CN102675326B - 3,4-二氢苯并吡喃[3,4-c]吡唑类三环化合物的制备方法 - Google Patents

3,4-二氢苯并吡喃[3,4-c]吡唑类三环化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种制备3,4-二氢苯并吡喃[3,4-c]吡唑类三环化合物的方法，所述方法的主要步骤是：以式II所示化合物(具体结构见说明书)为起始原料，依次经与溴乙酸乙酯成醚、与炔经过Sonogashira反应、DIBAL-H还原、与芳香磺酰肼成腙、及用BF3乙醚催化关环得到目标化合物。

Description

3,4-二氢苯并吡喃[3,4-c]吡唑类三环化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备含吡唑环的三环化合物的方法，具体地说，涉及一种制备3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑类三环化合物的方法。 
背景技术
很多含有吡唑结构的化合物(如安乃近、异丙基安替吡啉和烟酰胺基安替比林等)具有重要的生理活性。 
WO2004/073610A2公开了一种雌激素调节剂，也涉及一类含吡唑环的三环化合物，所述的三环化合物结构式如下： 
由现有公开的文献可知：上述三环化合物较难制备，特别是R5和R6均为H时，几乎得不到纯品目标物。 
鉴于此，本发明提供一种制备含吡唑环的三环化合物(特别是R5和R6均为H)的方法，其能较为方便获得纯品目标物。 
发明内容
本发明所要制备的含吡唑环的三环化合物，其结构如式I所示： 
式I中，R1和R2分别独立选自：H，C1～C6直链或支链烷基或卤素(F、Cl、Br或I)，C3～C6的环烷基、芳环基或杂环基，或C1～C6直链或支链烷基或烷氧取代的C3～C6的环烷基、芳环基或杂环基中一种；X为N或CH；Y为H或OH； 
其中，所述杂环基的杂原子为O或S，杂原子个数为1或2 
一种制备上述式I所示化合物的方法，其包括如下步骤： 
(1)由式II所示化合物与卤代乙酸酯反应(脱卤化氢反应)得到式III所示化合物的步骤； 
(2)由式III所示化合物与炔经Sonogashira反应得到式IV所示化合物的步骤； 
(3)由式IV所示化合物经还原反应得到式V所示化合物的步骤； 
(4)由式V所示化合物与芳基磺酰肼反应得到式VI所示化合物的步骤； 
(5)由式VI所示化合物与三氟化硼和乙醚的混合物反应得到目标物(式I所示化合物)的步骤； 
其中，Z为H或OTBS。 
具体实施方式
在本发明一个优选技术方案中，式I中，R1为H，C1～C6直链或支链烷基或卤素(F、Cl、Br或I)； 
R2为C1～C6直链或支链烷基，C3～C6的环烷基、芳环基或杂环基，或C1～C6直链或支链烷基或烷氧基取代的C3～C6的环烷基、芳环基或杂环基；X为N或CH；Y为H或OH； 
其中，所述杂环基的杂原子为O或S，杂原子个数为1。 
更优选的R1为H，C1～C4直链或支链烷基，Cl或Br；最佳的R1为H，甲基，叔丁基，或Br； 
更优选的R2为C1～C4直链或支链烷基，三元环烷基，五元杂环基，六元芳环基，或C1～C3直链或支链烷基或烷氧基取代的六元芳环基； 
其中，所述杂环基的杂原子为O或S，杂原子个数为1； 
进一步优选的R2是：丁基，环丙烷基，噻吩基，苯基，或甲基或甲氧基取代的苯基； 
最佳的的R2是：正丁基，环丙烷基，2-噻吩基，苯基，对甲基苯基或对甲氧基苯基。 
在本发明另一个优选技术方案中，在碱(如碳酸钾等)存在下，由式II所示化合物与溴乙酸乙酯于回流状态反应，得到式III所示化合物。 
在本发明又一个优选技术方案中，在碱、钯催化剂和CuI存在下，式III所示化合物与炔 经Sonogashira反应，得到式IV所示化合物。 
在本发明又一个优选技术方案中，在有惰性气体(如氮气等)存在的条件下，采用DIBAL-H还原式IV所示化合物，得到式V所示化合物。 
在本发明又一个优选技术方案中，式V所示化合物与芳基磺酰肼在有无机酸(如盐酸等)存在及低于0℃条件下反应，得到式VI所示化合物。 
在本发明又一个优选技术方案中，在有惰性气体(如氮气等)存在的条件下，式VI所示化合物与三氟化硼和乙醚的混合物于低于0℃条件下反应，得到目标物(式I所示化合物)。 
本发明中所用的起始原料(式II所示化合物)及试剂均为市售品。 
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。 
实施例1 
8-叔丁基-1-苯基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ia)的制备 
(1)2-(2’-碘-4’-叔丁基苯基醚)乙酸乙酯(化合物IIIa)的制备： 
在250mL三口烧瓶中依次加入2-碘-4-叔丁基苯酚(化合物IIa)2.76g(10.0mmol)和碳酸钾2.76g(20.0mmol)，向反应瓶加入80mL丙酮，然后再加入溴乙酸乙酯(1.33mL，12.0mmol)，升温回流6h，反应完毕后，冷却至室温。然后过滤除去固体，滤液浓缩后，不纯化直接进行下一步反应。 
(2)2-(2’-苯乙炔基-4’-叔丁基苯基醚)乙酸乙酯(化合物IVa)的制备： 
在氮气保护下，在100mL两口烧瓶中加入1.81g(5.0mmol)化合物IIIa，PdCl2(PPh3)270mg(0.1mmol)，CuI38mg(0.2mol)，置换氮气后，再依次加入15mLTHF和15mLEt3N，将反应液加热至45℃，加入苯乙炔(1.1mL，10.0mmol)到反应液中，然后继续反应3h，反应完毕后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EA＝40/1，v/v)得1.5g浅黄色固体(化合物IVa)，两步总收率65％。 
(3)2-(2’-苯乙炔基-4’-叔丁基苯基醚)乙醛(化合物Va)的制备 
在氮气保护下，把2.0g(6.00mmol)化合物IVa溶在二氯甲烷中，然后在-78℃下滴加9mLDIBAL-H(1M in hexane，9mmol)，滴加完毕后，在此温度下继续反应2h，TLC显示原料已反应完毕，向反应瓶中滴加9mL甲醇，搅拌5分钟，把反应液倒入冰水中，用5％稀盐酸调节反应液至pH5-6，用二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物产物(化合物Va)，直接用于下一步的反应。 
(4)N-(2-(4’-叔丁基-2’-(苯乙炔基)苯氧基)亚乙基)-4-苯磺酰腙(化合物VIa)的制备： 
在50mL单口反应烧瓶中，加入1.17g(4mmol)化合物Va，再加入15mL乙醚和两滴5％ 稀盐酸，在0℃下，分批加入TsNHNH2745mg(4mmol)，随着不断加入，溶液变浑浊，待反应液中有很多固体生成时，先过滤出固体，固体用少量的Et2O洗涤，滤液继续反应，直到把TsNHNH2加完为止，过滤得到固体，并用Et2O洗涤，合并两批固体，得到1.2g白色固体(化合物VIa)Mp：119-120℃，收率63％，。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.47(s，1H))，7.74(d，J＝7.7Hz，2H)，7.52-7.37(m，9H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，4.69(d，J＝3.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.25(s，9H). 
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ156.6，146.2，143.9，143.8，136.7，131.7，130.3，130.1，129.2，129.0，127.7，127.4，123.3，113.2，111.8，93.2，86.8，68.0，34.2，31.5，21.5. 
(5)化合物Ia的制备： 
在氮气保护下，在50mL的反应管中，将230mg(0.5mmol)化合物VIa溶于10mL二氯甲烷中，在0℃下，先把BF3·OEt2溶在1mL乙醚中，然后再滴加到反应中，在此温度下，反应3h，TLC显示原料已完全反应，加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂，最后再经柱层析分离(淋洗剂：PE/EA＝5/1，v/v)得137mg白色固体(化合物Ia)，Mp：168-169℃，收率90％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.63(m，2H)，7.54-7.48(m，3H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，5.22(s，2H)，1.17(s，9H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ150.2，146.6，144.6，138.6，130.1，129.4，129.0，128.5，124.4，120.09，118.9，116.8，109.9，64.0，34.2，31.3。 
实施例2 
除以2-碘-4-甲基苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚外，其它步骤均与实施例1相同，得到8-甲基-1-苯基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ib)。Mp：169-171℃ 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.61(m，2H)，7.54-7.49(m，3H)，7.16(s，1H)，6.91(m，1H)，5.12(s，2H)，2.16(s，3H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ150.4，146.6，138.8，131.22，130.1，129.4，129.1，128.5，128.1，123.4，119.5，117.2，109.5，63.8，20.8。 
实施例3 
除以2-碘苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚外，其它步骤均与实施例1相同，得到1-苯基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ic)。Mp：170-172℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61-7.59(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(t，J＝7.5Hz，1H)，4.79(s，2H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ152.5，146.4，138.9，130.0，129.4，129.2，128.5，127.6，122.9，121.97，119.7，117.5，109.4，63.9。 
实施例4 
除以2-碘-4-溴苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚外，其它步骤均与实施例1相同，得到8-溴-1-苯基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Id)。Mp：189-191℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59-7.52(m，5H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，4.85(s，2H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ151.5，146.3，139.2，130.2，129.8，129.4，129.3，128.3，125.4，121.6，119.2，114.3，108.5，63.9。 
实施例5 
除以2-碘苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚；及以对甲基苯乙炔替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到1-对甲基苯基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ie)，Mp：174-176℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(d，J＝7.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，6.80(t，J＝7.4Hz，1H)，4.90(s，2H)，2.41(s，3H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ152.6，146.5，139.4，139.0，129.8，128.3，127.4，127.0，122.9，121.9，119.8，117.5，109.2，64.0，21.4。 
实施例6 
除以2-碘苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚；及以对甲氧基苯乙炔替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到1-对甲氧基苯基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物If)，Mp：159-161℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.46(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.07-7.03(m，1H)， 6.97-6.95(m，3H)，6.81(t，J＝7.5Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.82(s，3H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.4，152.5，146.3，138.9，129.8，127.4，122.8，122.2，122.0，119.9，117.5，114.5，109.1，64.0，55.4。 
实施例7 
除以2-碘苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚；及以环丙烷基乙炔替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到1-环丙烷基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ig)，Mp：154-156℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，7.01-6.97(m，2H)，5.24(s，2H)，2.05-1.98(m，1H)，1.06-1.01(m，2H)，0.82-0.78(m，2H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ152.1，145.4，140.2，127.0，123.6，122.0，120.0，117.1，110.5，64.2，6.4。 
实施例8 
除以2-碘苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚；及以己炔-1替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到1-正丁基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ih)，Mp：115-117℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.35(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，7.00-6.97(m，2H)，5.24(s，2H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)，0.93(t，7.4Hz，3H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ152.2，145.6，139.6，127.0，122.9，122.1，120.2，117.3，108.7，64.2，30.7，25.7，22.5，13.8。 
实施例9 
除以对甲基苯乙炔替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到8-叔丁基-1-对甲苯基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ii)，Mp：139-141℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.53-7.51(m，2H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，4.93(s，2H)，2.43(s，3H)，1.17(s，9H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ150.3，146.7，144.6，139.3，138.7，129.6，128.2，127.1，124.3，120.2，119.1，116.7，109.6，64.1，34.3，31.4，21.5。 
实施例10 
除以对甲氧基苯乙炔替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到8-叔丁基-1-对甲氧苯基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ij)，Mp：159-161℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝1.9Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.82(s，3H)，1，17(s，9H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.3，150.2，146.4，144.6，138.7，129.7，124.2，122.3，120.1，119.22，116.8，114.3，109.4，64.0，55.4，34.3，31.4。 
实施例11 
除以环丙烷基乙炔替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到8-叔丁基-1-环烷丙基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ik)， 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，5.23(s，2H)，2.09-2.02(m，1H)，1.34(s，9H)，1.10-1.05(m，2H)，0.85-0.81(m，2H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ149.8，145.4，144.7，139.8，124.0，120.6，119.3，116.5，110.9，64.2，34.3，31.5，6.4，6.3。 
实施例12 
除以2-碘苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚；及以2-噻吩基乙炔替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到1-(2-噻吩基)-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Il)，Mp：174-176℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50-7.47(m，2H)，7.34(d，J＝3.1Hz，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(t，J＝7.5Hz，1H)，4.94(s，2H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ152.5，145.8，132.5，130.3，128.5，127.94，127.87，127.5，123.1，122.1，119.2，117.5，110.8，63.7。 
实施例13 
除以2-碘-3-羟基吡啶替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚外，其它步骤均与实施例1相同，得到9-N-1-苯基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Im)，Mp：143-144℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14-8.13(m，1H)，7.97(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43-7.38(m，3H)，7.22-7.20(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，5.12(s，2H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ149.2，148.1，142.4，140.6，129.3，128.9，128.5，128.4，123.8，122.1，110.0，64.2。 
实施例14 
除以5-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-碘苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚外，其它步骤均与实施例1相同，得到1-苯基-7-羟基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物In)，Mp：167-169℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.9-7.4(m，6H)，6.60(s，1H)，6.42-6.40(d，J＝6.0Hz，1H)，5.25(br s，1H)，5.20(s，2H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ158.5，154.7，145.1，142.9，133.0，129.9，129.2，128.7，127.5，124.7，118.1，108.7，105.1，72.3。 
实施例15 
除以5-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-碘苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚；及以对甲基苯乙炔替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到1-对甲苯基-7-羟基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Io)，Mp：143-145℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53-7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.28-7.25(m，4H)，6.60(s，1H)，6.42-6.40(d，J＝6.0Hz，1H)，5.52(br s，1H)，5.20(s，2H)，2.34(s，3H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ158.7，154.7，145.1，142.9，131.7，130.0，129.7，129.4，125.7，124.7，118.1，108.7，105.1，72.3，21.3。 
实施例16 
除以5-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-碘苯酚替换实施例1的步骤(1)中2-碘-4-叔丁基苯酚；及以对甲基苯乙炔替换实施例1的步骤(2)中苯乙炔外，其它步骤均与实施例1相同，得到1-对甲氧基苯基-7-羟基-3，4-二氢苯并吡喃[3，4-c]吡唑(化合物Ip)，Mp：174-177℃。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56-7.55(m，2H)，7.51-7.49(d，J＝6.6Hz，1H)，7.05-7.04(m，2H)，6.60(s，1H)，6.42-6.40(d，J＝6.6Hz，1H)，5.35(br s，1H)，5.20(s，2H)，3.83(s，3H). 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.6，158.7，154.7，145.1，142.9，129.9，128.5，125.3，124.7，118.1，114.8，108.7，105.1，72.3，55.8。 
化合物Ia～化合物Ip的结构见表1： 
表1 

Claims (9)

1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤： 
(1)由式II所示化合物与卤代乙酸乙酯反应得到式III所示化合物的步骤； 
(2)由式III所示化合物与HC≡C—R2经薗头偶联反应得到式IV所示化合物的步骤； 
(3)由式IV所示化合物经还原反应得到式V所示化合物的步骤； 
(4)由式V所示化合物与对甲基苯基磺酰肼反应得到式VI所示化合物的步骤； 
(5)由式VI所示化合物与三氟化硼和乙醚的混合物反应得到目标物的步骤； 
其中，R1为H，C1～C4直链或支链烷基或卤素；R2为C1～C4直链或支链烷基，三元环烷基，五元杂环基，六元芳环基，或C1～C3直链或支链烷基或C1～C3烷氧基取代的六元芳环基；X为N或CH；Y为H或OH；Z为H或OTBS； 
所述杂环基的杂原子为O或S，杂原子个数为1。 
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R1为H，甲基，叔丁基或Br。 
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R2是：丁基，环丙烷基，噻吩基，苯基，或甲基或甲氧基取代的苯基。 
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中R2是：正丁基，环丙烷基，2-噻吩基，苯基，对甲基苯基或对甲氧基苯基。 
5.如权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，其中式II所示化合物与溴代乙酸乙酯于碱存在及回流状态反应，得到式III所示化合物。 
6.如权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，在碱、钯催化剂和CuI存在下，式III所示化合物与HC≡C—R2经薗头偶联反应，得到式IV所示化合物。 
7.如权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，在有惰性气体存在的条件下，采用二异丁基氢化铝还原式IV所示化合物，得到式V所示化合物。 
8.如权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，式V所示化合物与对甲基苯基磺酰肼在有无机酸存在及低于0℃条件下反应，得到式VI所示化合物。 
9.如权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，在有惰性气体存在的条件下，式VI所示化合物与三氟化硼和乙醚的混合物于低于0℃条件下反应，得到目标物。 
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