CN102548989A - 1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂 - Google Patents

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J.L.吉尔摩
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Abstract

本发明披露了式(i)的化合物或其立体异构体或药用盐，其中a为式(ii)；q为取代的5元单环杂芳基；w为ch2、o或nh；且r1、r2、r3、r4、r5、r6、m、n、t和x如本申请所定义。本发明也披露了使用上述化合物作为g蛋白偶联受体s1p1选择性激动剂的方法及包括上述化合物的药物组合物。这些化合物可用于在多种治疗领域中治疗、预防或减慢疾病或障碍的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。

Description

1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂
技术领域
本发明大体上涉及可用作S1P1激动剂的杂环化合物。本申请提供杂环化合物、包含所述化合物的组合物及它们的使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗与S1P1激动相关的病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
背景技术
已证实1-磷酸-鞘氨醇(S1P)引起多种细胞作用，包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生及淋巴细胞运输的那些细胞作用。因此，S1P受体为针对很多种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病的良好靶标。S1P部分经由一组G蛋白偶联受体[称为S1P1或S1P1、S1P2或S1P2、S1P3或S1P3、S1P4或S1P4及S1P5和S1P5(先前分别称为EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)]而向细胞传导信号。
S1P对于整个人体是重要的，这是因为其也是血管和免疫系统的重要调节剂。在血管系统中，S1P调节血管发生、血管稳定性和通透性。在免疫系统中，S1P被认为是T细胞和B细胞运输的重要调节剂。S1P与其受体S1P1相互作用是免疫细胞从淋巴器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进到淋巴管中所需要的。因此，对S1P受体的调节被证实对于免疫调节是关键的且S1P受体调节剂是新颖的免疫抑制剂。
S1P1受体在多种组织中表达。其为淋巴细胞上表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。S1P1受体的下调使淋巴细胞的迁移及向多种组织的归巢(homing)中断。这导致淋巴细胞被隔离在淋巴器官中，因此能够迁移至受影响的组织的循环性淋巴细胞的数目是减小的。因此，抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶标部位迁移的S1P1受体药物的开发可在多种自身免疫和炎性病症中是有效的。
在五种S1P受体中，S1P1具有广泛的分布且在内皮细胞上是非常丰富的，其中S1P1与S1P3共同发挥作用以调节细胞迁移、分化和屏障功能。通过非选择性S1P受体调节来抑制淋巴细胞的再循环，这产生预防移植排斥的临床免疫抑制，但上述调节也导致短暂的心动过缓。研究已表明，S1P1的活性与循环性淋巴细胞的缺失显著相关。相反地，S1P3受体的激动对于有效性不是必须的。相反地，S1P3的活性在所观察到的非选择性S1P受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，这导致心血管副作用，诸如心动过缓和高血压(参见例如Hale et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14：3501(2004)；Sanna et al.，J.Biol.Chem.，279：13839(2004)；Anliker et al.，J.Biol.Chem.，279：20555(2004)；和Mandala et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，309：758(2004)。
S1P1激动剂的实例是FTY720。已证实该免疫抑制化合物FTY720(JPI1080026-A)在人类和动物中减少循环性淋巴细胞并在器官排斥和免疫障碍的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用可在人肾移植中有效降低器官排斥率并提高复发性延迟性多发性硬化的缓解率(参见Brinkmanet al.，J.Biol.Chem.，277：21453(2002)；Mandala et al.，Science，296：346(2002)；Fujino et al.，J.Pharmacol.and Exp.Ther.，305：45658(2003)；Brinkman et al.，Am.J.Transplant.，4：1019(2004)；Webb et al.，J.Neuroimmunol.，153：108(2004)；Morris et al.，Eur.J.Immunol.，35：3570(2005)；Chiba，Pharmacology &Therapeutics，108：308(2005)；Kahan et al.，Transplantation，76：1079(2003)；和Kappos et al.，N.Engl.J.Med.，335：1124(2006))。发现FTY720后，已证实FTY720为一种前药，其在体内通过鞘氨醇激酶而磷酸化成更具生物学活性的对S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体具有激动剂活性的药物。FTY720在动物和人类中的药理学作用在很大程度上基于上述对S1P受体家族的活性。
临床研究已显示，用FTY720进行的治疗在治疗的最初24小时内导致心动过缓(Kappos et al.，N.Engl.J.Med.，335：1124(2006))。普遍认为所观察到的心动过缓是由于对S1P3受体的激动而引起的。该结论基于多项细胞实验和动物实验。这些实验包括使用S1P3敲除动物和使用S1P1选择性化合物，与野生型小鼠不同，所述S1P3敲除动物在给药FTY720后不会显示出心动过缓(Hale et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14：3501(2004)；Sanna et al.，J.Biol.Chem.，279：13839(2004)；和Koyrakh et al.，Am.J.Transplant.，5：529(2005))。
以下申请已描述了作为S1P1激动剂的化合物：WO 03/061567(美国专利公开号2005/0070506)、WO 03/062248(美国专利号7,351,725)、WO03/062252(美国专利号7,479,504)、WO 03/073986(美国专利号7,309,721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 05/000833、WO 05/082089(美国专利公开号2007/0203100)、WO 06/047195、WO 06/100633、WO 06/115188、WO06/131336、WO 2007/024922、WO 07/109330、WO 07/116866、WO08/023783(美国专利公开号2008/0200535)、WO 08/029370、WO 08/114157、WO 08/074820、WO 09/043889、WO 09/057079和美国专利号6,069,143。也参见Hale et al.，J.Med.Chem.，47：6662(2004)。
仍需要可用作S1P1激动剂且相对于S1P3具有选择性的化合物。
申请人已发现具有S1P1激动剂活性的强效化合物。另外，申请人已发现具有S1P1激动剂活性且相对于S1P3具有选择性的化合物。本申请提供这些可用作药物的化合物，其具有所需要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，而上述性质就这些化合物的可药物性(drugability)而言是重要的。
发明内容
本发明提供杂环化合物，其可用作S1P1活性调节剂，包括其立体异构体、盐、溶剂化物和前药。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、盐或前药的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体、药用盐或前药；和药用载体。
本发明还提供治疗与G蛋白偶联受体S1P1活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)的化合物或其立体异构体、药用盐或前药。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、药用盐或前药，其用于治疗。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、药用盐或前药在制备用于治疗或预防S1P1受体相关病症诸如自身免疫性疾病和血管疾病的药物中的用途。
式(I)的化合物及包含所述化合物的组合物为S1P1激动剂，与S1P3活性相比，其对S1P1活性是具有选择性的。式(I)的化合物及包含所述化合物的组合物可用于处置、预防或治疗多种与S1P1受体相关的病症同时降低由于S1P3活性而导致的副作用或使由于S1P3活性而导致的副作用最小化。包含这些化合物的药物组合物可用于在多种治疗领域中治疗、预防或减慢疾病或障碍的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
具体实施方式
在第一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000041
其中
m为1或2；
n为1或2；
其中
当(m+n)为2或3时，W为CH2；或
当(m+n)为4时，W为CH2、O或NH；
R1为-(CRdRd)aOH、-(CRdRd)aCOOH、-(CRdRd)aC(O)NRcRc、-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1-3烷基)、-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(芳基)或-(CRdRd)a四唑基；
每个R2独立为卤素、C1-4烷基、C1-2卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基和/或-NRcRc；
R3和R4独立为H和/或C1-6烷基，或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含0或1个选自O和N的杂原子的3-6元环；
R5为H或C1-4烷基；
每个R6独立为C1-3烷基、卤素、C1-3卤代烷基、-CN、-OH、C1-3烷氧基和/或C1-3卤代烷氧基；
A为
Figure BDA0000151317270000042
Q为5元单环杂芳基，其具有1-3个独立选自N、O和/或S的杂原子，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb，条件是当A为
Figure BDA0000151317270000051
时，Q不为呋喃-2-基、噻唑-4-基、噁唑-4-基或1，2，3-三唑基；
Ra为C2-6烷基、C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、苄基和具有1-3个独立选自N、O和/或S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基；
Rb为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，条件是若Ra为烷基，则Rb为C1-3卤代烷基；
每个Rc独立为H和/或C1-4烷基；
每个Rd独立为H、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和/或C1-4烷氧基；
a为0、1、2或3；
t为0、1、2、3或4；和
x为0、1或2；
条件是排除以下化合物：
Figure BDA0000151317270000052
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中m为1，n为1且W为CH2。该实施方案的化合物具有式(II)所表示的结构或其立体异构体、盐或前药：
Figure BDA0000151317270000061
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、t和x如第一个方面中所定义。优选地，R1为-(CRdRd)aOH或-(CRdRd)aCOOH，其中a为0、1、2或3。优选地，每个Rd独立为H或-CH3。优选地，R5为H或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中m和n中的一个为1且m和n中的另一个为2且W为CH2。该实施方案的化合物具有式(III)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000062
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、t和x如第一个方面中所定义。优选地，R1为-(CRdRd)aOH或-(CRdRd)aCOOH，其中a为0、1、2或3。优选地，每个Rd独立为H或-CH3。优选地，R5为H或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中m为2且n为2。该实施方案的化合物具有式(IV)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000063
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、W、t和x如第一个方面中所定义。优选地，R1为-(CRdRd)aOH或-(CRdRd)aCOOH，其中a为0、1、2或3。优选地，每个Rd独立为H或-CH3。优选地，R5为H或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中m为2，n为2且W为CH2。该实施方案的化合物具有式(IVa)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000071
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、t和x如第一个方面中所定义。优选地，R1为-(CRdRd)aOH或-(CRdRd)aCOOH，其中a为0、1、2或3。优选地，每个Rd独立为H或-CH3。优选地，R5为H或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中m为2，n为2且W为O。该实施方案的化合物具有式(IVb)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、t和x如第一个方面中所定义。优选地，R1为-(CRdRd)aOH或-(CRdRd)aCOOH，其中a为0、1、2或3。优选地，每个Rd独立为H或-CH3。优选地，R5为H或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中m为2，n为2且W为NH。该实施方案的化合物具有式(IVc)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000073
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、t和x如第一个方面中所定义。优选地，R1为-(CRdRd)aOH或-(CRdRd)aCOOH，其中a为0、1、2或3。优选地，每个Rd独立为H或-CH3。优选地，R5为H或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为
Figure BDA0000151317270000074
该实施方案的化合物具有式(Ia)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000075
其中Q为5元单环杂芳基，其具有1-3个独立选自N、O和/或S的杂原子，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb，条件是若A为
Figure BDA0000151317270000081
则Q不为呋喃-2-基、噻唑-4-基、噁唑-4-基或1，2，3-三唑基；和R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、m、n、t和x如第一个方面中所定义。在该实施方案中，适于Q的基团实例包括噻吩基、吡咯基、呋喃-3-基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、异噻唑基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、1，2，4-三唑基、噁二唑基和噻二唑基。优选地，Q为噻吩基、吡唑基、异噁唑基和噻唑-5-基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为
Figure BDA0000151317270000082
该实施方案的化合物具有式(Ib)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000083
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、Q、m、n、t和x如第一个方面中所定义。在该实施方案中，适于Q的基团实例包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。优选地，Q为噻吩基、吡唑基、异噁唑基和噻唑-5-基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为
Figure BDA0000151317270000084
该实施方案的化合物具有式(Ic)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000085
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、Q、m、n、t和x如第一个方面中所定义。在该实施方案中，适于Q的基团实例包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。优选地，Q为噻吩基、吡唑基、异噁唑基和噻唑-5-基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为
Figure BDA0000151317270000091
该实施方案的化合物具有式(Id)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、Q、m、n、t和x如第一个方面中所定义。在该实施方案中，适于Q的基团实例包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。优选地，Q为噻吩基、吡唑基、异噁唑基和噻唑-5-基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R1为-(CRdRd)aOH、-(CRdRd)aCOOH或-(CRdRd)aNRcRc，其中a为0、1、2或3；且R2、R3、R4、R5、R6、Rc、Rd、W、A、m、n、t和x如第一个方面中所定义。优选地，R1为-(CRdRd)aOH或-(CRdRd)aCOOH。优选地，a为0、1或2。优选地，每个Rd独立为H和/或C1-4烷基且更优选地，每个Rd独立为H和/或C1-2烷基。优选地，每个Rd独立为H和/或-CH3。例如，R1可选自-(CH2)aOH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH和-(CH2)aNRcRc。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R1为-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1-3烷基)；a为0、1、2或3；且R2、R3、R4、R5、R6、Rd、W、A、m、n、t和x如第一个方面中所定义。优选地，每个Rd独立为H和/或-CH3且更优选地，每个Rd为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R1为-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(芳基)；a为0、1、2或3；且R2、R3、R4，R5、R6、Rd、W、A、m、n、t和x如第一个方面中所定义。优选地，每个Rd独立为H和/或-CH3且更优选地，每个Rd为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R1为-(CRdRd)a四唑基；a为0、1、2或3；且R2、R3、R4、R5、R6、Rd、W、A、m、n、t和x如第一个方面中所定义。优选地，每个Rd独立为H和/或-CH3且更优选地，每个Rd为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R1为-(CRdRd)aOH、-(CRdRd)aCOOH、-(CRdRd)aC(O)NRcRc、-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1-3烷基)或-(CRdRd)a四唑基；且每个Rd独立为H、-OH、C1-2烷基、C1-3氟代烷基和/或C1-2烷氧基。优选地，每个Rd独立为H、-OH、-CH3、-CF3和/或-OCH3；更优选地，每个Rd为H、-OH和/或-CH3；且仍更优选地，每个Rd为H和/或-CH3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中每个R2独立为卤素、C1-4烷基、-CF3、-OH和/或-OCH3；且t为0、1、2或3。优选地，每个R2独立为F、Cl、-OH和/或C1-4烷基且更优选地，每个R2独立为F、-OH和/或-CH3。优选地，t为0、1或2；且更优选地，t为0或1。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R3和R4独立为H和/或C1-6烷基。优选地，R3和R4独立为H和/或C1-4烷基，更优选地，R3和R4独立为H和/或-CH3且仍更优选地，R3为H且R4为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含0或1个选自O和N的杂原子的3-6元环。具有0个杂原子的3-6元环的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。具有1个杂原子的3-6元环的实例包括环氧丙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R5为H或C1-2烷基。优选地，R5为H或-CH3且更优选地，R5为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R3、R4和R5独立为H和/或C1-2烷基；优选地，R3、R4和R5独立为H和/或-CH3；且仍更优选地，R3、R4和R5各自为H。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中每个R6独立为C1-3烷基、卤素、C1-2卤代烷基、-CN、-OH和/或C1-2烷氧基。优选地，每个R6独立为C1-2烷基、F、C1-2卤代烷基和/或-CN；且更优选地，每个R6独立为H、-CH3和/或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中x为0或1。在该实施方案中，优选地，R6为C1-2烷基、F、C1-2卤代烷基或-CN；且更优选地，R6为H、-CH3或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中Q为具有1-3个独立选自N、O和/或S的杂原子的5元杂芳基，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb且条件是当A为
Figure BDA0000151317270000111
时，Q不为呋喃-2-基、噻唑-4-基、噁唑-4-基或1，2，3-三唑基。5元杂芳基的合适实例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。优选地，Q为选自噻吩基、吡唑基和异噁唑基的杂芳基，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb。优选地，Rb为丙基或-CF3，条件是若Ra为烷基，则Rb为-CF3。优选地，Ra为苯基或吡啶基。优选地，Ra为苯基且Rb为丙基或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中Ra为C2-4烷基、C2-3氟代烷基、C4-6环烷基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、苄基和具有1-3个独立选自N、O和/或S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述环状基团取代有0-3个独立选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基；条件是若Ra为C2-4烷基，则Rb为C1-3卤代烷基。单环杂芳基的合适实例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。优选地，Ra为C2-4烷基、C2-3氟代烷基、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、苄基和具有1-2个独立选自N、O和/或S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述环状基团取代有0-3个独立选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-2烷氧基、-CF3和/或-OCF3的取代基。更优选地，Ra为C3-4烷基、环己基、-CH2CF3、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0-2个独立选自F、Cl、Br、C1-3烷基、-CF3和/或-OCH3的取代基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中Rb为C1-3烷基或C1-2氟代烷基，条件是若Ra为C1-3烷基，则Rb为C1-2氟代烷基。优选地，Rb为C1-3烷基或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R3和R4独立为H和/或C1-4烷基；Q为具有1-3个独立选自N、O和/或S的杂原子的5元单环杂芳基，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb；Ra为C2-4烷基或环状基团，所述环状基团选自苯基、苄基和具有1-3个独立选自N、O和/或S的杂原子的5元单环杂芳基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-CF3和/或-OCF3的取代基；且Rb为C1-3烷基或-CF3；条件是若Ra为C2-4烷基，则Rb为-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R1为-(CH2)aOH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH或-C(O)NRcRc；每个R2独立为F、Cl、-OH和/或C1-4烷基；每个R6独立为C1-2烷基、F、Cl、C1-2卤代烷基、-CN、-OH、C1-2烷氧基和/或C1-2卤代烷氧基；Ra为C2-4烷基或环状基团，所述环状基团选自苯基、苄基和具有1-2个独立选自N、O和/或S的杂原子的5元单环杂芳基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-2烷氧基、-CF3和/或-OCF3的取代基；且t为0、1、2或3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其具有式(Ie)或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000121
其中
m为1或2；
n为1或2；
其中
当(m+n)为2或3时，W为CH2；或
当(m+n)为4时，W为CH2、O或NH；
R1为-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH或-C(O)N(乙基)2；
R2为F、-OH或-CH3；
R3和R4独立为H和/或-CH3；
R5为H或-CH3
R6为-CF3；
Q为杂芳基，其选自噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑-5-基、咪唑基和异噻唑基，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb；
Ra为C3-4烷基、-CH2CF3、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0-2个独立选自F、Cl、Br、C1-3烷基、-CF3和/或-OCH3的取代基；
Rb为C1-3烷基或-CF3，条件是若Ra为C3-4烷基，则Rb为-CF3；
a为0、1或2；
t为0或1；和
x为0或1。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中W为CH2，m和n中的一个为1且m和n中的另一个为1或2。该实施方案的化合物包括具有式(If)的化合物或其药用盐：
Figure BDA0000151317270000131
其中p为1、2或3；且R1如本发明第一个方面中所定义。优选地，R1为-(CH2)aCOOH或-(CH2)aOH；且更优选地，R1为-(CH2)aCOOH。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其具有式(Ig)或其药用盐：
Figure BDA0000151317270000132
其中R1如本发明第一个方面中所定义。优选地，R1为-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH或-(CH2)aOH；且更优选地，R1为-(CH2)aCOOH。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中R1为-(CH2)aOH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH或-C(O)N(乙基)2；R2为F、-OH或-CH3；R3为H；R4为H；R5为H或-CH3；R6为-CF3；Ra为丁基、苯基、氯苯基、苄基、吡啶基、甲基吡啶基或噻吩基；t为0或1；且x为0或1。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为且Q为取代有Ra和0或1个Rb的异噁唑-3-基。该实施方案的化合物具有式(Ia-1)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、m、n、t、x、Ra和Rb如第一个方面中所定义。该实施方案包括以下化合物，其中Ra为C3-4烷基、C2-3氟代烷基、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基。该实施方案还包括以下化合物，其中Rb为C1-3烷基或C1-2氟代烷基，条件是若Ra为烷基，则Rb为C1-2氟代烷基。优选地，Rb为C1-3烷基或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为
Figure BDA0000151317270000143
且Q为取代有Ra和0或1个Rb的异噁唑-5-基。该实施方案的化合物具有式(Ia-2)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000144
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、m、n、t、x、Ra和Rb如第一个方面中所定义。该实施方案包括以下化合物，其中Ra为C3-4烷基、C2-3氟代烷基、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基。该实施方案还包括以下化合物，其中Rb为C1-3烷基或C1-2氟代烷基，条件是若Ra为烷基，则Rb为C1-2氟代烷基。优选地，Rb为C1-3烷基或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为
Figure BDA0000151317270000151
且Q为取代有Ra的噻吩-2-基。该实施方案的化合物具有式(Ia-3)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、m、n、t、x和Ra如第一个方面中所定义。该实施方案包括以下化合物，其中Ra为C3-4烷基、C2-3氟代烷基、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基。该实施方案还包括以下化合物，其中Ra为吡啶基或苯基，所述基团各自取代有0、1或2个独立选自F、Cl、Br、C1-3烷基、-CF3和/或-OCH3的取代基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为
Figure BDA0000151317270000153
且Q为取代有Ra和0或1个Rb的吡唑基。该实施方案的化合物具有式(Ia-4)、式(Ia-5)和式(Ia-6)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000154
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、m、n、t、x、Ra和Rb如第一个方面中所定义。该实施方案包括以下化合物，其中Ra为C3-4烷基、C2-3氟代烷基、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基。该实施方案还包括以下化合物，其中Rb为C1-3烷基或C1-2氟代烷基，条件是若Ra为烷基，则Rb为C1-2氟代烷基。优选地，Rb为C1-3烷基或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为且Q为取代有Ra和0或1个Rb的噻唑-5-基。该实施方案的化合物具有式(Ia-7)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000162
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、m、n、t、x、Ra和Rb如第一个方面中所定义。该实施方案包括以下化合物，其中Ra为C3-4烷基、C2-3氟代烷基、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基。该实施方案还包括以下化合物，其中Rb为C1-3烷基或C1-2氟代烷基，条件是若Ra为烷基，则Rb为C1-2氟代烷基。优选地，Rb为-CH3或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为且Q为该实施方案的化合物具有式(Ia-8)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000165
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、m、n、t、x、Ra和Rb如第一个方面中所定义。该实施方案包括以下化合物，其中Ra为C3-4烷基、C2-3氟代烷基、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基。该实施方案还包括以下化合物，其中Rb为C1-3烷基或C1-2氟代烷基，条件是若Ra为烷基，则Rb为C1-2氟代烷基。优选地，Rb为C1-3烷基或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中
A为
Figure BDA0000151317270000171
且Q为
Figure BDA0000151317270000172
该实施方案的化合物具有式(Ia-9)所表示的结构或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0000151317270000173
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、m、n、t、x、Ra和Rb如第一个方面中所定义。该实施方案包括以下化合物，其中Ra为C3-4烷基、C2-3氟代烷基、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基。该实施方案还包括以下化合物，其中Rb为C1-3烷基或C1-2氟代烷基，条件是若Ra为烷基，则Rb为C1-2氟代烷基。优选地，Rb为C1-3烷基或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中所述化合物选自：
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-羧酸(2)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(3)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(4)；
(3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(5)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸(6)；
(2R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-2-羧酸(7)；
2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-基)乙酸(8和9)；
2-((2S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)乙酸(10)；
4-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-羧酸(11)；
2-((3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(12)；
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(13)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(20)；
4-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌嗪-2-羧酸(21)；
2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(22)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-醇(23)；
N，N-二乙基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酰胺(24)；
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(35)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(36)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(37)；
(3S)-1-(2-(4-(5-(5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(53)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸TFA(108)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-叔丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸TFA(109)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-异丙基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(110)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(111)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(112)；和
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(5-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(113)。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中所述化合物选自：
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(14)；
(S)-1-((R)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(15)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(16)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙基)哌啶-3-羧酸(17)；
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(18和19)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸(25)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(26)；
2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(27)；
4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-羧酸(28)；
2-(4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-3-基)乙酸(29)；
2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(30)；
2-(3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(31)；
5-羟基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(32)；
2-(4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-基)乙酸(33)；
3-氟-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(34)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-3-甲基哌啶-3-羧酸(38)；
3-羟基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(39)；
3-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)丙酸(40)；
(2R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-羧酸(41)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-6-甲基哌啶-2-羧酸(42)；
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(54)；
(3S)-1-(1-羟基-2-甲基-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙-2-基)哌啶-3-羧酸TFA(55)；和
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(56)。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中所述化合物选自：(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(43)；和
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(115)。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中所述化合物选自：
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(44)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(45)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(47)；
(3S)-1-(2-(4-(5-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(48)；
(3S)-1-(2-(4-(5-(3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(49)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(50)；
(3S)-1-(2-(4-(5-(5-乙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(51)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(52)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(57)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(58)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-环己基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(59)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸TFA(60)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(61)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(62)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(63)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸四丁基铵盐(64)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(65)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(66)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-间甲苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(67)；
2-((3R)-1-((2S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(68)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(69)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(70)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(71)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(72)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2，4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(73)；
2-((3R)-1-((2S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(74)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(75)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(76)；
2-((3R)-1-((2S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-邻甲苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(77)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-对甲苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(78)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(4-异丙基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(79)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(80)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-异丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(81)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(82)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(83)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(84)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(85)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(86)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(87)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(88)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2，4-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(89)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(90)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(91)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(92)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(93)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(94)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(95)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(96)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸HCl(97)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸HCl(98)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸HCl(99)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸HCl(100)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸HCl(101)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-间甲苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(102)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(103)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(104)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(105)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-环己基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(106)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(2，4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸HCl(107)；和
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(116)。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中所述化合物为(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(46)。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中所述化合物选自：
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(117)；和
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(118)。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，其中所述化合物为(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸HCl(114)。
式(I)的化合物具有5μM或更低的GTPγS S1P1 EC50值，其通过本申请下述S1P1受体GTPγS结合测定来测量。优选地，式(I)的化合物具有范围为0.01nM至2μM且更优选范围为0.01nM至1μM的GTPγS S1P1 EC50值。其它优选的式(I)的化合物具有范围为0.01nM至100nM的GTPγS S1P1 EC50值。
与S1P3活性相比，式(I)的化合物对S1P1活性是具有选择性的，其通过GTPγS S1P3 EC50值与GTPγS S1P1 EC50值的选择性比例来测量。S1P1受体GTPγS结合测定和S1P3结合测定如下所述。式(I)的化合物的选择性比例(GTPγS S1P3/S1P1)为至少3.5或更大，优选为至少50或更大且更优选为至少100或更大。例如，合适的式(I)的化合物可具有范围为50至50,000的选择性比例。其它合适的式(I)的化合物可具有范围为100至50,000的选择性比例。
一个实施方案提供以下式(I)的化合物，其具有范围为0.01nM至100nM的GTPγS S1P1 EC50值和至少50且更优选为至少100的选择性比例(GTPγSS1P3/S1P1)。
定义
本领域技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本发明特征和优点。应该理解的是，出于清楚原因而在前后不同实施方案中描述的本发明一些特征也可组合成一个实施方案。相反地，出于简要原因而在一个实施方案中描述的本发明各个特征也可组合成其亚组合。示例或优选的本申请实施方案意在说明而非限制。
除非本申请另有具体说明，当提及单数时，也可包括复数指代。例如，“一个”既可指一个，也可指一个或多个。
除非另有说明，化合价未被满足的任何杂原子具有足以满足所述化合价的氢原子。
本申请描述的定义优先于引入本申请引入本申请作为参考的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中描述的定义。
以下列出了用于描述本发明的多种术语的定义。这些定义用于在说明书通篇中单独使用或作为较大基团的一部分而使用的术语(除非它们在具体情况下另有限制)。
在说明书通篇中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域常规用法，
Figure BDA0000151317270000261
在本申请结构式中用于描述以下键，所述键为部分或取代基与母核或骨架结构的连接点。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本申请使用的术语“烷基”是指支链和直链饱和脂族烃基，其含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定的基团可含有的碳原子数目。例如，“C1-C6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链和支链烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的烷基，所述卤素原子的数目可为一个至多达可存在于母体烷基中的氢原子总数。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基(-CH2Cl)、三氟甲基(-CF3)和2，2，2-三氟乙基(-CH2CF3)。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定的卤代烷基可含有的碳原子数目。例如，“C1-C4卤代烷基”表示具有一至四个碳原子的直链和支链卤代烷基。
本申请使用的术语“氟代烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4氟代烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基。氟代烷基的代表性实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子除去一个氢原子而由非芳族单环或多环烃分子得到的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定的环烷基可含有的碳原子数目。例如，“C3-C6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子而与母体分子部分连接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。
术语“卤代烷氧基”是指通过氧连接基(-O-)来连接的卤代烷基，其中所述卤代烷基具有一个或多个卤素取代基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。
“氟代烷氧基”和“-O(氟代烷基)”表示通过氧连接基(-O-)来连接的上述氟代烷基。例如，“C1-4氟代烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4氟代烷氧基。
本申请使用的术语“芳基”是指通过除去与一个或多个芳族环连接的一个氢原子而由含有所述一个或多个芳族环的分子得到的基团。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基和1，2，3，4-四氢萘-5-基。
本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基代替的甲基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
本申请使用的术语“噻吩基”是指具有以下结构的基团：
术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族5或6元单环基团，所述基团具有至少一个杂原子(O、S或N)，优选具有1、2或3个独立选自O、S和/或N的杂原子。杂芳基环可包含1或2个氧原子或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是所述环中的杂原子总数为四个或更少且所述环具有至少一个碳原子。氮原子和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。杂芳基可在任何环的任何可用氮原子或碳原子处来连接。杂芳基环系可包含0、1、2或3个取代基。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
术语“杂环”或“杂环基”可互换使用且是指非芳族3-7元单环基团，其中所述环具有1-3个独立选自O、S和/或N的杂原子。杂环基环可包含1或2个氧原子或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少且另一个条件是所述环包含至少一个碳原子。氮原子和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。杂环基可在任何可用的氮原子或碳原子处来连接。
其中A为
Figure BDA0000151317270000281
且Q为呋喃-2-基的基团具有以下结构：
Figure BDA0000151317270000282
其中A为
Figure BDA0000151317270000283
且Q为噻唑-4-基的基团具有以下结构：
Figure BDA0000151317270000284
其中A为
Figure BDA0000151317270000285
且Q为噁唑-4-基的基团具有以下结构：
Figure BDA0000151317270000286
其中A为
Figure BDA0000151317270000291
且Q为1，2，3-三唑基的基团具有以下结构：
本申请使用的短语“药用”是指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称。
本申请使用的“药用盐”是指所述化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；及酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐。药用盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明药用盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法来合成。通常，上述盐可如下制备：使呈游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应；通常，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。适当的盐参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th Edition，p.1418，Mack PublishingCompany，Easton，PA(1985)，将其公开的内容引入本申请作为参考。
例如，式(I)的化合物的盐可如下形成：使式(I)的化合物与例如等量的酸或碱在以下介质中反应，所述介质允许新形成的盐例如析出或通过冻干来分离。式(I)的化合物可与无机酸和/或有机酸形成的示例性酸加成盐包括但不限于例如乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、酸式枸橼酸盐、枸橼酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐和扑酸盐[即1，1’-亚甲基-二(2-羟基-萘-3-甲酸盐)]。上述盐可按照本领域技术人员已知的方法来形成。
式(I)的化合物可与无机碱和/或有机碱形成的示例性碱加成盐包括但不限于例如铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，所述有机碱为例如苄星(benzathine)、二环己基胺、2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇(氨基丁三醇或Tris)、哈胺(hydrabamine)(例如N，N-二(脱氢松香基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-glucamine)、N-甲基-D-甘氨酸酰胺(N-methyl-D-glycamide)和叔丁基胺；与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐；和通过使用以下试剂以对碱性含氮基团进行季铵化而形成的盐，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、丙基氯、丙基溴、丙基碘、丁基氯、丁基溴和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、癸基溴、癸基碘、月桂基氯、月桂基溴、月桂基碘、肉豆蔻基氯、肉豆蔻基溴、肉豆蔻基碘、硬脂基氯、硬脂基溴和硬脂基碘)和芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)。上述盐可按照本领域技术人员已知的方法来形成。
另外，式(I)的化合物在其制备后优选被分离和纯化以得到以下组合物，其按重量计含有量等于或大于90％、优选为95％且更优选为99％的式(I)的化合物(“基本纯的”)，然后所述组合物如本申请所述那样来使用或配制。
可在体内发生转化以提供生物活性剂(即式(I)的化合物)的任何化合物为本发明范围和主旨内的前药。
本申请使用的术语“前药”包括如下形成的酯和碳酸酯：使用本领域技术人员已知的方法使式(I)的化合物中的一个或多个羟基与经烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以得到乙酸酯、特戊酸酯、甲氧基甲酸酯、苯甲酸酯等。
前药的多种形式是本领域公知的且参见：
a)Wermuth，C.G.et al.，The Practice of Medicinal Chemistry，Chapter 31，Academic Press(1996)；
b)Design of Prodrugs，Bundgaard，H.ed.，Elsevier(1985)；
c)Bundgaard，H.，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs，”ATextbook of Drug Design and Development，pp.113-191，Krosgaard-Larsen，P.etal.，eds.，Harwood Academic Publishers(1991)；和
d)Testa，B.et al.，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Wiley-VCH(2003)。
另外，式(I)的化合物在其制备后优选被分离和纯化以得到以下组合物，其按重量计含有量等于或大于99％的式(I)的化合物(“基本纯的”化合物I)，然后所述组合物如本申请所述那样来使用或配制。上述“基本纯的”式(I)的化合物也构成本发明一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示化合物是足够稳定的，从而经受得住由反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。本发明意在包括稳定的化合物。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的单独量或要求保护的化合物的组合量或本发明化合物与可有效用作S1P1激动剂或可有效治疗或预防血管疾病或自身免疫性疾病的其它活性成分的组合量。
本申请使用的“治疗”包括在哺乳动物特别是人类中对病症进行的治疗并包括：(a)在哺乳动物中预防所述病症发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述病症，即令所述病症消退。
本发明化合物可含有一个或多个额外的不对称碳原子，因此可按两种或更多种立体异构形式存在。本发明包括所有可能的单一立体异构体、它们的单一互变异构形式及它们的混合物。非对映异构体可通过常规技术来分离，例如通过对本发明化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构体混合物进行分级结晶、色谱或HPLC。所述化合物的单一对映异构体也可由相应的光学纯的中间体来制备或如下制备：使用合适的手性载体对相应的外消旋体进行拆分(诸如通过HPLC)或当合适时，对非对映异构体盐进行分级结晶，所述非对映异构体盐通过使相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应来制备。本发明化合物的所有立体异构体(呈混合物或纯或基本纯形式)均包括在本发明中。
本发明化合物意在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替在其它情况下使用的未经标记的试剂来制备。
本发明还包括一类药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药用盐及一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本申请中统称为“载体”材料)及任选的其它活性成分。式(I)的化合物可通过任何合适的途径优选以适于上述途径的药物组合物形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来给药。例如，本发明化合物和组合物可按含有常规药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂形式来口服给药、粘膜给药或胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)给药。例如，所述药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有其它组分，诸如润滑剂(例如硬脂酸镁)和崩解剂(例如交聚维酮)。可将所述载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。
本发明药物活性化合物可按照常规药学方法来加工以制备用于向患者(包括人类及其它哺乳动物)给药的药物。
对于口服给药，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物制备成含有特定量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为片剂或胶囊剂。例如，这些片剂或胶囊剂所含有的活性成分量可为约0.5至2000mg，优选为约0.5至500mg且更优选为约0.5至150mg。适于人类或其它哺乳动物的日剂量可随患者的病症及其它因素而变化很大，但也可使用常规方法来确定。
所给药的化合物量和用本发明化合物和/或组合物对病症进行治疗的给药方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状态、疾病类型、疾病严重性、给药途径和频率及所使用的具体化合物。因此，所述给药方案可变化很大，但可使用标准方法来常规确定。约0.01至1500mg/kg体重、优选为约0.5至约50mg/kg体重且最优选为约0.1至20mg/kg体重的日剂量可为合适的。所述日剂量可按1-4次/日来给药。
出于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适于所述给药途径的辅料组合。若口服给药，则可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇和/或聚乙烯吡咯烷酮混合，然后压片或包囊以方便给药。上述胶囊剂或片剂可包括控释制剂，所述控释制剂可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式来提供。
含有式(I)的化合物的乳剂的油相可由已知成分按已知方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包含在一起。既包含油又包含脂肪也是优选的。另外，乳化剂(带有或不带有稳定剂)构成所谓的乳化蜡且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏剂的油分散相。适于在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠或二硬脂酸甘油酯，这些物质单独使用或与蜡或本领域公知的其它材料一起使用。
为所述制剂选择合适的油或脂肪是基于实现所期望的化妆品性质(cosmetic property)而进行的，这是因为所述活性化合物在可能用于药物乳剂的大多数油中的溶解度是非常低的。因此，所述乳膏剂应该优选为非油腻的、非沾污的且可洗涤的产品并具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏。可使用直链或支链的一元或二元的烷基酯，例如二异己二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的共混物。基于所需要的性质，这些物质可单独使用或组合使用。可选择地，可使用高熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
用于胃肠外给药的制剂可呈含水或非含水等渗无菌注射溶液剂或混悬剂形式。这些溶液剂和混悬剂可由无菌粉末或颗粒使用就用于口服给药制剂所述的一种或多种载体或稀释剂或使用其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将所述化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、西黄蓍胶和/或多种缓冲液中。其它辅料和给药模式在药物领域中是充分且广泛已知的。所述活性成分也可按与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即
Figure BDA0000151317270000331
)、共溶剂增溶物质(即丙二醇)或胶束增溶物质(即吐温80)在一起的组合物形式通过注射来给药。
所述无菌注射剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。所述可接受的可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
所述药物组合物可经历常规制药操作(例如灭菌)和/或可含有常规辅料(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等)。片剂和丸剂还可制备有肠溶衣。所述组合物还可包含辅料，例如湿润剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明药物组合物包含式(I)的化合物或其药用盐及任选的其它物质，所述其它物质选自任何药用载体、辅料和媒介物。可选择的本发明组合物包含本申请所述式(I)的化合物或其药用盐及药用载体、辅料或媒介物。
可在本发明药物组合物中使用的药用载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化给药系统(SEDDS)诸如琥珀酸D-α-生育酚聚乙二醇1000酯、在药物剂型中使用的表面活性剂诸如吐温类或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。也可有利地使用环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精或化学改性衍生物诸如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基环糊精)或其它可溶性衍生物以有助于递送具有本申请所述结构式的化合物。
用途
人类免疫系统已进化成使机体免受可引起感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫的侵害。复杂的调节机制确保免疫系统中的多种细胞组成以外来物质或有机体为靶标，而不会对个体造成永久或显著的损伤。尽管目前没有很好地知晓触发事件，但在自身免疫性病症中，免疫系统使患病个体中的靶标器官发生炎性应答。不同的自身免疫性疾病通常通过受影响的主要或初始靶标器官或组织来表征；诸如类风湿性关节炎所涉及的关节、桥本甲状腺炎所涉及的甲状腺、多发性硬化所涉及的中枢神经系统、I型糖尿病所涉及的胰腺及炎性肠病所涉及的肠。因此，已观察到作用于免疫系统或免疫系统中的某些细胞类型(诸如B淋巴细胞和T淋巴细胞即T细胞)的治疗剂可用于多于一种的自身免疫性疾病。
本领域(包括本申请引用的参考文献)普遍认为S1P受体是包括自身免疫性疾病在内的很多种治疗应用的良好靶标。S1P受体成为良好的药物靶标，这是因为各个受体既是组织特异性的又是应答特异性的。S1P受体的组织特异性是重要的，这是因为对一种受体具有选择性的激动剂或拮抗剂的开发使细胞应答定位于含有该受体的组织，这限制了不期望的副作用。S1P受体的应答特异性也是重要的，这是因为它允许开发启动或抑制某些细胞应答而不影响其它过程的激动剂或拮抗剂。因此，预期作用于一些S1P受体家族成员而对其它家族成员具有降低的活性或不具有活性的化合物提供副作用得以改善(即降低或消除不想要的副作用)的治疗作用。
本申请当提及S1P1时使用的术语“激动剂”是指发挥药理学作用诸如降低T细胞运动性、减少T细胞运输或减少T细胞从淋巴组织中流出的药物(Rosen et al.，Trends Immunol.，28：102(2007))。
本发明化合物由于它们作为S1P1活性激动剂而是可用于治疗或预防自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的免疫调节剂。本发明化合物可用于在需要免疫抑制的情况下抑制免疫系统，诸如骨髓、器官或移植物排斥、自身免疫性疾病和慢性炎性疾病包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘。
更具体地，本发明化合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或障碍：器官或组织移植、由于移植而导致的移植物抗宿主病、自身免疫综合征包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后色素层葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、感染后的自身免疫性疾病包括风湿热和感染后的肾小球肾炎、炎性和过度增殖性皮肤疾病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、结节病、花粉变态反应、可逆性阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、慢性或顽固性哮喘、迟发型哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由于缺血性疾病和血栓而导致的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤相关的肠损伤、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯彻综合征、溶血性尿毒性综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼尔病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多病、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光敏感性变态反应、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、斯耶格伦综合征、肥胖症、嗜酸细胞性筋膜炎、牙龈、牙周组织、牙槽骨和牙骨质损伤、肾小球肾炎、男性型脱发或老年性脱发(通过预防脱发或提供毛发萌发和/或促进毛发生成和毛发生长)、肌肉萎缩症、脓皮病、塞扎里综合征、艾迪生病、保存、移植或缺血性疾病时发生的器官缺血再灌注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由于药物或辐射而导致的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由于肺部氧气或药物而导致的中毒、肺癌、肺气肿、白内障、铁沉着病、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、角膜碱灼伤、皮炎、多形性红斑、线性IgA大疱性皮炎、牙骨质皮炎、龈炎、牙周炎、败血病、胰腺炎、由于环境污染而导致的疾病、衰老、致癌作用、癌转移、低气压病、由于组胺或白三烯-C4释放而导致的疾病、贝切特病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由于毒素而导致的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧、乙型肝炎、非甲型/非乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、慢性肝衰竭急性发作、化疗作用强化、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年痴呆、创伤和慢性细菌感染。
本发明也包括在有此需要的哺乳动物患者中预防或治疗器官或组织移植抵抗或移植排斥的方法，所述方法包括给药式(I)的化合物或其药用盐。可给药就预防或治疗移植抵抗或移植排斥而言的治疗有效量。
另一个实施方案为在有此需要的哺乳动物患者中抑制免疫系统的方法，所述方法包括向所述患者给药式(I)的化合物或其药用盐。可给药就抑制免疫系统而言的治疗有效量。
最具体地，本申请描述的方法包括治疗或预防骨髓或器官移植排斥的方法，所述方法包括向需要所述治疗或预防的哺乳动物患者给药式(I)的化合物或其药用盐。可给药就治疗或预防骨髓或器官移植排斥而言的治疗有效量。
一个实施方案提供用于治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药至少一种式(I)的化合物或其药用盐。另一个实施方案提供式(I)的化合物或其药用盐，其在用于治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病的疗法中使用。另一个实施方案提供式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病和/或炎性疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中使用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，自身免疫性疾病和炎性疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)和牛皮癣且作为预防器官移植排斥的药物。适于在该实施方案的方法中使用的化合物的实例包括式(I)的化合物或其药用盐，其中A为R1为-(CH2)aOH或-(CH2)aCOOH；R2为F、-OH或-CH3；R3为H；R4为H；R5为H或-CH3；R6为-CF3；t为0或1；x为0或1；且Q、W、m和n如第一个方面中所定义。优选地，Q为噻吩基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基和噻唑-5-基。优选地，Ra为C3-4烷基、-CH2CF3、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0-2个独立选自F、Cl、Br、C1-3烷基、-CF3和/或-OCH3的取代基。优选地，Q取代有0或1个Rb，其中Rb为C1-3烷基或-CF3，条件是若Ra为烷基，则Rb为-CF3。该实施方案的方法包括给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用盐。
另一个实施方案提供用于治疗血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药至少一种式(I)的化合物或其药用盐。另一个实施方案提供式(I)的化合物或其药用盐，其在用于治疗血管疾病的疗法中使用。另一个实施方案提供式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗血管疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中使用治疗有效量。优选地，在这些实施方案中，血管疾病选自动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。
一个实施方案提供治疗与G蛋白偶联受体S1P1活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)的化合物或其药用盐，其中A为
Figure BDA0000151317270000381
R1为-(CH2)aOH或-(CH2)aCOOH；R2为F、-OH或-CH3；R3为H；R4为H；R5为H或-CH3；R6为-CF3；t为0或1；x为0或1；且Q、W、m和n如第一个方面中所定义。优选地，Q为噻吩基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基和噻唑-5-基。优选地，Ra为C3-4烷基、-CH2CF3、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0-2个独立选自F、Cl、Br、C1-3烷基、-CF3和/或-OCH3的取代基。优选地，Q取代有0或1个Rb，其中Rb为C1-3烷基或-CF3，条件是若Ra为烷基，则Rb为-CF3。该实施方案的方法包括给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药用盐。
治疗S1P1相关病症的方法可包括单独给药式(I)的化合物或式(I)的化合物彼此联用和/或式(I)的化合物与适用于治疗上述病症的其它治疗剂联用。因此，“治疗有效量”也意在包括要求保护的可有效作为S1P1受体激动剂的化合物的组合量。化合物的组合优选为协同性组合。若化合物当联用时的作用大于化合物当作为单一药物来单独给药时的累加作用，则出现协同作用，参见例如Chou et al.，Adv.Enzyme Regul.，22：27-55(1984))。通常，协同作用当化合物为亚适浓度时被最清楚地显示出来。与各个组分相比，协同作用可体现为组合具有较低的毒性、增强的效力或其它一些有益的作用。
上述其它治疗剂的实例包括皮质激素或糖皮质激素，诸如地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙和泼尼松；PDE4抑制剂，诸如咯利普兰、西洛司特、罗氟司特和oglemilast；细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)和p38激酶抑制剂，诸如美国专利号4,200,750中公开的4-取代的咪唑并[1，2-a]喹喔啉；靶向于细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD20(诸如
Figure BDA0000151317270000382
)、CD25、CD30、CD40、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA[例如abatacept
Figure BDA0000151317270000383
]或它们的配体[包括CD154(GP39或CD40L)]的抗体或融合蛋白；人细胞因子或生长因子的抗体、融合蛋白或可溶性受体，例如TNF的抗体、融合蛋白或可溶性受体，诸如英夫利昔单抗
Figure BDA0000151317270000384
依那西普
Figure BDA0000151317270000385
或阿达木单抗
Figure BDA0000151317270000386
LT的抗体、融合蛋白或可溶性受体，IL-1的抗体、融合蛋白或可溶性受体，诸如阿那白滞素
Figure BDA0000151317270000387
(一种IL-1受体拮抗剂)，IL-2、IL-4、IL-5或IL-6的抗体、融合蛋白或可溶性受体，诸如CNTO 328(一种抗IL-6嵌合抗体)，IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-17、IL-21或IL-23的抗体、融合蛋白或可溶性受体，诸如Ustekinumab(一种人抗IL-12/23单克隆抗体)，和干扰素，诸如干扰素β1a(或
Figure BDA0000151317270000392
)或干扰素β1b
Figure BDA0000151317270000393
整联蛋白受体拮抗剂，诸如
Figure BDA0000151317270000394
聚合性药物，诸如醋酸格拉默
Figure BDA0000151317270000395
柳氮磺吡啶；美沙拉秦；羟氯喹；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如水杨酸酯/盐，包括阿司匹林、双水杨酯和水杨酸镁，和非水杨酸酯/盐，诸如布洛芬、萘普生、美洛昔康、塞来考昔和罗非考昔；抗病毒药，诸如阿巴卡韦；抗增殖药，诸如甲氨喋呤、巯嘌呤、来氟米特、环孢霉素A、霉酚酸酯或FK506(他克莫司，
Figure BDA0000151317270000396
)；细胞毒性药，诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；含有金的产品，诸如金诺芬；青霉胺；和雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA0000151317270000397
)；或它们的衍生物。
上述其它治疗剂当与本发明化合物联用时可例如按Physicians’DeskReference(PDR)中描述的那些量或由本领域技术人员确定的那些量来使用。在本发明方法中，上述其它治疗剂可在给药本发明化合物前、与给药本发明化合物同时或在给药本发明化合物后给药。
制备方法
本发明化合物可按有机合成领域技术人员公知的多种方法来制备。本发明化合物可使用下述方法及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的其变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下述那些方法。将本申请引用的所有参考文献完整引入本申请作为参考。
本发明化合物可使用该章节中描述的反应和技术来制备。反应在适于所使用的试剂和材料的溶剂中进行且反应适于所进行的转化。另外，在描述以下合成方法中，应该理解的是，所提出的所有反应条件(包括对溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和操作方法的选择)被选择成就所述反应而言是标准的条件，这应该是本领域技术人员容易理解的。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子中各个部分上的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的上述限制对于本领域技术人员将是显而易见的，因此必须使用代替方法。这有时将需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择比另一种操作方案好的一种具体操作方案，从而得到所期望的本发明化合物。还应该理解的是，本领域在设计任何合成路线中需要考虑的另一个主要问题是合理选择用于对存在于本发明化合物中的反应性官能团进行保护的保护基。为技术人员提供多种可选方法的权威文献为Greene et al.，Protective Groups In Organic Synthesis，Third Edition，Wiley & Sons(1999)。
式(I)的化合物可通过参考以下方案中示例说明的方法来制备。如本申请所述，最终产物为结构式与式(I)相同的化合物。应该理解的是，任何式(I)的化合物可通过所述方案和适当选择的具有适当取代情况的试剂来制备。本领域技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。原料为商购的或由本领域技术人员来容易地制备。化合物的组成如此处或说明书其它处所定义。
如方案1所示，本发明噁二唑化合物(1.7)可如下制备：使用多种偶联剂(例如EDC、HOBt、BOP或BOP-Cl)使羧酸(1.1)与N’-羟基苯甲脒(1.5)(由相应的苯甲腈(1.4)来制备)反应。可选择地，可使N’-羟基苯甲脒与酰氟化合物(1.2)或酰氯化合物(1.3)反应。在每种情况下，最初形成的N’-酰基氧基苯甲脒(1.6)可在反应条件下自发地转化成噁二唑。在N’-酰基氧基苯甲脒(1.6)不能自发环化的情况下，其可被分离且经历反应条件以环化脱水成(1.7)。上述条件包括加热(常规加热或微波加热)或用氟源(诸如四丁基氟化铵)或碱(诸如叔丁醇钾)处理。
方案1
Figure BDA0000151317270000401
如方案2所示，式(I)的化合物可如下制备：通过上述方法使酸(1.1)、酰氟(1.2)或酰氯(1.3)与完全官能化的N’-酰基氧基苯甲脒(2.1)或(4.5)反应以得到具有结构(2.2)的化合物。使用脱保护反应条件从杂环化合物(2.2)中除去保护基以得到式(I)的化合物。例如，当R1为酯时，用强酸(例如HCl)/水处理或用碱(例如NaOH)水解，这将得到相应的羧酸。当R1为经SEM保护的四唑(SEM＝Me3SiCH2CH2OCH2-)时，其可使用强酸水溶液或四丁基氟化铵来脱保护。当X为三烷基甲硅烷基保护基时，其也可使用强酸水溶液或四丁基氟化铵来脱保护以得到式(I)的化合物。
方案2
Figure BDA0000151317270000411
可选择地，上述中间体(2.1)也可如方案3所示那样来制备。通过斯蒂尔(Stille)反应或苏楚基(Suzuki)反应(在乙烯基硼酸的情况下)在Pd(0)存在下使芳基溴(3.1)、芳基碘或三氟甲磺酸芳基酯与任选取代的乙烯基甲锡烷试剂反应(参见Chem.Rev.，107：133-173(2007))，这可得到苯乙烯(3.2)。该烯烃可被环氧化(使用试剂诸如间氯过氧苯甲酸)以得到环氧化物(3.3)。然后可使该环氧化物与适当取代的杂环胺(3.9)在加热条件下或在路易斯酸存在下反应以得到氨基醇(3.4)。该化合物可在碱存在下用羟胺或其盐处理并加热以得到N’-羟基苯甲脒(2.1)。
可选择地，芳基溴(3.1)也可与1-烷氧基乙烯基三烷基甲锡烷进行斯蒂尔偶联以得到乙烯基醚(3.6)，然后所述乙烯基醚(3.6)可用亲电性溴源(诸如但不限于N-溴琥珀酰亚胺)处理以得到溴甲基酮(3.7)。化合物(3.7)也可如下直接合成：对适当官能化的苯乙酮(未显示)(其可使用本领域技术人员熟悉的方法来合成)进行亲电性溴化。使溴甲基酮(3.7)与胺(3.9)反应，这可得到氨基甲基酮(3.8)。然后该物质可使用例如硼氢化钠或使用不对称方法诸如酶促还原或手性还原剂来还原以得到手性氨基醇(3.4)。加入亲核性碳源(例如R5MgBr、R5-Li或TMS-R5(在TBAF存在下))，这可得到中间体(3.4)，其中R5不为H。
中间体环氧化物(3.3)也可使用三烷基甲硅烷基溴(诸如溴三乙基甲硅烷)来区域选择性地开环以得到经甲硅烷基保护的溴醇或羟基溴醇(3.5)，这取决于反应条件和后处理。使羟基溴醇(3.5)与胺(3.9)反应，这得到所需要的氨基醇(3.4)。然后如方案3所示，氨基醇(3.4)可通过用羟胺进行处理而转化成所需要的N’-羟基苯甲脒(2.1)。
方案3
Figure BDA0000151317270000431
制备式(I)的化合物的特定对映异构体和非对映异构体的通用方法参见方案4。溴酮(3.7)(商购或如方案3所示那样来合成)可使用多种不对称手性还原剂(例如Tetrahedron：Asymmetry，17：1769-1774(2006)中描述的酶促还原或Angew.Chem.Int.Ed.，37：1986-2012(1998)中描述的化学还原)来还原以得到所需要的手性醇(4.1)。羟基用三烷基甲硅烷基保护基保护，这将得到化合物(4.2)，可通过SN2反应使所述化合物(4.2)与具有不同结构的仲胺(3.9)反应以得到化合物(4.3)。该化合物用羟胺处理，这可得到酰胺肟(4.4)。可选择地，可重新排列上述操作(手性还原、胺SN2反应和羟基保护)的顺序以最终得到相同的中间体(4.4)。因此，使(3.7)与胺(3.9)进行SN2反应以得到(3.8)，然后还原以得到(4.6)且用甲硅烷基进行保护以得到(4.3)，这也可在用羟胺处理后得到(4.4)。可选择地，中间体(4.1)可通过用胺(3.9)对离去基(诸如Br)进行SN2置换而直接转化成(4.6)，或可将(4.1)环化成中间体环氧化物(4.5)，所述中间体环氧化物(4.5)可用胺(3.9)进行环氧化物开环以得到氨基醇(4.6)。注意：对(4.5)进行环氧化物开环成(4.6)，这可导致R3/R4的立体化学转化成(4.6)(和最终的(4.4))中所示的立体化学，但表明(4.6)的任何一种非对映异构体可基于所使用的R3/R4基团和条件来制备。
方案4
Figure BDA0000151317270000441
用于制备中间体氨基醇(2.1)的可选方法示于方案5中。可通过SN2反应在碱性条件下使仲胺(3.9)(商购或使用文献方法或本申请方法来合成)与取代的溴乙酸叔丁酯(5.1)反应以得到氨基酯(5.2)。该中间体可使用以下条件或使用以下三步法来选择性地还原成氨基醛(5.3)，所述条件为诸如二异丁基氢化铝/非极性溶剂(诸如甲苯)，所述三步法为1)在酸性条件下对叔丁酯基进行脱保护；2)所得酸用硼烷试剂(例如硼烷-甲硫醚复合物)还原成醇；和3)醇使用有机合成领域技术人员熟悉的多种方法(斯韦恩(Swern)(参见Synlett，13：2295-2298(2004))、SO3-吡啶或戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘剂)来氧化成醛。然后可使中间体氨基醛(5.3)与金属化的4-氰基芳烃(例如4-氰基-1-锂苯)反应以得到所需要的氨基醇(3.4)。然后该化合物可如以上所述那样来转化成N’-羟基苯甲脒(2.1)并经历方案2中的操作以得到式(I)的化合物。
方案5
Figure BDA0000151317270000451
合成式(I)的化合物的另一种方法使用方案3中详细描述的化学转化，其中杂环侧链的引入不是在合成结束时而是在合成开始时进行。如方案6所示，这如下实现：使用方案1中描述的合成方法以制备官能化的中间体溴化物(6.1)或苯乙烯(6.2)(其也可由(6.1)使用任选取代的乙烯基甲锡烷试剂通过斯蒂尔反应或使用乙烯基硼酸通过苏楚基反应来制备)。可对烯烃(6.2)进行环氧化(使用试剂诸如间氯过氧苯甲酸)以得到环氧化物(6.3)。然后可使该环氧化物与杂环胺(3.9)在加热条件下或在路易斯酸存在下反应以得到氨基醇(6.4)。该化合物可用适于除去任何保护基的试剂处理以得到式(I)的化合物。
可选择地，芳基溴(6.1)也可与1-烷氧基乙烯基三烷基甲锡烷进行斯蒂尔偶联以得到乙烯基醚(6.6)，然后所述乙烯基醚(6.6)可用亲电性溴源(诸如但不限于N-溴琥珀酰亚胺)处理以得到溴甲基酮(6.7)。化合物(6.7)也可如下直接合成：对适当官能化的苯乙酮(未显示)(其可使用本领域技术人员熟悉的方法来合成)进行亲电性溴化。使该中间体与胺(3.9)反应，这可得到氨基甲基酮(6.8)。然后可对该物质进行还原(例如使用硼氢化钠)以制备外消旋氨基醇(6.4)或使用方案4中的方法以制备具体的立体异构体。可选择地，(6.8)用亲核性碳源(例如R5MgBr、R5-Li或TMS-R5(在TBAF存在下))处理，这可得到中间体(6.4)，其中R5不为H。
中间体环氧化物(6.3)也可使用三烷基甲硅烷基溴(诸如溴三乙基甲硅烷)来区域选择性地开环以得到经甲硅烷基保护的溴醇或羟基溴醇(6.5)，这取决于反应条件和后处理。使羟基溴醇(6.5)与胺(3.9)反应，这得到所需要的氨基醇(6.4)。氨基醇(6.4)通过上述脱保护而直接转化成式(I)的化合物。
方案6
羧酸片段(1.1)可通过多种方法来制备，包括方案7中用于制备在5位具有羧基的异噁唑的那些方法。使氯代肟(7.1)与取代的丙炔酸酯(7.2)在碱性条件下反应，这得到异噁唑羧酸酯(7.3/7.4)的混合物(通常以区域异构体7.3为主)。对异构体进行分离(诸如通过硅胶色谱或反相制备性HPLC)后，可对(7.4)进行水解以得到所需要的异噁唑羧酸(7.5)。使氯代肟(7.1)与取代的丙炔醇(7.6)在碱性条件下反应，这得到异噁唑羧酸酯(7.7/7.8)的混合物(通常以异构体7.8为主)。对异构体进行分离(诸如通过硅胶色谱或反相制备性HPLC)后，可对(7.8)进行氧化以得到酸(7.5)。酯(7.4)也可通过使(7.1)与取代的2-溴-丙烯酸酯(7.9)反应来区域选择性地得到。当使氯代肟(7.1)与未取代的丙炔酸酯(7.10)反应时，区域选择性地得到异噁唑(7.11)。然后可将未取代的异噁唑位置转化成卤代衍生物(7.12)，然后所述卤代衍生物(7.12)可用于进一步转化，包括但不限于过渡金属交叉偶联反应或插入反应。
方案7
Figure BDA0000151317270000471
方案8描述了用于制备在3位具有羧基的异噁唑的合成路线。异噁唑-3-羧酸酯(8.3)可如下制备：使内炔(8.1)与2-硝基丙二酸二甲酯(8.2)在热解条件(在惰性溶剂中或在没有溶剂的情况下加热)下反应或使内炔(8.1)与氯代肟(8.5)在碱性条件下反应。然后对酯(8.3)进行水解，这得到酸(8.4)。使末端炔(8.6)与氯代肟(8.7)反应，这得到在4位没有取代的异噁唑酯。然后可将未取代的异噁唑位置转化成卤代衍生物(8.9)，然后所述卤代衍生物(8.9)可用于进一步转化，包括但不限于过渡金属交叉偶联反应或插入反应。
方案8
Figure BDA0000151317270000481
羧酸片段(1.1)可通过多种合成方法来制备，包括方案9中描述的那些合成方法，所述方案9描述了吡唑羧酸和咪唑羧酸的合成。乙酰基乙酸酯化合物(9.1)可例如如下转化成活化的亚甲基衍生物(9.2或9.6)：使乙酰基乙酸酯化合物(9.1)分别与原甲酸三乙酯或N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMF-DMA)在催化量的酸(诸如对甲苯磺酸)存在下反应。然后可使化合物(9.2或9.6)与肼或单取代的肼在多种溶剂(极性、非极性、质子性或非质子性)中在按需存在或不存在其它碱的情况下反应以得到吡唑酯(9.4)。化合物(9.4)可被分离或直接水解成相应的吡唑酸(9.5)。具有不同取代情况的吡唑可如下合成：使用文献方法(Zh.Organischeskoi Khim.，30：1225-1229(1994))在多种溶剂(例如乙醇)中用单取代的肼对二酮基酯(9.7)进行处理以得到吡唑酯(9.8)，可将所述吡唑酯(9.8)水解成吡唑酸(9.9)。另一种吡唑取代情况可使用WO 2007/045868中描述的方法来合成，所述方法包括使TMS-重氮甲烷与丙炔酸酯(9.10)在非极性溶剂中进行[3+2]环加成以得到未取代的吡唑(9.11)，所述未取代的吡唑(9.11)可如以上所述那样来水解成所需要的吡唑酸(9.12)。制备取代的咪唑酸的一种方法使用Tamura et al.，J.Org.Chem.，58：32-35(1993)和Huang et al.，J.Fluorine Chem.，74，279(1995)的方法。使胺(9.13)与活化的酸Rb-CO2H反应，得到中间体酰胺，所述中间体酰胺在原位用PPh3和CCl4活化。该反应性中间体可通过异氰化物的阴离子来截取(intercept)以得到咪唑酯(9.14)，然后所述咪唑酯(9.14)可使用酸水溶液或碱水溶液来脱保护以得到咪唑酸(9.15)。
方案9
Figure BDA0000151317270000491
方案9中描述的取代的吡唑的另一种合成方法为制备未取代的吡唑，然后对吡唑中的氮进行官能化，如方案10所示。始于任何一种中间体(10.4、10.8或10.11)(其中Ra＝氢)，几种化学转化可用于引入烷基、芳基或杂芳基Ra取代基。显示了三种转化：使用芳基或杂芳基卤化物的由铜-二胺介导的布赫瓦尔德(Buchwald)偶联(Buchwald et al.，J.Org.Chem.，69：5578(2004))、由铜介导的得到吡唑的硼酸偶联(Bioorg.Med.Chem.Lett.，13：561-566(2003))和在多种溶剂中使用碱和烷基卤化物的简单烷基化，从而得到中间体(10.4、10.8或10.11)，其中Ra＝烷基、取代的烷基、芳基或杂芳基。这些化合物的酯可通过水解来脱保护以得到所需要的取代的吡唑酸(10.5、10.9和10.12)。
方案10
可按照方案11和12中描述的方法来制备上述母核1，2，4-噁二唑环的代替物。方案11显示了如何由氯代肟(11.1)制备连接情况与上述那些不同的1，2，4-噁二唑。可通过[3+2]环加成使该物质与溴代烯烃(11.2或11.3)反应，然后脱去HBr以直接形成被氰基取代的异噁唑(11.4)。可选择地，相同的环加成可使用二取代的丙烯腈(11.9)来进行以得到中间体异噁唑烷(11.10)，所述中间体异噁唑烷(11.10)在氧化后将芳族化成异噁唑(11.4)(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，10：1168-1174(2001))。然后腈(11.4)可通过用羟胺处理来转化成羟基脒(9.5)。该化合物与包含环氧化物的苯甲酸(11.6)(使用方法诸如J.Amer.Chem.Soc.，122：3220-3221(2000)和Tetrahedron Lett.，36，5457-5460(1995)来制备)使用方案1中描述的方法来偶联，这可得到1，2，4-噁二唑(11.7)。使该环氧化物与胺(3.9)在醇性溶剂中在加热下反应以得到化合物(11.8)，所述化合物(11.8)在脱保护后得到式(I)的化合物。
方案11
Figure BDA0000151317270000511
方案12描述了合成式(I)的化合物的途径，其中上述母核1，2，4-噁二唑环已被换成其它杂环系统。被酯取代的异噁唑(12.1)(如上制备)可用偶联剂诸如BOP试剂活化，然后用肼处理以得到酰肼(12.2)。使酰肼与苯乙烯基羧酸(12.3)在EDC和/或HOBt条件下(或与方案1中所述类似的方法)偶联，这可得到具有结构(12.4)的卡巴肼。在脱水条件(诸如磷酰氯)下对化合物(12.4)进行处理，这得到1，3，4-噁二唑(12.5)，所述1，3，4-噁二唑(12.5)可使用已在方案6中描述的方法来转化成式(I)的化合物。可选择地，卡巴肼(12.4)用劳氏试剂(Lawesson’s reagent)处理或在P2S5和吡啶中回流(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，142-145(2009)和Tetrahedron，63：2437-2445(2007))，这得到相应的1，3，4-噻二唑(12.6)，所述1，3，4-噻二唑(12.6)也可使用方案6中描述的方法来转化成式(I)的化合物。
方案12
Figure BDA0000151317270000521
缩写
ACN    乙腈
AcOH   乙酸
BOC    氨基甲酸叔丁酯
BOP    苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)鳞六氟磷酸盐
BOP-Cl 二(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯
Bu     丁基
DBU    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE    二氯乙烷
DCM    二氯甲烷
DIEA   二异丙基乙基胺
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
EDC    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et     乙基
EtOAc      乙酸乙酯
h          小时
HCl        盐酸
HOBt       羟基苯并三唑
HPLC       高压液相色谱
HMPA       六甲基磷酰三胺
hr         小时
IPA        异丙醇
i-PrOH     异丙醇
LC/MS      液相色谱/质谱
mCPBA      3-氯过氧苯甲酸
Me         甲基
MeCN       乙腈
MeOH       甲醇
min        分钟
MPLC       中压液相色谱
MS         质谱
NaOH       氢氧化钠
NaOtBu     丁醇钠
NMR        核磁共振
Pd2(dba)3  三(二亚苄基丙酮)二钯
rt         室温
SEM        三甲基甲硅烷基氧基乙氧基甲基
TBAF       四丁基氟化铵
TEA        三乙胺
TEMPO      2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TMS-Cl     氯三甲基甲硅烷
实施例
本发明通过以下实施例来进一步定义。应该理解的是，实施例仅出于说明目的而给出。本领域技术人员可基于以上讨论和实施例而确定本发明基本特征且可在不偏离其主旨和范围的情况下做出多种变化和修饰以使本发明适于多种用途和条件。因此，本发明不限于本申请描述的说明性实施例，而是通过所附权利要求书来定义。
除非另有说明，化学缩写和符号及科学缩写和符号具有它们通常和惯用的意义。实施例及本申请其它部分中使用的额外缩写如上所定义。一般中间体通常可用于制备多于一种实施例且使用罗马数字来连续编号(例如中间体I、中间体II等)并缩写为Int-I、Int-II等。在一些情况下，一般中间体的制备可需要多个步骤来完成。每个步骤通过一般中间体和步骤来编号(例如Int-I-A、Int-I-B等)。实施例化合物通过实施例和制备它们的步骤来编号(例如“1-A”或“制备1A”表示实施例1步骤A)或当化合物为实施例标题化合物时，仅通过实施例来编号(例如“1”表示实施例1标题化合物)。在一些情况下描述了中间体或实施例的可选制备方法。通常，合成领域化学技术人员可基于一种或多种考虑诸如较短的反应时间、较便宜的原料、易于操作、能够催化、避免毒性试剂、使用专门仪器和/或减少线性步骤数目等而设计出合乎需要的可选制备方法。描述可选制备方法的目的是进一步实现本发明实施例的制备。
具体指出在微波中进行的那些实验在Smith Synthesizer(PersonalChemistry)或Discover微波装置(CEM公司)中进行。微波炉产生可选自60-250℃的温度。微波装置自动监测0-300PSI的压力。报道反应保持时间和温度设定点。
硅胶纯化用Isco Companion中压液相色谱仪进行，其中使用预装填的硅胶柱Redi-Sep(Isco)(12g、24g、40g、80g、120g、220g和330g适于各种纯化规模)并使用就每个实施例而描述的溶剂梯度，但在大多数情况下，溶剂梯度为历时25分钟0-100％EtOAc/己烷(或25-100％)。
就每个实施例而报道的保留时间数据使用以下三种一般分析性HPLC方法中的一种。除非另有说明，所有产物使用方法A。
方法A：色谱柱：Waters Sunfire C18，2.5μm颗粒(2.1×30mm)；0-100％B梯度；流动相A＝0.1％TFA/MeOH∶水(10∶90)，流动相B＝0.1％TFA/MeOH∶水(90∶10)；梯度时间＝4min；流速＝1ml/min；紫外检测为220nm。
方法B：与方法A相同，但使用2min梯度。
方法C：色谱柱：Ascentis Express C18，4.6×50mm，2.7μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5 乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；柱温：45℃；梯度：历时4分钟0-100％B，然后在100％B保持1分钟；流速：4mL/min。注射2条件：色谱柱：
Figure BDA0000151317270000552
AscentisExpress C18，4.6×50mm，2.7μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有0.05％TFA)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有0.05％TFA)；柱温：45℃；梯度：历时4分钟0-100％B，然后在100％B保持1分钟；流速：4mL/min。
除非在具体实施例中另有说明，制备性HPLC方法使用以下方法中的一种。方法1：色谱柱：
Figure BDA0000151317270000553
Luna C18，5μm颗粒(30×250mm)，保护柱：无；流动相A：含有0.05％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈；梯度：历时25分钟25-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/min。方法2：色谱柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5μm颗粒；保护柱：无；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有0.05％TFA)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有0.05％TFA)；梯度：历时10分钟25-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。
最终纯度使用两种不同的分析性LC/MS方法来确定且用紫外检测(220nm和254nm)确定产物的曲线下面积和杂质的曲线下面积。将两次运行中的较低纯度报道为本申请所述实施例的纯度百分比(％)。柱1条件：色谱柱：Sunfire C18，3.0×150mm，3.5μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有0.05％TFA)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有0.05％TFA)；梯度：历时15分钟0-100％B，然后在100％B保持1分钟；流速：1mL/min。柱2条件：色谱柱：Xbridge Phenyl，3.0×150mm，3.5μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有0.05％TFA)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有0.05％TFA)；梯度：历时4分钟0-100％B，然后在100％B保持1分钟；流速：1mL/min。
中间体I(Int-I)：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
制备Int-I-A：4，4，4-三氟丁-2-炔-1-醇
Figure BDA0000151317270000555
在-78℃历时5min向二异丙基胺(24.7mL，176mmol)/乙醚(100mL)溶液中加入10M丁基锂/乙醚溶液(17.6mL，176mmol)。10min后，在-78℃将2-溴-3，3，3-三氟丙-1-烯(14.0g，80mmol)加到该淡黄色溶液中。再过10min后，加入多聚甲醛(2.40g，80mmol)，移开干冰浴且将反应混合物在室温搅拌过夜。当反应混合物达到室温时，其颜色变深。反应混合物用1N盐酸水溶液(100mL)淬灭，用乙醚(500mL)稀释，用1N盐酸水溶液(2×100mL)洗涤，用100mL盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到深色液体，将其低真空蒸馏(～50托，～50℃)，得到4，4，4-三氟丁-2-炔-1-醇(7.1g，57.2mmol，72％收率)，其为淡黄色液体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.31(宽单峰，1H)，4.38-4.42(m，2H)。
可选择地制备Int-I-A：4，4，4-三氟丁-2-炔-1-醇
在-78℃在氮气下向菲咯啉(2.16mg，0.012mmol)(指示剂)/乙醚(用硫酸镁预干燥)溶液中加入2M正丁基锂/戊烷溶液。立即出现橙色。将三氟甲基乙炔气体在-78℃鼓泡通过该溶液。引入气体～4min后，橙色几乎完全消失，反应溶液变得浑浊(由于一些析出物)并存留淡橙色。加入多聚甲醛并在5min后移开干冰/异丙醇浴并用0℃冰浴代替。继续搅拌45min，移开冰浴并再继续搅拌1.25h。将反应烧瓶浸在0℃冰浴中并加入饱和氯化铵水溶液(20.0mL)。分离各层且有机层用水(2×)洗涤，用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在不进行加热的情况下低真空(～50托)浓缩，得到深棕色液体，其通过真空蒸馏(～50托，～50℃)来纯化，得到4，4，4-三氟丁-2-炔-1-醇(7.1g，57.2mmol，72％收率)，其为无色液体。
制备Int-1-B：N-羟基亚氨代苯甲酰氯
该化合物根据Liu，K C.et al.，J.Org.Chem.，45：3916-1918(1980)的方法来制备。
在室温历时30min向(E)-苯甲醛肟(24.4g，201mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的无色均相溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(26.9g，201mmol)。在每次加入期间，反应混合物变黄，然后逐渐返回至接近无色。另外，当加入每批时注意到放热。(确保反应在加入最初～1/5的NCS后开始是极其重要的；冰浴是可容易得到的。)。加完后，将均相反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用250mL水稀释并用乙醚(3×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)洗涤，用10％氯化锂水溶液(2×100mL)洗涤并用盐水(100mL)洗涤。水层用乙醚(100mL)反萃取且合并的有机层(400mL)用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到(Z)-N-羟基亚氨代苯甲酰氯(30.84g，198mmol，98％收率)，其为蓬松淡黄色固体。产物的HPLC保留时间＝1.57min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000571
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝155.8。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.30-7.64(m，3H)，7.73-7.87(m，2H)，12.42(s，1H)。
制备Int-I-C：(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇
Figure BDA0000151317270000572
在70℃历时2.5h通过加料漏斗向250mL圆底烧瓶中的N-羟基亚氨代苯甲酰氯(5.50g，35.4mmol)和4，4，4-三氟丁-2-炔-1-醇(5.46g，39.6mmol)/二氯乙烷(85mL)的淡黄色均相混合物中加入三乙胺(9.85mL，70.7mmol)/22mL二氯乙烷(历时2h加入首先的～50％并历时0.5h加入剩余的50％)。加完后，反应完成(在70℃的总时间为3h)(通过HPLC来确定)。将反应混合物在室温搅拌过夜。
反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤并收集有机层。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取且合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。分析表明产物混合物由所需要的区域异构体(Int-I-C)(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇和不需要的区域异构体(3-苯基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-基)甲醇的86∶14混合物构成。混合物通过硅胶色谱来纯化(使用乙酸乙酯和己烷的混合物(1％用于装填和加载及5％-9％-12％)，得到(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(5.34g，21.96mmol，62.1％收率)，其为淡黄色油状物。化合物的HPLC保留时间＝1.91min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000573
SpeedROD4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝244.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.21(宽单峰，1H)，4.97(s，2H)，7.47-7.56(m，3H)，7.65(d，J＝6.60Hz，2H)。
可选择地制备Int-I：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
制备琼斯试剂(Jones’Reagent)
在0℃在搅拌下历时30min通过加料漏斗向三氧化铬(12.4g，0.123mol)/水(88.4mL)的橙色均相溶液中滴加硫酸(10.8mL)。加料漏斗用水(1mL)淋洗，得到1.23M琼斯试剂溶液(0.123mol试剂/100mL溶剂)。
在室温(浸在水浴中)历时1.5h通过加料漏斗向(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(5.24g，21.6mmol)/丙酮(75mL)溶液中缓慢加入琼斯试剂(43.8mL，53.9mmol)。将深色反应混合物在室温搅拌过夜。HPLC显示反应完成93％。再加入0.5当量(9mL)琼斯试剂。1h后，反应完成95％。再过3h后，反应完成96％。再加入0.5当量(9mL)琼斯试剂。将反应混合物再搅拌2.5h。HPLC显示反应完成97％。加入异丙醇(6mL)且将混合物搅拌90min，得到深绿色析出物。混合物用乙醚(600mL)稀释，用2％亚硫酸氢钠水溶液(5×100mL)洗涤并收集有机层。水层用乙醚(2×100mL)反萃取。HPLC显示水层不再含有产物。合并的有机层用水(100mL)洗涤，用饱和盐水(100mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。水层用乙醚(100mL)反萃取且将有机层加到先前的有机层中。将溶液减压浓缩，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸，其为灰白色固体。固体用二氯甲烷(200mL)稀释，用2％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(3.84g，14.93mmol，69.3％收率)，其为淡黄色固体。HPLC显示产物纯度为96％，其中保留时间＝1.60min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000582
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝258.2。
亚硫酸氢钠水层仍含有大量产物。盐水层不再含有产物且弃去。水层用氯化钠饱和，将pH调节至～3.5且溶液用乙醚(3×100mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，又得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(1.12g，4.36mmol，20.21％收率)，其为白色固体。HPLC显示产物纯度＞99％，其中保留时间＝1.60min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000583
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝258.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.55-7.63(m，5H)。
将产物合并，得到4.96g(90％收率)3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸或Int-1。
由(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇开始可选择地制备Int-I：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
Figure BDA0000151317270000591
将(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(2.1g，8.64mmol)、TEMPO(0.094g，0.604mmol)和磷酸钠缓冲液(0.67M)(32.2mL，21.59mmol)/乙腈(30mL)混合物加热至35℃。制备并使用新鲜的由NaH2PO4(20mL，0.67M)和Na2HPO4(20mL，0.67M)的1∶1溶液构成的磷酸钠缓冲液(40mL，pH～6.5)。历时40min同时加入亚氯酸钠(3.91g，34.5mmol)/水(4.5mL)溶液和漂白剂溶液(4.3mL，6％wt.)。反应混合物通过HPLC来监测且在2h后还剩余～30％原料。6h后，剩余10％。再加入漂白剂(100μL)且将反应混合物在室温静置过夜。再加入漂白剂(100μL)。将所得混合物在35℃再搅拌2h。HPLC显示转化完成。反应混合物通过在0℃缓慢加入亚硫酸钠(2.07mL，43.2mmol)/水(90mL)溶液来淬灭，这导致棕色反应混合物颜色消失。减压除去溶剂且剩余的含水残余物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将有机层合并，用水(8mL)洗涤，用盐水(8mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(2.2g，8.55mmol，99％收率)，其为淡黄色固体。
由4，4，4-三氟丁-2-炔酸酯开始可选择地制备3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(Int-I)
Figure BDA0000151317270000592
制备Int-I-D：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000593
在室温历时15min向(Z)-N-羟基亚氨代苯甲酰氯(1.04g，6.68mmol)和4，4，4-三氟丁-2-炔酸乙酯(1.238g，7.45mmol)/乙醚(20mL)的淡黄色混合物中加入三乙胺(1.86mL，13.4mmol)，得到析出物。加完后，将淡黄色浆液在室温搅拌过周末。将非均相反应混合物减压过滤以除去三乙胺盐酸盐并浓缩滤液，得到产物混合物，其为深黄色粘性油状物(2.03g)。HPLC显示反应混合物由所需要的区域异构体3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯和不需要的区域异构体3-苯基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-羧酸乙酯的比例为约15∶85的混合物构成。将化合物混合物溶于己烷中并用超声波处理5min。将己烷滗出且HPLC显示深红色油状残余物仅含有痕量产物。减压除去己烷且残余物(1.89g)通过制备性HPLC来纯化。将含有3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯的所需馏分浓缩且残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯(0.087g，0.305mmol，4.6％收率)，其为淡黄色固体。化合物的HPLC保留时间＝2.88min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000601
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(t，J＝7.15Hz，3H)，4.53(q，J＝7.03Hz，2H)，7.48-7.55(m，3H)，7.58(d，J＝7.53Hz，2H)。
由4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯开始可选择地制备Int-I-D：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯
制备Int-I-E：2，3-二溴-4，4，4-三氟丁酸乙酯
Figure BDA0000151317270000602
在室温在氮气下历时30分钟将溴(18.4mL，357mmol)滴加到商购的(E)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯(50g，297mmol)/四氯化碳(50mL)溶液中。将所得深红色溶液回流4小时。再加入溴(2ml)并继续加热直到HPLC分析显示原料已被耗尽。将反应混合物减压浓缩，得到淡棕色油状物，其不经纯化即用于下一步。HPLC(XBridge 5μC18 4.6×50mm，4mL/min，溶剂A：10％MeOH/水(含有0.2％H3PO4)，溶剂B：90％MeOH/水(含有0.2％H3PO4)，梯度为历时4分钟0-100％B)：2.96和3.19分钟。
制备Int-I-F：(Z/E)-2-溴-4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯
Figure BDA0000151317270000603
历时35分钟向冷却至0℃的2，3-二溴-4，4，4-三氟丁酸乙酯(Int-1-E)/己烷(200mL)溶液中滴加三乙胺(49.7ml，357mmol)，在此期间形成白色析出物。将反应混合物再搅拌2小时直到LC显示转化完成。过滤固体并用己烷(3×50mL)淋洗且将滤液浓缩并通过短硅胶垫(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(Z/E)-2-溴-4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯(65.5g，265mmol，两步收率89％)，其为无色油状物。可选择地，粗产物可通过蒸馏(85℃/～60mmHg)来纯化。1HNMR(CDCl3、400MHz)δ7.41(q，1H，J＝7.28Hz)，4.35(q，2H，J＝7.11Hz)，1.38(t，3H，J＝7.15Hz)。HPLC(XBridge 5μC184.6×50mm，4mL/min，溶剂A：10％MeOH/水(含有0.2％H3PO4)，溶剂B：90％MeOH/水(含有0.2％H3PO4)，梯度为历时4分钟0-100％B)：3.09分钟。
可选择地制备Int-I-D：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000611
将(Z/E)-2-溴-4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯即Int-I-F(39.7g，161mmol)和N-羟基亚氨代苯甲酰氯(30g，193mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)中。加入三氯化铟(III)(8.89g，40.2mmol)且将所得混合物在室温在N2下搅拌60分钟。将碳酸氢钾(32.2g，321mmol)加到反应混合物中，将其在室温搅拌过夜(14小时)。真空除去溶剂。将残余物重新混悬在300mL己烷中并搅拌10分钟，然后过滤。滤饼用己烷(3×30mL)洗涤且将合并的滤液真空浓缩，得到粗产物，其用快速色谱进一步纯化，得到33g产物(72％)，其为淡黄色油状物，所述油状物为所需要的异构体Int-I-D和不需要的异构体3-苯基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-羧酸乙酯的比例为～30/1的混合物。MS m/e 286.06(M+H+)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(m，5H)，4.53(q，2H，J＝7.3Hz)，1.46(t，3H，J＝7.2Hz)。HPLC(XBridge 5μC18 4.6×50mm，4mL/min，溶剂A：10％MeOH/水(含有0.2％H3PO4)，溶剂B：90％MeOH/水(含有0.2％H3PO4)，梯度为历时4分钟0-100％B)：3.57分钟。
制备Int-I锂盐：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸锂
Figure BDA0000151317270000612
将3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯、Int-I-D(0.085g，0.298mmol)和氢氧化锂水合物(0.013g，0.298mmol)/甲醇(2.0mL)和水(1.0mL)的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸锂(0.079g，0.299mmol，100％收率)，其为淡黄色固体。化合物的HPLC保留时间＝1.72min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000621
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝258.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49-7.57(m，3H)，7.58-7.62(m，2H)。
制备Int-I-G：3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟
在室温向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(3.00g，11.7mmol)和吡啶(1.132mL，14.0mmol)/二氯甲烷(100mL)的混合物中加入2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(三聚氟氰)(1.18mL，14.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(300mL)稀释，用冰冷的0.5N盐酸水溶液(2×100mL)洗涤并收集有机层。水层用二氯甲烷(200mL)反萃取且合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟(2.91g，11.2mmol，96％收率)，其为黄色粘性油状物。发现产物容易与甲醇反应且分析显示为甲酯，其HPLC保留时间＝2.56min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000623
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝272.3(甲酯)。
中间体II(Int-II)：5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000624
制备Int-II-A：5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯
在室温历时60分钟向(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.03g，20mmol)和乙炔基苯(4.39mL，40mmol)/乙醚(80mL)的混合物中滴加三乙胺(5.58mL，40.0mmol)/乙醚(20mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。过滤反应混合物且将滤液浓缩，得到黄色油状物，其通过快速硅胶色谱来纯化(使用乙酸乙酯/己烷混合物(0-12％))，得到5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(3.06g，14.09mmol，70％收率)，其为白色固体。化合物的HPLC保留时间＝2.99分钟(YMC-Combi4.6×50mm S-5 ODS柱)(历时4分钟用10-90％甲醇水溶液+0.2％磷酸梯度洗脱)。MS：(M+H)＝218.12。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(t，J＝7.3Hz，3H)，4.48(q，J＝7.3，2H)，6.93(s，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.77-7.85(m，2H)。
制备Int-II-B：4-碘-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000631
将5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(406mg，1.87mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(505mg，2.24mmol)/三氟乙酸(10mL)的混合物在室温搅拌1.5h。将挥发物减压除去且将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。有机层用1N氢氧化钠水溶液(50mL)洗涤，用2.5％亚硫酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到4-碘-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(641mg，1.87mmol，100％收率)，其为淡黄色油状物。化合物的HPLC保留时间＝3.36分钟(YMC-Combi 4.6×50mm S-5ODS柱)(历时4分钟用10-90％甲醇水溶液+0.2％磷酸梯度洗脱)。MS：(M+H)＝343.97。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(t，J＝7.1Hz，3H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，7.52-7.56(m，3H)，8.05(m，2H)。
大规模：将5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(3.05g，14.0mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(3.79g，16.9mmol)/三氟乙酸(78mL)的混合物在室温搅拌3.5h。将挥发物减压除去且将残余物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间分配。有机层用1N氢氧化钠水溶液(150mL)洗涤，用3％亚硫酸氢钠水溶液(2×150mL)洗涤，用盐水(150mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到4-碘-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(4.69g，13.7mmol，97％收率)，其为淡黄色油状物。
制备Int-II-C：5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000632
在室温向4-碘-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(638mg，1.86mmol)和碘化亚铜(I)(70.8mg，0.372mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(9mL)和HMPA(1.2mL)的溶液中一次性加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.947mL，7.44mmol)。将反应混合物立即浸在75-80℃油浴中并搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物在乙醚(125mL)和饱和氯化铵水溶液(125mL)之间分配。有机层用饱和氯化铵水溶液(125mL)洗涤，用水(2×125mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，然后通过硅胶色谱(使用乙酸乙酯/己烷混合物(0-10％))来纯化，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(454mg，1.59mmol，86％收率)，其为无色油状物。化合物的HPLC保留时间＝3.44分钟(YMC-Combi 4.6×50mm S-5ODS柱)(历时4分钟用10-90％甲醇水溶液+0.2％磷酸梯度洗脱)。MS：(M+H)＝286.01。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，4.51(q，J＝7.3Hz，2H)，7.52-7.62(m，3H)，7.69(d，J＝7.5Hz，2H)。
大规模：在室温向4-碘-5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(4.62g，13.5mmol)和碘化亚铜(I)(0.513g，2.69mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(59.8mL)和HM A(7.48mL)的溶液中一次性加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(6.86mL，53.9mmol)。将反应混合物立即浸在75-80℃油浴中。在该温度继续搅拌3.5h。冷却至室温后，将反应混合物在冰浴中冷却。缓慢加入饱和氯化铵水溶液(～50mL)以淬灭反应。将混合物在乙醚(400mL)和饱和氯化铵水溶液(400mL)之间分配。有机层用饱和氯化铵水溶液(200mL)洗涤，用水(2×200mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，然后通过硅胶色谱(使用乙酸乙酯/己烷混合物(0-10％))来纯化，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.6g，12.6mmol，94％收率)，其为无色油状物。
Int-II：5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000641
在室温向5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.6g，12.6mmol)/甲醇(100mL)和水(20mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.583g，13.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。减压除去甲醇且残余物用水(～100mL)稀释。加入乙醚(200mL)并用1N盐酸水溶液将水层的pH调节至＜1。将混合物转移到分液漏斗中并在搅拌后分离各层。有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸(3.12g，12.13mmol，96％收率)，其为白色结晶固体。化合物的HPLC保留时间＝2.58分钟(YMC-Combi 4.6×50mm S-5 ODS柱)(历时4分钟用10-90％甲醇水溶液+0.2％磷酸梯度洗脱)。MS：(M+Na)＝279.95。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.53-7.64(m，3H)，7.70(d，J＝7.5Hz，2H)。
制备Int-II-D：5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲酰氟
在室温向5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸(197mg，0.766mmol)和吡啶(0.074mL，0.919mmol)/二氯甲烷(5mL)的混合物中加入三聚氟氰(0.078mL，0.919mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。混合物用二氯甲烷(40mL)稀释并用冰冷的0.5N盐酸水溶液(20mL)洗涤。水层用二氯甲烷(20mL)萃取且合并的有机层用冰冷的水(20mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲酰氟(199mg，0.768mmol，100％收率)，其为淡黄色油状物。化合物的HPLC保留时间＝2.53min(甲酯)。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000652
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。
中间体III(Int-III)：5-苯基-4-丙基异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000653
将戊-1-炔基苯(17mL，106mmol)和2-硝基丙二酸二乙酯(30mL，172mmol)置于不锈钢耐压罐中并加热至160℃且保持18小时。在冰浴中冷却，然后将剩余压力缓慢释放。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N NaOH洗涤。将水层反萃取一次。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用1N NaOH/EtOH在75℃处理两小时。用水稀释并用EtOAc洗涤。将水层分离，用浓HCl酸化并用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到20g 5-苯基-4-丙基异噁唑-3-羧酸。
中间体IV(Int-IV)：3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
Figure BDA0000151317270000654
制备Int-IV-A：(E，Z)-N-羟基吡啶-2-亚氨代甲酰氯
Figure BDA0000151317270000661
在室温向商购的(E)-吡啶-2-甲醛肟(6.75g，55.3mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(55mL)的无色均相溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(7.38g，55.3mmol)。加入～1/5的NCS后，将反应混合物浸在60℃油浴中并历时1.5h分批加入剩余的NCS。加完后，将均相反应混合物在60℃搅拌60min，然后冷却至室温。加入水(400mL)且含水混合物用乙醚(3×200mL)萃取。收集有机层，用水(2×200mL)洗涤，用饱和盐水(100mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到(E，Z)-N-羟基吡啶-2-亚氨代甲酰氯(6.45g，41.2mmol，75％收率)，其为褐色固体。化合物的HPLC保留时间＝0.515min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000662
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝156.8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.37-7.43(m，1H)，7.80(td，J＝7.78，1.76Hz，1H)，7.91-7.97(m，1H)，8.72(d，J＝4.02Hz，1H)，9.85(宽单峰，1H)。
制备Int-IV-B：3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯
在室温历时30min向(E，Z)-N-羟基吡啶-2-亚氨代甲酰氯(4.67g，29.8mmol)和4，4，4-三氟丁-2-炔酸乙酯(4.50g，27.1mmol)/二氯甲烷(90mL)的黄色均相混合物中缓慢加入三乙胺(7.93mL，56.9mmol)。在加入期间，反应混合物的颜色缓慢变深。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂且残余物用乙醚(100mL)稀释并用水(100mL)洗涤。收集有机层且水层用乙醚(2×100mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。HPLC显示产物混合物包含所需异构体及其区域异构体的混合物(～15∶85)。混合物通过制备性HPLC来纯化且将所需馏分减压浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯(0.518g，1.81mmol，6.7％收率)，其为淡黄色粘性油状物。化合物的HPLC保留时间＝2.18min。色谱柱：SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝286.9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(t，J＝7.15Hz，3H)，4.54(q，J＝7.03Hz，2H)，7.46(ddd，J＝7.53、4.77，1.25Hz，1H)，7.76-7.81(m，1H)，7.83-7.89(m，1H)，8.78(d，J＝4.77Hz，1H)。
可选择地制备3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯(Int-IV-B)
Figure BDA0000151317270000672
向(Z)-2-溴-4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯(1.58g，6.39mmol)和(E，Z)-N-羟基吡啶-2-亚氨代甲酰氯(2.0g，12.8mmol)/乙酸乙酯(10mL)溶液中加入三氯化铟(III)(0.283g，1.28mmol)。将所得混合物在氮气下搅拌30分钟，然后加入碳酸氢钾(0.959g，9.58mmol)。将反应混合物搅拌14h。过滤混合物且固体用乙酸乙酯(10ml)淋洗。滤液用饱和氯化铵水溶液(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱(使用EtOAc/己烷作为溶剂)来纯化。将含有产物的馏分合并并浓缩，得到产物，其为油状物(1.15g，63％收率)，所述油状物为所需要的异构体3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯和不需要的异构体3-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噁唑-4-羧酸乙酯的比例为约30∶1的混合物。MS m/e 287.02(M+H+)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.73(d，J＝4.0Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，4.53(q，J＝8.0Hz，2H，)，1.46(t，J＝8.0Hz，3H)。HPLC(XBridge 5μC18 4.6×50mm，4mL/min；溶剂A：10％MeOH/水(含有0.2％H3PO4)；溶剂B：90％MeOH/水(含有0.2％H3PO4)，梯度为历时4分钟0-100％B)：3.57分钟。
制备Int-IV：3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
Figure BDA0000151317270000673
在室温向3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯(511mg，1.79mmol)/甲醇(12mL)和水(3mL)的溶液中加入氢氧化锂水合物(74.9mg，1.79mmol)。将反应混合物搅拌1小时。加入1N盐酸水溶液(1.8mL)并减压除去溶剂，得到3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸+1LiCl(531mg，1.767mmol，99％收率)，其为白色固体。化合物的HPLC保留时间＝0.725min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000681
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝258.8。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.59(dd，J＝7.03，5.02Hz，1H)，7.82(d，J＝7.78Hz，1H)，8.01(td，J＝7.78，1.76Hz，1H)，8.73(d，1H)。
中间体V(Int-V)：5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000682
制备Int-V-A：4-碘-5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000151317270000683
将5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯(0.923g，5.04mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(1.247g，5.54mmol)/三氟乙酸(25mL)的混合物在室温搅拌过夜。HPLC显示反应完成。减压除去三氟乙酸且残余物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤，用2.5％亚硫酸氢钠水溶液(25mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，然后通过快速硅胶色谱(使用5％乙酸乙酯/己烷混合物)来纯化，得到4-碘-5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯(1.21g，3.91mmol，78％收率)，其为淡黄色油状物。产物的HPLC保留时间＝2.40min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000684
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝310.1。
制备Int-V-B：5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000151317270000685
历时1min向4-碘-5-异丁基异噁唑-3-羧酸甲酯(1.21g，3.91mmol)、碘化亚铜(I)(0.149g，0.783mmol)和HM A(2.59mL)/N，N-二甲基甲酰胺(19mL)溶液中加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.993mL，15.66mmol)。将反应混合物立即浸在75℃油浴中并搅拌过夜。将澄清橙色反应混合物冷却至室温并用乙醚(100mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(2×100mL)洗涤，用10％氯化锂水溶液(2×50mL)洗涤并用盐水(50mL)洗涤。水层用乙醚(100mL+50mL)反萃取且合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，然后通过快速硅胶色谱(使用5％乙酸乙酯/己烷混合物)来纯化，得到5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(0.819g，3.26mmol，83％收率)，其为澄清无色油状物。产物的HPLC保留时间＝2.52min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000691
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.99(s，3H)，1.00(s，3H)，2.09-2.20(m，1H)，2.86(dd，J＝7.21，1.11Hz，2H)，4.01(s，3H)。
制备Int-V-C：5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000692
将5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯(0.816g，3.25mmol)和氢氧化锂水合物(0.136g，3.25mmol)/甲醇(18mL)和水(9.00mL)的混合物在室温搅拌过夜。HPLC和LCMS显示水解完成。将反应混合物减压浓缩且将残余物溶于1N盐酸水溶液中并用乙醚萃取。收集有机层并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸(0.746g，3.15mmol，97％收率)，其为灰白色固体。产物的HPLC保留时间＝2.00min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000693
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(s，3H)，0.93(s，3H)，1.97-2.09(m，1H)，2.89(d，J＝7.28Hz，2H)。
制备Int-V-D：3-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟
Figure BDA0000151317270000694
在室温向3-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(0.070g，0.295mmol)和吡啶(0.029mL，0.354mmol)/二氯甲烷(2.5mL)的混合物中加入2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(三聚氟氰)(0.030mL，0.354mmol)。将反应混合物在室温搅拌5.5h。非均相反应完成(通过HPLC来确定)并用二氯甲烷稀释，用冰冷的0.5N盐酸水溶液(2×)洗涤并收集有机层。水层用二氯甲烷反萃取且合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到3-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟(0.050g，0.209mmol，70.8％收率)，其为黄色固体。产物的HPLC保留时间＝2.52min(甲酯)。色谱柱：
Figure BDA0000151317270000701
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。
实施例1
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000702
制备1A：5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-3-(4-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0000151317270000703
向5-苯基-4-丙基异噁唑-3-羧酸即Int-III(3g，12.97mmol)和吡啶(1.049mL，12.97mmol)/DCM(50mL)的混合物中加入三聚氟氰(1.095mL，12.97mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释并用1M HCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于乙腈(50.0mL)中。加入(Z)-N’-羟基-4-乙烯基苯甲脒(2.104g，12.97mmol)和DIEA(3.40mL，19.46mmol)。[注意：N’-羟基-4-乙烯基苯甲脒如下制备：向4-乙烯基苯甲腈(4.36g，33.8mmol)和盐酸羟胺(4.69g，67.5mmol)/丙-2-醇(50mL)中加入碳酸氢钠(11.34g，135mmol)。在80℃加热2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到5.3g N’-羟基-4-乙烯基苯甲脒。]将混合物在70℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和KH2PO4洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到制备1A。MS(M+1)＝358。HPLC峰RT＝2.34分钟(分析方法B)。
制备1B：3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0000151317270000704
向5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-3-(4-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑(4.64g，12.97mmol)/DCM(500mL)的混合物中加入mCPBA(9g，52.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后反应混合物用1N NaOH洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到制备1B。MS(M+1)＝374。HPLC峰RT＝4.36分钟(分析方法A)。
制备1C：2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇
在-78℃向3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑(205mg，0.549mmol)/THF(5mL)的混合物中缓慢加入溴三乙基甲硅烷(100μL，0.582mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。LC/MS用于确定反应程度。取出等分液并真空浓缩。粗NMR显示出最需要的区域异构体。反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。固体用硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到130mg制备1C，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.16-8.24(2H，m)，7.72-7.81(2H，m)，7.61(2H，m，J＝8.13Hz)，7.49-7.58(3H，m)，5.12(1H，dd，J＝7.47，5.93Hz)，4.09-4.17(1H，m)，4.01-4.08(1H，m)，2.97-3.05(2H，m)，1.70-1.83(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.36Hz)。
制备1D：1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000151317270000712
向2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(30mg，0.066mmol)、氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯和AcOH(21.52mg，0.099mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入TEA(0.028mL，0.198mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：Luna C185微米柱(250×30mm)；30-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。得到经分离的馏分(其具有所需分子量)且冷冻干燥过夜，得到10mg制备1D。MS(M+1)＝531。HPLC峰RT＝3.67分钟(分析方法A)。纯度＝92％。
实施例1：1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸
向1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(8mg，0.015mmol)中加入DCM(2mL)和TFA(2.000mL)。将反应混合物搅拌2小时。然后除去溶剂且剩余的物质用MeCN冷冻干燥，得到8mg 1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸，其为TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(2H，d，J＝8.35Hz)，7.83(2H，dd，J＝8.02，1.65Hz)，7.58-7.73(5H，m)，4.32-4.83(3H，m)，3.43-4.20(6H，m)，2.95-3.05(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.36Hz)。MS(M+1)＝475。HPLC峰RT＝3.38分钟(分析方法A)。纯度＝90％。
实施例2
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-羧酸
Figure BDA0000151317270000721
向2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)和哌啶-2-羧酸(25.6mg，0.198mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入DBU(0.030mL，0.198mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到19mg 1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-羧酸，其为TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(2H，dd，J＝8.35，2.20Hz)，7.77(2H，dd，J＝7.91，1.54Hz)，7.52-7.64(5H，m)，5.20(1H，d，J＝18.24Hz)，3.67(2H，宽单峰)，2.87-3.01(2H，m)，1.99-2.21(2H，m)，1.69-1.88(4H，m)，1.64(2H，dq，J＝15.24，7.59Hz)，1.39-1.56(3H，m)，0.92(3H，t，J＝7.36Hz)。MS(M+1)＝503。HPLC峰RT＝3.47分钟(分析方法A)。纯度＝88％。
实施例3
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000731
向2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)和哌啶-3-羧酸(25.6mg，0.198mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入DBU(0.030mL，0.198mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000732
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到18mg 1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(2H，dd，J＝8.35，1.98Hz)，7.83(2H，dd，J＝7.91，1.54Hz)，7.56-7.75(5H，m)，5.13-5.39(1H，m)，4.11-4.31(2H，m)，3.21-3.41(3H，m)，2.96-3.05(2H，m)，2.70-2.85(1H，m)，1.75-2.14(4H，m)，1.62-1.77(2H，m)，1.36-1.56(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.36Hz)。MS(M+1)＝503。HPLC峰RT＝3.35分钟(分析方法A)。纯度＝90％。
实施例4
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000733
向(S)-哌啶-3-羧酸HCl(32.8mg，0.198mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入DBU(0.060mL，0.396mmol)。5分钟后，加入2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000741
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；30-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到6mg(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(2H，dd，J＝8.24，1.87Hz)，7.79(2H，dd，J＝8.02，1.65Hz)，7.67(2H，d，J＝8.35Hz)，7.56-7.64(3H，m)，5.13-5.28(1H，m)，3.81(1H，d，J＝11.86Hz)，3.67(2H，t，J＝14.17Hz)，3.21-3.33(3H，m)，2.92-3.01(2H，m)，1.77-2.14(2H，m)，1.61-1.73(2H，m)，1.33-1.51(1H，m)，0.94(1H，s)，0.94(3H，t，J＝7.36Hz)。MS(M+1)＝503。HPLC峰RT＝3.37分钟(分析方法A)。纯度＝85％。
实施例5
(3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000742
向(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(45.4mg，0.198mmol)中加入TFA/DCM(1∶1)。将混合物搅拌1小时并真空除去溶剂，然后用DCM处理一次。将所得混合物真空干燥。将该粗残余物溶于DMSO(2mL)中并加入DBU(0.060mL，0.396mmol)。5分钟后，加入2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000743
Luna C185微米柱(250×30mm)；20-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到6mg(3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1HNMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.21(2H，d，J＝7.91Hz)，7.71(2H，dd，J＝8.02，1.65Hz)，7.47-7.56(5H，m)，4.46(1H，宽单峰)，4.10(2H，d，J＝6.37Hz)，3.25-3.61(2H，m)，2.92-3.03(3H，m)，2.91(2H，宽单峰)，2.01-2.27(1H，m)，1.81-2.00(3H，m)，1.60-1.76(2H，m，J＝7.61，7.61，7.61，7.61，7.36Hz)，1.20-1.59(1H，m)，0.95(3H，t，J＝7.36Hz)。MS(M+1)＝503。HPLC峰RT＝3.32分钟(分析方法A)。纯度＝96％。
实施例6
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000751
向2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)和吡咯烷-3-羧酸(22.81mg，0.198mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入DBU(0.030mL，0.198mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。粗物质通过制备性LC/MS来纯化，其中条件如下：色谱柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5μm颗粒；保护柱：无；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有0.05％TFA)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有0.05％TFA)；梯度：历时10分钟25-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的馏分合并并通过离心蒸发来干燥。1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸的产率为16.3mg且其纯度为96％。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm8.21(2H，d，J＝8.35Hz)，7.81(2H，dd，J＝8.02，1.65Hz)，7.69(2H，d，J＝8.35Hz)，7.54-7.66(3H，m)，5.10-5.22(1H，m)，3.39-3.54(4H，m)，3.24-3.27(3H，m)，3.00-3.10(2H，m)，2.23-2.57(2H，m)，1.70-1.83(2H，m)，1.05(3H，t，J＝7.36Hz)。MS(M+1)＝489。HPLC峰RT＝2.08分钟(分析方法C)。纯度＝96％。
实施例7
(2R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-2-羧酸
Figure BDA0000151317270000752
向2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)和D-氮杂环丁烷-2-羧酸(20.03mg，0.198mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入DBU(0.030mL，0.198mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000761
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到16mg(2R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-2-羧酸，其为TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(2H，dd，J＝8.57，2.86Hz)，7.82(2H，dd，J＝8.02，1.65Hz)，7.58-7.70(5H，m)，5.16-5.29(1H，m)，4.89-5.10(1H，m)，3.84-4.05(2H，m)，3.18-3.41(2H，m)，2.96-3.03(2H，m)，2.51-2.61(1H，m)，1.63-1.76(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.25Hz)。MS(M+1)＝475。HPLC峰RT＝3.5分钟(分析方法A)。纯度＝90％。
实施例8和9
2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-基)乙酸
Figure BDA0000151317270000762
非对映异构体比例为6∶4    (8)
Figure BDA0000151317270000763
非对映异构体比例为1∶9    (9)
向2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)和2-(哌啶-2-基)乙酸·H2O(31.9mg，0.198mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入DBU(0.030mL，0.198mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000764
Luna C185微米柱(250×30mm)；30-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的两个馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜。所述经分离的两个馏分含有不同比例的2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-基)乙酸的非对映异构体混合物。
实施例8：1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.14-8.25(2H，m)，7.80(3H，dd，J＝8.02，1.65Hz)，7.66-7.74(1H，m)，7.53-7.66(4H，m)，5.04(1H，t，J＝5.82Hz)，5.00-5.35(1H，m)，4.35(2H，d，J＝5.49Hz)，3.80-4.02(1H，m)，3.70(1H，宽单峰)，3.33-3.54(4H，m)，2.99-3.10(2H，m)，2.68-2.96(1H，m)，1.82-2.09(2H，m)，1.70-1.81(2H，m，J＝15.27，7.58，7.47，7.47Hz)，1.40-1.70(1H，m)，1.04(2H，t，J＝7.36Hz)。MS(M+1)＝517。HPLC峰RT＝3.38和3.53分钟，其为产物(分析方法A)。纯度＝95％。LCMS显示比例为6∶4的非对映异构体(就上述LC保留时间而言)。
实施例9：1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.18(2H，d，J＝8.13Hz)，7.81(2H，dd，J＝8.13，1.54Hz)，7.52-7.68(5H，m)，5.01-5.08(1H，m)，4.35(2H，d，J＝5.49Hz)，3.34-3.64(3H，m)，2.97-3.14(2H，m)，2.68-2.76(1H，m)，1.83-2.09(3H，m)，1.77(2H，dq，J＝15.27，7.65Hz)，1.37-1.71(3H，m)，1.05(3H，t，J＝7.25Hz)。MS(M+1)＝517。HPLC峰RT＝3.38和3.53分钟，其为产物(分析方法A)。纯度＝95％。LCMS显示比例为1∶9的非对映异构体(就上述LC保留时间而言)。
实施例10
2-((2S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)乙酸
Figure BDA0000151317270000771
向(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(45.4mg，0.198mmol)/DCM溶液中加入TFA。将反应混合物搅拌1小时，然后真空除去溶剂并干燥固体物质。然后先后加入DMSO(2mL)、四丁基氢氧化铵(0.198mL，0.198mmol)和2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000772
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；30-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到9mg 2-((2S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)乙酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3.)δppm 8.18(4H，d，J＝8.35Hz)，7.77-7.84(2H，m)，7.54-7.67(5H，m)，5.92-6.01(1H，m)，5.00-5.09(2H，m)，4.26-4.42(1H，m)，3.76-3.94(1H，m)，3.00-3.11(2H，m)，2.75-2.98(2H，m)，2.18-2.34(1H，m)，1.90-2.14(2H，m)，1.60-1.85(3H，m)，1.04(3H，t，J＝7.25Hz)。MS(M+1)＝503。HPLC峰RT＝3.50分钟(分析方法A)。纯度＝90％。
实施例11
4-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-羧酸
Figure BDA0000151317270000781
向2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入四丁基氢氧化铵(0.264mL，0.264mmol)。5分钟后，加入2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(30mg，0.066mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；20mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到9mg 4-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(2H，d，J＝6.15Hz)，7.83(1H，dd，J＝7.91，1.54Hz)，7.59-7.72(5H，m)，3.60-4.67(4H，m)，3.06-3.06(1H，m)，2.96-3.04(2H，m)，2.66(1H，t，J＝1.98Hz)，2.57(1H，d，J＝2.20Hz)，2.44-2.47(4H，m)，2.32(1H，d，J＝1.76Hz)，1.63-1.78(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7.36Hz)。MS(M+1)＝504。HPLC峰RT＝3.35分钟(分析方法A)。纯度＝85％。
实施例12
2-((3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270000783
向(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸叔丁酯·HCl(31.1mg，0.132mmol)中加入4M HCl/二噁烷(3mL)且将反应混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物真空浓缩并干燥。将该粗物质溶于DMSO(2mL)中并加入四丁基氢氧化铵(0.198mL，0.198mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时，然后过滤并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000791
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；20mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到5mg((3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸，其为TFA盐。1HNMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.12(2H，m，J＝8.35Hz)，7.69-7.75(2H，m)，7.60(2H，m，J＝8.13Hz)，7.43-7.55(3H，m)，5.16(1H，dd，J＝9.34，4.50Hz)，3.71-3.89(1H，m)，3.52-3.68(3H，m)，3.23-3.28(1H，m)，2.96(2H，dd，J＝8.90，6.92Hz)，2.84-2.92(1H，m)，2.17-2.38(3H，m)，1.76-1.93(3H，m)，1.62-1.73(2H，m)，1.21(1H，dd，J＝12.30，4.17Hz)，0.95(3H，t，J＝7.25Hz)。MS(M+1)＝517。HPLC峰RT＝3.37分钟(分析方法A)。纯度＝94％。
实施例13
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸叔丁酯(66mg，0.331mmol)用4N HCl/二噁烷处理30分钟。将反应混合物真空浓缩并干燥。将固体物质溶于DMSO(2mL)中并加入四丁基氢氧化铵(0.352mL，0.352mmol)。搅拌15分钟后，加入2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(40mg，0.088mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时，然后过滤并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000793
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；20mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到9mg 2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.11(2H，m)，7.68-7.75(2H，m)，7.59(2H，m，J＝8.35Hz)，7.43-7.55(3H，m)，5.16(1H，dd，J＝9.01，4.61Hz)，3.71-3.89(1H，m)，3.50-3.67(2H，m)，3.24(1H，d，J＝2.42Hz)，2.96(2H，dd，J＝8.90，6.92Hz)，2.83-2.93(1H，m)，2.72(1H，td，J＝11.86，5.27Hz)，2.16-2.39(3H，m)，1.77-2.00(3H，m)，1.59-1.75(2H，m，J＝7.61，7.61，7.61，7.61，7.36Hz)，1.13-1.32(1H，m)，0.95(3H，t，J＝7.25Hz)。MS(M+1)＝517。HPLC峰RT＝3.32分钟(分析方法A)。纯度＝95％。
实施例14
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000801
制备14A：(3S)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000802
向(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(1.3g，8.27mmol)/甲苯(50mL)的混合物中加入4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(2.4g，10.71mmol)。将反应混合物搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将MeOH(10mL)加到混合物中，然后分批加入硼氢化钠(0.313g，8.27mmol)。1小时后，LCMS显示完全还原成所需要的醇。反应混合物用水淬灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩并用硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2.0g固体产物。产物通过手性HPLC(Berger SFC MGIII仪器，其配备有
Figure BDA0000151317270000811
OJ(25×3cm和5μm))来分离。柱温：30℃；流速：130mL/min；流动相：比例为9∶1的等度CO2/(MeOH+0.1％DEA)。
峰1(异构体A)：RT＝2.9min((S)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(＞99％非对映异构体过量))。化合物14A-异构体A的绝对和相对立体化学通过X射线晶体结构(参见可选途径的数据)来指定(S，S)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63(2H，m，J＝8.35Hz)，7.49(2H，m，J＝8.35Hz)，4.77(1H，dd，J＝10.55，3.52Hz)，4.17(2H，q，J＝7.03Hz)，3.13(1H，d，J＝9.23Hz)，2.53-2.67(3H，m)，2.44(2H，dd，J＝18.68，9.89Hz)，2.35(1H，dd，J＝12.74，10.55Hz)，1.87-2.01(1H，m)，1.71-1.82(1H，m)，1.52-1.70(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.03Hz)。
峰2(异构体B)：RT＝3.8min((S)-1-((R)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(＞99％非对映异构体过量))。基于14A-异构体A的晶体结构来指定14A-异构体B的绝对和相对立体化学(S，R)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63(2H，m，J＝8.35Hz)，7.49(2H，m，J＝8.35Hz)，4.79(1H，dd，J＝10.55，3.52Hz)，4.16(2H，q，J＝7.03Hz)，2.69-2.91(3H，m)，2.60-2.68(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝12.30，3.52Hz)，2.36(1H，dd，J＝12.52，10.77Hz)，2.25(1H，t，J＝8.79Hz)，1.65-1.90(3H，m)，1.52-1.64(1H，m，J＝12.69，8.49，8.49，4.17Hz)，1.27(3H，t，J＝7.25Hz)。
(S)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(14A-异构体A)用于制备实施例14且(S)-1-((R)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(14A-异构体B)用于制备实施例15。
制备14B：(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000812
向(S)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(14A-异构体A)(58mg，0.192mmol)和盐酸羟胺(26.7mg，0.384mmol)/丙-2-醇(10mL)的混合物中加入碳酸氢钠(64.5mg，0.767mmol)。将反应混合物在85℃加热。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到56mg。MS(M+1)＝464。HPLC峰RT＝1.50分钟。
制备14C：(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
将3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟即Int-I-G(214mg，0.78mmol)溶于乙腈(5.00mL)中。加入DIEA(0.272mL，1.555mmol)和(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(261mg，0.778mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入1M TBAF/THF(0.778mL，0.778mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物并分三批通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000822
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配并将水层反萃取一次。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到155mg(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.04(2H，d，J＝8.13Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.41-7.54(5H，m)，4.81(1H，ddd，J＝8.35，4.06，3.84Hz)，3.96-4.10(2H，m)，2.82-3.08(1H，m)，2.67-2.82(1H，m)，2.36-2.61(3H，m)，2.08-2.33(2H，m)，1.73-1.87(1H，m，J＝8.54，8.54，4.45，4.17Hz)，1.32-1.70(3H，m)，1.09-1.19(3H，m)。MS(M+1)＝557。HPLC峰RT＝3.36分钟。纯度＝99％。
实施例14：
将(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(89mg，0.16mmol)在50℃在6NHCl(5mL)/乙腈(5mL)中加热。将反应混合物搅拌过夜，然后过滤并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000823
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到36mg(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.23(2H，d，J＝8.35Hz)，7.65-7.74(4H，m)，7.54-7.65(3H，m)，5.29(1H，t，J＝7.03Hz)，4.00(1H，宽单峰)，3.43-3.75(1H，m)，3.34-3.41(2H，m)，2.82-3.24(2H，m)，2.26(1H，d，J＝11.86Hz)，1.84-2.14(2H，m)，1.52-1.75(1H，m)。MS(M+1)＝529。HPLC峰RT＝3.24分钟。纯度＝98％。
实施例14-可选择的合成路线1
制备14D(可选择的合成路线1)：(S)-4-(环氧乙烷-2-基)苯甲腈
Figure BDA0000151317270000831
在配备有顶置搅拌器的2L烧瓶中向800mL 0.2M磷酸钠缓冲液(pH 6.0)中加入D-葡萄糖(38.6g，1.2当量)、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(游离酸)(1.6g，mmol)、葡萄糖脱氢酶(36mg，3.2kU，
Figure BDA0000151317270000832
GDH-102，90U/mg)和酶KRED-NADH-110(200mg，
Figure BDA0000151317270000833
25U/mg)。包含上述试剂的容器用200mL新鲜的磷酸钠缓冲液淋洗并加到反应混合物中，搅拌所述反应混合物以溶解，然后加热至40℃。历时约30min通过加料漏斗向该混合物中加入2-溴-4’-氰基苯乙酮(40g，178.5mmol)/100mL DMSO溶液。容器用20mL DMSO淋洗且将淋洗液加到反应器中。通过另一个加料漏斗加入1M NaOH(总体积为200mL且历时6h)，由此保持pH为5.5-6.0，然后HPLC显示原料耗尽。反应混合物用800mL MTBE×2萃取且合并的萃取物用300mL 25％盐水洗涤。将粗醇转移到3L三颈烧瓶中并用固体NaOtBu(叔丁醇钠)(34.3g，357mmol)处理(搅拌1h)，然后再用NaOtBu(6.9g，357mmol)处理并搅拌30min。过滤反应混合物且溶液用300mL 0.2M pH 6.0磷酸钠缓冲液和盐水洗涤，然后真空除去溶剂且将所得白色固体在真空烘箱中干燥，得到(S)-4-(环氧乙烷-2-基)苯甲腈(23g，90％收率，100％对映异构体过量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62(2H，d)，7.35(2H，d)，3.88(1H，dd)，3.18(1H，表观三重峰)，2.73(1H，dd)。纯度＝99％。
手性HPLC用
Figure BDA0000151317270000834
AD-RH 4.6×150mm(Daicel ChemicalIndustries Ltd.)柱进行，其中使用溶剂A(10mM NH4OAc/[水/乙腈(90∶10)])和溶剂B(10mM NH4OAc/[水/乙腈(10∶90)])的梯度，历时40min 70％-90％，流速0.5ml/min，环境温度。检测使用波长为235nm的UV。保留时间如下：
峰1(异构体A)：RT＝16.7min，其为(S)-4-(环氧乙烷-2-基)苯甲腈。
峰2(异构体B)：RT＝14.0min，其为(R)-4-(环氧乙烷-2-基)苯甲腈。
制备14A-异构体A(可选择的合成路线1)：(S)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000841
在N2下将(S)-4-(环氧乙烷-2-基)苯甲腈(10.00g，68.9mmol)、(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(10.83g，68.9mmol)和iPrOH(100mL)加到圆底烧瓶中。在55℃加热4小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(1.683g，13.78mmol)。然后将反应混合物加热至50℃且再保持12小时。这时HPLC显示原料完全转化成所需产物。然后将反应混合物冷却至室温。加入EtOAc(120ml)，然后加入100mL水。分离有机层，用EtOAc(2×100mL)萃取并真空浓缩，得到粗产物。粗产物用EtOH/EtOAc/H2O(3/2/2)(8ml/1g)重结晶，得到灰白色结晶固体14A-alt(15g，72％收率，99.6％对映异构体过量)。绝对和相对立体化学通过单晶X射线结晶照相术(使用的波长为)来确定。结晶物质具有斜方晶系和约等于以下的晶胞参数：
Figure BDA0000151317270000843
α＝90.0°
Figure BDA0000151317270000844
β＝90.0°
Figure BDA0000151317270000845
γ＝90.0°
空间群：P212121
分子/不对称单元：2
Figure BDA0000151317270000846
密度(计算值)＝1.236g/cm3
温度：298K
制备14E(可选择的途径1)：(S)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-氰基苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000847
向(S)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(17.0g，56.2mmol)和DIPEA(17.68ml，101mmol)/CH2Cl2(187mL)的混合物中缓慢加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(16ml，69.6mmol)。反应混合物用HPLC监测。反应在2小时内完成。反应混合物(淡棕色溶液)用水淬灭，水层用DCM萃取。合并有机相并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗物质用硅胶柱(330g硅胶且梯度为10-30％EtOAc/己烷)进一步纯化，得到纯化的产物(S)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-氰基苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(22.25g，53.4mmol，95％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61(2H，d)，7.45(2H，d)，4.79(1H，m)，4.15(2H，m)，2.88(1H，m)，2.75(1H，m)，2.60(1H，dd)，2.48(1H，m)，2.40(1H，dd)，2.33(1H，tt)，2.12(1H，tt)，1.90(1H，m)，1.68(1H，dt)，1.52(1H，m)，1.48(1H，m)，1.27(3H，t)，0.89(9H，s)，0.08(3H，s)，-0.07(3H，s)。
制备14F(可选择的途径1)：(S)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000851
将(S)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-氰基苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(31.0g，74.4mmol)溶于EtOH(248mL)中。加入羟胺(50％水溶液)(6.84ml，112mmol)并在室温搅拌过夜。然后所有挥发物用
Figure BDA0000151317270000852
除去。残余物用硅胶柱(330g硅胶且梯度为0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(31g，68.9mmol，93％收率)，其为白色泡沫。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.38(1H，宽单峰)，7.58(2H，d)，7.37(2H，d)，4.88(2H，宽单峰)，4.81(1H，m)，4.13(2H，m)，2.96(1H，m)，2.82(1H，m)，2.61(1H，dd)，2.51(1H，m)，2.42(1H，dd)，2.32(1H，tt)，2.13(1H，dt)，1.91(1H，m)，1.66(1H，dt)，1.58(1H，m)，1.48(1H，m)，1.27(3H，t)，0.89(9H，s)，0.08(3H，s)，-0.09(3H，s)。
制备14G(可选择的途径1)：(S)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
将(S)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(32.6g，72.5mmol)溶于乙腈(145ml)(无水)中并用冰浴冷却至～3℃。将3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟(19.98g，72.5mmol)溶于50mL无水乙腈中并滴加。在加入期间保持内部温度低于10℃。加完后，将反应混合物温热至室温。在30分钟时HPLC显示第一步反应完成。将反应混合物再次冷却至低于10℃。缓慢加入DIEA(18.99ml，109mmol)。加完后，将反应混合物加热至55℃且保持17小时。HPLC/LCMS显示反应完成。溶剂通过
Figure BDA0000151317270000862
来除去。将残余物在250mL 20％EtOAc/己烷中搅拌且DIPEA盐酸盐从溶液中析出且通过过滤来除去。将滤液浓缩并使用硅胶柱(3×330g硅胶且梯度为0-50％EtOAc/己烷)来纯化。得到(S)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(43g，64.1mmol，88％收率)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16(2H，d)，7.68(2H，d)，7.57(5H，m)，4.85(1H，m)，4.14(2H，m)，2.95(1H，m)，2.82(1H，m)，2.64(1H，dd)，2.51(1H，m)，2.49(1H，dd)，2.35(1H，tt)，2.14(1H，dt)，1.91(1H，m)，1.66(1H，dt)，1.57(1H，m)，1.48(1H，m)，1.27(3H，t)，0.92(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.05(3H，s)。
实施例14(可选择的途径1)：(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000863
将(S)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(42g，62.6mmol)溶于二噁烷(150ml)中并用6M HCl(150ml)处理。将反应混合物加热至65℃且保持6小时(反应用HPLC监测且将EtOH蒸馏出来以促进平衡前移)。除去二噁烷且将残余物再次溶于ACN/水中并分别冻干，得到粗(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸HCl(37g粗泡沫状固体)。将粗固体(36g，63.7mmol)混悬在乙腈(720mL)中并加热至60℃并滴加水(14.4mL)。得到澄清溶液，将其冷却至室温并浓缩，得到粘性油状物，在剧烈搅拌下用乙酸乙酯(1.44L)处理，加热至60℃并冷却至室温。收集(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸HCl(28g，49.3mmol，77％收率)并真空干燥。对产物进行的表征(1H NMR和手性HPLC)与先前合成中制备的实施例14相符。
制备中间体(14A)-异构体A-可选择的途径2(2步)：(S)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000871
步骤1：制备(14D)(可选择的途径2)：(S)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)哌啶-3-羧酸乙酯氢溴酸盐
向商购的(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(10g，63.6mmol)/200mL甲苯溶液中加入4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(17g，76mmol)。将反应混合物搅拌过夜。第二天过滤收集析出的固体并用乙酸乙酯(×3)洗涤且真空干燥，得到15.2g(S)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)哌啶-3-羧酸乙酯氢溴酸盐。MS(M+1)＝301。HPLC峰RT＝1.51分钟。
步骤2：制备14A-异构体A(可选择的途径2)：(S)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
将磷酸盐缓冲液(1100mL，BF045，pH 7.0，0.1M)加到2L夹套玻璃反应器中。在循环器的辅助下将反应器的温度调节至20℃且反应混合物用磁力搅拌器搅拌。将二硫苏糖醇(185.2mg，1mM)、硫酸镁(288.9mg，2mM)和D-葡萄糖(11.343g，62.95摩尔)加到反应器中。在持续搅拌下将(S)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)哌啶-3-羧酸乙酯氢溴酸盐(12g，31.47毫摩尔，溶于60mLDMSO中)缓慢加到反应器中。将β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸钠(NADP)(918.47mg)、葡萄糖脱氢酶(240mg)(总共18360U，76.5U/mg，～15U/mL，Amano Lot.GDHY1050601)和KRED-114(1.2g)(
Figure BDA0000151317270000881
7.8U/mg固体)分别溶于2.0mL、2.0mL和10mL相同的缓冲液中。然后先后将NADP、GDH和KRED-114加到反应器中。剩余的26mL相同的缓冲液用于洗涤NADP容器、GDH容器和KRED-114容器且将缓冲液加到相同的反应器中。反应混合物的起始pH为7.0，所述pH随反应进程而降低并在反应期间保持在pH 6.5(用1M NaOH保持)。反应进行4.5小时且立即停止并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液减压蒸发且深棕色残余物的重量为12.14g。产物用二氯甲烷和庚烷析出，得到9g粗产物，其如下进一步纯化：将其溶于最小量的二氯甲烷中并通过加入过量的庚烷来再次析出，得到5.22g。重复上述过程，又得到2.82g高纯产物。总共8.02g(非对映异构体过量＞99.5％)。
手性HPLC用
Figure BDA0000151317270000882
AD-RH 4.6×150mm(Daicel ChemicalIndustries Ltd.)柱进行，其中使用溶剂A(10mM NH4OAc/[水/乙腈(90∶10)])和溶剂B(10mM NH4OAc/[水/乙腈(10∶90)])的梯度，历时40min 70％-90％，流速0.5ml/min，环境温度。通过UV在235nm进行检测。保留时间如下：
峰1(14A-异构体A)：RT＝20.7min，其为(S)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯。
峰2(14B-异构体B)：RT＝30.4min，其为(S)-1-((R)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯。
使用该不对称方法而制备的化合物14A-异构体A被清楚地确定，这是因为其与以上制备并通过X射线结晶照相术而确定的14A-异构体A相同(1HNMR和手性HPLC保留时间)。实施例14按照与上述相同的途径由该物质来合成。
实施例15
(S)-1-((R)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000891
实施例15通过与实施例14所用相同的途径来合成，但使用(S)-1-((R)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(14A-异构体B)，得到(S)-1-((R)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.14(2H，d，J＝8.35Hz)，7.57-7.66(4H，m)，7.44-7.56(3H，m)，5.17(1H，dd，J＝9.67，4.39Hz)，3.65-4.02(2H，m)，3.25-3.46(2H，m)，2.77-3.13(3H，m)，1.98-2.29(2H，m)，1.70-1.91(2H，m)，1.42-1.64(1H，m)。MS(M+1)＝529。HPLC峰RT＝3.27分钟(分析方法A)。纯度＝99％。
实施例16
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
制备16A：(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
向3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸即Int-IV(45mg，0.174mmol)、(3S)-1-(2-羟基-2-(4-((E)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(70mg，0.209mmol)和BOP-Cl(53mg，0.208mmol)/DMF(5mL)的混合物中加入TEA(0.073mL，0.523mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入TBAF(0.174mL，0.174mmol)。然后将反应混合物搅拌3天。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)来纯化，得到37mg(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯。
实施例16：
向(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(37mg，0.066mmol)/乙腈(1ml)的混合物中加入水(1ml)和37％盐酸(1ml)。将反应混合物在50℃加热过夜，过滤并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000901
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；20-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到30mg(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.78(1H，d，J＝4.39Hz)，8.23(2H，d，J＝8.35Hz)，8.00-8.09(1H，m)，7.95(1H，d，J＝7.91Hz)，7.71(2H，d，J＝8.35Hz)，7.57-7.65(1H，m)，5.20-5.34(1H，m)，3.80-4.08(1H，m)，3.43-3.73(1H，m)，3.34-3.43(2H，m)，2.81-3.22(3H，m)，1.83-2.37(4H，m)，1.53-1.75(1H，m)。MS(M+1)＝530。HPLC峰RT＝2.80分钟(分析方法A)。纯度＝97％。
实施例17
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270000902
制备17A：(S)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000903
向(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(5g，31.8mmol)/甲苯(50mL)的混合物中加入4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(7.84g，35.0mmol)。将反应混合物搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩，得到12g黄色固体，其通过在EtOAc中研磨来纯化。收集固体物质并用EtOAc洗涤，然后真空干燥，得到6g(S)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)哌啶-3-羧酸乙酯氢溴酸盐。MS(M+1)＝301。HPLC峰RT＝1.57分钟(分析方法B)。
制备17B：(3S)-1-(2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)丙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270000911
向(S)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)哌啶-3-羧酸乙酯氢溴酸盐(100mg，0.262mmol)/THF(2mL)的混合物中加入甲基溴化镁(0.350mL，1.049mmol)。1小时后，反应混合物用水淬灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶于丙-2-醇(10mL)中。加入碳酸氢钠(88mg，1.049mmol)和盐酸羟胺(36.5mg，0.525mmol)且将反应在85℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到72mg(3S)-1-(2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)丙基)哌啶-3-羧酸乙酯。MS(M+1)＝350。HPLC峰RT＝0.11分钟(分析方法B)。
实施例17：(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙基)哌啶-3-羧酸
向(3S)-1-(2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)丙基)哌啶-3-羧酸乙酯(72mg，0.206mmol)和3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟(53.4mg，0.206mmol)/乙腈(5mL)的混合物中加入DIEA(0.072mL，0.412mmol)。2小时后，加入TBAF/THF(0.206mL，0.206mmol)且将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000912
Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)真空浓缩。残余物用6N HCl(其中MeCN作为共溶剂)处理并在50℃加热4天。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到12mg(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.10-8.19(2H，m)，7.68-7.80(2H，m)，7.59(2H，d，J＝6.59Hz)，7.44-7.56(3H，m)，3.59-3.81(2H，m)，3.31-3.53(2H，m)，3.01-3.19(1H，m)，2.73-3.00(2H，m)，1.73-2.12(2H，m)，1.60(3H，d，J＝15.82Hz)，0.68-1.45(3H，m)。HPLC峰RT＝3.35分钟(分析方法A)。纯度＝90％。
实施例18
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270000921
制备18A：(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000151317270000922
向(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)乙酸(6g，24.66mmol)/乙醇(20mL)的混合物中鼓泡HCl(气体)10分钟。将反应混合物搅拌1小时，然后将HCl鼓泡通过混合物5分钟。1小时后，从混合物中真空除去溶剂。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3洗涤。水层用10％IPA/氯仿反萃取2次。将有机层合并，干燥并真空浓缩，得到4.05g(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯。MS(M+1)＝172。HPLC峰RT＝0.96分钟。
制备18B：(R)-2-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000151317270000923
向4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(5.5g，24.55mmol)/甲苯的混合物中加入(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(4g，23.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天，然后在50℃搅拌一天。真空除去溶剂。所得固体用EtOAc研磨。将固体物质过滤并用EtOAc洗涤。收集固体物质并干燥，得到5g(R)-2-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯。MS(M+1)＝314。HPLC峰RT＝0.77分钟。
制备18C：2-((3R)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向(R)-2-(1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(1g，3.18mmol)/MeOH的混合物中加入硼氢化钠(0.120g，3.18mmol)。将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用水淬灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得固体用硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到575mg 2-((3R)-1-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯。
该非对映异构体混合物通过手性HPLC(Thar制备性SFC仪器，其配备有
Figure BDA0000151317270000932
AD-H(25×5cm和5μm))来分离。柱温：35℃；流速：270mL/min；流动相：比例为3∶1的等度CO2/(MeOH+0.1％DEA)。
峰1(异构体A)：Rt＝5.5min，其为2-((R)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(＞99％非对映异构体过量)。化合物18C-异构体A的羟基立体化学被指定为(R，S)，这是因为其与在制备该立体异构体前使用手性还原剂而制备的18C-异构体A(也参见以下实施例18的可选合成)相符(1H NMR和手性HPLC保留时间)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63(2H，m)，7.48(2H，m，J＝8.14Hz)，4.75(1H，dd，J＝10.67，3.41Hz)，4.15(2H，q，J＝7.19Hz)，3.04(1H，d，J＝9.90Hz)，2.65(1H，d，J＝11.22Hz)，2.52(1H，dd，J＝12.54，3.52Hz)，2.18-2.43(4H，m)，2.04-2.18(1H，m，J＝13.56，6.81，6.81，3.63，3.52Hz)，1.88(1H，t，J＝10.34Hz)，1.75-1.84(1H，m)，1.59-1.74(2H，m)，1.24-1.31(3H，m)，1.00-1.15(1H，m)。
峰2(异构体B)：Rt＝7.0min，其为2-((R)-1-((R)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(＞99％非对映异构体过量)。化合物18C-异构体B的羟基立体化学被指定为(R，R)，这是因为其与使用具有已知手性引入的手性还原剂而制备的18C-异构体B(也参见以下实施例18的可选合成)相符(1H NMR和手性HPLC保留时间)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63(2H，m)，7.48(2H，m，J＝7.92Hz)，4.75(1H，dd，J＝10.56，3.52Hz)，4.14(2H，q，J＝7.04Hz)，3.00(1H，d，J＝10.56Hz)，2.72(1H，d，J＝7.92Hz)，2.51(1H，dd，J＝12.32，3.52Hz)，2.32(1H，dd，J＝12.43，10.67Hz)，2.20-2.26(2H，m)，2.01-2.20(3H，m)，1.70-1.85(2H，m)，1.52-1.68(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.15Hz)，1.00-1.13(1H，m)。
2-((R)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(18C-异构体A)用于制备实施例18且2-((R)-1-((R)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(18C-异构体B)用于制备实施例19。
制备18D：2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000151317270000941
向2-((R)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(18C-异构体A)和碳酸氢钠(378mg，4.50mmol)/丙-2-醇(10mL)的混合物中加入盐酸羟胺(156mg，2.250mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到346mg2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯。MS(M+1)＝336。HPLC峰RT＝0.12分钟。
实施例18：2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
向2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(198mg，0.567mmol)和DIEA(0.198mL，1.133mmol)/乙腈(10mL)的混合物中加入3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟即Int-I-G(147mg，0.567mmol)。将反应混合物在室温搅拌。1小时后，加入TBAF/THF(0.567mL，0.567mmol)且将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得固体用硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)纯化。将经分离的馏分(其通过LCMS而确定具有所需分子量)真空浓缩。然后产物在50℃用6N HCl/MeCN处理过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270000951
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到107mg 2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.13(2H，d，J＝8.35Hz)，7.57-7.64(4H，m)，7.44-7.55(3H，m)，5.17(1H，dd，J＝9.23，4.39Hz)，3.81(1H，d，J＝11.86Hz)，3.56(1H，d，J＝11.42Hz)，3.24-3.31(2H，m)，2.82-2.95(1H，m)，2.72(1H，t，J＝11.86Hz)，2.16-2.40(3H，m)，1.79-1.95(3H，m)，1.10-1.34(1H，m)。MS(M+1)＝543。HPLC峰RT＝3.26分钟。纯度＝98％。
实施例18-可选择的途径1：2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270000952
制备18E(可选择的途径1)：(S)-4-(2-溴-1-羟基乙基)苯甲腈
Figure BDA0000151317270000953
按照Corey et al.，Angew.Chem.Int.Ed.，37：1986-2012(1998)的方法，将4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(10.00g，44.6mmol)/THF(50mL)溶液冷却至0℃并用(S)-甲基氧杂氮杂硼杂环戊烷((S)-methyl oxazaborolidine)(1.0M/甲苯)(8.93mL，8.93mmol)处理，然后历时10分钟用硼烷-甲硫醚复合物(2.0M/THF)(13.01mL，26.0mmol)处理。将反应混合物搅拌1.5小时，然后通过加入MeOH来淬灭。反应混合物用旋转蒸发器浓缩，然后使用DCM×3从1M HCl中萃取，然后用MgSO4干燥并过滤。将粗物质真空浓缩并用220g SiO2柱(使用20-80％EtOAc/己烷梯度和10倍柱体积)纯化。产物在第46-60个馏分中洗脱，得到9.8g 4-(2-溴-1-羟基乙基)苯甲腈，其为澄清油状物。手性HPLC条件显示(S)立体异构体为80％对映异构体过量(基于先前的Corey)。少量(R)立体异构体通过手性HPLC来除去(用配备有AD-H(25×5cm和5μm)的Thar 350制备性SFC仪器进行多次)。柱温：35℃；流速：280mL/min；流动相：比例为88∶12的CO2/iPrOH；运行时间7.7min；保留时间＝5.1min，得到(S)-4-(2-溴-1-羟基乙基)苯甲腈(99.8％非对映异构体过量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.76(2H，d)，7.56(2H，d)，5.02(1H，dd)，3.68(1H，dd)，3.55(1H，dd)，3.53(1H，s)。
制备18F(可选择的途径1)：(S)-4-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯甲腈
Figure BDA0000151317270000962
向(S)-4-(2-溴-1-羟基乙基)苯甲腈(6.9g，30.5mmol)和2，6-二甲基吡啶(7.82mL，67.1mmol)/DCM(20mL)的混合物中加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(14.02mL，61.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用80克硅胶柱(用EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到12g(S)-4-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯甲腈。MS(M+1)＝340/342。HPLC峰RT＝2.16分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(2H，d)，7.45(2H，d)，4.88(1H，dd)，3.42(1H，q)，3.39(1H，dd)，0.85(9H，s)，0.12(3H，s)，-0.09(3H，s)。
制备18G(可选择的途径1)：2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-氰基苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000151317270000963
向(S)-4-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯甲腈(7g，20.57mmol)和碳酸氢钠(2.073g，24.68mmol)/THF(100mL)的混合物中加入(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(3.52g，20.57mmol)。将反应混合物加热回流5天，然后冷却，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱纯化，其中用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(在0％保持5分钟，然后历时20分钟0-100％)，得到5.5g2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-氰基苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯。MS(M+1)＝431。HPLC RT＝1.90分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61(2H，d)，7.45(2H，d)，4.76(1H，m)，4.12(2H，q)，2.75(1H，m)，2.69(1H，m)，2.52(1H，dd)，2.33(1H，dd)，2.18(2H，m)，2.10(1H，dt)，2.00(1H，m)，1.88(1H，tt)，1.72(1H，m)，1.59(2H，m)，1.25(3H，t)，1.0(1H，m)，0.89(9H，s)，0.08(3H，s)，-0.07(3H，s)。
制备18H(可选择的途径1)：2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000151317270000971
向2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-氰基苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(940mg，2.183mmol)和碳酸氢钠(733mg，8.73mmol)/丙-2-醇(50mL)的混合物中加入盐酸羟胺(303mg，4.37mmol)。将反应混合物在75℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到920mg 2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯。(M+H)＝464。HPLC RT＝1.57分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.48(1H，s)，7.55(2H，d)，7.24(2H，d)，5.68(1H，s)，4.74(1H，m)，4.00(2H，q)，2.73(1H，m)，2.65(1H，m)，2.38(1H，dd)，2.20(1H，dd)，2.13(2H，t)，2.00(1H，m)，1.80(3H，m)，1.58(1H，m)，1.48(1H，m)，1.38(1H，m)，1.13(3H，t)，1.0(1H，m)，0.85(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.15(3H，s)。
制备18I(可选择的途径1)：2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000151317270000972
在25℃向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(620mg，2.411mmol)和草酰氯(0.6mL，6.85mmol)/DCM(50mL)的混合物中加入DMF(3滴)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并干燥。将残余物溶于乙腈(50.0mL)中，然后加入DIEA(0.6mL，3.44mmol)和2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(900mg，1.941mmol)。将反应混合物在25℃搅拌。5天后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物用硅胶(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到840mg 2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯。MS(M+1)＝685。HPLC RT＝2.37min。
制备18-可选择的途径1：2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
将2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(840mg，1.227mmol)在1∶1 6N HCl/二噁烷中在50℃加热过夜。将产物真空浓缩并用MeCN/水冷冻干燥，得到660mg 2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸。对产物进行的表征(1H NMR和手性HPLC)与先前合成中制备的实施例18相符。
制备中间体18G(可选择的途径2)：2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-氰基苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000151317270000982
步骤1：制备(18C)-异构体A(可选择的途径2)：2-((R)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000151317270000983
将(S)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯盐酸盐(45.6g，220mmol)加到配备有顶置搅拌器的三颈圆底烧瓶中。在N2下加入异丙醇(290mL)。通过另一个漏斗向该搅拌的浆液中加入N，N-二异丙基乙胺(38.3mL，220mmol)。将内部温度保持在35℃。在该温度搅拌20分钟后，得到澄清溶液。然后将溶液加热至50℃。历时1小时向该溶液中分批加入中间体14D(S)-4-(环氧乙烷-2-基)苯甲腈(29.0g，200mmol)。在该温度搅拌5小时后，LC显示～50％转化成产物。加入4-二甲基氨基吡啶(4.89g，40mmol)且将反应混合物在该温度在N2下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并真空除去溶剂，得到～100mL混合物。加入水(150mL)且产物用DCM(2×150mL)萃取。真空除去有机溶剂，得到产物，其为浆状物，将所述浆状物通过硅胶垫(用EtOAc(100％)洗脱)。将含有所需产物的馏分合并并真空浓缩，得到所需产物，其为淡黄色固体(56.9g，90％)。将该物质在90℃在N2下溶于400mL含水乙醇(EtOH/H2O＝1/1)中。历时1.5小时将溶液逐渐冷却至室温，静置12小时，然后在冰浴中再搅拌1.5小时。过滤收集固体，用冷的含水EtOH(2×50mL)淋洗并在50℃真空干燥12小时，得到2-((R)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯，其为灰白色固体(48.3g，76％收率)。该物质与以上制备的18C-异构体A相符(1H NNR和手性HPLC)(99.5％对映异构体过量)。绝对和相对立体化学通过单晶X射线结晶照相术(使用的波长为
Figure BDA0000151317270000991
)来确定。结晶物质具有单斜晶系和约等于以下的晶胞参数：
Figure BDA0000151317270000992
α＝90.0°
Figure BDA0000151317270000993
β＝93.3°
Figure BDA0000151317270000994
γ＝90.0°
空间群：P21
分子/不对称单元：2
密度(计算值)＝1.205g/cm3
温度：203K
步骤2：制备中间体18G：(可选择的途径2)：2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-氰基苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
向(18C)-异构体A即2-((R)-1-((S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(6.00g，18.96mmol)和DIPEA(5.96ml，34.1mmol)/DCM(63mL)的混合物中缓慢加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(5.67ml，24.65mmol)。反应混合物用HPLC监测且反应在2小时内完成。反应混合物(淡棕色溶液)用水淬灭，水层用DCM萃取两次。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用硅胶柱(330g硅胶且梯度为10-30％EtOAc/己烷)纯化，得到2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-氰基苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(8g，18.58mmol，98％收率)。
实施例19
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270001001
实施例19通过与实施例18所用相同的途径来合成，但使用2-((R)-1-((R)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(18C-异构体B)，得到2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.14(2H，d，J＝8.35Hz)，7.57-7.63(4H，m)，7.45-7.56(3H，m)，5.16(1H，dd，J＝8.79，4.83Hz)，3.54-3.81(2H，m)，2.83-2.97(1H，m)，2.66-2.78(1H，m)，2.64-2.96(2H，m)，2.14-2.46(3H，m)，1.67-2.02(3H，m)，1.11-1.42(1H，m)。MS(M+1)＝543。HPLC峰RT＝3.26分钟(分析方法A)。纯度＝98％。
实施例20
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001002
制备20A：(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270001011
将5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲酰氟即Int-V-D(0.045g，0.188mmol)、(3S)-1-(2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.063g，0.188mmol)和DIEA(0.043mL，0.245mmol)/乙腈(1mL)的混合物在室温搅拌4天。反应完成(通过HPLC来确定)。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗反应混合物通过快速硅胶色谱(使用20％乙酸乙酯/己烷混合物)来纯化，得到(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.055g，0.103mmol，54.5％收率)，其为澄清无色油状物。HPLC显示产物纯度＞99％，其中保留时间＝2.87min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270001012
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝537.2。
实施例20：(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
向(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.054g，0.101mmol)/乙腈(1mL)溶液中加入37％盐酸溶液(0.5mL)和水(0.5mL)。将反应混合物在64℃加热过夜。将均相反应混合物浓缩以除去乙腈。含水残余物用水稀释且将pH调节至～4.5。混合物用二氯甲烷萃取。收集有机层，减压干燥并浓缩，得到37mg产物，其为褐色固体(～88％AP)。将固体混悬在MeOH中并浓缩(2×)且在第三次重新混混悬后，固体通过真空过滤来收集，得到(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(0.007g，0.014mmol，13.54％收率)，其为褐色固体。将滤液减压浓缩并干燥，得到(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(0.024g，0.045mmol，44.6％收率)，其为褐色固体。HPLC显示产物纯度为97％，其中保留时间＝2.76min。色谱柱：
Figure BDA0000151317270001013
SpeedROD 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.19(2H，d，J＝8.36Hz)，7.70(2H，d，J＝8.36Hz)，5.26(1H，dd，J＝10.45，2.97Hz)，3.25-3.40(6H，m)，3.02(2H，dd，J＝7.26，1.10Hz)，2.80-2.88(1H，m)，2.14-2.26(1H，m)，1.89-2.08(4H，m)，1.05(3H，s)，1.04(3H，s)。
实施例21
4-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌嗪-2-羧酸
Figure BDA0000151317270001021
向2-羧基哌嗪(47mg，0.36mmol)/0.5mL无水DMSO溶液中加入四丁基氢氧化铵(0.360mL，360μmol，1M/THF)且将反应混合物在室温搅拌15min。将2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)溶于0.5mL DMSO中并加入且反应混合物在80℃用平台振荡器以400rpm搅拌1.5小时。反应混合物用250μL MeOH稀释并通过HPLC(MeOH-H2O-TFA)来纯化，得到4-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌嗪-2-羧酸。MS(M+1)＝504。HPLC RT＝2.06min，其中Waters Masslynx仪器配备有19×100mm 5μm C18柱，方法为历时15min 0-100％B溶剂且流速为20mL/min。溶剂A为5∶95乙腈/水，溶剂B为95∶5乙腈/水且两者均含有0.5％TFA。
实施例22
2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270001023
向2-(哌啶-3-基)乙酸(51mg，0.36mmol)/0.5mL无水DMSO溶液中加入四丁基氢氧化铵(0.360mL，360μmol，1M/THF)且将反应混合物在室温搅拌15min。将2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即制备1C(30mg，0.066mmol)溶于0.5mL DMSO中并加入且反应混合物在80℃用平台振荡器以400rpm搅拌1.5小时。反应混合物用250μLMeOH稀释并通过HPLC(MeOH-H2O-TFA)来纯化，得到2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸。MS(M+1)＝517。HPLC RT＝2.08min，其中使用配备有19×100mm 5μmC18柱的Waters Masslynx仪器，方法为历时15min 0-100％B溶剂且流速为20mL/min。溶剂A为5∶95乙腈/水，溶剂B为95∶5乙腈/水且两者均含有0.5％TFA。
实施例23
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-醇
Figure BDA0000151317270001031
向哌啶-3-醇(20.04mg，0.198mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入四丁基氢氧化铵(0.198mL，0.198mmol)。5分钟后，加入2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇即Int-I-C(30mg，0.066mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001032
Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；20mL/min，得到22mg 1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-醇，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(2H，d，J＝8.13Hz)，7.83(2H，dd，J＝8.02，1.65Hz)，7.58-7.73(5H，m)，5.17-5.28(1H，m)，4.10(1H，d，J＝14.72Hz)，3.06-3.91(5H，m)，2.95-3.06(2H，m)，2.59-2.95(2H，m)，1.77-2.21(2H，m)，1.64-1.76(2H，m)，1.16-1.42(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.36Hz)。MS(M+1)＝475。HPLC峰RT＝3.32分钟(分析方法A)。纯度＝98％。
实施例24
N，N-二乙基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酰胺
Figure BDA0000151317270001033
向2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(30mg，0.066mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入四丁基氢氧化铵(0.132mL，0.132mmol)。5分钟后，加入2-溴-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(30mg，0.066mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；20mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到5mg N，N-二乙基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酰胺，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(2H，dt，J＝8.35，1.87Hz)，7.83(2H，dd，J＝8.02，1.65Hz)，7.58-7.74(5H，m)，5.15-5.31(1H，m)，3.06-3.51(10H，m)，2.95-3.06(2H，m)，1.78-2.04(2H，m)，1.63-1.77(2H，m)，1.11-1.21(2H，m)，0.94-1.10(9H，m)。MS(M+1)＝558。HPLC峰RT＝3.46分钟(分析方法A)。纯度＝95％。
实施例25
1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001042
制备25A：1-(苄基氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001043
在室温向氮杂环丁烷-3-羧酸(88g，0.871mol)和碳酸氢钠(161g，1.92mol)/水(1.75L)溶液中加入碳酸苄基酯·2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(239g，0.959mol)/四氢呋喃(3.5L)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂且水层用乙酸乙酯(2×500mL)洗涤。水层用1.0N盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(3×750mL)萃取。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到1-(苄基氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸，其为无色油状物(202g，99％收率)。化合物的HPLC保留时间＝2.27min。色谱柱：YMC
Figure BDA0000151317270001044
ODS-A 4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝236.15。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.39-3.49(m，1H)，4.22(d，J＝7.28Hz，4H)，5.11(s，2H)，7.29-7.39(m，5H)。
制备25B：氮杂环丁烷-1，3-二羧酸1-苄基酯·3-叔丁基酯
Figure BDA0000151317270001051
在0℃向1-(苄基氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(200g，0.851mol)/二氯甲烷(6.0L)溶液中加入叔丁醇(158g，2.13mol)、DMAP(52.0g，0.425mol)和EDCI(163g，0.853mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩且将残余物溶于乙酸乙酯中。有机层用10％枸橼酸水溶液、10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到氮杂环丁烷-1，3-二羧酸1-苄基酯·3-叔丁基酯(200g，81％收率)，其为无色油状物。化合物的HPLC保留时间＝3.27min。色谱柱：YMCODS-A4.6×50mm(4min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝292.15。1H NMR(400MHz，CDCL3)δppm 1.46(s，9H)，3.24-3.33(m，1H)，4.14(d，J＝7.53Hz，4H)，5.10(s，2H)，7.30-7.39(m，5H)。
制备25C：氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000151317270001053
在高压釜中将氮杂环丁烷-1，3-二羧酸1-苄基酯·3-叔丁基酯(140g，0.480mol)和10％钯/炭(28.0g)/乙酸乙酯(1.40L)的混合物置于压力为3.0kg/cm2的氢气下过夜。反应混合物用
Figure BDA0000151317270001054
过滤且床用乙酸乙酯洗涤。将乙酸(28.9g，0.480mol)加到滤液中且将其减压浓缩(保持温度低于50℃)，得到氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯乙酸盐(96g，92％收率)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)，2.02(s，3H)，3.52-3.63(m，1H)，4.00-4.10(m，4H)。
制备25D：1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000151317270001056
向4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(448mg，2mmol)/甲苯(10mL)的混合物中加入氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(346mg，2.2mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后除去溶剂。固体用EtOAc研磨。收集固体并真空干燥，得到170mg 1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯，其为灰白色固体。MS(M+1)＝301。HPLC峰RT＝0.97分钟(分析方法B)。
制备25E：1-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000151317270001061
向1-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯氢溴酸盐(170mg，0.446mmol)/MeOH(5mL)的混合物中加入硼氢化钠(25mg，0.661mmol)。将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用水淬灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到100mg 1-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯。MS(M+1)＝303。HPLC峰RT＝0.90分钟(分析方法B)。
制备25F：1-(2-羟基-2-(4-(N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
向1-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(100mg，0.331mmol)和碳酸氢钠(111mg，1.323mmol)/丙-2-醇的混合物中加入盐酸羟胺(22.98mg，0.331mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到110mg 1-(2-羟基-2-(4-(N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯。MS(M+1)＝336。HPLC峰RT＝0.91分钟(分析方法B)。
实施例25：1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸
向1-(2-羟基-2-(4-(N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(111mg，0.33mmol)和DIEA(0.115mL，0.660mmol)/乙腈(10mL)的混合物中加入3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟即Int-I-G(86mg，0.33mmol)。1小时后，加入TBAF(0.330mL，0.330mmol)且将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物用TFA/DCM处理以除去叔丁酯。将所得物质真空浓缩并通过HPLC来纯化，得到36mg 1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸，其为四丁基铵盐。1HNMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.22(2H，d，J＝8.35Hz)，7.68(4H，d，J＝8.35Hz)，7.53-7.65(3H，m)，5.04(1H，dd，J＝10.11，3.08Hz)，4.45(4H，t，J＝9.89Hz)，3.73(1H，宽单峰)，3.36-3.62(2H，m)。MS(M+1)＝501。HPLC峰RT＝3.23分钟(分析方法A)。纯度＝98％。
实施例26
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001071
制备26A：2-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲腈
Figure BDA0000151317270001072
向4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.000mmol)、氟化铯(668mg，4.40mmol)、三正丁基膦/己烷(0.347mL，0.120mmol)和Pd2(dba)3(36.6mg，0.040mmol)/甲苯(10mL)的混合物中加入三丁基(乙烯基)甲锡烷(0.587mL，2.000mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。然后加入饱和KF溶液且将所得混合物搅拌1小时，然后过滤。滤液用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。固体用硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到450mg 2-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲腈。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.79(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝7.91，1.76Hz)，7.40-7.45(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝17.58，10.99Hz)，5.97(1H，d，J＝17.58Hz)，5.58(1H，d，J＝10.99Hz)。
制备26B：N’-羟基-2-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲脒
Figure BDA0000151317270001073
向2-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲腈(450mg，2.282mmol)和碳酸氢钠(767mg，9.13mmol)/丙-2-醇(10mL)的混合物中加入盐酸羟胺(317mg，4.56mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到460mg N’-羟基-2-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲脒。MS(M+1)＝231。HPLC峰RT＝0.78分钟(分析方法B)。
制备26C：5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3-(2-(三氟甲基)-4-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0000151317270001081
向N’-羟基-2-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲脒(460mg，2mmol)、3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸即Int-I(350mg，1.361mmol)和DIEA(0.475mL，2.72mmol)/DMF(10mL)的混合物中加入BOP-Cl(346mg，1.361mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入1M TBAF/THF(1.361mL，1.361mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO2干燥，过滤并浓缩。所得固体用硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到56mg5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3-(2-(三氟甲基)-4-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑。MS(M+1)＝452。HPLC峰RT＝2.03分钟(分析方法B)。
制备26D：3-(4-(环氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0000151317270001082
向5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3-(2-(三氟甲基)-4-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑(56mg，0.124mmol)/DCM(5mL)的混合物中加入mCPBA(64.2mg，0.372mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N NaOH洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到50mg3-(4-(环氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑。MS(M+1)＝468。HPLC峰RT＝2.12分钟(分析方法B)。
实施例26：(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
向3-(4-(环氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑(50mg，0.107mmol)/EtOH(5mL)的混合物中加入(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(50.5mg，0.321mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜并真空除去溶剂。混合物在50℃用6N HCl/MeCN处理24h。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001091
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到24mg(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm7.99-8.06(1H，m)，7.91-7.96(1H，m)，7.81-7.90(1H，m)，7.59(2H，d，J＝6.59Hz)，7.44-7.56(3H，m)，3.69-4.04(1H，m)，3.34-3.64(3H，m)，3.26-3.35(2H，m)，2.72-3.14(2H，m)，2.00-2.22(1H，m)，1.75-2.00(2H，m)，1.56(1H，t，J＝12.81Hz)。MS(M+1)＝597。HPLC峰RT＝3.4分钟(分析方法A)。纯度＝92％。
实施例27
2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸
2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(53.9mg，0.250mmol)用TFA/DCM处理1小时。真空除去溶剂并干燥所得物质。将固体溶于丙-2-醇(5mL)中并加入3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑(50mg，0.125mmol)和碳酸铯(245mg，0.751mmol)。将反应混合物在90℃处理过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001093
Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。浓缩后，物质通过HPLC来再次纯化，得到1mg 2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸，其为TFA盐。MS(M+1)＝515。HPLC峰RT＝3.24分钟(分析方法A)。纯度＝95％。
实施例28
4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-羧酸
Figure BDA0000151317270001101
制备28A：N’-羟基-4-乙烯基苯甲脒
Figure BDA0000151317270001102
向4-乙烯基苯甲腈(4.36g，33.8mmol)和盐酸羟胺(4.69g，67.5mmol)/丙-2-醇(50mL)的混合物中加入碳酸氢钠(11.34g，135mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到5.3g N’-羟基-4-乙烯基苯甲脒。MS(M+1)＝163。HPLC峰RT＝0.53分钟(分析方法B)。
制备28B：5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3-(4-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0000151317270001103
向(Z)-N’-羟基-4-乙烯基苯甲脒(1.439g，8.87mmol)和3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酰氟(2.300g，8.87mmol)/乙腈的混合物中加入DIEA(1.860mL，10.65mmol)。将反应混合物加热至62℃。3小时后，将反应混合物冷却且形成白色固体析出物。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到约2.1g 5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3-(4-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑。MS(M+1)＝384。HPLC峰RT＝1.24分钟(分析方法B)。
制备28C：3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0000151317270001104
向5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-3-(4-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑(1.200g，3.13mmol)/DCM(50mL)的混合物中分批加入mCPBA(1.754g，7.83mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用100ml DCM稀释并用1N NaOH洗涤。然后将有机层干燥并浓缩，得到1.22g产物，其为白色固体。MS(M+1)＝400。HPLC峰RT＝2.13分钟。两种对映异构体使用以下条件来分离：配备有Whelk-O l(25×3cm和5μm)的Berger SFC MGIII仪器；波长：250nm；温度：35℃；流速：150mL/min；流动相：比例为4∶1的等度CO2/(MeOH+0.1％DEA)；RT：峰1为8.6min且峰2为10.1min。峰1(异构体A)化合物的绝对立体化学如下清楚地确定为(S)-3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑：使用实施例26中的方法用(S)-哌啶-3-羧酸乙酯对其进行处理，然后使用实施例14中得到实施例14的方法对酯进行脱保护。该产物与实施例14相符(1H NMR和手性HPLC)。
实施例28：4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-羧酸
4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸(69.5mg，0.301mmol)用TFA/DCM处理1小时。真空除去溶剂且将所得物质干燥。将固体溶于丙-2-醇(2mL)和DMSO(1mL)中。加入3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑(30mg，0.075mmol)和碳酸铯(98mg，0.301mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。LCMS显示几乎完全转化成所需产物且无原料。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001111
Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到21mg 4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.23(2H，d，J＝7.91Hz)，7.69(4H，dd，J＝12.08，7.69Hz)，7.54-7.65(3H，m)，5.29(1H，td，J＝6.81，4.39Hz)，4.41-4.65(1H，m)，4.08-4.37(1H，m)，3.92-4.05(2H，m)，3.56-3.91(1H，m)，3.44(3H，t，J＝6.81Hz)，3.12-3.38(1H，m)。MS(M+1)＝531。HPLC峰RT＝3.24分钟(分析方法A)。纯度＝85％。
实施例29
2-(4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270001121
向3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(30mg，0.075mmol)/乙醇(2mL)的混合物中加入2-(吗啉-3-基)乙酸乙酯(52.1mg，0.301mmol)。将所得混合物在80℃加热过夜。真空除去溶剂。残余物在50℃用6N HCl/MeCN处理过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001122
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到18mg 2-(4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-3-基)乙酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.23(2H，d，J＝7.91Hz)，7.72(2H，dd，J＝8.35，2.20Hz)，7.68(2H，d，J＝7.03Hz)，7.53-7.65(3H，m)，5.22-5.30(1H，m)，3.61-4.21(7H，m)，3.35-3.55(2H，m)，2.88-3.10(2H，m)。MS(M+1)＝545。HPLC峰RT＝3.23分钟(分析方法A)。纯度＝93％。
实施例30
2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇
Figure BDA0000151317270001123
向3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(30mg，0.075mmol)/丙-2-醇(2mL)的混合物中加入哌啶-3-基甲醇(17.31mg，0.150mmol)。将反应混合物加热至80℃。加入DMSO(1mL)以促进溶解。将反应混合物搅拌过夜。粗物质通过制备性LC/MS来纯化，其中条件如下：色谱柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 MeOH∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5 MeOH∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：历时25分钟45-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的馏分合并并通过离心蒸发来干燥。实施例30的产率为16.0mg且其纯度为100％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.18(2H，d，J＝8.28Hz)，7.49-7.75(7H，m)，5.05(1H，d，J＝9.03Hz)，3.36-3.56(4H，m)，2.83(2H，宽单峰)，2.11-2.53(2H，m)，1.62-2.02(4H，m)，1.03-1.20(1H，m)。MS(M+1)＝515。
实施例31
2-(3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇
Figure BDA0000151317270001131
向3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(30mg，0.075mmol)/丙-2-醇(2mL)的混合物中加入2-(哌啶-3-基)乙醇(19.41mg，0.150mmol)。将反应混合物加热至80℃。加入DMSO(1mL)以促进溶解。将反应混合物搅拌过夜。粗物质通过制备性LC/MS来纯化，其中条件如下：色谱柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95MeOH∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5MeOH∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：历时25分钟45-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的馏分合并并通过离心蒸发来干燥。实施例31的产率为13.0mg且其纯度为100％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.18(2H，d，J＝8.03Hz)，7.52-7.75(7H，m)，5.01(1H，ddd，J＝8.60，4.20，4.02Hz)，3.54-3.72(2H，m)，3.13(2H，宽单峰)，2.73(2H，宽单峰)，2.32(1H，宽单峰)，2.11(1H，宽单峰)，1.61-1.92(4H，m)，1.48(2H，dd，J＝13.68，6.90Hz)，1.04(1H，宽单峰)。MS(M+1)＝529。
实施例32
5-羟基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001132
向3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(30mg，0.075mmol)和5-羟基哌啶-3-羧酸(21.81mg，0.150mmol)/丙-2-醇(2mL)和DMSO(2.000mL)的混合物中加入碳酸铯(122mg，0.376mmol)。将反应混合物在80℃加热。然后加入5-羟基哌啶-3-羧酸(21.81mg，0.150mmol)并在4小时后检查反应混合物。观察到产物峰，但原料剩余。将反应混合物加热过夜。粗物质通过制备性LC/MS来纯化，其中条件如下：色谱柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm颗粒；保护柱：WatersXBridge C18，19×10mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：历时25分钟15-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的馏分合并并通过离心蒸发来干燥。所需产物的产率为5.6mg且其纯度为99％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.21(2H，d，J＝7.78Hz)，7.69(4H，d，J＝6.78Hz)，7.53-7.65(3H，m)，5.19(1H，dt，J＝10.10，3.61Hz)，4.16(1H，宽单峰)，3.08-3.26(5H，m)，2.86-3.06(2H，m)，1.87-2.06(3H，m)。MS(M+1)＝545。
实施例33
2-(4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-基)乙酸
向3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(25mg，0.063mmol)/丙-2-醇(2mL)和DMSO(1mL)的混合物中加入2-(吗啉-2-基)乙酸(18.18mg，0.125mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。粗物质通过制备性LC/MS来纯化，其中条件如下：色谱柱：WatersXBridge C18，19×250mm，5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：历时25分钟15-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的馏分合并并通过离心蒸发来干燥。所需产物的产率为12.8mg且其纯度为99％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.18(2H，d，J＝8.28Hz)，7.38-7.86(7H，m)，5.03(1H，ddd，J＝9.03，4.39，4.14Hz)，3.97-4.11(1H，m)，3.90(1H，t，J＝9.66Hz)，3.69-3.84(1H，m)，2.97-3.21(2H，m)，2.69-2.93(2H，m)，2.18-2.63(4H，m)。MS(M+1)＝545。
实施例34
3-氟-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001151
制备34A：3-氰基-3-(三甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000151317270001152
向3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.000g，5.02mmol)/无水DCM(100mL)中加入三甲基甲硅烷基氰(1.346mL，10.04mmol)和四丁基氰化铵(0.135g，0.502mmol)。反应混合物开始变成深棕色且搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.5g 3-氰基-3-(三甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其不经进一步纯化即直接用于下一步。
制备34B：3-氟哌啶-3-甲腈
Figure BDA0000151317270001153
向3-氰基-3-(三甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.005mmol)/DCM(10mL)的混合物中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.222mL，1.206mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。TLC(1∶1EtAOc/己烷)显示出Rf较大的新斑点(当用KMnO4显色时)且无原料。反应混合物用DCM(10mL)稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。固体用硅胶柱(使用0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化，浓缩，然后用TFA/DCM处理1小时。真空除去溶剂并干燥固体，得到201mg 3-氟哌啶-3-甲腈，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.82-4.01(1H，m)，3.68(1H，宽单峰)，3.45-3.61(1H，m)，3.37(1H，宽单峰)，2.06-2.31(2H，m)，1.79-1.94(1H，m)，1.63-1.76(1H，m)。19F NMR(400MHz，氯仿-d)δppm-157.4(α-F)；-156.5(TFA)。
实施例34：3-氟-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
向3-氟哌啶-3-甲腈三氟乙酸盐(55mg，0.227mmol)和碳酸铯(122mg，0.376mmol)/丙-2-醇(2mL)和DMSO(0.5mL)的混合物中加入3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(30mg，0.075mmol)。将反应混合物在80℃加热过周末。反应混合物通过HPLC来纯化。将纯化的产物冻干，然后溶于MeCN/6N HCl中并在50℃加热过夜。过滤混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001161
LunaC18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到6mg 3-氟-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm8.14(2H，d，J＝7.91Hz)，7.56-7.62(4H，m)，7.44-7.56(3H，m)，5.13-5.24(1H，m)，3.86-4.28(1H，m)，3.47-3.81(2H，m)，3.25-3.41(2H，m)，2.08-2.15(3H，m)，1.87-2.02(2H，m)。MS(M+1)＝547。HPLC峰RT＝3.32分钟(分析方法A)。纯度＝98％。
实施例35
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270001162
制备35A：2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯
将5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲酰氟即Int-II-D(150mg，0.58mmol)溶于乙腈(10mL)中并加入DIEA(0.185mL，1.061mmol)和2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(185mg，0.530mmol)。1小时后，加入TBAF/THF(0.530mL，0.530mmol)且将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示出两个新峰。一个峰具有所需分子量且另一个峰具有高得多的分子量(其与酰氟双加成相应)。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。固体通过硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)来纯化，得到72mg 2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯。MS(M+1)＝571。HPLC峰RT＝3.39分钟。
实施例35：2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸。
向2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(72mg，0.126mmol)/乙腈(5mL)的混合物中加入6N HCl(5mL)。将反应混合物在室温搅拌3天。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到66mg 2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.12(2H，d，J＝8.35Hz)，7.71(2H，d，J＝7.47Hz)，7.49-7.66(5H，m)，5.16(1H，dd，J＝9.67，4.39Hz)，3.81(1H，d，J＝11.86Hz)，3.56(1H，d，J＝11.42Hz)，3.14-3.33(2H，m)，2.83-2.94(1H，m)，2.72(1H，t，J＝11.86Hz)，2.16-2.38(3H，m)，1.78-1.92(3H，m)，1.10-1.33(1H，m)。MS(M+1)＝543。HPLC峰RT＝3.24分钟(分析方法A)。纯度＝98％。
实施例36
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001172
制备36A：(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
将5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-甲酰氟即Int-II-D(78mg，0.3mmol)溶于乙腈(5mL)中并加入(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯即制备14B(100mg，0.298mmol)。2小时后，加入1MTBAF/THF(298μL，0.298mmol)且将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得物质用硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到67mg(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯。MS(M+1)＝557。HPLC峰RT＝3.32分钟(分析方法A)。
实施例36：(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
向(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(67mg，0.120mmol)/乙腈(3mL)的混合物中加入6N HCl(3mL)。将反应混合物在50℃搅拌3小时，然后停止加热且将反应混合物搅拌过周末。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001181
Luna C185微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min，得到55mg(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.13(2H，d，J＝8.36Hz)，7.71(2H，d，J＝7.48Hz)，7.58-7.65(3H，m)，7.49-7.58(2H，m)，5.19(1H，t，J＝6.93Hz)，3.93(1H，d，J＝11.44Hz)，3.57(1H，d，J＝12.54Hz)，3.28(2H，d，J＝6.82Hz)，3.07(1H，t，J＝12.21Hz)，2.93(1H，td，J＝12.54，3.52Hz)，2.81(1H，t，J＝12.32Hz)，2.17(1H，d，J＝12.10Hz)，1.86-2.06(2H，m)，1.45-1.64(1H，m，J＝13.09，12.82，12.82，3.74Hz)。MS(M+1)＝529。HPLC峰RT＝3.19分钟(分析方法A)。纯度＝99％。
实施例37
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001182
制备37A：(Z)-N-羟基-6-甲基吡啶-2-亚氨代甲酰氯
Figure BDA0000151317270001191
向商购的(E)-6-甲基吡啶-2-甲醛肟(2g，14.69mmol)/DMF(25mL)的混合物中加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(2.158g，16.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示反应完成。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl(×3)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.5g N-羟基-6-甲基吡啶-2-亚氨代甲酰氯。MS(M+1)＝171。HPLC峰RT＝0.79分钟(分析方法B)。
制备37B：3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
Figure BDA0000151317270001192
向N-羟基-6-甲基吡啶-2-亚氨代甲酰氯(2.5g，14.65mmol)和(Z)-2-溴-4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯即Int-I-F(3g，12.15mmol)/乙酸乙酯(40mL)的混合物中加入三氯化铟(III)(0.559g，2.53mmol)。1小时后，加入碳酸氢钾(2.022g，20.20mmol)且将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得物质用硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)纯化。分离具有所需分子量的馏分并通过NMR来检查。发现产物污染有原料溴代烯烃的二聚产物。该物质使用1N LiOH(2当量)/EtOH来水解1小时。pH用浓HCl调节至6-7。所得物质用EtOAc萃取4次，然后合并萃取物，干燥并浓缩，得到360mg 3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸。MS(M+1)＝273。HPLC峰RT＝1.66分钟(分析方法B)。
实施例37：(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
向3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(100mg，0.367mmol)和DIEA(0.128mL，0.735mmol)/DMF(3mL)的混合物中加入BOP-Cl(103mg，0.404mmol)。15分钟后，加入(3S)-1-(2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯(参见制备14B)(136mg，0.404mmol)。将反应混合物在室温搅拌。1小时后，加入1M TBAF/THF(0.367mL，0.367mmol)且将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得物质用硅胶柱(使用EtOAc/己烷梯度)纯化。具有所需分子量的峰通过LCMS来分离。将该残余物溶于MeCN中并用6NHCl处理过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到6mg(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.14(2H，d，J＝8.35Hz)，7.81(1H，t，J＝7.69Hz)，7.63(3H，t，J＝7.25Hz)，7.39(1H，d，J＝7.91Hz)，5.12-5.24(1H，m)，3.93(1H，d，J＝12.74Hz)，3.70-3.86(1H，m)，3.57(1H，d，J＝11.86Hz)，3.32-3.44(1H，m)，3.24-3.32(2H，m)，2.73-3.12(2H，m)，2.48-2.56(3H，m)，1.74-2.32(2H，m)，1.41-1.65(1H，m)。MS(M+1)＝544。HPLC峰RT＝2.96分钟(分析方法A)。纯度＝90％。
实施例38
1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-3-甲基哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001202
向3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(62.4mg，0.301mmol)和碳酸铯(98mg，0.301mmol)/丙-2-醇(2mL)和DMSO(1mL)的混合物中加入3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(30mg，0.075mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001203
Luna 5微米C18柱(30×100mm)；10％MeOH/水(0.1％TFA)/90％MeOH/水(0.1％TFA)；历时15分钟10％-100％梯度；20mL/min。分离具有所需分子量的馏分并真空浓缩。残余物用6NHCl/MeCN处理3天并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001204
LunaC18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到1mg 1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-3-甲基哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。MS(M+1)＝543。HPLC峰RT＝3.29分钟(分析方法A)。纯度＝95％。
实施例39
3-羟基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001211
制备39A：3-(三甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-羧酸甲酯
3-氰基-3-(三甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯即制备34A(170mg，0.570mmol)在80℃用6N HCl/MeOH(10mL)处理12小时。真空除去溶剂且将所得物质溶于MeOH(10mL)中。将HCl(气体)鼓泡通过混合物15分钟。真空浓缩固体。将残余物溶于DCM(10.00mL)中并加入碳酸铯(928mg，2.85mmol)。然后加入TMS-Cl(0.146mL，1.139mmol)且将混合物搅拌1小时。过滤混合物并真空浓缩固体且不经进一步纯化即用于下一步。
实施例39：3-羟基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
向3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(30mg，0.075mmol)/MeOH(3mL)的混合物中加入3-(三甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-羧酸甲酯(100mg，0.432mmol)。将反应混合物在80℃加热2天。将反应混合物真空浓缩。残余物在50℃用6N HCl/MeCN处理过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001212
LunaC18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜，得到14mg 3-羟基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm8.23(2H，d，J＝7.91Hz)，7.69(4H，t，J＝7.91Hz)，7.54-7.65(3H，m)，5.21-5.32(1H，m)，3.69-4.01(1H，m)，3.51(2H，d，J＝12.30Hz)，3.33-3.43(1H，m)，3.07-3.27(2H，m)，2.32(1H，宽单峰)，1.78-2.08(3H，m)。MS(M+1)＝545。HPLC峰RT＝3.24分钟(分析方法A)。纯度＝95％。
实施例40
3-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)丙酸
向2打兰小瓶中加入3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(30mg，0.075mmol)、3-(哌啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(23.41mg，0.113mmol)、乙腈(1.5mL)和DIEA(30μL，0.172mmol)。小瓶用氮气冲洗，密封并置于加热至80℃的反应模块上过夜。反应混合物在几分钟加热过程中变成均相，得到澄清黄色溶液。将反应混合物冷却至室温并加入HCl(6N水溶液)(500μL，3.00mmol)。将小瓶密封并再次置于反应模块上过夜。将溶液过滤，浓缩，然后在DMF(2mL)中复溶。
粗物质通过制备性LC/MS来纯化，其中条件如下：色谱柱：WatersXBridge C18，19×250mm，5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：历时25分钟15-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的馏分合并并通过离心蒸发来干燥。所需产物的产率为12.6mg且其纯度为88％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.12-8.33(2H，m)，7.66-7.75(4H，m)，7.54-7.66(3H，m)，5.16-5.33(1H，m)，4.01-4.16(1H，m)，3.69(1H，t，J＝11.29Hz)，3.46-3.61(1H，m)，3.20-3.26(1H，m)，2.94(1H，宽单峰)，2.56-2.79(1H，m)，2.18-2.37(2H，m)，1.76-2.08(4H，m)，1.43-1.73(2H，m)，1.22(1H，宽单峰)。MS(M+1)＝557。HPLC峰RT＝3.08分钟(分析方法C)。纯度＝88％。
实施例41
(2R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-羧酸
Figure BDA0000151317270001222
向经烘箱干燥的具有搅拌棒的2打兰小瓶中加入(R)-哌啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(18.70mg，0.104mmol)、DMSO(1mL)和四丁基氢氧化铵(0.208mL，0.208mmol)。将澄清无色溶液在室温搅拌15分钟。然后加入2-溴-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(使用与就制备1C所述相同的方法由中间体28C来制备)(25mg，0.052mmol)并在轻微加热和超声波处理下溶解，得到澄清淡黄色溶液。将小瓶置于设定在80℃的反应模块上1.5h。粗物质通过制备性LC/MS来纯化，其中条件如下：色谱柱：WatersXBridge C18，19×250mm，5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：历时25分钟15-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的馏分合并并通过离心蒸发来干燥。实施例41的产率为4.5mg且其纯度为96％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.10-8.31(2H，m)，7.67(4H，t，J＝8.53Hz)，7.53-7.63(3H，m)，5.23(1H，d，J＝13.80Hz)，4.38-4.55(1H，m)，3.52-3.93(2H，m)，3.15(1H，宽单峰)，2.25(1H，宽单峰)，1.76-2.09(4H，m)，1.64(2H，宽单峰)。MS(M+1)＝529。HPLC峰RT＝2.24分钟(分析方法C)。纯度＝96％。
实施例42
1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-6-甲基哌啶-2-羧酸
Figure BDA0000151317270001231
向具有搅拌棒的2打兰小瓶中加入3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C(21.84mg，0.055mmol)、6-甲基哌啶-2-羧酸丁酯(10.9mg，0.055mmol)、乙腈(1.5mL)和DIEA(0.029mL，0.164mmol)。小瓶用氮气冲洗，密封并置于加热至80℃的反应模块上。将反应混合物置于SPEED
Figure BDA0000151317270001232
上并蒸发至干。将反应混合物在丙-2-醇(3mL)中复溶并加入碳酸铯(82mg，0.251mmol)。将溶液搅拌30-45分钟(不时进行超声波处理)，然后过滤以除去无机固体。将溶液置于设定在80℃的加热反应模块上。蒸发溶剂且残余物通过制备性HPLC来纯化。将含有产物的馏分蒸发并置于高真空下。1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-6-甲基哌啶-2-羧酸三氟乙酸盐(9mg，0.013mmol，23.06％收率)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.13(2H，d，J＝8.32Hz)，7.56-7.63(4H，m)，7.44-7.56(3H，m)，5.18(1H，dd，J＝10.54，2.22Hz)，4.44(1H，宽单峰)，3.72-3.87(1H，m)，3.54(1H，dd，J＝13.32，2.77Hz)，3.29-3.47(2H，m)，2.23(1H，d，J＝14.43Hz)，1.79-1.90(2H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.46-1.61(1H，m)，0.98(3H，d，J＝6.10Hz)。MS(M+1)＝543。HPLC峰RT＝1.15分钟。纯度＝92％。
实施例43-53
实施例43-53的化合物通过下述一般偶联方法来制备：
Figure BDA0000151317270001241
一般偶联方法
将商购的羧酸(1.1)(0.075mmol)称重到置于Bohdan
Figure BDA0000151317270001242
XT中的16×100mm Wheaton管中。将1mL 0.08M BOP-Cl/DMF溶液(0.08mmol)加到每个管中。反应混合物在室温用
Figure BDA0000151317270001243
平台振荡器以400rpm搅拌10分钟。将1mL 0.07M(3S)-1-(2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯即制备14B(0.07毫摩尔)/DMF溶液加到每个小瓶中且反应混合物在室温用
Figure BDA0000151317270001244
平台振荡器以400rpm搅拌。将Wheaton管从反应器中取出，反应混合物通过LCMS来分析中间体的形成。向每个小瓶中加入TBAF/THF(0.075mL，0.075mmol)且反应混合物在80℃用
Figure BDA0000151317270001245
平台振荡器以400rpm搅拌。将样品置于SPEED
Figure BDA0000151317270001246
中且在45℃干燥3小时。将每个样品溶于1.0mL乙腈中，然后加入6N HCl(1.0mL)且反应混合物在50℃用
Figure BDA0000151317270001247
平台振荡器以400rpm搅拌，然后用250μL MeOH稀释以通过制备性LCMS来纯化(参见表1)。收集产物并通过Genevac来干燥(低于45℃和15h)。
表1
Figure BDA0000151317270001248
Figure BDA0000151317270001251
a用配备有4.6×50mm 2.7μm MacMod Halo C18柱的Waters Masslynx仪器进行分析并使用以下方法：历时5.3min 0-100％B溶剂且流速为3mL/min。溶剂A为5∶95乙腈/水，溶剂B为95∶5乙腈/水且两者均含有10mM乙酸铵。
实施例54
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
在氩气气氛下在超声波处理下将3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸即Int-IV(40mg，0.155mmol)混悬在二氯甲烷(1.5mL)中并加入DMF(5μl，0.065mmol)。历时1-2分钟滴加草酰氯(54.3μl，0.620mmol)。反应小瓶用氩气冲洗并密封。3h后，将内容物真空浓缩。将物质在二氯甲烷中复溶并加入2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(54.1mg，0.155mmol)/DCM(1-2mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌3天，然后通过制备性HPLC来纯化，得到2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯，将其混悬在二噁烷(2-3mL)中并加入3N HCl水溶液(1mL)。将混合物置于加热至50℃的沙浴中过夜。蒸发溶液，从氯仿-d中再次蒸发，然后置于高真空下，得到2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸，其为澄清无色膜。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 8.69(1H，d，J＝4.72Hz)，8.14(2H，d，J＝8.32Hz)，7.95(1H，td，J＝7.70，1.80Hz)，7.86(1H，d，J＝7.77Hz)，7.61(2H，d，J＝8.32Hz)，7.49-7.56(1H，m)，5.17(1H，dd，J＝9.71，4.16Hz)，3.80(1H，宽单峰)，3.52-3.67(4H，m)，2.89(1H，宽单峰)，2.73(1H，t，J＝11.93Hz)，2.18-2.39(3H，m)，1.79-1.94(3H，m)。HPLC RT＝0.77min。MH+＝544。使用配备有BEH2.1×50mm 1.7um C18柱的Waters Masslynx仪器和以下方法：历时1.6min2-98％B溶剂且流速为0.8mL/min。溶剂A为水，溶剂B为乙腈且两者均含有0.5％TFA。
实施例55
(3S)-1-(1-羟基-2-甲基-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙-2-基)哌啶-3-羧酸TFA
Figure BDA0000151317270001271
制备55A：4-异丁酰基苯甲腈
Figure BDA0000151317270001272
向4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯甲腈(2.500g，14.27mmol)(根据Keh et al.，J.Amer.Chem.Soc.，125(14)：4062-4063(2003)的方法来制备)/无水DCM(200mL)中加入戴斯-马丁高碘剂(7.26g，17.12mmol)。将反应混合物搅拌2h。反应混合物用DCM稀释并用1N NaOH溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.4g 4-异丁酰基苯甲腈。MS(M+1)＝174。HPLC峰RT＝1.60分钟(分析方法B)。
制备55B：4-(2-溴-2-甲基丙酰基)苯甲腈
向4-异丁酰基苯甲腈(2.4g，13.86mmol)/乙酸(50mL)的混合物中加入溴(0.8mL，15.53mmol)。将混合物搅拌3天，然后真空浓缩。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后用硅胶(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2.5g 4-(2-溴-2-甲基丙酰基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.00-8.07(2H，m)，7.76-7.79(2H，m)，1.24(3H，s)，1.22(3H，s)。
制备55C：(S)-1-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270001274
向(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(125mg，0.793mmol)、碳酸铯(258mg，0.793mmol)和碘化钠(13mg，0.087mmol)/DMSO(2mL)的混合物中加入4-(2-溴-2-甲基丙酰基)苯甲腈(200mg，0.793mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后用硅胶(使用EtOAc/己烷梯度)纯化，得到90mg(S)-1-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯。MS(M+1)＝329。HPLC峰RT＝1.22分钟(分析方法B)。
制备55D：(3S)-1-(1-羟基-1-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)-2-甲基丙-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270001281
向(S)-1-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯(90mg，0.274mmol)/MeOH(5mL)的混合物中加入硼氢化钠(15mg，0.396mmol)。1小时后，反应混合物用水淬灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。向盐酸羟胺(38.1mg，0.548mmol)和碳酸氢钠(92mg，1.096mmol)/丙-2-醇(10mL)的混合物中加入来自上述步骤的粗产物。将反应混合物在75℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到100mg(3S)-1-(1-羟基-1-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)-2-甲基丙-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯。MS(M+1)＝364。HPLC峰RT＝0.27分钟(分析方法B)。
实施例55：3-氟-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
在25℃向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(70.8mg，0.275mmol)和草酰氯(0.048mL，0.550mmol)/DCM(5mL)的混合物中加入DMF(3滴)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并干燥。将残余物溶于乙腈(5.00mL)中。然后加入DIEA(0.048mL，0.275mmol)和(3S)-1-(1-羟基-1-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)-2-甲基丙-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯(100mg，0.275mmol)。将反应混合物在25℃搅拌。搅拌过夜后，反应混合物显示出大量偶联但未环化的物质。然后加入1M TBAF/THF(0.275mL，0.275mmol)且将反应混合物再搅拌48小时。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001282
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。分离具有所需分子量的馏分并真空浓缩。残余物在50℃用6N HCl/二噁烷(1∶1)处理过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001283
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。将经分离的馏分(其具有所需分子量)冷冻干燥过夜。得到32mg(3S)-1-(1-羟基-2-甲基-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙-2-基)哌啶-3-羧酸TFA。MS(M+1)＝547。HPLC峰RT＝1.90分钟(分析方法B)。纯度＝92％。
实施例56
2-(1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0000151317270001291
制备56A：2-甲基-2-(哌啶-3-基)丙酸乙酯
Figure BDA0000151317270001292
向2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酸乙酯(500mg，2.59mmol)(通过Ujjainwalla etal.，Tetrahedron Letters，42：6441-6446(2001)的方法来制备)/乙酸(10mL)的混合物中加入二氧化铂(IV)(100mg，0.440mmol)。向反应混合物中加入压力为50psi的氢气并置于帕尔振荡器上3天。过滤固体并真空浓缩，得到所需产物，其为AcOH盐。
实施例56：2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸
向(S)-3-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑即制备28C-峰1(30mg，0.075mmol)和2-甲基-2-(哌啶-3-基)丙酸乙酯(14.97mg，0.075mmol)/EtOH(10mL)的混合物中加入碳酸铯(147mg，0.451mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。分离具有所需分子量的馏分并真空浓缩。将该残余物在6N HCl/二噁烷(1∶1)中在60℃加热3天。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。分离具有所需分子量的馏分并冷冻干燥过夜。得到6mg 2-(1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.14(2H，d，J＝8.36Hz)，7.57-7.64(4H，m)，7.44-7.55(3H，m)，5.09-5.27(1H，m)，3.70(2H，d，J＝10.34Hz)，3.57(1H，宽单峰)，3.23-3.27(2H，m)，2.79-2.97(1H，m)，1.73-1.95(2H，m)，1.24-1.42(2H，m)，1.15(3H，d，J＝2.86Hz)，1.11(3H，s)，0.76(1H，dd，J＝11.44，9.68Hz)。MS(M+1)＝571。HPLC峰RT＝3.35分钟(分析方法A)。纯度＝92％。
实施例57
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001301
向(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯即制备14B(92mg，0.273mmol)和DIEA(0.048mL，0.273mmol)/乙腈(5mL)的混合物中加入1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氯(75mg，0.273mmol)。搅拌1小时后，加入1M TBAF/THF(0.273mL，0.273mmol)且将反应混合物在60℃搅拌过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001302
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；30mL/min。分离具有所需分子量的馏分并真空浓缩。该产物在60℃用6N HCl/二噁烷处理过夜。真空除去溶剂，得到52mg实施例57。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.38(1H，s)，8.07(2H，m)，7.60(2H，m)，7.43-7.56(5H，m)，5.10-5.28(1H，m)，3.82-3.99(1H，m)，3.51-3.69(1H，m)，3.29(2H，d，J＝5.50Hz)，2.78-3.17(2H，m)，2.04-2.04(1H，m)，1.94(1H，宽单峰)，1.46-1.67(1H，m)，1.13-1.41(1H，m)，0.93(1H，t，J＝6.82Hz)。
实施例58-107
表2中的吡唑羧酸Int-VI至Int-XXXVI通过下述一般方法来制备：
Figure BDA0000151317270001303
一般方法
向肼(5.3)(1.0mmol)/乙醇溶液中加入(E)-2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.0mmol)。将反应混合物加热至80℃且保持1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需吡唑酯。然后将酯溶于乙醇中并用1N NaOH处理2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需吡唑酸。
表2
Figure BDA0000151317270001311
Figure BDA0000151317270001321
用于制备表2中的中间体的取代的肼是商购的或使用公知的合成方法来制备。肼5-氟-2-肼基吡啶如下制备：
Figure BDA0000151317270001332
向2，5-二氟吡啶(3g，26.1mmol)中加入肼(1.636ml，52.1mmol)且将内容物在微波中在120℃加热1h。冷却后，形成白色固体。过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到1.74g 5-氟-2-肼基吡啶氢氟酸盐，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(1H，d，J＝2.86Hz)，7.42(1H，td，J＝8.80，2.86Hz)，7.35(1H，宽单峰)，6.73(1H，dd，J＝9.02，3.74Hz)，4.12(2H，宽单峰)。
表3中的实施例58-107通过下述一般偶联方法来制备：
Figure BDA0000151317270001341
一般偶联方法
向羧酸(1.1)(0.065mmol)/DCM(1mL)的混合物中加入草酰氯(0.011mL，0.129mmol)和1滴DMF。将反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩并在THF(2mL)中复溶。加入2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(0.129mL，0.065mmol)和DIEA(0.011mL，0.065mmol)。1小时后，加入叔丁醇钾(21.78mg，0.194mmol)且将反应混合物在60℃加热过夜。除去溶剂且残余物在60℃用6N HCl/二噁烷处理2h。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。收集产物并干燥。
表3
Figure BDA0000151317270001342
Figure BDA0000151317270001343
Figure BDA0000151317270001351
Figure BDA0000151317270001361
Figure BDA0000151317270001371
Figure BDA0000151317270001381
实施例108-115
表4中的中间体羧酸使用与合成中间体V(Int-V)所用相同的一般方法由商购原料来制备，但Int-XL、Int-XLI和Int-XLII如下制备：
中间体XL(Int-XL)
5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸
向乙炔基环己烷(0.425mL，3.30mmol)和(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(500mg，3.30mmol)/乙醚(10mL)的混合物中加入三乙胺(0.460mL，3.30mmol)。4天后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用硅胶柱(40g)(使用EtOAc/己烷梯度(历时20分钟0-50％EtOAc))纯化。得到78mg 5-环己基异噁唑-3-羧酸乙酯。产物的HPLC保留时间＝2.11min。色谱柱：Waters Sunfire C18 2.5μm 2.1×30mm(2min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝224。该物质如就Int-V-C所述那样来水解并不经进一步纯化即使用。
中间体XLI(Int-XLI)
5-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001391
向1-氯-3-乙炔基苯(451mg，3.30mmol)和(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(500mg，3.30mmol)/乙醚(10mL)的混合物中加入三乙胺(0.460mL，3.30mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3天。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用硅胶柱(40g)(使用EtOAc/己烷梯度(历时20分钟0-50％EtOAc))纯化。得到235mg 5-(3-氯苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯。产物的HPLC保留时间＝2.08min。色谱柱：Waters SunfireC182.5μm 2.1×30mm(2min)；溶剂A＝10％MeOH+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH+10％H2O+0.1％TFA。LC/MS M+1＝252。该物质如就Int-V-C所述那样来水解并不经进一步纯化即使用。
中间体XLII(Int-XLII)
3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸
Figure BDA0000151317270001392
制备Int-XLII-A：(Z)-N-羟基亚氨代苯甲酰基氰
Figure BDA0000151317270001393
在0℃将亚硝酸异戊酯(16.00g，137mmol)/乙醇(30mL)溶液滴加到2-苯基乙腈(16g，137mmol)和氢氧化钠(5.46g，137mmol)/乙醇(30mL)溶液中。加完后，将混合物温热至室温。搅拌2h后，反应混合物用乙醚稀释且过滤收集所得固体并用乙醚洗涤。将固体真空干燥，得到(Z)-N-羟基亚氨代苯甲酰基氰(10g，68.9mmol，50.4％收率)，其为淡黄色固体。
制备Int-XLII-B：(Z)-N-(对甲苯磺酰基氧基)亚氨代苯甲酰基氰
Figure BDA0000151317270001401
将(Z)-N-羟基亚氨代苯甲酰基氰(8g，55.1mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(10.51g，55.1mmol)/甲苯(70mL)的混合物加热回流。2h后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到(Z)-N-(对甲苯磺酰基氧基)亚氨代苯甲酰基氰(10g，33.3mmol，60.4％收率)，其为淡黄色固体。
制备Int-XLII-C：4-氨基-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯
在室温将三乙胺(5.39g，53.3mmol)滴加到搅拌的(Z)-N-(对甲苯磺酰基氧基)亚氨代苯甲酰基氰(8g，26.6mmol)和2-巯基乙酸甲酯(2.86mL，32.0mmol)/甲醇(70mL)的溶液中。搅拌3h后，将反应混合物冷却并用100mL冰水处理。所得固体通过真空过滤来除去并用水洗涤。将固体真空干燥，得到6g棕色固体。用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到3g 4-氨基-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯，其为米色针状物。
制备Int-XLII-D：4-碘-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA0000151317270001403
向4-氨基-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯(500mg，2.134mmol)/氯仿(15mL)溶液中加入碘(287mg，11.31mmol)和亚硝酸戊酯(0.430mL，3.20mmol)。将所得混合物加热回流30min，冷却至室温，用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并用乙醇结晶，得到4-碘-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯(300mg，0.869mmol，40.7％收率)，其为淡黄色固体。
制备Int-XLII-E：3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA0000151317270001411
在N2气流下将碘化亚铜(I)(1.104g，5.79mmol)、4-碘-3-苯基异噻唑-5-羧酸甲酯(1g，2.90mmol)和2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.742mL，5.79mmol)加到密封管中。将反应混合物在85℃加热过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释并用
Figure BDA0000151317270001412
过滤。有机层用水(3×20mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用硅胶色谱(用乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸甲酯(580mg，2.019mmol，69.7％收率)，其为澄清油状物。LC/MS M+1＝288.25。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.43-7.56(5H，m)，4.01(3H，s)。
中间体XLII
3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸
Figure BDA0000151317270001413
向3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸甲酯(50mg，0.174mmol)/THF(0.5mL)溶液中加入1M LiOH溶液(0.2mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。使用1N HCl将反应混合物的pH调节至酸性且析出的固体通过过滤来收集并真空干燥，得到3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸(42mg，0.154mmol，88％收率)，其为淡黄色固体。LC/MS M+1＝274。
表4
Figure BDA0000151317270001414
Figure BDA0000151317270001421
表5和6中的实施例108-115使用就表2中的实施例所描述的一般偶联方法和羧酸Int-V及表4中的羧酸Int-XXXVII至Int-XLII来制备。
表5
Figure BDA0000151317270001422
Figure BDA0000151317270001423
Figure BDA0000151317270001431
表6
Figure BDA0000151317270001432
Figure BDA0000151317270001433
实施例116
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270001434
向商购的4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸(44.0mg，0.162mmol)/DCM(4mL)溶液中加入草酰氯(45μL，0.514mmol)，然后加入一滴DMF。溶液冒泡。1h后，加入二异丙基乙基胺(45μL，0.258mmol)，然后加入2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(50.0mg，0.108mmol)/THF(2mL)。将反应混合物搅拌过夜且第二天LCMS显示产物已形成，因此反应混合物用TBAF(216μL，0.216mmol)处理，然后加热至60℃过夜。第二天反应混合物使用EtOAc×3从1M HCl中萃取且将有机层合并并真空浓缩。将该残余物吸收在THF和6MHCl的1∶1混合物中并加热2h。然后LCMS显示出所需产物，因此将反应混合物浓缩，然后通过HPLC来纯化，得到2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(42mg，98％收率)。MS(M+1)＝558.3。HPLC RT＝2.11分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.27(1H，宽单峰)，9.72(1H，宽单峰)，8.14-8.26(1H，m)，8.05(2H，m，J＝8.36Hz)，7.61(2H，m，J＝8.14Hz)，7.41-7.53(5H，m)，6.35(1H，宽单峰)，5.18(1H，宽单峰)，3.42-3.71(2H，m)，3.10-3.21(1H，m)，2.63-2.94(2H，m)，2.08-2.31(3H，m)，1.66-1.91(3H，m)，0.99-1.24(1H，m)。
实施例116
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270001441
制备116A：1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270001442
向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.480mmol)/甲苯(0.5mL)溶液中加入(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(13.67mg，0.096mmol)、1-氟-4-碘苯(0.166mL，1.441mmol)、碳酸钾(139mg，1.009mmol)和碘化亚铜(I)(9.00mg，0.047mmol)。将该反应混合物加热至回流过夜。第二天HPLC显示反应完成，因此用EtOAc将其过滤通过垂融漏斗并用SiO2柱(使用25-100％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到白色结晶1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg，0.463mmol，96％收率)。结构通过小分子X射线结晶照相术来确定。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.35(1H，s)，7.62(2H，m)，7.14(2H，m)，4.25(2H，q)，1.37(3H，t)。
制备116B：1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
Figure BDA0000151317270001443
向1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg，0.463mmol)/乙醇(4mL)溶液中加入NaOH(4mL，4.00mmol)/水(2mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜。第二天LCMS显示反应完成，因此将反应混合物真空浓缩，然后使用稀HCl和EtOAc来萃取。得到1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(93mg，0.339mmol，73.2％收率)，其为白色粉末。MS(M+1)＝275。HPLCRT＝0.82分钟。
实施例116：2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸
向1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(40.0mg，0.146mmol)/DCM(3mL)溶液中加入草酰氯(38.3μL，0.438mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，真空浓缩并与THF一起共沸。向该反应混合物中加入2-((R)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-((Z)-N’-羟基甲脒基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(67.6mg，0.146mmol)/THF(1mL)，然后加入DIEA(45μL，0.258mmol)。将反应混合物搅拌过夜。第二天加入THF(1mL)，然后加入固体叔丁醇钾(32.7mg，0.292mmol)且将反应混合物回流过夜。第二天溶剂通过旋转蒸发器来除去且将残余物吸收在二噁烷(2mL)中且用2mL6M HCl处理并加热至80℃过夜。LCMS显示反应完全，因此将其真空浓缩，用ACN、水和一些TFA稀释并通过HPLC来纯化，得到2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(42mg，0.071mmol，48.9％收率)。MS(M+1)＝560.3。HPLC RT＝1.22分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.65(1H，s)，9.37(1H，宽单峰)，7.93-8.14(4H，m)，7.56-7.70(2H，m)，7.34-7.48(2H，m)，6.39(1H，d，J＝3.52Hz)，5.09-5.21(1H，m)，3.63(1H，d，J＝11.00Hz)，3.48(1H，d，J＝11.44Hz)，3.12-3.28(2H，m)，2.76-2.90(1H，m)，2.63-2.76(1H，m)，2.10-2.32(3H，m)，1.63-1.92(3H，m)，1.04-1.23(1H，m)。
实施例117
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270001451
制备117A：1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270001461
合成中间体亚胺(Z)-N-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟亚氨代乙酰氯(淡黄色油状物)如Huang et al.，J.Fluorine Chem.，74：279-282(1995)中所述那样来制备且不经蒸馏即使用。在0℃向异氰基乙酸乙酯(0.467g，4.13mmol)/无水THF(50mL)中加入NaH(170mg，4.13mmol，60％在油中的分散液)且在5分钟后加入(Z)-N-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟亚氨代乙酰氯(1.0g，4.13mmol)。将反应混合物温热至室温。混合物使用80g SiO2柱和10-100％EtOAc/己烷梯度来纯化。得到900mg(68％收率)1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯，其为淡黄色固体。该化合物与J.Fluorine Chem.参考文献中的1H NMR相符。
制备117B：1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸
Figure BDA0000151317270001462
向1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(800mg，2.51mmol)/EtOH(20mL)溶液中加入预先溶解的氢氧化钠(1004mg，25.1mmol)/水(5.00mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。第二天将反应混合物真空浓缩，用稀HCl酸化并用2×EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(400mg，1.376mmol，54.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.3(1H，宽单峰)，8.19(1H，dd)，7.68(2H，d)，7.72(2H，d)。
实施例117：2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸
该反应使用与实施例116所用相同的方法来进行。最终反应混合物通过HPLC来纯化，得到2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(30mg，0.030mmol，28.9％收率)。MS(M+1)＝576.2。HPLC RT＝1.15分钟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.15(1H，宽单峰)，8.30(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.36Hz)，7.51-7.55(4H，m)，7.48(2H，d，J＝8.14Hz)，6.23(1H，宽单峰)，5.00(1H，宽单峰)，3.48(1H，宽单峰)，3.33(1H，d，J＝11.88Hz)，2.94-3.07(1H，m)，2.69(1H，s)，2.50-2.62(1H，m)，2.34-2.39(1H，m)，1.96-2.15(3H，m)，1.69(1H，d，J＝12.54Hz)，1.60(2H，d，J＝12.54Hz)，0.90-1.12(1H，m)。
实施例118
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0000151317270001471
制备118A：1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure BDA0000151317270001472
合成中间体亚胺(Z)-2，2，2-三氟-N-(吡啶-2-基)亚氨代乙酰氯如Huang etal.，J.Fluorine Chem.，74：279-282(1995)中所述那样来制备且不经蒸馏即使用。在0℃向异氰基乙酸乙酯(0.543g，4.8mmol)/无水THF(50mL)中加入NaH(192mg，4.8mmol，60％在油中的分散液)且在5分钟后加入(Z)-2，2，2-三氟-N-(吡啶-2-基)亚氨代乙酰氯(1.0g，4.8mmol)/50mL THF。将反应混合物温热至室温，然后使用80g SiO2柱和50-100％EtOAc/己烷梯度来纯化。洗脱产物，得到1.23g(90％收率)1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯，其为黄色油状物。MS(M+1)＝286.1。HPLC RT＝1.08分钟。
制备118B：1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸
向1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.2g，4.21mmol)/EtOH(20mL)溶液中加入预先溶解的氢氧化钠(1.00g，25.1mmol)/水(5.00mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。第二天将反应混合物真空浓缩，用稀HCl酸化并用EtOAc从1M HCl中萃取。一些产物被萃取出来，但水层(黄色)仍含有所需产物。使用氢氧化铵和NH4Cl将水层调节至pH 5并再次用EtOAc萃取，又得到产物。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(140mg，0.544mmol，12.94％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.5(1H，宽单峰)，8.69(1H，dd)，8.35(s，1H)，8.14(1H，dt)，7.78(1H，d)，7.67(1H，dt)。
实施例118：2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
该反应使用与实施例116所用相同的方法来进行。将最终反应混合物真空浓缩并通过HPLC来纯化，得到2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(30mg，0.044mmol，37.8％收率)。MS(M+1)＝543.2。HPLC RT＝0.94分钟。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.68(1H，d，J＝4.02Hz)，8.27(1H，s)，8.20(2H，d，J＝8.53Hz)，8.11(1H，td，J＝7.78，1.76Hz)，7.58-7.70(5H，m)，5.19(1H，dd，J＝8.78，4.77Hz)，3.70(1H，d，J＝11.80Hz)，3.45(1H，d，J＝11.29Hz)，3.14(1H，s)，3.13(1H，d，J＝5.02Hz)，2.80-2.93(1H，m)，2.62(1H，t，J＝11.04Hz)，2.25-2.41(2H，m)，2.09-2.22(1H，m)，1.86-1.99(3H，m)，1.20-1.37(1H，m)。
对比化合物119
(S)-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0000151317270001481
制备119A：(Z)-N’-羟基-4-(2-羟基乙基)苯甲脒
Figure BDA0000151317270001482
向4-(2-羟基乙基)苯甲腈(500mg，3.40mmol)和碳酸氢钠(1427mg，16.99mmol)/丙-2-醇(50mL)的混合物中加入盐酸羟胺(472mg，6.79mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到300mg(Z)-N’-羟基-4-(2-羟基乙基)苯甲脒。MS(M+1)＝181。HPLC峰RT＝0.13分钟(分析方法B)。
制备119B：2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇
向5-苯基-4-丙基异噁唑-3-羧酸(385mg，1.665mmol)和吡啶(0.135mL，1.665mmol)/DCM(5mL)的混合物中加入三聚氟氰(0.141mL，1.665mmol)。将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用1M HCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗残余物溶于乙腈(5.00mL)中。加入(Z)-N’-羟基-4-(2-羟基乙基)苯甲脒(300mg，1.665mmol)和DIEA(0.582mL，3.33mmol)。将反应混合物在75℃加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到800mg 2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇。MS(M+1)＝376。HPLC峰RT＝2.09分钟(分析方法B)。
制备119C：3-(4-(2-溴乙基)苯基)-5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0000151317270001492
向2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(400mg，1.065mmol)/DCE(20mL)的混合物中加入三溴化磷/DCM(1.065mL，1.065mmol)。将反应混合物在70℃加热过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N NaOH洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用40克硅胶柱(用EtOAc/己烷洗脱(历时20分钟0-50％梯度))纯化，得到77mg 3-(4-(2-溴乙基)苯基)-5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑。MS(M+1)＝440。HPLC峰RT＝2.40分钟(分析方法B)。
对比化合物119：(S)-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙基)哌啶-3-羧酸
向(S)-哌啶-3-羧酸HCl(29.5mg，0.178mmol)/NMP(2mL)的混合物中加入碳酸铯(97mg，0.297mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。然后加入3-(4-(2-溴乙基)苯基)-5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑(26mg，0.059mmol)和碘化钠(2mg，0.013mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。过滤反应混合物并通过HPLC来纯化。HPLC条件：
Figure BDA0000151317270001493
Luna C18 5微米柱(250×30mm)；25-100％CH3CN/水(0.1％TFA)；25分钟梯度；20mL/min。所得物质为4mg(S)-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙基)哌啶-3-羧酸，其为TFA盐。MS(M+1)＝487。HPLC峰RT＝3.67分钟(分析方法A)。1H NMR(400MHz，MeOH-d3)δppm 8.03(2H，m)，7.71(2H，dd，J＝7.91，1.54Hz)，7.46-7.56(3H，m)，7.39(2H，m，J＝8.57Hz)，4.26-4.49(2H，m)，3.27(1H，dd，J＝12.96，3.95Hz)，3.05-3.15(3H，m)，2.86-3.04(5H，m)，2.65-2.81(1H，m)，1.89-2.03(1H，m)，1.57-1.77(5H，m)，0.95(3H，t，J＝7.36Hz)。
生物学测定
S1P1结合测定
膜由表达人S1P1的CHO细胞来制备。在含有20mM HEPES(pH 7.5)、50mM NaCl、2mM EDTA和蛋白酶抑制剂混合物(Roche)的缓冲液中对细胞进行解离并在冰上使用Polytron匀浆器对细胞进行破碎。以20,000rpm(48,000G)对匀浆进行离心并弃去上清液。将膜团块重新混悬在含有50mM HEPES(pH7.5)、100mM NaCl、1mM MgCl2和2mM EDTA的缓冲液中并在确定蛋白质浓度后以等分液形式贮存在-80℃。
将膜(2μg/孔)和最终浓度为0.03nM的33P-S1P配体(1mCi/ml，AmericanRadiolabeled Chemicals)加到化合物板中。在室温结合45分钟，通过将膜收集到GF/B滤板上来终止且放射性通过
Figure BDA0000151317270001501
来测量。以对放射性配体特异性结合的抑制百分比对测试化合物在一定浓度范围内的竞争数据进行绘图。将IC50定义为使特异性结合减少50％所需要的竞争配体的浓度。
下表A列出了本发明以下实施例和对比化合物119在上述S1P1结合测定中测量的S1P1结合IC50值。表A中的结果被四舍五入为两位有效数字。
表A
受体[35S]GTPγS结合测定
将化合物加到384孔底部为V形的板中(0.5μl/孔，3倍稀释)。用
Figure BDA0000151317270001512
将由S1P1/CHO细胞或EDG3-Ga15-bla HEK293T细胞制备的膜加到化合物板中(40μl/孔，最终蛋白质为3μg/孔)。将[35S]GTP(1250Ci/mmol，Perkin Elmer)在测定缓冲液(含有20mMHEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、150mM NaCl、1mM EGTA、1mM DTT、10μMGDP、0.1％不含有脂肪酸的BSA和10μg/ml皂苷)中稀释至0.4nM。将40μl[35S]GTP溶液加到化合物板中(最终浓度为0.2nM)。将反应混合物在室温保持45分钟。孵育结束后，通过GPCR自动系统将化合物板中的所有混合物转移到384孔FB滤板中。滤板用水洗涤4次(使用经修改的多管Embla板洗涤器)并在60℃干燥45分钟。将30μl MicroScint 20闪烁液加到每个孔中以用Packard进行计数。将EC50定义为就单独的每种测试化合物而言当实现Ymax(最大应答)的50％时的激动剂浓度。
表B
Figure BDA0000151317270001514
*GTPγS S1P3测定的检测限为31,000nM或62,000nM。
就S1P1 GTPγS EC50值而言，较小的值表明化合物在S1P1 GTPγS结合测定中具有较大的活性。就S1P3 GTPγS EC50值而言，较大的值表明化合物在S1P3 GTPγS结合测定中具有较小的活性。
如表B中的实施例所示，本发明化合物显示出小于5μM的S1P1 GTPγSEC50值，而相反地，对比化合物119的S1P1 GTPγS EC50值为31μM。
S1P3 GTPγS EC50值与S1P1 GTPγS EC50值的比例(由表B中的数据来计算)示于表C中。
表C
Figure BDA0000151317270001521
*由于S1P3 GTPγS测定的检测限为31,000nM或62,000nM，因此S1P3/S1P1活性比例可能大于所报道的值。
在表C中，就S1P3 GTPγS EC50值与S1P1 GTPγS EC50值的比例而言，较大的值表明相对于S1P3活性对S1P1活性具有较大的选择性。
如表C中的实施例所示，本发明化合物显示出作为S1P1激动剂的令人惊讶的优点且相对于S1P3具有选择性例如，与对比化合物119相比，表C中报道的本发明示例性化合物的选择性比例为3.8-8800，而相反地，对比化合物119的选择性比例为2.3。
本发明化合物具有作为S1P1激动剂的活性且相对于S1P3具有选择性，因此可用于处置、预防或治疗多种与S1P1受体相关的病症同时降低由于S1P3活性而导致的副作用或使由于S1P3活性而导致的副作用最小化。本发明化合物的令人惊讶的选择性使其可潜在地用于处置、预防或治疗自身免疫性疾病和炎性疾病诸如多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病或牛皮癣同时降低可能的心血管副作用诸如心动过缓和高血压或使可能的心血管副作用诸如心动过缓和高血压最小化。本发明化合物的其它潜在用途包括使器官移植排斥最小化或降低器官移植排斥同时降低由于S1P3活性而导致的副作用或使由于S1P3活性而导致的副作用最小化。
在啮齿类动物中进行血液淋巴细胞减少测定(BLR)
向路易斯大鼠口服给药测试物质(形式为在媒介物中的溶液或混悬液)或单独的媒介物(聚乙二醇300，“PEG300”)。在4小时通过眶后取血来抽取血液。血液淋巴细胞计数用
Figure BDA0000151317270001522
120血液学分析仪(Siemens HealthcareDiagnostics)确定。将结果表示为在所述4小时测量中循环淋巴细胞相对于媒介物处置组的减少百分比。结果为每个处理组(n＝3-4)中所有动物的平均结果。
在上述血液淋巴细胞减少测定(BLR)中测试以下实施例且就大鼠而言的结果示于表D中。
表D
  实施例   剂量(mg/kg) 淋巴细胞在4小时的减少百分比(％)
  4   3   71
  14   3   83
  18   1   82
  35   2.4   82
  40   5.5   80

Claims (14)

1.式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure FDA0000151317260000011
其中
m为1或2；
n为1或2；
其中
当(m+n)为2或3时，W为CH2；或
当(m+n)为4时，W为CH2、O或NH；
R1为-(CRdRd)aOH、-(CRdRd)aCOOH、-(CRdRd)aC(O)NRcRc、-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1-3烷基)、-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(芳基)或-(CRdRd)a四唑基；
每个R2独立为卤素、C1-4烷基、C1-2卤代烷基、-OH、C1-3烷氧基和/或-NRcRc；
R3和R4独立为H和/或C1-6烷基，或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含0或1个选自O和N的杂原子的3至6元环；
R5为H或C1-4烷基；
每个R6独立为C1-3烷基、卤素、C1-3卤代烷基、-CN、-OH、C1-3烷氧基和/或C1-3卤代烷氧基；
A为
Figure FDA0000151317260000012
Q为5元单环杂芳基，其具有1-3个独立选自N、O和/或S的杂原子，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb，条件是当A为
Figure FDA0000151317260000013
时，Q不为呋喃-2-基、噻唑-4-基、噁唑-4-基或1，2，3-三唑基；
Ra为C2-6烷基、C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、苄基和具有1-3个独立选自N、O和/或S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基和/或C1-2卤代烷氧基的取代基；
Rb为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，条件是若Ra为烷基，则Rb为C1-3卤代烷基；
每个Rc独立为H和/或C1-4烷基；
每个Rd独立为H、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和/或C1-4烷氧基；
a为0、1、2或3；
t为0、1、2、3或4；和
x为0、1或2；
条件是排除以下化合物：
Figure FDA0000151317260000021
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R3和R4独立为H和/或C1-4烷基；
Ra为C2-4烷基、C2-3氟代烷基、C4-6环烷基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、苄基和具有1-2个独立选自N、O和/或S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-CF3和/或-OCF3的取代基；
Rb为C1-3烷基或-CF3，条件是若Ra为C2-4烷基，则Rb为-CF3；和
每个Rd独立为H、-OH和/或-CH3。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为-(CRdRd)aOH、-(CRdRd)aCOOH或-C(O)NRcRc；
每个R2独立为F、Cl、-OH和/或C1-4烷基；
每个R6独立为C1-2烷基、F、Cl、C1-2卤代烷基、-CN、-OH、C1-2烷氧基和/或C1-2卤代烷氧基；
Ra为C2-4烷基、C2-3氟代烷基、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、苄基和具有1-2个独立选自N、O和/或S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述环状基团取代有0、1、2或3个独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-2烷氧基、-CF3和/或-OCF3的取代基；
每个Rd独立为H、-OH、C1-2烷基、C1-3氟代烷基和/或C1-2烷氧基；和
t为0、1、2或3。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
A为
Figure FDA0000151317260000031
5.权利要求4的化合物或其立体异构体或药用盐，其中Q为选自以下的杂芳基：噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑-5-基、咪唑基和异噻唑基，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb。
6.权利要求4的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有式(Ie)：
Figure FDA0000151317260000032
其中
R1为-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH或-C(O)N(乙基)2；
R2为F、-OH或-CH3；
R3和R4独立为H和/或-CH3；
R5为H或-CH3
R6为-CF3；
Q为选自噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑-5-基、咪唑基和异噻唑基的杂芳基，其中所述杂芳基取代有Ra和0或1个Rb；
Ra为C3-4烷基、-CH2CF3、环己基、四氢吡喃基或环状基团，所述环状基团选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述环状基团取代有0-2个独立选自F、Cl、Br、C1-3烷基、-CF3和/或-OCH3的取代基；
Rb为C1-3烷基或-CF3，条件是若Ra为C3-4烷基，则Rb为-CF3；
a为0、1或2；
t为0或1；和
x为0或1。
7.权利要求6的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为-(CH2)aOH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH或-C(O)N(乙基)2；
R2为F、-OH或-CH3；
R3为H；
R4为H；
R5为H或-CH3；
R6为-CF3；和
t为0或1。
8.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有式(If)：
其中
R1为-(CH2)aCOOH；和
p为1、2或3。
9.权利要求8的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有式(If)：
Figure FDA0000151317260000042
其中
R1为-(CH2)aCOOH；和
p为1、2或3。
10.权利要求9的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有式(Ig)：
Figure FDA0000151317260000051
其中
R1为-(CH2)aCOOH；和
a为0、1或2。
11.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自：
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-羧酸(2)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(3)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(4)；
(3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(5)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸(6)；
(2R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-2-羧酸(7)；
2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-基)乙酸(8和9)；
2-((2S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)乙酸(10)；
4-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-羧酸(11)；
2-((3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(12)；
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(13)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(14)；
(S)-1-((R)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(15)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(16)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙基)哌啶-3-羧酸(17)；
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(18和19)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(20)；
4-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌嗪-2-羧酸(21)；
2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(22)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-醇(23)；
N，N-二乙基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酰胺(24)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-羧酸(25)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(26)；
2-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(27)；
4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-羧酸(28)；
2-(4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-3-基)乙酸(29)；
2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(30)；
2-(3-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(31)；
5-羟基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(32)；
2-(4-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)吗啉-2-基)乙酸(33)；
3-氟-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(34)；
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(35)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(36)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(37)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-3-甲基哌啶-3-羧酸(38)；
3-羟基-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(39)；
3-(1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)丙酸(40)；
(2R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-羧酸(41)；
1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)-6-甲基哌啶-2-羧酸(42)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(43)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(44)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(45)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(46)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(47)；
(3S)-1-(2-(4-(5-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(48)；
(3S)-1-(2-(4-(5-(3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(49)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(50)；
(3S)-1-(2-(4-(5-(5-乙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(51)；
(3S)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(52)；
(3S)-1-(2-(4-(5-(5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(53)；
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(54)；
(3S)-1-(1-羟基-2-甲基-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙-2-基)哌啶-3-羧酸TFA(55)；
2-((3R)-1-(2-羟基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(56)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(57)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(58)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-环己基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(59)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸TFA(60)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(61)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(62)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(63)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸四丁基铵盐(64)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(65)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(66)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-间甲苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(67)；
2-((3R)-1-((2S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(68)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(69)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(70)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(71)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(72)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2，4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(73)；
2-((3R)-1-((2S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(74)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(75)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(76)；
2-((3R)-1-((2S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-邻甲苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(77)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-对甲苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(78)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(4-异丙基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(79)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(80)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-异丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(81)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(82)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(83)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(84)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(85)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(86)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(87)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(88)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2，4-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(89)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(90)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(91)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(92)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(93)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(94)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(95)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(96)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸HCl(97)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸HCl(98)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸HCl(99)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸HCl(100)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸HCl(101)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-间甲苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(102)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(103)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸(104)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(105)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-环己基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸(106)；
(S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(2，4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸HCl(107)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-异丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸TFA(108)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-叔丁基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸TFA(109)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(5-异丙基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(110)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-环己基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(111)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(112)；
2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(5-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸HCl(113)；
(S)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噻唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-羧酸HCl(114)；
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(115)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(116)；
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)哌啶-3-基)乙酸(117)；和
2-((R)-1-((S)-2-羟基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙基)哌啶-3-基)乙酸(118)。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其立体异构体或药用盐和药用载体。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其立体异构体或药用盐在制备用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
14.权利要求1-11中任一项的化合物或其立体异构体或药用盐，其在用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的疗法中使用。
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ZA (1) ZA201200641B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114181276A (zh) * 2021-12-17 2022-03-15 安徽大学 硫酯肽合成方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010507619A (ja) * 2006-10-25 2010-03-11 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ オキサジアゾール及びチアジアゾール化合物並びにニコチン性アセチルコリン受容体調節物質としてのその使用
CN103119038B (zh) * 2010-04-23 2016-05-04 百时美施贵宝公司 作为1-磷酸鞘氨醇1受体激动剂的4-(5-异噁唑基或5-吡唑基-1，2，4-噁二唑基-3-基)扁桃酰胺
ES2539256T3 (es) 2010-07-20 2015-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de 3-fenil-1,2,4-oxadiazol sustituidos
WO2012040532A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
US8629282B2 (en) 2010-11-03 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as S1P1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases
UY35338A (es) 2013-02-21 2014-08-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos moduladores de la actividad de s1p1 y composiciones farmacéuticas que los contienen
UY36274A (es) 2014-08-20 2016-02-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos sustituidos como agonistas selectivos de la actividad del receptor s1p1 acoplado a la proteína g
TW202023386A (zh) * 2018-09-13 2020-07-01 瑞士商先正達合夥公司 殺有害生物活性唑-醯胺化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062252A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
CN1859908A (zh) * 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
WO2008029370A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
WO2009080663A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Merck Serono S.A. Triazole oxadiazoles derivatives

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
JPS6480026A (en) 1987-09-21 1989-03-24 Mitsubishi Electric Corp Resist coater
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW432061B (en) 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
US6069143A (en) * 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
JP2000516234A (ja) 1996-08-16 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー アミジノフェニル―ピロリジン類、アミジノフェニル―ピロリン類、およびアミジノフェニル―イソオキサゾリジン類およびそれらの誘導体
EP1575964B1 (en) * 2002-01-18 2009-11-11 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
US7309721B2 (en) * 2002-03-01 2007-12-18 Merck + Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as Edg receptor agonists
GEP20074148B (en) * 2002-04-23 2007-07-10 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
JP2005533058A (ja) * 2002-06-17 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体アゴニストとしての１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよび１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキシラート
WO2004035538A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
JP4516430B2 (ja) 2002-12-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション １−（アミノ）インダン並びに（１，２−ジヒドロ−３−アミノ）−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール
EP1594508B1 (en) 2003-02-11 2012-08-08 Irm Llc Novel bicyclic compounds and compositions
WO2004103279A2 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
MXPA05012461A (es) 2003-05-19 2006-02-22 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7060697B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410746A (pt) 2003-05-19 2006-06-27 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
WO2005058848A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
JP2008517915A (ja) 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての２−（アリール）アザシクリルメチルカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフィネート及びヘテロ環
JP2008530135A (ja) 2005-02-14 2008-08-07 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション アミノ基およびフェニル基で置換されたシクロアルカンならびに５員の複素環を含むスフィンゴシン＝１−リン酸アゴニスト
PT1863787E (pt) 2005-03-23 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzo(c)tiofenos hidrogenados como imunomoduladores
MX2007011672A (es) 2005-03-23 2007-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1.
CA2605594A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compound
US20080306124A1 (en) 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
RU2008101805A (ru) 2005-06-24 2009-07-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Новые производные тиофена
BRPI0615133A2 (pt) 2005-08-23 2011-05-03 Irm Llc compostos imunossupressores, composições farmacêuticas contendo os mesmos assim como referido uso
TW200800911A (en) 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
EP1965807A4 (en) * 2005-11-23 2010-10-27 Epix Delaware Inc S1P RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS AND THEIR USE
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
AU2007227274A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. S1P receptor modulating compounds
CA2648303C (en) 2006-04-03 2014-07-15 Astellas Pharma Inc. 5-[monocyclic(hetero)arylsubstituted-1,2,4-oxadliazol-3-yl]-(fused heteroaryl substituted) compounds and their use as s1p1 agonists
US20080070866A1 (en) 2006-08-01 2008-03-20 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Chemical compounds
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
CA2662852A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist and/or antagonist biological activity
TWI408139B (zh) 2006-09-07 2013-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
AU2007292993B2 (en) 2006-09-07 2013-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
EP2081888A1 (en) 2006-09-08 2009-07-29 Novartis AG N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
AU2007298593A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
AU2007302262A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive properties
EP2097397A1 (en) 2006-11-21 2009-09-09 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
MX2009006751A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Abbott Lab Compuestos agonistas y antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato.
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
MX2009009597A (es) 2007-03-16 2009-09-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor s1p1/edg1.
MX2009011155A (es) * 2007-04-19 2009-10-30 Glaxo Group Ltd Derivados de indazol oxadiazol sustituidos para su uso como agonistas de esfingosina-1-fosfato (s1p).
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
US8202865B2 (en) 2007-10-04 2012-06-19 Merck Serono Sa Oxadiazole derivatives
EP2193126B1 (en) 2007-10-04 2015-06-24 Merck Serono S.A. Oxadiazole diaryl compounds
BRPI0818804A2 (pt) 2007-11-01 2015-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto derivado de pirimidina, composição farmacêutica que o compreende e uso desse composto.
HUE025984T2 (hu) 2008-05-14 2016-05-30 Scripps Research Inst Szfingozin foszfát receptor új modulátorai
JP5537433B2 (ja) 2008-10-06 2014-07-02 昭和電工株式会社 触媒およびその製造方法ならびにその用途
US20100160369A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Exelixis, Inc. S1P1 Agonists and Methods of Making And Using
PL2354134T3 (pl) 2008-12-05 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne 2h-chromenowe jako stymulatory receptora 1-fosforanu sfingozyny
BRPI0923178A2 (pt) 2008-12-18 2016-02-16 Merck Serono Sa derivados heterocíclicos de oxadiazol fundidos úteis para o tratamento de esclerose múltipla
AR075319A1 (es) 2008-12-23 2011-03-23 Novartis Ag Compuestos de biaril- bencil-amina, procesos para su produccion, su uso como productos farmaceuticos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
CN102361867A (zh) 2009-01-23 2012-02-22 百时美施贵宝公司 在治疗自身免疫疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物
CN102361868A (zh) 2009-01-23 2012-02-22 百时美施贵宝公司 作为1-磷酸-鞘氨醇激动剂的吡唑-1，2，4-噁二唑衍生物
JP2012515788A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、ｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
JP5669363B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-12 昭和電工株式会社 樹脂組成物及びこれで処理された紙又は繊維加工品
US8724509B2 (en) 2009-04-03 2014-05-13 Panasonic Corporation Mobile communication method, mobile communication system, and corresponding apparatus

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062252A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
CN1859908A (zh) * 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
WO2008029370A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
WO2009080663A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Merck Serono S.A. Triazole oxadiazoles derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114181276A (zh) * 2021-12-17 2022-03-15 安徽大学 硫酯肽合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013501729A (ja) 2013-01-17
ES2533095T3 (es) 2015-04-07
EP2462139A1 (en) 2012-06-13
TW201109323A (en) 2011-03-16
KR20120108963A (ko) 2012-10-05
WO2011017578A1 (en) 2011-02-10
MX2012001160A (es) 2012-02-13
US8399451B2 (en) 2013-03-19
PE20120732A1 (es) 2012-06-20
EP2462139B1 (en) 2015-01-14
AU2010279354A1 (en) 2012-02-09
SG177691A1 (en) 2012-02-28
CO6430439A2 (es) 2012-04-30
EA201270266A1 (ru) 2012-07-30
AR077819A1 (es) 2011-09-28
JP5602230B2 (ja) 2014-10-08
US20110190255A1 (en) 2011-08-04
CL2012000326A1 (es) 2012-10-19
ZA201200641B (en) 2013-06-26
CA2770194A1 (en) 2011-02-10
BR112012002824A2 (pt) 2019-09-24

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