JP2003517447A - 三環式ピラゾール誘導体 - Google Patents

三環式ピラゾール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、タンパク質キナーゼの阻害物質である、４，５（３，４）−二環式縮合環を含む特定の３−アリール又は３−へテロアリールピラゾール（数種類は新規化合物である）、該ピラゾールを含む薬学的な組成物、及び該ピラゾールの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、プロテインキナーゼ、特にトリシンキナーゼ及びセリン／スレオニ
ンキナーゼの阻害物質である、４，５（３，４）−二環式縮合環を含む特定の３
−アリール又は３−へテロアリールピラゾール（数種類は新規化合物である）、
該ピラゾールを含む薬学的な組成物、及び該ピラゾールの製造方法に関する。
【０００２】 ［従来の技術］ 少なくとも４００の酵素がプロテインキナーゼとして同定されている。これら
の酵素は標的とするタンパク質基質のリン酸化反応を触媒する。リン酸化反応は
、通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応を意味する。リン酸
基を転移する標的基質の特異的構造は、チロシン、セリンまたはスレオニン残基
である。これらのアミノ酸残基はリン酸（ホスホリル）基転移の標的構造である
ため、これらのプロテインキナーゼ酵素が一般にチロシンキナーゼまたはセリン
／スレオニンキナーゼと呼ばれる。
【０００３】 チロシン、セリンおよびスレオニン残基におけるリン酸化反応と、この反対の
反応であるホスファターゼ反応は、細胞うちのシグナル多様化に対する応答（一
般には細胞の受容体に仲介される）、細胞の機能調整、細胞内過程の活性化又は
失活の基礎となる、無数の細胞内過程に関与するものである。多くのプロテイン
キナーゼは、細胞うちの情報伝達に関与し、これらの細胞内過程を実施するため
に必要である。これらの過程に遍在するため、プロテインキナーゼは血漿メンブ
ランの主要部分としてまたは細胞質酵素として認識されることも、または核に局
在して酵素複合体の成分と考えられることも多い。多くの場合、これらのプロテ
インキナーゼは酵素の主要要素であり、細胞うちのどこで、いつ、細胞内過程が
起こるかを決定するタンパク質複合体である。
【０００４】 ［プロテインチロシンキナーゼ］ プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質の特異的なチロシ
ン残基のリン酸化反応を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質（酵素自
身であることも多い）における翻訳後の修飾が、分子スィッチ調整による細胞増
殖、活性化又は分化として作用する（Schlessinger＆Ullrich、1992、Neuron９:
383-391参照）。良性および悪性の増殖疾患、および免疫系の不適当な活性に起
因する疾患（例えば自己免疫疾患）、移植片拒絶、および移植片対ホストの病気
を含む多くの病状で、異常または過剰のPTK活性が観察されている。更に、内皮
細胞特異的受容体PTK、例えばKDRおよびTie-2がこの脈管形成過程を調整し、こ
の結果、癌または不適当な血管新形成の結果としての病気（例えば糖尿病性網膜
症、加齢性黄斑変性による脈略膜新脈管形成、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、乳
児期血管腫）の進行を支持することに関係している。
【０００５】 チロシンキナーゼには、受容体型（細胞外、膜貫通、細胞外ドメイン）または
非受容体型（完全に細胞内）がある。
【０００６】 [受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）］ ＲＴＫは、多様な生物学的活性を有する多数のファミリー膜貫通受容体から構
成される。現在、少なくとも１９種類の顕著なＲＴＫサブファミリーが同定され
ている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーは、種々の細胞形態の増
殖と分化に重大な役割を果たす受容体を含んでいる(Yarden and Ullrich, Ann.
Rev. Biochem. 57:433-478:1988: Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254
, 1990) 。ＲＴＫの本来の機能は、リガンドの結合により活性化され、この結果
、受容体および複数の細胞基質のリン酸化反応と、次いで種々の細胞応答が起こ
る（Ullrich and Schlessinger, 1990、Cell 61,203-212) 。しかるに、受容体
チロシンキナーゼ仲介による情報伝達は、特異的成長因子（リガンド）との細胞
外相互作用により開始され、通常はこの後に受容体の二量体化、本来のタンパク
質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のリン酸基転移反応が起こる。こ
れにより細胞うちの情報伝達分子に結合部位が形成され、適当な細胞の応答を機
能化する種々の細胞質シグナル分子との複合体の形成が行われる（例えば、細胞
分割、分化、代謝作用、細胞外微視的環境における変化）。これについてはSchl
essinger＆Ullrich、１９９２、Neuron９:1-20を参照されたい。
【０００７】 ＳＨ２（ｓｒｃ相同−２）またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを有
するタンパク質は、活性化状態のチロシンキナーゼ受容体およびに高親和性を有
するこれらの基質と結合し、細胞に信号を伝達する（Fantl等著、１９９２、Cel
l、６９:413-423、Songyang等、１９９４、Mol．Cell. Biol 14:2777-2785、Son
gyang等、１９９３、Cell72:767-778、Koch等、１９９１、Science252:668-678
、Shoelson、Cuur. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234、およびCowburn
. Curr. Optin. Struct. Biol (1997), 7(6), 835−838)。受容体チロシンキナ
ーゼ（RTK)と会合する数種類の細胞内基質タンパク質が同定されている。これら
は、２つの主な群、すなわち（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）こ
の様なドメインは有さないが、アダプターとしての作用を有し触媒活性分子と会
合する基質（Songyang等、１９９３、Cell．72:767-778）に分類される。受容体
またはタンパク質とその基質のＳＨ２またはＰＴＢドメインとの間の相互作用の
特異性は、リン酸基転移を受けたチロシン残基を直接取り囲むアミノ酸残基によ
り決定される。例えば、特定の受容体上のＳＨ２ドメインとホスホチロシン残基
を取り囲むアミノ酸配列の間の結合親和性の相違は、基質リン酸化反応輪郭に関
して観察される相違と関連する（Songyang等、１９９３、Cell 72:767-778）。
この知見は、各受容体チロシンキナーゼの機能が発現の形態とリガンド有効性の
みならず、特定受容体により活性化される下流の情報伝達経路の配列や、このよ
うな刺激のタイミングおよび持続時間によっても決定されることを示唆している
。しかるにリン酸化反応により、分化因子受容体と同様に特異的増殖因子授与体
により形成された、シグナル経路の選択性を決定づける重要な調節工程が提供さ
れる。
【０００８】 数種類の受容体チロシンキナーゼ、及びこれに結合する増殖因子が、脈管新形
成(angiogenesis)で重要な役割を果たし、このうちの数種類は脈管新形成を間接
的に促進するとも言われている（Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:89
5-898, 1995)。この様な受容体チロシンキナーゼのうち、胎児肝臓キナーゼ1(FL
K-1)として公知のものはＲＴＫサブクラスタイプＩＩＩの構成種である。ヒトFL
K-1は、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体(KDR:kinase insert domain-containin
g receptor)(Terman等、Oncogene6：1677-83,1991)とも呼ばれている。FLK-1/KD
Rは高い親和性によりVEGFに結合するため、「脈管内皮細胞増殖因子受容体２」
（VEGFR-2)とも称する。ネズミのFLK-1/VEGFR-2はＮＹＫとも呼ばれている(Oelr
ichs等、Oncogene8(1):11-15, 1993)。ＤＮＡのコードされたマウス、ラット及
びヒトのFLK-1が単離されており、ヌクレオチドとコードされたアミノ酸配列が
報告されている(Matthews等、Proc．Natl．Acad．Sci．USA、88:9026-30,1991、
Terman等、1991、supra、Terman等、Biochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-8
6, 1992, Sarzani等、supra、及びMillauer等、Cell 72:835-846,1993)。Millau
er等のsupra等に記載されているような種々の研究には、VEGFおよびFLK-1/KDR/V
EGFR-2は、リガンド−受容体対であり、脈管内皮細胞の増殖、血管の形成および
急成長、（一定期間の）脈管形成において重要な役割を果たしている。
【０００９】 fms様チロシンキナーゼ−１(Flt-1)と呼ばれる、他のサブクラスタイプＩＩＩ
のＲＴＫはFLK-1/KDRに関連する(DeVries等、Science255;989-991、1992, Shibu
ya等、Oncogene5:519-524、1990)。Fit-1の他の名称は、「脈管内皮細胞増殖因
子受容体１」（VEGFR-1)である。これまでに、FLK-1/KDR/VEGFR-2及びFlt-1/VEG
FR-１サブファミリーメンバーは内皮細胞上で主に発現することがわかっている
。これらのサブクラスメンバーには、リガンドの脈管内皮細胞増殖因子（VEGF)
ファミリーメンバーにより特別に刺激が与えられる(Klagsburn, D'Amore共著、C
ytokine and Growth Factor Reviews 7:259-270,1996)。脈管内皮細胞増殖因子
（VEGF)は、FLK-1/KDRに対するよりも高い親和性によりFlt-1に結合し、脈管内
皮細胞に対して有糸分裂誘発性である（Terman等、1992, supra、Mustonan等、s
upra、DeVries等、supra）。Fit-1は、脈管形成の間の内皮器官に必須と考えら
れている。Flt-1発現はマウス胚の初期の脈管形成、及び創傷の治癒の新脈管形
成(neovascularization)と関連する（Mustonen、Alitalo共著、supra）。成人の
器官、例えば腎臓の糸球体でのFlt-1の発現は、この受容体が細胞増殖に関連し
ない付加的な機能を有することを示唆するものである（Mustonen and Altalo, s
upra)。
【００１０】 上述のように、最近の証拠により、VEGFが正常な脈管形成と病理的脈管形成の
両方の刺激に、それぞれ役割を果たしていることが示されている(Jakeman等、En
docrinology 133: 848-859, 1993, Breast Cancer Research and Treatment36:
139-155, 1995, Ferrata等、Endocrine Reviews 18(l)，4-25 1997，Ferrara等
、Regulation of Angiogenesis (L. D. GoldbergおよびE. M. Rosen編）、209-2
32,1997)。更に、VEGFは脈管の透過性の制御および向上に関連している（Connol
ly等、J. Biol. Chem. 264:20017-20024, 1989，Brown等、Regulation of Angio
genesis（L. D. GoldbergおよびE. M. Rosen編）、233-269,1997)。
【００１１】 ｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じた種々の形状のＶＥＧＦが報告され
ており、この例にはFerrara等の論考に示された４種がある（J. Cell. Biochem.
47:211-218,1991）。ＶＥＧＦの分泌型と、主に細胞会合型の２種が、Ferrara
等により同定されており(supra)、このタンパク質はジスルフィド結合を有する
ダイマーとして存在することが知られている。 数種類の関連するVEGF相同体が最近同定された。しかしながら、これらの通常
の生理学的および病気の過程における役割は説明されていない。また、VEGFファ
ミリーメンバーは多数の組織でVEGFとしばしば共同発現され、通常VEGFとヘテロ
ダイマーを形成することが可能である。この性質により、ヘテロダイマーの受容
体特異性と生物学的効果が変化し、これが以下に記載するように特異的機能の説
明を更に複雑にしている（Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol.,
159-164、1998および同文献中の引用文献）。
【００１２】 胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列と顕著な相同を示すアミノ酸配列
を有する（Park等、J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994, Maglione等、Oncogen
e 8:925-31、１９９３）。ＶＥＧＦの場合のように、ｍＲＮＡの選択的スプライ
シングから、多種の形状のＰＩＧＦが生じ、このタンパク質はダイマー形状で存
在する(Park等、supra)。ＰｌＧＦ−１とＰｌＧＦ−２は、Flt-1に高親和性を有
して結合し、ＰＩＧＦ−２はニューロピリン−１（neuropilin-1）に渇望的に結
合する（Migdal等、J. Biol. Chem. 273(35):22272-22278）が、FLK-1/KDRには
結合しない(Park等、supra)。ＰｌＧＦは、ＶＥＧＦが低濃度で存在する場合に
は、内皮細胞についてのＶＥＧＦの脈管透過性および有糸分裂誘発効果の両方が
増強されるという報告がある（ヘテロダイマー形成によるとの説がある）(Park
等、supra)。
【００１３】 VEGF-Bは２形態で存在し（１６７および１８５残基）、これらはFlt-1/VEGFR-
1に結合すると考えられている。VEGF-Bは細胞外マトリックス分解、細胞融合、
およびウロキナーゼ型プラズミノゲン活性化因子およびプラズミノゲン活性化因
子インヒビター１の発現および活性の修飾作用によるマイグレーションの調節に
役割を果たしている可能性もある（Pepper等、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A
. (1998), 95(20):11709-11714）。
【００１４】 元来、VEGF-Cはリンパ性内皮細胞により主に発現されるVEGFR-3／Flt-4のリガ
ンドとしてクローンされた。この完全に加工された形態で、VEGF-CはKDR/VEGFR-
２にも結合し、内皮細胞のin vitroの増殖およびマイグレーション、およびin v
ivoモデルでの脈管形成を刺激する（Lymboussaki等、Am. J. Pathol (1998), 15
3(2)：395-403；Witzenbichler等、Am. J. Pathol (1998), 153(2)381-394）。V
EGF-Cのトランスジェニック過剰発現はリンパ管のみの増殖および拡大をもたら
し、血管には影響を与えない。VEGFとは異なり、VEGF-Cの発現は酸素圧低下によ
り誘発されるものではない（Ristimaki等、J. Biol. Chem. (1998)、273(14)、8
413-8418）。
【００１５】 ごく最近発見されたVEGF-Dは、VEGF-Cと構造的に非常に類似している。VEGF-D
は、少なくとも２種類のVEGFR、即ちVEGFR-3/Flt-4およびKDR/VEGFR-2を結合さ
せ、活性化させるとの報告がある。これは元来、繊維芽細胞に対するc-fos誘導
性分裂誘発因子（マイトジェン）としてクローンされたものであり、肺および皮
膚の間充織細胞で最も顕著に発現される（Achen等、Proc. Natl. Acad. Sci. U.
S. A. (1998), 95(2), 548-553および同文献中の引用文献）。
【００１６】 これまでに、VEGF-CおよびVEGF-Dは皮膚組織に投与された場合、Milesアッセ
イにより生体内（in vivo）で脈管透過性向上を誘発することが開示されている
（PCT/US97/14696, WO98/07832，Witzenbichler等, supra）。これらのリガンド
が発現する場合の、組織内での脈管過透過性および内皮応答の調整における該リ
ガンド生理学的役割および重要性は未確認のままである。
【００１７】 VEGFおよびVEGFRの他の相同体についての相次ぐ発見、およびリガンドや受容
体のヘテロダイマー化の先例より、上記VEGF相同体の作用は、VEGFリガンドのヘ
テロダイマーの形成および/または受容体のヘテロダイマー化、または未だ発見
されていないVEGFRの結合に関与するものとも考えられる（Witzenbichler等, su
pra)。更に、最近の報告では、ニューロピリン−１(Migdal等、supra）またはVE
GFR-3/Flt-4（Witzenbichler等, supra)、またはKDR/VEGFR-2以外の受容体が脈
管過透過の誘発に関連している可能性も述べられている（Stacker，S. A. Vital
i, A., Domagala, T., Nice, E., およびWilks, A. F., “Angiogenesis and Ca
ncer”Conference, Amer. Assoc. Cancer Res. Jan. 1998, Orlando, FL, Willi
ams, Diabetalogia 40:S118-120(1997))。VEGF仲介による脈管過透過性にでのKD
Rの実質的な役割に関する直接的な証拠は、これまで、開示されてこなかった。
【００１８】 ［非受容体チロシンキナーゼ］ 非受容体チロシンキナーゼは、細胞外及び膜貫通配列を有さない細胞酵素の総
称である。現在、１１のサブファミリ−（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａ
ｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫ）を
含む、２４種類以上の非受容体チロシンキナーゼが同定されている。非受容体チ
ロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最多種類のＰＴＫから成り、Ｓｒｃ
、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含む
。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍発生源(oncogenesis）に結び付く。非受容
体チロシンキナーゼの更なる詳細については、Bolen、1993、Oncogene 8:2025-2
031に記載されているので参照されたい。
【００１９】 ＲＴＫまたは非受容体チロシンキナーゼのいずれかの多数種類のチロシンキナ
ーゼが、癌、乾癬、及び他の過増殖疾患(hyperproliferactive disorder)、過免
疫応答（hyper-immune response）を含む多くの病原性状態に関連する細胞の情
報伝達経路に関与することがわかっている。
【００２０】 ［ＰＴＫを調節するための化合物の開発］ 細胞増殖の制御、調節及び調整、及び異常細胞増殖に関連する疾病及び疾患に
対するＰＴＫの推定的重要性に鑑み、突然変異リガンド（米国特許第No.4966849
号)、可溶性受容体及び抗体（WO出願No.94/10202、Kendall＆Thomas、1994、Pro
c. Natl. Acad. Sci 90:10705-09, Kim等、1993、Nature 362:841-844）、ＲＮ
Ａリガンド（Jellinek等、Biochemistry 33:10450-56; Takano等, 1993, Mol. B
io. Cell 4:358A; Kinsella等、1992、Exp. Cell Res. 199:56-62、Wright等、1
992、J. Cellular Phys. 152:448-57）及びチロシンキナーゼ阻害物質（インヒ
ビター）（WO 94/03427, WO92/21660, WO91/15495, WO94/14808, 米国特許53309
92号、Mariani等、1994、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268）の使用を含
む種々の方法により、受容体型および非受容体型チロシンキナーゼ「阻害物質」
を同定するための多くの試みがなされている。
【００２１】 更に最近では、チロシンキナーゼ阻害物質として作用する小さい分子を同定す
るための試みが行われている。例えばビス単環式、二環式または複素環式アリー
ル化合物（PCT WO 92/20642）、及びビニレン−アザインドール誘導体（PCT WO
94/14808）が、チロシンキナーゼ阻害物質として一般的に記載されている。スチ
リル化合物（米国特許5217999号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許530
2606号）、特定のキナゾリン誘導体（ヨーロッパ特許出願０５６６２６６Ａ１号
, Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478)、セレオインドール及びセ
レン化物（PCT WO 94/03427）、三環式ポリヒドロキシル化合物（PCT WO 92/216
60)及びベンジルホスホン酸化合物（PCT WO 91/15495)が、癌の治療用のチロシ
ンキナーゼ阻害物質として用いられる化合物として記載されている。アニリノシ
ノリン（PCT WO97/34876)およびキナゾリン誘導体化合物（PCT WO97/22596、PCT
WO97/42187)は、脈管形成および脈管過透過の阻害物質として記載されている。
【００２２】 更に、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤として作用する小さい分子を同定す
る試みがなされてきた。特に、ビス（インドリルマレイミド）化合物が、特定の
ＰＫＣセリン／スレオニンキナーゼ異形体（この情報伝達機能により、ＶＥＧＦ
関連疾病における脈管透過性が変化する）を阻害するものとして記載されている
（PCT WO97/40830、PCT WO97/40831）。
【００２３】 従って、異常又は不適当な細胞増殖、分化、代謝を制御、調節するために、受
容体及び非受容体チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの活性を
調節することにより情報伝達を特異的に阻害する有効な小さな化合物を同定する
ことが適当である。特に、脈管形成過程に重要なチロシンキナーゼの機能を特異
的に阻害するか、或いは主に浮腫、腹水、滲出液(effusions、exudates)および
高分子血管外遊出（macromolecular extravasation)およびマトリックス沈着、
並びにこれに伴う疾患につながる脈管過透過形成を特異的に阻害する、方法およ
び化合物を同定することが有効と考えられる。
【００２４】 ［本発明の要約］ 本発明は、式Ｉ：
【００２５】
【化２】 ［但し、Ｘがａ）置換メチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、ｄ）式−Ｃ＝ＮＯ
Ｒ７｛Ｒ７がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す｝で表される基、ｅ）式ＮＲ８ ｛Ｒ８がＨ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキル基又は置換されていても
良いフェニルを表す｝で表される基、ｆ）式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１、２又は３を
表す｝で表される基、又はｇ）式Ｓ（Ｏ）ｐ｛ｐが０、１又は２を表す｝で表さ
れる基、 を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていても良いアリール、ピリジル、チエニル、フリル
又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
る｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１個
以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され
、かつこれら基がアルコキシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で
表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ｅ）置換され
ていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）式ＣＯＲａで表される基であり
、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、或いはＲａが式
ＮＲｂＲｃ｛Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニ
ルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが、１個以上のヒドロキシ又は式
ＮＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すか、
或いはこれらに結合する窒素原子と合体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及
びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基
で置換されていても良い飽和複素環を形成する）で表されるアミノ基で置換され
ていても良い｝で表わされ、ｈ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ 及びＲｅが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアル
キル基又はフェニルか、又は式ＣＯＲｆ｛Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基
、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル
を表わし、かつこのアルキル基、シクロアルキル基及びフェニルが１個以上のハ
ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式ＮＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義であ
る）で表されるアミノ基で置換されていても良い｝で表される基から選択され、
ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式
ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である）を表すか、或いはＲｇが式ＣＯ
Ｒａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２、３、４又は５を
表す｝で表される基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ ６ アルキル、ｌ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シ
アノ、或いはｏ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ又はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ ２ 〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、 を表わし； １）Ｘがカルボニル又は置換メチレンを表し、Ｒ１が水素を表し、そしてＲ３ 、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を表す場合には、Ｒ２がピリジル、無置換
フェニル、又はＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシル基又はアミノ基で置換されているフェニルを表さず； ２）Ｘが式（ＣＨ２）ｎ（ｎが１、２又は３を表す）で表される基を表し、Ｒ １ が水素を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの２個が独立して、水
素、約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ アルコキシ又はトリフルオロメチルを表し、残りの２個が水素を表す場合には、
Ｒ２がチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル（それぞれ、非置換）か、又は２
個以下の置換基（この置換基は、約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はトリフルオロメチルである）を有す
るフェニルを表さない］ で表される化合物及びその薬学的に受容可能な塩を、タンパク質キナーゼに対し
て十分な濃度で投与して、該キナーゼの酵素活性を阻害する工程を含むトリシン
キナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００２６】 別の態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロ
ゲン、ｃ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが
以下に定義されている｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基、ｄ）１個以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又は式
ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、これら基がアルコキシ基の酸素に
結合している炭素に結合していない｝で表されるアミノで置換されていても良い
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ｅ）置換されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキ
シ、ｇ）式ＣＯＲａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ基を表すか、或いはＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフ
ェニルが１個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素
又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ ６ ）アルキル（ヘテロシクロアルキル＝ピリジン、モルホリン、ピペラジン、及
びＮ−メチルピペラジン）を表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する窒
素原子と合体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘ
テロ原子を含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽
和複素環を形成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表される
基であり、ｈ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立し
て、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基若しくはフ
ェニル、又は式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２ シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル｛このアルキル
基、シクロアルキル基及びフェニルが１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ
又は式ＮＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置
換されていても良い｝を表す］で表される基であり、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ ｛ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅ が上記と同義である）で表される基を表すか、或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが
上記と同義である）で表される基を、そしてｍが１、２、３、４又は５を表す｝
で表される基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アル
キル、ｌ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シアノ、
或いはｏ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又
はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、 を表す。
【００２７】 式Ｉで表される特定の化合物は、文献において公知である。式Ｉで表される化
合物｛Ｘがメチレン、エチレン、トリメチレン、ビニレン、置換メチレンを表す
｝は、ＵＳ３９３２４３０、ＵＳ３８４３６６５およびＵＳ３８４８６６６に開
示されている。ＸがＯである化合物は、ＪＰ６０−１３０５２１に開示されてい
る。ＸがＯを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表わし、Ｒ２がフ
ェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−チエニル、３−チエニルおよび２−ピ
ロリルを表す化合物は、J. Het. Chem. 1984, 21(4) 937〜943頁、J. Org. Chem
. 1972, 37(15)2402およびJ. Het. Chem. 1971, 855〜859頁に開示されている。
ＸがＳを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を表わし、Ｒ２ が２，４−ジクロロフェニルを表す化合物は、Monatsh Chem. 1974, 105, 869に
開示されている。ＸがＳＯ２を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞ
れ水素を表わし、Ｒ２がフェニルを表す化合物は、Liebigs Ann. Chem. 1974,12
48に開示されている。
【００２８】 ＷＯ９７／１５３０８では、３−（４−メチルフェニル）インデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−４−（１Ｈ）−オンオキシムを使用して、骨欠乏状態を処置す
ることができることを開示している。３−（３，４−ジメトキシフェニル）イン
デノ［２，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）オンオキシムは市販されている。
【００２９】 式Ｉで表される特定の縮合ピラゾールは市販されているが、この化合物につい
て、薬学的な活性は開示されていない。市販されている化合物は、以下の３−（
２−チエニル）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）オンおよび３−
フェニル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾールである。
【００３０】 さらに本発明は、 Ｘが式Ｓ（Ｏ）ｐ｛ｐが０、１又は２を表す｝を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記と同義であり； １）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を表し、そしてＸがＳＯ ２ を表す場合には、Ｒ２がフェニルを表さず；そして ２）ＸがＳを表し、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を
表す場合には、Ｒ２が２，４−ジクロロフェニルを表さない、 式Ｉで表される新規な化合物およびその薬学的に受容可能な塩である第１群を提
供する。
【００３１】 さらに本発明は、 Ｘが酸素を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記と同義であり； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を表す場合には、Ｒ２がフェ
ニル、２，４−ジメチルフェニル又は２，４−ジクロロフェニルを表さない、 式Ｉで表される新規な化合物およびその薬学的に受容可能な塩である第２群を提
供する。
【００３２】 さらに本発明は、 Ｘが式ＮＲ８の基を表し； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記と同義である、 式Ｉで表される新規な化合物およびその薬学的に受容可能な塩である第３群を提
供する。
【００３３】 さらに本発明は、 Ｘが式−Ｃ＝ＮＲ７（Ｒ７がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）で表される
基であり； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記と同義であり； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を表し、ＸがＣ＝ＮＯＨを表
す場合には、Ｒ２が４−メチルフェニル又は３，４−ジメトキシフェニルを表さ
ない、 式Ｉで表される新規な化合物およびその薬学的に受容可能な塩である第４群を提
供する。 さらに本発明は、 Ｘが置換メチレン又はカルボニル基を表し； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記と同義であり； １）Ｘがカルボニル又は置換メチレンを表し、Ｒ１が水素を表し、そしてＲ３ 、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を表す場合には、Ｒ２がピリジル、２−チ
エニル、３−チエニル、無置換フェニル又はＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン原子
、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基若しくはアミノ基で置換されたフェニルを
表さず； ２）Ｘがメチレンを表し、Ｒ１が水素を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ ６ のうちの２個が独立して水素、約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はトリフルオロメチルを表し、残りの
２個が水素を表す場合には、Ｒ２がチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル（そ
れぞれ非置換）か、又は２個以下の置換基（約１９〜３６の原子量を有するハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はトリフルオロメチルであ
る）を有するフェニルを表さず； ３）Ｘがカルボニル基を表し、Ｒ２がフェニル、４−クロロフェニル又は４−
メトキシフェニルを表す場合には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がトリフルオロメ
チルを表さず； ４）Ｘがカルボニル基を表し、Ｒ２がフェニルを表し、Ｒ３がブロモを表し、
Ｒ４がヒドロキシを表し、そしてＲ５がメトキシを表す場合には、Ｒ６が水素を
表さず； ５）Ｘがカルボニル基を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水を表す場
合には、Ｒ６がアリールを表さない、 式Ｉで表される新規な化合物およびその薬学的に受容可能な塩である第５群を提
供する。
【００３４】 さらに本発明は、 Ｘが式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１、２又は３である｝で表される基を表し； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記と同義であり； Ｘが式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１、２又は３である｝で表される基を表し、Ｒ１が
水素を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの２個が独立して、水素、
約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ又はトリフルオロメチルを表し、残りの２個が水素を表す場合には、Ｒ２ がチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル（それぞれ非置換）を表し、又は２個
以下の置換基（約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はトリフルオロメチルである）を有するフェニルを表さ
ず； ｎが２であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素又はメトキシを表す
場合には、Ｒ２が３−カルボキシピリダ−２−イル、３−メトキシカルボニルピ
リダ−２−イル又は２−カルボキシフェニルを表さない、 式Ｉで表される新規な化合物およびその薬学的に受容可能な塩である第６群を提
供する。
【００３５】 さらに本発明は、 Ｘがａ）置換メチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、ｄ）式−Ｃ＝ＮＯＲ７｛
Ｒ７がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す｝で表される基、ｅ）式ＮＲ８｛Ｒ８ がＨ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキル基又は置換されていても良いフ
ェニルを表す｝で表される基、ｆ）式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１、２又は３を表す｝
で表される基、又はｇ）式Ｓ（Ｏ）ｐ｛ｐが０、１又は２を表す｝で表される基
、 を表わし；
【００３６】 Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
る｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１
個以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ 及びＲｊが以下に定義されている｝で表されるアミノ基で置換されていても良く
、これら基がアルコキシ基の酸素に結合している炭素に結合していないＣ１〜Ｃ ６ アルコキシ基、ｅ）置換されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）
式ＣＯＲａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ基を表すか、或いはＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが
１個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１ 〜Ｃ６アルキル基を表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と
合体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子
を含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽和複素環
を形成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表される基、ｈ）
式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル基若しくはフェニル、又は式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基又はフェニル｛このアルキル基、シク
ロアルキル基及びフェニルが１個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ（Ｒｈ及び
Ｒｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても良い｝を表す
］で表される基であり、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２、３、４又は５を、
Ｒｇがヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である）で表さ
れる基であるか、或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表され
る基を、そしてｍが１、２、３、４又は５を表す｝で表される基、ｊ）ニトロ、
ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ｌ）置換されていても
良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、或いはｏ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロゲンで置換されていても良い）でそ
れぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルを
表わし；
【００３７】 かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１個又はＲ２の置換基が、
以下のａ）〜ｅ）のいずれか１つ：即ち、 ａ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である）を表すか、或いはＲｇが式Ｃ
ＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２、３、４又は５
を表す｝で表される基； ｂ）１個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが上記と同義であ
る｝で表されるアミノで置換されていているＣ１〜Ｃ６アルキル基； ｃ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン、又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが上
記と同義であり、かつこれらの基がアルコキシ基の酸素に結合している炭素に結
合していない｝で表されるアミノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキ
シ基； ｄ）式ＣＯＲａ｛Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、或い
はＲａが式ＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃが上記と同義である）で表される基を表す
｝で表される基； ｅ）式ＮＲｄＲｅ｛Ｒｄ及びＲｅ上記と同義である｝で表される基； を表す、 式Ｉで表される新規な化合物およびその薬学的に受容可能な塩である第７群を提
供する。
【００３８】 本明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する
。本明細書で用いられる用語「置換されていてもよい」は、以下の１個以上のａ
）〜ｔ）：即ち、 ａ）ハロゲン、 ｂ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下
に定義されている｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基、 ｃ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン、又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以
下に定義され、これら基がアルコキシ基の酸素に結合している炭素に結合してい
ないている｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ
基、 ｄ）置換されていても良いフェノキシ、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）式ＣＯＲａで表わされ、式中のＲａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
を表すか、又はＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ １２ アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルを表わし、かつこの
アルキル基、シクロアルキル基およびフェニルが、１個以上のヒドロキシ、ハロ
ゲン、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立し
て水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する
窒素原子と合体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他の
ヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い
飽和複素環を形成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表され
る基、である基、 ｇ）式ＮＲｄＲｅで表わされ、式中のＲｄ及びＲｅが独立して、水素、Ｃ１〜
Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又はフェニル、又は式ＣＯＲ ｆ ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フ
ェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル｛このアルキル基、シクロアルキル基
及びフェニル基が１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式ＮＲｈＲｊ（
Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても良い
｝を表す］で表される基、である基、
【００３９】 ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ［ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
式ＮＲｄＲｅ｛Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である｝で表される基を表わすか、或
いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２
、３、４又は５を表す］で表される基、 ｉ）ニトロ、 ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｌ）シアノ、 ｍ）Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ基、 ｎ）ピリジン環が１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていて
も良いピリジルオキシ又はピリジルチオ基、 ｏ）ヒドロキシアミジノ、 ｐ）アミノメチル、 ｑ）ホルムアミドメチル、 ｒ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、 ｓ）フェニル、 ｔ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、 で置換されていることを意味する。
【００４０】 別の態様において、本発明の明細書で用いられる用語「置換されていてもよい
」は、以下の１個以上のａ）〜ｗ）：即ち、 ａ）ハロゲン、 ｂ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下
に定義されている｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基、
【００４１】 ｃ）１個以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、式ＮＲｈＲｊで表されるアミノ基、又
は式ＣＯＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、これら基がアルコキシ基
の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表されるアミド基、又はハロゲ
ンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、 ｄ）置換されていても良いフェノキシ、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）式ＣＯＲａ又はＳＯ２Ｒａで表わされ、式中のＲａがヒドロキシ、（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表すか、又はＲａが式ＮＲｂＲ ｃ ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シ
クロアルキル基、フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクリル（Ｃ０〜
Ｃ６）アルキル（ヘテロシクリル＝テトラヒドロフラニル、フラニル、１，３−
ベンゾジオキソール、ピリジニル、及びチオフェニル）を表わし、かつこのアル
キル基、シクロアルキル基、フェニル又はヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキ
ルが１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル−ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及び
Ｒｊが独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ヘテロシ
クロアルキル＝テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、イミダゾール
、トリアゾール、モルホリン、及びピペラジン）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル−（Ｃ０〜Ｃ６）
アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ １ 〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニル−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、フェニル
（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（フェニル部分が１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で置換されてい
ても良い）を表すか、或いは
【００４２】 Ｒｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合体して、４員、５員、６員又は
７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１ 〜Ｃ６アルキル基又はヘテロ環で置換されていても良い複素環を形成する｝で表
されるアミノ基で置換されていても良く、或いは Ｒｂ及びＲｃがこれらに結合する窒素原子と共に、置換されていても良い４−
、５−、６−又は７−員環｛この環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個以上の
他のヘテロ原子を含んでも良く、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、フ
ェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換され
ていても良く、なおかつこのフェニル部分が１個以上のＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で
置換されていても良い｝を形成する］で表される基である；を表す基、 ｇ）式ＮＲｄＲｅで表わされ、式中のＲｄ及びＲｅが独立して、水素、Ｃ１〜
Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、フ
ェニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、かつこ
のヘテロシクロアルキルが４員、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択
される１個以上のヘテロ原子を有している複素環を表すか、或いは Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立して、式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、ＮＲｂＲｃ、（
Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
シ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキ
ル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェ
ニル｛このアルコキシ、アルキル基、シクロアルキル基及びフェニル基が１個以
上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていても良いピロリジン、又は式ＮＲｈＲ ｊ （Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても
良い｝を表す］で表される基を表す；である基、
【００４３】 ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ［ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
式ＮＲｄＲｅ｛Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である｝で表される基を表わすか、或
いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２
、３、４又は５を表す］で表される基、 ｉ）ニトロ、 ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｌ）シアノ、 ｍ）Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ基、 ｎ）ピリジン環が１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていて
も良いピリジルオキシ又はピリジルチオ基、 ｏ）ヒドロキシアミジノ、 ｐ）アミノメチル、 ｑ）ホルムアミドメチル、 ｒ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、 ｓ）フェニル、 ｔ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、 ｕ）ＣＨＯ、 ｖ）ジヒドロキシボラン、 ｗ）テトラゾリル、 で置換されていることを意味する。
【００４４】 Ｒ２が置換されていてもよいピリジルである場合、このピリジン環は、Ｎ−オ
キシドの形であってもよい。
【００４５】 ＮＲｄＲｅが飽和複素環を表す場合、この環はモルホリノ、ペルヒドロチアジ
ン−４−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−リル、ピペラジン−１−イル又は
４−メチルピペラジン−４−イルを表すのが好ましい。
【００４６】 用語「置換メチレン」は、例えば１個以上のヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ４アルキ
ル基｛このアルキル基は、式ＮＲｒＲｓ（ＲｒおよびＲｓが独立してＨ又はＣ１ 〜Ｃ６アルキル基を表す）でさらに置換されていてもよい｝で置換されているメ
チレンを意味する。
【００４７】 本明細書に記載されている、３個以上の原子から成る鎖を含むどんな基も、こ
の鎖が直鎖であっても又は枝分かれしていても良い基を意味することと理解され
るであろう。例えば、アルキル基は、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイ
ソプロピル）、およびブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
ルおよびｔｅｒｔ−ブチル）を含んでいても良い。
【００４８】 用語「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基」は、架橋されている基、例えばアダマ
ンチルを意味する。本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素を意味する。
【００４９】 式Ｉの化合物は、薬学的に受容される酸との塩として存在可能である。本発明
はこのような塩を含むものである。このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素塩、
硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フ
マル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）酒石酸塩、(-)酒石酸塩、またはラセミ混
合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸等
のアミノ酸との塩である。これらの塩は、当業者により公知の方法で製造可能で
ある。
【００５０】 式Ｉの化合物のうち、酸性置換基を含む所定化合物は、薬学的に受容される塩
基との塩として存在可能である。本発明はこのような塩も含む。このような塩の
例は、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩およびアルギニン塩である。これら
の塩は当業者により公知の方法で製造可能である。
【００５１】 式Ｉの所定化合物およびこれらの塩は、1種類を超える結晶形状で存在可能で
あり、本発明は各結晶形とこれらの混合物を含む。
【００５２】 式Ｉの所定化合物およびこれらの塩は、溶媒和化合物、例えば水和物の状態で
も存在可能であり、本発明は各溶媒和化合物およびこれらの混合物も含むもので
ある。
【００５３】 式Ｉで表される所定の化合物は、１個以上のキラル中心を有し、異なる光学活
性形で存在する。式Ｉの化合物が1個のキラル中心を有する場合、この化合物は
２個のエナンチオマー形で存在し、本発明ではエナンチオマーとエナンチオマー
混合物の両方を含むものである。
【００５４】 このエナンチオマーは、例えば 結晶化等による分離可能なジアステレオマー異性体塩の生成； 結晶化、気液または液体クロマトグラフィー等による分離可能なジアステレオ
マー異性体誘導体または錯体の生成； 酵素を用いたエステル化等の、1種類のエナンチオマーとエナンチオマー特異
性試薬との選択的反応；または 結合キラルリガンドを含むシリカゲル等のキラル担体上の、またはキラル溶媒
の存在下等のキラル環境下における気液または液体クロマトグラフィー等、 により当業者に公知の方法で分離可能である。上記分離方法のいずれかにより所
望のエナンチオマーが他の化学種に変換されるのが適当であり、所望のエナンチ
オマー形を遊離させるには他の工程が必要である。
【００５５】 或いは、特異的エナンチオマーは、光学活性試薬、基剤、触媒または溶媒を用
いた非対称合成、または一方のエナンチオマーを非対称転換により他方への変換
することにより合成される。
【００５６】 式Ｉの化合物が1個以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマー形で存
在可能である。ジアステレオマー対は、当業者により公知の方法、例えばクロマ
トグラフィまたは晶出により分離可能であり、各対における個々のエナンチオマ
ーは上記のように分離される。本発明は、式Ｉで表される化合物の各ジアステレ
オマー異性体とその混合物を含むものである。
【００５７】 式Ｉの所定の化合物は、異なる互変異性体形で存在することも、又は異なる幾
何異性体状で存在することも可能であり、本発明は式Ｉで表される化合物の各互
変異性体および／または幾何異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００５８】 式Ｉの所定の化合物は、分離可能な種々の安定な配座異性体として存在する。
非対称単結合回りの束縛回転によるねじれによる非対称化、例えば立体障害また
は環のひずみにより、異なるコンフォマーを分離される。本発明は、式Ｉの化合
物の各配座異性体およびこれらの混合物を含む。
【００５９】 式Ｉの所定の化合物は両性イオン形態で存在してもよく、本発明は、式Ｉの化
合物の各両性イオン形態およびこれらの混合物を含む。
【００６０】 本発明の化合物は、セリン／スレオニンおよびトリシンキナーゼの阻害剤とし
て有用である。特に、本発明の化合物は、超増殖性疾患、特に脈管形成過程に対
して重要なトリシンキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、抗
脈管形成であるため、脈管形成が重要な構成要素である病状の進行の抑制に対し
て重要な物質である。
【００６１】 この物質についての好ましい説明が今ではなされている。
【００６２】 Ｒ２としては、置換されていても良いフェニル、無置換ナフチル、置換されて
いても良いチエニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いフ
リル、又は置換されていても良いピロリルを表すのが好ましい。
【００６３】 Ｒ２は、それぞれ置換されていても良い２−チエニル、３−チエニル、２−フ
リル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、 ナフチルおよびモノ−、ジ−およびトリ−置換されていてもよいフェニルを表
わし、かつ これら置換基は、置換されていてもよいアルコキシ（特にメトキシ、３−モル
ホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カル
ボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、カルバ
モイルメトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−
（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、
２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロチアジン−４−イル）エトキシ
、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−
（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（
ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、低級アルキル（特にメチル）、
ハロゲン（特にフッ素および塩素）、アリール（特にフェニル）、ヒドロキシ、
アリールオキシ（特にフェノキシ）、アリールアルコキシ（特にベンジルオキシ
）、低級ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）、低級ポリハロアルキル、低
級ポリハロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）、ニトロ、シアノ、低級アル
キルチオ（特にメチルチオ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（特にメ
トキシカルボニル）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）および置
換されていてもよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル
、Ｎ−フェニルカルバモイル）およびピリジルオキシまたはピリジルチオ基｛ピ
リジン環は、１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていても良い
｝を表すのがさらに好ましい。
【００６４】 Ｒ２は、４−ピリジル、２−ホルムアミドメチル−４−ピリジル、２−アミノ
メチル−４−ピリジル、２−（ヒドロキシアミジノ）−４−ピリジル、２−カル
バモイル−４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−クロロ−４−ピリ
ジル、２−シアノ−４−ピリジル、５−メチル−２−フリル、５−（２−ニトロ
−４−トリフルオロメチルフェニル）フラ−２−イル、フェニル、４−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（３−モルホリノプロポキ
シ）フェニル、４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４−（３−カルボキ
シプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、４−（３−カルバ
モイルプロポキシ）フェニル、４−カルバモイルメトキシフェニル、３−（３−
モルホリノプロポキシ）フェニル、３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、
３−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル
、３−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、３−カルバモイルメトキシフ
ェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフ
ェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニト
ロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−メ
チルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−５−ニトロ
フェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、４−
ビフェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジル
オキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、
４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−シアノフェ
ニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−フェニルカルバモイルフ
ェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ベンズアミドフェニル、４−カルボキ
シフェニル、４−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル］フェニル
、４−（プロパ−１−エニルオキシ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ
）フェニル、３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイルメトキシ）
フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル）プロ
ポキシ］フェニル、４−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイルメト
キシ）フェニル、４−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル
）プロポキシ］フェニル、２−フリル、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル、５−メトキシ−２−
フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、
３−Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）フェニル、３−［３
−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシフェニル］、４−
（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）フェニル、４−（モル
ホリンアセトアミド）フェニルおよび４−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル
）カルバモイル）プロポキシ］フェニルを表すのが最も好ましい。
【００６５】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６としては、水素、ハロゲン（特にフッ素）、置換
されていてもよい低級アルコキシ（特にメトキシ、３−モルホリノプロポキシ、
２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カルボキシメトキシ、２
−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−カルバモイルプロポキ
シ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（
ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒ
ドロチアジン−１−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラ
ジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−
ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ
）、カルバモイルメトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、ヒドロキシエトキシ、
（３−モルホリノ）プロポキシおよび（２−モルホリノ）エトキシ）、アミド（
特にアセトアミドおよびベンズアミド）、置換されていてもよいカルバモイル（
特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−フェニルカルバモイル）
、カルボキシ、ニトロおよびアミノを表すのが好ましい。
【００６６】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、以下の６，７−ジメトキシ、６，７，８−ト
リメトキシ、６−フルオロ、６−アセトアミド、７−メトキシ、６−カルバモイ
ル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）、６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）、３
−モルホリノプロポキシおよび２−モルホリノエトキシを表すのがさらに好まし
い。
【００６７】 本明細書で用いられる用語「低級」は、１〜６個の炭素原子を有する基を意味
する。
【００６８】 本発明での特定の化合物の例示としては、以下の化合物並びにその薬学的に受
容可能な塩およびその互変異性体が挙げられる：即ち、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１
，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
ノール、 ３−フェニル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（２−チエニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
、 ３−フェニル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール４−オキ
シド、 ３−フェニル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール４，４−
ジオキシド、 ３−（２−チエニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
、 ３−フェニルインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オンオキシム
、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４
（１Ｈ）−オンオキシム、 ３−（４−メチルフェニル）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）
−オンオキシム、 ３−（２−チエニル）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン
、
【００６９】 ３−フェニル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール、 １，４−ジヒドロ−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｂ］インドール、 １，４−ジヒドロ−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｂ］インド
ール、 ４，４−ジメチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息
香酸、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息
香酸メチル、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ア
セトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
３−モルホリノプロピオンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）モ
ルホリノプロピオンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベ
ンゾアニリド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）アセトアミド、 ３−モルホリノ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−６−イル）プロピオンアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）ベンゾアニリド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
ゾアミド、 Ｎ−メチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
−イル）ベンゾアミド、
【００７０】 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
ゾアニリド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾアミド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
ノール、 ３−［３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
ノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
−６−オール、 ６−（２−モルホリノエトキシ）−３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
ノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
ノキシ酢酸、 ３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
ノキシ酢酸エチル、 ３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
ノキシアセトアミド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシアセトアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシアセトアミド、 ４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェノキシ｝酪酸、
【００７１】 ４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェノキシ｝酪酸エチル、 ４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェノキシ｝ブチルアミド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ
［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシ｝ブチルアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ［１
，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシ｝ブチルアミド、 ３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
−６−カルボキシアミド、 Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
］ピラゾール−６−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［
１，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキシアミド、 ３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
−６−カルボキシアニリド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）アセトアミド、 ３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イ
ルアミン、 ３−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
ゾール、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）アニ
リン、 ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）ピリ
ジン１−オキシド、 ３−（２−クロロ−４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］
インダゾール、
【００７２】 ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−２
−ピリジンカルボニトリル、 ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−２
−ピリジンカルボキシアミドオキシム、 ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−２
−ピリジンカルボキシアミド、 ｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）
−２−ピリジル］メチル｝アンモニウムクロリド、 Ｎ−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イ
ル）−２−ピリジル］メチル｝ホルムアミド、 ２−［３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェノキシ］エタノール、 ２−モルホリノエチル４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
ール−３−イル）ベンゾエート、 ３−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
ゾール、 ３−（４−チオメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
］ピラゾール、 ３−（２−ナフチル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
、 ３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール、 ３−（４−アセトアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］
インダゾール、 ３−（４−ブロモ−２−チエニル）−４，５−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
］ピラゾール、 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ
］インダゾール、
【００７３】 ６，７−ジメトキシ−３−（３−フェノキシフェニル）−１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−１
，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ６，７，８−トリメトキシ−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１
，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２
−ヒドロキシメチル）フェノール、 ２−メトキシ−５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
３−イル）フェノール、 ２−クロロ−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
−イル）フェノール、 ２−メトキシ−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
３−イル）フェノール、 ３−クロロ−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
−イル）フェノール、 ２−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェノキシ］アセトアミド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ジ
エチルアミノ−アセトアニリド、 ４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
ゾアミド、 ３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラ
ゾール、 ３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾー
ル、 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］
ピラゾール、
【００７４】 N−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ）［１，２−ｃ］ピラゾール
−６−イル）ベンゾアミド、 N−（２−モルホリノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ）［１，２
−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾアミド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ）［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベ
ンゾニトリル、 ７−メトキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズ［ｇ］インダゾール、 ４−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
ール−４−オール、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジ
ヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒド
ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ）プロピル］−４−（１，４−
ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
【００７５】 Ｎ−（２−ピペリジノプロピル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２
−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−モルホリノプロピル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２
−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイン
デノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイン
デノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジ
ヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−
ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（チオモルホリン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（チオモルホリン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒド
ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ホモピペラジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（ホモピペラジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒド
ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒ
ドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
【００７６】 Ｎ−［３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジ
ヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−イソプロピル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾー
ル−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−ブタ−２−イル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
ール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−メチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
−イル）ベンズアミド、 Ｎ−エチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
−イル）ベンズアミド、 Ｎ−ペンチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）−４−（１，４−ジヒド
ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−シクロペンチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
ール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−クロロシクロペンチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−
（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミ
ド、 Ｎ−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−
ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
【００７７】 Ｎ−（３−メチルブタ−２−イル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイン
デノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパ−２−イル］−４−（１，４−
ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ヘキシル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
ゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
ゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘプチル］−４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチルブタ−２−イル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ペンチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
ゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
ール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２
−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−４−（１，４−ジヒ
ドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２，５−ジクロロペンチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
【００７８】 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２
−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピ
ペリジノアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
４−メチルピペラジン−１−イルアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
４−メチルホモピペラジン−１−イルアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピ
ペラジン−１−イルアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ホ
モピペラジン−１−イルアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ジ
プロピルアミノアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ジ
メチルアミノアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フ
ルオロアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
３，５−ジフルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
４−フルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
２−フルオロベンジルアニリド、
【００７９】 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
３−フルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
２，４−ジフルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
２，５−ジフルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
２，３−ジフルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
４−ニトロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
３−ニトロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
３，３，３−トリフルオロプロパンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）イ
ソブタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）イ
ソペンタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
２−メチルブタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
２−メチルペンタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
２−エチルブタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ネ
オペンチルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
４，４−ジメチルペンタンアニリド、
【００８０】 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）シ
クロヘキサンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ト
リフルオロアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ペ
ンタフルオロプロパンアニリド、 フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピ
ラゾール−６−イル）アセトアミド、 ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ２−フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ３−フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ２，３−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ４−ニトロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ３−ニトロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ
［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イル）プロパンアミド、
【００８１】 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）イソブタンアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）イソペンタンアミド、 ２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール−６−イル）ブタンアミド、 ２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール−６−イル）ペンタンアミド、 ２−エチル−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール−６−イル）ブタンアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）ネオペンタンアミド、 ４，４−ジメチル−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２
−ｃ］ピラゾール−６−イル）ペンタンアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、 トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
］ピラゾール−６−イル）アセトアミド、 ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−６−イル）プロパンアミド、 ４′（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）アセ
トアニリド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノプロピル）−４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５−（１，
４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
【００８２】 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−５−（１
，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル］−５−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５−（１
，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−５−（
１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル］−５−（
１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ）エチル］−
５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズ
アミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）プロピル］−５−
（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミ
ド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ）プロピル］
−５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
ズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−５−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピペリジノプロピル）−５−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
【００８３】 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（１，
４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−５−（１
，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−
５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズ
アミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］
−５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
ズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（チオモルホリン−１−イル）エチル］−５−（
１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（チオモルホリン−１−イル）プロピル］−５−
（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミ
ド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ホモピペラジン−１−イル）エチル］−５−（
１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ホモピペラジン−１−イル）プロピル］−５−
（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミ
ド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）エチル］−５
−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズア
ミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピル］−
５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズ
アミド、
【００８４】 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−（２−モルフィリノエチル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−（２−モルフィリノプロピル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−（２−ピペリジノエチル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−（２−ピペリジノプロピル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［２−（チオモルフィリン−１−イル）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［２−（チオモルフィリン−１−イル）プロピル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［２−（ピペラジン−１−イル）プロピル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アニリン、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）アニリン、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）プロピル］アニリン、
【００８５】 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］アニリン、 ４−（６−アセトアミド−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾー
ル−３−イル）安息香酸メチル、 Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）モルホリノアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）ピペリジノアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）チオモルホリノアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）−４−メチルピペラジン−１−イルアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）ピペラジン−１−イルアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）ピロリジン−１−イルアセトアミド、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イル）アセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
６−イル）−２−（ジプロピルアミノ）アセトアミド、
【００８６】 ４−（６−アミノ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−ベンズアミド、 ３−［３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
ノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイン
デノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−［３−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
ノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイン
デノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，４−
ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，４
−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝
−１，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル
｝−１，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（ホモピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，
４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（ホモピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１
，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニ
ル｝−１，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェ
ニル｝−１，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１，４
−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、
【００８７】 ３−｛３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１，
４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１，４
−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１，
４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１，
４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、及び ３−｛３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１
，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ジヒドロキシ４−（４Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］−ピラゾール−３−イル
）フェニルボラン、 ４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
ズアルデヒド、 ４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンジルアミントリヒドロクロ
リド、 ４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
−イル）安息香酸メチル、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
ズアミドオキシム、 ３−｛４−［（２−ジエチルアミノエチル）アミノメチル］フェニル｝−１，
４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールトリヒドロクロリド、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４′−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
ゾール−３−イルアニリンジヒドロクロリド、
【００８８】 Ｎ−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イル）−２
−モルホリノアセトアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［
１，２−ｃ］ピラゾール−６−イルアミントリヒドロクロリド、 ４′−（１−アセチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
−３−イル）アセトアニリド、 ３−［４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
ノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジ
ル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−イソシアナトフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
］ピラゾール、 ２−（ジエチルアミノ）エチルＮ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ２−モルホリノエチルＮ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ３−（ジベンジルアミノ）プロピルＮ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［
１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルＮ−［４−（１，４−
ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメー
ト、 ２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］エチルＮ−［４
−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル
］カルバメート、 １−メチル−２−プロポキシエチルＮ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［
１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ２−（１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル）エチルＮ−［４−（１
，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カル
バメート、
【００８９】 ２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチルＮ−［４−（１，４−ジヒド
ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチルＮ−［４−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）尿素、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキシアミド、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−テトラヒドロ−２−フラニルメチル尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−（２−フラニルメチル）尿素、 Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ′−［４−（１，
４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−シクロブチル−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
ピラゾール−３−イル）フェニル］、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−（２−ピペリジノエチル）尿素、 Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
ゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロイ
ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−［２−（２−チエニル）エチル）尿素、
【００９０】 Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−［（１−エチルテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル）メチ
ル］尿素、 Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロイン
デノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］尿
素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−（２，３−ジヒドロキシプロピル）尿素、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−４−（２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−１−アゼタンカルボキシアミド、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボキシア
ミド、 Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
ゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素、
【００９１】 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキシア
ミド、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキシ
アミド、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−４−［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］−１−ピペラ
ジンカルボキシアミド、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）尿素、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）フェニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ，Ｎ−ジ［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒ
ドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−（２−ピリジルメチル）尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−（４−ピリジルメチル）尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
）フェニル］−Ｎ′−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］尿素。
【００９２】 式によって示される、式Ｉで表されるさらなる特定の化合物は、以下の表に示
されるものである。これら化合物の薬学的に受容可能な塩および互変異性体は、
本発明において含まれる。
【００９３】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【００９４】 本発明は、さらに、薬学的有効量の上記化合物と、薬学的に受容される担体お
よび賦形剤で医薬組成物における、これらの化合物の使用法を含む。この医薬組
成物は、脈管新形成に助長される疾病における脈管形成の進行を遅らせ、もしく
は停止させるため、または浮腫、溢出、溢出物、腹水もしくは脈管過透過を伴う
他の状態を処置するため、個体に投与される。
【００９５】 ［発明の実施の形態］ 本発明の化合物は、脈管新形成に拮抗的に作用する性質（抗脈管新形成特性）
を有する。この抗脈管新形成特性は、少なくとも部分的には、脈管形成過程に必
須のタンパク質チロシンキナーゼの阻害によるものである。このため、これらの
化合物は、関節炎、アステローム性硬化症、乾癬、血管腫、心筋脈管新形成、冠
状および脳副行索、虚血肢脈管新形成、虚血／再灌流損傷、創傷癒合、消化性潰
瘍ヘリコバクター関連疾病、骨折、ねこひっかき熱病、ルベオーシス、新性緑内
障および網膜症、例えば糖尿病網膜症、未熟児網膜症、又は加齢性黄斑変性症の
病状に対する活性物質として使用される。更に、本発明の化合物のうちの数種類
は、塊状腫瘍、悪性腹水、造血癌および過増殖疾患、例えば甲状腺過形成（特に
、Grave病）、および嚢胞(種）（例えば、多嚢胞卵巣症候群（スタイン−リーヴ
ェンサール症候群）の卵巣支質特性の血管過多）に対する活性物質としても用い
られる。なぜなら、これらの病気では、成長および／または材料用血管の増殖が
必要であるからである。
【００９６】 更に、これらの化合物の数種類は、熱傷、慢性肺病、発作、ポリープ、過敏症
、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激性症候群、脳腫瘍に伴う脳水腫、高
山病、外傷、低酸素に誘発された大脳および肺水腫、眼球および中心網膜斑（黄
斑）の水腫、腹水、および他の、脈管過透過、滲出液、タンパク質溢出または水
腫により誘発される病気に対する有効な薬剤として使用される。これらの化合物
は、タンパク質溢出によりフィブリンおよび細胞外基質の沈着、支質増殖促進（
例えば、ケロイド、線維症、硬変症および手根管症候群）が起こる疾病の治療に
も有効に使用され得る。
【００９７】 ＶＥＧＦは、脈管過透過および浮腫形成に直接作用するとして知られる唯一の
脈管形成促成因子であるため独特である。確かに、多くの他の増殖因子の発現ま
たは投与と関連している脈管過透過および浮腫形成は、VEGF産生により調節さて
いるように見える。炎症性サイトカインはVEGF産生を刺激する。低酸素症は、多
組織におけるVEGFの顕著なアップレギュレーションを行うため、梗塞、閉鎖、イ
スケミア、貧血、循環系障害に関連する状況が、通常はVEGF/VPF仲介による応答
を引き起こす。脈管過透過は、浮腫、内皮細胞を経た物質交代の可変、高分子管
外遊出（主に血管外遊出により併発）を伴い、過剰マトリックス沈積、異常スト
ロマ増殖、線維増多等を引き起こす。すなわち、ＨＥＧＦ仲介による過透過性は
これらの病因特徴を有する疾患に顕著な貢献を果たすものである。
【００９８】 上述の各疾患は、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２及び／又はＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ
−１チロシンキナーゼの関与するプロテインチロシンキナーゼの作用によりかな
りの程度まで調節される。これらのチロシンキナーゼの作用を阻害することによ
り、各病状における脈管形成成分または脈管過透過成分が大幅に低減されるため
に、上記の疾患の進行が抑制される。本発明の化合物の作用により、その特異的
チロシンキナーゼ選択性によって、選択性の低いチロシンキナーゼ阻害物質を用
いた場合に起こると考えられる副作用を最小限に抑えることができる。
【００９９】 本発明の化合物は、プロテインキナーゼに対して阻害活性を有する。すなわち
、これらの化合物は、プロテインキナーゼによる情報伝達を調整する。本発明の
化合物は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの群のプロテインキナー
ゼを阻害する。特に、これらの化合物はＫＤＲ／ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２チ
ロシンキナーゼの活性を選択的に阻害する。本発明において、特定の化合物が他
のチロシンキナーゼ、例えばＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｓｒｃ−サブファミ
リーキナーゼ、例えばＬｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｙｅｓ等の作用も阻害する。ま
た、本発明の化合物の数種類は、細胞周期の進行に重要な役割を果たすＣＤＫ等
のセリン／スレオニンキナーゼを大幅に阻害する。特定のプロテインキナーゼに
対する本発明の化合物の有効性および特異性はしばしば変更可能であり、化合物
の置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６）の性質、数及び配
置、および配座制限を変更することにより最適化される。更に、特定の化合物の
代謝産物が顕著なプロテインキナーゼ阻害作用を有することも考えられる。
【０１００】 本発明の化合物は、必要に際して個体に投与されると、この個体の脈管過透過
及び浮腫の形成も阻害する。この化合物は、脈管過透過や浮腫形成の過程に関与
するKDRチロシンキナーゼの活性を阻害することにより作用するものと考えられ
ている。KDRチロシンキナーゼはFLK-1チロシンキナーゼ、NYKチロシンキナーゼ
またはVEGFR-2チロシンキナーゼとも呼ばれている。脈管内皮細胞成長因子（Ｖ
ＥＧＦ）または他の活性化リガンド（例えば、VEGF-C、VEGF-DまたはHIV Tatタ
ンパク質）が脈管内皮細胞の表面に存在するKDRチロシンキナーゼ受容体に結合
すると、ＫＤＲチロシンキナーゼが活性化される。KDRチロシンキナーゼの活性
化に次いで、血管の過透過が起こり、流体が、血流から血管中を通過して介在す
る空間へと移動し、浮腫領域が形成される。血管外遊出もしばしばこの応答を伴
う。同様に、過度の脈管過透過は、重要な組織及び器官（例えば、肺や腎臓）に
おける内皮を介する正常な分子の交換を妨害するため、高分子の溢出および沈積
を生じせしめる。これに次ぐ脈管形成工程を容易にすると考えられているKDR刺
激に対するこの鋭い反応に次いで、長時間のＫＤＲチロシンキナーゼ刺激により
、脈管内皮細胞の増殖および化学走化性が生起するとともに、新脈管の形成が行
われる。活性化リガンドの製造阻止、活性化リガンドのＫＤＲチロシンキナーゼ
受容体への結合阻止、受容体の二量体化とリン酸基移転反応の阻止、ＫＤＲチロ
シンキナーゼの酵素活性の阻害（酵素のリン酸化機能を阻害する）、または下流
のシグナル化を妨害する他の機構（D. Mukhopedhyay等、Cancer Res. 58:1278-1
284 (1998)および同文献中に引用された文献）のいずれかによる、ＫＤＲチロシ
ンキナーゼ活性の阻害により、過透過とこれに伴う血液溢出、これに次ぐ浮腫形
成、マトリックス沈着、および脈管形成応答が阻害ないし最小化され得る。
【０１０１】 本発明の一群の好ましい化合物は、Flt-1チロシンキナーゼ活性（Flt-1チロシ
ンキナーゼは、VEGFR-1とも称する）の顕著な阻害を行わずに、ＫＤＲチロシン
キナーゼ活性を阻害する性質を有するものである。ＫＤＲチロシンキナーゼとFl
t-1チロシンキナーゼの両方が、VEGFがKDRチロシンキナーゼ受容体およびFlt-1
チロシンキナーゼ受容体にそれぞれ結合することで活性化される。Flt-1トリシ
ンキナーゼ活性は内皮の維持及び血管の機能において重要な事象を調節すること
ができるので、この酵素活性の阻害により、毒性又は悪影響がもたらされる。少
なくとも、このような阻害は、脈管過透過や浮腫形成を誘導する、脈管形成応答
の妨害に不必要であるので、個体にとって、無駄であり、価値がない。本発明に
おける一定の好ましい化合物は、活性化リガンドにより活性化された一方のVEGF
受容体チロシンキナーゼ（KDR)活性を阻害するが、Flt-1（これも特定の活性化
リガンドに活性化された）等の他方の受容体チロシンキナーゼの阻害は行わない
ため、独特といえる。しかるに、本発明の好ましい化合物はチロシンキナーゼ阻
害活性に対して選択的である。
【０１０２】 本発明の化合物は、潰瘍、例えばバクテリア潰瘍、細菌感染による潰瘍、モー
レン潰瘍および潰瘍性大腸炎の治療に有用である。
【０１０３】 本発明の化合物は、望ましくない脈管形成、浮腫、又はストロマ沈着が、以下
のウイルス感染症、例えば単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症
及びトキソプラズマ症、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコ
イドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天狼瘡、パジ
ェット病、過粘度症候群、ランデュ-オースラ-ウェバー病、慢性炎、慢性閉鎖性
肺病、喘息、慢性関節リウマチ及び骨関節症、そして外傷、放射、又は発作によ
る浮腫で起こる状態の処置に有効でもある。
【０１０４】 本発明の化合物は、以下の眼の状態、例えば眼球および黄斑浮腫、眼における
新生血管形成病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、ガラス体異常(vitriti
s)、近視、眼陥凹、慢性網膜剥離、レーザー使用後の合併症、結膜炎、シュタル
ガルト病及びイールズ病、さらに網膜症および黄斑退化の処置に有効でもある。
【０１０５】 本発明の化合物は、心臓血管における症状、例えばアテローム性動脈硬化症、
再狭窄、血管閉塞、および頸動脈閉塞症の処置に有効でもある。
【０１０６】 本発明の化合物は、癌に関連する兆候、例えば固化した（塊状）腫瘍、肉腫（
特にユーイング肉腫、骨原性肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞
腫、造血悪性造血疾患（白血病、リンパ腫）、腫瘍誘発胸膜または心膜溢血、お
よび悪性腹水の治療に有効でもある。
【０１０７】 本発明の化合物は、糖尿病の症状、例えば緑内障、糖尿病網膜症および微小血
管症の治療に有効でもある。
【０１０８】 上記各疾患は、VEGF受容体（例えばKDRおよびFlt-1)を含むプロテインチロシ
ンキナーゼ活性によりかなりの程度において調節されると考えられる。これらの
受容体チロシンキナーゼの活性を阻害することにより、上記疾病の進行は、その
病状における脈管形成成分が厳重に削減される、抑制される。本発明の化合物の
作用は、特定のチロシンキナーゼに対する選択性により、選択性の低いチロシン
キナーゼ阻害物質が使用された場合に起こるとされる副作用を最低に押さえるも
のである。
【０１０９】 更に、本発明は薬剤として、特にプロテインキナーゼ活性、例えばチロシンキ
ナーゼ活性、セリンキナーゼ活性およびスレオニンキナーゼ活性の阻害剤として
使用するため、冒頭に定義された（但し書きを含む）式Ｉの化合物を提供する。
更に、本発明はプロテインキナーゼ活性を阻害するために使用される薬剤の製造
に冒頭に定義された（但し書きを含む）式Ｉで表される化合物の使用法を提供す
る。
【０１１０】 本発明では以下の定義を用いる： 「薬学的に受容可能な塩」とは、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持しつ
つ、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、または有機酸、例
えばスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸等との反応により得ら
れる塩を意味する。
【０１１１】 「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素、例えば炭素原子数１〜４の直鎖状及
び分岐状の基を意味する。
【０１１２】 「アルコキシ」とはＯ−アルキル基のことであり、この場合の「アルキル」は
上記と同義である。
【０１１３】 ［薬学的調製］ 本発明により同定された化合物は、患者に、そのまま、または適当な担体また
は賦形剤（医薬品添加物）と混合された医薬組成物として、脈管過透過、浮腫お
よびこれに伴う疾患を処置または緩和するための投与量で投与される。本発明の
化合物の混合物も、患者に対し、単純な混合物としてまたは適当に調製された医
薬組成物として投与される。治療有効量とは、不適当な脈管新形成、過増殖疾患
の進行、浮腫、VEGFに関連する過透過および／またはVEGFに関連する低血圧症を
阻止または抑制するために十分とされる1種類以上の化合物の量を意味する。本
発明による化合物の調製及び投与技術に関しては、「Remington's Pharmaceutic
al Science」、Mack Publishing Co., Easton, PA, 最新版に記載されている。
【０１１４】 ［投与経路］ 適当な投与経路は、例えば、口径、点眼、直腸、粘膜径、局所的もしくは腸へ
の投与、非口径的手段、例えば筋肉、皮下、骨髄注射、並びに包膜、（直接）脳
室（intraventricular)、静脈注射、腹膜、鼻、または眼内（intraocular)注射
による。
【０１１５】 或いは、本発明の化合物は、全身的方法よりも局所的に、例えば、デポー製剤
または徐放型により、固化（塊状）腫瘍への直接接種により投与可能である。
【０１１６】 更に、標的薬剤分配系、例えば内皮細胞特異的抗体で覆われたリポソームに薬
剤を施しても良い。
【０１１７】 ［組成／製剤］ 本発明の医薬組成物は公知方法により、例えば公知の混合法、溶解法、粒状化
法、糖衣錠製造法、摩砕法、乳化法、カプセル化法、閉じ込み法、冷凍乾燥法に
より製造される。
【０１１８】 本発明に従い使用される医薬組成物は、有効成分の薬学的に使用可能な調剤へ
の加工を容易にする賦形剤や助剤を含む、生理学的に受容可能な１種類以上の担
体を用いて公知方法により製剤可能である。適当な製剤形は、用いられる投与経
路により選択される。
【０１１９】 接種用には、本発明の薬剤を、水溶液状、好ましくは生理学的に適合性のある
バッファ、例えばハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水バッファ状
に調製する。粘膜径投与では、浸透遮断壁に適する浸透剤を調製に用いる。この
ような浸透剤は従来より公知である。
【０１２０】 口径投与の場合、有効物質を薬学的に受容される公知担体と結合させることに
より、本発明の化合物を容易に調製することができる。このような担体により、
本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラ
リー、懸濁液等に製剤することが可能とされ、投与対象の患者に口径により施す
。口径使用による薬学的製剤は、有効成分を固体賦形剤と結合し、得られた混合
物を必要に応じて粉砕し、必要により適当な助剤を添加した後にこの顆粒状混合
物を加工し、錠剤又は糖衣錠の核を得ることにより得られる。適当な賦形剤の例
は、特に充填剤、例えば糖類（例えばラクトース、スクロース、マニトールまた
はソルビトール、セルロース製剤、例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、イネ
澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及
び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。必要に応じて、架橋したポリ
ビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはこれらの塩、例えばアルギン酸ナト
リウム等の崩壊剤を添加してもよい。
【０１２１】 糖衣錠の核は、適当な被覆を有するものである。このため、濃縮糖溶液を用い
てもよく、この溶液はアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポ
ールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー液、及
び適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。有効成分使用量の異なる組
合わせを表示したり又はその組合わせに特徴を付与するため、錠剤や糖衣錠被覆
に染料や顔料を添加してもよい。
【０１２２】 口径投与される医薬組成物は、ゼラチン製の差込式（push-fit）カプセル、並
びにゼラチン及び可塑剤（グリセロールまたはソルビトール）から成る軟質の封
止カプセルを含んでもよい。差込式カプセルは、ラクトース等の充填剤、澱粉等
の結合剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び
必要により安定剤との混合物で有効成分を含んでいても良い。ソフト（軟質の）
カプセルでは、有効成分を脂肪油、液体状パラフィン、または液体状ポリエチレ
ングリコール等の適当な液体中に溶解または懸濁することができる。更に、安定
剤を添加してもよい。口径投与におけるあらゆる調剤は、この投与法に適当な投
与量で行う。
【０１２３】 頬面投与においては、組成物は従来の用法で錠剤または薬用ドロップの形状で
用いられる。
【０１２４】 吸入投与では、本発明の化合物がエアロゾル噴霧液形態で、加圧パックまたは
ネブライザーから簡便に分配される。この場合、適当な推進薬、例えばジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフロオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる。加圧状態のエアロゾルを用いる場
合、投与のための装置は、一定給送量を分配するためにバルブを有する構成とさ
れても良い。吸入器または吹き込み器に使用されるゼラチン等のカプセルまたは
カートリッジは、本発明の化合物と適当な粉体基剤、例えばラクトースまたは澱
粉との粉体状混合物を含有するようにして構成可能である。
【０１２５】 本発明の化合物を、例えばボーラス接種または連続的点滴等の接種により、非
口径投与用に調製してもよい。接種用調剤は、ユニット投与形態、例えば保存剤
を含む、アンプルまたは複数回投与用容器中に存在していても良い。組成物は、
油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液状態とされ、懸濁剤、安
定剤及び／又は分散剤等の調製助剤を含んでも良い。
【０１２６】 非口径投与に用いられる医薬調剤は、水溶性の有効成分の水溶液であってもよ
い。更に、有効成分の懸濁液は、適当な接種用油性懸濁液としても調製される。
適当な親油性溶媒またはビヒクルの例には、脂肪油、例えばごま油、又は合成脂
肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソー
ムがある。
【０１２７】 接種用水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含有しても良い
。この懸濁液は、化合物の溶解性を向上させるための適当な安定剤もしくは薬剤
を含んでもよく、これにより高濃度溶液の調製が可能となる。
【０１２８】 或いは、有効成分を粉体とし、使用前に適当なビヒクル、例えば無菌ピロゲン
非含有水とともに調整してもよい。
【０１２９】 化合物は直腸を介して投与される組成物、例えば座薬、停留型浣腸剤（例えば
ココアバターや他のグリセリド等の慣用の座薬基剤を含む）として製剤すること
も可能である。
【０１３０】 上述した調剤の他に、化合物はデポー製剤とされてもよい。この長時間作用す
る製剤形は埋め込み（例えば、皮下埋め込み、筋肉埋め込み、または筋肉注射）
により投与可能である。従って、例えば化合物を適当な高分子材料または疎水性
材料（例えば、受容可能な油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに
調製してもよく、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調製可能である
。
【０１３１】 本発明の疎水性化合物用医薬担体の例示は、ベンジルアルコール、非極性界面
活性剤、水溶性有機ポリマー、及び水層を含む補助溶媒組成物である。この補助
溶媒組成物は、ＶＰＤ補助溶媒組成物であっても良い。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖ（
３質量／体積％）ベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベ
ート８０、６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００、および対応の容量の無
水エタノールから成る溶液である。ＰＶＤ補助溶媒組成物（ＶＤＰ：５Ｗ）は、
５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤから構成される。この補
助溶媒組成物は疎水性化合物をよく溶解し、全身への投与における毒性が低い。
補助溶媒の割合は、この溶解性や毒性に関する特性を損なわない範囲で、かなり
の変更が可能であることは言うまでもない。更に、補助溶媒成分の個性ないし性
質を変更することもできる：例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性
非極性界面活性剤を用いてもよく；ポリエチレングリコールの画分サイズは異な
っても良く；更に、ポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンを他
の生体適合重合体に代えてもよく；また、デキストロースの代わりに他の糖類ま
たはポリサッカライドを用いてもよい。
【０１３２】 或いは、疎水性医薬化合物用の他の分配組成物を用いてもよい。リポソーム及
び乳濁液が、疎水性薬剤の分配用ビヒクルまたは担体として用いられることはよ
く知られている。特定の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドも、毒性が比較
的高いという代償を厭わなければ使用可能である。また、本発明の化合物は、除
放剤組成物、例えば治療薬を含んだ固体疎水性重合体の半透過性母剤を用いても
分配可能である。種々の除放材料が得られており、当業者に公知である。除放カ
プセルは、その化学的性質に応じ、化合物を数週間から１００日以上にわたり放
出する。治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化に
係る付加的な対策を用いてもよい。
【０１３３】 医薬組成物は、適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでも良い。
このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種
々の糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコール等の
重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】 本発明における多くの有機分子化合物は、薬学的に受容される対イオンを有す
る塩とし提供されても良い。薬学的に受容される塩は、多種類の酸、例えば塩酸
、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸等により形成可能であるが
、酸の種類はこれらに限定されるものではない。この塩は、遊離塩基として用い
るよりも、水性または他のプロトン性溶媒中で溶解しやすい傾向がある。
【０１３５】 ［有効投与量］ 本発明における使用に適当な医薬組成物は、所望の目的を達成するための有効
量の活性成分が含まれる組成物である。詳細には、治療有効量とは、処置される
患者の現存の症状の進行を阻止するか、または緩和するために有効な量を意味す
る。有効量の決定は、当業者の判断により行われる。
【０１３６】 本発明の方法に用いられるあらゆる化合物について、治療における有効投与量
を、まず細胞の評価を行うことにより見積もる。例えば、細胞評価で決定される
ＩＣ５０（すなわち、所定のタンパク質キナーゼ活性の半−最大阻害を達成する
被検化合物の濃度）を含む循環濃度範囲が得られるように、細胞モデルと動物モ
デルにおいて服用量を決定する。３〜５％の血清アルブミンの存在下にＩＣ５０ を測定することが好ましいこともある。なぜなら、この測定により化合物におけ
る血漿タンパクの結合効果が予想されるためである。このような情報が、ヒトに
有効な投与量をより正確に決定するために用いられる。更に、全身の投与におい
て最も好ましい化合物は、血漿に安全に到達可能なレベルで完全な細胞における
タンパク質キナーゼシグナリングを効果的に阻止するものである。
【０１３７】 治療有効量は、患者の症状の緩和をもたらす化合物の量を意味する。このよう
な化合物の毒性及び治療効率は、細胞培養体または実験用動物における標準的薬
学的操作、例えば最大許容量（ＭＴＤ）及びＥＤ５０（最大応答５０％に有効な
投与量）を測定することにより求められる。毒性と治療上の有効量を隔てる投与
割合が治療指標であり、ＭＴＤとＥＤ５０の間の割合として示される。高い治療
指標を示す化合物が好ましく用いられる。上述のような細胞培養評価や動物実験
から得られたデータは、ヒト用の投与範囲の決定に使用される。このような化合
物の投与量は、毒性をほとんど或いは全く持たないように、ＥＤ５０を含む循環
濃度範囲内とされるのが好ましい。投与量は、使用される投与形態及び利用され
る投与経路に応じて上述の範囲内にて変更可能である。正確な調製、投与経路、
投与量は、患者の状態を考慮して、各医師により決定される（例えばFingl等、
１９７５、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、第１章、１ペー
ジ参照）。発症の処置、激しいボーラス投与、温浸法において、迅速な応答を得
るためにＭＴＤが必要とされる場合もある。
【０１３８】 投与量及び投与間隔は、キナーゼ調節効果を維持するために十分な、活性部分
のプラズマ（血漿）レベルか、最低有効濃度（ＭＥＣ）が得られるようにそれぞ
れ調整される。ＭＥＣは各化合物で異なると考えられるが、生体外（in vitro）
データから見積もられるものである；例えば、本明細書に記載のアッセイを用い
て５０−９０％のキナーゼ阻害効果の得られる濃度が必要である。このＭＥＣを
達成するために必要な投与量は、各投与の性質と投与経路によって異なる。しか
しながらＨＰＬＣ評価法またはバイオアッセイをプラズマ濃度測定に使用するこ
とも可能である。
【０１３９】 投与間隔もＭＥＣ値を用いて求められる。症状が所望の程度に緩和されるまで
の時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、極めて好ましくは５０〜９０
％の間、血漿レベルがＭＥＣを超過して維持されるような方法で、化合物を投与
するのがよい。局部的投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局部的濃度
が、血漿濃度に関連するとは必ずしも言えない。
【０１４０】 化合物の投与量は、言うまでもなく処置される患者、患者の体重、苦痛の程度
、投与方法及び処方する医師の判断に依存して決定される。
【０１４１】 ［包装法］ 組成物は、必要により、有効成分を含む1種類以上の単位投与形態を含むこと
の可能な、包装または分配装置中に配置可能である。包装の例には、金属または
プラスチック箔を用いるもの、例えばブリスター包装がある。包装または分配装
置は、投与指示を伴う場合もある。適合する医薬担体中に配合された本発明の化
合物を含む組成物は、適当な容器中に配置されて調製可能であり、通常、指示さ
れた状況における処置用とラベル表示がある。
【０１４２】 製剤型によっては、本発明の化合物を、流体エネルギーを用いた粉砕等により
得られる極めて小径の粒子として用いるのも有効である。
【０１４３】 本発明の組成物では、必要により活性化合物と他の適合する薬学活性成分を併
用してもよい。例えば、本発明の化合物を、ＶＥＧＦの産生を阻害または防止し
、ＶＥＧＦへの細胞内応答を減衰させ、細胞の情報伝達をブロックし、脈管過透
過を阻害し、炎症を抑え、もしくは浮腫または新脈管形成を阻害または防止する
、１種類以上の他の医薬品と組み合わせて投与することも可能である。本発明の
化合部は、上述の他の医薬品の投与の前または後に、もしくは同時に投与され、
どのような投与経路にも好ましく用いられる。他の医薬品の例には、抗浮腫ステ
ロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ１剤、アンチヒスタ
ミン、ＲＡＦアンタゴニスト、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯシン
セターゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤があるが、これらに制限
されるものではない。本発明の化合物および上述の他の医薬品は、付加的または
相乗的に作用する。従って、脈管形成、脈管過透過および／または浮腫形成を阻
害する物質のこのような組合わせて投与することにより、これらの物質のいずれ
かを単独で投与する場合よりも、過増殖疾患、脈管形成、脈管過透過または浮腫
の有害な作用が大幅に低減される。悪性疾患の処置においては、抗増殖性または
細胞障害性の化学療法、過温症、高酸素症または放射線治療の併用も考えられる
。
【０１４４】 更に本発明は式Ｉで表される化合物を薬剤として使用する方法を含む。
【０１４５】 キナーゼのSrkおよびSykファミリーは両方共に、免疫機能の調整に重要な役割
を果たす。Ｓｒｃファミリーは現在、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ
、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、ＨｃｋおよびＢｌｋを含んでいる。Ｓｙｋファミリーは現在
、ＺａｐおよびＳｙｋのみを含むものと考えられている。キナーゼのヤヌス（Ja
nus）ファミリーは、多数の受容体により成長因子と前炎症性サイトカインシグ
ナルの伝達に関与している。キナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるＢＴ
ＫおよびＩＴＫの役割は免疫学的に未解明な部分が多く、阻害物質によるこれら
の調節が治療学的に有効であることが判明されると思われる。これらのキナーゼ
、即ちＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩＫ、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ
−２は、主要な前炎症性サイトカインＴＮＦおよびＩＬ−１の情報伝達経路に関
係するものである。これらのキナーゼのうちの１種類以上を阻害する能力により
、式Ｉで表される化合物は、同種移植片の保持および自己免疫疾患処置における
有効な免疫調節剤として機能する。Ｔ細胞の活性化または炎症性過程の増大を調
整する上記キナーゼの能力により、これらの化合物は自己免疫病の処置に使用可
能である。固化充実組織についての宿主対移植片、または骨髄についての移植片
対宿主のいずれかの拒絶現象を回避することは、現在市販の免疫阻害性薬剤では
その毒性により限界があり、優れた治療指標を有する有効な薬剤により有用であ
る。
【０１４６】 骨吸収を行う破骨細胞でのＳｒｃの主な役割を示すために、遺伝子を標的とす
る実験を行った。式Ｉで表される化合物は、そのＳｒｃを調整する能力により、
骨粗鬆症、大理石骨病、パジェット病、腫瘍誘発カルシウム過剰血症の治療およ
び骨転移の治療に有効でもある。
【０１４７】 多種のプロテインキナーゼが、癌原遺伝子であることが示されている。染色体
切断（第５染色体のltkキナーゼ切断点における）、Abl遺伝子の場合と同様のBC
Rによる転座（フィラデルフィア染色体）、c-KitまたはEGFRのような場合の切断
または突然変異（例えば、Met)により、癌原遺伝子から癌遺伝子生成物へと変換
する調整不全タンパク質（dysregulated proteins)が生成することになる。他の
腫瘍においては、腫瘍形成は、オートクラインまたはパラクライリガンド／成長
因子受容体相互作用により誘導される。Srcファミリーキナーゼのメンバーは、
一般に下流の情報伝達に関与するため、腫瘍形成に効力を有すると共に、自分自
身は過剰発現または突然変異により腫瘍形成を行う。このようなタンパク質のプ
ロテインキナーゼ活性を阻害することにより、病気の進行が阻止される。脈管再
狭窄は、FGFおよび／またはPDGF-促進による平滑筋と内皮細胞増殖に関係してい
る。FGFrまたはPDGFrキナーゼ活性を阻害することは、この現象を抑制するため
の有効な対策である。従って、正常または異常なc-kit、c-met、c-fms、srcファ
ミリーメンバー、EGFr、erbB2、erbB4、BCR-Abl、PDGFr、FGFrおよび他の受容体
またはサイトゾルチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する、本発明の式Ｉで
表される化合物は、良性または腫瘍性の増殖性病治療に有用とされる。
【０１４８】 多くの病状（例えば、塊状一次腫瘍および転移、カポージ肉腫、リュウマチ性
関節炎、不適当な眼球の新脈管形成による失明、乾癬、アテローム性動脈硬化）
において、病気の進行は持続性脈管形成に依存している。病気の組織またはこれ
に伴う炎症性細胞によりしばしば産生するポリペプチド成長因子、およびこれに
対応する内皮細胞特異性受容体チロシンキナーゼ（例えば、KDR/VEGFR-2、Flt-1
/VEGFR-1、Tie-2/TekおよびTie)は、内皮細胞成長、移行、組織化、分化の刺激
および必要な新しい機能的脈管構造の構築に重要な役割を果たす。脈管過透過の
調整におけるVEGFの「脈管透過因子」活性の結果、VEGFRキナーゼのVEGF刺激も
、外傷、熱傷、イスケミア、糖尿性合併症、子宮内膜症、成人呼吸促進症候群（
ARDS)、後−心肺副血行路関連低血圧症および過透過症による腫瘍腹水、大脳お
よび肺の浮腫形成、胸膜および心膜溢出、遅延型過敏反応、組織浮腫および器官
機能障害、並びに眼球浮腫とこれに次ぐ緑内障または不適当な新脈管形成による
失明に重要な役割を果たすものと考えられている。VEGFの他に、最近同定された
VEGF-C、VEGF-DおよびHIV-Tatタンパクも、VEGRFキナーゼの刺激により脈管過透
過応答を起こし得る。Tie-2も、特定割合の造血幹細胞で発現し、これにおいて
漸増、癒合、調整、分化の役割を果たしていると考えられている（Blood、4317-
4326(1997)）；この特定割合で発現するTie-2が、循環脈管形成内皮プロゲニタ
ーとして機能することもある。従って、内皮細胞特異的キナーゼのキナーゼ活性
を阻止することが可能な式Ｉによる特定の薬剤は、このような状態に関与する病
気の進行を抑制することができる。
【０１４９】 式Ｉで表される化合物またはその塩、又はこれらを治療有効量で含む医薬組成
物は、上述のように良性または腫瘍性の増殖性病および免疫系疾患の治療に用い
られる。これらの病気の例には、自己免疫疾患、例えばリュウマチ性関節炎、甲
状腺炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、重症筋
無力症および全身性エリトマトーデス、乾癬、器官移植拒絶（例えば、腎臓拒否
、移植片対宿主病）、良性および腫瘍性増殖性病、ヒトの癌、例えば肺、乳、胃
、膀胱、結腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸の癌、造血細胞種（白血病、リン
パ腫）、および不適当な脈管形成の関連する病気、例えばヒトの、糖尿病性網膜
症、未熟網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜の新生血管形成、乳児血管腫が挙
げられる。更に、このような阻害物質は、ＶＥＧＦ調整による浮腫、腹水、溢出
、溢出物、例えば黄斑浮腫、大脳浮腫、急性胚疾患および成人呼吸促進症候群（
ARDS)の治療に有効と考えられている。
【０１５０】 本発明の化合物も上記の病気の予防にも有効とされる。
【０１５１】 本発明では、式Ｉで表される化合物またはその塩を、脈管過透過、脈管形成依
存性疾患、増殖性疾患および／または哺乳類、特にヒトの免疫系不全を処置する
薬剤の製造において使用する方法が提供される。
【０１５２】 本発明は、更に、式Ｉで表される化合物の治療有効量を哺乳類、特にヒトに必
要が生じた場合に投与する、脈管過透過、不適当な新生血管形成、増殖性疾患、
および／または免疫系不全の治療法を提供するものである。
【０１５３】 このプロテインキナーゼを阻害する化合物の生体外での有効性は、以下に詳述
する手順により測定される。
【０１５４】 化合物の有効性は、対照に対して被検化合物が行う、外因性基質（例えば、合
成ペプチド（Z. Songyang等、Nature, 373:536-539)のリン酸化反応阻害量によ
り求められる。
【０１５５】 ［バキュロウイルス・システムを用いたＫＤＲタンパク質製造］ ヒトのＫＤＲ細胞内ドメイン（ａａ７８９−１３５４）のコード配列を、ＨＵ
ＶＥＣ細胞から単離したｃＤＮＡを用い、複製連鎖反応（ＰＣＲ）により製造し
た。ポリＨｉｓ６配列を、このタンパク質のＮ−末端にも導入した。このフラグ
メントを、トランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３のＸｂａ１及びＮｏｔ
１サイトにクローンした。組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を、BaculoGold Tra
nsfection試薬（PharMingen)を用いて同時トランスフェクションにより製造した
。組換えＢＶは、ウエスタン分析法により精製、確認されたプラークである。タ
ンパク質合成用にＳＦ−９細胞を、２×１０６／ｍｌのＳＦ−９００−ＩＩ培地
中で増殖させ、細胞ごとに０．５プラーク形成単位（ＭＯＩ）で感染させた。感
染後、４８時間で細胞を回収した。
【０１５６】 ［ＫＤＲの精製］ ５０ｍｌのTriton X−１００溶菌バッファ（20mM Tris、ｐH8.0、137mMのNaCl
、10%グリセロール、1%TritonX-100、1mMのPMSF、10μｇ／ｍｌアプロチニン、1
μｇ／ｍｌロイペプチン）を、１L（リットル）の細胞培養菌から得た細胞のペ
レットに添加することにより、（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９−１３５４）を
発現するＳＦ−９を溶菌した。溶菌液をSorval SS-34ロータ中、４℃で３０分間
、１９０００ｒｍｐで遠心分離に付した。細胞溶菌液を、５ｍｌＮｉＣｌ２キレ
ートセファロースカラムに施し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３Ｍ
ＮａＣｌにより平衡とした。ＫＤＲを、０．２５Ｍイミダゾールを含有する同様
のバッファで溶出させた。カラム画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及びキナーゼ活性
を測定するＥＬＩＳＡ分析法（下記）により分析した。精製したＫＤＲを２５Ｍ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴバッファに交換
し、−８０℃で保存した。
【０１５７】 ［ヒトTie-2Kキナーゼの製造と精製] ヒトTie-２キナーゼ細胞内ドメイン（ａａ７７５−１１２４）のコード配列を
、ヒト胎盤から単離したｃＤＮＡを鋳型として用い、ＰＣＲにより製造した。ポ
リＨｉｓ６配列をＮ−末端に導入し、この構造体をトランスフェクションベクタ
ーｐＶＬ１９３９のＸｂａ１及びＮｏｔ１サイトにクローンした。組換えＢＶを
、BaculoGold Transfection試薬（PharMingen)を用いて同時トランスフェクショ
ンにより製造した。組換えＢＶを、Western分析法で精製し、確認した。タンパ
ク質合成用にＳＦ−９昆虫細胞を、２×１０６／ｍｌのＳＦ−９００−ＩＩ培地
中で増殖させ、０．５ＭＯＩで感染させた。スクリーニングに用いられるＨｉｓ
タグを有するキナーゼの精製を、ＫＤＲに関して記載したと同様の方法で精製し
た。
【０１５８】 [ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの製造と精製］ バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Phar Mingen、Los Angeles、
CA)を用いた。ポリＨｉｓ６をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＦｌｔ−１
の全細胞内キナーゼドメイン（アミノ酸７８６−１３３８）をコードするヌクレ
オチド領域の５’に配置した。このキナーゼドメインをコードするヌクレオチド
配列を、ＨＵＶＥＤ細胞から単離したｃＤＮＡライブラリーを用い、ＰＣＲによ
り製造した。ヒスチジン残基により、ＫＤＲ及びＺＡＰ７０と同様の方法で、タ
ンパク質のアフィニティ（親和力）精製が可能とされた。ＳＦ−９昆虫細胞を、
多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した。
【０１５９】 ［ＥＧＦＲチロシンキナーゼ源］ EGFRはSIGMA社（Cat#E-3641;５００単位／５０μｌ）から購入し、EGFリガン
ドはOncogene Research Products/Calboiochem (Cat#PF011-100）から入手した
。
【０１６０】 ［ＺＡＰ７０の発現］ バキュロウイルス発現ベクターとして、ｐＶＬ１３９３（Pharmingen、Los An
geles、Ca)を用いた。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ＬＶＰＲ９Ｓをコードするヌクレオチ
ド配列を、全ＺＡＰ７０をコードするヌクレオチド領域（アミノ酸１−６１９）
の５’に配置した。ＺＡＰ７０コード領域をコードするヌクレオチド配列は、Ju
rkat不死化Ｔ細胞から単離したｃＤＮＡライブラリーを用い、ＰＣＲにより製造
した。ヒスチジン残基によりタンパク質のアフィニティー精製が可能とされた（
下記参照）。ＬＶＰＲ９Ｓブリッジは、トロンビンによるタンパク質分解の認識
配列を構成しており、酵素からアフィニティタグを取り除くことを可能としてい
る。ＳＦ−９昆虫細胞を、多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した
。
【０１６１】 ［ＺＡＰ７０の抽出および精製］ ＳＦ−９細胞を、20mMのTris、ｐH8.0、137mMのNaCl、10%グリセロール、1%Tr
itonX-100、1mMのPMSF、1μｇ/ｍｌロイペプチン、10μｇ/ｍｌアプロチニン及
び１mMオルトバナジン酸ナトリウムを含むバッファ中で溶菌した。この可溶性溶
菌液を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３ＭのＮａＣｌにより平衡と
した、キレートセファロース Hi Trapカラム(Pharmacia)に施した。融合タンパ
ク質を２５０ｍＭイミダゾールで溶出させた。回収した酵素を、５０ｍＭのＨＥ
ＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＤＴＴを含むバッファ
中で保存した。
【０１６２】 ［Ｌｃｋ源］ ＬｃｋまたはＬｃｋの切形体は、購入してもよく（例えば、Upstate Biotechn
ology Inc. (Saranac Lake, NY)およびSanta Cruz Biotechnology Inc.(Santa C
ruz, Ca.)により販売）、または公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製
して用いてもよい。
【０１６３】 ［ＰＴＫについてのエンザイムイムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ：Enzime Linked
Immunosorbent Assay)］ エンゼイムイムノアッセイ（ＥＬＩＺＡ）により、チロシンキナーゼ活性の存
在を検出、測定することができる。ＥＬＩＳＡは、Voller等著、１９８０、「En
zyme-Linked Immunosorbent Assay」、Mannual of Clinical Immunology 第2版
、Rose及びFriedman編、第３５９−３７１ページ、Am．Soc．of Microbiology、
Washington, D.C.に記載されている公知プロトコルに従って実施される。
【０１６４】 開示されたプロトコルは、特異的ＲＴＫに対しての活性を測定するために用い
られる。例えば、ＥＬＩＳＡ 実験を行うための好ましいプロトコルを以下に示
す。化合物の活性を測定するためのこのようなプロトコルを、受容体ＰＴＫファ
ミリの他のメンバー、並びに非受容体型チロシンキナーゼに適用することも、従
来のプロトコルの十分範囲内である。阻害剤の選択性を測定する目的で、一般的
ＰＴＫ基質（例えば、ポリ（Ｇｌｕ４ Ｔｙｒ）２００００−５００００ＭＷの
ランダム共重合体）を、この方法では見かけのＫｍの約二倍の濃度のＡＴＰ（通
常５μＭ）と共に使用した。
【０１６５】 ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲおよびＺａｐ７０チロシンキナー
ゼ活性についての、本発明の化合物の阻害活性を分析するために以下の操作を使
用した。
【０１６６】 ［バッファ及び溶液］ ＰＧＴ：ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１ −２０℃で粉体を保存する。５０ｍｇ／ｍｌ溶液用のリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢ
Ｓ）に粉体を溶解する。１ｍｌアリコートを−２０℃で保存する。プレート製造
のため、これをＧｉｂｃｏＰＢＳ中、２５０μｇ／ｍｌに希釈する。 反応バッファ：１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｎ
Ｃｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、２００μＭのＮａＶＯ４、ｐＨ７
．１０、 ＡＴＰ：１００ｍＭのアリコートを−２０℃で保存する。これを水に２０μＭに
希釈する。 洗浄バッファ：０．１％Tween２０を含むＰＢＳ 抗体希釈バッファ：ＰＢＳ中の０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） ＴＭＢ基質：ＴＭＢ基質と、過酸化物溶液９：１を使用直前に混合するか、また
はNeogen社製Ｋ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。 停止溶液：１Ｍリン酸。
【０１６７】 ［操作］ １．プレートの製造 ＰＧＴ原液（５０ｍｇ／ｍｌ）をＰＢＳに、２５０μｇ／ｍｌまで希釈する。
ウエルごとに１２５μｌのCorning改変平底高親和性ＥＬＩＳＡプレート（Corni
ng＃２５８０５−９６）を添加する。１２５μｌのＰＢＳをブランクウエルに添
加する。封止テープで覆い、３７℃で一晩培養した。２５０μｌの洗浄バッファ
で１回洗浄し、３７℃の乾燥培養装置で約２時間乾燥させた。
【０１６８】 塗布後のプレートを、使用まで４℃の密閉用バックに保管した。
【０１６９】 ２． チロシンキナーゼ活性 ・２０％のＤＭＳＯ水溶液中、４×の濃度で阻害剤溶液を調製する。 ・反応バッファを調製する。 ・所望の単位を５０μｌとする酵素溶液を調製する。例えばＫＤＲについて、１
ｎｇ／μｌまでの、反応中のウエルごとに合計５０ｎｇの溶液を調製する。氷上
に保存する。 ・４×のＡＴＰ溶液を、２０μＭから１００ｍＭの、原液の水溶液とする。氷上
に保存する。 ・ウエルごとに５０μｌの酵素溶液を添加する（キナーゼの特定の活性に応じて
通常５−５０ｎｇの酵素／ウエルとする）。 ・２５μｌの４×阻害剤を添加する。 ・阻害剤分析用に、２５μｌの４×ＡＴＰを添加する。 ・室温で１０分間培養する。 ・ウエルごとに５０μｌの０．０５Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止させる。 ・プレートを洗浄する。 ＊＊反応の最終濃度 ＡＴＰ：５μＭ、５％ＤＭＳＯ。
【０１７０】 ３． 抗体結合 ・ＰＹ２０−ＨＲＰ（Pierce)抗体の１ｍｇ／ｍｌアリコートを、０．１％のＢ
ＳＡのＰＢＳ溶液５０ｎｇ／ｍｌに、２段階の希釈工程（１００倍、次いで２０
０倍）により希釈する。 ・ウエルごとに１００μｌＡｂを添加する。室温にて１時間培養する。４℃にて
１時間培養する。 ・４×プレートを洗浄する。
【０１７１】 ４．呈色反応 ・ＴＭＢ基質を製造し、ウエルごとに１００μｌを添加する。 ・６５０ｎｍにおけるＯＤが、０．６に達するまで監視する。 ・１Ｍリン酸を用いて反応を停止させる。プレートリーダ上で振とうする。 ・ＯＤをちょうど４５０ｎｍで読む。
【０１７２】 最適な培養時間と酵素反応条件は、酵素処方により非常にわずかに異なり、ロ
ットごとに実験的に決定されるものである。
【０１７３】 Ｌｃｋに関しては、反応バッファを１００ｍＭのＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、４
ｍＭのＭｎＣｌ２、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．２％ＢＳＡ、
２００ｍＭのＮａＶＯ４とし、同様の分析条件を用いた。
【０１７４】 式Ｉで表される化合物は、本明細書に記載はしていないが同定されているプロ
テインキナーゼ、および式Ｉで表される化合物に阻害される未同定プロテインチ
ロシンキナーゼの双方に関連する病気の処置にあたり治療上の有用性を有する。
本明細書に記載の全ての化合物が、５０μモル以下の濃度で、ＫＤＲキナーゼを
顕著に阻害する。本発明の化合物の中には、５０μモル以下の濃度でｌｙｋ等の
他のＰＴＫを顕著に阻害するものもある。
【０１７５】 ［Ｃｄｃ２源］ ヒトの組換え酵素と評価用バッファは購入してもよく（New England Biolabs
、 Beverly、MA USA)、または公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製し
て用いてもよい。
【０１７６】 ［Ｃｄｃ２分析評価］ 購入した試薬にわずかな変性を施して用い、上記と同様の操作（プロトコル）
を行った。すなわち、50mMのTris、ｐH7.5、100mMのNaCl、1mMのEGTA、2mMのDTT
、0.01%Brij、5%DMSO、および10mMのMgCl２から成るバッファ（市販のバッファ
）に、３００μＭのATP(31μＣｉ/ｍｌ)および３０μｇ／ｍｌヒストン（タイプ
IIIss）（最終濃度）を追加して用い、反応を行った。酵素単位を含む８０μＬ
の反応容量を、阻害物質の存在下または不存在下に２５℃で２０分間運転した。
１２０μＬの１０％酢酸を添加して、反応を停止させた。混合物をホスホセルロ
ース紙に滴下して、基質を未導入ラベルから分離し、次いでそれぞれ７５ｍＭの
リン酸を用い、５分間ずつ３回洗浄した。液体発光体（シンチラント）の存在下
に、ベータカウンターで計測を行った。
【０１７７】 本発明における特定の化合物は、５０μＭ未満の濃度で、ｃｄｃ２を大幅に阻
害していた。
【０１７８】 ［ＰＫＣキナーゼ源］ ＰＫＣ触媒サブニットは、購入可能である（Calbiochem)。
【０１７９】 ［ＰＫＣキナーゼ評価分析法］ 放射線活性キナーゼアッセイを、以下の文献に記載された方法により用いた（
Yasuda，I.、Kishimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A. Nishiza
wa, Y., Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1
227(1990))。すなわち、全反応を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、
１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１００μＭのＡＴ
Ｐ、８μＭペプチド、５％ＤＭＳＯ及び３３Ｐ ＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）から成
るキナーゼバッファ中で行った。化合物と酵素とを、反応容器中で混合し、ＡＴ
Ｐと基質混合物を添加して反応を開始した。１０μＬの停止バッファ（５ｍＭの
ＡＴＰの７５ｍＭリン酸溶液）の添加により反応を停止させた後、混合物の一部
分をホスホセルロースフィルターに斑点状(spotted)に施した。斑点状の試料を
７５ｍＭリン酸中、室温にて５〜１５分３回洗浄した。放射線標識の導入を、液
体シンチレーション計数により定量した。
【０１８０】 ［Ｅｒｋ２酵素源］ マウスの組換え酵素と評価用バッファは購入してもよく（New England Biolab
s, Beverly, MA USA)、または公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製し
て用いてもよい。
【０１８１】 ［ＥｒＫ２分析評価］ 50mMのTris、ｐH7.5、1mMのEGTA、2mMのDTT、0.01%Brij、5%DMSO、および10mM
のMgCl２から成るバッファ（市販のバッファ）に、100μＭのATP(31μCi/ml)お
よび30μＭの髄索塩基性タンパク質を、製造者により推奨される条件により添加
して用い、反応を行った。反応容量と、導入された放射性を分析する方法につい
ては、ＰＫＣ分析評価法に記載されたとおりである（下記参照）。
【０１８２】 ［Ｔ細胞活性化に関するIn Vitroモデル］ マイトジェンまたは抗原による活性化に際し、Ｔ細胞は、後の増殖段階を支え
る成長因子、ＩＬ−２を分泌するように誘導される。従って、ＩＬ−２の製造ま
たは細胞増殖は、Ｔ細胞の活性化の役割を果たす一次Ｔ細胞または適当なＴ細胞
系統によるものと推測される。このような方法の双方が文献に記載され、パラメ
ータについても詳しく記載されている（Current Protocols in Immunology、第
２巻、7.10.1-7.11.2）。
【０１８３】 即ち、T細胞は同種異型の刺激細胞との共生培養によっても活性化される（一
方向混合型リンパ球反応(one-way mixed lymphophocyte reaction)と呼ばれる）
。応答装置および刺激装置の末梢血管単核球細胞を、Ficoll-Hypaque勾配（grad
ient）（Pharmacia)により、製造者の指示に従い、精製する。刺激装置細胞にお
いては、マイトマイシンC（Sigma)での処理またはガンマ線照射により、有糸分
裂の不活性化が行われた。応答装置および刺激装置細胞は、被検化合物の存在下
または不存在下に２：１の割合で共生培養する。一般に、１０５の応答装置と５
ｘ１０４刺激装置とを混合し、Ｕ字型の底を有するプレート（Costar Scientifi
c)中に配置する（容量２００μｌ）。細胞を、熱処理により不活性化したウシ胎
児血清（Hyclone Laboratories)またはヒト男性ドナーによる蓄積されたAB型血
清、５×１０−５Ｍの２−メルカプタンエタノール、および０．５％ＤＭＳＯの
添加された、ＲＰＭＩ １６４０中で培養した。培養体回収（一般には３日目）
１日前に、３Ｈチミジン（Amersham)の０．５μＣｉを添加した。この培養体を
回収し(Betaaplate harvester Wallec)、同位体分を液体シンチレーションで評
価した（Betaplate, Wallac)。
【０１８４】 同様の培養系を、ＩＬ−２の産生を測定してＴ−細胞の活性を評価する方法に
用いてもよい。培養開始後１８〜２４時間で上清を除去し、ＩＬ−２濃度をＥＬ
ＩＳＡ（ＲおよびＤ系）により、製造者の指示に従って測定した。
【０１８５】 ［Ｔ細胞活性化に関するIn Vivoモデル］ 化合物のin vivo効率を、公知の動物モデルにより試験した。この実験ではＴ
細胞の活性が直接測定され、またＴ細胞がエフェクターとなることがわかってい
る。Ｔ細胞は単一クローン系の、抗ＣＤ３抗体（Ａｂ）を有するＴ細胞受容体の
定常タンパク質のリガンドにin vivoで活性化される。このモデルでは、BALB/c
マウスに１０μｇの抗ＣＤ抗体Ａｂを、瀉血２時間前に腹膜腔内に投与する。被
検薬剤を受容する動物を、抗ＣＤ３Ａｂ投与１時間前に、化合物の単一投与量で
処理する。前炎症性サイトカインインターフェロン−γ(ＩＦＮ−γ）および潰
瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の血清レベル、T細胞活性化指標をＥＬＩＳＡに
より測定する。類似モデルでは、in vivoで、特定抗体、例えば鍵穴結合性ヘモ
シアニン（ＫＬＨ）を用いたＴ細胞プライミングを用いており、更に同様の抗原
でリンパ節細胞を除々に取り除く二次的なin vitroの試みがなされている。サイ
トカイン産生の測定を利用して、培養細胞の活性状態を評価する。つまり、Ｃ５
７ＢＬ／６マウスに、０日で完全フロイント助剤（ＣＦＡ：Complete Freund's
adjuvant)中に乳濁させた１００μｇのＫＬＨを皮下投与して免疫を与える。動
物を、免疫付与の一日前に本発明の化合物で予備処理し、免疫付与後１日目、２
日目、および３日目に更に処理する。除去されたリンパ節を４日目に回収し、こ
れらの細胞を組織培養培地（加熱処理で不活性化されたウシ胎児血清（Hyclone
Laboratories)、５×１０−５Ｍの２−メルカプタンエタノール、および０．５
％ＤＭＳＯの添加されたＲＰＭＩ１６４０）中６×１０６／ｍｌで、２４時間お
よび４８時間培養する。次いで、培養体上清をオートクラインＴ細胞成長因子、
インターロイキン−２（ＩＬ−２）および／またはIFN-γレベルについて、ELIS
Aにより評価した。
【０１８６】 ヒトの病気について動物モデルを用い、リード化合物を試験することもできる
。この例には、実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE)およびコラーゲン誘発性関節炎（
CIA)がある。ヒトの多発性硬化症の模擬的側面であるEAEモデルが、ラットとマ
ウスについて発表されている（FASEB J. 5:2560-2566,1991、murine model: Lab
. Invest. 4(3):278, 1981:rodent model: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991)。
すなわち、マウスまたはラットを脊髄塩基性タンパク質（MBP)の乳濁液またはそ
の神経性ペプチド誘導体、およびCFAで免疫化する。急性の病気は、バクテリア
性毒物、例えばbordetella pertussisの添加により誘発される。再発／弛帳性の
病気は、ＭＢＰ／ペプチド免疫化動物のＴ細胞の転移（adoptive transfer）に
より誘発される。
【０１８７】 ＣＩＡはＩＩ型コラーゲンによる免疫化によりＤＢＡ／１マウスで誘発される
(J. Immunol: 142(7):2237-2243)。抗体による試みの後１０日程でマウスは関節
炎の兆候を示し、免疫化の後９日ほどで評価を下すことができる。EAEおよびCIA
モデルの双方で、化合物は、予防のために、または病気の兆候が現れた時点のい
ずれにも投与される。効果を有する薬剤であれば、苦痛（痛み）および／または
発生率が低減可能である。
【０１８８】 １種類以上の脈管形成受容体ＰＴＫおよび／またはプロテインキナーゼ、例え
ばlckを阻害する、本発明の特定化合物は（炎症性応答の調整に関与する）、こ
れらのモデルにおいて関節炎の苦痛の程度と発生率を低下させる。
【０１８９】 マウス同種移植片モデル、皮膚（Ann. Rev. Immunol., 10:333-58,1992; Tran
splantation:57(12):1701-17D6,1994参照)または心臓（Am. J. Anat.:113:273,
1963)で化合物を試験することもできる。つまり、全厚皮膚移植片をC57BL/6マウ
スからBALB/cマウスに移植する。拒絶反応の証拠を得るため、移植片を６日目か
ら開始して毎日調べる。マウス新生児心臓移植モデルにおいて、新生児の心臓を
C57BL/6マウスから成体CBA/Jマウスの耳介に異所移植する。心臓は移植後４〜７
日で拍動を開始し、拒絶反応は拍動の停止を感知する切開顕微鏡により視覚的に
評価される。
【０１９０】 ［細胞受容体ＲＴＫ分析法］ KDR/VEGRF2について、以下の細胞の分析法を用い、本発明の種々の化合物の、
活性及び作用の水準を測定した。同系統の他のチロシンキナーゼに対して、当該
技術分野で公知の技術を用い、特異的リガンド刺激を用いた類似の分析法を設計
することも可能である。
【０１９１】 ウエスタン・ブロットにより測定されたヒト臍帯血管内皮細胞（HUVEC : Huma
n Umbilical Vein Endothelial Cells）のＶＥＧＦ誘導ＫＤＲリン酸化反応： １．ＨＵＶＥＣ細胞（プールされたドナー由来）を、Clonetics（San Diego,
CA)から購入し、製造者の指示により培養した。初期工程（３−８）のみをこの
分析に用いた。細胞を１００ｍｍのプレート（Falcon（組織培養用）; Becton D
ickinson; Plymouth, England)中、完全ＥＢＭ培地（Clonetics)を用いて培養し
た。
【０１９２】 ２．化合物の阻害活性を評価するために、細胞をトリプシン処理し、６ウエル
・クラスタープレート（Costar; Cambridge, MA)のウエルごとに、０．５−１．
０×１０５細胞／ウエルとして播種した。
【０１９３】 ３．播種３〜４日後、プレートは９０〜１００％密集した。培地を全てのウエ
ルから取り除き、細胞を５〜１０ｍｌのＰＢＳですすぎ、追加物質を添加してい
ないＥＢＭ基本培地（例えば血清飢餓）５ｍｌにより１８−２４時間培養した。
【０１９４】 ４．阻害剤の一連の希釈液を、１ｍｌのＥＢＭ培地に添加し（細胞に対する最
終濃度：２５μＭ、５μＭ、または１μＭ）、３７℃で１時間培養した。次いで
、ヒト組換えＶＥＧＦ１６５（R&D Systems)を最終濃度５０ｎｇ／ｍｌの２ｍｌ
でＥＢＭ培地中の全ウエルに添加し、３７℃にて１０分間培養した。未処理また
はＶＥＧＦのみで処理した各対照細胞を、バックグラウンドのリン酸化反応とＶ
ＥＧＦによる誘導を評価するために用いた。
【０１９５】 次いで、全ウエルを、５−１０ｍｌの、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（
Sigma)を含む冷ＰＢＳですすぎ、細胞を溶菌させ、プロテアーゼ阻害剤（PMSF１
ｍＭ、 アプロチン１μｇ／ｍｌ、ペプスタチン１μｇ／ｍｌ、ロイペプチン１
μｇ／ｍｌ、バナジン酸ナトリウム１ｍＭ、フッ化ナトリウム１ｍＭ）と１μｇ
／ｍｌのDnaseを含む２００μｌのＲＩＰＡバッファ（５0ｍＭのTris-HCl pH7,
150ｍＭのNaCl, 1%のNP-40, 0.25%ナトリウムデオキシコラート，1ｍＭのEDTA)
中でこすりおとした（全試薬はShigma Chemical社、St Louis MOから入手）。溶
解物を１４０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、核を除去した。
【０１９６】 次いで冷却した（−２０℃）エタノール（２容量）を添加して、最低１時間な
いし最高一晩にわたり、それぞれ同量のタンパク質を沈殿させた。ペレットを５
％のβ−メルカプトエタノール（BioRad;Hercules，CA)を含むLaemi試料バッフ
ァ中で再構成し、５分間沸騰させた。タンパク質を、ポリアクリルアミドゲル電
気泳動（６％，1.5ｍｍのNovex, San Diego, CA)により分析し、Novexシステム
を用いてニトロセルロース膜上に移行させた。ウシ血清アルブミン（３％）でブ
ロックしたのち、タンパク質を抗ＫＤＲポリクローナル抗体（C20, Santa Cruz
Biotechnology; Santa Cruz, CA)または抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（
4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY)を用い、４℃で一晩検査に付
した。洗浄し、ヤギ抗ラビットまたはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰ複合Ｆ（ａｂ
）２により１時間培養した後、バンドを化学発光(ECL: emission chemiluminesc
ience)システム（Amerisham Life Sciences, Arlington Height, IL)により可視
化した。本発明の特定の例では、５０μＭ未満の濃度で、細胞のVEGF-誘発KDRチ
ロシンキナーゼリン酸化反応を顕著に阻害する。
【０１９７】 ［In vivo子宮浮腫モデル］ この方法では、エストロゲン刺激後数時間で起こるマウスの子宮質量の急増を
阻害する化合物の能力を評価するものである。子宮の質量増加の初期の兆候は、
子宮脈管の透過性増加により生ずる浮腫によるものとして公知である。Cullian-
BoveとKoss（Endocrinology(1993)、133:829-837）は、エストロゲン刺激性子宮
浮腫と、子宮中におけるVEGFｍRNAの増加発現との、密接な一時的関係を示した
。このような結果は、エストロゲン刺激による子宮質量の急増を顕著に低減させ
るVEGFに対する無力化単一クローン系抗体の使用により確認された（WO97/42187
)。従って、このシステムは、VEGFシグナル化およびこれに伴う過透過および浮
腫のin vivo阻害モデルとしての役割を果たす。
【０１９８】 ［材料］ 全ホルモンは、Sigma(St.Louis, MO)またはCal Biochem (La Jolla, CA)から
、凍結乾燥粉体として購入し、製造者の指示により調製した。
【０１９９】 ビヒクル成分（DMSO、Cremaphor EL)は、Sigma (St. Louis, MO)から購入した
。
【０２００】 マウス（Balb/c、生後8-12週）をTaconic社（Germantown, NY)から購入し、in
stitutional Animal Care and Use Committee Guidelinesにより、動物用無菌施
設に収容した。
【０２０１】 ［方法］ 1日目：Balb/cマウスに、妊娠した雌馬の血清性腺刺激ホルモン（PMSG)１２．
５単位を腹膜腔内(i.p.)投与した。
【０２０２】 ３日目：マウスに、ヒト絨毛膜性腺刺激ホルモン（ｈCG)15単位を腹膜腔内(i.
p.)投与した。
【０２０３】 ４日目：マウスを無作為化し、５−１０のグループに分割した。被検化合物を
、溶解性および使用量１−１００ｍｇ／ｋｇに応じ、i.p.、i.v.、またはp.o.に
より投与した。ビヒクルのみの投与を受けたビヒクル対照群、および未処理の２
群を準備した。
【０２０４】 ３０分後、検体群、ビヒクル群および１未処理群の各群に１７β−エストラジ
オール（５００μｇ／ｋｇ）をi.p.接種した。２〜３時間後、動物をＣＯ２吸入
に付した。正中線切開を行い各子宮を単離し、頸部直下の子宮と卵管の接合部を
切断して除去した。計量（含水質量）以前に子宮の完全性を損なわないように、
脂肪と連結組織を注意深く除去した。ブロティングにより子宮の計量をした（ブ
ロット質量）。各処理群の平均流体含有率を、未処理群またはビヒクル処理群と
比較した。スチューデント検定により有意差を測定した。エストラジオール応答
の監視用に非刺激対照群を用いた。
【０２０５】 結果として、本発明の特定の化合物を種々の経路により全身に投与した場合、
浮腫の形成を阻止することが示された。
【０２０６】 脈管形成性受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の特定の化合物は
、脈管新形成Matrigel移植モデルでも活性を示すことがわかった。Matrigel脈管
新形成モデルは、腫瘍細胞を産生する前脈管形成因子の存在下に誘導される、皮
下移植された細胞外マトリックスの明白な「マーブル(大理石）」うちの新血管
形成に関与するものである（例えば、Passaniti, A.等、Lab. Investig.(1992),
67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(l), 63-73; Int. J. Cancer (1995)
, 63(5)、694-701；Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6)。このモデルは、３
〜４日継続使用されるのが好ましく、終点は、阻害剤による処理を施していない
動物に対する移植個体を除去した後の、脈管新形成の巨視的目視／イメージ評価
、微視的微小脈管濃度測定、ヘモグロビン定量（Drabkin法）を含む。或いは、
このモデルでは、刺激剤としてｂＦＧＦまたはＨＧＦを用いてもよい。
【０２０７】 1種類以上の癌遺伝子、癌原遺伝子、または増殖−依存性プロテインキナーゼ
を阻害する本発明の特定化合物、または脈管形成受容体ＰＴＫは、マウスにおけ
るネズミ、ラットまたはヒトの異種移植腫瘍の初期の増殖を阻害し、またはネズ
ミモデルでの転移を阻害する。
【０２０８】
【実施例】
Ｉ．合成 式Ｉで表される化合物の環系の合成に対して、２種類の一般的な方法があり、
米国特許第３８４３６６５号および米国特許第３８４３６６６号の各明細書に規
定されている。
【０２０９】 米国特許第３８４３６６５号では、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表さ
れる芳香族スルホニルヒドラジドと不活性溶剤および触媒量の酸中で加熱するこ
とにより、ピラゾール環の環化に影響を与えている。反応は、７５〜１００℃の
温度で５〜３０時間に亘り好ましくは行われ、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物が
得られ、式ＩＩおよびＩＩＩは、
【０２１０】
【化３】 ［但し、ｐが０、１又は２を、Ｗが低級アルキルを表わし、そしてＲ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸが上記と同義である］ で表される。式ＩＩで表される化合物は、式ＩＶの適当な官能化化合物を式Ｖの
アルデヒドで酸又は塩基触媒の存在下にて処理することにより製造される（Brau
n, R, A.; Mosher, W. A. J. Amer. Chem. Soc. 1958, 80, 2749）。式ＩＶおよ
びＶは、
【０２１１】
【化４】 で表される。
【０２１２】 式Ｉで表される化合物（Ｒ１が水素）の環系を製造する第２の方法は、米国特
許第３８４３６６６号明細書に規定され、ここで、一般式ＶＩを有する化合物を
、触媒量の有機カルボン酸又は有機スルホン酸と、不活性溶剤（例えば、芳香族
炭化水素）中で６〜２４時間に亘り７５℃から１７５℃に加熱する。式ＶＩの化
合物は、
【０２１３】
【化５】 ［但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸが上記と同義である］ で表される。
【０２１４】 式ＶＩの化合物は、不活性溶剤中、一般式ＶＩＩの化合物をヒドラジンで処理
することにより製造される。反応は、１５℃〜２０℃で２４時間までにて行われ
る。式ＶＩＩの化合物は、
【０２１５】
【化６】 で表される。
【０２１６】 或いは、式Ｉで表される化合物は、式ＶＩＩの化合物をヒドラジンと、式ＶＩ
の化合物を単離することなく反応させる、例えば、不活性溶剤（例えば、メタノ
ール）、式ＶＩＩの化合物をヒドラジンと酸触媒（例えば、酢酸）の存在下、６
０℃から使用される不活性溶剤の沸点の範囲の温度で加熱することにより直接製
造される。
【０２１７】 式Ｉの化合物は、式ＸＶＩ：
【０２１８】
【化７】 ［但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸが上記と同義である］ で表される化合物をヒドラジンと、不活性溶剤（例えば、メタノール）中、１５
℃から使用される不活性溶剤の沸点の範囲の温度にて反応させることにより製造
されることもある。
【０２１９】 一般式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を式Ｖのアルデヒドと塩基性条
件下で反応させることにより製造される。反応は、５℃〜１０℃の範囲の温度で
、３〜６時間に亘り不活性溶剤中にて行われる。式ＶＩＩＩの化合物は、
【０２２０】
【化８】 ［但し、Ｙが一般的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又はメシ
レートを表わし、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸが上記と同義である］
で表される。
【０２２１】 式ＶＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物をエポキシ化剤（例えば、過酸化水素）
と、不活性溶剤（例えば、メタノール、ジクロロメタン、水又はその混合物）中
、０℃〜１００℃の範囲の温度で、必要により塩基、例えば水酸化ナトリウムの
存在下にて反応させることによっても製造することができる。
【０２２２】 鉱酸（例えば、塩酸、硫酸又はリン酸）で処理することにより、ＶＩを環化す
ることもできる。反応は、低級アルコール中、１５℃〜２０℃の範囲の温度で１
２〜４８時間に亘り行われる。その後、直鎖のエーテル又は環式エーテル中、８
〜３０時間に亘り、有機カルボン酸又は有機スルホン酸と５０℃から１５０℃の
温度に加熱することにより、反応生成物ＩＸをＩに芳香族化することができる。
式ＩＸの化合物は、
【０２２３】
【化９】 で表される。
【０２２４】 不活性溶剤（例えば、芳香族炭化水素）中、３５℃〜２００℃の温度で５〜８
時間に亘り式（ＲｘＣＯ）２Ｏ（Ｘ）｛ＲｘがＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す｝の
酸無水物で処理することによって化合物ＩＸをジアセチル化し、式ＸＩの化合物
を得ることができる。式ＸＩの化合物は、
【０２２５】
【化１０】 で表される。
【０２２６】 その後、不活性溶剤中、４〜８時間に亘り、鉱酸又は有機酸と３５℃から２０
０℃の温度に加熱することにより、化合物ＸＩを化合物ＸＩＩに芳香族化するこ
とができる。最後に、アルカリ金属又はアルカリ金属水酸化物の存在下、不活性
溶剤（例えば、水又は低級アルコール）中、８〜３０時間に亘り、５０℃から１
５０℃の温度に加熱することにより、化合物ＸＩＩをＩに転化することができる
。化合物ＸＩＩは、
【０２２７】
【化１１】 で表される。
【０２２８】 不活性溶剤（例えば、メタノール）中、３５〜１５０℃の範囲の温度で、ヒド
ラジンと反応させることにより、一般式ＩＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物に環
化することができる。式ＸＩＩＩの化合物は、
【０２２９】
【化１２】 で表される。
【０２３０】 式ＸＩＩＩの化合物を脱水素化剤（例えば、硫黄、酸素、パラジウム、二酸化
マンガン又は二酸化鉛）と、必要により不活性溶剤（例えば、炭化水素）の存在
下、１５〜２５０℃の温度にて反応させることにより、式Ｉの化合物を製造する
ことができる。
【０２３１】 上記変換の特定例は、米国特許第３８４３６６５号および第３８４３６６６号
明細書に見出すことができる。
【０２３２】 架橋カルボニルを、対応するヒドラゾンのウォルフ−キッシュナー還元により
、メチレン基に変換することができる（Mosher, W. A., Tawfik, E.-Z., Lipp,
D. W. J. Org. Chem. 1971, 36, 3890）。
【０２３３】 架橋カルボニルの官能化のためのさらなる方法および特定例が、日本特許出願
６０／１３３０５２１号明細書およびB. Loev,米国特許第３００４９８３号（１
９６０）明細書に見出すことができる。
【０２３４】 式Ｉの化合物は、式ＸＩＶ：
【０２３５】
【化１３】 で表される化合物を、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）と、−７８℃〜２
５℃の範囲の温度で反応させ、次いで式Ｒ２ＣＯＧ（ＸＶ）｛Ｒ２が前記と同義
であり、ＧがＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表す｝で表される化合物と反応させるこ
とにより製造することができる。
【０２３６】 式ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩで表される化合物は市販されて
いるか、又は当該技術者等により公知の方法で製造することができる。
【０２３７】 式Ｉで表される化合物｛ＸがＳＯ又はＳＯ２を表す｝は、式Ｉで表される化合
物｛ＸがＳを表す｝を当該技術者等に公知の方法、例えば適当なモル当量の３−
クロロ過安息香酸を用いることにより、酸化して製造することができる。
【０２３８】 式Ｉで表される化合物｛Ｘが式Ｃ＝ＮＯＲ７で表される基である｝は、式Ｉで
表される化合物｛Ｘがカルボニルを表す｝を式Ｈ２ＮＯＲ７で表される化合物と
、当該技術者等に公知の方法で反応させることにより、製造することができる。
【０２３９】 式Ｉで表される化合物｛Ｒ２＝４−ピリジル｝は、当該技術者等に公知の方法
、例えばピリジンＮ−オキシド仲介転位（pyridine-N-oxide mediated rearrang
ement）により、ピリジン環の２位でさらに官能化させることができる。
【０２４０】 式Ｉで表される特定の化合物は、当該技術者等に公知の方法で相互転換するこ
とができる。例えば、アルコキシ置換基を適当なエーテル切断試薬（例えば、臭
化水素酸、三臭化ホウ素、又はピリジンヒドロクロリド）と反応させて、ヒドロ
キシ置換基を有する式Ｉの化合物を得ることができる。或いは、アルコキシ置換
基を含む式Ｉの化合物は、ヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物をアルキル化
することにより製造することができる。カルボン酸エステル置換基をカルボキシ
又はアミド置換基に転化することができ、またカルボン酸置換基をカルボン酸エ
ステル又はアミド置換基に転化することができる。ニトロ置換基をアミンに還元
することができ、またアミンを当該技術者等に公知の方法でアシル化することが
できる。
【０２４１】 特定の置換基を上述した方法の記載された数種類の試薬と反応させることがで
きることは、当該技術者等により高く評価されるであろう。このような場合、選
択的な方法を用いるか、或いは反応性置換基を反応前に保護するか、又は反応後
に保護から解除する（deprotected）べきである。
【０２４２】 本発明を、例示のみにより記載されている以下の実施例によって説明する。こ
れら実施例での各最終生成物を、１種以上の以下の手順で特徴付けた：即ち、高
速液体クロマトグラフィ；元素分析；核磁気共鳴分光法；赤外分光法および高分
解能質量分析法。以下の略語を用いた： ＩＭＳ＝工業性メチル化スプリット ＬＭＣＳ＝液体クロマトグラフィ／質量分析法。
【０２４３】 ［実施例１] ａ）インダン−１−オン（１０．０ｇ）、エタノール（３５ｍｌ）、ヒドラジン
水和物（１０．０ｍｌ）および氷酢酸（２．０ｍｌ）を窒素下で１時間還流下沸
騰させた。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下濃縮して固体を得、これを濾取に
より集めて、インダン−１−オンヒドラゾン（融点８４−８６℃）を得た。 ｂ）ｎ−ブチルリチウム（１５ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下によりａ）
で得たヒドラゾン（１．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に
、攪拌しながら窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物は０℃で０．５時間攪拌し
、それから３，４，５−トリメトキシ安息香酸メチル(１．４１ｇ）を１０分以
上かけて滴下して加え、混合物を０℃で２０分間攪拌した。希釈した塩酸（４０
ｍｌ、３Ｍ）を加え混合物は1時間還流下で沸騰させた。混合物を周囲の温度ま
で冷却し、分離した。水層は重炭酸ナトリウムで中性とし、エーテルで抽出し、
褐色の油状物を得た。油状物を移動層として酢酸エチル／石油エーテル（１：４
）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−
ｃ]−ピラゾール（融点１８５−１８７℃）を得た。
【０２４４】 ［実施例２] ａ）実施例１と類似の方法で、インダン−１−オン ヒドラゾン（３．５５ｇ）
をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に、０℃で、窒素雰囲気下、攪拌しながら溶
解した。ｎ−ブチルリチウム（２８．８ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液）を溶液に
加え、混合物を０℃で、０．５時間攪拌した。３−メトキシ安息香酸エチルを加
え、次いで３Ｍ塩酸（８０ｍｌ）を加え、混合物を実施例１と同様に処理して３
−（３−メトキシフェニル)−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾー
ル（融点１７２−１７４℃）を得た。 ｂ)ジクロロメタン中の３臭化ホウ素（１Ｍ溶液４．５８ｍｌ）を、ジクロロメ
タン（３０ｍｌ）中の、ａ）から得られた生成物（０．３０ｇ）に、窒素雰囲気
下攪拌しながら−４０℃で加えた。混合物は−４０℃から−２０℃の間で、0．5
時間攪拌され、それから周囲の温度まで加温された。混合物を周囲の温度で0．5
時間攪拌し、メタノール１００ｍｌ中に注いだ。シリカを加え、混合物をシリカ
上に予め吸収させ、それから酢酸エチル／石油エーテル（１：２．５ 酢酸エチ
ルの比率を１００％まで増加し、最後は酢酸エチル／メタノール（１：１）を使
用した）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な
分画を集め、合わせてエタノールから再結晶させ、３−（１，４−ジヒドロイン
デノ−[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノール（融点３０２−３０４℃
）を得た。
【０２４５】 ［実施例３] ２−ベンゾイルベンゾ[ｂ]チオフェン−３（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、Ｍａｙ
ｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｔｉｎｔａｇｅｌ，Ｅｎｇ
ｌａｎｄより供給）、ヒドラジン水和物（０．３ｍｌ）およびブタン−１−オー
ル（５０ｍｌ）の混合物を７．５時間窒素雰囲気下で還流下沸騰させた。溶媒を
減圧下除去し、残渣を酢酸エチルにとり、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発さ
せて固体を得、これをトルエン／酢酸エチル（７．５：１）を移動層として用い
てシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーより精製した。適当な分画を
集め、合わせ、蒸発させて固体を得、エーテルと共に粉砕し、濾取し、３−フェ
ニル−１Ｈ−[ｌ]ベンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール（融点２３６−２３８℃
）を得た。
【０２４６】 ［実施例４] ジクロロメタン（３０ｍｌ)中の３−クロロペルオキシ安息香酸（４５０ｍｇ
、純度６０％）をジクロロメタン（５０ｍｌ)中の３−フェニル−１Ｈ−[ｌ]ベ
ンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール（４００ｍｇ）の溶液に攪拌しつつ０−５℃
で滴下して加えた。混合物は、５−１５℃で４時間攪拌し、それから水で洗浄し
、乾燥し、蒸発させ、固体を得、移動層として石油エーテル／酢酸エチル（１：
３）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適当な分画を集めて合
わせ、蒸発させて固体を得、エーテルと共に粉砕し、濾取し、３−フェニル−１
Ｈ−[ｌ]ベンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール ４−オキシド（融点２２２−２
２４℃）を得た。
【０２４７】 ［実施例５] ジクロロメタン（３０ｍｌ)中の３−クロロペルオキシ安息香酸（４４０ｍｇ
、純度６０％）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−フェニル−１Ｈ−[ｌ]ベ
ンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾールに、０−５℃で、攪拌しつつ滴下して加えた
。混合物を５−１５℃で４時間攪拌し、２時間後に３−クロロペルオキシ安息香
酸（２２０ｍｇ）をさらに加えて攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、
ろ過し、蒸発させて固体を得、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｍの水酸
化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発さ
せて固体を得、エーテルとともに粉砕し、濾取して３−フェニル−１Ｈ−[ｌ]ベ
ンゾチエノ−[３，２−ｃ]ピラゾール ４，４−ジオキシド（融点２６６−２６
８℃）を得た。
【０２４８】 ［実施例６] ３−フェニルインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（１．２８
ｇ、ＪＰ６０−１３０５２１に記載の通りに製造）、塩酸ヒドロキシルアミン（
０．５ｇ）、酢酸ナトリウム（０．８ｇ）、水（１０ｍｌ）およびメタノール（
１００ｍｌ）の混合物を、還流下６６時間沸騰させた。さらに塩酸ヒドロキシル
アミン（０．５ｇ）、酢酸ナトリウム（０．８ｇ）および水（１０ｍｌ）を加え
、混合物を還流下さらに１６時間沸騰させた。さらに塩酸ヒドロキシルアミン（
０．５ｇ）および酢酸ナトリウム（０．８ｇ）を加え、さらに２０時間還流下沸
騰させた。混合物をろ過し、濾液を減圧下、結晶化が始まるまで濃縮した。混合
物を冷却し、濾取して固体を得、水で洗浄し、乾燥して３−フェニルインデノ[
１，２−ｃ]ピラゾール−４（１Ｈ）−オン オキシム(融点２８０℃、分解を伴
う）を得た。
【０２４９】 ［実施例７] ａ）インダン−１−オン（３．３ｇ）、４−ホルミル安息香酸メチル（５．０ｇ
）、ピペリジン（０．６ｍｌ）および氷酢酸（０．５ｍｌ）の混合物をスチーム
バス上で3時間加熱した。固体の塊が得られ、工業用メチル化アルコール（２０
０ｍｌ)中沸騰させそれから熱ろ過した。得られた固体残渣を工業用メチル化ア
ルコールで洗浄し、乾燥して、４−（１−オキソインダン−２−イリデンメチル
）安息香酸メチル(融点１９４−１９８℃）を得た。 ｂ）ａ）で得られた生成物（１．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）とジクロロメ
タン（１５ｍｌ）に、０−５℃で懸濁し、一方２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２．
７ｍｌ）を加え、次いで、３０％の過酸化水素（１００ｖｏｌ、１．１ｍｌ）を
加えた。混合物は０−５℃で５分間攪拌し、それから周囲の温度で２４時間攪拌
した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を混合物へ加え、飽和食塩水（２×５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて４−（１−オキソスピロ[インダン
−２，２’−オキシラン]−３’−イル）安息香酸メチル(融点１６０−１６３℃
）を得た。水層を５Ｍの塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出し、４−（１−
オキソスピロ[インダン−２，２’−オキシラン]−３’−イル）安息香酸（融点
２２０℃、分解を伴う）を得た。 ｃ）４−（１−オキソスピロ[インダン−２，２’−オキシラン]−３’−イル)
安息香酸（７５０ｍｇ）、メタノール（３０ｍｌ）およびヒドラジン水和物（０
．１６ｍｌ）を周囲の温度で攪拌し、一方氷酢酸（６滴）を加えた。混合物を２
４時間還流下沸騰させ、それから２４時間周囲の温度に放置し、それから０℃ま
で冷却し、濾取し、４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−
３−イル安息香酸メチル（融点２２４−２２６℃）を得た。
【０２５０】 ［実施例８] 実施例７ｂからの４−（１−オキソスピロ[インダン−２，２’−オキシラン]
−３’−イル）安息香酸（７８０ｍｇ）、メタノール（５０ｍｌ）、ヒドラジン
水和物（０．１８ｍｌ）および氷酢酸（６滴）を２４時間還流下沸騰させた。混
合物を、氷冷し、濾取し、４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾ
ール−３−イル)安息香酸（融点＞３２０℃）を得た。
【０２５１】 ［実施例９] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）安息香
酸（１．０５ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を周囲の
温度で攪拌し、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）を加えた。混合物を周囲の温度
で０．５時間攪拌し、それから３℃まで冷却しメチルクロロホルマート（１．２
ｍｌ）を３−９℃で、５から１０分間以上かけて滴下して加えた。混合物は、1
時間、３−９℃で攪拌し、それから濃アンモニア水（７０ｍｌ、ＳＧ０．８８０
）に高速で攪拌しながら加えた。混合物は２時間、５℃で攪拌し、周囲の温度ま
で昇温した。混合物を減圧下濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ)で処
理した。混合物を０．５時間攪拌し、それから濾取した。得られた固体を２Ｍ水
酸化ナトリウム（５０ｍｌ）とともに６時間攪拌し、それから周囲の温度で１８
時間放置した。混合物を濾取し、固体を得、これを水で洗浄し乾燥した。この固
体をジクロロメタン／工業用メチル化アルコール／トリエチルアミン（２５：２
．５：１．５）を移動相として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにて
精製した。適当な分画を合わせ濃縮して残渣を得、これを水で洗浄し、減圧下４
０℃で乾燥して、４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３
−イル）ベンズアミド（融点２９０−２９３℃）を得た。
【０２５２】 ［実施例１０および１１] ａ） Ｎ−（１−オキソインダン−５−イル)アセトアミド（１０．０ｇ、Maybr
idge Chemical Co.Ltdより入手）、ベンズアルデヒド（６．７３ｇ）、氷酢酸（
１．０６ｇ）およびピペリジン（１０．８ｇ）を窒素雰囲気下、９０℃に加熱し
た。メタノール（２００ｍｌ）を加え、混合物を冷却し、濾取し、Ｎ−（２−ベ
ンジリデン−１−オキソ−インダン−５−イル）アセトアミド（１３．４７ｇ）
を得た。 ｂ）上記のａ）からの生成物（９．２０ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）およ
びメタノール（３０ｍｌ）を２０℃で攪拌し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム（１
５ｍｌ）および過酸化水素（６．６ｍｌ、１００容積）を２０℃で攪拌しつつ加
えた。混合物を、２０℃で２４時間攪拌した。さらに過酸化水素（３ｍｌ、１０
０容積）を加え、混合物を２４時間攪拌した。混合物を氷酢酸にて中性とし、得
られた固体をろ過により集め、Ｎ−（１−オキソ−３’−フェニルスピロ[イン
ダン−２，２’−オキシラン]−５−イル）アセトアミド（融点１９５−１９７
℃）を得た。 ｃ）ｂ）からの生成物（２．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、それか
らヒドラジン水和物（０．３４ｇ）を加え、次いで氷酢酸（３０滴）を加えた。
混合物は、５時間、還流下で沸騰させ、それから冷却した。固体を濾取によりあ
つめ、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を移動相として用いたシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（３−フェニル−１
，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−６−イル）アセトアミド（融
点２７５−２７６℃）を実施例１０として得た。
【０２５３】 あるクロマトグラフィーからの分画は、実施例１０の化合物とは別の化合物を
含んでいた。これらの分画を合わせ、減圧下蒸発させた、得られた残渣を酢酸エ
チルに溶解し、２Ｍ塩酸を用いて抽出した。酸の抽出物をあわせ、２Ｍの水酸化
ナトリウム溶液で中性として、濾取すると、３−フェニルー１，４−ジヒドロイ
ンデノ[１，２−ｃ]ピラゾイル−６−イルアミン（融点２２８−２３０℃）を実
施例１１として得た。
【０２５４】 ［実施例１２] ａ）インダン−１−オン（２０．０ｇ）、４−ニトロベンズアルデヒド（２７．
０ｇ）、氷酢酸（３．０ｇ）とピペリジン（３．０６ｇ）の混合物を窒素雰囲気
下３．５時間、９５℃に加熱した。混合物は２０℃まで冷却され、濾取して固体
を得、これを工業用メチル化アルコールで再結晶して２−（４−ニトロベンジリ
デン）インダン−１−オンを得た。 ｂ）ａ）からの生成物（２８．０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）およびメ
タノール（１００ｍｌ）中２０℃で攪拌して、それから２Ｍの水酸化ナトリウム
溶液（５０ｍｌ）を加え、次いで過酸化水素（２０ｍｌ、１００容積）を加えた
。混合物を２０℃で、２４時間攪拌した。さらに過酸化水素（１０ｍｌ、１００
容積）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。さらに、過酸化水素（１０ｍ
ｌ、１００容積）を加え、混合物を６４時間攪拌した。反応混合物を、氷酢酸で
中性とし、形成した固体をろ過により集め、乾燥し、３’−（４−ニトロフェニ
ル）−オキソスピロ[インダン−２，２’−オキシラン]を得た。 ｃ）ｂ）からの生成物（１０．０ｇ）をエタノール（１８０ｍｌ）に溶解し、ヒ
ドラジン水和物（１．７８ｇ）を得られた溶液に加え、次いで、氷酢酸（３０滴
）を加える。混合物を５時間還流下沸騰させ、それから２０℃まで冷却し、この
温度で１８時間放置する。固体を濾取により集め、アセトンから再結晶を行い、
３−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾー
ル（融点２６７−２７０℃）を得た。
【０２５５】 ［実施例１３] 実施例１２の生成物（３．０ｇ）を工業用メチル化アルコール（２００ｍｌ）
に懸濁し、５％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を加え、次いでギ酸アンモニウム
（２．０５ｇ）を加えた。混合物を攪拌し、３時間７０℃に加熱し、それから周
囲の温度まで冷却しそれからろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、ジクロロメタン
と共に粉砕して４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−
イル）アニリン（融点２５３−２５４℃）を得た。
【０２５６】 ［実施例１４] ３−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール（
１００ｍｇ、Ardrichから市販されている化合物）をテトラヒドロフラン（５−
１０ｍｌ）に加温しつつ溶解し、それから３−クロロペルオキシ安息香酸（７０
−７５％純度の材料の１．２５モル等量）を加えた。混合物を５５−６０℃で４
時間加熱した。析出物を濾取により集め、テトラヒドロフランついでエーテルで
洗浄し、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−３−イル）
ピリジン １−オキシドを得た。
【０２５７】 ［実施例１５] 実施例１４のＮ−オキシド生成物（１５０ｍｇ）をオキシ塩化リン（６ｍｌ）
に溶解した。混合物を、４時間還流下沸騰させた。過剰のオキシ塩化リンを減圧
下除去し、残渣を飽和の炭酸ナトリウムで洗浄し、生成物をクロロホルムで抽出
し、洗浄し、乾燥し、蒸発させて３−（２−クロロ−４−ピリジル）−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾールを得た。
【０２５８】 ［実施例１６] 実施例１４のＮ−オキシド生成物（２５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２０
０μｌ）に懸濁し、この懸濁液にトリメチルシリルシアニド（５モル等量）およ
びトリエチルアミン（３モル等量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間加熱
し、それからジクロロメタンで希釈し、飽和の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した
。有機層を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２０−４０％のジクロロメタ
ン中のアセトニトリルを移動相として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーの後に、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−３−イル
）−２−ピリジンカルボニトリルを得た。
【０２５９】 ［実施例１７] 実施例１６の生成物（５０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）および炭酸ナトリウ
ム（１モル等量）および塩酸ヒドロキシルアミン（２モル等量）を含む水（０．
５ｍｌ）の混合物に懸濁した。混合物を４時間還流し、それから冷却した。形成
した析出物を濾取により集め、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]イン
ダゾール−３−イル）−２−ピリジンカルボキシアミド オキシムを得た。
【０２６０】 ［実施例１８] 炭酸カリウム（１モル等量）を実施例１６の生成物（５０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（
６００μｌ）に加え、次いで過酸化水素（３０％溶液の２５０μｌ）を滴下して
加えた。添加が完了して数分の後に、析出物が形成した。混合物を１時間攪拌し
、それから水が加えられた。析出物を濾取により集め、４−（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−３−イル）−２−ピリジンカルボキシアミド
を得た。
【０２６１】 ［実施例１９] パラジウム炭素（１０％材料のスパチュラの先端）を実施例１６の生成物（５
０ｍｇ）のメタノール中のトリフルオロ酢酸（メタノール中のトリフルオロ酢酸
の５％ｖ／ｖ溶液を５ｍｌ）の懸濁液に加え、混合物は、水素雰囲気下２４時間
攪拌した。混合物からろ過により触媒を取り除き、濾液を減圧下濃縮した（０．
５ｍｌ前後）。エーテル性塩酸（２０ｍｌ）を加え、形成した析出物を濾取によ
り集め、乾燥し、｛[４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール
−３−イル）−２ピリジル]メチル｝アンモニウムクロリドを得た。
【０２６２】 ［実施例２０] 実施例１９の生成物（１００ｍｇ）をギ酸プロピル（１０ｍｌ）およびエタノ
ール（１．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を還流し、２分間後トリエチルアミ
ン（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を４時間還流し、それから冷却し、ジクロロ
メタン（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発さ
せ、残渣を得、これをエーテルとジクロロメタンと共に粉砕してＮ−｛[４−（
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−３−イル）−２−ピリジル
]メチル｝ホルムアミドを得た。
【０２６３】 ［実施例２１−２４] 以下の実施例の化合物は市販されているか、実施例１−６に記載の方法と類似
した方法で製造することができる。
【０２６４】 ［実施例２１] ３−（３，４−ジメトキシフェニル)インデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−４（
１Ｈ）−オン オキシム ［実施例２２] ３−（４−メチルフェニル）インデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−４（１Ｈ）−
オン オキシム（Menaiから入手可能） ［実施例２３] ３−（２−チエニル）インデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−４（１Ｈ）−オン（
市販されているか、ＪＰ６０−１３０５２１に記載の方法と類似した方法で製造
することができる） ［実施例２４] ３−フェニル−１Ｈ−ベンゾフロ[３，２−ｃ]ピラゾール ［実施例２５] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）安息香
酸（０．８ｇ）、エタノール中のメチルアミン（３３％ｗ／ｗ溶液の０．２７ｍ
ｌ）、４−ピロリジノピリジン（０．４７ｇ）、ジイソプロピルカルボジイミド
（０．５ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物を周囲の温度で２０
時間攪拌した。さらに、エタノール中のメチルアミン（３３％ｗ／ｗ溶液の０．
３ｍｌ）、４−ピロリジノピリジン（０．５ｇ）およびジイソプロピルカルボジ
イミド（１ｍｌ）を加え、混合物を周囲の温度で３時間攪拌した。溶媒を５０℃
で、減圧下除去した。混合物は、２時間減圧下におかれ、それからジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）を加えた。混合物を、周囲の温度で２０時間攪拌し、それから７
２時間放置した。固体を濾去し、トルエン／酢酸（１０：１）次いで酢酸エチル
を移動相として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
、Ｎ−メチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−
イル）ベンズアミド（融点１８２−１８８℃）を得た。
【０２６５】 ［実施例２６] ａ）リチウムジイソプロピルアミド（２７．２ｍｌの２．０Ｍヘプタン／ＴＨＦ
／エチルベンゼン溶液）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の５−メトキシ
インダン−１−オン tert−ブチルオキシカルボニルヒドラゾン（５．０ｇ）の
溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下、攪拌しながら滴下して加えた。添加が完了し
たあと、混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、それからテトラヒドロフラン（
２５ｍｌ）中のエチル チオフェン−２−カルボキシラート（３．３９ｇ）を滴
下して加えた。混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、それから周囲の温度まで
昇温した。３０分後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチ
し、層を分離した。水層をエーテルで抽出した。あわせた有機層を２Ｍの塩酸で
洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣を得、これにジクロロメタン（１００
ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３５ｍｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気
下周囲の温度で攪拌し、酢酸エチル／石油エーテル(沸点６０−８０℃）（４：
１）を移動相として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、
６−メトキシ−２−tert−ブチルオキシカルボニル−３−（２−チエニル）−１
，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾールを得た。 ｂ）ジクロロメタン中の３臭化ホウ素（１Ｍ溶液の１．３５ｍｌ）をジクロロメ
タン（５ｍｌ）中のａ）の生成物に窒素雰囲気下、−７８℃で攪拌しつつ加えた
。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、それから混合物を周囲の温度までゆっくり
と昇温し、この温度で１８時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、有機層を分
離した。水層をジクロロメタンで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し
、乾燥し、ろ過し、蒸発させて、３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロイン
デノ[１，２−ｃ]ピラゾール−６−オール（融点＞３００℃）を得た。
【０２６６】 ［実施例２７] ａ）トリエチルアミン（０．４８ｍｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ)中の４
−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）アニリン（
４００ｍｇ）に周囲の温度で、窒素雰囲気下、攪拌しつつ加え、次いで塩化ベン
ゾイル（０．４ｍｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、それから１８時間放置
した。混合物をろ過し、４’−（１−ベンゾイル−１，４−ジヒドロインデノ[
１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）ベンズアニリド（融点２４１℃）を得た。
【０２６７】 ｂ）ａ）の生成物（０．３５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水
酸化ナトリウム溶液（３．８５ｍｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し
、固体をろ過により集めて６０℃で２時間減圧下乾燥して４’−（１、４−ジヒ
ドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）−ベンズアニリド水和物（融
点２７３−２７４℃）を得た。
【０２６８】 ［実施例２８] ａ）メチルチオサリチラート（２．０ｇ）を周囲の温度で、メタノール（５０
ｍｌ中のナトリウムメトキシド（１．２８ｇ）の溶液に攪拌しつつ滴下して加え
た。混合物を周囲の温度で１５分間攪拌し、それからメタノール（５０ｍｌ）の
２−（ブロモアセチル)チオフェン（２．２６ｇ）の溶液を滴下して加えた。添
加が完了した後、混合物を３時間還流し、それから冷却し、１０％塩酸水溶液（
１００ｍｌ）を加えた。固体をろ過により集め、乾燥し、エタノールから再結晶
させて２−チエノイルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−オールを得た。
【０２６９】 ｂ）ａ）の生成物（５００ｍｇ）、ヒドラジン水和物（１０６ｍｇ）およびｎ
−ブタノール（５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で７時間還流した。混合物を減
圧下濃縮し、ガム状物質を得、これを酢酸エチル／石油エーテル（沸点６０−８
０℃）で結晶化して、固体を得、移動相として酢酸エチル／石油エーテル（沸点
６０−８０℃）（３：７）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。適当な分画を集め蒸発させて３−（２−チエニル）−１Ｈ−ベ
ンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール（融点２３６−２３８℃）を得た。
【０２７０】 ［実施例２９] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）安息香
酸メチル（０．３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１ｍｌ）を１
５０℃で３．５時間加熱し、それから１８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却
し、工業用メチル化アルコールに溶解し、この溶液を予めシリカに吸収させ、フ
ラッシュカラムの上に置いた。カラムをジクロロメタン／工業用メチル化アルコ
ール／トリエチルアミン（２５：２：１）で溶出して固体を得、これを水中で１
時間攪拌して、ろ過し、６０℃で減圧下乾燥させ、Ｎ−（２−ジエチルアミノエ
チル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾイル−３−イル）
ベンズアミド（融点１７２−１７４℃）を得た。
【０２７１】 ［実施例３０] ４−（１−オキソインダン−２−イリデンメチル）フェノール（１．６７ｇ、
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９０１，３４，４１３），ｐ−トルエンスルホニルヒドラ
ジン（１．９５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２７ｇ）およびエタノール
（１５ｍｌ）の混合物を、７２時間還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣を石油
エーテル（沸点６０−８０℃）／酢酸エチル（１：１）を移動相として用いたシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を集
め、あわせて蒸発させ、残渣を得、石油エーテル（沸点６０−８０℃）とともに
粉砕して固体を得、エタノールから結晶化させて４−（１，４−ジヒドロインデ
ノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノール（融点２６６−２６８℃）を
得た。
【０２７２】 ［実施例３１] ３−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノ
ール（０．２９ｇ）、エチレンカルボナート（０．１１ｇ）、痕跡量の水酸化ナ
トリウム（２０−４０メッシュビーズの、スパチュラの先端）および乾燥ジメチ
ルホルムアミド（３ｍｌ）の混合物を窒素下で攪拌し、４５分間１００℃に加熱
する。外部温度を１４０℃まで昇温し、混合物をこの温度で３．５時間加熱する
。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、混合物を希釈した水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発させて
、残渣を得、これを酢酸エチルを移動相として用いたシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を集め、合わせて蒸発させ、
固体を得、これをジエチルエーテルとともに粉砕してろ過し、２−[３−（１，
４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノキシ]エタノ
ール（融点２０３−２０５℃）を得た。
【０２７３】 ［実施例３２] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）安息香
酸（０．３７ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および塩化オキサリル（０．２
６ｍｌ）を１５−２０℃で攪拌し、それからジメチルホルムアミド（３滴）を加
えた。混合物を１５−２０℃で３０分間攪拌し、それから４０℃で１時間加温し
た。溶媒を減圧下除去し、固体を得、これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、アニリン（０．１３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍｌ）を加え
た。混合物を窒素下、２時間周囲の温度で攪拌し、次いで水で洗浄し、乾燥し、
ろ過し、蒸発させて固体を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで精製して４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３
−イル）ベンズアニリド(融点１８６−１９０℃）を得た。
【０２７４】 ［実施例３３] ３−（１，４−ジヒドロインデノ−[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェ
ノール（２．４ｇ）、無水炭酸カリウム（１．２ｇ）、エチル２−ブロモアセタ
ート（１．２ｍｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を周囲の温度
で２４時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水、次
いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、ろ過し、
蒸発させて油状物を得、これを、移動相として酢酸エチル／石油エーテル(沸点
６０−８０℃）（１：２）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。適当な分画を合わせ蒸発させてエチル ３−（１，４−ジ
ヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノキシアセタート(融
点１３４−１３６℃）を得た。
【０２７５】 ［実施例３４] エチル ３−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェノキシアセタート（０．６６ｇ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）
およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を蒸気浴上で３０分間加熱した。溶媒を
減圧下除去し、残渣を周囲の温度で１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）と共に攪拌した。混合
物をろ過し、３−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イ
ル)フェノキシ酢酸（融点２４６−２４８℃）を得た。
【０２７６】 ［実施例３５] 実施例３３と同様の方法で、３−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピ
ラゾール−３−イル）フェノール（０．２０ｇ）を４−ブロモ酪酸エチル（０．
１６ｇ）と反応させ、４−[３−（１，４−ジヒドロインデノ−[１，２−ｃ]ピ
ラゾール−３−イル）フェノキシ]酪酸エチル（融点１４２−１４８℃）を得た
。
【０２７７】 ［実施例３６] 実施例３４と同様な方法で、４−[３−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−
ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノキシ]酪酸エチル（０．３６ｇ）をエタノール
（１０ｍｌ）中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）と反応させて、４−[３
−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノキシ
]酪酸（融点２１６−２１７℃）を得た。
【０２７８】 ［実施例３７] ４−[３−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェノキシ]酪酸（０．２４ｇ）を周囲の温度で乾燥テトラヒドロフラン中攪拌
し、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ）を加えた。混合物を周囲の温度で１５分
間攪拌して、次いで氷浴上で冷却し、メチルクロロホルマート（０．２ｍｌ）を
加えた。混合物を氷浴で１時間攪拌し、次いで濃アンモニア溶液（ＳＧ０．８８
０、５ｍｌ）をピペットで滴下して加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、それ
から減圧下乾燥するまで蒸発させた。残渣を移動相としてジクロロメタン／ＩＭ
Ｓ／トリエチルアミン（８：１：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィーで精製した。適当な分画を合わせ、蒸発させて、４−[３−（１
，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチ
ルアミド（融点２００−２０２℃）を得た。
【０２７９】 ［実施例３８] ａ）クロロアセチルクロリド（０．３ｇ）を、４−（１，４−ジヒドロインデノ
[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）アニリン（０．６ｇ）、ジクロロメタン（
２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｇ）の混合物へ、窒素下、攪拌し
つつ０℃で加えた。さらにトリエチルアミン（０．３７ｍｌ）およびクロロアセ
チルクロリド（０．２１ｍｌ）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。混合物
をろ過し、水で洗浄し、４’−（１−クロロアセチル−１，４−ジヒドロインデ
ノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）クロロアセトアニリドを得た。 ｂ）４’−（１−クロロアセチル−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラ
ゾール−３−イル）クロロアセトアニリド（０．７ｇ）、テトラヒドロフラン（
４０ｍｌ）およびモルホリン（０．６１ｇ）を窒素下で５時間還流した。炭酸カ
リウム（０．９７ｇ）を加え、混合物をさらに１時間還流した。混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、４’−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラ
ゾール−３−イル）モルホリノアセトアニリド（融点２９１−２９２℃）を得た
。
【０２８０】 ［実施例３９] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）ベンゾ
イルクロリド（５００ｍｇ） ［実施例８の生成物（１．４５ｇ）をジクロロメ
タン（１００ｍｌ）、ＤＭＦ（８滴）中の塩化オキサリル（１．５ｍｌ）と反応
させ、次いで溶媒を蒸発させて製造された]、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、２
−モルホリノエタノール（０．２２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ
）の混合物を、周囲の温度で３．５時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、次いで
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて油状物を得、
これをジクロロメタン／ＩＭＳ（１０：１）を移動相として用いたシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−モルホリノエチル ４−
（１，４−ジヒドロインデノ[１、２−ｃ]ピラゾール−３−イル）−ベンゾアー
トを固体として得た（融点１６８−１７２℃）。
【０２８１】 ［実施例４０] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）安息香
酸メチル（２．２ｇ、実施例７）およびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（７
ｍｌ）を５時間還流した。混合物を冷却し、１６時間周囲の温度に放置した。石
油エーテル(沸点６０−８０℃）（５０ｍｌ）を加え、デカントし、残されたガ
ム状物質をさらに石油エーテルで上述のように処理し、残渣のガム状物質をジク
ロロメタンに溶解し、移動相としてジクロロメタン／ＩＭＳ／トリエチルアミン
（２５：２：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、固体を得、これをエタノール（７０ｍｌ）に溶解し、次いで乾燥し
た塩化水素ガスを溶液中に通した。析出した結晶をろ過により集め、エタノール
で洗浄し、乾燥して、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−（１，４−ジヒ
ドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド二塩酸塩（融
点２３０℃）を得た。
【０２８２】 ［実施例４１−５０] （工程１） ジクロロメタン：メタノールの１：１（容積）混合物（１ｍｌ）をＧｉｌｓｏ
ｎ ２１５液体ハンドラーにより、セプタムで封をされた管中の出発エノン(約
５０ｍｇ、表Ａ参照）へ加え、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１モル等量
、表Ａ参照）を加え、１００容積の過酸化水素水（１．８モル等量）を加えた。
得られた溶液／懸濁液を２０時間周囲の温度で振った。続くＬＣＭＳ分析により
、さらに１００容積の過酸化水素水（１．８モル等量）をプラスチックの先端の
ピペットを用いて手作業で各々の反応管に加えた。明らかに不溶の材料の量が含
まれる管へ、さらに１：１（容積）のジクロロメタン：メタノール（１ｍｌ）を
加えた。さらに２４時間振り続けた。
【０２８３】 すべての反応はｔ．ｌ．ｃ．で分析し、反応が完結していないと判断されたも
のへは、さらに１００容積の過酸化水素水（１．８モル等量）を再びプラスチッ
クの先端のピペットで加えた（これらの反応は、表Ａではｘ３によって示されて
いる）。これらの反応混合物は周囲の温度で３日間攪拌された。
【０２８４】 反応溶液／懸濁液をジクロロメタン（約５ｍｌ）および水（約２ｍｌ）の間で
釣り合わせ、有機層をＥｍｐｏｒｅ（登録商標）フィルターカートリッジを通し
てろ過し、ジクロロメタン（約２ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン層を蒸発さ
せ、残渣をさらに真空で乾燥した。
【０２８５】
【表２３】 工程１の生成物は、２，３−エポキシケトンに対応する基礎を持つようになった
。 （工程２） セプタムで封をされた管中の工程１の生成物へ、Ｇｉｌｓｏｎ２１５液体ハン
ドラーにより、ｎ−ブタノール（２ｍｌ）ついでヒドラジン水和物(工程１で使
用された出発エノンの量に基づいて２モル等量）をｎ−ブタノール中の１０容量
％として加えた（表Ｂ参照）。各々の管に、最後に氷酢酸（２滴）をシリンジで
手作業で加えた。反応はｔ．ｌ．ｃ．分析によるモニターに基づき、表Ｂに示さ
れた時間、振り混ぜながら１００℃に加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発
させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、必要ならば石
油エーテル（沸点４０−６０℃）で希釈して溶出して精製した。適当な分画を蒸
発させ、減圧下乾燥した。必要であれば、生成物はさらに分取ＨＰＬＣ（表Ｂ参
照）により精製し、最後のピラゾールを得た。生成物をＬＣＭＳで分析し、条件
を後に示した。
【０２８６】
【表２４】
【表２５】
【０２８７】 ［実施例４１] ３−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾ
ール。
【０２８８】 ［実施例４２] ３−（４−チオメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]
ピラゾール。
【０２８９】 ［実施例４３] ３−（２−ナフチル）−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール。
【０２９０】 ［実施例４４] ３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ[１，
２−ｃ]ピラゾール。
【０２９１】 ［実施例４５] ３−（４−アセトアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ[ｇ]イ
ンダゾール。
【０２９２】 ［実施例４６] ３−（４−ブロモ−２−チエニル）−４，５−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]
ピラゾール。
【０２９３】 ［実施例４７] ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ[ｇ]
インダゾール。
【０２９４】 ［実施例４８] ６，７−ジメトキシ−３−（３−フェノキシフェニル）−１，４−ジヒドロイ
ンデノ[１，２−ｃ]ピラゾール。
【０２９５】 ［実施例４９] ３−[４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル]−１，
４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール。
【０２９６】 ［実施例５０] ６，７，８−トリメトキシ−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１
，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール。
【０２９７】 [ＬＣ] カラム：５ ＨＹＰＥＲＳＩＬ ＢＤＳ Ｃ１８（１００ｘ２．１ｍｍ） 移動相：０．１％ギ酸：ＭｅＣＮ（勾配−下に示す） 条件（勾配）：１０−１００％ＭｅＣＮ ８分間 １００％ＭｅＣＮ １分間 １００−１０％ ２分間 （全分析時間 １１分間） 流量：１ｍｌ／分 波長範囲：２０６−３２０ｎｍ 注入容積：１０μｌ [ＭＳ] イオン化：ＡＰｃＩ＋ｖｅ／−ｖｅ 質量範囲：１５０−５００ｍ／ｚ コーン電圧：２０ ［実施例５１] ａ）４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（１．０８
ｇ）、インダン−１−オン（０．９４ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）および５Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）の混合物を、６．５時間還流した。混合
物を周囲の温度まで冷却し、その温度で１６時間放置した。混合物を水（４５ｍ
ｌ）で希釈し、次いで５Ｍ塩酸（１．６ｍｌ）を冷却しながら加えた。形成され
た析出物をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して、２−（４−ヒドロキシ−３
−（ヒドロキシメチル）ベンジリデン）−１−インダン−オン（融点１９４−１
９５℃）を得た。
【０２９８】 ｂ）ａ）の生成物（０．８５ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（０．
９ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１２ｇ）およびエタノール（１５ｍｌ）
の混合物を４．５時間還流した。溶媒を周囲の温度で減圧下除去して残渣をジク
ロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分割した。有機層を分離し、水で洗
浄し、ジクロロメタンをピペットでガム状物質から取り除いた。ガム状物質を、
移動相としてジクロロメタン中の１０％および２０％のＩＭＳを用いたシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を集め、合
わせて蒸発させ、固体を得、ジエチルエーテル中で粉砕して４−（１，４−ジヒ
ドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）−２−ヒドロキシメチル）フ
ェノールを得た（融点＞３００℃）。
【０２９９】 ［実施例５２−５５] 以下の実施例の化合物は、インダン−１−オンを適当なアルデヒドと反応させ
ることにより、実施例５１と同様な方法で製造された。
【０３００】 ［実施例５２] ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから製造された２−メトキシ
−５−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノ
ール（融点１８９−１９９℃）。
【０３０１】 ［実施例５３] ３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造された２−クロロ−４
−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノール
（融点２３５−２３６℃）。
【０３０２】 ［実施例５４] ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドから製造された２−メトキシ
−４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノ
ール（融点２４３−２４４℃）。
【０３０３】 ［実施例５５] ２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造された３−クロロ−４
−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノール
（融点２３１−２３３℃）。
【０３０４】 ［実施例５６] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノ
ール（０．２８ｇ、実施例３０）、炭酸カリウム（０．１６ｇ）および２−ブロ
モアセトアミド（０．１６ｇ）の混合物を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ
）中、周囲の温度で４日間攪拌し、周囲の温度で９日間放置した。混合物をジク
ロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄した。抽出中に残ったいくらかの不溶の物質をろ過により集めた。固体を、
酢酸エチルを移動相として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。適当な分画を集め、合わせて蒸発させ、２−[４−（１，４
−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノキシ]アセトア
ミド（融点２４７−２４８℃）を得た。
【０３０５】 ［実施例５７] ４’−（１−クロロアセチル−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾ
ール−３−イル）クロロアセトアミド（１．０ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）、ジエ
チルアミン（０．７３ｇ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ）の混合物を6時間
還流し、次いで２０℃まで冷却し、この温度で１６時間放置した。混合物を水／
酢酸エチル（それぞれ５０ｍｌ）中に注ぎ、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ
、油状の固体を得、これを移動相としてジクロロメタン中の５％メタノールを用
いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、次いで酢酸エチル
を用いて、続いてジクロロメタン中５％メタノールを用いた再クロマトグラフィ
ーを行い精製した。適当な分画を集め、合わせ、蒸発させ、４’−（１，４−ジ
ヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）ジエチルアミノ−アセトア
ニリド(融点９９−１００℃）を得た。
【０３０６】 ［実施例５８] ａ）４−シアノフェナシルブロミド（３．０ｇ）、メチルチオサリチラート（
２．２５ｇ）、ナトリウムメトキシド（１．５２ｇ）およびエタノール（１００
ｍｌ）の混合物を３．５時間還流した。混合物を冷却し、２Ｍの塩酸（１００ｍ
ｌ）で希釈した。析出物をろ過により集めエタノールから再結晶して２−（４−
シアノベンゾイル）−３−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェンを得た。
【０３０７】 ｂ）ヒドラジン水和物（５ｍｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中のａ）の生成
物（２．０）、氷酢酸(１滴）と、４オングストロームモレキュラーシーブ（５
ｇ）を含む溶液へ混合した。混合物を２４時間還流し、次いでろ過した。ろ液を
減圧下濃縮し、得られた残渣を移動相としてジエチルエーテル／石油エーテル（
沸点６０−８０℃）（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、固体を得、これをエタノール／水から再結晶して４−（
１Ｈ−[ｌ]ベンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（融
点２９０−２９２℃、分解を伴う）を得た。
【０３０８】 ［実施例５９] 実施例５８と同様の方法で、メチルチオサリチラート（２．７６ｇ）、４−ニ
トロフェナシルブロミド（４．０ｇ）、ナトリウムメトキシド（１．９４ｇ）お
よびエタノール（２００ｍｌ）の混合物から２−（４−ニトロベンゾイル）−３
−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェンを得、この２．２５ｇをヒドラジン水和物（
６ｍｌ）と実施例５８と同様な方法で反応させ、３−（４−アミノフェニル）−
１Ｈ−[ｌ]ベンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール（融点１１３−１１５℃）を得
た。
【０３０９】 ［実施例６０] 実施例５８と同様の方法で、４−メトキシフェナシルブロミド（０．８１ｇ）
をメチルチオサリチラート（５．０ｇ）と、メタノールとナトリウムメトキシド
中で反応させ、２−（４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ[ｂ]チオフェ
ンを得、これをヒドラジン水和物と反応させて３−（４−メトキシフェニル）−
１Ｈ−ベンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール（融点１８５−１８７℃）を得た。
【０３１０】 ［実施例６１] ３臭化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液の３．０ｍｌ）をジクロロメタン
（１０ｍｌ）中の実施例６０の生成物（２１０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、−７８
℃で攪拌しつつ加えた。混合物を、ゆっくりと周囲の温度まで昇温し、この温度
で２日間攪拌した後、混合物を塩化アンモニウム水溶液の添加よりクエンチした
。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ、残渣を得、これを移動相としてジクロロ
メタン次いでジクロロメタン中１５％までメタノールを増加させて用いた、シリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を集め
、合わせ、蒸発させて３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−[ｌ]ベンゾチエ
ノ[３，２−ｃ]ピラゾール(融点１３７−１３９℃）を得た。
【０３１１】 ［実施例６２] ５−アミノインダン−１−オン（２．５ｇ）をジクロロメタンとトリエチルア
ミン中の塩化ベンゾイル（２．６３ｇ）と反応させて５−ベンズアミドインダン
−１−オンを得、これをベンズアルデヒドと、実施例７ａ)と同様な方法で反応
させ、Ｎ−（２−ベンジリデン−１−オキソインダン−５−イル）ベンズアミド
を得、これを実施例７ｂ）と同様な方法で過酸化水素と反応させ、中間体を得、
実施例７ｃ）と同様な方法でヒドラジン水和物と反応させて、（３Ｎ−フェニル
−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−６−イル）ベンズアミド
(融点２７１℃）を、反応混合物のクロマトグラフィーの後に得た。
【０３１２】 ［実施例６３] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノ
ールを２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４１ｍｌ）を含む水（２０ｍｌ）と攪
拌した。懸濁物を穏やかに加温し、周囲の温度で１．５時間攪拌し、エタノール
（２０ｍｌ）を加え、ほとんど完全な溶液を得た。溶媒を減圧下除去し、残渣を
減圧下乾燥した。固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）とともに砕き、ろ過して
４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノー
ルナトリウム塩(融点＞３００℃）を得た。
【０３１３】 表１，２および３に示す化合物を、実施例７ｂおよび７ｃと類似の方法で製造
した。代わりに、これらの化合物を実施例３０と類似の方法で製造する。
【０３１４】 ［実施例６４] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）安息香
酸メチル（１００ｍｇ）およびＮ−（２−アミノエチル）モルホリン（０．５ｍ
ｌ）を攪拌し、５時間１５０℃に加熱した。混合物を冷却し石油エーテル(沸点
４０−６０℃）（２０ｍｌ）で洗浄した。混合物をジクロロメタン／ＩＭＳ／ト
リエチルアミン（２５：２：１）の混合物中に溶解し、移動相として同じ溶媒混
合物を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適当
な分画を集め、合わせ、蒸発させてガム状物質を得、これをジクロロメタンに溶
解し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて固体を得、エーテルと共に破砕
し、ろ過してＮ−（２−モルホリノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ
[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）ベンズアミド一水和物(融点２１０−２１
４℃）を得た。
【０３１５】 ［実施例６５] 実施例７ａと同様な方法で、インダン−１−オンを４−シアノベンズアルデヒ
ドと反応させ、得た中間体を実施例７ｂと同様な方法で過酸化水素と反応し、中
間体スピロ化合物を得、これを実施例７ｃと同様な方法でヒドラジン水和物と反
応させ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）ベ
ンゾニトリル(融点２４５℃）を得た。
【０３１６】 ［実施例６６] ６−メトキシ−２−（４−チオメトキシベンジリデン)−１−テトラロンを過
酸化水素と反応させ、ヒドラジン水和物と反応させ、実施例４１−５０に記載の
一般的操作に従い、７−メトキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル)−４
，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ[ｇ]インダゾール（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ、分
子量３５４、Ｍ＋検出、ＨＰＬＣによる純度６６％）を得た。
【０３１７】 ［実施例６７] ３−フェニルインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−４−（１Ｈ）−オン（２．４
ｇ）をトルエン（４０ｍｌ）中、窒素下で懸濁し、トリメチルアルミニウム（２
Ｍヘプタン溶液の２．２ｍｌ）を２０℃で攪拌しつつ加えた。混合物を１６時間
９０℃に加熱し、それから周囲の温度まで冷却し、濃塩酸（３０ｍｌ）を含む砕
いた氷（約６００ｍｌ）の上に注いだ。析出した固体をろ過により集め、酢酸エ
チルから熱ろ過を伴った再結晶を行い、４−メチル−３−フェニル−１，４−ジ
ヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−４−オール（融点１５４−１５５℃）
を得た。
【０３１８】 ［実施例６８] ジヒドロキシ ４−（４Ｈ−インデノ−[１，２−ｃ]ピラゾ
ール−３−イル）フェニルボラン
【０３１９】
【化１４】
【０３２０】 乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−インデノ[
１，２−ｃ]ピラゾール（２．０ｇ、６．４３ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（５０
ｍｌ）中の水素化カリウム（鉱物油に分散させた３５質量％、０．３６５ｇ、６
．７５ミリモル）の攪拌した懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。１０分後混合物を
約−７８℃まで冷却し、tert―ブチルリチウム（１．５Ｍペンタン溶液、８．７
８ｍｌ、１３．１８ミリモル）を加え混合物を約１５分間攪拌した。ＴＨＦ中の
トリイソプロピルボラン（１．５６ｍｌ、６．７５ミリモル）を赤い溶液へ加え
、混合物を室温まで昇温し、終夜攪拌した。塩酸（１Ｍ、１５０ｍｌ）を加え、
溶液を３０分間攪拌し、エーテルで抽出した（３ｘ２００ｍｌ）。あわせたエー
テル抽出液を水酸化ナトリウムで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）あわせたアルカリ
性抽出液を塩酸（２Ｍ）で酸性とし、析出した固体を濾取し、ポンプを用いて乾
燥し、ジヒドロキシ ４−（４Ｈ−インデノ−[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イ
ル)フェニルボラン（６０２ｍｇ、３４％、融点＞３００℃）を得た。
【０３２１】 ［実施例６９] ４−（１Ｈ−[ｌ]ベンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール−３
−イル）ベンズアルデヒド
【０３２２】
【化１５】
【０３２３】 乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−[ｌ]ベン
ゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール（４．０ｇ、１２．２ミリモル）を水素化カリ
ウム（鉱物油に分散した３５質量％、１．５３ｇ、１３．４ミリモル）の攪拌し
た懸濁液に、窒素雰囲気下、約０℃に温度を保って滴下して加えた。添加が完了
した後、反応混合物を、約０℃で約１５分間攪拌し、それから約−７８℃まで冷
却し、tert−ブチルリチウム（１．５Ｍペンタン溶液、１７ｍｌ、２５．６２ミ
リモル）を滴下して加え、約４５分間混合物を攪拌した。乾燥ＤＭＦ（６１ミリ
モル）をそれから−７８℃の温度を保ちつつ滴下して加えた。得られた混合物は
、この温度で約１時間攪拌し、室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を注
意深く塩酸（１Ｍ、２００ｍｌ）を加えることによりクエンチすると、２層に分
かれた。水層をエーテルで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。合わせた抽出液と有機
層を飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ２００ｍｌ）、水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を除去してワックス様の赤い固体（１．
３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／８０
％ ６０−８０石油エーテルにより溶出）により精製して、４−（１Ｈ−[ｌ]ベ
ンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール−３−イル)ベンズアルデヒド（２００ｍｇ
、６％。融点２６１−２６３℃）を得た。
【０３２４】 ［実施例７０]４−（１Ｈ−[ｌ]ベンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラゾール−３−
イル）−Ｎ−[３−（イミダゾール−１−イル）プロピル]ベンジルアミン トリ
ヒドロクロリド
【０３２５】
【化１６】
【０３２６】 １，２−ジクロロエタン中の４−（１Ｈ−[ｌ]ベンゾチエノ[３，２−ｃ]ピラ
ゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．３６ミリモル）、３−（
イミダゾール−１−イル）プロピルアミン（０．０５８ｇ、０．４７ミリモル）
および氷酢酸（０．０３ｍｌ、０．４７ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌し
た。固体のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８４ｇ、０．４ミリ
モル）を一度に加え、得られた混合物を約１６時間室温で攪拌した。追加でナト
リウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８４ｇ、０．４ミリモル）を加え、
混合物をさらに２４時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２
０ｍｌ）に注ぎ、３０分間攪拌し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ５
０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液と有機層を水で洗浄し（１ｘ２５ｍｌ）乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下濃縮してワックス様の固体を得、エタノー
ルにとった。２滴の濃塩酸を加え、溶液を冷却し、引掻くと、固体が得られ、ろ
過より取り除き、減圧下乾燥して４−（１Ｈ−[ｌ]ベンゾチエノ[３，２−ｃ]ピ
ラゾール−３−イル）−Ｎ−[３−（イミダゾール−１−イル）プロピル]ベンジ
ルアミン トリヒドロクロリド（０．０９ｇ、５０％）（融点２０６−２０８℃
）を得た。
【０３２７】 ［実施例７１] ４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]
ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル
【０３２８】
【化１７】
【０３２９】 ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル)安息香
酸メチル（６．３ｇ、実施例７）、ビスマス酸ナトリウム（３１ｇ）、氷酢酸（
１８０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）の混合物を約３．５時間還流した。さらにビ
スマス酸ナトリウムを加え、約２４時間混合物を還流し、冷却した。反応混合物
のｐＨを８−９に、飽和重炭酸ナトリウム飽和溶液の添加により調整した、反応
混合物は、セライトの層を通し、残渣の固体を酢酸エチルで洗浄した。有機層を
分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて褐色の固体を得た。固体とともにメタノー
ル（５０ｍｌ)を沸騰させ、冷却し、固体を濾別し、ついで乾燥して４−（４−
オキソ−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）安息香
酸メチル(融点２３５℃、分解）を得た。
【０３３０】 ［実施例７２] ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−
３−イル）ベンズアミド オキシム
【０３３１】
【化１８】
【０３３２】 ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）ベンゾ
ニトリル（７３０ｍｇ、実施例６５）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．４ｇ）、
炭酸ナトリウム（０．８ｇ）およびエタノール（３０ｍｌ）を１６時間還流した
。溶媒を減圧下約５０℃で除去し、残渣を水（７０ｍｌ）と共に攪拌した。混合
物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発させて固体を
得た。固体を酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、固体を得、これをジエチルエーテルで洗浄し、乾
燥して４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）ベ
ンズアミド オキシム（融点＞３００℃）を得た。
【０３３３】 ［実施例７３]３−｛４−[（２−ジエチルアミノエチル）アミノメチル]フェ
ニル｝−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール トリヒドロクロリ
ド
【０３３４】
【化１９】
【０３３５】 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）
−４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）ベンズ
アミド（２．７５ｇ、実施例２９）を窒素下室温で攪拌し、水素化アルミニウム
リチウム（３．４ｇ）を分割して加えた。反応混合物をそれから約２．５時間還
流し、ついで氷／水浴で冷却した。酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ
）を加えた。それから有機層を分離し、飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥
し、ろ過し、蒸発させ、黄色の油状物を得た。油状物を、溶出液として酢酸エチ
ル／エタノール／トリエチルアミン（７：２：１）を使用したシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄黄色のガム状物質を得た。ガム
状物質を温エタノール（５ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（０．６ｍｌ）を加え、溶媒
を減圧下除去した。ガム様固体残渣と共にエタノール（１０ｍｌ）を沸騰させ、
氷で冷却した。析出した固体をろ過により集め、エタノールで洗浄し、乾燥して
、３−｛４−[（２−ジエチルアミノエチル）アミノメチル]フェニル｝−１，４
−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール トリヒドロクロリド（融点２２５
℃）を得た。
【０３３６】 ［実施例７４]Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール
−３−イル）フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【０３３７】
【化２０】
【０３３８】 ａ）４’−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル)
アニリン（１ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（
０．６２ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物を約０℃に冷却し、ベンゼンスルホ
ニルクロリド（０．５７ｍｌ）を５分以上かけて滴下して加えた。反応混合物を
次いで周囲の温度まで昇温し、約２時間攪拌した。さらにベンセンスルホニルク
ロリド（０．５７ｍｌ）とトリエチルアミン（０．６２ｍｌ）を加え、さらに４
時間周囲の温度で攪拌を続けた。ジエチルエーテル（８０ｍｌ）および水（４０
ｍｌ）を次いで加えた。析出した固体をろ取し、重炭酸ナトリウムの水溶液（４
０ｍｌ）で洗浄し、ジエチルエーテル（４０ｍｌ)で洗浄した。固体はさらに溶
出液としてジクロロメタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。 初期の分画を集め、溶媒を減圧下除去してＮ−[４−（１−ベンゼンスルホニル
−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]ベ
ンゼンスルホンアミドを褐色の固体として得た（０．３５ｇ、融点２５１−２５
２℃）。後期の分画を褐色固体（０．７６ｇ、融点２６７−２６８℃）として得
た。
【０３３９】 ｂ）Ｎ−[４−（１−ベンゼンスルホニル−１，４−ジヒドロインデノ[１，２
−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ）
をメタノール中に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍｌ）を周囲の
温度で加えた。透明の溶液が得られた。反応混合物を周囲の温度で、約２０分間
攪拌し、ついで、２Ｎ塩酸水溶液（７５ｍｌ）に注いだ。無色の固体が析出し、
これをろ過により集めた（０．４２ｇ）。固体は重炭酸ナトリウム水溶液（２５
ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）の間に分割し、周囲の温度で約３０分間攪拌し
た。次いでろ過により集め、減圧下約６０℃で乾燥し、Ｎ−[４−（１，４−ジ
ヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]ベンゼンスルホ
ンアミドを無色の固体として得た（０．１４ｇ、融点２８６−２８８℃）。
【０３４０】 ［実施例７５] Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４’−ジヒドロインデノ[１
，２−ｃ]ピラゾール−３−イルアニリン ジヒドロクロリド
【０３４１】
【化２１】
【０３４２】 ４’−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル)モル
ホリノアセトアミド（１．５ｇ、実施例３８）を窒素下、周囲の温度で、テトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（０．６ｇ）
を１０分以上かけて分割して加えた。混合物を周囲の温度で約６時間攪拌し、次
いで飽和の硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
した（２ｘ７５ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で蒸発
させ、黄色の油状物（２．２４ｇ）を得た。これを溶出液として１：２０から１
：４のメタノールとジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。適当な分画を合わせて減圧下蒸発させて、黄色の
固体を得た（０．８３ｇ）。固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（
０．５ｍｌ）を加えた。無色の固体が析出し、ろ過により集めてＮ−（２−モル
ホリノエチル）−４’−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール３−イルアニ
リン ジヒドロクロリド（０．９４ｇ、融点２８４−２８５℃）を得た。
【０３４３】 ［実施例７６] Ｎ−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−
６−イル）−２−モルホリノアセトアミド
【０３４４】
【化２２】
【０３４５】 ａ）３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−６−
イルアミン（２．０ｇ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、トリエチルア
ミン（２．３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を約０℃に冷却し、クロロアセチ
ルクロリド（１．３ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物を１０時間、窒素下周囲
の温度で攪拌した。析出した無色の固体をろ過により集め、減圧下約６０℃で乾
燥し、Ｎ−（１−クロロアセチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ[
１，２−ｃ]ピラゾール−６−イル）−２−クロロアセトアミド（２．０４ｇ）
を得、これは更に精製することなしに次の工程で使用された。
【０３４６】 ｂ）Ｎ−（１−クロロアセチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ[
１，２−ｃ]ピラゾール−６−イル）−２−クロロアセトアミド（１．０ｇ）を
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（０．８７ｍｌ）を加え
た。混合物を次いで約９０分間還流し、周囲の温度まで冷却し、水（１００ｍｌ
）に注いだ。析出した固体をろ過により集め、減圧下約６０℃で乾燥し、Ｎ−（
１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−６−イル）−２−モルホリ
ノアセトアミドを褐色の固体として得た（０．８７ｇ、融点１４１−１４８℃）
。
【０３４７】 ［実施例７７] Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−フェニル−１，４−ジ
ヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−６−イルアミン トリヒドロクロリド
【０３４８】
【化２３】
【０３４９】 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−６
−イル）−２−モルホリノアセトアミド（０．６ｇ）をテトラヒドロフラン（４
０ｍｌ）に窒素下、周囲の温度で溶解し、水素化アルミニウムリチウム（０．２
４ｇ）を約１０分以上かけて分割して加えた。混合物を、周囲の温度で、２４時
間攪拌した。さらに水素化アルミニウムリチウム（０．２４ｇ）を加え、混合物
を周囲の温度でさらに約２４時間攪拌した。次いでこれを飽和硫酸ナトリウム水
溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（２ｘ３０ｍｌ）。有機
層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下蒸発させて黄色の油状物を得、１
：２０のメタノールとジクロロメタンの混合物を溶出液として用いてシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画をあわせ、減圧下蒸
発させて黄色の固体を得た。固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１
０滴）を加えた。析出した無色の固体をろ過により集め、Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−
６−イルアミン トリヒドロクロリド（０．１８ｇ、融点１８０−１８２℃）を
得た。
【０３５０】 ［実施例７８] ４’−（１−アセチル−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−
ｃ]ピラゾール−３−イル）アセトアニリド
【０３５１】
【化２４】
【０３５２】 ａ）４’−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
アニリン（１ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（
１．１４ｍｌ）ついで無水酢酸（０．８５ｍｌ）を加えた。反応混合物を次いで
周囲の温度で２時間、窒素下で攪拌した。無色の析出した固体をろ過により集め
、水で洗浄し、約６０℃で減圧下乾燥し、４’−（１−アセチルー１，４−ジヒ
ドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）アセトアニリドを無色の固体
として得た（０．８４ｇ、２４５−２４６℃）。
【０３５３】 ｂ）４’−（１−アセチル−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾー
ル−３−イル)アセトアニリド（１．０ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に懸濁し
、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えた。混合物を周囲の温度で
約２０分攪拌し、ついで２Ｎ塩酸水溶液（７５ｍｌ）に注ぎ、析出した無色の固
体をろ過により集め、約６０℃で減圧下乾燥し、４’−（１，４−ジヒドロイン
デノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）アセトアニリド ジヒドロクロリド（
０．９６ｇ、融点２９５−３０４℃）を得た。
【０３５４】 ［実施例７９] ３−[４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル]−１，４−ジ
ヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール
【０３５５】
【化２５】
【０３５６】 ４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェノ
ール（０．７６ｇ、実施例３０）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（
０．８５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．７７ｇ）およびジクロロメタン（
２０ｍｌ）の混合物を、氷／水浴で冷却して攪拌し、ジエチルアゾジカルボキシ
ラート（１．１６ｇ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温し、約
２４時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発して除去し、残渣を酢酸エチル／エタノー
ル（２５％）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製し、固体を得た。固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で破砕し、固体をろ
取し、ジエチルエーテルで洗浄し、約６５℃で乾燥し、３−[４−（２−モルホ
リノエトキシ）フェニル]−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール
（融点１７５−６℃）を得た。
【０３５７】
【表２６】
【表２７】
【０３５８】 ［実施例１１２］ ３−[２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）−４−ピリジル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール ４−（４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−３−イル）−２−
ピリジンカルボニトリル（５０ｍｇ、０．１８４ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに
溶解した。これに、トリブチルスズアジド（９００ｍｇ、１５等量）を加えた。
反応混合物を、２４時間加熱し、反応の進行をＨＰＬＣで追跡した。この時点で
、いくらかの出発材料がまだ残っていた。反応を室温まで冷却した。溶媒を減圧
下除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、これに過剰の１Ｎ Ｈ
Ｃｌを加えた。形成した析出物をろ取し、乾燥して３３ｍｇの白色結晶を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳにより生成物の形成を確認した。ＭＨ＋ ３１６．２、保持時間
１．７３分。
【０３５９】 ［実施例１１３−１５９のための実験] ３環系ピラゾール、ウレア、カルバマート。 [ＬＣ条件（分析運転）] カラム： ＰＥＣＯＳＰＨＥＲＥ，Ｃ１８，３μｍ、３３ｘ４．６ｍｍ 勾配： １００％ ｐＨ４．５、５０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏから１００
％ＣＨ３ＣＮ、４．５分 流速： ３．５ｍＬ／分 [ＬＣ／ＭＳ精製条件] カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＢＤＳ、Ｃ１８、５°、１００ｘ２１
．２ｍｍ 勾配： 一般に１００％ ｐＨ４．５、５０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏから
１００％ＣＨ３ＣＮ、８．５分だが、必要な分離に応じて変化させた。
【０３６０】 流速： ２５ｍＬ／分 [融点] 融点は、開いた毛細管中で、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ９１００融点顕微鏡
で記録し、逆修正した。
【０３６１】 [ＩＲ] ＩＲスペクトルはHewlett Packard Nicolete Impact 400 FT-IR spectrophotome
terで、ＫＢｒペレットを用いて記録した。最も強い、最も明らかなバンドを報
告した。
【０３６２】
【化２６】
【０３６３】 [３−（４−イソシアナトフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ
]ピラゾール、２] ＤＭＦ（２００ｍｌ)中の４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラ
ゾール−３−イル)安息香酸 １（５．８ｇ、２０．９９ミリモル）へ、ジフェ
ニルホスホリルアジド（５．２２ｍＬ、２３．０９ミリモル）およびトリエチル
アミン（３．３５ｍｌ、２３．０９ミリモル）を加えた。反応混合物を、約８０
℃で約４時間、窒素ガスの発生が観察されなくなるまで加熱した。黄白色の析出
物をろ取し、酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）およびジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）
で洗浄した。固体を減圧下乾燥して、さらに精製することなく次の段階で使用さ
れる２を定量的に得た。融点３３８−３３９℃、ＩＲ（ＫＢｒ）２１３２、１７
２３、１５８２、１５２０。
【０３６４】
【化２７】
【０３６５】 ［実施例１１３−１２１] Ｏ−置換されたＮ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール
−３−イル）フェニル]カルバマートの一般的操作：ＴＨＦ中の適当なアルコー
ルの溶液へＮａＨ（１２等量）を加え、反応混合物を約４５分間約２０℃で攪拌
した。固体の３−（４−イソシアナトフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ[
１，２−ｃ]ピラゾール、２を加えた。反応混合物を約４５℃で、約３時間攪拌
した。２ＭＨＣｌをｐＨ＝７になるまで加え、粗精製材料を酢酸エチルで抽出し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ）による精製で、
純粋なカルバマート３を得た。
【０３６６】 ［実施例１１３] ２−（ジエチルアミノ）エチル Ｎ−[４−（１，４−ジヒ
ドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]カルバマート ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン（０．３６８ｍＬ、
２．７５ミリモル）の溶液へ、ＮａＨ(鉱物油中６０％、１１３ｍｇ、２．７５
ミリモル）を加えた。反応混合物を約２０℃で１時間攪拌し、次いで固体の３−
（４−イソシアナトフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾ
ール、２（５８ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物を約４５℃で約
３時間加熱した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで生成
物を抽出した、粗精製材料をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２ＣＨ２、１０／９０）で精製して５１ｍｇ（６２％）の純粋な生
成物を得た。ＬＣ／ＭＳ３９１（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．６８分。
【０３６７】 ［実施例１１４] ２−モルホリノエチル Ｎ−[４−(１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピ
ラゾール−３−イル）フェニル]カルバマート：５６ｍｇ（６６％）の純粋な生
成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０５（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．６９分。
【０３６８】 ［実施例１１５] ３−（ジベンジルアミノ）プロピル Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[
１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]カルバマート：３４ｍｇ（３５％
）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ５３０（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間
４．１８分。
【０３６９】 ［実施例１１６] ２−[エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ]エチル Ｎ−[４−（１，４−
ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]カルバマート
酢酸塩：１９ｍｇ（２６％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０７
（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間 ２．６５分。
【０３７０】 ［実施例１１７] ２−[[２−（ジメチルアミノ）エチル]（メチル）アミノ]エチル Ｎ−[４−
（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]カ
ルバマート酢酸塩：３２ｍｇ（４２％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／Ｍ
Ｓ ４２０（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間 ２．８０分。
【０３７１】 ［実施例１１８] １−メチル−２−プロポキシエチル Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[
１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]カルバマート：４２ｍｇ（５９％
）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３９２（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間
３．６０分。
【０３７２】 ［実施例１１９] ２−（１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル）エチル Ｎ−[４−（
１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]カル
バマート：４ｍｇ（７％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０３（
Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．８１分。
【０３７３】 ［実施例１２０] ２−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]エチル Ｎ−[４−（１，４−ジヒド
ロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]カルバマート酢酸塩
：３２ｍｇ（４３％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０７（Ｍ＋
１）；ＬＣ保持時間２．６２分。
【０３７４】 ［実施例１２１] ２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロ
インデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]カルバマート酢酸塩：
７ｍｇ（９％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０５（Ｍ＋１）；
ＬＣ保持時間２．８４分。
【０３７５】
【化２８】
【０３７６】 ［実施例１２２−１５９] Ｎ’置換Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３
−イル）フェニル]ウレア ４の一般的操作：３−（４−イソシアナトフェニル
）−１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール、２のトルエン懸濁液に
、トリエチルアミン（５等量）を加え、適当なアミン（５等量）を加えた。反応
混合物を９５℃で、０．５から５時間攪拌した。固体をろ取して酢酸エチルとジ
エチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して所望のウレア４を得た。
【０３７７】 ［実施例１２２] Ｎ−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロイン
デノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]ウレア：トルエン（３ｍＬ)
中の、３−（４−イソシアナトフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ[１，２
−ｃ]ピラゾール、２（７５ｍｇ、０．２７４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１９
１ｍＬ、１．３７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．１１２
ｍＬ、１．３７ミリモル）の懸濁液を約３時間、約９５℃に加熱した。白色の固
体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥し、６１ｍｇ（５７％）の純粋
な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ３９０（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．７６分。
【０３７８】 ［実施例１２３] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）ウレア；８４ｍｇ（７６％）の純
粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０４（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．５
０分。
【０３７９】 ［実施例１２４] Ｎ１−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−１−ピペリジンカルボキシアミド：３２ｍｇ（４９％）の純粋な
生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３５９（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間３．３６分
。
【０３８０】 ［実施例１２５] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−[２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル]ウレア：５７
ｍｇ（５５％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３７６（Ｍ＋１）；
ＬＣ保持時間２．７２分。
【０３８１】 ［実施例１２６] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−テトラヒドロ−２−フラニルメチルウレア：５７ｍｇ（５６
％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３７５（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時
間２．９８分。
【０３８２】 ［実施例１２７] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−（２−フリルメチル）ウレア：６６ｍｇ（６５％）の純粋な
生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ３７１（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間３．３４分。
【０３８３】 ［実施例１２８] Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ’−[４−（１，
４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]ウレア：
７５ｍｇ（６４％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４２５（Ｍ＋１
）；ＬＣ保持時間３．４５分。
【０３８４】 ［実施例１２９] Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピ
ラゾール−３−イル）フェニル]：６０ｍｇ（６４％）の純粋な生成物が単離さ
れた。ＬＣ／ＭＳ ３４５（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間３．２８分。
【０３８５】 ［実施例１３０] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−（２−ピペリジノエチル）ウレア：６４ｍｇ（５８％）の純
粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０２（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．８
４分。
【０３８６】 ［実施例１３１] Ｎ−ベンジル−Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾ
ール−３−イル）フェニル]ウレア：４７ｍｇ（４５％）の純粋な生成物が単離
された。ＬＣ／ＭＳ ３８１（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間３．４０分。
【０３８７】 ［実施例１３２] Ｎ−[４−（ジエチルアミノ）ブチル]−Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロイン
デノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]ウレア：６２ｍｇ（５４％
）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４１８（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間
２．７６分。
【０３８８】 ［実施例１３３] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−[２−（２−チエニル）エチル]ウレア：６５ｍｇ（５９％）
の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０１（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間３
．４４分。
【０３８９】 ［実施例１３４] Ｎ−[３−(ジエチルアミノ）プロピル]−Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロイン
デノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]ウレア：５０ｍｇ（４５％
）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０４（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間
２．７３分。
【０３９０】 ［実施例１３５] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−[（１−エチルテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル）メチル]
ウレア：５３ｍｇ（４８％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０２
（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．８９分。
【０３９１】 ［実施例１３６] Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロイン
デノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]ウレア：１５ｍｇ（１３％
）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４１７（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間
３．５０分。
【０３９２】 ［実施例１３７] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−[２−（２−ヒドロキシエトキシ)エチル]ウレア：３４ｍｇ（
３３％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３７９（Ｍ＋１）；ＬＣ保
持時間２．６６分。
【０３９３】 ［実施例１３８] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−[２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル]ウレア
：４ｍｇ（１％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３６５（Ｍ＋１）
；ＬＣ保持時間２．４８分。
【０３９４】 ［実施例１３９] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ウレア：８ｍｇ（８％）
の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３６５（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２
．５４分。
【０３９５】 ［実施例１４０] Ｎ１−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−４−（２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシアミド：６８ｍ
ｇ（７１％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４３７（Ｍ＋１）；Ｌ
Ｃ保持時間３．１３分。
【０３９６】 ［実施例１４１] Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−Ｎ−メチルウレア：５
４ｍｇ（６３％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３９０（Ｍ＋１）
；ＬＣ保持時間２．６０分。
【０３９７】 ［実施例１４２] Ｎ１−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−１−アゼタンカルボキシアミド：４８ｍｇ（６６％）の純粋な生
成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３３１（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．８６分。
【０３９８】 ［実施例１４３] Ｎ１−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボキシアミ
ド：６３ｍｇ（６３％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４５４（Ｍ
＋１）；ＬＣ保持時間３．５３分。
【０３９９】 ［実施例１４４] Ｎ−ベンジル−Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾ
ール−３−イル）フェニル]−Ｎ−メチルウレア：６０ｍｇ（６９％）の純粋な
生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３９５（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間３．４１分
。
【０４００】 ［実施例１４５] Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ウレア：５０ｍｇ（
６３％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３６３（Ｍ＋１）；ＬＣ保
持時間２．７８分。
【０４０１】 ［実施例１４６] Ｎ１−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−４−（２−メトキシフェニル)−１−ピペラジンカルボキシアミド
：４９ｍｇ（４８％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４６４（Ｍ−
１）；ＬＣ保持時間３．４５分 ［実施例１４７] Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ）エチル]−Ｎ−メチルウレア：５５ｍｇ
（６７％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３７６（Ｍ＋１）；ＬＣ
保持時間２．４８分。
【０４０２】 ［実施例１４８] Ｎ１−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−４−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド：１６ｍｇ（２０
％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３７４（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時
間２．４８分。
【０４０３】 ［実施例１４９] Ｎ１−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキシア
ミド：１１ｍｇ（１１％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４５２（
Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間３．０４分。
【０４０４】 ［実施例１５０] Ｎ１−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−４−[（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル]−１−ピペラジン
カルボキシアミド：４７ｍｇ（４５％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／Ｍ
Ｓ ４７６（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間３．２６分。
【０４０５】 ［実施例１５１] Ｎ１−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシアミド：４６ｍｇ（４
８％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４３６（Ｍ＋１）；ＬＣ保持
時間３．５８分。
【０４０６】 ［実施例１５２] Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）ウレア：３１ｍｇ（３７％）
の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４０７（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間３
．２５分。
【０４０７】 ［実施例１５３] Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル
）フェニル]−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルウレア：３
６ｍｇ（４３％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３７９（Ｍ＋１）
；ＬＣ保持時間２．６２分。
【０４０８】 ［実施例１５４] Ｎ，Ｎ−ジ[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ’−[４−（１，４−ジヒドロ
インデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）フェニル]ウレア：５０ｍｇ（４
７％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４８９（Ｍ＋１）；ＬＣ保持
時間２．６１分。
【０４０９】 ［実施例１５５] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）ウレア：３８ｍｇ（４５％）の純粋
な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３８２（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．８５
分。
【０４１０】 ［実施例１５６] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−（３−ピリジルメチル)ウレア：２６ｍｇ（３１％）の純粋な
生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３８２（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．７０分
。
【０４１１】 ［実施例１５７] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−（４−ピリジルメチル）ウレア：４３ｍｇ（５１％）の純粋
な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３８２(ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．６９
分。
【０４１２】 ［実施例１５８] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）ウレア：７ｍｇ（８％）の純粋な
生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ３３５（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時間２．５７分
。
【０４１３】 ［実施例１５９] Ｎ−[４−（１，４−ジヒドロインデノ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−イル）
フェニル]−Ｎ’−[７−（ジメチルアミノ）ヘプチル]ウレア：５７ｍｇ（４８
％）の純粋な生成物が単離された。ＬＣ／ＭＳ ４３２（Ｍ＋１）；ＬＣ保持時
間２．８５分。
【０４１４】 ［実施例１６０−２０９] 化合物の合成
【０４１５】
【化２９】 分析；８５％の場合 条件Ａ：ＥｔＯＨ中室温(脂肪族１級アミンの場合） 条件Ｂ：ｐ−ＴＳＡ（触媒量）、トルエン中還流(２級または芳香族アミンの場
合）
【０４１６】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【０４１７】 ［実施例Ａ] 薬学的組成物の製造において本発明の化合物を使用する場合を以下の記載によ
り説明する。この記載で用語「活性化合物」とは、本発明のいずれの化合物をも
意味するが、特に、前の実施例の一つの最終生成物のいずれかの化合物を意味す
る。
【０４１８】 ａ）カプセル カプセルの調製は、１０質量部の活性化合物および２４０質量部の乳糖を分散
させ混合する。混合物を硬いゼラチンカプセルに詰め、各々のカプセルは活性化
合物の適用量の単位かまたはその一部を含んでいる。
【０４１９】 ｂ）錠剤 錠剤は以下の成分から調製される。
【０４２０】 質量部 活性化合物 １０ 乳糖 １９０ コーンスターチ ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、乳糖およびコーンスターチのいくらかを分散し、混合して、得ら
れた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液とともに粒状化する。
乾燥した粒状物をステアリン酸マグネシウムと残りのコーンスターチと混合する
。混合物をそれから錠剤化装置で圧縮し、活性化合物の適用量の単位かその一部
を含む錠剤を得る。
【０４２１】 ｃ）腸溶被覆錠剤 錠剤を上記（ｂ）記載の方法で調製する。錠剤は、慣用の方法で、エタノール
：ジクロロメタン（１：１）中の２０％セルロースアセテートフタレートと、３
％のフタル酸ジエチル溶液を用いて腸溶の被覆を行なう。
【０４２２】 ｄ）座薬 座薬の調製では、１００質量部の活性化合物を１３００質量部のトリグリセリ
ド座薬基材に組み込み、混合物を各々が治療学的に有効量の活性成分を含む座薬
に成形する。
【０４２３】 本発明はその好ましい態様を参照して特に示され、かつ開示されると共に、添
付された請求項により定義される本発明の趣旨および範囲内で、形態と詳細につ
いて様々な変更を加えられることが、当業者によって理解されるであろう。当業
者は、常用的な実験のみで、本明細書に明確に開示された本発明の特定の態様に
対する多くの等価物を認識するであろうし、又は突き止めることができる。この
ような等価物は、請求項の範囲に含まれることを意味する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月５日（２００１．１．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１５】 ［実施例１６０−２０９] 化合物の合成
【化１】 分析；８５％の場合 条件Ａ：ＥｔＯＨ中室温(脂肪族１級アミンの場合） 条件Ｂ：ｐ−ＴＳＡ（触媒量）、トルエン中還流(２級または芳香族アミンの場
合)
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 5/14 5/14 7/10 7/10 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 15/08 15/08 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 27/00 27/00 27/06 27/06 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 409/04 409/04 413/04 413/04 491/048 491/048 495/04 １０３ 495/04 １０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スティール，ロバート，ダブリュー イギリス、エヌジー１ １ジーエフ、ノッ ティンガム、ペニーフット ストリート、 アール５ (72)発明者 ウィルキンス，デイヴィッド，ジェイ イギリス、エヌジー１ １ジーエフ、ノッ ティンガム、ペニーフット ストリート、 アール５ (72)発明者 ハックレイ，マイケル イギリス、エヌジー１ １ジーエフ、ノッ ティンガム、ペニーフット ストリート、 アール５ (72)発明者 アーノルド，リー，ディー アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01581、ウェストバロー、ラグルズ スト リート、216 (72)発明者 エリクソン，アンナ，エム アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01545、シュロウズベリー、アーバー ド ライヴ、4133 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB05 CC16 EE02 FF05 GG01 HH01 HH04 4C063 AA01 BB01 BB09 CC22 CC54 CC92 DD12 DD22 EE01 4C071 AA01 AA08 BB01 CC02 CC21 EE05 FF04 GG01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC37 CB27 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB13 ZB26 ZB35 ZC06 ZC20

Claims (77)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［但し、Ｘがａ）置換メチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、ｄ）式−Ｃ＝ＮＯ
    Ｒ７｛Ｒ７がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す｝で表される基、ｅ）式ＮＲ８ ｛Ｒ８がＨ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキル基又は置換されていても
    良いフェニルを表す｝で表される基、ｆ）式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１、２又は３を
    表す｝で表される基、又はｇ）式Ｓ（Ｏ）ｐ｛ｐが０、１又は２を表す｝で表さ
    れる基、 を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていても良いアリール、ピリジル、チエニル、フリル
    又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
    のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
    る｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１個
    以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され
    、かつこれらの基がアルコキシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝
    で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ｅ）置換さ
    れていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）式ＣＯＲａで表される基であ
    り、式中のＲａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基か、或いはＲａが式ＮＲ ｂ Ｒｃ｛Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを
    表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが、１個以上のヒドロキシ又は式ＮＲ ｈ Ｒｊ（Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すか、或い
    はこれらに結合する窒素原子と合体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮ
    から選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置
    換されていても良い飽和複素環を形成する）で表されるアミノ基で置換されてい
    ても良い｝で表わされ、ｈ）式ＮＲｄＲｅで表わされる基であり、式中のＲｄ及
    びＲｅが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキ
    ル基又はフェニルか、又は式ＣＯＲｆ｛Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、
    Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを
    表わし、かつこのアルキル基、シクロアルキル基及びフェニルが１個以上のハロ
    ゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式ＮＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である
    ）で表されるアミノ基で置換されていても良い｝で表される基から選択され、ｉ
    ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式Ｎ
    ＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である）を表すか、或いはＲｇが式ＣＯＲ ａ （Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２、３、４又は５を表
    す｝で表される基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６ アルキル、ｌ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シア
    ノ、或いはｏ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
    シ又はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２ 〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、 を表わし； １）Ｘがカルボニル又は置換メチレンを表し、Ｒ１が水素を表し、そしてＲ３ 、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を表す場合には、Ｒ２がピリジル、無置換
    フェニル、又はＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ヒドロ
    キシル基又はアミノ基で置換されているフェニルを表さず； ２）Ｘが式（ＣＨ２）ｎ（ｎが１、２又は３を表す）で表される基を表し、Ｒ １ が水素を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの２個が独立して、水
    素、約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ アルコキシ又はトリフルオロメチルを表し、残りの２個が水素を表す場合には、
    Ｒ２がチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル（それぞれ、非置換）か、又は２
    個以下の置換基（この置換基は、約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はトリフルオロメチルである）を有す
    るフェニルを表さない］ で表される化合物及びその薬学上受容可能な塩を、タンパク質キナーゼに対して
    十分な濃度で投与して、該キナーゼの酵素活性を阻害する工程を含むタンパク質
    キナーゼ活性の阻害方法。
  2. 【請求項２】 タンパク質キナーゼがトリシンキナーゼである請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 トリシンキナーゼが、受容体トリシンキナーゼ又は非受容体
    トリシンキナーゼである請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 トリシンキナーゼが、ＫＤＲ、ｆｉｔ−１、ＴＩＥ−２、Ｌ
    ｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ及びｙｅｓから選択される請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 トリシンキナーゼの活性が血管形成に作用する請求項１に記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 トリシンキナーゼの阻害が抗血管形成である請求項５に記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 トリシンキナーゼの阻害が、癌、関節炎、アテローム性動脈
    硬化症、乾癬、血管腫、心筋性の血管形成、冠動脈御帯、冠状および脳副行索、
    虚血性肢節脈管形成、角膜病、ルベオーシス、新血管新生緑内障、黄斑変性、未
    熟児網膜症、創傷治癒、潰瘍性大腸炎、ヘリコバクター関連疾患、骨折、子宮内
    膜症、糖尿性網膜症、ネコ引っ掻き熱、及び甲状腺過形成症から選択される病状
    の進行を抑制する請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 トリシンキナーゼの活性が脈管超透過性又は浮腫の形成に作
    用する請求項２に記載の方法。
  9. 【請求項９】 トリシンキナーゼの阻害が抗浮腫性である請求項８に記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 トリシンキナーゼの阻害が、熱傷、外傷、慢性肺疾患、卒
    中、ポリープ、シスト、滑膜炎、乾癬、慢性及びアレルギー性炎症、黄斑変性、
    糖尿性網膜炎、未熟児網膜症、卵巣過剰刺激症候群、肺及び脳浮腫、ケロイド、
    線維症、肝硬変、手根管症候群、成人呼吸窮迫症候群、腹水及び腫瘍関連滲出及
    び水腫から選択される病状の進行を抑制する請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 トリシンキナーゼの阻害が抗腫瘍効果を有する請求項２に
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】 トリシンキナーゼの阻害が避妊又は堕胎効果に関連する請
    求項２に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｘが式Ｓ（Ｏ）ｐ｛ｐが０、１又は２を表す｝を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていても良いアリール、ピリジル、チエニル、フリル
    又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上記と同義であり； １）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を表し、そしてＸがＳＯ ２ を表す場合には、Ｒ２がフェニルを表さず、 ２）ＸがＳを表し、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を
    表す場合には、Ｒ２が２，４−ジクロロフェニルを表さない、式Ｉで表される化
    合物及びその薬学上受容可能な塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒ２が置換されていても良いフェニル、無置換ナフチル、
    置換されていても良いチエニル、置換されていても良いピリジル、置換されてい
    ても良いフリル、又は置換されていても良いピロリルを表す請求項１３に記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ２がそれぞれ置換されていても良い２−チエニル、３−
    チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピ
    リジル、 ナフチルおよびモノ−、ジ−およびトリ−置換されていてもよいフェニルを表
    わし、かつ これら置換基は、置換されていてもよいアルコキシ（特にメトキシ、３−モル
    ホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カル
    ボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、カルバ
    モイルメトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−
    （ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、
    ２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロチアジン−４−イル）エトキシ
    、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−
    （ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（
    ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、低級アルキル（特にメチル）、
    ハロゲン（特にフッ素および塩素）、アリール（特にフェニル）、ヒドロキシ、
    アリールオキシ（特にフェノキシ）、アリールアルコキシ（特にベンジルオキシ
    ）、低級ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）、低級ポリハロアルキル、低
    級ポリハロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）、ニトロ、シアノ、低級アル
    キルチオ（特にメチルチオ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（特にメ
    トキシカルボニル）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）および置
    換されていてもよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル
    、Ｎ−フェニルカルバモイル）およびピリジルオキシまたはピリジルチオ基｛ピ
    リジン環は、１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていても良い
    ｝を表す請求項１３に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ２が４−ピリジル、２−ホルムアミドメチル−４−ピリ
    ジル、２−アミノメチル−４−ピリジル、２−（ヒドロキシアミジノ）−４−ピ
    リジル、２−カルバモイル−４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−
    クロロ−４−ピリジル、２−シアノ−４−ピリジル、５−メチル−２−フリル、
    ５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）フラ−２−イル、フェニ
    ル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
    ，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（３−モ
    ルホリノプロポキシ）フェニル、４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４
    −（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、
    ４−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、４−カルバモイルメトキシフェ
    ニル、３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル、３−（２−モルホリノエト
    キシ）フェニル、３−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシ
    メトキシフェニル、３−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、３−カルバ
    モイルメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、
    ４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ニトロフ
    ェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、
    ３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ク
    ロロ−５−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、４−メチルチ
    オフェニル、４−ビフェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニ
    ル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエチル
    アミノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェニル
    、４−シアノフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−フェニ
    ルカルバモイルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ベンズアミドフェニ
    ル、４−カルボキシフェニル、４−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバ
    モイル］フェニル、４−（プロパ−１−エニルオキシ）フェニル、３−（２−ヒ
    ドロキシエトキシ）フェニル、３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバ
    モイルメトキシ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイル）プロポキシ］フェニル、４−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）
    カルバモイルメトキシ）フェニル、４−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
    ル）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、２−フリル、５−［３，５−ビス（
    トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル、５
    −メトキシ−２−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル
    ）−２−フリル、３−Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）フ
    ェニル、３−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシ
    フェニル］、４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）フェ
    ニル、４−（モルホリンアセトアミド）フェニルおよび４−［３−（Ｎ−（２−
    モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニルを表す請求項１３に記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素、ハロゲン（特にフッ
    素）、置換されていてもよい低級アルコキシ（特にメトキシ、３−モルホリノプ
    ロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カルボキシメ
    トキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−カルバモイ
    ルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキ
    シ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２
    −（ペルヒドロチアジン−１−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３
    −（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポ
    キシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−４−イル）
    プロポキシ）、カルバモイルメトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、ヒドロキシ
    エトキシ、（３−モルホリノ）プロポキシおよび（２−モルホリノ）エトキシ）
    、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）、置換されていてもよいカル
    バモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−フェニルカル
    バモイル）、カルボキシ、ニトロおよびアミノを表す請求項１３に記載の化合物
    。
  18. 【請求項１８】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が以下の６，７−ジメトキシ
    、６，７，８−トリメトキシ、６−フルオロ、６−アセトアミド、７−メトキシ
    、６−カルバモイル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）、６−（Ｎ−フェニルカ
    ルバモイル）、３−モルホリノプロポキシおよび２−モルホリノエトキシを表す
    請求項１３に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｘが酸素を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２が置換されていても良いアリール、ピリジル、チエニル、フリルまたはピ
    ロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が前記と同義であり； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素を表す場合には、Ｒ２がフ
    ェニル、２，４−ジメチルフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルを表さない
    、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
  20. 【請求項２０】 Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、無置換ナフチル、
    置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されてい
    てもよいフリルまたは置換されていてもよいピロリルを表す請求項１９に記載の
    化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよい２−チエニル、３−
    チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピ
    リジル、 ナフチルおよびモノ−、ジ−およびトリ−置換されていてもよいフェニルを表
    わし、かつ これらの置換基が、置換されていてもよいアルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、カル
    バモイルメトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２
    −（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
    、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロチアジン−４−イル）エトキ
    シ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３
    −（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−
    （ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、低級アルキル（特にメチル）
    、ハロゲン（特にフッ素および塩素）、アリール（特にフェニル）、ヒドロキシ
    、アリールオキシ（特にフェノキシ）、アリールアルコキシ（特にベンジルオキ
    シ）、低級ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）、低級ポリハロアルキル、
    低級ポリハロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）、ニトロ、シアノ、低級ア
    ルキルチオ（特にメチルチオ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（特に
    メトキシカルボニル）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）および
    置換されていてもよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイ
    ル、Ｎ−フェニルカルバモイル）およびピリジルオキシまたはピリジルチオ基｛
    ピリジン環は１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていてもよい
    ｝から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ２が４−ピリジル、２−ホルムアミドメチル−４−ピリ
    ジル、２−アミノメチル−４−ピリジル、２−（ヒドロキシアミジノ）−４−ピ
    リジル、２−カルバモイル−４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−
    クロロ−４−ピリジル、２−シアノ−４−ピリジル、５−メチル−２−フリル、
    ５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）フラ−２−イル、フェニ
    ル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
    ，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（３−モ
    ルホリノプロポキシ）フェニル、４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４
    −（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、
    ４−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、４−カルバモイルメトキシフェ
    ニル、３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル、３−（２−モルホリノエト
    キシ）フェニル、３−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシ
    メトキシフェニル、３−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、３−カルバ
    モイルメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、
    ４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ニトロフ
    ェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、
    ３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ク
    ロロ−５−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、４−メチルチ
    オフェニル、４−ビフェニルイル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエ
    チルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェ
    ニル、４−シアノフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−フ
    ェニルカルバモイルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ベンズアミドフ
    ェニル、４−カルボキシフェニル、４−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイル］フェニル、４−（プロパ−１−エニルオキシ）フェニル、３−（２
    −ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイルメトキシ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル
    ）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、４−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
    ル）カルバモイルメトキシ）フェニル、４−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノ
    エチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、２−フリル、５−［３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル
    、５−メトキシ−２−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−２−フリル、３−Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ
    ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポ
    キシフェニル］、４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）
    フェニル、４−（モルホリンアセトアミド）フェニルおよび４−［３−（Ｎ−（
    ２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニルを表す、請求項１
    ９に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、ハロゲン
    （特にフッ素）、置換されていてもよい低級アルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−
    カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペラジン−１−イ
    ル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエ
    トキシ、２−（ペルヒドロチアジン−１−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロ
    ポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イ
    ル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−
    ４−イル）プロポキシ）、カルバモイルメトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、
    ヒドロキシエトキシ、（３−モルホリノ）プロポキシおよび（２−モルホリノ）
    エトキシ）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）置換されていても
    よいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−フェ
    ニルカルバモイル）、カルボキシ、ニトロおよびアミノを表す、請求項１９に記
    載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が以下の６，７−ジメトキシ
    、６，７，８−トリメトキシ、６−フルオロ、６−アセトアミド、７−メトキシ
    、６−カルバモイル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）、６−（Ｎ−フェニルカ
    ルバモイル）、３−モルホリノプロポキシおよび２−モルホリノエトキシを表す
    、請求項１９に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｘが式ＮＲ８の基を表わし； Ｒ１がＨを表し； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
    またはピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が前記と同義である、式Ｉで表される化合物およ
    びその薬学的に受容可能な塩。
  26. 【請求項２６】 Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、無置換ナフチル、
    置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されてい
    てもよいフリルまたは置換されていてもよいピロリルを表す、請求項２５に記載
    の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよい２−チエニル、３−
    チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピ
    リジル、 ナフチルおよびモノ−、ジ−およびトリ−置換されていてもよいフェニルを表
    し、かつ これらの置換基が、置換されていてもよいアルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、カル
    バモイルメトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２
    −（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
    、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロチアジン−４−イル）エトキ
    シ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３
    −（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−
    （ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、低級アルキル（特にメチル）
    、ハロゲン（特にフッ素および塩素）、アリール（特にフェニル）、ヒドロキシ
    、アリールオキシ（特にフェノキシ）、アリールアルコキシ（特にベンジルオキ
    シ）、低級ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）、低級ポリハロゲンアルキ
    ル、低級ポリハロゲンアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）、ニトロ、シアノ
    、低級アルキルチオ（特にメチルチオ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル（特にメトキシカルボニル）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド
    ）および置換されていてもよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカ
    ルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル）およびピリジルオキシまたはピリジル
    チオ基｛ピリジン環は１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されてい
    てもよい｝から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ２が４−ピリジル、２−ホルムアミドメチル−４−ピリ
    ジル、２−アミノメチル−４−ピリジル、２−（ヒドロキシアミジノ）−４−ピ
    リジル、２−カルバモイル−４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−
    クロロ−４−ピリジル、２−シアノ−４−ピリジル、５−メチル−２−フリル、
    ５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）フラ−２−イル、フェニ
    ル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
    ，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（３−モ
    ルホリノプロポキシ）フェニル、４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４
    −（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、
    ４−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、４−カルバモイルメトキシフェ
    ニル、３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル、３−（２−モルホリノエト
    キシ）フェニル、３−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシ
    メトキシフェニル、３−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、３−カルバ
    モイルメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、
    ４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ニトロフ
    ェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、
    ３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ク
    ロロ−５−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、４−メチルチ
    オフェニル、４−ビフェニルイル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエ
    チルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェ
    ニル、４−シアノフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−フ
    ェニルカルバモイルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ベンズアミドフ
    ェニル、４−カルボキシフェニル、４−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイル］フェニル、４−（プロパ−１−エニルオキシ）フェニル、３−（２
    −ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイルメトキシ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル
    ）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、４−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
    ル）カルバモイルメトキシ）フェニル、４−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノ
    エチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、２−フリル、５−［３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル
    、５−メトキシ−２−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−２−フリル、３−Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ
    ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポ
    キシフェニル］、４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）
    フェニル、４−（モルホリンアセトアミド）フェニルおよび４−［３−（Ｎ−（
    ２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニルを表す、請求項２
    ５に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、ハロゲン
    （特にフッ素）、置換されていてもよい低級アルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−
    カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペラジン−１−イ
    ル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエ
    トキシ、２−（ペルヒドロチアジン−１−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロ
    ポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イ
    ル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−
    ４−イル）プロポキシ）、カルバモイルメトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、
    ヒドロキシエトキシ、（３−モルホリノ）プロポキシおよび（２−モルホリノ）
    エトキシ）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）、置換されていて
    もよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−フ
    ェニルカルバモイル）、カルボキシ、ニトロおよびアミノを表す、請求項２５に
    記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が以下の６，７−ジメトキシ
    、６，７，８−トリメトキシ、６−フルオロ、６−アセトアミド、７−メトキシ
    、６−カルバモイル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）、６−（Ｎ−フェニルカ
    ルバモイル）、３−モルホリノプロポキシおよび２−モルホリノエトキシを表す
    、請求項２５に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｘが式−Ｃ＝ＮＯＲ７｛Ｒ７がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル
    基を表す｝の基を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
    またはピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が前記と同義であり； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素を表わし、ＸがＣ＝ＮＯＨ
    を表す場合には、Ｒ２が４−メチルフェニルまたは３，４−ジメトキシフェニル
    を表さない、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
  32. 【請求項３２】 Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、無置換ナフチル、
    置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されてい
    てもよいフリルまたは置換されていてもよいピロリルを表す、請求項３１に記載
    の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよい２−チエニル、３−
    チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピ
    リジル、 ナフチルおよびモノ−、ジ−およびトリ−置換されていてもよいフェニルを表
    し、かつ これらの置換基が、置換されていてもよいアルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、カル
    バモイルメトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２
    −（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
    、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロチアジン−４−イル）エトキ
    シ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３
    −（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−
    （ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、低級アルキル（特にメチル）
    、ハロゲン（特にフッ素および塩素）、アリール（特にフェニル）、ヒドロキシ
    、アリールオキシ（特にフェノキシ）、アリールアルコキシ（特にベンジルオキ
    シ）、低級ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）、低級ポリハロゲンアルキ
    ル、低級ポリハロゲンアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）、ニトロ、シアノ
    、低級アルキルチオ（特にメチルチオ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル（特にメトキシカルボニル）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド
    ）および置換されていてもよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカ
    ルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル）およびピリジルオキシまたはピリジル
    チオ基｛ピリジン環は１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されてい
    てもよい｝から選択される、請求項３１に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ２が４−ピリジル、２−ホルムアミドメチル−４−ピリ
    ジル、２−アミノメチル−４−ピリジル、２−（ヒドロキシアミジノ）−４−ピ
    リジル、２−カルバモイル−４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−
    クロロ−４−ピリジル、２−シアノ−４−ピリジル、５−メチル−２−フリル、
    ５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）フラ−２−イル、フェニ
    ル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
    ，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（３−モ
    ルホリノプロポキシ）フェニル、４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４
    −（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、
    ４−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、４−カルバモイルメトキシフェ
    ニル、３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル、３−（２−モルホリノエト
    キシ）フェニル、３−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシ
    メトキシフェニル、３−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、３−カルバ
    モイルメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、
    ４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ニトロフ
    ェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、
    ３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ク
    ロロ−５−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、４−メチルチ
    オフェニル、４−ビフェニルイル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエ
    チルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェ
    ニル、４−シアノフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−フ
    ェニルカルバモイルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ベンズアミドフ
    ェニル、４−カルボキシフェニル、４−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイル］フェニル、４−（プロパ−１−エニルオキシ）フェニル、３−（２
    −ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイルメトキシ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル
    ）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、４−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
    ル）カルバモイルメトキシ）フェニル、４−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノ
    エチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、２−フリル、５−［３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル
    、５−メトキシ−２−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−２−フリル、３−Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ
    ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポ
    キシフェニル］、４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）
    フェニル、４−（モルホリンアセトアミド）フェニルおよび４−［３−（Ｎ−（
    ２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニルを表す、請求項３
    １に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、ハロゲン
    （特にフッ素）、置換されていてもよい低級アルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−
    カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペラジン−１−イ
    ル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエ
    トキシ、２−（ペルヒドロチアジン−１−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロ
    ポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イ
    ル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−
    ４−イル）プロポキシ）、カルバモイルメトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、
    ヒドロキシエトキシ、（３−モルホリノ）プロポキシおよび（２−モルホリノ）
    エトキシ）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）、置換されていて
    もよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−フ
    ェニルカルバモイル）、カルボキシ、ニトロおよびアミノを表す、請求項３１に
    記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が以下の６，７−ジメトキシ
    、６，７，８−トリメトキシ、６−フルオロ、６−アセトアミド、７−メトキシ
    、６−カルバモイル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）、６−（Ｎ−フェニルカ
    ルバモイル）、３−モルホリノプロポキシおよび２−モルホリノエトキシを表す
    、請求項３１に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｘが置換メチレンまたはカルボニル基を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
    またはピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が前記と同義であり； １）Ｘがカルバモイルまたは置換メチレンを表わし、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ ３ 、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素を表す場合には、Ｒ２がピリジル、２
    −チエニル、３−チエニル、無置換フェニルまたはＣ１−２アルキル、ハロゲン
    原子、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基またはアミノ基で置換されているフェ
    ニルを表さず； ２）Ｘがメチレン、Ｒ１が水素、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個が
    独立して水素、約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシまたはトリフルオロメチルを表わし、残りの２個が水素を表す
    場合には、Ｒ２がチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル（それぞれ無置換）、
    又は２個以下の置換基｛この置換基は、約１９〜３６の原子量を有するハロゲン
    原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルである
    ｝を有するフェニルを表さず； ３）Ｘがカルボニル基、Ｒ２がフェニル、４−クロロフェニルまたは４−メト
    キシフェニルを表す場合には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がトリフルオロメチ
    ルを表さず； ４）Ｘがカルボニル基を表わし、Ｒ２がフェニルを表わし、Ｒ３がブロモを表
    わし、Ｒ４がヒドロキシを表わし、Ｒ５がメトキシを表す場合には、Ｒ６が水素
    を表さず； ５）Ｘがカルボニルを表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素を表す場合
    には、Ｒ６がアリールを表さない、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に受
    容可能な塩。
  38. 【請求項３８】 Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、無置換ナフチル、
    置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されてい
    てもよいフリルまたは置換されていてもよいピロリルを表す、請求項３７に記載
    の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよい２−チエニル、３−
    チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピ
    リジル、 ナフチルおよびモノ−、ジ−およびトリ−置換されていてもよいフェニルを表
    し、かつ これらの置換基が、置換されていてもよいアルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、カル
    バモイルメトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２
    −（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
    、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロチアジン−４−イル）エトキ
    シ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３
    −（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−
    （ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、低級アルキル（特にメチル）
    、ハロゲン（特にフッ素および塩素）、アリール（特にフェニル）、ヒドロキシ
    、アリールオキシ（特にフェノキシ）、アリールアルコキシ（特にベンジルオキ
    シ）、低級ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）、低級ポリハロゲンアルキ
    ル、低級ポリハロゲンアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）、ニトロ、シアノ
    、低級アルキルチオ（特にメチルチオ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル（特にメトキシカルボニル）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド
    ）および置換されていてもよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカ
    ルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル）およびピリジルオキシまたはピリジル
    チオ基｛ピリジン環は１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されてい
    てもよい｝から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ２が４−ピリジル、２−ホルムアミドメチル−４−ピリ
    ジル、２−アミノメチル−４−ピリジル、２−（ヒドロキシアミジノ）−４−ピ
    リジル、２−カルバモイル−４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−
    クロロ−４−ピリジル、２−シアノ−４−ピリジル、５−メチル−２−フリル、
    ５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）フラ−２−イル、フェニ
    ル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
    ，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（３−モ
    ルホリノプロポキシ）フェニル、４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４
    −（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、
    ４−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、４−カルバモイルメトキシフェ
    ニル、３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル、３−（２−モルホリノエト
    キシ）フェニル、３−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシ
    メトキシフェニル、３−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、３−カルバ
    モイルメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、
    ４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ニトロフ
    ェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、
    ３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ク
    ロロ−５−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、４−メチルチ
    オフェニル、４−ビフェニルイル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエ
    チルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェ
    ニル、４−シアノフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−フ
    ェニルカルバモイルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ベンズアミドフ
    ェニル、４−カルボキシフェニル、４−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイル］フェニル、４−（プロパ−１−エニルオキシ）フェニル、３−（２
    −ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイルメトキシ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル
    ）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、４−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
    ル）カルバモイルメトキシ）フェニル、４−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノ
    エチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、２−フリル、５−［３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル
    、５−メトキシ−２−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−２−フリル、３−Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ
    ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポ
    キシフェニル］、４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）
    フェニル、４−（モルホリンアセトアミド）フェニルおよび４−［３−（Ｎ−（
    ２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニルを表す、請求項３
    ７に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、ハロゲン
    （特にフッ素）、置換されていてもよい低級アルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−
    カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペラジン−１−イ
    ル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエ
    トキシ、２−（ペルヒドロチアジン−１−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロ
    ポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イ
    ル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−
    ４−イル）プロポキシ）、カルバモイルメトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、
    ヒドロキシエトキシ、（３−モルホリノ）プロポキシおよび（２−モルホリノ）
    エトキシ）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）、置換されていて
    もよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−フ
    ェニルカルバモイル）、カルボキシ、ニトロおよびアミノを表す、請求項３７に
    記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が以下の６，７−ジメトキシ
    、６，７，８−トリメトキシ、６−フルオロ、６−アセトアミド、７−メトキシ
    、６−カルバモイル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）、６−（Ｎ−フェニルカ
    ルバモイル）、３−モルホリノプロポキシおよび２−モルホリノエトキシを表す
    、請求項３７に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｘが式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１、２又は３を表す｝の基を表
    わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよいアリール、ピリジル、チエニル、フリル
    またはピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が前記と同義であり； Ｘが式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１、２又は３を表す｝の基を表わし、Ｒ１が水素を
    表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個が独立して、水素、約１９〜
    ３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは
    トリフルオロメチルを表わし、残りの２個が水素を表す場合には、Ｒ２がチエニ
    ル、フリル、ピロリル、ピリジル（それぞれ無置換）、又は２個以下の置換基｛
    この置換基は、約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシまたはトリフルオロメチルである｝を有するフェニルを表さず
    、および ｎが２を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素またはメトキシ
    を表す場合には、Ｒ２が３−カルボキシピリダ−２−イル、３−メトキシカルボ
    ニルピリダ−２−イルまたは２−カルボキシフェニルを表さない、式Ｉで表され
    る化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
  44. 【請求項４４】 Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、無置換ナフチル、
    置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されてい
    てもよいフリルまたは置換されていてもよいピロリルを表す、請求項４３に記載
    の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよい２−チエニル、３−
    チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピ
    リジル、 ナフチルおよびモノ−、ジ−およびトリ−置換されていてもよいフェニルを表
    し、かつ これらの置換基が、置換されていてもよいアルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、カル
    バモイルメトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２
    −（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
    、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロチアジン−４−イル）エトキ
    シ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３
    −（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−
    （ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、低級アルキル（特にメチル）
    、ハロゲン（特にフッ素および塩素）、アリール（特にフェニル）、ヒドロキシ
    、アリールオキシ（特にフェノキシ）、アリールアルコキシ（特にベンジルオキ
    シ）、低級ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）、低級ポリハロゲンアルキ
    ル、低級ポリハロゲンアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）、ニトロ、シアノ
    、低級アルキルチオ（特にメチルチオ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル（特にメトキシカルボニル）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド
    ）および置換されていてもよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカ
    ルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル）およびピリジルオキシまたはピリジル
    チオ基｛ピリジン環は１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されてい
    てもよい｝から選択される、請求項４３に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｒ２が４−ピリジル、２−ホルムアミドメチル−４−ピリ
    ジル、２−アミノメチル−４−ピリジル、２−（ヒドロキシアミジノ）−４−ピ
    リジル、２−カルバモイル−４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−
    クロロ−４−ピリジル、２−シアノ−４−ピリジル、５−メチル−２−フリル、
    ５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）フラ−２−イル、フェニ
    ル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
    ，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（３−モ
    ルホリノプロポキシ）フェニル、４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４
    −（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、
    ４−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、４−カルバモイルメトキシフェ
    ニル、３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル、３−（２−モルホリノエト
    キシ）フェニル、３−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシ
    メトキシフェニル、３−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、３−カルバ
    モイルメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、
    ４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ニトロフ
    ェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、
    ３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ク
    ロロ−５−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、４−メチルチ
    オフェニル、４−ビフェニルイル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエ
    チルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェ
    ニル、４−シアノフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−フ
    ェニルカルバモイルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ベンズアミドフ
    ェニル、４−カルボキシフェニル、４−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイル］フェニル、４−（プロパ−１−エニルオキシ）フェニル、３−（２
    −ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイルメトキシ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル
    ）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、４−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
    ル）カルバモイルメトキシ）フェニル、４−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノ
    エチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、２−フリル、５−［３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル
    、５−メトキシ−２−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−２−フリル、３−Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ
    ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポ
    キシフェニル］、４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）
    フェニル、４−（モルホリンアセトアミド）フェニルおよび４−［３−（Ｎ−（
    ２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニルを表す、請求項４
    ３に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、ハロゲン
    （特にフッ素）、置換されていてもよい低級アルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−
    カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペラジン−１−イ
    ル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエ
    トキシ、２−（ペルヒドロチアジン−１−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロ
    ポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イ
    ル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−
    ４−イル）プロポキシ）、カルバモイルメトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、
    ヒドロキシエトキシ、（３−モルホリノ）プロポキシおよび（２−モルホリノ）
    エトキシ）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）、置換されていて
    もよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−フ
    ェニルカルバモイル）、カルボキシ、ニトロおよびアミノを表す、請求項４３に
    記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が以下の６，７−ジメトキシ
    、６，７，８−トリメトキシ、６−フルオロ、６−アセトアミド、７−メトキシ
    、６−カルバモイル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）、６−（Ｎ−フェニルカ
    ルバモイル）、３−モルホリノプロポキシおよび２−モルホリノエトキシを表す
    、請求項４３に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｘがａ）置換メチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、ｄ）
    式−Ｃ＝ＮＯＲ７｛Ｒ７がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す｝で表される基、
    ｅ）式ＮＲ８｛Ｒ８がＨ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキル基又は置換
    されていても良いフェニルを表す｝で表される基、ｆ）式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１
    、２又は３を表す｝で表される基、又はｇ）式Ｓ（Ｏ）ｐ｛ｐが０、１又は２を
    表す｝で表される基、 を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２がそれぞれ置換されていても良いアリール、ピリジル、チエニル、フリル
    又はピロリルを表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
    のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
    る｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１個
    以上のヒドロキシ、又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、これら
    基がアルコキシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表されるアミ
    ノ基、又はハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ｅ）置換
    されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）式ＣＯＲａで表される基で
    あり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、或いはＲａ が式ＮＲｂＲｃ｛Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフ
    ェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが、１個以上のヒドロキシ又
    は式ＮＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す
    か、或いはＲｈ及びＲｊが、これらに結合する窒素原子と合体して、５員、６員
    又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつ
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽和複素環を形成する）で表され
    るアミノ基で置換されていても良い｝で表される基であり、ｈ）式ＮＲｄＲｅで
    表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    基又はフェニルか、又は式ＣＯＲｆ｛Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３ 〜Ｃ８シクロアルキル基、又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基、シクロ
    アルキル基及びフェニルが１個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲ ｊ が上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても良い｝で表され
    る基から選択され、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇ がヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である）を表すか、
    或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、
    ２、３、４又は５を表す｝で表される基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良
    いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ｌ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６ アルコキシ、或いはｏ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ又はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても
    良いＣ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、 を表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１個又はＲ２の置換基が、以下
    のａ）〜ｅ）のいずれか１つ：即ち、 ａ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
    式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である）を表すか、或いはＲｇが式Ｃ
    ＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２、３、４又は５
    を表す｝で表される基； ｂ）１個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが上記と同義であ
    る｝で表されるアミノで置換されていているＣ１〜Ｃ６アルキル基； ｃ）１個以上のヒドロキシ、又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義さ
    れ、これら基がアルコキシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表
    されるアミノ基、又はハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基
    ； ｄ）式ＣＯＲａ｛Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、或い
    はＲａが式ＮＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃが上記と同義である）で表される基を表す
    ｝で表される基； ｅ）式ＮＲｄＲｅ｛Ｒｄ及びＲｅ上記と同義である｝で表される基； を表す、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
  50. 【請求項５０】 Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、無置換ナフチル、
    置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されてい
    てもよいフリルまたは置換されていてもよいピロリルを表す、請求項４９に記載
    の化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｒ２がそれぞれ置換されていてもよい２−チエニル、３−
    チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピ
    リジル、 ナフチルおよびモノ−、ジ−およびトリ−置換されていてもよいフェニルを表
    し、かつ これらの置換基が、置換されていてもよいアルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、カル
    バモイルメトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２
    −（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
    、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロチアジン−４−イル）エトキ
    シ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３
    −（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−
    （ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、低級アルキル（特にメチル）
    、ハロゲン（特にフッ素および塩素）、アリール（特にフェニル）、ヒドロキシ
    、アリールオキシ（特にフェノキシ）、アリールアルコキシ（特にベンジルオキ
    シ）、低級ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）、低級ポリハロゲンアルキ
    ル、低級ポリハロゲンアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）、ニトロ、シアノ
    、低級アルキルチオ（特にメチルチオ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル（特にメトキシカルボニル）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド
    ）および置換されていてもよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカ
    ルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル）およびピリジルオキシまたはピリジル
    チオ基｛ピリジン環は１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されてい
    てもよい｝から選択される、請求項４９に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ２が４−ピリジル、２−ホルムアミドメチル−４−ピリ
    ジル、２−アミノメチル−４−ピリジル、２−（ヒドロキシアミジノ）−４−ピ
    リジル、２−カルバモイル−４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−
    クロロ−４−ピリジル、２−シアノ−４−ピリジル、５−メチル−２−フリル、
    ５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）フラ−２−イル、フェニ
    ル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
    ，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（３−モ
    ルホリノプロポキシ）フェニル、４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４
    −（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、
    ４−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、４−カルバモイルメトキシフェ
    ニル、３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル、３−（２−モルホリノエト
    キシ）フェニル、３−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシ
    メトキシフェニル、３−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、３−カルバ
    モイルメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、
    ４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ニトロフ
    ェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、
    ３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ク
    ロロ−５−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、４−メチルチ
    オフェニル、４−ビフェニルイル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエ
    チルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェ
    ニル、４−シアノフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−フ
    ェニルカルバモイルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ベンズアミドフ
    ェニル、４−カルボキシフェニル、４−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイル］フェニル、４−（プロパ−１−エニルオキシ）フェニル、３−（２
    −ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カ
    ルバモイルメトキシ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル
    ）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、４−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
    ル）カルバモイルメトキシ）フェニル、４−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノ
    エチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、２−フリル、５−［３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル
    、５−メトキシ−２−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−２−フリル、３−Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ
    ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポ
    キシフェニル］、４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）
    フェニル、４−（モルホリンアセトアミド）フェニルおよび４−［３−（Ｎ−（
    ２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニルを表す、請求項４
    ９に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、ハロゲン
    （特にフッ素）、置換されていてもよい低級アルコキシ（特にメトキシ、３−モ
    ルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カ
    ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−
    カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペラジン−１−イ
    ル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエ
    トキシ、２−（ペルヒドロチアジン−１−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロ
    ポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イ
    ル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−
    ４−イル）プロポキシ）、カルバモイルメトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、
    ヒドロキシエトキシ、（３−モルホリノ）プロポキシおよび（２−モルホリノ）
    エトキシ）、アミド（特にアセトアミドおよびベンズアミド）、置換されていて
    もよいカルバモイル（特にカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−フ
    ェニルカルバモイル）、カルボキシ、ニトロおよびアミノを表す、請求項４９に
    記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が以下の６，７−ジメトキシ
    、６，７，８−トリメトキシ、６−フルオロ、６−アセトアミド、７−メトキシ
    、６−カルバモイル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）、６−（Ｎ−フェニルカ
    ルバモイル）、３−モルホリノプロポキシおよび２−モルホリノエトキシを表す
    、請求項４９に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 以下の化合物： ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１
    ，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
    ノール、 ３−フェニル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（２−チエニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
    、 ３−フェニル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール４−オキ
    シド、 ３−フェニル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール４，４−
    ジオキシド、 ３−（２−チエニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
    、 ３−フェニルインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オンオキシム
    、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４
    （１Ｈ）−オンオキシム、 ３−（４−メチルフェニル）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）
    −オンオキシム、 ３−（２−チエニル）インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ）−オン
    、 ３−フェニル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール、 １，４−ジヒドロ−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｂ］インドール、 １，４−ジヒドロ−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｂ］インド
    ール、 ４，４−ジメチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息
    香酸、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息
    香酸メチル、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ア
    セトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ３−モルホリノプロピオンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）モ
    ルホリノプロピオンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベ
    ンゾアニリド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）アセトアミド、 ３−モルホリノ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
    ｃ］ピラゾール−６−イル）プロピオンアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）ベンゾアニリド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
    ゾアミド、 Ｎ−メチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
    −イル）ベンゾアミド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
    ゾアニリド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
    ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾアミド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
    ノール、 ３−［３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
    ノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
    −６−オール、 ６−（２−モルホリノエトキシ）−３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
    ノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
    ノキシ酢酸、 ３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
    ノキシ酢酸エチル、 ３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェ
    ノキシアセトアミド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシアセトアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
    ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシアセトアミド、 ４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェノキシ｝酪酸、 ４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェノキシ｝酪酸エチル、 ４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェノキシ｝ブチルアミド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ
    ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシ｝ブチルアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−｛３−（１，４−ジヒドロインデノ［１
    ，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェノキシ｝ブチルアミド、 ３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
    −６−カルボキシアミド、 Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
    ］ピラゾール−６−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［
    １，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキシアミド、 ３−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
    −６−カルボキシアニリド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）アセトアミド、 ３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イ
    ルアミン、 ３−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
    ゾール、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）アニ
    リン、 ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）ピリ
    ジン１−オキシド、 ３−（２−クロロ−４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］
    インダゾール、 ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−２
    −ピリジンカルボニトリル、 ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−２
    −ピリジンカルボキシアミドオキシム、 ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−２
    −ピリジンカルボキシアミド、 ｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）
    −２−ピリジル］メチル｝アンモニウムクロリド、 Ｎ−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イ
    ル）−２−ピリジル］メチル｝ホルムアミド、 ２−［３−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェノキシ］エタノール、 ２−モルホリノエチル４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
    ール−３−イル）ベンゾエート、 ３−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
    ゾール、 ３−（４−チオメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
    ］ピラゾール、 ３−（２−ナフチル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
    、 ３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール、 ３−（４−アセトアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］
    インダゾール、 ３−（４−ブロモ−２−チエニル）−４，５−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
    ］ピラゾール、 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ
    ］インダゾール、 ６，７−ジメトキシ−３−（３−フェノキシフェニル）−１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−１
    ，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ６，７，８−トリメトキシ−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１
    ，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２
    −ヒドロキシメチル）フェノール、 ２−メトキシ−５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ３−イル）フェノール、 ２−クロロ−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
    −イル）フェノール、 ２−メトキシ−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ３−イル）フェノール、 ３−クロロ−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
    −イル）フェノール、 ２−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェノキシ］アセトアミド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ジ
    エチルアミノ−アセトアニリド、 ４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
    ゾアミド、 ３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラ
    ゾール、 ３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾー
    ル、 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］
    ピラゾール、 N−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ）［１，２−ｃ］ピラゾール
    −６−イル）ベンゾアミド、 N−（２−モルホリノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ）［１，２
    −ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゾアミド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ）［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベ
    ンゾニトリル、 ７−メトキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−
    ２Ｈ−ベンズ［ｇ］インダゾール、 ４−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
    ール−４−オール、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジ
    ヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒド
    ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ）プロピル］−４−（１，４−
    ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
    ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ピペリジノプロピル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２
    −ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
    ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−モルホリノプロピル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２
    −ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイン
    デノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイン
    デノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジ
    ヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−
    ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（チオモルホリン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（チオモルホリン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒド
    ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ホモピペラジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（ホモピペラジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒド
    ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒ
    ドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジ
    ヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−イソプロピル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾー
    ル−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−ブタ−２−イル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
    ール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−メチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
    −イル）ベンズアミド、 Ｎ−エチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
    −イル）ベンズアミド、 Ｎ−ペンチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）−４−（１，４−ジヒド
    ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
    ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−シクロペンチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
    ール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
    ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−クロロシクロペンチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−
    （１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミ
    ド、 Ｎ−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−
    ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（３−メチルブタ−２−イル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイン
    デノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパ−２−イル］−４−（１，４−
    ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ヘキシル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
    ゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
    ゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘプチル］−４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチルブタ−２−イル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ペンチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
    ゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ
    ール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２
    −ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−４−（１，４−ジヒ
    ドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２，５−ジクロロペンチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２
    −ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピ
    ペリジノアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ４−メチルピペラジン−１−イルアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ４−メチルホモピペラジン−１−イルアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピ
    ペラジン−１−イルアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ホ
    モピペラジン−１−イルアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ジ
    プロピルアミノアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ジ
    メチルアミノアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フ
    ルオロアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ３，５−ジフルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ４−フルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ２−フルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ３−フルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ２，４−ジフルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ２，５−ジフルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ２，３−ジフルオロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ４−ニトロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ３−ニトロベンジルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ３，３，３−トリフルオロプロパンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）イ
    ソブタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）イ
    ソペンタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ２−メチルブタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ２−メチルペンタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ２−エチルブタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ネ
    オペンチルアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−
    ４，４−ジメチルペンタンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）シ
    クロヘキサンアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ト
    リフルオロアセトアニリド、 ４′−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ペ
    ンタフルオロプロパンアニリド、 フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピ
    ラゾール−６−イル）アセトアミド、 ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
    ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ２−フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
    ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ３−フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
    ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ２，３−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ４−ニトロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ３−ニトロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール−６−イル）ベンジルアミド、 ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ
    ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イル）プロパンアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）イソブタンアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）イソペンタンアミド、 ２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール−６−イル）ブタンアミド、 ２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール−６−イル）ペンタンアミド、 ２−エチル−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール−６−イル）ブタンアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）ネオペンタンアミド、 ４，４−ジメチル−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２
    −ｃ］ピラゾール−６−イル）ペンタンアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、 トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
    ］ピラゾール−６−イル）アセトアミド、 ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
    ｃ］ピラゾール−６−イル）プロパンアミド、 ４′（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）アセ
    トアニリド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−モルホリノプロピル）−４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５−（１，
    ４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−５−（１
    ，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル］−５−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
    、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５−（１
    ，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−５−（
    １，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
    、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル］−５−（
    １，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
    、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ）エチル］−
    ５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズ
    アミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）プロピル］−５−
    （１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミ
    ド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ）プロピル］
    −５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
    ズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−５−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピペリジノプロピル）−５−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（１，
    ４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−５−（１
    ，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−
    ５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズ
    アミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］
    −５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
    ズアミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（チオモルホリン−１−イル）エチル］−５−（
    １，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
    、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（チオモルホリン−１−イル）プロピル］−５−
    （１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミ
    ド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ホモピペラジン−１−イル）エチル］−５−（
    １，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
    、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ホモピペラジン−１−イル）プロピル］−５−
    （１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミ
    ド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）エチル］−５
    −（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズア
    ミド、 ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピル］−
    ５−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズ
    アミド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −（２−モルフィリノエチル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −（２−モルフィリノプロピル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −（２−ピペリジノエチル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −（２−ピペリジノプロピル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［２−（チオモルフィリン−１−イル）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［２−（チオモルフィリン−１−イル）プロピル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［２−（ピペラジン−１−イル）プロピル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アニリン、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）アニリン、 Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル］−４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）プロピル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アニリン、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］アニリン、 ４−（６−アセトアミド−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾー
    ル−３−イル）安息香酸メチル、 Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−
    ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −（４−ニトロフェニル）ベンズアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）モルホリノアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）ピペリジノアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）チオモルホリノアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）−４−メチルピペラジン−１−イルアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）ピペラジン−１−イルアセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）ピロリジン−１−イルアセトアミド、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イル）アセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド、 Ｎ−（３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−
    ６−イル）−２−（ジプロピルアミノ）アセトアミド、 ４−（６−アミノ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
    −イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−ベンズアミド、 ３−［３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
    ノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイン
    デノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−［３−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
    ノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−［３−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロイン
    デノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，４−
    ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，４
    −ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝
    −１，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル
    ｝−１，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（ホモピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，
    ４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（ホモピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１
    ，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニ
    ル｝−１，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェ
    ニル｝−１，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１，４
    −ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１，
    ４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１，４
    −ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１，
    ４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 ３−｛３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１，
    ４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、及び ３−｛３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１
    ，４−ジヒドロインデノ［１，２ｃ］ピラゾール、 から選択される化合物並びにその薬学的に受容可能な塩およびその互変異性体。
  56. 【請求項５６】 以下の化合物： 【表１】 【表２】 から選択される化合物並びにその薬学的に受容可能な塩およびその互変異性体。
  57. 【請求項５７】 以下の化合物： 【表３】 【表４】 から選択される化合物並びにその薬学的に受容可能な塩およびその互変異性体。
  58. 【請求項５８】 以下の化合物： 【表５】 から選択される化合物並びにその薬学的に受容可能な塩およびその互変異性体。
  59. 【請求項５９】 請求項１に記載の式Ｉで表される化合物と薬学的に受容可
    能な希釈剤又は担体とを含む医薬組成物。
  60. 【請求項６０】 医薬品として使用するための、請求項１に記載の式Ｉで表
    される化合物。
  61. 【請求項６１】 医薬品として使用するための、請求項１に記載の式Ｉで表
    されるタンパク質キナーゼ活性阻害用化合物。
  62. 【請求項６２】 タンパク質キナーゼ活性の阻害で使用するために、医薬品
    の製造において請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を使用する方法。
  63. 【請求項６３】 前記化合物が、エナンチオマーの形態か、１種以上の他の
    前記化合物との混合物の形態か、或いはエナンチオマーの形態および１種以上の
    他の前記化合物との混合物形態の両方である請求項１に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 前記タンパク質キナーゼがセリンキナーゼである請求項１
    に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 前記タンパク質キナーゼがスレオニンキナーゼである請求
    項１に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 前記チロシンキナーゼがＫＤＲである請求項２に記載の方
    法。
  67. 【請求項６７】 以下の化合物： ジヒドロキシ４−（４Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］−ピラゾール−３−イル
    ）フェニルボラン、 ４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
    ズアルデヒド、 ４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ
    −［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンジルアミントリヒドロクロ
    リド、 ４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３
    −イル）安息香酸メチル、 ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベン
    ズアミドオキシム、 ３−｛４−［（２−ジエチルアミノエチル）アミノメチル］フェニル｝−１，
    ４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールトリヒドロクロリド、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４′−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
    ゾール−３−イルアニリンジヒドロクロリド、 Ｎ−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イル）−２
    −モルホリノアセトアミド、 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−フェニル−１，４−ジヒドロインデノ［
    １，２−ｃ］ピラゾール−６−イルアミントリヒドロクロリド、 ４′−（１−アセチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
    −３−イル）アセトアニリド、 ３−［４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロインデ
    ノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジ
    ル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−イソシアナトフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ
    ］ピラゾール、 ２−（ジエチルアミノ）エチルＮ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，
    ２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ２−モルホリノエチルＮ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ３−（ジベンジルアミノ）プロピルＮ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［
    １，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルＮ−［４−（１，４−
    ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメー
    ト、 ２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］エチルＮ−［４
    −（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル
    ］カルバメート、 １−メチル−２−プロポキシエチルＮ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［
    １，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ２−（１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル）エチルＮ−［４−（１
    ，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カル
    バメート、 ２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチルＮ−［４−（１，４−ジヒド
    ロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 ２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチルＮ−［４−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバメート、 Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）尿素、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキシアミド、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−テトラヒドロ−２−フラニルメチル尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−（２−フラニルメチル）尿素、 Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ′−［４−（１，
    ４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−シクロブチル−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］
    ピラゾール−３−イル）フェニル］、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−（２−ピペリジノエチル）尿素、 Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
    ゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロイ
    ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−［２−（２−チエニル）エチル）尿素、 Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロ
    インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−［（１−エチルテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル）メチ
    ル］尿素、 Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロイン
    デノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］尿
    素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−（２，３−ジヒドロキシプロピル）尿素、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−４−（２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−１−アゼタンカルボキシアミド、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボキシア
    ミド、 Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラ
    ゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキシア
    ミド、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキシ
    アミド、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−４−［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］−１−ピペラ
    ジンカルボキシアミド、 Ｎ１−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）尿素、 Ｎ′−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イ
    ル）フェニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ，Ｎ−ジ［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ′−［４−（１，４−ジヒ
    ドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−（２−ピリジルメチル）尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−（４−ピリジルメチル）尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）尿素、 Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル
    ）フェニル］−Ｎ′−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］尿素、 から選択される化合物。
  68. 【請求項６８】 以下の化合物： 【表６】 【表７】 から選択される化合物。
  69. 【請求項６９】 以下の化合物： 【表８】 【表９】 【表１０】 【表１１】 から選択される化合物。
  70. 【請求項７０】 以下の化合物： 【表１２】 から選択される化合物。
  71. 【請求項７１】 Ｘが式Ｓ（Ｏ）ｐ｛ｐが０、１又は２を表す｝を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２が以下のａ）〜ｗ）１個以上でそれぞれ置換されていても良いアリール、
    ピリジル、チエニル、フリル又はピロリルを表わし：即ち、 ａ）ハロゲン、 ｂ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下
    に定義されている｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキ
    ル基、 ｃ）１個以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、式ＮＲｈＲｊで表されるアミノ基、又
    は式ＣＯＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコ
    キシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表されるアミド基、又は
    ハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、 ｄ）置換されていても良いフェノキシ、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）式ＣＯＲａ又はＳＯ２Ｒａで表わされる基であり、式中、Ｒａがヒドロキ
    シ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表すか、又はＲａが
    式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３ 〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクリ
    ル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ヘテロシクリル＝テトラヒドロフラニル、フラニル
    、１，３−ベンゾジオキソール、ピリジニル、及びチオフェニル）を表わし、か
    つこのアルキル基、シクロアルキル基、フェニル又はヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ ６ ）アルキルが１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシ、ハロゲン、
    ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル−ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又は式ＮＲｈＲｊ ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シ
    クロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル
    （ヘテロシクロアルキル＝テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、イ
    ミダゾール、トリアゾール、モルホリン、及びピペラジン）、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル−（Ｃ ０ 〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しく
    はジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニル−
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル
    、フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（フェニル部分が１個以上のハロゲン、ヒド
    ロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で置
    換されていても良い）を表すか、或いは Ｒｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合体して、４員、５員、６員又は
    ７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１ 〜Ｃ６アルキル基又はヘテロ環で置換されていても良い複素環を形成する｝で表
    されるアミノ基で置換されていても良く、或いは Ｒｂ及びＲｃがこれらに結合する窒素原子と共に、置換されていても良い４−
    、５−、６−又は７−員環｛この環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個以上の
    他のヘテロ原子を含んでも良く、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、フ
    ェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換され
    ていても良く、なおかつこのフェニル部分が１個以上のＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で
    置換されていても良い｝を形成する］で表される基であり、 ｇ）式ＮＲｄＲｅで表わされる基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水
    素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２−フ
    ェニル、フェニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択さ
    れ、かつこのヘテロシクロアルキルが４員、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及び
    Ｎから選択される１個以上のヘテロ原子を有している複素環を表すか、或いは Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立して、式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、ＮＲｂＲｃ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルコキシ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
    シ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ
    −（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキ
    ル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェ
    ニル｛このアルコキシ、アルキル基、シクロアルキル基及びフェニル基が１個以
    上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていても良いピロリジン、又は式ＮＲｈＲ ｊ （Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても
    良い｝を表す］を表わし、 ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ［ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
    式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である）で表される基を表わすか、或
    いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２
    、３、４又は５を表す］で表される基であり、 ｉ）ニトロ、 ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｌ）シアノ、 ｍ）Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ基、 ｎ）ピリジン環が１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていて
    も良いピリジルオキシ又はピリジルチオ基、 ｏ）ヒドロキシアミジノ、 ｐ）アミノメチル、 ｑ）ホルムアミドメチル、 ｒ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、 ｓ）フェニル、 ｔ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
    はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、 ｕ）ＣＨＯ、 ｖ）ジヒドロキシボラン、 ｗ）テトラゾリル；及び Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
    のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
    る｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１個
    以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及
    びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコキシ基の酸素に結合している
    炭素に結合していない｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ基、ｅ）置換されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）式Ｃ
    ＯＲａで表わされる基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
    基を表すか、或いはＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが１
    個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１〜
    Ｃ６アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキ
    ル（ヘテロシクロアルキル＝ピリジン、モルホリン、ピペラジン、及びＮ−メチ
    ルピペラジン）を表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合
    体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を
    含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽和複素環を
    形成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表される基であり、
    ｈ）式ＮＲｄＲｅで表わされる基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基若しくはフェニル、
    又は式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロア
    ルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル｛このアルキル基、シク
    ロアルキル基及びフェニルが１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式Ｎ
    ＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されて
    いても良い｝を表す］で表される基であり、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２
    、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と
    同義である）で表される基を表すか、或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同
    義である）で表される基を、そしてｍが１、２、３、４又は５を表す｝で表され
    る基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ｌ
    ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シアノ、或いはｏ
    ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロゲ
    ンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルケ
    ニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、 を表わし； １）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表し、そしてＸがＳＯ２を表す
    場合には、Ｒ２がフェニルを表さず；そして ２）ＸがＳを表し、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を
    表す場合には、Ｒ２が２，４−ジクロロフェニルを表さない、式Ｉで表される化
    合物及びその薬学上受容可能な塩。
  72. 【請求項７２】 Ｘが酸素を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２が以下のａ）〜ｗ）１個以上でそれぞれ置換されていても良いアリール、
    ピリジル、チエニル、フリル又はピロリルを表わし：即ち、 ａ）ハロゲン、 ｂ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下
    に定義されている｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキ
    ル基、 ｃ）１個以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、式ＮＲｈＲｊで表されるアミノ基、又
    は式ＣＯＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコ
    キシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表されるアミド基、又は
    ハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、 ｄ）置換されていても良いフェノキシ、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）式ＣＯＲａ又はＳＯ２Ｒａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表すか、又はＲａが式
    ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜
    Ｃ１２シクロアルキル基、フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクリル
    （Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ヘテロシクリル＝テトラヒドロフラニル、フラニル、
    １，３−ベンゾジオキソール、ピリジニル、及びチオフェニル）を表わし、かつ
    このアルキル基、シクロアルキル基、フェニル又はヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６ ）アルキルが１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル−ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又は式ＮＲｈＲｊ｛
    Ｒｈ及びＲｊが独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（
    ヘテロシクロアルキル＝テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、イミ
    ダゾール、トリアゾール、モルホリン、及びピペラジン）、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    ケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル−（Ｃ０ 〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくは
    ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニル−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、
    フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（フェニル部分が１個以上のハロゲン、ヒドロ
    キシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で置換
    されていても良い）を表すか、或いは Ｒｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合体して、４員、５員、６員又は
    ７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１ 〜Ｃ６アルキル基又はヘテロ環で置換されていても良い複素環を形成する｝で表
    されるアミノ基で置換されていても良く、或いは Ｒｂ及びＲｃがこれらに結合する窒素原子と共に、置換されていても良い４−
    、５−、６−又は７−員環｛この環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個以上の
    他のヘテロ原子を含んでも良く、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、フ
    ェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換され
    ていても良く、なおかつこのフェニル部分が１個以上のＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で
    置換されていても良い｝を形成する］で表される基であり、 ｇ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２−フェ
    ニル、フェニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され
    、かつこのヘテロシクロアルキルが４員、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮ
    から選択される１個以上のヘテロ原子を有している複素環を表すか、或いは Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立して、式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、ＮＲｂＲｃ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルコキシ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
    シ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ
    −（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキ
    ル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェ
    ニル｛このアルコキシ、アルキル基、シクロアルキル基及びフェニルが１個以上
    のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていても良いピロリジン、又は式ＮＲｈＲｊ （Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても良
    い｝を表す］で表される基であり、 ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ［ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
    式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である）で表される基を表わすか、或
    いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２
    、３、４又は５を表す］で表される基であり、 ｉ）ニトロ、 ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｌ）シアノ、 ｍ）Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ基、 ｎ）ピリジン環が１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていて
    も良いピリジルオキシ又はピリジルチオ基、 ｏ）ヒドロキシアミジノ、 ｐ）アミノメチル、 ｑ）ホルムアミドメチル、 ｒ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、 ｓ）フェニル、 ｔ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
    はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、 ｕ）ＣＨＯ、 ｖ）ジヒドロキシボラン、 ｗ）テトラゾリル；及び Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
    のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
    る｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１個
    以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及
    びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコキシ基の酸素に結合している
    炭素に結合していない｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ基、ｅ）置換されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）式Ｃ
    ＯＲａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
    を表すか、或いはＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜
    Ｃ６アルキル基又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが１個
    以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１〜Ｃ ６ アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル
    （ヘテロシクロアルキル＝ピリジン、モルホリン、ピペラジン、及びＮ−メチル
    ピペラジン）を表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合体
    して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含
    んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽和複素環を形
    成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表される基であり、ｈ
    ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素、Ｃ １ 〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基若しくはフェニル、又は
    式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキ
    ル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル｛このアルキル基、シクロア
    ルキル基及びフェニルが１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式ＮＲｈ Ｒｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていて
    も良い｝を表す］で表される基であり、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２、３
    、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同義
    である）で表される基を表すか、或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義で
    ある）で表される基を、そしてｍが１、２、３、４又は５を表す｝で表される基
    、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ｌ）置
    換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シアノ、或いはｏ）フ
    ェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロゲンで
    置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルケニル
    又はＣ２〜Ｃ４アルキニルを表わし； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表す場合には、Ｒ２がフェニル、２
    ，４−ジメチルフェニル又は２，４−ジクロロフェニルを表さない、式Ｉで表さ
    れる化合物及びその薬学上受容可能な塩。
  73. 【請求項７３】 Ｘが式ＮＲ８の基を表し； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２が以下のａ）〜ｗ）１個以上でそれぞれ置換されていても良いアリール、
    ピリジル、チエニル、フリル又はピロリルを表わし：即ち、 ａ）ハロゲン、 ｂ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下
    に定義されている｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキ
    ル基、 ｃ）１個以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、式ＮＲｈＲｊで表されるアミノ基、又
    は式ＣＯＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコ
    キシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表されるアミド基、又は
    ハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、 ｄ）置換されていても良いフェノキシ、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）式ＣＯＲａ又はＳＯ２Ｒａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表すか、又はＲａが式
    ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜
    Ｃ１２シクロアルキル基、フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクリル
    （Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ヘテロシクリル＝テトラヒドロフラニル、フラニル、
    １，３−ベンゾジオキソール、ピリジニル、及びチオフェニル）を表わし、かつ
    このアルキル基、シクロアルキル基、フェニル又はヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６ ）アルキルが１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル−ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又は式ＮＲｈＲｊ｛
    Ｒｈ及びＲｊが独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（
    ヘテロシクロアルキル＝テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、イミ
    ダゾール、トリアゾール、モルホリン、及びピペラジン）、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    ケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル−（Ｃ０ 〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくは
    ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニル−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、
    フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（フェニル部分が１個以上のハロゲン、ヒドロ
    キシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で置換
    されていても良い）を表すか、或いは Ｒｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合体して、４員、５員、６員又は
    ７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１ 〜Ｃ６アルキル基又はヘテロ環で置換されていても良い複素環を形成する｝で表
    されるアミノ基で置換されていても良く、或いは Ｒｂ及びＲｃがこれらに結合する窒素原子と共に、置換されていても良い４−
    、５−、６−又は７−員環｛この環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個以上の
    他のヘテロ原子を含んでも良く、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、フ
    ェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換され
    ていても良く、なおかつこのフェニル部分が１個以上のＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で
    置換されていても良い｝を形成する］で表される基であり、 ｇ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２−フェ
    ニル、フェニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され
    、かつこのヘテロシクロアルキルが４員、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮ
    から選択される１個以上のヘテロ原子を有している複素環を表すか、或いは Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立して、式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、ＮＲｂＲｃ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルコキシ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
    シ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ
    −（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキ
    ル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェ
    ニル｛このアルコキシ、アルキル基、シクロアルキル基及びフェニルが１個以上
    のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていても良いピロリジン、又は式ＮＲｈＲｊ （Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても良
    い｝を表す］で表される基であり、 ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ［ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
    式ＮＲｄＲｅ｛Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である｝で表される基を表わすか、或
    いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２
    、３、４又は５を表す］で表される基であり、 ｉ）ニトロ、 ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｌ）シアノ、 ｍ）Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ基、 ｎ）ピリジン環が１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていて
    も良いピリジルオキシ又はピリジルチオ基、 ｏ）ヒドロキシアミジノ、 ｐ）アミノメチル、 ｑ）ホルムアミドメチル、 ｒ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、 ｓ）フェニル、 ｔ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
    はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、 ｕ）ＣＨＯ、 ｖ）ジヒドロキシボラン、 ｗ）テトラゾリル；及び Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
    のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
    る｝で表されるアミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１個
    以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及
    びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコキシ基の酸素に結合している
    炭素に結合していない｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ アルコキシ基、ｅ）置換されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）式
    ＣＯＲａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
    基を表すか、或いはＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが１
    個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１〜
    Ｃ６アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキ
    ル（ヘテロシクロアルキル＝ピリジン、モルホリン、ピペラジン、及びＮ−メチ
    ルピペラジン）を表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合
    体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を
    含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽和複素環を
    形成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表される基であり、
    ｈ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素、
    Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基若しくはフェニル、又
    は式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアル
    キル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル｛このアルキル基、シクロ
    アルキル基及びフェニルが１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式ＮＲ ｈ Ｒｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されてい
    ても良い｝を表す］で表される基であり、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２、
    ３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と同
    義である）で表される基であるか、或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義
    である）で表される基を、そしてｍが１、２、３、４又は５を表す｝で表される
    基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ｌ）
    置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シアノ、或いはｏ）
    フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロゲン
    で置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルケニ
    ル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルを表す、式Ｉで表される化合物及びその薬学上受容
    可能な塩。
  74. 【請求項７４】 Ｘが式−Ｃ＝ＮＲ７（Ｒ７がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基
    を表す）で表される基であり； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２が以下のａ）〜ｗ）１個以上でそれぞれ置換されていても良いアリール、
    ピリジル、チエニル、フリル又はピロリルを表わし：即ち、 ａ）ハロゲン、 ｂ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下
    に定義されている｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アル
    キル基、 ｃ）１個以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、式ＮＲｈＲｊで表されるアミノ基、又
    は式ＣＯＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコ
    キシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表されるアミド基、又は
    ハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、 ｄ）置換されていても良いフェノキシ、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）式ＣＯＲａ又はＳＯ２Ｒａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表すか、又はＲａが式
    ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜
    Ｃ１２シクロアルキル基、フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクリル
    （Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ヘテロシクリル＝テトラヒドロフラニル、フラニル、
    １，３−ベンゾジオキソール、ピリジニル、及びチオフェニル）を表わし、かつ
    このアルキル基、シクロアルキル基、フェニル又はヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６ ）アルキルが１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル−ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又は式ＮＲｈＲｊ｛
    Ｒｈ及びＲｊが独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（
    ヘテロシクロアルキル＝テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、イミ
    ダゾール、トリアゾール、モルホリン、及びピペラジン）、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    ケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル−（Ｃ０ 〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくは
    ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニル−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、
    フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（フェニル部分が１個以上のハロゲン、ヒドロ
    キシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で置換
    されていても良い）を表すか、或いは Ｒｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合体して、４員、５員、６員又は
    ７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１ 〜Ｃ６アルキル基又はヘテロ環で置換されていても良い複素環を形成する｝で表
    されるアミノ基で置換されていても良く、或いは Ｒｂ及びＲｃがこれらに結合する窒素原子と共に、置換されていても良い４−
    、５−、６−又は７−員環｛この環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個以上の
    他のヘテロ原子を含んでも良く、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、フ
    ェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換され
    ていても良く、なおかつこのフェニル部分が１個以上のＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で
    置換されていても良い｝を形成する］で表される基であり、 ｇ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２−フェ
    ニル、フェニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され
    、かつこのヘテロシクロアルキルが４員、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮ
    から選択される１個以上のヘテロ原子を有している複素環を表すか、或いは Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立して、式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、ＮＲｂＲｃ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルコキシ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
    シ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ
    −（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキ
    ル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェ
    ニル｛このアルコキシ、アルキル基、シクロアルキル基及びフェニルが１個以上
    のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていても良いピロリジン、又は式ＮＲｈＲｊ （Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても良
    い｝を表す］で表される基であり、 ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ［ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
    式ＮＲｄＲｅ｛Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である｝で表される基であるか、或い
    はＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２、
    ３、４又は５を表す］で表される基であり、 ｉ）ニトロ、 ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｌ）シアノ、 ｍ）Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ基、 ｎ）ピリジン環が１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていて
    も良いピリジルオキシ又はピリジルチオ基、 ｏ）ヒドロキシアミジノ、 ｐ）アミノメチル、 ｑ）ホルムアミドメチル、 ｒ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、 ｓ）フェニル、 ｔ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
    はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、 ｕ）ＣＨＯ、 ｖ）ジヒドロキシボラン、 ｗ）テトラゾリル；及び Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
    のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
    る｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１
    個以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ 及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコキシ基の酸素に結合してい
    る炭素に結合していない｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ ６ アルコキシ基、ｅ）置換されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）
    式ＣＯＲａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
    シ基を表すか、或いはＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが
    １個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１ 〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アル
    キル（ヘテロシクロアルキル＝ピリジン、モルホリン、ピペラジン、及びＮ−メ
    チルピペラジン）を表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と
    合体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子
    を含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽和複素環
    を形成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表される基であり
    、ｈ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基若しくはフェニル、
    又は式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロア
    ルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル｛このアルキル基、シク
    ロアルキル基及びフェニルが１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式Ｎ
    ＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されて
    いても良い｝を表す］で表される基であり、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２
    、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と
    同義である）で表される基であるか、或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同
    義である）で表される基を、そしてｍが１、２、３、４又は５を表す｝で表され
    る基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ｌ
    ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シアノ、或いはｏ
    ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロゲ
    ンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルケ
    ニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、 を表わし； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表し、ＸがＣ＝ＮＯＨを表す場合に
    は、Ｒ２が４−メチルフェニル又は３，４−ジメトキシフェニルを表さない、式
    Ｉで表される化合物及びその薬学上受容可能な塩。
  75. 【請求項７５】 Ｘが置換メチレン又はカルボニル基を表し； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２が以下のａ）〜ｗ）１個以上でそれぞれ置換されていても良いアリール、
    ピリジル、チエニル、フリル又はピロリルを表わし：即ち、 ａ）ハロゲン、 ｂ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下
    に定義されている｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アル
    キル基、 ｃ）１個以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、式ＮＲｈＲｊで表されるアミノ基、又
    は式ＣＯＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコ
    キシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表されるアミド基、又は
    ハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、 ｄ）置換されていても良いフェノキシ、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）式ＣＯＲａ又はＳＯ２Ｒａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表すか、又はＲａが式
    ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜
    Ｃ１２シクロアルキル基、フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクリル
    （Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ヘテロシクリル＝テトラヒドロフラニル、フラニル、
    １，３−ベンゾジオキソール、ピリジニル、及びチオフェニル）を表わし、かつ
    このアルキル基、シクロアルキル基、フェニル又はヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６ ）アルキルが１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル−ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又は式ＮＲｈＲｊ｛
    Ｒｈ及びＲｊが独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（
    ヘテロシクロアルキル＝テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、イミ
    ダゾール、トリアゾール、モルホリン、及びピペラジン）、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    ケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル−（Ｃ０ 〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくは
    ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニル−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、
    フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（フェニル部分が１個以上のハロゲン、ヒドロ
    キシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で置換
    されていても良い）を表すか、或いは Ｒｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合体して、４員、５員、６員又は
    ７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１ 〜Ｃ６アルキル基又はヘテロ環で置換されていても良い複素環を形成する｝で表
    されるアミノ基で置換されていても良く、或いは Ｒｂ及びＲｃがこれらに結合する窒素原子と共に、置換されていても良い４−
    、５−、６−又は７−員環｛この環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個以上の
    他のヘテロ原子を含んでも良く、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、フ
    ェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換され
    ていても良く、なおかつこのフェニル部分が１個以上のＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で
    置換されていても良い｝を形成する］で表される基であり、 ｇ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２−フェ
    ニル、フェニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され
    、かつこのヘテロシクロアルキルが４員、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮ
    から選択される１個以上のヘテロ原子を有している複素環を表すか、或いは Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立して、式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、ＮＲｂＲｃ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルコキシ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
    シ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ
    −（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキ
    ル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェ
    ニル｛このアルコキシ、アルキル基、シクロアルキル基及びフェニルが１個以上
    のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていても良いピロリジン、又は式ＮＲｈＲｊ （Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても良
    い｝を表す］で表される基であり、 ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ［ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
    式ＮＲｄＲｅ｛Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である｝で表される基であるか、或い
    はＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２、
    ３、４又は５を表す］で表される基であり、 ｉ）ニトロ、 ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｌ）シアノ、 ｍ）Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ基、 ｎ）ピリジン環が１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていて
    も良いピリジルオキシ又はピリジルチオ基、 ｏ）ヒドロキシアミジノ、 ｐ）アミノメチル、 ｑ）ホルムアミドメチル、 ｒ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、 ｓ）フェニル、 ｔ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
    はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、 ｕ）ＣＨＯ、 ｖ）ジヒドロキシボラン、 ｗ）テトラゾリル；及び Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
    のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
    る｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１
    個以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ 及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコキシ基の酸素に結合してい
    る炭素に結合していない｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ ６ アルコキシ基、ｅ）置換されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）
    式ＣＯＲａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
    シ基を表すか、或いはＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが
    １個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１ 〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アル
    キル（ヘテロシクロアルキル＝ピリジン、モルホリン、ピペラジン、及びＮ−メ
    チルピペラジン）を表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と
    合体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子
    を含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽和複素環
    を形成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表される基であり
    、ｈ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基若しくはフェニル、
    又は式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロア
    ルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル｛このアルキル基、シク
    ロアルキル基及びフェニルが１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式Ｎ
    ＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されて
    いても良い｝を表す］で表される基であり、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２
    、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と
    同義である）で表される基であるか、或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同
    義である）で表される基を、そしてｍが１、２、３、４又は５を表す｝で表され
    る基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ｌ
    ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シアノ、或いはｏ
    ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロゲ
    ンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルケ
    ニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、 を表わし； １）Ｘがカルボニル又は置換メチレンを表し、Ｒ１が水素を表し、そしてＲ３ 、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素を表す場合には、Ｒ２がピリジル、２−チ
    エニル、３−チエニル、無置換フェニル又はＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン原子
    、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基若しくはアミノ基で置換されたフェニルを
    表さず； ２）Ｘがメチレンを表し、Ｒ１が水素を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ ６ のうちの２個が独立して水素、約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はトリフルオロメチルを表し、残りの
    ２個が水素を表す場合には、Ｒ２がチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル（そ
    れぞれ非置換）か、又は２個以下の置換基（約１９〜３６の原子量を有するハロ
    ゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はトリフルオロメチルであ
    る）を有するフェニルを表さず； ３）Ｘがカルボニル基を表し、Ｒ２がフェニル、４−クロロフェニル又は４−
    メトキシフェニルを表す場合には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がトリフルオロメ
    チルを表さず； ４）Ｘがカルボニル基を表し、Ｒ２がフェニルを表し、Ｒ３がブロモを表し、
    Ｒ４がヒドロキシを表し、そしてＲ５がメトキシを表す場合には、Ｒ６が水素を
    表さず； ５）Ｘがカルボニル基を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水を表す場
    合には、Ｒ６がアリールを表さない、式Ｉで表される化合物及びその薬学上受容
    可能な塩。
  76. 【請求項７６】 Ｘが式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１、２又は３である｝で表され
    る基を表し； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２が以下のａ）〜ｗ）１個以上でそれぞれ置換されていても良いアリール、
    ピリジル、チエニル、フリル又はピロリルを表わし：即ち、 ａ）ハロゲン、 ｂ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下
    に定義されている｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アル
    キル基、 ｃ）１個以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、式ＮＲｈＲｊで表されるアミノ基、又
    は式ＣＯＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコ
    キシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表されるアミド基、又は
    ハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、 ｄ）置換されていても良いフェノキシ、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）式ＣＯＲａ又はＳＯ２Ｒａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表すか、又はＲａが式
    ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜
    Ｃ１２シクロアルキル基、フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクリル
    （Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ヘテロシクリル＝テトラヒドロフラニル、フラニル、
    １，３−ベンゾジオキソール、ピリジニル、及びチオフェニル）を表わし、かつ
    このアルキル基、シクロアルキル基、フェニル又はヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６ ）アルキルが１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル−ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又は式ＮＲｈＲｊ｛
    Ｒｈ及びＲｊが独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（
    ヘテロシクロアルキル＝テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、イミ
    ダゾール、トリアゾール、モルホリン、及びピペラジン）、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    ケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル−（Ｃ０ 〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくは
    ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニル−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、
    フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（フェニル部分が１個以上のハロゲン、ヒドロ
    キシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で置換
    されていても良い）を表すか、或いは Ｒｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合体して、４員、５員、６員又は
    ７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１ 〜Ｃ６アルキル基又はヘテロ環で置換されていても良い複素環を形成する｝で表
    されるアミノ基で置換されていても良く、或いは Ｒｂ及びＲｃがこれらに結合する窒素原子と共に、置換されていても良い４−
    、５−、６−又は７−員環｛この環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個以上の
    他のヘテロ原子を含んでも良く、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、フ
    ェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換され
    ていても良く、なおかつこのフェニル部分が１個以上のＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で
    置換されていても良い｝を形成する］で表される基であり、 ｇ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２−フェ
    ニル、フェニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され
    、かつこのヘテロシクロアルキルが４員、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮ
    から選択される１個以上のヘテロ原子を有している複素環を表すか、或いは Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立して、式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、ＮＲｂＲｃ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルコキシ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
    シ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ
    −（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキ
    ル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェ
    ニル｛このアルコキシ、アルキル基、シクロアルキル基及びフェニルが１個以上
    のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていても良いピロリジン、又は式ＮＲｈＲｊ （Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても良
    い｝を表す］で表される基であり、 ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ［ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
    式ＮＲｄＲｅ｛Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である｝で表される基であるか、或い
    はＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２、
    ３、４又は５を表す］で表される基であり、 ｉ）ニトロ、 ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｌ）シアノ、 ｍ）Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ基、 ｎ）ピリジン環が１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていて
    も良いピリジルオキシ又はピリジルチオ基、 ｏ）ヒドロキシアミジノ、 ｐ）アミノメチル、 ｑ）ホルムアミドメチル、 ｒ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、 ｓ）フェニル、 ｔ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
    はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、 ｕ）ＣＨＯ、 ｖ）ジヒドロキシボラン、 ｗ）テトラゾリル；及び Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
    のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
    る｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１
    個以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ 及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコキシ基の酸素に結合してい
    る炭素に結合していない｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ ６ アルコキシ基、ｅ）置換されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）
    式ＣＯＲａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
    シ基を表すか、或いはＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが
    １個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１ 〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アル
    キル（ヘテロシクロアルキル＝ピリジン、モルホリン、ピペラジン、及びＮ−メ
    チルピペラジン）を表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と
    合体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子
    を含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽和複素環
    を形成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表される基であり
    、ｈ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基若しくはフェニル、
    又は式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロア
    ルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル｛このアルキル基、シク
    ロアルキル基及びフェニルが１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式Ｎ
    ＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されて
    いても良い｝を表す］で表される基であり、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２
    、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と
    同義である）で表される基であるか、或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同
    義である）で表される基を、そしてｍが１、２、３、４又は５を表す｝で表され
    る基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ｌ
    ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シアノ、或いはｏ
    ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロゲ
    ンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルケ
    ニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、 を表わし； Ｘが式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１、２又は３である｝で表される基を表し、Ｒ１が
    水素を表し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの２個が独立して、水素、
    約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
    コキシ又はトリフルオロメチルを表し、残りの２個が水素を表す場合には、Ｒ２ がチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル（それぞれ非置換）を表し、又は２個
    以下の置換基（約１９〜３６の原子量を有するハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はトリフルオロメチルである）を有するフェニルを表さ
    ず； ｎが２であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素又はメトキシを表す
    場合には、Ｒ２が３−カルボキシピリダ−２−イル、３−メトキシカルボニルピ
    リダ−２−イル又は２−カルボキシフェニルを表さない、式Ｉで表される化合物
    及びその薬学上受容可能な塩。
  77. 【請求項７７】 Ｘがａ）置換メチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、ｄ）
    式−Ｃ＝ＮＯＲ７｛Ｒ７がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す｝で表される基、
    ｅ）式ＮＲ８｛Ｒ８がＨ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキル基又は置換
    されていても良いフェニルを表す｝で表される基、ｆ）式（ＣＨ２）ｎ｛ｎが１
    、２又は３を表す｝で表される基、又はｇ）式Ｓ（Ｏ）ｐ｛ｐが０、１又は２を
    表す｝で表される基を表わし； Ｒ１がＨを表わし； Ｒ２が以下のａ）〜ｗ）１個以上でそれぞれ置換されていても良いアリール、
    ピリジル、チエニル、フリル又はピロリルを表わし：即ち、 ａ）ハロゲン、 ｂ）１個以上のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下
    に定義されている｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アル
    キル基、 ｃ）１個以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、式ＮＲｈＲｊで表されるアミノ基、又
    は式ＣＯＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコ
    キシ基の酸素に結合している炭素に結合していない｝で表されるアミド基、又は
    ハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、 ｄ）置換されていても良いフェノキシ、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）式ＣＯＲａ又はＳＯ２Ｒａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表すか、又はＲａが式
    ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜
    Ｃ１２シクロアルキル基、フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクリル
    （Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（ヘテロシクリル＝テトラヒドロフラニル、フラニル、
    １，３−ベンゾジオキソール、ピリジニル、及びチオフェニル）を表わし、かつ
    このアルキル基、シクロアルキル基、フェニル又はヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６ ）アルキルが１個以上のヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル−ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基又は式ＮＲｈＲｊ｛
    Ｒｈ及びＲｊが独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（
    ヘテロシクロアルキル＝テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、イミ
    ダゾール、トリアゾール、モルホリン、及びピペラジン）、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    ケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル−（Ｃ０ 〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくは
    ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニル−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、
    フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル（フェニル部分が１個以上のハロゲン、ヒドロ
    キシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で置換
    されていても良い）を表すか、或いは Ｒｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と合体して、４員、５員、６員又は
    ７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子を含んでも良く、かつＣ１ 〜Ｃ６アルキル基又はヘテロ環で置換されていても良い複素環を形成する｝で表
    されるアミノ基で置換されていても良く、或いは Ｒｂ及びＲｃがこれらに結合する窒素原子と共に、置換されていても良い４−
    、５−、６−又は７−員環｛この環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個以上の
    他のヘテロ原子を含んでも良く、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル、フ
    ェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換され
    ていても良く、なおかつこのフェニル部分が１個以上のＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される部分で
    置換されていても良い｝を形成する］で表される基であり、 ｇ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２−フェ
    ニル、フェニル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され
    、かつこのヘテロシクロアルキルが４員、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮ
    から選択される１個以上のヘテロ原子を有している複素環を表すか、或いは Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立して、式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、ＮＲｂＲｃ、（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルコキシ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
    シ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ
    −（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキ
    ル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェ
    ニル｛このアルコキシ、アルキル基、シクロアルキル基及びフェニルが１個以上
    のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていても良いピロリジン、又は式ＮＲｈＲｊ （Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されていても良
    い｝を表す］で表される基であり、 ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ［ｍが２、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は
    式ＮＲｄＲｅ｛Ｒｄ及びＲｅが上記と同義である｝で表される基であるか、或い
    はＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同義である）で表される基を、ｍが１、２、
    ３、４又は５を表す］で表される基であり、 ｉ）ニトロ、 ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｌ）シアノ、 ｍ）Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ基、 ｎ）ピリジン環が１個以上のトリフルオロメチル又はニトロで置換されていて
    も良いピリジルオキシ又はピリジルチオ基、 ｏ）ヒドロキシアミジノ、 ｐ）アミノメチル、 ｑ）ホルムアミドメチル、 ｒ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、 ｓ）フェニル、 ｔ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
    はハロゲンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ ４ アルケニル基又はＣ２〜Ｃ４アルキニル基、 ｕ）ＣＨＯ、 ｖ）ジヒドロキシボラン、 ｗ）テトラゾリル；及び Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１個以上
    のヒドロキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが以下に定義されてい
    る｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｄ）１
    個以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ 及びＲｊが以下に定義され、かつこれらの基がアルコキシ基の酸素に結合してい
    る炭素に結合していない｝で表されるアミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ ６ アルコキシ基、ｅ）置換されていても良いフェノキシ、ｆ）ヒドロキシ、ｇ）
    式ＣＯＲａで表される基であり、式中、Ｒａがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
    シ基を表すか、或いはＲａが式ＮＲｂＲｃ［Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキル基又はフェニルを表わし、かつこのアルキル基及びフェニルが
    １個以上のヒドロキシ又は式ＮＲｈＲｊ｛Ｒｈ及びＲｊが独立して水素又はＣ１ 〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ６）アル
    キル（ヘテロシクロアルキル＝ピリジン、モルホリン、ピペラジン、及びＮ−メ
    チルピペラジン）を表すか、或いはＲｈ及びＲｊがこれらに結合する窒素原子と
    合体して、５員、６員又は７員の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される他のヘテロ原子
    を含んでも良く、かつＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていても良い飽和複素環
    を形成する｝で表されるアミノ基で置換されていても良い］で表される基であり
    、ｈ）式ＮＲｄＲｅで表される基であり、式中、Ｒｄ及びＲｅが独立して、水素
    、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基若しくはフェニル、
    又は式ＣＯＲｆ［Ｒｆが水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロア
    ルキル基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル｛このアルキル基、シク
    ロアルキル基及びフェニルが１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は式Ｎ
    ＲｈＲｊ（Ｒｈ及びＲｊが上記と同義である）で表されるアミノ基で置換されて
    いても良い｝を表す］で表される基であり、ｉ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇ｛ｍが２
    、３、４又は５を、Ｒｇがヒドロキシ又は式ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅが上記と
    同義である）で表される基であるか、或いはＲｇが式ＣＯＲａ（Ｒａが上記と同
    義である）で表される基を、そしてｍが１、２、３、４又は５を表す｝で表され
    る基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ｌ
    ）置換されていても良いフェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ｍ）シアノ、或いはｏ
    ）フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロゲ
    ンで置換されていても良い）でそれぞれ置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルケ
    ニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニル、 を表す、式Ｉで表される化合物及びその薬学上受容可能な塩。
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