温度搅拌30分钟。将反应混合物在0°C搅拌30分钟并在室温搅拌1小时。反应并未完成。在0°C先后加入无水DMF(2mL)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2mL，2mmol)。在加入碘甲烷(0.2mL)之前将反应混合物在相同的温度搅拌30分钟。将混合物在0°C搅拌1小时并使用饱和氯化铵水溶液(5mL)、乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)淬灭。将水溶液分离并用乙酸乙酯(2×5mL)反萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。采用使用ISCO的快速色谱法(4g硅胶柱，10->100%乙酸乙酯于己烷中的溶液)纯化，得到2-(二苯基亚甲基氨基)-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(120mg，0.174mmol，78%收率)，为固体。LC/MS M+1=689.5。
制备例50D：2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯
Figure BDA00001827432701731
在室温向2-(二苯基亚甲基氨基)-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(制备例50C，120mg，0.174mmol)于乙醚(3mL)中的搅拌的澄清的溶液中滴加4N HCl水溶液(0.261mL，1.045mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将乙醚层分离并将水层用乙醚(2mL)重新萃取。将水溶液用固体碳酸钾碱化并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(86mg，0.164mmol，94%收率)，为黄色油状物。该化合物的HPLC保留时间=3.22分钟(条件C)；LC/MS M+1=525.5。
实施例50：
在室温向2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(制备例50D，80mg，0.153mmol)于乙醇(1mL)中的搅拌的溶液中加入硼氢化钠(30mg，0.793mmol)。在先后加入乙酸乙酯(4mL)和水(2ml)以及加入饱和氯化铵水溶液(3mL)之前将反应混合物在室温搅拌19小时。将水层分离并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到白色固体。将该固体与乙酸乙酯研磨，得到2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇(32mg，0.066mmol，43.5%收率)，为白色固体。
将母液浓缩。使用反相HPLC(
Figure BDA00001827432701741
Luna Axia 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到额外的一批2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇·TFA(23mg，0.037mmol，24.02%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.03分钟(条件C)；LC/MS M+1＝483.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.14(1H,s),7.85(1H,d,J＝7.7Hz),7.54-7.64(5H,m),7.25-7.34(2H,m),3.67(1H,d,J＝11.5Hz),3.56(1H,d,J＝11.5Hz),3.03(2H,t,J＝6.9Hz),2.90(2H,t,J＝6.9Hz),2.66-2.81(2H,m),1.86-2.07(2H,m),1.37(3H,s)。
实施例51
(2S)-2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸
Figure BDA00001827432701742
将2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(制备例50D，4mg，7.63μmol)和10%氢氧化钠水溶液(0.2mL)于甲醇(0.2mL)中的溶液在氮气下在60°C搅拌1.5小时，然后在室温搅拌过夜。使用反相HPLC纯化(Luna Axia 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)，浓缩并冻干，得到(2S)-2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸·TFA(3mg，4.82μmol，63.1%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.07分钟(条件C)；LC/MS M+1＝497.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.14(1H,s),7.86(1H,d,J＝7.7Hz),7.54-7.64(5H,m),7.22-7.30(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.0Hz),2.90(2H,t,J＝7.0Hz),2.83(1H,td,J＝13.1,5.0Hz),2.65(1H,td,J＝13.0,5.0Hz),2.26(1H,td,J＝13.5,4.7Hz),2.10(1H,td,J＝13.5,4.7Hz),1.62(3H,s)。
实施例52
二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酯
Figure BDA00001827432701751
在加入2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇(实施例50，10mg，0.021mmol)之前将五氧化二磷(300mg，1.057mmol)和85%磷酸(0.3mL，0.021mmol)的混合物在100°C在氮气下搅拌1小时。在加入冰(约2克)之前将该澄清溶液在相同的温度搅拌2小时。将反应混合物在室温搅拌3小时并溶解于最小量的甲醇和二氯甲烷中。使用反相HPLC纯化(
Figure BDA00001827432701752
Luna Axia 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)，浓缩并冻干，得到二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酯·0.4TFA(8mg，0.012mmol，60.3%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.16分钟(条件C)；LC/MS M+1=563.4；1H NMR(400MHz,MeOD+CDCl3)δppm 8.07(1H,s),7.86(1H,d,J=7.7Hz),7.52-7.63(5H,m),7.24-7.33(2H,m),3.98(1H,dd,J=11.5,5.5Hz),3.89(1H,dd,J=11.5,5.5Hz),3.04(2H,t,J=6.9Hz),2.90(2H,t,J＝6.9Hz),2.65-2.85(2H,m),2.08(1H,td,J＝13.1,4.7Hz),1.94(1H,td,J＝13.1,4.7Hz),1.41(3H,s)。
实施例53
1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701761
制备例53A：4-(7-乙烯基-2H-色烯-4-基)吗啉
在0°C向7-乙烯基色满-4-酮(制备例2D，0.370g，2.12mmol)和吗啉(0.925mL，10.6mmol)于甲苯(8mL)中的混合物中滴加四氯化钛(IV)(1.0M于甲苯中的溶液)(1.17mL，1.17mmol)。除去冰浴，并将该橙色、非均相反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压滤过硅藻土垫，将其用甲苯(3×10mL)漂洗。将该淡黄色滤液减压浓缩，得到4-(7-乙烯基-2H-色烯-4-基)吗啉(0.448g，1.84mmol，87%收率)，为黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.85-2.90(m,4),3.84-3.89(m,4),4.71(d,J＝4.16Hz,2),5.10(t,J＝4.16Hz,1),5.27(d,J＝11.37Hz,1),5.76(d,J＝17.48Hz,1),6.67(dd,J＝17.62,10.96Hz,1),6.98-7.03(m,2H)和7.29(s,1H)。
制备例53B：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑
Figure BDA00001827432701763
在0°C向(Z)-N-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲亚氨基氯(中间体13，0.221g，0.646mmol)和4-(7-乙烯基-2H-色烯-4-基)吗啉(制备例53A，0.535M于二氯甲烷中的溶液，1.21mL，0.646mmol)的混合物中滴加三乙胺(0.108mL，0.776mmol)，历时3分钟。除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到泡沫状固体。将产物的混合物溶解于二氯乙烷(3mL)中，加入TFA(0.075mL，0.970mmol)，并将所得溶液在80°C加热约60分钟。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(5%-12%-20%)中的混合物)，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑(0.033g，0.078mmol，12%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.93分钟(条件A)；LC/MS M+1=411.0。
制备例53C：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701771
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑(制备例53B，0.033g，0.080mmol)和N-氧化-N-甲基吗啉(50%于水中的溶液，0.017mL，0.080mmol)于THF(1mL)中的混合物中加入四氧化锇(4%于水中的溶液，0.025mL，3.22μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入高碘酸钠(0.026g，0.121mmol)和水(0.05mL)，并将反应混合物搅拌过夜。HPLC显示反应仍旧含有约50%的二醇。由于有显著量的固体漂浮于反应混合物中，加入额外的THF(1ml)以溶解之。约60分钟后，反应已经进行了一些。加入额外的10mg高碘酸钠，并将反应混合物搅拌过夜。HPLC显示反应完成了。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层用盐水(10mL)洗涤，将合并的水层用乙酸乙酯(30mL)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到产物，为灰白色固体。将化合物进一步通过用甲醇研磨纯化，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛(0.022g，0.053mmol，66%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=＝4.13分钟(条件C)；LC/MS M+1=413.1。
实施例53：
在室温用巴斯德吸管向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛(制备例53C，0.022g，0.053mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(6.47mg，0.064mmol)于甲醇(0.4mL)和二氯乙烷(0.8mL)的混合物中的混合物中加入3滴乙酸。将该非均相反应混合物在70°C加热1.75h。反应混合物在第一分钟内变成均相。将反应混合物冷却至室温，并一次性加入氰基硼氢化钠(4.09mg，0.064mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、10%氯化锂水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后使用反相制备性HPLC纯化(
Figure BDA00001827432701781
Luna Axia 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)，得到产物的TFA盐(14mg)。HPLC显示存在约10%的氮杂环丁烷甲酯。将混合物混悬于乙腈(0.5mL)和6N盐酸水溶液(0.5mL)的混合物中并在75°C加热5h，然后在90°C加热30分钟。将化合物通过快速硅胶色谱法纯化(使用甲醇、二氯甲烷和氢氧化铵(10:90:0-20:80:1)的混合物)，随后用甲醇研磨，得到1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.004g，8.03μmol，15%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=2.90分钟(条件A)；LC/MS M+1=498.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm3.16-3.43(m,5H),3.55(s,2H),5.62(s,2H),6.96(s,1H),7.03(dd,J=7.77,1.39Hz,1H),7.61(d,J=7.77Hz,1H),7.64-7.69(m,2H),7.70-7.74(m,1H)和7.78(d,J=7.21Hz,2H)。
实施例54
1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701782
实施例54A：7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮
将3-氨基环己-2-烯酮(5.00g，45.0mmol)和丙炔酸甲酯(5.00mL，59.8mmol)的混合物在100-105°C不经搅拌地加热2h。除去回流冷凝器，并将该棕色、均相反应混合物加热至170°C以除去任何过量的丙炔酸甲酯。在约165°C，产物开始结晶。将所得深棕色固化的反应混合物用二氯甲烷(2×5mL)快速研磨。然后将固体混悬于甲醇中并超声60分钟，通过真空过滤收集，用甲醇洗涤，并干燥，得到7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮(1.49g，9.13mmol，20%收率)，为黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=0.638分钟(条件A)；LC/MS M+1=163.9.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(五重峰,J＝6.38Hz,2H),2.39-2.44(m,2H),2.78(t,J＝6.24Hz,2H),6.23(d,J＝9.43Hz,1H),7.76(d,J＝9.43Hz,1H)和12.07(宽单峰,1H)。
制备例54B：三氟甲磺酸5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基酯
向浸入水浴中的7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮(制备例54A，1.27g，7.78mmol)于吡啶(7mL)中的非均相混合物中加入三氟甲磺酸酐(1.578mL，9.34mmol)，历时10分钟。除去水浴，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。将该深色、均相反应混合物减压浓缩，并将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的化合物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷中的混合物(5%-12%))，得到三氟甲磺酸5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基酯(2.21g，7.49mmol，96%收率)，为淡黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.18分钟(条件A)；LC/MS M+1=295.8。
制备例54C：2-乙烯基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮
Figure BDA00001827432701792
向于封闭管中的三氟甲磺酸5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基酯(制备例54B，2.21g，7.49mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液中接连加入三丁基(乙烯基)锡烷(2.418mL，8.23mmol)和氯化锂(0.952g，22.46mmol)。将混合物减压脱气并向其中通入氮气(3×)。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.865g，0.749mmol)，并将混合物在强氮气流下搅拌5分钟。将反应混合物密封，浸入于100°C油浴中，并搅拌过夜。将反应混合物过滤并将固体用乙酸乙酯(150mL)漂洗。将滤液减压浓缩，并将所得残余物用乙醚(150mL)稀释。将所得固体通过真空过滤除去并用乙醚(150mL)漂洗。将滤液减压浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(5%-12.5%-20%)中的混合物)，得到2-乙烯基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(1.09g，6.29mmol，84%收率)，为淡黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=0.738分钟(条件A)；LC/MSM+1=273.8；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.21(五重峰,2H),2.67-2.73(m,2H),3.15(t,J＝6.10Hz,2H),5.65(d,J＝10.82Hz,1H),6.35(d,J＝17.48Hz,1H),6.86(dd,J＝17.48,10.54Hz,1H),7.34(d,J＝8.05Hz,1H)和8.25(d,J＝8.05Hz,1H)。
制备例54D：2-(1,2-二羟基乙基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮
Figure BDA00001827432701801
在室温向2-乙烯基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(制备例54C，0.400g，2.31mmol)和N-氧化-N-甲基吗啉(50%于水中的溶液，0.479mL，2.31mmol)于THF(11mL)中的混合物中加入四氧化锇(4%于水中的溶液，0.725mL，0.092mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将有机层用盐水(50mL)洗涤，将合并的水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-(1,2-二羟基乙基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(0.226g，1.09mmol，47%收率)，为黄色油状物。该化合物的HPLC保留时间=0.330分钟(条件A)；LC/MS M+1=207.9。
制备例54E：2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮
将2-(1,2-二羟基乙基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(制备例54D，0.226g，1.09mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(0.402mL，3.27mmol)和(1R)-(-)-樟脑磺酸(0.051g，0.22mmol)于丙酮(6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并减压浓缩。将含水残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(50%)中的混合物)，得到2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(0.182g，0.736mmol，68%收率)，为澄清、无色油状物。该产物的HPLC保留时间=1.75分钟(条件A)；LC/MS M+1=247.9。
制备例54F：4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-7,8-二氢喹啉-5-基)吗啉
Figure BDA00001827432701811
在0°C向2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(0.182g，0.736mmol)和吗啉(0.321mL，3.68mmol)于甲苯(3mL)中的混合物中滴加四氯化钛(IV)(1.0M于甲苯中的溶液)(0.405mL，0.405mmol)。除去冰浴，并将该橙色、非均相反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物滤过硅藻土垫，然后将其用甲苯(3×10mL)漂洗。将该淡黄色滤液减压浓缩，得到4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-7,8-二氢喹啉-5-基)吗啉(0.194g，0.613mmol，83%收率)，为黄色油状物。
制备例54G：1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432701812
向4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-7,8-二氢喹啉-5-基)吗啉(制备例15F,0.194g，0.613mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入(Z)-N-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲亚氨基氯(中间体13,0.210g，0.613mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物冷却至0°C，并滴加三乙胺(0.093mL，0.674mmol)，历时2分钟。除去冰浴，并将所得浑浊的溶液在室温搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到吗啉代-中间体7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-9b-吗啉代-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)-异噁唑-3-基)-3a,4,5,9b-四氢异噁唑并[5,4-f]喹啉，为橙色油状物。向该油状物中加入二氯乙烷(3mL)和TFA(0.071mL，0.920mmol)并将反应混合物在80°C加热60分钟。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入额外的TFA(0.071mL，0.920mmol)，并将反应混合物在80°C加热6h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后用甲醇研磨(伴随超声)，得到44mg 1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-基)乙烷-1,2-二醇和7-(环氧乙烷-2-基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉的3:7混合物，为淡棕色固体。
将滤液通过快速硅胶色谱法纯化(先后使用20%乙酸乙酯于己烷中的混合物和5%甲醇于二氯甲烷中的混合物，得到80mg产物(加上其它极性物质)，为淡红色油状物。将油状物用甲醇研磨，得到固体，将其通过真空过滤收集，用甲醇漂洗，并充分干燥，得到20mg产物，为黄色固体。将滤液浓缩并通过反相制备性HPLC纯化，在中和后得到额外的10mg产物，为灰白色固体。将两批样品合并，得到1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-基)乙烷-1,2-二醇(30mg)，为黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.82分钟(条件A)；LC/MS M+1=444.2。
制备例54H：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-甲醛
在室温向1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-基)乙烷-1,2-二醇(制备例54G，0.030g，0.068mmol)于THF(1mL)中的溶液中先后加入高碘酸钠(0.022g，0.101mmol)和水(0.05mL)。将反应混合物在室温搅拌2.5h。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(30mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-甲醛(0.029g，0.071mmol，定量收率)，为褐色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.08分钟(条件A)；LC/MS M+1=412.1。
实施例54：
将3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-甲醛(步骤H，0.029g，0.071mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(8.55mg，0.085mmol)于甲醇(0.4mL)和二氯乙烷(0.8mL)的混合物中的混合物在67°C加热1.75h。将反应混合物冷却至室温，并一次性加入氰基硼氢化钠(5.40mg，0.085mmol)。1h后，将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过反相制备性HPLC纯化(
Figure BDA00001827432701831
Luna Axia 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)。收集所需的级份并减压浓缩，得到14.6mg产物。将化合物用二氯甲烷和三乙胺稀释，并将均相溶液浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用甲醇、二氯甲烷和氢氧化铵的混合物(10:90:0-80:20:1))，得到11.8mg产物，为灰白色固体。然后将固体用甲醇研磨(伴随超声)，过滤，用甲醇漂洗，并充分干燥，得到1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-f]喹啉-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.008g，0.016mmol，23%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.74分钟(条件A)；LC/MSM+1=497.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.05-3.10(m,2H),3.16-3.34(m,5H),3.49(t,J＝7.63Hz,2H),3.70(s,2H),5.75(s,2H),7.36(d,J＝8.05Hz,1H),7.64-7.69(m,2H),7.70-7.74(m,1H),7.80(d,J＝7.21Hz,2H)和8.06(d,J=8.05Hz,1H)。
实施例55
1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑-8-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701832
制备例55A：4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯
Figure BDA00001827432701841
在室温向3-溴苯酚(2g，11.56mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中接连加入碳酸铯(11.30g，34.7mmol)和4-溴丁酸乙酯(1.66mL，11.6mmol)。将该非均相反应混合物在室温搅拌2.5h。将反应混合物在乙醚(75mL)和水(50mL)之间分配。收集乙醚层，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯(3.3g，11.5mmol，99%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.25-1.29(m,3H),2.07-2.15(m,2H),2.48-2.54(m,2H),3.99(t,J＝6.16Hz,2H),4.13-4.15(m,1H),4.16-4.19(m,1H),6.80-6.84(m,1H),7.05(t,J＝1.98Hz,1H),7.06-7.09(m,1H)和7.11-7.16(m,1H)。
制备例55B：4-(3-溴苯氧基)丁酸
在室温向4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯(制备例55A，3.3g，11.5mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入溶解于水(5mL)中的氢氧化锂(0.550g，23.0mmol)。将反应混合物在50°C加热3h。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(20mL)之间分配(水层的pH约3)。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到4-(3-溴苯氧基)丁酸(2.9g，11.2mmol，97%收率)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.10-2.15(m,2H),2.59(t,J＝7.26Hz,2H),4.01(t,J＝6.05Hz,2H),6.82(ddd,J＝8.14,2.42,1.10Hz,1H),7.04-7.06(m,1H),7.07-7.10(m,1H)和7.14(t,J＝8.03Hz,1H)。
制备例55C：8-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5(2H)-酮
Figure BDA00001827432701843
在室温向4-(3-溴苯氧基)丁酸(制备例55B，2.9g，11.19mmol)中加入PPA (13.6mL，11.2mmol)。将反应混合物在100°C加热14h。向该深色反应混合物中加入小方冰块，历时5分钟的时间。(约5g)。使混合物恢复至室温，并搅拌20分钟。将该深色反应混合物在乙酸乙酯(120mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯和己烷(4.5:0.5)的混合物)，得到8-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5(2H)-酮(0.170g，0.705mmol，6.3%收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.22(五重峰,2H)2.89(t,J＝6.90Hz,2H),4.25(t,J＝6.65Hz,2H),7.25(dd,J＝8.28,2.01Hz,1H),7.28(d,J＝2.01Hz,1H)和7.64(d,J＝8.53Hz,1H)。
制备例55D：(E)-4-(8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)吗啉
Figure BDA00001827432701851
在0°C向8-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5(2H)-酮(0.170g，0.705mmol)和吗啉(0.307mL，3.53mmol)于甲苯(3mL)中的混合物中滴加四氯化钛(IV)(1.0M于甲苯中的溶液)(0.388mL，0.388mmol)。除去冰浴，并将该橙色、非均相反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压滤过硅藻土垫，然后将其用甲苯(3×10mL)漂洗。将该淡黄色滤液减压浓缩，得到(E)-4-(8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)吗啉(0.182g，0.587mmol，83%收率)，为黄色油状物。
制备例55E：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑
向(E)-4-(8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-5-基)吗啉(制备例55D，0.182g，0.587mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入(Z)-N-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲亚氨基氯(中间体13，0.201g，0.587mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物冷却至0°C，并滴加三乙胺(0.089mL，0.645mmol)，历时2分钟。除去冰浴，并将所得浑浊的溶液在室温搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到橙色油状物。向该油状物中加入二氯乙烷(3mL)和TFA(0.068mL，0.880mmol)并将反应混合物在80°C加热60分钟。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后用甲醇研磨(伴随超声)，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4,5-d]异噁唑(0.110g，0.230mmol，39%收率)，为褐色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.81分钟(条件A)；LC/MSM+1=479.
制备例55F：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-8-乙烯基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑
Figure BDA00001827432701861
向于封闭管中的3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4,5-d]异噁唑(制备例55E，0.110g，0.230mmol)于二噁烷(2mL)中的非均相溶液中接连加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.074mL，0.254mmol)和氯化锂(0.029g，0.691mmol)。将混合物减压脱气并向其中通入氮气。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.027g，0.023mmol)，并将混合物在强氮气流下搅拌5分钟。将反应混合物密封，浸入于100°C油浴中并搅拌过夜。在其到达100°C时，溶液变成接近均相。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用二氯甲烷(10mL)稀释，滤过硅藻土垫，并用二氯甲烷(10mL)漂洗。将滤液浓缩，并将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用5%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-8-乙烯基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑(0.052g，0.123mmol，53%收率)，为淡黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.75分钟(条件A)；LC/MSM+1=425.1。
制备例55G：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑-8-甲醛
Figure BDA00001827432701871
在室温向2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-8-乙烯基-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑(制备例55F，0.052g，0.123mmol)和N-氧化-N-甲基吗啉(50%于水中的溶液，0.025mL，0.123mmol)于THF(1mL)中的混合物中加入四氧化锇(4%于水中的溶液，0.038mL，4.90μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入高碘酸钠(0.039g，0.184mmol)和水(0.05mL)，并将内容物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层用盐水(10mL)洗涤，将合并的水层用乙酸乙酯(30mL)萃取并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到该醛，为灰白色固体。将化合物进一步通过用甲醇研磨纯化，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑-8-甲醛(0.036g，0.084mmol，69%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.44分钟(条件A)。
实施例55
从巴斯德吸管向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑-8-甲醛(制备例55G，0.036g，0.084mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(10.24mg，0.101mmol)于甲醇(0.4mL)和二氯乙烷(0.8mL)的混合物中的混合物中加入一滴乙酸。将反应混合物在67°C加热2.0h。然后将反应混合物冷却至室温，并一次性加入氰基硼氢化钠(6.47mg，0.101mmol)。将反应混合物减压浓缩，并将残余物混悬于水(5mL)中(伴随超声)。将固体通过真空过滤收集，用水充分漂洗，并干燥过周末，得到33mg产物混合物，为白色固体。将该固体用甲醇研磨(伴随超声)，得到20mg产物，为白色固体。将化合物进一步通过快速硅胶色谱法纯化(使用甲醇、二氯甲烷和氢氧化铵的混合物(10:90:0-80:20:1))，得到6.9mg产物，为白色固体，然后将其用甲醇研磨(伴随超声)，过滤，用甲醇漂洗，并充分干燥，得到1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并-[4,5-d]异噁唑-8-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸(0.0042g，8.05μmol，9.5%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.85分钟(条件A)；LC/MSM+1=512.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.14(t,J=4.95Hz,2H),3.16-3.46(m,5H),3.58(s,2H),4.37(t,J=4.84Hz,2H),7.05(d,J=1.10Hz,1H),7.17(dd,J=8.25,1.43Hz,1H),7.64-7.76(m,3H),7.80(d,J=7.26Hz,2H)和7.95(d,J=7.92Hz,1H)。
实施例56
1-((2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701881
制备例56A：N-(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA00001827432701882
制备例56A是使用3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(中间体I-3D)和2-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮盐酸盐根据针对制备例43A所概述的方法制备的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.06(1H,d,J＝8.80Hz),7.82(1H,d,J＝4.40Hz),7.59-7.64(2H,m),7.49-7.57(2H,m),6.90(1H,dd,J＝8.80,2.42Hz),6.75(1H,d,J＝2.20Hz),4.77(1H,dt,J＝13.42,4.84Hz),3.90(3H,s),3.30(1H,ddd,J＝17.28,13.09,4.62Hz),3.05(1H,ddd,J＝17.22,4.24,2.31Hz),2.95-3.02(2H,m)。(M+H)+=431.1。
制备例56B：5-(7-甲氧基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑
Figure BDA00001827432701883
将N-(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰胺(制备例56A，337mg，0.783mmol)和劳森试剂(Lawesson'sReagent)(2,4-双-[4-甲氧基苯基]-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物)(475mg，1.175mmol)于THF(4.0ml)中的混合物在微波中在140°C加热33分钟，其导致了不完全的反应。然后将反应混合物在140°C微波加热额外的15分钟。将粗制的反应混合物施加于用10%EtOAc-己烷预饱和的40g硅胶
Figure BDA00001827432701891
柱上并用相同溶剂洗脱。分离5-(7-甲氧基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(0.365g，0.852mmol，定量收率)，为黄色固体。产物的LC保留时间=2.62分钟(条件：起始%B=0；最终%B=100；梯度时间=2分钟；流速=5ml/min；波长=220；溶剂对=MeOH/H2O/TFA；溶剂A=0.1%TFA于MeOH:H2O(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA于MeOH:H2O(10:90)中的溶液；柱1=Waters Sunfire C185μm 4.6×30mm)；LC/MS M+1=429.04。
制备例56C：2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-醇.
Figure BDA00001827432701892
向5-(7-甲氧基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(制备例56B，0.448g，1.046mmol)于二氯甲烷(13.07mL)中的溶液中滴加1M BBr3(5.23mL，5.23mmol)于二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温搅拌4.5h。将反应缓慢地用饱和NaHCO3淬灭。在搅拌5分钟之后，加入饱和NH4Cl。然后将其在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，浓缩并用色谱法纯化，得到2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-醇(0.388g，0.936mmol，90%收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63-7.69(2H,m),7.46-7.58(3H,m),7.31(1H,d,J＝8.14Hz),6.80(1H,d,J＝2.42Hz),6.76(1H,dd,J＝8.25,2.53Hz),3.15-3.23(2H,m),3.05-3.14(2H,m)。
制备例56D：三氟甲磺酸2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基酯
在0°C向2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-醇(制备例56C，0.388g，0.936mmol)于吡啶(15mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.190mL，1.124mmol)。30分钟后，除去冷却浴。在室温2h后，将反应混合物浓缩。将残余物在乙醚和1N HCl之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，浓缩，并用色谱法纯化(40g用5%EtOAc-己烷预饱和的
Figure BDA00001827432701902
柱，并先后用相同溶剂和10%的相同溶剂洗脱)。得到三氟甲磺酸2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基酯(0.451g，0.825mmol，88%收率)，为蓬松的白色固体。产物的LC保留时间=4.343分钟(条件：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=4分钟，流速=4ml/min，波长=220，溶剂对=MeOH-H2O-TFA；溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA；柱1=1：Waters Sunfire C184.6×50mm(4分钟梯度))；LC/MSM+1=547.03。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.64-7.68(2H,m),7.50-7.59(3H,m),7.47(1H,d,J＝8.14Hz),7.24(1H,d,J＝2.20Hz),7.21(1H,dd,J＝8.14,2.42Hz),3.23-3.28(2H,m),3.17-3.23(2H,m)。
制备例56E：3-苯基-4-(三氟甲基)-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)异噁唑
Figure BDA00001827432701903
将三氟甲磺酸2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基酯(制备例56D，0.451g，0.825mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(0.265mL，0.908mmol)和氯化锂(0.105g，2.476mmol)于二噁烷(5.0mL)中的混合物放置于微波反应容器中。向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.095g，0.083mmol)并将氩气鼓泡通入混合物中3分钟。将容器盖关闭并将淡红棕色混合物浸入于100°C油浴中。在搅拌6h后，将反应混合物冷却至室温。加入EtOAc并将内容物搅拌30分钟。然后将其滤过硅藻土塞。将滤饼用EtOAc(2×)洗涤。然后将合并的有机层真空浓缩。将残余物混悬于乙醚中并剧烈搅拌额外的30分钟，滤过硅藻土塞并将滤饼用乙醚(2×)洗涤。将合并的有机层浓缩并用色谱法纯化。产物的LC保留时间=3.996分钟(条件：起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=4分钟，流速=4ml/min，波长=220，溶剂对=MeOH-H2O-TFA；溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA；柱1=1：Waters Sunfire C184.6×50mm(4分钟梯度))；LC/MS M+1=425.07。
制备例56F：2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701911
在室温向3-苯基-4-(三氟甲基)-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)异噁唑(制备例56E，0.350g，0.825mmol)于THF(7.5ml)中的溶液中先后加入四氧化锇溶液(2.5%于丁醇中的溶液，1.7mL，0.017mmol)和于7.5ml水中的溶液中的高碘酸钠(0.265g，1.238mmol)。搅拌90分钟之后，将其用饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭。将深色的混悬液滤过硅藻土。将滤饼用EtOAc洗涤。将合并的EtOAc层用水洗涤，用无水MgSO4干燥，浓缩，并用色谱法纯化，得到2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-甲醛，为橙色固体。产物的LC保留时间=3.136分钟(条件：起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=4分钟，流速=4ml/min，波长=220，溶剂对=MeOH-H2O-TFA；溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA；柱1＝1：Waters Sunfire C184.6×50mm(4分钟梯度))；LC/MS M+1=427.03。
实施例56：
在室温向2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-甲醛(制备例56F，352mg，0.825mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(100mg，0.990mmol)于MeOH(5mL)和1,2-二氯乙烷(5.00mL)中的搅拌中的溶液中加入约3-4滴AcOH。将反应混合物浸入于在80°C加热的油浴中并搅拌1h。将其冷却至室温并用氰基硼氢化钠(62.2mg，0.990mmol)处理，所述氰基硼氢化钠是一次性加入的。将反应混合物在室温搅拌1h，浓缩，并将一半的物质通过制备性HPLC纯化(HPLC条件：Phenomenex Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100%CH3CN/水(0.1%TFA)；25分钟梯度；30mL/min.)，得到1-((2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(12mg，0.019mmol，2.279%收率)，为蓬松的淡黄色固体。产物的LC保留时间=3.155分钟(条件：起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=4分钟，流速=4ml/min，波长=220，溶剂对=MeOH-H2O-TFA；溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA；柱1=1：Waters Sunfire C184.6×50mm(4分钟梯度))；LC/MSM+1=512.12。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.65(1H,s),7.63(1H,d,J＝1.32Hz),7.53-7.62(4H,m),7.46(1H,s),7.41(1H,dd,J＝7.92,1.76Hz),4.42(2H,s),4.34(2H,d,J＝3.08Hz),4.32(2H,d,J＝1.10Hz),3.60-3.70(1H,m),3.21(4H,s)。
实施例57-58
下述表4中的实施例是根据上面描述的一般性的方法制备的(用合适的酸代替)。
表4
Figure BDA00001827432701922
Figure BDA00001827432701931
(*)条件：起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=4分钟，流速=4ml/min，
波长=220，溶剂对=MeOH-H2O-TFA；溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA；柱1=1：WatersSunfire C184.6×50mm(4分钟梯度)。
实施例59
1-((2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432701932
实施例59是根据与针对实施例56所概述的相同的方案制备的(除反应顺序中最后的还原胺化反应以外，其将在下面进行描述)。
实施例59：
在室温向2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-甲醛(0.106g，0.249mmol)于1,2-二氯乙烷(2.0ml)中的搅拌中的溶液中加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.075g，0.746mmol)。将所得淡白色混悬液搅拌15分钟，之后滴加钛酸四异丙酯(0.222mL，0.746mmol)。反应混合物变成淡橙色。继续搅拌4h，之后一次性加入氰基硼氢化钠(0.023g，0.373mmol)。90分钟后，将反应混合物用MeOH稀释并滤过硅藻土。将滤饼用MeOH(2×)洗涤，并将滤液真空浓缩。将粗制的产物通过快速色谱法纯化(24g柱，先后用5%-MeOH于二氯甲烷中的溶液和10%(10%-氨水-MeOH于二氯甲烷中的溶液)洗脱)，得到57mg所需的1-((2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，为灰白色固体。产物的LC保留时间=1.927分钟(条件：起始%B=0；最终%B=100；梯度时间=2分钟；流速=5ml/min；波长=254；溶剂对=MeOH/H2O/TFA；溶剂A=0.1%TFA于MeOH:H2O(10:90)中的溶液；溶剂B=0.1%TFA于MeOH:H2O(10:90)中的溶液；柱1=Waters Sunfire C185μm 4.6×30mm)；LC/MSM+1=512.08。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.75(2H,d,J＝7.48Hz),7.59-7.68(3H,m),7.53(1H,d,J＝7.70Hz),7.43(1H,s),7.38(1H,dd,J＝7.92,1.54Hz),4.34(2H,s),4.16-4.23(4H,m),3.42(1H,五重峰,J＝8.36Hz),3.12-3.23(4H,m)。
实施例60
1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例60A：7-(1,2-二羟基乙基)色满-4-酮
Figure BDA00001827432701942
在室温向7-乙烯基色满-4-酮(制备例2D，0.801g，4.60mmol)和50%NMO于水中的溶液(0.953mL，4.60mmol)于THF(11mL)中的混合物中加入4%四氧化锇于水中的水溶液(1.44mL，0.184mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(200mL)稀释并用水(40mL)洗涤。收集有机层并用盐水(40mL)洗涤。将合并的水层用二氯甲烷(200mL)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到7-(1,2-二羟基乙基)色满-4-酮(0.950g，4.56mmol，99%收率)，为深黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=0.587分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=209.0。
制备例60B：7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)色满-4-酮
Figure BDA00001827432701951
在室温向7-(1,2-二羟基乙基)色满-4-酮(制备例60A，0.950g，4.56mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(1.68mL，13.7mmol)于丙酮(20mL)中的混合物中加入(1R)-(-)-樟脑磺酸(0.212g，0.913mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并减压浓缩。将含水残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的产物，为深色油状物，将其通过快速硅胶色谱法纯化(使用20%乙酸乙酯和己烷的混合物)，得到7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)色满-4-酮(0.657g，2.65mmol，58%收率)，为澄清、无色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.14分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=248.9。
制备例60C：4-(7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-4-基)吗啉
Figure BDA00001827432701952
在0°C向7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)色满-4-酮(制备例60B，0.657g，2.65mmol)和吗啉(1.15mL，13.2mmol)于甲苯(12mL)中的混合物中滴加1.0M四氯化钛(IV)于甲苯(1.46mL，1.46mmol)中的溶液。除去冰浴，并将该橙色、非均相反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物滤过硅藻土垫并用甲苯(3×20mL)漂洗。将该淡黄色滤液减压浓缩，得到4-(7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-4-基)吗啉(0.751g，2.37mmol，89%收率)，为黄色油状物。
制备例60D：7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)-异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑
Figure BDA00001827432701961
向N-羟基-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲亚氨基氯(中间体I-12，0.340g，1.170mmol)于二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中加入4-(7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-4-基)吗啉(制备例60C，0.473M于二氯甲烷中的溶液)(2.47mL，1.17mmol)。将反应混合物冷却至0°C，并滴加三乙胺(0.324mL，2.34mmol)，历时10分钟。除去冰浴，并将所得浑浊的溶液在室温搅拌1.5h。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗制的产物，为橙色油状物。将化合物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯和己烷的混合物(5%-12%-20%))，得到7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑(0.080g，0.140mmol，12%收率)，为黄色固体。该产物的HPLC保留时间=3.25分钟。-柱：ChromolithSpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=572.1。
制备例60E：1-(9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432701962
将7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑(制备例60D，0.080g，0.140mmol)和TFA(3.00mL，38.9mmol)的混合物在室温搅拌60分钟。减压除去TFA，并将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到定量收率的1-(9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇，为黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.63分钟。-柱：Chromolith SpeedROD4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=532.0。
制备例60F：9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701971
在室温向1-(9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(制备例60E，0.074g，0.139mmol)于THF(2.0mL)和水(0.13mL)的混合物中的均相溶液中加入高碘酸钠(0.045g，0.209mmol)。将反应混合物搅拌60分钟。减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并用盐水洗涤。收集有机层，并将合并的水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到定量收率的9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛，为黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=3.02分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MSM+1=499.9。
制备例60G：(9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲醇
Figure BDA00001827432701972
在室温向9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛(制备例60F，0.070g，0.140mmol)于甲醇(1.0mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.43mg，0.038mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。减压除去甲醇，并将残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到(9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲醇，为黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.83分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=502.0。
制备例60H：(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲醇
Figure BDA00001827432701981
在室温向(9b-吗啉代-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,9b-二氢-3aH-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲醇(制备例60G 0.070g，0.140mmol)于二氯乙烷(1.0mL)中的溶液中加入TFA(0.016mL，0.209mmol)。将反应混合物在80°C加热60分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到淡黄色固体，将其用甲醇研磨(伴随超声)并干燥，得到(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲醇(0.027g，0.065mmol，47%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.18分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=414.9。
制备例60I：3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432701982
在室温向(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲醇(制备例60H,0.027g，0.065mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(0.030g，0.072mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的1:1混合物(约2.0mL)淬灭，用二氯甲烷(2×)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并滤过硅藻土垫。将滤液减压浓缩，得到3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛(0.027g，0.065mmol，100%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.31分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。
制备例60J：1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001827432701991
在室温向3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-甲醛(制备例60I，0.027g，0.065mmol)、氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯·乙酸盐(0.021g，0.098mmol)和乙酸(7.50μl，0.131mmol)于甲醇(0.3mL)和二氯乙烷(0.900mL)中的混合物中滴加异丙醇钛(IV)(0.038mL，0.131mmol)。将所得均相反应混合物搅拌80分钟。向反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.196mmol)，并将反应混合物在室温搅拌60分钟。HPLC分析显示仍然剩余了一些起始原料。加入额外的少量的三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物搅拌额外的约3h。HPLC分析显示反应完成了。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，直到pH稍呈碱性。将所得乳液用二氯甲烷(3×)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到淡黄色固体。将粗制的产物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷中的混合物(20%-35%))，得到1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(0.030g，0.054mmol，83%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=2.96分钟。-柱：Chromolith SpeedROD4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=554.0。
实施例60：
将1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(制备例60J,0.030g，0.054mmol)和TFA(1.00mL，13.0mmol)的混合物在室温放置45分钟。减压除去TFA，并将残余物混悬于水中。用1N氢氧化钠水溶液将pH调节至约5(伴随超声)，并将所得混悬液搅拌20分钟。pH保持稳定。将固体通过真空过滤收集，用水充分洗涤，并干燥，得到产物，为白色固体。将化合物混悬于甲醇中(伴随超声)，浓缩，并重新混悬于甲醇中(伴随超声)。通过真空过滤收集固体并将其充分减压干燥，得到1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[3,4-d]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.027g，0.052mmol，97%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=2.67分钟。-柱：Chromolith SpeedROD4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=498.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.19-3.44(m,5H),3.56(宽单峰,2H),5.65(s,2H),6.98(s,1H),7.04(d,J＝7.49Hz,1H)和7.59-7.69(m,6H)。
实施例61
1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例61A：7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3a,4-二氢-3H-色烯并[4,3-c]异噁唑-3-醇
Figure BDA00001827432702002
在0°C向4-(7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-4-基)吗啉(制备例60C，0.266g，0.838mmol)和三乙胺(0.232mL，1.68mmol)于无水乙腈(3.0mL)中的均相溶液中加入3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羰酰氟(中间体I-4，0.217g，0.838mmol)于乙腈(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在0°C搅拌30分钟，然后在室温搅拌60分钟。加入羟胺盐酸盐(0.233g，3.35mmol)和乙酸钠(0.275g，3.35mmol)于水(0.544mL，30.2mmol)中的均相溶液，并将反应混合物在45°C加热60分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷(5%-12%-20%)中的混合物)，得到240mg产物混合物。将产物进一步通过反相制备性HPLC纯化(2×120mg)，在中和后得到7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3a,4-二氢-3H-色烯并[4,3-c]异噁唑-3-醇(0.070g，0.139mmol，17%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.08分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm (4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=502.9。
制备例61B：7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702011
在室温向7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3a,4-二氢-3H-色烯并[4,3-c]异噁唑-3-醇(制备例61A，0.035g，0.070mmol)于无水甲苯(1.0mL)中的搅拌的混悬液中先后加入吡啶(0.012mL，0.153mmol)和亚硫酰氯(8.64μl，0.118mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后在80°C搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将固体残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到黄色薄膜。将合并的粗制的产物用甲醇研磨(伴随超声)。收集固体，得到7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑(0.042g，0.087mmol，62%收率)，为灰白色固体。产物的HPLC保留时间=3.63分钟。-柱：Chromolith SpeedROD4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=484.9。
制备例61C：1-(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432702021
将7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑(制备例61B，0.042g，0.087mmol)于TFA(1.00mL，13.0mmol)中的溶液在室温放置45分钟。减压除去TFA，并将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到1-(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(0.039g，0.088mmol，100%收率)，为灰白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.00分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm (4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=444.9。
制备例61D：3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702022
在室温向1-(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(制备例61C，0.039g，0.088mmol)于THF(1.0mL)和水(0.065mL)的混合物中的均相溶液中加入高碘酸钠(0.028g，0.132mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，并将残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到36mg 3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-甲醛和7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑的约1:1混合物，为黄色油状物。由于TLC显示出非常紧密的分离(tightseparation)，故将产物用于下一步骤而未经任何进一步的纯化。该产物的HPLC保留时间=3.35分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm (4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=412.9。
制备例61E：1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001827432702031
在室温向得自于之前的反应的3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-甲醛(制备例61D，0.036g，0.087mmol)和7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑于甲醇(0.333mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的混合物中滴加氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯·乙酸盐(0.028g，0.131mmol)、乙酸(10.00μl，0.175mmol)和异丙醇钛(IV)(0.051mL，0.175mmol)。将所得均相反应混合物搅拌60分钟。向反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.056g，0.262mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，直到pH稍呈碱性(约5mL)。将所得乳液用二氯甲烷(3×)萃取并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到淡黄色固体。将粗制的产物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷中的混合物(20%-35%-50%))，得到1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(0.031g，0.056mmol，64%收率)，为灰白色固体。所需的产物的HPLC保留时间=3.01分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=553.9。
实施例61：
将1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(制备例61E，0.031g，0.056mmol)和TFA(2.58mL，33.5mmol)的混合物在室温放置45分钟。减压除去TFA，并将残余物混悬水于中，将pH调节至5(伴随超声)，并将所得混悬液搅拌1h。pH保持在5，故将固体通过真空过滤收集，用水洗涤，并减压干燥，得到定量收率的产物，为白色固体。将固体物质混悬于甲醇中并超声15分钟。通过真空过滤收集产物，用甲醇洗涤，并减压干燥，得到1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.029g，0.058mmol，100%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=2.72分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=498.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.20-3.46(m,5H),3.58(s,2H),5.61(s,2H),7.04(s,1H),7.09(d,J＝7.77Hz,1H),7.59-7.69(m,5H)和7.79(d,J＝7.77Hz,1H)。
实施例62
1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)-氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702041
制备例62A：3-(2,2-二溴乙烯基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑
在0°C向四溴化碳(12.24g，36.9mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(4.84g，18.5mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，并将所得混合物在0°C搅拌5分钟。用注射器加入5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲醛(中间体I-13B，1.59g，4.62mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，并将反应混合物在0°C搅拌20分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。在有机物中形成白色沉淀并通过真空过滤将其除去。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷中的混合物(1%-3%))，得到3-(2,2-二溴乙烯基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(1.21g，3.05mmol，66.0%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.10分钟。-柱：ChromolithSpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=397.9。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.43(s,1H),7.52-7.56(m,2H),7.56-7.61(m,1H)和7.74(d,J＝7.49Hz,2H)。
制备例62B：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔-1-醇
Figure BDA00001827432702051
在-78°C向3-(2,2-二溴乙烯基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(制备例62A，0.496g，1.19mmol)于THF(6.0mL)中的溶液中缓慢地加入2.5M丁基锂于己烷(1.05mL，2.61mmol)中的溶液。将反应混合物在-78°C搅拌25分钟，然后用加热枪轻轻地温热至室温。一旦到达室温，加入多聚甲醛(0.713g，23.74mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。将混合物用乙醚稀释，用水(2×)洗涤，并用盐水洗涤。将合并的水层用乙醚萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷中的混合物(1%-5%-20%))，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(0.199g，0.745mmol，63%收率)，为淡黄-橙色固体。该产物的HPLC保留时间=2.39分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=268.17。
制备例62C：3-(3-溴丙-1-炔基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑
Figure BDA00001827432702052
在0°C向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(制备例62B，0.465g，1.740mmol)于二氯甲烷(9.0mL)中的溶液中加入1.0M三溴化膦于二氯甲烷(2.09mL，2.09mmol)中的溶液。5分钟后，除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜。HPLC和LCMS分析显示仍旧剩余显著量的起始原料。加入额外的三溴化膦(1.0M于二氯甲烷中的溶液)(2.09mL，2.09mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4.5h。加入额外的三溴化膦(1.0M于二氯甲烷中的溶液)(2.09mL，2.09mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过周末。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗制的产物，将其用最小量的二氯甲烷施加于含有硅藻土层(顶部具有硅胶层)的烧结漏斗上。将塞柱(plug column)用乙酸乙酯和己烷的混合物(1%-3%)洗脱，得到3-(3-溴丙-1-炔基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(0.219g，0.663mmol，38%收率)，为澄清、无色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.95分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=331.93。
制备例62D：4-溴-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔基氧基)苯甲醛
Figure BDA00001827432702061
在室温向3-(3-溴丙-1-炔基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(制备例62C，0.219g，0.663mmol)和4-溴-2-羟基苯甲醛(0.133g，0.663mmol)于二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物中加入碳酸钾(0.115g，0.829mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，用乙酸乙酯(75mL)稀释，用10%氯化锂水溶液(2×25mL)洗涤，并用盐水(25mL)洗涤。收集有机层，并将合并的水相用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到褐色固体，将其用甲醇研磨(伴随超声)，得到4-溴-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔基氧基)苯甲醛(0.223g，0.495mmol，75%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.28分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=451.92。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 5.12(s,2H),7.28(d,J＝8.32Hz,1H),7.34(d,J＝1.66Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.56-7.61(m,1H),7.72(d,J＝7.21Hz,2H),7.75(d,J＝8.32Hz,1H)和10.44(s,1H)。
制备例62E：(E)-4-溴-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔基氧基)-苯甲醛肟
Figure BDA00001827432702071
将4-溴-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔基氧基)苯甲醛(制备例62D，0.050g，0.111mmol)、羟胺盐酸盐(9.26mg，0.133mmol)和乙酸钠(0.018g，0.222mmol)于甲醇(2.0mL)中的混合物回流加热30分钟。减压除去溶剂，并将残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到(E)-4-溴-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔基氧基)苯甲醛肟(0.050g，0.107mmol，97%收率)，为白色固体。产物的HPLC保留时间=3.26分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=466.8。
制备例62F：7-溴-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702072
在0°C向次氯酸钠(23mL)、三乙胺(制备例62E，0.021mL，0.155mmol)和二氯甲烷(1.0mL)的混合物中滴加(E)-4-溴-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔基氧基)苯甲醛肟(0.036g，0.077mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0°C搅拌30分钟，然后在室温搅拌1.5h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并收集有机层。将水层用二氯甲烷(2×)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，随后用甲醇研磨(伴随超声)，得到7-溴-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑(0.026g，0.056mmol，73%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.91分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm (4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=464.9。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 5.49(s,2H),7.23-7.27(m,2H),7.55-7.59(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.73(d,J＝7.49Hz,2H)和7.78(d,J＝8.05Hz,1H)。
可替换制备例62F的合成：在0°C向(E)-4-溴-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)丙-2-炔基氧基)苯甲醛肟(制备例62E，0.142g，0.305mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中先后加入N-溴琥珀酰亚胺(0.081g，0.458mmol)和三乙胺(0.085mL，0.610mmol)。将所得均相反应混合物在0°C搅拌10分钟，然后在室温搅拌50分钟。HPLC和LCMS分析显示剩余约65%的起始原料。然后将反应混合物在75°C搅拌60分钟。HPLC分析显示反应已经进行至起始原料:产物为约1:1。加入额外的N-溴琥珀酰亚胺(0.081g，0.458mmol)和三乙胺(0.085mL，0.610mmol)，并将反应加热额外的60分钟。HPLC分析后仅注意到非常小的变化。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10%氯化锂水溶液(2×)洗涤，并用盐水洗涤。收集有机层，并将水层接连用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将固体残余物用甲醇研磨(伴随超声)，得到7-溴-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑(0.063g，0.136mmol，45%收率)，为白色固体。
制备例62G：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑
向于封闭管中的7-溴-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑(制备例62F,0.105g，0.227mmol)于二噁烷(2.0mL)中的非均相溶液中接连加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.073mL，0.249mmol)和氯化锂(0.029g，0.680mmol)。将混合物减压脱气并向其中通入氮气(3×)。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.026g，0.023mmol)，并将混合物在强氮气流下搅拌5分钟。将反应混合物密封，浸入于100°C油浴中，并搅拌过夜。在其到达100°C时，溶液几乎变成均相。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用二氯甲烷(10mL)稀释，滤过硅藻土垫，并用二氯甲烷(10mL)漂洗。将滤液浓缩，并将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用5%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑(0.062g，0.151mmol，67%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.84分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=411.0。
制备例62H：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702091
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑(制备例62G，0.060g，0.146mmol)和50%NMO水溶液(0.030mL，0.146mmol)的混合物中加入4%四氧化锇水溶液(0.046mL，5.85μmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。中间体二醇的HPLC保留时间=3.09分钟且LCMS M+1=445.0。先后将高碘酸钠(0.047g，0.219mmol)和水(0.10mL)加入至均相混合物中并将反应混合物在室温搅拌60分钟。减压浓缩，得到褐色固体残余物，然后将其用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(10mL)洗涤，并用盐水(10mL)洗涤。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯(40mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-甲醛(0.057g，0.138mmol，95%收率)，为淡黄色固体。该产物的HPLC保留时间=3.49分钟。-柱：Chromolith SpeedROD4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。
制备例62I：1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001827432702092
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-甲醛(制备例62H，0.057g，0.138mmol)、氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯·乙酸盐(0.045g，0.207mmol)和乙酸(0.016mL，0.276mmol)于甲醇(3.0mL)和二氯乙烷(0.900mL)中的混合物中滴加异丙醇钛(IV)(0.081mL，0.276mmol)。将所得均相反应混合物搅拌90分钟。向反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.415mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭直到pH稍呈碱性(约5mL)。将所得乳液用二氯甲烷(3×)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到淡黄色固体。将粗制的产物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷中的混合物(20%-35%-50%))，得到1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(0.044g，0.079mmol，58%收率)，为灰白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.06分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MSM+1=554.2。
实施例62：
将1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(制备例62I，0.044g，0.079mmol)和TFA(3.00mL，39.0mmol)的混合物在室温放置60分钟。减压除去TFA，并将残余物混悬水于中，将pH调节至5(伴随超声)，并将所得混悬液搅拌过夜。pH保持在5，故将固体通过真空过滤收集，用水洗涤，并减压干燥，得到定量收率的产物，为白色固体。将化合物混悬于甲醇中并超声15分钟，然后搅拌过夜。通过真空过滤收集产物，用甲醇洗涤，并减压干燥，得到1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-色烯并[4,3-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.026g，0.052mmol，65%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=2.83分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=498.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.22(宽单峰,3H),3.42(宽单峰,2H),3.58(s,2H),5.51(s,2H)7.03(s,1H),7.08(d,J＝7.77Hz,1H),7.64-7.70(m,2H),7.70-7.75(m,1H)和7.78(dd,J＝7.21、5.83Hz,3H)。
实施例63
1-((3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702111
制备例63A：(Z)-N-羟基吡啶-2-甲亚氨基氯
Figure BDA00001827432702112
在室温向(E)-吡啶-2-甲醛肟(10.0g，82.0mmol)于DMF(30mL)中的溶液中历时30分钟缓慢地加入N-氯琥珀酰胺(10.9g，82.0mmol)。在加入期间注意到有放热的发生。将反应混合物在室温搅拌过夜，用乙醚(300mL)稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物与二氯甲烷研磨，并将所得固体通过真空过滤收集并干燥，得到(Z)-N-羟基吡啶-2-甲亚氨基氯(12.8g，51.1mmol，62%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(ddd,1H),7.83-7.95(m,2H),8.66(ddd,J＝4.73,1.43,1.32Hz,1H)和12.64(s,1H)。
制备例63B：3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432702113
向于浸入于水中并装配有加料漏斗和温度计的3颈1000mL烧瓶中的(Z)-N-羟基吡啶-2-甲亚氨基氯(制备例63A，8.00g，51.1mmol)于二氯甲烷(75mL)中的混悬液中加入丙炔酸乙酯(5.21mL，51.1mmol)。将三乙胺(8.55mL，61.3mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物加入至加料漏斗中，然后缓慢地滴加至反应混合物中以至于温度保持在20和28°C之间(通过向水浴中加冰)。在完全加入三乙胺后，将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(350mL)稀释，用水洗涤，并用盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，随后在硅胶上纯化(使用20%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-羧酸乙酯(9.90g，45.4mmol，89%收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.44(t,3H),4.47(q,J＝7.26Hz,2H),7.39(ddd,J＝7.59,4.84,1.21Hz,1H),7.59(s,1H),7.83(td,J＝7.81、1.76Hz,1H),8.13(dt,J＝7.92,1.10Hz,1H)和8.71(ddd,J＝4.84,1.76,0.88Hz,1H)。
制备例63C：4-碘-3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432702121
3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-羧酸乙酯(制备例63B，6.25g，28.6mmol)、乙酸钯(II)(1.61g，7.16mmol)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(12.9g，57.3mmol)于乙腈(20mL)中的混悬液在微波中在120°C加热30分钟。LC/MS分析显示已经发生了大约50%转化。加入额外的1-碘吡咯烷-2,5-二酮(12.9g，57.3mmol)，并将反应混合物在120°C加热额外的30分钟。将反应混合物用乙腈(25mL)稀释并滤过硅藻土塞。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(使用ISCO装置)，得到4-碘-3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-羧酸乙酯(4.00g，11.6mmol，41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(t,3H),4.51(q,J＝7.04Hz,2H),7.44(ddd,J＝7.48,4.84,1.32Hz,1H),7.82-7.88(m,1H),7.89-7.94(m,1H)和8.81(ddd,J＝4.18,1.32,1.10Hz,1H)。
制备例63D：3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432702122
向4-碘-3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-羧酸乙酯(制备例63C，4.00g，11.6mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)和HMPA(5.0mL)中的搅拌的溶液中先后加入碘化亚铜(I)(0.443g，2.33mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(7.40mL，58.1mmol)。将反应混合物在85°C加热。在85°C保持几分钟后，反应混合物开始释放气体且反应混合物从淡橙色溶液变成深红色溶液。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水(2×)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(使用ISCO装置)，得到3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯(1.40g，4.89mmol，42%收率)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.46(t,3H),4.54(q,J＝7.26Hz,2H),7.45(ddd,J＝7.70,4.84,1.32Hz,1H),7.76-7.81(m,1H),7.82-7.89(m,1H)和8.78(d,J＝4.18Hz,1H)。
制备例63E：3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-3,3a,4,5-四氢-萘并[1,2-c]异噁唑-3-醇
Figure BDA00001827432702131
在0°C向于火焰干燥的烧瓶中的2,2,6,6-四甲基哌啶(制备例63D，0.354mL，2.096mmol)于无水THF(1mL)中的搅拌的溶液中滴加2.5M丁基锂于己烷(0.839mL，2.10mmol)中的溶液。将所得深黄色反应混合物在0°C搅拌30分钟。在0°C向(E)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体I-1，0.131g，0.699mmol)和Hunig碱(0.220mL，1.258mmol)于无水THF(2.0mL)中的溶液中滴加TMS-Cl(0.089mL，0.699mmol)。将所得灰白色混悬液在0°C搅拌60分钟。将反应混合物冷却至-78°C，滴加上述LiTMP溶液，并将混合物在-78°C搅拌30分钟。向反应混合物中加入3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯(0.69M于THF中的溶液)(1.01mL，0.699mmol)，然后将所得橙色混合物在-78°C搅拌30分钟。除去干冰浴，并将反应混合物缓慢地温热至0°C，历时25分钟。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(约4.0mL)淬灭并将混合物用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液和水的1:1混合物洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到深红色残余物，将其通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯和己烷的混合物(5%-12%-20%))，得到3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-3,3a,4,5-四氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-醇(0.080g，0.187mmol，26.8%收率)，为黄色油状物。该产物的HPLC保留时间=2.76分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm (4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=427.9。
制备例63F：3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702141
在室温向3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-3,3a,4,5-四氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-醇(制备例63E，0.081g，0.190mmol)于无水甲苯(2.0mL)中的搅拌的混悬液中先后加入亚硫酰氯(0.028mL，0.379mmol)和吡啶(3.07μl，0.038mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在80°C搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将固体残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到褐色固体。将粗制的产物合并并用甲醇研磨(伴随超声)。收集固体，得到3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.098g，0.239mmol，64%收率)，为褐色固体。产物的HPLC保留时间=3.36分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=409.9。
制备例63G：3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702142
在室温向3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例63F，0.098g，0.239mmol)和50%NMO水溶液(0.050mL，0.239mmol)的混合物中加入4%四氧化锇水溶液(0.075mL，9.58μmol)。将反应混合物在室温搅拌过周末。中间体二醇的HPLC保留时间=2.66分钟且LCMS M+1=443.8。先后将高碘酸钠(0.077g，0.359mmol)和水(0.15mL)加入至均相混合物中并将反应混合物在室温搅拌60分钟。减压浓缩，得到褐色固体残余物，然后将其用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(10mL)洗涤，并用盐水(10mL)洗涤。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯(40mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(0.096g，0.233mmol，97%收率)，为淡黄色固体。该产物的HPLC保留时间=3.00分钟。-柱：ChromolithSpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=411.9。
制备例63H：1-((3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢-萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
在室温向3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例63G，0.096g，0.233mmol)、氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯·乙酸盐(0.076g，0.350mmol)和乙酸(0.027mL，0.467mmol)于甲醇(0.6mL)和二氯乙烷(1.8mL)中的混合物中滴加异丙醇钛(IV)(0.137mL，0.467mmol)。将所得均相反应混合物搅拌80分钟。向反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.148g，0.700mmol)，并将反应混合物在室温搅拌60分钟。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，直到pH稍呈碱性(约5mL)。将所得乳液用二氯甲烷(3×)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到淡黄色固体。将粗制的产物通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯于己烷中的混合物(20%-35%-50%))，得到1-((3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(0.096g，0.174mmol，74%收率)，为灰白色固体。该产物的HPLC保留时间=2.70分钟。-柱：Chromolith SpeedROD 4.6×50mm (4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MSM+1=553.0。
实施例63：
将1-((3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(制备例63H，0.095g，0.172mmol)和TFA(3.01mL，39.0mmol)的混合物在室温放置45分钟。减压除去TFA，并将残余物用甲苯稀释并重新浓缩。将残余物混悬水于中，将pH调节至5(伴随超声)，并将所得混悬液搅拌3.5h。pH保持在5，故将固体通过真空过滤收集，用水洗涤，并减压干燥，得到定量收率的产物，为白色固体。将化合物混悬于甲醇中并超声15分钟。通过真空过滤收集产物，用水洗涤，并减压干燥过夜，得到1-((3-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.067g，0.134mmol，78%收率)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=2.41分钟。-柱：ChromolithSpeedROD 4.6×50mm(4分钟)；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA。LC/MS M+1=497.0。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 3.05(d,2H),3.08(d,J＝5.50Hz,2H),3.23(宽单峰,3H),3.42(宽单峰,2H),3.60(s,2H),7.33(d,J＝7.92Hz,1H),7.37(s,1H),7.65(dd,J＝6.71、4.95Hz,1H),7.85(d,J＝7.92Hz,1H),7.95(d,J＝7.70Hz,1H),8.07(td,J＝7.65,1.43Hz,1H)和8.81(d,J＝4.40Hz,1H)。
实施例64
1-((8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例64A：(E)-6-甲氧基-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
Figure BDA00001827432702162
在室温向6-甲氧基-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(0.500g，2.63mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中接连加入羟胺盐酸盐(0.292g，4.21mmol)和乙酸钠(0.345g，4.21mmol)。将反应混合物在60°C加热2h。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于25mL乙酸乙酯中，转移至分液漏斗中并用水(2×10mL)洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到(E)-6-甲氧基-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟，为粘稠的橙色液体(0.498g，2.43mmol，92%)。该产物的HPLC保留时间=3.10分钟(条件B)。LC/MS M+1=206.0。
制备例64B：7-甲氧基-8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702171
在0°C向通过将丁基锂(2.92mL，7.30mmol)加入至二异丙基胺(1.023mL，7.30mmol)于10mL THF中的搅拌的混合物中制备的二异丙基氨基锂的新鲜溶液中加入(E)-6-甲氧基-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(制备例64A，0.500g，2.434mmol)于2mL THF中的溶液，历时10分钟。加入完成之后，反应混合物变成橙色，并将所述溶液搅拌额外的20分钟。然后历时5分钟加入5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(中间体I-5，0.440g，1.622mmol)于1mL THF中的溶液。将所得反应混合物变成深棕色并将其在0°C搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，用甲醇淬灭，并浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化(用10%乙酸乙酯:90%己烷洗脱)。合并含有中间体产物的级份并真空浓缩，得到0.157g固体物质。将所述物质吸收于15mL甲苯中，过滤，并干燥。在氮气下向于圆底烧瓶中的滤液中加入1.5mL吡啶和亚硫酰氯(0.355mL，4.87mmol)。将混合物在110°C加热约10分钟。将残余物吸收于50mL乙酸乙酯中，搅拌，并过滤。将滤液用1N HCl水溶液洗涤，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到7-甲氧基-8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑，为灰白色固体。(0.130g，0.305mmol，19%)。该产物的HPLC保留时间=4.44分钟(条件B)。LC/MSM+1=427.07。
制备例64C：8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇
在0°C向7-甲氧基-8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例64B，0.130g，0.305mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中加入三溴化硼(1.52mL，1.52mmol)。将反应混合物在0°C搅拌1h，然后使其温热室温并搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)之间分配。将二氯甲烷萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将该粗制的产物滤过短的硅胶垫，并将滤液浓缩，得到8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(0.121g，0.293mmol，96%)，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=4.08分钟(条件B)。LC/MS M+1=413.30。
制备例64D：三氟甲磺酸8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基酯
Figure BDA00001827432702181
在0°C将三氟甲磺酸酐(0.074mL，0.440mmol)加入至8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(制备例64C，0.121g，0.293mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中，历时5分钟的时间。将反应混合物在0°C搅拌10分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将该淡黄-棕色残余物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层接连用1N HCl水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用15%乙酸乙酯:85%己烷的混合物洗脱)，得到三氟甲磺酸8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基酯，为褐色固体(0.123g，0.226mmol，77%)。该产物的HPLC保留时间=4.52分钟(条件B)。LC/MS M+1=545.2。
制备例64E：8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702182
将三氟甲磺酸8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基酯(制备例64D，0.120g，0.220mmol)和氯化锂(0.014mL，0.661mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物用氮气脱气15分钟。在室温先后加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.077g，0.242mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.025g，0.022mmol)。将所得反应混合物在100°C加热过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将该呈褐色的残余物用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤并将合并的滤液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化(用10%乙酸乙酯和90%己烷的混合物洗脱)，得到8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.088g，0.137mmol，62%收率)，为褐色粘稠的液体。该产物的HPLC保留时间=4.58分钟(条件B)。LC/MS M+1=423.30。
制备例64F：8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
在-78°C从臭氧发生器向8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例64E，0.058g，0.137mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中通入臭氧，直到溶液变成深蓝色。然后将反应混合物用氧气净化，直到蓝色消失，然后用氮气净化5分钟。将反应混合物温热至室温并加入三乙胺(0.019mL，0.137mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩，得到8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛，为褐色固体(0.043，0.101mmol，74%)。该产物的HPLC保留时间=3.43分钟(条件B)。LC/MS M+1=425.10。
实施例64：
向8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例64F,0.043g，0.101mmol)于MeOH(5.00mL)和1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(0.012g，0.122mmol)和2滴乙酸(5.37mg，0.089mmol)。将反应混合物在60°C加热一个半小时。将反应混合物冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠(7.64mg，0.122mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物减压浓缩。将粗制的残余物在二氯甲烷和水之间分配。将二氯甲烷萃取物浓缩，并将粗产物的残余物使用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到24mg产物，为白色固体，将其进一步与甲醇和乙醚研磨，得到1-((8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸，为白色固体。(8.0mg，0.016mmol，15%)。该产物的HPLC保留时间=3.47分钟(条件B)。LC/MS M+1=510.20。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91(1H,s),7.80(2H,d,J＝7.26Hz),7.58-7.75(3H,m),7.44(1H,s),4.43(2H,宽单峰),4.21(4H,宽单峰),3.40-3.63(1H,m),3.10(4H,s)和2.51(3H,s)。
实施例65
(3S)-1-(2-羟基-2-(8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并l[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA00001827432702201
制备例65A：8-甲基-7-(环氧乙烷-2-基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并l[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702202
在室温将3-氯过氧苯甲酸(0.163g，0.947mmol)缓慢地加入至8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例64E，0.200g，0.473mmol)于二氯甲烷中的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌过夜，真空浓缩，并将残余物用快速硅胶色谱法进行色谱纯化(用10-20%乙酸乙酯和己烷的混合物(10%-20%)洗脱)，得到8-甲基-7-(环氧乙烷-2-基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并l[1,2-c]异噁唑，为白色固体(0.156g，0.397mmol，75%)。该产物的HPLC保留时间=4.57分钟(条件B)。LC/MS M+1=439.90。
制备例65B：(3S)-1-(2-羟基-2-(8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并l[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432702211
将8-甲基-7-(环氧乙烷-2-基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例65A，0.200g，0.456mmol)、(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.072g，0.456mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.011g，0.091mmol)于2-丙醇(5.0mL)和二噁烷(1.0mL)中的搅拌的混合物在50°C加热24小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到(3S)-1-(2-羟基-2-(8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并l[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯，为粘稠的褐色液体(0.025g，0.042mmol，9%)。该产物的HPLC保留时间=3.68分钟(条件B)。LC/MS M+1=596.07。
实施例65：
将(3S)-1-(2-羟基-2-(8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(制备例65B，0.025g，0.042mmol)和6N盐酸水溶液(1.40mL，8.39mmol)于二噁烷(5.0mL)中的混合物在50°C搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并将乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将乙酸乙酯萃取物分离，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并真空干燥，得到0.018g产物，为灰白色固体。将粗制的产物与甲醇超声并放置过夜。有固体从甲醇溶液中析出。将上清液滤出，并将残余物干燥，得到(3S)-1-(2-羟基-2-(8-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并l[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸，为灰白色固体。[0.010g，0.018mmol，42%]。该产物的HPLC保留时间=3.55分钟(条件B)。LC/MS M+1=568.01。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.85-8.12(1H,m),7.75-7.87(1H,m),7.53-7.73(5H,m),4.18-4.30(1H,m),3.42-3.88(4H,m),3.19-3.50(4H,m),3.09(3H,s),2.27-2.63(1H,m)和1.54-1.88(6H,m)。
实施例66
1-((5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702221
制备例66A：7-甲氧基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
在0°C向通过将丁基锂(6.64mL，16.6mmol)加入至二异丙基胺(2.33mL，16.6mmol)于THF(10mL)中的搅拌的混合物中制备的二异丙基氨基锂的新鲜溶液中加入(E)-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(I-2，1.06g，5.53mmol)于THF(4mL)中的溶液，历时2分钟。加入完成之后，反应混合物变成橙色并将其搅拌额外的20分钟。然后加入5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(I-5，1.00g，3.69mmol)于THF(4mL)中的溶液，历时5分钟。将所得反应混合物变成深棕色并将其在0°C搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，用浓硫酸(1.0mL)淬灭，并真空浓缩。将残余物吸收于甲苯(25mL)中，过滤，并干燥。向滤液中加入吡啶(1.5mL)和亚硫酰氯(0.234mL，3.20mmol)并将反应混合物在110°C加热约20分钟。将残余物吸收于乙酸乙酯(50mL)中，搅拌，并过滤。将滤液真空浓缩，得到深棕色粗制的产物混合物。将该粗制的产物用硅胶色谱法纯化(用10%乙酸乙酯于己烷中的混合物洗脱)，得到7-甲氧基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(416mg，3.69mmol，27%)，为淡黄色固体。该产物的HPLC保留时间=4.32分钟(条件B)。LC/MS M+1=413.15。
制备例66B：7-甲氧基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)萘并[1,2-c]异噁唑-5(4H)-酮
Figure BDA00001827432702231
在室温向7-甲氧基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例66A，0.103g，0.250mmol)和碘化亚铜(0.476mg，0.0025mmol)于乙腈(2.0mL)中的搅拌的溶液中[注意：反应物在乙腈中略溶，故加入二甲基甲酰胺(0.5ml)以溶解反应物]加入叔丁基过氧化氢(0.250mL，1.50mmoL)。将反应混合物在加热50°C过夜。加入叔丁基过氧化氢的额外的等分试样(0.250mL，1.50mmol)，并将反应混合物在加热50°C过夜。注意到产物的量出现小的变化，故加入叔丁基过氧化氢的额外的等分试样(0.250mL，1.50mmol)。将反应混合物在50°C加热过夜。将反应混合物真空浓缩，并将粗制的混合物用反相制备性HPLC色谱法纯化，得到产物[39mg，0.094mmol，36%收率]，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=3.90分钟(条件B)。LC/MS M+1=427.10。
制备例66C：5,5-二氟-7-甲氧基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702232
在室温将三氟化(二乙氨基)硫(9.30mL，0.70mmol)缓慢地加入至7-甲氧基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)萘并[1,2-c]异噁唑-5(4H)-酮(制备例66B，0.10g，0.23mmol)于1,2-二氯乙烷(25mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在60°C加热24h。将反应混合物冷却，用二氯甲烷(100mL)稀释，并倒入冰水中(伴随剧烈搅拌)。将二氯甲烷萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用甲醇研磨并过滤，得到44g棕色粘稠性的液体。将粗制的产物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到5,5-二氟-7-甲氧基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-萘并[1,2-c]异噁唑(32mg，0.230mmol，30%)，为褐色粘稠的液体。该产物的HPLC保留时间=3.66分钟(条件B)。LC/MS M+1=449.30。
制备例66D：5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇
Figure BDA00001827432702241
在0°C向5,5-二氟-7-甲氧基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(66C，0.032g，0.071mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌的溶液中加入三溴化硼(0.357mL，0.357mmol)。将反应混合物在0°C搅拌1h，温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)之间分配。将二氯甲烷萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)洗涤，用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到25mg粗制的产物。将产物滤过短的硅胶垫，并将滤液浓缩，得到5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇，为褐色固体[23mg，0.053mmol，74%]。该产物的HPLC保留时间=2.67分钟(条件B)。LC/MS M+1=435.30。
制备例66E：三氟甲磺酸5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-萘并[1,2-c]异噁唑-7-基酯
Figure BDA00001827432702242
在0°C将三氟甲磺酸酐(0.012mL，0.069mmol)加入至5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-醇(制备例66D，0.020g，0.046mmol)于吡啶(5.0mL)中的溶液中，历时5分钟的时间。将反应混合物在0°C搅拌10分钟，温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将该淡黄-棕色残余物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。收集乙酸乙酯层，用1N盐酸水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩，随后通过硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯和己烷的混合物(10%–20%)洗脱)，得到三氟甲磺酸5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基酯(0.024g，0.042mmol，92%收率)，为粘稠性的液体。该产物的HPLC保留时间=3.34分钟(条件B)。LC/MS M+1=566.3,568.4。
制备例66F：5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-萘并[1,2-c]异噁唑
将三氟甲磺酸5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基酯(制备例66E，0.024g，0.042mmol)和氯化锂(2.60μL，0.127mmol)于二噁烷(5.0mL)中的混合物用氮气脱气15分钟。在室温向反应混合物中先后加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.015g，0.047mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(4.90mg，4.24μmol)。将所得反应混合物在100°C加热过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将该呈褐色的残余物用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤并将合并的滤液真空浓缩。将残余物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.012g，0.027mmol，63.7%收率)，为褐色粘稠的液体。该产物的HPLC保留时间=3.77分钟(条件B)。LC/MS M+1=444.20。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.75(1H,d,J＝7.93Hz),7.55-7.68(2H,m),7.38-7.57(4H,m),7.18-7.38(1H,m),6.63(1H、dd,J＝17.70,10.99Hz),5.75(1H,d,J＝17.70Hz),5.19(1H,d,J＝10.99Hz)和2.85-3.02(2H,m)。
制备例66G：5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702261
在-78°C从臭氧发生器向5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例66F,0.012g，0.027mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中通入臭氧，直到溶液变成深蓝色。然后将反应混合物用氧气净化，直到蓝色消失，然后用氮气净化5分钟。将反应混合物温热至室温并加入三乙胺(3.78μL，0.027mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩，得到5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛[0.011g，0.025mmol，95%]，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=3.15分钟(条件B)。LC/MS M+1=447.26。
实施例66：1-((5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
向5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(66G，0.015g，0.034mmol)于甲醇(2.0mL)和1,2-二氯乙烷(2.0mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(4.08mg，0.040mmol)和2滴乙酸(1.78mg，0.030mmol)。将反应混合物在60°C加热1.5h。将反应混合物冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠(2.53mg，0.040mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物真空浓缩，并将粗制的残余物在二氯甲烷和水之间分配。将二氯甲烷萃取物浓缩，并将残余物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到1-((5,5-二氟-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸TFA[2.5mg，0.500mmol，14%]，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=3.44分钟(条件B)。LC/MSM+1=630.30。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.95(1H,d,J＝7.93Hz),7.57-7.79(3H,m),7.49-7.64(1H,m),7.27-7.62(3H,m),4.45(2H,s),4.14-4.40(4H,m),3.84-4.14(2H,m)和3.62(1H,t,J＝8.24Hz)。
实施例67
1-((8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例67A：3-氟-5-吗啉代-7,8-二氢萘-2-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702272
在0°C向3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(0.155g，0.698mmol)和吗啉(0.304mL，3.49mmol)于甲苯(5.0mL)中的混合物中滴加四氯化钛(IV)(1M于甲苯中的溶液)(0.384mL，0.384mmol)。除去冰浴，并将该橙色、非均相反应混合物在室温搅拌16小时。将该非均相、橙色反应混合物减压滤过硅藻土垫，然后将其用甲苯(3×10mL)漂洗。将该淡黄色滤液减压浓缩，得到3-氟-5-吗啉代-7,8-二氢萘-2-羧酸甲酯(0.122g，0.419mmol，60.0%收率)。产物的LC/MS M+1=292.2。
制备例67B：8-氟-3-羟基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3,3a,4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702273
在0°C向3-氟-5-吗啉代-7,8-二氢萘-2-羧酸甲酯(制备例67A，0.122g，0.419mmol)和三乙胺(0.116mL，0.838mmol)于乙腈(5.0mL)中的均相溶液中加入3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羰酰氟(I-4，0.109g，0.419mmol)于乙腈(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在0°C搅拌2.5小时，在室温搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。加入羟胺盐酸盐(0.116g，1.68mmol)和乙酸钠(0.137g，1.675mmol)于水(0.272mL，15.1mmol)中的均相溶液，并将反应混合物在45°C加热60分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。浓缩，随后通过硅胶色谱法纯化(用10%乙酸乙酯于己烷中的混合物洗脱)，得到8-氟-3-羟基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3,3a,4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸甲酯(0.055g,0.115mmol，27%)，为白色固体。产物的LC/MS M+1=477.07。
制备例67C：8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702281
在室温向8-氟-3-羟基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3,3a,4,5-四氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸甲酯(制备例67B，0.055g，0.115mmol)于无水甲苯(1.0mL)中的搅拌的混悬液中先后加入吡啶(0.2mL)和亚硫酰氯(0.014mL，0.196mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后在80°C搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将固体残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。收集二氯甲烷萃取物并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸甲酯[0.050g，0.109mmol，94%]，为灰白色固体产物。该产物的HPLC保留时间=3.28分钟(条件B)。LC/MS M+1=459.1。
制备例67D：8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸
Figure BDA00001827432702282
将8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸甲酯(制备例67C，0.050g，0.109mmol)和氢氧化锂一水合物(0.005g，0.119mmol)于THF(4.0mL)和水(4mL)中的混合物在室温搅拌4h。加入额外量的氢氧化锂一水合物(0.005g，0.119mmol)并将内容物在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩并将残余物在乙酸乙酯(3×10mL)和水(5.0mL)之间分配。合并乙酸乙酯萃取物，干燥，并浓缩，得到8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸，为白色固体。[40mg，0.090mmol，83%]。该产物的HPLC保留时间=4.15分钟(条件B)。LC/MSM+1=445.0。
制备例67E：8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇
Figure BDA00001827432702291
在0°C向8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸(制备例67D，0.040g，0.090mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中先后加入4-甲基吗啉(0.015mL，0.135mmol)和氯甲酸异丁酯(0.018mL，0.135mmol)，历时5分钟。将所得混悬液在0°C搅拌15分钟。然后在-78°C用10mL注射器将该混悬液加入至硼氢化钠(6.13mg，0.162mmol)于THF(10mL)和甲醇(3mL)中的混悬液中。将反应混合物在-78°C搅拌120分钟。将反应混合物缓慢地温热至约-20°C并用乙酸于水中的1:9混合物淬灭。然后将反应混合物在室温搅拌60分钟。减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。收集有机层，将水层用乙酸乙酯(100mL)反萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层真空浓缩，得到53mg粗制的产物混合物。该混合物用硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯和己烷(10%-15%)洗脱)，得到8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇(30mg，0.070mmol，37%)，为粘稠的澄清薄膜。该产物的HPLC保留时间=4.046分钟(条件B)。LC/MS M+1431.05。
制备例67F：8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702292
在0°C将戴斯-马丁试剂(0.065g，0.153mmol)加入至(8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲醇(制备例67E，0.030g，0.070mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌的混合物中。加入完成之后，将反应混合物在0°C搅拌15分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠的1:1混合物淬灭并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，得到8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)异噁唑-7-甲醛(0.026g，0.061mmol，87%)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=4.12分钟(条件B)。LC/MS M+1=429.2。
实施例67：
在室温向8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例67F,0.023g，0.054mmol)、氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯·乙酸盐(0.012g，0.054mmol)和乙酸(6.15μl，0.107mmol)于MeOH(1.0mL)和二氯甲烷(3.0mL)中的混合物中滴加钛酸四异丙酯(0.096mL，0.324mmol)。将所得均相反应混合物搅拌80分钟。向反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.034g，0.161mmol)，并将反应混合物在室温搅拌60分钟。加入额外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.034g，0.161mmol)，并将反应混合物在室温搅拌额外的一小时。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并将所得乳液用二氯甲烷(3×)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到33mg粗制的产物，为褐色、粘稠的薄膜，将其通过硅胶色谱法纯化(用30%乙酸乙酯于己烷中的混合物洗脱)，得到1-((8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(0.008g，0.016mmol，29.0%收率)，为褐色、粘稠的薄膜。所述叔丁酯产物的HPLC保留时间=3.70分钟(条件B)。LC/MS M+1=570.07。
将产物吸收于二氯甲烷(3.0mL)和TFA(1.0mL)中并在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将粗制的产物吸收于0.5mL水中并用0.5N氢氧化钠水溶液碱化至大约5的pH，并将水层轻轻倒出。将剩余的固体与甲醇(0.2mL)研磨(伴随超声)并将甲醇上清液轻轻倒出。将所得固体真空干燥过夜，得到1-((8-氟-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)氮杂环丁烷-3-羧酸[0.010g，0.016mmol，29%]，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=3.54分钟(条件B)。LC/MS M+1=514.07。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.70-7.93(1H,m),7.37-7.81(6H,m),4.51(2H,s),4.31(4H,宽单峰),2.92-3.27(4H,m)和2.31(1H,s)。
实施例68
3-(甲基((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)丙酸
Figure BDA00001827432702311
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例88A，0.054g，0.132mmol)、3-(甲基氨基)丙酸叔丁酯(0.031g，0.197mmol)和乙酸(0.016g，0.263mmol)于甲醇(1.0mL)和二氯甲烷(3.0mL)的混合物中滴加钛酸四异丙酯(0.096mL，0.324mmol)。将所得均相反应混合物在室温搅拌80分钟。向反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.084g，0.395mmol)，并将反应混合物在室温搅拌60分钟。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并将所得乳液用二氯甲烷(3×)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到68mg产物，为淡棕色固体。将粗制的产物通过硅胶色谱法纯化(用10%乙酸乙酯于己烷中的混合物洗脱)。
将中间体酯用TFA处理1h，然后用1N氢氧化钠水溶液中和，在干燥之后得到3-(甲基((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)丙酸[0.024g，0.048mmol，37%]，为灰白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.43分钟(条件B)。LC/MS M+1=498.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(1H,d,J＝7.92Hz),7.81(2H,d,J＝7.48Hz),7.37-7.77(5H,m),4.48(2H,宽单峰),3.07-3.29(4H,m)和2.58-3.09(7H,m)。
实施例69
3-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)丙酸
Figure BDA00001827432702321
将三乙胺(0.018mL，0.126mmol)加入至7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(6C，0.020g，0.042mmol)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的搅拌的混合物中。接下来，在室温加入3-氨基丙酸叔丁酯(9.17mg，0.063mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(3×10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。真空浓缩，得到38mg叔丁酯中间体，将其用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到15mg叔丁酯。
将叔丁基中间体与TFA(0.2mL)在二氯甲烷(5mL)中搅拌过夜，然后用1N氢氧化钠水溶液中和至为5的pH。将所得产物真空干燥，得到3-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)丙酸[0.008g，0.017mmol，41%]，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=3.49分钟(条件B)。LC/MS M+1=484.07。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(1H,d,J＝7.92Hz),7.81(2H,d,J＝7.48Hz),7.37-7.77(5H,m),4.48(2H,宽单峰),3.07-3.29(4H,m)和2.58-3.09(4H,m)。
实施例70
(3S)-1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA00001827432702322
在室温将三乙胺(0.018mL，0.126mmol)加入至7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例6C，0.020g，0.042mmol)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的搅拌的混合物中。加入(S)-哌啶-3-羧酸叔丁酯，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(3×10mL)洗涤，干燥，并浓缩。将粗制的中间体叔丁酯(54mg)用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到19mg叔丁酯中间体。
将中间体酯与TFA(0.2mL)在二氯甲烷(5mL)中搅拌过夜，然后用1N氢氧化钠水溶液中和至为5的pH。将产物真空干燥，得到(3S)-1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)哌啶-3-羧酸(0.009g，0.017mmol，41%)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.59分钟(条件B)。LC/MS M+1=524.07。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99-8.26(1H,m),7.78(2H,d,J＝7.26Hz),7.27-7.71(5H,m),4.43(2H,d,J＝2.64Hz),3.66-3.83(1H,m),3.60(2H,s),2.80-3.23(6H,m),2.00-2.39(2H,m)和1.64(2H,宽单峰)。
实施例71
2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)乙酸
Figure BDA00001827432702331
将7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(0.025g，0.053mmol)、2-氨基乙酸叔丁酯(制备例6C，6.90mg，0.053mmol)和三乙胺(7.33mL，0.053mmol)于二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(3x1.0mL)洗涤。将乙酸乙酯萃取物浓缩，并将残余物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到5.1mg中间体叔丁酯。
将该酯用TFA(1.0mL)处理30分钟。蒸发掉过量的TFA，将残余物用1N NaOH水溶液中和至pH 5，并通过真空过滤收集沉淀并干燥，得到2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)乙酸[0.012g，0.500mmol，50%]，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=4.45分钟(条件B)。LC/MS M+1=470.07。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(1H,d,J＝7.92Hz),7.81(2H,d,J＝7.48Hz),7.37-7.77(5H,m),4.48(2H,宽单峰),3.07-3.29(4H,m)和2.58-3.09(2H,m)。
实施例72
3-羟基-2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)丙酸
Figure BDA00001827432702341
将7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(6C，0.025g，0.053mmol)、2-氨基-3-羟基丙酸叔丁酯(8.48mg，0.053mmol)和三乙胺(7.33mL，0.053mmol)于DMF(3.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(3x1.0mL)洗涤。将乙酸乙酯萃取物浓缩，并将残余物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到0.0015g中间体叔丁酯。
将该酯用TFA(1.0mL)处理30分钟。除去过量的TFA，并用1N氢氧化钠水溶液将残余物中和至为5的pH。通过真空过滤收集沉淀并干燥，得到3-羟基-2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)丙酸(0.013g，0.500mmol，50%)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=4.09分钟(条件B)。LC/MS M+1=500.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(1H,d,J＝7.70Hz),7.79(2H,d,J＝7.48Hz),7.34-7.77(5H,m),4.54(2H,s),3.25-3.42(3H,m)和2.82-3.25(4H,m)。
实施例73
3-(甲基((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)丙酰胺
Figure BDA00001827432702351
将7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(6C，0.025g，0.053mmol)、3-(甲基氨基)丙酰胺(5.37mg，0.053mmol)和三乙胺(7.33mL，0.053mmol)于DMF(3.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(3x1.0mL)洗涤。将乙酸乙酯萃取物浓缩，并将残余物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到3-(甲基((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)丙酰胺TFA(0.012g.,0.493mmol，48%)，为粘稠的褐色液体。该产物的HPLC保留时间=4.02分钟(条件B)。LC/MS M+1=497.07。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.09(1H,d,J＝7.92Hz),7.79(2H,d,J＝7.26Hz),7.32-7.77(5H,m),4.54(2H,s),3.23-3.44(4H,m),2.98-3.21(4H,m)和2.89(3H,s)。
实施例74
4-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)吗啉代-3-基)甲醇
Figure BDA00001827432702352
将7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(6C，0.025g，0.053mmol)、吗啉-3-基甲醇(6.16mg，0.053mmol)和三乙胺(7.33mL，0.053mmol)于DMF(3.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(3x1.0mL)洗涤。将乙酸乙酯萃取物浓缩，并将残余物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220Nm)，得到4-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)吗啉代-3-基)甲醇TFA[0.013g，0.500mmol，50%]，为粘稠的褐色薄膜。该产物的HPLC保留时间=4.02分钟(条件B)。LC/MS M+1=512.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.97-8.14(1H,m),7.78(2H,d,J＝7.48Hz),7.44-7.73(5H,m),4.20(2H,宽单峰),3.76(6H,宽单峰)和2.96-3.25(7H,m)。
实施例75
1-((3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702361
制备例75A：3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702362
在0°C向通过将丁基锂(0.404mL，1.01mmol)加入至二异丙基胺(0.142mL，1.01mmol)于THF(10mL)中的搅拌的混合物中制备的二异丙基氨基锂的新鲜溶液中加入(E)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(I-A，0.057g，0.303mmol)于THF(2mL)中的溶液，历时10分钟。加入完成之后，反应混合物变成橙色并将其搅拌额外的20分钟。加入5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(0.070g，0.252mmol)于THF(1.0mL)中的溶液，历时5分钟。将所得深棕-黑色反应混合物在0°C搅拌30分钟。将反应混合物用甲醇(10mL)加3滴浓硫酸淬灭，浓缩，并用硅胶色谱法纯化(用10%乙酸乙酯于己烷中的混合物洗脱)，得到195mg中间体3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-3,3a,4,5-四氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-醇。
将3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-3,3a,4,5-四氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-醇和亚硫酰氯(0.030g，0.252mmol)于甲苯(5.0mL)和吡啶(1.5mL)中的搅拌的混合物在110°C加热10分钟。将反应混合物冷却，用1N盐酸水溶液(5.0mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并并浓缩，得到3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑[0.016g，0.039mmol，16%]，为橙色固体。该产物的HPLC保留时间=4.916分钟(条件B)。LC/MS M+1=415.08。
制备例75B：3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702371
在-78°C从臭氧发生器向3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例75A，0.015g，0.036mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中通入臭氧，直到溶液变成深蓝色。然后将反应混合物用氧气净化，直到蓝色消失，然后用氮气净化5分钟。将反应混合物温热至室温，并加入三乙胺(5.07μl，0.036mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。真空浓缩，得到3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛[0.014g，0.0。036mmol，98%]，为褐色固体。该产物的HPLC保留时间=4.44分钟(条件B)。LC/MS M+1=417.07。
实施例75：
向3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(0.015g，0.036mmol)于甲醇(2.0mL)和1,2-二氯乙烷(2.0mL)中的溶液中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(3.64mg，0.036mmol)和3滴乙酸(2.16mg，0.036mmol)。将反应混合物在60°C加热1.5h。将反应混合物冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠(4.83mg，0.077mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌15分钟，真空浓缩，并将粗制的残余物在二氯甲烷和水之间分配。将二氯甲烷萃取物浓缩，并将残余物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA 5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到1-((3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸TFA (0.008g，0.016mmol，44%)，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.78分钟(条件B)。LC/MS M+1=502.07。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(1H,d,J＝7.70Hz),7.52(2H,m),4.41(2H,s),4.05-4.34(4H,m),3.43-3.62(1H,m),2.90-3.21(4H,m),2.71(1H,s),2.01(2H,宽单峰),1.76(4H,宽单峰)和1.28-1.57(4H,m)。
实施例76
3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸
Figure BDA00001827432702381
通过反相制备性HPLC分离在实施例75的最后的反应混合物中形成的副产物，并确定其为3-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-羧酸[0.008g，0.016mmol，15%]，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=4.43分钟(条件B)。LC/MS M+1=433.07。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.04(1H,d,J＝7.70Hz),7.21-7.53(2H,m),4.07-4.36(4H,m),3.63(1H,t,J＝8.47Hz),1.68-2.09(6H,m)和1.28-1.62(4H,m)。
实施例77
1-((5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702382
制备例77A：7-溴-4-吗啉代喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001827432702383
在0°C向7-溴-4-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.500g，1.53mmol)和吗啉(0.668mL，7.66mmol)于甲苯(10mL)的混合物中滴加四氯化钛(IV)[1M于甲苯中的溶液](0.843mL，0.843mmol)。除去冰浴，并将该橙色、非均相反应混合物在室温搅拌过夜。将该非均相、橙色反应混合物减压滤过硅藻土垫，然后将其用甲苯(3×10mL)漂洗。将该淡黄色滤液减压浓缩，得到7-溴-4-吗啉代喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.598g，1.513mmol，99%收率)，为黄色油状物。产物的LC/MS M+1=395.1和397.1。
制备例77B：7-溴-3-羟基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3a,4-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001827432702391
在0°C向7-溴-4-吗啉代喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(制备例77A，0.598g，1.513mmol)和三乙胺(0.419mL，3.03mmol)于乙腈(20mL)中的均相溶液中加入3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羰酰氟(I-4，0.392g，1.51mmol)于乙腈(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在0°C搅拌2.5小时，然后在室温搅拌过夜。加入羟胺盐酸盐(0.421g，6.05mmol)和乙酸钠(0.496g，6.05mmol)于水(0.981mL，54.5mmol)中的均相溶液，并将反应混合物在45°C加热60分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到粗制的产物，将其用硅胶色谱法纯化(用10%乙酸乙酯于己烷中的混合物洗脱)，得到7-溴-3-羟基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3a,4-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.050g，0.086mmol，6%收率)，为淡黄色固体。产物的LC/MS M+1=636.2和637.2。
制备例77C：7-溴-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)异噁唑并[4,3-c]喹啉-5(4H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001827432702392
在室温向7-溴-3-羟基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3a,4-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(制备例77B，0.050g，0.086mmol)于无水甲苯(1.0mL)中的搅拌的混悬液中先后加入吡啶(0.2mL)和亚硫酰氯(10.7μl，0.146mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后在80°C搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将固体残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并将二氯甲烷萃取物合并，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的产物混合物用硅胶快速色谱法纯化(用15%乙酸乙酯于己烷中的混合物洗脱)，得到42.7mg淡黄色固体。将该化合物用甲醇研磨并过滤，得到7-溴-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)异噁唑并[4,3-c]喹啉-5(4H)-羧酸叔丁酯[0.031g，0.053mmol，62%]，为白色固体。该产物的HPLC保留时间=4.65分钟(条件B)。LC/MS M+1=562.07和564.07。
制备例77D：7-溴-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉
Figure BDA00001827432702401
将7-溴-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)异噁唑并[4,3-c]喹啉-5(4H)-羧酸叔丁酯(制备例77C，0.030g，0.053mmol)和6N盐酸水溶液(0.107mL，0.640mmol)于THF(5.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶解于二氯甲烷(3mL)中并用TFA(0.5mL)处理2h。将反应混合物真空浓缩，溶解于5ml二氯甲烷中并小心地用1N NaOH中和至大约pH=7，过滤并浓缩滤液，得到7-溴-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉(0.025g，0.054mmol，100%)，为淡黄色固体。该产物的HPLC保留时间=4.43分钟(条件B)。LC/MS M+1=463.4和465.2。
制备例77E：7-溴-5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉
Figure BDA00001827432702402
在室温将碘甲烷(0.020mL，0.325mmol)缓慢地加入至7-溴-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉(制备例77D，0.050g，0.108mmol)和氢化钠(2.60mg，0.108mmol)于THF(5.0mL)中的搅拌的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用1N盐酸水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，得到7-溴-5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉(0.041g，0.084mmol，78%)，为橙色固体。该产物的HPLC保留时间=4.45分钟(条件B)。LC/MS M+1478.0。
制备例77F：5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉
Figure BDA00001827432702411
向于封闭管中的7-溴-5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉(制备例77E，0.040g，0.084mmol)于二噁烷(5.0mL)中的非均相溶液中接连加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.027mL，0.092mmol)和氯化锂(10.7mg，0.252mmol)。将反应混合物用氮气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(9.71mg，8.40μmol)，并将该搅拌的反应混合物在油浴中在100°C加热4h过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用二氯甲烷(10mL)稀释，滤过硅藻土垫，并用二氯甲烷(10mL)漂洗。将滤液浓缩，并将固体残余物通过快速硅胶色谱法纯化(使用5%乙酸乙酯于己烷中的混合物)，得到粗制的产物混合物。将粗制的混合物用反相制备性HPLC色谱法纯化(柱：LUNA5μC18，21×100mm：溶剂MeOH(B)-H2O(A)、0.1%TFA：0%B-100%B，梯度时间12分钟，停止时间20分钟，流速20ml/min，波长220nM)，得到5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉[0.020g，0.047mmol，56%]，为粘稠性的褐色薄膜。该产物的HPLC保留时间=3.85分钟(条件B)；LC/MS M+1=424.1。
制备例77G：5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-7-甲醛
Figure BDA00001827432702421
在-78°C从臭氧发生器向5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉(制备例77F,0.020g，0.047mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中通入臭氧，直到溶液变成深蓝色。然后将反应混合物用氧气净化，直到蓝色消失,然后用氮气净化5分钟。将反应混合物温热至室温并加入三乙胺(5.07μl，0.036mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩，得到5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-7-甲醛，为褐色固体。(0.015mg，0.035mmol，74%)。该产物的HPLC保留时间=3.61分钟(条件B)。LC/MS M+1=426.1分钟
实施例77：
在室温向5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-7-甲醛(77G，0.020g，0.047mmol)、氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(7.39mg，0.047mmol)和乙酸(5.38μl，0.094mmol)于甲醇(1.0mL)和二氯甲烷(3.0mL)中的混合物中滴加四异丙氧基钛(0.028mL，0.094mmol)。将所得均相反应混合物在室温搅拌80分钟。向反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.030g，0.141mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入额外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.030g，0.141mmol)，并将反应混合物在室温搅拌额外的一小时。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并将所得乳液用二氯甲烷(3×)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到33mg淡褐色粘稠的薄膜。将粗制的产物通过硅胶色谱法纯化(用30%乙酸乙酯于己烷中的混合物洗脱)，得到8mg 1-((5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯，为褐色粘稠的薄膜。
将叔丁基中间体与TFA(1.0mL)搅拌1h，然后真空浓缩，用1N氢氧化钠水溶液中和至pH 5，并浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，过滤，并将滤液浓缩并干燥，得到1-((5-甲基-3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-c]喹啉-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.0025g，0.005mmol，10%)，为灰白色固体。该产物的HPLC保留时间=3.60分钟(条件B)。LC/MSM+1=511.07。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.09(1H,d,J=7.92Hz),7.78(2H,d,J=7.26Hz),7.32-7.77(5H,m),4.44(2H,s),3.47(2H,s),3.09-3.21(4H,m)和2.78-3.01(4H,m)。
实施例78和79
1-((1-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(78)和1-((2-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(79)
Figure BDA00001827432702431
制备例78A：2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羰基)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
在氮气气氛下向加热枪干燥的100mL 2颈烧瓶中先后加入二异丙基胺(0.910mL，6.39mmol)和THF(5mL)。将烧瓶冷却至0°C，并历时2min的时间滴加n-BuLi(2.55mL，6.39mmol)。将内容物在0°C搅拌20分钟，冷却至-78°C并历时3分钟的时间滴加溶解于2mL THF中的6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(I-1B，1g，5.81mmol)。将该淡黄色反应混合物在-78°C搅拌20分钟。然后滴加溶解于2mL THF中的5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羰酰氟(I-14,1.505g，5.81mmol)，历时2min的时间。将反应混合物在-78°C搅拌20分钟，恢复至室温并在室温搅拌10min。将反应混合物用1N HCl(5mL)淬灭并萃取至EtOAc(20mL)中。将水层用EtOAc(10mL)反萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过纯化柱色谱法(使用ISCO装置(80g，硅胶柱))。收集所需的级份并浓缩，得到2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羰基)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.55g，3.77mmol，64.9%收率)，为黄色固体。LC/MS M+1=412.12。
制备例78B和79B：3-(1-甲基-7-乙烯基-4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(78B)和3-(2-甲基-7-乙烯基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(78B)
Figure BDA00001827432702441
在室温向2-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羰基)-6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(制备例78A，0.7g，1.702mmol)于MeOH(3.00mL)和二噁烷(3mL)中的溶液中加入甲基肼(0.109mL，2.042mmol)。将反应混合物在100°C加热4h，在室温搅拌过夜，减压浓缩并在1N HCl(10mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将EtOAc层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并用柱色谱法纯化(使用ISCO装置(40g，
Figure BDA00001827432702442
硅胶柱))。收集对应于B1和B2的级份并将其浓缩，得到50mg 78B和244mg 79B。78B1-LC/MS M+1=422.2和78B2-LC/MS M+1=422.1
制备例78C：1-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702443
该化合物是根据针对制备例23D所描述的一般性的方法，采用50mg3-(1-甲基-7-乙烯基-4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(78B)制备的。收率：48mg(96%)；LC/MS M+1=424.2。
制备例79C：2-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702451
该化合物是根据针对制备例23D所描述的一般性的方法，采用240mg3-(2-甲基-7-乙烯基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-3-基)-5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(79B)制备的。收率：235mg(97%)；LC/MS M+1=424.2。
实施例78：
该化合物是根据针对制备例23所描述的一般性的方法，采用48mg 1-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑-7-甲醛(78C)制备的。收率：20mg(23%)；化合物的HPLC保留时间=3.03分钟(条件C)；LC/MS M+1=509.21H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.35-7.85(m,8H)4.3-4.6(隐藏在宽CD3OD峰下,9H)3.7-3.9(m,1H)2.85-3.2(m,4H)。
实施例79：
该化合物是根据针对制备例23所描述的一般性的方法，采用100mg 2-甲基-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲醛(79C)制备的。收率：66mg(40%)；化合物的HPLC保留时间=2.96分钟(条件C)；LC/MS M+1=509.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.90(1H,d,J＝8.1Hz),7.82-7.87(2H,m),7.61-7.72(3H,m),7.40(2H,dd,J＝4.1、2.3Hz),4.41(2H,s),4.30-4.38(4H,m),3.91(3H,s),3.71(1H,五重峰,J＝8.4Hz),3.02(2H,t,J＝7.3Hz),2.76(2H,t,J＝7.3Hz)。
实施例80
1-((3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
制备例80A：3-(3,4-二乙氧基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702462
该化合物是根据针对制备例23C所描述的一般性的方法，采用200mg 6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(I-1)和3,4-二乙氧基苯甲酸甲酯(1当量)制备的。收率：217mg(25%)；LC/MS M+1=362.1。
制备例80B(3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702463
该化合物是根据针对制备例23D所描述的一般性的方法，采用67mg3-(3,4-二乙氧基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(80A)制备的。收率：67mg(99%)；LC/MS M+1=364。
实施例80：
该化合物是根据针对制备例23所描述的一般性的方法，采用75mg3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(81B)制备的。收率：66mg(28%)；该化合物的HPLC保留时间=6.8分钟(条件D)；LC/MSM+1=449；1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.96(1H,d,J＝7.8Hz),7.48(1H,s),7.44(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),7.32-7.38(2H,m),7.10(1H,d,J＝8.0Hz),4.36(2H,s),4.12-4.21(8H,m),3.37-3.46(1H,m),3.01-3.12(4H,m),1.42-1.49(6H,m)。
实施例81
(3S)-1-(2-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸·HCl
Figure BDA00001827432702471
制备例81A：3-(3,4-二乙氧基苯基)-7-(环氧乙烷-2-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702472
该化合物是根据针对制备例13A所描述的方法，采用70mg 3-(3,4-二乙氧基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(80A)制备的。收率：80mg(25%)；LC/MS M+1=378.1。
制备例81B：(3S)-1-(2-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432702473
在室温向3-(3,4-二乙氧基苯基)-7-(环氧乙烷-2-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例81A，0.08g，0.212mmol)于2-丙醇(1mL)和二噁烷(1.000mL)的混合物中的溶液中先后加入DMAP(5.18mg，0.042mmol)和(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.033mL，0.212mmol)。将反应混合物在60°C(油浴温度)加热26h，减压浓缩，并通过柱色谱法纯化(使用ISCO装置(12g，
Figure BDA00001827432702481
硅胶柱))。收集所需的级份并浓缩，得到(0.03g，0.056mmol，26.5%收率)产物，为非对映异构体混合物。单独的非对映异构体是使用
Figure BDA00001827432702482
OJ-H柱在SFC条件下(25%MeOH，含于CO2中的0.1%二乙胺)分离的。异构体1(7.7mg)在手性HPLC上的保留时间为4.39分钟；异构体2(9mg)在手性HPLC上的保留时间为6.15分钟。未确定异构体1和异构体2在锚定仲醇的碳上的绝对立体化学。
实施例81，异构体1：
在室温向(3S)-1-(2-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(X-B，异构体1，7.7mg，0.014mmol)于二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入HCl(6N水溶液)(0.5mL，3.00mmol)并将内容物在60°C加热15h。将反应混合物浓缩并冷冻干燥，得到(3S)-1-(2-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸·HCl(0.008g，0.013mmol，94%收率)，为淡黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.75分钟(条件C)；LC/MS M+1=507.1。
实施例81，异构体2
在室温向(3S)-1-(2-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(X-B，异构体2，9mg，0.017mmol)于二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入HCl(6N水溶液)(0.5mL，3.00mmol)并将内容物在60°C加热15h。将反应混合物浓缩并冷冻干燥，得到(3S)-1-(2-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸·HCl(0.009g，0.013mmol，94%收率)，为淡黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.74分钟(条件C)；LC/MS M+1=507.1。
实施例82
(3S)-1-(2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸·HCl
Figure BDA00001827432702491
制备例82A：6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮O-甲苯磺酰基肟
Figure BDA00001827432702492
在室温向6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(2.5g，10.41mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中一次性加入对甲苯磺酰氯(2.184g，11.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h。将方冰(约10g)加入至烧瓶中并将内容物在室温搅拌30min。将分离出的固体过滤并用水(3×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮O-甲苯磺酰基肟(3.92g，9.94mmol，95%收率)，为淡粉红色固体。将固体与甲苯(10mL)共沸一次并用于后面的反应。MSM+1=395。
制备例82B：2-氨基-6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮·HCl
Figure BDA00001827432702493
先后将甲苯(25mL)和乙醇(8.0mL)加入至200mL RB烧瓶中。在室温在氮气气氛下将金属钠(0.297g，12.92mmol)加入至甲苯/EtOH混合物中并将内容物在室温搅拌30min。大部分钠已经溶解了。接下来，在室温加入溶解于甲苯(20mL)中的6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮O-甲苯磺酰基肟(制备例82A，3.92g，9.94mmol)，历时3分钟的时间。将该暗绿色反应混合物在室温搅拌60h。将反应混合物过滤以除去对甲苯磺酸钠并将滤饼用甲苯(2×15mL)洗涤。在室温向滤液中一次性加入10%HCl(40mL)。将内容物转移至分液漏斗中并分离水层。将水层用EtOAc(20mL)洗涤一次并使用高真空泵浓缩(水浴加热至约40°C)。将所得固体与甲苯(30mL)共沸。向固体中加入乙腈(20mL)，将内容物超声5分钟，过滤，并干燥，得到2-氨基-6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮·HCl(2.52g，9.11mmol，92%收率)，为白色固体。LC/MS M+1=241。
制备例82C：N-(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA00001827432702501
在室温向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(中间体I-3D，0.465g，1.808mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中先后加入吡啶(0.175mL，2.170mmol)和三聚氟氰(0.188mL，2.172μmol)。将反应混合物在室温搅拌20h，并在二氯甲烷(30mL)和冷0.5N HCl(15mL)之间分配。将二氯甲烷层分离，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到橙-红色固体。在0°C将固体溶解于二氯甲烷(5mL)中并历时2min的时间将其滴加至2-氨基-6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮盐酸盐(制备例82B，0.5g，1.808mmol)于二氯甲烷(5.00mL)和二异丙基乙基胺(0.789mL，4.52mmol)中的溶液中。历时20分钟的时间使反应混合物恢复至室温，在室温搅拌2h，并在二氯甲烷(30mL)和冷0.5N HCl(10mL)之间分配。将二氯甲烷层分离，用硫酸钠干燥，并浓缩。所得固体与乙醚(15mL)研磨，超声5分钟并过滤，得到N-(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰胺(0.640g，1.335mmol，73.9%收率)，为淡褐色固体。LC/MS M+1=480。
制备例82D：5-(7-溴-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑
Figure BDA00001827432702502
向劳森试剂(1.393g，3.44mmol)中先后加入N-(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰胺(制备例82C,1.1g，2.295mmol)和甲苯(10mL)。将反应混合物在安全屏障后在140°C加热15h。将反应混合物冷却至室温，施加于硅胶柱(用甲苯)上并使用己烷/EtOAc(9.25:0.75,600mL)纯化。收集所需的级份并浓缩，得到淡黄色固体。将固体用乙腈(20mL)研磨，过滤并用乙腈(2×5mL)洗涤，得到5-(7-溴-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(0.935g，1.959mmol，85%收率)，为淡黄色固体。LC/MS M+1=478。
制备例82E：3-苯基-4-(三氟甲基)-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)异噁唑
Figure BDA00001827432702511
在室温向5-(7-溴-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(制备例82D，0.4g，0.838mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中先后加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.294mL，1.00mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.029g，0.042mmol)。将反应混合物在110°C加热3h。将反应混合物施加于硅胶柱上并使用己烷/EtOAc(9.25:0.75,300mL)纯化。收集所需的级份并浓缩，得到0.35mg黄色固体。将固体与乙腈(5mL)研磨，过滤并用乙腈(2×5mL)洗涤，得到200mg淡黄色固体(I批)。浓缩母液，得到额外的100mg呈绿-黄色的固体(II批)。LC/MS M+1=425。
制备例82F：5-(7-(环氧乙烷-2-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑
Figure BDA00001827432702512
该化合物是根据针对制备例13A所描述的方法，采用100mg 3-苯基-4-(三氟甲基)-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)异噁唑(82E)制备的。收率：100mg(96%)
制备例82G：(3S)-1-(2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
该化合物是根据针对制备例81B所描述的方法，采用90mg 5-(7-(环氧乙烷-2-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(制备例82F)制备的。收率：50mg(41%)。单独的非对映异构体是使用OJ-H柱在SFC条件下(27%MeOH，含于CO2中的0.25%二乙胺)分离的。异构体1(20mg)在手性HPLC上的保留时间为4.91分钟；LC/MS M+1=598.3；异构体2(18mg)在手性HPLC上的保留时间为6.44分钟；LC/MS M+1=598.2未确定异构体1和异构体2在锚定仲醇的碳上的绝对立体化学。
实施例82，异构体1：
该化合物是根据针对制备例81所描述的方法，采用20mg(3S)-1-(2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(82，异构体1)制备的。收率：(17mg，80%)；该化合物的HPLC保留时间=3.25分钟(条件C)；LC/MS M+1=570.1。
实施例82，异构体2：
该化合物是根据针对制备例81所描述的方法，采用18mg(3S)-1-(2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(82，异构体2)制备的。收率：(18mg，94%)；该化合物的HPLC保留时间=3.24分钟(条件C)；LC/MS M+1=570.1。
实施例83
(±)1-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432702531
在室温向3-苯基-4-(三氟甲基)-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)异噁唑(制备例82E，0.2g，0.471mmol)于THF(3mL)中的溶液中接连加入四氧化锇(4%水溶液)(0.148mL，0.019mmol)和NMO(50%水溶液)(0.22mL，0.471mmol)并将内容物在氮气气氛下搅拌过夜。在不同的烧瓶中进行相同的反应。将来自两个烧瓶的反应混合物合并并浓缩。将残余物在二氯甲烷(40mL)和水(10mL)之间分配。将二氯甲烷层分离，用硫酸钠干燥并浓缩。向固体中加入乙腈(10mL)，将内容物研磨、超声并过滤。将固体用乙腈(2×3mL)洗涤并干燥，得到240mg淡黄色固体。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(使用ISCO装置)(24g，
Figure BDA00001827432702532
硅胶柱)。收集所需的级份并浓缩，得到额外的55mg淡黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.69分钟(条件C)；LC/MS M+1=459；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(2H,d,J＝6.6Hz),7.48-7.58(3H,m),7.41(1H,d,J＝7.7Hz),7.28-7.36(2H,m),4.82-4.90(1H,m),3.83(1H,ddd,J＝11.0,7.3,3.5Hz),3.71(1H,td,J＝7.5,4.0Hz),3.13-3.25(4H,m),2.63(1H,OH,d,J＝3.3Hz)。
实施例84
2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酰胺
Figure BDA00001827432702533
制备例84A：2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-甲醛
在室温历时2分钟的时间向1-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(实施例83，0.233g，0.508mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入于2mL水中的高碘酸钠(0.163g，0.762mmol)，并将内容物在室温搅拌30min。将反应混合物在EtOAc(60mL)和水(20mL)之间分配。浓缩EtOAc层，并将得到的黄色固体与乙腈(20mL)共沸，在高真空条件下干燥。收率：(183mg，83%)；LC/MS M+1=427。
制备例84B：2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙腈
Figure BDA00001827432702542
在室温向2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-甲醛(制备例84A，0.175g，0.410mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中先后加入碘化锌(0.039g，0.123mmol)和氰化三甲硅烷(0.083mL，0.616mmol)，历时1分钟的时间。将该红-棕色反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物冷却至0°C并历时1分钟的时间加入浓HCl (0.068mL，0.821mmol)，并将内容物在室温搅拌5min。将反应混合物在二氯甲烷(2×20mL)和10%Na2S2O3水溶液(10mL)之间分配。将二氯甲烷层用硫酸钠干燥并浓缩，得到2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙腈(0.185g，0.408mmol，99%收率)，为黄色固体。LC/MS M+1=454。
制备例84C：2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酸
Figure BDA00001827432702551
在室温向2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙腈(制备例84B，0.185g，0.408mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中加入HCl(6N水溶液)(3mL，18.00mmol)并将内容物在100°C加热70h。将反应混合物减压浓缩并将所得固体与乙腈(3×10mL)共沸并冷冻干燥，得到2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酸(0.2g)，为淡黄色固体。单独的对映异构体是使用AD-H柱在SFC条件下(20%MeOH，含于CO2中的0.1%TFA)分离的。异构体1(69mg)在手性HPLC上的保留时间为9.11分钟；LC/MSM+1=473.1；异构体2(72mg)在手性HPLC上的保留时间为10.36分钟；LC/MSM+1=473.1。未确定异构体1和异构体2在锚定仲醇的碳上的绝对立体化学。
实施例84，异构体1：
在室温向2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酸(制备例84C，异构体1,0.033g，0.070mmol)于DMF(1mL)中的溶液中接连加入N-甲基吗啉(0.031mL，0.279mmol)、2-氨基乙醇(5.48μl，0.091mmol)和HATU(0.040g，0.105mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用0.5mL MeOH稀释并用制备性HPLC (WatersXbridge C1819×100mm；溶剂A：10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化。收集所需的级份，浓缩并使用MeOH(0.3mL)和水(0.7mL)冷冻干燥，得到2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酰胺(0.013g，0.024mmol，34.3%收率)，为淡黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.54分钟(条件C)；LC/MS M+1=516；1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.65(2H,d,J＝6.9Hz),7.48-7.58(3H,m),7.33-7.44(3H,m),6.72(1H,宽单峰),5.12(1H,s),3.76(2H,t,J＝4.9Hz),3.46-3.53(2H,m),3.12-3.25(4H,m)。
实施例84，异构体2：
在室温向2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酸(制备例84C，异构体2，0.035g，0.074mmol)于DMF(1mL)中的溶液中接连加入N-甲基吗啉(0.033mL，0.296mmol)、2-氨基乙醇(5.81μl，0.096mmol)和HATU(0.042g，0.111mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用0.5mL MeOH稀释并用制备性HPLC(WatersXbridge C1819×100mm；溶剂A：10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)处理。收集所需的级份，浓缩并使用MeOH(0.3mL)和水(0.7mL)冷冻干燥，得到2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酰胺(0.014g，0.024mmol，35%收率)，为淡黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.53分钟(条件C)；LC/MS M+1=516；1H NMR(500MHz,C3D6O)δppm 6.91-6.97(2H,m),6.82-6.90(4H,m),6.69-6.77(2H,m),4.62(1H,d,J＝4.4Hz),4.36(1H,d,J＝3.9Hz),3.18(1H,OH,宽单峰),2.87(2H,m.),2.57-2.65(2H,m)。
实施例85
N-(1-氰基环丙基)-2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酰胺
Figure BDA00001827432702561
实施例85，异构体1：
该化合物是根据针对制备例84所描述的方法，采用33mg 2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酸(制备例84C，异构体1)制备的。收率：(2mg，6%)；该化合物的HPLC保留时间=3.59分钟(条件C)；LC/MS M+1=537。1H NMR(400MHz,C3D6O)δppm 8.43(1H,s),7.69(2H,d,J＝5.5Hz),7.57-7.65(3H,m),7.40-7.54(3H,m),5.14(1H,s),3.14-3.21(4H,m),1.44-1.51(2H,m),1.18-1.35(2H,m)。
实施例85，异构体2：
该化合物是根据针对制备例84所描述的方法，采用35mg 2-羟基-2-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)乙酸(制备例84C，异构体2)制备的。收率：(7mg，17%)；该化合物的HPLC保留时间=3.59分钟(条件C)；LC/MS M+1=537。1H NMR(400MHz,C3D6O)δppm 8.40(1H,s),7.66-7.72(2H,m),7.57-7.65(3H,m),7.41-7.54(3H,m),5.14(1H,s),3.14-3.20(4H,m),1.44-1.53(2H,m),1.18-1.34(2H,m)。
实施例86
1-((2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA
Figure BDA00001827432702571
制备例86A：N-(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)己酰胺
在0°C在氮气气氛下向2-氨基-6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮盐酸盐(制备例82B，1.1g，3.98mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(1.737mL，9.94mmol)。向该均相溶液中滴加己酰氯(0.602mL，4.38mmol)，历时3min的时间。使反应混合物恢复至室温(约5分钟)并在室温搅拌3h。将反应混合物在二氯甲烷(30mL)和1N HCl(10mL)之间分配。将二氯甲烷层分离，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到N-(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)己酰胺(1.2g，3.55mmol，89%收率)，为灰白色固体。LC/MS M+1339。
制备例86B：7-溴-2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑
Figure BDA00001827432702581
该化合物是根据针对制备例82D所描述的方法，采用1.25g N-(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)己酰胺(86A)制备的。收率：(415mg，33%)。LC/MSM+1=337。
制备例86C：2-戊基-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑
Figure BDA00001827432702582
该化合物是根据针对制备例82E所描述的方法，采用270mg 7-溴-2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑(制备例86B)制备的。收率：(193mg，85%)。LC/MSM+1=337。
制备例86D：2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702583
该化合物是根据针对制备例23D所描述的方法，采用192mg 2-戊基-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑(86C)制备的。收率：(190mg，98%)。LC/MSM+1=286。
实施例86：
该化合物是根据针对制备例23所描述的一般性的方法，采用195mg 2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-甲醛(制备例86D)制备的。收率：50mg(14%)；该化合物的HPLC保留时间=2.72分钟(条件C)；LC/MS M+1=371 1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.22-7.34(3H,m),4.27(6H,s),3.67(1H,宽单峰),2.92-3.11(6H,m),1.73-1.84(2H,m),1.32-1.45(4H,m),0.91(3H,t,J＝7Hz)。
实施例87
1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-茚并[1,2-c]异噁唑-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702591
制备例87A：5-乙烯基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
Figure BDA00001827432702592
向于封闭管中的5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2g，9.48mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(3.32mL，11.37mmol)和甲苯(30mL)的混合物中加入Pd(Ph3P)4(0.548g，0.474mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟，将容器密封，并在100°C加热20小时。在将反应混合物冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(20mL)、水(30mL)和硅藻土。将混合物在室温搅拌30分钟并过滤。分离EtOAc层并将水层用乙酸乙酯(3×10mL)反萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩。采用快速色谱法纯化(40g硅胶柱，5->50%乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到5-乙烯基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.2g，7.59mmol，80%收率)，为黄色固体。该产物的HPLC保留时间=2.50分钟(条件C)；LC/MSM+1=159.2。
制备例87B：(E)-5-乙烯基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟
Figure BDA00001827432702593
在室温向5-乙烯基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例87A，1.05g，6.64mmol)、羟胺盐酸盐(0.553g，7.96mmol)和甲醇(20mL)的混合物中加入乙酸钠(0.653g，7.96mmol)。将反应混合物在60°C搅拌1小时并在室温搅拌过夜。将该非均相混合物浓缩并加入水(20mL)。将混合物加热至约60°C，然后冷却。将固体过滤，用水和乙醇的混合物(1:1)洗涤并干燥，得到(E)-5-乙烯基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(1.13g，6.52mmol，98%收率)，为黄色固体。该产物的HPLC保留时间=2.72分钟(条件C)；LC/MS M+1=174.3。
制备例87C：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-6-乙烯基-4H-茚并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702601
在0°C在氮气下向二异丙基胺(0.441mL，3.10mmol)于无水THF(2mL)中的搅拌的溶液中滴加n-BuLi(1.239mL，3.10mmol)(2.5M于己烷中的溶液)。然后在0°C在氮气下滴加(E)-5-乙烯基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(制备例87B，0.249g，1.438mmol)于无水THF(1mL)中的溶液之前将该淡黄色溶液在相同的温度搅拌20分钟。将混合物在0°C搅拌1h，然后在0°C滴加5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(中间体I-5,0.3g，1.106mmol)于无水THF(1mL)中的溶液。在用饱和氯化铵水溶液(3mL)和水(3mL)淬灭之前将混合物在0°C搅拌70分钟。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将EtOAc萃取物用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色泡沫状固体。采用快速色谱法纯化(12g硅胶柱，10->50%乙酸乙酯于正庚烷中的溶液)，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-6-乙烯基-3a,4-二氢-3H-茚并[1,2-c]异噁唑-3-醇，为棕色固体。
将该固体与无水甲苯(5mL)、亚硫酰氯(0.073mL，1mmol)和吡啶(0.016mL，0.2mmol)混合。在冷却之前将混合物在100°C在氮气下加热20分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)。分离水层并用二氯甲烷(3×3mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(硫酸钠)并浓缩。采用快速色谱法纯化(12g硅胶柱，10->100%二氯甲烷于正庚烷中的溶液)，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-6-乙烯基-4H-茚并[1,2-c]异噁唑(25mg，0.063mmol，5.73%收率)，为黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=4.20分钟(条件C)；LC/MSM+1=395.1。
实施例87：
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-6-乙烯基-4H-茚并[1,2-c]异噁唑(制备例87C，25mg，0.063mmol)于THF(1mL)中的澄清溶液中接连加入NMO(50%于水中的溶液，0.016mL，0.076mmol)和四氧化锇(4%于水中的溶液，0.012mL，1.902μmol)。在加入更多的四氧化锇(4%于水中的溶液，0.02mL)之前将溶液在室温剧烈搅拌1小时。将混合物在室温搅拌过夜。加入高碘酸钠(17.63mg，0.082mmol)于水(0.1mL)中的溶液。在将混合物在室温在氮气下剧烈搅拌1小时后，加入水(2mL)。将混合物浓缩，过滤固体，用水(1×0.5mL)洗涤并干燥，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-茚并[1,2-c]异噁唑-6-甲醛，为黄色固体。
将该固体与3-氮杂环丁烷羧酸(12.82mg，0.127mmol)、无水硫酸钠(900mg，6.34mmol)、无水1,2-二氯乙烷(1.5mL)、无水MeOH(1.5mL)和乙酸(0.018mL，0.317mmol)混合。将混合物在60°C在氮气下搅拌1小时，然后冷却。加入氰基硼氢化钠(7.97mg，0.127mmol)。在室温搅拌2小时后，将混合物过滤并将滤液浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4H-茚并[1,2-c]异噁唑-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(15mg，0.024mmol，37.4%收率)(80592-029-01)，为黄色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.10分钟(条件C))；LC/MS M+1=482.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.04(1H,d,J＝7.9Hz),7.75-7.81(3H,m),7.59-7.73(4H,m),4.54(2H,s),4.33-4.44(4H,m),4.10(2H,s),3.72(1H,五重峰,J＝8.3Hz)。
实施例88
2-(甲基((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)乙酸
Figure BDA00001827432702621
制备例88A：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702622
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例6A，1.6g，3.92mmol)于THF(15mL)中的澄清溶液中接连加入NMO(50%于水中的溶液，1.219mL，5.88mmol)和四氧化锇(4%于水中的溶液，0.958mL，0.157mmol)。将溶液在室温剧烈搅拌过夜。加入高碘酸钠(1.425g，6.66mmol)于水(14mL)中的浑浊的溶液。将混合物在室温在氮气下搅拌0.5小时。然后加入水(20mL)并将混合物在室温搅拌30分钟。将固体过滤，用水(2×2mL)和甲醇(2mL)洗涤并干燥，得到3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(1.6g，3.90mmol，100%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=4.02分钟(条件C)；LC/MS M+1=410.9。
实施例88：
将3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例88A，28mg，0.068mmol)、肌氨酸盐酸盐(42.8mg，0.341mmol)、乙酸钠(28.0mg，0.341mmol)、无水硫酸钠(1g)、无水MeOH(1mL)和无水1,2-二氯乙烷(3mL)的搅拌的混合物在60°C在氮气下搅拌1小时。在混合物冷却至室温后，加入氰基硼氢化钠(8.58mg，0.136mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后过滤。将滤液浓缩。采用使用反相HPLC(PhenomenexLuna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到2-(甲基((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氨基)乙酸·TFA(25mg，0.041mmol，60.7%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.39分钟(条件C)；LC/MS M+1=484.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.08(1H,d,J＝7.9Hz),7.77(2H,d,J＝7.3Hz),7.54-7.72(5H,m),4.45(2H,s),4.08(2H,s),3.07-3.19(4H,m),2.94(3H,s)。
实施例89
(±)2-(羟基(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)呋喃-3-羧酸
Figure BDA00001827432702631
制备例89A：3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702632
在0°C在氮气下向二异丙基胺(1.103mL，7.74mmol)于无水THF(8mL)中的搅拌的溶液中滴加n-BuLi(2.5M于己烷中的溶液，3.10mL，7.74mmol)。然后在0°C在氮气下滴加6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(I-1，0.659g，3.52mmol)于无水THF(4mL)中的溶液之前将该淡黄色溶液在相同的温度搅拌20分钟。将混合物在0°C搅拌1h。滴加1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1g，3.52mmol)于无水THF(3mL)中的溶液，同时用干冰将混合物冷却下来。将溶液与冷却的干冰搅拌40分钟。温度历时15分钟升高至0°C。在0°C搅拌45分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(3mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将EtOAc萃取物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色泡沫状固体。
将固体与无水甲苯(20mL)混合。在室温在氮气下加入亚硫酰氯(0.514mL，7.04mmol)于吡啶(0.057mL，0.704mmol)中的溶液。将混合物在室温搅拌5分钟并在100°C搅拌25分钟。浓缩混合物后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(10mL)。将混合物用二氯甲烷(20mL，然后2×10mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物干燥(硫酸钠)并浓缩。采用快速色谱法(40g硅胶柱，20->100%二氯甲烷于正庚烷中的溶液，然后20%->50%乙酸乙酯于正庚烷中的溶液)纯化并与乙酸乙酯和正庚烷研磨，得到3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(560mg，1.375mmol，39.1%收率)，为绿色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.98分钟(条件C)；LC/MS M+1=407.8。
制备例89B：3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702641
在室温向3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例89A，0.15g，0.368mmol)于THF(1.5mL)中的澄清溶液中加入NMO(50%于水中的溶液，0.092mL，0.442mmol)和四氧化锇(4%于水中的溶液，0.068mL，0.011mmol)。将溶液在室温剧烈搅拌过夜。加入高碘酸钠(0.102g，0.479mmol)于水(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温在氮气下剧烈搅拌30分钟。加入水(5mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)，滤过硅胶垫，然后将其用乙酸乙酯漂洗并浓缩，得到3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(0.15g，0.366mmol，100%收率)，为绿色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.64分钟(条件C)；LC/MS M+1=409.9。
实施例89：
在0°C在氮气下向二异丙基胺(0.072mL，0.508mmol)于无水THF(0.5mL)中的搅拌的溶液中滴加2.5M n-BuLi的THF溶液(0.203mL，0.508mmol)。在冷却至-78°C之前将混合物在相同的温度搅拌15分钟。加入呋喃-3-羧酸(28.5mg，0.254mmol)于无水THF(1mL)中的溶液。在相同温度加入3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例89B，80mg，0.195mmol)于无水THF(1mL)中的溶液之前将反应混合物在-78°C搅拌30分钟。然后历时30分钟使混合物温热至室温。将反应用水(3mL)淬灭。将混合物浓缩并将含水残余物用10%柠檬酸水溶液酸化至pH=3。将混合物用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到2-(羟基(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)呋喃-3-羧酸(110mg，0.211mmol，108%收率)，为绿色泡沫状固体。接下来，将48mg固体通过反相制备性HPLC(PhenomenexLuna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，得到2-(羟基(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)呋喃-3-羧酸·TFA(32mg)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.42分钟(条件C)；LC/MS M+1=522.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.14(1H,s),7.88(1H,d,J＝7.9Hz),7.54-7.63(6H,m),7.48-7.52(2H,m),7.47(1H,d,J＝7.9Hz),6.72(1H,d,J＝2.0Hz),6.56(1H,s),3.03(2H,t,J＝6.9Hz),2.89(2H,t,J＝6.9Hz)。
实施例90
(±)2-(氨基(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)呋喃-3-羧酸
Figure BDA00001827432702651
在室温在氮气下向2-(羟基(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)呋喃-3-羧酸(实施例89,50mg，0.096mmol)于无水二氯甲烷(1mL)中的搅拌的溶液中滴加亚硫酰氯(0.1mL，1.370mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。除去挥发物并将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中并用浓氨水(1.5mL)处理。在用水(2mL)稀释并用二氯甲烷(3×2mL)萃取之前将混合物在室温搅拌1小时。将合并的二氯甲烷萃取物干燥(硫酸钠)并浓缩。将残余物与48%HBr水溶液(0.5mL)混合。在将其冷却和用浓氨水中和之前将混合物在100°C在氮气下搅拌4小时。滤出固体并使用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，得到2-(氨基(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)呋喃-3-羧酸·1.5TFA(4mg，5.44μmol，5.67%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.02分钟(条件C)；LC/MSM-1=519.4；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.14(1H,s),8.01(1H,d,J＝7.9Hz),7.73(1H,d,J＝2.0Hz),7.51-7.64(7H,m),6.86(1H,d,J＝2.0Hz),6.36(1H,s),3.08(2H,t,J＝7.0Hz),2.92(2H,t,J＝7.0Hz)。
实施例91
(±)2-氨基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸
制备例91A：2-(二苯基亚甲基氨基)-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯
Figure BDA00001827432702662
将2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸乙酯(236mg，0.882mmol)、Cs2CO3(144mg，0.441mmol)、3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例6A，100mg，0.245mmol)和无水DMSO(0.6mL)的混合物用氮气净化5分钟，然后密封于1打兰小瓶中。将混合物在50°C搅拌2h。将混合物冷却，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩。采用快速色谱法纯化(12g硅胶柱，10->100%乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到2-(二苯基亚甲基氨基)-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(140mg，0.207mmol，85%收率)，为粘性液体。化合物的LC/MSM+1=676.2。
实施例91：
向2-(二苯基亚甲基氨基)-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(制备例91A，34mg，0.050mmol)和水(0.025mL)于乙醚(1.5mL)中的搅拌的溶液中加入6N HCl水溶液(50μL，0.300mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。除去乙醚层并将残余物与MeOH(0.5mL)和2N氢氧化钠水溶液(0.5mL，1.000mmol)混合。在室温搅拌30分钟后，将混合物用TFA酸化以得到澄清溶液。使用反相HPLC(PhenomenexLuna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到2-氨基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸·TFA(10mg，0.015mmol，30.6%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.40分钟(条件C)；LC/MS M+1=484.1；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.91(1H,d,J＝7.7Hz),7.78(2H,d,J＝8.1Hz),7.59-7.72(3H,m),7.33(1H,s),7.30(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz),4.00(1H,t,J＝6.3Hz),3.04-3.10(4H,m),2.74-2.95(2H,m),2.12-2.36(2H,m)。
实施例92
2-氨基-2-(2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)丙烷-1,3-二醇
Figure BDA00001827432702671
制备例92A：2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)丙二酸二乙酯
标题化合物是使用针对制备例91A所描述的实验方案，采用二2-(叔丁氧基羰基氨基)丙二酸乙酯为起始原料制备的。将反应混合物在70°C加热7小时。化合物的LC/MS[M-Boc]+1=584.5。
实施例92：
在室温向2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)丙二酸二乙酯(制备例92A，80mg，0.117mmol)于乙醇(2mL)中的搅拌的溶液中加入硼氢化钠(50mg，1.322mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。缓慢地加入饱和氯化铵水溶液(2mL)以淬灭反应。将混合物浓缩并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将残余物与TFA(0.5mL)混合。在室温搅拌30分钟后，将混合物浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到白色固体。将固体进一步通过SFC(Lux-纤维素-2(3x25cm)，于CO2中的35%MEOH/DEA(100/0.1)，220nm，120ml/min，35°C)纯化，得到2-氨基-2-(2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙基)丙烷-1,3-二醇·TFA(12mg，0.019mmol，16.05%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.32分钟(条件C)；LC/MS M+1=500.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.87(1H,d,J＝7.7Hz),7.77(2H,d,J＝7.5Hz),7.59-7.71(3H,m),7.32(1H,s),7.29(1H,d,J＝7.9Hz),3.67(4H,s),3.02-3.10(4H,m),2.69-2.78(2H,m),1.89-1.98(2H,m)。
实施例93
2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇
Figure BDA00001827432702681
制备例93A：2-(二苯基亚甲基氨基)-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯
Figure BDA00001827432702691
在0°C在氮气下向2-(二苯基亚甲基氨基)-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(制备例91A，560mg，0.829mmol)于无水THF(20mL)中的澄清溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(4mL，4.00mmol)。在加入一半量的所需的碘甲烷(0.25mL，4.00mmol)之前将混合物在相同的温度搅拌60分钟。在加入余下的碘甲烷之前将混合物在0°C搅拌20分钟。将混合物在0°C搅拌额外的50分钟并加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(2mL)。将混合物用乙酸乙酯(10mL，然后2×5mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩。采用快速色谱法(24g硅胶柱，5->50%乙酸乙酯于己烷中的溶液)纯化，得到2-(二苯基亚甲基氨基)-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(300mg，0.435mmol，52.5%收率)，为玻璃状固体。化合物的LC/MS M+1=690.4。
实施例93：
向2-(二苯基亚甲基氨基)-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(制备例93A，200mg，0.290mmol)和水(0.025mL)于乙醚(6mL)中的搅拌的溶液中加入6N HCl水溶液(0.290mL，1.740mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将乙醚层轻轻倒出并将残余物用乙醚(2mL)洗涤。将合并的乙醚溶液用水(1mL)萃取。将水萃取物和上述残余物合并。将混合物用碳酸钾固体碱化并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到液体。将液体与EtOH(3mL)和硼氢化钠(54.9mg，1.450mmol)混合。将混合物在室温搅拌过夜。缓慢地加入饱和氯化铵水溶液(10mL)以淬灭反应。然后加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)。将固体滤过硅藻土垫。分离滤液并将水层用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。将合并的乙酸乙酯溶液用水(2×5mL)和2N氢氧化钠水溶液(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到油状产物(30mg)。将硅藻土上的固体用1:1二氯甲烷/甲醇(40mL)洗涤。将滤液浓缩并溶解于二氯甲烷(30mL)中。将混合物用2N氢氧化钠水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到固体产物(53mg)。将固体和油状产物合并并使用Lux-纤维素-2柱在SFC条件下(35%MeOH，含于CO2中的0.1%EA)将其分离成单独的对映异构体。实施例93，异构体1(28mg)在手性HPLC上的保留时间为10.61分钟；LC/MS M+1=484.1；实施例93，异构体2(26mg)在手性HPLC上的保留时间为14.05分钟；LC/MS M+1=484.2。未确定异构体1和异构体2在锚定仲醇的碳上的绝对立体化学。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(1H,d,J＝7.7Hz),7.76(2H,d,J＝7.3Hz),7.53-7.66(3H,m),7.22(1H,d,J＝7.7Hz),7.19(1H,s),3.34-3.47(2H,m),2.98-3.14(4H,m),2.70(2H,t,J＝8.7Hz),1.64-1.85(2H,m),1.18(3H,s)。
实施例94
2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸
Figure BDA00001827432702701
制备例94A：2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯
Figure BDA00001827432702702
向2-(二苯基亚甲基氨基)-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(制备例93A，36mg，0.052mmol)于乙醚(3mL)中的搅拌的溶液中加入4M HCl水溶液(120μL，0.480mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。分离乙醚层并用水(1mL)萃取。将水萃取物与反应混合物中的水层合并。将混合物用固体碳酸钾碱化并用乙酸乙酯(4×1.5ml)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到玻璃状固体。单独的对映异构体是使用Lux-纤维素-2柱在SFC条件下(20%IPA，含于CO2中的0.1%EA)分离的。异构体1(制备例94A，8mg)在手性HPLC上的保留时间为8.3分钟；异构体2(制备例94A，6mg)在手性HPLC上的保留时间为9.3分钟。未确定异构体1和异构体2在锚定仲醇的碳上的绝对立体化学。
实施例94，异构体1：
将2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸乙酯(制备例94A，异构体1，8mg，0.015mmol)、2M氢氧化钠水溶液(0.015mL，0.030mmol)、水(0.1mL)和甲醇(0.2mL)的混合物在66°C在氮气下搅拌30分钟。使用反相HPLC(Phenomenex LunaAXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸·TFA(6mg，9.42μmol，61.9%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.45分钟(条件C)；LC/MS M+1=498.5。
实施例94，异构体2：
以相同的方式将第二对映异构体(制备例94A，异构体2，6mg)转化成(2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸·TFA(6mg，9.32μmol，61.2%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.46分钟(条件C)；LC/MS M+1=498.4.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.90(1H,d,J＝7.7Hz),7.78(2H,d,J＝7.5Hz),7.60-7.72(3H,m),7.29(1H,s),7.27(1H,d,J＝8.1Hz),3.07(4H,s),2.84(1H,td,J＝13.0,4.8Hz),2.66(1H,td,J＝13.0,5.1Hz),2.26(1H,td,J＝13.6,4.5Hz),2.10(1H,td,J＝13.2,5.0Hz),1.62(3H,s)。
实施例95
二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酯
Figure BDA00001827432702721
实施例95，异构体1：在加入2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇(实施例93的异构体1，8mg，0.017mmol)之前将五氧化二磷(150mg，0.528mmol)和85%磷酸(0.15mL，0.017mmol)的混合物在100°C在氮气下搅拌1小时。在冷却之前将该澄清溶液在相同的温度搅拌3小时。加入水(0.4mL)，同时将混合物用冰冷却。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物溶解于甲醇和少量二氯甲烷中。使用反相HPLC (Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酯(5mg，8.6μmol，52%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.55分钟(条件C)；LC/MS M+1=564.6.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.88(1H,d,J＝7.9Hz),7.76(2H,d,J＝7.3Hz),7.57-7.69(3H,m),7.31(1H,s),7.28(1H,d,J＝7.9Hz),3.82-3.99(2H,m),3.04-3.10(4H,m),2.67-2.83(2H,m),1.89-2.10(2H,m),1.40(3H,s)。
实施例95，异构体2：标题化合物是以相同的方式采用实施例93的异构体2制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.54分钟(条件C)；LC/MSM+1=564.5。
下表中的化合物是以相同的方式采用相应的醇制备的。
Figure BDA00001827432702731
异构
Figure BDA00001827432702741
*条件C
实施例102
1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432702742
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例6A，0.4g，0.979mmol)于THF(3mL)中的澄清溶液中加入NMO(50%于水中的溶液，0.305mL，1.469mmol)和四氧化锇(4%于水中的溶液，0.239mL，0.039mmol)。将溶液在室温剧烈搅拌过夜。用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙烷-1,2-二醇，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.61分钟(条件C)；LC/MS M+1=443.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.92(1H,d,J＝7.9Hz),7.77(2H,d,J＝7.5Hz),7.58-7.72(3H,m),7.45(1H,s),7.42(1H,d,J＝7.9Hz),4.74(1H,dd,J＝6.8,4.8Hz),3.61-3.72(2H,m),3.08(4H,s)。
实施例103
1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702751
制备例103A：(Z)-N-羟基苯甲亚氨基腈
Figure BDA00001827432702752
将亚硝酸异戊酯(16.00g，137mmol)于EtOH(30mL)中的溶液滴加至2-苯基乙腈(16g，137mmol)和氢氧化钠(5.46g，137mmol)的溶液中，同时在冰浴中冷却。一旦加入完成，使混合物温热至室温。在室温搅拌2h后，将反应混合物用乙醚稀释。将所得沉淀过滤并用乙醚洗涤。将固体风干，然后真空干燥，得到标题化合物(10g，68.9mmol，50.4%收率)，为淡黄色固体。制备例103B：(Z)-N-(甲苯磺酰基氧基)苯甲亚氨基腈
Figure BDA00001827432702753
(Z)-N-羟基苯甲亚氨基腈(制备例103A，8g，55.1mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(10.51g，55.1mmol)于甲苯(70mL)中的混合物加热至回流。回流2h后，将反应混合物冷却，用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到(Z)-N-(甲苯磺酰基氧基)苯甲亚氨基腈(10g，33.3mmol，60.4%收率)，为淡黄色固体。
制备例103C：4-氨基-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702754
在室温将三乙胺(5.39g，53.3mmol)滴加至(Z)-N-(甲苯磺酰基氧基)苯甲亚氨基腈(制备例103B，8g，26.6mmol)和2-疏基乙酸甲酯(2.86mL，32.0mmol)于MeOH(70mL)中的搅拌的溶液中。在室温3h搅拌后，将反应混合物冷却并用100mL冰/水处理。将所得固体过滤并用水洗涤。将固体真空干燥，得到6g棕色固体。从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(3g)，为浅褐色针状物。化合物的LC/MS M+1=235.2。
制备例103D：4-碘-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702761
向4-氨基-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯(制备例103C，700mg，2.99mmol)于氯仿(80mL)中的溶液中加入碘(4019mg，15.84mmol)和亚硝酸戊酯(0.602mL，4.48mmol)。将所得混合物加热至回流并保持30min。将反应混合物冷却至室温并用先后用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。真空除去溶剂并从乙醇结晶，得到4-碘-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯(600mg，1.738mmol，58.2%收率)，为淡黄色固体。化合物的LC/MS M+1=346.0。
制备例103E：3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702762
在氮气流下向4-碘-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯(制备例103D，700mg，2.028mmol)于干燥的DMF(2mL)中的溶液中加入碘化亚铜(I)(772mg，4.06mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.519mL，4.06mmol)。将所得混合物加热至85°C过夜。LC-MS显示反应没有完成。将反应再次用碘化亚铜(400mg)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.25mL)在85°C在封闭管中处理3h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(40mL)稀释并滤过硅藻土。将滤液用水(3×20mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。采用快速色谱法纯化，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸甲酯(350mg，1.218mmol，60.1%收率)，为油状物。化合物的LC/MS M+1=288.1。
制备例103F：3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702771
标题化合物是使用针对制备例89A所描述的实验方案，采用6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1)和3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸甲酯(制备例103E)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=4.25分钟(条件C)；LC/MS M+1=424.8。
实施例103：
在室温向3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例103F，40mg，0.094mmol)于THF(3mL)中的澄清溶液中接连加入NMO(50%于水中的溶液，0.029mL，0.141mmol)和四氧化锇(4%于水中的溶液，0.023mL，3.77μmol)。在加入额外的NMO(0.05mL)和四氧化锇(0.05mL)之前将溶液在室温剧烈搅拌3小时。将混合物在室温搅拌过夜。加入高碘酸钠(28.2mg，0.132mmol)于水(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温在氮气下搅拌0.5h。将混合物与水(2mL)混合并浓缩。将固体过滤，用水(3×1mL)洗涤并干燥。将固体与MeOH(1mL)、1,2-二氯乙烷(1mL)、氮杂环丁烷-3-羧酸(19.06mg，0.188mmol)和乙酸(0.032mL，0.565mmol)混合。将反应混合物在60°C(油浴温度)在氮气下加热1.5h，然后冷却至室温。一次性加入氰基硼氢化钠(11.84mg，0.188mmol)。将混合物在室温搅拌直到反应完成。将混合物浓缩。将残余物溶解于MeOH(含一些二氯甲烷和TFA)中。用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc18 30×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩，用NaOAc水溶液中和,过滤，得到白色固体。将固体与甲醇和乙酸乙酯的混合物研磨，得到1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(14mg，0.026mmol，27.9%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.19分钟(条件C)；LC/MS M+1=512.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(1H,d,J＝7.8Hz),7.60-7.65(2H,m),7.53-7.58(3H,m),7.35(1H,s),7.32(1H,d,J＝7.8Hz),3.59(2H,s),3.42(2H,s),3.16-3.25(3H,m),3.02(2H,t,J＝6.9Hz),2.93(2H,t,J＝6.9Hz)。
实施例104
二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酯
Figure BDA00001827432702781
制备例104A：2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇
Figure BDA00001827432702782
标题化合物是使用针对制备例91A和实施例93所描述的实验方案，采用3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(89A)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.03分钟(条件C)；LC/MS M+1=483.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.14(1H,s),7.85(1H,d,J＝7.7Hz),7.53-7.65(5H,m),7.30(1H,s),7.28(1H,d,J＝7.9Hz),3.67(1H,d,J＝11.5Hz),3.56(1H,d,J＝11.5Hz),3.03(2H,t,J＝6.9Hz),2.90(2H,t,J＝6.9Hz),2.66-2.81(2H,m),1.86-2.07(2H,m),1.37(3H,s)。
单独的对映异构体是使用
Figure BDA00001827432702783
AD-H柱在SFC条件下(25%MeOH，含于CO2中的0.1%DEA)分离的。异构体1(制备例104A，9mg)在手性HPLC上的保留时间为4.95分钟；LC/MS M+1=483.3；异构体2(制备例104A，11mg)在手性HPLC上的保留时间为7.46分钟；LC/MSM+1=483.3。未确定异构体1和异构体2在锚定手性中心的碳上的绝对立体化学。
实施例104，异构体1：
标题化合物是使用针对实施例95所描述的实验方案，采用2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇(制备例104A，异构体1)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.15分钟(条件C)；LC/MS M+1=563.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.09(1H,s),7.84(1H,d,J＝7.9Hz),7.50-7.65(5H,m),7.24-7.31(2H,m),3.85-4.04(2H,m),3.02(2H,t,J＝6.9Hz),2.90(2H,d,J＝7.3Hz),2.65-2.84(2H,m),1.88-2.13(2H,m),1.41(3H,s)。
实施例104，异构体2：
标题化合物是使用针对实施例95所描述的实验方案，采用2-氨基-2-甲基-4-(3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁-1-醇(制备例104A，异构体2)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.15分钟(条件C)；LC/MS M+1=563.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.09(1H,s),7.84(1H,d,J＝7.9Hz),7.51-7.82(5H,m),7.24-7.31(2H,m),3.85-4.04(2H,m),3.02(2H,t,J＝6.9Hz),2.90(2H,d,J＝7.3Hz),2.65-2.84(2H,m),1.88-2.13(2H,m),1.41(3H,s)。
实施例105
1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702791
制备例105A：4-碘-5-苯基异噻唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702792
向于管中的5-苯基异噻唑-3-羧酸甲酯(500mg，2.280mmol)加入碘(579mg，2.280mmol)和硝酸(2.280mmol)。将所得混合物加热至80°C保持1h。在将反应混合物冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)。将所得混合物用饱和Na2S2O3溶液洗涤直到棕色消失。浓缩有机层。采用HPLC和快速色谱法纯化，得到4-碘-5-苯基异噻唑-3-羧酸甲酯(168mg，0.487mmol，21.34%收率)。化合物的LC/MS M+1=345.9。
制备例105B：5-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702801
在氮气下将碘化亚铜(I)(177mg，0.927mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.117mL，0.927mmol)和4-碘-5-苯基异噻唑-3-羧酸甲酯(制备例105A，160mg，0.464mmol)加入至2打兰小瓶中。将内容物加热至85°C保持6h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(2×10mL)洗涤并浓缩。采用快速色谱法纯化，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-3-羧酸甲酯(84mg，0.292mmol，63.1%收率)，为澄清的油状物。化合物的LC/MS M+1=288.0。
制备例105C：3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702802
标题化合物是使用针对制备例89A所描述的实验方案，采用6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体I-1)和5-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-3-羧酸甲酯(制备例105B)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=4.30分钟(条件C)；LC/MS M+1=424.9。
实施例105：
在室温向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-3-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例105C，42mg，0.099mmol)于THF(2.5mL)中的澄清溶液中加入NMO(50%于水中的溶液，0.041mL，0.198mmol)和四氧化锇(4%于水中的溶液，0.060mL，9.90μmol)。将溶液在室温剧烈搅拌1.5h。加入更多的四氧化锇(4%于水中的溶液，0.060mL，9.90μmol)并将混合物在室温搅拌4h。加入高碘酸钠(29.6mg，0.139mmol)于水(0.5mL)中的溶液。在将其浓缩之前将混合物在室温在氮气下搅拌0.5h。将固体过滤，用水(3×1mL)洗涤并干燥。
将该固体与MeOH(1mL)、1,2-二氯乙烷(1mL)、氮杂环丁烷-3-羧酸(20.01mg，0.198mmol)、乙酸(0.034mL，0.594mmol)混合。在氮气下将反应混合物在60°C(油浴温度)加热2h，然后冷却至室温。在加入氰基硼氢化钠(12.44mg，0.198mmol)后，将混合物在室温搅拌直到起始原料消失。浓缩混合物。使用反相HPLC (Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(35mg，0.052mmol，52.6%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.22分钟(条件C)；LC/MS M+1=512.1.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.05(1H,d,J＝7.9Hz),7.55-7.63(5H,m),7.53(1H,s),7.49(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),4.47(2H,s),4.32-4.43(4H,m),3.67-3.78(1H,m),3.11(4H,s)。
实施例106
1-((3-(4-氰基-3-苯基异噻唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702811
制备例106A：4-氰基-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702812
向4-碘-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯(制备例103D，600mg，1.738mmol)于NMP(2mL)中的溶液中加入氰化铜(311mg，3.48mmol)。将所得混合物在100°C在微波反应器中加热45min。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，过滤，用水(2×20mL)、盐水(10mL)洗涤并浓缩。采用快速色谱法纯化，得到4-氰基-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯(360mg，1.474mmol，85%收率)，为白色固体。化合物的LC/MS M+1=245.1。
制备例106B：3-苯基-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)异噻唑-4-腈
Figure BDA00001827432702821
标题化合物是使用针对制备例89A所描述的实验方案，采用6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1)和4-氰基-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯(制备例106A)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=4.30分钟(条件C)；LC/MS M+1=424.9。
实施例106：
标题化合物是使用针对实施例105所描述的实验方案，采用3-苯基-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-基)异噻唑-4-腈(制备例106B)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.09分钟(条件C)；LC/MS M+1=469.1.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.02-8.08(3H,m),7.53-7.59(3H,m),7.48(1H,s),7.46(1H,d,J＝7.7Hz),4.41(2H,s),4.23-4.35(4H,m),3.59-3.68(1H,m),3.14(4H,s)。
实施例107
2-氨基-2-甲基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙-1-醇
Figure BDA00001827432702831
在-78°C在氮气下向2-(二苯基亚甲基氨基)丙酸乙酯(89mg，0.316mmol)于无水THF(2mL)中的澄清溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(0.358mL，0.358mmol)。在加入7-(溴甲基)-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(6C，50mg，0.105mmol)之前将溶液在相同的温度搅拌40分钟。在用饱和氯化铵水溶液(3mL)和水(1mL)淬灭之前将混合物在-78°C搅拌30分钟并在0°C搅拌70分钟。将混合物用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(硫酸钠)并减压浓缩。
将残余物与乙醚(3mL)混合并用4N HCl水溶液(0.3mL，1.200mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟。将乙醚层用水(2×0.2mL)萃取。将水萃取物和得自反应混合物的固体合并，用Na2CO3固体碱化并用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc18 30×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并中和，得到2-氨基-2-甲基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸乙酯(11mg，0.022mmol)，为玻璃状固体。将固体溶解于EtOH(2mL)中并用硼氢化钠(20mg)处理。将混合物在室温搅拌过夜。将反应用丙酮淬灭并浓缩。使用反相HPLC(PhenomenexLuna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到2-氨基-2-甲基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙-1-醇(6mg，0.012mmol，11.54%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.34分钟(条件C)；LC/MS M+1=470.0；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.98(1H,d,J＝7.7Hz),7.76(2H,d,J＝7.0Hz),7.52-7.66(3H,m),7.31-7.42(1H,m),7.23(1H,d,J＝7.7Hz),7.20(1H,s),3.39(2H,q,J＝10.8Hz),3.01-3.13(4H,m),2.77(2H,s),1.11(3H,s)。
实施例108
2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)乙醇
Figure BDA00001827432702841
将3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例88A，40mg，0.097mmol)、乙醇胺(0.059mL，0.975mmol)、1,2-二氯乙烷(3mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(62.0mg，0.292mmol)的混合物在室温搅拌过夜。然后加入氰基硼氢化钠(20mg，0.318mmol)。在加入水(1mL)之前将混合物在室温搅拌1h。将水层用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。将合并的有机溶液减压浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，得到2-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)乙醇(28mg，0.060mmol，61.8%收率)，为白色固体。
实施例109
(±)4-羟基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸
Figure BDA00001827432702842
制备例109A：4-氧代-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸甲酯
Figure BDA00001827432702851
向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例88A，80mg，0.195mmol)、5-(2-羟基乙基)-3,4-二甲基噻唑鎓碘化物(11.12mg，0.039mmol)、1,2-二氯乙烷(1mL)、EtOH(1.000mL)、三乙胺(0.082mL，0.585mmol)和丙烯酸甲酯(0.053mL，0.585mmol)的混合物中鼓泡通入氮气1分钟，然后密封于1打兰小瓶中。将混合物在75°C加热15h。加入额外的5-(2-羟基乙基)-3,4-二甲基噻唑鎓碘化物(30mg)和丙烯酸甲酯(0.053mL，0.585mmol)并将混合物在75°C搅拌7h。减压除去溶剂。将残余物用水(2mL)处理并用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷萃取物干燥(硫酸钠)并浓缩。采用快速色谱法纯化(4g硅胶柱，20->100%二氯甲烷于庚烷中的溶液)，得到4-氧代-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸甲酯(23mg，0.046mmol，23.76%收率)，为玻璃状固体。
实施例109：
将4-氧代-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸甲酯(制备例109A，22mg，0.044mmol)、THF(2mL)、MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)和2N氢氧化钠水溶液(0.2mL，0.400mmol)的混合物在室温在氮气下搅拌70h。将反应混合物浓缩并将残余物用10%柠檬酸(1.5mL)酸化并用二氯甲烷(4×2mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到4-氧代-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸(20mg，0.041mmol，94%收率)，为黄色固体。
将该固体与无水甲醇(4mL)和氰基硼氢化钠(13.92mg，0.222mmol)混合。在将其浓缩之前将混合物在室温搅拌过夜。使用反相HPLC(PhenomenexLuna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化并浓缩，得到固体。将固体在乙醇-水混合物中结晶，得到固体。将固体在EtOAc-庚烷混合物中重结晶，得到4-羟基-4-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丁酸(4mg，7.68μmol，17.33%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.66分钟(条件C)；LC/MS M+1=484.8.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.93(1H,d,J＝7.9Hz),7.78(2H,d,J＝7.3Hz),7.59-7.71(3H,m),7.44(1H,s),7.40(1H,d,J＝7.9Hz),4.74(1H,t,J＝6.6Hz),3.08(4H,s),2.39(2H,t,J＝7.4Hz),1.99-2.07(2H,m)。
实施例110
2,2'-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氮烷二基)二乙醇
Figure BDA00001827432702861
将3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例88A，20mg，0.049mmol)、二乙醇胺(18.68mL，0.195mmol)、1,2-二氯乙烷(1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(31.0mg，0.146mmol)的混合物在室温在氮气下搅拌2天。然后加入氰基硼氢化钠(20mg，0.318mmol)。在加入水(1mL)之前将混合物在室温搅拌1小时。将水层用二氯甲烷(2×1mL)萃取。将合并的有机溶液减压浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到2,2'-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氮烷二基)二乙醇·TFA(15.6mg，0.025mmol，51.6%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.20分钟(条件C)；LC/MS M+1=500.1；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.06(1H,d,J＝7.9Hz),7.77(2H,d,J＝7.5Hz),7.56-7.72(5H,m),4.55(2H,s),3.94(4H,t,J＝5.2Hz),3.39(4H,t,J＝4.8Hz),3.07-3.18(4H,m)。
下表中的化合物是以相同的方式采用相应的醇制备的。
Figure BDA00001827432702871
实施例114
(3R)-1-((3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA00001827432702872
将3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例88A，20mg，0.049mmol)、3R-吡咯烷醇(21.23mg，0.244mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(31.0mg，0.146mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并溶解于甲醇中。采用HPLC纯化(柱：WatersXBridge C18，19×250mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10-mM乙酸铵；梯度：25-100%B历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min)并浓缩，得到标题化合物(18.8mg，0.039mmol，80%收率)，为固体。该化合物的HPLC保留时间=2.15分钟(柱：Supelco Ascentis Express C-18，4.6×50mm，2.7μm；溶剂A=0.05%TFA于H2O中的溶液:MeCN(95:5)；溶剂B=0.05%TFA于H2O中的溶液:MeCN(5:95))；LC/MS M+1=482.1；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.95(1H,d,J＝7.7Hz),7.73(2H,d,J＝7.3Hz),7.53-7.66(3H,m),7.36-7.43(2H,m),4.39-4.47(1H,m),3.87-4.01(2H,m),2.97-3.14(6H,m),2.83(2H,d,J＝19.6Hz),2.14-2.27(1H,m),1.81-1.93(1H,m,J＝13.6Hz)。
下表中的化合物是以相同的方式采用相应的胺制备和分析的。
Figure BDA00001827432702881
实施例118
1-((3-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702891
制备例118A：4-环己基-3-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA00001827432702892
在室温历时20分钟经套管加入0.5M环己基溴化锌的THF溶液(100mL，50.0mmol)之前向4-溴-3-(三氟甲基)苄腈(6g，24.00mmol)、DMA(30mL)、碘化亚铜(0.914g，4.80mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.756g，2.400mmol)的混合物中通入氮气鼓泡5分钟。将该黑色的反应混合物在60°C搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。加入EtOAc(50mL)、水(100mL)和饱和氯化铵水溶液(30mL)。将固体经由硅藻土垫滤出，并用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。将水层分离并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机溶液先后用1N HCl水溶液(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。采用快速色谱法纯化(硅胶柱，20->100%乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到4-环己基-3-(三氟甲基)苄腈(2.77g，10.94mmol，45.6%收率)，为固体。该化合物的HPLC保留时间=3.44分钟(条件C)；LC/MS[M+H2O]+1=272.2。
制备例118B：4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸
Figure BDA00001827432702893
将4-环己基-3-(三氟甲基)苄腈(制备例118A，8g，31.6mmol)、乙酸(30mL)、37%浓盐酸(30mL)和水(60mL)的混合物在110°C在氮气下(油浴温度)搅拌20h。在加入水(100mL)后，将混合物冷却。将固体过滤，用水(3×15mL)洗涤并干燥，得到4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸(7g，25.7mmol，81%收率)，为呈褐色的固体。该化合物的HPLC保留时间=3.80分钟(条件C)；LC/MSM+1=273.1。
制备例118C：4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001827432702901
在0°C向4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸(制备例118B，0.5g，1.836mmol)于二氯甲烷(2mL)和MeOH(2mL)中的搅拌的溶液中滴加2M TMS-重氮甲烷的乙醚溶液(1.836mL，3.67mmol)直到没有气体生成。在0°C加入AcOH(0.210mL，3.67mmol)以淬灭反应之前将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并用二氯甲烷(3×3mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到液体。采用快速色谱法纯化(硅胶柱，10->40%二氯甲烷于正庚烷中的溶液)，得到4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.5g，1.746mmol，95%收率)，为无色液体。该化合物的HPLC保留时间=4.03分钟(条件C)；LC/MS M+1=287.2。
制备例118D：3-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702902
标题化合物是使用针对制备例89A所描述的实验方案，采用6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(中间体1)和4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(制备例118C)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=4.83分钟(条件C)；LC/MS M+1=424.3。
制备例118E：3-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702911
标题化合物是使用针对制备例89B所描述的实验方案，采用3-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(118D)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=4.43分钟(条件C)；LC/MSM+1=426.2。
实施例118：
将3-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例118E，20mg，0.047mmol)、1,2-二氯乙烷(0.4mL)、MeOH(0.4mL)、氮杂环丁烷-3-羧酸(14.26mg，0.141mmol)和乙酸(0.016mL，0.282mmol)的混合物在50°C(油浴温度)在氮气下加热1h。将混合物冷却至室温并一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(29.9mg，0.141mmol)。将内容物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩并溶解于甲醇(1.8mL)和二氯甲烷(0.2mL)中。使用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到1-((3-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(16mg，0.025mmol，52.3%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.77分钟(条件C)；LC/MSM+1=511.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.99-8.05(3H,m),7.78(1H,d,J＝8.6Hz),7.51(1H,d,J＝1.1Hz),7.47(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),4.46(2H,s),4.33-4.38(4H,m),3.63-3.74(1H,m),3.09-3.15(4H,m),3.00(1H,t,J＝11.7Hz),1.77-1.96(5H,m),1.54-1.67(2H,m,J＝12.0,12.0,11.9,2.1Hz),1.35-1.53(3H,m)。
实施例119
2-氨基-2-甲基-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁-1-醇
Figure BDA00001827432702921
制备例119A：2-(二苯基亚甲基氨基)-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁酸乙酯
Figure BDA00001827432702922
标题化合物是使用针对制备例91A所描述的实验方案，采用3-苯基-4-(三氟甲基)-5-(7-乙烯基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)异噁唑(制备例82E)为起始原料制备的。将反应混合物在70°C加热7小时。化合物的LC/MSM+1=692.4。
制备例119B：2-(二苯基亚甲基氨基)-2-甲基-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁酸乙酯
Figure BDA00001827432702923
标题化合物是使用针对制备例93A所描述的实验方案，采用2-(二苯基亚甲基氨基)-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁酸乙酯(制备例119A)为起始原料制备的。化合物的LC/MSM+1=706.4。
实施例119：
标题化合物是使用针对实施例93所描述的实验方案，采用2-(二苯基亚甲基氨基)-2-甲基-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁酸乙酯(制备例119B)为起始原料制备的。
单独的对映异构体是使用AD-H柱在SFC条件下(25%MeOH，含于CO2中的0.1%DEA)分离的。异构体1在手性HPLC上的保留时间为13.5分钟；LC/MS M+1=499.7；异构体2在手性HPLC上的保留时间为15.2分钟；LC/MS M+1=499.7。未确定异构体1和异构体2在碳手性中心上的绝对立体化学。
实施例120
二氢磷酸2-氨基-2-甲基-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁酯
Figure BDA00001827432702932
实施例120，异构体1：
标题化合物是使用针对实施例95所描述的实验方案，采用2-氨基-2-甲基-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁-1-醇(实施例119，异构体1)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.70分钟(条件C)；LC/MS M+1=580.0；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.59-7.64(2H,m),7.47-7.57(3H,m),7.37(1H,d,J＝7.7Hz),7.14-7.22(2H,m),3.79-3.96(2H,m),3.09-3.18(4H,m),2.58-2.79(2H,m),1.83-2.09(2H,m),1.37(3H,s)。
实施例120，异构体2：
标题化合物是使用针对实施例95所描述的实验方案，采用2-氨基-2-甲基-4-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)丁-1-醇(实施例119，异构体2)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.70分钟(条件C)；LC/MS M+1=579.9；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.59-7.64(2H,m),7.47-7.57(3H,m),7.37(1H,d,J＝7.7Hz),7.14-7.22(2H,m),3.79-3.96(2H,m),3.09-3.18(4H,m),2.58-2.79(2H,m),1.83-2.09(2H,m),1.37(3H,s)。
实施例121
(1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊基)甲醇
Figure BDA00001827432702941
制备例121A：(E)-6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
Figure BDA00001827432702942
标题化合物是使用针对制备例87B所描述的实验方案，采用6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.28分钟(条件C)；LC/MS M+1=288.1。
制备例121B：7-碘-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702943
标题化合物是使用针对制备例89A所描述的实验方案，采用(E)-6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(121A)和5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(中间体I-5)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=4.42分钟(条件C)；LC/MS M+1=509.0。
制备例121C：3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊酮
Figure BDA00001827432702951
在加入乙酸钯(II)(16.34mg，0.073mmol)和环戊-2-烯醇(122mg，1.456mmol)之前向7-碘-3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(制备例121B，370mg，0.728mmol)、四丁基氯化铵(202mg，0.728mmol)、乙酸钾(214mg，2.184mmol)和无水DMF(2mL)的混合物中鼓泡通入氮气3分钟。向混合物中鼓泡2分钟并密封于2打兰小瓶中。将混合物在75°C搅拌3h。将混合物冷却，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩。采用快速色谱法纯化(硅胶柱，5->50%乙酸乙酯于正庚烷中的溶液)，得到3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊酮(230mg，0.495mmol，68.0%收率)。该化合物的HPLC保留时间=4.04分钟(条件C)；LC/MSM+1=465.2。
制备例121D：1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊烷甲腈
Figure BDA00001827432702952
将3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊酮(制备例121C，230mg，0.495mmol)、氯化铵(79mg，1.486mmol)、氰化钠(72.8mg，1.486mmol)、7M氨的甲醇溶液(4.95mL，34.7mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物在室温搅拌1天。加入额外的7M氨的甲醇溶液(2mL)并将混合物在室温搅拌2.5天。将混合物浓缩。将残余物在乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)之间分配。将水层分离并用乙酸乙酯(2×1.5mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊烷甲腈(245mg，0.500mmol，100%收率)，为玻璃状固体。该化合物的HPLC保留时间=3.51分钟(条件C)；LC/MS M+1=491.2。
制备例121E：1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊烷羧酸
Figure BDA00001827432702961
将1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊烷甲腈(制备例123D，245mg，0.500mmol)、AcOH(1mL)、二噁烷(1mL)、浓HCl(1.7mL，56.0mmol)和水(0.85mL，47.2mmol)的混合物在100°C在氮气下搅拌9小时，然后冷却至室温。过滤固体，用水(3×1mL)洗涤并干燥，得到1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊烷羧酸·HCl(245mg，0.449mmol，90%收率)，为灰色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.53分钟(条件C)；LC/MSM+1=510.3。
制备例121F：1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1，2-c]异噁唑-7-基)环戊烷羧酸甲酯
Figure BDA00001827432702962
在0°C向1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊烷羧酸·HCl(中间体121E，244mg，0.447mmol)于无水MeOH(13mL)中的搅拌的混合物中滴加亚硫酰氯(0.065mL，0.894mmol)。然后将反应混合物在70°C搅拌6小时并在室温搅拌过夜。在0°C先后滴加更多的亚硫酰氯(0.2mL)和无水MeOH(7mL)。然后将反应混合物在70°C搅拌6小时并在室温过夜。将混合物浓缩。将残余物与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)混合。将水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯溶液干燥(硫酸钠)并浓缩。采用快速色谱法(硅胶柱，20->100%乙酸乙酯于庚烷中的溶液；0-10%MeOH于EtOAc中的溶液)纯化，得到1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊烷羧酸甲酯(160mg，0.306mmol，68.4%收率)，为玻璃状固体。该化合物的HPLC保留时间=3.55分钟(条件C)；LC/MS M+1=524.3。
实施例121：
将1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊烷羧酸甲酯(制备例121F，160mg，0.306mmol)与EtOH(2mL)、二氯甲烷(1mL)和硼氢化钠(57.8mg，1.528mmol)混合。将混合物在室温搅拌过夜。接下来，加入2N氢氧化钠水溶液(5mL)。将混合物在40°C搅拌30分钟并冷却。加入水(10mL)。将混合物用EtOAc(10mL，2×5mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到(1-氨基-3-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)环戊基)甲醇(151mg，0.305mmol，100%收率)，为泡沫状固体。
将四种非对映异构体用
Figure BDA00001827432702971
AD-H柱在SFC条件下(30%MeOH，含于CO2中的0.5%DEA)分离成两种级份。然后使用
Figure BDA00001827432702972
AS-H柱在SFC条件下(15%MeOH-MeCN(1:1)，含于CO2中的0.5%DEA)将第一级份分离成两个峰[F1A(9mg，保留时间=15.5分钟)和F1B(12mg，保留时间=18分钟)]。使用
Figure BDA00001827432702973
AD-H柱在SFC条件下(30%MeOH-MeCN(1:1)，含于CO2中的0.5%DEA)将第二级份分离成两个峰[F2A(13mg，保留时间=4.6分钟)和F2B(9mg，保留时间=7.2分钟)]。未确定在碳手性中心上的绝对立体化学。它们的LC/MS M+1均为496.0。
实施例122
1-((3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432702981
制备例122A：1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure BDA00001827432702982
向(E)-2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(0.441g，1.835mmol)于乙醇(2mL)中的混合物中先后加入二异丙基乙基胺(0.427mL，2.447mmol)以及溶解于1mL乙醇中的(轻微地放热的)5-氟-2-肼基吡啶·氢氟酸盐(0.3g，2.039mmol)。将反应混合物在80°C加热1h。将反应混合物减压浓缩，溶解于二氯甲烷(2mL)中并用柱色谱法纯化(使用ISCO装置(40g，硅胶柱))。收集所需的级份并浓缩，得到1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.165g，27%)，为白色固体。LC/MS M+1=304。
制备例122B：3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑
Figure BDA00001827432702984
标题化合物是使用针对制备例89A所描述的实验方案，采用6-乙烯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(I-1)和1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(制备例122A)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.93分钟(条件C)；LC/MS M+1=426.9。
制备例122C：3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432702991
标题化合物是使用针对制备例89B所描述的实验方案，采用3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑(122B)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.56分钟(条件C)；LC/MS M+1=428.9。
实施例122：
在室温向3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例122C，40mg，0.093mmol)、二氯甲烷(4mL)和MeOH(1mL)的搅拌的混合物中先后加入氮杂环丁烷-3-羧酸(28.3mg，0.280mmol)和DBU(0.028mL，0.187mmol)。在一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(59.4mg，0.280mmol)之前将反应混合物在室温搅拌5分钟。将混合物在室温搅拌过夜。加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(30mg)并将混合物在室温搅拌4小时。将混合物浓缩并溶解于甲醇和二氯甲烷中。使用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到1-((3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸·TFA(51mg，0.079mmol，84%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=2.77分钟(条件C)；LC/MS M+1=513.9；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.49(1H,s),8.18(1H,s),8.02(1H,d,J＝7.7Hz),7.89-7.93(2H,m),7.52(1H,s),7.49(1H,d,J＝7.7Hz),4.46(2H,s),4.31-4.42(4H,m),3.70(1H,五重峰,J＝8.3Hz),3.09(2H,t,J＝6.9Hz),2.93(2H,t,J＝7.0Hz)。
实施例123
(1-氨基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)甲醇
Figure BDA00001827432703001
制备例123A：5-(7-碘-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑
Figure BDA00001827432703002
该化合物是根据针对实施例82A-D所描述的方案制备的(起始于6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(121A))。LC/MS M+1=525。
实施例123：
标题化合物是使用针对制备例121C至F和实施例121所描述的一般性的实验方案，采用(制备例123A)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.55分钟(条件C)；LC/MS M+1=512.1。
将四种非对映异构体用
Figure BDA00001827432703003
AD-H柱在SFC条件下(30%MeOH，含于CO2中的0.5%DEA)分离成3种级份。然后使用
Figure BDA00001827432703004
AD-H柱在SFC条件下(25%MeOH-MeCN(1:1)，含于CO2中的0.5%DEA)将第三级份分离成两个峰[F3A(13mg，保留时间=11.2分钟)和F3B(9mg，保留时间=13分钟)]。未确定在碳手性中心上的绝对立体化学。每个非对映异构体的LC/MS M+1=512。
实施例124
2-(1-氨基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)乙醇
Figure BDA00001827432703005
Figure BDA00001827432703011
制备例124A：1-烯丙基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊胺
Figure BDA00001827432703012
向3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊酮(根据制备例121C从5-(7-碘-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-2-基)-3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑(制备例123A)，200mg，0.416mmol制备的)、7M氨的甲醇溶液(2mL，14.00mmol)和无水二氯甲烷(1.5mL)的搅拌的混合物中加入烯丙基硼酸频哪醇酯(0.117mL，0.624mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入更多的烯丙基硼酸频哪醇酯(0.1mL)。在将其浓缩之前将混合物在室温搅拌5h。将残余物与水(5mL)混合并用二氯甲烷(4×2mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物干燥(硫酸钠)并减压浓缩。使用反相HPLC(Phenomenex LunaAXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷萃取，得到1-烯丙基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊胺(103mg，0.197mmol，47.4%收率)，为玻璃状固体。该化合物的HPLC保留时间=3.75分钟(条件C)；LC/MS M+1=521.9。
制备例124B：1-烯丙基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001827432703013
将1-烯丙基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊胺(制备例124A，103mg，0.197mmol)、Boc2O(0.069mL，0.296mmol)和Et3N(0.083mL，0.592mmol)于无水二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温搅拌1天。将混合物浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(8mL)中。将溶液先后用1N HCl水溶液(1mL)、水(1mL)以及盐水(2mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到1-烯丙基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(137mg，0.220mmol，112%收率)，为玻璃状固体。该化合物的HPLC保留时间=4.68分钟(条件C)；LC/MS M+1=622.3。
实施例124：
Boc保护的标题化合物是使用针对制备例6B所描述的实验方案，采用1-烯丙基-3-(2-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(制备例124B)为起始原料制备的。进行TFA脱保护，得到标题化合物。该化合物的HPLC保留时间=3.59分钟(条件C)；LC/MS M+1=526.0。单独的非对映异构体是使用
Figure BDA00001827432703021
AD-H柱在SFC条件下(30%MeOH，含于CO2中的0.5%DEA)分离的。异构体1在手性HPLC上的保留时间为5.3分钟；LC/MS M+1=525.9；异构体2和3在手性HPLC上的保留时间为7分钟；LC/MS M+1=525.9；异构体4在手性HPLC上的保留时间为10.9分钟；LC/MS M+1=526.1。未确定在碳手性中心上的绝对立体化学。
实施例125
2-氨基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙-1-醇
制备例124A：1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙醇
Figure BDA00001827432703032
向冷却至-50°C的3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例88A，0.425g，1.036mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3.0M于乙醚中的溶液)(0.380mL，1.139mmol)，历时2min的时间。使内容物恢复到室温，历时30min的时间。将反应混合物再次冷却至-50°C，加入0.15mL甲基溴化镁并历时10min的时间使内容物恢复到室温。将反应混合物通过缓慢加入饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭并萃取至EtOAc(2×15mL)中。将EtOAc层用硫酸钠干燥并浓缩，得到1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙醇(0.44g，1.032mmol，100%收率)，为褐色固体。LC/MS M+1=427。
制备例125B：1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酮
Figure BDA00001827432703033
在室温向1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙醇(制备例125A 0.44g，1.032mmol)于二氯甲烷(5mL)中分几批加入戴斯-马丁试剂(0.481g，1.135mmol)，历时2分钟。将反应混合物在室温搅拌1.5h。在室温将饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢盐水溶液的1:1混合物(3.6mL)缓慢地加入至反应混合物中并将内容物搅拌15min。将有机层分离并将水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，滤过硅藻土垫并减压浓缩，得到1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酮(0.415g，0.978mmol，95%收率)，为褐色固体。LC/MS M+1=425。
实施例125：
标题化合物是使用针对制备例121D至F和实施例121所描述的实验方案，采用1-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酮(制备例125B)为起始原料制备的。该化合物的HPLC保留时间=3.19分钟(条件C)；LC/MS M+1=456.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.01(1H,d,J＝8.6Hz),7.75(2H,d,J＝7.3Hz),7.54-7.66(3H,m),7.44-7.50(2H,m),3.58-3.76(2H,m),3.03-3.14(4H,m),1.47-1.53(3H,m)。单独的对映异构体是使用
Figure BDA00001827432703041
AD-H柱在SFC条件下(30%MeOH，含于CO2中的0.1%DEA)来分离的。未确定异构体1和异构体2在碳手性中心上的绝对立体化学。
实施例126
N-(甲基磺酰基)-1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA00001827432703042
在氮气下向1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(实施例7，80mg，0.161mmol)、甲磺酰胺(77mg，0.807mmol)、DMAP(3.95mg，0.032mmol)、三乙胺(0.113mL，0.807mmol)和无水二氯甲烷(5mL)的搅拌的混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure BDA00001827432703043
六氟磷酸盐(92mg，0.242mmol)。在将其浓缩之前将反应混合物在室温搅拌5h。将残余物溶解于MeOH和少量二氯甲烷中。使用反相HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μc1830×100mm，运行10分钟，溶剂A：10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)纯化，浓缩并冻干，得到N-(甲基磺酰基)-1-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺·TFA(15mg，0.020mmol，12.58%收率)，为白色固体。该化合物的HPLC保留时间=3.21分钟(条件C)；LC/MS M+1=573.1.1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.08(1H,d,J＝7.9Hz),7.64-7.69(2H,m),7.54-7.64(4H,m),7.51(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),4.48(2H,s),4.36(4H,d,J＝7.9Hz),3.68(1H,五重峰,J＝8.0Hz),3.27(3H,s),3.11-3.22(4H,m)。
实施例127
(±)-2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸
Figure BDA00001827432703051
制备例127A：2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙腈
Figure BDA00001827432703052
在0°C向3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例11C，250mg，0.78mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入氰化三甲硅烷(0.13mL，0.94mmol)和异丙醇钛(IV)(0.46mL，1.6mmol)。在加入1N HCl(水溶液)以及额外的二氯甲烷之前将反应混合物搅拌1h。将有机层干燥(用硫酸镁)，过滤，并浓缩，得到粗制的2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙腈(制备例127A，265mg，0.77mmol，98%收率)：LC/MSM+1=345.1。
实施例127：
向2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙腈(制备例127A，120mg，0.35mmol)于冰AcOH(1.5mL)中的溶液中加入浓HCl(0.5mL)。将反应混合物在70°C搅拌8h。冷却之后，将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(用硫酸镁)，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备性HPLC(Phenomenex Luna 5μC1821.2×100mm，溶剂A：90%水，含10%MeOH和0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时10分钟，20mL/min，220nM，产物保留时间=12.1分钟)纯化，得到2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(20mg，0.049mmol，13%收率)：产物HPLC保留时间=9.59分钟(条件G)；LC/MS M+1=364.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.87(1H,d,J＝7.92Hz),7.70(2H,d,J＝8.14Hz),7.41-7.57(2H,m),7.35(2H,d,J＝8.14Hz),5.19(1H,s),3.04(4H,s),2.66(2H,t,J＝7.59Hz),1.60-1.77(2H,m),0.97(3H,t,J＝7.26Hz)。
实施例128
(±)-N-(氰基甲基)-2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺
Figure BDA00001827432703061
向2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(实施例127，20mg，0.055mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.036mL，0.33mmol)、2-氨基乙腈(5.55mg，0.1mmol)和BOP(43.8mg，0.1mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后通过制备性HPLC纯化(PhenomenexLuna 5μC1821.2×100mm，溶剂A：90%水，含10%MeOH和0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时10分钟，20mL/min，220nM，产物保留时间=11.9分钟)，得到N-(氰基甲基)-2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(11.2mg，0.026mmol，46.9%收率)：产物的HPLC保留时间=9.89分钟(条件G)；LC/MS M+1=402.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.88(1H,d,J＝7.92Hz),7.72(2H,d,J＝8.36Hz),7.43-7.53(2H,m),7.37(2H,d,J＝8.36Hz),5.13(1H,s),4.19(2H,d,J＝1.76Hz),3.06(4H,s),2.67(2H,t,J＝7.59Hz),1.62-1.77(2H,m),0.97(3H,t,J＝7.37Hz)。
实施例129
(±)-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺
Figure BDA00001827432703071
向2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(实施例127,18mg，0.050mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(5.45mg，0.089mmol)、4-甲基吗啉(0.033mL，0.29mmol)和BOP(39.4mg，0.089mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后通过制备性HPLC(PhenomenexLuna 5μC1821.2×100mm，溶剂A：90%水，含10%MeOH和0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时10分钟，20mL/min，220nM，产物保留时间=11.9分钟)纯化，得到2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(14.5mg，0.033mmol，67.4%收率)：产物的HPLC保留时间=8.79分钟(条件G)；LC/MS M+1=407.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.87(1H,d,J＝7.92Hz),7.72(2H,d,J＝8.36Hz),7.44-7.55(2H,m),7.37(2H,d,J＝8.36Hz),5.07(1H,s),3.58-3.69(2H,m),3.34-3.43(2H,m),3.05(4H,s),2.59-2.74(2H,m),1.61-1.80(2H,m),0.97(3H,t,J＝7.37Hz)。
实施例130
(±)-2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺
Figure BDA00001827432703072
向2-羟基-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(实施例127,35mg，0.096mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.064mL，0.58mmol)、2-氨基乙基甲基砜盐酸盐(27.7mg，0.17mmol)和BOP(77mg，0.17mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后通过制备性HPLC(柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridgeC18，19×10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95甲醇:水，含10-mM乙酸铵；流动相B：95:5甲醇:水，含10-mM乙酸铵；梯度：45-100%B历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化。合并含有所需的产物的级份并通过离心蒸发干燥，得到2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(8.3mg，0.018mmol，18.4%收率)：产物的HPLC保留时间=2.54分钟(条件F)；LC/MSM+1=468；1H NMR(400MHz,1:1CD3OD和CDCl3)δppm 7.87(1H,d,J＝8.36Hz),7.67(2H,d,J＝8.14Hz),7.40-7.50(2H,m),7.31(2H,d,J＝8.36Hz),5.06(1H,s),3.73(2H,t,J＝6.49Hz),3.19-3.30(2H,m),2.94(3H,s),2.57-2.70(2H,m),1.60-1.77(2H,m),0.94(3H,t,J＝7.37Hz)。
实施例131
2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺
Figure BDA00001827432703081
制备例131A：(±)-2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙腈
Figure BDA00001827432703082
向3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(制备例88A，1g，2.4mmol)于乙腈(75mL)中的溶液中加入氰化三甲硅烷(0.49mL，3.7mmol)和碘化锌(0.79g，2.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌70分钟。在冰水浴中冷却后，将混合物通过加入盐酸水溶液(1N，4.4mL，4.4mmol)酸化。加入将乙酸乙酯(100mL)并分离各层。将有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(5mL×2)洗涤。然后将有机相干燥、过滤，并浓缩从而得到产物(±)-2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙腈(1.1g，2.4mmol，99%收率)；LC/MS M+1=438.00；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(1H,d,J＝7.92Hz),7.76(2H,d,J＝7.26Hz),7.50-7.68(5H,m),5.62(1H,s),3.11(4H,s)。
制备例131B：2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸
Figure BDA00001827432703091
向(±)-2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙腈(制备例131A，1.1g，2.5mmol)于二噁烷(18.0mL)中的溶液中加入水(12.0mL)和37%盐酸(12mL)。将反应混合物在100°C加热3h。冷却之后，将其浓缩从而得到产物，为外消旋混合物。LC/MS M+1=458.0。单独的对映异构体是使用手性制备性柱在SFC条件下(Chiralcel OJ-H 5×25cm，柱温度20°C，用流动相35%乙腈+于CO2中的0.1TFA等度洗脱，280mL/min，250nM)分离的。异构体1(500mg)在手性HPLC上的保留时间为7.26分钟；异构体2(600mg)在手性HPLC上的保留时间为9.88分钟。未确定异构体1和异构体2在锚定仲醇的碳上的绝对立体化学。
实施例131，异构体1：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(制备例131B，异构体1，30mg，0.066mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-(甲基磺酰基)乙胺·HCl(15.74mg，0.099mmol)、HATU(32.5mg，0.085mmol)和4-甲基吗啉(39.9mg，0.394mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入甲醇并将其通过制备性HPLC(Phenomenex 21×250mm溶剂A：90%水，含10%MeOH和0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时30分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(23mg，0.041mmol，62.3%收率)，为白色固体：产物的HPLC保留时间=9.2分钟(条件G)；LC/MSM+1=562.10；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.93(1H,d,J=7.92Hz),7.77(2H,d,J=7.48Hz),7.59-7.72(3H,m),7.49-7.57(2H,m),5.09(1H,s),3.73(2H,q,J=6.38Hz),3.34(2H,q,J=6.38Hz),3.08(4H,s),2.97(3H,s)。
实施例131，异构体2：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(制备例131B，异构体2、30mg，0.066mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-(甲基磺酰基)乙胺·HCl(15.7mg，0.1mmol)、HATU(32.5mg，0.085mmol)和4-甲基吗啉(39.9mg，0.39mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入甲醇并将其通过制备性HPLC(Phenomenex 21×250mm，溶剂A：90%水，含10%MeOH和0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时30分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(23mg，0.041mmol，62.3%收率)，为白色固体：产物的HPLC保留时间=9.23分钟(条件G)；LC/MSM+1=562.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.94(1H,d,J=7.92Hz),7.78(2H,d,J=7.48Hz),7.59-7.71(3H,m),7.49-7.56(2H,m),5.09(1H,s),3.73(2H,q,J＝6.24Hz),3.34(2H,q,J＝6.24Hz),3.08(4H,s),2.97(3H,s)。
实施例132
N-(1-氰基环丙基)-2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺
Figure BDA00001827432703101
实施例132，异构体2：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(制备例131B，异构体2，25mg，0.055mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入1-氨基环丙烷甲腈·HCl(9.74mg，0.082mmol)、HATU(24.99mg，0.066mmol)和N-甲基吗啉(0.036mL，0.329mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入甲醇并将其通过制备性HPLC(Phenomenex21.2×250mm，溶剂A：90%水，含10%MeOH和0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时30分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到N-(1-氰基环丙基)-2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(11mg，0.021mmol，38.2%收率)，为白色固体：产物的HPLC保留时间=9.96分钟(条件G)；LC/MS M+1=521.06；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(1H,s),7.89(1H,d,J=7.92Hz),7.80(2H,d,J=7.26Hz),7.63-7.76(3H,m),7.41-7.51(2H,m),6.43(1H,d,J=4.18Hz),5.02(1H,d,J=3.74Hz),3.05(4H,s),1.46(2H,q,J=2.79Hz),1.07-1.24(2H,m)。
实施例132，异构体1：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(制备例131B，异构体1，40mg，0.088mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入1-氨基环丙烷甲腈·HCl(15.59mg，0.131mmol)、HATU(40.0mg，0.105mmol)和N-甲基吗啉(0.058mL，0.526mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入甲醇并将其通过制备性HPLC(Phenomenex 21.2×250mm，溶剂A：90%水，含10%MeOH和0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时30分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到N-(1-氰基环丙基)-2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(16mg，0.029mmol，33.4%收率)：产物的HPLC保留时间=9.95分钟(条件G)；LC/MS M+1=521.06；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(1H,s),7.89(1H,d,J＝7.92Hz),7.80(2H,d,J＝7.26Hz),7.63-7.76(3H,m),7.42-7.50(2H,m),6.43(1H,d,J＝4.40Hz),5.02(1H,d,J＝4.40Hz),3.05(4H,s),1.46(2H,q,J＝2.79Hz),1.07-1.24(2H,m)。
实施例133
2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺
Figure BDA00001827432703121
实施例133，异构体2：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(制备例131B，异构体2，25mg，0.055mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(5.02mg，0.082mmol)、BOP(31.5mg，0.071mmol)和4-甲基吗啉(33.2mg，0.329mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。加入甲醇并将其通过制备性HPLC(Phenomenex 21.2×250mm，溶剂A：90%水，含10%MeOH和0.1%TFA，溶剂B：90%MeOH，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时30分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(18mg，0.036mmol，65.3%收率)，为白色固体：产物的HPLC保留时间=8.66分钟(条件G)；LC/MS M+1=500.04；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(1H,t,J=5.72Hz),7.87(1H,d,J=7.92Hz),7.80(2H,d,J=7.26Hz),7.63-7.76(3H,m),7.44-7.53(2H,m),6.34(1H,d,J=4.84Hz),4.98(1H,d,J=4.62Hz),4.71(1H,t,J=5.50Hz),3.43(2H,q,J=5.94Hz),3.11-3.24(2H,m),3.04(4H,s)。
实施例133，异构体1：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(制备例131B，异构体1，40mg，0.088mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(8.03mg，0.131mmol)、BOP(46.5mg，0.105mmol)和4-甲基吗啉(53.2mg，0.526mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入甲醇并将其通过制备性HPLC (Phenomenex 21.2×250mm，溶剂A：90%水，含10%乙腈和0.1%TFA，溶剂B：90%乙腈，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时30分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酰胺(23mg，0.045mmol，51.5%收率)，为白色固体：产物的HPLC保留时间=8.83分钟(条件G)；LC/MS M+1=500.04；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(1H,t,J=5.83Hz),7.87(1H,d,J=7.92Hz),7.80(2H,d,J=7.26Hz),7.63-7.75(3H,m),7.45-7.52(2H,m),6.34(1H,d,J=4.84Hz),4.99(1H,d,J=4.62Hz),4.71(1H,t,J=5.28Hz),3.43(2H,q,J=5.94Hz),3.12-3.24(2H,m),3.04(4H,s)。
实施例134
2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酰胺
Figure BDA00001827432703131
制备例134A：2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸甲酯
在0°C向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸(制备例131B异构体1，230mg，0.50mmol)于二氯甲烷(5mL)和MeOH(5mL)中的搅拌的溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.42mL，0.84mmol)。将过量的试剂通过在0°C缓慢加入冰AcOH(0.02mL，0.34mmol)淬灭并将溶液浓缩。将所得残余物与乙酸乙酯(30mL)混合。将乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，滤过硅胶垫，并浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯:己烷45%)纯化，得到2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸甲酯(230mg，0.489mmol，97%收率)，为油状物：LC/MS M+1=471.09；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(1H,d,J＝8.58Hz),7.76(2H,d,J＝7.26Hz),7.50-7.67(3H,m),7.41-7.49(2H,m),5.23(1H,d,J＝5.28Hz),3.82(3H,s),3.03-3.15(4H,m)。
制备例134B：2-氧代-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸甲酯
Figure BDA00001827432703141
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸甲酯(制备例134A，260mg，0.55mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入1,3,5-三氯-1,3,5-三氮杂环己烷(triazinane)-2,4,6-三酮(193mg，0.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0°C并加入TEMPO(12.95mg，0.083mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。分离各层并将有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)以及1N盐酸(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩从而得到2-氧代-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)乙酸甲酯(250mg，0.53mmol，97%收率)：LC/MS M+1=470.02；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16-8.22(1H,m),8.01-8.08(2H,m),7.77(2H,d,J＝7.48Hz),7.53-7.68(3H,m),4.03(3H,s),3.15(4H,s)。
制备例134C：2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸甲酯
Figure BDA00001827432703142
在-10°C向2-氧代-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(制备例134B，1.89g，4.26mmol)于二氯乙烷(40mL)中的溶液中加入三甲基铝(5.3mL，10.7mmol)。在将其用1N盐酸淬灭之前将反应混合物在-10°C搅拌10分钟。将所得溶液用1N盐酸(10mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩从而得到外消旋的2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸甲酯(280mg，97%)：LC/MS M+1=485.16。单独的对映异构体是使用手性制备性柱在SFC条件下(Chiralpak AD-H 25×3cm-5μm，柱温35°C，用流动相CO2/MeOH=90/10等度洗脱，180mL/min，262nM)分离的。异构体1(90mg)在手性HPLC上的保留时间为4.28分钟；异构体2(90mg)在手性HPLC上的保留时间为5.18分钟。未确定异构体1和异构体2在锚定仲醇的碳上的绝对立体化学。
制备例134D：2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸
Figure BDA00001827432703151
将2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸甲酯(制备例134C，异构体1，85mg，0.175mmol)溶解于4N盐酸于二噁烷(1mL)中的溶液中。在将其浓缩之前将反应混合物在60°C搅拌48h，从而得到2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸(80mg，0.17mmol，97%收率)：LC/MS M+1=472.03。异构体2：将2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸甲酯(制备例134C，异构体2，83mg，0.171mmol)溶解于4N盐酸于二噁烷(1mL)中的溶液中。在将其浓缩之前将反应混合物在60°C搅拌48h，从而得到2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸(80mg，0.17mmol，99%收率)：LC/MS M+1=472.03。
实施例134，异构体2：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸(制备例134D，异构体2，15mg，0.032mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(2.9mg，0.048mmol)、4-甲基吗啉(12.9mg，0.13mmol)和BOP(18.3mg，0.041mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入甲醇并将其通过制备性HPLC(Phenomenex Luna 5μ21.2×100mm，溶剂A：90%水，含10%乙腈和0.1%TFA，溶剂B：90%乙腈，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时10分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酰胺(5mg，9.52μmol，29.9%收率)，为白色固体：产物的HPLC保留时间=9.15分钟(条件G)；LC/MS M+1=514.06；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.09-8.20(1H,m),7.91(1H,d,J＝7.92Hz),7.77(2H,d,J＝7.48Hz),7.51-7.72(5H,m),3.60(2H,td,J＝5.72、3.08Hz),3.36-3.40(2H,m),3.07(4H,s),1.78(3H,s)。
实施例134，异构体1：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸(制备例134D，异构体1，15mg，0.032mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(2.9mg，0.048mmol)、BOP(18.3mg，0.041mmol)和4-甲基吗啉(12.9mg，0.13mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入甲醇并将其通过制备性HPLC(Phenomenex Luna 5μ21.2×100mm，溶剂A：90%水，含10%乙腈和0.1%TFA，溶剂B：90%乙腈，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时10分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酰胺(5mg，9.45μmol，29.6%收率)：产物的HPLC保留时间=9.07分钟(条件G)；LC/MS M+1=514.16；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91(1H,d,J=7.92Hz),7.77(2H,d,J=7.26Hz),7.58-7.71(5H,m),3.60(2H,td,J=5.72、3.30Hz),3.33-3.41(2H,m),3.07(4H,s),1.78(3H,s)。
实施例135
2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酰胺
Figure BDA00001827432703171
实施例135异构体2：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸(制备例134D，异构体2，15mg，0.032mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-(甲基磺酰基)乙胺·HCl(5.09mg，0.032mmol)、HATU(15.8mg，0.041mmol)和4-甲基吗啉(12.9mg，0.13mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入甲醇并将其通过制备性HPLC(Phenomenex Luna 5μ21.2×100mm，溶剂A：90%水，含10%乙腈和0.1%TFA，溶剂B：90%乙腈，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时10分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酰胺(5mg，8.04μmol，25.2%收率)，为白色固体：产物的HPLC保留时间=9.65分钟(条件G)；LC/MS M+1=576.03；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.45(1H,t,J＝5.94Hz),7.91(1H,d,J＝8.14Hz),7.77(2H,d,J＝7.48Hz),7.58-7.71(5H,m),3.63-3.73(2H,m),3.24-3.30(2H,m),3.07(4H,s),2.94(3H,s),1.78(3H,s)。
实施例135异构体1：
向2-羟基-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酸(制备例134D，异构体1，40mg，0.08mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入2-(甲基磺酰基)乙胺·HCl(20.4mg，0.13mmol)、HATU(42.0mg，0.11mmol)和4-甲基吗啉(34.4mg，0.34mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入甲醇并将其通过制备性HPLC(Phenomenex Luna 5μ21×250mm，溶剂A：90%水，含10%乙腈和0.1%TFA，溶剂B：90%乙腈，含10%水和0.1%TFA，梯度：0%B至100%B历时32分钟，20mL/min，220nM)纯化，得到2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(3-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙酰胺(29mg，0.05mmol，55.4%收率)，为白色固体：产物的HPLC保留时间=9.66分钟(条件G)；LC/MS M+1=514.06；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.44(1H,t,J=5.94Hz),7.90(1H,d,J=8.14Hz),7.76(2H,d,J=7.26Hz),7.58-7.70(5H,m),3.65-3.72(2H,m),3.35(1H,s),3.27-3.30(2H,m),3.06(4H,s),2.94(3H,s),1.78(3H,s)。
实施例136
1-((3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-7-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA00001827432703181
制备例136A：(E)-1-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
Figure BDA00001827432703182
在室温将6-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(460mg，2.61mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(8mL，26.1mmol)中。5分钟内溶液已经变成深绿色。接下来，加入对甲苯磺酸(10mg，0.053mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并真空干燥，得到标题化合物，为深色红色油状物。LC/MS M+1=232.2。将该物质用于下面的反应而未经进一步纯化。
制备例136B：7-甲氧基-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑
Figure BDA00001827432703183
将(E)-1-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(制备例136A，0.6g，2.59mmol)溶解于乙醇(10mL)中并加入(4-丙基苯基)肼·HCl(0.726g，3.89mmol)。将反应混合物在70°C搅拌4小时，减压浓缩并在二氯甲烷(100mL)和饱和水溶液NaHCO3之间分配。将二氯甲烷层浓缩并在80g硅胶柱上纯化(0-20%乙酸乙酯于己烷中的梯度)，得到570mg(58%)标题化合物。LC/MS M+1=319.2。
制备例136C：3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-7-醇
Figure BDA00001827432703191
向冷却至0°C的7-甲氧基-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑(制备例136B，570mg，1.790mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中滴加三溴化硼(7.16mL，7.16mmol)。使反应混合物缓慢地温热至室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物缓慢地用1ml MeOH淬灭。将由此形成的深色固体过滤并在高真空条件下干燥，得到370mg产物。(收率：62%)。LC/MS M+1=305.1。
制备例136D：三氟甲磺酸(3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-7-基酯
Figure BDA00001827432703192
在0°C向3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-7-醇(制备例136C，170mg，0.559mmol)于吡啶(8mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.113mL，0.670mmol)，历时5分钟的时间。将混合物在0°C搅拌30分钟。使用高真空泵将反应混合物减压浓缩。将由此得到的棕红色残余物在乙醚(60mL)和水(40mL)之间分配。将乙醚层接连用饱和NaHCO3水溶液(40mL)和盐水洗涤。然后将有机层浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(使用ISCO系统(40g柱；10-40%溶剂B梯度。溶剂A：己烷；溶剂B：乙酸乙酯))。收集所需的级份并浓缩，得到240mg标题化合物。(收率：96%)。LC/MS M+1=437.1。
制备例136E：3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑
Figure BDA00001827432703193
向三氟甲磺酸3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-7-基酯(制备例136D，240mg，0.550mmol)于二噁烷中的溶液中接连加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.178mL，0.605mmol)、氯化锂(69.9mg，1.650mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(38.1mg，0.033mmol)。将内容物用氮气净化5分钟并在100°C加热16h。
将反应混合物冷却至室温并滤过粗的烧结玻璃漏斗。将黄色残余物用EtOAc(3×20ml)洗涤。将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(使用ISCO装置，(柱40g，10-35%溶剂B梯度。溶剂A：己烷；溶剂B：乙酸乙酯))纯化，得到170mg产物和一些不可分离的杂质，为黄色固体。LC/MS M+1=315.2。
制备例136F：3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-7-甲醛
Figure BDA00001827432703201
在室温向3-(4-丙基苯基)-7-乙烯基-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑(制备例136E，85mg，0.270mmol)于THF(5mL)中的澄清溶液中接连加入NMO于水中的溶液(0.090mL，0.433mmol)和四氧化锇于水中的溶液(0.066mL，10.81μmol)。将溶液在室温剧烈搅拌过夜。加入高碘酸钠(116mg，0.541mmol)于水(2mL)中的溶液。将混合物在室温在氮气下搅拌2小时。有白色固体析出。然后加入水(2mL)并将固体过滤，用水(2×2mL)洗涤并干燥，得到65mg粗制的产物，将其直接用于下一步骤。LC/MS M+1=317.1。产物的HPLC保留时间=3.92分钟(条件A)；
实施例136：
向3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢-3H-苯并[e]吲唑-7-甲醛(制备例136F，40mg，0.126mmol)于甲醇(3mL)和1,2-二氯乙烷(3.00mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯和AcOH(35.7mg，0.164mmol)。将反应混合物在室温搅拌40分钟，然后在室温分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(161mg，0.759mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，重新溶解于60ml乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物重新溶解于二氯甲烷(2ml)中，然后加入TFA(0.5ml)并将内容物在室温搅拌3小时。将内容物减压浓缩并使用制备性HPLC(Luna 5μC1821.2*100mm柱；15-100%10min梯度；溶剂A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)纯化。收集所需的级份并减压浓缩，真空干燥，得到5mg产物。LC/MS M+1=402.1。产物的HPLC保留时间=8.23分钟(条件B)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.03(1H,s),7.61(1H,d,J=7.5Hz),7.28-7.48(6H,m),4.26-4.41(6H,m),3.73(1H,s),3.03(4H、dd,J=16.2,6.5Hz),2.68(2H,t,J=7.6Hz),1.70(2H,d,J=7.5Hz),0.98(3H,t,J=7.4Hz)。
实施例137
(1-氨基-3-(2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)甲醇
Figure BDA00001827432703211
制备例137A：7-碘-2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑
Figure BDA00001827432703212
该化合物是根据针对制备例82A-D所描述的一般性的方法，起始于6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(制备例121A)并用己酰氯代替步骤82C中的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸来制备的。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.56(1H,s),7.49-7.56(1H,m),6.93(1H,d,J＝7.9Hz),2.95-3.05(6H,m),1.76-1.87(2H,m),1.63(1H,s),1.34-1.47(4H,m),1.27(2H,t,J＝7.0Hz)。
实施例137
标题化合物是根据针对实施例121所描述的一般性的方法，采用7-碘-2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑(制备例137A)为起始原料制备的。化合物的LC/MS M+1=371。
实施例138
二氢磷酸(1-氨基-3-(2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)甲酯
Figure BDA00001827432703221
标题化合物是使用针对实施例95所描述的实验方案，采用(1-氨基-3-(2-戊基-4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑-7-基)环戊基)甲醇(实施例137)为起始原料制备的。化合物的LC/MS M+1=451。
实施例139
(R)-3-(2-氨基-4,5-二氢萘并l[1,2-d]噻唑-7-基氧基)丙烷-1,2-二醇
Figure BDA00001827432703222
制备例139A：2-氨基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-7-醇
Figure BDA00001827432703223
向冷却至0°C的7-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-胺(15mg，0.065mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中缓慢地加入三溴化硼(0.258mL，0.258mmol)。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物通过缓慢地加入几滴MeOH淬灭并通过制备性HPLC(Luna 5μC1821.2*100mm柱；0%-100%10min梯度；溶剂A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)纯化。收集所需的级份，浓缩并真空干燥，得到13.5mg标题化合物，为白色固体。LC/MS M+1＝219.1。产物的HPLC保留时间=1.51分钟(条件A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.35(1H,d,J=8.36Hz),6.71-6.83(2H,m),3.04(2H,d,J=8.14Hz),2.78-2.90(2H,m)。
实施例139：
在室温向2-氨基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-7-醇(制备例139A，7mg，0.032mmol)中先后加入乙醇(2mL)以及K2CO3(17.73mg，0.128mmol)和4-甲基苯磺酸(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(55.1mg，0.192mmol)。将反应混合物在微波炉中在120°C加热45分钟。将反应混合物冷却至室温并通过过滤除去K2CO3。在室温向滤液中加入2.0mL 2.5M HCl于EtOH中的溶液(pH<1.0)。将反应混合物在室温搅拌过夜并使用制备性HPLC(柱LUNA 5μC1821.20*100mm。溶剂A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA)纯化。收集所需的级份，浓缩并干燥过夜，得到3.1mg(23%)标题化合物，为白色固体。LC/MS M+1=293.1。产物的HPLC保留时间=1.57分钟(条件A)。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 7.37-7.46(1H,m),6.93-6.97(1H,m),6.87-6.92(1H,m),4.06-4.15(1H,m),3.94-4.05(2H,m),3.62-3.73(2H,m),3.01-3.10(2H,m),2.78-2.86(2H,m)。
实施例140
N-(7-羟基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
在室温向7-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑-2-胺(17mg，0.073mmol)于二氯乙烷(2mL)和吡啶(17.37mg，0.220mmol)中的溶液中加入苯甲酰氯(0.015mL，0.132mmol)。将反应混合物加热至45°C并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入3ml二氯甲烷，并将内容物用饱和NaHCO3洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于2ml二氯甲烷中，用冰浴冷却至0°C。在0°C缓慢地加入三溴化硼(0.293mL，0.293mmol)。将反应混合物缓慢地温热至室温并在室温搅拌4小时。将反应混合物用几滴MeOH淬灭并在制备性HPLC上(Luna 5μC1821.2*100mm柱；0%-100%10min梯度；溶剂A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)纯化。收集所需的级份，浓缩并干燥过夜，得到3.5mg产物。(两个步骤的收率：11%)。LC/MS M+1=323.1。产物的HPLC保留时间=3.31分钟(条件A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.99-8.07(2H,m),7.63(2H,d,J=7.48Hz),7.57(2H,d,J=7.70Hz),6.70(2H,s),2.98(4H,d,J=4.84Hz)。
下述3种类似物是使用针对实施例140所概述的一般性的方案合成的。
Figure BDA00001827432703241
Figure BDA00001827432703242
实施例144-169
合成方法
将各种试剂(0.1mmol，2当量)称量于16mm×100mm小瓶中。将羧酸核心(中间体45E)溶解于0.2M DMF中。将EDC和HOBt溶解于0.2M DMF中。向每个含有预先称量的试剂的小瓶中加入0.25mL核心溶液(50μmol每个反应，1当量)和0.25mL EDC/HOBt溶液(75μmol每种试剂/反应，1.5当量)。将反应混合物用聚四氟乙烯树脂(Teflon)盖垫密封并在室温搅动16小时。反应完成之后，将小瓶在氮气流下在45°C浓缩3小时。然后将样品重新配制于1mL二氯甲烷中并用1mL TFA处理。将反应混合物用聚四氟乙烯树脂盖垫密封并在室温搅动16小时。反应完成之后，将反应混合物在SpeedVac中在45°C浓缩3小时。
纯化方法：将于DMF中的样品通过制备性LCMS(Waters Xbridge19×100mm 5μm C18柱，历时15分钟梯度(0-100%B的梯度，A=5:95甲醇:水，B=95:5甲醇:水，调节剂=10mM NH4OAc)(使用19×10mm 5μm C18保护柱)纯化。使用UV和质谱(mass)引发级份的收集。将样品在220nm可视化并使用ESI阳性模式离子化。纯化后，将样品以8毫巴的真空压力在45°C在Genevac HT-12上干燥大约15小时。
分析方法：通过LCMS(Mac-Mod Halo 4.6×50×2.7μm柱，45°C，从0-100%B历时4分钟的梯度(A=5:95乙腈:水，B=90:10乙腈:水，调节剂=10mM NH4OAc)，并在100%B保持1分钟)鉴定于1:1MeOH:DCE中的样品。将样品用UV在220nm检测并用ESI阳性模式离子化。
Figure BDA00001827432703251
Figure BDA00001827432703252
Figure BDA00001827432703261
Figure BDA00001827432703271
实施例170A和170B
(1S,3S)-3-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)环丁烷羧酸和
(1S,3S)-3-(氰基(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)环丁烷羧酸
Figure BDA00001827432703272
Figure BDA00001827432703281
在室温向(1S,3S)-3-氨基环丁烷羧酸·TFA(31.3mg，0.136mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液中加入Et3N(0.036mL，0.256mmol)和3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(中间体7B，35mg，0.085mmol)。在加入氰基硼氢化钠(16.08mg，0.256mmol)之前将反应混合物在50°C搅拌50分钟，然后冷却至室温。将反应混合物在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完成了。实施例170A为主峰，实施例170B为次峰。将反应混合物浓缩，再次溶于MeOH中，过滤并使用反相HPLC(Luna 5μC1821.2*100mm柱；0%-100%10min梯度；溶剂A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)纯化。收集对应于实施例170A和170B的级份并浓缩。
实施例170A：LC/MS M+1=510.2。产物的HPLC保留时间=3.39分钟(条件A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.08(1H,d,J=7.9Hz),7.80(2H,d,J=7.3Hz),7.62-7.76(3H,m),7.50-7.61(2H,m),4.21(2H,s),3.84(1H,s),3.15(4H,s),3.00-3.12(1H,m),2.67(2H,dd,J=10.1、2.4Hz),2.46(2H,d,J=2.6Hz)。
实施例170B：LC/MS M+1=535.2。产物的HPLC保留时间=4.18分钟(条件A)HPLC纯度85%。
实施例171A和171B
(1R,3R)-3-((3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)环丁烷羧酸和
(1R,3R)-3-(氰基(3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)甲基氨基)环丁烷羧酸
Figure BDA00001827432703282
Figure BDA00001827432703291
在室温向(1R,3R)-3-氨基环丁烷羧酸·TFA(18.15mg，0.079mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液中加入Et3N(0.025mL，0.183mmol)和3-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-甲醛(7B，25mg，0.061mmol)。将反应混合物在50°C搅拌50分钟。在加入氰基硼氢化钠(11.49mg，0.183mmol)之前将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完成了。实施例171A为主峰，实施例171B为次峰。将反应混合物浓缩，再次溶于MeOH中，过滤并使用反相HPLC(Luna 5μC1821.2*100mm柱；0%-100%10min梯度；溶剂A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)纯化。收集对应于实施例171A和实施例171B的级份并浓缩。
实施例171A：LC/MS M+1=510.2.产物的HPLC保留时间=3.37分钟(条件A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.06-8.14(1H,m),7.77-7.85(2H,m),7.67(3H,d,J=7.48Hz),7.58(2H,s),4.22(2H,s),4.01-4.13(1H,m),3.11-3.28(5H,m),2.64-2.77(2H,m),2.51-2.63(2H,m)。
实施例171B：LC/MS M+1=535.3。产物的HPLC保留时间=4.17分钟(条件A)。HPLC纯度87%。
生物学测定
S1P1结合测定：
膜由表达人S1P1的CHO细胞制备。将细胞沉淀物(1×108细胞/沉淀物)混悬于缓冲液(含有20mM HEPES，pH 7.5、50mM NaCl、2mM EDTA和蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中，并在冰上使用Polytron匀浆器破裂。将匀浆在20,000rpm(48,000g)离心并弃去上清液。将膜沉淀物重悬于缓冲液(含有50mM HEPES，pH 7.5、100mM NaCl、1mM MgCl2、2mM EDTA)中并在蛋白浓度确定后以等分试样的形式在-80°C储存。
将溶解于测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5%无脂肪酸的BSA、1mM NaF)中的膜(2μg/孔)和0.03nM终浓度的33P-S1P配体(1mCi/ml，American Radiolabeled Chemicals)加入至化合物板(384Falcon v形底板(0.5μl/孔(11点)，3倍稀释)中。在室温进行结合45分钟，通过收集在384孔Millipore FB滤板上的膜来终止，并通过TopCount测量放射性。一定浓度范围内的测试化合物的竞争性数据作为放射性配体特异性结合的抑制百分数来绘图。IC50被定义为需要减少50%特异性结合的竞争性配体的浓度。
下表A列出了来自本发明的下述实施例的在如上所述的S1P1结合测定中测量的S1P1结合IC50值。表A中的结果被四舍五入为两位有效数字。
表A
Figure BDA00001827432703301
受体[35S]GTPγS结合测定
将化合物载入至384孔Falcon v形底板(0.5μl/孔(11点)，3倍稀释)中。将由S1P1/CHO细胞或EDG3-Ga15-bla HEK293T细胞制备的膜加入至具有Multidrop的化合物的板(40μl/孔,最终蛋白3μg/孔)中。将[35S]GTP(1250Ci/mmol，Perkin Elmer)在测定缓冲液(含有20mM HEPES，pH7.5、10mMMgCl2、150mM NaCl、1mM EGTA、1mM DTT、10μM GDP、0.1%无脂肪酸的BSA和10μg/ml皂苷)中稀释至0.4nM。将40μl的[35S]GTP溶液加入至化合物的板中，终浓度为0.2nM。将反应混合物在室温保持45分钟。在培养结束时，将在化合物板中的所有混合物经Velocity11 Vprep液体处理机转移至Millipore 384孔FB滤板中。通过使用多功能(manifold)Embla板洗涤器将滤板用水洗涤4次并在60°C干燥45分钟。将MicroScint 20闪烁液(30μl)加入至每孔中以在Packard TopCount上计数。EC50被定义为对应于针对每个单独测试化合物得到的50%的Ymax(最大效应)的激动剂浓度。表B中的结果被四舍五入为两位有效数字。
表B
Figure BDA00001827432703321
就GTPγS S1P1EC50值而言，更小的值表明化合物在GTPγS S1P1结合测定中具有更高的活性。就GTPγS S1P3EC50值而言，更大的值表明在GTPγSS1P3结合测定中的活性更低。如表B中的实施例所例示的本发明的化合物显示出5μM或更低的GTPγS S1P1EC50值。
本发明的化合物具有作为S1P1激动剂的活性以及优于S1P3的选择性，且因此可用于治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关的病症，同时降低或最小化由于S1P3活性导致的副作用。本发明化合物的令人惊讶的选择性表明它们如下的潜在用途：治疗、预防或治愈自身免疫性疾病和炎性疾病诸如多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病或牛皮癣，同时降低或最小化可能的心血管副作用诸如心动过缓和高血压。本发明化合物的其它潜在用途包括最小化或降低移植器官的排斥，同时降低或最小化由于S1P3活性导致的副作用。
啮齿动物的血液淋巴细胞降低测定(BLR)
对路易斯大鼠(Lewis Rats)口服给予测试物质(作为在媒介物中的溶液或混悬液)或单独的媒介物(聚乙二醇300，“PEG300”)。通过眶后取血(retro-orbital bleeding)在4小时和24小时抽取血液。血液淋巴细胞计数在ADVIA 120血液学分析器(Siemens Healthcare Diagnostics)上确定。结果按如下测量：在4小时和24小时测量中相比于媒介物处理组的循环淋巴细胞百分数的降低。结果表示在每个处理组(n=3-4)内的所有动物的平均结果。
在如上所述的血液淋巴细胞降低测定(BLR)中测试了下述实施例且结果示于针对大鼠的表C中。
表C
Figure BDA00001827432703322

Claims (10)

1.式(I)的化合物或其立体异构体或盐：
Figure FDA00001827432600011
其中：
(i)X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为O或S；
(ii)X2为C-G2，X1和X3之一为N，且X1和X3中的另外一个为O或S；
(iii)X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为NH或NCH3；或
(iv)X1和X2之一为N-G2，X1和X2中的另外一个为N或CR1，且X3为N或CR1，条件是X1、X2和X3中的0或1个为CR1；
其中所述虚线圆表示环A内的两个非相邻的双键；
R1为H、F、Cl、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基或C3-6环烷基；
W为-(CR2R2)n-、-O-、-NR3-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-(CR2R2)mO-、-(CR2R2)mNR3-、-O(CR2R2)m-、-NR3(CR2R2)m-、-CR2R2NR3C(O)-、-CR2R2C(O)NR3-、-NR3C(O)CR2R2-、-C(O)NR3CR2R2-、-CR2R2OCR2R2-、-CR2R2NR3CR2R2-、-CR4=CR4-、-CR2R2CR4=CR4-或-CR4=CR4CR2R2-；
每个R2独立地为H、F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基和/或C3-4环烷基；或孪位的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环；
每个R3独立地为H、C1-6烷基、C2-3氟代烷基和/或C3-6环烷基；
每个R4为H、F、-CN、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基和/或C3-4环烷基；
每个m独立地为1和/或2；
n为1、2或3；
Q1和Q2独立地为N和/或CR5；
每个R5独立地为H、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基和/或环丙基；
G1为：
(i)-(CRcRc)aOH、-(CRcRc)aCN、-(CRcRc)aC(O)OH、-(CRcRc)aNR6R6、-(CRcRc)aC(O)NR6R6、-(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6C(O)(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH或-(CRcRc)aB1；
(ii)C1-12烷基；
(iii)-(C0-4亚烷基)B2；
(iv)-(C0-4亚烷基)O(C1-4烷基)；
(v)-(C0-4亚烷基)C(O)(C1-4烷基)；
(vi)-(C0-4亚烷基)NR6B3；
(vii)-(C0-4亚烷基)C(O)NR6(C1-4烷基)；
(viii)-(C0-4亚烷基)S(O)2NR6(C1-4烷基)；
(ix)-(C0-4亚烷基)OC(O)NR6R6；或
(x)-(C0-4亚烷基)OC(O)B3；
其中在化合价允许的前提下基团(ii)至(x)中的每个被Ra和0-7个Rb所取代；B1为取代有1-6个Rb的4-6元杂环基；
B2为C3-6环烷基、单环或二环杂环基或单环或二环杂芳基，条件是B2不为噁唑烷酮；
B3为C1-4烷基、C3-6环烷基或单环杂环基；
每个Ra独立地为-(CRcRc)aOH、-(CRcRc)aCN、-(CRcRc)aC(O)OH、-(C0-4亚烷基)NR6R6、-S(O)2(C1-4烷基)、-(CRcRc)aC(O)NR6R6、-(CRcRc)aC(O)NR6S(O)2(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6C(O)(C1-4烷基)、-(CRcRc)aNR6(CRcRc)aCOOH和/或-(CRcRc)aOP(O)(OH)2；
每个Rb独立地为Ra、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-3氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟代烷氧基和/或C3-5环烷基，或孪位的两个Rb与它们所连接的碳原子一起形成具有0、1或2个独立地选自N和/或O的杂原子的C3-6螺环，其中在化合价允许的前提下所述螺环被0-3个独立地选自下述的取代基所取代：C1-4烷基、C1-3氟代烷基、C3-6环烷基和/或=O；
每个Rc独立地为H、F、-OH、-C(O)OH、-C(O)NR6R6、C1-2烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C1-3羟基烷基、-(C1-3亚烷基)OP(O)(OH)2和/或C1-2氟代烷基，或孪位的两个Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环；
每个R6独立地为H、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基和/或C3-6氰基环烷基，或孪位的两个R6基团和与其相连接的氮原子一起形成具有0或1个选自N和O的额外的杂原子的4-6元杂环基环，其中所述杂环基环被0-6个Rd所取代；
每个Rd独立地为C1-4烷基、C1-3氟代烷基和/或C3-6环烷基，或孪位的两个Rd一起为=O；
每个a独立地为0、1、2、3、4和/或5；
G2为：
(i)C1-6烷基或-NR3R3；
(ii)苯基或萘基，其中每个取代有0、1、2、3或4个Re；
(iii)取代有0、1、2或3个Re的5-10元杂芳基；
(iv)取代有0、1或2个Re的C3-6环烷基；
(v)-(CR5R5)aNR7C(O)R7；
(vi)-(CR5R5)aC(O)NR7R7；或
(vii)-(CR5R5)aCReRe(C1-3烷基)、-(CR5R5)aCReReB4、-NR3(CR5R5)aB4、-(CR5R5)a-CR8=CR8-(CR5R5)aCReReB4或-(CR5R5)aO(CR5R5)aCReReB4；
B4为取代有0、1或2个Rf的苯基；
每个R7独立地为
(i)H；
(ii)C1-6烷基和/或C3-6环烷基，其中每个取代有0、1、2或3个Re；和/或
(iii)苯基、萘基和/或具有1-3个独立地选自N、O和/或S的杂原子的1-2个环的杂环基或杂芳基，其中所述苯基、萘基、杂环基和杂芳基中的每个取代有0、1或2个Rf；和/或
(iv)孪位的两个R7和与其相连接的氮原子一起形成具有0或1个选自N和O的额外的杂原子的4-7元杂环基环，其中所述4-7元杂环基环取代有0、1或2个Re；
每个R8独立地为H、F或-CH3；
每个Re独立地为：
(i)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、C1-6烷氧基、C1-4氟代烷基、C1-4氯代烷基、-CN、-OH、-C(O)ONR3R3、-NR3R3、-S(O)mR3、-(CR2R2)aC(O)NR3R3和/或C3-6环烷基；
(ii)芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)1-2-(芳基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)和/或-O(杂环基)，其中所述芳基、杂芳基和杂环基中的每个具有1或2个环，所述杂芳基和杂环基中的每个具有1-3个独立地选自N、O和/或S的杂原子，并且所述芳基、杂芳基和杂环基中的每个取代有0、1或2个Rf；和/或
(iii)孪位的两个Re与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环；
并且
每个Rf独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯氧基、C1-3氟代烷基、C1-3氟代烷氧基、C3-6环烷基、烷氧基烷基和/或氟代烷氧基烷基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，其中：X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为O或S。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，其中：X2为C-G2，X1和X3之一为N，且X1和X3中的另外一个为O或S。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，其中：X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为NH或NCH3。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，其中：X1为N-G2，X2为N或CR1，且X3为N或CR1，条件是X2和X3中的0或1个为CR1。
6.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，其中：X1为N或CR1，X2为N-G2，且X3为N或CR1，条件是X1和X3中的0或1个为CR1。
7.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，其中：
Q1为CR5；并且
Q2为CR5。
8.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，其中：
(i)X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为O或S；
(ii)X2为C-G2，X1和X3之一为N，且X1和X3中的另外一个为O；
(iii)X1为C-G2，X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为NH或NCH3；或
(iv)X1为N-G2，X2为N，且X3为CH；
Q1为CH、C(CH3)或CF；
Q2为CH或N；
W为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CF2-、-CH=CH-、-CH2N(CH3)-、-CH2O-或-CH2CH2O-；
G1为-OH、-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)0-2COOH、-CH(OH)(CH2)0-2COOH、
-CH2NH(CH2)1-2OH、-CH2NRg(CH2)1-2COOH、-CH2NRg(CH2)1-2C(O)NH2、
-CH2NRg(CH2)1-2OP(O)(OH)2、-OCH2CH(OH)CH2OH、
-(CH2)0-2C(NH2)(CH3)CH2OH、-(CH2)0-2CRg(NH2)C(O)OH、
-(CH2)0-2C(NH2)(CH3)(CH2)1-2OP(O)(OH)2、-CH2CH2C(NH2)(CH2OH)2、
-CH2NHCH(CH2OH)2、-CH2N(CH2CH2OH)2、-CH2NHCH2CH(OH)CH2OH、
-CH(OH)C(O)NHCH2CN、-CH(OH)C(O)NHCH2CH2S(O)2CH3、
-CRg(OH)C(O)NHCH2CH2OH、-CH2(羟基吡咯烷基)、-CH2(羟基甲基吡咯烷基)、
Figure FDA00001827432600051
G2为：
(i)戊基或-NH2；
(ii)取代有1或2个独立地选自下述的取代基的苯基：丙基、丁基、-CN、-CF3、环己基、-OCH2CH3和/或-OCH(CH3)2；
(iii)取代有1或2个独立地选自下述的取代基的吡唑基、异噁唑基、异噻唑基或嘧啶基：-CF3、-CN、丁基、甲基环丙基、环己基、苯基、氯代苯基、吡啶基和/或氟代吡啶基；
(iv)取代有氯代苯基的环己基；
(v)-NHC(O)-(CH2)0-2-(苯基)或-NHC(O)(戊基)；
(vi)-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)NRg-(CHRg)0-3-A1、-C(O)NRg-CH2C(Rg)(A1)(A1)或-C(O)NHCH2(四氢萘基)，
其中A1为取代有0-2个独立地选自下述的取代基的苯基：Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和/或苯氧基；
(vii)
Figure FDA00001827432600061
其中Re为萘基或-(CH2)0-2(苯基)并且所述苯基取代有0-1个选自F、Cl或OCH3的取代基；或
(viii)-(CR5R5)aCReReB4或-CH=CH-CReReB4，其中B4为取代有0-2个独立地选自下述的取代基的苯基：F、Cl、-OH和/或丁基；并且每个Re独立地为H和/或-CH3，或孪位的两个Re与它们所连接的碳原子一起形成C4-6螺环烷基环；并且
每个Rg独立地为H和/或-CH3。
9.药物组合物，其包括权利要求1-8任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
10.治疗与G蛋白偶联受体S1P1的活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药权利要求1-8任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
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