SK5282001A3 - Tricyclic pyrazole derivatives - Google Patents

Tricyclic pyrazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK5282001A3
SK5282001A3 SK528-2001A SK5282001A SK5282001A3 SK 5282001 A3 SK5282001 A3 SK 5282001A3 SK 5282001 A SK5282001 A SK 5282001A SK 5282001 A3 SK5282001 A3 SK 5282001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
group
alkyl
optionally substituted
pyrazol
Prior art date
Application number
SK528-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin J Doyle
Paul Rafferty
Robert W Steele
David J Wilkins
Michael Hockley
Lee D Arnold
Anna M Ericsson
Original Assignee
Knoll Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Gmbh filed Critical Knoll Gmbh
Publication of SK5282001A3 publication Critical patent/SK5282001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Tricyklické pyrazolové deriváty
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka určitých 3-aryl- alebo 3-heteroaryl- pyrazolov s kondenzovaným 4,5(3,4)-bicyklickým kruhom, ktoré sú inhibítormi proteínkináz, predovšetkým tyrozínkináz a serín/treonínkináz, pričom niektoré z nich sú novými zlúčeninami, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto pyrazoly a spôsobov prípravy týchto pyrazolov.
Doterajší stav techniky
Jestvuje najmenej 400 enzýmov identifikovaných ako proteínkinázy. Tieto enzýmy katalyzujú fosforyláciu cieľových proteínových substrátov. Fosforylácia je zvyčajne prenosovou reakciou fosfátovej skupiny z ATP do substrátu proteínu. Špecifickou štruktúrou v cieľovom substráte, ku ktorému sa fosfát prenáša, je tyrozínový, serínový alebo treonínový zvyšok. Pretože tieto aminokyselinové zvyšky sú cieľovými štruktúrami pre fosforylový prenos, tieto enzýmy proteínkináz sa zvyčajne uvádzajú ako tyrozínkinázy alebo serín/treonínkinázy.
Fosforylačné reakcie a protipôsobiace reakcie fosfatázy, v tyrozínových, serínových a treonínových zvyškoch sa podieľajú na nespočítateľných celulárnych procesoch, ktoré podliehajú odozvám na rozličné intracelulárne signály (typicky sprostredkované prostredníctvom bunkových receptorov), reguláciu bunkových funkcií a aktiváciu alebo deaktiváciu bunkových procesov. Postupnosť proteínkináz sa často spolupodieľa na intracelulárnej signálnej transdukcii a je potrebná pre realizáciu týchto bunkových procesov. Z dôvodu ich všeobecnej prítomnosti v týchto procesoch sa proteínkinázy dajú nájsť v integrálnej časti membrány plazmy alebo ako cytoplazmatické enzýmy alebo lokalizované v jadre, často ako zložky komplexu enzýmov. V mnohých prípadoch sú tieto proteínkinázy základným prvkom komplexu enzýmu a komplexu štruktúrneho proteínu, ktorý určuje, kde a kedy nastáva bunkový proces vo vnútri bunky.
Proteíntyrozínkinázy. Proteíntyrozínkinázy (PTK) sú enzýmy, ktoré katalyzujú fosforyláciu špecifických tyrozínových zvyškov v bunkových proteínoch. Táto posttranslatačná modifikácia týchto substrátových proteínov, ktoré sú samotné často
-2·· ·· » · · ·
I · · · i · · · ·
B · · ·· ·· • ·· ·· · · • »e • · · • · · • · · · · enzýmami, pôsobí ako molekulový spínač, ktorý reguluje bunkovú proliferáciu, aktiváciu alebo diferenciáciu (pre prehľad pozri Schlessinger a Ulrich, 1992, Neurón 9, 383 - 391). Odlišná alebo nadmerná aktivita PTK sa pozorovala pri mnohých chorobných stavoch, vrátane benígnych a malígnych proliferačných ochoreniach, ako aj ochoreniach, ktoré boli dôsledkom nevhodnej aktivácie imunitného systému (napríklad ochorení autoimunitného systému), odmietnutia aloimplantátu a implantát versus ochorenie hostiteľa. Okrem toho, endoteliálny bunkový špecifický receptor PTK, ako je KDR a Tie-2 sprostredkovávajú angiogénny proces a teda sa podieľajú na podporovaní progresie zhubných nádorov a ďalších ochorení spôsobujúcich nevhodnú vaskularizáciu (napríklad diabetická retinopatia, choroidálna neovaskularizácia vplyvom degenerácie makuly v súvislosti s vekom, psoriáza, artritída, predčasná retinopatia, infantilný hemangióm).
Tyrozínkinázy môžu byť receptorového typu (obsahujúce extracelulárne, transmembránové a intracelulárne domény) alebo nereceptorového typu (ktoré sú výlučne intracelulárne).
Receptory tyrozínkináz (RTK). Receptory tyrozínkináz zahrňujú veľkú rodinu transmembránových receptorov s rozmanitými biologickými aktivitami. Doteraz bolo identifikovaných najmenej devätnásť (19) odlišných podrodín receptorov tyrozínkináz. Rodina receptorov tyrozínkináz (RTK) zahrňuje receptory, ktoré sú rozhodujúcimi pre rast a diferenciáciu rozmanitých typov buniek (Yarden a Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57, 433 - 478, 1988; Ullrich a Schlessinger, Celí 61, 243 - 254, 1990). Vlastná funkcia receptorov tyrozínkináz je aktivovaná po ligandovej väzbe, ktorá má za následok fosforyláciu receptora a zložených bunkových substrátov a následne rozmanité bunkové odozvy (Ullrich & Schlessinger, 1990, Celí 61, 203 212). Teda, receptorom tyrozínkinázy sprostredkovaná transdukcia signálu je iniciovaná pomocou extracelulárnej interakcie so špecifickým rastovým faktorom (ligand), typicky nasledovaná dimerizáciou receptora, stimuláciou vlastnej aktivity proteíntyrozínkinázy a trans-fosforyláciou receptora. Väzbové miesta sa teda tvoria pre intracelulárnu signálne transdukčné molekuly a vedú ku tvorbe komplexov so spektrom cytoplazmických signálnych molekúl, čo uľahčuje vhodnú celulárnu odozvu, (napríklad delenie buniek, diferenciácia, metabolické účinky, zmeny
-3v extracelulárnom mikroprostredí) pozri Schlessinger a Ullrich, 1992, Neurón 9, 1 • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· ······ • · · · · · ··· · · · ··· · · · · · ····· ·· ·· ·· ·
20.
Proteíny s doménami SH2 (src homológia -2) alebo fosfotyrozínovou väzbou (phosphotyrosine binding, PTB) viažu aktivované receptory tyrozínkinázy a ich substráty s vysokou afinitou na prenesenie signálov do buniek. Obidve z domén rozoznávajú fosfotyrozín. (Fantle a kol., 1992, Celí 69, 413 - 423; Songyant a kol., 1994, Mol. Celí. Biol. 14, 2777 - 2785; Songyang a kol., 1993, Celí 72, 767 - 778; a Koch a kol., 1991, Science 252. 668 - 678; Schoelson, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227 - 234; Cowburn, Curr. Opin. Struct. Biol. (1997), 7(6), 835 - 838). Boli identifikované niektoré intercelulárne substrátové proteíny, ktoré sú spojené s receptorom tyrozínkináz (RTK). Tieto sa môžu rozdeliť na dve základné skupiny: (1) substráty, ktoré majú katalytickú doménu; a (2) substráty, ktorým chýba takáto doména, avšak slúžia ako adaptéry a spájajú sa s katalytický aktívnymi molekulami (Songyang a kol., 1993, Celí 72, 767 - 778). Špecifickosť interakcií medzi receptormi alebo proteínmi a SH2 alebo PTB doménami ich substrátov je determinovaná aminokyselinovými zvyškami bezprostredne obklopujúcimi fosforylovaný tyrozínový zvyšok. Napríklad, rozdiely vo väzbových afinitách medzi SH2 doménami a aminokyselinovými sledmi obklopujúcimi fosfoty razí nové zvyšky na jednotlivých receptoroch sú v korelácii s pozorovanými rozdielmi v ich substrátových fosforylačných profiloch (Songyang a kol., 1993, Celí 72, 767 - 778). Pozorovania naznačujú, že funkcia každého receptora tyrozínkinázy je determinovaná nielen jeho vzorom expresie a ligandovou dostupnosťou, ale tiež usporiadaním postupujúcich signálnych transdukčných dráh, ktoré sa aktivujú vplyvom špecifického receptora, ako aj synchronizáciou a trvaním týchto stimulov. Fosforylácia teda poskytuje významný regulačný krok, ktorý určuje selektivitu signálnych dráh vytvorených pomocou špecifických receptorov rastového faktora, ako aj receptorov diferenciačného faktora.
Predpokladá sa, že niektoré receptorové tyrozínkinázy a rastové faktory, ktoré sa k nim viažu, hrajú úlohu pri angiogenéze, hoci niektoré môžu podporovať angiogenézu nepriamo (Mustonen a Alitalo, J. Celí Biol. 129, 895 - 898, 1995). Jedna takáto receptorové tyrozínkináza, známa ako „fetálna pečeňová kináza 1“ („fetal liver kinase 1„ FLK-1), je členom typu III podtriedy receptorov tyrozínkináz.
-4·· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · ··· ·· · · · ··· ·· ·· ·· ··
Alternatívnym označením pre ľudskú FLK-1 je „receptor kinázy obsahujúci vloženú doménu“ („kinase insert domain-containing receptor“, KDR) (Terman a kol., Oncogene 6,1677 -1683,1991). Ďalším alternatívnym označením pre FLK-1/KDR je „receptor 2 vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora buniek („vascular endothelial celí growth factor receptor 2“ VEGFR-2), pretože viaže VEGF s vysokou afinitou. Myšacia verzia FLK-1/VEGFR-2 bola nazvaná tiež NYK (Oelrichs a kol, Oncogene 8, (1):11 - 15, 1993). Boli izolované DNA kyseliny kódujúce myšaciu, potkaniu a ľudskú FLK-1 a boli publikované nukleotidy a kódujúce aminokyselinové sledy (Matthews a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 9026 - 9030, 1991; Terman a koľ, 1991, ako je uvedené vyššie; Terman a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187. 1579 - 1586, 1992; Sarzani a kol., ako je uvedené vyššie; a Millauer a kol., Celí 72, 835 - 846, 1993). Početné štúdie, ako sú štúdie, ktoré publikoval Millauer a kol., ako je uvedené vyššie, naznačujú, že VEGF a FLK-1/KDR/VEGFR-2 sú pár ligand-receptor, ktorý hrá dôležitú úlohu pri proliferácii vaskulárnych endoteliálnych buniek a tvorbe a raste krvných ciev, časovanej vaskulogenéze a angiogenéze.
Ďalší typ III podtriedy RTK označený ako „fms-podobná tyrozínkináza-1 (“fms-like tyrosine kinase-1, Flt-1) sa týka FLK-1/KDR (DeVries a kol. Science 255. 989 -991, 1992; Shibuya a kol., Oncogene 5, 519 - 524, 1990). Alternatívne označenie pre Flt-1 je „receptor 1 vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora buniek“ (“vascular endothelial celí growth factor receptor 1, VEGFR-1). Doteraz sa zistilo, že členy FLK-1/ KDR/VEGFR-2 a Flt-1/ VEGFR-1 podrodín sa primárne exprimujú v endoteliálnych bunkách. Tieto členy podtriedy sú špecificky stimulované členmi vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora buniek (VEGF) rodiny ligandov (Klagsburn a D’Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7, 259 270, 1996). Vaskulárny endoteliálny rastový faktor buniek (VEGF) sa viaže ku Flt-1 s vyššou afinitou než ku FLK-1/KDR a je mitogénny voči vaskulárnym endoteliálnym bunkám (Terman a kol., 1992, ako je uvedené vyššie; Mustonen a kol. ako je uvedené vyššie; DeVries a kol., ako je uvedené vyššie). Predpokladá sa, že Flt-1 je základným pre endoteliálnu organizáciu počas vaskulárneho vývoja. Expresia Flt-1 je spojená s raným vaskulárnym vývojom u embryí myší a s neovaskularizáciou v priebehu hojenia rán (Mustonen a Aiitalo, ako je uvedené vyššie). Expresia Flt-1 v dospelých orgánoch, ako sú glomeruly obličiek naznačuje
-5• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· · prídavnú funkciu pre tento receptor, ktorá nie je spojená s rastom buniek (Mustonen a Alitalo, ako je uvedené vyššie.
Ako už bolo uvedené vyššie, nedávne dôkazy naznačujú, že VEGF hrá úlohu pri stimulácii ako normálnej tak i patologickej angiogenézy (Jakeman a kol., Endocrinology 133, 848 - 859, 1993; Kolch a kol., Breast Cancer Research a Treatment 36, 139 - 155, 1995; Ferrara a kol., Endocrine Reviews 18(1); 4 - 25, 1997; Ferrara a kol., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg a E.M. Rosen), 209 -232, 1997). Okrem toho sa VEGF podieľa na regulácii a zlepšení vaskulárnej permeability (Connolly a kol., J. Biol. Chem. 264. 20017 - 20024, 1989; Brown a kol., Regulation of Angiogenesis (ed. L.D. Goldberg a E.M. Rosen), 233 269, 1997).
Boli publikované rozličné formy VEGF vzniknuté z alternatívneho spájania mRNA, vrátane štyroch druhov, ktoré opísali Ferrara a kol. (J. Celí. Biochem. 47,
211 -218, 1991). Ferrara a kol. (ako je uvedené vyššie) identifikovali obidva druhy, a to ako secernované tak aj prevažne bunkovo-spojené druhy VEGF a je známe, že protein jestvuje vo forme disulfidom viazaných dimérov.
Pred nedávnom bolo identifikovaných niekoľko príbuzných homológov VEGF. Avšak, ich úloha pri normálnych fyziologických a chorobných procesoch ešte nebola vysvetlená. Okrem toho, členovia rodiny VEGF sú často koexprimované s VEGF v celom rade tkanív a sú, vo všeobecnosti, schopné tvoriť heterodiméry s VEGF. Táto vlastnosť pravdepodobne mení Špecifickosť receptora a biologické účinky heterodimérov a ďalej komplikuje objasnenie ich špecifických funkcií, ako je vysvetlené nižšie (Korpelainen a Alitalo, Curr. Opin. Celí Biol., 159 164,1998 a tam citované odkazy).
Rastový faktor placenty (placenta growth factor, PIGF) obsahuje aminokyselinový sled, ktorý vykazuje signifikantnú homológiu ku sledu VEGF (Park a kol., J. Biol. Chem. 269, 25646 - 25654, 1994; Maglione a kol. Oncogene 8, 925 931, 1993). Tak ako s VEGF, rozmanité druhy PIGF pochádzajú z alternatívneho spájania mRNA, a protein jestvuje v dimérnej forme (Park a kol., ako je uvedené vyššie). PIGF-1 a PIGF-2 sa viažu ku Flt-1 s vysokou afinitou, a PIGF-2 sa taktiež ochotne viaže ku neuropilínu-1 (Migdal a kol., J. Biol. Chem. 273 (35): 22272 -6• · · · · ·· · · ·· ··· ······ • · · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ·· · · · ·· ·· ·· ·
22278), avšak vôbec sa neviaže ku FLK-1/KDR (Park a kol., ako je uvedené vyššie). Uvádza sa, že PIGF umocňuje ako vaskulárnu permeabilitu tak aj mitogénny účinok VEGF v endoteliálnych bunkách, ak je VEGF prítomný v nízkych koncentráciách (údajne vplyvom tvorby heterodiméru) (Park a kol., ako je uvedené vyššie).
VEGF-B sa produkuje ako dve izoformy (167 a 185 zvyšky), ktoré sa tiež javia, že sa viažu ku FIM/VEGFR-1. Toto môže hrať úlohu pri regulácii degradácie extracelulárnej matrice, adhézii buniek a migrácii prostredníctvom modulácie expresie a aktivite plazminogénneho aktivátora urokinázového typu a inhibítora 1 plazminogénneho aktivátora (Pepper a kol, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95,(20): 11709-11714).
VEGF-C bol pôvodne klonovaný ako ligand pre VEGFR-3/Flt-4, ktorý sa primárne exprimuje lymfatickými endoteliálnymi bunkami. Toto je úplne zrelá forma, VEGF-C môže tiež viazať KDR/VEGFR-2 a stimulovať proliferáciu a migráciu endoteliálnych buniek in vitro a angiogenézu v modeloch in vivo (Lymboussaki a kol, Am. J. Pathol. (1998), 153. (2): 395 - 403; Witzenbichler a kol, Am J. Pathol. (1998), 153. (2), 381 - 394). Transgénna nadmerná expresia VEGF-C spôsobuje proliferáciu a rozšírenie len lymfatických ciev, pričom krvné cievy nie sú ovplyvnené. Na rozdiel od VEGF, expresia VEGF-C nie je vyvolaná hypoxiou (Ristimaki a kol, J. Biol. Chem. (1998), 273, (14), 8413 - 8418).
Pred nedávnom objavený VEGF-D je štruktúrne veľmi podobný VEGF-C. Uvádza sa, že VEGF-D viaže a aktivuje najmenej dva VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 a KDR/VEGFR-2. Pôvodne bol vyklonovaný ako c-fos indukovateľný mitogén pre fibroblasty a najvýznamnejšie sa exprimuje v mezenchymálnych bunkách pľúc a pokožky (Achen a kol, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95, (2), 548 - 553 a tam citované odkazy).
Bolo konštatované, že VEGF-C a VEGF-D vyvolávajú zvýšenie vaskulárnej permeability in vivo v Milesovej skúške, ak sa injekčné podajú do kožného tkaniva (PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler a kol., ako je uvedené vyššie). Fyziologická úloha a signifikantnosť týchto ligandov pri modulačnej vaskulárnej
-7···· · · · · ·· • ·· ······ • · ··· ······ · ····· ·· ·· ·· hyperpermeabilite a endoteliálnych odozvách v tkanivách, v ktorých sa exprimujú, zostáva nejasná.
Na základe objavu ďalších homológov VEGF a VEGFR a precedensov pre iigandovú a receptorovú heterodimerizáciu, účinok takýchto VEGF homológov môže zahrňovať tvorbu VEGF ligandových heterodimérov a/alebo heterodimerizáciu receptorov, alebo viazanie ku ešte neobjavenému VEGFR (Witzenbichler a kol., ako je uvedené vyššie). Taktiež nedávne štúdie naznačujú možnú účasť neuropilin-1 (Migdal a kol, ako je uvedené vyššie) alebo VEGFR-3/Flt4 (Witzenbichler a kol., ako je uvedené vyššie), a tiež to, že iné receptory ako je KDR/VEGFR-2 sú zodpovedné za indukciu vaskulárnej permeability (Stacker, S.
A., Vítali, A., Domagala, T., Nice, E. a Wilks, A. F., “Angiogenesis and Cancer Conference, Amer. Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 40. S118 - 120 (1997)). Až doteraz nebol publikovaný žiaden priamy dôkaz o esenciálnej úlohe KDR pri VEGF-sprostredkovanej vaskulárnej hyperpermeabilite.
Nereceptorové tyrozínkinázy. Nereceptorové tyrozínkinázy predstavujú súbor celulárnych enzýmov, ktorým chýbajú extracelulárne a transmembránové sledy.
V súčasnosti bolo identifikovaných viac ako dvadsaťštyri jednotlivých nereceptorových tyrozínkináz, obsahujúcich jedenásť (11) podrodín (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack a LIMK). V súčasnom období Src podrodina nereceptorových tyrozínkináz pozostáva z najväčšieho počtu proteíntyrozínkináz a zahrňuje Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr a Yrk. Src podrodina enzýmov sa viaže ku onkogenéze. Podrobnejšia diskusia nereceptorových tyrozínkináz je uvedená v literatúre: Bolen, 1993, Oncogene 8, 2025 - 2031, ktorá je tu týmto začlenená formou odkazu.
Zistilo sa, že mnohé tyrozínkinázy, či už RTK alebo nereceptorové tyrozínkináza, sa podieľajú na celulárnych signálnych dráhach podieľajúcich sa na početných patogénnych stavoch, vrátane rakoviny, psoriázy a ďalších hyperproliferačných ochoreniach alebo hyperimunitných odozvách.
Vývoj zlúčenín na modulovanie proteíntyrozínkináz. Z hľadiska predpokladaného významu proteíntyrozínkináz na kontrolu, reguláciu a moduláciu
-8• ·· ·· ·· ·· • ••· ···· ··· ··· ······ • · · · · ······ · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· · bunkovej proliferácie a chorôb a porúch spojených s abnormálnou bunkovou proliferáciou, sa uskutočnilo vefa pokusov na identifikáciu inhibítorov“ receptorovej a nereceptorovej tyrozínkinázy, s použitím rozličných prístupov, vrátane použitia mutantných ligandov (americká patentová prihláška No. 4,966,849), rozpustných receptorov a protilátok (medzinárodná prihláška č. WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90, 10705 - 10709; Kim a kol., 1993, Náture 362. 841 - 844), RNA ligandov (Jellinek a kol., Biochemistry 33, 10450 - 10456; Takano a kol., 1993, Mol. Bio. Celí 4, 358A; Kinsella, a kol. 1992, Exp. Celí Res.
199. 56 - 62; Wright a kol., 1992, J. Cellular Phys. 152, 448 - 457) a inhibítorov tyrozínkinázy (medzinárodné dokumenty WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; americký patent U.S. No. 5,330,992; Mariani a kol., 1994,
Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35, 2268).
Pred nedávnom sa uskutočnili pokusy s cieľom identifikovať malé molekuly, ktoré pôsobia ako inhibítory tyrozínkinázy. Napríklad, bismonocyklické, bicyklické alebo heterocyklické arylové zlúčeniny (medzinárodný patentový dokument PCT WO 92/20642) a vinylén-azaindolové deriváty (medzinárodný patentový dokument PCT WO 94/14808) boli vo všeobecnosti opísané ako inhibítory tyrozínkinázy. Styrylové zlúčeniny (americký patent No. U.S. 5,217,999), styrylom substituované pyridylové zlúčeniny (americký patent No U.S. 5,302,606), určité chinazolínové deriváty (európska patentová prihláška EP 0 566 266 A1); Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475 - 478, seleoindoly a selenidy (medzinárodný patentový dokument PCT WO 94/03427), tricyklické polyhydroxylové zlúčeniny (medzinárodný patentový dokument PCT WO 92/21660) a zlúčeniny kyseliny benzylfosfónovej (medzinárodný patentový dokument PCT WO 91/15495) boli opísané ako zlúčeniny využiteľné ako inhibítory tyrozínkinázy na použitie pri liečbe rakoviny. Anilinocinolíny (medzinárodný patentový dokument PCT WO 97/34876) a zlúčeniny derivátov chinazolínu (medzinárodné patentové dokumenty PCT WO 97/22596;
PCT WO 97/42187) boli opísané ako inhibítory angiogenézy a vaskulárnej permeability.
Okrem toho sa uskutočnili pokusy identifikovať malé molekuly, ktoré pôsobia ako inhibítory serín/treonínkinázy. Predovšetkým zlúčeniny bis(indolylmaleínimidu) boli opísané ako zlúčeniny, ktoré inhibujú najmä izoformy PKC serín/treonínkinázy, ·· • · · · · · ·· · · · · • · · · · ··· • · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ktorých dysfunkcia je spojená so zmenenou vaskulárnou ochoreniach súvisiacich sVEGF (medzinárodné patentové W097/40830; PCT WO97/40831).
Z tohto dôvodu je vhodná identifikácia účinných makromolekúl a malých organických zlúčenín, ktoré špecificky inhibujú transdukciu tyrozínového signálu prostredníctvom modulovania aktivity receptorovej a nereceptorovej tyrozínkinázy, na regulovanie a modulovanie abnormálnej alebo nevhodnej bunkovej proliferácie, diferenciácie alebo metabolizmu. Bola by osožná predovšetkým identifikácia spôsobov a zlúčenín, ktoré špecificky inhibujú funkciu tyrozínkináz, ktorá je základnou pre tvorbu vaskulárnej hyperpermeability vedúcej ku edému, efúzií, exsudátov a makromolekulárnej extravazácii a depozícii ako aj príbuzným ochoreniam.
permeabilitou pri dokumenty PCT
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka spôsobu inhibície kinázovej aktivity tyrozínkináz a serín/treonínkináz, ktorý zahrňuje podávanie zlúčeniny reprezentovanej všeobecným vzorcom I:
a jej farmaceutický prijateľných solí, v ktorom znamená a) substituovaný metylén, b) karbonyl , c) kyslík , d) skupinu vzorca -C=NOR7, kde R7 predstavuje K alebo Ci_4-alkylovú skupinu, e) skupinu vzorca NR8, kde R8 predstavuje H, prípadne substituovanú C1.4alkylovú skupinu alebo prípadne substituovaný fenyl, f) skupinu vzorca (CH2)n. v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3, alebo g) skupinu vzorca S(O)P, v ktorej p znamená 0, 1 alebo 2;
R1 predstavuje H;
-10• ·· ·· ·· ·* • · · ···· · · • ·ι ······ • · · · · ····· '/ · ··· ·· · · · ·· ·· ·· ·· ··
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný;
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba znamenajú a) H, b) halogén, c) 0^6alkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, pričom Rh a Rj majú nižšie definované významy, d) Ci^-alkoxylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, pričom Rh a Rj majú nižšie definované významy, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) prípadne substituovaná fenoxyskupina, f) hydroxylová skupina, g) skupina vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, C^-alkoxylovú skupinu alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík, Ci^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj , kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík alebo Ci^-alkylovú skupinu alebo kde Rh a Rj, spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, predstavujú päť- šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Ci_6-alkylovou skupinou, h) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a R® sú navzájom nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Cv^-alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, kde Rf predstavuje vodík, C^2alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl-C^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj , kde Rh a R' sú definované vyššie i) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2,
3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca
-11 • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· ······ • · · · · ··· · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
NRdR®, v ktorej Rd a R® sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupina, k) prípadne substituovaný fenyl-Ci-6-alkyl, I) prípadne substituovaná fenyl-C^-alkoxyskupina, m) kyanoskupina alebo o) C2^-alkenylovú skupina alebo C2^-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je : C^-alkylová skupina, C^-alkoxylová skupina alebo halogén, pod podmienkou, že
1) ak X predstavuje karbonyl alebo substituovaný metylén, R1 znamená vodík a R3, R4, R5 a R6 každý predstavuje vodík, potom R2 neznamená pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný substituentom, ako je Ci-2-alkylová skupina, atóm halogénu, nižšia alkoxylová skupina, hydroxylová skupina alebo aminoskupina; a
2) ak X znamená skupinu vzorca (CH2)n v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3, R1 predstavuje vodík a dva zo substituentov R3, R4, R5 a R6 navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, C^-alkylovú skupinu, Ci^-alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a ďalšie dva predstavujú vodík, ak R2 znamená tienyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo fenyl obsahujúci dva alebo menej substituentov, pričom substituentmi sú halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, C^-alkylová skupina, CM-alkoxylová skupina alebo trifluórmetylová skupina;
na uvedenú kinázu v postačujúcej koncentrácii na inhibiciu enzýmovej aktivity uvedenej kinázy.
V ďalších uskutočneniach R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú a) H, b) halogén, c) a C^-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a RJ sú definované nižšie, d) Ci.
6-alkoxylovú skupinu, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými
-12·· · · • ·· • · · • · · ·· · ·· • · · · • e · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, Ci-e-alkoxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj sú definované nižšie, pod podmienkou že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) prípadne substituovanú fenoxyskupinu,
f) hydroxylovú skupinu, g) skupinu vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, Ci-e-alkoxylovú skupinu alebo Ra znamená skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc , navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, C1-6alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRJ, kde Rh a R\ navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo C^-alkylovú skupinu, (C3-C6)heterocykloalkyl-(C0-C6)alkyl (heterocykloalkyl = pyridín, morfolín, piperazin a Nmetylpiperazín) alebo kde Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Ci^-alkylovou skupinou, h) skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® sú, navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, C1.12alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, pričom Rf predstavuje vodík, Ci-12-alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl-C^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R’ sú definované vyššie i) skupinu vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra je definované vyššie a m znamená 1,2,3,4 alebo 5, j) nitroskupinu, k) prípadne substituovanú fenyl-Ci_ealkylovú skupinu, I) prípadne substituovanú fenyl-C^-alkoxyskupinu, m) kyanoskupinu alebo o) C2^-alkenylovú skupinu alebo C2^-alkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Ci.6-alkylová skupina, C^-alkoxylová skupina alebo halogén.
-13Určité zlúčeniny vzorca I sú známe z literatúry. Zlúčeniny vzorca I, v ktorom X predstavuje metylén, etylén, trimetylén, vinylén, substituovaný metylén sú opísané v amerických patentových dokumentoch US 3,932,430, US 3,843,665 a US 3,848,666. Zlúčeniny, v ktorých X predstavuje karbonyl sú opísané v dokumente JP 60-130521. Zlúčeniny, v ktorých X predstavuje O a R1, R3, R4, R5 a R6 znamenajú vodík a R2 predstavuje fenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2-tienyl, 3-tienyl a 2pyrolyl, sú opísané v J. Het. Chem. 1984, 21 (4) 937 - 943, J. Org. Chem. 1972, 37 (15) 2402 a J Het Chem. 1971, 855 - 859. Zlúčenina, v ktorej X predstavuje S a R1, R3, R4, R5 a R6 každý znamená vodík a R2 predstavuje 2,4-dichlórfenyl, je opísaná v Monatsh Chem. 1974, 105, 869. Zlúčenina vzorca I, v ktorej X predstavuje SO2 a R1, R3, R4, R5 a R6 každá znamená vodík a R2 predstavuje fenyl, je opísaná v Liebigs Ann. Chem. 1974,1248.
Dokument WO 97/15308 uvádza, že 3-(4-metylfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol4(1H)-ónoxím sa môže použiť na liečenie stavov deficitu kostí. 3-(3,4-Dimetoxyfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ónoxím je komerčne dostupný.
Určité kondenzované pyrazoly vzorca I sú komerčne dostupné, avšak pre tieto zlúčeniny nebola uvedená žiadna farmakologická aktivita. Zlúčeninami, ktoré sú komerčne dostupné, sú nasledujúce zlúčeniny:
3-(2-tienyI)índeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón a 3-fenyI-1 H-benzofuro[3,2-c]-pyrazol.
Predložený vynález sa ďalej týka prvej skupiny nových zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých:
X predstavuje skupinu vzorca S(O)P, v ktorej p znamená 0,1 alebo 2;
R1 znamená H;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definovaný význam;
pod podmienkou, že
1) ak R1, R3, R4, R5 a R6, každý znamená vodík a X predstavuje SO2, potom
R2 neznamená fenyl a
-14• ·· ····>· • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ··
2) ak X predstavuje S a R1, R3, R4, R5 a R6, každý znamená vodík, potom R2 neznamená 2,4-dichlórfenyl.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka druhej skupiny nových zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých:
X predstavuje kyslík;
R1 predstavuje H;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definovaný význam;
pod podmienkou, že ak každý z R1, R3, R4, R5 a R6 predstavuje vodík, potom R2 neznamená fenyl, 2,4dimetylfenyl alebo 2,4-dichlórfenyl.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka tretej skupiny nových zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých:
X predstavuje skupinu vzorca NR8;
R1 predstavuje H;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaná; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definovaný význam.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka štvrtej skupiny nových zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých:
X predstavuje skupinu vzorca -C=NOR7, v ktorej R7 znamená H alebo Chalkylovú skupinu;
R1 predstavuje H;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definovaný význam;
-15··· ······ • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· pod podmienkou, že ak každý z R1, R3, R4, R5 a R6 predstavuje vodík a X znamená skupinu C=NOH, potom R2 nepredstavuje 4-metylfenylovú skupinu alebo
3,4-dimetoxyfenylovú skupinu.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka piatej skupiny nových zlúčenín vzorca
I a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých:
X predstavuje substituovanú metylénovú skupinu alebo karbonylovú skupinu;
R1 predstavuje H;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definovaný význam;
pod podmienkou, že
1) ak X predstavuje karbonyl alebo substituovaný metylén, R1 znamená vodík a R3, R4, R5 a R6 každý predstavuje vodík, potom R2 neznamená pyridyl, 2tienyl, 3-tienyl, fenyl alebo fenyl substituovaný substituentom ako je: C1-2aikylová skupina, atóm halogénu, nižšia alkoxylová skupina, hydroxylová skupina alebo aminoskupina;
2) ak X predstavuje metylén, R1 znamená vodík a dva z R3, R4, R5 a R6 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, CM-alkyl, C^-alkoxyl alebo trifluórmetyl a ďalšie dva znamenajú vodík, potom R2 nepredstavuje tienyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, z ktorých každý je nesubstituovaný, alebo fenyl obsahujúci dva alebo menej substituentov, kde substituenty znamenajú halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, Ci-4-alkyl, C^-alkoxyl alebo trifluórmetyl;
a
3) ak X predstavuje karbonylovú skupinu, R2 znamená fenyl, 4-chlórfenyl alebo 4-metoxyfenyl, potom R3, R4, R5 a R6 neznamenajú trifluórmetyl;
-16···· ···· ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 '99 9
4) ak X predstavuje karbonylovú skupinu, R2 znamená fenyl, R3 predstavuje bróm, R4 predstavuje hydroxylovú skupinu a R5 znamená metoxyskupinu, potom R6 neznamená vodík a
5) ak X predstavuje karbonylovú skupinu a R3, R4, R5 a R6 znamenajú vodík, potom R6 neznamená aryl.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka šiestej skupiny nových zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých:
X predstavuje skupinu vzorca (CH2)n, v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3
R1 predstavuje H;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5, a R6 majú vyššie definovaný význam pod podmienkou, že ako X znamená skupinu vzorca (CH2 )n, v ktorej n znamená 1, alebo 3, R1 predstavuje vodík a dva z R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36,
4-aikyl, Ci-4-alkoxyl alebo trifluórmetyl a ďalšie dva predstavujú vodík, potom R2 neznamená tienyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, z ktorých každý je nesubstituovaný, alebo fenyl obsahujúci dva alebo menej substituentov, pričom substituentmi sú: halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, C^-alkylová skupina, Cmalkoxylová skupina alebo trifluórmetyl, a pod podmienkou, že ak n znamená 2 a každý z R3, R4, R5 a R6 predstavuje vodík alebo metoxylovú skupinu, potom R2 neznamená 3-karboxypyrid-2-yl, 3-metoxykarbonylpyrid-2-yl alebo 2-karboxyfenyl.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka siedmej skupiny nových zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých:
- 17• · ·· ·· · • · ·· • · • · • · ·· • · • · ·· • · ··· · · • · ·· · predstavuje a) substituovaný metylén b) karbonyl, c) kyslík , d) skupinu vzorca -C=NOR7, v ktorej R7 znamená H alebo Ci^-alkylovú skupinu, e) skupinu vzorca NR8, v ktorej R8 predstavuje H, prípadne substituovanú Ci-4-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovaný fenyl, f) skupinu vzorca (CH2)n, v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3, alebo g) skupinu vzorca S(O)P, v ktorej p znamená 0, 1 alebo 2;
predstavuje H;
R2
R3, predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný;
R4 , R5 a R6, navzájom nezávisle od seba predstavujú a) H, b) halogén,
c) C-i-e-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, d) Ci ^-alkoxylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R* majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén e) prípadne substituovaná fenoxyskupina, f) hydroxylová skupina, g) skupina vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, C^-alkoxylovú skupinu alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, Ci-e-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci-e-alkylovú skupinu alebo kde Rb a R' spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Cve-alkylovou skupinou, h) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci^-alkylovú
-189 •
·· · · • ·· • · · • · ·
999 9 9 • 9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
99 ·· skupinu alebo fenyl alebo skupiny vzorca CORf, kde Rf predstavuje vodík, Cve-alkylovú skupinu, Cw-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú vyššie definovaný význam, i) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a Re majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m predstavuje 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupina, k) prípadne substituovaný fenyl-Cv6-alkyl, I) prípadne substituovaný fenyl-Cv6-alkoxyl alebo o) C2^-alkenylová skupina alebo C2-4-alkinyllová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: C ^-alkylová skupina, Cv6alkoxylová skupina alebo halogén, pod podmienkou, že najmenej jeden z R3, R4, R5 a R6 alebo substituent na R2 predstavuje jeden z nasledujúcich substituentov, ako je: a) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, b) Ci^-alkylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, v ktorej Rh a Rj majú vyššie definovaný význam, c) Ci. β-alkoxyskupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R* majú vyššie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny,
d) skupina vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, Ci.6alkoxyskupinu alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc, kde Rb a Rc majú vyššie definovaný význam, e) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam.
-19·· · · · · · · ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Termín aryl, ako sa tu používa, znamená fenyl alebo naftyl. Termín prípadne substituovaný, ako sa tu používa, znamená substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je a) halogén, b) Ci-e-alkylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, c) C^-alkoxyskupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, d) prípadne substituovaná fenoxyskupina,
e) hydroxyskupina, f) skupina vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, Ci^-alkoxylovú skupina alebo Ra znamená skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, Ci.i2-alkylovú skupinu, C3. 12-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén, C3-i2-cykloalkylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo C^-alkylovú skupinu alebo kde Rh a R' spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Ci^-alkylovou skupinou, g) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci.i2-alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupiny vzorca CORf, kde Rf predstavuje vodík, Ci.12-alkylovej skupiny, C3.i2-cykloalkylovej skupiny, fenyl-C^-alkylovej skupiny alebo fenylovej skupiny, kde v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R' majú vyššie definovaný význam, h) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re majú vyššie definovaný význam; alebo R9 znamená skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m predstavuje 1, 2, 3, 4 alebo 5, i) nitroskupina, j) pripadne substituovaná fenyl-Ci^-alkylová skupina, k) prípadne substituovaná fenyl-C^-alkoxylová skupina, I) kyanoskupina, m) C3.6-20··· ······ ·· ··· ······ · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· alkenyloxylová skupina, n) pyridyloxyskupina alebo pyridyltioskupina, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina, o) hydroxyamidinoskupina, p) aminometylová skupina, q) formamidometylová skupina, r) C^-alkytioskupina, s) fenyl, t) C2^-alkenylová skupina alebo C2^alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: C-i_6-alkylová skupina, Ci^-alkoxylová skupina alebo halogén.
V ďalších uskutočneniach termín prípadne substituovaný” ako sa tu používa, znamená substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je:
a) halogén,
b) Ci-e-alkylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R* majú nižšie definovaný význam,
c) Ci^-alkoxylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, COOH, aminoskupina vzorca NRhRJ, alebo amid vzorca CONRhRJ, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén
d) prípadne substituovaná fenoxyskupina,
e) hydroxylová skupina,
f) skupina vzorca CORa alebo SO2Ra, kde Ra znamená hydroxylovú skupinu, (Ci-C6)alkyl, (CrCeJalkoxy alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc;
pričom Rb a Rc znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík, Cm2alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl(C0-C6)alkyl alebo heterocyklyl(C0-C6)alkyl (heterocyklyl = tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,3-benzodioxol, pyridinyl a tiofenyl), pričom alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenyl alebo heterocyklyl(Co-Ce)alkylová skupina sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, (CrC6)-hydroxylová skupina, halogén, nitroskupina, (Ci-C6)alkylová skupina, (Ci-C6)alkoxylová skupina,
-21 ·· • ·· ······ ·· ··· ······ · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ··
-0-(Ci-C6)alkyl-hydroxylová skupina, C3.i2-cykloalkylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRJ;
kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, (CrC^alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)heterocykloalkyl-(C0-C6)alkyl (heterocykloalkyl = tetrazol, pyridín, piperidín, pyrazín, imidazol, triazol, morfolín a piperazin), (C1-C6)alkenyl. (CpCgj-alkinyl, (C3-C6)cykloalkenyl(Co-C6)alkyl, hydroxy(CrC6)-alkyl, amino(CiCejalkyl, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, mono- alebo di-(Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkyl, morfolinyl(Ci-C6)alkyl, pyrolidinyl(Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(Co-C6)alkyl, pričom fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(Ci-C6)alkylamino, (C-i-Cejalkyl a (CrC6)alkoxy; alebo Rh a R' spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených z O, S a N a je prípadne substituovaný C^-alkylovou skupinou alebo heterocyklom, alebo Rb a Rc tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, prípadne substituovaný 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom uvedený kruh prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, N a S, a uvedený kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je (Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(Co-C6)alkyl, fenyl(C2-C6)alkenyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Br, Cl, F, J, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cs)alkyl a (Ci-C6)alkoxy;
g) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci-12-alkylovú skupinu, C3.12-cykloalkylovú skupinu, S(O)2-fenyl, fenyl, heterocykloalkyl-(Ci-C6)alkyl, kde heterocykloalkylom je stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, S a N, alebo Rd a Re každý, navzájom nezávisle od seba, znamená skupinu vzorca CORf kde Rf predstavuje vodík, NRbRc, (Ci-Cejalkoxy, amino-(Ci-C6)alkoxy-(CiC6)alkoxy, mono-ÍCi-Ceíalkyl-amino-ÍCi-CeJalkoxy-íCrCejalkoxy, N,N-di-(Cr
Cejalkyl-amino-íCi-CeJalkoxy-íCrCejalkoxy, Ci-12-alkylovú skupinu, C3.12-22·· · · ···· ··· • ·· ·····« • · · · · · ··· · · · ·· ·· ·· ·· ·· · cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci_6-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkoxylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, di-(CiC6)alkyl-amino-(CrC6)alkoxy, pyrolidín, ktorý je prípadne substituovaný s (Cr C6)alkylom, alebo aminoskupinou vzorca NI^R1, kde Rh a R1 majú vyššie definovaný význam,
h) skupina vzorca O(CH2)mR9. v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca COR®, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5,
i) nitroskupina,
j) prípadne substituovaný fenyl-C-i-6-alkyl,
k) prípadne substituovaný fenyl-Ci.6-alkoxy,
l) kyanoskupina,
m) C3^alkeny(oxylová skupina,
n) pyridyloxylová skupina alebo pyridyltioskupina, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina,
o) hydroxyamidino skupina,
p) aminometylová skupina,
q) formamidometylová skupina,
r) Ci^ alkytioskupina,
s) fenylová skupina,
t) C2-4-alkenylová skupina alebo a C2^-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Ci-e-alkylová skupina, C1.6alkoxylová skupina alebo halogén,
u) CHO,
-23···· ···· ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
v) dihydroxyborán
w) tetrazolyl.
Ak R2 predstavuje prípadne substituovaný pyridyl, pyridínový kruh môže byť vo forme svojho N-oxidu.
Ak NRdR® znamená nasýtený heterocyklický kruh, kruhom je výhodne morfolino, perhydrotiazin-4-yl, piperidín, pyrolidin-1-yl, piperazín-1-yl alebo 4metylpiperazin-4-yl.
Termín substituovaný metylén znamená napríklad metylén substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylové skupina alebo Ci^-alkylová skupina, kde alkylová skupina je prípadne ďalej substituovaná skupinou vzorca NRrRs, pričom Rr a Rs, navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo Ci^-alkylovú skupinu.
Je potrebné si uvedomiť, že ktorákoľvek z vyššie uvedených skupín, ktorá obsahuje reťazec troch alebo viacerých atómov označuje skupinu, v ktorej reťazec môže byť lineárny alebo rozvetvený. Napríklad, alkylová skupina môže zahrňovať propyl, ktorým je n-propyl a izopropyl, a butyl, ktorým je n-butyl, sec-butyl, izobutyl a terc-butyl. Termín C3-i2-cykloalkylová skupina zahrňuje skupiny s mostíkmi, napríklad adamantyl. Termín „‘halogén“, ako sa tu používa, označuje fluór, chlór, bróm a jód.
Zlúčeniny vzorca I môžu existovať vo forme solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Predložený vynález zahrňuje takéto soli. Príkladmi takýchto solí sú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metánsulfonáty, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, vínany [napríklad (+)-vínany, (-)-vínany alebo ich zmesi, vrátane racemických zmesí], jantarany, benzoáty a soli s aminokyselinami, ako je glutámová kyselina. Tieto soli sa môžu pripraviť s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
Určité zlúčeniny vzorca I, ktoré majú kyslé substituenty, môžu jestvovať vo forme solí s farmaceutický prijateľnými zásadami. Predložený vynález zahrňuje takéto soli. Príklady takýchto solí zahrňujú sodné soli, draselné soli, soli lyzínu a
-24···· ···· ··· • ·· ···.··· ·· · · · ······ · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· · soli arginínu. Tieto soli sa môžu pripraviť s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
Určité zlúčeniny vzorca I a ich soli môžu jestvovať vo viac ako jednej kryštalickej forme a predložený vynález zahrňuje všetky kryštalické formy a ich zmesi.
Určité zlúčeniny vzorca I a ich soli môžu tiež jestvovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov, a predložený vynález zahrňuje všetky solváty a ich zmesi.
Určité zlúčeniny vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych centier, a existujú v rozličných opticky aktívnych formách. Ak zlúčeniny vzorca I obsahujú jedno chirálne centrum, zlúčeniny jestvujú v dvoch enantiomérnych formách a predložený vynález zahrňuje ako enantioméry tak aj zmesi enantiomérov. Enantioméry sa môžu na rozštiepiť s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, napríklad pomocou vytvorenia diastereoizomérnych solí, ktoré sa môžu oddeliť, napríklad kryštalizáciou; vytvorením diastereoizomérnych derivátov alebo komplexov, ktoré sa môžu oddeliť napríklad pomocou kryštalizácie, plynovo-kvapalinovej alebo kvapalinovej chromatografie; selektívnou reakciou jedného enantioméru s enantiomérne špecifickým reakčným činidlom, napríklad enzymatickou esterifikáciou; alebo plynovo-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, ako je napríklad oxid kremičitý, s viazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je potrebné si uvedomiť, že ak sa požadovaný enantiomér konvertuje na inú chemickú entitu s použitím jedného zo separačných postupov opísaných vyššie, požaduje sa ďalší krok na uvoľnenie požadovanej enantiomérnej formy. Alternatívne sa špecifické enantioméry môžu syntetizovať pomocou asymetrickej syntézy s použitím opticky aktívnych reakčných zložiek, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo konverziou jedného enantioméru na iný enantiomér pomocou asymetrickej transformácie.
Ak zlúčenina vzorca I obsahuje viac ako jedno chirálne centrum, môže jestvovať v diastereoizomérnych formách. Diastereoizomérne páry sa môžu oddeliť s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, napríklad
-25··· ······ • · · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· chromatografiou alebo kryštalizáciou a jednotlivé enantioméry v rámci každého páru sa môžu oddeliť ako je opísané vyššie. Predložený vynález zahrňuje všetky diastereoizoméry zlúčenín vzorca I a ich zmesi.
Určité zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať v rozličných tautomérnych formách alebo ako rozličné geometrické izoméry, a predložený vynález zahrňuje všetky tautoméry a/alebo geometrické izoméry zlúčenín vzorca I a ich zmesi.
Určité zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať v rozlične stabilných konformačných formách, ktoré môžu byť oddeliteľné. Torzná asymetria vplyvom obmedzenej rotácie okolo asymetrickej jednoduchej väzby, napríklad z dôvodu sférickej zábrany alebo pnutia kruhu, môže umožňovať separáciu rozličných konformérov. Predložený vynález zahrňuje všetky konformačné izoméry zlúčenín vzorca I a ich zmesi.
Určité zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať vo forme zwitteriónov a predložený vynález zahrňuje všetky formy zwitteriónov zlúčenín vzorca I a ich zmesi.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú využiteľné ako inhibítory serínu/treonínu a tyrozínkináz. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú predovšetkým využiteľné ako inhibítory tyrozínkináz, ktoré sú významné pri hyperproliferačných ochoreniach, najmä pri procese angiogenézy. Pretože tieto zlúčeniny sú anti-angiogénne, sú dôležitými látkami na inhibiciu progresie chorobných stavov, pri ktorých je angiogenéza dôležitou zložkou.
Výhodné definície substituentov sú uvedené nižšie.
Výhodne R2 predstavuje pripadne substituovaný fenyl, naftyl, prípadne substituovaný tienyl, prípadne substituovaný pyridyl, prípadne substituovaný furyl alebo prípadne substituovaný pyrolyl.
Predovšetkým výhodne R2 predstavuje 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný, naftyl a prípadne mono-, di- a tri-substituovaný fenyl, pričom substituenty sú zvolené z prípadne substituovanej alkoxylovej skupiny (predovšetkým metoxy, 3morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2karboxyetoxy, 2-karbamoyletoxy, karbamoylmetoxy, 3-karbamoylpropoxy, 2-26• ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· · piperidinoetoxy, 2-(piperazin-1-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-yl)etoxy, 2dimetylaminoetoxy, 2-(perhydrotiazin-4-yl)etoxy, 3-piperidino-propoxy, 3-(piperazin1-yl)propoxy, 3-(pyrolidin-1-yl)-propoxy, 3-dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin4-yl)propoxy), nižšej alkylovej skupiny (predovšetkým metyl), halogénu (predovšetkým fluór a chlór), arylovej skupiny (predovšetkým fenyl), hydroxylovej skupiny, aryloxylovej skupiny (predovšetkým fenoxy), arylalkoxylovej skupiny (predovšetkým benzyloxy), di-nižšej-alkylaminoskupiny (predovšetkým dimetylamino), polyhalogén-nižšej-alkylovej skupiny, polyhalogén-nižšej-alkoxylovej skupiny (predovšetkým difluórmetoxy), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižšejalkyltioskupiny (predovšetkým metyltio), karboxylovej skupiny, nižšej-alkoxykarbonylovej skupiny (predovšetkým metoxykarbonyl), amidoskupiny (predovšetkým acetamido a benzamido) a prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny (predovšetkým karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl) a pyridyloxylovej skupiny alebo pyridyltioskupiny, v ktorých pyridínový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
Najvýhodnejšie R2 predstavuje 4-pyridyl, 2-formamidometyl-4-pyridyl, 2aminometyl-4-pyridyl, 2-(hydroxyamidino)-4-pyridyl, 2-karbamoyl-4-pyridyl, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlór-4-pyridyl, 2-kyano-4-pyridyl, 5-metyl-2-furyl, 5-(2-nitro-4trifluórmetylfenyl)-fur-2-yl, fenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3,4dimetoxyfenyl, 3,4,5-trimetoxyfenyl, 4-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 4-(2morfolinoetoxy)fenyl, 4-(3-karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 4-(3karbamoylpropoxy)fenyl, 4-karbamoyl-metoxyfenyl, 3-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 3(2-morfolinoetoxy)fenyl, 3-(3-karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 3-(3karbamoylpropoxy)fenyl, 3-karbamoyl-metoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-metoxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxyfenyl,
4-difluórmetoxyfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl, 4-metylfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2chlór-5-nitrofenyl, 4-fluór-2-chlórfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4fenoxyfenyl, 4-benzy Ioxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-dietylaminofenyl, 4metoxykarbonylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-N-metylkarbamoylfenyl, 4N-fenylkarbamoylfenyl, 4-acetamidofenyl, 4-benzamidofenyl , 4-karboxyfenyl, 4-[N(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]fenyl, 4-(prop-1-enyloxy)fenyl,3-(2-hydroxyetoxy)fenyl,
-27• ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· ··· ·····« • · · · · ······ · ··· ·· ·· ·· ··
3- (N-(2-dietylaminoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 3-[3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)-propoxy]fenyl, 4-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-[3-(N-(2dietylamino-etyl)-karbamoyl)propoxy]fenyl, 2-furyl, 5-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2furyl, 3-bróm-2-tienyl, 5-metoxy-2-furyl, 5-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)-2-furyl, 3-N(2-morfolinoetyl) karbamoylmetoxy)fenyl, 3-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxyfenyl], 4-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-(morfolinoacetamido)fenyl a 4-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxy]fenyl.
Výhodne R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle, predstavujú vodík, halogén (predovšetkým fluór), prípadne substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2-karbamoyletoxy, 3-karbamoylpropoxy, 2piperidinoetoxy, 2-(piperazin-1-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-yl)etoxy, 2dimetylaminoetoxy, 2-(perhydrotiazin-1-yl)etoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(piperazin1-yl)propoxy, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxy, 3-dimetyl-aminopropoxy, 3-(perhydrotiazin4- yl)propoxy), karbamoylmetoxy, hydroxypropyloxy, hydroxyetoxy, (3morfolino)propoxy a 2-morfolino)etoxy), amidoskupinu (predovšetkým acetamido a benzamido), prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu (predovšetkým karbamoyl, N-metyl-karbamoyl a N-fenylkarbamoyl), karboxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
Predovšetkým výhodne R3, R4, R5 a R6 predstavujú nasledujúce skupiny, ako je: 6,7-dimetoxy, 6,7,8-trimetoxy, 6-fluór, 6-acetamido, 7-metoxy, 6-karbamoyl,
6-(N-metylkarbamoyl), 6-(N-fenylkarbamoyl), (3-morfolino)propoxy a 2morfolinojetoxy.
Termín nižší, ako sa tu používa, znamená skupinu, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.
Špecifické zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú:
3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol,
3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
3-fenyl-1 H-[ 1 ]benzotieno[3,2-c]pyrazol,
·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · ·
3-(2-tieny 1)-1 H-[1 ]benzotieno[3,2-c]pyrazol,
3-fenyl-1 H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol 4-oxid,
3-fenyl-1 H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol 4,4-dioxid,
3-(2-tienyl)-1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol,
3-fenylindeno[1,2-c]pyrazol-4(1H)-ón oxím,
3-(3,4-dimetoxyfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón oxím,
3-(4-metylfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón oxím,
3-(2-tienyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón,
3- fenyl-1H-benzofuro[3,2-c]pyrazol,
1.4- dihydro-3-fenylpyrazolo[4,3-b]indol,
1.4- dihydro-4-metyl-3-fenylpyrazolo[4,3-b]indol,
4.4- dimetyl-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol, kyselina 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoová, metylester kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1 ^-cJpyrazol-S-yObenzoovej,
4- (-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)acetanilid,
4'-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-morfolinopropionanilid,
4'-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)morfolinoacetanilid,
4'-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzanilid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)acetamid,
3- morfolino-N-(3-fenyl-1,4-dihydrc>incleno[1,2-c]pyrazol-6-yl)propionamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzanilid,
4- ( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-metyl-4-(1,4-dihydroindeno[1 ^-clpyrazol-S-ylJbenzamíd,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzanilid,
N -(2-dietylaminoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid, N-(2-morfolinoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
-29• ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· ···· t ·
9 999 9 999 9 9 9
999 99 99 99 99 9
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
3-[3-(2-morfolinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-ol,
6-(2-morfolinoetoxy)-3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-[3-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol, kyselina 3-(1 ,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyoctová, etylester kyseliny 3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyoctovej,
3- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyacetamid,
N-(2-dietylaminoetyl)-3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyacetamid, N-(2-morfolinoetyl)-3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyacetamid, kyselina 4-(3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy}butánová, etylester kyseliny 4-(3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy}butánovej,
4- (3-(1,4-dihydroindeno(1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy}b utýram id,
N-(2-dietylaminoetyl)-4-{3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy}butyramidl N-(2-morfolinoetyl)-4-(3-(1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy}-butyramid, 3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazole-6-karboxamid,
N-metyl-3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazole-6-karboxamid,
N-(2-morfolinoetyl)-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazole-6-karboxamid,
3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazole-6-karboxanilid;
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)acetamid,
3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-ylamín,
3- (4-nitrofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
4- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)anilin,
4-(4,5-dihydro-1 H-benzo[g]indazol-3-yl)pyridín 1-oxid,
3- (2-chlór-4-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol,
4- (4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridinkarbonitril,
• · · ·· · • · · · • · · ··
4-(4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridínkarboxamid oxím,
4- (4l5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridínkarboxamid, {^-^.S-dihydro-IH-benzoIglindazol-S-ylJ^-pyridyljmetylJamóniumchlorid, N-{[4-(4,5-dihydro-1H-benzo[g]-indazol-3-yl)-2-pyridyl]metyl}formamid,
2-(3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]etanol,
2- morfolinoetyl 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoát,
3- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-(4-tiometoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-(2-nafty l)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-(4-difluórmetoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol,
3-(4-acetamidofenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol,
3-(4-bróm-2-tienyl)-4,5-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol,
3- (4-benzyloxyfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz(g]indazol,
6,7-dimetoxy-3-(3-fenoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno-[1,2-c]pyrazol,
5- ^-ÍS-trifluórmetyl^-pyridyloxyJfenylJ-M-dihydroindenoll^-cJpyrazol, 6,7,8-trimetoxy-3-(2I3,4-trimetoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
4- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-hydroxymetyl)fenol, 2-metoxy-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
2-chlór-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
2- metoxy-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
3- chlór-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
2- (4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]acetamid,
4'-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)dietylaminoacetanilid,
4- (1 H-[1 lbenzotieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
3- (4-aminofenyl)-1 H-[1]benzotieno (3,2-cJpyrazol,
3-(4-metoxyfenyl)-1H-benzotieno[3,2-c]pyrazol,
-31 r.
3- (4-hydroxyfenyl)-1 H-[1 ]benzotieno[3,2-c]pyrazol,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol-6-yl)benzamid,
N-(2-morfolinoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
4- ( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzonitril,
7-metoxy-3-(4-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol,
4-metyl-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-4-ol,
N-P-íN.N-dietylaminoJetylH-ÍM-dihydroindenoíl^-cjpyrazol-S-yObenzamid,
N-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-p-ÍN.N-dipropylaminoJetylH-OAdihydroindenotl^-cjpyrazol-S-yObenzamid,
N-[2-(N,N-diizopropylamino)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoI-3-yl)benzamid,
N-^-CN.N-dietylaminoJpropylH-íl^-dihydroindenotl^-cJpyrazol-S-yObenzannid,
N-[3-(N,N-dimetylamino)propyl]-4-(1,4-díhydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N43-(N,N-dHzopiOpylamino)pľOpyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
N-(2-piperidinoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-piperidinopropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1t2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-morfolinoetyl)-4-(114-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-morfolinopropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(piperazin-1-yl)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(piperazin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(pyrolidin-1-yl)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(pyrolidin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etylI-4-(1,4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(4-metylpiperazin-1 -y l)propy l]-4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
-32··
N-p-ítiomorfolin-l-ylJetylH-OAdihydroindenoII^-cjpyrazol-S-yObenzamid,
N-tS-ítiomorfolin-l-yOpropylH-OAdihydroindenotl^-clpyrazol-S-yObenzamid,
N-[2-(homopiperazin-1-yl)etyl]-4-(1,4-dihydiOindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(homopiperazin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-P-Íperhydroazepin-l-ylJetylH-ÍM-dihydroindenon^-clpyrazol-S-yObenzamid,
N-[3-(perhydroazepin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-izopropyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-but-2-yl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-metyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-etyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-pentyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-brómetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(3,3,3-trif]uórpiOp-1-yl-4-(1,4-dihydiOÍndeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(cyklopropylmetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-cyklopentyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(cyklohexylmetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-chlórcyklopentyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(N,N-dimetylamino)-2,2-dimetylpropyl]-4-(1 ^-dihydroindenon^-cJpyrazol-Syl)benzamid,
N-[3-(2-metylpiperidin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(3-metylbut-2-yl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(py rolidin-1 -yl)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(N,N-dimetylamino)prop-2-yl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-hexy 1)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
-33··
B « ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · ·«» » · · ·· ·· ·« i
··
N-ŕerc-butyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-tľ-ÍN.N-dimetylaminť^heptylH-OAdihydroindenoII^-cjpyrazol-S-yObenzamid, N-(2-metylbut-2-yl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid, N-(2-pentyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-sec-butyl-4-(1,4-dihydroindeno[1 ^-clpyrazol-S-ylJbenzamid,
N-(3,3-dimetylbutyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamÍd,
N-(2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamidl
N-(2,5-dichlórpentyl)-4-(1,4-dihydroíndeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2,2-difluóretyl)-4-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamidl
N-(2-chlóretyl)-4-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-P-ÍN.N-dimetylaminoJpropylH-ÍM-dihydiOindenon^-cJpyrazol-S-yObenzamid,
N-(3-morfolinopropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(pyrolidin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydiOÍndeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)piperidinoacetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-4-metylpiperazin-1-ylacetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-4-metylhomopiperazin-1-ylacetanilid,
4'- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)piperazin-1-ylacetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)homopiperazin-1-ylacetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)dipropylaminoacetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)dimetylaminoacetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fluóracetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3,5-difluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-4-fluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-fluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-fluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2,4-difIuórbenzylanilid,
-34• ·· «· · · • ·· • · · • · · ··· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· • · · ·· ·· ·· • · · • · • · • ·
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2,5-difluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2)3-difluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-4-nitrobenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-nitrobenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1 ^-clpyrazol-S-yO-S.S.S-trifluórpropananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)izobutananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)izopentananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-metylbutananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-metylpentananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-etylbutananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)neopentylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-4,4-dimetylpentananilid,
4'- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)cyklohexananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)trifluóracetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)pentafluórpropananilid, fluór-N-(3-fenyl-1 Adihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)acetamid,
3,5-difIuór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
4-fIuór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
2- fluór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
3- fluór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
2.4- difluór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
2,3-difluór-N-(3-fenyl-1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
2.5- difluór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
4- nitro-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid, 3-nitro-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
5.5.5- trifluór-N-ÍS-fenyl-M-dihydroindenoII^-cjpyrazol-e-yOpropanamid,
-35·· ·· · · · • ·· · • · · · · • · · · ··· ·· ·· ·· • · · · · · • · · 9 9 • ··· · · · • · · ·
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)izobutanamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)izopentanamid,
2-metyl-N-(3-fenyl-1l4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-6-yl)butanamid,
2-metyl-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)pentanamid,
2-etyl-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)butanamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)neopentanamid,
4,4-dimetyl-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)pentanamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoi-6-yl)cyklohexánkarboxamid, trifluór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)acetamid, pentaf!uór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)propanamid,
4’- (1,4-díhydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)acetanilid,
2-hydroxy-N-(2-morfolinoetyl)-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-(2-morfolinopropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(pyrolidin-1 -yl)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hyd roxy-N-[3-(py rol id in-1 -y l)propy l]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(N,N-dietylamino)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-hydroxybenzamid,
N-[3-(N,N-dietylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-hydroxybenz-amid,
2-hydroxy-N-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benz-amid,
2-hydroxy-N-[3-(N,N-dimetylamino)propylj-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(N,N-dipropylamino)etylJ-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
• ·· • · · • ·· • · · ·· • · • e • · · ·· • · • · ··· 9 99 9 9 9 • t • ·
·· ·· ·· 99 ·· ·
2-hydroxy-N-[2-(NlN-di-izopropylamino)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)-benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(NlN-dipropylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2- hydroxy-N-[3-(N,N-di-izopropylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol3- yl)-benzamid,
2-hydroxy-N-(2-piperidinoetyl)-5-(1l4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)benzamidl
2-hydroxy-N-(2-piperidinopropyl)-5-(1,4-dihydroindeno[1I2-cJpyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(piperazin-1 -y l)ety l]-5-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(pÍperazin-1-yl)propyl]-5-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(4-metylpiperazin-1 -y l)ety l]-5-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(4-metylpiperazin-1 -y I) propy l]-5-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)-benzamid,
2-hydroxý-N-[2-(tiomorfolin-1 -yl)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(tiomorfolin-1 -y l) p ropy l]-5-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benz-amid,
2-hydroxy-N-[2-(homopiperazin-1-yl)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benz-amid,
2-hydroxy-N-[3-(homopiperazin-1-yl)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)-benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(perhydroazepin-1 -y l)ety l]-5-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(perhydroazepin-1 -yl)propyl]-5-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)-benzamid,
4- (1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-morfilinoetyl)anilínI ·· • · · • · • · • · ·· ·
-37·· ·· ·· · ·· • · • · ·· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-morfilinopropyl)anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-piperidinoetyl)anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-piperidinopropyl)anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(tiomorfilin1-yl)etyl]anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(tiomorfilin1-yl)propyl]anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(piperazin-1-yl)etyl]anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(piperazin-1-yl)propyl]anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl]anifín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(4-metylpiperazin-1 -y I) propy l]a n ilí n,
N-[2-(N,N-dietylamino)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)anilín,
N-[3-(N,N-dietylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(N,N-dipropylamino)etyl]anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(N,N-dÍmetylamino)etyl]anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)-N-[3-(N,N-dimetylamino)propyl]anilín, metylester kyseliny 4-(6-acetamido-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej,
N-(3-metoxypropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-(4-nitrofenyl)benzamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)morfolinoacetamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)morfolinoacetamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)piperidinoacetamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)tiomorfolinoacetamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-4-metylpiperazin-1 -ylacetamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)piperazin-1-ylacetamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)pyrolidin-1-ylacetamid, 2-(N,N-dietylamino)-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)acetamid,
-38• · • · • ·· ·· · • ·· • · • · ··· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-(dimetylamino)acetamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-(dipropylamino)acetamid,
4-(6-amino-1,4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(NIN-dietylamino)etyl]benzamid,
3-[3-(2-morfolinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-[3-(2-morfolinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-[3-(3-morfolinopropoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-[3-(2-piperidinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
S-tS-ÍS-piperidinopropoxyJfenylj-IA-dihydroindenoíl^cJpyrazol,
3-{3-[2-(piperazin-1 -yl)etoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-{3-[3-(piperazin-1 -yl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, 3-{3-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, 3-{3-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, 3-{3-[2-(homopiperazin-1 -yl)etoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, 3-{3-[3-(homopiperazin-1 -yl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, 3-{3-[2-(4-metylhomopiperazin-1-yl)etoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, 3-{3-[3-(4-metylhomopiperazin-1-yl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
S-fS-^-ÍN.N-dietylaminoJetoxyjfenylJ-IA-dihydroindenotl^clpyrazol,
3- {3-[3-(N,N-dietylamino)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, S-fS-^-ÍN.N-dimetylaminoJetoxyjfenylJ-l^-dihydroindenon^clpyrazol,
S-fS-IS-íN.N-dimetylaminoJpropoxyJfenylJ-IA-dihydroindenoIl^clpyrazol,
S-fS-p-ÍN.N-dipropylaminoJetoxylfenylJ-IA-dihydroindenotl^clpyrazol,
S-fS-P-íN.N-dipropylaminoJpropoxyjfenylJ-IA-dihydroindenotl^cJpyrazol, dihydroxy 4-(4H-indeno-[1,2-c]-pyrazol-3-yl)fenylborán,
4- (1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)benzaldehyd,
4-(1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[3-(imidazol-1-yl)propyl]benzylamin trihydrochlorid.
-39• · ·· • · ·· • · · • · • ·· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· • · • · • · metylester kyseliny 4-(4-oxo-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid oxím,
3-{4-[(2-dietylaminoetyl)aminometyl]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol trihydrochlorid
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
N-(2-morfolinoetyl)-4’-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-ylanilín dihydrochlorid,
N-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-morfolínacetamid, N-(2-morfolinoetyl)-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-ylamín trihydrochlorid, 4’-(1 -acetyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)acetanilid, 3-[4-(2-morfolinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol, 3-[2-(2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)-4-pyridyl]-4,5-dihydro-2H-benzo[g]indazol, 3-(4-izokyanatofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
2-(dietylamino)etylester N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-l)fenyl]karbámovej kyseliny,
2- morfolinoetylester N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbámovej kyseliny,
3- (dibenzylamino)propylester kyseliny N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-karbámovej,
2-[etyl(2-hydroxyetyl)amino]etylester kyseliny N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbámovej,
2-[[2-(dimetylamino)etyl](metyl)amino]etylester kyseliny N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbámovej,
1- metyl-2-propoxyetylester kyseliny N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-karbámovej,
2- (1-metyltetrahydro-1 H-2-pyrolyl)etylester kyseliny N-[4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbámovej,
2-[2-(dimetylamino)etoxy]etylester kyseliny N-[4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)fenyl]karbámovej,
-40• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ·····» • · · · · · ··· · · · • · · · · · 9 9
999 99 99 99 99 9
2-(dietylamino)-1-metyletylester kyseliny N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3y l)-fenyl]karbámovej,
N-[2-(dietylamino)etyl]-N'-[4-(1,4-dihydiOÍndeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]nnočovina,
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(2-morfolinoetyl)močovina,
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-1-piperidinekarboxamid,
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-(dimetylamino)-1 -metyletyl]močovina,
N-p'HM-dihydroindenoP^-clpyrazol-S-yOfenyll-N'-tetrahydro^-furanylmetylmočovina,
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(2-furylmetyl)močovina,
N-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina,
N-cyklobutyl-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina,
N-^-íM-dihydroindenotl^-cjpyrazol-S-yOfenyll-N'-^-piperidinoetyOmočovina,
N-benzyl-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina,
N-[4-(dietylamino)butyl]-N'-[4-(1,4-dihydiOÍndeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina,
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-(2-tienyl)etyl]močovina,
N-[3-(dietylamino)propyll-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina,
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[(1 -etyltetrahydro-1 Η-2-pyrolyl)metyl]močovina,
N-(2,5-dífluórbenzyl)-N’-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina,
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]močovina,
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etyl]-močovina,
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyi]-N'-(2,3-dihydroxypropyl)močovina,
-41 • ·· ·· ·· ·· • a · · ···· ··· • ·· ···· ·· • · ··· ······ · ··· · · · · · ·«· ·· ·· ·· ·· ·
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(2-pyridyl)-1-piperazínkarboxamid,
N'-^-íl^-dihydroindenoII.Z-cJpyrazol-S-ylJfenylJ-N-P-ídimetylaminoJpropylJ-Nmetyl-močovina,
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-1-azetánkarboxamid,
N 1-(4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-piperazinkarboxamid,
N-benzyl-N'-^-ÍM-dihydroindenofl^-cJpyrazol-S-yOfenylj-N-metylmočovina,
N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)močovina,
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazínkarboxamid,
N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metylmočovina,
NI-^-CM-dihydroindenotl^-cjpyrazol-S-yQfenylH-metyl-l-piperazínkarboxamid,
N1 -[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazínkarboxamid,
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-[(E)-3-fenyl-2-propenyl]-1piperazínkarboxamid,
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyI]-4-fenyl-1-piperazínkarboxamid,
N,-[4-(1l4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N,N-di(2-metoxyetyl)močovina,
N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Nmetylmočovina,
N.N-diP-CdietylaminoJetylj-N'-^-OAdihydroindenon^-cJpyrazol-S-yOfenyl]močovina,
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1 ^-cjpyrazol-S-ylJfenylj-N'-^-pyridylmetyOmočovina, N-^-ÍM-dihydroindenofl^-cJpyrazol-S-yOfenylJ-N'-ÍS-pyridylmetyOmočovina, N-[4-(1,4-dihydroindeno[1 ^-cjpyrazol-S-ylJfenylj-N'-^-pyridylmetyOmočovina, N-[4-(1,4-dihydroindeno[1 ^-cjpyrazol-S-yOfenylJ-N'-^-hydroxyetyOmočovina,
-42·· ·· ·· ·· • · · · · · ··· ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · >
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[7-(dimetylamino)heptyl]močovina a ich farmaceutický prijateľné soli a ich tautoméry.
Ďalšími špecifickými zlúčeninami vzorca I, ktoré sú zobrazené vzorcom, sú znázornené v nižšie uvedených tabuľkách. Farmaceutický prijateľné soli a tautoméry týchto zlúčenín sú taktiež zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
X=fCH2)n
-43• ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · ··· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·? ·
Tabulka 1 -
R3 R1* Rf Rá n R*
H 1 2 — S-. 5-NO,
u A A 1 3-NCb
637-(OMe)2 1 3-OPh
H 1 4-SMe
H 1 N—Λ 4— 0—ľ CFj
H 1 3-OH.4-OMe
H 1 4-OH,3-ONÍe
H 1 2-OH
6,7-(OMs)2 1 4-NMe?
H 1 '-XJ
6,7,8-(OMe)3 1 2,3,4-(OMe)3
K 1 4-OCHF2
H 1 4-OH, 3,5-(But)2
K 2 4-NHAc
H 2 4-OCH? CH=CH2
H 2 4-NEt2
H 2 4-NCb
H 2 4-OCH2Ph
H 2 4-CN
H 2 2-C1,5-NO2
X=(CH2)n ' Tabuľka 2
-S _G R . R R R n 1 R
6-AcNH 1 A
H 1 cf3
H 1 zBr -V
7-OMe 2
H 2 JA.
t\) ··
-45··· · · · · 9 · · · • ·· · · · · ·· • · · · · ······ · • · · · · « ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
R1 = Η
R X R3. R4. R’. R“
4-(Ph)íenyl ch2 H
4-(OPh)fenyl ch2 H
4-(SO2Me)fenyl (CH2)2 R4 = MeO
3-(CO2H). 4-(0H)fenyl ch2 H
3-(NO2), 4-{0H)fenyl ch2 H
3-(OCH2CONH2)fenyl ch2 H
4-(OCH2Ph)fenyI ch2 R4. R’ = (MeO)2
4-(OCH2Ph)ŕenyl ch2 R’=MeO
4-(0H)íenyl ch2 R4, Rs=(MeO)2
3-(CONH(CH2)2MOR), 4(OH)fenyl ch2 H
3-(CONH(CH2)2NEt2), 4(OH)fenyl ch2 H
4-(Br)fenyl ch2 H
4-(OH)íenyl ch2 R4=MeO
4-(CONH(CH2)2NEt2)fenyl ch2 H
4-(CONH(CH2)2OMe)fenyl ch2 H
4-(CONH(4-NO2Ph))fenyl ch2 H
4-(OH)fenyl ch2 Ra = MeO
4-(CONH(CH2)2NEt2)fenyl ch2 R4=NH2
4-(Br)fenyI s H
4-(OH)fenyl ch2 RJ = 0{CH2)20Me
-46• ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · ·· • ·· ······ ·· · · · ······ · ····· · · · ··· ·· · ·· «F *
4-(SO2NH(CH2)2MOR)fenyl ch2 H
4-(SO2NH(CH2)2OMe)fenyl ch2 H
3-(CH2NMe2),4-(OH)fenyl ch2 H
4-(OH)fenyl ch2 RJ = O(CH2)2MOR
4-(SO2NH(CH2)2NEt2)fenyl ch2 H
4-(OCH2CONH2)fenyl ch2 RJ = O(CH2)2OMe
4-(OH)fenyl ch2 R* = (OH). R5 = O(CH2)2OMe
4-(OH)fenyl ch2 R* = O(CH2)2OMe
4-(CONH(CH2)2NHEt)fenyl ch2 H
4-(CONHCH2-2-pyr)fenyl ch2 H
4-(OCH2CONH2)fenyl ch2 RJ= OH
4-(OCH2CO2H)fenyl ch2 H
I
X NRR’
CH2 NHn-Ci2H25
CK2 hn—OMe
CH2
CH2
CH2 •“O
CH2
CH2 ~ jq
-47·· • · • · · 9 9 9
9 999 9 9 9
999 99 ·· «· *
CH2 M
CH2 \=N
CH2 HU H n V-H •w
CH2
CH2
0 HN~°? e
0 H K.'.e
0
0 „N-θ
O HN—?iMe2
O «u.
0 T ;N
0
S \_y
S HN^«eJ
S hn-O
s hn-£^
s HN—
s
CH2 NHiso-Pr
-48• »· «· ·· ·· ···· · · · · · · · • ·· ···· · · • · · · · ······ · ····· ·· ·· ·· e
CH2 NHcyc-PR
CH2 NHn-Hex
CH2
CH2 Ό
CH2 f-\ N NMe
CH2 /~Λ N 0 VJ
CH2 ΗΝ-^-ΟΜβ
CH2 ηνΌ^-°η
CH2 ν-ά HM-0
CH2 HN-0
CH2
CH2 k/NH
CH2 HNV
0 o
O HN—
O HN. NMe2
0 \_t
-49·· ·· ·* ·· • · · · · · ··· ·· · ι · · « a • · · · · ··· · · i
X NRR’
CH2
CH2 o
CH2 /~A N Kl.’.e \_y
CH2
CH2
CK2
Predložený vynález ďalej zahrňuje použitie týchto zlúčenín vo farmaceutických kompozíciách s farmaceutický účinným množstvom vyššie opísaných zlúčenín a farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom. Tieto farmaceutické kompozície sa môžu podávať jednotlivcom na spomalenie alebo zadržanie procesu angiogenézy v angiogenézu podporujúcich ochoreniach alebo na liečenie edému, efúzii, exsudátov alebo ascitov a iných stavov spojených s vaskulárnou hyperpermeabilitou.
-50·· · · ···· ·· • ·· ·····« • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ··
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeniny tohto vynálezu vykazujú anti-angiogénne vlastnosti. Tieto antiangiogénne vlastnosti sú spôsobené prinajmenšom sčasti inhibíciou proteíntyrozínkináz, základnou pre angiogénne procesy. Z tohto dôvodu sa tieto zlúčeniny môžu použiť ako účinné činidlá proti takým chorobným stavom, ako je artritída, ateroskleróza, psoriáza, hemangióm, myokardiálne angiogenéza, koronárna a cerebrálna kolaterála, ischemická limbálna angiogenéza, hojenie rán, peptická ulcerácia ochorení súvisiacich s Helicobacter, fraktúry, horúčka po poškriabaní mačkou, rubeóza, neovaskulárny glaukóm a retinopatie, ako sú retinopatie súvisiace s diabetickou retinopatiou, retinopatia nedonosených alebo s vekom súvisiaca makulárna degenerácia. Navyše, niektoré z týchto zlúčenín sa môžu použiť ako účinné činidlá proti tuhým nádorom, malígnym ascitom, hematopoietickým zhubným nádorom a hyperproliferačným ochoreniam, ako je tyroidná hyperplázia (predovšetkým Graveova choroba), a cysty (ako je hypervaskularita ovariálna stróma charakteristická pre polycystický ovariálny syndróm (Stein-Leventhalov syndróm)) keďže takéto ochorenia vyžadujú proliferáciu buniek krvných ciev na rast a/alebo metastázy.
Okrem toho, niektoré z týchto zlúčenín sa môžu použiť ako účinné činidlá proti popáleninám, chronickým pľúcnym ochoreniam, mŕtvici, polypom, anafylaxii, chronickým a alergickým zápalom, syndrómu hyperstimulácie vaječníkov, mozgovým nádorom spojených scerebrálnym edémom, vysokej výške, traume alebo hypoxii vyvolanej cerebrálnym alebo pulmonálnym edémom, očnému a makulámemu edému, ascitom a iným ochoreniam, pri ktorých je prejavom ochorenia vaskulárna hyperpermeabilita, efúzia, exsudáty, extravazácia proteínu alebo edém. Zlúčeniny budú využiteľné tiež pri liečení ochorení, pri ktorých extravazácia proteínu vedie ku depozícii fibrínu a extracelulárnej matrix, pričom podporuje proliferáciu stromy (napríklad fibróza, cirhóza a syndróm karpálneho kanálu).
VEGF sú špecifické v tom, že sú jedinými angiogénnymi rastovými faktormi, o ktorých je známe, že prispievajú k vaskulárnej hyperpermeabilite a k tvorbe edému. V skutočnosti, vaskulárna hyperpermeabilita a edém, ktorý je spojený s expresiou alebo podávaním mnohých ďalších rastových faktorov sa javí, že je ··
-51 • ·· ·
• ·· • · • · ·· ·· sprostredkovaný prostredníctvom tvorby VEGF. Zápalové cytokíny stimulujú tvorbu VEGF. Hypoxia má za následok značnú zvýšenú reguláciu VEGF v početných tkanivách, z toho dôvodu situácie zahrňujúce infarkt, oklúziu, ischémiu, anémiu alebo zhoršenie cirkulácie typicky vyvolávajú VEGF/VPF sprostredkované odozvy. Vaskulárna hyperpermeabilita, pridružený edém, zmenená transendoteliálna výmena a makromoiekulárna extravazácia, ktoré sú často sprevádzané diapedézou, môžu mať za následok nadmernú depozíciu matrix, abnormálnu stromálnu proliferáciu, fibrózu, a podobne. Z tohto dôvodu VEGF-sprostredkovaná hyperpermeabilita môže signifikantne prispievať ku ochoreniam s týmito etnologickými charakteristikami.
Dá sa očakávať, že vyššie uvedené ochorenia sú sprostredkované v signifikantnej miere aktivitou proteíntyrozínkinázy zahrňujúcej KDR/VEGFR-2 and/alebo Flt-1/VEGFR-1 tyrozínkinázy. Inhibíciou aktivity týchto tyrozínkináz sa inhibuje progresia uvedených ochorení, pretože angiogénna alebo vaskulárna hyperpermeabilitná zložka tohto chorobného stavu je závažne oklieštená. Účinok zlúčenín podľa tohto vynálezu, vplyvom ich selektivity pre špecifické tyrozínkinázy, má za následok minimalizáciu vedľajších účinkov, ktoré by sa mohli vyskytovať v prípade použitia menej selektívnych inhibítorov tyrozínkináz.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú inhibičnú aktivitu proti proteínkinázam. To znamená, že tieto zlúčeniny modulujú signálnu transdukciu prostredníctvom proteínkináz. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú proteínkinázu z tried serín/treonín a tyrosinkinázy. Predovšetkým tieto zlúčeniny selektívne inhibujú aktivitu KDR/FLK-1/VEGFR-2 tyrozínkináz. Určité zlúčeniny podľa tohto vynálezu taktiež inhibujú aktivitu ďalších tyrozínkináz, ako je Flt1/VEGFR-1, Src-podrodiny kináz, ako je Lck, Src, fyn, yes, a podobne. Okrem toho, niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu signifikantne inhibujú serín/treonínkinázy, ako sú CDK, ktoré hrajú zásadnú rolu pri progresii bunkového cyklu. Účinnosť a špecifickosť generických zlúčenín podľa tohto vynálezu voči príslušnej proteínkináze sa môže často meniť a optimalizovať pomocou variácií, pokiaľ ide o povahu, počet a usporiadanie substituentov (t.j. R1, R2, R3, R4, R5 a R6) a konformačné obmedzenia. Navyše, metabolity určitých zlúčenín môžu taktiež vykazovať signifikantnú inhibičnú aktivitu proteínkinázy.
·· ·· ·· • · · · · · · • · · · t · • · · ·· · · · • · · · · ·· ·· es a
-52·· •u
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ak sa podávajú jednotlivcovi, ktorý potrebuje takéto zlúčeniny, inhibujú vaskulámu hyperpermeabilitu a vznik edému u takýchto jednotlivcov. Tieto zlúčeniny pôsobia, ako sa predpokladá, inhibíciou aktivity KDR tyrozínkinázy, ktorá sa podieľa na procese vaskulárnej hyperpermeability a vzniku edému. KDR tyrozínkináza sa môže taktiež označiť ako FLK-1 tyrozínkináza, NYK tyrozínkináza alebo VEGFR-2 tyrozínkináza. KDR tyrozínkináza sa aktivuje keď sa rastový faktor vaskulárnych endoteliálnych buniek (VEGF) alebo iný aktivačný ligand (ako je VEGF-C, VEGF-D alebo HIV Tat proteín), viaže ku KDR receptoru tyrozínkinázy, ktorý leží na povrchu vaskulárnych endoteliálnych buniek. Po takejto aktivácii KDR tyrozínkinázy sa objavuje hyperpermeabilita krvných ciev a kvapalina sa pohybuje z krvného riečišťa za steny krvných ciev do intersticiálnych priestorov, pričom vzniká oblasť edému. Diapedéza je často sprievodným znakom tejto odozvy. Podobne, nadmerná vaskulárna hyperpermeabilita môže rozrušiť normálnu molekulárnu výmenu cez endotel v kritických tkanivách a orgánoch (napríklad pľúca a obličky), pričom spôsobuje makromolekulárnu extravazáciu a depozíciu. Po tejto akútnej odozve na stimuláciu KDR, o ktorej sa predpokladá, že uľahčuje následný angiogénny proces, prolongovaná stimulácia KDR tyrozínkinázy má za následok proliferáciu a chemotaxiu vaskulárnych endoteliálnych buniek a tvorbu nových ciev. Vplyvom inhibície aktivity KDR tyrozínkinázy, buď blokovaním produkcie aktivujúceho ligandu, blokovaním väzby aktivujúceho ligandu k receptoru KDR tyrozínkinázy, zabránením dimerizácie a transfosforylácie receptora, inhibíciou enzymatickej aktivity KDR tyrozínkinázy (inhibíciou fosforylačnej funkcie enzýmu) alebo niektorými inými mechanizmami, ktoré prerušia jej zostupujúcu signalizáciu (D. Mukhopedhyay a kol., Cancer Res. 58. 1278 - 1284 (1998) a tam uvedené odkazy), sa môže inhibovať s minimalizovať hyperpermeabilita, ako aj pridružená extravazácia, následná tvorba edému a matrixová depozícia, a angiogénne odozvy.
Jedna skupina výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu vykazuje vlastnosť inhibície aktivity KDR tyrozínkinázy bez signifikantnej inhibície aktivity Flt1 tyrozínkinázy (Flt-1 tyrozínkináza sa tiež označuje ako VEGFR-1 tyrozínkináza). Ako KDR tyrozínkináza tak i Flt-1 tyrozínkináza sa aktivujú pomocou väzby VEGF ku receptorom KDR tyrozínkinázy a ku receptorom Fit-1 tyrozínkinázy. Pretože aktivita Flt-1 tyrozínkinázy môže sprostredkovať významné prípady v endoteliálnom ··
-53·· ·· • f · ϊ • 4*4 • ··· · udržiavaní a vaskulárnej funkcii, inhibícia tejto enzymatickej aktivity môže viesť ku toxickým alebo adverzným účinkom. Prinajmenšom, takáto inhibícia nie je nevyhnutná na blokovanie vaskulárnej odozvy, indukciu vaskulárnej hyperpermeability a tvorbu edému, takže je nepotrebná a nemá pre jednotlivca žiadnu hodnotu. Určité výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú jedinečné, pretože inhibujú aktivitu jednej tyrozínkinázy VEGF-receptora (KDR), ktorá je aktivovaná aktivačnými ligandmi, avšak neinhibujú iné receptorové tyrozínkinázy, ako je Flt-1, ktoré sú taktiež aktivované prostredníctvom určitých aktivačných ligandov. Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú preto selektívne, pokiaľ ide o ich tyrozínkinázovú inhibičnú aktivitu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež využiteľné pri liečení ulcerózno - bakteriálnej, hubovitej, Moorenovej ulceróznej a ulceróznej kolitíde.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú taktiež využiteľné pri liečení stavov, pri ktorých nežiadúca angiogenéza, edém alebo stromálna depozícia nastáva pri vírusových infekciách, ako je Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, Kaposiho sarkóm, protozoálne infekcie a toxoplazmóza, endometrióza, syndróm hyperstimulácie vaječníkov, systémový lupus erythematosus, sarkoidóza, synovitida, Crohnova choroba, anémia kosáčikovitých buniek, Lymeova choroba, pemfigoid, Pagetova choroba, syndróm hyperviskozity, Osler-Weber-Rendova choroba, chronický zápal, chronické okluzívne pulmonálne ochorenie, astma, reumatoidná artritída a osteoartritída, a edém po traume, ožiarení alebo mŕtvici.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú využiteľné tiež pri liečení očných stavov, ako je očný a makulárny edém, očné neovaskulárne ochorenie, skleritída, radiálna keratotómia, uveitída, vitritída, myopia, opfýziologická exkavácia papily, chronické odlúčenie sietnice, post-laserové komplikácie, konjunktivitída, Stargardtova choroba a Ealesova choroba, okrem retinopatie a degenerácie makuly.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež využiteľné pri liečení kardiovaskulárnych stavov, ako je ateroskleróza, restenóza, vaskulárna oklúzia a karotické obštrukčné ochorenie.
-54• ·· ·· ·· ·· ···· ··«» .
• ·· · « · · · ii > · i :··:·>
··· ·· ·· ·· ·
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú taktiež využiteľné pri liečení s rakovinou súvisiacich indikácií, ako sú tuhé nádory, sarkómy (predovšetkým
Ewingov sarkóm a osteosarkóm), retinoblastóm, rabdomyosarkómy, neuroblastóm, hematopoieticke zhubné nádory, vrátane leukémie a lymfómu, tumorom vyvolané pleurálne alebo perikardiálne efúzie, a malígne ascity.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú využiteľné tiež pri liečení diabetických stavov, ako je glaukóm, diabetická retinopatia a mikroangiopatia.
Predpokladá sa, že vyššie uvedené ochorenia sú v signifikantnej miere sprostredkované aktivitou proteíntyrozínkinázy zahrňujúcou receptory VEGF (napríklad KDR a Flt-1). Inhibíciou aktivity týchto receptorových tyrozínkináz sa inhibuje progresia vyššie uvedených ochorení, pretože angiogénna zložka chorobného stavu sa závažne zníži. Účinok zlúčenín podľa tohto vynálezu, vplyvom ich selektivity pre špecifické tyrozínkinázy, má za následok minimalizáciu vedľajších účinkov, ktoré by mohli nastať, ak by sa použili menej selektívne inhibítory tyrozínkinázy.
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ako bolo definované vyššie (vrátane obmedzení), na použitie ako liečiv, predovšetkým ako inhibítorov aktivity proteínkinázy, napríklad aktivity tyrozínkinázy, aktivity serínkinázy a aktivity treonínkinázy. Ešte ďalej sa predložený vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, ako bolo definované v úvode (vrátane obmedzení), na výrobu liečiv na použitie pri inhibícii aktivity proteínkinázy.
V tomto vynáleze je možné aplikovať nasledujúce definície:
Farmaceutický prijateľné soli odkazujú na také soli, ktoré si udržiavajú biologickú účinnosť a vlastnosti voľných zásad a ktoré sa dajú získať reakciou s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná alebo organické kyseliny, ako je kyselina sulfónová, kyselina uhličitá organická kyselina fosforečná, kyselina metánsuifónová, kyselina etánsulfónová, kyselina ptoluénsulfónová, kyselina salicylová, kyselina mliečna, kyselina vínna a podobne.
-55Alkyľ odkazuje na nasýtený alifatický uhľovodík, vrátane skupín s lineárnym a rozvetveným reťazcom obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka.
Alkoxy'’ odkazuje na O-alkyľ skupinu, kde alkyl je definovaný, ako je opísané vyššie.
Farmaceutické prípravky
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať ľudskému pacientovi samotné alebo vo farmaceutických kompozíciách, v ktorých sa zmiešajú s vhodnými nosičmi alebo excipientom (excipientami) v dávkach na liečenie alebo zlepšenie vaskulárnej hyperpermeability, edému a pridružených ochorení. Zmesi týchto zlúčenín sa môžu pacientovi tiež podávať vo forme jednoduchej zmesi alebo vo vhodne upravených farmaceutických kompozíciách. Terapeuticky účinná dávka ďalej predstavuje také množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín, ktoré je postačujúce na to, aby malo za následok prevenciu alebo zoslabenie nevhodnej neovaskularizácie, progresie hyperproliferačných ochorení, edému, s VEGF súvisiacej hyperpermeability a/alebo s VEGF súvisiacej hypotenzie. Metodiky na úpravu a podávanie zlúčenín uvedenej prihlášky sa dajú nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, posledné vydanie.
Spôsoby podávania
Vhodné spôsoby podávania môžu napríklad zahrňovať orálne podávanie, očné instilácie, rektálne, transmukozálne, topické alebo intestinálne podávanie; parenterálne podávanie, vrátane intramuskulárnych, subkutánnych, intramedulárnych injekcií, ako aj intratekálnych, priamych intraventrikulárnych, intravenóznych, intraperitoneálnych, intranazálnaych alebo intraokulárnych injekcií.
Alternatívne sa zlúčenina môže podávať radšej lokálnym ako systémovým spôsobom, napríklad, pomocou injekcie zlúčeniny priamo do edematózneho miesta, často v prípravku s predĺženým účinkom alebo v prípravku s trvalým uvoľňovaním.
Okrem toho sa liek môže podávať formou systému cieleného dávkovania lieku, napríklad v lipozómom poťahovanej forme s endoteliálnou bunkovo špecifickou protilátkou.
-56··
Kompozícia / Prípravok
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrábať spôsobom, ktorý je všeobecne známy, napríklad s použitím konvenčného procesu zmiešavania, rozpúšťania, granulovania, výroby dražé, rozdrvenia na jemný prášok, emulgovania, enkapsulácie, zachytávania alebo lyofilizácie.
Farmaceutické kompozície na použitie podľa predloženého vynálezu sa teda môžu formulovať konvenčným spôsobom s použitím jedného alebo viacerých fyziologicky prijateľných nosičov obsahujúcich excipienty a pomocné látky, ktoré uľahčujú spracovanie účinných zlúčenín na prípravky, ktoré sa môžu farmaceutický využiť. Vhodné spracovanie závisí od zvoleného spôsobu podávania.
Pre injekcie sa činidlá podľa predloženého vynálezu môžu formulovať do vodných roztokov, výhodne vo fyziologicky kompatibilných pufroch, ako je Hanksov roztok, Ringerov roztok alebo fyziologický tlmivý roztok. Na transmukozálne podávanie sa vo formulácii používajú penetrančné činidlá vhodné na bariéru, cez ktorú majú preniknúť. Takéto penetrančné činidlá sú všeobecne známe z doterajšieho stavu techniky.
Na orálne podávanie sa zlúčeniny môžu formulovať jednoducho kombinovaním účinných zlúčenín s farmaceutický prijateľnými nosičmi, ktoré sú z doterajšieho stavu techniky dobre známe. Takéto nosiče uspôsobujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, aby sa mohli formulovať ako tablety, pilulky, dražé, kapsule, kvapaliny, gély, sirupy, kašovité zmesi, suspenzie a podobne, na orálne prehltnutie pre pacienta, ktorý sa má liečiť. Farmaceutické prípravky na orálne použitie sa môžu získať kombinovaním účinnej zlúčeniny s pevným excipientom, prípadne zomletím výslednej zmesi a spracovaním zmesi granúl, po pridaní vhodných pomocných látok, ak je to potrebné, za získania tabliet alebo jadier dražé. Vhodnými excipientami sú predovšetkým plnidlá, ako sú cukry, vrátane laktózy, sukrózy, manitolu alebo sorbitolu; prípravky celulózy, ako je napríklad kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob, zemiakový škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón (PVP). Ak je to potrebné, môžu sa pridať dezintegračné
• · · · · ·· · • ·· · · · · • · · · · · ··· • · · · · · ··· ·· ·· ·· činidlá, ako je zosieťovaný polyvinylpyrolidón, agar alebo kyselina algínová alebo jej soľ, ako je alginát sodný.
Jadrá dražé sa vybavia vhodnými poťahmi. Na tento účel sa môžu použiť koncentrované cukorné roztoky, ktoré môžu prípadne obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, karbopólový gél, polyetylénglykol, a/alebo oxid titaničitý, lakovacie roztoky a vhodné organické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel. Do tabliet alebo poťahov dražé sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty na identifikáciu alebo charakterizovanie rozličných kombinácií dávok účinnej zlúčeniny.
Farmaceutické prípravky, ktoré sa môžu použiť orálne zahrňujú vytláčacie kapsule vyrobené zo želatíny, ako aj mäkké uzatvorené kapsule vyrobené zo želatíny a zmäkcovadiel, ako je glycerol alebo sorbitol. Vytláčacie kapsule môžu obsahovať účinné zložky v prímesi s plnidlami, ako je laktóza, spojivami, ako sú škroby, a/alebo mastivami, ako je mastenec alebo stearát horečnatý, a prípadne, stabilizátormi. V mäkkých kapsulách sa účinné zlúčeniny môžu rozpustiť alebo suspendovať vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oleje, kvapalný parafín alebo kvapalné polyetylénglykoly. Okrem toho sa môžu pridať stabilizátory. Všetky prípravky na orálne podávanie by mali byť v dávkach vhodných na takéto podávanie.
Pre bukálne podávanie sa kompozície môžu upraviť do formy tabliet alebo pastiliek formulovaných konvenčným spôsobom.
Pre podávanie pomocou inhalácie sa zlúčeniny na použitie podľa predloženého vynálezu zvyčajne dodávajú vo forme aerosólovom rozstrekovacom vyhotovení z tlakových balení alebo rozprašovača s použitím vhodného hnacieho plynu, ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo ďalšie vhodné plyny. V prípade tlakových aerosólov sa dávková jednotky môže stanoviť tak, že sa vybaví ventilom na dodávanie odmeraného množstva. Kapsule a náplne, napríklad želatíny, na použitie v inhalátore alebo insuflátore sa môžu formulovať tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny a vhodnú prášková bázu, ako je laktóza alebo škrob.
-58• ·
Zlúčeniny sa môžu formulovať na parenterálne podávanie pomocou injekcie, napríklad injekcie bolusu alebo kontinuálnej infúzie. Formulácie pre injekcie sa môžu poskytovať v jednotkovej dávkovej forme, napríklad vampulách alebo v multidávkových zásobníkoch, s pridaním konzervačného činidla. Kompozície môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v oleji alebo vodných prostriedkov a môžu obsahovať činidlá na úpravu, ako sú suspendačné činidlá, stabilizátory a/alebo dispergačné činidlá.
Farmaceutické prípravky na parenterálne podávanie zahrňujú vodné roztoky účinných látok vo forme rozpustnej vo vode. Okrem toho sa môžu pripraviť suspenzie účinných látok vo forme vhodných olejových injekčných suspenzií. Vhodné lipofilné rozpúšťadlá alebo pomocné látky zahrňujú mastné oleje, ako je sézamový olej, alebo syntetické estery mastných kyselín, ako je etylester kyseliny olejovej, alebo triglyceridy, alebo lipozómy. Vodné injekčné suspenzie môžu obsahovať látky, ktoré zvyšujú viskozitu suspenzie, ako je nátriumkarboxymetylcelulóza, sorbitol alebo dextrán. Prípadne suspenzia môže tiež obsahovať vhodné stabilizátory alebo činidlá, ktoré zvyšujú rozpustnosť zlúčenín, aby sa umožnila príprava vysoko koncentrovaných roztokov.
Alternatívne môže byť účinná zložka pred použitím v práškovej forme na úpravu s vhodnou pomocnou látkou, napríklad sterilnou vodou bez obsahu pyrogénu.
Zlúčeniny sa môžu upravovať na rektálne kompozície, ako sú čipky alebo retenčné črevné nálevy, obsahujúce napríklad konvenčné čipkové bázy, ako je kakaové maslo alebo ďalšie glyceridy.
Okrem vyššie opísaných prípravkov sa zlúčeniny môžu tiež formulovať ako prípravky s predĺženým účinkom. Takéto prípravky s predĺženým pôsobením sa môžu podávať pomocou implantácie (napríklad subkutánne alebo intramuskulárne alebo pomocou intramuskulámej injekcie). Zlúčeniny sa teda môžu napríklad formulovať s vhodnými polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad ako emulzia v prijateľnom oleji) alebo iónomeničovými živicami, alebo ako slabo rozpustné deriváty, napríklad ako slabo rozpustná soľ.
-59Príkladom farmaceutického nosiča pre hydrofóbne zlúčeniny podľa vynálezu je korozpúšťadlový systém obsahujúci benzylalkohol, nepolámu povrchovo účinnú látku, s vodou miešateľný organický polymér a vodnú fázu. Korozpúšťadlovým systémom môže byť VPD korozpúšťadlový systém. VPD je roztok 3 % hmot./obj. benzylalkoholu, 8 % hmot./obj. nepolárneho povrchovo aktívneho polysorbátu 80 a 65 % hmot./obj. polyetylénglykolu 300, doplnený do objemu v absolútnom etanole. VPD korozpúšťadlový systém (VPD:5W) pozostáva z VPD zriedeného v pomere 1:1 s 5 % dextrózy vo vodnom roztoku. Tento korozpúšťadlový systém dobre rozpúšťa hydrofóbne zlúčeniny a samotný produkuje nízku toxicitu pri systémovom podávaní. Prirodzene, podiely korozpúšťadlového systému môžu značne varírovať bez toho, aby sa porušila jeho rozpustnosť a charakteristiky toxicity. Okrem toho sa môže meniť identita korozpúšťadlových zložiek, napríklad namiesto polysorbátu 80 sa môžu použiť iné nízko toxické nepoláme povrchovo aktívne látky; veľkosť frakcie polyetylénglykolu môže varírovať; polyetylénglykol môžu nahradiť ďalšie biokompatibilné polyméry napríklad polyvinylpyrolidón; a ďalšie cukry alebo polysacharidy môžu nahradiť dextrózu.
Alternatívne sa môžu použiť ďalšie podávacie systémy pre hydrofóbne farmaceutické zlúčeniny. Lipozómy a emulzie sú veľmi známymi príkladmi pomocnými látkami alebo nosičmi na podávanie hydrofóbnych liečiv. Určité organické rozpúšťadlá, ako je dimetysulfoxid, sa môžu taktiež použiť, hoci zvyčajne za cenu vyššej toxicity. Navyše, zlúčeniny sa môžu podávať s použitím systému s trvalým uvoľňovaním, ako sú semipermeabilné matrice pevných hydrofóbnych polymérov obsahujúce terapeutické činidlo. Boli vytvorené rozličné materiály s trvalým uvoľňovaním a tieto sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Kapsule s trvalým uvoľňovaním môžu, v závislosti od ich chemickej povahy, uvoľňovať zlúčeniny počas niekoľkých týždňov až do viac ako 100 dní. V závislosti od chemickej povahy a biologickej stability terapeutického činidla sa môžu použiť ďalšie stratégie na stabilizáciu proteínu.
Farmaceutické kompozície môžu tiež obsahovať vhodné pevné nosiče alebo nosiče gélovej fázy alebo excipienty. Príklady takýchto nosičov alebo excipientov zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý,
-60·· rozličné cukry, škroby, deriváty celulózy, želatínu a polyméry, ako sú polyetylénglykoly.
Mnohé organické molekulárne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu poskytovať vo forme solí s farmaceutický kompatibilnými párovými iónmi. Farmaceutický kompatibilné soli sa môžu tvoriť s mnohými kyselinami, vrátane, avšak bez obmedzenia na, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu mliečnu, kyselinu vínnu, kyselinu jablčnú, kyselinu jantárovú a podobne. Soli vykazujú tendenciu vyššej rozpustnosti vo vodných alebo ďalších protonických rozpúšťadlách než ako sú zodpovedajúce formy voľných zásad.
Účinná dávka
Farmaceutické kompozície vhodné na použitie podľa predloženého vynálezu zahrňujú kompozície, v ktorých sú účinné zložky obsiahnuté v množstve účinnom na dosiahnutie zamýšľaného účelu. Špecifickejšie, terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo účinné na zabránenie rozvoja alebo na zmiernenie jestvujúcich symptómov subjektu, ktorý sa ošetruje. Stanovenie účinných množstiev je v rozsahu schopností odborníkov skúsených v odbore.
Pre ktorúkoľvek zlúčeninu použitú v spôsobe podľa predloženého vynálezu sa terapeuticky účinná dávka môže stanoviť najskôr zcelulárnych vzoriek. Napríklad dávka sa môže formulovať v celulárnych modeloch a v modeloch na zvieratách, aby sa dosiahol rozsah cirkulačnej koncentrácie, ktorý zahrňuje IC5o, ako sa stanovilo v celulárnych vzorkách (t.j. koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej sa dosiahne polovica maximálnej inhibície aktivity uvedenej proteínkinázy). V niektorých prípadoch je vhodné stanoviť IC5o v prítomnosti 3 až 5 % sérového albumínu, pretože takéto stanovenie sa približuje väzbovým účinkom proteínu plazmy na zlúčeninu. Takéto informácie sa môžu použiť na presnejšie stanovenie využiteľných dávok u človeka. Okrem toho, najvýhodnejšie zlúčeniny pre systémové podávanie účinne inhibujú signálnu proteínkinázu v in taktných bunkách pri hladinách, ktoré sa dajú bezpečne dosiahnuť v plazme.
Terapeuticky účinná dávka sa vzťahuje na také množstvo zlúčeniny, ktoré má za následok zlepšenie symptómov u pacienta. Toxicita a terapeutická účinnosť takýchto zlúčenín sa môže stanoviť s použitím štandardných farmaceutických
-61 postupov v bunkových kultúrach alebo experimentálnych zvieratách, napríklad na stanovenie maximálnej tolerovateľnej dávky (MTD) a ED50 (účinná dávka na 50 % maximálnej odozvy). Pomer dávky medzi toxickými a terapeutickými účinkami predstavuje terapeutický index a môže sa vyjadriť ako pomer medzi MTD a ED50. Zlúčeniny, ktoré vykazujú vysoké terapeutické indexy sú výhodné. Údaje získané z týchto vzoriek bunkových kultúr a štúdií na zvieratách sa môžu použiť na pri formulovaní rozsahu dávky na použitie pre človeka. Dávka takýchto zlúčenín leží výhodne v rozsahu cirkulačných koncentrácií, ktoré zahrňujú ED50 s malou alebo žiadnou toxicitou. Dávka môže varírovať v tomto rozsahu v závislosti od použitej dávkovej formy a použitého spôsobu podávania. Exaktný prípravok, spôsob podávania a dávka môže zvoliť ošetrujúci lekár, pri zohľadnení stavu pacienta. (Pozri napríklad Fingl a kol., 1975, v The Pharmacological Basis of Therapeutics, Kap. 1, str. 1). Pri liečení krízových situácií sa môže vyžadovať podávanie akútny bolus alebo infúzie blížiacej sa MTD, aby sa dosiahla rýchla odozva.
Dávkové množstvo a intervaly sa môžu určiť individuálne, aby sa zabezpečili hladiny účinnej podielu vplazme, ktoré sú postačujúce na udržiavanie účinkov modulujúcich kinázu alebo minimálne účinné koncentrácie (MEC). MEC budú varírovať pre každú zlúčeninu, avšak môžu sa stanoviť z in vitro údajov; napríklad z koncentrácie potrebnej na dosiahnutie 50 až 90 % inhibície proteínkinázy, s použitím tu opísaných. Dávky potrebné na dosiahnutie MEC budú závisieť od individuálnych charakteristík a spôsobu podávania. Na stanovenie koncentrácií v plazme sa však môžu použiť HPLC skúšky alebo biologické skúšky.
Dávkové intervaly sa môžu taktiež stanoviť s použitím hodnoty MEC. Zlúčeniny by sa mali podávať s použitím režimu, ktorý udržiava hladiny v plazme nad hodnotou MEC počas 10 až 90 % času, výhodne medzi 30 a 90 % a predovšetkým výhodne medzi 50 a 90 %, pokým sa nedosiahne požadované zlepšenie symptómov. V prípadoch lokálneho podávania alebo selektívnej absorpcie nemusí byť účinná lokálna koncentrácia liečiva vo vzťahu ku koncentrácii v plazme.
Množstvo podávanej kompozície bude pochopiteľne závisieť o subjektu, ktorý sa ošetruje, od hmotnosti subjektu, závažnosti ochorenia, spôsobu podávania a od zhodnotenia ošetrujúceho lekára.
-62Balenie
Kompozície sa môžu, podľa potreby, poskytovať v balení alebo v dávkovacom zariadení, ktoré môže obsahovať jednu alebo viac jednotkových dávkových foriem obsahujúcich účinnú zložku. Balenie môže napríklad zahrňovať kovovú alebo plastickú fóliu, ako je blisterové balenie. Balenie alebo dávkovacie zariadenie môže byť doplnené inštrukciami na podávanie. Kompozície obsahujúce zlúčeninu podľa predloženého vynálezu formulovanú v kompatibilnom farmaceutickom nosiči sa môžu tiež pripraviť, umiestniť do vhodnej nádoby a označiť nálepkou s uvedením liečenia indikovaného stavu.
V niektorých prípravkoch môže byť užitočné použiť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vo forme častíc s veľmi malou veľkosťou, napríklad aká sa dosiahne pri fluidnom mletí.
V kompozíciách podľa predloženého vynálezu účinná zlúčenina môže byť, v prípade potreby, spojená s ďalšími kompatibilnými farmakologicky účinnými zložkami. Napríklad, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými farmaceutickými činidlami, ktoré inhibujú alebo zabraňujú tvorbe VEGF, zoslabujú intracelulárne odozvy na VEGF, blokujú intraceluiámu signálnu transdukciu, inhibujú vaskulárnu hyperpermeabilitu, znižujú zápal alebo inhibujú alebo zamedzujú tvorbe edému alebo neovaskularizácii. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať pred, následne alebo súbežne s ďalším farmaceutickým činidlom, akýkoľvek spôsob podávania je vhodný. Ďalšie farmaceutické činidlá zahrňujú, avšak nie sú obmedzené na, anti-edemické steroidy, NSAIDS, inhibítory Ras, anti-TNF činidlá, anti-IL1 činidlá, antihistamíny, PAF-antagonisty, inhibítory COX-1, inhibítory COX-2, inhibítory NO syntázy, inhibítory PKC and inhibítory PI3 kinázy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ďalšie farmaceutické činidlá pôsobia buď aditívne alebo synergicky. Teda, podávanie takejto kombinácie látok, ktorá inhibuje angiogenézu, vaskulárnu hyperpermeabilitu a/alebo inhibuje tvorbu edému môže poskytovať väčšiu úľavu škodlivých účinkov hyperproliferačného ochorenia, angiogenézy, vaskulárnej hyperpermeability alebo edému, než podávanie obidvoch látok samotných. Pri liečbe malígnych ochorení sa predpokladajú kombinácie s antiproliferačnými alebo cytotoxickými chemoterapiami alebo ožiarením.
-63·· ·· • · ·· ·· · • · ·· • · • · ·· • ft ·· • · · · · · · • · · ··· · • · · ·· ·· ··
Predložený vynález zahrňuje tiež použite zlúčenín vzorca I ako liečiva.
Obidve rodiny kináz, Src a Syk, hrajú kľúčové úlohy pri regulácii imunitnej funkcie. Aktuálna rodina Src zahrňuje Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Hck a Blk. Pod rodinou Syk sa v súčasnom období rozumie, že zahrňuje len Zap a Syk. Rodina kináz Janus sa podieľa na transdukcii rastového faktora a pro-zápalových cytokínových signálov prostredníctvom celého radu receptorov. Hoci BTK a ITK, členovia rodiny kináz Tec, hrajú menej pochopiteľnú úlohu pri imunobiológii, ich modulácia prostredníctvom inhibítora sa môže preukazovať ako terapeuticky osožná. Kinázy RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, IKK-1 a IKK-2 sa podieľajú na signálnych transdukčných dráhach pre kľúčové pro-zápalové cytokíny TNF a IL-1. Z titulu ich schopnosti inhibovať jednu alebo viac týchto kináz, zlúčeniny vzorca I môžu pôsobiť ako imunomodulačné činidlá využiteľné na udržiavanie aioimplantátov a na liečenie autoimunitných ochorení. Prostredníctvom ich schopnosti regulovať aktiváciu T buniek alebo zosilnenie zápalového procesu, tieto zlúčeniny by sa mohli používať na liečenie takýchto autoimunitných ochorení. Transplantáty pôsobením fenoménu odmietnutia, buď hostiteľ versus štep pre tuhé orgány alebo štep versus hostiteľ pre kostnú dreň, sú obmedzené toxicitou v súčasnosti dostupných imunosupresívnych činidiel a dosiahol by sa osoh získaním účinného liečiva so zlepšeným terapeutickým indexom. Geneticky zamerané experimenty demonštrovali základnú úlohu Src v biológii osteoklastov, buniek zodpovedných za resorpciu kostí. Zlúčeniny vzorca I, prostredníctvom svojej schopnosti regulovať Src, môžu byť tiež využiteľné pri liečení osteoporózy, osteopetrózy, Pagetovej choroby, nádorom vyvolanej hyper-kalciémie a pri liečení metastáz kostí.
Pri celom rade proteínkináz sa demonštrovalo, že sú protoonkogénmi. Deštrukcia chromozómu (na štiepiacom bode Itk kinázy na chromozóme 5), translokácia, ako v prípade Abl génu s BCR (chromozóm Philadelphia), skrátenie v prípadoch, ako je c-Kit alebo EGFR, alebo mutácia (napríklad, Met) má za následok vytvorenie dysregulovaných proteínov, pričom sa konvertujú z protoonkogénnych na onkogénne produkty. V iných nádoroch je onkogenéza riadená interakciami receptora autokrinného alebo parakrinného ligandu/rastového faktora. Členovia src-rodiny kináz sa typicky podieľajú na zostupnej signálnej
-64transdukcii, pričom potenciujú onkogenézu a môžu sa stať onkogénnymi prostredníctvom nadmernej expresie alebo mutácie. Inhibíciou aktivity proteínkinázy týchto proteínov sa chorobný proces môže prerušiť. Vaskulárna restenóza môže zahrňovať proces FGF a/alebo PDGF - podporovaného hladkého svalstva a endoteliálnej proliferácie buniek. Inhibícia aktivity FGFr alebo PDGFr kinázy môže byť účinnou stratégiou pri inhibícii tohto fenoménu. Teda, zlúčeniny vzorca I, ktoré inhibujú aktivitu kinázy normálnych alebo odchylných členov c-kit, cmet, c-fms, src-rodiny, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, a ďalších receptorov alebo cytosolických tyrozínkináz môžu byť cennými pri liečení benígnych a neoplastických proliferačných ochorení.
Pri mnohých patologických stavoch (ako sú napríklad tuhé primárne nádory a metastázy, Kaposiho sarkóm, reumatoidná artritída, slepota spôsobená neprimeranou očnou neovaskularizáciou, psoriáza a ateroskleróza) je progresia ochorenia podmienená na základe pretrvávajúcej angiogenézy. Polypeptidové rastové faktory často produkované chorým tkanivami alebo pridruženými zápalovými bunkami, a ich zodpovedajúce endoteliálne bunkové špecifické receptorové tyrozínkinázy (napríklad KDR/VEGFR-2, Flt-1/VEGFR-1, Tie-2/Tek a Tie) sú esenciálnymi pre stimuláciu endoteliálneho rastu buniek, migráciu, organizáciu, diferenciáciu a zostablizovanie nutnosti novej funkčnej vaskulatúry. Ako následok aktivity “faktora vaskulárnej permeability” VEGF pri sprostredkovaní vaskulárnej hyperpermeability, sa tiež predpokladá, že VEGF-stimulácia VEGFR kinázy hrá významnú rolu pri tvorbe nádorových ascitov, cerebrálnom a pulmonálnom edéme, pleurálnych a perikardiálnych efúziách, hypersensitívnych reakciách oneskoreného typu, edémoch tkanív a dysfunkcii orgánov po traume, popáleninách, ischémii, diabetických komplikáciách, endometrióze, syndróme respiračnej nedostatočnosti dospelých (adult respirátory distress syndróme, ARDS), post-kardiopulmonálnej s bypassom súvisiacej hypotenzii a hyperpermeabilite, a očnom edéme, ktorý vedie ku glaukómu alebo oslepnutiu vplyvom neprimeranej neovaskularizácie. Okrem VEGF, pred nedávnom identifikované VEGF-C a VEGF-D, a HIV-Tat proteín môže taktiež spôsobovať odozvu vaskulárnej hyperpermeability prostredníctvom stimulácie VEGFR kinázy. Tie-2 sa exprimuje tiež vo vybranej populácii hematopoietických kmeňových buniek, v ktorých môže hrať úlohu pri ich doplňovaní, adhézii, regulácii a
-65diferenciácii (Blood 89. 4317 - 4326 (1997)); táto Tie-2 exprimujúca populácia môže slúžiť ako cirkulačný angiogénny endoteliálny predchodca. Určité činidlá podľa vzorca I, schopné blokovania aktivity kinázy endoteliálnych bunkových špecifických kináz by preto mohli inhibovať progresiu ochorení zahrňujúcich takéto situácie.
Zlúčeniny vzorca I alebo ich soli alebo farmaceutické kompozície obsahujúce ich terapeuticky účinné množstvo sa môžu použiť na liečenie benígnych a neoplastických proiiferačných ochorení a ochorení imunitného systému. Takéto ochorenia zahrňujú autoimunitné ochorenia, ako je reumatoidná artritída, tyroiditída, cukrovka typu 1, roztrúsená skleróza, sarkoidóza, zápalové črevné ochorenie, myasténia gravis a systémový lupus erythematosus; psoriáza, odmietnutie transplantovaného orgánu (napríklad odmietnutie obličky, štep versus ochorenie hostiteľa), benígne a neoplastické proliferačné ochorenia, rakovina u človeka, ako je rakovina pľúc, prsníka, žalúdka, močového mechúra, hrubého čreva, pankreasu, vaječníkov, prostaty a konečníka a hematopoietické zhubné nádory (leukémia a lymfóm), a ochorenia zahrňujúce neprimeranú vaskularizáciu, napríklad diabetická retinopatia, retinopatia nedonosených, choroidálna neovaskularizácia spôsobená s vekom súvisiacou makulárnou degeneráciu, a infantilný hemangióm u človeka. Okrem toho, takéto inhibítory môžu byť využiteľné pri liečení ochorení zahrňujúcich VEGF sprostredkovaný edém, ascity, efúzie a exsudáty, vrátane napríklad makulárneho edému, cerebrálneho edému a syndrómu respiračnej nedostatočnosti dospelých (ARDS).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež využiteľné pri profylaxii vyššie uvedených ochorení.
Predložený vynález sa v ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca I alebo jej soli na výrobu lieku na liečenie vaskulárnej hyperpermeability, ochorení závislých od angiogenézy, proiiferačných ochorení a/alebo ochorení imunitného systému u cicavcov, predovšetkým u človeka.
Predložený vynález taktiež poskytuje spôsob liečenia vaskulárnej hyperpermeability, neprimeranej neovaskularizácie, proiiferačných ochorení a/alebo ochorení imunitného systému, ktorý zahrňuje podávanie terapeuticky
-66··· ····*· • · · · · · ··· · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· . ·· ·· účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi, predovšetkým človeku, ktorý to potrebuje.
In vitro účinnosť zlúčenín pri inhibícii týchto proteínkináz sa môže stanoviť pomocou postupov, ktoré podrobne opísané nižšie.
Účinnosť zlúčenín sa môže stanoviť pomocou množstva inhibície fosforylácie exogénneho substrátu (napríklad syntetického peptidu (Z. Songyang a kol., Náture. 373. 536 - 539) s použitím testovanej zlúčeniny vo vzťahu ku kontrole.
Príprava KDR tyrozínkinázy s použitím baculovírusového systému:
Kódujúce sledy pre ľudskú KDR intracelulárnu doménu (aa789-1354) sa generovali prostredníctvom PCR s použitím cDNA izolovaných z HUVEC buniek. Poly-His6 sled sa taktiež zaviedol na N-terminále tohto proteínu. Tento fragment sa klonoval do transfekčného vektora pVL1393 v mieste Xba 1 a Not 1. Rekombinantný baculovírus (BV) sa generoval prostredníctvom ko-transfekcie s použitím BaculoGold transfekčného reagentu (PharMingen). Rekombinantný BV sa plakovo prečistil a verifikoval sa prostredníctvom Western analýzy. Na prípravu proteínu sa SF-9 bunky nechali rásť v SF-900-II médiu pri 2 x 106/ml, a infikovali sa pri 0,5 jednotiek tvoriacich plak na bunku (MOI). Bunky sa zozbierali 48 hodín po infikovaní.
Prečistenie KDR
SF-9 bunky exprimujúce (His)6KDR(aa789-1354) sa lýzovali pridaním 50 ml Triton X-100 lýzneho pufra (20 mM Tris, pH 8,0, 137 mM NaCl, 10 % glycerol, 1 % Triton X-100, 1 mM PMSF, 10 pg/ml aprotínu, 1 pg/ml leupeptínu) do bunkovej pelety z 1 I bunkovej kultúry. Lyzát sa centifúgoval pri 19 000 otáčok za minútu v rotore Sorval SS-34 počas 30 minút pri teplote 4 °C. Lyzát buniek sa použil do 5 ml NiCb chelátujúcej sefarózovej kolóny, ekvilibroval sa s 50 mM HEPES, pH 7,5,
0,3 M NaCl. KDR sa eluoval s použitím rovnakého pufra obsahujúceho 0,25 M imidazolu. Kolónové frakcie sa analyzovali s použitím SDS-PAGE a ELISA skúšky (uvedené nižšie), ktorou sa merala aktivita kinázy. Prečistené KDR sa vymenilo do 25mM HEPES, pH 7,5, 25 mM NaCl, 5 mM DTT pufer a skladovalo sa pri teplote 80 °C.
-67···· ···· ··· ··· ····»· • · ··· ······ · ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Príprava a prečistenie ľudskej Tie-2 kinázy
Kódujúci sled pre ľudskú Tie-2 intracelulárnu doménu (aa775-1124) sa generoval prostredníctvom PCR s použitím cDNA izolovaných z ľudskej placenty matrice. A poly-His6 sled sa zaviedol do N-terminálu a tento konštrukt sa klonoval do transfekčného vektora pVL 1939 pri Xba 1 a Not 1 mieste. Rekombinantný BV sa generoval prostredníctvom ko-transfekcie s použitím reakčného činidla BaculoGold Transfection (PharMingen). Rekombinantný BV sa plakovo prečistil a verifikoval sa prostredníctvom Western analýzy. Na prípravu proteínu sa SF-9 bunky hmyzu nechali rásť v SF-900-II médiu pri 2 x ΙΟβ/ml, a infikovali sa pri MOI s hodnotou 0,5. Prečistenie His-recipientnej kinázy použité v skríningu bolo analogické ako je opísané pre KDR.
Príprava a prečistenie ľudskej Flt-1 tyrozínkinázy
Použil sa vektor baculovírusovej expresie pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). Nukleotidový sled kódujúci poly-Hise sa umiestnil 5' ku nukleotidovej oblasti kódujúcej celkovú intracelulárnu kinázovú doménu ľudskej Flt-1 (aminokyseliny 786-1338). Nukleotidový sled kódujúci kinázovú doménu sa generoval prostredníctvom PCR s použitím cDNA štandardov izolovaných z HUVEC buniek. Histidínové zvyšky umožnili afinitne prečistenie proteínu spôsobom, ktorý bol analogický so spôsobom pre KDR (Časť B.) a ZAP70 (Časť
F.) SF-9 bunky hmyzu sa infikovali pri 0,5 početnosti a zozbierali sa 48 hodín po infekcii.
Zdroje Lck a EGFR tyrozínkinázy
EGFR sa zakúpil od firmy Sigma (Cat # E-3641; «500 jednotiek/50 μΙ) a EGF ligandy sa získali od firmy Oncogene Research Products/Calbiochem (Cat # PF011-100).
Expresia ZAP70
Použitým vektorom baculovírusovej expresie bol pVL1393 (Pharmingen, Los
Angeles, Ca.). Nukleotidový sled enkódujúci aminokyseliny M(H)6 LVPR9S sa umiestnil 5' ku nukleotidovej oblasti celkovej ZAP70 (aminokyseliny 1 až 619).
-68• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • •e ····*· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Nukleotidový sled enkódujúci ZAP70 kódujúcu oblasť sa generoval prostredníctvom PCR s použitím cDNA štandardov izolovaných z Jurkat imortalizovaných T-buniek. Histidínové zvyšky umožnili afinitné prečistenie proteínu (pozri nižšie). LVPR9S mostík konštituuje rozpoznávanie sledu pre proteolytické štiepenie pomocou trombínu, pričom umožňuje odstránenie afinitného značenia z enzýmu. Bunky hmyzu SF-9 sa infikovali pri početnosti 0,5 a zozbierali sa 48 hodín po infikovaní.
Extrakcia a prečistenie ZAP70
Bunky SF-9 sa lýzovali vpufre obsahujúcom 20 nM Tris, pH 8,0, 137 mM NaCl, 10 % glycerolu, 1 % Triton X-100, 1mM PMSF, 1 pg/ml leupeptínu, 10 pg/ml aprotínu a 1 mM ortovanadátu sodného. Rozpustný lyzát sa aplikoval na chelátujúcu sefarózovú Hi Trap kolónu (Pharmacia) ekvilibrovanú v 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,3 M NaCl. Fúzny proteín sa eluoval s 250 mM imidazolu. Zachytený enzým sa skladoval v pufre obsahujúcom 50 mM HEPES, pH 7,5, 50 mM NaCl a 5 mM DTT.
Zdroj Lck
Lck alebo skrátené formy Lck sa môžu získať komerčne (napríklad od firmy Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y) a Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)) alebo prečistiť sa zo známych prirodzených alebo rekombinantných zdrojov s použitím konvenčných metód.
Enzýmom viazaná imunosorbčná skúška (ELISA) pre RTK
Enzýmom viazané imunosorbčné skúšky (ELISA) sa použili na detegovanie a meranie prítomnosti aktivity tyrozínkinázy. ELISA sa uskutočnili v súlade so známymi protokolmi, ktoré sú opísané napríklad v dokumente Voliér, a kol., 1980, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, V: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., Ed. Rose and Friedman, str. 359 - 371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.
Zverejnený protokol sa upravil na stanovenie aktivity vzhľadom na špecifický
RTK. Napríklad, výhodný protokol na uskutočnenie ELISA experimentov pre KDR je uvedený nižšie. Prispôsobenie tohto protokolu na stanovenie aktivity zlúčeniny
-69·· ·· ·· BB • · · · · B B
BB B B B · · B • B B B B BB· B B · • · B B · B B
BB B· BB BB pre ďalšie členy RTK rodiny ako aj nereceptorové tyrozínkinázy, sú v rozsahu ich možností podľa doterajšieho stavu techniky. Pre účely stanovenia selektivity inhibítora sa použil univerzálny substrát (napríklad náhodný kopolymér poly(Glu4 Tyr), s molekulovou hmotnosťou 20 000 až 50 000) spolu s ATP (typicky 5 μΜ) pri koncentráciách rovnajúcich sa približne dvojnásobku zdanlivej Km vo vzorke.
Na zhodnotenie inhibičného účinku zlúčenín podľa predloženého vynálezu na aktivitu KDR, Flt-1, Tie-2, EGFR a ZAP70 tyrozínkinázy sa použili nasledujúce postupy:
Pufre a roztoky:
PGT: Poly (Glu, Tyr) 4 :1
Skladovať prášok pri teplote -20 °C. Rozpustiť prášok vo fosfátovom tlmivom soľnom roztoku (PBS) na roztok 50 mg/ml. Skladovať 1 ml alikvotnej časti pri teplote -20 °C. Pri vytváraní plátov zriediť na 250 μg/ml v Gibco PBS.
Reakčný pufer: 100 mM Hepes, 20 mM MgCI2, 4 mM MnCI2, 5 mM DTT, 0,02 % BSA, 200 μΜ NaVO4, pH 7,10.
ATP: Skladovať alikvotné časti 100 mM pri teplote -20 °C. Zriediť na 20 μΜ vo vode.
Premývací pufer: PBS s 0,1 % Tween 20
Pufer na zriedenie protilátok: 0,1 % albumínu séra hovädzieho dobytka (BSA) v PBS
TMB substrát: Zmiešať roztoky TMB substrátu a peroxidu v pomere 9 : 1 bezprostredne pred použitím alebo použiť substrát K-modrej od Neogénu
Zastavovací roztok: 1 M kyseliny fosforečnej
Pracovný postup
1. Príprava platní
-70·· ·· ·· ·· • · · · · · · • β · · · · · · • · · · ··· · · · • · · · · · ·· ·· ·· ··
Zriediť PGT zásobný roztok (50 mg/ml, zmrazený) v PBS na 250 pg/ml. Pridať 125 μΙ na jamku Corning modifikovaných vysokoafinitných ELISA platničiek s plochým dnom (Corning #25805-96). Pridať 125 μΙ PBS do prázdnych jamiek. Prikryť s tesniacou páskou a inkubovať cez noc pri teplote 37 °C. Premyť 1 x s 250 μΙ premývacieho roztoku a sušiť počas približne 2 hodín v suchom inkubátore pri teplote 37 °C. Skladovať potiahnuté platne v utesnených vreckách pri teplote 4 °C až do použitia.
2. Reakcia tyrozínkinázy:
- Pripraviť roztok inhibítora pri teplote 4 x koncentrácie v 20 % DMSO vo vode.
- Pripraviť reakčný pufer
- Pripraviť roztok enzýmu tak, aby požadované jednotky boli v 50 μΙ, napríklad pre KDR n upraviť na 1 ng/μΙ pre celkovo 50 ng na jamku pri reakciách. Skladovať na ľade.
- Pripraviť 4 x ATP roztok na 20 μΜ zo 100 mM zásobného roztoku vo vode. Skladovať na ľade.
- Pridať 50 μΙ roztoku enzýmu na jamku (typicky 5 až 50 ng enzýmu/jamku v závislosti od špecifickej aktivity kinázy)
- . Pridať 25 μΙ 4 x inhibítora
Pridať 25 μΙ 4 x ATP na vzorku inhibítora
Inkubovať počas 10 minút pri laboratórnej teplote
-71 • ·· ·· ·· ·· «·· · · ·· · · ·· ··· ···· ·· ·· · · · ······ · • · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
- Zastaviť reakciu pridaním 50 μΙ 0,05 N HCl na jamku
- Premyť platňu ** Finálne koncentrácie pre reakciu; ATP; 5 μΜ, 5 % DMSO
3. Väzba protilátky
- Zriediť 1 mg/ml alikvótnej časti PY20-HPR (Pierce) protilátky (fosfotyrozínovej protilátky) na 50 ng/ml v 0,1 % BSA v PBS zriedením v 2 krokoch (100 x potom 200 x)
- Pridať 100 μΙ Ab na jamku. Inkubovať jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Inkubovať jednu hodinu pri teplote 4 °C.
- Premyť 4 x platňu
4. Farebná reakcia
- Pripraviť substrát TMB a pridať 100 μΙ na jamku
- Monitorovať OD pri 650 nm až pokým sa nedosiahne hodnota 0,6.
- Zastaviť s 1 M kyselinou fosforečnou, Pretrepať na čítači platničiek.
- Okamžite odčítať OD pri 450 nm.
Optimálne časy inkubácie a podmienky enzymatickej reakcie mierne varírujú podľa enzymatických prípravkov a stanovia sa empiricky pre každú skupinu.
Pre Lck sa použil reakčný pufer pozostávajúci zo 100 mM MOPSO, pH 6,5, mM MnCI2l 20 mM MgCI2l 5 mM DTT, 0,2 % BSA, 200 mM NaVO4 pri analogických experimentálnych podmienkach.
Zlúčeniny vzorca I môžu mať terapeutickú využiteľnosť pri liečení ochorení zahrňujúcich ako identifikované, vrátane tých, ktoré tu nie sú spomenuté, ako aj doteraz ešte neidentifikovaných proteíntyrozínkináz, ktoré sú inhibované s použitím zlúčenín vzorca I. Všetky zlúčeniny, ktoré sú tu uvedené v príkladoch, signifikantne inhibujú KDR kinázu pri koncentráciách 50 mikromólov alebo menej. Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu taktiež signifikantne inhibujú ďalšie PTK, ako je lck pri koncentráciách 50 mikromólov alebo menej.
-72• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ·· ···
Zdroj Cdc2
Ľudský rekombinantný enzým a skúšobný pufer sa môžu získať komerčne (New England Biolabs, Beverly, MA. USA) alebo sa prečistiť zo známych prirodzených alebo rekombinantných zdrojov s použitím konvenčných metód. Skúška Cdc2
Použitým protokolom bol protokol, ktorý poskytoval zakúpené reakčné činidlá s nepatrnými modifikáciami. V krátkosti, reakcia sa uskutočnila v pufre pozostávajúcom z 50 mM Tris, pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01 % Brij, 5 % DMSO a 10 mM MgCI2 (komerčný pufer) doplnenom s čerstvým 300 μΜ ATP (31 pCi/ml) a 30 pg/ml histónu typu lllss do finálnych koncentrácií. Reakčný objem 80 pl, obsahujúci jednotky enzýmu, sa spracovával počas 20 minút pri teplote 25 °C v prítomnosti alebo bez prítomnosti inhibítora. Reakcia sa ukončila pridaním 120 pL 10 % kyseliny octovej. Substrát sa oddelil z neinkorporovaného značenia nanesením zmesi na fosfocelulózový papier, následným trojnásobným premytím počas 5 minút vždy so 75 mM kyseliny fosforečnej. Počty sa merali s použitím čítača beta v prítomnosti kvapalného scintilačného čítača.
Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu signifikantne inhibujú cdc2 pri koncentráciách menej ako 50 pM.
Zdroj PKC kinázy
Katalytická podjednotka PKC sa môže získať komerčne (Calbiochem).
Skúška PKC kinázy
Rádioaktívna skúška kinázy sa uskutočnila s použitím nasledovného publikovaného postupu (Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3, 166, 1220-1227 (1990)). Stručne povedané, všetky reakcie sa uskutočňovali v kinázovom pufre pozostávajúcom z 50 mM Tris-HCl pH7,5, 10 mM MgCI2, 2 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 μΜ ATP, 8 μΜ peptidu, 5 % DMSO a 33P ATP (8 Ci/mM). Zlúčeniny a enzým sa zmiešali v reakčnej nádobe a reakcia sa iniciovala pridaním ATP a zmesi substrátu. Po ukončení reakcie pridaním 10 μΙ zastavovacieho pufra (5 mM ATP v 75 mM kyseliny fosforečnej) sa časť zmesi naniesla na
-73• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· fosfocelulózové filtre. Nanesené vzorky sa trikrát premyli v 75 mM kyseliny fosforečnej pri laboratórnej teplote počas 5 až 15 minút. Inkorporácia rádioaktívne značených izotopov sa kvantifikovala pomocou kvapalinového scintilačného čítača. Zdroj Erk2 enzýmu
Rekombinantný myšací enzým a skúšobný pufer sa môžu získať komerčne (New England Biolabs, Beverly MA. USA) alebo sa prečistiť zo známych prirodzených alebo rekombinantných zdrojov s použitím konvenčných metód. Skúška Erk2 enzýmu
Stručne, reakcia sa uskutočnila vpufre pozostávajúcom z 50 mM Tris, pH 7,5, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01 % Brij, 5 % DMSO a 10 mM MgCb (komerčný pufer) doplnenom s čerstvým 100 μΜ ATP (31 pCi/ml) a 30 μΜ myelínového základného proteínu pri podmienkach odporúčaných dodávateľom. Reakčné objemy a metódy vyhodnotenia inkorporovanej rádioaktivity boli ako bolo opísané pre skúšky PKC (pozri vyššie).
In vitro modely pre aktiváciu T-buniek
Po aktivácii mitogénom alebo antigénom, sa T-bunky indukovali na vyvolanie sekrécie IL-2, rastového faktora, ktorý podporuje ich následnú proliferačnú fázu. Z toho dôvodu je možné merať buď produkciu IL-2 alebo bunkovú proliferáciu, z primárnych T-buniek alebo vhodné T-bunkové línie, ako náhradu za aktiváciu T-buniek. Obidve z týchto skúšok sú podrobne opísané v literatúre a ich parametre dobre zdokumentované (v Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1 - 7.11.2).
Stručne, T-bunky sa môžu aktivovať pomocou ko-kultivovania s alogénnymi stimulačnými bunkami, proces vymedzený jednosmernou reakciou zmesných lymfocytov. Respondent a stimulátor periferálnych krvných mononukleárnych buniek sa prečistí pomocou Ficoll-Hypaque gradientu (Pharmacia), v súlade s nariadeniami výrobcu. Bunky stimulátora sú mitoticky inaktivované spracovaním s mitomycínom C (Sigma) alebo gama-žiarením. Bunky respondenta a stimulátora sa ko-kultivujú v pomere dva ku jednej v prítomnosti alebo bez prítomnosti testovanej zlúčeniny. Typicky sa zmieša 105 respondentov s 5 x 104 stimulátorov a nanesie sa na platničky (objem 200 pl) v mikrotitračnej platni s U dnom (Costar Scientific). Bunky sa kultivujú v RPMI 1640 doplnenom buď s tepelne inaktivovaným fetálnym sérom hovädzieho dobytka (Hyclone Laboratories) alebo odobratým ľudským AB
-74·· · · ···· ··· ··· ····(· • · · · · · ··· · · · ····· · · t ··· ·· ·· ·· ·· · sérom od mužských darcov, 5 x 10'5 M 2-merkaptoetanolom a 0,5 % DMSO.
Kultúry sa impulzné modulujú s 0,5 pCi 3H tymidínu (Amersham) jeden deň pred zozbieraním (typicky tri dni). Kultúry sa zoberú (zberač Betaplate, Wallac) a absorpcia izotopu sa vyhodnotí pomocou kvapalnej scintilácie (Betaplate, Wallac).
Rovnaký systém kultivovania sa môže použiť na vyhodnotenie aktivácie T-buniek pomocou merania produkcie IL-2. Osemnásť až dvadsaťštyri hodín po začatí kultivácie sa supematanty odstránia a koncentrácie IL-2 sa odmerajú pomocou ELISA (R a D Systémy), v súlade s inštrukciami výrobcu.
In vivo modely aktivácie T-buniek
In vivo účinnosť zlúčenín sa môže testovať na zvieracích modeloch známych na priame meranie aktivácie T-buniek alebo pre ktoré sa T-bunky preukázali ako efektory. T-bunky sa môžu aktivovať in vivo pomocou ligácie konštantného podielu T-bunkového receptora s monoklonálnou anti-CD3 protilátkou (Ab). V tomto modele sa BALB/c myšiam podávalo 10 pg anti-CD3 Ab intraperitoneálne dve hodiny pred tým, ako sa nechali vykrvácať. Zvieratá, ktorým sa podával testovaný liek sa predošetrili s jednoduchou dávkou zlúčeniny jednu hodinu pred podaním anti-CD3 Ab. Hladiny proinflamačných cytokínov interferon-γ (IFN-γ) v sére a nádorový nekrózny faktor-α ((TNF-a), indikátory aktivácie T-buniek, sa merali pomocou ELISA. Podobný model sa používa in vivo na iniciáciu T-buniek so špecifickým antigénom, ako je keyhole limpet hemokyanín (KLH) s následnou sekundárnou in vitro imunizáciou buniek drenážnych lymfatických uzlín s tým istým antigénom. Ako bolo uvedené predtým, meranie produkcie cytokínu sa používa na zhodnotenie stavu aktivácie kultivovaných buniek. Stručne, C57BL/6 myši sa imunizovali subkutánne so 100 pg KLH emulgovaného v komplexnom Freundovom adjuvans (CFA) na deň nula. Zvieratá sa predošetrili so zlúčeninou jeden deň pred imunizáciou a následne na deň jedna, dva a tri po imunizácii. Drenážne lymfatické uzliny sa zobrali na deň 4 a ich bunky sa kultivovali pri 6 x 106 na ml v tkanivovom kultivačnom médiu (RPMI 1640 doplnenom s tepelne inaktivovaným fetálnym sérom hovädzieho dobytka (Hyclone Laboratories) 5 x 10'5 M 2-merkaptoetanolu a 0,5 % DMSO) počas 24 a 48 hodín. Kultivačné supematanty sa potom vyhodnotili na autokrinný rastový faktor T-buniek lnterleukín-2 (IL-2) a/alebo hladiny IFN-γ pomocou ELISA.
-75• ·· · · · · 9 9 • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ··
Vedúce zlúčeniny sa môžu tiež testovať v modeloch na zvieratách na humánne ochorenia. Tieto sa doložili príkladmi s použitím experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy (EAE) a kolagénom vyvolanej artritídy (CIA). Modely EAE, ktoré napodobňujú aspekty sklerózy multiplex u človeka boli opísané ako na potkanoch tak i na myšiach (prehľad uvedený vo FASEB J. 5, 2560 - 2566, 1991; myšací model: Lab. Invest. 4, (3), 278, 1981; model hlodavcov: J. Immunol 146, (4):1163 - 1168, 1991). V stručnosti, myši alebo potkany sa imunizovali s emulziou myelínového základného proteínu (MBP), alebo jeho neurogénnymi peptidovými derivátmi, a CFA. Akútne ochorenie sa môže vyvolať pridaním bakteriálnych toxínov, ako je Bordetella pertussis. Recidivujúce/remitujúce ochorenie sa vyvolá pomocou adoptívneho transferu T-buniek z MBP/ peptidom imunizovaných zvierat.
CIA sa môže vyvolať u DBA/1 myší pomocou imunizácie s kolagénom typu II (J. Immunol:142, (7):2237 - 2243). U myší sa vyvinú príznaky artritídy do desiatich dní po imunizácii antigénom a môžu sa bodovať počas deviatich dní po imunizácii.
V obidvoch modeloch, EAE modele a CIA modele, sa zlúčenina môže podávať buď profylaktický alebo v čase nástupu ochorenia. Účinné liečivá by mohli znižovať závažnosť a/alebo výskyt.
Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré inhibujú jeden alebo viac angiogénnych receptorov PTK, a/alebo proteínkinázu, ako je lck podieľajúca sa na sprostredkovávaní zápalových odoziev, môžu znižovať závažnosť a výskyt artritídy v týchto modeloch.
Zlúčeniny sa môžu tiež testovať na modeloch štepov u myší, buď kože (prehľad uvedený v Ann. Rev. Immunol., 10, 333 - 358, 1992; Transplantation: 57, (12): 1701 - 17D6, 1994) alebo srdca (Am.J.Anat.:113. 273, 1963). Stručne, štepy kože s komplexnou hrúbkou sa transplantovali z C57BL/6 myši do BALB/c myši. Štepy sa denne vyšetrovali, počnúc na deň šesť, na dôkaz odmietnutia. Na myšacích modeloch neonatálnej transplantácie srdca sa neonatálne srdcia ektopicky transplantovali z myši C57BL/6 do ušníc dospelej CBA/J myši. Srdcia začali biť štyri až sedem dní po transplantácii a odmietnutie bolo možné vyhodnotiť vizuálne s použitím disekčného mikroskopu na pozorovanie prerušenia tepu.
-76• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Skúšky celulámeho receptora PTK
Nasledujúce celulárne skúšky sa použili na stanovenie hladiny aktivity a účinku rozličných zlúčenín podľa predloženého vynálezu na KDR/VEGFR2. Podobné skúšky PTK receptora používajúce špecifický ligandový stimul sa môžu navrhnúť pre rovnaké línie ďalších tyrozínkináz s použitím metodík, ktoré sú dobre známe z doterajšieho stavu techniky.
VEGF-vyvolaná KDR fosforylácia v endoteliálnych bunkách ľudskej pupočnej žily (Human Umbilical Vein Endothelial Celis, HUVEC) ako sa meralo pomocou skúšok Western Blot.
1. HUVEC bunky (zo spojených donorov) sa zakúpili od firny Clonetics (San Diego, CA) a kultivovali sa v súlade s pokynmi výrobcu. Pri tejto skúške sa použili len prvotné prietoky (3 až 8). Bunky sa kultivovali v 100 mm miskách (Falcon pre tkanivové kultúry; Becton Dickinson; Plymouth, Anglicko) s použitím komplexného EBM média (Clonetics).
2. Na zhodnotenie inhibičnej aktivity zlúčeniny sa bunky trypsinizovali a naočkovali pri 0,5 až 1,0 x 105 buniek/jamku v každej zo 6-jamkových klastrových platničiek (Costar; Cambridge, MA).
3. Tri až štyri dni po naočkovaní sa platničky stekali na 90 až 100 %. Médium sa odstránilo zo všetkých jamiek, bunky sa premyli s 5 až 10 ml PBS a inkubovali sa počas 18 až 24 hodín s 5 ml EBM zásaditého média bez pridávania prísad (t.j. hladovanie séra).
4. Postupné zrieďovanie inhibítorov sa pridalo v 1ml EBM médiu (25 μΜ, 5 μΜ alebo 1 μΜ finálna koncentrácia) ku bunkám a inkubovalo sa počas jednej hodiny pri teplote 37 °C. Ľudský rekombinantný VEGF(165) (systémy R & D) sa potom pridali do všetkých jamiek v 2 ml EBM média pri finálnych koncentráciách 50 ng/ml a inkubovali sa pri teplote 37 °C počas 10 minút. Kontrolné bunky neošetrené alebo ošetrené s VEGF sa použili len na zhodnotenie pozadia fosforylácie a fosforylácie vyvolanej vplyvom VEGF.
-77• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Všetky jamky sa potom prepláchli s 5 až 10ml studeného PBS obsahujúceho 1 mM ortovanadátu sodného (Sigma) a bunky sa lýzovali a zoškrabli do 200 μΙ RIPA pufra (50 mM Tris-HCI) pH 7, 150 mM NaCl, 1 % NP-40, 0,25 % deoxycholátu sodného, 1 mM EDTA) obsahujúceho inhibítory proteázy (PMSF 1 mM, aprotín 1pg/ml, pepstatín 1 pg/ml, leupeptin 1 pg/ml, vanadát sodný 1 mM, fluorid sodný 1 mM) a 1 pg/ml Dnase (všetky chemikálie od firmy Sigma Chemical Company, St Louis, MO). Lyzát sa odstreďoval pri 14 000 otáčkach za minútu počas 30 minút, na eliminovanie jadra.
Rovnaké množstvá proteínov sa potom vyzrážali pridaním studeného (20 °C) etanolu (2 objemy) počas minimálne jednej hodiny alebo maximálne cez noc. Granule sa rekonštituovali v Laemli vzorkovom pufre obsahujúcom 5 % βmerkaptoetanolu (BioRad; Hercules, CA) a varili sa počas 5 minút. Pŕoteíny sa rozštiepili pomocou elektroforézy na polyakrylamidovom géle (6 %, 1,5 mm Novex,
San Diego, CA) a preniesli sa na nitrocelulózovú membránu s použitím systému Novex. Po blokovaní s albumínom hovädzieho séra (3 %) sa pŕoteíny skúšali cez noc s anti-KDR polyklonálnou protilátkou (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) alebo s anti-fosfotyrozínovou monokionálnou protilátkou (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) pri teplote 4 °C. Po premytí a inkubovaní počas jednej hodiny s HRP-konjugovaným F(ab)2 kozou proti-králičou alebo kozou protimyšacou IgG sa pásy vizuaiizovali s použitím systému emisnej chemiluminiscencie (emission chemiluminescience, ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height,
IL).
Určité príklady podľa predloženého vynálezu signifikantne inhibujú celulárnu VEGF-vyvolanú KDR tyrozínkinázovú fosforyláciu pri koncentráciách menej ako 50 μΜ.
In vivo model edému maternice
Touto skúškou sa stanovila kapacita zlúčenín inhibovať akútne zvýšenie hmotnosti maternice u myší v prvých niekoľkých hodinách po stimulácii estrogénom. Je známe, že tento skorý nábeh zvýšenia hmotnosti maternice je spôsobený edémom vplyvom zvýšenej permeability vaskulatúry maternice. Cullinan-Bove a Koss (Endocrinology (1993), 133, 829 - 837) demonštrovali úzky
-78·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · f · • · · · · ··· » · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· časový vzájomný vzťah estrogénom stimulovaného edému maternice so zvýšenou expresiou VEGF mRNA v maternici. Tieto výsledky sa potvrdili použitím neutralizačnej monoklonálnej protilátky ku VEGF, ktorá signifikantne znižovala akútne zvýšenie hmotnosti maternice po stimulácii estrogénom (WO 97/42187). Preto tento systém môže slúžiť ako in vivo model pre inhibíciu VEGFsprostredkovanej hyperpermeability a edému.
Materiály: Všetky hormóny sa zakúpili od firmy Sigma (St. Louis, MO) alebo firmy Cal Biochem (La Jolla, CA) vo forme lyofilizovaných práškov a pripravili sa v súlade s inštrukciami dodávateľa.
Zložky pomocných látok (DMSO, Cremaphor EL) sa získali od firmy Sigma (St. Louis, MO).
Myši (Balb/c, vo veku 8 až 12 týždňov) sa získali od firmy Taconic (Germantown, NY) a chovali sa v zariadeniach na chov zvierat bez prítomnosti patogénnych látok, v súlade s inštitucionálnymi smernicami výboru pre chov a použitie zvierat.
Metódy:
Deň 1: Balb/c myšiam sa podala intraperitoneálna injekcia 12,5 jednotiek gonádotropínu séra pregnantných kobýl (PMSG).
Deň 3: Myši dostali 15 jednotiek ľudského chorionického gonádotropínu (hCG) intraperitoneálne.
Deň 4: Myši sa náhodne rozdelili do skupín po 5 až 10. Testované zlúčeniny sa podávali intraperitoneálnym, intravenóznym alebo perorálnym spôsobom, v závislosti od rozpustnosti a pomocnej látky v dávkach v rozsahu od 1 do 100 mg/kg. Kontrolná skupina pomocnej látky dostávala len pomocnú látku a dve skupiny sa ponechali bez ošetrenia.
O tridsať minút neskôr sa experimentálnym skupinám, skupinám pomocnej látky a jednej z neošetrovaných skupín podala intraperitoneálne injekcia 17βestradiolu (500 μg/kg). Po dvoch až troch hodinách sa zvieratá usmrtili inhaláciou
-79·· ··· ······ • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
C02. Po rozrezaní stredovej čiary sa každá maternica izolovala a odstránila sa pomocou rezu tesne pod krčkom a spojkami maternice a vajíčkovodmi. Tuk a spojovacie tkanivo sa opatrne odstránilo, tak aby sa neporušila integrita maternice pred jej odvážením. Priemerné hmotnosti v ošetrovaných skupinách sa porovnali s neošetrenými skupinami alebo so skupinami ošetrovanými pomocnou látkou. Signifikantnosť sa stanovila s použitím Študentovho testu. Nestimulované kontrolné skupiny sa použili na monitorovanie odozvy estradiolu.
Výsledky demonštrujú, že určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú tvorbu edému ak sa podávajú systémovo rozličnými cestami.
Určité zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré sú inhibítormi tyrozínkináz angiogénnych receptorov sa môžu tiež preukázať ako účinné pri Matrigelovom implantačnom modele neovaskularizácie. Matrigelov model neovaskularizácie zahrňuje tvorbu nových krvných ciev vo vnútri číreho “mramoru extracelulárnej matrice implantovanej subkutánne, ktorá je vyvolaná prítomnosťou proangiogénneho faktora produkujúceho nádorové bunky (ako príklad pozri Passaniti, A., a kol, Lab. Investig. (1992), 67, (4), 519 - 528; Anat. Rec. (1997),
249. (1), 63 - 73; Int. J. Cancer (1995), 63, (5), 694 -701; Vasc. Biol. (1995), 15, (11), 1857 - 6). Model sa výhodne spracováva v priebehu 3 až 4 dní a koncový bod zahrňuje makroskopické vizuálne/znázornené bodovanie neovaskularizácie, mikroskopické stanovenia hustoty mikrociev a kvantitatívne stanovenie hemoglobínu (Drabkinova metóda) po odstránení implantátu v porovnaní s kontrolami so zvieratami, ktoré neboli ošetrené s inhibítormi. Model môže alternatívne použiť ako stimul bFGF alebo HGF.
Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré inhibujú jednu alebo viac onkogénnych, protoonkogénnych alebo na proliferácii závislých proteínkináz alebo angiogénny receptor PTK, inhibujú tiež rast primárnych myšacích, potkaních alebo ľudských xenoimplantátových nádorov u myší alebo inhibujú metastázy v myšacích modeloch.
1. Syntéza
Jestvujú dva všeobecné prístupy ku syntéze kruhových systémov zlúčenín vzorca I, ktoré boli uvedené v amerických patentoch US 3,843,665 a US 3,843,666.
-80V americkom patente US 3,843,665 sa uskutočňuje cyklizácia pyrazolového kruhu zahrievaním zlúčenín vzorca li s aromatickým sulfonylhydrazidom vzorca III v inertnom rozpúšťadlo a katalytickom množstve kyseliny. Reakcia sa uskutočňuje počas obdobia 5 až 30 hodín, výhodne pri teplote od 75 °C do 100 °C a poskytuje zlúčeniny vzorca I, v ktorom R1 znamená vodík, e ·· ·· ·« ·· ···· · · · · ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · ··· ·· · · · ···*·· ·· ·· ·· ·
pričom:
p znamená 0, 1, 2; W predstavuje nižší alkyl; a R2, R3, R4, R5, R6 a X majú vyššie definované významy. Zlúčeniny vzorca II sa pripravia reakciou vhodne funkcionalizovaných zlúčenín vzorca IV s aldehydom vzorca V v prítomnosti kyslého alebo zásaditého katalyzátora (Braun, R. A.; Mosher, W. A. J. Amer.
Druhý spôsob prípravy kruhových systémov zlúčenín vzorca I, v ktorých R1 znamená vodík je uvedený v americkom patente US 3,843,666, kde sa zlúčeniny všeobecného vzorca VI zahrievajú na teplotu 75 °C až 175 °C s katalytickým množstvom organickej karboxylovej kyseliny alebo organickej sulfónovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je aromatický uhľovodík, počas obdobia od 6 do 24 hodín,
W
9 • V • V • • • « • * · • · • a
·· • • • • * ·
• • • · • aaa • · ·
• · ·· ' «· aa aa aa
pričom: R2, R3, R4, R5, R6 a X majú vyššie definované významy.
Zlúčeniny vzorca VI sa pripravia reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VII s hydrazínom v inertnom rozpúšťadle. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 15 °C do 20 °C počas obdobia až do 24 hodín.
Alternatívne, zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť priamo reakciou zlúčeniny vzorca VII s hydrazínom bez izolácie zlúčeniny vzorca VI, napríklad zahrievaním zlúčeniny vzorca VII s hydrazínom v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je napríklad kyselina octová, pri teplote v rozsahu od 60 °C po teplotu varu použitého inertného rozpúšťadla.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XVI
kde:
R1, R2, R3, R4, R5, R6 a X majú vyššie definované významy, s hydrazínom v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, pri teplote v rozsahu od 15 °C po teplotu varu použitého inertného rozpúšťadla.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec VII sa pripravia reakciou zlúčeniny vzorca VIII s aldehydom vzorca V pri zásaditých podmienkach. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle pri teplote medzi 5 °C a 10 °C počas obdobia 3 až 6 hodín,
ÍVIIU ·· · ···· · · · · ··· ··· ······ • · · · · · ··· « · · ····· · · · ··· ·· ·· · ·· ·· · pričom:
Y je akákoľvek odstupujúca skupina, ako je chlór, bróm, jód, tozylát alebo mezylát a R3, R4, R5, Rs a X majú vyššie definované významy.
Zlúčeniny vzorca VII sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II s epoxidačným činidlom, ako je napríklad peroxid vodíka, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, dichlórmetán, voda alebo ich zmesi, pri teplote v rozsahu od 0 eC do 100 °C, prípadne v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydroxid sodný.
Cyklizácia zlúčeniny vzorca Vi sa môže taktiež uskutočniť reakciou s minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Reakcia sa uskutočňuje v nižšom alkanole pri teplote medzi 15 °C a 20 °C počas obdobia od 12 do 48 hodín. Produkt reakcie, zlúčenina vzorca IX, sa potom môže aromatizovať na zlúčeninu vzorca I zahrievaním na teplotu od 50 °C do 150 °C s organickou karboxylovou kyselinou alebo organickou sulfónovou kyselinou v étere s lineárnym reťazcom alebo v cyklickom étere počas obdobia od 8 do 30 hodín.
Zlúčeniny vzorca IX sa môžu diacetylovať reakciou s anhydridom kyseliny vzorca (RXCO)2O (X) , v ktorom Rx znamená C-M-alkylovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle, ako je aromatický uhľovodík, pri teplote medzi 35 °C a 200 °C počas obdobia 5 až 8 hodín, pričom sa získa zlúčenina vzorca XI.
-83• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· t · · ···.·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
(XI/
Zlúčeniny vzorca XI sa potom môžu aromatizovaf na zlúčeninu vzorca XII zahrievaním na teplotu od 35 °C do 200 ’C s minerálnou kyselinou alebo organickou kyselinou, v inertnom rozpúšťadle počas obdobia od 4 do 8 hodín. Napokon sa zlúčenina vzorca XII môže konvertovať na zlúčeninu vzorca I zahrievaním na teplotu od 50 ’C do 150 ’C v inertnom rozpúšťadle, ako je voda alebo nižší alkohol, v prítomnosti alkalického kovu alebo hydroxidu alkalického kovu, počas obdobia od 8 do 30 hodín.
(x»/
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu cyklizovať na zlúčeniny vzorca XIII reakciou s hydrazínom v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, pri teplote v rozsahu od 35 do 150 ’C.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIII s dehydrogenačným činidlom, ako je napríklad síra, kyslík, paládium, oxid horečnatý alebo oxid olovnatý, prípadne v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je napríklad uhľovodík, pri teplote v rozsahu od 15 do 250 ’C.
Špecifické príklady vyššie uvedených transformácií sa dajú nájsť v amerických patentoch US 3,843,665 a US 3,843,666.
-84···· ···· ·· • ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·« ·· ·· ··
Karbonyl s mostíkovou väzbou sa môže transformovať na metylénovú skupinu pomocou Wolf-Kishnerovej redukcie zodpovedajúceho hydrazónu (Mosher, W. A., Tawfik, E.-Z., Ľipp, D. W. J. Org. Chem. 1971, 36, 3890).
Ďalšie spôsoby funkcionalizácie karbonylu s mostíkovou väzbou a špecifické príklady sa dajú nájsť v japonskej patentovej prihláške JP 60 130521 A2 a v B. Loev, americkom patente US 3,004,983 (1960).
Zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIV
nh2
So silnou zásadou, ako je napríklad n-butyllítium, pri teplote v rozsahu od -78 °C do 25 °C, a následnou reakciou so zlúčeninou vzorca R2COG (XV), v ktorej R2 má vyššie definovaný význam a G predstavuje Cve-alkoxylovú skupinu.
Zlúčeniny vzorca IV, VIII, XIV, XV a XVI sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je pre odborníkov v odbore dobre známy.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom X predstavuje SO alebo SO2, sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom X predstavuje S, s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe, napríklad s použitím vhodného počtu molárnych ekvivalentov kyseliny 3-chlórperbenzoovej.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom X predstavuje skupinu vzorca -C=NOR7, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom X predstavuje karbonyl, so zlúčeninou vzorca H2NOR7 s použitím postupu, ktorý je pre odborníkov v odbore dobre známy.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R2 = 4-pyridyl, sa môžu ďalej funkcionalizovať v polohe 2 pyridínového kruhu, s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe, napríklad pomocou prešmykovania sprostredkovaného pyridín-N-oxidom.
-85• ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · • 9 · ·· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Určité substituenty v zlúčeninách vzorca i sa môžu interkonvertovať s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Napríklad, alkoxy- substituenty sa môžu nechať reagovať s vhodným éter odštiepujúcim reakčným činidlom, ako je napríklad kyselina bromovodíková, bromid boritý alebo pyridín hydrochlorid, pričom sa získa zlúčenina vzorca I s hydroxylovým substituentom. Alternatívne, zlúčeniny vzorca I s alkoxy-substituentom sa môžu pripraviť s použitím alkylačných zlúčenín vzorca I, ktoré obsahujú hydroxylový substituent. Substituenty esterov karboxylových kyselín sa môžu konvertovať na karboxylové alebo amidové substituenty a substituenty karboxylových kyselín sa môžu konvertovať na substituenty esterov karboxylových kyselín alebo amidové substituenty. Nitro-substituenty sa môžu redukovať na amíny a amíny sa môžu acylovať s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.
Odborníci v odbore si musia uvedomiť, že určité substituenty môžu reagovať s niektorými reakčnými činidlami, opísanými vo vyššie uvedených postupoch.
V takýchto prípadoch je potrebné použiť alternatívny postup alebo sa reaktívny substituent musí pre reakciou chrániť a chrániaca skupina sa po reakcii odstráni.
Vynález je ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú uvedené len na znázornenie. Finálny produkt každého z týchto príkladov bol charakterizovaný s použitím jednej alebo viacerých z nasledujúcich metód: vysoko účinná kvapalinová chromatografia; elementárna analýza, nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia, infračervená spektroskopia a hmotnostná spektroskopia s vysokým rozlíšením. Použili sa nasledujúce skratky
IMS = priemyselne metylovaný lieh
LCMS = kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektroskopia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Zmes indan-1-ónu (10,0 g), etanolu (35 ml), hydrazínhydrátu (10,0 ml) a ľadovej kyseliny octovej (2,0 ml) sa zahrievala pod refluxom pod atmosférou dusíka počas jednej hodiny. Zmes sa ochladila na teplotu 20 °C a zmes sa zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získala pevná látka,
-86• ·· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ktorá sa zachytila filtráciou, čím sa získal indan-1-ón hydrazón, teplota topenia 84 až 86 “C.
b) Roztok n-butyllítia (15,0 ml 2,5 M roztoku v hexáne) sa po kvapkách pridal k zmesi hydrazónu z a) (1,82 g) v tetrahydrofuráne (40 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka za miešania. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 0,5 hodín a potom sa po kvapkách v priebehu 10 minút pridal metylester kyseliny 3,4,5-trimetoxybenzoovej (1,41 g) a zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 20 minút. Pridala sa zriedená kyselina chlorovodíková (40 ml, 3 M) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a oddelila sa. Vodná vrstva sa neutralizovala s hydrogenuhličitanom sodným a extrahovala sa s éterom, čím sa získal hnedý olej. Olej sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/petroléter (1 :4) ako mobilnej fázy, pričom sa získal 3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1,4-dihydro-indeno[1,2-cj-pyrazol, .teplota topenia185 až 187 °C.
Príklad 2
a) Podobným spôsobom ako v príklade 1, sa indan-1-ón hydrazón (3,55g) rozpustil v tetrahydrofuráne (80ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka za miešania. Ku roztoku sa pridalo sa n-butyllítium (28,8ml 2,5 M roztoku v hexáne) a zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 0,5 hodín. Pridal sa etylester kyseliny 3-metoxybenzoovej (2,16g) a následne 3 M kyselina chlorovodíková (80ml) a zmes sa spracovala ako je opísané v príklade 1, pričom sa získal 3-(3-metoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol, teplota topenia 172 až 174 °C.
b) Roztok tribromidu boritého v dichlórmetáne (4,58 ml 1 M roztoku) sa pridal za miešania k suspenzii produktu z a) (0,30g) v dichlórmetáne (30 ml) pri teplote -40 °C za miešania pod atmosférou dusíka. Zmes sa miešala pri teplote -40°C až -20 °C počas 0,5 hodín a potom sa zahriala na laboratórnu teplotu. Zmes sa ďalej miešala pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodín a potom sa vliala do 100 ml metanolu. Pridal sa oxid kremičitý a zmes sa preabsorbovala na oxid kremičitý a potom sa prečistila pomocou
-87• ·· · ·· ·· ···· ···· ··· ··· ······ ·· · · · ······ · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· · bleskovej stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi etylacetát/petroléter (1 : 2,5 so zvyšovaním podielu etylacetátu až pokým sa nedosiahlo 100 % etylacetátu a napokon s použitím zmesi etylacetát/metanol (1 :1)). Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a rekryštalizovali z etanolu, pričom sa získal 3(1,4-dihydroindeno-[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol, teplota topenia 302 až 304 °C.
Príklad 3
Zmes 2-benzoylbenzo[b]tiofen-3(2H)-ónu (1,50 g, dodávaná firmou Maybridge Chemical Company, Tintagel, Anglicko), hydrazínhydrát (0,3 ml) a bután-1 -ol (50 ml) sa nechala zahrievať pod refluxom pod atmosférou dusíka počas
7,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do etylacetátu, premyl sa s vodou, vysušil a odparil, pričom sa získala pevná látka, ktorá sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom, s použitím zmesi toluén/etylacetát (7,5 :1) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, čím sa získala pevná látka, ktorá sa triturovala s éterom a odfiltrovala sa, čím sa získal 3-fenyl-1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol, teplota topenia 236 až 238 °C.
Príklad 4
Roztok kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (450 mg, 60 % čistota) v dichlórmetáne (30 ml) sa po kvapkách za miešania v priebehu 15 minút pridal k roztoku 3-fenyl-1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazolu (400 mg) v dichlórmetáne (50 ml) pri teplote 0 až 5 °C. Zmes sa miešala pri teplote 5 až 15 °C počas 4 hodín, potom sa premyla s vodou, vysušila sa a odparila, pričom sa získala pevná látka, ktorá sa prečistila pomocou chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi petroléter/etylacetát (1 : 3) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, pričom sa získala pevná látka, ktorá sa triturovala s éterom a odfiltrovala sa, čím sa získal 3-fenyl-1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol 4-oxid, teplota topenia 222 až 224 °C.
Príklad 5
Roztok kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (440 mg, 60 % čistota) v dichlórmetáne (30 ml) sa po kvapkách za miešania v priebehu 15 minút pridal k roztoku 3-fenyl-1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazolu (190 mg) v dichlórmetáne (30 ml) pri teplote 0 až 5 °C. Zmes sa miešala pri teplote 5 až 15 °C počas 4 hodín
-88·· ··· ······ ·· · · · ······ · • · · ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· s ďalšou kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou (220 mg), ktorá sa pridala po 2 hodinách. Reakčná zmes sa premyla s vodou, vysušila sa, prefiltrovala a odparila, čím sa získala pevná látka, ktorá sa rozpustila v etylacetáte (100 ml), premyla sa s 1 M roztokom hydroxidu sodného (50 ml), potom s vodou a potom sa vysušila, prefiltrovala a odparila, čím sa získala pevná látky, ktorá sa triturovala s éterom a odfiltrovala sa, za získania 3-fenyl-1H-(1]benzotieno-[3,2-c]pyrazol 4,4-dioxidu, teplota topenia 266 až 268 °C.
Príklad 6
Zmes 3-fenylindeno[1,2-c]pyrazol-4(1H)-ónu (1,28 g, pripraveného ako je opísané v japonskom dokumente JP60-130521), hydroxylamín hydrochlorid (0,5 g), octan sodný (0,.8 g), voda (10 ml) a metanol (100 ml) sa nechala zahrievať pod refluxom počas 66 hodín. Pridal sa ďalší hydroxylamín hydrochlorid (0,5 g), octan sodný (0,8 g) a voda (10 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas ďalších 16 hodín. Pridal sa ešte ďalší hydroxylamín hydrochlorid (0,5 g) a octan sodný (0,8 g) a zmes sa nechala zahrievať pod refluxom počas ďalších 20 hodín. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku až do začatia kryštalizácie. Zmes sa ochladila a prefiltrovala, čím sa získal pevná látka, ktorá sa premyla vodou a vysušila sa, pričom sa získal 3-fenylindeno[1,2-c]pyrazol-4(1H)-ón oxím, teplota topenia 280 °C (s rozkladom).
Príklad 7
a) Zmes indan-1-ónu (3,3 g), metyl 4-formylbenzoátu (5,0 g), piperidínu (0,6 ml) a ľadovej kyseliny octovej (0,5 ml) sa zahrievala na parnom kúpeli počas 3 hodín. Získaná pevná látka sa varila v priemyselných metylovaných liehoch (200 ml) a potom sa odfiltrovala za horúca. Získaný pevný zvyšok sa premyl s priemyselnými metylovanými liehmi a vysušil sa, pričom sa získal metyl 4-(1-oxoindan-2-ylidénmetyl)benzoát, teplota topenia 194 až 198 °C.
b) Produkt z kroku a) (1,5 g) sa suspendoval v metanole (10 ml) a dichlórmetáne (15 ml) a miešal sa pri teplote 0 až 5 °C pričom sa pridal 2 M roztok hydroxidu sodného (2,7 ml) a následne 30 % peroxidu vodíka (100 obj. 1,1 ml). Zmes sa miešala pri teplote 0 až 5 °C počas 5 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Ku zmesi sa pridal dichlórmetán
-89• ·· ·· ·· ·· ··· · · ·· · · · · • ·· ······ • · ··· · ····· · • ·· · ·· ·· ··· (100 ml) a zmes sa potom premyla so soľankou (2 x 50 ml), vysušila sa, prefiltrovala a odparila, čím sa získal metylester kyseliny 4-(1oxospiro[indan-2,2(-oxiran]-3(-yl)benzoovej, teplota topenia 160 až 163 °C. Vodná fáza sa okyslila s 5 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa s dichlórmetánom, čím sa získala kyselina 4-(1-oxospiro[indan-2,2(-oxiranj3(-yl)benzoová, teplota topenia 220 °C, s rozkladom.
c) Zmes kyseliny 4-(1-oxospiro[indan-2,2(-oxiran]-3(-yl)benzoovej (750 mg), metanolu (30 ml) a hydrazí n hydrátu (0,16 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa pridala ľadová kyselina octová (6 kvapiek). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín a potom sa nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 24 hodín, následne sa ochladila na teplotu 0 °C a prefiltrovala sa, čím sa získal metylester kyseliny 4-(1,4dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej, teplota topenia 224 až 226 °C.
Príklad 8
Kyselina 4-(1-oxospiro[indan-2,2(-oxiran]-3(-yl)benzoová z príkladu 7b (780 mg), metanol (50 ml), hydrazínhydrát (0,18 ml) a ľadová kyselina octová (6 kvapiek) sa zahrievali pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa ochladila v ľade a prefiltrovala sa, pričom sa získala kyselina 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzoová, teplota topenia >320 °C.
Príklad 9
Zmes kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej (1.05 g) a suchého tetrahydrofuránu (30 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa pridal trietylamín (1,1 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodín, potom sa ochladila na teplotu 3 °C a po kvapkách sa v priebehu 5 až 10 minút pri teplote 3 až 9 °C pridal metylester kyseliny chlórmravčej (1,2 ml) Zmes sa miešala počas jednej hodiny pri teplote 3 až 9 °C a potom sa za rýchleho miešania pridala ku koncentrovanému vodnému roztoku amoniaku (70 ml, SG 0.880). Zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 5 °C a nechala sa zahriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a potom sa spracovala s 1 M roztokom hydroxidu sodného (200 ml). Zmes sa miešala počas 0,5 hodín a potom sa prefiltrovala. Získaná pevná látka sa miešala s 2 M roztokom hydroxidu sodného (50 ml) počas 6 hodín a potom sa nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 18
-90• ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · • •t ······ · ··· ······ · hodín. Zmes sa prefiltrovala, čím sa získala pevná látka, ktorá sa premyla s vodou a vysušila sa. Táto pevná látka sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi dichlórmetán/priemyselný metylovaný lieh/trietylamín (25:2,5:1,5) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili sa, čím sa získal zvyšok, ktorý sa premyl vodou a vysušil sa vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získal 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid, teplota topenia 290 až 293 °C.
Príklady 10 a 11
a) Zmes N-(1-oxoindan-5-yl)acetamidu (10,0 g, získaného od firmy Maybridge Chemical Co. Ltd), benzaldehydu (6,73 g), ľadovej kyseliny octovej (1,06 g) a piperidínu (10,8 g) sa zahrievala pri teplote 90 °C pod atmosférou dusíka. Pridal sa metanol (200 ml) a zmes sa ochladila a potom sa prefiltrovala, čím sa získal N-(2-benzylidén-1-oxoindan-5-yl)acetamid (13,47 g).
b) Produkt z kroku a) uvedeného vyššie (9,20 g), dichlórmetán (30 ml) a metanol (30 ml) sa miešali pri teplote 20 °C a potom sa pridal 2 M roztok hydroxidu sodného (15 ml) a peroxid vodíka (6,6 ml, 100 objemov) za miešania pri teplote 20 °C. Zmes sa miešala pri teplote 20 °C počas 24 hodín. Pridal sa ďalší peroxid vodíka (3 ml, 100 objemov) a zmes sa miešala počas 24 hodín. Zmes sa neutralizovala s ľadovou kyselinou octovou a získaná pevná látka sa zachytila filtráciou, čím sa získal N-(1oxo-3(-fenylspiro[indan-2,2(-oxiran]-5-yl)acetamid, teplota topenia 195 až 197 °C.
c) Produkt z kroku b) (2,0 g) sa rozpustil v etanole (30 ml) a potom sa pridal hydrazínhydrát (0,34 g) a následne ľadová kyselina octová (30 kvapiek). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 5 hodín, potom sa ochladila. Pevná látka sa zachytila filtráciou a prečistila sa pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95 : 5) ako mobilnej fázy, pričom sa získal N-(3fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)acetamid, teplota topenia 275 až 276 °C, ako príklad 10.
Určité frakcie z chromatografie obsahovali ďalšiu zlúčeninu okrem príkladu
10. Tieto frakcie sa spojili a odparili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil
-91 • ·· ·· ·· ·· ··· · · ·· · · · ··· ······ • · · · · ··· · · · ····· · · · ····· · · · ·· · v etylacetáte a extrahoval sa s 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyslé extrakty sa zalkalizovali s 2 M roztokom hydroxidu sodného a prefiltrovali sa, čím sa získal 3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-ylamín, teplota topenia 228 až 230 °C, ako príklad 11.
Príklad 12
a) Zmes indan-1-ónu (20,0 g), 4-nitrobenzaldehydu (27,0 g), ľadovej kyseliny octovej (3,0 g) a piperidínu (3,06 g) sa zahrievala pri teplote 95 °C pod atmosférou dusíka počas 3,5 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu 20 °C a prefiltrovala sa, čím sa získala pevná látka, ktorá sa rekryštalizovala z priemyselného metylovaného liehu, pričom sa získal 2-(4-nitrobenzylidén)indan-1 -ón.
b) Produkt z kroku a) (28,0 g) sa miešal s dichlórmetánom (100 ml) a metanolom (100 ml) pri teplote 20 °C a potom sa pridal 2 M roztok hydroxidu sodného (50 ml) a následne peroxid vodíka (20 ml, 100 objemov). Zmes sa miešala pri teplote 20 °C počas 24 hodín. Pridal sa ďalší peroxid vodíka (10,0 ml, 100 objemov) a zmes sa miešala počas ďalších 24 hodín. Pridal sa ďalší peroxid vodíka (10 ml, 100 objemov) a zmes sa miešala počas 64 hodín. Reakčná zmes sa neutralizovala s ľadovou kyselinou octovou a pevná látka, ktorá vznikla, sa zachytila filtráciou a vysušila sa, čím sa získal 3(-(4-nitrofenyl)-1-oxospiro[indan-2,2(oxirán].
c) Produkt z kroku b) (10,0 g) sa rozpustil v etanole (180 ml) a ku získanému roztoku sa pridal hyrazínhydrát (1,78 g) a následne ľadová kyselina octová (30 kvapiek). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 5 hodín a potom sa ochladila na teplotu 20 °C a nechala sa stáť pri tejto teplote počas 18 hodín. Pevná látka sa zachytila filtráciou a rekryštalizovala sa z acetónu, čím sa získal 3-(4-nitrofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol, teplota topenia 267 až 270 °C.
Príklad 13
Produkt z príkladu 12 (3,0 g) sa suspendoval v priemyselnom metylovanom liehu (200 ml) a pridalo sa 5 % paládia na aktívnom uhlí (250 mg) a následne sa
-92• 99 ·· ·· ·· · 9 · · · · · · · • 99 9999 · · ·· 9·· ······ ·
9···· ·· ·· ·· * pridal mravčan amónny (2,05 g). Zmes sa miešala a zahrievala pri teplote 70 °C počas 3 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu a prefiltrovala sa. Filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku a trituroval sa s diehlórmetánom, čím sa získal 4(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)anilín, teplota topenia 253 až 254 °C.
Príklad 14
3-(4-Pyridyl)-4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol (100 mg, zlúčenina komerčne dostupná od firmy Aldrich) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 až 10 ml) pri zahrievaní a potom sa pridala kyselina 3-chlórperoxybenzoová (1,25 molárnych ekvivalentov 70 až 75 % čistého materiálu). Zmes sa zahrievala pri teplote 55 až 60 °C počas 4 hodín. Zrazenina sa zachytila filtráciou, premyla sa s tetrahydrofuránom a potom éterom, čím sa získal 4-(4,5-dihydro-1H-benzo[gjindazol-3-yl)pyridín 1oxid.
Príklad 15
Produkt N-oxidu z príkladu 14 (150 mg) sa rozpustil v oxychloride fosforečnom (6 ml). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín. Nadbytok oxychloridu fosforečného sa odstránil pri zníženom tlaku a zvyšok sa premyl s nasýteným roztokom uhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do chloroformu, premyl sa, vysušil a odparil, čím sa získal 3-(2-chlór-4-pyridyl)-4,5-dihydro-1Hbenzo[g]indazoi.
Príklad 16
Produkt N-oxidu z príkladu 14 (25 mg) sa suspendoval v dimetylformamide (200 μΙ) a k tejto suspenzii sa pridal trimetylsilyikyanid (5 molárnych ekvivalentov) a trietylamín (3 molárnych ekvivalentov). Zmes sa zahrievala pri teplote 110 °C počas 12 hodín a potom sa zriedila s diehlórmetánom a premyla sa s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, prefiltrovala a odparila, pričom sa získal, po bleskovej stĺpcovej chromatografii s použitím 20 až 40 % acetonitrilu v dichlórmetáne ako mobilnej fázy, 4-(4,5dihydro-1H-benzo[g]-indazol-3-yl)-2-pyridínkarbonitril.
Príklad 17
Produkt z príkladu 16 (50 mg) sa suspendoval v zmesi etanolu (1 ml) a vody (0,5 ml) obsahujúcej uhličitan sodný (1 molárny ekvivalent) a hydroxylamín
-93• ·· ·· ·· ·· ···· · · * · ··· ··· ··♦··· • · · · · · ··· · · · hydrochlorid (2 molárne ekvivalenty). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín, potom sa ochladila. Vytvorená zrazenina sa zachytila filtráciou, čím sa získal 4-(4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridínkarboxamid oxím.
Príklad 18
Uhličitan draselný (1 molárny ekvivalent) sa pridal k zmesi produktu z príkladu 16 (50 mg), pridal sa DMSO (600 pl) a následne peroxid vodíka (250 μΐ 30 % roztok), ktorý sa pridal po kvapkách. V priebehu niekoľkých minút po ukončení pridávania sa vytvorila zrazenina. Zmes sa miešala počas jednej hodiny a potom sa pridala voda. Zrazenina sa zachytila filtráciou, čím sa získal 4-(4,5dihydro-1H-benzo[g]-indazol-3-yl)-2-pyridínkarboxamid.
Príklad 19
Paládium na aktívnom uhlí (na špičku špachtle 10 % materiál) sa pridalo k suspenzii produktu z príkladu 16 (50 mg) v zmesi kyseliny trifluóroctovej v metanole (5 ml 5 % obj./obj. roztoku kyseliny trifluóroctovej v metanole) a zmes sa za miešania udržiavala v atmosfére vodíka počas 24 hodín. Zmes sa prefiltrovala na odstránenie katalyzátora a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku (približne 0,5 ml). Pridal sa éterický chlorovodík (20 ml) a vytvorená zrazenina sa zachytila filtráciou a vysušila sa, pričom sa získal {[4-(4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2pyridyljmetyljamóniumchlorid.
Príklad 20
Produkt z príkladu 19 (100 mg) sa suspendoval v propylformiáte (10 ml) a etanole (1.5 ml). Táto zmes sa zahrievala pod refluxom a po 2 minútach sa pridal trietylamín (0,5 ml). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín a potom sa ochladila a zriedila sa s dichlórmetánom (50 ml). Zmes sa premyla s vodou, potom sa vysušila, prefiltrovala a odparila, čím sa získal zvyšok, ktorý sa trituroval s éterom a dichlórmetánom, pričom, poskytol N-{[4-(4,5-dihydro-1H-benzo[gjindazol-3-yl)-2-pyridyl]metyl}formamid.
Príklady 21 až 24
Nasledujúce zlúčeniny sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť s použitím analogických postupov, ako sú opísané v príkladoch 1 až 6.
Príklad 21
3-(3,4-Dimetoxyfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón oxím.
Príklad 22
3-(4-Metylfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón oxím (dostupný od firmy Menai).
Príklad 23
3-(2-Tienyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1H)-ón (bol komerčne dostupný alebo sa môže pripraviť s použitím analogických postupov, ako sú opísané v japonskom patentovom dokumente JP60-130521).
Príklad 24
3-Fenyl-1H-benzofuro[3,2-c]pyrazol.
Príklad 25
Zmes kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej (0,8 g), metylamínu v etanole (0,27 ml 33 % roztoku hmot./hmot.), 4-pyrolidinopyridínu (0,47 g), diizopropylkarbodiimidu (0,5 ml) a dichlórmetánu (30 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Pridal sa ďalší metylamín v etanole (0,3 ml 33 % roztoku hmot./hmot.), 4-pyrolidinopyridín (0,5 g) a diizopropylkarbodiimid (1 ml) a zmes sa miešala počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C. Zmes sa udržiavala vo vákuu počas 2 hodín a potom sa pridal dichlórmetán (50 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín a potom sa nechala stáť počas 72 hodín. Pevná látka sa odstránila filtráciou a prečistila sa bleskovou stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmes toluén/kyselina octová (10:1) a potom etylacetátu ako mobilnej fázy, pričom sa získal N-metyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid, teplota topenia 182 až 188 °C.
Príklad 26
a) Diizopropylamid lítny (27,2 ml 2,0 M roztoku v zmesi heptán/THF/etylbenzén) sa po kvapkách za miešania pridal k roztoku 5metoxyindan-1-ón ferc-butyloxykarbonylhydrazónu (5,0 g) v tetrahydrofuráne (150 ml) pri -78 °C pod atmosférou dusíka. Po ukončení pridávania sa zmes miešala počas 1,5 hodín pri teplote -78 °C a potom sa
po kvapkách pridal roztok etylesteru kyseliny tiofen-2-karboxylovej (3,39 g) v tetrahydrofuráne (25 ml). Zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 1,5 hodín a potom sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po 30 minútach sa reakčná zmes rýchle zriedila pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a vrstvy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala s éterom. Spojené organické fázy sa premyli s 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vysušili a odparili, pričom sa získal zvyšok, ktorý rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a pridala sa kyselina trifluóroctová (0,35 ml). Zmes sa miešala pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote a potom sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi etylacetát/petroléter t. v. 60 až 80 °C (4 :1) ako mobilnej fázy, čím sa získal
6-metoxy-2-ŕerc-butyloxykarbonyl-3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c] pyrazol.
b) Roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (1,35 ml 1M roztoku) sa za miešania pridal k roztoku produktu z kroku a) (100 mg) v dichlórmetáne (5 ml) pri teplote -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote -78 °C a zmes sa potom pomaly nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa prí tejto teplote počas 18 hodín. Zmes sa rýchle zriedila s vodou a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa premyli so soľankou, vysušili, prefiltrovali a odparili, pričom sa získal 3-(2-tienyl)-1,4dihydro-indeno[1,2-c]pyrazol-6-ol, teplota topenia >300 °C.
Príklad 27
a) Trietylamín (0,48 ml) sa pridal k roztoku 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol3-yl)anilínu (400 mg) v dichlórmetáne (20 ml) za miešania po dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote a následne sa pridal benzoylchlorid (0,4 ml). Zmes sa miešala počas 3 hodín a potom sa nechala stáť počas 18 hodín. Zmes sa odfiltrovala, pričom sa získal 4(-(1-benzoyl-1,4dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzanilid, teplota topenia 241 °C.
b) Produkt z kroku a) (0,35 g) sa rozpustil v metanole (20 ml) a pridal sa 2 M roztok hydroxidu sodného (3,85 ml). Zmes sa miešala pri teplote 20 °C počas 2 hodín a pevná látka sa potom zachytila filtráciou a sušila sa vo
-96• ·· ·· ··
j ·..· : i:
H i · : i ·· vákuu pri teplote 60 °C počas 2 hodín, čím sa získal 4(-(1,4dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)- benzanilid hydrát, teplota topenia 273 až
274 °C.
Príklad 28
a) Metylester kyseliny tiosalicylovej (2,0 g) sa po kvapkách za miešania pri laboratórnej teplote pridal k roztoku metoxidu sodného (1,28 g) vmetanole (50 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 minút a potom sa po kvapkách pridal roztok 2-(brómacetyl)tiofénu (2,26 g) v metanole (50 ml). Po ukončení pridávania sa zmes zahrievala pod refluxom počas 3 hodín, potom sa ochladila a pridala sa 10 % vodná kyselina chlorovodíková (100 ml). Pevná látka sa zachytila filtráciou, vysušila sa a potom sa rekryštalizovala z etanolu, čím sa získal 2tenoylbenzo[bjtiofen-3-ol.
b) Zmes produktu z kroku a) (500 mg), hydrazín hydrátu (106 mg) a nbutanolu (5 ml) sa zahrievala pod refluxom pod atmosférou dusíka počas 7 hodín. Zmes sa zahustila vo vákuu, čím sa získala gumovitá látka, ktorá sa kryštalizovala zo zmesi etylacetát/petroléter, t. v. 60 až 80 °C, pričom sa získal pevná látka, ktorá sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/petroléter, t. v.. 60 až 80 °C (3:7) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa zachytili a odparili, čím sa získal 3-(2-tienyl)-1H-benzotieno[3,2-c]pyrazol, teplota topenia 236 až 238 °C.
Príklad 29
Zmes metylesteru kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzoovej (0,3 g) a Ν,Ν-dietyletyléndiamínu (1 ml) sa zahrievala pri teplote 150 °C počas 3,5 hodín a potom pri teplote 180 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladila a rozpustila v priemyselnom metylovanom liehu a tento roztok sa preabsorboval na oxid kremičitý, ktorý sa aplikoval na vrch kolóny pre bleskovú chromatografiu. Kolóna sa eluovaia so zmesou dichlórmetán/priemyselný metylovaný lieh/trietylamín (25 : 2 :1), čím sa získala pevná látka, ktorá sa miešala s vodou počas jednej hodiny, prefiltrovala sa a vysušila vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom
·· ·· <
(· « · · • · I <
: ι··:·ι sa získal' N-(2-dietylaminoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol-3-yl)benzamid, teplota topenia 172 až 174 °C.
Príklad 30
Zmes 4-(1-oxoindan-2-ylidénmetyl)fenolu (1,67 g, Chem. Ber. 1901, 34, 413), p-toluénsulfonylhydrazín (1,95 g), kyselina p-toluénsulfónová (0,27 g) a etanol (15 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi petroléter, t. v. 60 až 80 °C/etylacetát (1:1) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, pričom sa získal zvyšok, ktorý sa trituroval s petroléterom, t. v. 60 až 80 °C, čím sa získala pevná látka, ktorá sa kryštalizovala z etanolu, za získania 4-(1,4dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol, teplota topenia 266 až 268 °C.
Príklad 31
Zmes 3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenolu (0,29 g), etylénuhličitanu (0,11 g), stôp pevného hydroxidu sodného (na špičku špachtle, perličky 20 až 40 mesh) a suchého dimetylformamidu (3 ml) sa miešala pod dusíkovou atmosférou a zahrievala sa pri teplote 100 °C počas 45 minút. Vonkajšia teplota sa nechala zvýšiť na 140 °C a zmes sa zahrievala pri tejto teplote počas 3,5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a zriedila sa s etylacetátom a zmes sa premyla so zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a potom s vodou. Organická fáza sa vysušila, prefiltrovala a odparila, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím etylacetátu ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, pričom sa získala pevná látka, ktorá sa triturovala s dietyléterom a odfiltrovala sa, pričom sa získal 2-(3-(1,4-dihydro-indeno[1,2-cJpyrazol-3-yl)fenoxy]etanol, teplota topenia 203 až 205 °C.
Príklad 32
Zmes kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej (0,37 g), dichlórmetánu (20 ml) a oxalylchloridu (0,26 ml) sa miešala pri teplote 15 až 20 °C a potom sa po kvapkách pridal dimetylformamid (3 kvapky). Zmes sa miešala pri teplote 15 až 20 °C počas 30 minút a potom sa zahrievala pri teplote 40 °C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, čím sa získala pevná
-98·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · • · · « · · · ·· ·· ·· ·· látka, ktorá sa rozpustila v dichlórmetáne (20 ml) a potom sa pridal anilín (0,13 ml) a trietylamín (0,38 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou počas 2 hodín a potom sa premyla s vodou, vysušila sa, prefiltrovala a odparila, čím sa získala pevná látka, ktorá sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom, za získania 4-(1,4dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzanilidu, teplota topenia 186 až 190 °C.
Príklad 33
Zmes 3-(1,4-dihydroindeno-[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenolu (2,4 g), bezvodého uhličitanu draselného (1,2 g), etylesteru kyseliny 2-brómoctovej (1,2 ml) a suchého dimetylformamidu (20 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Zmes sa zriedila s dichlórmetánom (200 ml), premyla sa s vodou, potom s 1 N roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, odfiltrovala a odparila, pričom sa získal olej, ktorý sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/petroléter t. v. 60 až 80 °C (1 : 2 ako mobilnej fázy). Vhodné frakcie sa spojili a odparili, čím sa získal etylester kyseliny 3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyoctovej, teplota topenia 134 až 136 °C.
Príklad 34
Zmes etylesteru kyseliny 3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)fenoxyoctovej (0,66 g), 1 M roztok hydroxidu sodného (4 ml) a etanol (20 ml) sa zahrievali na parnom kúpeli počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa miešal počas jednej hodiny s 1 M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala, pričom sa získala kyselina 3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyoctová, teplota topenia 246 až 248 °C.
Príklad 35
Podobným spôsobom ako v príklade 33, sa zmes 3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenolu (0,20 g) nechala reagovať s etylesterom kyseliny 4brómmaslovej (0,16 g), pričom sa získal etylester kyseliny 4-(3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]maslovej, teplota topenia 142 až 148 °C.
• ·· ·· · · • ·· • · · • · · ··· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · ·· ·· ··
Príklad 36
Podobným spôsobom ako v príklade 34, sa etylester kyseliny 4-(3-(1,4dihydroindeno-[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]maslovej (0,36 g) nechal reagovať s 1 M roztokom hydroxidu sodného (5 ml) v etanole (10 ml), čím sa získala kyselina 4-[3(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]maslová, teplota topenia 216 až 217 °C.
Príklad 37
Zmes kyseliny 4-(3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]maslovej (0,24 g) sa miešala v suchom tetrahydrofuráne (5 ml) pri laboratórnej teplote a potom sa pridal trietylamin (0,20 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 minút, potom sa ochladila na ľadovom kúpeli a pridal sa metylester kyseliny chlórmravčej (0,2 ml). Zmes sa miešala pri teplote ľadového kúpeľa počas jednej hodiny a potom sa po kvapkách s použitím pipety pridal koncentrovaný roztok amoniaku (SG 0.880, 5 ml). Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 5 minút a potom sa odparila do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi dichlórmetán/IMS/trietylamín (8:1:1) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spojili a odparili, čím sa získal 4-(3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)fenoxy]butyramid, teplota topenia 200 až 202 °C.
Príklad 38
a) Chlóracetylchlorid (0,3 g) sa pridal k zmesi 4-(1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol-3-yl)anilínu (0,6 g), dichlórmetánu (20 ml) a trietylamínu (0,27 g) pri teplote 0 °C za miešania pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa ďalší trietylamin (0,37 ml) a chlóracetylchloride (0,21 °ml) a zmes sa miešala počas ďalšej hodiny. Zmes sa prefiltrovala a premyla s vodou, čím sa získal 4(-(1-chlóracetyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)chlóracetanilid.
b) Zmes 4(-(1-chlóracetyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)chlóracetanilidu (0,7 g), tetrahydrofuránu (40 ml) a morfolínu (0,61 g) sa zahrievala pod refluxom v atmosfére dusíka počas 5 hodín. Pridal sa uhličitan sodný (0,97 g) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas ďalšej hodiny. Zmes sa vliala do vody a extrahovala sa s etylacetátom, pričom sa získal 4(-(1,4-100-
• ·· ·· · · ·· • • ·· • · • ·· • ·
• ·· • • • · • •
• · · • · • ··· · • •
··· ·· ·· ·· ·· ·
dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)morfolinoacetanilid, teplota topenia 291 až 292 °C.
Príklad 39
Zmes 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-yl)benzoylchloridu [(500 mg), ktorý sa pripravil reakciou produktu z príkladu 8 (1,45 g) s oxalylchloridom (1,5 ml) v dichlórmetáne (100 ml) a DMF (8 kvapiek) s následným odparením rozpúšťadla], dichlórmetánu (50 ml), 2-morfolinoetanolu (0,22 ml) a trietylamínu (0,5 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 3,5 hodín. Reakčná zmes sa premyla s vodou, potom s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa vysušila, prefiltrovala a odparila, pričom sa získal olej, ktorý sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi dichlórmetán/IMS (10:1) ako mobilnej fázy, čím sa získal olej, ktorý sa znova prečistil s použitím bleskovej stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi dichlórmetán/IMS (25:1) ako mobilnej fázy, za získania produktu 2-morfolinoetyl 4-(1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazoi-3-yl)-benzoátu, vo forme pevnej látky, s teplotou topenia 168 až 172 °C.
Príklad 40
Zmes metylesteru kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]benzoovej (2,2 g, príklad 7) a N.N-dietyletyléndiamínu (7 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 5 hodín. Zmes sa ochladila a nechala sa stáť počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa petroléter, t. v. 60 až 80 °C (50 ml) a zmes sa potom oddekantovala za získania gumovitej látky, ktorá sa ďalej spracovala s petroléterom, ako je uvedené vyššie, a zvyšná gumovitá látka sa rozpustila v dichlórmetáne a prečistila sa pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi dichlórmetán/IMS/trietylamín (25:2:1) ako mobilnej fázy, za získania pevnej látky, ktorá sa rozpustila v etanole (70 ml) a potom sa do roztoku zaviedol suchý plynný chlorovodík. Vyzrážaná pevná látka sa zachytila filtráciou, premyla sa s etanolom a vysušila sa, čím sa získal N-(2dietylaminoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)- benzamid dihydrochlorid, teplota topenia 230 °C.
Príklady 41 až 50
Krok 1
-101 • ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Zmes v pomere 1 : 1 (objemovo) dichlórmetán : metanol (1 ml) sa pridala pomocou kvapalinového manipulátora Gilson 215 ku východiskovému enónu (približne 50 mg, pozri tabuľku A) v utesnenej rúrke s priehradkou a následne sa pridal vodný 2 M roztok hydroxidu sodného (1 molárny ekvivalent, pozri tabuľku A) a ďalej 100 objemov vodného peroxidu vodíka (1,8 molárnych ekvivalentov). Výsledné roztoky/suspenzie sa potom pretrepávali pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Po LCMS analýze sa do každej reakčnej rúrky pridalo ďalších 100 objemov vodného peroxidu vodíka (1,8 molárnych ekvivalentov), tentokrát manuálne pomocou pipety s plastickou špičkou. K týmto rúrkam obsahujúcim signifikantné množstvo nerozpustného materiálu sa tiež pridala ďalšia zmes, v pomere 1 :1 (objemovo) dichlórmetán : metanol (1 ml). Pretrepávanie potom pokračovalo počas ďalších 24 hodín.
Všetky reakcie sa analyzovali pomocou tenkovrstvovej chromatografie a pri tých reakciách, pri ktorých sa usúdilo na nekompletnú reakciu sa pridalo ďalších 100 objemov vodného peroxidu vodíka (1,8 molárnych ekvivalentov), znova pomocou pipety s plastickou špičkou (pozri tie reakcie, ktoré sú označené ako x3 v tabuľke A). Tieto reakčné zmesi sa miešali pri laboratórnej teplote počas 3 dní.
Reakčné roztoky/suspenzie sa uviedli do rovnováhy medzi dichlórmetán (približne 5 ml) a vodu (približne 2 ml), pričom sa organická fáza odfiltrovala cez náplň filtra Empore® a premyla sa s dichlórmetánom (približne 2 ml). Dichlórmetánové fázy sa odparili a zvyšky sa ďalej vysušili vo vákuu.
Tabuľka A
Východiskový enón 2 N vodný NaOH (μΙ) 100 objemov vodného H2O2 (μΙ)
41 2-(3-Nitrobenzylidén)-1 -índanón (49,7 mg) 93,7 38,3 x 3
42 2-(4-Tiometoxybenzylidén)-1 - indanón (50,2 mg) 94,2 38,5 x 2
43 2-(2-Naftylmetylén)-1 -indanón (51,3 mg) 94,9 38,8 x 2
-102• ·· II II II ···· · · · ··· • II II·· II • · · · · · ··· · · · • II · I · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
44 2-(4-Difluórmetoxybenzylidén)-1 - indanón (51,3 mg) 89,6 36,7 x 2
45 2-(4-Acetamidobenzylidén)-1 - tetralón (50,5 mg) 86,7 35,5 x 3
46 2-(4-Bróm-2-tienylmetylén)-1 - indanón (50,9 mg) 83,4 34,1 x 2
47 -(4-Benzyloxybenzylidén)-1 - tetralón (50,7 mg) 74,5 30,5 x 2
48 5,6-Dimethoxy-2-(3-fenoxy- benzylidén)-1-indanón (50,2 mg) 67,4 27,6 x 3
49 2-[4-(5-Trifluórmetyl-2-pyridyloxy)- benzylidén]-1-indanón (50,2 mg) 65,8 26,9 x 2
50 5,6,7-Trimetoxy-2-(2,3,4-trimetoxy- benzylidén)-1-indanón (50,0 mg) 62,4 25,5x3
Produkty z kroku 1 sa získali na základe zodpovedajúcich 2,3-epoxyketónov.
Krok 2
Ku produktom z kroku 1 v utesnenej rúrke s priehradkou sa pridal, pomocou kvapalinového manipulátora Gilson 215, n-butanol (2 ml) a následne hydrazínhydrát (2 molárne ekvivalenty na báze množstva východiskového enónu použitého v kroku 1) ako 10 % roztok (objemovo) v n-butanole (pozri tabuľku B). Do každej rúrky sa napokon pridala ľadová kyselina octová (2 kvapky) manuálne pomocou striekačky. Reakčné zmesi sa zahrievali pri teplote 100 °C s pretrepávaním počas obdobia, ktoré je uvedené v tabuľke B, na základe monitorovania analýzou pomocou tenkovrstvovej chromatografie. Reakčné zmesi sa odparili do sucha a zvyšky sa prečistili pomocou chromatografie na oxide kremičitom eluovaním s etylacetátom, tak, kde bolo potrebné zriedenie s petroléterom, t. v. 40 až 60 °C. Vhodné frakcie sa odparili a vysušili vo vákuu. Ak to bolo potrebné, produkty sa ďalej prečistili pomocou preparatívnej HPLC (pozri tabuľku B), pričom sa získali finálne pyrazoly. Produkty sa analyzovali pomocou LCMS a podmienky budú uvedené v ďalšom.
-103···· ···· ··· ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ··· ·· . ·· ·· ·· ···
Tabuľka B
Podrobný opis reakcií
Príklad Objem 10 % NH2NH2.H2O μΙ Doba zahrievania pri teplote 100 °C Ďalšie čistenie produktu pomocou preparatívnej HPLC
41 182,5 6 hodín Áno
42 183,6 6 hodín Nie
43 184,8 22 hodín Nie
44 174,5 6 hodín Nie
45 168,8 38 hodín Áno
46 162,4 22 hodín Nie
47 145,1 38 hodín Nie
48 131,3 22 hodín Nie
49 128,2 6 hodín Nie
50 121,6 22 hodín Nie
Výťažky./ LCMS
Príklad MF Molekulová hmotnosť M+ nájdené HPLC RT (min.) Finálna hmotnosť
41 C16H11N3O2 277 Áno 4,67 3,5 mg
42 C17H14N2S 278 Áno 4,94 5,3 mg
43 C20H14N3 282 Áno 5,29 21,9 mg
44 C17H12F2N2O 298 Áno 4,82 21,2 mg
45 C19H17N3O 303 Áno 3,67 5,0 mg
46 Ci4HgBrN32S 317 Áno 5,16 10,2 mg
47 C24H20N2O 352 Áno 5,93 2,7 mg
48 C24H20N2O3 384 Áno 5,16 16,3 mg
49 C22H14N3O3O 393 Áno 5,56 20,1 mg
50 C22H24N2O6 412 Áno 4,25 11,9 mg
Príklad 41
3-(3-Nitrofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol
-104·· • e ·· • · • · • ·· ·· ·· • · · • · · • ··· · e · • ·· ·· • · · • · • · • · ·
Príklad 42
3-(4-Tiometoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol
Príklad 43
3-(2-Nafty l)-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol
Príklad 44
3-(4-Difluórmetoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol
Príklad 45
3-(4-Acetamidofenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol
Príklad 46
3-(4-Bróm-2-tienyl)-4,5-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol
Príklad 47
3-(4-Benzyloxyfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol
Príklad 48
6,7-Dimetoxy-3-(3-fenoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno-[1,2-c]pyrazol
Príklad 49
3-[4-(5-T rifluórmety l-2-py ridyloxy)fenyl J-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol Príklad 50
6,7,8-Trimetoxy-3-(2l3,4-trimetoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol
LC
Kolóna:
Mobilná fáza
Podmienky:
(gradient)
HYPERSIL BDS C18 (100 X 2.1 mm)
0,1 % kyselina mravčia : MeCN (gradient pozri nižšie) až 100 % MeCN v priebehu 8 minút
100 % MeCN počas 1 minúty
100 až 10% MeCN v priebehu 2 minút (celková doba trvania analýzy 11 minút)
Rýchlosť prietoku ml/min
-105 - • ·· • • • ·· ·· ·· • · · · · · ·· · · · · • · · · ··· · • · · · ft
Rozsah vlnovej dĺžky: 206 až 320 nm ·· ·· ··
Injektovaný objem: 10 μΙ
MS
Ionizácia APcI +ve/-ve
Rozsah hmotnosti: 150 až 500 m/z
Kónické napätie: 20
Príklad 51
a) Zmes 4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)benzaldehydu (1,08 g), indan-1-ónu (0,94 g), etanolu (30 ml) a 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného (1,6 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 6,5 hodín. Zmes sa ochladila na
laboratórnu teplotu a nechala sa stáť pri tejto teplote počas 16 hodín. Zmes sa zriedila s vodou (45 ml) a potom s 5 M kyselinou chlorovodíkovou (1,6 ml), ktorá sa pridala za chladenia. Vytvorená zrazenina sa zachytila filtráciou, premyla sa s vodou a vysušila sa, pričom sa získal 2-(4-hydroxy3-(hydroxymetyl)-benzylidén)-1-indan-ón, teplota topenia 194 až 195 °C.
b) . Zmes produktu z kroku a) (0,85 g), p-toluénsulfonylhydrazínu (0,9 g), kyseliny p-toluénsulfónovej (0,12 g) a etanolu (15 ml) sa nechala zahrievať pod refluxom počas 4,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku pri laboratórnej teplote a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa s vodou a dichlórmetán sa odstránil z gumovitej látky s použitím pipety. Gumovitá látka sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím 10% a 20% IMS v dichlórmetáne ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, pričom sa získala pevná látka, ktorá sa triturovala s dietyléterom za získania 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol-3-yl)-2-hydroxymetyl)fenolu, teplota topenia >300 °C.
Príklady 52 až 55
Nasledujúce príklady sa uskutočnili podobným spôsobom ako v príklade 51 reakciou indan-1-ónu s vhodným aldehydom.
-106·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · I · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·* ··
Príklad 52
2-Metoxy-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol, teplota topenia 189 až 199 °C, pripravený z 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu.
Príklad 53
2-Chlór-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol, teplota topenia 235 až 236 °C, pripravený z 3-chlór-4-hydroxybenzaldehydu.
Príklad 54
2- Metoxy-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenolI teplota topenia 243 až 244 °C, pripravený zo 4-hydroxy-3-metoxybenzaldehydu.
Príklad 55
3- Chlór-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-clpyrazol-3-yl)fenol, teplota topenia 231 až 233 °C, pripravený z 2-chlór-4-hydroxybenzaldehydu.
Príklad 56
Zmes 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenolu (0,28 g, príklad 30), uhličitanu draselného (0,16 g) a 2-brómacetamidu (0,16 g) sa spolu miešala pri laboratórnej teplote v suchom dimetylformamide (5 ml) počas 4 dní a potom sa nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 9 dní. Zmes sa zriedila s dichlórmetánom (50 ml) a premyla sa s 1 M vodným roztokom hydroxidu sodného a potom s vodou. Časť nerozpustného materiálu, ktorý zostal v priebehu extrakcií sa zachytil filtráciou. Pevná látka sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím etylacetátu ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, pričom sa získal 2-[4-(1,4dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]acetamid, teplota topenia 247 až 248 °C.
Príklad 57
Zmes 4(-(1-chlóracetyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)chlóracetanilidu (1,0 g) v THF (40 ml), dietylamín (0,73 g) a uhličitan draselný (1,38 g) sa zahrievala pod refluxom počas 6 hodín a potom sa ochladila na teplotu 20 °C a nechala sa stáť pri tejto teplote počas 16 hodín. Zmes sa vliala so vody/etylacetátu (50 ml každého) a organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila, pričom sa získala olejovitá pevná látka, ktorá sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej
-107·· «· • · · · · · • · · · · · ·· * · · · · ··· 9 9 · • · · · · 9 · ·· 99 99 99 chromatografie na oxide kremičitom s použitím 5 % metanol v dichlórmetáne ako mobilnej fázy a potom sa opätovne chromatografovala s použitím etylacetátu ako mobilnej fázy a následne 5% metanolu v dichlórmetáne. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, pričom sa získal 4'-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)dietylaminoacetanilid, teplota topenia 99 až 100 °C.
Príklad 58
a) Zmes 4-kyanofenacylbromidu (3,0 g), metylesteru kyseliny tiosalicylovej (2,25 g), metoxidu sodného (1,52 g) a etanolu (100 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 3,5 hodín. Zmes sa ochladila a zriedila s 2 M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Zrazenina sa zachytila filtráciou a rekryštalizovala sa z etanolu, pričom sa získal 2-(4-kyanobenzoyl)-3hydroxybenzo[b]tiofén.
b) Hydrazínhydrát (5 ml) sa pridal k roztoku produktu z kroku a) (2,0) v etanole (100 ml) obsahujúcom ľadovú kyselinu octovú (1 kvapku) cez 4A molekulové sitá (5 g). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide • kremičitom s použitím zmesi dietyléter/petroléter, t. v . 60 až 80 °C (1 :1) ako mobilnej fázy, pričom sa získala pevná látka, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etanol/voda, čím sa získal 4-(1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol-3yQbenzamid, teplota topenia 290 až 292 °C (s rozkladom).
Príklad 59
Podobným spôsobom ako v príklade 58, zmes metylesteru kyseliny tiosalicylovej (2,76 g), 4-nitrofenacylbromidu (4,0 g), metoxidu sodného (1,94 g) a etanolu (200 ml) poskytla 2-(4-nitrobenzoyl)-3-hydroxybenzo[b]tiofén, z ktorého 2,25 g sa nechalo reagovať s hydrazínhydrátom (6 ml) podobným spôsobom ako v príklade 58, pričom sa získal 3-(4-aminofenyl)-1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol, teplota topenia 113 až 115 °C.
Príklad 60
Podobným spôsobom ako v príklade 58 sa 4-metoxyfenacylbromid (0,81 g) nechal reagovať s metylesterom kyseliny tiosalicylovej (5,0 g) v metoxide sodnom a
-10899 9 · • ·· • · ·
9 9 ··· 99 metanole, pričom sa získal 2-(4-metoxybenzoyl)-3-hydroxy[b]tiofén, ktorý sa nechal reagovať s hydrazínhydrátom, čím sa získal 3-(4-metoxyfenyl)-1H-benzotieno[3,2cjpyrazol, teplota topenia 185 až 187 °C.
Príklad 61
Bromid boritý (3,0 ml 1,0 M roztoku v dichlórmetáne) sa za miešania pridal k roztoku produktu z príkladu 60 (210 mg) v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote -78 °C pod atmosférou dusíka. Zmes sa nechala pomaly zahriať na laboratórnu teplotu a po miešaní pri tejto teplote počas 2 dní sa zmes rýchlo zriedila pridaním vodného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila, pričom sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím dichlórmetánu a potom zvyšujúcich sa množstiev metanolu, až do 15 % metanolu, v dichlórmetáne ako mobilnej fáze. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, čím sa získal 3-(4-hydroxyfenyl)-1H[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol, teplota topenia 137 až 139 °C.
Príklad 62
5-Aminoindan-1-ón (2,5 g) sa nechal reagovať s benzoylchloridom (2,63 g) v dichlórmetáne a trietylamíne, za vzniku 5-benzamidoindan-1-ónu, ktorý sa nechal reagovať s benzaldehydom podobným spôsobom ako v príklade 7a), za získania N-(2-benzylidén-1-oxoindan-5-yl)benzamidu, ktorý sa nechal reagovať s peroxidom vodíka podobným spôsobom ako v príklade 7 b), pričom sa získal medziprodukt, ktorý sa nechal reagovať s hydrazínhydrátom podobným spôsobom ako v príklade 7 c), za získania -(3 N-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzamidu, teplota topenia 271 °C, po chromatografii reakčnej zmesi.
Príklad 63
4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol sa miešal s vodou (20 ml) obsahujúcou 2 M vodný roztok hydroxidu sodného (0,41 ml). Suspenzia sa mierne zahriala a potom sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny a potom sa pridal etanol (20 ml), čím sa získal takmer kompletný roztok. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa vysušil pod vákuom. Pevná látka sa triturovala s dietyléterom (10 ml) a prefiltrovala sa, pričom sa získala sodná soľ 4(1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol-3-yl)fenolu, teplota topenia >300 °C.
• · · · 9 9 9 • · · · 9 · • · · 9·· · 9 · • · · 9 9 ·· 99 99 9
-109• ·
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1, 2 a 3 sa pripravili podobným spôsobom ako v príkladoch 7b a 7c. Alternatívne sa tieto zlúčeniny pripravili podobným spôsobom ako v príklade 30.
Príklad 64
Zmes metylesteru kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzoovej (100 mg) a N-(2-aminoetyl)morfolínu (0,5 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 150 °C počas 5 hodín. Zmes sa ochladila a premyla sa s petroléterom, t. v. 40 až 60 °C (20 ml). Zmes sa rozpustila v zmesi dichlórmetán/IMS/trietylamín (25:2:1) a prečistila sa pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím rovnakej rozpúšťadlovej zmesi ako mobilná fáza. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, pričom sa získala gumovitá látka, ktorá sa rozpustila v dichlórmetáne, premyla sa s vodou, potom sa vysušila, prefiltrovala a odparila, za získania pevnej látky, ktorá sa triturovala s éterom a prefiltrovala, pričom sa získal monohydrát N-(2-morfolinoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol-3-yl)benzamidu, teplota topenia 210 až 214 °C.
Príklad 65
Podobným spôsobom ako v príklade 7a, sa indan-1-ón nechal reagovať so 4-kyanobenzaldehydom a získaný medziprodukt sa nechal reagovať s peroxidom vodíka podobným spôsobom ako v príklade 7b, čím sa získal medziprodukt spirozlúčeniny, ktorá sa nechala reagovať s hydrazínhydrátom podobným spôsobom ako v príklade 7c, za získania 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzonitrilu, teplota topenia 245 °C.
Príklad 66
6-Metoxy-2-(4-tiometoxybenzylidén)-1-tetralón sa nechal reagovať s peroxidom vodíka a potom s hydrazínhydrátom, podľa všeobecného postupu opísaného pre príklady 41 až 50, pričom sa získal 7-metoxy-3-(4metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol (CigHíeNzCbS, molekulová hmotnosť 354, M+ nájdené, čistota v percentách, podľa HPLC 66 %).
Príklad 67
3-Fenylindeno[1,2-c]pyrazol-4-(1H)-ón (2,4g) sa suspendoval v toluéne (40 ml) pod atmosférou dusíka a pri teplote 20 °C sa za miešania pridalo
-110-
• ·· • · · • ·· • · · · ·· • · • · • · • t • · • · ··· · ·· • · · • · • ·
·· ·· • · ·· ·· ·
trimetylalumínium (2,2 ml 2 M roztoku v heptáne). Zmes sa zahrievala pri teplote 90 °C počas 16 hodín, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu a vliala sa do rozdrveného ľadu (približne 600 ml) obsahujúceho koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (30 ml). Vyzrážaná pevná látka sa zachytila filtráciou a rekryštalizovala sa z etylacetátu filtráciou za horúca, pričom sa získal 4-metyl-3fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-4-ol, teplota topenia154 až 155 ’C.
Príklad 68
Dihydroxy 4-(4H-indeno-[1,2-c]-pyrazol-3-yl)fenylborán
Roztok 3-(4-brómenyl)-4H-indeno[1,2-c]pyrazolu (2,0 g, 6,43 mmol) v suchom THF (50 ml) sa za miešania pridal k suspenzii hydridu draselného (35 % hmôt. disperzia v minerálnom oleji, 0,365g, 6,75mmol) v suchom THF (50 ml) pod atmosférou dusíka. Po 10 minútach sa zmes ochladila na teplotu približne -78 ’C a pridalo sa terc-butyllítium (1,5M roztok v pentáne, 8,78 ml, 13,18 mmol) a zmes sa miešala počas asi 15 minút. K červenému roztoku sa pridal roztok triizopropylborátu v THF (1,56mi, 6,75mmol) a zmes sa nechala zahriať až na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Pridala sa kyselina chlorovodíková (1 M, 150 ml) a roztok sa miešal počas približne 30 minút a potom sa extrahoval s éterom (3 x 200 ml). Spojené éterové extrakty sa potom extrahovali s hydroxidom sodným (3 x 100 ml). Spojené alkalické extrakty sa okyslili s kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a zrazenina pevnej látky sa odfiltrovala a vysušila pomocou čerpadla, čím sa získal dihydroxy-4-(4H-indeno-[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenylborán (602 mg, 34 %). Mpt > 300 ’C
Príklad 69
4-(1 H-[1 ]Benzotieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)benzaldehyd
-111 ···· ···· ·· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ·· ·· ··
Roztok 3-(4-brómfenyl)-1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazolu (4,0 g, 12,2 mmol) v suchom THF (200 ml) sa po kvapkách za miešania pridal k suspenzii hydridu draselného (35 % hmôt. disperzia v minerálnom oleji, 1,53g 13,4 mmol) pod atmosférou dusíka, pričom sa teplota udržiavala na približne 0 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala počas približne 15 minút pri teplote asi 0 °C, potom sa ochladila na teplotu -78 °C. Po kvapkách sa pridalo ŕerc-butyllítium (1,5 M roztok v pentáne, 17 ml, 25,62 mmol) a zmes sa miešala počas približne 45 minút. Potom sa po kvapkách pridal suchý DMF (61 mmol), pričom sa teplota udržiavala na približne -78 °C. Výsledná zmes sa miešala pri tejto teplote počas približne jednej hodiny, nechala sa zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa rýchle zriedila opatrným pridávaním kyseliny chlorovodíkovej (1 M, 200 ml) a dve vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s éterom (2 x 200 mi).Spojené extrakty a organická vrstva sa premyli s nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (1 x 200 ml), vodou (3 x 200 ml), vysušili sa (MgSO4), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získala voskovitá červená pevná látka (1,3 g), ktorá sa prečistila pomocou bleskovej chromatografie (eluovaním so zmesou 20% etyiacetát/80 % 60 až 80 petroléter), za získania 4-(1H[1]benzotierio[3,2-c]pyrazol-3-yl)benzaldehydu (200 mg, 6 %). Mpt 261 až 263 °C.
Príklad 70
4-(1H-[1]Benzotieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[3-(imidazol-1-yl)propyl]benzylamín trihydrochlorid
Roztok 4-(1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)benzaidehydu (0,1 g 0,36 mmol), 3-(imidazoi-1-yl)propylamínu (0,058 g, 0,47 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (0,03 ml, 0,47 mmol) v 1,2-dichlóretáne sa miešal pri laboratórnej teplote počas približne jednej hodiny. Potom sa v jednom podiele pridal pevný triacetoxyborohydrid sodný (0,084 g, 0,4 mmol) a výsledná zmes sa miešala počas približne 16 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa ďalší podiel triacetoxyborohydridu sodného (0,084 g, 0,4 mmol) a zmes sa miešala počas
-112·· ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa vliala do roztoku nasýteného hydrogénuhličitanu sodného (20 mi) a miešala sa počas približne 30 minút, vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené extrakty a organická vrstva sa premyli s vodou (1 x 25 ml), vysušili sa (MgSO4), prefiltrovali a zahustili vo vákuu, pričom sa získala voskovitá pevná látka, ktorá sa vytrepala do etanolu. Pridali sa dve kvapky kyseliny chlorovodíkovej (kone.), roztok sa ochladil a odparil, čím sa získala pevná látka, ktorá sa odstránila filtráciou, vysušila sa vo vákuu za získania 4-(1H-[1jbenzotieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[3(imidazol-1-yl)propyl]-benzylamín trihydrochloridu (0,09 g, 50 %) Mpt 206 až 208 °C.
Príklad 71
Metylester kyseliny 4-(4-oxo-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej
Zmes metylesteru kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzoovej (6,3g, príklad 7), bismutičnanu sodného (31 g), ľadovej kyseliny octovej (180 ml) a vody (60 ml) sa zahrievala pod refluxom počas približne 3,5 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo bismutičnanu sodného (33 g) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas približne 24 hodín, potom sa ochladila. Hodnota pH reakčnej zmesi sa adjustovala na 8 až 9 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a pevný zvyšok sa premyl s etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, prefiltrovala a odparila, pričom sa získala hnedá pevná látka. Pevná látka sa nechala variť v metanole (50ml), ochladila sa a pevná látka sa odfiltrovala, potom sa vysušila, čím sa získal metylester kyseliny 4-(4-oxo-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol-3-yl)benzoovej, teplota topenia (rozklad) 235 °C.
Príklad 72
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid oxím
-113-
Zmes 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzonitrilu (730 mg, príklad 65), hydroxylamín hydrochloridu (0,4 g), uhličitanu sodného (0,8 g) a etanolu (30 ml) sa nechal zahrievať pod refluxom počas približne 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku pri teplote približne 50 °C a zvyšok sa miešal s vodou (70 ml). Zmes sa extrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa vysušili, prefiltrovali a odparili, pričom sa získala pevná látka. Pevná látka sa prečistila pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získala pevná látka, ktorá sa premyla s dietyléterom a vysušila sa, za získania 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid oxímu, teplota topenia > 300 °C.
Príklad 73
3-{4-[(2-dietylamiňoetyl)aminometyl]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol trihydrochlorid
Zmes N-(2-dietylaminoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamidu (2,75 g, príklad 29) a suchého tetrahydrofuránu (100 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka a po častiach sa pridal hydrid hlinitolítny (3,4 g). Reakčná zmes sa potom zahrievala pod refluxom počas približne 2,5 hodín, potom sa ochladila na kúpeli ľad/voda. Pridal sa etylacetát (100 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva sa potom oddelila, premyla sa so soľankou (25 ml), vysušila, prefiltrovala a odparila, pričom sa získal žltý olej. Olej sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi
- 114• ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· · · · • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· · etylacetát/etanol/trietylamín (7:2:1) ako elučného činidla, za získania bledo žltej gumovitej látky. Gumovitá látka sa rozpustila v horúcom etanole (5 ml), pridala sa kyselina chlorovodíková (kone, 0,6 ml) a rozpúšťadlo sa potom odstránilo pri zníženom tlaku. Gumovitý pevný zvyšok sa povaril s etanolom (10 ml) a ochladil sa v ľade. Vyzrážaná pevná látka sa zachytila filtráciou, premyla sa s etanolom a vysušila, pričom sa získal 3-{4-[(2-dietyIaminoetyl)aminometyllfenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol trihydrochlorid, teplota topenia 225°C.
Príklad 74
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyljbenzénsulfónamid
a) 4’-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)anilín (1 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (30 ml) a pridal sa trietylamín (0,62 ml). Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu približne 0 °C apo kvapkách sa v priebehu 5 minút pridal benzénsulfonylchlorid (0,57 ml). Reakčná zmes sa potom zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa počas približne 2 hodín. Uskutočnilo sa ďalšie pridanie benzénsulfonylchloridu (0,57 ml) a trietylamínu (0,62 ml) a v miešaní sa pokračovalo počas približne ďalších 4 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal dietyléter (80 ml) a voda (40 ml). Vyzrážala sa pevná látka, ktorá sa prefiltrovala a premyla s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (40 ml) a dietyléterom (40 ml). Pevná látka sa ďalej prečistila pomocou bleskovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Prvotné frakcie sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, pričom sa získal N-[4-(1benzénsulfonyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyljbenzénsulfónamid, vo forme hnedej pevnej látky (0,35 g), teplota topenia 251 až 252 °C, neskoršie frakcie poskytli hnedú pevnú látku (0,76 g) teplota topenia 267 až 268 °C.
-115·· • · · · · ·· · · · · • ·· ······ • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
b) N-[4-( 1 -benzénsulfonyl-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol-3-yl)-fenyl]benzénsulfónamid (0,56 g) sa suspendoval v metanole (40 ml) a pri laboratórnej teplote sa pridal 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (5,3 ml). Získal sa číry roztok. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas približne 20 minút a potom sa vliala do 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (75 ml). Vyzrážala sa bezfarebná pevná látka, ktorá sa zachytila filtráciou (0,42 g). Pevná látka sa rozdelila medzi vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (25 ml) a etylacetát (25 ml), a miešala sa počas približne 30 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa zachytila filtráciou a vysušila sa vo vákuu pri teplote približne 60 °C, čím sa získal N[4-(1 A-dihydroíndenofl.ž-cjpyrazol-S-yOfenyljbenzénsuIfónamid, vo forme bezfarebnej pevnej látky (0,14 g), teplota topenia 286 až 288 °C.
Príklad 75
N-(2-MorfolÍnoetyl)-4’-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yIanilín dihydrochlorid
4,-(1,4-Dihydroíndeno[1l2-cjpyrazol-3-yl)morfolinoacetamid (1,5 g, príklad 38) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (80 ml) pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka a po častiach sa v priebehu 10 minút pridal hydrid hlinito-lítny (0,6 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas približne 6 hodín, potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku síranu sodného (75 ml) a extrahovala sa s dietyléterom (2 x 75 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (Na2SO4) a odparili vo vákuu, pričom sa získal žltý olej (2,24 g), ktorý sa prečistil pomocou bleskovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím gradientu v pomere 1 : 20 až 1 : 4 zmesi metanolu a dichlórmetánu ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získala žltá pevná látka (0,83 g). Pevná látka sa rozpustila v etanole (10 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Vyzrážala sa bezfarebná pevná látka, ktorá sa zachytila filtráciou, čím sa získal N(2-morfolinoetyl)-4’-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-ylanilín dihydrochlorid (0,94 g), teplota topenia 284 až 285 °C.
-116-
•: ι ··
Príklad 76
N-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-morfolinoacetamid
H
H
a) 3-Fenyi-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-ylamín (2,0 g) sa rozpustil v dichlór-metáne (70 ml) a pridal sa trietylamín (2,3 ml). Výsledná zmes sa ochladila na teplotu približne 0 °C a pridal sa chlóracetylchlorid (1,3 ml). Reakčná zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 10 hodín pod atmosférou dusíka. Vyzrážala sa bezfarebná látka, ktorá sa zachytila filtráciou a vysušila sa vo vákuu pri teplote približne 60 °C, čím sa získal N(1-chlóracetyl-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-chióracetamid (2,04 g), ktorý sa použil v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
b) N-(1-chióracetyi-3-fenyI-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-chlóracetamid (1,0 g) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml) a pridal sa morfolín (0,87 ml). Zmes sa potom zahrievala pod refluxom počas približne 90 minút, ochladila sa na laboratórnu teplotu a vliala sa do vody (100 ml). Vyzrážala sa pevná látka, ktorá sa zachytila filtráciou a vysušila sa vo vákuu pri teplote približne 60 °C, pričom sa získal N-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-morfolino-acetamid, vo forme hnedej pevnej látky (0,87 g), teplota topenia 141 až 148 °C.
Príklad 77
N-(2-Morfolinoetyl)-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-ylamín trihydrochlorid
H
N-(3-Fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoI-6-yi)-2-morfolinoacetamid (0,6 g) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (40 ml) pri laboratórnej teplote pod atmosférou
-117J * · · · ··· · I a • · · · sal ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · • · I ·· dusíka po častiach sa v priebehu 10 minút pridal hydrid hlinito-lítny (0,24 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas približne 24 hodín. Pridal sa ďalší hydrid hlinito-lítny (0,24 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas približne ďalších 24 hodín. Potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku síranu sodného (30 ml) a extrahovala sa s dietyléterom (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (Na2SO4) a odparili vo vákuu, pričom sa získal žltý olej, ktorý sa prečistil pomocou bleskovej chromatografie nad oxidom kremičitým s použitím zmesi 1 : 20 metanolu a dichlórmetánu ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získala žltá pevná látka. Pevná látka sa rozpustila v etanole (5 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 kvapiek). Vyzrážaná bezfarebná pevná látka sa zachytila filtráciou, za získania trihydrochloridovej soli N(2-morfolinoetyl)-3-fenyi-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-ylamín (0,18 g), teplota topenia 180 až 182 °C.
Príklad 78
4’-( 1 -Acetyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)acetanilid H
a) 4,-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)anilín (1 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (40 ml) a pridal sa trietylamín (1,14 ml) a následne anhydrid kyseliny octovej (0,85 ml). Reakčná zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín pod atmosférou dusíka. Vyzrážala sa bezfarebná pevná látka, ktorá sa zachytila filtráciou a premyla sa s vodou a vysušila vo vákuu pri teplote približne 60 °C, pričom sa získal 4’-(1-acetyl1,4-dÍhydroindeno[1,2-cJpyrazoI-3-yl)acetanilid, vo forme bezfarebnej pevnej látky (0,84 g), teplota topenia 245 až 246 °C.
b) 4'-(1 -acetyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)acetanilid (1,0 g) sa suspendoval v metanole (40 ml) a pridal sa 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (15 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas približne 20 minút a potom sa vliala do vodného roztoku 2 N kyseliny
- 118 chlorovodíkovej (75 ml), vyzrážala sa bezfarebná pevná látka, ktorá sa zachytila filtráciou a vysušila sa vo vákuu pri teplote približne 60 °C, pričom sa získal 4’-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)acetanilid dihydrochlorid (0,96 g), teplota topenia 295 až 304 °C.
Príklad 79
3-[4-(2-morfolinoetoxy)fenyI]-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol
Zmes 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenolu (0,76 g, príklad 30), 4(2-hydroxyetyl)morfolínu (0,85 g), trifenylfosfínu (1,77 g) a dichlórmetánu (20 ml) sa spolu miešala za chladenia na kúpeli ľad/voda a po kvapkách sa pridal dietylazodikarboxylát (1,16g). Výsledná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešal sa počas približne 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmes etylacetát/etanol (25 %), pričom sa získala pevná látka. Pevná látka sa triturovala s dietyléterom (10 ml) a pevná látka sa odfiltrovala, premyla sa s dietyléterom a vysušila sa pri teplote približne 65 °C, pričom sa získal 3-[4-(2-morfolinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol, teplota topenia 175 až 176 °C.
R3
Exp. Rz X R3, R4, Rb, Rb Vysvetlivky k príprave Teplota topenia °C
80 4-(Ph)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse. 51 245-6
81 4-(OPh)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 7 195-6
82 4-(SO2Ph)fenyl (ch2)2 R’ = MeO Pripravené ako v pokuse 66
83 3-(CO2), 4-(OH)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 51 283-4
- 119• · • · • ·· • · ·· » · · · · • · · · · » · ··· · · » · · · ·· ·· fl
84 3-(NO2), 4-(OH)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 51 250-2
85 3-(OCH2CONH2)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 56 246-8
86 4-(OCH2Ph)fenyl ch2 R4, R° = (MeO)2 Pripravené ako v pokuse 51 110-4
87 4-(OCH2Ph)fenyl ch2 R1, = MeO Pripravené ako v pokuse 51 228-31
88 4-(OH)fenyl ch2 R4, Rs = (MeO)2 Pripravené ako v pokuse 13 250-4
89 3-(CONH(CH2)2MOR), 4(OH)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 40 160(rozkl.)
90 3-(CONH(CH2)2NEt2), 4(OH)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 40 210(rozkl.)
91 4-(Br)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 7 277-9
92 4-(OH)fenyl ch2 R“ = MeO Pripravené ako v pokuse 13 256-60
93 4-(CONH(CH2)2NEt2)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 39 M+388
94 4-(CONH(CH2)2OMe)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 39 M+333
95 4-(CONH(4-NO2Ph))fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 39 M+396
96 4-(OH)fenyl ch2 R® = MeO Pripravené ako v pokuse 51 237-40
97 4-(CONH(CH2)2NEt2)fenyl ch2 R4 = NHZ Pripravené ako v pokuse 29 212-4
98 4-(Br)fenyl s H Pripravené ako v pokuse 1-6 287-9
99 4-(OH)fenyl ch2 Rd = O(CH2)2OMe Pripravené ako v pokuse 51 197-8
100 4-(SO2NH(CH2)2MOR)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 7 218-20
101 4-(SO2NH(CH2)2OMe)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 7 184-6
102 3-(CH2NMe2),4-(OH)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 51 183-7
103 4-(OH)fenyl ch2 Rd = O(CH2)2MOR Pripravené ako v pokuse 51 280(rozkl.)
104 4-(SO2NH(CH2)2NEt2)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 7 192-6
105 4-(OCH2CONH2)fenyl ch2 RJ = O(CH2)2OMe Pripravené ako v pokuse 56 234-6
106 4-(OH)fenyl ch2 R*=j0H), O(CH2)2OMe Pripravené ako v pokuse 51 96-100
107 4-(OH)fenyl ch2 R* = O(CH2)2OMe Pripravené ako v pokuse 51 75-81
108 4-(CONH(CH2)2NHEt)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 40 230
109 4-(CONHCH2-2-pyr)fenyl ch2 H Pripravené ako v pokuse 40 222-6
110 -(OCH2CONH2)fenyl ch2 Rd = OH Pripravené ako v pokuse 51 220
111 4-(OCH2CO2H)fenyÍ ch2 H Pripravené ako v pokuse 34 250-3
-120• ·
Príklad 112
3-[2-(2H-1,2,3I4-Tetraazol-5-yl)-4-pyridyl]-4,5-dihydro-2H-benzo[g]indazol
4-(4I5-Dihydro-2H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridínkarbonitril (50 mg,
0,184 mmol) sa rozpustil v 5 ml THF. K tomuto roztoku sa pridalo 900 mg (15 ekv.) tributylcínazidu. Reakčná zmes sa zahrievala počas približne 24 hodín a vývoj reakcie sa monitoroval pomocou HPLC. V tomto čase bola ešte stále prítomná časť východiskového materiálu; reakčná zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a k tomuto sa pridal nadbytok 1 N HCI. Vytvorila sa zrazenina, ktorá sa odfiltrovala a vysušila, čím sa získalo 33 mg bielej pevnej látky. HPLC/MS potvrdila vytvorenie produktu: MH+ 316,2, retenčný čas: 1,73 minút.
Experimentálne podmienky pre príklady 113 až 159
Tricyklické pyrazoly, močoviny a karbamáty.
Podmienky LC (analytické meranie):
Kolóna: PECOSPHERE, C18, 3 pm, 33 x 4,6 mm
Gradient: Od 100 % pH 4,5, 50 mM NH4OAc/H2O do 100 % CH3CN v priebehu 4,5 minút
Prietoková rýchlosť:3,5 ml/min
LC/MS, podmienky čistenia:
Kolóna: Hypersil®BDS, C18, 5°, 100 x 21,2 mm
Gradient: Všeobecne od 100 % pH 4,5, 50 mM NH4OAc/H2O do 100 %
CH3CN v priebehu 8,5 minút, avšak varíruje v závislosti od požadovaného delenia.
Prietoková rýchlosť:25 ml/min
Teploty topenia
Boli zaznamenané na mikroskope Electrothermal 9100 na meranie teploty topenia v otvorenej kapiláre a neboli korigované.
-121 • ·
IR:
·· · · • ·· • · · · • · · ··· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··
IR spektrá sa zaznamenali na spektrofotometre Hewlett Packard Nicolete Impact 400 FT-IR s použitím granúl KBr. Zaznamenali sa len najsilnejšie a najsignifikantnejšie pásy.
3-(4-lzokyanatofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol, 2:
k roztoku kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej 1 (5,8 g, 20,99 mmol) v DMF (200 ml) sa pridal difenylfosforylazid (5,22 ml, 23,09 mmol) a Et3N (3,35 ml, 23,09 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote približne 80 °C počas asi 4 hodín, až pokiaľ sa už viac nepozoroval vývoj plynného N2. Nie celkom biela zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa s EtOAc (3 x 5 ml) a Et2O (3x5 ml). Pevná látka sa vysušila vo vákuu, pričom sa získal kvantitatívny výťažok 2, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Teplota topenia 338 až 339 eC. IR (KBr) 2132, 1723,1582,1520.
Príklady 113 až 121
Všeobecný postup pre O-substituované N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyljkarbamáty:
K roztoku vhodného alkoholu v THF sa pridal NaH (12 ekv.) a reakčná zmes sa miešala počas približne 45 minút pri teplote približne 20 °C. Pridal sa pevný 3(4-ízokyanatofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol, 2. Reakčná zmes sa miešala počas približne 3 hodín pri teplote asi 45 °C. Potom sa pridala 2 M HCl do hodnoty
-122• · pH = 7 a surový materiál sa extrahoval do EtOAc. Prečistenie pomocou bleskovej chromatografie (CH2CI2/MeOH) poskytlo čistý karbamát 3.
Príklad 113:
2- (Dietylamino)etyl-N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl] karbamát
K roztoku N,N-dietyletanolamínu (0,368 ml, 2,75 mmol) v THF (5 ml ) sa pridal NaH (60 % v minerálnom oleji, 113 mg, 2,75 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote približne 20 °C počas asi jednej hodiny, potom sa pridal pevný
3- (4-izokyanatofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol, 2, (58 mg, 0,22 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote približne 45 °C počas asi 3 hodín. Reakčná zmes sa rýchle zriedila pridaním H2O a produkt sa extrahoval do EtOAc. Surový materiál sa prečistil bleskovou chromatografiou na SiO2 (MeOH/CH2Cl2 , 10/90), čím sa získalo 51 mg (62 %) čistého produktu. LC/MS 391 (M+1); LC retenčný čas
2.68 minút.
Príklad 114:
2- Morfolinoetyl-N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbamát: Izolovalo ša 56 mg (66 %) čistého produkt. LC/MS 405 (M+1); LC retenčný čas
2.69 minút. .
Príklad 115:
3- (Dibenzylamino)propyl-N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbamát: Izolovalo sa 34 mg (35 %) čistého produktu. LC/MS 530 (M+1); LC retenčný čas 4,18 minút..
Príklad 116:
Acetátová soľ 2-[etyl(2-hydroxyetyl)amino]etyl-N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2cj-pyrazol-3-yl)fenyl]karbamátu: Izolovalo sa 19 mg (26 %) čistého produktu. LC/MS 407 (M+1); LC retenčný čas 2,65 minút..
Príklad 117:
Acetátová soľ 2-[[2-(dimetylamino)etyl](metyl)amino]etyl-N-[4-(1,4-dihydroindeno-[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbamátu: Izolovalo sa 32 mg (42 %) čistého produktu. LC/MS 420 (M+1); LC retenčný čas 2.80 minút.
-123Príklad 118:
1- Mety!-2-propoxyetyl-N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazo[-3-yl)fenyl]karbamát: Izolovalo sa 42 mg (59 %) čistého produktu. LC/MS 392 (M+1); LC retenčný čas 3,60 minút.
Príklad 119:
2- (1-Metyltetrahydro-1 H-2-pyroIyl)etyl-N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol3-yl)-fenyl]karbamát: Izolovalo sa 4 mg (7 %) čistého produktu. LC/MS 403 (M+1); LC retenčný čas 2,81 minút.
Príklad 120:
Acetátová soľ 2-[2-(dimetylamino)etoxy]etyl-N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbamátu: Izolovalo sa 32 mg (43 %) čistého produktu. LC/MS 407 (M+1); LC retenčný čas 2,62 minút.
Príklad 121:
Acetátová soľ 2-(dietylamino)-1-metyletyl N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbamátu: Izolovalo sa 7 mg (9 %) čistého produktu. LC/MS 405 (M+1); LC retenčný čas 2,84 minút.
Príklady 122 až 159
Všeobecné postupy pre N’-substituované N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]-pyrazol-3yl)fenyl]močoviny 4:
K suspenzii 3-(4-izokyanatofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazolu, 2, v toluéne sa pridal Et3N (5 ekv.) a vhodný amín (5 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote približne 95 °C počas 0,5 až 5 hodín. Pevná látka sa odfiltrovala a premyla sa s EtOAc a Et2O a vysušila sa vo vákuu, pričom sa získala požadovaná močovina 4.
-124• · • · • · ·· ·· · • · · • · · · ·· • I • ··
Príklad 122:
N-[2-(Dietylamino)etyl]-N'-[4-(1 Adihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina
Suspenzia 3-(4-izokyanatofenyl)-1,4-dihydroindeno(1,2-c]pyrazolu, 2 (75 mg, 0,274 mmol), Et3N (0,191 ml, 1,37 mmol), N,N-dietyletyléndiamínu (0,112 ml, 1,37 mmol) v toluéne (3 ml) sa zahrievala pri teplote približne 95 °C počas asi 3 hodín. Biela pevná látka sa odfiltrovala a premyla sa s EtOAc a vysušila vo vákuu, pričom sa získalo 61 mg (57 %) čistého produktu. LC/MS 390 (M+1); LC relenčný čas 2,76 minút.
Príklad 123:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(2-morfolinoetyl)močovina Izolovalo sa 84 mg (76 %) čistého produktu. LC/MS 404 (M+1); LC retenčný čas 2,50 minút.
Príklad 124:
N1-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-1-piperidínkarboxamid Izolovalo sa 32 mg (49 %) čistého produktu. LC/MS 359 (M+1); LC retenčný čas 3,36 minút.
Príklad 125:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-(dimetylamino)-metyletyljmočovina: Izolovalo sa 57 mg (55 %) čistého produktu. LC/MS 376 (M+1); LC retenčný čas 2,72 minút.
Príklad 126:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-tetrahydro-2-furanylmetyl-močovina: Izolovalo sa 57 mg (56 %) čistého produktu. LC/MS 375 (M+1); LC retenčný čas 2,98 minút.
Príklad 127:
N-[4-(1I4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N,-(2-furylmetyl)močovina:
Izolovalo sa 66 mg (65 %) čistého produktu. LC/MS 371 (M+1); LC retenčný čas
3,34 minút.
-125• ·
Príklad 128:
N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenylj-močovina: Izolovalo sa 75 mg (64 %) čistého produktu. LC/MS 425 (M+1); LC retenčný čas 3,45 minút.
Príklad 129:
N-Cyklobutyl-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]: Izolovalo sa 60 mg (64 %) čistého produktu. LC/MS 345 (M+1); LC retenčný čas 3,28 minút.
Príklad 130:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yi)fenyl]-N,-(2-piperidinoetyl)močovina: Izolovalo sa 64 mg (58 %) čistého produktu. LC/MS 402 (M+1); LC retenčný čas 2,84 minút.
Príklad 131:
N-Benzyl-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina:
Izolovalo sa 47 mg (45 %) čistého produktu. LC/MS 381 (M+1); LC retenčný čas 3,40 minút.
Príklad 132:
N-[4-(Dietylamino)butyl]-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina: Izolovalo sa 62 mg (54 %) čistého produktu. LC/MS 418 (M+1); LC retenčný čas 2,76 minút.
Príklad 133:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-(2-tienyl)etyl]močovina: Izolovalo sa 65 mg (59 %) čistého produktu. LC/MS 401 (M+1); LC retenčný čas 3,44 minút.
Príklad 134:
N-[3-(Dietylamino)propyl]-N'-[4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina: Izolovalo sa 50 mg (45 %) čistého produktu. LC/MS 404 (M+1); LC retenčný čas 2,73 minút.
-126Príklad 135:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[(1-etyltetrahydro-1 H-2pyrolyl)metyl]močovina: Izolovalo sa 53 mg (48 %) čistého produktu. LC/MS 402 (M+1); LC retenčný čas 2,89 minút.
Príklad 136:
N-(2,5-Difluorobenzyl)-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina: Izolovalo sa 15 mg (13 %) čistého produktu. LC/MS 417 (M+1); LC retenčný čas 3,50 minút.
Príklad 137:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]močovina: Izolovalo sa 34 mg (33 %) čistého produktu. LC/MS 379 (M+1); LC retenčný čas 2,66 minút.
Príklad 138:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-etyl]močovina: Izolovalo sa 4 mg (1 %) čistého produktu. LC/MS 365 (M+1); LC retenčný čas 2,48 minút.
Príklad 139:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(2,3-dihydroxypropyl)močovina: Izolovalo sa 8 mg (8 %) čistého produktu. LC/MS 365 (M+1); LC retenčný čas 2,54 minút.
Príklad 140:
N1-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(2-pyridyl)-1-piperazínkarboxamid: Izolovalo sa 68 mg (71 %) čistého produktu. LC/MS 437 (M+1); LC retenčný čas 3,13 minút.
Príklad 141:
N'-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]N-metylmočovina: Izolovalo sa 54 mg (63 %) čistého produktu. LC/MS 390 (M+1);
LC retenčný čas 2,60 minút.
-127Príklad 142:
N1-[4-(1,4-Dihydroindeno(1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-1-azetánkarboxamid: Izolovalo sa 48 mg (66 %) čistého produktu. LC/MS 331 (M+1); LC retenčný čas
2,86 minút.
Príklad 143:
N1 -[4-( 1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(4-fluorofenyl)-1 piperazín-karboxamid: Izolovalo sa 63 mg (63 %) čistého produktu. LC/MS 454 (M+1); LC retenčný čas 3,53 minút.
Príklad 144:
N-Benzyl-N'-^-íl^-dihydroindenoll^-clpyrazol-S-yOfenyO-N-metylmočovna: Izolovalo sa 60 mg (69 %) čistého produktu. LC/MS 395 (M+1); LC retenčný čas 3,41 minút.
Príklad 145:
N'-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-etyl-N-(2-hydroxyelyl)močovina: Izolovalo sa 50 mg (63 %) čistého produktu. LC/MS 363 (M+1); LC retenčný čas 2,78 minút.
Príklad 146:
N1-(4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazínkarboxamid: Izolovalo sa 49 mg (48 %) čistého produktu. LC/MS 464 (M-1); LC retenčný čas 3,45 minút.
Príklad 147:
N,-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-Nmetylmočovina: Izolovalo sa 55 mg (67 %) čistého produktu. LC/MS 376 (M+1); LC retenčný čas 2,48 minút.
Príklad 148:
N 1-(4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-metyl-1 -piperazín-karboxamid: Izolovalo sa 16 mg (20 %) čistého produktu. LC/MS 374 (M+1); LC retenčný čas 2,48 minút.
-128·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ·· · · · · · · • · · · · ··· · · ·
Príklad 149:
N 1-(4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazínkarboxamid: Izolovalo sa 11 mg (11 %) čistého produktu. LC/MS 452 (M+1); LC retenčný čas 3,04 minút
Príklad 150:
N1-(4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-[(E)-3-fenyl-2-propenyl]1-piperazínkarboxamid: Izolovalo sa 47 mg (45 %) čistého produktu. LC/MS 476 (M+1); LC retenčný čas 3,26 minút.
Príklad 151:
N1-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-fenyl-1-piperazínkarboxamid: Izolovalo sa 46 mg (48 %) čistého produktu. LC/MS 436 (M+1); LC retenčný čas 3,58 minút.
Príklad 152:
N,-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N,N-di(2-metoxyetyl)-močovina: Izolovalo sa 31 mg (37 %) čistého produktu. LC/MS 407 (M+1); LC retenčný čas 3,25 minút.
Príklad 153:
N,-(4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Nmetylmočovina: Izolovalo sa 36 mg (43 %) čistého produktu. LC/MS 379 (M+1); LC retenčný čas 2,62 minút.
Príklad 154:
N,N-di[2-(Dietylamino)etyl]-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina: Izolovalo sa 50 mg (47 %) čistého produktu. LC/MS 489 (M+l); LC retenčný čas 2,61 minút.
Príklad 155:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(2-pyridylmetyl)močovina: Izolovalo sa 38 mg (45 %) čistého produktu. LC/MS 382 (M+1); LC retenčný čas 2,85 minút.
-129Príklad 156:
• ·· • · · • ·· • · · • · · ··· ·· • · · · • · · · • · ·· · • · · ·· ··
N-^-ÍM-DihydroindenoII^-cJpyrazol-S-ylJfenylJ-N'-ÍS-pyridylmetyOmočovina: Izolovalo sa 26 mg (31 %) čistého produktu. LC/MS 382 (M+1); LC retenčný čas 2,70 minút.
Príklad 157:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N,-(4-pyridylmetyl)močovina: Izolovalo sa 43 mg (51 %) čistého produktu. LC/MS 382 (M+1); LC retenčný čas 2,69 minút.
Príklad 158:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(2-hydroxyetyl)močovina: Izolovalo sa 7 mg (8 %) čistého produktu. LC/MS 335 (M+1); LC retenčný čas 2,57 minút.
Príklad 159:
N-[4-(1,4-Dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N,-[7-(dimetylamino)heptyl]močovina: Izolovalo sa 57 mg (48 %) čistého produktu. LC/MS 432 (M+1); LC retenčný čas 2,85 minút.
Príklady 160 až 209
Syntéza zlúčeniny
‘X
-130-
• · • t • · • · · · • · · · • · • · • · • ·
• · · ··· ·
• · • · ·· ·· • · • ·
(X = CH2 alebo O) skúška: cca. 85 % * stav A: v EtOH, laboratórna teplota: (pre všetky alifatické primárne amíny) stav B: p-TSA (kat.) v toluéne, reflux (pre všetky sekundárne alebo aromatické amíny)
Entý X NRR» Condítion Yisld
160 CH2 NKn-C12H25 A 44 % (360 mg)
161 CH2 HN— A 78% (480 mg)
162 CH2 * A 74% (430 mg)
163 CH2 A 33% (130 mg)
164 CH2 .«-Q A 73 % (480 mg)
165 CH2 A 82% (350 mg)
166 CK2 0 A 87 % (370 mg)
167 ' CH2 ' ’ N B 21 % (80 mg)
-131 • · · · · · ··· ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
168 CH2 HM—& ~\ \=N B- 77% (300 mg)
169 CH2 w B 21 % (SO mg)
170 CH2 B . 52 % (210 mg)
171 CH2 B 62% (250 mg)
172 0 HN~°'e A • 52% (190 mg)
173 0 Z-Λ N Nf/e B 73% (400 mg)
174 0 HN^Q 3 60% (390 mg)
175 0 B 68 % (440 mg)
176 0 HN—NMe^ B 62% (440 mg)
177 0 HV Γ^ΝΗ (HCI, B 33% (210 mg)
178 0 N'n B 52% (330 mg)
179 0 ΗΝ<Ζχ^~\ B 47% (320 mg)
180 S v_/ A 61% (430 mg)
181 S ΗΜ--(Λ;ΟΙ A 30% (130 mg)
182 s hn-hQ B 58 % (370 mg)
183 s HN^J> 3 66% (420 mg)
184 s HN— B 60% (240 mg)
185 s MtX' N \=/ B 60% (380 mg)
186 CH2 NHiso-Pr A 62% (360 mg)
-132···· ···· ··· • ·· B B B B BB • B B B B B BBB B B B
BBB BB BB ·Β BB BBB
1S7 CH2 - NHcyc-PR A 50%· · (290 mg)
1SS CH2 NHn-Hex . A 52% (320 mg)
189 CH2 A 53% (350 mg)
190 CH2 Ό B 30% (190 mg)
191 CH2 N NMe \_V B 76% (500 mg)
192 CH2 /A N 0 \_y B 56% · (360 mg)
193 CH2 OMe B 22% (140 mg)
194 CH2 hn-^^-oh B 53% (360 mg)
195 CH2 N—x B 71% (460 mg)
196 CH2 yí“N HN v? B 54% (350 mg)
197 CH2 «UJ A 64% (430 mg)
193 CH2 ™ N Y'nh N^/' B 48% (300 mg)
199 CH2 H'V 3 51% (340 mg)
-133···· ···· · · · ··· t····· • · · · · · ··· · · ····· · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
200 O Ό B 73% (460 mg)
201 O HN— B 5% . (430 mg)
202 0 A 5% (350 mg)
203 0 '''q (2HCL) A 82% (700 mg)
Entry X NRR’ Condition Yield
204 CH2 / 'k O (2HCrj A 69% (600 mg)
205 CH2 O B 65% (400 mg)
206 CH2 /“Λ N Nf/.e \_y 3 53% (260 mg)
207 CH2 «-0 B 35% (180 mg)
208 CH2 B 73% (380 mg)
209 CH2 B 63% (340 mg)
Príklad A
Použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri výrobe farmaceutických kompozícií je znázornené pomocou nasledujúceho opisu. V tomto opise termín „účinná zlúčenina označuje akúkoľvek zlúčeninu podľa predloženého vynálezu,
- 134·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · ·· ·· ·· ·· avšak predovšetkým akúkoľvek zlúčeninu, ktorá je finálnym produktom jedného z predchádzajúcich príkladov.
a) Kapsule
Pri príprave kapsúl sa 10 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny a 240 hmotnostných dielov laktózy deagreguje a zmieša. Zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky účinnej zlúčeniny.
b) Tablety
Tablety sa pripravia z nasledujúcich zložiek.
hmotnostné diely
Účinná zlúčenina 10
Laktóza 190
Kukuričný škrob 22
Polyvinylpyrolidón 10
Stearát horečnatý 3
Účinná zlúčenina, laktóza a časť škrobu sa deagregujú, zmiešajú a výsledná zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrolidónu v etanole. Suchý granulát sa zmieša so stearátom horečnatým a zvyškom škrobu. Zmes sa potom lisuje v tabletovacom stroji, pričom sa získajú tablety, z ktorých každá obsahuje jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky účinnej zlúčeniny.
c) Entericky poťahované tablety
Tablety sa pripravia spôsobom, ako je opísané vyššie pod (b). Tablety sa entericky poťahujú konvenčným spôsobom s použitím roztoku 20 % acetátftalátu celulózy a 3 % dietylftalátu v zmesi etanol: dichlórmetán (1 :1).
d) Čipky
Pri príprave čípkov sa 100 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny začlení do
1300 hmotnostných dielov triglyceridovej čipkovej bázy a zmes sa formuje do čípkov, z ktorých každý obsahuje terapeuticky účinné množstvo účinnej zložky.
-135·· · · · · · · ··· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ··* ·· · t · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Hoci tento vynález bol predovšetkým znázornený a opísaný s odkazmi na jeho výhodné uskutočnenia, odborníci v odbore si budú vedomí toho, že je možné uskutočniť rozličné zmeny vo forme a detailoch, bez toho aby sa odchýlilo od podstaty a rozsahu vynálezu, ktoré sú definované v priložených patentových nárokoch. Odborníci skúsení v odbore rozpoznajú alebo budú schopní zistiť, s použitím nie viac ako rutinného experimentovania, mnohé ekvivalenty ku špecifickým uskutočneniam k tu opísanému vynálezu. Je pochopiteľné, že takéto ekvivalenty spadajú do rozsahu patentových nárokov.

Claims (6)

1) ak X predstavuje karbonyl alebo substituovaný metylén, R1 znamená vodík a R3, R4, R5 a R6 každý predstavuje vodík, potom R2 neznamená 2-pyrolyl, pyridyl, 2-tienyl, 3-tienyl, fenyl alebo fenyl substituovaný substituentom ako je: Ci-2-alkylová skupina, atóm halogénu, nižšia alkoxylová skupina, hydroxylová skupina alebo aminoskupina;
1) ak R1, R3, R4, R5 a R6 každý znamená vodík a X predstavuje SO2, potom R2 neznamená fenyl, a
1-metyl-2-propoxyetylester kyseliny N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbámovej
1.4- dihydro-4-metyl-3-fenylpyrazolo[4,3-b]indol,
1.4- dihydro-3-fenylpyrazolo[4,3-b]indol,
1) ak X predstavuje karbonyl alebo substituovaný metylén, R1 znamená vodík a R3, R4, R5 a R6 každý predstavuje vodík, potom R2 neznamená 2-pyrolyl, pyridyl, 2-tienyl, 3-tienyl, fenyl alebo fenyl substituovaný substituentom ako je: Ci.2-alkylová skupina, atóm halogénu, nižšia alkoxylová skupina, hydroxylová skupina alebo aminoskupina;
1) ak R1, R3, R4, R5 a R6 každý znamená vodík a X predstavuje SO2, potom R2 neznamená fenyl, a
1) ak X predstavuje karbonyl alebo substituovaný metylén, R1 znamená vodík a R3, R4, R5 a R6 každý predstavuje vodík, potom R2 neznamená pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný substituentom, ako je Ci.2-138• ·· ·· ·· ·· · ··· · · ·· · · ··· • ·· · · · · · · · • · · · · · ··· · · < · • · · · · · ♦ · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· alkylová skupina, atóm halogénu, nižšia alkoxylová skupina, hydroxylová skupina alebo aminoskupina; a
1. Spôsob inhibície aktivity proteínkinázy vyznačujúci podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tým, že zahrňuje (í) a jej farmaceutický prijateľných solí, v ktorých
X znamená a) substituovaný metylén, b) karbonyl , c) kyslík , d) skupinu vzorca -C=NOR7, kde R7 predstavuje H alebo Ci^-alkylovú skupinu, e) skupinu vzorca NR8, kde R8 predstavuje H, prípadne substituovanú Cualkylovú skupinu alebo prípadne substituovaný fenyl, f) skupinu vzorca (CH2)n, v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3, alebo g) skupinu vzorca S(O)P, v ktorej p znamená 0,1 alebo 2;
R1 predstavuje H;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný;
R3, R4, R5 a R®, navzájom nezávisle od seba znamenajú a) H, b) halogén, c) Ci6-alkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRJ, pričom Rh a R’ majú nižšie definované významy, d) C^-alkoxylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhR', pričom Rh a Rj majú nižšie definované významy, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) prípadne substituovaná fenoxyskupina, f) hydroxylová skupina, g) skupina vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, Ci^-alkoxylovú skupinu alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc,
-137·· ·· · ·· • · · · · · ··· ·· · · · · · · • ··· ····»· · navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík, Ci^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj , kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík alebo C^-alkylovú skupinu alebo kde Rh a R*, spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, predstavujú päť- šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný C^-alkylovou skupinou, h) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú navzájom nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Cvn-alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, kde Rf predstavuje vodík, C1-12alkylovú skupinu, C3.12-cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj , kde Rh a Rj sú definované vyššie i) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupina, k) prípadne substituovaný fenyl-C^-alkyl, I) prípadne substituovaná fenyl-Ci^-alkoxyskupina, m) kyanoskupina alebo o) C2^-alkenylovú skupina alebo C2^-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je : Ci^-alkylová skupina, C^-alkoxylová skupina alebo halogén, pod podmienkou, že
2) ak X predstavuje metylén, R1 znamená vodík a dva z R3, R4, R5 a R6 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxy alebo trifluórmetyl a ďalšie dva znamenajú vodík, potom R2 nepredstavuje tienyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, z ktorých každý je nesubstituovaný, alebo fenyl obsahujúci dva alebo menej substituentov, kde substituenty znamenajú halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, Ci4-alkyl, CM-alkoxyl alebo trifluórmetyl;
a
2) ak X predstavuje S a R1, R3, R4, R5 a R6 každý znamená vodík, potom R2 nepredstavuje 2,4-dichlórfenyl.
72. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje kyslík;
R1 predstavuje vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je
a) halogén,
b) Ci-e-alkylová skupina pripadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRi, kde Rh a R' majú nižšie definovaný význam,
c) Ci ^-alkoxylová skupina pripadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, COOH, aminoskupina vzorca NRhRj, alebo amid vzorca CONRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén
d) prípadne substituovaná fenoxyskupina,
e) hydroxylová skupina,
-189·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
f) skupina vzorca CORa alebo SO2Ra, kde Ra znamená hydroxylovú skupinu, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-C6)alkoxy alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc;
pričom Rb a Rc znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík, Ci.i2alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl(Co-C6)alkyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkyl (heterocyklyl = tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,3benzodioxol, pyridinyl a tiofenyl), pričom alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkylová skupina sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, (Ci-C6)-hydroxylová skupina, halogén, nitroskupina, (Ci-C6)alkylová skupina, (CrC6)alkoxylová skupina, -O-(Ci-C6)alkylhydroxylová skupina, C3-i2-cykloalkylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhR';
kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, (Ci-Ci2)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = tetrazol, pyridín, piperidín, pyrazín, imidazol, triazol, morfolín a piperazin), (CrCeJalkenyl, (Ci-C6)-alkinyl, (C3-C6)cykloalkenyl(C0-C6)alkyl, hydroxy(CiC6)-alkyl, amino(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, mono- alebo di-(CiC6)alkylamino(Ci-C6)alkyl, morfolinyl(Ci-C6)alkyl, pyrolidinyl(Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(Co-C6)alkyl, pričom fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(Cr C6)alkylamino, (CrC6)alkyl a (Ci-C6)alkoxy; alebo Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených z O, S a N a je prípadne substituovaný Ci_6alkylovou skupinou alebo heterocyklom, alebo Rb a Rc tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, prípadne substituovaný 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom uvedený kruh prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, N a S, a uvedený kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je (Ci-Ce)alkyl, pyridinyl, fenyl(Co-C6)alkyl, fenyl(C2C6)alkenyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo
-190·· ·· ·· ·· • · ···· ··· ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · ·· ·· ·· ·· · viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Br, Cl, F, J, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(Cr Cejalkylamino, (Ci-C6)alkyl a (Ci-Ce)alkoxy;
g) skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci-12-alkylovú skupinu, C3.12cykloalkylovú skupinu, S(O)2-fenyl, fenyl, heterocykloalkyl-(Ci-C6)alkyl, kde heterocykloalkylom je stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, S a N, alebo Rd a R® každý, navzájom nezávisle od seba, znamená skupinu vzorca CORf kde Rf predstavuje vodík, NRbRc, (Ci-C6)alkoxy, amino-íCrCeJalkoxy-CCiC6)alkoxy, mono-(Ci-C6)alkyl-amino-(CrC6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, N,N-di-(CiC6)alkyl-amino-(CrC6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, Ci-12-alkylovú skupinu, C3.12cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci_6-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkoxylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, di-(Ci-C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy, pyrolidín, ktorý je prípadne substituovaný s (Ci-C6)alkylom, alebo aminoskupinou vzorca NRhRj, kde Rh a RJ majú vyššie definovaný význam,
h) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5,
i) nitroskupina,
j) prípadne substituovaný fenyl-C^-alkyl,
k) prípadne substituovaný fenyl-Ci^-alkoxy,
l) kyanoskupina,
m) C3^alkenyloxylová skupina,
-191 • ·· ·· 99 99
99 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 • 9 999 9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 9
n) pyridyloxylová skupina alebo pyridyltioskupina, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina,
o) hydroxyamidino skupina,
p) aminometylová skupina,
q) formamidometylová skupina,
r) Ci-β alkytioskupina,
s) fenylová skupina,
t) C2-4-alkenylová skupina alebo a C2-4-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Ci.6-alkylová skupina, Ci-e-alkoxylová skupina alebo halogén,
u) CHO,
v) dihydroxyborán
w) tetrazolyl; a
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú a) H, b) halogén, c) a C^-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj sú definované nižšie, d) Ci-6alkoxylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, C^-alkoxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj sú definované nižšie, pod podmienkou že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) prípadne substituovanú fenoxyskupinu, f) hydroxylovú skupinu, g) skupinu vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, Ci^-alkoxylovú skupinu alebo Ra znamená skupinu vzorca NRbR°, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a
-192• ·· ·· · · • ·· • · · • · e ··· ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · é ·· ·· ·· fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R1, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci.6-alkylovú skupinu, (C3-C6)-heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = pyridín, morfolín, piperazín a N-metylpiperazín) alebo kde Rh a R' spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Ci^-alkylovou skupinou, h) skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® sú, navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci.i2-alkylovú skupinu, C3.12-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, pričom Rf predstavuje vodík, Cv^-alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci.e-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R' sú definované vyššie i) skupinu vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra je definované vyššie a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupinu, k) prípadne substituovanú fenyl-Ci6-alkylovú skupinu, I) prípadne substituovanú fenyl-Ci.6-alkoxyskupinu, m) kyanoskupinu alebo o) C2^-alkenylovú skupinu alebo C2^-alkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Ci6-alkylová skupina, Ci^-alkoxylová skupina alebo halogén, pod podmienkou, že ak každý z R1, R3, R4, R5 a R6 predstavuje vodík, potom R2 neznamená fenyl, 2,4-dimetylfenyl alebo 2,4-dichlórfenyl.
73. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje skupinu vzorca NR8;
R1 predstavuje vodík;
-193·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je
a) halogén,
b) Ci-s-alkylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R* majú nižšie definovaný význam,
c) Ci-6-alkoxylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, COOH, aminoskupina vzorca NRhRj, alebo amid vzorca CONRhRj, kde Rh a R* majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén
d) prípadne substituovaná fenoxyskupina,
e) hydroxylová skupina,
f) skupina vzorca CORa alebo SO2Ra, kde Ra znamená hydroxylovú skupinu, (Ci-Cejalkyl, (CrC6)alkoxy alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc;
pričom Rb a Rc znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík, Ci.12alkylovú skupinu, C3.12-cykloalkylovú skupinu, fenyl(Co-C6)alkyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkyl (heterocyklyl = tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,3benzodioxol, pyridinyl a tiofenyl), pričom alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenyl alebo heterocyklyl-(C0-C6)alkylová skupina sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, (Ci-C6)-hydroxylová skupina, halogén, nitroskupina, (Ci-C6)alkylová skupina, (Ci-C6)alkoxylová skupina, -O-fCrCeJalkylhydroxylová skupina, C3.i2-cykloalkylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj;
kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, (CrCi2)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = tetrazol, pyridín, piperidin, pyrazín, imidazol, triazol, morfolín a piperazín),
-194·· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· (Ci-C6)alkenyl, (Ci-C6)-alkinyl, (C3-C6)cykloalkenyl(Co-C6)alkyl, hydroxyíCr C6)-alkyl, amino(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, mono- alebo di-(CiC6)alkylamino(Ci-C6)alkyl, morfolinyl(Ci-C6)alkyl, pyrolidinyl(Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(C0-C6)alkyl, pričom fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(CiCejalkylamino, (C-i-C6)alkyl a (Ci-C6)alkoxy; alebo Rh a R' spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených z O, S a N a je prípadne substituovaný C^alkylovou skupinou alebo heterocyklom, alebo Rb a Rc tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, prípadne substituovaný 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom uvedený kruh prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, N a S, a uvedený kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je (Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(C0-C6)alkyl, fenyl(C2C6)alkenyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Br, Cl, F, J, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(CiC6)alkylamino, (CrCeJalkyl a (CrC6)alkoxy;
g) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci.i2-alkylovú skupinu, C3.i2cykloalkylovú skupinu, S(O)2-fenyl, fenyl, heterocykloalkyl-(Ci-C6)alkyl, kde heterocykloalkylom je stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, S a N, alebo Rd a R® každý, navzájom nezávisle od seba, znamená skupinu vzorca CORf kde Rf predstavuje vodík, NRbRc, (Ci-C6)alkoxy, amino-(Ci-C6)alkoxy-(CiC6)alkoxy, mono-(Ci-C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, N,N-di-(CiC6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, Ci-i2-alkylovú skupinu, C3.i2cykloalkylovú skupinu, fenyl-C^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkoxylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová
-195·· ·· ·* ·· ·· ···· ··· ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· · skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, di-(Ci-C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy, pyrolidín, ktorý je prípadne substituovaný s (Ci-C6)alkylom, alebo aminoskupinou vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú vyššie definovaný význam,
h) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5,
i) nitroskupina,
j) prípadne substituovaný fenyl-Ci^-alkyl,
k) prípadne substituovaný fenyl-Ci-e-alkoxy,
l) kyanoskupina,
m) C3^alkenyloxylová skupina,
n) pyridyloxylová skupina alebo pyridyltioskupina, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: trífluórmetylová skupina alebo nitroskupina,
o) hydroxyamidino skupina,
p) aminometýlová skupina,
q) formamidometylová skupina,
r) Ci_6 alkytioskupina,
s) fenylová skupina,
t) C2-4-alkenylová skupina alebo a C2^-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Ci^-alkylová skupina, Ci-e-alkoxylová skupina alebo halogén,
-196• ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
u) CHO,
v) dihydroxyborán
w) tetrazolyl; a
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú a) H, b) halogén, c) a C^-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj sú definované nižšie, d) C1-6alkoxylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, Cve-alkoxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj sú definované nižšie, pod podmienkou že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) prípadne substituovanú fenoxyskupinu, f) hydroxylovú skupinu, g) skupinu vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, C^-alkoxylovú skupinu alebo Ra znamená skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, C^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a RJ, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Cve-alkylovú skupinu, (C3-C6)-heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = pyridín, morfolín, piperazín a N-metylpiperazín) alebo kde Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný C^-alkylovou skupinou, h) skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci.i2-alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, pričom Rf predstavuje vodík, Ci-i2-alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl-C^e-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRbR1, kde Rh a Rj sú definované vyššie i) skupinu vzorca
-197• · · · · · · · · ·· · · t · · · • · · · β ··· · · · ·· ·· ·· ·· ·
O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde R® je definované vyššie a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupinu, k) prípadne substituovanú fenyl-Ci.
6-alkylovú skupinu, I) prípadne substituovanú fenyl-CM-alkoxyskupinu, m) kyanoskupinu alebo o) C2^-alkenylovú skupinu alebo C2^-alkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: C-t.
6-alkylová skupina, CM-alkoxylová skupina alebo halogén.
74. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje skupinu vzorca -C=NOR7, v ktorej R7 znamená H alebo Ci. 4-alkylovú skupinu;
R1 predstavuje vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je
a) halogén,
b) Ci-e-alkylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam,
c) Ci-e-alkoxylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, COOH, aminoskupina vzorca NRhRj, alebo amid vzorca CONRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén
d) prípadne substituovaná fenoxyskupina,
e) hydroxylová skupina,
f) skupina vzorca CORa alebo SO2Ra, kde Ra znamená hydroxylovú skupinu, (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkoxy alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc;
-198• ·· · · · · φ · • · · · · · φφφ φ · · φ φ φ φ φ φφφ ··· ·· «· φφ ·· φ pričom Rb a Rc znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík, Ci.12alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl(Co-C6)alkyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkyl (heterocyklyl = tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,3benzodioxol, pyridinyl a tiofenyl), pričom alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkylová skupina sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, (CrCeJ-hydroxylová skupina, halogén, nitroskupina, (Ci-Ce)alkylová skupina, (Ci-C6)alkoxylová skupina, -O-íCľCeJalkylhydroxylová skupina, C3-i2-cykloalkylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj;
kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, (Ci-Ci2)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl tetrazol, pyridín, piperidín, pyrazín, imidazol, triazol, morfolín a piperazín), (Ci-C6)alkenyl, (C-i-CeJ-alkinyl, (C3-C6)cykloalkenyl(Co-C6)alkyl, hydroxy(Cr C6)-alkyl, amino(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, mono- alebo di-(CiC6)alkylamino(Ci-C6)alkyl, morfolinyl(Ci-C6)alkyl, pyrolidinyl(Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(Co-C6)alkyl, pričom fenylová časť je pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, amínoskupinu, mono- alebo di-(CiC6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl a (Ci-C6)alkoxy; alebo Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý pripadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených z O, S a N a je prípadne substituovaný Ci.6alkylovou skupinou alebo heterocyklom, alebo Rb a Rc tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, prípadne substituovaný 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom uvedený kruh prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, N a S, a uvedený kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je (Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(C0-C6)alkyl, fenyl(C2C6)alkenyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Br, Cl, F, J,
-1999 9 ···· ··· ·· · · · · · ft • · · · · ··· · · · hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(CiCejalkylamino, (Ci-Ce)alkyl a (CrC6)alkoxy;
g) skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci.12-alkylovú skupinu, C3.12cykloalkylovú skupinu, S(O)2-fenyl, fenyl, heterocykloalkyl-(Ci-C6)alkyl, kde heterocykloalkylom je stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, S a N, alebo Rd a R® každý, navzájom nezávisle od seba, znamená skupinu vzorca CORf kde Rf predstavuje vodík, NRbRc, (CrC6)alkoxy, amino-(Ci-C6)alkoxy-(CiC6)alkoxy, mono-(CrC6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, N,N-di-(CiC6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, Cm2-alkýlovú skupinu, C3.12cykloalkylovú skupinu, fenyl-C^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkoxylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, di-ÍCrCeJalkyl-amino-íCrCeJalkoxy, pyrolidín, ktorý je prípadne substituovaný s (Ci-C6)alkylom, alebo amínoskupinou vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú vyššie definovaný význam,
h) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca COR®, kde R® má vyššie definovaný význam a m znamená 1,2,3,4 alebo 5,
i) nitroskupina,
j) prípadne substituovaný fenyl-C^-alkyl,
k) prípadne substituovaný fenyl-C^-alkoxy,
l) kyanoskupina,
m) C3^alkenyloxylová skupina,
- 200 -
• BB • · · ·· • • BB • · B· • B • · • ·· • • • B B B • · · • · • B·· • · B ·· ·· ·· ·· ·· B B
n) pyridyloxylová skupina alebo pyridyltioskupina, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina,
o) hydroxyamidino skupina,
p) aminometylová skupina,
q) formamidometylová skupina,
r) alkytioskupina,
s) fenylová skupina,
t) 02-4-alkenylová skupina alebo a C2-4-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: C^-alkylová skupina, Ci-e-alkoxylová skupina alebo halogén,
u) CHO,
v) dihydroxyborán
w) tetrazolyl; a
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú a) H, b) halogén, c) a C^-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhR', kde Rh a Rj sú definované nižšie, d) Ci.6alkoxylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, Ci-e-alkoxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R' sú definované nižšie, pod podmienkou že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) prípadne substituovanú fenoxyskupinu, f) hydroxylovú skupinu, g) skupinu vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, C^-alkoxylovú skupinu alebo Ra znamená skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, C ^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a ··
-201 ···· ···· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci^-alkylovú skupinu, (C3-C6)-heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = pyridín, morfolín, piperazin a N-metylpiperazín) alebo kde Rh a R' spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Ci^-alkylovou skupinou, h) skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci-12-alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, pričom Rf predstavuje vodík, Ci-12-aikylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci-g-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRhR', kde Rh a Rj sú definované vyššie i) skupinu vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca COR®, kde R® je definované vyššie a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupinu, k) prípadne substituovanú fenyl-Ci. e-alkylovú skupinu, I) prípadne substituovanú fenyl-Cve-alkoxyskupinu, m) kyanoskupinu alebo o) C2^-alkenylovú skupinu alebo C2Jralkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Cv
6-alkylová skupina, C^-alkoxylová skupina alebo halogén, pod podmienkou, že ak každý z R1, R3, R4, R5 a R6 znamená vodík, a X predstavuje C=NOH, potom R2 neznamená 4-metylfenyl alebo 3,4-dimetoxyfenyl.
75. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje substituovanú metylénovú alebo karbonyiovú skupinu;
R1 predstavuje vodík;
-202·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · ·· ·· ·· ··
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je
a) halogén,
b) Ci_6-alkylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je; hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam,
c) C i ^-alkoxy lová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, COOH, aminoskupina vzorca NRhRJ, alebo amid vzorca CONRhR', kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén
d) prípadne substituovaná fenoxyskupina,
e) hydroxylová skupina,
f) skupina vzorca CORa alebo SOzR3, kde Ra znamená hydroxylovú skupinu, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc;
pričom Rb a Rc znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík, C1.12alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl(Co-Ce)alkyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkyl (heterocyklyl = tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,3benzodioxol, pyridinyl a tiofenyl), pričom alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkylová skupina sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, (Ci-C6)-hydroxylová skupina, halogén, nitroskupina, (Ci-C6)alkylová skupina, (CrC6)alkoxylová skupina, -O-(CrC6)alkylhydroxylová skupina, C3.12-cykloalkylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj;
kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, (Ci-C12)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = tetrazol, pyridín, piperidín, pyrazín, imidazol, triazol, morfolín a piperazín),
-203·· ·· ·· ·· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · (Ci-Cejalkenyl, (Ci-CeJ-alkinyl, (C3-C6)cykloalkenyl(Co-C6)alkyl, hydroxy(CiCeJ-alkyl, amino(CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, mono- alebo di-(Cr C6)alkylamino(Ci-C6)alkyl, morfolinyl(Ci-C6)alkyl, pyrolidinyl(Ci-C6)alkyl, pyrídinyl, fenyl(C0-C6)alkyl, pričom fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(C-iCejalkylamino, (Ci-Ce)alkyl a (Ci-Ce)alkoxy; alebo Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených z O, S a N a je prípadne substituovaný Ci^aikylovou skupinou alebo heterocyklom, alebo Rb a Rc tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, prípadne substituovaný 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom uvedený kruh prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, N a S, a uvedený kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je (Ci-C6)alkyl, pyrídinyl, fenyl(C0-C6)alkyl, fenyl(C2C6)alkenyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Br, Cl, F, J, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(Cr C6)alkylamino, (CrCejalkyl a (CrC6)alkoxy;
g) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a R® sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci-i2-alkylovú skupinu, C3.i2cykloalkylovú skupinu, S(O)2-fenyl, fenyl, heterocykloalkyl-CCrCeJalkyl, kde heterocykloalkylom je štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, S a N, alebo Rd a R® každý, navzájom nezávisle od seba, znamená skupinu vzorca CORf kde Rf predstavuje vodík, NRbRc, (CrC6)alkoxy, amino-(Ci-C6)alkoxy-(CiC6)alkoxy, mono-ÍCí-CeJalkyl-amino-íCi-CeJalkoxy-ÍCi-CeJalkoxy, N,N-di·^!C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, Ci-i2-alkylovú skupinu, C3.i2cykloalkylovú skupinu, fenyl-C^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkoxylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová
-204·· ·· ·· ·· • · ···· ··· ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· · skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, di-(Ci-C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy, pyrolidín, ktorý je prípadne substituovaný s (Ci-Cejalkylom, alebo aminoskupinou vzorca NRhR', kde Rh a Rj majú vyššie definovaný význam,
h) skupina vzorca O(CH2)mR9. v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca COR®, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5,
i) nitroskupina,
j) prípadne substituovaný fenyl-C^-alkyl,
k) prípadne substituovaný fenyl-Ci^-alkoxy,
l) kyanoskupina,
m) C^alkenyloxylová skupina,
n) pyridyloxylová skupina alebo pyridyltioskupina, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: trifiuórmetylová skupina alebo nitroskupina,
o) hydroxyamidino skupina,
p) aminometylová skupina,
q) formamidometylová skupina,
r) C1.6 alkytioskupina,
s) fenylová skupina,
t) C2-4-alkenyIová skupina alebo a C2^-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: C^-alkylová skupina, Ci_6-alkoxylová skupina alebo halogén,
-205·· · · · · · · • · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
u) CHO,
v) dihydroxyborán
w) tetrazolyl; a
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú a) H, b) halogén, c) a Ci-s-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhR\ kde Rh a Rj sú definované nižšie, d) C1.6alkoxylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, Cve-alkoxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRJ, kde Rh a Rj sú definované nižšie, pod podmienkou že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) pripadne substituovanú fenoxyskupinu, f) hydroxylovú skupinu, g) skupinu vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, C^-alkoxylovú skupinu alebo Ra znamená skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci-6-alkylovú skupinu, (C3-C6)-heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = pyridín, morfolín, piperazin a N-metylpiperazín) alebo kde Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný C^-alkylovou skupinou, h) skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Cvi2-alkylovú skupinu, C3.12-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, pričom Rf predstavuje vodík, Cvi2-alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRhRJ, kde Rh a RJ sú definované vyššie i) skupinu vzorca
-206• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra je definované vyššie a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupinu, k) prípadne substituovanú fenyl-Cie-alkylovú skupinu, I) prípadne substituovanú fenyl-Ci^-alkoxyskupinu, m) kyanoskupinu alebo o) C2-4-alkenylovú skupinu alebo C2_4-alkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Cis-alkylová skupina, C^-alkoxylová skupina alebo halogén, pod podmienkou, že
2- (dietylamino)-1-metyletylester kyseliny N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol3- yl)fenyl]karbámovej
N-[2-(dietylamino)etyl]-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)fenyi]močovina
-177·· ··· ······ • · · · · · ··· · · e ····· 9 9 9 ··· ·· ·· ·· ··
N-^-OAdihydroindenoll.Z-cJpyrazol-S-ylJfenylJ-N'-ÍZ-morfolinoetyQmočovina
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-1-piperidínkarboxamid
N-[4-(1l4-dihydiOÍndeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-(dimetylamino)-1metyletylj-močovina
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-tetrahydiO-2-furanylmetylmočovina
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(2-furylmetyl)močovina
N-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina
N-cyklobutyl-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(2-piperidinoetyl)močovina N-benzyl-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol-3-yl)fenyl]močovina
N-[4-(dietylamino)butyl]-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)fenyl]močovina
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[2-(2-tienyl)etyl]močovina
N-IS-ídietylaminoJpropyll-N'-pHM-dihydroindenon^-cjpyrazol-S-yOfenyl]močovina
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-[(1-etyltetrahydro-1 H-2pyrolyl)-metyl]močovina
N-(2,5-difluórbenzyl)-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N,-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]močovina
N-^-ÍM-dihydroindenon^-cJpyrazol-S-yOfenylJ-N'-^-hydroxy-l(hydroxymetyl)-etyljmočovina
N-[4-(1,4-dihydroindeno[112-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(2,3dihydroxypropyl)močovina
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(2-pyridyl)-1piperazínkarbox-amid
-17899 • ·· ·· 99 ·· · · 9 9 9 9 • ·· 9 9 9 9
99 · 9 9 9 999 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-Nmetylmočovina
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-1-azetánkarboxamid
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(4-fluorofenyl)-1-piperazínkarboxamid
N-benzyl-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-metylmočovina
N,-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-etyl-N-(2hydroxyetyl)močovina
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(2-metoxyfenyl)-1piperazín-karboxamid
N’-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol-3-yl)fenyl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-Nmetyl-močovina
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-metyl-1piperazínkarboxamid
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-1piperazín-karboxamid
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-[(E)-3-fenyl-2-propenyl]-1piperazínkarboxamid
N1-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-4-fenyl-1piperazínkarboxamid
N'-[4-(1I4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N,N-di(2-metoxyetyl)močovina
N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Nmetyl-močovina
N,N-di[2-(dietylamino)etyl]-N'-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]močovina
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N,-(2-pyridylmetyl)močovina N-[4-(1,4-diľiydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N'-(3-pyridylmetyl)močovina N-[4-(1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]-N,-(4-pyridylmetyl)močovina
-179• ·· >· ·· · ··· · · ·· · · · · ··· · · · · · I • · · · · · ··· β · · ··· ·· · . ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ·
N-^-ÍM-dÍhydroindenon.ľ-cIpyrazol-S-yOfenylJ-N'-^-hydroxyetyOmočovina
N-^-CM-dihydroindenotl.ž-cJpyrazol-S-ylJfenylJ-N'-^-ídimetylaminoJheptyl]močovina.
68. Zlúčenina zvolená z i
R1 = H
Rz X R3, R4, R’, R° 4-(Ph)fenyI ch2 H 4-(OPh)fenyl ch2 H 4-(SO2Me)fenyl (CH2)2 R4 = MeO 3-(CO2H), 4-(OH)fenyl ch2 H 3-(NO2), 4-(OH)fenyl ch2 H 3-(OCH2CONH2)fenyl ch2 H 4-(OCH2Ph)fenyl ch2 R4. R3 = (MeO)2 4-(OCH2Ph)fenyl ch2 R’ = MeO 4-(OH)fenyl ch2 R4, R3 = (MeO)2 3-(CONH(CH2)2MOR), 4(OH)fenyl ch2 H 3-(CONH(CH2)2NEt2), 4(OH)fenyl ch2 H 4-(Br)fenýl ch2 H 4-(OH)fenyl ch2 R4 = MeO 4-(CONH(CH2)2NEt2)fenyl ch2 H 4-(CONH(CH2)2OMe)fenyl ch2 H 4-(CONH(4-NO2Ph))fenyl ch2 H 4-(OH)fenyl ch2 R3 = MeO 4-(CONH(CH2)2NEt2)fenyl ch2 R4 = NH2 4-(Br)fenyl s H 4-(OH)fenyl ch2 R3 = 0(CH2)2OMe 4-(SO2NH(CH2)2MOR)fenyl ch2 H 4-(SO2NH(CH2)2OMe)fenyl ch2 H 3-{CH2NMe2),4-(OH)fenyl ch2 H
-180··· ······ •t · · · · ··· · · · ··· · · · · · ····· ·· ·· · . ·
2-[2-(dimetylamino)etoxy]etylester kyseliny N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbámovej
2-(1-metyltetrahydro-1H-2-pyrolyl)etylester kyseliny N-[4-(1,4dihydroindeno[1,2-c]-pyrazol-3-yl)fenyl]karbámovej
2-[[2-(dimetylamino)etyl](metyl)amino]etylester kyseliny N-[4-(1,4dihydroindeno-[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbámovej
2-[etyl(2-hydroxyetyl)amino]etylester kyseliny N-[4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]karbámovej
2- morfolinoetylester N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)fenyl]karbámovej kyseliny
2-(dietylamino)etylester kyseliny N-[4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)fenyl]-karbámovej
2- (N,N-dietylamino)-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazo!-6-yl)acetamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-(dimetylamino)acetamÍd, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-(dipropylamino)acetamid,
2- hydroxy-N-[3-(perhydroazepin-1-yl)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol3- yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(perhydroazepin-1-yl)etyl]-5-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)-benzamid,
2- hydroxy-N-[3-(homopiperazin-1-yl)propyl]-5-(1I4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol3- yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(homopiperazin-1 -yl)etyl]-5-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)-benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(tiomorfolin-1-yl)propyl]-5-(1I4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-(2-(tiomorfolin-1-yl)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benz-amid, *
-170• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· · · · é · · • · ··· · ····· · ····· · · ·· ·· ·
2-hydroxy-N-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2- hydroxy-N-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl]-5-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol3- yl)-benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(piperazin-1-yl)propyl]-5-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yObenz-amid,
2-hydroxy-N-[2-(piperazin-1-yl)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3yl)benz-amid,
2-hydroxy-N-(2-piperidinopropyl)-5-(1,4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hydroxy-N-(2-piperidinoetyl)-5-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(NIN-diizopropylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2- hydroxy-N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]-5-(1l4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol3- yl)benzamid,
2- hydroxy-N-[2-(N,N-diizopropylamino)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol3- yl)benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(N,N-dipropylamino)etyll-5-(1I4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)-benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(N,N-dimetylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-3yl)-benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)-benzamid,
2-hydroxy-N-[3-(pyrolidin-1-yl)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benz-amid,
-169• ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · ·
N-[2-(N,N-dietylamino)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2hydroxybenz-amid,
N-[3-(N,N-dietylamino)propyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2hydroxy-benzamid,
2-hydroxy-N-[2-(pyrolidin-1-yl)etyl]-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
2-hyd roxy-N-(2-morfolinopropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
2-hydroxy-N-(2-morfolinoetyl)-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
2-etyl-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)butanamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)neopentanamid,
2-metyl-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-6-yl)pentanamid,
2-metyl-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-6-yl)butanamid,
2.5- difluór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-6-yl)benzylamidI
2.3- difluór-N-(3-fenyl-1I4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamidl
2.4- difluór-N-(3-fenyl-1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
2-fluór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
-168·· BB ·· • · · · · ·
B B B B · • · B · · · ·
B B B B B ·· 99 99 ·
2- (4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]acetamid,
2- metoxy-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
2-chlór-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
2-metoxy-5-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
2- morfolinoetyl 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoát,
2-(3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]etanol,
2-morfolinoetoxy, 3-karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2karbamoyletoxy, karbamoylmetoxy, 3-karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2(piperazin-l-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-yl)etoxy, 2-dimetylaminoetoxy, 2(perhydrotiazin-4-yl)etoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3(pyrolidin-l-yl)-propoxy, 3-dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4yl)propoxy), nižšej alkylovej skupiny (predovšetkým metyl), halogénu (predovšetkým fluór a chlór), arylovej skupiny (predovšetkým fenyl), hydroxylovej skupiny, aryloxylovej skupiny (predovšetkým fenoxy), arylalkoxylovej skupiny (predovšetkým benzyloxy), di-nižšej-alkylamino-skupiny (predovšetkým dimetylamino), polyhalogén-nižšej-alkylovej skupiny,
-159polyhalogén-nižšej-alkoxylovej skupiny (predovšetkým difluórmetoxy), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižšej-alkyltioskupiny (predovšetkým metyltio), karboxylovej skupiny, nižšej-alkoxykarbonylovej skupiny (predovšetkým metoxykarbonyl), amidoskupiny (predovšetkým acetamido a benzamido) a prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny (predovšetkým karbamoyl, Nmetylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl) a pyridyloxylovej skupiny alebo pyridyltioskupiny, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
52. Zlúčeniny podľa nároku 49, v ktorých
R2 predstavuje 4-pyridyl, 2-formamidometyl-4-pyridyl, 2-aminometyl-4-pyridyl, 2(hydroxyamidino)-4-pyridyl, 2-karbamoyl-4-pyridyl, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlór-4pyridyl, 2-kyano-4-pyridyl, 5-metyl-2-furyl, 5-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)fur-2-yl, fenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 4-(2-morfolinoetoxy)fenyl, 4-(3karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 4karbamoylmetoxyfenyl, 3-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 3-(2-morfolinoetoxy)fenyl,
2- (hydroxyamidino)-4-pyridyl, 2-karbamoyl-4-pyridyl, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlór-4pyridyl, 2-kyano-4-pyridyl, 5-metyl-2-furyl, 5-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)fur-2-yl, fenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 4-(2-morfolinoetoxy)fenyl, 4-(3karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 4karbamoylmetoxyfenyl, 3-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 3-(2-morfolinoetoxy)fenyl,
2-morfolinoetoxy, 3-karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2karbamoyletoxy, karbamoylmetoxy, 3-karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2(piperazin-l-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-yl)etoxy, 2-dimetylaminoetoxy, 2(perhydrotiazin-4-yl)etoxy, 3-piperídinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3(pyrolid in-1 -yl)-propoxy, 3-dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4yl)propoxy), nižšej alkylovej skupiny (predovšetkým metyl), halogénu (predovšetkým fluór a chlór), arylovej skupiny (predovšetkým fenyl), hydroxylovej skupiny, aryloxylovej skupiny (predovšetkým fenoxy), arylalkoxylovej skupiny (predovšetkým benzyloxy), di-nižšej-alkylamino-skupiny (predovšetkým dimetylamino), polyhalogén-nižšej-alkylovej skupiny, polyhalogén-nižšej-alkoxylovej skupiny (predovšetkým dífluórmetoxy), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižšej-alkyltioskupiny (predovšetkým metyltio), karboxylovej skupiny, nižšej-alkoxykarbonylovej skupiny (predovšetkým metoxykarbonyl), amidoskupiny (predovšetkým acetamido a benzamido) a prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny (predovšetkým karbamoyl, Nmetylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl) a pyridyloxylovej skupiny alebo pyridyltioskupiny, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je trifiuórmetylová skupina alebo nitroskupina.
-15546. Zlúčeniny podľa nároku 43, v ktorých
R2 predstavuje 4-pyridyl, 2-formamidometyl-4-pyridyl, 2-aminometyl-4-pyridyl,
2) ak X predstavuje metylén, R1 znamená vodík a dva z R3, R4, R5 a R6 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, Ci^-alkyl, C^-alkoxyl alebo trifluórmetyl a ďalšie dva znamenajú vodík, potom R2 nepredstavuje tienyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, z ktorých každý je nesubstituovaný, alebo fenyl obsahujúci dva alebo menej substituentov, kde substituenty znamenajú halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, Ci.
2- morfolinoetoxy, 3-karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2karbamoyletoxy, karbamoylmetoxy, 3-karbamoyIpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2(piperazin-l-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-yl)etoxy, 2-dimetylamino-etoxy, 2(perhydrotiazin-4-yl)etoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3(pyrolidin-l-yl)propoxy, 3-dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4-yl)propoxy), nižšej alkylovej skupiny (predovšetkým metyl), halogénu (predovšetkým fluór a chlór), arylovej skupiny (predovšetkým fenyl), hydroxylovej skupiny, aryloxylovej skupiny (predovšetkým fenoxy), ary,alkoxylovej skupiny (predovšetkým benzyloxy), di-nižšej-alkylamino-skupiny (predovšetkým dimetylamino), polyhalogén-nižšej-alkylovej skupiny, polyhalogén-nižšej-alkoxylovej skupiny (predovšetkým difluórmetoxy), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižšejalkyltioskupiny (predovšetkým metyltio), karboxylovej skupiny, nižšejalkoxykarbonylovej skupiny (predovšetkým metoxykarbonyl), amidoskupiny (predovšetkým acetamido a benzamido) a prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny (predovšetkým karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl) a pyridyloxylovej skupiny alebo pyridyltioskupiny, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
34. Zlúčeniny podľa nároku 31, v ktorých
R2 predstavuje 4-pyridyl, 2-formamidometyl-4-pyridyl, 2-aminometyl-4-pyridyl, 2(hydroxyamidino)-4-pyridyl, 2-karbamoyl-4-pyridyl, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlór-4pyridyl, 2-kyano-4-pyridyl, 5-metyl-2-furyl, 5-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)fur-2-yl, fenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 4-(2-morfolinoetoxy)fenyl, 4-(3karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 4karbamoyl-metoxyfenyl, 3-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 3-(2-morfolinoetoxy)fenyl,
2-morfolinoetoxy, 3-karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2karbamoyletoxy, karbamoylmetoxy, 3-karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2(piperazin-l-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-yl)etoxy, 2-dimetylaminoetoxy, 2(perhydrotiazin-4-yl)etoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3(pyrolidin-1 -yl)propoxy, 3-dimetyl-aminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4yl)propoxy), nižšej alkylovej skupiny (predovšetkým metyl), halogénu (predovšetkým fluór a chlór), arylovej skupiny (predovšetkým fenyl), hydroxylovej skupiny, aryloxyloskupiny (predovšetkým fenoxy), arylalkoxylovej skupiny (predovšetkým benzyloxy), di-nižšej-alkylamino-skupiny (predovšetkým dimetylamino), polyhalogén-nižšej-alkylovej skupiny, polyhalogén-nižšejalkoxylovej skupiny (predovšetkým difluórmetoxy), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižšej-alkyitioskupiny (predovšetkým metyltio), karboxylovej skupiny, nižšejalkoxykarbonylovej skupiny (predovšetkým metoxy karbonyl), amidoskupiny (predovšetkým acetamido a benzamido) a prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny (predovšetkým karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl) a pyridyloxylovej skupiny alebo pyridyltioskupiny, kde pyridínový kruh je pripadne substituovaný jedným alebo viacerými
-146·· ·· · · · · · · ··· • ·· i e · ί ·· • · · · · · ·· · · · ····· ··» ··· ·· ·· ·· ·· · z nasledujúcich substituentov, ako je trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
28. Zlúčeniny podľa nároku 25, v ktorých
R2 predstavuje 4-pyridyl, 2-formamidometyl-4-pyridyl1 2-aminometyl-4-pyridyl, 2(hydroxyamidino)-4-pyridyl, 2-karbamoyl-4-pyridyl, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlór-4pyridyl, 2-kyano-4-pyridyl, 5-metyl-2-furyl, 5-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)fur-2-yl, fenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 4-(2-morfolinoetoxy)fenyl, 4-(3karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 4karbamoylmetoxyfenyl, 3-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 3-(2-morfolin-etoxy)fenyl,
2-morfolinoetoxy, 3-karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2karbamoyletoxy, karbamoylmetoxy, 3-karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2(piperazin-l-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-yl)etoxy, 2-dimetylaminoetoxy, 2(perhydrotiazin-4-yl)etoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3(pyrolidin-1 -yl)propoxy, 3-dimetyl-aminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4yl)propoxy), nižšej alkylovej skupiny (predovšetkým metyl), halogénu (predovšetkým fluór a chlór), arylovej skupiny (predovšetkým fenyl), hydroxylovej skupiny, aryloxylovej skupiny (predovšetkým fenoxy), arylalkoxylovej skupiny (predovšetkým benzyloxy), di-nižšej-alkylaminoskupiny (predovšetkým dimetylamino), polyhalogén-nižšej-alkylovej skupiny, polyhalogén-nižšej-alkoxylovej skupiny (predovšetkým difluórmetoxy), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižšej-alkyltioskupiny (predovšetkým metyltio), karboxylovej skupiny, nižšej-alkoxykarbonyiovej skupiny (predovšetkým metoxykarbonyl), amidoskupiny (predovšetkým acetamido a benzamido) a prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny (predovšetkým karbamoyl, Nmetylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl) a pyridyloxyskupiny alebo pyridyltioskupiny, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
22. Zlúčeniny podľa nároku 19, v ktorých
R2 predstavuje 4-pyridyl, 2-formamidometyl-4-pyridyl, 2-aminometyl-4-pyridyl, 2(hydroxyamidino)-4-pyridyl, 2-karbamoyl-4-pyridyl, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlór-4pyridyl, 2-kyano-4-pyridyl, 5-metyl-2-furyl, 5-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)fur-2-yl, fenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 4-(2-morfolinoetoxy)fenyl, 4-(3karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 4karbamoyl-metoxyfenyl, 3-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 3-(2-morfolinoetoxy)fenyl, 3-(3-karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 3-karbamoyl-metoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-metoxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxyfenyl, 4-difIuórmetoxyfenyl, 3nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl, 4-metylfenyl, 4fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-5-144·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· nitrofenyl, 4-fluór-2-chlórfenyl, 4-metyltio-fenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4fenoxyfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-dietylaminofenyl, 4metoxykarbonylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-N-metylkarbamoylfenyl, 4-N-fenylkarbamoylfenyl, 4-acetamidofenyl, 4-benzamidofenyl, 4karboxyfenyl, 4-[N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]fenyl, 4-(prop-1 -enyloxy)fenyl, 3-(2-hydroxyetoxy)fenyl, 3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl-metoxy)fenyl, 3-[3(N-(2-dietyIaminoetyl)karbamoyl)propoxy]fenyl, 4-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-[3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)-propoxy]fenyl, 2-furyl,
2,4-dimetylfenyl alebo 2,4-dichlórfenyl.
20. Zlúčeniny podľa nároku 19, kde R2 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, naftyl, prípadne substituovaný tienyl, prípadne substituovaný pyridyl, prípadne substituovaný furyl alebo prípadne substituovaný pyrolyl.
21. Zlúčeniny podľa nároku 19, v ktorých
R2 predstavuje 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4pyridyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný, naftyl a prípadne mono-, dia tri-substituovaný fenyl, pričom substituenty sú zvolené z prípadne substituovanej alkoxylovej skupiny (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy,
-143·· ftft ·· • · · · · · ·· e · · · • · · · · ··· • · · · · • ·· ·· ·· • ·
2-morfolinoetoxy, 3-karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2karbamoyletoxy, karbamoylmetoxy, 3-karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2(piperazin-l-yl)-etoxy, 2-(pyrolidin-1-yl)etoxy, 2-dimetylaminoetoxy, 2(perhydrotiazin-4-yl)etoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3(pyrolidin-l-yl)propoxy, 3-dimetyl-aminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4yl)propoxy), nižšej alkylovej skupiny (predovšetkým metyl), halogénu (predovšetkým fluór a chlór), arylovej skupiny (predovšetkým fenyl), hydroxylovej skupiny, aryloxyskupiny (predovšetkým fenoxy), arylalkoxylovej skupiny (predovšetkým benzyloxy), di-nižšej-alkylaminoskupiny (predovšetkým dimetylamino), polyhalogén-nižšej-alkylovej skupiny, poly-halogén-nižšejalkoxylovej skupiny (predovšetkým difluórmetoxy), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižšej-alkyltioskupiny (predovšetkým metyltio), karboxylovej skupiny, nižšejalkoxykarbonylovej skupiny (predovšetkým metoxykarbonyl), amidoskupiny (predovšetkým acetamido a benzamido) a prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny (predovšetkým karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl) a pyridyloxyskupiny alebo pyridyltioskupiny, kde pyridylový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
-141 ·· • · ·· • · • · ·· • · · · • · · · • · ··· • · · • · ··
16. Zlúčeniny podľa nároku 13, v ktorých
R2 predstavuje 4-pyridyl, 2-formamidometyl-4-pyridyl, 2-aminometyl-4-pyridyl, 2(hydroxyamidino)-4-pyridyl, 2-karbamoyl-4-pyridyl, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlór-4pyridyl, 2-kyano-4-pyridyl, 5-metyl-2-furyl, 5-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)fur-2-yl, fenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 4-(2-morfolinoetoxy)fenyl, 4-(3karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 4karbamoyl-metoxyfenyl, 3-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 3-(2-morfolinoetoxy)fenyl,
2) ak X predstavuje S a R1, R3, R4, R5 a R6 každý znamená vodík, potom R2 neznamená 2,4-dichlórfenyl.
14. Zlúčeniny podľa nároku 13, v ktorých R2 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, naftyl, prípadne substituovaný tienyl, prípadne substituovaný pyridyl, prípadne substituovaný furyl alebo prípadne substituovaný pyrolyl.
15. Zlúčeniny podľa nároku 13, v ktorých
R2 predstavuje 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4pyridyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný, naftyl a prípadne mono-, dia tri-substituovaný fenyl, pričom substituenty sú zvolené z prípadne substituovanej alkoxylovej skupiny (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy,
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedenou proteínkinázou je tyrozínkináza.
2) ak X znamená skupinu vzorca (CH2)n v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3,
R1 predstavuje vodík a dva zo substituentov R3, R4, R5 a R6 navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, Ci-4-alkylovú skupinu, CM-alkoxylovú skupinu alebo trifiuórmetylovú skupinu a ďalšie dva predstavujú vodík, ak R2 znamená tienyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo fenyl obsahujúci dva alebo menej substituentov, pričom substituentmi sú halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, C-M-alkylová skupina, CM-alkoxylová skupina alebo trifluórmetylová skupina;
na uvedenú kinázu v postačujúcej koncentrácii na inhibiciu enzýmovej aktivity uvedenej kinázy.
3) ak X predstavuje karbonylovú skupinu, R2 znamená fenyl, 4-chlórfenyl alebo 4-metoxyfenyl, potom R3, R4, R5 a R6 neznamenajú trifluórmetyl;
a
3- (dibenzylamino)propylester kyseliny N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)fenyl]karbámovej
3-[2-(2H-1,2,3l4-tetraazol-5-yl)-4-pyridyl]-4l5-dihydro-2H-benzo[g]indazol 3-(4-lzokyanatofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-[4-(2-morfolinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol
3-{4-[(2-dietylaminoetyl)aminometyl]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol trihydrochlorid
-176• ·· ·· · · • ·· • · · • · · ··· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · 9 · • · ··· · · ·
9 9 9 9 9
99 ·· ·· ·
N-[4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenyl]benzénsulfónamid
N-(2-morfolinoetyl)-4’-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-ylaniline dihydrochlorid
N-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-2-morfolinoacetamid
N-(2-morfolinoetyl)-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol-6-ylamín trihydrochlorid
3 * Γ ŕ R R. R R X L R H C = O ___ NO, -1¾.
a ich farmaceutický prijateľné soli a ich tautoméry.
-175·· ·· · · ···· · · · ··· ······ • · · · · · ··· e · ·
9 9 9 9 9 · ·· ··· ·· 99 99 99 9
59. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I, definovanú v nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
60. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 1, na použitie ako liek.
61. Zlúčenina vzorca I, podľa 1, na použitie ako liek na inhibíciu aktivity proteínkinázy.
62. Použitie zlúčeniny vzorca I, podľa 1, na výrobu lieku na použitie pri inhibícii aktivity proteínkinázy.
63. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina je v enantiomérnej forme, je v zmesi s jednou alebo viacerými ďalšími uvedenými zlúčeninami alebo je ako v enantiomérnej forme tak aj v zmesi s jednou alebo viacerými ďalšími uvedenými zlúčeninami.
64. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedenou proteínkinázou je serínkináza.
65. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedenou proteínkinázou je treonínkináza.
66. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedenou tyrozínkinázou je KDR.
67. Zlúčenina zvolená zo skupiny zahrňujúcej dihydroxy 4-(4H-indeno-[1,2-c]-pyrazol-3-yl)fenylborán
3-{3-[2-(N,N-dietylarnino)etoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1I2c]pyrazoll
S-fS-p-ÍN.N-dietylaminoJpropoxyjfenylJ-M-dihydroindenon^cJpyrazol, 3-f3-[2-(NIN-dimetylamÍno)etoxy]fenyl}-1l4-dihydroindeno[1I2c]pyrazolI 3-{343-(N,N-<Jimetylamino)propc)xy]fenyÍ}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, 3-{3-[2-(N,N-dipropylamino)etoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, a
S-ÍS-^-CN.N-dípropylaminoJpropoxyJfenylJ-l^-dihydroindenofl^cJpyrazol, a ich farmaceutický prijateľné soli a ich tautoméry.
56. Zlúčenina zvolená z
X=(CH2)„
Tabuľka 1
i ψ r c R R R R N R* H 1 2— S—. 5 NO2 H I 3-NO2 6,7-(OMe)2 I 3-OPh H 1 4-SMe H 1 H 1 3-OH,4-OMe H l 4-OH.3-OMe CÍ 1 2-OH 6,7-(OMc)2 1 4-i -íMcq-
·· ·· ·· ·· • · ···· ·· ·· 9 9 9 f 9 .9 9
-173• é· ·· · · · 9
999 99 99 99 99 999
j k r c R R. R R N r* H l “-X) 6,7,S-(O.\fe)3 1 2,3,4-(OMe)3 H 1 4-OCHF2 H I 4-OH, 3,5-(But )2 H 2 4-NHAc H . 2 4-OCH2 CH=CH2 H 2 4-NEt2 H 2 4-NO2 H 2 4-OČH2Ph H 2 4-CN H 2 2-CI, 5-NO2
a ich farmaceutický prijateľné soli a ich tautoméry.
57. Zlúčenina zvolená z
X=(CH2)„
Tabuľka 2
RJ R RrRď N 2- R 6-AcNH 1 X?
-174·· • ·· • 9 · · • ·· • · · • · 9 ··· ·· ·· • · · • · · • 9 • · 9« ·· ··· • 9 ··
j + r & R R* R R. N 2. R H 1 cf3 H I /3r J j 7-OMe 2 YY H 2 ΛΚ,
a ich farmaceutický prijateľné soli a ich tautoméry.
58. Zlúčenina zvolená z r’
Tabuľka 3
3-{3-[3-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)propoxy]fenyl}-1,4dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-{3-[2-(4-metylhomopiperazin-1-yl)etoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-{3-[3-(homopiperazin-1 -yl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-{3-[2-(4-metylpiperazín-1 -y l)etoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, 3-{3-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol, 3-{3-[2-(homopiperazin-1 -yl)etoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
-172···· ···· · · ·« • ·· · · · e ·««.
• · · · · · ··· · · ·· · • · · · · · · · ··· ·· r· ·· ·· ··
3-{3-[3-(piperazin-1 -yl)propoxy]fenyl}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-{3-[2-(piperazin-1 -y l)etoxy]feny l}-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-[3-(3-piperidinopropoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-[3-(2-piperidinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-[3-(3-morfolinopropoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-[3-(2-morfolinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3- [3-(2-morfolinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2c]pyrazol,
3-nitro-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
3- fluór-N-(3-fenyl-1,4-dihydiOÍndeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
3-(4-hydroxyfenyl)-1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzamid,
N-(2-morfolinoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
-164·· • β ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
3-(4-metoxyfenyl)-1H-benzotieno[3,2-c]pyrazol,
3- (4-aminofenyl)-1 H-[1]benzotieno [3,2-c]pyrazol,
3- chlór-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
3- [4-(5-trifluórmetyl-2-pyridyloxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
6I7,8-trimetoxy-3-(2I3I4-trimetoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-(4-benzyloxyfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol,
6,7-dimetoxy-3-(3-fenoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno-[1,2-c]pyrazol,
3-(4-bróm-2-tienyl)-4,5-dihydroindeno(1l2-c]pyrazol,
3-(4-acetamidofenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol,
3-(4-difluórmetoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol,
3-(2-naftyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-(4-tiometoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol,
3- (2-chlór-4-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol,
3- (4-nitrofenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-ylamín,
3- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyacetamid,
N-(2-dietylaminoetyl)-3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyacetamid, N-(2-morfolinoetyl)-3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyacetamid, kyselina 4-(3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy}butánová, etylester kyseliny 4-(3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy}butánovej,
3-[3-(2-morfolinoetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol, 3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-ol,
6-(2-morfolinoetoxy)-3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol,
-1623-[3-(2-hyd roxyetoxy)fenyl]-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol, kyselina 3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyoctová, etylester kyseliny 3-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxyoctovej,
3- morfolino-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)propiónamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)benzanilid,
3-fenyl-1H-benzofuro[3,2-c]pyrazol,
3-(2-tienyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón,
3-(4-metylfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón oxím,
3-(3,4-dimetoxyfenyl)indeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón oxím,
3-fenylindeno[1,2-c]pyrazol-4(1 H)-ón oxím,
3-(2-tienyl)-1 H-[ 1 ]benzotieno[3,2-c]pyrazol,
-161 ··
3-fenyl-1 H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol 4,4-dioxid,
3-fenyl-1 H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol 4-oxid,
3-fenyl-1 H-[1 ]benzotieno[3,2-c]pyrazol, 3-(2-tienyl)-1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol,
3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol,
3-(3-karboxypropoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 3-karbamoylmetoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-metoxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxyfenyl, 4-difluórmetoxyfenyl, 3nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-te/ic-butyl-4-hydroxyfenyl, 4-metylfenyl, 4fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-5nitrofenyl, 4-fluór-2-chlórfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4fenoxyfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-díetylaminofenyl, 4metoxykarbonylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-N-metylkarbamoylfenyl, 4-N-fenylkarbamoylfenyl, 4-acetamidofenyl, 4-benzamidofenyl, 4karboxyfenyl, 4-[N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]fenyl, 4-(prop-1 -enyloxy)fenyl, 3-(2-hydroxyetoxy)fenyl, 3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl-metoxy)fenyl, 3-[3(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)propoxy]fenyl, 4-(N-(2-dietyl-aminoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-[3-(N-(2-dietylaminoetyl)-karbamoyl)propoxy]-fenyl, 2-furyl,
3- (3-karboxypropoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 3-karbamoylmetoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-metoxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxyfenyl, 4-difluórmetoxyfenyl, 3nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl, 4-metylfenyl, 4fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-5nitrofenyl, 4-fluór-2-chlórfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4fenoxyfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-dietylaminofenyl, 4metoxykarbonylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-N-metylkarbamoylfenyl, 4-N-fenylkarbamoylfenyl, 4-acetamidofenyl, 4-benzamidofenyl, 4karboxyfenyl, 4-[N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]fenyl, 4-(prop-1 -enyloxy)fenyl, 3-(2-hydroxyetoxy)fenyl, 3-(N-(2-dietylaminoetyl)-karbamoyl-metoxy)fenyl, 3-[3(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)propoxy]fenyl, 4-(N-(2-dietyl-aminoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-[3-(N-(2-dietylaminoetyl)-karbamoyl)propoxy]-fenyl, 2-furyl, 5-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2-furyl, 3-bróm-2-tienyl, 5-metoxy-2-furyl, 5-(2nitro-4-trifIuórmetylfenyl)-2-furyl, 3-N-(2-morfolinoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 3[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxyfenyl], 4-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl-metoxy)fenyl , 4-(morfolinacetamido)fenyl a 4-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)-propoxy]fenyl.
47. Zlúčeniny podľa nároku 43, v ktorých
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, halogén (predovšetkým fluór), prípadne substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2-karbamoyletoxy, 3karbamoylpropoxy, 2-píperidinoetoxy, 2-(piperazin-1-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-156·· yi)etoxy, 2-dimetyl-aminoetoxy, 2-(perhydrotiazin-1-yl)etoxy, 3piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)-propoxy, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxy, 3dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4-yl)-propoxy), karbamoylmetoxy, hydroxypropyloxy, hydroxyetoxy, (3-morfolino)propoxy a (2-morfolino)etoxy), amidoskupinu (predovšetkým acetamido a benzamido), prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu (predovšetkým karbamoyl, N-metyl-karbamoyl a Nfenylkarbamoyl), karboxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
48. Zlúčeniny podľa nároku 43, v ktorých
R3, R4, R5 a R6 predstavujú nasledujúcu skupinu, ako je 6,7-dimetoxy, 6,7,8trimetoxy, 6-fluór, 6-acetamido, 7-metoxy, 6-karbamoyl, 6-(N-metylkarbamoyl),
6-(N-fenylkarbamoyl), 3-morfolinopropoxy a 2-morfolinoetoxy.
49. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje a) substituovaný metylén b) karbonyl, c) kyslík , d) skupinu vzorca -C=NOR7, v ktorej R7 znamená H alebo Ci.4-alkylovú skupinu, e) skupinu vzorca NR8, v ktorej R8 predstavuje H, prípadne substituovanú C^-alkylovú skupinu alebo prípadne substituovaný fenyl, f) skupinu vzorca (CH2)n, v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3, alebo g) skupinu vzorca S(O)P, v ktorej p znamená 0, 1 alebo 2;
R1 predstavuje vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný;
R3, R4 , R5 a R6, navzájom nezávisle od seba predstavujú a) H, b) halogén,
c) C^-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NR*1^, kde Rh a RJ majú nižšie definovaný význam, d) C^-alkoxylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej
-157skupiny; alebo halogén e) prípadne substituovaná fenoxyskupina, f) hydroxylová skupina, g) skupina vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, Ci^-alkoxylovú skupinu alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, Ci^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci^-alkylovú skupinu alebo kde Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný C i_e-al kýlovou skupinou, h) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Cv
6-alkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupiny vzorca CORf, kde Rf predstavuje vodík, Cve-alkylovú skupinu, C3-8-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú vyššie definovaný význam, i) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m predstavuje 1,2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupina, k) prípadne substituovaný fenyl-Ci_6-alkyl, I) prípadne substituovaný fenyl-Cv6-alkoxyl alebo o) C2.
3) ak X predstavuje karbonylovú skupinu, R2 znamená fenyl, 4-chlórfenyl alebo 4-metoxyfenyl, potom R3, R4, R5 a R6 neznamenajú trifluórmetyl;
-151··
3- (3-karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 3-karbamoylmetoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,
-1493-hydroxy-4-metoxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxyfenyl, 4-difluórmetoxyfenyl, 3nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl, 4-metylfenyl, 4fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-5nitrofenyl, 4-fluór-2-chlórfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4fenoxyfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-dietylaminofenyl, 4metoxykarbonylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-N-metylkarbamoylfenyl, 4-N-fenylkarbamoylfenyl, 4-acetamidofenyl, 4-benzamidofenyl, 4karboxyfenyl, 4-[N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]fenyl, 4-(prop-1 -enyloxy)fenyl, 3-(2-hydroxyetoxy)fenyl, 3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl-metoxy)fenyl, 3-[3(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)propoxy]fenyl, 4-(N-(2-dietyl-aminoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-[3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)-propoxy]-fenyl, 2-furyl, 5-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2-furyl, 3-bróm-2-tienyl, 5-metoxy-2-furyl, 5-(2nitro-4-trifIuórmetylfenyl)-2-furyl, 3-N-(2-morfolinoetyl)-karbamoylmetoxy)fenyl, 3-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxyfenyl], 4-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl-metoxy)fenyl, 4-(morfolinacetamido)fenyl a 4-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)-propoxy]fenyl.
35. Zlúčeniny podľa nároku 31, v ktorých
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, halogén (predovšetkým fluór), prípadne substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2-karbamoyletoxy, 3karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2-(piperazin-1-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1yl)etoxy, 2-dimetylamino-etoxy, 2-(perhydrotiazin-1-yl)etoxy, 3piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3-(pyrolidin-1-yl).propoxy, 3dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4-yl)propoxy), karbamoylmetoxy, hydroxypropyloxy, hydroxyetoxy, (3-morfolino)propoxy a (2-morfolino)etoxy), amidoskupinu (predovšetkým acetamido a benzamido), prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu (predovšetkým karbamoyl, N-metyl-karbamoyl a Nfenylkarbamoyl), karboxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
36. Zlúčeniny podľa nároku 31, v ktorých
-150R2 3, R4, R5 a R6 predstavuje nasledujúce skupiny, ako je 6,7-dimetoxy, 6,7,8trimetoxy, 6-fluór, 6-acetamido, 7-metoxy, 6-karbamoyl, 6-(N-metylkarbamoyl),
6-(N-fenylkarbamoyl), 3-morfolinopropoxy a 2-morfolinoetoxy.
37. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje substituovanú metylénovú skupinu alebo karbonylovú skupinu;
R1 predstavuje H;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definovaný význam;
pod podmienkou, že
3-(3-karboxypropoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 3-karbamoylmetoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-metoxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxyfenyl, 4-difIuorometoxyfenyl, 3nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-teATC-butyl-4-hydroxyfenyl, 4-metylfenyl, 4fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-5nitrofenyl, 4-fluór-2-chlórfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4fenoxyfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-dietylaminofenyl, 4metoxykarbonylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-N-metylkarbamoylfenyl, 4-N-fenylkarbamoylfenyl, 4-acetamidofenyl, 4-benzamidofenyl, 4karboxyfenyl, 4-[N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]fenyl, 4-(prop-1 -enyloxy)fenyl, 3-(2-hydroxyetoxy)fenyl, 3-(N-(2-dietylaminoetyl)-karbamoyl-metoxy)fenyl, 3-[3(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)propoxy]fenyl, 4-(N-(2-dietyl-aminoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-[3-(N-(2-dietylaminoetyl)-karbamoyl)propoxy]-fenyl, 2-furyl, S-P.S-bisítrifluórmetylJfenylj-ž-furyl, 3-bróm-2-tienyl, 5-metoxy-2-furyl, 5-(2nitro-4-trifluórmetylfenyl)-2-furyl, 3-N-(2-morfolinoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 3[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxyfenyl], 4-(N-(2-morfolinoetyl)-karbamoyl-metoxy)fenyl, 4-(morfolinacetamido)fenyl a 4-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)-propoxy]fenyl.
29. Zlúčeniny podľa nároku 25, v ktorých
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, halogén (predovšetkým fluór), prípadne substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu
-147·· ·· · · • ·· • · · • · · • •t ·· «· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· • · • i • · • · ·· (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2-karbamoyletoxy, 3karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2-(piperazin-1-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1yl)etoxy, 2-dimetylamino-etoxy, 2-(perhydrothiazin-1-yl)etoxy, 3piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)-propoxy, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxy, 3dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4-yl)-propoxy), karbamoylmetoxy, hydroxypropyloxy, hydroxyetoxy, (3-morfolino)propoxy a (2-morfolino)etoxy), amidoskupinu (predovšetkým acetamido a benzamido), prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu (predovšetkým karbamoyl, N-metyl-karbamoyl a Nfenylkarbamoyl), karboxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
30. Zlúčeniny podľa nároku 25, v ktorých
R3, R4, R5 a R6 predstavujú nasledujúce skupiny, ako je 6,7-dimetoxy, 6,7,8trimetoxy, 6-fluór, 6-acetamido, 7-metoxy, 6-karbamoyl, 6-(N-metylkarbamoyl),
6-(N-fenylkarbamoyl), 3-morfolinopropoxy a 2-morfofinoetoxy.
31. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje skupinu vzorca -C=NOR7, kde R7 znamená vodík alebo Cv 4 -alkylovú skupinu;
R1 znamená vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definované významy;
pod podmienkou, že ak R1, R3, R4, R5 a R6, každý znamená vodík a X predstavuje C=NOH, potom R2 neznamená 4-metylfenyl alebo 3,4-dimetoxyfenyl.
32. Zlúčeniny podľa nároku 31, v ktorých R2 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, naftyl, prípadne substituovaný tienyl, prípadne substituovaný pyridyl, prípadne substituovaný furyl alebo prípadne substituovaný pyrolyl.
33. Zlúčeniny podľa nároku 31, v ktorých
-148R2 predstavuje 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4pyridyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný, naftyl a prípadne mono-, dia tri-substituovaný fenyl, pričom substituenty sú zvolené z prípadne substituovanej alkoxylovej skupiny (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy,
3- hydroxy-4-metoxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxyfenyl, 4-difluórmetoxyfenyl, 3nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-íerc-butyl-4-hydroxyfenyl, 4-metylfenyl, 4fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-5nitrofenyl, 4-fluór-2-chlórfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4fenoxyfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-dietylaminofenyl, 4metoxyckrbonylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-N-metylkarbamoylfenyl,
3-(3-karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 3-karbamoyl-metoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedenou tyrozínkinázou je buď receptorová tyrozínkináza alebo nereceptorová tyrozínkináza.
4) ak X predstavuje karbonylovú skupinu, R2 znamená fenyl, R3 predstavuje bróm, R4 predstavuje hydroxylovú skupinu a R5 znamená metoxyskupinu, potom R6 neznamená vodík
-207• ·· · · · · ·· • · · · f · ··· » · · • · · 4 · · » · ··· ·· ·· ·· ·· a
4-alkenylovú skupinu alebo C2^-aIkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Ci^-alkylová skupina, Ci^-alkoxylová skupina alebo halogén, pod podmienkou, že
4-(OH)fenyl ch2 RJ = O(CH2)2MOR 4-(SOzN H(CH2)2NEt2)fenyl CK2 H 4-(OCH2CONH2)fenyl ch2 RJ = O(CH2)2OMe 4-(OH)fenyl ch2 R* = (OH), R5 = O(CH2)2OMe 4-(OH)fenyl ch2 R’ = O(CH2)2OMe 4-(CONH(CH2)2NHEt)fenyl ch2 H 4-(CONHCH2-2-pyr)fenyl ch2 H 4-(OCH2CONH2)fenyl ch2 RJ = OH 4-(OCH2CO2H)fenyl ch2 H
69. Zlúčenina zvolená z
X NRR' CH2 NHn-Ci2H25 CH2 __. .OMe CH2 CH2 CH2 -o
- 181 ·· • · ·· • · • · • · ·· ·· » · · ·
I · · · • · ··· k · · «· ·· ·· · • · ·· • · · ··«
CH2 CH2 jQ hn-'X/x/ CH2 Ϊ > ~N ČH2 hk-A '=N . CH2 V O CH2 HN'^y CH2 0 HN— - 0 Z~\ N Nf.íe \_V 0 ™-O 0 hnO 0 HN—^2^—NMez 0 HV< ^NH (HCI) 0 hV’m M K'N 0 HnX>S^~/H S KN^x^ /“Λ \_y S HN '^WZej s hh-£) s km-£) s hm—
-182···· · · · · ··· ··· ······ • · · · · · ··· · · · ····· · .· · ··· ·· ·· ·· ·· ·
s CH2 NHiso-Pr CH2 NHcyc-PR CH2 NHn-Hex CH2 CK2 O CK2 N NMs CH2 /\ N 0 ' \7 CH2 HN-^^-OMe CH2 hn~CZ^~oh CH2 Ν-Λ CH2 z~N HN CH.2 CH2 ΗΝχ^Ν Y'nh iW CH2 HVs ϊ> 0 O 0 HN—
-183··· ··
0 ' HN—NMe, 0 (2ΗΛ)
70. Zlúčenina zvolená z
x NRR' CH2 KM. \ N 0 (2HCI) v_v CH2 o CH2 /-\ N KMa V_7 CH2 ««-(J CH2 HM-H0 CH2
71. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje skupinu vzorca S(O)P, kde p znamená 0,1 alebo 2;
R1 predstavuje vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je
a) halogén,
-184·· ·· ·· ·· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ··· ······ · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
b) C-i-e-alkylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R’ majú nižšie definovaný význam,
c) Ci_6-alkoxylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, COOH, aminoskupina vzorca NRhRj, alebo amid vzorca CONRhRi, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén
d) prípadne substituovaná fenoxyskupina,
e) hydroxylová skupina,
f) skupina vzorca CORa alebo SO2Ra, kde Ra znamená hydroxylovú skupinu, (Ci-C6)alkyl, (CrCeJalkoxy alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc;
pričom Rb a Rc znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík, C1-12alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl(Co-C6)alkyl alebo heterocyklyl-(C0-C6)alkyl (heterocyklyl = tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,3benzodioxol, pyridinyl a tiofenyl), pričom alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkylová skupina sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, (Ci-Cs)-hydroxylová skupina, halogén, nitroskupina, (Ci-C6)alkylová skupina, (CrC6)alkoxylová skupina, -O-(Ci-C6)alkylhydroxylová skupina, C3.12-cykloalkylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj;
kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, (Ci-Ci2)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = tetrazol, pyridín, piperidín, pyrazín, imidazol, triazol, morfolín a piperazín), (CrC6)alkenyl, (Ci-C6)-alkinyl, (C3-C6)cykloalkenyl(Co-C6)alkyl, hydroxy(CiC6)-alkyl, amino(CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, mono- alebo di-(CiC6)alkylamino(Ci-C6)alkyl, morfolinyl(Ci-C6)alkyl, pyrolidinyKCrCejalkyl, pyridinyl, fenyl(C0-C6)alkyl, pričom fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej
-185·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ·· · · · · · · • · · · · ··· · · · halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(CiC6)alkylamino, (Ci-Cejalkyl a (Ci-Ce)alkoxy; alebo Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených z O, S a N a je prípadne substituovaný Cmalkylovou skupinou alebo heterocyklom, alebo Rb a Rc tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, prípadne substituovaný 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom uvedený kruh prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, N a S, a uvedený kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je (Ci-Ce)alkyl, pyridinyl, fenyl(C0-C6)alkyl, fenyl(C2Cejalkenyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Br, Cl, F, J, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(Cr C6)alkylamino, (Ci-Ce)alkyl a (Ci-Ce)alkoxy;
g) skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci.i2-alkylovú skupinu, C3.12cykloalkylovú skupinu, S(O)2-fenyl, fenyl, heterocykloalkyl-(Ci-C6)alkyl, kde heterocykloalkylom je štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, S a N, alebo Rd a R® každý, navzájom nezávisle od seba, znamená skupinu vzorca CORf kde Rf predstavuje vodík, NRbRc, (CrC6)alkoxy, amino-(Ci-C6)alkoxy-(CiC6)alkoxy, mono-(Ci-C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(CrC6)alkoxy, N,N-di-(Cr C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, Ci-i2-alkylovú skupinu, C3.12cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci_6-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkoxylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, di-(Ci-C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy, pyrolidín, ktorý je prípadne substituovaný s (Ci-C6)alkylom, alebo aminoskupinou vzorca NRhR', kde Rh a Rj majú vyššie definovaný význam,
-186·· • ·· ·····* • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ·· · · · ·· ·· · ·
h) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca COR®, kde R® má vyššie definovaný význam a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5,
i) nitroskupina,
j) prípadne substituovaný fenyl-C^-alkyl,
k) prípadne substituovaný fenyl-Cve-alkoxy,
l) kyanoskupina,
m) C3-6alkenyloxylová skupina,
n) pyridyloxylová skupina alebo pyridyltioskupina, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina,
o) hydroxyamidino skupina,
p) aminometylová skupina,
q) formamidometylová skupina,
r) C-i-6 alkytioskupina,
s) fenylová skupina,
t) C2^-alkenylová skupina alebo a C2-4-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Ci^-alkylová skupina, Ci_6-alkoxylová skupina alebo halogén,
u) CHO,
v) dihydroxyborán
w) tetrazolyl; a
-187·· · · ···· ·· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ··
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú a) H, b) halogén, c) a Ci-e-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj sú definované nižšie, d) Ci^-alkoxylov skupinu, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, C^-alkoxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhR\ kde Rh a Rj sú definované nižšie, pod podmienkou že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) prípadne substituovanú fenoxyskupinu, f) hydroxylovú skupinu, g) skupinu vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, Ci^-alkoxylovú skupinu alebo Ra znamená skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci_6-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci.6-alkylovú skupinu, (C3-C6)heterocykloalkyl-(C0-C6)alkyl (heterocykloalkyl = pyridín, morfolín, piperazin a N-metylpiperazín) alebo kde Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Ci^-alkylovou skupinou, h) skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, CM2-alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, pričom Rf predstavuje vodík, Ci-i2-alkylovú skupinu, C3. 12-cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci.6-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NR^1, kde Rh a Rj sú definované vyššie i) skupinu vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra je definované vyššie a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupinu, k) prípadne substituovanú fenyl-C^-alkylovú skupinu, I) prípadne substituovanú fenyl-Ci^-alkoxyskupinu, m) kyanoskupinu alebo o) C2.
-188·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · t · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
4’-(1 -acetyl-1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol-3-yl)acetanilid
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid oxím
4-(1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[3-(imidazol-1-yl)propyl]benzylamín trihydrochlorid metylester kyseliny 4-(4-oxo-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej
4-(1H-[1]benzotieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)benzaldehyd
4-(6-amino-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(N,Ndietylamino)etyl]benz-amid,
4-(1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)-N-(4-nitrofenyl)benzamidI
N-ÍS-fenyl-M-dihydroindenoII^-clpyrazol-e-yOmorfolinoacetamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)morfolinoacetamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)piperidinoacetamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)tiomorfolinoacetamid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)-4-metylpiperazin-1-ylacetamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)piperazin-1-ylacetamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)pyrolidin-1-ylacetamid,
4-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[3-(N,N-dimetylamino)propyl]anilín,
-171 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · · · I » · • · · · · 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 99 9 metylester kyseliny 4-(6-acetamido-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej,
N-(3-metoxypropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
4-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-clpyrazol-3-yl)-N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]anilín,
4-(1I4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(N,N-dipropylamino)etyl]anilínl
4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(4-metylpiperazin-1 yl)propyl]anilín,
N-[2-(N,N-dietylamino)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)anilín,
N-[3-(N,N-dietylamino)propyl]-4-(1l4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazoi-3-yl)anilínI
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(4-metylpiperazin-1 -y l)ety l]an ilín,
4-(1l4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(piperazin-1-yl)propyl]anilín,
4-(1l4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(piperazin-1-yl)etyl]anilínI
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(tiomorfilin1 -yl)propyl]anilín,
4-(1I4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(tiomorfilin-1-yl)etyl]anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-piperidinopropyl)anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-piperidinoetyl)anilín,
4-(1,4-dihydroindeno[1l2-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-morfilinopropyl)anilín,
4- (1l4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-morfilinoetyl)anilín,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)acetanilid,
4.4- dimetyl-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)pentanamidl
N-ÍS-fenyl-l^-dihydroindenotl^-cJpyrazol-e-yQcyklohexánkarboxamid, trifluór-N-ÍS-fenyl-M-dihydroindenoII^-cjpyrazol-e-yOacetamid, pentafluór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)propanamid,
4- nitro-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-6-yl)benzylamidl
4-fIuór-N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-6-yl)benzylamid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)pentafluórpropananilid, fluór-N-ÍS-fenyl-l^-dihydroindenotl^-clpyrazol-G-yOacetamid,
S.S-difluór-N-ÍS-fenyl-M-dihydroindenoP^-clpyrazol-e-yObenzylamid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1 ^-cjpyrazol-S-yOtrifluóracetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)cyklohexananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1 ,2-c]pyrazol-3-yl)-4,4-dimetylpentananilid,
4'- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)neopentylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-etylbutananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-metylpentananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-metylbutananilid,
4'- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)izopentananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)izobutananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1 ^-cJpyrazol-S-yO-S.S.S-trifluórpropananilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-nitrobenzylanilid,
4'- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-4-nitrobenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2,3-difIuórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2,5-difluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2,4-difluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-fluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-fluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-4-fluórbenzylanilid,
4’-(1,4-dihydroindeno[1I2-c]pyrazol-3-yl)-3,5-difluórbenzylanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1 ,2-c]pyrazol-3-yl)fluóracetanilid,
4'- (1,4-dihydroindeno[1 ^-clpyrazol-S-ylJdimetylaminoacetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol-3-yl)dipropylaminoacetanilid,
-167• ·· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • •I ······ • · ··· ······ · *·· ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ··
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)homopiperazin-1-ylacetanilid,
4'- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)piperazin-1-ylacetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-4-metylhomopiperazin-1-ylacetanilid,
4'- (1,4-dihydroindeno[1,2-cJpyrazol-3-yl)-4-metylpiperazin-1-ylacetanilid,
4’- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)piperidinoacetanilid,
4-metyl-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-4-ol,
N-[2-(N,N-dietylamino)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-P-íN.N-dimetylaminoJetylH-ÍIAdihydroindenon^-cjpyrazol-S-yObenzamid,
N-[2-(N,N-dipropylamino)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yi)benzamid,
N-[2-(N,N-diizopropylamino)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
N-[3-(N,N-dietylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
N-tS-íN.N-dimetylaminoJpropylpl-ÍIA-dihydroindenon^-cJpyrazol-Syl)benzamid,
N-[3-(N,N-dipropylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
N-[3-(N,N-diizopropylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benz-amid,
N-(2-piperidinoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-piperidinopropyl)-4-(1I4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-morfolinoetyl)-4-(1)4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-morfolinopropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamidI
N-[2-(piperazin-1-yl)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(piperazin-1 -y l)propy l]-4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-clpyrazoÍ-3-yl)benzamid,
N-[2-(pyrolidin-1-yl)etyl]-4-(1,4-dihydiOÍndeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(pyrolidin-1 -yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(4-metylpiperazin-1 -y l)ety l]-4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
-165• ·· 99 ·· ··
99 9 9 · 9 · 9 999 ··· 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 999 9 9 9
999 99 99 99 99 9
N-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benz-amid,
N-[2-(tiomorfolin-1-yl)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(tiomorfolin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(homopiperazin-1-yl)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
N-[3-(homopiperazin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(perhydroazepin-1 -y l)ety l]-4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
N-[3-(perhydroazepin-1 -y l)propy l]-4-( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-izopropyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-but-2-y 1-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-metyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-etyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-pentyl-4-(1,4-dihydroindeno[1 ^-cJpyrazol-S-yObenzamid,
N-(2-brómetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-^.S.S-trifluórprop-l-yM-ÍM-dihydroindenoII ,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(cyklopropylmetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-cyklopentyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(cyklohexylmetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-ÍZ-chlórcyklopentylH-ÍM-dihydroindenoD.Z-cJpyrazol-S-yQbenzamid,
N-[3-(N,N-dimetylamino)-2,2-dimetylpropyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol3-yl)benzamid,
N-[3-(2-metylpiperidin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
-166••β 9 9 9 9 9 9 • · ··· ······ · ····· · · · ····· · · ·· ·
N-(3-metylbut-2-yl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(pyrolidin-1-yl)etyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(N,N-dimetylamino)prop-2-yl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-hexy 1)-4-(1,4-díhydroindeno[1 ,2-c]pyrazol-3-yl)benzamÍd,
N-ferc-butyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[7-(N,N-dimetylamino)heptyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
N-(2-metylbut-2-yl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-penty 1)-4-(1,4-dihydroindeno[1 ,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-sek-butyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(3,3-dimetylbutyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2,2,3,3,S-pentafluórpropylH-ÍIA-dihydroindenoll^-clpyrazol-Syl)benzamid,
N-(2,5-dichlórpentyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2,2-difluóretyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-(2-chlóretyl)-4-(1,4-dihydroÍndeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[2-(N,N-dimetylamino)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)benzamid,
N-(3-morfolinopropyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-[3-(pyrolidin-1-yl)propyl]-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzonitril,
7-metoxy-3-(4-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydro-2H-benz[g]indazol,
4- (1H-[1]benzotieno[3I2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
4'-(1I4-dihydroindeno(1I2-cJpyrazol-3-yl)dietylaminoacetanilid,
4- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-hydroxymetyl)fenol,
4-(4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridínkarboxamid, {[4-(4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridyl]metyl}amóniumchlorid,
-163• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··« ···· 9 · • · · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
N-{[4-(4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridyllmetyl}formamidl
4-(4I5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridínkarboxamid oxím,
4- (4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol-3-yl)-2-pyridínkarbonitril,
4-(4,5-dihydro-1 H-benzo[g]indazol-3-yl)pyridín 1-oxid,
4- ( 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)anilín,
4- (3-(1,4-dihydroindeno[1 ^-cJpyrazol-S-ylJfenoxyJbutyramid,
N-(2-dietylaminoetyl)-4-{3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3yl)fenoxy}butyramid,
N-(2-morfolinoetyl)-4-{3-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy}butyramidI 3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-karboxamid,
N-metyl-3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-karboxamid, N-(2-morfolinoetyl)-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-karboxamid, 3-(2-tienyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-karboxanilid;
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)acetamid,
4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzanilid,
N -(2-dietylaminoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol-3-yl)benzamid, N-(2-morfolinoetyl)-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid, 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)fenol,
4- (1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
N-metyl-4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzamid,
4 '-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzanilid,
N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)acetamid,
4'-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)morfolinoacetanilid,
4.4- dimetyl-3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-cjpyrazol, kyselina 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoová, metylester kyseliny 4-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)benzoovej, 4'-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)acetanilid, 4'-(1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-morfolinopropionanilid,
4-alkenylová skupina alebo C2-4-alkinyllová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: C^alkylová skupina, Ci^-alkoxylová skupina alebo halogén, pod podmienkou, že najmenej jeden z R3, R4, R5 a R6 alebo substituent na R2 predstavuje jeden z nasledujúcich substituentov, ako je: a) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® majú
-158·· • · vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1,2,3,4 alebo 5, b) Ci-e-alkylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhR’, v ktorej Rh a Rj majú vyššie definovaný význam, c) Ci^-alkoxyskupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú vyššie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén d) skupina vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, Ci.6-alkoxyskupinu alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc, kde Rb a Rc majú vyššie definovaný význam, e) skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam.
50. Zlúčeniny podľa nároku 49, v ktorých R2 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, naftyl, prípadne substituovaný tienyl, prípadne substituovaný pyridyl, prípadne substituovaný furyl alebo prípadne substituovaný pyrolyl.
*
51. Zlúčeniny podľa nároku 49, v ktorých
R2 predstavuje 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4pyridyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný, naftyl a prípadne mono-, dia tri-substituovaný fenyl, pričom substituenty sú zvolené z prípadne substituovanej alkoxylovej skupiny (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy,
4) ·· • · · • ··· ··· ·· ak X predstavuje karbonylovú skupinu, R2 znamená fenyl, R3 predstavuje bróm, R4 predstavuje hydroxylovú skupinu a R5 znamená metoxyskupinu, potom R6 neznamená vodík a
4-alkyl, C^-alkoxyl alebo trifluórmetyl;
a
4-[N-(2-d ietylaminoetyl)karbamoyIjfenyl, 4-(prop-1 -enyloxy)feny1, 3-(2-hyd roxyetoxy)fenyl, 3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl-metoxy)fenyl, 3-[3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)propoxy]fenyl, 4-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-[3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)-propoxy]fenyl, 2-furyl, 5[3,5-bis(trifIuórmetyl)fenyl]-2-furyl, 3-bróm-2-tienyl, 5-metoxy-2-furyl, 5-(2-nitro4-trifluórmetylfenyl)-2-furyl, 3-N-(2-morfolinoetyl)-karbamoylmetoxy)fenyl, 3-[3(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxyfenyl], 4-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-(morfolinacetamido)fenyl a 4-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxyjfenyl.
17. Zlúčeniny podľa nároku 13, v ktorých
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, halogén (predovšetkým fluór), prípadne substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2-karbamoyletoxy, 3karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2-(piperazin-1-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-142• · • ·· ·· ·· ·· ···· ···· · • ·· · · · · · • · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· yl)etoxy, 2-dimetylamino-etoxy, 2-(perhydrotiazin-1-yl)etoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxy, 3-dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4-yl)propoxy), karbamoylmetoxy, hydroxypropyloxy, hydroxyetoxy, (3-morfolino)propoxy a (2-morfolino)etoxy), amidoskupinu (predovšetkým acetamido a benzamido), prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu (predovšetkým karbamoyl, N-metyl-karbamoyl a Nfenylkarbamoyl), karboxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
18. Zlúčeniny podľa nároku 13, v ktorých
R3, R4, R5 a R6 predstavujú nasledujúce skupiny, ako je 6,7-dimetoxy, 6,7,8trimetoxy, 6-fluór, 6-acetamido, 7-metoxy, 6-karbamoyl, 6-(N-metylkarbamoyl),
6-(N-fenylkarbamoyl), 3-morfolinopropoxy a 2-morfolinoetoxy.
19. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje kyslík;
R1 predstavuje vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definované významy;
pod podmienkou, že ak R1, R3, R4, R5 a R6 každý predstavuje vodík, potom R2 neznamená fenyl,
4- N-fenylkarbamoylfenyl, 4-acetamidofenyl, 4-benzamidofenyl, 4-karboxyfenyl,
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že uvedená tyrozínkináza je zvolená zo skupiny zahrnujúcej KDR, flt-1, TIE-2, Lck, Src, fyn a yes.
5) ak X predstavuje karbonylovú skupinu a R3, R4, R5 a R6 znamenajú vodík, potom R6 neznamená aryl.
76. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje skupinu vzorca (CH2)n, v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3;
R1 predstavuje vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je
a) halogén,
b) C^-alkylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam,
c) Ci-e-alkoxylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, COOH, aminoskupina vzorca NRhRj, alebo amid vzorca CONRhRj, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén
d) prípadne substituovaná fenoxyskupina,
e) hydroxylová skupina,
f) skupina vzorca CORa alebo SO2Ra, kde Ra znamená hydroxylovú skupinu, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-C6)alkoxy alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc;
pričom Rb a Rc znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík, Ci-i2alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl(C0-C6)alkyl alebo heterocyklyl-(C0-C6)alkyl (heterocyklyl = tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,3benzodioxol, pyridinyl a tiofenyl), pričom alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkyiová skupina sú prípadne
-208substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je:
hydroxylová skupina, (Ci-C6)-hydroxylová skupina, halogén, nitroskupina, (Ci-C6)alkylová skupina, (CrC6)alkoxylová skupina, -O-(Ci-C6)alkylhydroxylová skupina, C3-i2-cykloalkylová skupina alebo aminoskupina vzorca
NRhR’;
• ·· ·· ·· ·· ···· t · · · φφφ ··· I··· φ · • · · * · · ΦΦΙ * · · ··· ·· φ· ·· φφ · kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, (Ci-Ci2)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = tetrazol, pyridín, piperidin, pyrazín, imidazol, triazol, morfolín a piperazín), (Ci-C6)alkenyl, (CrCeí-alkinyl, (C3-C6)cykloalkenyl(Co-C6)alkyl, hydroxy(Cr C6)-alkyl, amino(Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy(CrC6)alkyl, mono- alebo di-ÍCr C6)alkylamino(Ci-C6)alkyl, morfolinyl(Ci-C6)alkyl, pyrolidinyl(Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(Co-C6)alkyl, pričom fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(CiCeJalkylamÍno, (Ci-C6)alkyl a (CrCeJalkoxy; alebo Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených z O, S a N a je prípadne substituovaný C1-6alkylovou skupinou alebo heterocyklom, alebo Rb a R° tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, prípadne substituovaný 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom uvedený kruh prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, N a S, a uvedený kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je (Ci-C6)alky|, pyridinyl, fenyl(C0-C6)alkyl, fenyl(C2C6)alkenyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Br, Cl, F, J, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(CiC6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl a (CrC6)alkoxy;
g) skupina vzorca NRdRe, v ktorej Rd a R® sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci-12-alkylovú skupinu, C3.12cykloalkylovú skupinu, S(O)2-fenyl, fenyl, heterocykloalkyl-(CrC6)alkyl, kde heterocykloalkylom je stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický
-209I • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · · • · · · · · · f · ··· ·· ·· ·· ·· ·· kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, S a N, alebo Rd a R® každý, navzájom nezávisle od seba, znamená skupinu vzorca CORf kde Rf predstavuje vodík, NRbRc, (Ci-C6)alkoxy, amino-(Ci-C6)alkoxy-(CiC6)alkoxy, mono-íCrCeJalkyl-amino-íCi-CeJalkoxy-íCrCeJalkoxy, N,N-di-(CiC6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, Ci.i2-alkylovú skupinu, C3.i2cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkoxylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, (Ci-C6)aikyl, (Ci-C6)alkoxy, di-(Ci-C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy, pyrolidín, ktorý je prípadne substituovaný s (Ci-C6)alkylom, alebo aminoskupinou vzorca NRhRj, kde Rh a RJ majú vyššie definovaný význam,
h) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5,
i) nitroskupina,
j) prípadne substituovaný fenyl-C^-alkyl,
k) prípadne substituovaný fenyl-Ci^-alkoxy,
l) kyanoskupina,
m) C3^alkenyloxylová skupina,
n) pyridyloxylová skupina alebo pyridyltioskupina, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina,
o) hydroxyamidino skupina,
p) aminometylová skupina,
-210·· · · · · · · ··· • ·· ······ • · · · · · ··· · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
q) formamidometylová skupina,
r) Cm aikytioskupina,
s) fenylová skupina,
t) C2^-alkenylová skupina alebo a C2^-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: C^-alkylová skupina, CM-alkoxylová skupina alebo halogén,
u) CHO,
v) dihydroxyborán
w) tetrazolyl; a
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú a) H, b) halogén, c) a CM-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRi, kde Rh a Rj sú definované nižšie, d) CMalkoxylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, CM-alkoxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRJ, kde Rh a Rj sú definované nižšie, pod podmienkou že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) prípadne substituovanú fenoxyskupinu, f) hydroxylovú skupinu, g) skupinu vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, CM-alkoxylovú skupinu alebo R3 znamená skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, CM-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhR], kde Rh a R1, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo CM-alkylovú skupinu, (C3-C6)-heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = pyridín, morfolín, piperazín a N-metylpiperazín) alebo kde Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm
-211 • ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· a · · • ·· ······ • · · · · ··· a · a • · · · · · a a ··· ·· ·· ·· ·· · zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Ci-e-alkylovou skupinou, h) skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú, navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci.i2-alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, pričom Rf predstavuje vodík, Ci-12-alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl-Ci^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a R1 sú definované vyššie i) skupinu vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a Re sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra je definované vyššie a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupinu, k) prípadne substituovanú fenyl-Ci6-alkylovú skupinu, I) prípadne substituovanú fenyl-Ci^-alkoxyskupinu, m) kyanoskupinu alebo o) C2-4-alkenyIovú skupinu alebo C2-4-alkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Cv β-alkylová skupina, C^-alkoxylová skupina alebo halogén, pod podmienkou, že ak X znamená skupinu vzorca (CH2)n, v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3, R1 predstavuje vodík a dva z R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, znamenajú vodík, halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, C^alkylovú skupinu, C^-alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a ďalšie dva predstavujú vodík, potom R2 neznamená tienyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, z ktorých každý je nesubstituovaný, alebo fenyl obsahujúci dva alebo menej substituentov, pričom substituenty znamenajú halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, Ci_4-alkyloú skupinu, Ci_4-alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a pod podmienkou, že
-212• · • · ·· • · · • · ·· ·· · • · · • · · • · · • · ·· · ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · ak n znamená 2 a R3, R4, R5 a R6 každý predstavuje vodík alebo metoxyskupinu, potom R2 neznamená 3-karboxypyrid-2-yl, 3metoxykarbonylpyrid-2-yl alebo 2-karboxyfenyl.
77. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X znamená a) substituovaný metylén, b) karbonyl , c) kyslík , d) skupinu vzorca -C=NOR7, kde R7 predstavuje H alebo C-M-alkylovú skupinu, e) skupinu vzorca NR8, kde R8 predstavuje H, prípadne substituovanú C^alkylovú skupinu alebo prípadne substituovaný fenyl, f) skupinu vzorca (CH2)n, v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3, alebo g) skupinu vzorca S(O)P, v ktorej p znamená 0,1 alebo 2;
R1 predstavuje H;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je
a) halogén,
b) C i -6-alkylovä skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhR’, kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam,
c) Ci ^-alkoxylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, COOH, aminoskupina vzorca NRhRj, alebo amid vzorca CONRbR', kde Rh a Rj majú nižšie definovaný význam, pod podmienkou, že tieto skupiny nie sú viazané na uhlík, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny; alebo halogén
d) prípadne substituovaná fenoxyskupina,
e) hydroxylová skupina,
f) skupina vzorca CORa alebo SO2Ra, kde Ra znamená hydroxylovú skupinu, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-Ce)alkoxy alebo Ra predstavuje skupinu vzorca NRbRc;
-213• ·· · · · · a · • · · · · · ··· « · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· pričom Rb a Rc znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík, C1.12alkylovú skupinu, C3.i2-cykloalkylovú skupinu, fenyl(C0-C6)alkyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkyl (heterocyklyl = tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,3benzodioxol, pyridinyl a tiofenyl), pričom alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenyl alebo heterocyklyl-(Co-C6)alkylová skupina sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, (Ci-Ce)-hydroxylová skupina, halogén, nitroskupina, (Ci-C6)alkylová skupina, (Ci-C6)alkoxylová skupina, -O-(Ci-C6)alkylhydroxylová skupina, C3-i2-cykloalkylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj;
kde Rh a R’, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, (CrC^alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = tetrazol, pyridín, piperidín, pyrazín, imidazol, triazol, morfolín a piperazín), (Ci-C6)alkenyl, (CrCeJ-alkinyl, (C3-C6)cykloalkenyl(Co-C6)alkyl, hydroxy(CiC6)-alkyl, amino(CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, mono- alebo di-(CiC6)alkylamino(Ci-C6)alkyl, morfolinyl(Ci-C6)alkyl, pyrolidinyl(Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(Co-C6)alkyl, pričom fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-ÍCr C6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl a (Ci-C6)alkoxy; alebo Rh a RJ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených z O, S a N a je prípadne substituovaný Ci.6alkylovou skupinou alebo heterocyklom, alebo Rb a Rc tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, prípadne substituovaný 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom uvedený kruh prípadne obsahuje jeden alebo viac ďalších heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, N a S, a uvedený kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je (Ci-C6)alkyl, pyridinyl, fenyl(C0-C6)alkyl, fenyl(C2C6)alkenyl, kde fenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Br, Cl, F, J,
-214·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · I · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-(Cr C6)alkylamino, (Ci-Ce)alkyl a (Ci-C6)alkoxy;
g) skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci.i2-alkylovú skupinu, C3.12cykloalkylovú skupinu, S(O)2-fenyl, fenyl, heterocykloalkyl-(Ci-Ce)alkyl, kde heterocykloalkylom je stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo skupiny zahrňujúcej O, S a N, alebo Rd a R® každý, navzájom nezávisle od seba, znamená skupinu vzorca CORf kde Rf predstavuje vodík, NRbRc, (Ci-C6)alkoxy, amino-(Ci-C6)alkoxy-(CiCejalkoxy, mono-(Ci-C6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkoxy, N,N-di-(CiC6)alkyl-amino-(Ci-C6)alkoxy-(CrC6)alkoxy, Cvn-alkylovú skupinu, C3-12cykloalkylovú skupinu, fenyl-C^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkoxylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, di-íCrCeJalkyl-amino-íCi-CeJalkoxy, pyrolidín, ktorý je prípadne substituovaný s (CrC6)alkylom, alebo aminoskupinou vzorca NRhRj, kde Rh a Rj majú vyššie definovaný význam,
h) skupina vzorca O(CH2)mR9, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupina vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® majú vyššie definovaný význam; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca CORa, kde Ra má vyššie definovaný význam a m znamená 1,2,3,4 alebo 5,
i) nitroskupina,
j) prípadne substituovaný fenyl-Ci^-alkyl,
k) prípadne substituovaný fenyl-C í ^-alkoxy,
l) kyanoskupina,
m) C^alkenyloxylová skupina,
-215- • · • · · • ·· ·· · · • ·· • · · · • · · ··« ·· ·· ·· • · · • · · • · ·· • · · ·· ·« ·· ··
n) pyridyloxylová skupina alebo pyridyltioskupina, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: trifiuórmetylová skupina alebo nitroskupina,
o) hydroxyamidino skupina,
p) aminometylová skupina,
q) formamidometylová skupina,
r) C1.6 alkytioskupina,
s) fenylová skupina,
t) C2-4-alkenylová skupina alebo a C2^-alkinylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: C^-alkylová skupina, Cve-alkoxylová skupina alebo halogén,
u) CHO,
v) dihydroxyborán
w) tetrazolyl; a
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú a) H, b) halogén, c) a C^-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj sú definované nižšie, d) Ci.6alkoxylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina, C^-alkoxylová skupina, halogén alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a RJ sú definované nižšie, pod podmienkou že tieto skupiny nie sú pripojené ku uhlíku, ktorý je pripojený ku kyslíku alkoxylovej skupiny, e) prípadne substituovanú fenoxyskupinu, f) hydroxylovú skupinu, g) skupinu vzorca CORa, v ktorej Ra predstavuje hydroxylovú skupinu, Ci^-alkoxylovú skupinu alebo Ra znamená skupinu vzorca NRbRc, v ktorej Rb a Rc, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, C^-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom alkylová skupina a
-216fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: hydroxylová skupina alebo aminoskupina vzorca NRhRj, kde Rh a Rj, navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci.6-alkylovú skupinu, (C3-C6)-heterocykloalkyl-(Co-C6)alkyl (heterocykloalkyl = pyridín, morfolín, piperazin a N-metylpiperazín) alebo kde Rh a Rj spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Cve-alkylovou skupinou, h) skupinu vzorca NRdRe, v ktorej Rd a R® sú, navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, Cv^-alkylovú skupinu, C3-i2-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl alebo skupinu vzorca CORf, pričom Rf predstavuje vodík, Ci.12-alkylovú skupinu, C3-12-cykloalkylovú skupinu, fenyl-C^g-alkylovú skupinu alebo fenyl, pričom v každom prípade alkylová skupina, cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, nitroskupina alebo aminoskupina vzorca NRhR', kde Rh a Rj sú definované vyššie i) skupinu vzorca O(CH2)mR9, v. ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5 a R9 predstavuje hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca NRdR®, v ktorej Rd a R® sú definované vyššie; alebo R9 predstavuje skupinu vzorca COR®, kde R® je definované vyššie a m znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5, j) nitroskupinu, k) prípadne substituovanú fenyl-Ci. β-alkylovú skupinu, I) prípadne substituovanú fenyl-Cve-alkoxyskupinu, m) kyanoskupinu alebo o) C2-4-alkenylovú skupinu alebo C2-4-alkinylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov, ako je: Cv
5.5.5- trifluór-N-ÍS-fenyl-M-dihydroindenotl^-cjpyrazol-e-yOpropanamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)izobutanamid, N-(3-fenyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-6-yl)izopentanamÍd,
5-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2-furyl, 3-bróm-2-tienyl, 5-metoxy-2-furyl, 5-(2nitro-4-trifluórmetylfenyl)-2-furyl, 3-N-(2-morfolinoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 3-1604-(N-(2-morfolinoetyl)-karbaa 4-[3-(N-(2-morfolinoetyl)[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxyfenyl], moyl-metoxy)fenyl, 4-(morfolinacetamido)fenyl karbamoyl)-propoxy]fenyl.
53. Zlúčeniny podľa nároku 49, v ktorom
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, halogén (predovšetkým fluór), prípadne substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2-karbamoyletoxy, 3karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2-(piperazin-1-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1yljetoxy, 2-dimetylamino-etoxy, 2-(perhydrotiazin-1-yl)etoxy, 3piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxy, 3dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4-yl)propoxy), karbamoylmetoxy, hydroxypropyloxy, hydroxyetoxy, (3-morfolino)propoxy a (2-morfolino)etoxy), amidoskupinu (predovšetkým acetamido a benzamido), prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu (predovšetkým karbamoyl, N-metyl-karbamoyl a Nfenylkarbamoyl), karboxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
54. Zlúčeniny podľa nároku 49, v ktorých
R3, R4, R5 a R6 predstavuje nasledujúcu skupinu, ako je 6,7-dimetoxy, 6,7,8trimetoxy, 6-fluór, 6-acetamido, 7-metoxy, 6-karbamoyl, 6-(N-metylkarbamoyl),
6-(N-fenylkarbamoyl), 3-morfolinopropoxy a 2-morfolinoetoxy.
55. Zlúčenina zvolená zo skupiny zahrňujúcej
5-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2-furyl, 3-bróm-2-tienyl, 5-metoxy-2-furyl, 5-(2nitro-4-trifluórmetylfenyl)-2-furyl, 3-N-(2-morfolinoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 3[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxyfenyl]1 4-(N-(2-morfolinoetyl)-karbamoyl-metoxy)fenyl, 4-(morfolinacetamido)fenyl a 4-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)-propoxy]fenyl.
41. Zlúčeniny podľa nároku 37, v ktorých
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, halogén (predovšetkým fluór), prípadne substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu • ·
-153·· (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2-karbamoyletoxy, 3karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2-(piperazin-1-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1yl)etoxy, 2-dimetylamino-etoxy, 2-(perhydrotiazin-1-yl)etoxy, 3piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxy, 3dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4-yl)propoxy), karbamoylmetoxy, hydroxypropyloxy, hydroxyetoxy, (3-morfolino)propoxy a (2-morfolino)etoxy), amidoskupinu (predovšetkým acetamido a benzamido), prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu (predovšetkým karbamoyl, N-metyl-karbamoyl a Nfenylkarbamoyl), karboxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
42. Zlúčeniny podľa nároku 37, v ktorých
R3, R4, R5 a R6 predstavujú nasledujúce skupiny, ako je 6,7-dimetoxy, 6,7,8trimetoxy, 6-fluór, 6-acetamido, 7-metoxy, 6-karbamoyl, 6-(N-metylkarbamoyl),
6-(N-fenylkarbamoyl), 3-morfolinopropoxy a 2-morfolinoetoxy.
43. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje skupinu vzorca (CH2)„, kde n znamená 1, 2 alebo 3 R1 znamená vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definované významy, pod podmienkou, že ak X znamená skupinu vzorca (CH2)n, v ktorej n znamená 1, 2 alebo 3, R1 predstavuje vodík a dva z R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, znamenajú vodík, halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, C-malkylovú skupinu, Ci_4-alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a ďalšie dva predstavujú vodík, potom R2 neznamená tienyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, z ktorých každý je nesubstituovaný, alebo fenyl obsahujúci dva alebo menej substituentov, pričom substituenty znamenajú halogén s atómovou hmotnosťou od približne 19 do 36, C^-alkyloú skupinu, CM-alkoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupjnu, a • *
-154·· pod podmienkou, že ak n znamená 2 a R3, R4, R5 a R6 každý predstavuje vodík alebo metoxyskupinu, potom R2 neznamená 3-karboxypyrid-2-yl, 3metoxykarbonylpyrid-2-yl alebo 2-karboxyfenyl.
44. Zlúčeniny podľa nároku 43, v ktorých R2 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, naftyl, prípadne substituovaný tienyl, prípadne substituovaný pyridyl, prípadne substituovaný furyl alebo prípadne substituovaný pyrolyl.
45. Zlúčeniny podľa nároku 43, v ktorých
R2 predstavuje 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4pyridyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný, naftyl a prípadne mono-, dia tri-substituovaný fenyl, pričom substituenty sú zvolené z prípadne substituovanej alkoxylovej skupiny (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy,
5) ak X predstavuje karbonylovú skupinu a R3, R4, R5 a R6 znamenajú vodík, potom R6 neznamená aryl.
38. Zlúčeniny podľa nároku 37, v ktorých R2 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, naftyl, prípadne substituovaný tienyl, prípadne substituovaný pyridyl, prípadne substituovaný furyl alebo prípadne substituovaný pyrolyl.
39. Zlúčeniny podľa nároku 37, v ktorých
R2 predstavuje 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4pyridyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný, naftyl a prípadne mono-, dia tri-substituovaný fenyl, pričom substituenty sú zvolené z prípadne substituovanej alkoxylovej skupiny (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3-karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2karbamoyletoxy, karbamoylmetoxy, 3-karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2(piperazin-l-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1-yl)etoxy, 2-dimetylaminoetoxy, 2(perhydrotiazin-4-yl)etoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3(pyrolidin-l-yl)propoxy, 3-dimetyl-aminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4yl)propoxy), nižšej alkylovej skupiny (predovšetkým metyl), halogénu (predovšetkým fluór a chlór), arylovej skupiny (predovšetkým fenyl), hydroxylovej skupiny, aryloxylovej skupiny (predovšetkým fenoxy), arylalkoxylovej skupiny (predovšetkým benzyloxy), di-nižšej-alkylamino-skupiny (predovšetkým dimetylamino), polyhalogén-nižšej-alkylovej skupiny, polyhalogén-nižšej-alkoxylovej skupiny (predovšetkým difluórmetoxy), nitroskupiny, kyanoskupiny, nižšej-alkyltioskupiny (predovšetkým metyltio), karboxylovej skupiny, nižšej-alkoxykarbonylovej skupiny (predovšetkým metoxykarbonyl), amidoskupiny (predovšetkým acetamido a benzamido) a prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny (predovšetkým karbamoyl, Nmetylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl) a pyridyloxylovej skupiny alebo pyridyltioskupiny, kde pyridínový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo
-152·· · · ···· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · •••·· ··· ··· ·· «· e· ·· viacerými z nasledujúcich skupín, ako je trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
40. Zlúčeniny podľa nároku 37, v ktorých
R2 predstavuje 4-pyridyl, 2-formamidometyl-4-pyridyl, 2-aminometyl-4-pyridyl, 2(hydroxyamÍdino)-4-pyridyl, 2-karbamoyl-4-pyridyl, 4-pyridyl-N-oxid, 2-chlór-4pyridyl, 2-kyano-4-pyridyl, 5-metyl-2-furyl, 5-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)fur-2-yl, fenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 4-(2-morfolinoetoxy)fenyl, 4-(3karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 4-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 4kaΓbamoyl·metoxyfenyl1 3-(3-morfolinopropoxy)fenyl, 3-(2-morfolinoetoxy)fenyl, 3-(3-karboxy-propoxy)fenyl, 4-karboxymetoxyfenyl, 3-(3-karbamoylpropoxy)fenyl, 3-karbamoyl-metoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-metoxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxyfenyl, 4-difluorometoxyfenyl, 3nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-ŕerc-butyl-4-hydroxyfenyl, 4-metylfenyl, 4fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-5nitrofenyl, 4-fluór-2-chlórfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4fenoxyfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-dietylaminofenyl, 4metoxykarbonylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-N-metylkarbamoylfenyl, 4-N-fenylkarbamoylfenyl, 4-acetamidofenyl, 4-benzamidofenyl, 4karboxyfenyl, 4-[N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]fenyl, 4-(prop-1 -enyloxy)fenyl, 3-(2-hydroxyetoxy)fenyl, 3-(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl-metoxy)fenyl, 3-[3(N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl)propoxy]fenyl, 4-(N-(2-dietyl-aminoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-[3-(N-(2-dietylaminoetyl)-karbamoyl)propoxy]-fenyl, 2-furyl,
5- [3,5-bis(trifIuórmetyl)fenyl]-2-furyl, 3-bróm-2-tienyl, 5-metoxy-2-furyl, 5-(2nitro-4-trifluórmetylfenyl)-2-furyl, 3-N-(2-morfolinoetyl)-karbamoylmetoxy)fenyl, 3-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)propoxyfenyl], 4-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoylmetoxy)fenyl, 4-(morfolinacetamido)fenyl a 4-[3-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoy I) propoxyjfenyl.
23. Zlúčeniny podľa nároku 19, v ktorých
R3, R4, R5 a R6, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík, halogén (predovšetkým fluór), prípadne substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-morfolinoetoxy, 3karboxypropoxy, karboxymetoxy, 2-karboxyetoxy, 2-karbamoyletoxy, 3karbamoylpropoxy, 2-piperidinoetoxy, 2-(piperazin-1-yl)etoxy, 2-(pyrolidin-1yl)etoxy, 2-dimetylamino-etoxy, 2-(perhydrotiazin-1-yl)etoxy, 3piperidinopropoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxy, 3dimetylaminopropoxy, 3-(perhydrotiazin-4-yl)propoxy), karbamoylmetoxy, hydroxypropyloxy, hydroxyetoxy, (3-morfolino)propoxy a (2-morfolino)etoxy), amidoskupinu (predovšetkým acetamido a benzamido), prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu (predovšetkým karbamoyl, N-metyl-karbamoyl a Nfenylkarbamoyl), karboxylovú skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu.
24. Zlúčeniny podľa nároku 19, v ktorých
R3, R4, R5 a R6 predstavujú nasledujúce skupiny, ako je 6,7-dimetoxy, 6,7,8trimetoxy, 6-fluór, 6-acetamido, 7-metoxy, 6-karbamoyl, 6-(N-metylkarbamoyl),
6- (N-fenylkarbamoyl), 3-mordolinopropoxy a 2-mordolinoetoxy.
- 145·· • · • · ·· • · · • · ·· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · ·
99 ·· ·· ··
25. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje skupinu vzorca NR8;
R1 znamená vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je pripadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definované významy.
26. Zlúčeniny podľa nároku 25, v ktorých R2 predstavuje pripadne substituovaný fenyl, naftyl, pripadne substituovaný tienyl, prípadne substituovaný pyridyl, prípadne substituovaný furyl alebo prípadne substituovaný pyrolyl.
27. zlúčeniny podľa nároku 25, v ktorých
R2 predstavuje 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4pyridyl, z ktorých každý je pripadne substituovaný, naftyl a prípadne mono-, dia tri-substituovaný fenyl, pričom substituenty sú zvolené z prípadne substituovanej alkoxylovej skupiny (predovšetkým metoxy, 3-morfolinopropoxy,
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aktivita uvedenej tyrozínkinázy ovplyvňuje angiogenézu.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že inhibícia uvedenej tyrozínkinázy je anti-angiogénna.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvedená inhibícia uvedenej tyrozínkinázy inhibuje progresiu chorobného stavu zvoleného zo skupiny zahrňujúcej rakovinu, artritídu, aterosklerózu, psoriázu, hemangióm, . myokardiálnu angiogenézu, koronárnu a cerebrálnu kolaterálnu vaskularizáciu, ischemickú limbálnu angiogenézu, ochorenia rohovky, rubeózu, neovaskulárny
-139·· ·· ·· ·· • 9 9 9 9 99 ·· · · · · · · • · · · 9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 glaukóm, makulárnu degeneráciu, retinopatiu nedonosených, hojenie rán, ulceráciu, ochorenia súvisiace s Helicobacter, fraktúry, endometriózu, diabetickú retinopatiu, horúčku po pošriabaní mačkou a tyroidnú hyperpláziu.
8. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že aktivita uvedenej tyrozínkinázy ovplyvňuje vaskulárnu hyperpermeabilitu alebo vznik edému.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že inhibícia uvedenej tyrozínkinázy je antiedematózna.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že inhibícia uvedenej tyrozínkinázy inhibuje progresiu chorobného stavu zvoleného zo skupiny zahrňujúcej popáleniny, traumu, chronické ochorenie pľúc, mŕtvicu, polypy, cysty, synovitídu, psoriázu, chronický a alergický zápal, makulárnu degeneráciu, diabetickú retinopatiu, retinopatiu nedonosených, syndróm hyperstimulácie vaječníkov, pulmonálny a cerebrálny edém, keloid, fibrózu, cirhózu, syndróm karpáineho kanála, syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých, ascity a s nádorom spojené efúzie a edém.
11. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že inhibícia uvedenej tyrozínkinázy má protinádorový účinok.
12. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že inhibícia uvedenej aktivity tyrozínu je spojená s účinkami proti plodnosti alebo účinkami vyvolávajúcimi prerušenie gravidity.
13. Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
X predstavuje skupinu vzorca S(O)P, v ktorej p znamená 0,1 alebo 2;
R1 predstavuje vodík;
R2 predstavuje aryl, pyridyl, tienyl, furyl alebo pyrolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný; a
R3, R4, R5 a R6 majú vyššie definované významy;
pod podmienkou, že
-140• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
6-alkylová skupina, C-i-e-alkoxylová skupina alebo halogén.
SK528-2001A 1998-11-06 1999-11-04 Tricyclic pyrazole derivatives SK5282001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10746798P 1998-11-06 1998-11-06
PCT/US1999/026105 WO2000027822A2 (en) 1998-11-06 1999-11-04 Tricyclic pyrazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5282001A3 true SK5282001A3 (en) 2002-01-07

Family

ID=22316761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK528-2001A SK5282001A3 (en) 1998-11-06 1999-11-04 Tricyclic pyrazole derivatives

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1127051A2 (sk)
JP (1) JP2003517447A (sk)
KR (1) KR20010086005A (sk)
CN (1) CN1335836A (sk)
AU (1) AU762992B2 (sk)
BG (1) BG105481A (sk)
BR (1) BR9915132A (sk)
CA (1) CA2350235A1 (sk)
CZ (1) CZ20011563A3 (sk)
HK (1) HK1042895A1 (sk)
HU (1) HUP0200310A3 (sk)
ID (1) ID30132A (sk)
IL (1) IL142584A0 (sk)
NO (1) NO20012219L (sk)
PL (1) PL348210A1 (sk)
SK (1) SK5282001A3 (sk)
TR (1) TR200102277T2 (sk)
WO (1) WO2000027822A2 (sk)
ZA (1) ZA200103610B (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462036B1 (en) 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
US6414011B1 (en) * 1999-03-26 2002-07-02 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, and pyrroles, and the use thereof
NZ514269A (en) * 1999-04-06 2003-10-31 Abbott Gmbh & Co Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles useful as inhibitors of tyrosine kinase
US6297238B1 (en) 1999-04-06 2001-10-02 Basf Aktiengesellschaft Therapeutic agents
US20040048844A1 (en) 1999-10-20 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
US6291504B1 (en) 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
WO2001077171A2 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Zymogenetics, Inc. Soluble zalpha11 cytokine receptors
US6723730B2 (en) 2000-07-20 2004-04-20 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
ATE295354T1 (de) * 2000-08-18 2005-05-15 Agouron Pharma Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen
CA2430376A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 David J. Carini Semicarbazides and their uses as cyclin dependent kinase inhibitors
BR0212611A (pt) 2001-09-19 2004-08-17 Pharmacia Corp Compostos de pirazolila substituìdos para o tratamento da inflamação
US6849653B2 (en) 2001-09-19 2005-02-01 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
MXPA04008680A (es) * 2002-02-19 2004-12-06 Pharmacia Italia Spa Derivados de pirazol triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como agentes anti-tumorales.
US20060264493A1 (en) * 2003-02-17 2006-11-23 Ermes Vanotti Tetracyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7456169B2 (en) 2003-02-27 2008-11-25 Abbott Laboratories Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
CA2517885A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Abbott Laboratories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
US7320986B2 (en) 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
JP5064795B2 (ja) * 2003-04-07 2012-10-31 アジェニックス ユーエスエー インク． サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、組成物及びそれに関連する使用
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US7468371B2 (en) 2004-03-24 2008-12-23 Abbott Laboratories Inc. Tricyclic pyrazole kinase inhibitors
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
NZ560448A (en) 2005-02-16 2009-08-28 Anacor Pharmaceuticals Inc Boron-containing small molecules
JP2009519974A (ja) * 2005-12-16 2009-05-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド 四環系キナーゼ阻害剤
RU2008131324A (ru) 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
DK1988779T5 (en) * 2006-02-16 2016-10-10 Anacor Pharmaceuticals Inc SMALL boron MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
RU2547441C2 (ru) 2008-03-06 2015-04-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
EP2348863A4 (en) 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
US9346834B2 (en) 2009-10-20 2016-05-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011059784A1 (en) 2009-10-29 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
US8461134B2 (en) 2009-11-11 2013-06-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US8623911B2 (en) 2010-03-19 2014-01-07 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent
SG10201507032YA (en) 2010-09-07 2015-10-29 Anacor Pharmaceuticals Inc Benzoxaborole derivatives for treating bacterial infections
US8853207B2 (en) 2012-04-12 2014-10-07 Development Center For Biotechnology Heterocyclic pyrazole compounds, method for preparing the same and use thereof
CN102675326B (zh) * 2012-04-26 2014-08-20 华东理工大学 3,4-二氢苯并吡喃[3,4-c]吡唑类三环化合物的制备方法
EP2909212B1 (en) * 2012-09-07 2017-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
US9497970B2 (en) * 2013-07-15 2016-11-22 Basf Se Pesticide compounds
WO2016113261A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Basf Se Fused tricyclic compounds, compositions comprising these compounds and their use for con-trolling invertebrate pests
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
WO2018045149A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
BR112019010629B1 (pt) 2016-11-28 2022-11-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Composto, método para controlar uma praga, uso do composto, e, composição
WO2019032632A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company ALKYLPHENYL COMPOUNDS
US11059784B2 (en) 2017-08-09 2021-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
WO2021115560A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Rottapharm Biotech S.R.L. New fyn and vegfr2 kinase inhibitors
CN113773258B (zh) * 2020-06-09 2023-08-25 兰州大学 人源lrrk2蛋白小分子抑制剂及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843665A (en) * 1973-04-11 1974-10-22 Sandoz Ag Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
JPS60130521A (ja) * 1983-12-19 1985-07-12 Morishita Seiyaku Kk 抗癌剤
BR9611210A (pt) * 1995-10-23 1999-12-28 Zymogenetics Inc Composições e processos para tratamento de condições ósseas deficitárias
ES2206997T3 (es) * 1997-10-06 2004-05-16 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Derivados de indeno(1,2-c)-,de nafto(1,2-c),y de benzo(6,7)cicloepta(1,2-c)pirazol.
CN1278724A (zh) * 1997-10-06 2001-01-03 巴斯福股份公司 抑制酪氨酸激酶活性的茚并[1,2－c]吡唑衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000027822A3 (en) 2000-08-10
TR200102277T2 (tr) 2002-01-21
CZ20011563A3 (cs) 2003-02-12
ID30132A (id) 2001-11-08
NO20012219D0 (no) 2001-05-04
CN1335836A (zh) 2002-02-13
NO20012219L (no) 2001-06-13
PL348210A1 (en) 2002-05-06
ZA200103610B (en) 2002-09-23
HUP0200310A2 (hu) 2002-11-28
CA2350235A1 (en) 2000-05-18
HK1042895A1 (zh) 2002-08-30
JP2003517447A (ja) 2003-05-27
AU762992B2 (en) 2003-07-10
HUP0200310A3 (en) 2002-12-28
KR20010086005A (ko) 2001-09-07
AU1909100A (en) 2000-05-29
BG105481A (en) 2001-12-29
BR9915132A (pt) 2001-08-07
IL142584A0 (en) 2002-03-10
EP1127051A2 (en) 2001-08-29
WO2000027822A2 (en) 2000-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6462036B1 (en) Tricyclic pyrazole derivatives
SK5282001A3 (en) Tricyclic pyrazole derivatives
US6297238B1 (en) Therapeutic agents
US7829570B2 (en) Substituted 4-amino isoxazolo[5,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US20030153568A1 (en) Benzothiazole derivatives
JP2003509428A (ja) 治療薬としてのピラゾロピリミジン
WO2001009121A2 (en) 2-pyrazolin-5-ones_as tyrosine kinase inhibitors
TW200304818A (en) Kinase inhibitors
AU7491400A (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
EP1165544B1 (en) Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as inhibitors of tyrosine kinase
JP5303271B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用な１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール化合物
US7060822B1 (en) 2-pyrazolin-5-ones