TW201109323A - Heterocyclic compounds - Google Patents
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Description
201109323 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係關於可作為S1Pl催動劑使用之雜環化 合物。本文中所提供者為雜環化合物，包含此種化合物之 組合物，及其使用方法。本發明進一步關於包含至少一種 .根據本發明之化合物之醫藥組合物，其可用於治療與si^ 催動作用有關聯之症狀，譬如自身免疫疾病與血管疾病。 【先前技術】 神經鞘胺醇小磷酸鹽（Slp)已被証實會誘發許多細胞作 用，包括會造成血小板聚集、細胞增生、細胞形態學、腫 瘤細胞侵入、内皮細胞與白血球趨化性、内皮細胞活體外 血官生成及淋巴細胞通行。因此，Slp受體為關於極多種治 療應用之良好標的，譬如腫瘤生長抑制 '血管疾病及自身 免疫疾病。S1P係一部份經由一組被稱為slPi或Slpi、S1P2 或 S1P2、S1P3 或 S1P3、S1P4 或 S1P4 及 S1P5 或 S1P5 之 G 蛋白質 _ 偶合受體（以前個別被稱為ED(M、EDG_5、EDG_3、edg_6 及EDG-8)而發出細胞之訊息β SIP在整個人類身體中係為重要的，因其亦為血管與免疫 系統之主要調節劑。在血管系統中，S1P會調節血管生成、 血官安疋性及滲透性。在免疫系統中，S1P係被認為是τ_ 與Β-細胞通行之主要調節劑。Slp與其受體S1P1之交互作用 係為免疫細胞自淋巴樣器官（譬如胸腺與淋巴節）之流出至 淋巴管巾所需要。因此，S1P受體之調制係顯示對於免疫調 制係為重要的，且S1P受體調制劑為新穎免疫壓抑劑。 149678 201109323 siPi受體係被表現於多種組織中。其係為被表現於淋巴 細胞上之主要族群成員，且在淋巴細胞通行上扮演一項重 要角色。SIPi受體之向下調節會瓦解淋巴細胞潛移及歸巢 至各種組織。這會造成淋巴器官中之淋巴細胞之多價螯合 作用，於是降低能夠潛移至受感染組織之循環淋巴細胞之 數目。因此，會壓抑淋巴細胞潛移至與自身免疫及迷行炎 性過程有關聯標的位置之31?丨受體藥劑之發展，在許多自 身免疫與炎性疾病狀態中可為有效。 在五種S1P受體中，SIPi具有廣泛分佈，且係高度地富含 於内皮細胞中，於該處其係與S1P3協力發生作用，以調節 細胞潛移、分化及障壁功能。淋巴細胞再循環藉由非選擇 性S1P受體調制之抑制，係產生會預防移植排斥之臨床免疫 壓抑’但此種調制亦會造成短暫心搏徐缓。研究已証實SIPi 活性係顯著地與循環淋巴細胞之耗乏有關聯。對照上而言， S1P3受體催動作用對於功效係為不需要。反而，S1P3活性係 在會造成不想要心血管作用（譬如心搏徐緩與高血壓）之非 選擇性S1P受體催動劑之所發現急性毒性上扮演一項重要 角色（參閱，例如 Hale 等人，jBz'oorg·. Mei/· CTzem. 1/批，14 ·· 3501 (2004); Sanna 等人，/ 所〇/. CAem.，279 : 13839 (2004); Anliker 等人，/ 所〇/· C/zem·，279 : 20555 (2004) ; Mandala 等人，·/· Ex/?· 77zer·， 309 : 758 (2004))。 SIPi催動劑之實例為FTY720。此免疫壓抑化合物FTY720 (JPI 1080026-A)已被証實會降低動物與人類中之循環淋巴細 胞，且在器官排斥與免疫病症之動物模式中具有疾病調制 149678 201109323 活性。FTY720在人類中之使用已有效降低人類腎移植中之 器官排斥率，且增加復發緩和多發性硬化中之緩解率（參閱 Brinkman 等人，·/·及W. CTiem·，277 : 21453 (2002) ; Mandala 等人， *SWence，2% : 346 (2002) ; Fujino 等人，/· P/iarmaco/. 7%er·，305 : 45658 (2003); Brinkman 等人 Jm. J· 7>α«•㈣α«ί·, 4: 1019 (2004); Webb 等人，J. iVewraz’mmwwo/·，153 : 108 (2004); Morris 等人，五狀 J· /mmwwo/·， 35 · 3570 (2005) ； Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108 ： 308 (2005)； Kahan 等人，rra/isp/imtoio”，76 : 1079 (2003);及 Kappos 等人，Λ/'· £>ig/. M以/.，335 ·· 1124 (2006))。於其發現之後，已確立FTY720為一 種前體藥物，其係在活體内藉由神經鞘胺醇激酶被磷酸化 成更具生物活性之藥劑，其對於S1P〗、S1P3、S1P4及S1P5受 體係具有催動劑活性。正是對於SIP受體族群之此活性，其 係主要負責FTY720在動物與人類中之藥理學作用。 臨床研究已証實以FTY720治療會在治療之最初24小時内 造成心搏徐緩（Kappos 等人，W 五叩/. J. Mec/·，335 : 1124 (2006))。所 發現之心搏徐缓係常被認為是歸因於對S1P3受體之催動作 用。此結論係以多種細胞為基礎與動物之實驗為基礎。其 包括使用S1P3剔除動物，其不像野生型老鼠不會在FTY720 投藥之後表現出心搏徐緩，及使用SIPi選擇性化合物（Hale 等人，所⑽⑧ Meci. C/iem. Zeii., 14 : 3501 (2004) ; Sanna 等人，所〇人 C/zem·, 279 : 13839 (2004);及 Koyrakh 等人，dm. ·/. 5 : 529 (2005))。 下列申請案已描述作為SIPi催動劑之化合物：WO 03/061567 (美國專利公報案號2005/0070506)、WO 03/062248 (美國專利 149678 201109323 7,351，725)、WO 03/062252 (美國專利 7,479,504)、WO 03/073986 (美 國專利 7,309,721)、WO 03Λ05771、WO 05/058848、WO 05/000833、 WO 05/082089 (美國專利公報案號 2007/0203100)、WO 06/047195、 WO 06/100633、WO 06/115188、WO 06/131336、WO 2007/024922、 WO 07/109330、WO 07/116866、WO 08/023783 (美國專利公報案 號 2008/0200535)、WO 08/029370、WO 08/114157、WO 08/074820、 WO 09/043889、WO 09/057079 及美國專利 6,069，143。亦參閱 Hale 等人，/· Med CTzem.，47 : 6662 (2004)。 仍然需要可作為SIPi催動劑使用，及又具有勝過S1P3之選 擇性之化合物。 申請人已發現具有作為S1P!催動劑之活性之有效化合 物。再者，申請人已發現具有作為S1P1催動劑活性且具勝 過S1P3之選擇性之化合物。提供此等化合物，可作為具有 對其藥物能力為重要之所要安定性、生物利用率、治療指 數及毒性值之醫藥使用。 【發明内容】 本發明係提供雜環化合物，其可作為SIPi活性之調制劑 使用，包括其立體異構物、鹽、溶劑合物及前體藥物。 本發明亦提供製造本發明化合物或其立體異構物、鹽或 前體藥物之方法與中間物。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含式⑴化合物，或其立 體異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物；及藥學上可接 受之載劑。 本發明亦提供一種治療與G蛋白質-偶合受體SIPi之活性 149678 201109323 有關聯疾病或病症之方法， 予式(D化合物或其立體異構：：：:=，病患投 藥物。 "妾又之鹽或前體 :發明亦，本發明化合物或其立體異構物'藥學上可 接又之鹽或刖體藥物，供使用於治療上。 ’、 本發明亦提供本發明化合物或其立體異構物、藥學上可 接受之鹽或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於 治療或預防耶受體相關之症狀，譬如自身免疫與血管疾 病0 式(I)化合物及包含該化合物之組合物為siPi催動劑，其 ㈣ivt性具㈣性勝過吨活性。式（1)化合物及包含該化 合物之組合物可用於治療、預防或治癒各種sip〗受體相關 症狀$時降低由於S1p3活性所致之副作用或使其降至 最低。包含此等化合物之醫藥組合物可在多種治療領域上 用於’σ療、預防或減緩疾病或病症之進展，譬如自身免疫 與血管疾病。 詳細說明 於第一方面’本發明係提供式⑴化合物：
A
⑴ 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽’其中 m為1或2 ; η為1或2 ; 其中： 149678 201109323 當（m+n)為2或3時，W為CH2 ;或 當（m+n)為 4 時，w 為 CH2、Ο 或 NH ; 心為-(CRdRd)a〇H、_(CRdRd)aC00H、_(CRdRd)aC(〇)NRcRc、 -(CRd Rd )a c(〇)NHS(0)2 (q - 3 烷基）、-(CRd Rd )a C(0)NHS(0)2 (芳 基）或-(CRd Rd )a四。坐基； 各A係獨立為鹵基、Cl·4烷基、Cl-2鹵烷基、_〇H、q 3烷 氧基及/或-NReRe ;
Re铃R_4係獨立為Η及/或q -6烧基，或r3與心和彼等所連接 之碳原子一起形成3-至6-員環，含有零或丨個選自〇與N 之雜原子； R5為Η或Q _4烷基； 各R6係獨立為C〗_3炫基、鹵基' _3鹵烷基、_CN、_〇Η、 匚1-3院氧基及/或(^-3_烧氧基；
Q為具有1至3個獨立選自Ν、〇及/或3之雜原子之5_員單環 狀雜芳基，其中η該雜芳基係被Ra與零或i個Rb取代，其
4-喝唑基或1，2,3-三唑基；
基、-CN、-OH、 或3個取代基取代，取代基獨立選自南 C!-4烷基、Cl_4烷氧基、Ci 3_烷基及/ 149678 201109323 或仁1_2齒炫》氧基，
Rb為烷基或Ci-3鹵烷基，其條件是，若Ra為烷基，則Rb 為Ci _3鹵烧基； 各Rc係獨立為Η及/或匸卜彳烷基； 各Rd係獨立為Η、-OH、Cw烷基、q_4鹵烷基及/或c卜4烷 氧基； a為零，1，2或3 ; t為零，1，2, 3或4;且 X為零，1或2 ; 其附帶條件是，下列化合物係被排除在外：
一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體 或刖體藥物，其中m為1，η為1，且W為CH2。 施例之化合物具有以式（II)表示之結構： 或前體藥物 異構物、鹽 此項具體實 149678 •10- (II) 201109323
或其立體異構物、鹽或前體藥物，其 中 Rl，R2，R3，R4，n5，R6，A， t及X係於第一方面經定義。較佳情況是，心為_(cr r ) oh 或-(CRdRd)aC00H ’其中a為零，1，2或3。各心較佳係獨二為 Η或-CH3。R5較佳為η或-CH3。 一項具體實施例係提供式（1)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中〇1與1!之一為1，而m與η之X ^ 、〈另一個為2， 且W為CH2。此項具體實施例之化合物具有以式（^)表示之 結構：
A
OH R3 广I -N
Rs R4 (R2)t (III) 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽， Ί 〜，R2，r3，r4， R5，R6, A，t及x係於第一方面經定義。較佳情況是，R1為 _(CRdRd)a〇H或-(CRdRd)aC00H，其^為零，以或〕。各心較 佳係獨立為Η或-CH3。R5較佳為H或_CH3。 —項具體實施例係提供式（1)化合物或其立體異構物、_ 或前體藥物，其中„1為2,且11鼻 ^Λ , 且η為2此項具體實施例之化合物具有以式（IV)表示之結構： (R6)x
Ri 〇H R3 /-K N R5 RKt 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽 匕，心，A，w，t&x係於第—方面經定義 (IV) ’其中 R!，R2, R3, R4, 。較佳情況是，心為 149678 -II - 201109323 -(CRdRd)a〇H 或-(CRdRd)aC00H，其中 a 為零，i，2 或 3。各 &較 佳係獨立為H或-CH3。R5較佳為η或-CH3。 -項具體實施例係提供式①化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物’其中出為2，，且We%。此項具體^ 施例之化合物具有以式（IVa)表示之結構： 立*
A
(IVa)
或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中Ri R r Rs，R6, A，t及X係於第一方面經定義。較佳情況是，R -(CRdRd)a〇H 或-(CRdRd)aC〇〇H，其中 a 為零，i，2 或 3。各 ^ 為 佳係獨立為Η或-CH3。R5較佳為H或_CH3。 d幸又 —項具體實施例係提供式①化合物或其立體 或前體藥物，其中42，n為2，且〜為〇。此項、鹽 例之化合物具有以式_)表示之結冑： 、、體貫施
A
OH R3
Rs R4
Ri λ'λ
JO (IVb) (R2)t 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中Rl，\ r RS，反6, A，t及X係於第一方面經定義。較佳情况是3’ R4 似⑽仰或-(CRdRd)aC〇〇H，其中a為零，12 ^疋，心為 佳係獨立為Η或_CH3。r5較佳為H或_%。 d車乂 —項具體實施例係提供式①化合物或其立體 或前體藥物，其中瓜為2 , ，且％為腿。此物、鹽 施例之化合物具有以式（IVc)表示之結構： 气具體實 149678 -12- 201109323 OH R3
(R6)x A
r5 r4
Ri (I'Ve) N NH (R2)t 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，1
'、T Kl，R2, R3, R R5，R·6，A, t及X係於第一方面經定義。較佳情況是 (CRd Rd )a 〇H 或-(CRd Rd )a c〇〇H ’ 其中 a 為零 1 2 弋 7
J令，i，z或3。各R 佳係獨立為Η或-CH3。R5較佳為η或-CH3。 -項具體實施例係、提供式(1)化合物或其立體異構物、脑 或前體藥物，其中： 1 A為0 N。此項具體實施例之化合物具有以式⑽表示 結構：
da) 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中Q為具有丨至^ 個獨立選自N、0及/或S之雜原子之5_員單環狀雜芳基，其 ^該雜芳基係被Ra與零或1個心取代，其條件是，A不為 仏 、 ， ，則Q不為2-呋喃基、4-嘧唑基、4-嘮唑基或丨又^三 坐基，且R!，R2, R3，R4，尺5，汉6，W, m，n，t及X係於第一方面經定 義。在此項具體實施例中，關於Q之適當基團之實例係包 括琉本基、？比p各基、3-P夫喃基、p比σ坐基、u米唾基、異σ号啥 基、2-哼唑基、5-呤唑基、異嘍唑基、2-嘍唑基、5_ρ墓唑基、 U，4-三唑基、崎二唑基及嘍二唑基。q較佳為硫笨基、吡 σ坐基、異,。坐基及5-p塞。坐基。 Η9678 -13- 201109323 一項具體實施例係提供式⑴化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中： XVi A為Q N 。此項具體實施例之化合物具有以式（Ib)表示 之結構： (R6)x
OH R3 /^/Ri Vi), R5 R4 (lb) 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中Rl5R2，R3 心，心，％()，111，11，1及1係於第一方面經定義。在此項具體實 施例中，關於Q之適當基團之實例係包括硫苯基、吡咯基、 呋喃基 '吡唑基、咪唑基、異噚唑基' 啰唑基、異嘍唑基、 嘍唑基、二唑基、噚二唑基及噻二唑基。Q較佳為硫苯基、 巧匕。坐基、異》号唑基及5_碟唑基。 項具體貫施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中：
A為Q
。此項具體實施例之化合物具有以式（Ic)表示之 結構：
或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中心，心，心，心， R5，R6，W，Q，m，n，t&x係於第一方面經定義。在此項具體實 施例中，關於Q之適當基團之實例係包括硫苯基 、外b11各基、 夫南基、吡唑基、咪唑基、異吟唑基、p号唑基、異噻唑基、 149678 -14- 201109323 。塞嗤基、三唾基”号二唾基及仁唾基。⑽佳為硫苯基、 吡唑基、異噚唑基及5_嘧唑基。 -項具體實施例係提供式⑴化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中： ·. X” • A^Q 。此項具體實施例之化合物具有以式⑽表示 之結構：
或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中Rl R 尺5 ’尺6 ’ W, Q，m，n，t及χ係於弟一方面經定義。在此項具體實 施例中’關於Q之適當基團之實例係包括硫苯基、吡洛基、 吱喃基、吡唑基、咪唑基、異噚唑基、噚唑基、異違嗤基、 嘆嗤基、三唾基、嘮二唑基及噻二唑基。Q較佳為硫笨基、 吡唑基、異崎唑基及5-嘧唑基。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中心為-(CRdRd)a〇H、-(CRdRd)aCOOH或 -(CRdRd)aNRcRc，其中 a 為零，1,2 或 3;且！^,!^，！^，！^，！^，^， Rd，W，A,m，n,t及X係於第一方面經定義。Rl較佳為_(CRdRd)a_ OH或-(CRdRd)aCOOH。a較佳為零，1或2。各Rd較佳係獨立為 Η及/或C卜4烧基，而各Rd更佳係獨立為Η及/或Ci_2烧基。 各Rd較佳係獨立為Η及/或-CH3。例如，R!可選自-(CH2)a〇H、 -(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH 及-(CH2)aNRcRc。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 149678 15- 201109323 或前體藥物’其中R^_(CRdRd)aC(0)NHS(0)2(Ci 3烷基）；&為 零，1，2或3;且^’^义义^人恥叫及乂係於第一方 面經定義。各Rd較佳係獨立為Η及/或-CH3，而各心更佳為 Η。 項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中Rl為_(CRdRd)aC(0)NHS(〇)2 (芳基）；a為零，^ 2或3 ’且R2，R3 ’ R4，尺5，尺6，Rd，W，A，m，n，t及X係於第一方面經 定義。各Rd較佳係獨立為Η及/或-CH3，而各\更佳為η。 一項具體實施例係提供式⑴化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中心為_((：11£111(1)3四唑基；a為零，丨，2或3;且 R2，R3，R4，R5，R6，Rd，w，A， m，n，t及X係於第一方面經定義。各 Rd較佳係獨立為Η及/或-CH3，而各Rd更佳為H。 一項具體實施例係提供式⑴化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物’其中 Rl 為 _(CRdRd)a〇H ' _(CRdRaax)H、 -(CRd Rd )aC(0)NRcRc. -(CRd Rd)a C(0)NHS(0)2 .(CRd Rd )& 四。坐基；且各心係獨立為H、_0H、c] 2烧基、q•姽炫基 及/或Q_2烷氧基。各Rd較佳係獨立為H、-〇H、、.π 及/或-OCH3 ;各Rd更佳為H、·〇Η及/或_CH3 ;而各κ又更佳 為Η及/或-CH3。 -項具體實施例係提供式（1)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物’其中各心係獨立為齒基、Ci 4烷基U: 及/或-ΟΟί3 ’且t為零，1，2或3。各R2較佳係獨立為F、C1、 -OH及/或(^_4烷基，而各&更佳係獨立為f、_〇h&/或·。 t較佳為零，1或2;而t更佳為零或！。 149678 -16· 201109323 一項具體實施例係提供式①化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中化與心係獨立為H&/或Ci6烷基。化與 &車又么係獨立為Η及/或Q _4烷基，r3與心更佳係獨立為H 及/或-CH3，而又更佳情況是，心抑，且R^H。 一項具體實施例係提供式①化合物或其立體異構物、鹽 或丽體藥物，其中I與&和彼等所連接之碳原子一起形成 3-至6-員環，含有零或丨個選自〇與^^之雜原子。具有零個 雜原子之3-至6-員環之實例係包括環丙烷、環丁烷、環戊烷 及環己院。具有1個雜原子之3_至6_員環之實例係包括環氧 丙烷、四氫呋喃、四氫哌喃、一氮四園、四氫吡咯及六氫 吡啶。 項具體貫施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或别體藥物，其中&為HSCV2烷基。r5較佳為H4_Ch3 , 而R5更佳為Η。 一項具體實施例係提供式⑴化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中R3、&及Rs係獨立為^1及/或（：1_2烷基， 較佳為Η及/或-CH3 ;而&、I及Rs又更佳係各為H。 —項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中各&係獨立為^·3烷基、鹵基、（^〈齒烷 基、_CN、-OH及/或C卜2烷氧基《各較佳係獨立為& 2烷 基、F、Q-2鹵院基及/或-CN ;而更佳為η、-CH3及/或-CF3。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物’其中X為零或1。在此項具體實施例中，化較 佳為C〗·2烷基、F、Cm鹵烷基或-CN;而更佳為η、^^或 149678 -17- 201109323 -cf3 ο 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或月j體藥物，其中q為具有1至3個獨立選自n、〇及/或s 之雜原子之5-員雜芳基，其中該雜芳基係被&與零或丨個心
^ Vn/M 取代，且其條件是，當A為〇、Ν纟時，Q不為2·呋喃基、4_ 塞坐基、4-呤唑基或1，2,3-二唑基。適當5•員雜芳基之實例包 括呋喃基、硫苯基、吡唑基、咪唑基 '異噚唑基、嘮唑、 異嘍唑基、嘧唑基、三唑基、噚二唑基及噻二唑基。q較 佳為雜芳基，選自硫苯基、吡唑基及異呤唑基，其中該雜 芳基係被Ra與零或HSRb取代。Rb較佳為丙基或_CF3，其條 件是，若Ra為烷基，則Rb為_CF3。匕較佳為苯基或吡啶基。 較佳情況是，Ra為苯基，且Rb為丙基或_CF3。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中R^c2.4烧基、h敗烧基、C4-6環烷基二 四氫哌喃基，或環狀基團，選自苯基、；基及具有丨至3個 獨立選自N、0及/或S之雜原子之5_至6_員單環狀雜芳基， 其中該環狀基團係被零至3個取代基取代，取代基獨立選自 _基-CN、-OH、C1M烧基、（：卜4烧氧基、C" _燒基及/ 或hi烧氧基；其條件是，若R^C2_w基，則 函烷基。適當單環狀雜芳基之實例包括呋喃基、硫苯基、 吡唑基、咪唑基、異噚唑基、嘮唑、異嘧唑基、嘧唑^、 三唾基H基及4二哇基。較佳情況是，&為^院 基、A-3氟烷基、環己基、四氫哌喃基，或環狀基團，選 149678 -18· 201109323 自苯基、窄基及具有1至2個獨立選自N、〇及/或8之雜原 子之5-至6-員單環狀雜芳基，其中該環狀基團係被零至3個 取代基取代，取代基獨立選㈣基、韻、_〇h、Ci 4烧基、 C^2烧氧基、·％及/或.3。更佳情況是，&為& 4烧基、 環己基、-〇1你、四氫嗓喃基，或環狀基團，選自苯基、 t定基及中該環狀基團係被零至2個取代基取 代’取代基獨立選自 F、C1、Br、Ci_3M、_CF3H〇CH3。 -項具體實施例係提供式(1)化合物或其立體異構物 '鹽 或前體藥物’其中WC"烧基或，其條件是， 右心為(^_3烷基’則R^Ci_2氟烷基。Rb較佳為Cy烷基或 -CF,。 一項具體貫施例係提供式（I)化合物或其立體異構物 '鹽 或前體藥物，其中：&與心係獨立為^1及/或〇1_4烷基；^ 為具有1至3個獨立選自N、0及/或S之雜原子之5_員單環狀 雜芳基，其中該雜芳基係被匕與零或i個&取代；K為A 4 烷基，或環狀基團，選自笨基、苄基及具有丨至3個獨立選 自N、0及/或s之雜原子之5-員單環狀雜芳基，其中該環狀 基團係被零，1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自_基、 -CN、（：卜4 烷基、Ch 烷氧基、-CF3及 / 或-〇CF3 ;且 R^Ci_3 烷基或-CF3 ;其條件是，若Ra為C24烷基，則Rj^_CF3。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中：& 為 _(CH2)a〇H、-(CH2)aCOOH、_qcH3：)2. COOH或-C(0)NRcRc ;各厌2係獨立為F、C1、-0H及/或^ 4烧 基，各R6係獨立為c卜2烷基、F、α、C卜2鹵烷基、-CN、-OH、 149678 -19- 201109323 c"烧氧基及eCl，2i⑥氧基；Ra^_A基，或環狀基團， 選自苯基、芊基及具有!至2個獨立選自N、〇及,或§之雜 原子之5-員單環狀雜芳基，其中該環狀基團係被零，u或3 個取代基取代，取代基獨立選自幽基、_cn、Ci_4烷基’、q 2 烷氧基、-CF3及/或-0CF3 ;且t為零，1>2或3。 、-項具體實施㈣提供式（1)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，具有式（Ie):
或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中： m為1或2 ; n為1或2 ; 其中： 當（m+n)為2或3時，W為CH2 ;或 當（m+n)為 4 時，W 為 CH2、Ο 或 NH ; HCH2〇H、-CH2CH2OH、-(CH2)aC00H、_C(CH3)2C00H 或 -C(0)N(乙基）2 ; R2 為 F、-〇H 或-CH3 ; l與R4係獨立為H及/或-CH3 ; R5 為 Η 或-CH3 為-CF3 ; Q為雜芳基，選自硫苯基、吡唑基、異噚唑基、5_。塞唑基、 咪唑基及異嘧唑基，其中該雜芳基係被\與零或丨個化 取代； U9678 -20- 201109323
Ra為C；3 ·4炫基、-CH2 CFS、環己基、四氫p底喃基，或環狀美 團’選自苯基、吡啶基及嘧嚏基，其中該環狀基團係被 零至2個取代基取代’取代基獨立選自f、C1、、 1 - 3 烷基、-CF3及/或-〇ch3 ; 化為(：1_3烷基或七?3，其條件是，若1^為(：3_4烷基，則1^為 -CF3 ； a為零，1或2 ; t為零或1 ;且 X為零或1。 項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中W為CH2，m與n之一為i，而111與11之另 一個為1或2。此項具體實施例之化合物係包括具有式 之化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中p為丨，2或3;且心係於本發明 之第-方面經定義。Rl較佳為-(CH2)aC00H或（CH2)a〇H ;而 Ri 更佳為-(CH2)aCOOH。 —項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，具有式（Ig):
OH (Ig) 149678 -21 - 201109323 或其藥學上可接受之鹽；且心係於本發明之第一方面經定 義。心較佳為-(CH2)aC00H、-C(CH3)2COOH 或（CH2)aOH ;而心 更佳為-(CH2)aCOOH。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或則體藥物’心為-(CH2)a0H、-(；(：ΪΙ2；^(Χ)〇ϋ、_〇；ΟΗ3\αΧ)ίΙ 或-C(0)N(乙基)2 ; R2為F、观或偶；r^h;心為化Rs 為Η或·CH3 ;〜為-CF3 ; Ra為丁基、笨基、氯苯基、亨基、 吡啶基、曱基吡啶基或硫笨基；t為零或1;且\為零或i。 一項具體貫施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中： °χΝ/>-1 Α為n ，且Q為被Ra與零或1個Rb取代之3_異P号唑基。 此項具體實施=、之化合物具有以式（ΙΜ)表示之結構：
OH R3 yHjwRi ,W (R2)t (la-1) Η—卜< ν Rs Hx( 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中LW，、 R5，R6，W，m，n，t，x，RARb係於第一方面經定義。被包含於此 項具體實施例中者係為以下之化合物，其中W3 4烧 基、C2 — 3氟烷基、環己基、四氫哌喃’或環狀基團，選自 苯基”比°定基及㈣基，其中該環狀基團係被零，U2或3個 取代基取代’取代基獨立選自幽基、Ci4院基、k烧氧基、 h画烷基及/或Cl_2齒烷氧基。亦被包含於此項具體實施 例中者係為以下之化合物，mb為Ch烧基或I〗氣烧 基，其條件是，若KM基，叫為基。化較佳為 149678 -22- 201109323 q-3烷基或-cf3。 -項具體實施例係提供式①化合物或其立體異構物鹽 或前體藥物，其中： 丨 A為 N ，且Q為被Ra與零或1個Rb取代之5•異噚唑基。
此項具體實施=之化合物具有以式（Ia_2)表示之結構 心 I ^Ri (la-2) 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中Ri , R2 R3 ^ R5，R_6，W，m，n，t，x，Ra及Rb係於第一方面經定義。被包含於此 項具體實施例中者係為以下之化合物，纟中Μ。·:烷 基、C2_3氟烷基、環己基、四氫哌喃，或環狀基團，選自 苯基、毗啶基及嘧啶基，其中該環狀基團係被零，丨，2或3個 取代基取代，取代基獨立選自_基、Cij烷基、Ci2烷氧基、 q·3 i烷基及/或c】_2 _烷氧基。亦被包含於此項具體實施 例中者係為以下之化合物，其中化為^」烷基或q 2氟烷 基，其條件是，若Ra為烷基，則心為^ 2氟烷基。Rb較佳為 Ci - 3烧基或-CF3。 一項具體實施例係提供式①化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中： 、QtK ，、、 A為N ，且Q為被Ra取代之2-硫笨基。此項具體實施例 之化合物具有以式（la-3)表示之結構： 149678 -23* 201109323
(Ia-3) 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中R1，R2，R3 尺5 ’汉6 ’ "W, m, n, t, x及Ra係於弟一方面經定義。被包含於此項 具體實施例中者係為以下之化合物，其中^為^々烷基 A-3鼠烧基、味己基、四氫p瓜喃，或環狀基團，選自笨基、 峨啶基及嘧啶基，其中該環狀基團係被零，丨，2或3個取代基 取代’取代基獨立選自鹵基、烷基、C!_2烷氧基、Cl 3 鹵烧基及/或C! _2齒烧氧基。亦被包含於此項具體實施例中 者係為以下之化合物’其中Ra為p比咬基或笨基，各被零1 或2個取代基取代，取代基獨立選自f、C1、Br、Ci ·3烧基、 -CF3 及 / 或-OCH3。 鹽 項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、 或前體藥物，其中： Q、 A為 、N ，且Q為被Ra與零或1個Rb取代之吡唑基。此項 具體實施例之化合物具有以式（la-4)、式（la-5)及式（la-6)表示 之結構 149678
(la-4)
(la-5) 201109323 ㉟ 〇H R3
R5 R4
(la-6) 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中nn R_5，R6, W，m，n，t，x，Ra&Rb係於第一方面經定義。被包含於此 項具體實施例中者係為以下之化合物，其中Ra為C3.4烧基、 C2-3敦烧基u基、四氫喊喃，或環狀基團，選自苯基、 峨咬基及°密。定基，其中該環狀基團係被零，1，2或3個取代基 取代’取代基獨立選㈣基、k烧基、C"烧氧基、Cl.3 鹵'元土及/或q · 2鹵烷氧基。亦被包含於此項具體實施例中 者係為以下之化合物’其中we"烷基或Ci j烷基其 條件疋’右Ra為烧基，則Rt^Ci 2氟烧基。Rb較佳為院 基或-CF·^。 鹽 此 -項具體實施例係提供式(1)化合物或其立體異構物 或前體藥物，i中· .V:V| 項具艘實施例：ir心式㈣表示之結構： 為 且Q為被Ra與零或1個Rb取代之5-P塞唑基
(Ia-7) 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中Rl,R2 R3 κ4 心’⑽…义錢係於第一方面經定^被包含於此 :_實：例中者係為以下之化合物，其中R鳥烧基 2-3鼠燒基1己基、四氫嗓喃，或環狀基團，選自苯基 149678 -25- 201109323 t定基及《基，其中該環狀基團係被零，口或⑽取代基 取代，取代基獨立選自M、Cl.4燒基、q戌氧基、Ch 函烷基及/或U烷氧基。亦被包含於此項具體實施例中 者係為以下之化合物，其中R^Ci 3烷基或c"氣烷基，其 條件是，若Ra為烧基，則R^Ci 2氟炫基。〜較佳為偶 或-CF3。 -項具體實施例係提供式(1)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中： A為
Qrvi JLQ為
N
0-1 此項具體實施例之化合勒 具有以式（la-8)表示之結構：
Η-, 〇、N 0H R3 (la-8) 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中Ri,R2，R3，R^’^，…^，〜^心及心係於第一方面經定義^被包含於^ 項具體實施例中者係為以下之化合物，其中R^c3 “ 基、C2.3氟烷基、環己基、四氫哌喃，或環狀基團，選丨 苯基、吡啶基及嘧啶基’其中該環狀基團係被零，U或” 取代基取代，取代基獨立選㈣基'Ci 4烧基、C"烧氧基 C卜3 _烷基及/或C"_烷氧基。亦被包含於此項具體實; 例中者係為以下之化合物，其中R“C13烷基或。"氟) 基，其條件S，若^為㈣，則MC12氣烧基。Rb較佳 q-3烷基或-CF3。 149678 -26· 201109323 -項具體實施例係提供式①化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中：
Q A為
且Q為 °1。此項具體實施例之化合物 具有以式（Ia-9)表示之結構：
或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中 (la-9) 心，尺6，％111，^匕及^係於第一方面經定義。被包含於此 項具體實施例t者係為以下之化合物，其中R』C3 4烧基、 C2-3氟烷基、環己基 '四氫哌喃，或環狀基團，㈣苯基、 吡。疋基及嘧。疋基，其中该環狀基團係被零，丨，2或3個取代基 取代，取代基獨立選自_基、c卜4烷基、Ci 2烷氧基、Ci 3 鹵烷基及/或q _2鹵烷氧基。亦被包含於此項具體實施例中 者係為以下之化合物，其中心為心」烷基或C12氟烷基，其 條件是，若Ra為烷基，則化為。2氟烷基。Rb較佳為3烷 基或-CF3。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中該化合物係選自：丨_(2_羥基_2_(4_(5_(5_苯基 -4-丙基異噚唑-3-基）-1，2,4-呤二唑_3·基）苯基）乙基）一氮四圜_3_ 竣酸（1); 1-(2-經基-2-(4-(5-(5-笨基_4_丙基異哼唑_3·基）-1，2,4』号二 唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_2_羧酸⑺；丨_(2_羥基_2_(4_(5_(5_苯 基-4-丙基異呤唑-3-基）-1,2,4-。号二唑_3_基）苯基）乙基）六氫吡啶 149678 ，27· 201109323 -3-羧酸（3) ; (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤唑 _3_基）_ 1，2,4-吟二唾-3-基）苯基）乙基）六氩p比咬-3-叛酸（4) ; (3R)-i_(2_經 基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異咩唑-3-基）-1，2,4-咩二唑-3-基）苯基） 乙基）六氫吡啶-3-羧酸（5); 1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-笨基-4-丙基異吟 。坐-3-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）四氫吡咯各羧酸⑹； . (2R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異。号唑-3-基）-1,2,4-哼二唑 ·- -3-基）苯基）乙基）一氮四圜_2_缓酸⑺；2·(1·(2_羥基_2 (4_(5-(5_苯 基-4-丙基異嘮唑各基）号二唑_3_基）苯基）乙基）六氫吡啶 -2-基）醋酸（8與9); 2-((2S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑 -3-基）-1,2,4-0号二唾-3-基）苯基）乙基）四氫p比略_2_基）醋酸（1〇); 4-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1，2,4-α号二唑-3-基） 苯基）乙基）嗎福啉-2-羧酸（11) ; 2-((3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基 -4-丙基異噚唑·3_基号二唑_3_基）苯基）乙基）六氫吡啶-3· 基）醋酸（12) ; 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異咩唑-3- 基）-1,2,4-0号二唑_3_基）苯基）乙基）六氫吡咬_3_基）g普酸（13); (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(5-異丁基-4-(三氟曱基）異呤唑 _3_基）-1，2,4-11号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3-羧酸(20) ; 4-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異。号唑·3-基）-1,2,4-0号二唑-3-基）苯基）乙基）六 氫峨畊-2-羧酸(21); 2-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤唑-3- ： 基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸(22); 1-(2- '· 經基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1,2,4-呤二唑-3-基）笨 基）乙基）六氫吡啶-3-醇（23) ; N，N-二乙基-1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯 基-4-丙基異噚唑-3-基）-1，2,4-崎二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶 -3-羧醯胺（24) ; 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟曱基）異 149678 • 28 - 201109323 崎°坐-3-基）-l，2,4-崎二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫p比。定_3-基）醋酸 (35) ’（3S)-l-(2-輕基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三 I 曱基）異!》号 〇坐 _3_基）· I，2,4-喝二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（36) ; (3S)-l-(2-經 基-2-(4-(5-(3-(6-曱基？比°定-2-基）-4-(三氟曱基）異p号。坐_5_基）4,2 4· P号二唑-3_基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（37) ; (3S)-l-(2-(4-(5-(5-(4-氣苯基）異σ号唑_3_基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）-2-經乙基）六 氫吡啶-3-羧酸（53); 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(5-異丁基-4-(三 1 曱基）異号唑-3-基）-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶·3_ 基）醋酸，TFA (108) ; 2-(⑻-l-((S)-2-(4-(5-(5-第三-丁基-4-(三敗甲 基）異噚唑-3-基）-1，2,4-崎二唑-3-基）笨基）-2-羥乙基）六氫吡。定 -3-基）醋酸，TFA (109) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(5-異丙基冰(三 氟曱基）異嘮唑-3-基）-1，2,4-咩二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡咬 -3-基）醋酸，HC1 (110); 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(5-環己基-4-(三氟甲基） 異号°坐-3-基）-1,2,4-11号二唾-3-基）苯基）-2-經乙基）六氫ρ比咬_3_ 基）醋酸，HC1 (111); 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(5-(3·氣苯基）-4-(三氟甲基） 異Θ唾-3-基）·1，2,4』号二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶！ 基）醋酸（112);及 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(5-(2-氯笨基）-4-(三氟曱基） 異Θ。坐-3-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）_2·羥乙基）六氫吡啶 基）醋酸，HC1(113)。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中該化合物係選自：（S)_i_((s)-2-羥基-2-(4-(5-(3-笨基-4-(三氟曱基）異哼唑_5-基）-1，2,4-咩二唑-3-基）苯基）乙基） 六氫吡啶-3-缓酸（13); (S)-l-((；R)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲 基）異11号唑-5-基）-1，2,4-喝二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3-羧 149678 •29- 201109323 酸（15) ; (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3七比啶-2-基）-4-(三氟曱基）異哼唑 -5-基）-1,2,4-11号二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫？比〇定_3_羧酸（16); (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-笨基-4-(三氟曱基）異呤唑·5-基）-1，2,4-。号 二唑-3-基）苯基）丙基）六氫吡啶-3-羧酸（17) ; 2-((3R)-l-(2-羥基 -2-(4-(5-(3-苯基-4-(三曱基）異4 °坐-5-基）-1，2,4』号二〇坐-3-基）苯 基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸（18與19); 1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基 冰(三IL曱基）異嘮唑-5-基）-1，2,4·噚二唑-3-基）苯基）乙基）一氮 四園-3_羧酸（25) ; (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異 呤唑-5-基）-1，2,4-崎二唑-3-基）-3-(三氟曱基）苯基）乙基）六氫吡 啶-3-羧酸（26) ; 2-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異哼唑 -5-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）一氮四園_3_基）醋酸（27); 4-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異》号唑_5-基）-1，2,4-哼二 唑-3-基）苯基）乙基）嗎福啉-2-羧酸（28) ; 2-(4-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異喝唑-5-基）-1,2,4-0号二唑-3-基）苯基）乙基） 嗎福淋-3-基）醋酸（29) ; 2-(3-(羥曱基）六氫吡啶_ι_基）_i_(4-(5-(3-笨基-4-(三氟曱基）異喝唑-5-基）-1，2,4^号二唑-3-基）苯基）乙醇 (30); 2-(3-(2-羥乙基）六氫吡啶-1-基）_ι_(4_(5-(3-苯基-4-(三氟曱基） 異咩。坐-5-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙醇（31) ; 5-羥基-1-(2-羥 基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異哼唑·5_基）]，2,4-p号二唑-3-基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（32) ; 2-(4-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基 -4-(三氟曱基）異哼唑-5_基）号二唑·3基）苯基）乙基）嗎福 琳-2-基）醋酸(33); 3-氟基-1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基） 異崎。坐-5-基）-1，2,4-4二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸 (34) ; 1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-笨基冰(三氟曱基）異呤唑_5-基）-1,2,4- 149678 -30- 201109323 噚二唑-3-基）苯基）乙基）-3-曱基六氫吡啶-3-羧酸（38) ; 3-羥基 -1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異嘮唑-5-基）-1，2,4-噚二 唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（39); 3-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-笨基-4-(三氟曱基）異哼唑-5-基）-1,2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙基） 六鼠p比°定-3-基）丙酸（40) ; (2R)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氣 曱基）異呤唑-5-基）-1,2,4-咩二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-2-叛酸（41)，1-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異ρ号β坐-5-基）_ 1，2,4-口咢二。坐-3-基）苯基）乙基）-6-曱基六氫说咬-2-缓酸（42); 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基）-4-(三氟甲基）異崎唑-5-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）笨基）乙基）六氫吡啶各基）醋酸（54); (3S)- 1- (1-羥基-2-曱基-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異噚唑-5·基）-1，2,4-σ号二唑-3-基）苯基）丙-2-基）六氫吡啶-3-羧酸，TFA (55);及 2- ((3R)-1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異嘮唑-5-基）-1，2,4-咩二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸(56)。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物’其中該化合物係選自：（3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-〇比啶_2_基）p塞吩-2-基）-1，2,4^号二唑_3_基）苯基）乙基）六氫吡啶 -3-羧酸（43);與 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(4-苯基-5-(三氟甲基） 11塞吩-2-基）-1，2,4->»号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸 (115)。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中該化合物係選自：（3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基）-1，2,4-崎二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 叶匕。定-3-羧酸（44) ; (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-甲基小苯基-1H-吡唑 149678 *31 - 201109323 -3-基）-1,2,4-11号二。圭-3-基）苯基）乙基）六氫^ α定_3_敌酸（45); (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(1-苯基-lH-p比嗤-4-基）-1,2,4-1号二哇-3-基）苯 基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（47) ; (3S)-l-(2-(4-(5-(3-(4-氯笨基）-iH-吡哇-5-基）-l，2,4-崎二唑-3-基）苯基）-2-經乙基）六氫吡啶_3-羧酸 (48)，（3S)-l-(2-(4-(5-(3-(2-氣苯基）-1H-p比嗤-5-基）-l，2,4-p号二 η坐·3_ 基）苯基）-2-經乙基）六氫吡啶-3-羧酸（49) ; (3S)-1-(2-羥基-2-(4-(5-(1-曱基-3-苯基-1Η-吡唑_5_基）-1，2,4-«号二唑-3-基）苯基）乙基）六 氫吡啶-3-羧酸（50); (3S)-l-(2-(4-(5-(5-乙基-1七比啶_2-基）-1Η-吡唑 -4-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）-2-經乙基）六氫吡啶_3-羧酸（51); (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(5-曱基-1-苯基-iH-p比。坐-4-基）-1,2,4-11 号二。坐 -3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3•羧酸（52);⑸小(⑸_2羥基_2_(4_(5_ (1-苯基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-基）-1,2,4-^号二唑-3-基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-羧酸(57); 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三 氟曱基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶 3 基）醋酸，HC1 (59) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-環己基-5-(三氟曱基）_ ΙΗ-咐嗤·4·基二唑_3_基）苯基）2羥乙基）六氫吡啶； 基）醋酸，HC1 (60); 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(3-氣基吡啶 _2_基)-5-(三 氟甲基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫 <。定-3-基）醋酸，TFA (61) ; 2_((RH_(⑸_2_(4_(5_(1_(6 氯基吡啶-2_ 基>5-(三敦甲基HH-吡唑-4-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）-2-羥乙 基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (61) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氟苯 基）-5-(二氟甲基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4_号二唑-3-基）苯基）_2_羥乙 基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (62) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(3-氯苯 基）-5-(二氟曱基y1H_吡唑基）_12,4 ιι号二唑·3基）苯基）_2_經乙 149678 -32· 201109323 基）/、氣 p比。定-3-基）醋酸，HCl (63) ; 2-((R)-l-((S)-2-經基-2_(4-(5-(l-(吡。疋-2-基）-5-(三氟甲基）_1H•吡唑冰基）4,2,4-哼二唑_3_基）苯 基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，四丁基銨鹽2 (^)4 (⑸_2· (4-(5-(1-(4-氣苯基）_5_(三氟甲基）_识_吡唑_4_基哼二唑_3_ 基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸(65);以⑻丨(⑸_2 (4-(5_ (1-(4-溴苯基）-5-(三氟曱基）_1H_吡唑冰基}1，2,4哼二唑_3基）苯 基）-2-¾乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸⑽）；2_((R)小((s)_2_羥基2-(4_ (5-(1-間-曱苯基_5_(三氟曱基）巧沁吡唑_4_基）_】,2,4_哼二唑冬基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (67) ; 2-((3R)-l-((2S)-2-羥基 -2-(4-(5-(1-(2-甲氧苯基）_5•(三氟甲基）_出_吡唑_4•基）+2+噚二 唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶各基）醋酸（68); 2_((R)小(⑸-2-羥基 -2-(4-(5-(1-(四氫-2H-喊喃-4-基）-5-(三氟曱基）_m-吡唑斗基μ，# 亏二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸㈣；2姻_丨(⑸_2_ (4-(5-(1-(5-氯基吡啶-2-基）_5_(三氟甲基）_1H4唑斗基H，2,4_噚 二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸，Ηα (7〇); 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(2,2,2-三氟乙基）_5_(三氟曱基）_1Η_ 吡唑-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸， HC1 (71) ; 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(2-氣笨基）_5_(三氟甲基）_1Η_吡 唑-4-基）-1，2,4->»号二嗤-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶各基）醋 酸，HC1 (72); 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(2,4·二氟苯基)-5-(三氟曱基）_ 1Η-ρ比嗤-4-基）-1，2,4-崎二唑-3-基）笨基）_2_羥乙基）六氫吡啶_3_ 基）醋酸，HC1 (73) ; 2-((3R)-l-((2S)-2-經基-2-(4-(5-(5-(三 I 曱基）·ι_ (2-(二乳曱基）本基°坐·4-基）-1，2,4-吟二。坐-3-基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3·基）醋酸，HC1 (74) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5·(5· -33- 149678 201109323 (三氟曱基）-1-(3-(三氟曱基）苯基）-1 Η-吡唑_4-基）-1，2,4-p号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (75); 2-((R)-l-((S)-2-羥基 -2-(4-(5-(5-(三氟曱基）-1-(4-(三氤曱基）笨基）_m•吡唑冰基）4,2,4· p号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3-基）醋酸（76); 2-((3R)-l-((2S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-鄰-甲苯基-5-(三氟甲基）_1H4唑_4_基）_ι,2,4』号 二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶冬基）醋酸（77) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-對·曱苯基-5-(三氟曱基）_1H_吡0坐_4_基）_ι，2,4』号 二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3-基）醋酸（78) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(4-異丙基苯基）-5-(三氟曱基）411_吡唑_4_基）_ 1，2,4·喝二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸(79) ; 2_((R)小 ((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(4-甲氧苯基）_5-(三氟曱基）_1H_吡唑_4_基）_ 1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸（8〇);2_((尺)_1_ ((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-異丁基-5-(三氟甲基）·1Η_吡唑 _冬基）_ι，2,4_ p亏二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸，Ηα (81) ; 2_((R)_ l-((S)-2-(4-(5-(l-(5-氟基吡啶-2-基）_5-(三氟曱基）_1H-吡唑 _4_基 1，2,4-竹二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸，Ηα (82); 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(5_氣基·3_氟基吡啶 _2_基)_5_(三氟甲 基HH-说。坐-4-基）-1，2,4-噚二唑·3_基）笨基）_2_經乙基）六氫吡啶 -3-基）醋酸，HC1 (83) ; 2-((3R)-H(2S)-2-(4-(5-(1-(5_乙氧基各免基吡 啶-2-基）-5-(二氣甲基）-1Η·ρ比唾-4-基）-1，2,4』号二唾-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氩吡啶-3-基）醋酸，HC1 (84) ; 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(嘧啶-2-基）-5-(三氟曱基）·1Η_吡唑斗基）_12 4_今二唑_3_基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸（85) ; 2-((R)-l-(⑸-2-羥基-2-(4-(5-(1-〇比。疋-3-基）-5-(二 I 曱基 比口坐 _4-基）-1,2,4-11号二嗤-3-基）苯 149678 -34· 201109323 基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸（86) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(5-(三氟曱基）-1-(5-(三氟曱基）吡啶_2-基）_1H-吡唑-4-基）_ι，2,4-嘮二 。坐-3-基）笨基）乙基）六氫p比咬_3_基）醋酸，HC1 (87); 2_((3R)小((2S)_ 2-(4-(5-(1-(3,5-二氣吡啶-2-基）-5-(三氟曱基）_出-吡唑_4-基）_1，2,4_ p号一。坐-3-基）笨基乙基）六氫？比α定_3_基）醋酸，hci (88); 2-((3R)-H(2S)-2-(4-(5-(1-(2,4_二氣笨基 >5_(三 ι 甲基 ΗΗ 吡唑冰 基）-1，2,4->今二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸，HC1 (89) ; 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(4-氣基-2-甲基苯基）-5_(三氟甲基 1沁吡唑-4-基）-1,2,4-噚二唑_3_基）苯基）_2_羥乙基）六氫吡啶_3_ 基）醋酸，HC1 (90) ; 2-((R)-l-((s)-2-(4-(5-(l-(4-氣基-3-曱基苯基）_5_ (二氟甲基）-1只-吡唑-4-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）_2-經乙基）六 氫说咬-3-基）醋酸，HC1 (91) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(3,4-二氣苯 基）-5-(二氣甲基）-1Η-ρ比。全-4-基）-i，2,4-p号二嗤-3-基）苯基）_2_經乙 基）六氩吡啶-3-基）醋酸，HC1 (92); 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(4-曱基吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）_ih_吡唑-4-基）-l，2,4-p号二唑-3-基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (93) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基 -2-(4-(5-(1-(5-甲基吡啶-2-基）-5-(三氟曱基）-iH-吡唑-4-基）-1,2,4- 11号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸（94); 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-氯基-3-(三氟甲基）吡啶_2_基）-5-(三氟曱基）_ih-吡唑 -4-基）-1,2,4-崎一-3-基）苯基）-2-經乙基）六氫p比咬_3_基）醋酸 (95) ; 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(6-曱基-4_(三氟曱基）P比啶 _2_ 基>5_(三氟曱基）-1Η-吡唑冰基）_i，2,4_p号二唑_3_基）苯基）乙基） 六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (96) ; (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氣苯基）-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-基）-i，2,4-喝二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六 149678 -35- 201109323 氫吡啶-3-羧酸，HCl (97) ; (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(5-(三氟曱 基）-1-(5-(三氟甲基）P比啶_2_基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4』号二唑-3-基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸，HC1 (98); (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(4-甲氧苯基）-5-(三氟曱基）-iH-吡唑-4-基）-1,2,4-咩二唑-3-基）苯 基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸，HC1 (99); (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(3,5-二氣 吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）_1H-吡唑-4-基）-1,2,4-呤二唑-3-基）苯 基）-2-羥乙基）六氫吡啶 _3-羧酸，HC1 (100) ; (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(5-氟基吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）-lH-吡唑-4·基）-l，2,4-呤二唑_3_基） 苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶_3_羧酸，HC1 (101) ; (S)-l-((S)-2-羥基 -2-(4-(5-(1-間-曱笨基-5-(三氟曱基）_ΐΗ-ρ比哇-4-基）-l，2,4-w号二唾 -3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3·羧酸（1〇2); (s)-i_((s)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(5-曱基p比咬-2-基）-5-(三敗曱基比。坐-4-基）-1,2,4-11号二。坐 •3_基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（103); (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1七比啶-2-基）-5-(三氟曱基）-lH-吡唑-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）笨 基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（104) ; (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(5-氣基吡啶 -2-基）-5-(三氟甲基）-lH-吡唑-4-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基峰經 乙基）六氫吡啶-3-羧酸（105) ; (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-環己基-5_(三氟 甲基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）笨基）-2-羥乙基）六氫吡 。定-3-羧酸（106) ; (S)_l_((S)-2-(4-(5-(l-(2,4-二氟苯基 >5_(三氟甲基）_ 1H-吡唑-4·基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶·3· 羧酸，HC1 (107);及 2-(⑻-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氟苯基）_3_(三氟甲基）_ 1H-吡唑-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）_2-羥乙基）六氫吡啶士 基）醋酸（116)。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 149678 •36- 201109323 或4體藥物’其中該化合物為（35)4 (2-羥基_2_(4 (5_(4曱基_2_ 苯基嘧唑-5-基）-l,2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸 (46)。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或箣體藥物，其中該化合物係選自：2_((R)_1_((s)_2_(4_(5_(1_(4_ 氯苯基）-5-(三氟甲基）-lH-咪唑-4-基）-l，2,4-嘮二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸（117);與^⑻以⑸冬羥基_2_(4_(5_ (1七比咬-2-基）-5_(三氟曱基。坐_4_基w，2,4』号二。坐！基）苯 基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸（us)。 一項具體實施例係提供式（I)化合物或其立體異構物、鹽 或前體藥物，其中該化合物為⑶小(⑸_2_羥基_2_(4_(5·(3苯基 _4_(二敗曱基）異嘧唑-5-基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 吡啶-3-缓酸，HC1(114)。 當藉由下文所述之SIPi受體GTP rS結合檢測度量時，式① 化合物具有GTPrSSlPiECw值為5 或較低。式（I)化合物較 佳具有GTP 7"S SIP! ECS〇值在〇.〇1 nM至2 //M之範圍内，而更佳 在0.01 ηΜ至1 //Μ之範圍内。其他較佳式⑴化合物具有GTp 7 S SIPi EC5 0值在0.01 nM至100 nM之範圍内。 當藉由GTP^S SlPsEC^J^GTPrS SlPJQo值之選擇性比 例度量時’式（I)化合物對於Sip!活性係具選擇性，勝過Slp3 活性。SIP!受體GTP 7S結合檢測與S1P3結合檢測係描述於下 文。式⑴化合物具有選擇性比例（GTP^S SIPVSIPJ為至少3.5 或較大，較佳為至少50或較大’而更佳為至少丨〇〇或較大。 例如，適當式（I)化合物可具有選擇性比例在5〇至5〇,〇〇〇之範 149678 -37· 201109323 圍内。其他適當式⑴化合物可具有選擇性比例在⑽至 50,000之範圍内。 於-項具體實施例中，係提供式⑴化合物，具有GTp^ SIPWo值在0.0111黯100_之範圍内，與選擇欧比例_ rS SlPs/SlP!)為至少50，而更佳為至少1〇〇。 定義 本發明之特徵與優點可為—般熟諳此藝者於閱讀下文詳 細說明後而更容易地明瞭。應明瞭的是，為清楚緣故起見， 上文及下文於個別具體實施例之内文中所述之本發明某此 特徵，亦可合併以形成單一具體實施例。反之，為簡略緣 故起見，於單-具體實施例之内文中所述之本發明各種特 徵亦可。併以形成其亞組合。本文中經確認A & 佳之具體實施例係意欲為說明性而非限制性。 除非本文另有特別敘述’否則以單數所作之指稱亦可包 括複數。例如，”一個”與，，一種”可指一個或者一或多個。 ，^非另有&出’否則具有未滿足價鍵之任何雜原子均被 假疋具有足以滿足該價鍵之氫原子。 本文所提出之定義係優先於併於本文供參考之任何專 利、專利申請案及/或專利申請案公報中所提出之定義。 =於下文中者係為用以說明本發明各種術語之定義。 此等疋義係適用於一些術語’當其係個別地或作為較大植 群之一部份使用於整個本專利說明書中時（除非其在特定 情況中另有限制）。 於整個本料m时巾，基團及其取代基可由熟諳此領 149678 -38· 201109323 域者加以選擇，以提供安定部份基團與化合物。 根據此項技藝中所使用之慣用法， _卜 係被使詩本文結構式鍵結，其係為部份基團或 取代基對核心或主鍵結構之連接點。 於本文中使用之”鹵基"與”鹵素"術語，係指f、a、阶 或I。 於本文中使用之”烧基”一言司，係指分枝狀與直鍵飽和脂 族烴基兩者，含有例如1至12個碳原子、丨至6個碳原子及】 至4個碳原子。烧基之實例包括但不限於甲基陶、乙基 ⑽）、丙基（例如正_丙基與異-丙基）、丁基（例如正-丁基: 異-丁基、第二-丁基及第三-丁基）及戊基（例如正戍基〇異 戊基、新戊基）、正-己基、2_甲基戊基、2_乙基丁基、3甲 基戊基及4-曱基戊基。當數目以下標出現在符號"c"之後時, 該下標係更明確地界定特定基團可含有之碳原子數。例如， ’’CVC6烷基，，表示具有一至六個碳原子之直鏈與分枝鏈烷 基。 於本文中使用之”画烷基”一詞，係指烷基，其中—或多 個氫原子係、被_原子置換，豸幽原子之數目可涵蓋範圍從 一至高達在其他情況下可存在於母烷基中之氫原子總數。 鹵烷基之代表性貫例包括但不限於氣基曱基（-C% C1)、三氟 甲基（CF3 -)及2,2,2-三氟基乙基（_CH2 eh)。當數目以下標出現 在1號C之後時，戎下標係更明確地界定特定_院基可含 有之碳原子數。例如，”Ci_Q鹵烷基"表示具有一至四個碳 149678 -39- 201109323 原子之直鏈與分枝鏈函烷基。 於本文中使用之，，氣烧基”一肖，係意欲包括被一或多個 氟原子取代之分枝狀與直鏈飽和脂族烴基兩者。例如，” Cl_4 氟烷基"係意欲包括被一或多個氟原子取代之Cl C q及 C4烧基。U基之代表性實例包括但不限於％與^… 於本文中使用之”環烧基”-詞，係指藉由自飽和環碳原 子移除-個氫原子，而衍生自非芳族單環狀或多環狀烴分 子之基團。環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環 戊基及環己基。當數目以下標出現在符號”C"之後時，該下 標係更明確地界定特㈣烧基可含有之碳原子數。例如， ”q-C6環烷基”表示具有三至六個碳原子之環烷基。 於本文中使用之”烧氧基”-詞，係指經過ϋ子連接至 母仝子部份基團之烧基，例如甲氧基（_〇ch3 )。 ”函烷氧基”一詞’係指經過氧鏈結（_0_)結合之鹵烷基， 其中齒烷基具有一或多個_基取代基。例如，U烷氧
係意欲包括 Cl，c2，C3，C4，C5AC6^MeiMM 實例包括但不限於三氟甲惫其、9)0 -包 ^ 贶τ軋暴2,2,2-二氟乙氧基及五氟乙 氧基。 氟基烷氧基與-〇(氟烷基）”表示經過氧鏈結（_〇_)連接 之如i文所定義之氟烧基。例如’ Τ1·4氟基燒氧基”係意欲 包括C1，C2，C3及c4氟基烷氧基。 7本文中使用之”芳基，，一詞，係指藉由移除經結合至芳 族環之一個氫，而衍生自含有芳族環之分子之一組原子。 芳基之代表性實例包括但不限於苯基、萘基、氫茚基、茚 149678 201109323 基及1，2,3,4-四氫茶-5-基。 係指f基’其中氫原子之 於本文中使用之，，苄基”一詞 一係被笨基置換。 雜原子3，係指氧（0)、硫⑻及氮⑼。 於本文中使用之，硫笨基，，一詞，係指具有以下結構之基 團： 0。 雜方基一闺，係指經取代與未經取代之芳族孓 單環狀基團，J:且士 t 、 團/〃、有至少—個雜原子（0、5或叫，較佳係 或3個獨立選自〇、s及心之雜原子。雜芳基之 %可含有一或兩個氧或 a上 次瓜原子及/或—至四個氮原子，其條 /衣中濉原子之總數為四或較少，且該環具有至少一 個石反原子。氮與硫原子可視情況被氧化，氮原子可視情 況被四級化。雜芳基可被連接在任何環 或碳原子上。雜婪 休用之鼠 嘁方基裱糸統可含有零---二或三個取代 暴0 舉例之單環狀雜芳基包括料基”比。坐基、二氣吨。坐基、 p基、w基、異^基、㈣基m、異❹ :、吱喃基、絲基”号二唾基”比。定基、靖 基、嗒畊基及三畊基。 =或”雜環基”術語可交換地使帛，且係指非芳族^ 至7_貝單環狀基團’其中該環具有⑴個獨立選自〇 /或：之雜原子。雜環基環可含有一或兩個氧或硫原子及/ 或一至四個氮原子，其條件是各環中雜原子之總數為四或 149678 -41 - 201109323 較少，及進一步條件是該環含 — 有至乂 —個喊原子。氮與硫 原子可視情況被氧化’且氮原子 乳你卞j視情況被四級化.雜淨 基可被連接〇在=何可採用之氮或碳原子上。 '
Γ/Η U、N 其中A為：丨且為上夫喃基之基團具有以下結構： Q' 其中A為N i Qj4-魂唾基之基團具有以下結構： 3§ T<Rb)〇-i
&N/H Q、
Yn/H 其中A為N aQ為4_p咢唑基之基團具有以下 § ^~(Rb)〇-1 n-^x^n>./H 結構 0、
N
Q γΝ 構其中以。、N增似三。坐基之基團具有以下 結
Ra
νλ I ’’藥學上可接受"之措辭係被採用於本文中，以指稱此等 化合物、物質、組合物及/或劑型，其係在安全可靠醫學判 斷2範圍内，適用於與人類及動物之組織接觸而不會有過 度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨 著合理利益/風險比。 149678 • 42· 201109323 於本文中使用之"藥學上可接受 ^ ^ ^ 坎又<盟係指所揭示化合物 之何生物中母體化合物係經 所 衣以头®夂或鹼鹽而被改 貝。’、子彳接受鹽之實例’包括但不限於鹼性殘基(嬖如 胺類）之確酸或有機酸鹽；與酸性殘基（譬如賴類）之驗或 有機鹽。藥學上可+瞒 .t 予τ接又之鹽，包括例如自無毒性無機或有 機酸類所形成之母體化合物之習用無毒性鹽或四級銨鹽。 本發明之樂學上可接受鹽可自含有驗性或酸性部份基團之 母體化合物’ ϋ習用化學方法合成而得…般而言，此種 鹽可經由使此等化合物之自由態酸或鹼形式與化學計量之 適當鹼錢’在水中或在有機溶劑中，或在此兩者之混合 物中反應而製成；一般而言，非水性媒質，例如醚、醋酸 酉e乙醇異丙醇或乙腈係為較佳。適當鹽之清單可參 閱办m吨她代夢藥科學，第口版，第1418頁，Mack出版公司 Easton，PA (1985)，其揭示内容係據此併入供參考。 式（I)化合物之鹽可經由例如使式（1)化合物與例如等量酸 或鹼，在允許新形成之鹽例如被沉澱析出或經由冷凍乾燥 而被單離之媒質中反應而形成。式①化合物可與無機及/ 或有機酸類形成之舉例酸性鹽，包括但不限於例如包括醋 酸鹽、抗壞血酸鹽、笨曱酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、 酸性酒石酸鹽、酸性檸檬酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷磺酸鹽、 甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽咄酮酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡 糖二酸鹽、麩胺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、異 於驗酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、曱烷磺酸鹽 '硝 酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、蔗糖酸鹽、柳酸鹽、 149678 -43- 201109323 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對·曱苯磺酸鹽、三氟醋酸 鹽、乳酸酿及雙羥莕酸鹽[意即丨，广亞甲基_雙_(2_經基_34 ^ 酸鹽)]。此種鹽可根據一般熟諳此藝者所已知之方法形成。 式⑴化合物可與無機及/或有機鹼形成之舉例鹼性鹽，包 括但不限於例如銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽：鹼 土金屬鹽，例如鈣與鎂鹽；與有機鹼所形成之鹽，該有機 鹼例如芊星（benzathine)、二環己基胺類、2•胺基_2_(經甲基） 丙烷-1，3-二醇（緩血酸胺或tris)、海巴胺（例如n，n•雙（脫氫松 香基）乙二胺）、N·甲基則萄糖胺、N•甲基办葡萄糖酿胺 及第三-丁基胺類；與胺基酸所形成之鹽，該胺基酸例如精 胺酸與離胺酸；及經由使用作用劑所形成之鹽，該作用劑 例如低碳烷基_化物（例如曱基、乙基、丙基及丁基氣化 物、溴化物及破·化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲基、二乙 基、二丁基及二戊基硫酸鹽）、長鏈画化物（例如癸基、月 桂基、肉豆蔻基及硬脂基氣化物、溴化物及碘化物）及芳烷 基i化物（例如辛基與苯乙基漠化物），以使鹼性含氮基^ 四級化。此種鹽可根據一般熟諳此藝者所已知之方法形成。 此外，式（I)化合物在其製備之後較佳係經單離與純化， 以獲得-種組合物’其含有等於或大於·，較佳為95%， 而更佳為99%重量比之數量之式（1)化合物（，，實質上純。，其 係接著按本文中所述使用或經調配。 可於’舌體内被轉化以提供生物活性劑之任何化合物（音 即式（I)化合物）係為在本發明範圍與精神内之前體藥物。 ”前體藥物”-詞，當於本文中採用時’係包括醋類與碳 149678 •44- 201109323 酸酯，其係經由使式（i)化合物之一或多個羥基與烷基、烷 氧基或芳基取代之醯化劑反應，採用熟諳此藝者已知之程 序而形成，以產生醋酸酯、三甲基醋酸酯、曱基碳酸酯、 苯甲酸酯等。 各種形式之前體藥物係為此項技藝中所習知，且係被描 述於： a) Weramth，C.G.等人，磬#允學會務，第31章，大學出版 社（1996); b) 廣' 邀## 之設斤，Bundgaard, Η.編著，Elsevier (1985); c) Bundgaard，Η·,第5章，”前體藥物之設計與應用"，#场 設許與發展之教/f 第113-191頁，Krosgaard-Larsen, R等人編 著，Harwood大學出版社（1991);及 ,在藥物中之水解作用及前體藥物新陳代 届，Wiley-VCH (2003)。 此外，式⑴化合物在其製備之後較佳係經單離與純化， 以獲得一種組合物，其含有等於或大於99%重量比之數量 之式（I)化合物（”實質上純π化合物I)，其係接著按本文中所 述使用或經調配。此種”實質上純'’式（I)化合物亦意欲被涵 蓋於本文中，作為本發明之一部份。 ”安定化合物”與"安定結構''係意欲表示一種化合物，其 足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及 調配成有效治療劑。本發明係意欲具體化表現安定化合物。 ”治療上有效量"·係意欲包括單獨本發明化合物之量，或 所請求化合物之組合之量，或本發明化合物併用其他活性 149678 -45- 201109323 成份之量，有效充作對Slp ,^ ^ 1之催動劑，或有效治療或預防 b疾病或自身免疫疾病。 於本文中使用之丨丨進行 廢或^療作業”係涵蓋在哺 礼動物令’特別是在人類中之疾病狀態之治療，且包括. 疾病狀態發生於哺乳動物中，特別是當此種哺乳 罹患《病狀態，但尚未被診斷為具㈣疾病時； 巾制該疾病狀態’意即遏制其發展.另/七，、Α ^ 九 嘴列八赞展，及/或（C)減輕該疾 病狀態，忍即造成該疾病狀態之退化。 本發明之化合物可含有—或多個其他不對稱碳原子，因 此以兩種或多種立體異構形式存在。本發明包括所有可能 之個別立體異構物，其個別互變里错V斗. 洮斜。“ 構形式，以及其混合物。 隹對映異構物之分離可藉由習用姑，杉、去上 藉由S用技術達成’例如藉由本發 月化合物或其適當鹽或衍生物 曰a 、 视心立體異構混合物之分級結 曰曰s析或HPLC。該化合物之個別針堂里槐i 對拿異構物亦可製自其 相應之光學上純中間物，哎笋 m 义精由解析’譬如藉由其相應外 4方疋物之HPLC，使用適當對掌性截 妒& t 丁羊Γ生戰體，或經由其相應外消 方疋物與適當光學活性酸或鹼 反應所形成之非對映異構物 |之为級結晶，按適當方式。本 不1又明化合物之所有立體異 冓物句思欲涵蓋在内，呈互混物或呈純或實質純式。 本發明化合物係意欲包括出現在本發明化合物中之原子 斤有同位素。同位素包括具有相同原子序，但不同質量 數之原子。作為—般實例而非限制，氫之同位素包減與 吼。碳之同位素包括uc與％。以同位素方式標識之本發 明化合物可-般性地藉熟諳此藝者已知之習用技術，或藉 I49678 • 46- 201109323 由類似本文中你· a & 識之試劑替製成，使用適當以同位素方式標 、 在/、他情況下所採用之未經標識試劑。 亦被包含在本發明内者為醫藥組合物種類，1包含 化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著-或多種無毒性举 2可接f之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑（於本文中總稱 ，、，，八載劑|，物質），及若f要，則包含其他活性成份。式① =物可藉任何適當途徑投藥，較佳係以適合此種途徑之 醫樂組合物形式，及以對於所意欲治療有效之劑量。本笋 合物與組合物可例如以經口方式'黏膜方式输 腸方式，包括血管内方式、靜脈内方式、腹膜腔内方式、 ^下二式、肌内方式、胸骨内方式，及灌注技術，以含有 3用上可接文之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位配方投 系例士口醫樂載劑可含有甘露醇或乳糖及微晶性纖維 之混合物。此混合物可含有其他成份，譬如潤滑劑，例如 ? ^ ^°^^^^(crospovidone) 〇 ^ 混合物可被填入明膠膠囊中，或壓縮成片劑。 β 本發明之具醫藥活性化合物可根據習用藥學方法加工處 理，以製造供投藥至病患（包括λΒ # 用劑。 。(匕括人類及其他哺乳動物)之藥 對口服投藥而言，此醫藥組合物可呈例如片劑、 懸洋液或液體形式。此醫藥組合物較佳係以含有 =之劑量單位形式製成。此種劑量單位之實例為片劑 ，。例如’此等可含有活性成份量為約。以 ： 較佳為約。.5至，毫克’更佳為約。毫克。人類或兑 149678 -47. 201109323 他哺乳動物之適當日服劑量可廣泛地改變，依病患之症狀 及其他因素而定，但再一次重申，可使用例行方法決定。 被投予之化合物量，及以本發明化合物及/或組合物治療 疾病症狀之劑量服用法，係依多種因素而定，包括病串之 年齡、體重、性別、醫療狀態、疾病之類型、疾病之嚴重 性、投藥途徑與頻率及所採用之特定化合物。因此，劑量 服用法可廣泛地改變，但可例行性地使用標準方法決定。 約0.01至1500毫克/公斤體重之曰服劑量可為適當，較佳係 在約0.5與約50毫克/公斤體重之間，而最佳係在約…至如 耄克’公斤體重之間。日服劑量可以每天一至四次劑量投 藥。 對治療目的而言，本發明之活性化合物一般係與適〜 指示投藥途徑之-或多種佐劑合併。若經口投藥，則化> 物可與乳糖'嚴糖、殿粉粉末、烧酸之纖維素酿、纖維. 院基醋、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、鱗酸㈣ 之納與妈鹽、明膠、阿拉㈣、海藻酸鈉、聚乙稀醇及 或聚乙烯基四氫吡咯酮互混’然後壓片或包膠，以便於4 :。此種膠囊或片劑可含有受控釋出配方，其可以活们 &物在羥丙甲基纖維素中之分散體提供。 包含式①化合物之乳化液之油相可以已知方式，自已身 成份構成。雖然此相可單單包含乳化劑，但其可包含至d 2乳化劑與脂肪或油，或與脂肪及油兩者之混合物。幸 =是=親水性乳化劑，伴隨著充作安定劑之親射 * ’、卓乂佳係包含油與脂肪兩者。乳化劑係與或未罗 149678 -48· 201109323 安定劑一起構成所謂乳化㈣，而壤與油及脂肪一起構成 所謂乳化軟膏基料（稱成 係形成礼膏配方之油狀分散相。適 用於本發明配方之^ 週 wJ -、乳化安定劑，包括Tween 6〇、Span 80、鯨蠟硬脂基醇、 “话p 肉丑寇基醇、單硬脂酸甘油酯、月桂 基硫酸鈉、單獨或伴隨㈣之二硬脂酸甘油自旨，或此項技 藝中所習知之其他物質。 、 配方之適當油類或脂肪類之選擇，係以達成所要之美觀 用性質為基礎，因為活性化合物在大部份可能被用於醫藥 乳化液配方之油類中之：交站痒 T之命解度極低。因此，乳膏較佳應不 油腻、非污染性及可洗滌產4勿，具有適當铜度，以避免自 ^牛或其他容器參漏。直鏈或分枝鏈、單_或二鹽基性烧基 酯類’譬如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸 類之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異 丙_、硬月旨酸丁 S旨、掠搁酸2_乙基己酿，或分枝鏈醋類之 摻合物，可加以使用。此等可單獨使用或併用，依所需要 之性質而$。或者，高熔點脂質’譬如白色軟性石蠟及/ 或液態石壞或其他礦油，可加以使用。 供非經腸投藥之配方’可呈水性或非水性等渗無菌注射 溶液或懸浮液形式。此等溶液與懸浮液可使用一或多種所 提及用於口服投藥之配方之載劑或稀釋劑，或利用其他適 當分散或潤濕劑及懸浮劑，製自無菌粉末或顆粒 可被溶於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米，、由、 。化合物 棉軒油、 花生油、芝麻油、芊醇'氣化鈉、西黃蓍樹膠及/或各種緩 衝劑中。其他佐劑與投藥模式係為醫藥技藝上良好地且廣 149678 -49· 201109323 入你 亦可作成組合物藉由注射投筚…"且 合物具有適當載劑，包括鹽水、右旋糖或：二: (意即— 、即丙二醇)或微胞增溶 無菌可注射製劑亦可為無毒性 或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液之稀釋劑 液。其中可採用之可接受媒劑： 才。氏冷液及等滲氣化鈉溶液。此外，習用上’、’、 揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而：無菌不 之不揮發油均可採用，包括 的而§ ’任何溫和 枯D成甘油早酯或二酯。此外， 月曰肪酸類，譬如油酸，已發
巳赞現可用於可注射劑M
醫藥組合物可接受習用醫 A π酋条钿作，譬如滅菌， 有習用佐劑，譬如防腐劑、 次了 3 疋背彳、潤濕劑、乳化劍η堪 衝劑。片劑與丸劑可另外被_ 匕及緩 人物亦以幻“ 有腸溶性塗層。此種組 ^ I3別潤濕'增甜、橋味及芳香劑。 本發明之醫藥組合物係包含式⑴化合物 :之鹽，及視情況選用之另-種藥劑，選自任何藥二 劑、佐劑及媒劑。本發明之替代組合物係包含本 、之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上 可接受之載劑、佐劑或蟒劑。 、 可被使用於本發明醫藥組合物中之藥學上可接受之載 劑、佐劑及媒劑，句社伯τ #从 括仁不限於離子交換劑、氧化鋁、硬 腊酸"磷脂，自行乳化藥物傳輸系統(職)，馨如d 仏生育盼聚乙二醇議琥㈣鹽，以醫藥劑型使用之界面 149678 -50- 201109323 活性劑，譬如Tween，或其他類似聚合體傳輸基質，血清蛋 白貝 4如人類企清白蛋白，緩衝物質，譬如礙酸鹽、甘 胺酸、花楸酸、花楸酸鉀，飽和植物脂肪酸類、水、鹽或 電解質之部份甘油酯混合物，譬如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸 虱一鈉、磷酸氫鉀、氣化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽 酉欠鎂、聚乙烯基四氫吡咯s同、纖維素為基礎之物質、聚乙 二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸醋、蠟類、聚乙烯-聚氧 化丙烯嚓段聚合體、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精，譬如仏、 f及7-環糊精’或以化學方式改質之衍生物，譬如羥烷基 “月精’包括2-與3_羥丙基-環糊精，或其他可溶性衍生物， 亦可有利地用以提昇本文中所述化學式之化合物之傳輸。 利用性 人頒免疫系統已發展成會防禦身體免於可能會造成傳染 病、疾病或死亡之微生物、病毒及寄生蟲。複雜調節機制 係確保免疫系統之各種細胞成份會以外來物質或生物體為 丁勺同時不會對個人造成永久或顯著傷害。雖然起始事 件於此段時間並非極為明瞭，但在自身免疫疾病狀態中， 免疫系統係'導引其炎性回應，以使受折磨個體中之器官成 為，的。不同自身免疫疾病典型上其特徵為受感染之主要 :最初標的器官或組織；譬如在風濕性關節炎情況中之關 節、在橋本氏甲狀腺病情况中之曱狀腺、在多發性硬化情 兄中之中;fe m統m型糖尿病情況中之胰臟及在炎 :腸疾病情況中之腸。因此，已發現會對免疫系統或該免 疫系、、先之某些細胞類型(譬如B—淋巴細胞與丁淋巴球、T細 149678 51 201109323 胞）發生作用之治療劑， 利用性。 了在超過-種自身免疫疾病令具有 此項技藝（包括本文中 ^ g 文獻參考資料）中極為明 瞭的是，⑽受體為關於 巧月 夕自U 4» ^ 〇縻應用包括自身免疫疾病 之良好箨的。S1P受體係造成良 仏4 民好樂物標的，因為個別受體 均為組織-與回應·專一 巧N又體 在Μ . ΜΡ又體之組織專一性係為重要， ㈣… 擇性之催動劑或拮抗劑之發展，係 使對於含有該受體之纟斗 τ' 、、、田I回應定位，限制不想要之 田1J作用。S1P受體之θ庙查 ⑽m 應專—性亦為重要’因為其係允許會 引电或屋抑某些細胞回廊之他氣兔I 4 合与塑甘从α催動刎或拮抗劑之發展，而不 曰衫響其他過程。因此，合科 , ^ a對一些S1P受體族群成員發生 用’而對其他族群成員且 砰成員八有經減少或無活性之化合物， =戶 斤期望，且預期會提供治療作用，伴隨著經改良之副作 用/刀佈形態（意即不想要副作用之降低或排除）。 於本文甲使用關於Slp之”俏 ^ 1催動劑一詞，係指一種作用 蜊’其係施加藥理學作用，链 §如T細胞之經降低能動性、 細胞之經減少通行或T細胞自 紀自淋巴樣組織之經降低流出 (Rosen # 人，28 : 1〇2 (2〇〇7))。 由於其作為催動劑之S1T) # 惟動狀snv舌性，故本發明化合物為可用 於治療或預防自身免疫或慢性 凡r玍炎性疾病之免疫調節劑。在 其中免疫抑制係按順序之愔： 匱况中，譬如在骨髓1官或移 植排斥中，本發明化合物可 用以壓抑免疫系統，自身 與慢性炎性疾病’包括系统柯 又 r ^ ^ T.,.,. 狼瘡,，工斑病、慢性風濕性關 即炎 '第I型糖尿病、炎性臊 r腸疾病、膽硬化、葡萄膜炎、多 149678 -52· 201109323 發性硬化、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、大泡型類天疱瘡' 肉狀瘤病、牛皮癬、自身免疫肌炎、Wegener氏肉芽腫病、 魚鱗癬、格雷武司（Graves)氏眼病及氣喘。 更特定言之，本發明化合物可用以治療或預防疾病或病 症，選自下列組成之組群：器官或組織之移植，因移植所 導致之移植物-對-宿主疾病，自身免疫徵候簇，包括風濕性 關節炎，系統性紅斑狼瘡、橋本氏曱狀腺病、多發性硬化、 重症肌無力、第I型糖尿病、葡萄膜炎、後葡萄膜炎、過敏 性腦脊髓炎、絲球體性腎炎’感染後自身免疫疾病，包括 風濕熱與感染後絲球體性腎炎，炎性與過高增生性皮膚 病、牛皮癖、異位性皮炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、 皮脂漏皮炎、扁平苔癬、天疱瘡、大泡類天疱瘡、大泡性 表皮鬆懈、蓴麻疹、血管神經性水腫、脈管炎、紅斑、皮 膚嗜伊紅血球過多、紅斑性狼瘡、粉刺、簇狀禿髮、角膜 結膜炎 '春季結膜炎、與Behcet氏疾病關聯之葡萄膜炎、角 膜炎、疮療角膜炎、圓錐形角膜、營養不良上皮角膜、角 膜白斑病、眼睛天疱瘡、M〇〇ren氏潰瘍、鞏膜炎' 格雷武 司（Graves)氏眼病、v〇gt_K〇yanagi抱以血徵候簇、肉狀瘤病、 化粉過敏反應 '可逆阻塞氣道疾病、枝氣管性氣喘、過敏 性氣喘性氣喘、外因性氣喘、粉塵氣喘、慢性或痛 疾氣。而、晚期氣喘與氣道高回應性、枝氣管炎、胃潰瘍、 因絶血性疾病與血栓形成所造成之血管傷害、絕血性腸疾 病：炎性腸疾病、壞死性小腸結腸炎、與熱灼傷有關聯之 腸知傷、腹腔疾病、直腸炎、嗜伊紅胃腸炎 '著色性蓴麻 149678 •53- 201109323 疹、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕療、組 織間隙腎炎、Goodpasture氏徵候簇、溶血_尿毒症徵候竊、糖 尿病患者之腎病、多發性肌炎、Guillain_Barre徵候簇、Meniere 氏疾病、多發性神經炎、多神經炎、單神經炎、神經根病、 甲狀腺機能亢進、巴塞杜氏病、純紅血球發育不全、再生 障礙性貧血、發育不全貧血、原發性血小板減少紫癒病、 自身免疫溶金性貧血、粒性白血球缺乏症、惡性貧血症、 巨胚紅血球貧血、紅血球成形不能、骨質疏鬆症、肉狀瘤 病、纖維性肺、自發性間質性肺炎、皮肌炎、尋常白斑病、 尋常魚鱗癬、敏感光過敏性、皮膚T細胞淋巴瘤、動脈硬 化、動脈粥瘤硬化、主動脈炎徵候簇、節結性多動脈炎、 心肌變性病、硬皮病、Wegener氏肉芽腫、Sj6gren氏徵候簇、 肥胖病、嗜伊紅筋膜炎，齒齦、齒周膜、齒槽骨、齒骨質 之損害，絲球體性腎炎，雄性型式禿髮或老年禿髮，藉由 預防拔毛或k供毛髮萌芽及/或促進毛髮產生與毛髮生 長，肌肉營養不良、膿皮病與Sezary氏徵候簇、Addis〇n氏病、 發生在保存時之器官絕血-再灌注損傷、移植或絕血性疾 病、内毒素休克、假膜性結腸炎、因藥物或輻射所造成之 結腸炎、絕血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、因肺 臟氧氣或藥物所造成之中毒、肺癌、肺氣腫、白内障、鐵 質沉著病、色素性視網膜炎、老年斑點變性、玻璃狀體傷 疤、角膜鹼灼傷、多形性皮炎紅斑 '線性IgA大泡性皮炎與 泥狀皮炎、齒齦炎、齒周膜炎、敗灰病、胰腺炎、因環境 5染所造成之疾病、老化、致癌作用、癌瘤之轉移與低氣 149678 • 54· 201109323 壓病、因組織胺或白三烯素-Cl釋出所造成之疾病、 氏疾病、自身免疫肝炎、原發性膽硬化、硬化性膽管炎、 部份肝臟切除、急性肝臟壞死、因毒素所造成之壞死、病 毒肝炎、休克或缺氧症、B-病毒肝炎、非a/非B型肝炎、肝 硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴發性肝衰竭、晚期展開 肝衰蝎、”慢性外延急性”肝衰竭、化學治療作用之強化= 用、巨細胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年癡 呆症、創傷及慢性細菌感染。 亦被包含在本發明内者為—種在有需要之哺乳動物病* 令預防或治療對器官或組織移植之抵抗性或其移植排斥: 方法，其包括投予式①化合物或其藥學上可接受之鹽。可 投予關於預防或治療對移植之抵抗性或移植排斥之治療上 -在有需要之哺乳動物病患中壓抑免疫系統之方法， 八已括對4病患投予式(1)化合物或其藥學上可接受之踏， 又再另—項具體實施例。可投予關於壓抑免疫系：之 治療上有效量。 本文中所述之方法係涵蓋一種治療或預防骨 防1 n 1：植排斥之方法，其係包括對需要此種治療或預 趟動物病患投予式①化合物或其藥學上可接受之 ㈣骨髓或器官移植排斥之治療上 有效置0 一項具體實施例係提 捉仏種/σ療自身免疫及/或炎性疾 …包括對有需要之哺乳動物投予至少一種式⑺ 149678 •55· 201109323 化合物或其藥學上可接受之鹽。另一項具體實施例係提供 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係在療法上用於治 療自身免疫及/或炎性疾病。於另一項具體實施例中，所提 供者為式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之 用途，該藥劑係用於治療或預防自身免疫及/或炎性疾病。 治療上有效量可被採用於此等具體實施例中。較佳情況是， 在此等具體實施例中，自身免疫與炎性疾病係選自多發性 硬化、風濕性關節炎、炎性腸疾病（包括克隆氏病與潰瘍性 結腸炎）、牛皮癬，且作為一種藥劑以預防經移植器官之排 斥。適用於此項具體實施例之方法中之化合物，其實例包 括式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中： QYV| ' A 為0 N ;心為-(CH2 )a OH 或-(CH2 )a COOH ; R2 為 F、_〇H 或CH3，R3為H，心為H，尺5為11或-CH3 ; R6為-CF3 ; t為零或 1，X為零或1;且Q、w、m及n係於第一方面經定義。Q較 佳為硫苯基、吡唑基、異p号唑基、咪唑基、異違唑基及& 噻唑基。較佳情況是，Ra為C：3·4烷基、-CK^CF3、環己基、 四氫哌喃基，或環狀基團，選自苯基、吡啶基及嘧啶基， 其中該環狀基團係被零至2個取代基取代，取代基獨立選自 F、Cl、Br、Cl_3烷基、（匕及/或_〇CH3。較佳情況是，q 係被零或1個4取代，其中化為。-3烷基或-CF3,其條件是， 若Ra為烷基’則^為_〇73。本發明具體實施例之方法係包括 投予治療上作用量之式（I)化合物或其藥學上有效鹽。 於另一項具體實施例中，係提供一種治療血管疾病之方 149678 -56- 201109323 、会其包括對有需要之哺 或1荜离卜_摘物投予至少-種式(I)化合物 又/、丰子上可接党之_〇 一 人札+ 4 ^另一項具體實施例係提供式（I)化 合物或其藥學上可接受 1在療法上用於治療血管疾病。 於另一項具體實施例中，所 ^ 所徒供者為式（I)化合物或其藥學 其°1於㈣製造上之用途’該藥劑係用於治療血 s疾病。治療上有效量可被採用於此等具體實施例中。較 佳情況是，在此等具體實施财，血管疾病係選自動脈粥 瘤硬化與絕血再灌注損傷。 員具體貝轭例係提供一種治療與G蛋白質-偶合受體 s%活性有關聯疾病或病症之方法，&方法包括對哺乳動 物病患萝予式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，豆中： tVi A 為 N ; Ri 為-(CH2 )a 〇H 或-(CH2 )a COOH ; R2 為 F、-OH 或 CH3，R3 為 h，R4 為 H ; R5 為 H 或-CH3 ; R6 為-CF3 ; t 為零或 1’ x為零或1，且Q、w、m&n係於第一方面經定義。〇較 佳為硫苯基、吡唑基、異噚唑基、咪唑基、異噻唑基及5_ 嘍唑基。較佳情況是，：^為^4烷基、_CH2CF3 '環己基、 四氣11底喃基’或環狀基團’選自苯基、峨α定基及。密α定基， 其中δ亥環狀基團係被零至2個取代基取代，取代基獨立選自 F、Cl、Br、_3炫基、-CF3及/或-OCH3。較佳情況是，q 係被零或1個Rb取代，其中心為^」烷基或-CF3,其條件是， 右Ra為烧基’則Rb為-CF3。本發明具體實施例之方法係包括 投予治療上作用量之式（I)化合物或其藥學上有效鹽。 治療S1P!有關聯症狀之方法可包括單獨投予式①化合 149678 •57- 201109323 物’或與彼此及/或可用於治療此種症狀之其他適當治療劑 併用。因此，"治療上有效量"亦意欲包括所請求化合物之 組合之量’其係為有效以充作對slPi受體之催動劑。化合 物之組合較佳為增效組合。當合併投藥時之化合物之作用 係大於當化合物以單一藥劑單獨投藥時之相加作用時，係 發生增效作用’如例如由Chou等人，di/v. 22: 27-55 (1984)所述。一般而言’增效作用係最顯著地在化合物之亞 最適宜濃度下經征實。增效作用可以該組合之較低細胞毒 性、經增加之功效或一些其他有利作用為觀點，與個別成 份比較。 舉例之此種其他治療劑係包括皮質類固醇或類皮質糖， 譬如地塞米松、曱基氫化潑尼松、氫化潑尼松及潑尼松； PDE4抑制劑’譬如羅利普蘭（r〇iipram)、西若米拉斯特 (cilomilast)、洛弗拉斯特（roflumilast)及歐列米拉斯特（oglemilast); 細胞活素-壓抑消炎藥物（CSAID)與p38激酶之抑制劑、如在 美國專利4,200,750中所揭示之4-取代之咪唑并[1,2-A]喳哼 啉；針對細胞表面分子之抗體或融合蛋白質，譬如CD2、 CD3、CD4、CD8、CD20，譬如 RITUXAN®、CD25、CD30、 CD40、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA，例如 阿巴塔謝特（abatacept)(ORENCIA®)，或其配位體，包括CD154 (GP39或CD40L);融合蛋白質之抗體或人類細胞活素或生長 因子之可溶性受體，例如TNF，譬如因弗利西馬（infliximab) (REMICADE®)、恩塔臬西伯（etanercept)(ENBREL®)、阿達利母 馬（adalimumab)(HUMIRA®)、LT，11-1，譬如安那金拉（anakinra) 149678 -58 · 201109323 (KINERET®) (IL-1 受體拮抗劑）、IL-2、IL-4、IL-5、11-6，譬如 CNT0328(嵌合抗-IL-6抗體）、11-7、11-8、11-12、11-15、11-16、 11-17、11-21、11-23，譬如 Ustekinumab (人類抗-IL-12/23 單株抗體）， 及干擾素，譬如干擾素/51a (AVONEX®、REBIF®)、干擾素/31b (BETASERON®);整聯蛋白受體拮抗劑，譬如TYSABRI® ;聚 合體劑，譬如葛拉提拉莫（glatiramer)醋酸鹽（COPAXONE®);硫 酸沙11 井（sulfasalazine)、美沙胺（mesalamine)、經氣峻，非類固醇 消炎藥物（NSAID)，譬如柳酸鹽，包括阿斯匹靈、沙沙雷特 (salsalate)及柳酸鎮，與非柳酉复鹽，譬如異丁苯丙酉复（ibuprofen)、 那丙新（naproxen)、美氧胺（meloxicam)、塞拉庫西比（celecoxib) 及羅費庫西比（rofecoxib);抗病毒劑，譬如阿巴卡伐（abacavir); 抗增生劑’譬如胺曱嗓吟、魏基°票吟、列弗法酿胺（leflunomide)、 環孢質、山喜多（mycophenololate)、FK506 (塔可利馬斯（tacrolimus) 、PROGRAF®);細胞毒性藥物，譬如硝基脒唑硫嘌呤與環磷 酸胺；核移位作用抑制劑，譬如去氧史伯加林（deoxyspergualin) (DSG)，含有金之產物，譬如金諾芬（auronofm);青黴胺 (penicllamine)與雷帕黴素（喜洛利莫斯（sir〇iimus)或 RAPAMUNE®) 或其衍生物。 當與本發明化合物合併採用時，上述其他治療劑可例如 以醫師之桌上參考資料（Physicians’ Desk Reference)(PDR)中所指 示，或如一般熟諳此藝者以其他方式所測得之量使用。在 本發明之方法中，此種其他治療劑可在投予本發明化合物 之前、與其同時或之後投藥。 製備方法 149678 •59· 201109323 本發明化合物可以熟諳有機合成技藝者所習知之多種方 式製備:本發明化合物可使用下文所述之方法’以及合成 有機化學技藝中已知之合成方法，或如熟諸此藝 2其：型，進行合成。較佳方法包括但不限於下文所述者瞭 =^所引用之所有參考資料均據此以其全文併於本文供 本發明化合物可使用此段落中所述之反應與技術製備。 反應係在適合所㈣試劑與㈣之溶劑中進行， 欲被達成之轉變。而且，在下文所述合成方法之說明中： 應明瞭的是’所有提出之反應條件，包括溶劑之選擇、反 應大軋、反應溫度、實驗期間及處理程序，均經選擇為對 該反應標準之條件，其應易被熟諳此藝者所明瞭。熟諸有 機合成技藝者應明瞭的是，存在於此分子不同部份：：官 能基，必料與所提出之試#1及反應相容。對於可與反應 條件相容之取代基之此種限制，係為熟諳 明瞭的，且於是必須使用替代方法。這有時需要判= 改合成步驟之順序，或選擇—種特^處理體系，勝過另一 種以獲付所要之本發明化合物。亦應明瞭的是，在設計 此領域上之任何合成途徑時之另—個主要考量係為用於保 護存在於本發明所述化合物中之反應性官能基之保護基之 明智選擇。對受過訓練之執行者描述許多替代方式之權威 報告書，料Greene等人（料合叙㈣羞，第三版，糖丫 & Sons (1999))。 ’ 式(I)化合物可參考下文圖式中所示之方法製成。如其中 149678 -60- 201109323 所示，最終產物為具有如式（i)之相同結構式之化合物。應 明瞭的是’任何式（I)化合物可藉由圖式，經由試劑之適當 選擇，伴隨著適當取代而製成《溶劑、溫度'壓力及其他 反應條件可容易地由一般熟諳此藝者選擇。起始物質係為 市購可得’或易於由一般熟諳此藝者製成。化合物之組成 均如本文或在本專利說明書別處經定義。 如圖式1中所示，本發明之嘮二唑化合物（1_7)可經過羧酸 類（1.1)與Ν’-羥基笨并醯亞胺醯胺（15)(製自其相應之苯曱腈 (1.4)) ’使用多種偶合試劑（例如edc、HOBt、BOP、BOP-C1) 之反應而製成。或者，N，_羥基苯并醯亞胺醯胺可與氟化醯 (1.2)或氣化醯化合物（丨3)反應。於各情況中，最初形成之沖_ 醯氧基笨并醯亞胺醯胺（1·6)可於反應條件下自發性地轉化 成嘮二唑。在Ν’-醯氧基苯并醯亞胺醯胺（1.6)並未自發性地 環化之情況中’其可被單離且接受反應條件，以達成環脫 水成（1.7)。此種條件包括加熱（習用或微波），或以氟化物 來源（譬如氟化四丁基銨）或以鹼譬如第三_丁醇鉀之處理。 149678 -61 - 201109323 圖式1
如圖式2中所示’可製成式（I)化合物，經過酸類（u)、酸 I化物（1.2)或酸氣化物（1.3)，與充分官能基化之N，_醯氧基笨 并醯亞胺醯胺（2_1)及（4.5)，經由上述方式之反應，以產生結 構（2.2)之化合物。自雜環化合物（2·2)移除保護基係意謂傳達 利用去除保護反應條件，以提供式⑴化合物。例如，當& 為酯時，以水中之強酸（例如HC1)之處理或以鹼（例如Na〇H) 之水解作用，將提供其相應之羧酸。當R!為SEM-保護之四 唑（SEM = Meg SiCt^O^OCH2-)時’其可使用強含水酸或氟化 四丁基銨而被去除保護。當x為三烷基矽烷基保護基時， 其亦可使用強含水酸或氟化四丁基銨而被去除保護，以提 供式（I)化合物。 149678 -62- 201109323
圖式2 X
Ο 1.3
Cl 保護基
或者，經發展之中間物（21)亦可如圖式3中所述製成。芳 基溴化物（3.1)、碘化物或三氟甲烷磺酸鹽，與視情況經取 代之乙烯基錫⑨試劑，於pd⑼存在τ，在驗反應或s磁( 反應中，於乙烯基二羥基硼烷之情況中之反應（參閱α紙 办·’ 107 133 173 (2007))可提供苯乙稀（3.2) ^此稀烴可經環氧 化（使用試劑，譬如間-氣過苯曱酸），以形成環氧化物（13)。 然後，此環氧化物可與經適當取代之雜環族胺類（3 9)，在 熱條件下，或於路易士酸存在下反應，以提供胺基醇（3 4)。 可將此化合物以羥胺或其鹽，於鹼存在下處理，並加熱， 以形成Ν’-羥基笨并醯亞胺醯胺（2丨）。 或者，芳基溴化物（3.1)亦可進行與乙烯基丨·烷氧基小三烷 基錫烷之Stille偶合，以形成乙烯基醚（36)，其可接著以親 電子性溴化物來源（譬如但不限於N_溴基琥珀醯亞胺）處 理，而得溴基甲基酮（3.7)。化合物（3 7)亦可直接地藉由經適 M9678 -63- 201109323 ‘ g月匕基化本乙@同（未示出）之親電子性漠化而合成，其依 次可使用熟諳此藝者所熟悉之方法合成。溴基甲基酮（3 7) 與胺（3.9)之反應可提供胺基甲基酮（3.8)。然後，可使此物質 還原，使用例如硼氫化鈉，或使用不對稱方法，譬如酵素 還原作用或對掌性還原劑，以產生對掌性胺基醇（3 4)。添 加親核性碳來源（例如MgBr ; R5 -Li ;及tmS-R5，於TBAF存 在下）可提供中間物（3·4)，其中R5不為Η。 中間物環氧化物（3.3)亦可區域選擇性地使用溴化三烷基 矽烷（譬如溴基三乙基矽烷）開環，而得矽烷基保護之溴基 醇或經基溴基醇（3.5)，依反應條件與處理而定。羥基溴基 醇（3.5)與胺（3.9)之反應係提供所要之胺基醇（3 4)。然後，胺 基醇（3.4)可經由以如圖式3中所示之經胺處理，而被轉化成 所要之Ν’-羥基笨并醯亞胺醯胺（21)。 149678 201109323 圖式3
製造式(I)化合物之特定對掌異構物與非對映異構物之可 變通方式係經描述於圖式4中。漠基嗣（37)(可市購而得$ 按圖式3中所述合成）可使用多種不對稱對掌性還原劑還原 (例如在及⑽以加《.·也少wme吵，17 : 1769-1774 (2006)中所發現之 149678 -65- 201109323 酵素還原作用，或在如gew. C7?em. /niU.，37 : 1986-2012 (1998) 中所發現之化學還原作用），以提供所要之對掌性醇（41)。 經基以三烷基矽烷基保護基之保護係產生化合物（4 2)，其 可與夕樣結構（3.9)之二級胺類，在SN2反應中反應，而得化 合物（4.3) ^此化合物以羥胺之處理，可提供胺肟（4 4)。或者， 上述操作之順序（對掌性還原作用、胺SN2反應及羥基保護） 可被重排，以最終達成相同中間物（4 4)。因此，（3·7)與胺（3 9) 之SN2反應以製造（3.8)，接著為還原作用以形成（46)，及矽 院基保護以形成(4.3)，彳同樣地在以經胺處理之後，產生 ㈣。或者’中間物㈣可直接地被轉化成⑽，經由脫離 基（譬如Br)之SN2置換，藉由胺（39)，或（41)可被環化成中 間物環氧化物（4.5)，其可接受麩士 n 」拱又精由胺（3.9)之環氧化物開環， 以形成胺基醇（4.6)。註：（4 a夕卢结几此 M A、^ (4.5)之％氧化物開環成（4.6)會造成 (4.6)中所示之R3/R4立體化學之 成 謂說明（4.6)之任一種非對“ （4.4)) ’但係意 之條件而製成。 異構物可依咖基團與所使用 *49678 66- 201109323 圖式4
關於製造中間物胺基醇（2.1)之替代方法係示於圖式5中。 二級胺類（3_9)(可市購而得’使用文獻程序或使用本文中所 述之方法合成）可與經取代之溴基醋酸第三_ 丁酯（51)，在鹼 性條件下，於SN2反應中反應，以提供胺基酯（5 2)。此中間 物可選擇性地被還原成胺基醛（5 3)，使用一些條件，譬如 氫化二異丁基鋁，在非極性溶劑中，譬如甲笨，或使用以 下之3-步驟程序，丨）第三_丁酯在酸性條件下之去除保護， 2)所形成之酸以硼烷試劑（例如硼烷_硫化二甲烷複合物）之 還原成醇，及3)醇之氧化成醛，使用熟諳有機合成技藝者 所熟悉之多種方法（如在办故，13 : 2295 2298 (2〇〇4)中所發現 之Swem，S〇3 比啶，Dess-Martin過碘烷）。然後，可使中間 物胺基醛（5·3)與金屬化4_氰基芳環（例如4_氰基_丨_鋰苯）反 應，以提供所要之胺基醇（3.4)。此化合物可接著被轉變成 149678 -67- 201109323 如上文所提及之N1-羥基笨并醯亞胺醯胺（21)，且採取經過 圖式2中之程序，以提供式（!）化合物。 201109323 Br、^C02tBu R4 R3 5.1
圖式5
還原作用
合成式（I)化合物之另-種方式係為使用圖式3中所詳述 之化學轉變，#中雜環族侧鏈不在合成結束而是在開始時 安裝。如圖式6中所示，其係、經由使用圖式！中所述之合成 =法達成，以製備經官能基化之中間_化物⑽或苯乙 烯（”亦可製自（61) ’使用視情況經取代之乙烤基錫烧 試劑，在緣反應中，或乙稀基二經基石朋院，在Suzuki反應 中）。稀烴㈣可經環氧化（使用試劑，譬如間'氣過笨甲酸） ’以形成環氧化物（6.3) ° '然後，可使此環氧化物與雜環族 胺類(3_9) ’在熱條件下’或於路易士酸存在下反應，以提 供胺基醇㈣。可將此化合物以關於移除任何保護基之適 δ s式劑處理’以提供式（I)化合物。 或者’芳基漠化物㈣亦可進行與乙稀基i烧氧基小三烷 基錫烧之stme偶合，以形成乙稀基叫6)，其可接著以親 149678 •68- 201109323 電子性潰化物來源（譬如但不限於N_漠基玻拍酿亞胺）處 理而知/臭基甲基酮（6.7)。化合物（67)亦可直接地藉由經適 當官能基化苯乙，(未示出)之親電子性演化而合成，其依 -人可使用热諳此藝者所熟悉之方法合成。此中間物與胺 - (3.9)之反應可提供胺基甲基酮（6.8)。然後，可使此物質還原 " (例如使用硼氫化鈉），以製造外消旋胺基醇（6·4)，或使用 圖式4中之方法，以製造特定立體異構物。或者，（6.8)以親 核性奴來源（例如& MgBr; -Li;及TMS-R5，於TBAF存在下） 之處理可提供中間物（6.4)，其中r5不為η。 中間物環氧化物（6.3)亦可區域選擇性地使用溴化三烷基 矽烷（譬如溴基三乙基矽烷）開環，而得矽烷基保護之溴基 醇或經基溴基醇（6.5)，依反應條件與處理而定。經基溴基 醇（6.5)與胺（3_9)之反應係提供所要之胺基醇（6_4)。胺基醇 (6.4)係直接藉由如上文所提及之去除保護，而被轉化成式 (I)化合物。 149678 -69- 201109323 圖式6 (R6)x
丨Γ 、〇Q~</ ίΓ ^ 々人^3 \Ω VN 6.1 R4 (Re)x ? Pc«(〇)\. ^R3
Stille 或 Suzuki反應 (Re)x Rs
Q-^〇-N 6-2 環氧化作用 (R6)x Rs
-V? N :w R3 Vn (R2)t 6.4 去除保護 ,R3 n』
Ri HN3-9V„(R2)t hn vv 3-9\^(R2)t
a 還原作用或 RsMgBr ,Ri (R2)t (R6)x HO Rs
(Re)x HO, Rs
ΛΑ、 羧酸片段（u)可藉由多種方 -#A ,w 去1成，包括圖式7中關於帶 有瘦S文基在5-位置處之異噚唑 · 、 /、者。氯,<7.】）與經取代 149678 -70- 201109323 之丙炔酸鹽(7.2) ’在鹼性條件下之反應，係提供異十坐竣 酸鹽（7.3/7.4)之混合物’通常有利於區域異構物（7·3)。於異 構物之分離後（譬如藉矽膠層析或逆相製備型HpLc)，可使 (7.4)水解，而得所需要之異呤唑羧酸（75)。氣_肋卩…與經取 代之炔丙基性醇類（7.6)，在鹼性條件下之反應，係提供異 喝唑羧酸鹽（7.7/7.8)之混合物，通常有利於異構物（7·8)。於 異構物之分離後（譬如藉矽膠層析或逆相製備型HpLQ，可 使（7.8)氧化，而得酸（7.5)。酯類（7.4)亦可區域選擇性地經過 (7.1)與經取代之2-溴-丙烯酸酯（7.9)之反應而獲得。當氣_肟 類（7_1)係與未經取代之丙炔酸鹽（71〇)反應時，異噚唑（7 u) 係以區域選擇性方式製成。然後，未經取代之異呤唑位置 可被轉化成鹵化衍生物（7.12)，其可接著用於進一步轉變， 包括但不限於過渡金屬交叉偶合反應或插入反應。 圖式7 149678
CI
7.1
7.2 0R
Rb- 鹼 7.6
RaANOH 7.1
7.11 7.12 X=CI, Br, I -71 - 201109323 t圖式8中所不者為關於製備帶有羧酸基在3-位置處之 異可坐之合成途控。異，f。坐倾g旨類（8 3)可製自内部快類 (8.1)與2-硝基丙二酸二甲酯(8 2)，在熱分解條件下之反應(於 h H〜丨中或不含浴劑加熱）’或與氣•類（8 5)在驗性條件 下之反應&類（8.3)之水解作用於是提供酸類（8 4)。末端快 類(8._彻(8.7)之反應會導致異。号。坐酿類缺乏在4位 置處之取代。然後’可使未㈣代之異十线置轉化成齒 化街生物㈣’其可接著用於進一步轉變，包括但不限於 過渡金屬交叉偶合反應或插入反應。 8.1 8.6 ,Rb ,Rb Ο Ο MeCT^Y^oivie N〇2 加熱 圖式8
N OR
Ο 水解作用 8.3 Rb
8.4 Rb 8.2 Ra 8.1 +
8.9 ，一， 缓酸片段（1.1)可藉由多種合成方法製出 一 ！口力乂乃次表成，包括在圖式9中
所示者，其係描述吡唑與咪唑羧酸類之合成。乙醯醋酸醋 化合物（9.1)可被轉化成經活化之亞甲基衍生物㈤或％)， 例如經由個別與原曱酸三乙酯或NN T基甲醯胺-二甲基 縮酿_F-DMA)，於催化量之酸（譬如對·甲笨續酸）存在下 之反應。然後，可使化合物（9.2或9.6)與胼或經單取代之胖， 149678 -72- 201109323 在多種溶劑（極性、非極性、質子性、非質子性）中，按需 要而定於其他鹼存在或不存在下反應，而得吡唑酯類（9·句。 化合物（9.4)可被單離，或直接地被水解成其相應之吡唑酸 類（9.5卜帶有不同取代型式之说峻可使用文獻裎序淨 如.勒奴，30 : 122S-1229 (1994))合成，其方式是將二酮 基酯（9.7)以經單取代之肼，在多種溶劑（例如乙醇）中處理， 而知· p比。坐自曰（9.8)，其可被水解成ρ比唾酸（9 9)。又再另一種吨 唑取代型式可使用WO 2007/045868中所述之程序合成，其係 涉及TMS-重氮甲烧以块丙基性酯（9 1〇)，在非極性溶劑中之 [3+2]¾加成作用，而得未經取代之吡唑（9 u),其可按之前 所述被水解成所要之吡唑酸（9.12)。製備經取代咪唑酸類之 一種方法係為使用Tamura等人(J· 〇多C/jem·, 58 : 32-35 (1993))與
Huang 等人(J.朽娜⑻ c/iem·，74, 279 (1995))之程序。胺（9.13)係與 經活化之酸Rb -C〇2 Η反應’而得中間物醯胺，其係當場以 ΡΡΙ13與CC〗4活化。此反應性中間物可藉由異氰化物之陰離子 截斷’而得咪唑酯（9.14)，其可接著使用含水酸或鹼而被去 除保護，以提供咪唑酸（9.15)。 圖式9
CH(OMe)3 H+
Ra Ο Ο γ°" 96 NMe2
,ΝΗ 9.3
EtOH
C02R Rb
DMFDMA 9.1
Ra〆
,ΝΗ 9.3
Rb 9.4
H+
EtOH 解作用
co2h
Rb 9.5 149678 -73- 201109323 nh2
Ra XNH 9.3
EtOH
水解作用 -► Rb
Rb
C02H 9.9 0 尸 N+:N_
9.10
rK HN- ,<^~C02R N 水解作用
Ra"
NH
1)Ph3P, Et3N, CCI4l Rb-C02H 9.13
2) NaH 产O
9.11
9.14 9.15 合成圖式9中所示之經取代吡唑之互補途徑係為製備.未 經取代之p比唾，然後使用圖式10中所示之方法，使p比α坐氮 官能基化。自中間物（10.4、10.8或10.11)開始，其中Ra=氫， 可使用數種化學轉變，以引進烷基、芳基或雜芳基Ra取代 基。所示者為三種轉變：銅-二胺所媒介之Buchwald偶合， 使用芳基或雜芳基鹵化物（Buchwald等人，J. CTzem.，69 : 5578 (2004))，銅所媒介之二經基棚烧偶合至ρ比唾（5ioorg. CTzem. 1批，13 : 561-566 (2003))，及單一烷基化作用，使用鹼與烷基 鹵化物，在多種溶劑中，而得中間物（10.4、10.8或10.11)， 其中Ra=烷基、經取代之烷基、芳基或雜芳基。此等化合物 之酯類可藉由水解作用而被去除保護，而得所要之經取代 吡唑酸類（10.5、10.9及 10_12)。 149678 -74- 201109323 圖式ίο 10莫耳％(^丨 20莫耳％ a
Rb、 N^\ HN^/ C02r HN. Rb 10.4 NHMe N 10.8
Ra-I, K2C03 C02R 甲笨，110 C
Rb
HN.kl^C〇2R N 10.11
10 莫耳。/〇 Cu(OAc>2 Ra-B(OH)2,。比啶， DCM
Ra〆
10.11 鹼 水解作用
Ra-CHj-Br 於圖式11與12中所示者為一些方法，其可被遵照以製備 上述中心1，2,4-吟二唑環之替代物。圖式11係顯示如何從氣-肟（11.1)開始，製備自上文所示者具有不同連接之1，2,4-喝二 唑。此物質可與溴-烯烴（11.2或11.3)，在[3+2]環加成作用中 反應，接著為失去HBr，以直接地形成氰基-取代之異噚唑 (11.4)。或者，相同環加成作用可使用二取代之丙烯腈（11.9) 進行，而得中間物異呤唑啶（11.10)，其係在氧化作用時經芳 香化成異 号。坐（11.4) (/· C/zem. Soc·, PeA/i /, 10 : 1168-1174 (2001))。然後，可使腈（11.4)經由以羥胺之處理，而被轉化 成羥基脒（9.5)。使用圖式1中所述之方法，使此化合物與含 環氧化物之苯曱酸（11.6)(使用譬如·/· Jmer· C7iem. 122 : 3220-3221 (2000)與：1故·，36, 5457-5460 (1995)之程序製 149678 -75- 201109323 成）偶合’可提供1，2,4-哼二唑（11.7)。此環氧化物與胺（39)， 在醇性溶劑中之反應，伴隨著加熱’獲得化合物⑴8)，其 在去除保護之後係提供式（I)化合物。 圊式11
圖式12係說明合成式（I)化合物之途# 1，2,4-咩二唑環已被轉換至其他雜環系統。 ，其中上述中心 可使S旨-取代之異 149678 •76- 201109323 嘮唑（12.1)(按上述製成）以偶合試劑譬如B〇p試劑活化，然 後以肼處理，而得醯肼（12.2)。醯肼之偶合至笨乙烯基羧酸 (12.3)，在EDC、HOBt條件（或類似圖式1中所述之方法）下， 可提供結構（12.4)之二胺脲。化合物（12 4)於脫水條件（譬如 氣化磷醯）下之處理，係提供丨二^,号二唑（12.5)，其可使用已 在圖式6中所述之方法，而被轉換成式⑴化合物。或者，二 胺脲（12.4)以Lawesson氏試劑之處理，或經由在P2S5與吡啶中 之回流（參閱所o〇rg. Med C/zem. Z批，142-145 (2009)與 Tetrahedron, 63 : 2437-2445 (2007)) ’ 係提供其相應之 ι，3,4-噻二唑（12.6)，其 亦可使用圖式6中所述之方法而被轉化成式①化合物。 圖式12 N- η
12.1 η bop 試劑 Ra_y/
12.2'
co2h 2)ΝΗ2ΝΗζ
縮寫 ACN 乙腈 149678 •77- 201109323
AcOH 醋酸 BOC 胺基甲酸第三-丁酯 BOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參（三曱基胺基）鎸 BOP-C1 雙-(2-鲷基-3-四氫喝唑基）氣化次膦醯 Bu 丁基 DBU 1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 DCE 二氣乙烷 DCM 二氣曱烷 DIEA 二異丙基乙胺 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 EDC 1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 Et 乙基 EtOAc 醋酸乙酯 h 小時 HC1 鹽酸 HOBt 羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相層析法 HMPA 六曱基磷三醯胺 hr 小時 IPA 異丙醇 i-PrOH 異丙醇 LC/MS 液相層析法/質量光譜學 m-CPBA 3-氯過苯曱酸 149678 -78- 201109323
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 MS 質量光譜學
NaOH 氫氧化鈉
NaOtBu 丁醇鈉 NMR 核磁共振
Pd2 (dba)3 參-(二苯亞曱基丙酮）二鈀 rt 室溫 SEM 三曱基矽烷基氧基乙氧基甲基 TBAF 氟化四丁基銨 TEA 三乙胺 TEMPO 2,2,6,6-四甲基六氫p比。定1-氧基 TFA 三氣醋酸 THF 四氫吱喃 TMS-C1 氯基三曱基矽烷 【實施方式】 實例 本發明係進一步於下述實例中經定義。應明瞭的是，此 等實例係僅以說明方式給予。自上文討論與實例，熟諳此 藝者可確定本發明之基本特性，且在未偏離其精神與範圍 下，可施行各種改變與修正，以使本發明適合各種用途與 149678 -79- 201109323 狀況n ’本發明並不受限於本文所提出之說明例 疋被隨文所附之請求項所界定。 立化學縮寫與符號以及科學縮寫與符號具有其-般與習用 思義’除非另有指日月。於實例及本申請案別處中所採用之 ：縮寫係疋義於上文。一般中間物係通常可用於超過— 種貫例之製備，且係、相繼地使用羅馬數字（例如中間物卜 中間物11等）確認，及縮寫成Int-I 、Int-II等。於一些情況中， -般中間物之製備可能需要多重步驟而被製成。各步驟係 藉由一般中間物及例如ΙηΝΐ_Α、Int小B等等之步驟而確認。 實例之化合物係藉由其中其係被製成之實例與步驟（例如 ΙΑ"或"製備1A"係表示實例丄，步驟A)，或藉由僅在該化 合物為實例之標題化合物之情況下之實例（例如，τ，係表示 實例1之標題化合物）進行確認。於一些情況中，係描述中 間物或實例之替代製備。經常情況是，熟諳合成技藝之化 學師可想出替代製備，其以一或多種考量為基礎可為所期 望的，譬如較短反應時間、較不昂貴起始物質、操作之簡 易性、易於接受催化作用、有毒試劑之避免、特殊化儀器 配置之易取用性及/或經減少線性步驟數目。描述替代製備 之意圖係進一步使得能夠製備本發明之實例。 經指定其係在微波中進行之實驗，係在由Personal Chemistry 所製造之SmithSynthesizer或由CEM公司所製造之Discover microwave中進行。微波爐係產生可經選擇在60-250°C間之溫 度。微波係自動地監控壓力，其係在0-300 PSI之間。反應持 續時間與溫度設定點係經報告。 149678 -80· 201109323 石夕膠純化係在Isco相關物件中壓液相層析法儀器上施行， 使用得自 Isco (12 克、24 克、40 克、80 克、120 克、220、330 克，對純化規模為適當）之預充填矽膠藥筒Redi-Sep)，使用 關於各實例所述之溶劑梯度液，但在大部份情況中，為在 己烷中之0-100% EtOAc (或25-100%)，歷經25分鐘。 關於各實例所報告之滯留時間數據係利用三種下文一般 分析HPLC方法之一。所有產物係使用方法A操作，除非另 有指明： 方法 A :管柱：Waters Sunfire C18，2.5-微米粒子（2.1 X 30 毫 米）；0-100% B 梯度液。流動相 A= 0.1% TFA 在 MeOH :水（10:90) 中，流動相B = 0.1%TFA在MeOH:水（90:10)中；梯度液時間= 4分鐘；流率=1毫升/分鐘；uv偵測220 nM。 方法B :與方法A相同，使用2分鐘梯度液 方法C:管柱：SUPELCO®Ascentis Express C18 ’ 4.6x50毫米’ 2.7-微米粒子：流動相A : 5:95乙腈：水，具有10 mM醋酸銨； 流動相B : 95:5乙腈··水，具有10 mM醋酸銨；溫度45°C ;梯 度液：0-100% B，歷經4分鐘，然後1-分鐘保持在100% B下； 流量：4毫升/分鐘。注射2條件：管柱：SUPELCO® Ascentis Express Cl8，4.6 X 50毫米，2.7-微米粒子；流動相A: 5:95乙月青： 水，具有0.05% TFA;流動相B : 95:5乙腈：水，具有0.05%TFA ; 溫度45°C ;梯度液：〇-1〇〇%Β，歷經4分鐘’然後1-分鐘保持 在100% B下；流量：4毫升/分鐘。 製備型HPLC方法係利用下述方法之一，除非在特殊實例 中另有指明。方法1 :管柱：PHENOMENEX®LmiaC18，5-微米 149678 -81- 201109323 粒子（30 χ 250毫米），防護管柱：均無；流動相a :具有〇 〇5〇/〇 TFA之水，流動相B .具有0.05% TFA之乙腈；梯度液：25-100% B ’歷經25分鐘，然後5-分鐘保持在i〇〇%b下；流率：3〇毫 升 / 分鐘。方法 2 ··管柱：Waters XBridge C18 , 19 χ 1〇〇 毫米， 5-微米粒子；防護管柱：均無；流動相a : 5:95乙腈：水， 具有0.05%TFA ;流動相B : 95:5乙腈：水，具有0.050/oTFA ;梯 度液：25-100%B，歷經10分鐘，然後5_分鐘保持在1〇〇%B下； 流量：20毫升/分鐘。 最後純度係使用兩種不同分析LC/MS方法，且以在22〇 與254 nM下之uv偵測，測定產物與不純物之曲線下方面積 而測得。兩種操作之較小純度係以關於本文中所述實例之 /〇純度經報告。管柱1條件：管柱：Sunfire Cig，3 〇 χ 150毫 米，3.5-微米粒子；流動相A : 5:95乙腈：水，具有〇 〇5% TFA ; 流動相B : 95:5乙腈：水’具有〇 〇5%TFA;梯度液：〇_1〇〇% b， 歷經15分鐘，然後1-分鐘保持在100% B下；流量：1毫升/ 分鐘。管柱2條件：管柱：XbridgePhenyl，3.0x150毫米，3.5-微米粒子，流動相A : 5:95乙腈：水，具有0.05% TFA ;流動 相B : 95:5乙腈：水，具有〇〇5%TFA ;梯度液：〇1〇〇%B，歷 經4分鐘，然後1-分鐘保持在100%B下；流量：1毫升/分鐘。 中間物I (Int-I) (3-苯基-4-(三氟甲基）異崎唑·5_羧酸）
(Int-I)
Int-1-A之製備：4,4,4_三氟丁_2_炔·丨_醇 149678 201109323 —。「3 (Int-I-A) 於二異丙基胺（24_7毫升，176毫莫耳）在醚（1〇〇毫升）中之 溶液内，在-78X：下，添加丁基鋰在醚中之1〇M溶液（17 6毫 升，176毫莫耳），歷經5分鐘。在_78〇c下1〇分鐘後，將2溴 基-3,3,3-三氟丙-1-烯（14.0克，80毫莫耳）添加至淡黃色溶液 中。再10分鐘後，添加聚甲醛（2 4〇克，80毫莫耳），移除乾 冰浴，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。當反應混合物 接近室溫時，其變成暗色。以1N鹽酸水溶液（1〇〇毫升）使反 應淬滅，以醚（500毫升）稀釋，以in鹽酸水溶液（2 X 1〇〇毫升） 洗滌’以鹽水1〇〇毫升洗滌，且以無水硫酸鈉脫水乾燥。在 減壓下濃縮，獲得暗色液體，使其在低真空（〜5〇托，〜5〇。〇) 下蒸德，獲得4,4,4-三氟丁 -2-炔-1-醇（7.1克，57.2毫莫耳，72% 產率），為淡黃色液體。11^]^11(500]\4出，€〇(：13)(5??1112.31(寬 廣 s·, 1H)及 4.38-4.42 (m，2H)。
Int-1-A之替代製備：4,4,4-三氟丁 -2-炔-1-醇 於一氮菲（2.16毫克’ 0.012毫莫耳）（指示劑）之醚（以硫酸 鎂預脫水乾燥）溶液中，在_78〇c及氮氣下，添加正_丁基鋰 在戊烷中之2M溶液。橘色立即呈現。於_78°C下，使三氟曱 基乙炔氣體起泡經過此溶液。在氣體引進〜4分鐘後，橘色 幾乎完全消失，反應溶液變得混濁（此係由於一部份沉澱作 用所致）’且淡橘色持續。添加聚甲醛，並在5分鐘後，移 除乾冰/異丙醇浴，且被(TC冰浴置換。持續攪拌45分鐘， 移除冰浴’並再持續攪拌125小時。將反應燒瓶沉浸在〇°c 冰浴中’且添加飽和氣化銨水溶液（20.〇毫升）。分離液層， 149678 -83- 201109323 並將有機層以水洗滌（2x) ’以鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫 水乾燥。於低真空（〜50托）下濃縮，未使用加熱，獲得深褐 色液體’使其藉真空蒸餾（〜50托，〜50°C )純化，獲得4,4,4- 三氟丁 _2·炔-1-醇（7.1克，57.2毫莫耳，72%產率），為無色液 體。
Int-1-B之製備：氣化]Sf-羥基芊亞胺醯 ΟγΟ.
Nl，0H (Int-I-B) 此化合物係根據Liu，K C.等人，45 : 3916-1918 (1980)之方法製成。 於（E)-苯曱醛肟（24.4克，201毫莫耳）在n，N-二曱基曱醯胺 (60毫升）中之無色均勻溶液内，在室溫下，分次添加N_氯基 琥珀醯亞胺（26.9克，201毫莫耳），歷經30分鐘。在各添加 期間，反應混合物變成黃色’接著逐漸回復至接近無色。 此外，伴隨著各部份添加，注意放熱（於茗一汾〜"5之 添加後’確定反應起始係為極端地重要；冰浴係為容易取 得）。在添加完成後’將均勻反應混合物於室溫下攪拌過夜。 將反應混合物以250毫升水稀釋，並以醚（3 χ 1⑽毫升）萃取。 合併有機層，以水（2 X 100毫升）洗滌，以1〇%氣化鋰水溶液 (2 Χ 100毫升）洗滌，及以鹽水（1〇0毫升）洗滌。將水層以醚 (100毫升）逆萃取，且使合併之有機層（4〇〇毫升）以無水硫酸 鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮，獲得氣化（Ζ)_Ν_羥基苄亞胺醯 (30.84克’ 198毫莫耳，98%產率），為絨毛狀淡黃色固體。 產物具有HPLC滞留時間=157分鐘-管柱：chr〇m〇lith@ 149678 • 84 - 201109323
SpeedROD 4_6 χ 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A = 10% MeOH，90% Η2 Ο， 0.1% TFA ;溶劑 B = 90% MeOH，10% H2 Ο，0.1% TFA。LC/MS M+l =155.8。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 7.30-7.64 (m，3H)，7.73-7.87 (m,2H)及 12.42 (s,lH)。
Int-I-C之製備：3-苯基-4-(三氟甲基）異哼哇-5-基）甲醇 p3C (Int-I-C) 在250毫升圓底燒瓶中，於氣化N_羥基芊亞胺醯（5 5〇克， 35.4毫莫耳）與4,4,4-三氟丁 -2-炔-1-醇（5.46克，39.6毫莫耳）在 二氣乙烧（85毫升）中之淡黃色均勻混合物内，在7〇。〇下，經 由添液漏斗添加22毫升二氯乙烷中之三乙胺（9.85毫升，70.7 毫莫耳）’歷經2.5小時（首先-50%，歷經2小時，且其餘50%， 歷經0.5小時）。在添加完成後’藉HPLC，反應混合物已完 成（在70 C下之全部時間為3小時ρ將反應混合物在室溫下 搜抖·過夜。 將反應混合物以二氣曱烷（100毫升）稀釋，以水（1〇〇毫升） 洗滌，並收集有機層。將水層以二氣曱烷(2 χ 5〇毫升）萃取， 且使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除 /合剤。分析顯不產物混合物係由所要之區域異構物 (3苯基-4-(二氟曱基）異p号唑_5_基）甲醇與不想要之區域異構 物（3-笨基-5-(三氟曱基）異噚唑4_基）甲醇之86:14混合物所構 成。將混合物藉矽膠層析使用醋酸乙酯與己烷之混合物純 化（1%至填充且裝填_5%-9%-12%) ’而得（3-苯基-4-(三氟曱基） 異°号唾·5·基）f醇（5·34克，21·96毫莫耳，62.1%產率），為淡 149678 -85 - 201109323 黃色油。化合物具有HPLC滯留時間=1.91分鐘-管柱： CHROMOLITH®SpeedROD 4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A = 10% MeOH ’ 90ο/〇Η2Ο ’ 〇.l〇/〇TFA;溶劑B = 90%MeOH，1〇%H20， 0.1% TFA。LC/MS M+l = 244.2。iHNMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 2.21 (寬廣 s.，1H)，4.97 (s，2H)，7.47-7.56 (m, 3H)及 7.65 (d，J=6.60 Hz, 2H)。
Int-I之替代製備：3_苯基斗(三氟曱基）異哼唑_5_羧酸 N一 Ο
(Int-I)
Jones氏試劑之製備 於三氧化鉻（12.4克，0.123莫耳）在水（88·4毫升）中之橘色 均勻溶液内，在〇t下，經由添液漏斗逐滴添加硫酸（1〇 8毫 升），歷經30分鐘，並攪拌。將添液漏斗以水（1毫升）沖洗， 獲得Jones氏試劑之L23M溶液（在卿毫升溶劑中之〇 123莫 耳試劑）。 於（3-苯基-4-(三氟曱基）異嘮唑_5•基）曱醇（5 24克，21 6毫莫 耳）在丙酮（75毫升）中之溶液内，在室溫（沉浸在水浴中） 下，經由添液漏斗慢慢添加jones氏試劑（43 8毫升，53 9毫莫 耳），歷經1.5小時。將暗色反應混合物於室溫下攪拌過夜。 藉HPLC，反應為93%完成。添加另外〇 5當量（9毫升）之J〇nes 氏試劑。1小時後，反應為95%完成。再3小時後，反應為 96%完成。添加另外0.5當量（9毫升）之J〇nes氏試劑。將反應 混合物再攪拌2.5小時。藉HPLC，反應為97%完成。添加異 丙醇（6毫升），並將混合物攪拌90分鐘，造成深綠色沉澱物。 149678 • 86 · 201109323 將混合物以醚（600毫升）稀釋，以2%亞硫酸氫鈉水溶液（5 χ 100毫升）洗滌’且收集有機層。將水層以醚（2 x loo毫升）逆 萃取。藉HPLC ’無另外之產物在水層中。將合併之有機層 以水（100毫升）洗滌，以飽和鹽水溶液（100毫升）洗滌，並以 無水硫酸鈉脫水乾燥。以醚（1〇〇毫升）逆萃取水層，且將有 機層添加至先前有機層中。使溶液在減壓下濃縮，獲得3_ 苯基-4-(三氟甲基）異σ号唑_5_羧酸，為灰白色固體。將固體以 二氣曱烷(200毫升）稀釋，以2%亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，以 鹽水洗滌’且以無水硫酸鈉脫水乾燥》在減壓下濃縮，獲 得3-苯基-4-(三氟曱基）異哼唑_5_羧酸（3.84克，14.93毫莫耳， 69.3%產率），為淡黃色固體。產物為96°/。純，藉HPLC，具 有滯留時間=1.60 分鐘-管柱·· CHROMOLITH® SpeedROD 4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A= 10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA ;溶劑 B = 90%MeOH ’ 1〇〇/〇h2〇，0.1%TFA。LC/MSM+1 = 258.2。 亞硫酸氫鈉水層仍然含有可觀數量之產物。鹽水層未含 有另外之產物，並拋棄。以氣化鈉使水層飽和，調整pH值 至〜3.5，且將溶液以醚（3 X 1〇〇毫升）萃取。使有機層以無水 硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得另外之3-笨基-4-(三氟曱基） 異呤唑-5-羧酸（U2克，4.36毫莫耳，20_21%產率），為白色固 體。產物為>99%純，藉HPLC，具有滯留時間=1.60分鐘-管 柱：CHROMOLITH® SpeedROD 4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A = 10% MeOH，90%H2O，0.1%TFA;溶劑B = 90%MeOH，10%H2O， 0.1%TFA ° LC/MSM+1 =258.1 ° 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55-7.63 (m, 5H)。 149678 -87- 201109323 將產物合併，獲得4.96克（90%產率）3-苯基_4-(三氟曱基）異 吟。坐-5-叛酸或Int-Ι。
Int-I之替代製備：以（3-苯基-4-(三氟甲基）異嶒唑-5_基）曱醇開 始之3-苯基-4-(三氟甲基）異哼唑_5-羧酸 N—〇
co2h (Int-I) 將（3-苯基-4-(三氟甲基）異崎唑-5-基）甲醇（2.丨克，8.64毫莫 耳）、TEMPO (0.094克’ 0.604毫莫耳）及磷酸鈉緩衝劑…67M) (32.2毫升，21.59毫莫耳）在乙腈（30毫升）中之混合物加熱至 35°C。製成包含 NaH2PO4(20 毫升 ’ 0.67M)與 Na2HPO4(20 毫升， 0.67M)之1:1溶液之磷酸鈉缓衝劑（4〇毫升，pH〜6 5)之新的溶 液，並使用。同時添加亞氣酸鈉（3.91克，34.5毫莫耳）在水 (4.5宅升）中之溶液與漂白劑（4.3毫升’ 6重量％)，歷經4〇分 4里。藉HPLC監測反應，且在2小時後，〜3〇%起始物質殘留。 6小時後，10%殘留。添加另外之漂白劑（1〇〇微升），並將反 應混合物在室溫下留置過夜。添加另外之漂白劑（1〇〇微 升）。將所形成之混合物於35°C下再攪拌2小時。HPLC顯示 疋王轉化。於0 C下，藉由緩慢添加亞硫酸鈉（2 〇7毫升，43 2 毫莫耳）在水（90毫升）中之溶液使反應淬滅，造成褐色反應 顏色消失，於減壓下移除溶劑，且將其餘含水殘留物以醋 酉久乙ga (3 x 40毫升）萃取。合併有機層，以水（8毫升）洗滌， 以鹽水（8毫升）洗滌’及以無水硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下 /辰細，獲彳寸3-苯基-4-(三氟曱基）異咩唑_5_羧酸（2·2克，8.55毫 莫耳’ 99%產率），&淡黃色固體。 149678 -88 - 201109323 以4,4,4-二氣丁 -2-酸酯開始之3_苯基斗(三氟曱基）異咩唑_5_羧 酸（Int-I)之替代製備
Int-1-D之製備：3-苯基冰(三氟甲基）異，号唑_5_羧酸乙酯
於氣化（Z)-N-經基苄亞胺醯（1〇4克，6.68毫莫耳）與4,4,4_三 氟丁 -2-酸乙酯（1.238克，7.45毫莫耳）在乙醚（2〇毫升）中之淡 黃色混合物内，在室溫下，添加三乙胺（1.86毫升，13.4毫莫 耳）’歷經15分鐘，造成沉澱物。在添加完成後，.將淡黃色 毁液於室溫下攪拌度過週末。將非均勻反應混合物在減壓 下過濾，以移除三乙胺鹽酸鹽，並使濾液濃縮，獲得產物 混合物，為暗黃色黏稠油（2_〇3克）。藉HPLC，反應混合物係 由所要之區域異構物3_苯基冰(三氟曱基）異嘮唑_5_羧酸乙酯 與不想要之區域異構物3_苯基_5_(三氟曱基）異嘮唑斗羧酸乙 酉曰之混合物所構成，呈大約15:85比例。使化合物混合物溶 於己烧中’且音振5分鐘。傾析出己烷，及藉HpLC，發現 深紅色油狀殘留物僅具有微量產物。在減壓下移除己烷， 並使殘留物（1.89克）藉製備型HpLC純化。使含有3-笨基-4-(三 氣曱基）異’唾-5-羧酸乙酯之所要溶離份濃縮，且將殘留物 以二氯曱烧稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，及以無水 硫酸納脫水乾燥。在減壓下濃縮，獲得3-苯基-4-(三氟曱基） 異"号°坐冬鲮酸乙酯（0.087克，0.305毫莫耳，4.6%產率），為淡 149678 -89· 201109323 黃色固體。化合物具有HPLC滯留時間=2.88分鐘-管柱： CHROMOLITH®SpeedROD 4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 a = 10% MeOH，90%H2O，〇.1〇/〇TFA;溶劑B = 90%MeOH，1〇%h20， 0.1% TFA » 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.46 (t，J=7.15 Hz，3H)， 4.53 (q，J=7.03 Hz，2H)，7.48-7.55 (m，3H)及 7.58 (d，J=7.53 Hz，2H)。
Int-I-D之替代製備：以4,4,4_三敗丁 ·2_浠酸乙酯開始之乙基3_ 苯基-4-(三氟曱基）異P号唑·5_羧酸
Int-1-E之製備：2,3-二溴基-4,4,4-三氟丁酸乙酯 f3c
COOEt (Int-I-E) 於室溫及氮氣下’將溴（18.4毫升，357毫莫耳）逐滴添加 至市購可得之（EM，4,4-三氟丁 -2·烯酸乙酯（50克，297毫莫耳） 在四氣化碳（50毫升）中之溶液内，歷經3〇分鐘。使所形成 之深紅色溶液回流4小時。添加另外之溴（2毫升），並持續 加熱，直到HPLC分析顯示起始物質已被消耗為止。使反應 混合物在減壓下濃縮，獲得淡褐色油，將其使用於下一步 驟無需純化。HPLC (XBridge 5 μ(：18 4.6x50毫米，4毫升/分鐘， 溶劑 A: 10%MeOH/水，具有 0.2%Η3ρ〇4，溶劑B: 9〇%Me〇H/ 水，具有0.2%玛？〇4，具有〇_1〇〇%B之梯度液，歷經4分鐘）： 2.96與3.19分鐘。
Int-I-F (Z/E)之製備：2_溴基_4,4,4三氟丁 _2烯酸乙酯 F3c^YC〇〇Et
Br (Int-I-F) 於2,3-二溴基-4,4,4-三氟丁酸乙酯（Int小E)在己烷（2〇〇毫升） 中，已冷卻至〇 c之溶液内，逐滴添加三乙胺（49·7毫升，357 149678 201109323 毫莫耳）’歷經35分鐘，於此段時間内，白色沉澱物形成。 將反應混合物再攪拌2小時，直到LC顯示完全轉化為止。 將固體過濾，並以己烷（3 X 50毫升）沖洗’且使濾液濃縮， 及通過短矽膠墊’以10%醋酸乙酯/己烷溶離，獲得（Z/E)_2_ 溴基-4,4,4-三氟丁 -2-烯酸乙酯（65.5克，265毫莫耳，89°/。產率， 歷經兩個步驟）’為無色油。或者，可使粗產物藉蒸餾（85 °C /〜60 毫米 Hg)純化。iH NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7.41 (q，1H,
J-7.28 Hz), 4.35 (q, 2H, J=7.11 Hz), 1.38 (t, 3H, J=7.15 Hz) ； HPLC (XBridge 5 vC18 4.6x50 毫米，4 毫升 / 分鐘’溶劑 a : Me〇H/ 水，具有 0.2% H3P〇4，溶劑 b : 90% MeOH/ 水，具有 0.2% H3 P04 , 具有0-100% B之梯度液，歷經4分鐘）：3 〇9分鐘。
Int-I-D之替代製備：苯基_4_(三氟曱基）異噚唑_5_羧酸乙酯 N-0 ^^^Y^COOEt
FaC (Int-I-D) 使（Z/E)-2-^ 基-4,4,4-三氟丁 -2·烯酸乙 g旨，int-i_F (39 7 克，161 毫莫耳）與氣化N_羥基苄亞胺醯（3〇克，193毫莫耳）溶於醋酸 乙酯（150毫升）中。添加氣化銦（ΠΙ)(8.89克，40.2毫莫耳），並 將所形成之混合物於室溫及％下攪拌6〇分鐘。將碳酸氫鉀 (32.2克，321毫莫耳）添加至反應混合物中，將其在室溫下 攪拌過仪，歷經14小時。於真空中移除溶劑。使殘留物再 懸浮於300毫升己烧中’且授拌1〇分鐘，然後過遽。將滤餅 以己烧（3X30毫升）洗;條，及使合併之遽液在真空中濃縮， 獲得粗產物，使其進一步以急驟式層析純化，產生33克產 物（72%)，為淡帶黃色油，為所要異構物Int-1-D與不想要異 149678 -91 · 201109323 構物3-苯基-5-(三氟曱基）異嘮唑_4-羧酸乙酯之混合物，其比 例為〜30/卜 MS m/e 286.06 (M+H+); 1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.56 (m, 5H), 4.53 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.46 (t, 3H, J=7.2 Hz) ； HPLC (XBridge 5 // C18 4_6x50毫米，4毫升/分鐘，溶劑A: 10%MeOH/水，具有 0.2% H3P04 ’ 溶劑 B: 90°/。MeOH/ 水，具有 0.2% H3 P04，具有 0-100% B之梯度液，歷經4分鐘）：3.57分鐘。
Int-I Li鹽之製備：3-苯基-4-(三氟曱基）異呤唑-5-羧酸，鋰鹽 ΝΌ ^ Cp3 (Int-I) 將3-苯基-4-(三氟甲基）異呤唑-5-羧酸乙酯，Int-I-D (0.085 克，0.298毫莫耳）與氫氧化鋰水合物（ο.οπ克，0.298毫莫耳） 在曱醇（2.0毫升）與水（1.〇毫升）中之混合物，於室溫下搜拌 過夜。使反應混合物濃縮至乾涸，獲得3-苯基-4-(三氟曱基） 異噚唑-5-羧酸，鋰鹽（0.079克，〇_299毫莫耳，100%產率），為 淡黃色固體。化合物具有HPLC滯留時間=1.72分鐘-管柱： CHROMOLITH®SpeedROD 4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A = 1〇% MeOH，90%H2O，0.1%TFA;溶劑B = 90%MeOH，1〇%H2〇， 0.1% TFA。LC/MS M+l = 258.0。4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 7.49-7.57 (m，3H)與 7.58-7.62 (m, 2H)。
Int-I-G之製備：3-苯基-4-(三氟曱基）異#。坐_5_氟化碳酿
於3-苯基-4-(三氟曱基）異11号嗤-5-叛酸（3.00克，Η 7毫莫耳） 與吡啶（1.132毫升，14.0毫莫耳）在二氯曱烷（100毫升）中之混 149678 -92- 201109323 合物内，在室溫下，添加2,4,6_三氟US三畊（氟化三聚氰酸） (1.18笔升，14.0毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜， 以二氣甲烷（300毫升）稀釋，以0 5N鹽酸水溶液之冰冷溶液 (2 X 100毫升）洗滌，並收集有機層。將水層以二氯曱烧（2⑽ 毫升）逆萃取’且使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥， 及浪縮，而得3-苯基-4-(三氟曱基）異嘮唑_5_氟化碳醯（2 91克， 11.2毫莫耳，96%產率），為黃色黏稠油。發現產物與曱醇 容易反應，且在分析上經特徵鑒定為曱酯，其具有HpLC滯 留時間=2.56 分鐘-管柱：CHR〇M〇LITH® SpeedR〇D 4 6 χ 5〇 毫米 (4 分鐘），溶劑 A=l〇%MeOH，90%H2O，〇.l%TFA;溶劑 Β = 90ο/〇 MeOH，10%Η2Ο，o.i〇/〇tfa。LC/MSM+1 =272.3 (曱酯）。 中間物 II (Int-II)
5-苯基異<»号唑_3-羧酸乙酯 〇~N
(Int-II)
Int-II-A之製備： 5-笨基異呤唑_3_羧酸乙酯
O-'M
OEt (Int-II-A) 於（Z)-2-氯基-2-(經亞胺基）醋酸乙g旨（3.03克，2〇毫莫耳）與 乙炔基苯（4.39毫升’ 40毫莫耳）在醚（8〇毫升）中之混合物内， 在室溫下，逐滴添加三乙胺（5 58毫升，4〇 〇毫莫耳）在醚（2〇 毫升）中之溶液，歷經60分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌 2小時。過渡反應混合物，並使濾液濃縮成黃色油，將其藉 急驟式石夕膠層析’使用醋酸乙酯在己烷中之混合物（〇_12%) 149678 -93, 201109323 純化’而得5-苯基異呤唑_3_羧酸乙酯（3 〇6克，14 〇9毫莫耳， 70°/。產率），為白色固體。化合物具有HPLC滯留時間=2 99 分鐘（YMC-Combi 4.6 X 50毫米S-5 ODS管柱），以10-90%曱醇水 溶液+ 0.2%磷酸溶離’歷經4分鐘梯度液。MS: (M+H) = 218 12。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (t, J=7.3 Hz, 3H), 4.48 (q, J=7.3, 2H)，6.93 (s，1H)，7.45-7.53 (m，3H)及 7.77-7.85 (m，2H)。
Int-II-B之製備：4-；ε與基·5_苯基異$ 0坐冬缓酸乙酯
將5-苯基異〃号唑-3-羧酸乙酯（406毫克，1.87毫莫耳）與Ν_石典 基琥ίό醯亞胺（505毫克’ 2.24毫莫耳）在三氟醋酸（1〇毫升） 中之混合物，於室溫下攪拌h5小時。在減壓下移除揮發性 物質，並使殘留物於醋酸乙酯（50毫升）與水（5〇毫升）之間作 分液處理。將有機層以1Ν氫氧化鈉水溶液（5〇毫升）洗滌， 以2.5%亞硫酸氫鈉水溶液（5〇毫升）洗滌，以鹽水（5〇毫升）洗 滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下濃縮，獲得4_碘 基-5-苯基異噚唑-3-羧酸乙酯（641毫克，1.87毫莫耳，1〇〇%產 率）’為淡黃色油。化合物具有HPLC滯留時間=3.36分鐘 (YMC-Combi 4.6 X 50 毫米 S-5 ODS 管柱），以 10-90% 甲醇水溶液 + 0.2%磷酸溶離，歷經4分鐘梯度液^ MS : (M+H) = 343.97。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.50 (q, J=7.〇 Hz, 2H)，7.52-7.56 (m，3H)及 8.05 (m，2H)。 乂遗模.將5-苯基異p号峻-3-敌酸乙醋（3·〇5克，].4.〇毫莫耳） 與N-碘基琥珀醯亞胺（3.79克，16.9毫莫耳）在三氟醋酸(78毫 149678 -94- 201109323 升）中之混合物，於室溫下授拌35小時。在減壓下移除揮 發性物質，並使殘留物於醋酸乙酉旨⑽毫升）與水⑽毫升） 之間作分液處理。將有機層謂聽化鈉水溶液⑽毫升） 洗滌’以3«%亞硫酸氫鈉水溶液（2χ⑼毫升）洗滌，以鹽水 σ5〇毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下濃縮， 獲知4-蛾基-5-苯基異咩唑_3_羧酸乙酯（4 69克，13 7毫莫耳， 97%產率），為淡黃色油。
Int-11-C之製備：5_苯基斗(三氟甲基）異ρ号唑各羧酸乙 Ρ、Ν
OVy0B
FsC 0 (Int-II-C) 於典基-5-苯基異，号唑_3_羧酸乙酯（638毫克，186毫莫耳） 與碘化銅（I) (70.8毫克，〇.372毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（9 毫升）與HMPA (1.2毫升）中之溶液内，在室溫下，以一份添 加2,2-二氟-2-(說基確醯基）醋酸曱酯（0.947毫升，7.44毫莫耳）。 將反應混合物立即沉浸於75_80°c下之油浴中，並攪拌6小 時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，且攪拌過夜。使反 應混合物於乙醚（125毫升）與飽和氣化銨水溶液（125毫升） 之間作分液處理。將有機層以飽和氣化錢水溶液（125毫升） 洗滌’以水（2 X 125毫升）洗滌，以鹽水（5〇毫升）洗滌，及以 無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下濃縮，接著藉矽膠層析， 使用醋酸乙酿在己览中之混合物（〇_1〇%)純化，獲得苯基 -4-(三氟曱基）異p号唑-3-羧酸乙酯（454毫克，1·59毫莫耳，86% 產率），為無色油。化合物具有HPLC滯留時間=3.44分鐘 (YMC-Combi 4.6 X 50 毫米 S-5 ODS 管柱），以 10-90% 曱醇水溶液 + 149678 -95- 201109323 0.2%磷酸溶離，歷經4分鐘梯度液。MS : (M+H) = 286.01。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.51 (q, J=7.3 Hz, 2H)，7.52-7.62 (m, 3H)及 7.69 (d，J=7.5 Hz，2H)。 乂％與··於4-蛾基-5-苯基異p号唑_3_羧酸乙酯（4.62克，13.5 毫莫耳）與碘化銅（I) (0.513克，2.69毫莫耳）在N，N-二曱基甲醯 胺（59.8毫升）與HMPA (7.48毫升）中之溶液内，在室溫下，立 即添加2,2-二氟-2-(氟基磺醯基）醋酸曱酯（6 86毫升，53.9毫莫 耳）。將反應混合物立即沉浸於75-8(TC下之油浴中。在此溫 度下持續攪拌3.5小時《於冷卻至室溫後，使反應混合物於 冰浴中冷卻。慢慢添加飽和氣化銨水溶液(〜50毫升），以使 反應淬滅。使混合物於乙醚（4〇〇毫升）與飽和氯化銨水溶液 (400毫升）之間作分液處理。將有機層以飽和氣化銨水溶液 (200宅升）洗蘇’以水（2 X 200毫升）洗務，以鹽水（5〇毫升）洗 滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下濃縮，接著藉矽 膠層析，使用醋酸乙酯在己烷中之混合物（〇_1〇%)純化，獲 得5-苯基-4-(三氟曱基）異σ号唑_3_羧酸乙酯6克，12 6毫莫 耳，94%產率），為無色油。
Int-II : 5-苯基-4-(三氟甲基）異4。坐_3_叛酸
於5_苯基冬(三氟曱基）異p号唑-3-羧酸乙酯（3.6克，12.6毫莫 耳）在甲醇（100宅升）與水(2〇毫升）中之溶液内，在室溫下， 添加氫氧化鋰，單水合物（0 583克，13 9毫莫耳）^將反應混 合物在室溫下攪拌3〇分鐘。於減壓下移除曱醇，並將殘留 149678 -96- 201109323 物以水（〜100毫升）稀釋。添加乙醚（2〇〇毫升），且以IN鹽酸 艮’奋液調整水層之pH值至<ι。將混合物轉移至分液漏斗， 及在攪拌之後，分離液層。將有機層以鹽水（1〇〇毫升）洗滌， 乂無水石，IL酸鎂脫水乾煉，並濃縮，而得苯基_4_(三氟甲基） 異嘮唑-3-羧酸（3.12克，12.13毫莫耳，％%產率），為白色結 B曰性固體。化合物具有Ηρΐχ滯留時間=2 58分鐘⑽W 4·6 X 50毫米S-5 ODS管柱），以10_9〇%曱醇水溶液+ 〇 2%磷酸 溶離’歷經 4 分鐘梯度液。Ms: (M+Na) = 279 95。lHNMR(4〇〇 MHz，CDC13)占 ppm 7.53-7.64 (m，3H)及 7.70 (d，J=7.5 Hz，2H)。
0-N
Int-II-D之製備，5-苯基_4-(三氟曱基）異呤唑_3_氟化碳醯 於5_苯基·4_(三氟曱基）異"号唑-3-羧酸（197毫克，0.766毫莫 耳）與吡啶（0.074毫升，0.919毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之 混合物内，在室溫下’添加氟化三聚氰酸（〇 〇78毫升，〇 919 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。以二氯曱烷 (40毫升）稀釋混合物’並以鹽酸之冰冷〇 5Ν水溶液（2〇毫升） 洗務。以二氯曱烷（2〇毫升）萃取水層，且將合併之有機層 以冰冷水（20毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減 壓下漢縮’獲得5-苯基-4-(三氟曱基）異哼唑_3_氟化碳醯（199 毫克’ 0.768毫莫耳，100%產率），為淡黃色油。化合物具有 HPLC滯留時間=2.53分鐘。（曱酯）_管柱·· CHROMOLITH® SpeedROD 4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑八=10% MeOH，90% Η2 Ο， 0.1% TFA ;溶劑 Β = 90% MeOH，10% Η2 Ο，0.1% TFA。 149678 •97- 201109323 中間物 III (Int-ΙΙΙ；) 5-苯基-4-丙基異呤唑_3_羧酸
(Int-III) 將戊-1-炔基苯（17毫升，1〇6毫莫耳）與2_硝基丙二酸二乙 S曰（30毫升，172毫莫耳）置於不銹鋼壓力彈形容器中，並加 熱至贼，歷經1M、時。於冰財冷卻，然後慢慢釋出殘 留壓力。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，且以1NNa〇H洗滌。 將水層萃取-次》使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及 濃縮。將粗製物質WiNNaOH/EtOH ,在75t下處理兩小時。 以水稀釋，並以EtOAc洗滌。分離水層，使用濃Ηα酸化， 且以EtOAc萃取。使有機層以MgSat脫水乾燥，過濾，及濃 縮，而得20克5-苯基-4-丙基異噚唑_3-羧酸。 中間物 IV (；Int-IV) 3-(吡啶-2-基）斗(三氟甲基）異呤唑_5_羧酸 N-0
C02H (Int-IV)
Int-IV-A之製備：氯化（E，Z)-N-羥基曱基吡啶醯亞胺
(Int-IV-A) 於市購可得之（E)-甲基吡啶醛肟（6.75克，55.3毫莫耳）在 N，N-二甲基甲醯胺（55毫升）中之無色均勻溶液内，在室溫下 ，分次添加N-氣基琥珀醢亞胺（7.38克，55.3毫莫耳）。於添 加〜1/5之NCS後，將反應混合物沉浸於60°C下之油浴中，並 U9678 •98- 201109323 分次添加其餘NCS，歷經1.5小時。在添加完成彳灸，將均勻 反應混合物於60°C下攪拌60分鐘，然後冷卻至室溫。添加 水（400毫升），且以醚（3x200毫升）萃取含水混合物。收集有 機層，以水（2 X 200毫升）洗滌，以飽和鹽水溶液（100毫升） 洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下濃縮，獲得氣 化（E，Z)-N-經基曱基吡啶醯亞胺（6_45克，41.2毫莫耳，75%產 率），為黃褐色固體。化合物具有HPLC滞留時間=0.515分鐘 管柱：CHROMOLITH® SpeedROD 4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A = 10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA;溶劑 B = 90〇/〇MeOH , 1〇%H2〇， 0.1% TFA 〇 LC/MS M+l = 156.8 ° 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.37-7.43 (m, 1H), 7.80 (td, J=7.78, 1.76 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H)S 8.72 (d, J=4.02 Hz，1H)及 9.85 (寬廣 s·, 1H)。
Int-IV-B之製備.3-(口比。定-2-基)-4-(二氣曱基）異口号唾_5_緩酸乙酉t N-o -曰
OEt (Int-IV-B) 於氣化（E，Z)-N-羥基甲基吡啶醯亞胺（4·67克，29.8毫莫耳） 與4,4,4-三氟丁 -2-酸乙酯（4.50克，27.1毫莫耳）在二氣曱院（9〇 毫升）中之黃色均勻混合物内’在室溫下，慢慢添加三乙胺 (7.93毫升’ 56.9毫莫耳）’歷經30分鐘。在添加期間，反應 混合物慢慢地變成暗色❶將反應物在室溫下檀拌過夜。於 減壓下移除溶劑’並將殘留物以醚（100毫升）稀釋，且以水 (100毫升）洗滌。收集有機層，並將水層以醚（2 χ 1〇〇毫升） 萃取。使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓 下濃縮。藉HPLC，產物混合物含有所要異構物與其區域異 149678 -99- 201109323 構物之〜15:85混合物。使混合物藉製備型HPLC純化，且使 所要之溶離份在減壓下濃縮。將殘留物以醋酸乙酯（1〇〇毫 升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）洗滌，以鹽水（50 毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下濃縮，獲 得3-(吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異呤唑-5-羧酸乙酯（0.518克，1.81 毫莫耳’ 6.7%產率），為淡黃色黏稠油。化合物具有HPLC 滯留時間=2.18 分鐘-管柱：CHROMOLITH® SpeedROD 4.6 X 50 毫 米（4 分鐘）；溶劑 A = 10% MeOH，90% Η2 Ο，0.1% TFA ;溶劑 B = 90% MeOH，10% Η2 Ο，0.1% TFA。LC/MS M+l = 286.9。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.46 (t, J=7.15 Hz, 3H), 4.54 (q, J=7.03 Hz, 2H), 7.46 (ddd，J=7.53, 4.77, 1.25 Hz，1H)，7.76-7.81 (m，1H), 7.83-7.89 (m，1H)及 8.78 (d，；Μ·77 Hz, 1H)。 3七比啶-2-基）-4-(三氟曱基）異噚唑_5-羧酸乙酯（Int_IV_B)之替代 製備 ΝΌ
OEt (Int-IV-B) 於（Z)-2-溴基-4,4,4-三氟丁 -2-烯酸乙酯（1.58克，6.39毫莫耳） 與氣化（E，Z)-N-羥基曱基吡啶醢亞胺（2.0克，12.8毫莫耳）在醋 酸乙醋（10毫升）中之溶液内，添加氣化銦（m)(0 283克，丨28 毫莫耳）。將所形成之混合物於氮氣下攪拌3〇分鐘，接著添 加碳酸氫卸（0.959克，9.58毫莫耳）。將反應混合物攪拌14小 時。過濾混合物’並以醋酸乙酯（1〇毫升）沖洗固體。將濾 液以飽和氣化銨水溶液（10毫升）洗滌，以鹽水（1()毫升）洗 務’且濃縮。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，使用Et〇Ac/ 149678 -100- 201109323 己烧作為溶劑。匯集含有產物之溶離份，及濃縮，而得產 物，為油狀物（1.15克’ 63%產率），為所要之異構物3-(吡啶 -2-基）-4-(三氟曱基）異嘮唑_5_羧酸乙酯與不想要之異構物3· (口比。定-2-基）-5-(三氟曱基）異u号唑_4_羧酸乙酯之混合物，其比 例為大約 30:1。MS m/e 287.02 (M+H+) ; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.73 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.53 (q，J=8.0 Hz，2H)，1.46 (t，J=8.0 Hz，3H) ; HPLC (XBridge 5"C18 4.6x50毫米，4毫升/分鐘；溶劑a : 10% MeOH/水，具有0.2% Η3Ρ04 ;溶劑b: 9〇%MeOH/水，具有 〇·2%Η3Ρ04，具有 0-100% Β之梯度液，歷經4分鐘）：3.57分鐘。
Int-IV之製備.3-(吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異噚唑-5-羧酸 N-0
OH (Int-IV) 於3-(p比啶-2-基）-4-(三氟曱基）異哼唑_5_羧酸乙酯（511毫克， 1.79毫莫耳）在曱醇（12毫升）與水（3毫升）中之溶液内，在室 溫下，添加氫氧化鋰，水合物（74 9毫克，179毫莫耳）。將反 應混合物攪拌1小時。添加1N鹽酸水溶液（18毫升），並在 減壓下移除溶劑’而得3-(吡啶_2_基）冬(三氟甲基）異崎唑-5-叛酸+ ILiCI (531毫克，1.767毫莫耳，99%產率），為白色固體。 化合物具有HPLC滞留時間=0.725分鐘-管柱：CHROMOLITH®
SpeedROD 4·6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 a = 10% MeOH，90% Η2 Ο， 0.1%TFA;溶劑 B = 90%MeOH，10%H2O，0.1%TFA。LC/MSM+1 =258·8。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) <5 ppm 7.59 (dd，J=7.03, 5.02 Hz， 1H)，7·82 (d，J=7.78 Hz，1H)，8,01 (td，J=7.78, 1.76 Hz，1H)及 8.73 (d，1H)。 149678 -101 - 201109323 中間物V (Int-V) 5-異丁基-4-(三氟甲基）異呤唑各羧酸 Μ ? 一 CF3 (Int-V)
Int-V-A之製備.4-破基-5-異丁基異号唑_3_羧酸曱酯
OMe 1 (Int-V-A)
將5_異丁基異喝唑_3_羧酸曱酯（0.923克，5.04毫莫耳）與Ν· 碘基琥珀醯亞胺（L247克，5.54毫莫耳）在三氟醋酸(25毫升） 中之混合物，於室溫下攪拌過夜。藉HpLC，反應已完成。 在減壓下移除二氟醋酸，並將殘留物以二氣甲烷（1〇〇毫升） 稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2χ25毫升）洗滌，以2.5%亞 硫酸氫鈉水溶液（25毫升）洗滌，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。 在減壓下/辰縮，接著藉急驟式矽膠層析，使用醋酸乙酯在 己烧中之5%混合物純化’獲得4_蛾基_5異丁基異p号嗤缓 酸曱酯（1_21克，3.91毫莫耳，78%產率），為淡黃色油。產物 具有HPLC滯留時間=2.40分鐘-管柱：CHR〇M〇LITH® SpeedR〇D 4.6 x 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 a = 1〇% MeOH，90% Η2 Ο，0.1% TFA ; 浴劑 B = 90%MeOH，1〇%Η20，〇.1%tfa。LC/MSM+1 = 310.1。
Int-V-B之製備：5-異丁基-4-(三氟曱基）異呤唑_3_羧酸曱酯
h3C ?一\_〇 OMe (Int-V-B) 於4-蛾基-5-異丁基異u号唑_3_羧酸曱酯（i 21克，3 91毫莫 耳）、峡化銅（I) (0.149克，0.783毫莫耳）及HMPA (2.59毫升）在 149678 •102- 201109323 Ν,Ν-二曱基甲醯胺（19毫升）中之溶液内，添加2,2-二氟-2-(氟 基磺醯基）醋酸甲酯（1.993毫升，15.66毫莫耳），歷經1分鐘。 將反應混合物立即沉浸於75°C下之油浴中，並攪拌過夜。 使透明橘色反應混合物冷卻至室溫，且以醚（100毫升）稀 釋’以飽和氯化銨水溶液X 1〇〇毫升）洗滌，以1〇%氯化鋰 水溶液（2 X 50毫升）洗膝，及以鹽水（50毫升）洗務。將水層 以醚（100毫升+50毫升）逆萃取，並使合併之有機層以無水 硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮，接著藉急驟式矽膠層析， 使用醋酸乙酯在己烷中之5%混合物純化，提供5-異丁基 -4-(三氟曱基）異p号唑-3-羧酸曱酯（0.819克，3.26毫莫耳，83% 產率）’為透明無色油。產物具有HPLC滯留時間=2.52分鐘-管柱：CHROMOLITH® SpeedROD 4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A = 10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA;溶劑 B = 90%MeOH，10%H2O， 0.1%TFA。iHNMR^OMHACDCDSppmO^iOHU.iKHsJH)， 2.09-2.20 (m，1H)，2.86 (dd，J=7.21，1.11 Hz, 2H)及 4.01 (s，3H)。
Int-V-C之製備：5-異丁基-4-(三氟曱基）異呤唑_3-羧酸
將5-異丁基-4-(三氟甲基）異呤唑_3_羧酸甲酯（〇.g16克，3 25 毫莫耳）與氫氧化鋰水合物（0.136克，3.25毫莫耳）在曱醇（18 毫升）與水（9.00毫升）中之混合物’於室溫下授拌過夜。藉 HPLC與LCMS，水解作用已完成。使反應混合物在減壓下 濃縮，並使殘留物溶於1Ν鹽酸水溶液中，且以醚萃取。收 集有機層，並以無水硫酸納脫水乾燥。在減麗下濃縮，獲 149678 -103- 201109323 得5-異丁基斗(三氟甲基）異，号唑_3_羧酸(〇·746克，3 15毫莫耳， 97%產率）’為灰白色固體。產物具有hplc滯留時間=2.00 分鐘-管柱：CHROMOLITH® SpeedROD 4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶 劑 A=l〇%MeOH，90%H2O，0.1%TFA;溶劑 B = 90%MeOH，10% H20，0.1%TFA。iHNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.91(s，3H)， 0.93 (s，3H)，1.97-2.09 (m，1H)及 2.89 (d，J=7.28 Hz, 2H)。
Int-V-D之製備：3_異丁基_4_(三氟曱基）異噚唑_5_氟化碳醯 CHt p-
(Int-V-D) 於3-異丁基-4-(三氟甲基）異σ号唑_5_羧酸(〇 070克，〇 295毫莫 耳）與吡啶（0.029毫升，0.354毫莫耳）在二氣曱烷(2.5毫升）中 之混合物内’在室溫下，添加2,4,6-三氟-1，3,5-三畊（氟化三聚 氰1) (0.030宅升，0.354耄莫耳）。將反應混合物在室溫下攪 拌5.5小時。藉HPLC，完成非均相反應，並以二氣曱烧稀釋， 以0.5N鹽酸水溶液之冰冷溶液洗滌（2χ)，且收集有機層。將 水層以二氣曱烷逆萃取，並使合併之有機層以無水硫酸鈉 脫水乾燥’及濃縮，而得3-異丁基冬(三氟甲基）異咩唑_5_氟 化碳醯（0.050克，0.209毫莫耳，70·8%產率），為黃色固體。 產物具有HPLC滞留時間=2 52分鐘。（曱酯）管柱： CHUOMOUTK^SpeedROD 4·6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 a = 1〇〇/。 MeOH ’ 90%H2O ’ 0.1%TFA;溶劑 B = 90%MeOH，1〇%h2〇， 0.1%TFA。 實例1 1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異，号唑_3_基^又扣号二唑_3基） 149678 •104- 201109323 苯基）乙基）一氮四圜-3-羧酸
製備1A : 5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-3-(4-乙烯基苯基）-1，2,4-
於5-苯基斗丙基異呤唑-3-羧酸，Int-III (3克，12.97毫莫耳） 與吡啶（1.049毫升，12.97毫莫耳）在DCM (50毫升）中之混合物 内’添加氟化三聚氰酸（1,095毫升，12.97毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌1小時。以DCM (50毫升）稀釋反應混合 物’並以1M HC1洗蘇。使有機層以Mg.S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物溶於乙腈（5〇.〇毫升）中。添加⑻經基斗 乙_基本并酿亞胺醯胺（2.104克，12.97毫莫耳）與DIEA (3.40 毫升，19.46毫莫耳）[註..ν'-羥基-4-乙烯基苯并醯亞胺醯胺 係以下述方式製成，於2-丙醇（5〇毫升）中之4-乙烯基苯甲腈 (4.36克，33.8毫莫耳）與經胺鹽酸鹽（4.69克，67.5毫莫耳）内， 添加碳酸氫鈉（11.34克，135毫莫耳）。在8(TC下加熱2小時。 將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得“克^^，-羥基斗乙烯 基苯并醯亞胺醯胺]。將混合物在7〇°c下加熱過夜。以醋酸 乙酯稀釋反應混合物，且以飽和KJ^PO4洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生製備u。Ms(m+i) = 149678 -105- 201109323 358。HPLC吸收峰RT = 2.34分鐘（分析方法B)。 製備IB : 3-(4-(環氧乙烷-2-基）苯基）·5-(5-苯基-4-丙基異w号嗤_3 基.)-1,2,4-呤二唑
於5-(5-苯基-4-丙基異p号唑_3-基）-3-(4-乙烯基苯基）_ι，2,扣号二 唑（4.64克’ 12.97毫莫耳）在DCM (500毫升）中之混合物内，添 加m-CPBA (9克，52.2毫莫耳）。將反應混合物於室溫下授拌 過夜。接著，以INNaOH洗滌反應混合物。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥’過渡’及濃縮’而產生製備1B。MS (m+1) = 374。 HPLC吸收峰RT = 4.36分鐘（分析方法A)。 製備1C· 2->臭基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異号。坐-3-基）-1，2,4』号二嗤 -3-基）苯基）乙醇
於3-(4-(環氧乙烷-2-基）苯基）-5-(5-苯基-4-丙基異嘮唑-3-基）-1，2,4·^号二唑（2〇5毫克，0.549毫莫耳）在THF (5毫升）中之混 合物内，在-78°C下，慢慢添加溴基三乙基矽烷（1〇〇微升， 〇.582毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌1小時。採用 LC/MS，以測定反應程度。移除液份’並在真空中濃縮。粗 製NMR顯示主要為所要之區域異構物。以水使反應淬滅， 且以EtOAc萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使固體於矽膠藥筒上，使用Et0Ac/己烷梯度液純化， 149678 -106· 201109323 而產生130毫克製備1C，為白色固體。1H NMR (400 MHz,氣 仿-d) 5 ppm 8.16-8.24 (2H，m)，7.72-7.81 (2H，m), 7.61 (2H，m, J=8.13 Hz), 7.49-7.58 (3H, m), 5.12 (1H, dd, J=7.47, 5.93 Hz), 4.09-4.17 (1H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.06 (3H, t, )=136 Hz)。 製備ID· 1-(2-經基-2-(4-(5-(5-笨基-4-丙基異口号吐-3-基）-l，2,4』号二 唑-3-基）笨基）乙基）一氮四園-3-叛酸第三-丁酯
於2->臭基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異ρ号嗤-3-基）-l，2,4-p号二α坐-3-基）苯基）乙醇（30毫克，0.066毫莫耳）與一氮四園-3-羧酸第三 -丁酯，AcOH (21.52毫克，0.099毫莫耳）在DMSO(2毫升）中之混 合物内’添加TEA (0.028毫升，0.198毫莫耳）。將反應混合物 在80°C下加熱2小時。過濾反應混合物，並藉HPLC純化。 HPLC 條件：PHENOMENEX® Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）； 30-100% CH3 CN/水（0.1% TFA) ; 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。 經單離之溶離份係以正確質量獲得，凍乾過夜，而產生i〇 毫克製備ID。MS (m+1) = 531。HPLC吸收峰RT = 3.67分鐘（分 析方法A)。純度=92%。 貫例 1 . 1-(2-¾ 基-2-(4-(5-(5-笨基-4-丙基異 号 α坐-3-基）-1,2,4-°号二 唑-3-基）苯基）乙基）一氮四圜-3-羧酸 於1-(2-經基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異$唾-3-基）-1，2,4-ρ号二吐 -3-基）苯基）乙基）一氮四圜-3-缓酸第三-丁酯（8毫克，0.015毫 149678 •107· 201109323 莫耳）中，添加DCM (2毫升）與TFA (2.000毫升）。將反應混合 物攪拌2小時。接著，移除溶劑，並使殘留内容物自MeCN 凍乾，而產生8毫克1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異崎唑-3-基）-l，2,4-p号二唑-3-基）苯基）乙基）一氮四圜_3_緩酸，為TFA鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (2Η, d, J=8.35 Hz), 7.83 (2H, dd, J=8.02, 1.65 Hz), 7.58-7.73 (5H, m), 4.32-4.83 (3H, m), 3.43-4.20 (6H, m)，2.95-3.05 (2H，m)，1.65-1.75 (2H，m)，0.97 (3H，t, J=7.36 Hz)。MS (m+1) = 475。HPLC吸收峰RT = 3.38分鐘（分析方法A)。純度= 90% 〇 實例2 i-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異η号唑-3-基）-1，2,4-吟二唑-3-基） 苯基）乙基）六氫ρ比咬-2-叛酸
於2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤唑_3-基）-i，2,4-p号二唑-3· 基）笨基）乙醇，製備1C (30毫克，0.066毫莫耳）與六氫吡啶_2_ 羧酸（25.6毫克’ 0.198毫莫耳）在DMSO (2毫升）中之混合物 内，添加DBU(0.030毫升，0.198毫莫耳）。將反應混合物在8〇 C下加熱2小時。過濾反應混合物，並藉HPLC純化。HpLC 條件：PHENOMENEX®Lima C18 5 微米管柱（250 x 30 毫米）； 25-100% ο% CN/水（0.1% TFA); 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。 使具有正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生19毫克 1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異$唑-3-基）-1，2,4』号二唑-3-基） 149678 -108- 201109323 苯基）乙基）六氮吡啶-2-羧酸’為TFA鹽。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 8.10 (2H, dd, J=8.35, 2.20 Hz), 7.77 (2H, dd, J=7.91, 1.54 Hz), 7.52-7.64 (5H, m), 5.20 (1H，d, J=18.24 Hz)，3.67 (2H，寬廣 s·)， 2.87-3.01(2H, m)，1.99-2.21 (2H，m)，1.69-1.88 (4H，m)，1.64 (2H，dq， J=15.24,7.59Hz)，1.39-1.56 (3H，m)，0.92(3H,t，J=7.36Hz)。MS(m+l) = 503。HPLC吸收峰RT = 3.47分鐘（分析方法A)。純度= 88%。 實例3 1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-笨基-4-丙基異嘮唑-3-基）-1,2,4-噚二唑-3-基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸
於2-漠基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異*"号唾-3-基）-l，2,4-ff号二嗤-3-基）苯基）乙醇，製備1C (30毫克，0,066毫莫耳）與六氫吡啶-3-羧酸（25.6毫克，0.198毫莫耳）在DMSO (2毫升）中之混合物 内’添加DBU (0.030毫升，0.198毫莫耳）。將反應混合物在8〇 °C下加熱2小時。過濾反應混合物，並藉HpLC純化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）； 25-100% CH3 CN/水(0_1% TFA); 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。 使具有正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生18毫克 i-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）_ι，2,4-哼二唑-3-基） 笨基）乙基）六氫峨咬-3-羧酸’為TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 8.16 (2H, dd, J=8.35, 1.98 Hz), 7.83 (2H, dd, J=7.91, 1.54 Hz), 7.56-7.75 (5H, m), 5.13-5.39 (1H, m), 4.11-4.31 (2H, m), 3.21-3.41 149678 -109- 201109323 (3H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 1.75-2.14 (4H, m), 1.62-1.77 (2H，m)，1.36-1.56 (1H，m)，0·98 (3H，t，J=7.36 Hz)。MS (m+1) = 503。 HPLC吸收峰RT = 3.35分鐘（分析方法A)。純度= 90%。 實例4 (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異 17号吐-3-基）-1,2,4-0号二唆 -3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸
於（S)-六氫吡啶-3-羧酸，HC1 (32.8毫克，0.198毫莫耳）在 DMSO (2毫升）中之混合物内，添加DBU (0.060毫升，0.396毫 莫耳）。5分鐘後’添加2->臭基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異p号。垒-3~ 基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙醇，製備1C (30毫克，0.066毫莫 耳）。將反應混合物在80°C下加熱2小時。過濾反應混合物， 並藉 HPLC 純化。HPLC 條件：PHENOMENEX® Luna C18 5 微米管 柱（250 X 30 毫米）；30-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA) ; 25 分鐘梯度 液；30毫升/分鐘。使具有正確質量之經單離溶離份凍乾過 夜，而產生6毫克（3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異哼唑-3-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸，為TFA 鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.12 (2H,dd，J=8.24, 1.87 Hz)， 7.79 (2H, dd, J=8.02, 1.65 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.35 Hz), 7.56-7.64 (3H, m), 5.13-5.28 (1H, m), 3.81 (1H, d, J=11.86 Hz), 3.67 (2H, t, J=14.17 Hz), 3.21-3.33 (3H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 1.77-2.14 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m), 1.33-1.51 (1H, m)，0.94 (1H，s)，0.94 (3H，t，J=7.36 Hz)。MS (m+1)= 149678 •110. 201109323 503 ^ HPLC吸收峰RT = 3.37分鐘（分析方法A)。純度= 85%。 實例5 (3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異哼唑-3-基）-1,2,4-呤二唑 -3-基）苯基）乙基）六氫p比咬-3-缓酸 h3c 0
於（R)-l-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-3-羧酸（45.4毫克，0.198 毫莫耳）中，添加TFA/DCM (1:1)。將混合物攪拌1小時，並在 真空中移除溶劑’接著以DCM溶出一次。使所形成之混合 物在真空中乾燥。使此粗製殘留物溶於DMS〇 (2毫升）中， 且添加DBU (0.060毫升’ 0.396毫莫耳）。5分鐘後，添加2-溴 基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異'^唑-3-基）-1，2,4-·»号二唑_3-基）苯基） 乙醇，製備1C (30毫克’ 0.066毫莫耳）。將反應混合物在8〇。〇 下加熱2小時。過濾反應混合物，並藉fjpLC純化。hplc條 件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；20-100% 0¾ CN/水（0.1% TFA) ; 25分鐘梯度液；3〇毫升/分鐘。使具有 正碟質ΐ之經單離溶離份束乾過夜，而產生6毫克（3r)4-(2_ 羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤唑_3_基）_i，2,4』号二唑_3_基）苯 基）乙基）六氫p比。定-3-致酸’為鹽。iH NMR (4〇〇 MHz， MeOH-d3) δ ppm 8.21 (2Η, d, J=7.91 Hz), 7.71 (2H, dd, J=8.02, 1.65 Hz), 7.47-7.56 (5H, m), 4.46 (1H, % ^ s.)5 4.10 (2H, d, J=6.37 Hz), 3.25-3.61 (2H, m), 2.92-3.03 (3H，m)，2.91 (2H,寬廣 s·)，2.01-2.27 (1H, m)，1.81-2.00 (3H, m), 1.60-1.76 (2H, m, J=7.61, 7.61, 7.61, 7.61, 7.36 Hz), 1.20-1.59 (1H, 149678 111 201109323 m)’0.95 (3H, t，J=7.36Hz)。MS (m+l) = 503。HPLC 吸收峰RT = 3.32 分鐘（分析方法A)。純度=96〇/。。 實例6 1-(2-經基-2-(4-(5·(5-苯基-4-丙基異气哇各基）_ι，2,4』号二。坐-3-基） 苯基）乙基）四氫ρ比略_3-幾酸 H3C 〇
(6) 於2->臭基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異p号。坐_3_基）]，2,4-α号二嗤_3_ 基）笨基）乙醇，製備1C (30毫克，0.066毫莫耳）與四氫m 羧酸（22.81毫克，0.198毫莫耳）在DMSO (2毫升）中之混合物 内，添加DBU (0.030毫升，0.198毫莫耳）。將反應混合物在8〇 °C下加熱2小時。使粗製物質經由製備型LC/MS純化，使用 下列條件：管柱：Waters XBridge C18，19 X 100毫米，5微米粒 子；防護管柱：無；流動相A: 5:95乙腈：水，具有0.05% TFA ; 流動相B: 95:5乙腈：水，具有0.05% TFA;梯度液：25-100% B， 歷經10分鐘，然後為5分鐘保持，在1〇〇% B下；流率：20毫 升/分鐘，將含有產物之溶離份合併，且經由離心蒸發乾 燥。1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）四氫吡咯-3-羧酸之產量為16.3毫克，及其純度 為 96%。1H NMR (400 MHz，MeOH-d3) 5 ppm 8.21 (2H，d，J=8.35 Hz)， 7.81 (2H, dd, J=8.02, 1.65 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.35 Hz), 7.54-7.66 (3H, m), 5.10-5.22 (1H, m), 3.39-3.54 (4H, m), 3.24-3.27 (3H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 2.23-2.57 (2H，m)，1.70-1.83 (2H,m)，1.05 (3H，t，J=7.36 Hz)。MS (m+l) = 149678 112 201109323 489。HPLC吸收峰RT = 2.08分鐘（分析方法〇。純度= 96%。 實例7 (2R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基_4-丙基異噚唑-3-基μ，2,4-噚二唑 -3-基）本基）乙基）—氣四園-2-叛酸
於2-;«臭基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異号嗤-3-基）-ΐ,2,4-σ号二坐-3-基）苯基）乙醇，製備1C (30毫克，0.066毫莫耳）與D-—氮四園 -2-羧酸（20.03毫克，0.198毫莫耳）在DMSO (2毫升）中之混合物 内，添加DBU (0.030毫升’ 0.198毫莫耳）。將反應混合物在8〇 °C下加熱2小時。過濾反應混合物，並藉HPLC純化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）； 25-100% CH3 CN/水（0.1% TFA) ; 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。 使具有正碟質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生16毫克 (2R)-l-(2-羥基_2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3_基）4,2,4-呤二唑 -3-基）苯基）乙基）一氮四圜-2-羧酸，為TFA鹽。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.14 (2Η, dd, J=8.57, 2.86 Hz), 7.82 (2H, dd, J=8.02, 1.65 Hz), 7.58-7.70 (5H, m), 5.16-5.29 (1H, m), 4.89-5.10 (1H, m), 3.84-4.05 (2H, m)5 3.18-3.41 (2H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 1.63-1.76 (2H，m)，0.97 (3H, t，J=7.25 Hz)。MS (m+1) = 475。HPLC 吸收峰 RT = 3.5分鐘（分析方法A)。純度=90%。 實例8與9 2-(1-(2-經基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異 11 号。坐-3-基）-1,2,4-11 号二 〇坐-3- 149678 -113- 201109323 基）苯基）乙基）六氫p比啶-2-基）醋酸
於2-/臭基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異。号。坐_3_基）_ι，2,4-ρ号二。坐_3_ 基）苯基）乙醇，製備1C (30毫克，0.066毫莫耳）與2-(六氫吡啶 -2-基）醋酸，H2〇 (31.9毫克’ 0.198毫莫耳）在DMSO (2毫升）中之 混合物内，添加DBU (0.030毫升，0.198毫莫耳將反應混 合物在80 C下加熱2小時。過濾反應混合物，並藉純 化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；30-100% CH3 CN/水（0.1% TFA); 25分鐘梯度液；30毫升 /分鐘。使具有正確質量之兩種經單離溶離份凍乾過夜。經 單離兩種溶離份具有2-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤 。圭-3-基）-1，2,4-α号二嗤-3-基）苯基）乙基）六氩p比。定-2-基）S皆酸之 非對映異構混合物之不同比例。 實例 8 : 1 H NMR (400 MHz，MeOH-d3) 5 ppm 8.14-8.25 (2Η，m)，7.80 (3H, dd, J=8.02, 1.65 Hz), 7.66-7.74 (1H, m), 7.53-7.66 (4H, m), 5.04 (1H, t, J=5.82 Hz), 5.00-5.35 (1H, m), 4.35 (2H, d, J=5.49 Hz), 3.80-4.02 (1H, m), 3.70 (1H,寬廣 s.)，3.33-3.54 (4H, m)，2.99-3.10 (2H, m)，2.68-2.96 (1H, m)， 1.82-2.09 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m, J=15.27, 7.58, 7.47, 7.47 Hz), 1.40-1.70 149678 -114· 201109323 (1H，m)，1.04 (2H，t，J=7.36 Hz)。MS (m+l) = 517。HPLC 吸收峰 RT = 3.38與3.53分鐘為產物（分析方法a)。純度=95%。LCMS顯示 非對映異構物之6對4比例（相對於上述LC滯留時間）。 實例 9: 1H NMR (400 MHz，MeOH-d3) 5 ppm 8.18 (2H, d，J=8.13 Hz)， 7.81 (2H, dd, J=8.13, 1.54 Hz), 7.52-7.68 (5H, m), 5.01-5.08 (1H, m), 4.35 (2H, d} J=5.49 Hz), 3.34-3.64 (3H, m), 2.97-3.14 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m)5 1.83-2.09 (3H, m)5 1.77 (2H, dq, J=15.27, 7.65 Hz), 1.37-1.71 (3H, m), 1.05 (3H，t，J=7.25Hz)。MS(m+l) = 517。HPLC 吸收岭 RT = 3.38 與 3.53 分鐘為產物（分析方法A)。純度=95%。LCMS顯示非對映異 構物之1對9比例（相對於上述LC滯留時間）。 實例10 2-((2S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1,2,4-噚二 唑-3-基）苯基）乙基）四氫吡η各_2_基）醋酸
於（S)-2-(l-(第三-丁氧羰基）四氫吡咯_2_基）醋酸（45.4毫克， 0.198毫莫耳）在DCM中之溶液内，添加TFA。將反應混合物 攪拌1小時，然後在真空中移除溶劑，且固體物質之乾燥。 接著’添加DMSO (2毫升），然後添加氫氧化四丁基銨（〇198 毫升，0.198毫莫耳），接著為2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異 17可唑-3-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙醇，製備π (3〇毫克， 0.066耄莫耳）。將反應混合物在8〇〇c下加熱2小時。過渡反 應混合物’並藉HPLC純化。HPLC條件：PHENOMENEX®Luna 149678 -115- 201109323 C18 5 微米管柱（250 x 30 毫米）；30-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA); 25刀知梯度液，30宅升/分鐘。使具有正確質量之經單離溶 離份凍乾過夜’而產生9毫克2-((2S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異°号唑-3-基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙基）四氫吡咯_2-基）醋酸，為丁卩八鹽。ΑΝΜΚ^ΟΟΜΗζ,ΜεΟΗ·^) <5ρριη8.18(4；Η， d, J=8.35 Hz), 7.77-7.84 (2H, m), 7.54-7.67 (5H, m), 5.92-6.01 (1H, m), 5.00-5.09 (2H, m), 4.26-4.42 (1H, m), 3.76-3.94 (1H, m), 3.00-3.11 (2H, m), 2.75-2.98 (2H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 1.90-2.14 (2H, m), 1.60-1.85 (3H, m)5 1.04(3H，t，J=7.25Hz)。MS(m+l) = 503。HPLC 吸收峰 RT = 3.5〇 分 鐘（分析方法A)。純度=9〇〇/0。 實例11 4-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異哼唑-3-基）-1，2,4-噚二唑-3-基） 苯基）乙基）嗎福啉-2-羧酸
於2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異嘮唑-3-基）-1,2,4-喝二唑-3-基）本基）乙醇，製備1C (30毫克，0.066毫莫耳）在DMSO (2毫 升）中之混合物内，添加氫氧化四丁基銨（0.264毫升，0.264 毫莫耳）。5分鐘後’添加2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑 -3-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙醇（30毫克，0.066毫莫耳）。將 反應混合物在80 C下加熱2小時。過遽反應混合物，並藉 HPLC 純化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA) ; 25 分鐘梯度液；20 149678 -116- 201109323 毫升/分鐘。使具有正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而 產生9宅克4-(2-經基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異°号°坐-3-基）-1，2,4_ 呤二唑_3_基）苯基）乙基）嗎福4 _2_羧酸，今TFA鹽。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.16 (2H, d, J=6.15 Hz), 7.83 (1H, dd, J=7.91, 1.54 Hz), 7.59-7.72 (5H, m), 3.60-4.67 (4H, m), 3.06-3.06 (1H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 2.66 (1H, t, J=1.98 Hz), 2.57 (1H, d, J=2.20 Hz), 2.44-2.47 (4H, m), 2.32 (1H, d, J=1.76 Hz)，1.63-1.78 (2H, m), 0·98 (3H，t，J=7.36 Hz)。MS (m+1)= 504。HPLC吸收峰RT = 3.35分鐘（分析方法A)。純度=85%。 實例12 2-((3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異哼唑-3-基）-1，2,4-，号二 唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸
於（S)-2-(六氫吡啶-3-基）赌酸第三-丁酯，HC1 (31.1毫克，0.132 毫莫耳）中，添加4M HC1/二氧陸園（3毫升），並將反應混合 物攪拌30分鐘。接著，使反應混合物在真空中濃縮，且乾 燥。使此粗製物質溶於DMSO (2毫升）中，並添加氫氧化四 丁基銨（0.198毫升，0.198毫莫耳）。將反應混合物攪拌30分 鐘，然後添加2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異喝唑-3-基）-i，2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙醇，製備1C (30毫克，0.066毫莫耳）。將 反應混合物在80°C下加熱2小時，接著過濾，並藉HPLC純 化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CH3 CN/水（0.1% TFA) ; 25分鐘梯度液；20毫升 149678 •117- 201109323 /分鐘。使具有正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生 5 毫克（(3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基·4-丙基異哼唑-3-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶·3-基）醋酸，為TFA鹽。1Η NMR (400 MHz, MeOH-d3) 5 ppm 8.12 (2H, m, J=8.35 Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 7.60 (2H, m, J=8.13 Hz), 7.43-7.55 (3H, m), 5.16 (1H, dd, J=9.34, 4.50 Hz), 3.71-3.89 (1H, m), 3.52-3.68 (3H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 2.96 (2H, dd, J=8.90, 6.92 Hz), 2.84-2.92 (1H, m), 2.17-2.38 (3H, m), 1.76-1.93 (3H, m), 1.62-1.73 (2H，m), 1.21 (1H，dd，J=12.30, 4.17 Hz), 0.95 (3H，t, J=7.25 Hz)。 MS (m+1) = 517。HPLC吸收峰RT = 3.37分鐘（分析方法A)。純 度=94%。 實例13 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異哼唑·3-基）-1，2,4』号二 °坐-3-基）苯基）乙基）六氫ρ比。定-3-基）醋酸
將（R)-2-(六氫吡啶-3-基傅酸第三-丁醋（66毫克，0.331毫莫 耳）以4N HC1/二氧陸園處理30分鐘。使反應混合物在真空中 濃縮，並乾燥。使固體物質溶於DMSO (2毫升）中，且添加 氫氧化四丁基錄（0.352毫升，0.352毫莫耳）。在檀拌15分鐘 後，添加2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤唑_3_基）+2,4^号二 唾-3-基）苯基）乙醇，製備1C (4〇毫克，〇_〇88毫莫耳p將反應 混合物在80°C下加熱2小時，然後過濾、，並藉hplC純化。 HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（25〇 χ 3〇 毫 149678 -118 - 201109323 米）；25-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA) ; 25 分鐘梯度液；20 毫升 / 分鐘。使具有正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生9 毫克2-((311)-1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異嘮唑-3-基）-1,2,4-17号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡°定-3-基）醋酸，為TFA鹽。1 Η NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.11 (2Η, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.59 (2H, m, J=8.35 Hz), 7.43-7.55 (3H, m), 5.16 (1H, dd, J=9.01, 4.61 Hz), 3.71-3.89 (1H, m), 3.50-3.67 (2H, m), 3.24 (1H, d, J=2.42 Hz), 2.96 (2H, dd, J=8.90, 6.92 Hz), 2.83-2.93 (1H, m), 2.72 (1H, td, J=11.86, 5.27 Hz), 2.16-2.39 (3H, m), 1.77-2.00 (3H, m), 1.59-1.75 (2H, m, J=7.61, 7.61, 7.61, 7.61, 7.36 Hz), 1.13-1.32 (1H, m), 0.95 (3H，t, J=7.25 Hz)。MS (m+1) = 517。 HPLC吸收峰RT = 3.32分鐘（分析方法A)。純度= 95%。 實例14 (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-笨基-4-(三氟曱基）異噚唑-5-基）-1，2,4- 呤二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸
製備14A: (3S)-l-(2-(4-氰基苯基）-2-羥乙基）六氮吡啶-3-羧酸乙酯
於（S)-六氫p比。定-3-緩酸乙酯（1.3克，8.27毫莫耳）在曱苯（50 毫升）中之混合物内，添加4-(2-溴基乙醯基）苯甲腈（2.4克’ 149678 -119· 201109323 10.71毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。LCMS顯示反應完 成。將MeOH (10毫升）添加至混合物中，接著分次添加蝴氫 化鈉（0.313克，8.27毫莫耳）。1小時後，LCMS顯示完全還原 成所要之醇。以水使反應淬滅。將反應混合物以醋酸乙醋 稀釋，並以飽和NaCl洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 慮’ 3·辰縮’及在石夕膝·樂靖上’使用EtOAc/己烧梯度液純化， 而產生2.0克固體產物。產物係藉由對掌性HPLC分離（裝有 CHIRALCEL®OJ (25 X 3 公分，5 _)之 Berger SFC MGIII 儀器）。 溫度：30°C ;流率：130毫升/分鐘；流動相：c〇2/(MeOH + 〇.1〇/。 DEA)，呈9:1比例恒定組成： 吸收峰1 (異構物A) : RT = 2.9分鐘，關於（s)-l-((S)-2-(4-氰基 苯基）-2-經乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（>99% d.e.)。化合物14A-異構物A之絕對與相對立體化學係藉由χ_射線晶體結構（參 閱替代途徑數據）被指定為（S，S)。1H NMR (400 MHz, CDC13 ；) (5 ppm 7.63 (2H, m, J=8.35 Hz), 7.49 (2H, m, J=8.35 Hz), 4.77 (1H, dd, J=10.55, 3.52 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.03 Hz), 3.13 (1H, d, J=9.23 Hz), 2.53-2.67 (3H, m), 2.44 (2H, dd, J=18.68, 9.89 Hz), 2.35 (1H, dd, J=12.74, 10.55
Hz), 1.87-2.01 (1H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.52-1.70 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.03Hz) 〇 吸收峰2 (異構物B) : RT = 3.8分鐘，關於（S)-l-((R)-2-(4-氰基 苯基）-2-經乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（>99% d.e.)。14A-異構物 B之絕對與相對立體化學係以14A-異構物A之晶體結構為 基礎被指定為（S，R)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.63 (2H，m， J=8.35 Hz), 7.49 (2H, m, J=8.35 Hz), 4.79 (1H, dd, J=10.55, 3.52 Hz), 4.16 149678 -120- 201109323 (2H, q, J=7.03 Hz), 2.69-2.91 (3H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=12.30, 3.52 Hz), 2.36 (1H, dd, J=12.52, 10.77 Hz), 2.25 (1H, t, J=8.79 Hz), 1.65-1.90 (3H, m), 1.52-1.64 (1H, m, J=12.69, 8.49, 8.49, 4.17 Hz), 1.27 (3H, t，J=7.25Hz)。 使（S)-l-((S)-2-(4-氰基笨基）-2-羥乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯 (14A-異構物A)繼續進行，以製成實例14，且使（S)-l-((R)-2-(4-氰基苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（14A-異構物B)繼 續進行，以製成實例15。 製備14B : (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-((Ζ)-ίνΓ-經基碳胺基亞胺基）苯基） 乙基）六氫扯σ定-3-缓酸乙酯
於（(S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-((Z)-TST-羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（14A-異構物A) (58毫克，0.192毫莫 耳）與羥胺鹽酸鹽（26.7毫克，0.384毫莫耳）在2-丙醇（10毫升） 中之混合物内，添加碳酸氫鈉（64.5毫克，0.767毫莫耳）。將 反應混合物在85°C下加熱。以醋酸乙酯稀釋反應混合物， 並以飽和NaCl洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及 濃縮，而產生56毫克。MS(M+1) = 464。HPLC吸收峰RT= 1.50 分鐘。 製備14C: (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異哼唑-5-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯 149678 -121 - 201109323
(14C) 使3-苯基-4-(三氟曱基）異崎唑_5_氟化碳醢，Int I_G (214毫 克，0.78毫莫耳）溶於乙腈（5 00毫升）中。添加DIEA (〇 272毫 升’ 1.555毫莫耳）與（s)-l-((s)-2-羥基-2-(4-((Z)-N，-羥基碳胺基亞 胺基）苯基）乙基）-六氫p比啶_3_羧酸乙酯（261毫克，0.778毫莫
耳）。將反應混合物攪拌2小時，然後添加THF中之1M TBAF (0.778毫升，0.778毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過 夜。過濾反應混合物，並藉HPLC以三批次純化。HPLC條件： PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CHsCN/水（0.1%TFA); 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。使具有 正確質量之經單離溶離份於EtOAc與飽和NaHC03之間作分 液處理’且逆萃取水層一次。使有機層以MgS04脫水乾燥， 過濾，及濃縮，而得155毫克（S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基 -4-(三I曱基）異11号唑-5-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 吡啶-3-羧酸乙酯。1 H NMR (400 MHz，MeOH-d3) δ ppm 8·04 (2H，d， J=8.13 Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 4.81 (1H, ddd, J=8.35, 4.06, 3.84 Hz), 3.96-4.10 (2H, m), 2.82-3.08 (1H, m), 2.67-2.82 (1H, m), 2.36-2.61 (3H, m), 2.08-2.33 (2H, m), 1.73-1.87 (1H, m, J=8.54, 8.54, 4.45, 4.17 Hz), 1.32-1.70 (3H, m), 1.09-1.19 (3H，m)。MS (m+l) = 557。HPLC •吸收峰RT = 3·36分鐘。純度=99%。 實例14 : 將（S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異咩唾-5-基）- 149678 -122· 201109323 1，2,4-°咢二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（89毫克， 0.16毫莫耳）於50°C下，在6NHC1 (5毫升）中，於乙腈（5毫升） 中加熱。將反應混合物攪拌過夜，然後過濾，並藉HPLC純 化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CH3 CN/水（0.1% TFA) ; 25分鐘梯度液；30毫升
/分鐘。使具有正確質量之經單離溶離份;東乾過夜，而產生 36毫克（S)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異号。坐_5_ 基）-1，2,4-ρ号二嗤-3-基）苯基）乙基）六氫峨。定_3_叛酸，為TFA 鹽。1H NMR (400 MHz，MeOH-d3) <5 ppm 8.23 (2Η, d，J=8.35 Hz), 7.65-7.74 (4H，m)，7.54-7.65 (3H，m)，5.29 (1H，t，J=7.03 Hz)，4.00 (1H，寬 廣 s.)，3.43-3.75 (1H，m)，3.34-3.41 (2H，m)，2.82-3.24 (2H，m)，2·26 (1H，d， J=11.86 Hz)，1.84-2.14 (2H，m), 1,52-1.75 (1H，m)。MS (m+1) = 529。 HPLC吸收峰RT = 3.24分鐘。純度= 98%。 實例14-替代合成途徑1 製備14D (替代合成途徑丨）：（S)-4_(環氧乙烷_2_基）苯曱腈 剛 在裝有架空攪拌器之2升燒瓶中，於800毫升0.2M pH 6.0破 酸鈉緩衝劑中，添加D_葡萄糖（38·6克，12當量）、尽菸鹼醯 胺腺°示呤一核:y：酸，自由態酸（16克，毫莫耳）、葡萄糖脫氩 酶（36 毫克，3.2 kU，CODEXIS®GDH-102，90 U/ 毫克）及酵素 KRED-NADH-110 (2〇〇 毫克，c〇DEXIS®，25 U/ 毫克）。將含有上 文試劑之容器以2〇〇毫升新的磷酸鈉緩衝劑沖洗，並添加至 反應物中’將其攪拌至溶解，然後加熱至4〇〇c。在約3〇分 鐘内’於此混合物中，經過添液漏斗添加2_溴基_4,氰基乙 149678 •123- 201109323 醯苯（40克’ Π8.5毫莫耳）在100毫升DMSO中之溶液。將容 器以20毫升DMSO沖洗，且將沖洗液添加至反應器中。藉由 經過新的添液漏斗添加1M NaOH (總體積為200毫升，歷經6 小時）’保持5.5-6.0之pH值，接著HPLC顯示起始物質完全消 耗。將反應混合物以800毫升MTBE萃取x2，並將合併之萃 液以300毫升25%鹽水洗滌。將粗製醇轉移至3升;3頸燒瓶4， 且以固體NaOtBu (34.3克，357毫莫耳）處理，攪拌丄小時，然 後為另外之NaOtBu (6.9克，357毫莫耳），並攪拌3〇分鐘。過 濾反應混合物’並將溶液以300毫升〇.2M pH 6.0麟酸納緩衝 劑、鹽水洗滌’接著於真空中移除溶劑，且使所形成之白 色固體在真空烘箱中乾燥’獲得（S)-4-(環氧乙烷-2-基）笨曱腈 (23 克，90%產率，100%e.e.)。WNMRMOOMHz’CDCld 5 ppm7.62 (2H，d)，7·35 (2H，d)，3.88 (1H，dd)，3.18 (1H，表觀 t)，2.73 (1H，dd)。純度 = 99%。 對掌性 HPLC 係於 CHIRALPAK® AD-RH 4.6x150 毫米（Daicel 化 學工業公司）管柱上’使用溶劑A (10 mM NH4OAc在水/乙腈 中，90:10)與溶劑B(l〇mMNH4OAc在水/乙腈中，10:90)之梯 度液’以70%至90%，在40分鐘内，於〇.5毫升/分鐘之流率 下’在環境溫度下進行。偵測係採用在235毫微米下之UV。 滯留時間如下： 吸收峰1 (異構物A): RT = 16.7分鐘，關於（S)-4-(環氧乙烷-2-基）笨曱腈 吸收峰2 (異構物B): RT= 14.0分鐘，關於（R)-4-(環氧乙烷-2-基）笨甲腈 149678 •124· 201109323 14A-異構物A之製備（替代合成途徑1) : (S)-l-((S)-2-(4-氰基笨 基）-2-羥乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯
(14Α)-異構物A 於％下’將⑸-4-(環氧乙烷-2-基）苯甲腈（10.00克，68.9毫莫 耳）、（S)-六氫吡啶-3-羧酸乙酯（10.83克，68.9毫莫耳）及iPrOH (1〇〇毫升）加入圓底燒瓶中。於55。(：下加熱4小時後，接著添 加4_二曱胺基吡啶（1.683克’ 13.78毫莫耳）。然後，將反應混 合物再加熱至50°C，歷經12小時。於此段時間，HPLC顯示 起始物質已完全轉化成所要之產物。接著，使反應混合物 冷卻至至溫。添加EtOAc (120毫升），然後為1〇〇毫升水。分 離有機層’以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，及在真空下濃縮， 獲得粗產物。使粗產物自Et0H/Et0Ac/H2 〇 (3/2/2) (8毫升A克） 再、、ό aa ’獲仔結晶性灰白色固體MA-alt (15克，72%產率， 99.6% e.e.)。絕對與相對立體化學係藉由單_ χ射線結晶學， =用1.54184Α之波長測定，結晶性物質具有斜方晶系與大約 等於下列之單位晶胞參數： a = 5.57A α - 90.0° b = 9.71 入 β = 9〇 〇〇 c = 30.04人 7 - 90.0° 空間群： 分子/不對稱單位：2 在單位晶胞中之體積/分子數=1625A3 149678 •125- 201109323 密度（經計算）=1.236克/立方公分 溫度298K。 製備14E (替代途徑丨）：（SH_(⑸_2_(第三_丁基二曱基矽烷基氧 基）-2-(4-氰基苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸乙酯 Me Me Me、y~Me Me-Si、
r°
HaC (14E) 於（S)-l-((S)-2-(4-氰基苯基）_2_經乙基）六氫？比α定_3_缓酸乙酯 (17.0克，56.2毫莫耳）與DIPEA (17.68毫升，1〇1毫莫耳）在 CH2 (¾ (187毫升）中之混合物内，慢慢添加三氟曱烧磺酸第 二-丁基一甲基石夕烧S旨（16毫升，69.6毫莫耳）。以HPLC監測 反應。反應係在2小時内完成。以水使反應混合物（淡褐色 溶液）泮滅，以DCM萃取水層。合併有機相，且以Na2 s〇4脫 水乾燥。於濃縮後，使粗製物質在碎膠藥筒上進一步純化 (330克石夕膠’ 10-30% EtOAc/己烧梯度液）’而得經純化之產物 (S)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_2_(4_氰基苯基）乙 基.)六氫吡啶-3-羧酸乙酯（22.25克，53.4毫莫耳，95%產率）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 7.61 (2H, d), 7.45 (2H, d), 4.79 (1H, m)3 4.15 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.60 (1H, dd), 2.48 (1H, m), 2.40 (1H, dd), 2.33 (1H, tt), 2.12 (1H, tt), 1.90 (1H, m), 1.68 (1H, dt), 1.52 (1H，m)，M8 (1H，m)，1·27 (3H, t)，0.89 (9H，s)，0.08 (3H，s)，-0.07 (3H，s)。 製備14F (替代途徑1): (S)-l-((S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧 基）-2-(4-((Ζ)-Ν·-經基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）六氫吡啶·3·緩 149678 • 126· 201109323 酸乙酯
使（S)--K(S)-2-(第三·丁基二曱基石夕烧基氧基）_2(4氮基苯 基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（3〗.〇克，74 4毫莫耳）溶於Et〇H (248毫升）中。添加羥胺（5〇%水溶液）（684毫升，112毫莫耳）， 並於室溫下攪拌過夜。然後，以R〇TAVAp〇R®移除所有揮發 性物質。使殘留物於矽膠藥筒上純化（33〇克矽膠，〇 5〇〇/。 EtOAc/己烧梯度液）’獲得0)1((^2-(第三-丁基二曱基矽烷 基氧基）-2-(4-((Z)-N'-羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）六氫吡啶 -3-羧酸乙酯（31克，68.9毫莫耳，93%產率），為白色泡沫物。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.38 (1Η, br s), 7.58 (2H, d), 7.37 (2H, d), 4.88 (2H, br s), 4.81 (1H, m), 4.13 (2H, m), 2.96 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.61 (1H, dd), 2.51 (1H, m), 2.42 (1H, dd), 2.32 (1H, tt), 2.13 (1H, dt), 1.91 (1H, m), 1.66 (1H, dt), 1.58 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.27 (3H, t), 0.89 (9H, s), 0.08 (3H, s)，-0.09 (3H，s)。 製備14G (替代途徑1): (S)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧 基）-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異哼唑-5-基）-1，2,4-哼二唑-3-基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯
0一 N
149678 •127· 201109323 使（S)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_2_(4_((z)_n，·羥 基奴fe：基亞胺基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸乙酯（32 6克， 72.5毫莫耳）浴於乙腈（145毫升）（無水）中，並以冰浴冷卻至 〜3 C °使3·笨基_4·(三氟曱基）異11号唑-5-氣化碳醯（19.98克，72.5 毫莫耳）溶於50毫升無水乙腈中，且逐滴添加。在添加期間， 使内部溫度保持低於10°C。於添加後，使反應混合物溫熱 至室溫。在30分鐘之時，HPLC顯示第—個反應步驟完成。 使反應混合物再冷卻至低於10°c。慢慢添加DIEA (18 99毫升 ’ 109毫莫耳）。於添加後’將反應混合物加熱至高達55它， 歷經17小時。Hplc/LCMS顯示反應完成。藉由ROTAVAPOR® 移除溶劑。將殘留物在250毫升20% EtOAc/己烷中攪拌，且 DIPEAHC1鹽係自溶液沉澱，及經由過濾移除。使濾液濃縮， 並使用矽膠藥筒純化（3X330克矽膠，0-50% EtOAc/己烷梯度 液）。獲得（S)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異α号唑·5-基）-l，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基） 六氫吡啶-3-羧酸乙酯（43克，64.1毫莫耳，88%產率），淡黃 色油。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8·16 (2Η，d)，7.68 (2Η，d)，7.57 (5H, m), 4.85 (1H, m), 4.14 (2H, m), 2.95 (1H, m)5 2.82 (1H, m), 2.64 (1H, dd), 2.51 (1H, m), 2.49 (1H, dd), 2.35 (1H, tt), 2.14 (1H, dt), 1.91 (1H, m), 1.66 (1H, dt), 1.57 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.27 (3H, t), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s)，_0.05(3H，s)。 實例14 (替代途徑l) : (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱 基）異噚唑-5-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸 149678 -128- 201109323
使（S)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）-2-(4-(5-(3-苯基 _4_(三氣曱基）異呤唑-5-基）-1,2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 叶匕°定-3-羧酸乙酯（42克，62.6毫莫耳）溶於二氧陸圜（150毫升） 中’並以6M HC1 (150毫升）處理。將反應混合物加熱至65。〇， 歷經：6小時（以HPLC監測反應，蒸镏出EtOH，以促進平衡）。 移除—氧陸圜’且使殘留物再溶於ACN/水中，及個別床乾， 獲得粗製（S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異4唑 -5-基）·1，2,4』号二唑-3-基）笨基）乙基）六氫p比啶_3_羧酸，hci (37 克粗製泡沫狀固體）。使粗製固體（36克，63 7毫莫耳）懸浮 於乙腈（720毫升）中，並加熱至6〇t，且逐滴添加水（144毫 升）。獲得透明溶液，使其冷卻至室溫，及濃縮成黏稠油， 以醋酸乙酯（1.44升）處理，並激烈攪拌，加熱至6〇t，且冷 卻至室溫。收集（SH-(⑸_2_羥基_2-(4_(5_(3_苯基冰(三氟甲基） 異嘮唑-5-基）-^2,4-呤二唑_3_基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸， HC1(28克’ 49.3毫莫耳，77%產率），及經真空乾燥。產物藉 由卞麵與對掌性肌c之特„定係符 製成之實例14。 中間物（14A>異構物A之製備·替代途徑2; 2個步驟：（SH_(⑸· 2-(4-氣基苯基）·2_經乙基）六氫峨咬·3_幾酸乙酯
S 149678 -129- 201109323
步驟1 :製備（14D)(替代途徑2):⑶-1-(2-(4-氰基苯基）-2-酮基 乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯氫溴酸鹽
於市購可得之（S)-六氫吡啶-3-羧酸乙酯（1〇克，63.6毫莫耳） 在200毫升甲苯中之溶液内，添加4_(2_溴基乙醯基）苯甲腈（17 克’ 76毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。隔天，藉過濾收 集已沉澱之固體，並以醋酸乙酯洗滌（χ3)，及在真空下乾燥， 獲得15.2克（S)-l-(2-(4·氰基笨基）_2•酮基乙基）六氫吡啶_3_羧酸 乙酯氫溴酸鹽。MS (M+1) = 301。HPLC吸收峰RT= 1.51分鐘。 步驟2 : 14A-異構物A之製備（替代途徑2) : (S)-l-((S)-2-(4-氰基 苯基）-2-經乙基）六氫吡啶羧酸乙酯 將墙酸鹽緩衝劑（11〇〇毫升，BF〇45，pH 7 〇，〇 1M)添加至 兩升有夾套之玻璃反應器中。藉助於循環器，調整反應器 之溫度至20 C，並將反應混合物以磁攪拌器攪拌。將二硫 基蘇糖醇（185.2毫克，1 mM)、硫酸鎂（288.9毫克，2 mM)及D-葡萄糖（11.343克，62.95毫莫耳）添加至反應器中❶將（s)小(2·(4_ 氰基苯基）-2-酮基乙基）六氫吡啶_3_羧酸乙酯jjBr鹽（12克， 31.47毫莫耳，已溶於6〇毫升DMS〇中）慢慢添加至反應器中， 並連續搜拌。使/5-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽鈉鹽 149678 -130· 201109323 (NADP)，918.47毫克、葡萄糖脫氫酶，24〇毫克（總計1836〇 u， 76.5 U/ 毫克，〜15U/ 毫升，Amano 批號 GDHY1050601)及 KRED-114， 1.2克（CODEXIS®檢測7.8 U/毫克固體）個別溶於2.0毫升、2.0 毫升及10毫升相同緩衝劑中。接著，將NADp、GDH及Kj^D-114以該順序添加至反應器中。使用其餘％毫升相同緩衝 劑’以洗條NADP ' GDH及KRED-114容器，並將缓衝劑添加 至相同反應器中。反應之開始pH值為7 〇，其會隨著反應之 進展降低，且於反應過程期間，係被保持在pH 6 5 ^ (使用 pH stat ’以1M NaOH保持）。使反應進行4.5小時，並立即停 止’且以醋酸乙酯萃取。使醋酸乙酯溶液在減壓下蒸發， 及深褐色殘留物之重量為12.14克。使產物與二氣甲烷及庚 烧一起沉澱’獲得9克粗產物’其係藉由使其溶於最少量之 一氯甲烧中’並經由添加過量庚烷再沉澱而進一步純化， 獲％ 5.22克。重複此程序’獲得另外2·82克高度純產物，提 供總計 8·02 克 de > 99.5%。 對掌性 HPLC 係於 CHIRALPAK® AD-RH 4.6x150 毫米（Daicel 化 學工業公司）管柱上，使用溶劑A (1〇 _ NH4 〇Ac在水/乙腈 中，90:10)與溶劑B(i〇mMNH4〇Ac在水/乙腈中，10:90)之梯 度液，以70%至90%，在40分鐘内，於〇.5毫升/分鐘之流率 下’在環境溫度下進行。偵測係藉由在235毫微米下之w 達成。滯留時間如下： 吸收峰 1 (14A-異構物 A) : RT = 20.7 分鐘，關於（S)-l-((S)-2-(4- 氮基表基）-2-羥乙基）六氫说咬_3_緩酸乙酯。 吸收峰 2 (14B-異構物 B) : RT = 30.4 分鐘，關於（S)-l-((R)-2-(4- 149678 -131 - 201109323 氰基苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶_3_羧酸乙酯。 使用此不對稱方法製成之化合物14A_異構物八係被明白 才曰疋因為其係與上文製成之14A-異構物A相同（藉1 η nmr 與對4性HPLC滞留時間）’且藉由乂_射線結晶學測定。得自 此物質之實例14之合成係按照如上述之相同途徑。 實例15 (S) 1 ((R)-2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三敦甲基）異 υ号哇 _5_基）_ι，2,4· p号二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫p比D定_3_叛酸
實例15係藉由如關於實例15所使用之相同途徑合成，但 使用（S)-l-((R)-2-(4-氰基苯基）-2-經乙基）六氫p比α定各緩酸乙酯 (15Α-異構物 Β) ’ 獲得（S)-l-((R)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱 基）異哼唑·5-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶羧 酸。1 H NMR (400 MHz，MeOH-d3) (5 ppm 8.14 (2Η，d，J=8.35 Ηζ)，7.57-7.66 (4H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 5.17 (1H, dd, J=9.67, 4.39 Hz), 3.65-4.02 (2H, m), 3.25-3.46 (2H, m), 2.77-3.13 (3H, m), 1.98-2.29 (2H, m), 1.70-1.91 (2H，m)，1.42-1.64 (1H，m)。MS (M+l) = 529。HPLC 吸收峰 RT = 3.27 分鐘（分析方法A)。純度=99% e 實例16 (3S)-l-(2_羥基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異嘮唑-5-基）-l，2,4-p号二嗤-3-基）苯基）乙基）六氫ρ比。定-3-叛酸 149678 -132· 201109323
製備 16A : (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-(p比咬-2-基）-4-(三 I 甲基）異号 °坐-5-基）-l，2,4-p号二坐-3-基）苯基）乙基）六氣p比〇定-3-缓酸乙g旨 於3-(?比。定-2-基）-4-(三氟曱基）異p号唾-5-叛酸，Int-IV (45毫克， 〇·Π4毫莫耳）、（3S)-l-(2-羥基-2-(4-((E)-N’-經基碳胺基亞胺基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（70毫克，0.209毫莫耳）及 BOP-C1 (53毫克，0.208毫莫耳）在DMF (5毫升）中之混合物 内’添加TEA (0.073毫升’ 0.523毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌2小時，然後添加TBAF (0.174毫升，0.174毫莫耳）。 接著，將反應混合物攪拌3天。以醋酸乙酯稀釋反應混合 物’並以飽和NaCl洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗製殘留物藉由矽膠藥筒，使用EtOAc/己烷梯 度液純化’而產生37毫克（3S)-1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異嘮唑-5-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）六 氫峨°定-3-繞酸乙酯。 實例16 : 於（3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異崎唑-5-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸乙酯（37毫 克’ 0.066毫莫耳）在乙腈（1毫升）中之混合物内，添加水（1 毫升）與鹽酸，37°/。（1毫升）。將反應混合物在5CTC下加熱過 夜’過濾，並藉HPLC純化。HPLC條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；20-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA); 149678 -133· 201109323 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。使具有正確質量之經單離溶 離份凍乾過夜’而產生30毫克（3S)-1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基）-4-(三氟甲基）異嘮唑_5-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六 氫吡啶-3-羧酸乙酯，為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，MeOH-d3) <5 ppm 8.78 (1H, d, J=4.39 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.35 Hz), 8.00-8.09 (1H, m)5 7.95 (1H, d, J=7.91 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.35 Hz), 7.57-7.65 (1H, m), 5.20-5.34 (1H, m), 3.80-4.08 (1H, m), 3.43-3.73 (1H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 2.81- 3·22 (3H，m), 1.83-2.37 (4H，m)，1.53-1.75 (1H，m)。MS (m+1) = 530。 HPLC吸收蜂RT = 2.80分鐘（分析方法A)。純度=97%。 實例17 (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異嘮唑·5-基）-1，2,扣号 二唾-3-基）苯基）丙基）六氫p比。定-3-叛酸
製備17A: (S)-l-(2-(4-氰基苯基)-2-S同基乙基）六氫p比。定-3-叛酸乙西旨
於（S)-六氫吡啶-3-羧酸乙酯（5克，31.8毫莫耳）在曱苯（5〇毫 升）中之混合物内，添加4-(2-溴基乙醯基）苯曱腈（7.84克，35.0 毫莫耳）。將反應混合物攪拌48小時。使反應混合物在真空 中濃縮，而產生12克黃色固體，使其藉由在EtOAc中研製而 純化。收集固體物質，並以EtO Ac洗條，接著在真空中乾燥， 獲得6克（S)-l-(2-(4-氰基苯基）-2-酮基乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙 149678 -134- 201109323 酯，氫溴酸鹽。MS (m+l) = 301。HPLC吸收· RT = 1.57分鐘（分 析方法B)。 製備17B : (3S)-l-(2-羥基-2-(4-((Z)-N'-羥基碳胺基亞胺基）苯基） 丙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯
N .Ύ〇 r°
HaC (17B) 於（S)-l-(2-(4-氰基苯基）-2-S同基乙基）六氫P比咬_3-缓酸乙酯， 氩溴酸鹽（100毫克，〇_262毫莫耳）在THF (2毫升）中之混合物 内’添加溴化曱基鎂（0.350毫升，1.049毫莫卑）。1小時後， 以水使反應淬滅。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以飽和 NaCl洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 粗製殘留物溶於2-丙醇（10毫升）中。添加碳酸氫鈉（88毫克， 1.049毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽（36.5毫克，0.525毫莫耳），且將 反應物在85°C下加熱過夜。以醋酸乙酯稀釋反應混合物， 並以飽和NaCl洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及 濃縮，而產生72毫克（3S)-l-(2-羥基-2-(4-((Z)-N，-經基碳胺基亞 胺基）苯基）丙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酷。MS (m+1) = 350。HPLC 吸收峰RT = 0.11分鐘（分析方法B)。 實例17 : (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異嘮唑-5_ 基）-1，2,4』号二。坐-3-基）苯基）丙基）六氫p比咬_3·羧酸 於（3S)-l-(2-羥基-2-(4-((Z)-N’-經基碳胺基亞胺基）苯基）丙基） 六氫吡啶-3-羧酸乙醋_ (72毫克，0.206毫莫耳）與3·笨基-4-(三I 曱基）異号唑-5-氟化碳醯（53.4毫克，0.206毫莫耳）在乙腈（5毫 149678 •135- 201109323 升）中之混合物内，添加DIEA (0.072毫升，0.412毫莫耳）。2 小時後，添加THF中之TBAF (0.206毫升，0.206毫莫耳），並 將反應物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，且藉HPLC 純化。HPLC 條件：PHENOMENEX® Lima C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CH3 CN/水（0.1% TFA) ; 25分鐘梯度液；30毫升 /分鐘。單離具有正確質量之溶離份，及在真空中濃縮。將 殘留物以6N HC1處理，使用MeCN作為共溶劑，並於50°C下 加熱4天。過濾反應混合物，且藉HPLC純化。HPLC條件： PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CH3CN/水（0.1%TFA); 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。使具有 正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生12毫克（3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異噚唑-5-基）-l，2,4-咩二唑-3-基）苯基）丙基）六氫吡啶-3-羧酸，為TFA鹽。1 HNMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.10-8.19 (2H, m), 7.68-7.80 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=6.59 Hz), 7.44-7.56 (3H, m), 3.59-3.81 (2H, m), 3.31-3.53 (2H, m), 3.01-3.19 (1H, m), 2.73-3.00 (2H, m), 1.73-2.12 (2H, m), 1.60 (3H, d, J=15.82 Hz), 0.68-1.45 (3H，m)。HPLC吸收峰RT = 3.35分鐘（分析方法A)。純度= 90%。 實例18 2-((3R)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(二亂曱基）異 口号 °坐-5-基）-1,2,4-ρ号二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫ρ比。定-3-基）醋酸
149678 -136- 201109323 製備18A : (R)-2-(六氫吡啶-3-基）醋酸乙酯
h3c^/0^ 0 (18A) 於（R)-2-(l-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-3-基）醋酸（6克，24.66 毫莫耳）在乙醇（20毫升）中之混合物内，使HC1 (氣體）起泡 10分鐘。將反應混合物攪拌1小時，然後，使HC1起泡經過 混合物，歷經5分鐘。1小時後，在真空中自混合物移除溶 劑。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaHC03洗務。 將水層以10% IPA/氯仿逆萃取2次。合併有機層，脫水乾燥， 及在真空中濃縮，而產生4.05克（R)-2-(六氫吡。定-3-基）醋酸乙 酯。MS(M+1) = 172。HPLC 吸收峰RT = 0.96 分鐘。 製備18B :⑻-2-(1-(2-(4-氰基苯基）-2-酮基乙基）六氫吡啶_3·基） 醋酸乙酯
於4-(2-溴基乙醯基）苯曱腈（5.5克，24.55毫莫耳）在甲苯中 之混合物内，添加（R)-2-(六氫p比咬-3-基）醋酸乙酯（4克，23.36 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌4天，然後於50。(：下 攪拌一天。在真空中移除溶劑。將所形成之固體以EtOAc 研製。過濾固體物質，並以EtO Ac洗滌。收集固體物質，並 乾燥，而產生5克（R)-2-(l-(2-(4-氰基苯基)-2-酮基乙基）六氫ρ比 啶-3-基）醋酸乙酯。MS (M+1) = 314。HPLC吸收峰RT = 0.77分鐘。 S- 149678 -137- 201109323 製備18C : 2-((3R)-l-(2-(4-氰基苯基)-2-經乙基）六氫吡啶-3-基）醋 酸乙酯
(18C)-異構物A
(18C)-異構物B 於（R)-2-(l-(2-(4-氰基苯基）-2-酮基乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸 乙酯（1克，3.18毫莫耳）在MeOH中之混合物内，添加硼氫化 鈉（0.120克，3.18毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時。以水 使反應淬滅。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以h2 〇洗 >條。使有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾’及濃縮。將所形成 之固體於石夕膠藥筒上，使用EtOAc/己烧梯度液純化，而得575 宅克2-((3R)-l-(2-(4-氰基苯基）-2-經乙基）六氫ρ比。定-3-基）gf酸乙 將此非對映異構混合物藉由裝有CHIRALPAK® AD-H (25 X 5 公分，5处4)之對掌性HPLC (Thar製備型SFC儀器）分離。溫 度：35°C ;流率：270毫升/分鐘；流動相：c〇2/(MeOH + 〇.l% DEA)，呈3:1比例恒定組成： 吸收峰1 (異構物A) . Rt = 5.5分鐘，關於2-((R)-l-((S)-2-(4-氰 基苯基）-2-經乙基）-六氫吡啶-3-基）醋酸乙酯（>99〇/❶d.e.)。化合 物18C-異構物A之羥基立體化學係被指定為（R，S)，因其符合 (H NMR與對掌性HPLC滯留）使用先前對掌性還原劑製成之 18C-異構物A，以產生此立體異構物（亦參閱下文實例之 替代合成）。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.63 (2H，m)，7.48 (2H， 149678 * 138- 201109323 m, J=8.14 Hz), 4.75 (1H, dd, J=10.67, 3.41 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.19 Hz), 3.04 (1H, d, J=9.90 Hz), 2.65 (1H, d, J=11.22 Hz), 2.52 (1H, dd, J=12.54, 3.52 Hz), 2.18-2.43 (4H, m), 2.04-2.18 (1H, m, J=13.56, 6.81, 6.81, 3.63, 3.52 Hz), 1.88 (1H, t, J=10.34 Hz), 1.75-1.84 (1H, m), 1.59-1.74 (2H, m), 1.24-1.31 (3H, m)，1.00-U5 (1H，m)。 吸收峰2 (異構物B) : Rt = 7.0分鐘，關於2-((R)-l-((R)-2-(4-氰 基苯基）-2-羥乙基）-六氫吡啶-3-基）醋酸乙酯（>99% d.e.) 〇化合 物18C-異構物Β之羥基立體化學係被指定為（R，R)，因其係符 合（H NMR與對掌性HPLC滯留）使用具有對掌性誘發之已知 意義之對掌性還原劑所製成之18C-異構物B (參閱下文實例 18 之替代合成）。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.63 (2H，m)， 7.48 (2H, m, J=7.92 Hz), 4.75 (1H, dd, J=10.56, 3.52 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.04 Hz), 3.00 (1H, d, J=10.56 Hz), 2.72 (1H, d, J=7.92 Hz), 2.51 (1H, dd, 1=1232, 3.52 Hz), 2.32 (1H, dd, J=12.43, 10.67 Hz), 2.20-2.26 (2H, m), 2.01-2.20 (3H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.52-1.68 (1H, m), 1.26 (3H, t, J=7.15 Hz)，1.00-1.13 (1H，m)。 使2-(⑻-l-((S)-2-(4-氰基苯基）-2-經乙基）-六氫吡啶-3-基）醋酸 乙酯（18C-異構物A)繼續進行，以製成實例18，且使2-((R)-l-((R)-2-(4-氰基苯基）_2_羥乙基）_六氫吡啶_3_基）醋酸乙酯（18C-異 構物B)繼續進行，以製成實例22。 製備18D : 2-((R)-i_((s)-2-經基-2-(4-((Z)-N，-經基碳胺基亞胺基）苯 基）乙基）六氫吡啶-3-基牌酸乙酯 149678 -139- 201109323
於2-(⑻-l-((S)-2-經基-2-(4-((Z)-N，-經基碳胺基亞胺基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-基）醋酸乙g旨（18C-異構物A)與碳酸氫鈉（378毫 克’ 4.50毫莫耳）在2-丙醇（1〇毫升）中之混合物内，添加經胺 鹽酸鹽（156毫克，2.250毫莫耳）。將反應混合物在85。(：下加 熱過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以h2 〇洗務。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生346毫 克2-((3R)-l-(2-羥基-2·(4-((Ζ)-Ν’-羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙基） 六氫吡啶-3-基）醋酸乙g旨。MS (Μ+1) = 336。HPLC吸收峰RT = 0.12分鐘。 實例 18 : 2-((3R)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異 H5· 基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3-基）醋酸 於2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-((Z)-N’-羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-基）醋酸乙醋（198毫克，0.567毫莫耳）與DIEA (0.198毫升，1.133毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之混合物内，添 加3_苯基-4-(三氟甲基）異p号唑-5-氟化碳酿，Int-I-G (147毫克， 0.567毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌^丄小時後，添 加THF中之TBAF (0.567毫升，0.567毫莫耳），並將反應混合 物授拌過仪。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以咏〇洗 滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成 之固體於矽膠藥筒上使用EtOAc/己烷梯度液純化。使藉 LCMS得知具有正確質量之經單離溶離份在真空中濃縮。然 149678 -140- 201109323 後，將產物於50t下以6N HCl/MeCN處理過夜。過濾反應混 合物，並藉 HPLC 純化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA); 25 分鐘 梯度液；30毫升/分鐘。使具有正;質量之經單離溶離份束 乾過夜，而產生107毫克2-((3R)_l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟 曱基）異吟唑-5-基）-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，為TFA鹽。1l·lNMR(400MHz，MeOH-d3)(5ppm8.13(2H， d, J=8.35 Hz), Ί.51-1Μ (4Η, m), 7.44-7.55 (3Η, m), 5.17 (1Η, dd, J=9.23, 4.39 Hz), 3.81 (1H, d51=11.86 Hz), 3.56 (1H, d, J=11.42 Hz), 3.24-3.31 (2H, m), 2.82-2.95 (1H, m), 2.72 (1H, t, J=11.86 Hz), 2.16-2.40 (3H, m), 1.79-1.95 (3H，m), 1.10-1.34 (1H, m)。MS (m+l) = 543。HPLC 吸收峰 RT = 3.26 分鐘。純度= 98%。 實例18-替代途徑1 : 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲 基）異哼唑-5-基）-1，2,4-呤二唑·3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）
製備18Ε (替代途徑1) : (S)-4-(2-溴基-1-經乙基）苯曱 醋酸 (18) 腈
NC
(18E) 按照 Corey 等人（如狀冰.CTiem· ·Μί·及/” 37 ·· 1986-2012 (1998))之程 序’使4-(2-溴基乙醯基）苯曱腈（10.00克，44.6毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液冷卻至〇°c，並以（S)-甲基氧氮硼烷啶 (1.0M，在曱苯中）（8.93毫升，8.93毫莫耳），接著以硼烷-硫 149678 -141 - 201109323 [耄升，26_0毫莫耳）處 然後藉由添加MeOH使 化甲烷複合物（2·0Μ，在THF中）（13.01毫升 理10分鐘。將反應物搜;拌1.5小時，然後; 反應淬滅。使反應物於迴轉式蒸發器上濃縮，然後自1Μ Ηα 萃取’使用DCMx3 ’接著以MgS〇4脫水乾燥，及過渡。在 真空中濃縮粗製物質，並於220克&〇2藥筒上，使用2〇8〇% EtOAc/己烷梯度液純化，歷經1〇份管柱體積。產物係在溶 離份46-60中流出，而得9.8克4-(2-溴基-1-羥乙基）·苯曱腈，為 透明油。對掌性HPLC條件顯示80% e.e·，有利於以c〇rey先例 為基礎之（S)立體異構物。較少⑻立體異構物係於裝有 CHIRALPAK® AD-H (25 X 5 公分，5 /zM)之 Thar 350 製備型 SFC 儀 器上，使用多次操作，藉由對掌性HPLC移除。溫度：35<>c ; 流率：280毫升/分鐘；流動相：c〇2/iPr〇H，呈88:12比例； 操作時間7.7分鐘；滯留時間=51分鐘，而得⑸斗(2溴基小 經乙基）-苯曱腈，99.8% d.e.。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 7.76 (2H, d), 7.56 (2H, d), 5.02 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 3.55 (1H, dd), 3.53 (1H, s)。 製備18F (替代途徑丨）：（s)斗(2_溴基小(第三_丁基二曱基矽烷 基氧基）-乙基）苯甲腈
於（S)-4-(2_溴基-1-羥乙基）苯曱腈（6.9克，30.5毫莫耳）與2,6-二曱基说啶（7_82毫升，67.1毫莫耳）在DCM (20毫升）中之混 合物内’添加三氟曱烷磺酸第三-丁基-二曱基矽烷酯（14 〇2 毫升’ 61.0毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將 149678 -142- 201109323 反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaCl洗滌。使有機 層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於8〇克矽 膠官柱上純化’並以Et0Ac/己烷梯度液溶離’而得12克 (S)-4-(2-溴基小(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）乙基）苯曱腈。 MS (M+1) = 340/342。HPLC 吸收峰 RT = 2.16 分鐘。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.65 (2H, d), 7.45 (2H, d), 4.88 (1H, dd), 3.42 (1H, q), 3·39 (1H，dd)，0.85 (9H，s)，0.12 (3H，s)，-0.09 (3H, s)。 製備18G (替代途徑i): 2-((R)-l-((s)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基 氧基）-2-(4-氰基笨基）乙基）六氫吡啶各基）醋酸乙酯
於⑻-4-(2-溴基-1-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）乙基）笨甲 腈（7克’ 20.57毫莫耳）與碳酸氫鈉（2.073克，24.68毫莫耳）在 THF (100毫升）中之混合物内，添加⑻_2_(六氫吡啶_3_基牌酸 乙酯（3_52克，20.57毫莫耳）。將反應物於回流下加熱5天， 然後冷卻’過濾，及在真空中濃縮。使粗產物於矽膠藥筒 上純化，以曱醇/二氯曱烷梯度液溶離（〇〇/0,歷經5分鐘，接 著為0-100%，歷經20分鐘），而得5.5克2-((R)-l-((S)-2-(第三-丁 基二甲基矽烷基氧基）-2-(4-氰基苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋 酸乙酯。MS(M+1) = 431; HPLCRT=1.90 分鐘。iHNMRMOOMHz, CDCI3) (5 ppm 7.61 (2H, d), 7.45 (2H, d), 4.76 (1H, m), 4.12 (2H, q)5 2.75 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.52 (1H, dd), 2.33 (1H, dd), 2.18 (2H, m), 2.10 (1H, dt), 2.00 (1H, m), 1.88 (1H, tt), 1.72 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.25 (3H, t), 1.0 149678 -143. 201109323 (1H，m)，0.89 (9H，s)，0.08 (3H，s)，-0.07 (3H，s)。 製備18H (替代途徑丨）：2_((R)小((s>2_(第三_丁基二甲基矽烷基 氧基）-2-(4-((Ζ)·Ν’-羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）六氫吡啶； 基）醋酸乙酯 h3c、H3(? ,ch3 ch3o
^COOEt (18H) 於2-((R)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基氰基苯 基）乙基）六氫ρ比。定-3-基）醋酸乙g旨（940毫克’ 2.183毫莫耳）與 碳酸氫鈉（733毫克，8.73毫莫耳）在2-丙醇（50毫升）中之混合 物内’添加羥胺鹽酸鹽（303毫克，4.37毫莫耳）。將反應混 合物在75°C下加熱過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋， 並以飽和NaCl洗務。使有機層以MgS04脫水乾燥，過渡，及 基亞胺基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸乙酯。（m+H) = 464 ; HPLC RT = 1.57 分鐘。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 9.48 (1H，s)， 7.55 (2H, d), 7.24 (2H, d), 5.68 (1H, s), 4.74 (1H, m), 4.00 (2H, q), 2.73 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.38 (1H, dd), 2.20 (1H, dd), 2.13 (2H, t), 2.00 (1H, m), 1.80 (3H, m), 1.58 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.13 (3H, t), 1.0 (1H, m), 0.85 (9H，s)，0.00 (3H, s), -0.15 (3H, s)。 製備181 (替代途徑1) : 2-((R)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基 氧基）-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異噚唑-5-基）-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸乙酯 149678 -144- 201109323
於3-笨基-4-(三氟曱基）異噚唑-5-羧酸（620毫克，2.411毫莫 耳）與氣化草醯(0.6毫升’ 6.85毫莫耳）在DCM (50毫升）中之 混合物内’在25°C下添加DMF (3滴）。將反應混合物於室溫 下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮，並乾燥。使殘 留物溶於乙腈（50.0毫升）中，然後添加DIEA (0.6毫升，3.44 毫莫耳）與2-((S)-l-(⑻-2-經基-2-(4-((Z)-N，-經基碳胺基亞胺基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸乙酯（900毫克，1.941毫莫 耳）。將反應混合物於25°C下攪拌。5天後，將反應混合物 以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaCl洗滌。使有機層以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將產物於矽膠上使用EtOAc/己 烷梯度液純化，而得840毫克2-((R)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基 矽烷基氧基）-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異噚唑-5-基）-1,2,4-吟 二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸乙酯。MS (M+1)= 685 ; HPLC RT = 2.37 分鐘。 製備18-替代途徑1 : 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱 基）異哼唑-5-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基） 醋酸
(18) 將2-(⑻-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）-2-(4-(5-(3-苯 149678 -145- 201109323 基-4-(三氟甲基）異噚唑-5-基）-l，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六 氫吡啶-3-基）醋酸乙酯（840毫克，1.227毫莫耳）於50°C下在1:1 6N HC1/二氧陸圜中加熱過夜。使產物於真空中濃縮，並自 MeCN/水凍乾，而產生660毫克2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-笨基 -4-(三氟曱基）異嘮唑-5-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 吡啶-3-基）醋酸。產物藉由1 H NMR與對掌性HPLC之特徵蓉 定係符合先前合成中所製成之實例18。
h3cwCH
中間物18G之製備（替代途徑2): 2-((R)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱 基石夕烧基氧基）-2-(4-氰基苯基）乙基）六氫p比。定_3_基）醋酸乙酉旨 步驟1 : (18C)-異構物A之製備（替代途徑2) : 2-((R)-l-(⑸-2-(4-氰基苯基）-2-經乙基）六氫p比咬-3-基）醋酸乙酯
將⑸-2-(六氫吡啶-3-基）醋酸乙酯，HC1 (45.6克，220毫莫耳） 添加至裝有架空攪拌器之三頸圓底燒瓶中。於$下添加異 丙醇（290毫升）。於此攪拌之漿液中，經由添液漏斗添加n,n_ 二異丙基乙胺（38.3毫升，220毫莫耳）。使内部溫度保持在 35°C下。於此溫度下攪拌20分鐘後，獲得透明溶液。然後， 將溶液加熱至50°C。於此溶液中，分次添加中間物14E (s)_4_ (環氧乙烧·2-基）苯甲腈（29.0克，200毫莫耳），歷經1小時期 間。在此溫度下攪拌5小時後，LC顯示〜50%轉化成產物。 添加4-二曱基-胺基吡啶（4.89克，40毫莫耳），並將反應混合 149678 -146- 201109323 物在此溫度下於N2下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室 溫，並於真空中移除溶劑，而得〜1〇〇毫升混合物。添加水（15〇 毫升），且以DCM (2 X 150毫升）萃取產物❶在真空中移除有 機/谷劑，而得產物，為衆液，使其通過石夕膠墊，以Et〇Ac 〇〇〇%) 溶離。匯集含有所要產物之溶離份，及在真空中濃縮，而 得所要之產物，為淡黃色固體（56.9克，90%)。在90。(：及N2 下’使此物質溶於400毫升乙醇水溶液（Et〇H/H2 〇 = m)中。 使溶液逐漸冷卻至室溫，歷經15小時期間，留置12小時， 接著在冰浴中攪拌另外L5小時。藉過濾收集固體，以冷 EtOH水溶液（2x50毫升）沖洗，及在真空下，於5(rc下乾燥12 小時，而得2-((RH-(⑸_2_(4_氰基苯基冷羥乙基）六氩吡啶_3_ 基）醋酸乙酯，為灰白色固體（48 3克，76%產率）。此物質係 符合上述製成之18C-異構物a，藉H NMR與對掌性HpLC (99.5% e.e.)。絕對與相對立體化學係藉由單一 χ_射線結晶 學，採用1.54178人之波長測定。結晶性物質具有單斜晶系統 與大約等於下列之單位晶胞參數： a = 8.52A a = 9〇.〇° b-5.34 人 /3=93.30 C = 19.20Α γ = 90 Q0 空間群： 分子/不對稱單位·· 2 在單位晶胞中之體積/分子數=872人3 密度（經計算）=1.205克/立方公分 溫度203K。 149678 •147· 201109323 步驟2 :中間物18G之製備：（替代途徑2): 2-((；R)-l-((S)-2-(第三 -丁基二曱基矽烷基氧基）-2-(4-氰基苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸乙酯 H3C /CH；
於（18C)-異構物A，2-((R)-l-((S)-2-(4-氰基苯基）-2-經乙基）六氫 吡啶-3-基）醋酸乙酯（6.00克，18.96毫莫耳）與DIPEA (5.96毫 升’ 34.1毫莫耳）在DCM (63毫升）中之混合物内，慢慢添加 三氟曱烷磺酸第三-丁基二曱基矽烷酯（5.67毫升，24.65毫莫 耳）。以HPLC監測反應’且在2小時内，反應完成。以水使 反應混合物（淡褐色溶液）；卒滅’以DCM萃取水層兩次。合 併有機相’以Nas S〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮。將粗製物 質於矽膠藥筒（330克矽膠，10-30% EtOAc/己烷梯度液）上純 化’而得2-((R)-l-((S)-2-(第三-丁基二甲基石夕院基氧基）_2_(4_氰 基苯基）乙基）六氫'»比°定-3-基）醋酸乙自旨（8克，18.58毫莫耳， 98%產率）。 實例19 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異喝唑 _5_基 h，2,4_ »号二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫p比。定-3_基）醋酸
(19) 實例19係藉由如關於實例18所使用之相同途徑，但使用 2-((R)-l-((R)-2-(4-氰基苯基）-2-經乙基）-六氫吡啶各基）醋酸乙酉盲 149678 -148- 201109323 (18C-異構物 B)合成，而得2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三 氟甲基）異哼唑-5-基）-1,2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶 -3-基）醋酸。1H NMR (400 MHz，MeOH-d3) (5 ppm 8·14 (2H, d，J=8.35 Hz), 7.57-7.63 (4H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 5.16 (1H, dd, J=8.79, 4.83 Hz), 3.54-3.81 (2H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 2.66-2.78 (1H, m), 2.64-2.96 (2H, m), 2.14-2.46 (3H, m)，1.67-2.02 (3H，m)，1.11-1.42 (1H, m)。MS (m+1)= 543。HPLC吸收峰RT = 3.26分鐘（分析方法A)。純度=98%。 實例20 (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-異丁基-4-(三氟曱基）異哼唑-3-基）-1，2,4-p号二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫ρ比咬-3-竣酸
製備20A : (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-異丁基-4-(三氟曱基）異嘮唑 -3-基）-1,2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯
(20) (20A) 將5-異丁基-4-(三氟曱基）異噚唑-3-氟化碳醯；Int-V-D (0.045 克，0.188亳莫耳）、（3S)-l-(2-羥基-2-(4-((Z)-N’-羥基碳胺基亞胺 基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（0.063克，0.188毫莫耳） 及DIEA (0.043毫升，0.245毫莫耳）在乙腈（1毫升）中之混合物 於室溫下攪拌4天。藉HPLC，反應已完成。將反應混合物 以二氣曱烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫 酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗製反應混合物藉急驟式矽膠 層析，使用醋酸乙酯在己烷中之20%混合物純化，而得 149678 -149- 201109323 (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-異丁基-4-(三氟甲基）異呤唑-3-基）-l，2,4-°号二哇-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸乙酯（0.055克，0.103 毫莫耳’ 54.5%產率），為透明無色油。藉HPLC，產物為>99% 純’具有滯留時間= 2.87分鐘-管柱：CHROMOLITH®SpeedROD 4·6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 a = 10% MeOH，90% Η2 Ο，0.1% TFA ; 溶劑 B = 90°/〇MeOH，1〇%H20，0.1%TFA。LC/MSM+1 =537.2。 貫例20 : (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-異丁基-4-(三氟曱基）異哼唑-3-基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸 於（3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(5-異丁基-4-(三氟曱基）異呤唑-3-基）-l，2,4j号二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸乙醋（〇 〇54克， 0_101毫莫耳）在乙腈（丨毫升）中之溶液内，添加鹽酸37% (〇 5 毫升）與水（0.5毫升）之溶液。將反應混合物在64〇c下加熱過 夜。使均勻反應混合物濃縮’以移除乙腈。將含水殘留物 以水稀釋，並調整pH值至〜4 5。以二氣甲烷萃取混合物。 收集有機層’在減壓下脫水乾燥’及濃縮，而得37毫克產 物，為黃褐色固體(〜88% AP)。使固體懸浮於MeOH中，並濃 縮（2x) ’且在第三次再懸浮後，藉真空過濾收集固體，獲得 (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(5-異丁基斗(三氟曱基）異嘮唑_3_基）+2,4-P亏二唑基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（0.007克，0.014毫莫 耳，13.54%產率），為黃褐色固體。使濾液在減壓下濃縮， 並乾燥，而得（3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-異丁基斗(三氟曱基）異噚 唑-3-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3•羧酸（〇 〇24 克，0.045毫莫耳，44.6%產率），為黃褐色固體。藉HpLC， 產物為97%純，具有滯留時間=2·76分鐘-管柱：chr〇m〇lith@ 149678 -150- 201109323
SpeedROD 4.6 χ 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A = 10% MeOH，90% Η2 Ο， 0.1% TFA;溶劑 B = 90% MeOH，10% H2 Ο，0.1% TFA。1 H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.19 (2H, d, J=8.36 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.36 Hz), 5.26 (1H, dd, J=10.45, 2.97 Hz), 3.25-3.40 (6H, m), 3.02 (2H, dd, J=7.26, 1.10
Hz), 2.80-2.88 (1H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 1.89-2.08 (4H, m), 1.05 (3H, s), 1.04 (3H, s)。 實例21 4-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤唑-3-基）-1,2,4-呤二唑-3-基） 苯基）乙基）六氫吡畊-2-羧酸
(21) 於2-羧基六氫吡啡（47毫克，0,36毫莫耳）在〇_5毫升無水 DMSO中之溶液内，添加氫氧化四丁基銨（〇 36〇毫升，36〇微 莫耳’ IM ’在THF中）’並將反應混合物在室溫下攪拌15 分鐘。使2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4·丙基異崎唑-3-基）-1，2,4-嘮二 °坐-3-基）苯基）乙醇，製備ic (3〇毫克，0.066毫莫耳）溶於0.5毫 升DMSO中’並添加’且將反應物在4〇〇 rpm下於IONOVA®平 台振盡器上在80°C下攪拌1.5小時。將反應物以250微升 MeOH稀釋，並藉HPLC純化（Me〇H_H2〇_TFA)，而得4_(2羥基 -2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤唑_3_基）-up号二唑-3-基）苯基）乙 基）六氫吡畊-2-羧酸。MS (m+1) = 504。HPLC RT = 2.06分鐘，裝 有 19xl〇〇 毫米 5um C18 管柱之 Waters Masslynx 儀器，及 〇_i〇〇〇/〇 b 浴：Μ之方法’歷經15分鐘’在20毫升/分鐘之流率下。溶劑 149678 151 201109323 A為5:95乙腈/水；溶劑B為95:5乙腈/水，且兩者均含有〇 5% TFA 〇 實例22 2-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異口号唑-3-基）_1，2,4』号二唾-3· 基）苯基）乙基）六氫ρ比啶-3-基）醋酸
於2-(六氫ρ比咬-3-基）醋酸（51毫克，0.36毫莫耳）在〇 5毫升 無水DMSO中之溶液内，添加氫氧化四丁基銨（〇 毫升， 360微莫耳，1Μ，在THF中），並將反應混合物在室溫下授 掉15分鐘。使2-漠基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異ρ号σ坐_3_基）_ι，2,4_ 哼二唑-3-基）苯基）乙醇，製備1C (30毫克，0.066毫莫耳）溶於 0.5毫升DMSO中’並添加’且將反應混合物在4〇〇 rpm下於 _〇VA®平台振盪器上在80°C下攪拌1.5小時。將反應物以 250微升MeOH稀釋’並藉HPLC純化（Me0H-H20-TFA)，而得 2-(1-(2-經基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異 °号。坐-3-基）-1,2,4-tf号二峻-3· 基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸。MS (m+1) = 517。HPLC RT = 2.08分鐘’使用裝有19x100毫米5uM C18管柱之Waters Masslynx 儀器，及0-100% B溶劑之方法，歷經15分鐘，在20毫升/分 鐘之流率下。溶劑A為5:95乙腈/水；溶劑B為95:5乙腈/水， 且兩者均含有0.5% TFA。 實例23 1_(2_赵基-2-(4-(5-(5-本基-4-丙基異 ρ号 °坐-3-基）-l，2,4-p号二 α坐-3-基） 149678 -152- 201109323 笨基）乙基）六氫P比咬-3-醇
(23) 於六氫吡啶-3-醇（20.04毫克’ 0.198毫莫耳）在DMSO (2毫升） 中之混合物内，添加氫氧化四丁基銨（0.198毫升，0.198毫莫 耳）。5分鐘後，添加2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙醇，intj-c (30毫克，0.066毫莫 耳）。將反應混合物在80°C下加熱2小時。過濾反應混合物， 並藉 HPLC 純化。HPLC 條件：PHENOMENEX® Luna C18 5 微米管 柱（250 X 30 毫米）；：25-100% CH3CN/ 水（0.1% TFA) ; 25 分鐘梯度 液；20毫升/分鐘’而產生22毫克1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4- 丙基異哼唑-3-基）-1,2,4-咩二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3- • 、 醇，為 TFA 鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.16 (2H，d， J=8.13 Hz), 7.83 (2H, dd, J=8.02,1.65 Hz), 7.58-7.73 (5H, m), 5.17-5.28 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=14.72 Hz), 3.06-3.91 (5H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 2.59-2.95 (2H, m), 1.77-2.21 (2H, m), 1.64-1.76 (2H, m), 1.16-1.42 (1H, m), 0.98 (3H, t, J=7_36 Hz)。MS (m+1) = 475。HPLC 吸收峰 RT = 3.32 分鐘（分 析方法A)。純度=98%。 實例24 N，N-二乙基-1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤唑-3-基）-1,2,4-p号二唾-3-基）苯基）乙基）六氫P比η定-3-缓醯胺 149678 -153- 201109323
於2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異吟嗤_3·基）_ι，2,4-ρ号二唾各 基）苯基）乙醇（30毫克’ 0.066毫莫耳）在DMSO (2毫升）中之混 合物内，添加氫氧化四丁基銨（0.132毫升，0.132毫莫耳）。5 分鐘後，添加2-溴基-1-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異吟唑-3-基）-1,2,4_ p号二唑-3-基）苯基）乙醇（30毫克，0.066毫莫耳）。將反應混合 物在80°C下加熱2小時。過濾反應混合物，並藉HPLC純化。 HPLC 條件：PHENOMENEX®Lima C18 5 微米管柱（250 X 30 毫 米）；25-100% CHsCN/ 水（0_1% TFA) ; 25 分鐘梯度液；20 毫升 / 分鐘。使具有正球質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生5 毫克Ν,Ν-二乙基-1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1，2,4-，号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧醯胺，為TFA鹽。 ^NMRC^OMH^DMSO-^) δ ppm 8.16 (2Η, dt, J=8.35, 1.87 Hz), 7.83 (2H, dd, J=8.02, 1.65 Hz), 7.58-7.74 (5H, m), 5.15-5.31 (1H, m), 3.06-3.51 (10H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 1.78-2.04 (2H, m), 1.63-1.77 (2H, m), 1.11-1.21 (2H，m)，0.94-1.10(9H，m)。MS (m+l) = 558。HPLC 吸收峰RT = 3.46 分鐘（分析方法A) ^純度=95%。 實例25 1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異哼唑-5-基）-1，2,4·-号二 唑-3·基）苯基）乙基）一氮四圜-3-羧酸 149678 • 154- (25)201109323
CbzNfV-CO,H V (25A) 製備25A : 1-(芊氧羰基）一氮四圜_3-羧酸 於—氮四圜-3-羧酸（88克’ 0.871莫耳）與碳酸氫鈉（161克， 1.92莫耳）在水Q 75升）中之溶液内，在室溫下，添加2,5_二 綱基四氫吡咯-1-基碳酸芊酯（239克，0.959莫耳）在四氮呋喃 (3.5升）中之溶液。將反應混合物在室溫下授拌過夜。於減 壓下移除溶劑，並以醋酸乙酯（2 X 500毫升）洗滌水層。以 1 ·鹽酸水溶液使水層酸化，然後以醋酸乙酯（3 X 750毫升） 萃取。將有機層以水，接著以鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉 脫水乾燥。在減壓下濃縮，獲得1-(苄氧羰基）一氮四圜_3_羧 酸’為無色油（202克，99%產率）。化合物具有HPLC滯留時 間=2.27 分鐘-管柱：YMC COMBISCREEN®ODS-A4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A = 10% MeOH，90% Η2 Ο，0.1% TFA ;溶劑 B = 90%
MeOH，1〇%h20，0.1%TFA。LC/MSM+1 = 236.15。iHNMRGOO MHz, CDC13) <5 ppm 3.39-3.49 (m, 1H), 4.22 (d, J=7.28 Hz, 4H), 5.11 (s, 2H)及 7.29-7.39 (m，5H)。 製備25B : —氮四圜-1，3-二羧酸1-芊基3-第三·丁 酯
CbzN ,ch3 o-(-ch3 ch3 ο (25B) 於1-(芊氧羰基）一氮四圜-3-羧酸（200克，0.851莫耳）在二氣 甲烷（6.0升）中之溶液内，在〇°c下，添加第三-丁醇（158克， 149678 -155- 201109323 2.13 莫耳）、DMAP (52.0 克，0.425 莫耳）及 EDCI (163 克，0.853 莫耳）°將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著，濃縮反應 混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機層以10〇/〇檸 檬酸水溶液、10%碳酸氫納水溶液及鹽水洗膝。以無水硫 酸鈉脫水乾燥，並在減壓下濃縮，獲得一氮四園_丨,3_二羧酸 1-苄基-3-第三丁酯（200克’ 81%產率），為無色油。化合物具 有HPLC滯留時間=3.27分鐘-管柱：ymc COMBISCREEN® ODS-A4.6 X 50 毫米（4 分鐘）；溶劑 A = 10% MeOH，90% H20,0.1% TFA ;溶劑 B = 90% MeOH，10% H20，0.1% TFA » LC/MS M+1 = 292.15。NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.46 (s，9H)，3.24-3.33 (m， 1H)，4.14 (d，J=7.53 Hz，4H)，5.10 (s，2H)及 7.30-7.39 (m，5H)。 製備25C : —氮四圜-3-羧酸第三-丁酯 PH3 .o-^-ch3 HN\/~i ch3 0 (25C) 將一氮四圜-1，3-二羧酸1-苄基-3-第三-丁酯（140克，0.480莫 耳）與10%鈀/碳（28.0克）在醋酸乙酯（1.40升）中之混合物，於 熱壓鍋中’在3.0公斤/平方公分之氫壓力下放置過夜。使 反應混合物經過CELITE®過濾，並將CELITE®床以醋酸乙酯 洗滌。將醋酸(28.9克，0.480莫耳）添加至濾液中，且使其在 減壓下濃縮，保持溫度低於50°C，而得一氮四園-3-敌酸第 三-丁酯醋酸鹽（96克，92%產率），為無色油。1H NMR (400 MHz， CDC13) (5 ppm 1·47 (s，9H)，2.02 (s，3H)，3.52-3.63 (m，1H)及 4.00-4.10 (m,4H) ° 製備25D . 1-(2-(4-氛基本基）-2-嗣基乙基）一氮四圜-3-叛酸第三 149678 -156- 201109323 -丁酯
NC 於4-(2-溴基乙醯基）笨曱腈（448毫克，2毫莫耳）在甲苯（i〇 毫升）中之混合物内’添加一氮四園-3-羧酸第三_丁 g旨（346毫 克’ 2.2宅莫耳）。將反應混合物授掉過夜，然後移除溶劑。 以EtOAc研製固體。收集固體’並在真空中乾燥，而產生17〇 耄克1-(2-(4-氰基苯基）-2-_基乙基）一氮四園_3-缓酸第三-丁 酉旨’為灰白色固體。MS (m+1) = 301。HPLC吸收峰RT = 0.97分 鐘（分析方法B)。 製備25E : 1-(2-(4-氰基苯基）-2-經乙基）一氮四圜_3_缓酸第三- 丁酯
f ch3 ο—^-ch3 CHj (25E) 於1-(2-(4-氰基苯基）_2-酮基乙基）一氮四園_3_叛酸第三-丁 酯，氫溴酸鹽（170毫克，0.446毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之混 合物内’添加硼氫化鈉（25毫克，0.661毫莫耳）。將反應混 合物攪拌1小時。以水使反應淬滅。將反應混合物以醋酸乙 酯稀釋’並以H2〇洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮’而產生100毫克1-(2-(4-氰基苯基）-2-經乙基）一氮四圜 -3-羧酸第三-丁酯。MS(m+l) = 303。HPLC吸收峰RT = 0.90分鐘 (分析方法B)。 製備25F : 1-(2-羥基_2_(4-(n'-羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）一 149678 •157· 201109323 氮四圜-3-羧酸第三-丁酯
於1-(2-(4-氰基苯基）-2-經乙基）一氮四園各緩酸第三_丁酯 (100毫克’ 0.331窀莫耳）與碳酸氫鈉（in毫克，1J23毫莫耳） 在2-丙醇中之混合物内，添加羥胺鹽酸鹽（22 98毫克，〇 331 毫莫耳）。將反應混合物在85。(：下加熱過夜。將反應混合物 以醋酸乙酯稀釋，並以％ 0洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而產生110毫克1_(2_經基_2_(4_(n，_經基碳 胺基亞胺基）苯基）乙基）一氮四園_3_羧酸第三·丁酯。MS (m+1) =336。HPLC吸收峰RT = 0.91分鐘（分析方法B)。 貫例25 : 1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異吟唑_5_基）_ 1，2,4·σ号二。坐_3_基）苯基）乙基）一氮四圜_3_叛酸 於1-(2-羥基-2-(4-(Ν’-羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）一氮四 圜-3-叛酸第三-丁酯（ill毫克，〇·33毫莫耳）與DIEA (〇丨15毫 升，0.660毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之混合物内，添加3苯 基-4_(二氟甲基）異p号°坐-5-氟化碳酿，int-1-G (86毫克，0.33毫莫 耳）。1小時後，添加TBAF (0.330毫升，0.330毫莫耳），並將 反應物搜拌過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，且以％ 〇 洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製 殘留物以TFA/DCM處理’以移除第三-丁酯。使所形成之物 質在真空中濃縮’並藉HPLC純化，而產生36毫克1-(2-羥基 -2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異啰唑_5_基咩二唑_3_基）苯 基）乙基）一氮四園-3-缓酸’為四丁基錄鹽。NMR (400 MHz， 149678 •158· 201109323
MeOH-d3) δ ppm 8.22 (2H, d, J=8.35 Hz), 7.68 (4H, d, J=8.35 Hz), 7.53-7.65 (3H, m), 5.04 (1H, dd, J=10.11, 3.08 Hz), 4.45 (4H, t, J=9.89 Hz), 3.73 (1H,寬廣 s·)，3.36-3.62 (2H, m)。MS (m+1) = 501。HPLC 吸收峰 RT = 3.23分鐘（分析方法A)。純度=98%。 實例26 (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三 I 曱基）異吟。坐 _5-基）-i,2,4- p号二唾-3-基）-3-(三氟甲基）苯基）乙基）六氫p比。定叛酸
(26) 甲腈 (26A) 製備26A : 2-(三氟甲基）-4-乙烯基苯
f3c
NC 於4->臭基-2-(二氟曱基）苯曱腈（5〇〇毫克，2.000毫莫耳）、氟 化絶（668毫克，4.40毫莫耳）、己烷中之三·正_ 丁基膦（〇347 毫升，0.120毫莫耳）及pd2(dba)3 (36.6毫克，0.040毫莫耳）在甲 苯（ίο毫升）中之混合物内，添加三丁基（乙烯基）錫烷（〇 587 毫升，2Ό00毫莫耳）。將反應混合物在8〇t下加熱過夜。接 著，添加飽和KF溶液，並將所形成之混合物攪拌i小時， 然後過濾。將濾液以醋酸乙酯稀釋，且以馬〇洗滌。使有 機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將固體於矽膠藥筒 上使用EtOAc/己燒梯度液純化，而產生45〇毫克2_(三氟曱 基)-4-乙稀基笨曱腈。1H NMR (4〇〇 MHz，氣仿吨δ醇7 %阳 s), 7.67 (1Η, dd, 1=7.91, 1.76 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J=17.58： 10.99 Hz)，5.97 (1H，d，J=17.58 Hz)，5.58 (1H，d，J=l〇.99 Hz) 149678 -159- 201109323 製備26B : Ν'-羥基-2-(三氟曱基）-4-乙烯基苯并醯亞胺醯胺
於2-(三氟曱基）4-乙烯基苯曱腈(450毫克，2.282毫莫耳）與 碳酸氫鈉（767毫克，9.13毫莫耳）在2-丙醇（10毫升）中之混合 物内，添加羥胺鹽酸鹽（317毫克，4.56毫莫耳）。將反應混 合物在85°C下加熱過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋， 並以H20洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得460毫克Ν'-羥基-2-(三氟甲基）-4-乙烯基苯并醯亞胺醯 胺。MS (m+1) = 231。HPLC吸收峰RT = 0.78分鐘（分析方法Β)。 製備26C : 5-(3,苯基-4-(三氟甲基）異喝唑-5-基）-3-(2-(三氟曱 基）-4-乙烯基苯基）_ι,2,4-吟二唑
於Ν’-羥基-2-(三氟甲基）-4-乙烯基苯并醯亞胺醯胺（46〇毫 克’ 2宅莫耳）、3-苯基-4-(三敗曱基）異11号。坐-5-緩酸，Int-I (350 毫克，1.361毫莫耳）及DIEA (0.475毫升，2.72毫莫耳）在DMF (10 毫升）中之混合物内，添加BOP-C1 (346毫克，1.361毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加THF中之1M TBAF (1.361毫升，1.361毫莫耳）。將反應物攪拌過夜，以醋 酸乙酯稀釋’並以％ 0洗滌。使有機層以MgS02脫水乾燥， 過濾’及濃縮。將所形成之固體於矽膠藥筒上使用Et〇Ac/ 己烷梯度液純化，而產生56毫克5-(3-苯基-4-(三版曱基）異„号 。坐-5-基）-3-(2-(三說甲基）-4-乙烯基苯基）-1，2,4』号二嗤。ms (m+1) 149678 •160· 201109323 =452。HPLC吸收峰RT = 2.03分鐘（分析方法B)。 製備26D : 3-(4-(環氧乙烷-2-基）-2-(三氟甲基）苯基）_5_(3_苯基 -4-(三氟曱基）異p号唑_5_基）_1,2,4_噚二唑
於5-(3-笨基斗(三氟甲基）異噚唑-5-基）-3-(2-(三氟曱基）斗乙 烯基苯基）-1，2,4-嘮二嗤（56毫克，0.124毫莫耳）在DCM (5毫升） 中之混合物内’添加mCPBA (64.2毫克，0.372毫莫耳）。將反 應混合物攪拌過夜。將反應混合物以二氯曱烷稀釋，並以 INNaOH洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而產生50毫克3-(4-(環氧乙烷-2-基）-2-(三氟曱基）苯基）_5_(3_苯 基-4-(三氟甲基）異噚唑_5_基）_ι，2,4-崎二唑。MS (m+1) = 468。 HPLC吸收峰RT = 2.12分鐘（分析方法B)。
實例26 : (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異噚唑_5_ 基）-1，2,4-吟二嗤-3-基）-3-(三氟甲基）苯基）乙基）六氫p比咬_3_叛酸 於3-(4-(環氧乙烷-2-基）-2-(三氟曱基）苯基）-5-(3-苯基-4-(三氟’ 曱基）異p号唑-5-基）-1，2,4-$二唑（50毫克，0.107毫莫耳）在EtOH (5毫升）中之混合物内’添加（s)_六氫p比啶_3_羧酸乙酯（5〇 5毫 克，0.321毫莫耳）。將反應混合物在下加熱過夜，並於 真空中移除溶劑。將混合物在5CTC下以MeCN中之6N HC1處 理24小時。過濾反應混合物，並藉HPLC純化。HPLC條件： PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CHsCN/水（0.1%TFA); 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。使具有 正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生24毫克 149678 -161 - 201109323 羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異哼唑-5-基）-l，2,4-噚二唑-3-基）-3-(三氟曱基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸，為TFA鹽。1 Η NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 7.99-8.06 (1Η, m), 7.91-7.96 (1H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=6.59 Hz), 7.44-7.56 (3H, m), 3.69-4.04 (1H, m), 3.34-3.64 (3H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 2.72-3.14 (2H, m), 2.00-2.22 (1H，m)，1.75-2.00 (2H，m)，1.56 (1H，t，J=12.81 Hz) 〇 MS (m+1) = 597。 HPLC吸收峰RT = 3.4分鐘（分析方法A)。純度=92%。 實例27 2-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三 I 曱基）異噚唑·5-基）-i，2,4-p号二唑-3-基）苯基）乙基）一氮四園_3-基）醋酸
將2-(1-(第三-丁氧羰基）一氮四園_3_基）醋酸（53 9毫克，〇 25〇 毫莫耳）以TFA/DCM處理1小時。在真空中移除溶劑，並使 所形成之物質乾燥。使固體溶於2_丙醇（5毫升）中，且添加 3-(4-(環氧乙烧-2-基）苯基）-5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異崎唑-5-基）-1，2,4-哼二唑（50毫克，0.125毫莫耳）與碳酸鉋（245毫克， 0.751毫莫耳）^將反應混合物在9〇〇c下處理過夜。過濾反應 混合物，並藉 HPLC 純化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA) ; 25 分 釦梯度液，30毫升/分鐘。於濃縮後，使此物質藉HpLC再 純化，而產生1毫克2-(1-(2-羥基-2_(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基） 異啰唑-5-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）一氮四圜_3_基）醋 149678 -162- 201109323 酸，為TFA鹽。MS(m+l) = 515 〇 HPLC吸收峰 RT = 3.24 分鐘（分 析方法A)。純度=95%。 實例28 4-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氣甲基）異崎唑_5_基）+2 4
π号二唑-3-基）笨基）乙基）嗎福啉-2-羧酸 0-N
(28) Ν'-羥基-4-乙烯基苯并醯亞胺醯胺
製備28A : (28Α) 於4-乙烯基苯甲腊(4.36克，33.8毫莫耳）與經胺鹽酸鹽（4.69 克，67.5毫莫耳）在2-丙醇（50毫升）中之混合物内，添加碳酸 氫鈉（11.34克，135毫莫耳）。將反應混合物在8〇°C下加熱2 小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌。使有 機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生5.3克N，_經 基-4-乙烯基苯并醯亞胺醯胺。MS (m+i)=丨63。HPLC吸收峰 RT = 0.53分鐘（分析方法B)。 製備28B : 5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異呤唑-5-基）-3-(4-乙烯基笨
(28B) 於（Ζ)-Ν’-羥基-4-乙烯基苯并醯亞胺醯胺（1.439克，8.87毫莫 耳）與3-苯基-4-(三氟甲基）異呤唑_5_氟化碳醯（2.300克，8.87毫 莫耳）在乙腈中之混合物内，添加DIEA (1.860毫升，10.65毫 149678 -163- 201109323 莫耳）。將反應混合物加熱至62°C。3小時後，使反應混合 物冷卻’且白色固體沉澱物形成。過濾固體，並以醋酸乙 酯洗滌，然後乾燥，而得約2.1克5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異呤 嗤-5-基）-3-(4-乙烯基笨基）·ι，2,4-呤二唑。MS (m+1) = 384。HPLC 吸收峰RT = 1.24分鐘（分析方法B)。 製備28C : 3-(4-(環氧乙烷-2-基）苯基）-5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異 号哇-5-基）-1,2,4-σ号二。坐
於5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異呤唑_5_基）-3-(4-乙烯基苯基）-1，2,4-嘮二唑（1.200克’ 3.13毫莫耳）在DCM (50毫升）中之混合 物内’分次添加m-CPBA (1.754克，7.83毫莫耳）。將混合物在 室溫下攪拌過夜。將反應混合物以1〇〇毫升DCM稀釋，並以 INNaOH洗滌。然後，使有機4脫水乾燥，及濃縮，提供！ 22 克產物’為白色固體。MS (m+1) = 400。HPLC吸收蜂RT = 2.13 分鐘。兩種對掌異構物係使用下述條件分離：裝有Whdk—O i (25 X 3公分，5微米）之Berger SFC MGIII儀器。波長250毫微米； 溫度35°C ;流率：150毫升/分鐘：流動相：c〇2/(Me〇H + 〇.i% DEA)，呈4:1比例恒定組成：關於吸收峰1，RT=8.6分鐘， 且關於吸收峰2，10·1分鐘。吸收峰1 (異構物A)化合物之絕 對立體化學係被明白指定為（S)-3-(4-(環氧乙烷冬基）苯基）-5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異崎嗤-5-基）-1,2,4-11号二。坐，其方式是使 用實例26中所發現之程序’將其以（s)_六氫吡啶·3·羧酸乙酯 處理，接著使用實例14中所發現之程序，進行醋之去除保 149678 •164· 201109323 3蔓，以提供實例14。此產物係符合實例14，藉1 H NMR與對 掌性HPLC。 貫例28 : 4-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異$唑-5-基）_ 号一唾-3-基）苯基）乙基）嗎福p林-2-緩酸 ' 將4-(第三-丁氧羰基）嗎福啉-2-羧酸（69.5毫克，0.301毫莫 • 耳）以TFA/DCM處理1小時。在真空中移除溶劑，並使所形 成之物質乾燥。使固體溶於2-丙醇（2毫升）與DMSO (1毫升） 中。添加3-(4-(環氧乙烧-2-基）苯基）-5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異 P号唾-5-基）-1,2,4-11号二β坐（30毫克，0.075毫莫耳）與碳酸铯（98毫 克’ 0.301毫莫耳）。將反應混合物在8〇。匚下加熱過夜。LCMS 顯示幾乎完全轉化成所要之產物，且無起始物質。過濾反 應混合物’並藉HPLC純化。HPLC條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱(250 X 30 毫米）；25-100% CH3 CN/ 水(0.1% TFA); 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。使具有正確質量之經單離溶 離份凍乾過夜’而產生21毫克4-(2-羥基-2-(4-(5-(3-笨基-4-(三氤 曱基）異p号唑-5-基）-1，2,4-，号二唑-3-基）苯基）乙基）嗎福啉-2-羧 酸’為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，MeOH-d3) (5 ppm 8.23 (2H，d, J=7.91 Hz), 7.69 (4H, dd, J-12.08, 7.69 Hz), 7.54-7.65 (3H, m), 5.29 (1H, td, J=6.81, 4.39 Hz), 4.41-4.65 (1H, m), 4.08-4.37 (1H, m), 3.92-4.05 (2H, m), 3.56-3.91 (1H，m)，3.44 (3H，t，J=6.81 Hz)，3.12-3.38 (1H，m)。MS (m+1)= 531。HPLC吸收峰RT = 3.24分鐘（分析方法A)。純度=85%。 實例29 2-(4-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異崎唑-5-基）-1,2,4-哼二 唑-3-基）苯基）乙基）嗎福啉-3-基）醋酸 149678 -165· 201109323
於3-(4-(環氧乙烧-2-基）苯基）-5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異p号哇 -5-基）-l，2,4-ff号二唾，製備28C (30毫克，0.075毫莫耳）在乙醇（2 毫升）中之此合物内’添加2-(嗎福p林-3-基）醋酸乙g旨（52 1毫 克’ 0.301毫莫耳）。將所形成之混合物在8〇°C下加熱過夜。 於真空中移除溶劑。將殘留物於5(TC下以6N HCl/MeCN處理 過夜。過滤反應混合物，並藉HPLC純化。HPLC條件： PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CH3 CN/水（0.1% TFA); 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。使具有 正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生18毫克2-(4-(2- 經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異》号。坐-5-基）-i，2,4-p号二唾-3-基）笨基）乙基）嗎福淋-3-基）醋酸，為TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.23 (2H, d, J=7.91 Hz), 7.72 (2H, dd, J=8.35, 2.20 Hz), 7.68 (2H, d, J=7.03 Hz), 7.53-7.65 (3H, m), 5.22-5.30 (1H, m), 3.61-4.21 (7H，m)，3.35-3_55(2H，m)，2.88-3.10(2H，m)。MS(m+l) = 545。HPLC 吸收峰RT = 3.23分鐘（分析方法A)。純度=93%。 實例30 2-(3-(羥甲基）六氫吡啶小基）_ι_(4_(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異噚 唑-5-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙醇
於3-(4-(¾氧乙烧_2_基）苯基）-5-(3-苯基-4-(三氣曱基）異^号嗤 149678 -166 - 201109323 -5-基）-l，2,4-号二唾，製備28C (30毫克，〇.〇75毫莫耳）在2_丙醇 (2笔升）中之混合物内’添加六氫p比咬_3_基-曱醇（I? 31毫 克’ 0.150毫莫耳）。將反應混合物加熱至8〇〇c。添加DMS〇 〇 毫升），以幫助溶解。將反應混合物攪拌過夜。使粗製物質 經由製備型LC/MS純化，使用下列條件：管柱：Waters XBridge C18 ’ 19 x 250毫来’ 5微米粒子；防護管柱：Waters紐如明C18， 19 x 10毫米，5微米粒子；流動相A : 5:95 MeOH :水，具有10 mM醋酸録；流動相B: 95:5MeOH:水，具有1〇111]^醋酸銨； 梯度液：45-100% B，歷經25分鐘，然後為5分鐘保持，在娜〇/〇 B下；流率：20毫升/分鐘◊合併含有所要產物之溶離份， 並經由離心蒸發乾燥。實例30之產量為16·〇毫克，且其純度 為 100%。iH NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.18 (2Η，d, J=8.28 Hz), 7.49-7.75 (7H，m)，5.05 (1H，d，J=9.03 Hz), 3·36-3·56 (4H，m)，2.83 (2H，寬 廣 s.)，2.11-2.53 (2H，m)，1.62-2.02 (4H，m), 1.03-1.20 (1H, m)。MS (m+1)= 515。 實例31 2-(3-(2-羥乙基）六氫吡啶-1-基）-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異 p号唑-5-基)-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙醇
於3-(4-(環氧乙烧-2-基）苯基）-5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異u号。坐 -5-基）-1，2,4-嘮二唑，製備28C (30毫克，0.075毫莫耳）在2-丙醇 (2毫升）中之混合物内，添加2-(六氫p比咬-3-基）乙醇（19.41毫 149678 -167· 201109323 克，0.150毫莫耳）。將反應混合物加熱至80°C。添加DMSO (1 毫升），以幫助溶解《將反應混合物攪拌過夜。使粗製物質 經由製備型LC/MS純化，使用下列條件：管柱：Waters XBridge C18，19 x 250 毫米，5 微米粒子；防護管柱：Waters XBridge C18， 19 x 10毫米，5微米粒子；流動相A : 5:95 MeOH :水，具有1〇 πιΜ醋酸敍，流動相B . 95:5 MeOH ·水’具有1〇 mM醋酸敍； 梯度液：45-100% B，歷經25分鐘，然後為5分鐘保持，在1〇〇% B下；流率：20毫升/分鐘。合併含有所要產物之溶離份， 並經由離心蒸發乾燥。實例31之產量為13.0毫克，且其純度 為 100%。W NMR (400 MHz，MeOD) (5 ppm 8.18 (2H，d, J=8.03 Hz)， 7.52-7.75 (7H, m), 5.01 (1H, ddd, J=8.60, 4.20, 4.02 Hz), 3.54-3.72 (2H, m), 3.13 (2H,寬廣 s.)，2.73 (2H，寬廣 s.)，2.32 (1H，寬廣 s.)，2.11 (1H，寬 廣 s·)，1.61-1.92 (4H，m)，1，48 (2H，dd，J= 13.68, 6.90 Hz), 1.04 (1H，寬廣 s.)。MS(m+l) = 529。 實例32 5-經基-1-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氣甲基）異I»号嗤_5_基）_i，2,4_ ν»号二唑·3_基）苯基）乙基）六氫p比啶_3_羧酸
COOH (32) 於3-(4-(環氧乙烧-2-基）苯基）-5-(3-苯基冬(三氟曱基）異号0坐 -5-基）-1，2,4-哼二唑，製備28C (30毫克，0.075毫莫耳）與5_經基 六氫吡啶-3-羧酸（21.81毫克，0.150毫莫耳）在2-丙醇（2毫升） 與DMSO (2.000毫升）中之混合物内’添加碳酸鉋（122毫克， 149678 -168 · 201109323 0.376毫莫耳）。將反應混合物在80°C下加熱。接著，添加5_ 經基六氫p比咬-3-緩酸(21.81毫克，0.150毫莫耳），並於4小時 後’確認反應。發現產物吸收峰，但起始物質殘留。將反 應混合物加熱過夜。使粗製物質經由製備型LC/MS純化，使 用下列條件：管柱：Waters XBridge C18，19 X 250毫米，5微米 粒子；防護管柱：Waters XBridge C18，19 X 1〇毫米，5微米粒 子：流動相A : 5:95乙腈：水，具有1〇 m]y[醋酸銨；流動相b : 95:5乙腈：水’具有10 mM醋酸錄；梯度液：i5_1〇〇% b，歷 經25分鐘’然後為5分鐘保持，在1〇〇% b下；流率：2〇毫升 /分紅。合併含有所要產物之溶離份，益經由離心蒸發乾 燥。所要產物之產量為5.6毫克，且其純度為99%。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.21 (2Η, d, J=7.78 Hz), 7.69 (4H, d, J=6.78 Hz), 7.53-7.65 (3H, m), 5.19 (1H, dt, J=l〇.l〇，3.61 Hz), 4.16 (1H,寬廣 s) 3.08-3.26 (5H, m), 2.86-3.06 (2H, m), 1.87-2.06 (3H, m) = MS (m+1) = 545 » 實例33 2-(4-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異 p号。坐 _5_基）_ι，2,4·ρτ号二 唑-3-基）苯基）乙基）嗎福啉-2-基）醋酸
COOH (33) 於3-(4-(環氧乙院-2-基）笨基）-5-(3-苯基-4-(三I曱基）異号嗤 -5-基）-1，2,4-。号二唑，製備28C (25毫克，0.063毫莫耳）在2-丙醇 (2毫升）與DMSO (1毫升）中之混合物内，添加2-(嗎福啉_2_基） 醋酸（18.18毫克，0.125毫莫耳）。將反應混合物在8〇。(：下加埶 4 149678 -169- 201109323 過夜。使粗製物質經由製備型lc/ms純化，使用下列條件： 管柱：WatersXBridgeC18，19x250毫米，5微米粒子；防護管 柱：WatersXBridgeC18，19x10毫米，5微米粒子；流動相A: 5:95乙腈：水，具有1〇 ιηΜ醋酸銨；流動相b : 95:5乙腈：水， 具有10 mM醋酸銨；梯度液：15_100%B，歷經25分鐘，然後 為5分鐘保持，在1〇〇% B下；流率：20毫升/分鐘。合併含 有所要產物之溶離份，並經由離心蒸發乾燥，所要產物之 產量為12.8毫克，且其純度為99%。1H NMR (400 MHz，MeOD> (5 ppm 8.18 (2H, d, J=8.28 Hz), 7.38-7.86 (7H, m), 5.03 (1H, ddd, J=9.〇3, 4.39, 4.14 Hz), 3.97-4.11 (1H, m), 3.90 (1H, t, J=9.66 Hz), 3.69-3.84 (1H, m), 2.97-3.21 (2H, m), 2.69-2.93 (2H, m), 2.18-2.63 (4H, ra) ° MS (m+1) = 545 〇 實例34 3-氟基-1-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三說曱基）異噚唑_5_基）4,2,4 嘮二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3_羧酸
(34) 製備34A: 3-氰基-3-(三曱基石夕烧基氧基）六氫说。定小叛酸第三 -丁酯
(34A) 於無水DCM (100毫升）中之3-酮基六氫吡啶_1_羧酸第三-丁 酯（1.000克，5_02毫莫耳）内’添加氰化三曱基矽烷346毫 升，10.04毫莫耳）與四丁基氰化銨（〇.135克，0.502毫莫耳）。 149678 •170· 201109323
’並攪拌過夜。將反應混合 並以H2〇洗滌。使有機層以MgS04脫水乾 需進一步純化。 製備34B : 3_氣« 宿，而產生1.5克3-氰基-3-(三曱基石夕烧基氧 酸第二-丁酯，將其直接取至下一步驟，無 軋基六氫吡啶-3-曱腈
於3氰基-3-(二曱基矽烧基氧基）六氫吡。定_ι_羧酸第三-丁 酉旨（3〇〇毫克，U)05毫莫耳）在DCM(1〇毫升）中之混合物内， 添加[雙（2-曱氧基乙基）胺基]三氣化硫（〇 222毫升，丨2〇6毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。當以染色 時’ TLC (1:1 EtAOc/己烷）顯示新的較高Rf光點，且無起始物 質。將反應混合物以DCM(10毫升）稀釋，並以h2〇洗滌。使 有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾’及濃縮。將固體於石夕膠藥 筒上使用EtOAc/己烷之0-100%梯度液純化，濃縮，然後以TFA/ DCM處理1小時。在真空中移除溶劑，並使固體乾燥，而 得201毫克3-氟基六氫吡啶-3-曱腈，為TFA鹽。1 H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) <5 ppm 3.82-4Ό1 (1Η，m)，3.68 (1Η，寬廣 s.)，3.45-3.61 (1H，m)，3.37 (1H,寬廣 s.)，2.06-2.31 (2H，m)，1.79-1.94 (1H，m)，1.63-1.76 (1H，m) ; 19F NMR (400 MHz，氯仿-d) (5 ppm -157.4 〇F) ; -156.5 (TFA) 〇 實例34: 3-氟基-H2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異嘮唑-5-基）-1,2,4-哼二唑各基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸 149678 171 201109323 於3-氟基六氫吡啶-3-曱腈，TFA (55毫克，0.227毫莫耳）與碳 酸鉋（122毫克，0.376毫莫耳）在2-丙醇(2毫升）與DMSO (0.5毫 升）中之混合物内，添加3-(4-(環氧乙烧-2-基）苯基）-5-(3-苯基 -4-(二氟甲基）異呤唑_5_基）_ι，2,4-噚二唑，製備28C (30毫克， 0.075毫莫耳）。將反應混合物在8〇°c下加熱度過週末。使反 應混合物藉HPLC純化。使經純化之產物；東乾，然後溶於 MeCN/6N HC1中，並於50°C下加熱過夜。過濾混合物，並藉 HPLC 純化。HPLC 條件.PHENOMENEX®Luna C185 微米管柱（250 X 30 窀米）；25-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA) ; 25 分鐘梯度液；30 毫升/分鐘。使具有正綠質量之經單離溶離份凍乾過夜，而 產生6毫克3-氟基-1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異p号 。坐-5-基）-1，2,4-号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸，為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，MeOH-d3) 5 ppm 8.14 (2H，d，J=7.91 Hz)， 7-56-7.62 (4H，m)，7.44-7.56 (3H，m), 5.13-5.24 (1H，m), 3.86-4.28 (1H，m)， 3.47-3.81 (2HS m), 3.25-3.41 (2H, m), 2.08-2.15 (3H, m), 1.87-2.02 (2H, m) 〇 MS (m+1) = 547。HPLC吸收峰RT = 3.32分鐘（分析方法A)。純 度= 98% » 實例35 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基）異呤唑-3-基）-1，2,4- p号二D坐-3-基）苯基）乙基）六氫u比。定_3_基）醋酸 F3C 〇,ν ,〜 O-N OH -- HOOC7 (35) 製備35A : 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟曱基）異哼唑 149678 •172- 201109323 3-基）-1，2,4』号二唾-3-基）笨基）乙基）六氫吡啶_3_基碑酸乙酯
使5_苯基-4-(三氟曱基）異呤唑_3•氟化碳醯，Int_n_D (15〇毫 克，0.58耄莫耳）溶於乙腈（10毫升）中，並添加DIEA(〇 185毫 升’ 1.061毫莫耳）與2-((3R)-l-(2-經基-2-(4-((Z)-N，-經基碳胺基亞 胺基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸乙酷（185毫克，0.530毫 莫耳）。在一小時後’添加THF中之TBAF (〇 53〇毫升’ 〇 53〇 *莫耳）’且將反應混合物於室溫下攪拌過夜。LCMS顯示 兩個新穎吸收峰。一個為所要之質量，而另一個具有更高 之質量，其係相應於氟化醯之兩倍添加。將反應混合物以 醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaCl洗滌。使有機層以MgS04脫水 乾燥，過濾，及濃縮。將固體藉由矽膠藥筒使用Et〇Ac/己 烷梯度液純化’而產生72毫克2-((3R)-1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基 -4-(三氟曱基）異噚唑-3-基）-1,2,4^号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 叶匕。定-3-基）醋酸乙酯。MS (m+1) = 571。HPLC吸收峰RT = 3.39 分鐘。 實例35 : 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基）異吟唑-3-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸 於 2-((311)-1-(2-¾ 基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基）異号吐-3· 基）-1,2,4-11号二峻-3-基）苯基）乙基）六氫p比咬-3-基牌酸乙酯（72 毫克’ 0.126毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之混合物内，添加6N HC1 (5毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌3天。過濾反應混 合物，並藉 HPLC 純化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 149678 -173- 201109323 微米官柱（250 χ 30 毫米）；25_100% CH3 CN/ 水（〇 1% TFA); μ 分鐘 梯度液；30毫升/分鐘。使具有正確質量之經單離溶離份凍 乾過夜’而產生66毫克2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟 曱基）異崎唾-3-基）-i，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸’為 TFA 鹽。iHNMR(400MHz，MeOH-d3) (5ppm8.12(2H， d, J=8.35 Hz), 7.71 (2H, d, J=7.47 Hz), 7.49-7.66 (5H, m), 5.16 (1H, dd, J=9.67, 4.39 Hz), 3.81 (1H, d, J=11.86 Hz), 3.56 (1H, d5 J=11.42 Hz), 3.14-3.33 (2H, m)5 2.83-2.94 (1H, m), 2.72 (1H, t, J=11.86 Hz), 2.16-2.38 (3H，m)，1.78-1.92(3H，m)，1.10-1.33(lH,m)。MS(m+l) = 543。HPLC 吸收峰RT = 3.24分鐘（分析方法A)。純度=98%。 實例36 (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟曱基）異哼唑-3-基）-1，2,4』号 二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫P比咬_3-叛酸
製備36A. (S)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基）異号嗤_3_ 基）·1，2,4』号二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫p比咬-3-叛酸乙酯 使5-苯基-4-(三氟甲基）異崎唑-3-氟化碳醯，int-11-D (78毫克， 0.3毫莫耳）溶於乙腈（5毫升）中，並添加（s)-l-((S)-2-羥基 -2-(4-((Ζ)-1ΝΓ-經基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）六氫p比咬-3-幾酸
乙酯，製備14Β (100毫克，0.298毫莫耳ρ 2小時後，添加THF 中之1Μ TBAF (298微升，0.298毫莫耳），且將反應混合物授 拌過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以Η20洗滌。 149678 •174- 201109323 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之物 質於矽膠藥筒上使用EtOAc/己烷梯度液純化，而產生67毫 克（S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基）異咩唑_3_基）_ 1，2,4-气二唑-3-基）苯基）乙基）六氫p比咬·3_叛酸乙酯。Ms (m+1)= 557。HPLC吸收峰RT = 3.32分鐘（分析方法A)。 貫例36. (3S)-1-(2-經基-2-(4-(5-(3-(6-曱基p比咬-2-基）-4-(三氟甲基） 異呵。坐_5-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸 於（S)-l-((S)-2-輕基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三敗曱基）異p号嗤_3_基）_ 1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（67毫克， 0.120毫莫耳）在乙腈（3毫升）中之混合物内，添加6Ν Ηα (3毫 升）。將反應混合物在50°C下攪拌3小時，然後移除加熱， 且將反應混合物攪拌度過週末。過濾反應混合物，並藉 HPLC 純化。HPLC 條件：PHENOMENEX® Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA) ; 25 分鐘梯度液；30 毫升/分鐘，而產生55毫克（3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-(6-曱基吡啶 -2-基）-4-(三氟曱基）異嘮唑-5-基）-1,2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基） 六氫吡啶-3-羧酸，為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，MeOD) <5 ppm 8.13 (2H, d, J=8.36 Hz), 7.71 (2H, d, J=7.48 Hz), 7.58-7.65 (3H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 5.19 (1H, t, J=6.93 Hz), 3.93 (1H, d, J=11.44 Hz), 3.57 (1H, d, J=12.54 Hz), 3.28 (2H, d, J=6.82 Hz), 3.07 (1H, t, J=12.21 Hz), 2.93 (1H, td, J=12.54, 3.52 Hz), 2.81 (1H, t, J=12.32 Hz), 2.17 (1H, d, J=12.10 Hz)，1.86-2.06 (2H, m)，1.45-1.64 (1H, m, J=13_09, 12.82, 12.82, 3.74 Hz)。 MS (m+1) = 529。HPLC吸收峰RT = 3·19分鐘（分析方法A)。純 度= 99%。 149678 -175- 201109323 實例37 (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-(6-甲基吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異〇号4 -5-基）-l，2,4-ff号二β坐-3-基）苯基）乙基）六氫p比。定_3_叛西A P-N 夂
COOH 製備37A :氯化（Z)-N-羥基-6-曱基曱基吡啶醯亞胺 h3cv (37)
-N N-OH
(37A) 於市購可得之（E)-6-曱基甲基it比咬搭肋（2克，14.69毫莫耳） 在DMF (25毫升）中之混合物内，添加μ氣基四氫p比略_2 5_二 酮（2.158克，16.16毫莫耳）。將反應混合物在室溫下授掉過 伙。LCMS顯示反應已完成。將反應混合物以醋酸乙酿稀釋， 並以飽和NaCl洗滌（X 3)。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而產生2.5克氣化N-羥基-6-曱基曱基吡啶醯亞胺。 MS(m+l) = 171。HPLC吸收峰RT = 0.79分鐘（分析方法B)。 製備37B · 3-(6-曱基p比β定-2-基）-4-(二氣甲基）異t»号嗤_5·敌酸
H3C、 N-O
^Ny^r^c〇2H
Cp3 (37B) 於氯化N-經基-6-曱基曱基吡啶醯亞胺（2 5克，14 65毫莫 耳）與（Ζ)-2-溴基-4,4,4-三氟丁 -2-烯酸乙酯，int_i_F (3克，12.15毫 莫耳）在醋酸乙酯（40毫升）中之混合物内，添加氣化銦（m) (0.559克，2.53毫莫耳;1小時後，添加碳酸氫鉀（2 〇22克， 20_20毫莫耳）’且將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物以 醋酸乙酯（40毫升）稀釋，並以h2〇洗滌。使有機層以MgS〇4 149678 -176- 201109323 脫水乾燥，過;慮，及〉辰細。將所形成之物質於石夕膠藥汽上 使用EtOAc/己烷梯度液純化。單離具有所要質量之溶離份， 並藉由NMR確認。發現產物被起始溴基烯烴之二聚合作用 產物污染。使用EtOH中之lNLiOH(2當量），使此物質水解i 小時。以濃HC1調整pH值至6-7。將所形成之物質以Et〇Ac 萃取4次，然後合併萃液，脫水乾燥，及濃縮，而產生36〇 毫克3-(6-曱基吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異嘮唑_5_鲮酸。Ms加+1) = 273。HPLC吸收峰RT=1.66分鐘（分析方法Β) β 實例37: (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5·(3-(6-曱基吡啶_2_基）冰(三氟曱基） 異吟。坐-5-基）-1，2,4->*号一唾-3-基）苯基）乙基）六氫ρ比咬_3叛酸 於3-(6-曱基吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異Ρ号唑_5_羧酸（1〇〇毫 克’ 0.367毫莫耳）與DIEA(0.128毫升，0.735毫莫耳）在DMF (3 毫升）中之混合物内，添加B0P-C1 (103毫克，0.404毫莫耳）。 15分鐘後，添加（3S)-l-(2-經基-2-(4-((Z)-N，-羥基碳胺基亞胺基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（參考製備14β) (136毫克， 0.404毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌。1小時後，添 加1M TBAF/THF (0.367毫升，0.367毫莫耳），且將反應混合物 攪拌過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaC1 洗蘇。使有機層以MgS〇4脫水乾燥’過遽，及濃縮。將所形 成之物質藉由於矽膠藥筒上使用EtOAc/己烷梯度液純化。 藉LCMS單離具有所要質量之吸收峰。使此殘留物溶於 MeCN中’並以6N HC1處理過夜。過濾反應混合物，及藉HPLC 純化。HPLC 條件：PHENOMENEX® Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米” 25-100% CH3 CN/水（0.1% TFA) ; 25分鐘梯度液；3〇毫升 149678 -177- 201109323 /分鐘。使具有正確質量之經單離溶離份;東乾過夜，而產生 6 4:克（3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-(6-曱基 口比 σ定-2-基）-4-(三氟曱基） 異3号嗤-5-基）-l，2,4-w号二嗤-3-基）苯基）乙基）六氫ρ比咬_3_缓酸， 為 TFA 鹽。1H NMR (400 MHz，MeOH-d3) (5 ppm 8.14 (2H，d，J=8_35 Hz), 7.81 (1H, t, J=7.69 Hz), 7.63 (3H, t, J=7.25 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.91 Hz), 5.12-5.24 (1H, m), 3.93 (1H, d, J=12.74 Hz), 3.70-3.86 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=11.86 Hz), 3.32-3.44 (1H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 2.73-3.12 (2H, m), 2.48-2.56 (3H，m)，1.74-2.32 (2H，m)，1.41-1.65 (1H，m)。MS (m+1) = 544。 HPLC吸收峰RT = 2.96分鐘（分析方法A)。純度=90%。 實例38 1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異吟唑-5-基）-l，2,4-咩二唑-3-基）苯基）乙基）-3-曱基六氫吡啶-3-羧酸
於3-甲基六氫吡啶-3-羧酸乙酯，HC1 (62.4毫克，0.301毫莫 耳）與碳酸铯（98毫克，0,301毫莫耳）在2-丙醇（2毫升）與DMSO (1毫升）中之混合物内，添加3-(4-(環氧乙烷-2-基）苯基）-5-(3-苯基冰(三氟曱基）異哼唑-5-基）-1,2,4-。号二唑，製備28(：(30毫 克，0.075毫莫耳）。將反應混合物在80°C下加熱過夜。過濾 反應混合物，並藉HPLC純化。HPLC條件：PHENOMENEX® Luna 5 微米 C18 管柱（30 X 100 毫米）；10% MeOH/ 水（0.1% TFA)/90% MeOH/水（0.1% TFA) ; 10%-100%梯度液，歷經15分鐘；20毫升 /分鐘。單離具有正確質量之溶離份，及在真空中濃縮。將 149678 -178· 201109323 殘留物以6N HCl/MeCN處理3天’並藉HPLC純化。HPLC條 件：PHENOMENEX®Lima C18 5 微米管柱（250 x 3〇 毫米）；251〇〇% CH3 CN/水（0.1%TFA) ; 25分鐘梯度液；3〇毫升/分鐘。使具有 正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生1毫克丨_(2_經基 -2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異p号唑_5-基）-1，2,4-，，号二唾_3-基）苯 基）乙基）-3-曱基六氫吡啶-3-羧酸，為TFA鹽。Ms (m+1) = M3。 HPLC吸收峰RT - 3.29分鐘（分析方法a)。純度=95%。 實例39 3-羥基-1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異p号唑_5_基） 噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶羧酸
製備39A : 3-(二曱基石夕院基氧基）六氫p比咬叛酸曱酿 於80°C下’將3-氰基-3-(三曱基矽烷基氧基）六氫吡啶小羧 酸第三-丁酯，製備34A (170毫克，0.570毫莫耳）以MeOH中之 6N HC1 (10毫升）處理12小時。在真空中移除溶劑，並使所形 成之物質溶於MeOH (10毫升）中。使HC1 (氣體）起泡經過混 合物，歷經15分鐘。在真空中濃縮固體。使殘留物溶於DCM (10.00毫升）中’且添加碳酸鉋（928毫克，2.85毫莫耳）。接著， 添加TMS-C1 (0.146毫升’ 1.139毫莫耳），並將混合物攪拌1小 時。過濾混合物，並在真空中濃縮固體，且取至下—步驟， 無需進一步純化。 實例39: 3-羥基-1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異唠唑_5_ 149678 -179- 201109323 基）-l，2,4-ff号二唾-3-基）苯基）乙基）六氫p比。定_3·緩酸 於3-(4-(%氧乙院-2-基）苯基）-5-(3-苯基_4-(三敦曱基）異ϋ号σ坐 -5-基）-1，2,4-噚二唑，製備28C (30毫克，〇.075毫莫耳）在Me〇H (3 毫升）中之混合物内，添加3-(三甲基矽烷基氧基）六氫吡啶各 羧酸甲酯（100毫克，0.432毫莫耳）。將反應混合物在8〇t：下 加熱2天。使反應混合物於真空中濃縮。將殘留物在5〇<t下 以6N HCl/MeCN處理過夜。過渡反應混合物，並藉hplc純化。 HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫 米）；25-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA) ; 25 分鐘梯度液；30 毫升 /
分鐘。使具有正確質量之經單離溶離份凍乾過夜，而產生 Η毫克3-羥基-1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異哼唑_5_ 基H，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸，為TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d3) (5 ppm 8.23 (2H, d, J=7.91 Hz), 7.69 (4H, t, J=7.91 Hz), 7.54-7.65 (3H, m), 5.21-5.32 (1H, m), 3.69-4.01 (1H, m), 3.51 (2H, d, J=12.30 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 3.07-3.27 (2H, m), 2.32 (1H, 寬廣 s.)，1.78-2.08 (3H，m)。MS (m+1) = 545。HPLC 吸收峰 RT = 3.24 分鐘（分析方法A)。純度=95%。 實例40 3-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異哼唑-5-基）-1,2,4-0号二 唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）丙酸
於二達蘭小玻瓶中，裝填3-(4-(環氧乙烷-2-基）苯基）-5-(3-苯 149678 •180- 201109323 基_4_(三氟曱基）異17号唑-5-基）-l，2,4-嘮二唑，製備28C (30毫克， 0.075笔莫耳）、3-(六氫吡咬_3_基）丙酸曱醋，Ηα (23 41毫克， 〇.113耄莫耳）、乙腈（1.5毫升）及DIEA (30微升’ 0.172毫莫 耳）。將小玻瓶以氮沖洗，密封，並放置在已加熱至8〇<>c之 反應板塊上過夜。在加熱數分鐘内，反應混合物變得均勻， 獲得透明頁色溶液。使反應混合物冷卻至室溫，且添加 (6N水溶液）（5〇〇微升，3.〇〇毫莫耳）。將小玻瓶密封，並放 回反應板塊上過夜。過濾溶液，濃縮，然後於DMF (2毫升） 中重製。 將粗製物質經由製備型LC/MS純化，使用下列條件：管 柱：WatersXBridgeC18，19x250毫米，5微米粒子；防護管柱： Waters XBridge C18 ’ 19 X 10 毫米，5 微米粒子；流動相 a : 5:95 乙腈：水，具有10 mM醋酸銨；流動相B : 95:5乙腈：水， 具有10mM醋酸銨；梯度液：i5_100%B，歷經25分鐘，然後 為5分鐘保持’在100% B下；流率：20毫升/分鐘。合併含 有所要產物之溶離份，並經由離心蒸發乾燥。所要產物之 產量為12.6毫克，且其純度為88%。1H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8.12-8.33 (2Η, m), 7.66-7.75 (4H, m), 7.54-7.66 (3H, m), 5.16-5.33 (1H, m), 4.01-4.16 (1H, m), 3.69 (1H, t, 1=11.29 Hz), 3.46-3.61 (1H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 2.94 (1H,寬廣 s.), 2.56-2.79 (1H，m)，2.18-2.37 (2H, m), 1.76-2.08 (4H，m)，1.43-1.73 (2H，m)，1.22 (1H,寬廣 s.)。MS (m+1)= 557。HPLC吸收峰RT = 3.08分鐘（分析方法c)。純度=88%。 實例41 (2R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-笨基-4-(三氟曱基）異咩唑_5_基）山之，号 149678 -181 - 201109323 一 °坐-3-基）笨基）乙基）六氫p比π定_2_叛酸
於含有攪拌棒之經烘箱乾燥二達蘭小玻瓶中，裝填（R)_ 六氫p比。定-2-羧酸甲酯，HC1 (18.70毫克，0.104毫莫耳）、DMSO (1 毫升）及氫氧化四丁基銨（0.208毫升，0.208毫莫耳）。將透明 無色溶液於室溫下攪拌15分鐘。接著，添加2_溴基小(4_(5_(3_ 苯基-4-(三氟甲基）異α号唑-5-基）]，2,4_吟二唑各基）苯基）乙醇 (使用如製成1C所述之相同程序，製自中間物28C) (25毫克， 0.052毫莫耳），並使用溫和加熱及音振溶解，而產生透明淡 黃色溶液。將小玻瓶在設定至8〇t之反應板塊上放置丨5小 時。使粗製物質經由製備型LC/MS純化，使用下列條件：管 柱：WatersXBridgeC18，19x250毫米，5微米粒子；防護管柱： \¥316^乂丑1^6(：18，19又10毫米，5微米粒子；流動相入：5:95 乙腈：水’具有10 mM醋酸銨；流動相B : 95:5乙腈：水， 具有10 mM醋酸銨；梯度液：i5_1〇〇% b，歷經25分鐘，然後 為5分鐘保持，在1〇〇% b下；流率：20毫升/分鐘。合併含 有所要產物之溶離份，並經由離心蒸發乾燥。實例41之產 量為 4·5 毫克’且其純度為 96%。1H NMR (400 MHz，MeOD) (5 ppm 8.10-8.31 (2H, m), 7.67 (4H, t, J=8.53 Hz), 7.53-7.63 (3H, m), 5.23 (1H, d, J=13.80 Hz), 4.38-4.55 (1H，m)，3.52-3.93 (2H，m)，3.15 (1H，寬廣 s·)，2.25 (1H，寬廣 s.)，1.76-2.09 (4H，m)，1.64 (2H,寬廣 s.)。MS (m+l) = 529。 HPLC吸收峰RT = 2.24分鐘（分析方法C)。純度=%%。 149678 •182· 201109323 實例42 1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟ι 曱 唾-3-基）苯基）^ )-6-甲基六氫p比咬_2_叛酸
Η3<： (42) 於含有授拌棒之二達蘭小玻瓶中，裝填3_(4_(環氧乙烷冬 基）苯基）-5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異呤唑_5_基）_i，2,4_哼二唑，製 備28C (21.84毫克，0.055毫莫耳）、6_曱基六氫吡啶冬羧酸丁 酯（10.9毫克，0.055毫莫耳）、乙腈（1.5毫升）及DIEA(〇 〇29毫升， 0.164毫莫耳）。以氮沖洗小玻瓶，密封，並放置在已加熱至 80 C之反應板塊上。將反應混合物置於gpEED VAc®上，且蒸 發至乾涸。將反應混合物在2-丙醇（3毫升）中重製，並添加 碳酸铯（82毫克，0.251毫莫耳）。將溶液攪拌3〇_45分鐘（伴隨 著偶爾音振），然後過濾，以移除無機固體。將溶液置於設 定至80 C之經加熱反應板塊上。蒸發溶劑，且使殘留物藉 製備型HPLC純化。使含有產物之溶離份蒸發，並放置在高 真空下。1-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異p号嗤·5_ 基）-1,2,4-呤二。坐-3-基）苯基）乙基）-6-甲基六氫吡啶_2_羧酸，TFA (9 毫克，0.013 毫莫耳 ’ 23.06%產率）。iHNMR(500MHz,MeOD)
δ ppm 8.13 (2H, d, J=8.32 Hz), 7.56-7.63 (4H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 5.18 (1H，dd，J=10.54, 2.22 Hz)，4.44 (1H，寬廣 s.)，3.72-3.87 (1H, m), 3.54 (1H， dd, J=13.32, 2.77 Hz), 3.29-3.47 (2H, m), 2.23 (1H, d, J=14.43 Hz), 1.79-1.90 (2H，m)，1.65-1.79 (1H, m)，1.46-1.61 (1H，m), 0.98 (3H, d, J=6_10 Hz)。MS 149678 -183- 201109323 (m+l) = 543。HPLC 吸收峰RT=1,15 分鐘。純度= 92%。 實例43至53 實例43至53之化合物係藉由下文所述之一般偶合程序製 成：
一般偶合程序 將市購可得之羧酸（1.1) (0.075毫莫耳）稱重置於16 X 100毫 米Wheaton管件中，將其放置在BohdanMINIBLOCK®XT上。將 1毫升B0P-C1在DMF中之0.08M溶液（0.08毫莫耳）添加至各管 件中。將反應物在400 rpm下於INNOVA®平台振盪器上在室溫 下授拌10分鐘。將1毫升（3S)-l-(2-經基-2-(4-((Z)-N’-經基碳胺基 亞胺基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯，製備14B之0.07M DMF溶液（0.07毫莫耳）添加至各小玻瓶中，並將反應混合物 在400 rpm下於INNOVA®平台振盪器上在室溫下攪拌β自反應 器移除Wheaton管件，反應係藉LCMS分析關於中間物形成。 於各小玻瓶中，添加THF中之TBAF (〇 〇75毫升，〇 〇75毫莫 耳），且將反應混合物在400 rpm下於INNOVA®平台振盡器上 在80°C下攪拌。將試樣於SPEEDVAC®中在45°C下放置乾燥3 小時。使各试樣溶於1 〇毫升乙腈中，接著添加6N hci (1 ·〇毫 升），並將反應混合物在4〇〇 rpm下於_〇va®平台振盪器上 在50°C下攪拌，然後以250微升MeOH稀釋，以供藉製備型 149678 -184- 201109323 LCMS純化，如表1中所述。收集產物，並藉由Genevac乾燥（低 於45°C，歷經15小時）。 表1 實例 Q 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] 43 (3S)-1 -(2-經基-2-(4-(5-(5-( 口比 啶-2-基)噻吩-2-基)-1,2,4-吟二 唑-3-基)苯基)乙基)六氫吡啶 -3-羧酸 477.2 3.93 44 ch3 N=/ (3 S)-1-(2-羥基-2-(4-(5-( 1-苯基 -5-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯基)乙基)六氫 吡啶-3-羧酸 502.3 4.31 45 h3c (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-曱基 -1-笨基-1H-吡唑-3-基)-1，2,4-呵二唑-3-基)苯基)乙基)六氫 吡啶-3-羧酸 474.29 4.02 46 /=\ N^/CH3 O^sX, (3S)-1-(2-羥基-2-(4-(5-(4-曱基 -2-苯基嘧唑-5-基)-1,2,4-呤二 唑-3-基)笨基)乙基)六氫吡啶 -3-羧酸 491.25 4.65 47 (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(1-笨基 -lH-p 比。坐-4-基)-1,2,4-° 号二。坐 -3-基)苯基)乙基)六氫吡啶-3-羧酸 460.26 4.0 48 c'O^V' N-NH (3S)-l-(2-(4-(5-(3-(4-氣苯 基)-1Η-吡唑-5-基)-1,2,4-哼二 。坐-3-基)苯基)-2·輕乙基)六氮 吡啶-3-羧酸 494.23 4.11 49 (3S)-l-(2-(4-(5-(3-(2-氣苯 基)-1Η-吡唑-5-基)-1,2,4-噚二 ϋ坐-3-基)苯基)-2-輕乙基)六鼠 吡啶-3-羧酸 494.19 3.86 149678 -185- 201109323 實例 Q — 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] 50 G^C (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(1-曱基 -3-笨基-1H-吡唑-5-基)·1，2,4-噚二唑-3_基)苯基)乙基)六氫 ρ比。定-3-叛酸 474.32 — . 4.4 51 八h3c α,ν (3S)-l-(2-(4-(5-(5-乙基-1-(吡 啶-2-基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2,4-11号二唑-3-基)苯基)-2-羥乙基） 六氫p比咬-3·叛酸 489.29 3.97 52 h3c (3 S)-1-(2-經基-2-(4-(5-(5-曱基 -1-苯基-1^1-1?比°坐-4-基)-1，2,4-咩二唑_3_基)苯基)乙基)六氫 吡啶-3-羧酸 474.17 1.7 53 Cl^cw O-N (3 S)-1 -(2-(4-(5-(5_(4-氣苯基） 異呤唑-3-基)-1,2,4-嘮二嗤-3-基)苯基)-2-羥乙基)六氫吡啶 -3-羧酸 495.04 2.13 a 於裝有 4.6x50 毫米 2.7 //M MacMod Halo C18 管柱之 Waters Masslynx 儀器上分 析，並使用0-100%B溶劑之方法，歷經5.3分鐘’在3毫升/分鐘之流率下。 溶劑A為5:95乙腈/水；溶劑B為95:5乙腈/水，且兩者均含有⑺爪!^醋酸銨。 實例54 2-((3R)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-(ρ比咬-2-基）-4-(三氟甲基）異 p号唑 _5_ 基）-1，2,4』号二唑_3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸
(54) 在氬大氣下’使3-(1»比°定-2-基）-4-(三I曱基）異σ号唾_5_緩酸 Int-IV (40毫克，0.155毫莫耳）懸浮於二氣甲烷（15毫升）中， 並音振，且添加DMF(5微升’ 0.065毫莫耳）。逐滴添加氣化 草醯（54.3微升’ 0.620毫莫耳）’歷經1-2分鐘。將反應小玻瓶 以氬沖洗，並密封。3小時後’使内含物在真空中濃縮。將 149678 • 186· 201109323 此物質於二氣甲烷中重製’且添加2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-((Z)-N'-羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）六氫吡啶冬基）醋酸乙酯 (54.1毫克，0.155毫莫耳）在DCM (1-2毫升）中之溶液。將反應 混合物在室溫下攪拌3天，然後藉製備型HPLC純化，而得 2-((3R)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-0比。定-2-基）-4-(三氟甲基）異 口号唑 _5_ 基）-1，2,4』号二。坐-3-基）苯基）乙基）六氫p比咬-3-基）Sf酸乙醋，使 其懸浮於二氧陸圜（2-3毫升）中’並添加3N HC1水溶液（1毫 升）。將混合物放置在加熱至50°C之砂浴中過夜。蒸發溶液， 自氯仿-d再蒸發，接著置於高真空下，而得2_((3R)小(2_羥基 -2-(4-(5-(3-0比。定-2-基）-4-(三氟甲基）異 口号哇-5-基）-1,2,4-11 号二嗤-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，為透明無色薄膜。1HNMR (500 MHz, MeOD) <5 ppm 8.69 (1H, d, J=4.72 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.32 Hz), 7.95 (1H, td, J=7.70, 1.80 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.77 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.32 Hz)，7.49-7.56 (1H，m), 5.17 (1H，dd，J=9.71, 4.16 Hz), 3.80 (1H,寬廣 s·), 3.52-3.67 (4H，m), 2.89 (1H，寬廣 s.)，2.73 (1H, t, J=11.93 Hz), 2.18-2.39 (3H，m)，1.79-1.94(3H,m)。HPLC RT = 0.77 分鐘，MH+ = 544。裝有 BEH 2，lx50 毫米 1.7uM C18 管柱之 Waters Masslynx 儀器，及 2-98% B溶劑之方法，歷經1.6分鐘，在0.8毫升/分鐘之流率下。溶 劑A為水；溶劑B為乙腈，且兩者均含有0.5% TFA。 實例55
(3S)-1-(1-羥基-2-甲基-1-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異'^唑-5-基）-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基）丙-2-基）六氫吡啶-3-羧酸，TFA 149678 -187- (55) (55)201109323
製備55A : 4-異丁醯基苯曱腈
於無水DCM (200毫升）中之4-(1-羥基-2-甲基丙基）苯曱腈 (2.500克’ 14.27毫莫耳）（根據Keh等人，J.—汾：❽飢⑹ 125(14) : 4062-4063 (2003)之方法製成）内，添加 Dess-Martin 過峨 烧（7_26克，17.12毫莫耳）。將反應混合物攪拌2小時。將反 應混合物以DCM稀釋，並以INNaOH溶液洗滌。使有機層以 MgSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生2 4克4_異丁醯基笨 曱腈。MS(m+l)=174。HPLC吸收峰RT=1.60分鐘（分析方法 B)。 製備55B . 4-(2-漠基-2-曱基丙醯基）苯曱腈
於4-異丁醯基苯甲腈(2.4克’ 13.86毫莫耳）在醋酸（50毫升） 中之混合物内，添加溴（0.8毫升，15.53毫莫耳）^將混合物 授拌3天’然後在真空中濃縮。將反應混合物以醋酸乙酯稀 釋’並以飽和NaHC〇3洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過;慮，濃备§，接著於石夕膠上使用Et〇Ac/己烧梯度液純化， 而產生2·5克4_(2·溴基-2-甲基丙醯基）苯甲腈。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) (5 ppm 8.00-8.07 (2Η，m)，7.76-7.79 (2Η，m)，1.24 (3Η，s)， 1.22 (3H，s)。 149678 •188- 201109323 製備55C : 4(S)-l-(l-(4-氰基苯基）-2-曱基-1-酮基丙烷-2-基）六氫 吡啶-3-羧酸乙酯
於（S)-六氫吡啶-3-羧酸乙酯（125毫克，0.793毫莫耳）、碳酸 鉋（258毫克，0.793毫莫耳）及碘化鈉（13毫克，0.087毫莫耳） 在DMSO (2毫升）中之混合物内，添加4-(2-溴基-2-甲基丙醯 基）苯甲腈（200毫克，0.793毫莫耳）❶將反應混合物在90°C下 加熱過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaCl 洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，濃縮，然後於矽 膠上使用EtOAc/己烷梯度液純化，而產生90毫克4(S)-1-(1-(4-氰基苯基）-2-曱基-1-酮基丙院-2-基）六氫p比。定-3-缓酸乙g旨。MS (m+l) = 329。HPLC吸收峰RT=1.22分鐘（分析方法B)。 製備55D: (3SH-(1-經基-1-(4-((Ζ)-Ν’-羥基碳胺基亞胺基）苯基）-2-甲基丙-2-基）六氫p比咬-3-叛酸乙酯
於（S)-l-(l-(4-氰基苯基）-2-曱基-1-酮基丙院-2-基）六氫p比咬-3-羧酸乙酯（90毫克，0.274毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之混合物 内’添加硼氫化鈉（15毫克，0.396毫莫耳）。1小時後，以水 使反應淬滅。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaC1 洗務。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮。於經胺 鹽酸鹽（38.1毫克，0.548毫莫耳）與碳酸氫鈉（92毫克，1 096 毫莫耳）在2-丙醇（10毫升）中之混合物内，添加得自步驟一 149678 -189- 201109323 之粗產物。將反應混合物在75°C下加熱過夜。將反應混合 物以醋酸乙酯稀釋，且以H2 0洗滌。使有機層以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而產生1〇〇毫克（邱小彳丨羥基小(4_((Z)_N,_ 經基喊胺基亞胺基）苯基）-2-甲基丙_2-基）六氫吡咬_3_叛酸乙 酯。MS(m+l) = 364。HPLC吸收峰RT = 〇.27分鐘（分析方法B)。 貫例55. 3-氟基-1-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三敗曱基）異ρ号。坐_5_ 基）-1，2,4-$二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶各緩酸 於3-苯基-4-(三氟甲基）異吟唑_5_羧酸（70.8毫克，〇 275毫莫 耳）與乳化草醯（0.048宅升，0.550毫莫耳）在DCM (5毫升）中之 混合物内，在25t下添加DMF(3滴）。將反應混合物於室溫 下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮，並乾燥。使殘 留物溶於乙腈（5.00毫升）中。接著，添加DIEA (〇 〇48毫升， 0.275毫莫耳）與（3S)-1-(1-羥基-1-(4-((Ζ)-Ν'-羥基碳胺基亞胺基） 笨基）-2-曱基丙-2-基）六氫叶k。定-3-緩酸乙酯（1〇〇毫克，〇 275毫 莫耳）。將反應混合物在25 C下搜拌。於搜拌過夜後，反應 混合物顯示顯著量之經偶合但未環化之物質。接著，添加 THF中之1M TBAF (0.275毫升，0.275毫莫耳），且將反應混合 物再攪拌48小時。過濾反應混合物，並藉HPLC純化。HpLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 x 30 毫米）； 25_1〇〇% CH3 CN/水（0.1% TFA); 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。 單離具有正確質量之溶離份，及在真空中濃縮。將殘留物 於50°C下以6N HC1/二氧陸圜（1:1)處理過夜。過濾反應混合 物，並藉HPLC純化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）；25-100°/。CH3 CN/ 水（0.1。/。TFA); 25 分鐘 149678 -190· 201109323 梯度液；30毫升/分鐘。單離具有正確質量之溶離份，並凍 乾過夜。回收32毫克（3S)-1-(1-羥基-2-甲基4-(4-(5-(3-苯基-4-(三 脱甲基）異1^ °坐-5-基）-1,2,4-17号二°坐-3-基）苯基）丙-2-基）六氫p比 啶-3-羧酸，TFA。MS (m+1) = 547。HPLC 吸收峰 RT = 1.90 分鐘（分 析方法B)。純度=92%。 實例56 2-(l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三 I 甲基）異噚唑-5-基）-l，2,4-11号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）-2-甲基丙酸
製備56A : 2-曱基-2七比°定-3-基）丙酸乙酉旨 h3c /η3 (yY0^CH3 N (56A) 於2-曱基-2-(吡啶-3-基）丙酸乙酯（500毫克，2.59毫莫耳）（藉 由 Ujjainwalla 等人，TfeinaAet/raw Zeiiers，42 : 6441-6446 (2001)之程序 製成）在醋酸（10毫升）中之品合物内’添加氧化翻（iv) (1〇〇 毫克，0.440毫莫耳）。將反應混合物裝填5〇psi下之氫，並在 帕爾振盪器上放置3天。過濾固體，及在真空中濃縮，而得 所要之產物，為AcOH鹽。 實例56 : 2-(1-(2-羥基-2-(4·(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異噚唑_5_ 基）-1，2,4-咩二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶各基>2_甲基丙酸 於（S)-3-(4-(環氧乙烷-2_基）苯基）_5_(3_苯基_4 (三氟甲基）異号 唑-5-基）-1,2,4-吟二唑，製備28C-吸收峰i (3〇毫克’ 〇 〇75毫莫 149678 -191 - 201109323 耳）與2_甲基冬(六氫吡啶冬基）丙酸乙酯（14.97毫克，0.075毫 莫耳）在EtOH (1〇毫升）中之混合物内，添加碳酸铯（1幻毫 克，0.451毫莫耳卜將反應混合物在8(rc下加熱過夜。過濾 反應此s物，並藉HPLC純化。HPLC條件：PHENOMENEX® Luna C18 5 微米管柱(25〇 χ 3〇 毫米）；251〇〇% CH3 cn/ 水⑼tfa); 25刀4里梯度液；3〇毫升/分鐘。單離具有正確質量之溶離 份’及在真空中濃縮。將此殘留物於6〇<t下在6Ν Ηα/二氧 陸園（1:1)中加熱3天。過濾反應混合物，並藉HPLC純化。 HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫 米）；25-100% CH3 CN/ 水（0.1% TFA) ; 25 分鐘梯度液；30 毫升 / 分鐘。單離具有正確質量之溶離份，及凍乾過夜。獲得6 毫克2-(l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氣甲基）異噚唑-5-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）_2_曱基丙 酸。1HNMR(400MHz，MeOD) <5 ppm8.14(2H，d，J=8.36Hz)，7.57-7.64 (4H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 5.09-5.27 (1H, m), 3.70 (2H, d, J=10.34 Hz), 3.57 (1H，寬廣 s.)，3.23-3.27 (2H, m)，2.79-2.97 (1H, m)，1.73-1.95 (2H，m)， 1.24-1.42 (2H, m), 1.15 (3H, d, J=2.86 Hz), 1.11 (3H, s), 0.76 (1H, dd, J=11.44, 9.68 Hz)。MS (m+1) = 57卜 HPLC 吸收峰 RT = 3·35 分鐘（分 析方法A)。純度=92%。 實例57 (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸 149678 -192· 201109323
於（(S)-l-((S)-2’基_2_(4_((z)_n，_羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3·羧酸乙酯，製備14B(92毫克，0.273毫莫耳）與 DIEA (0.048毫升’ 〇 273毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之混合物 内’添加1_苯基·5_(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-氯化碳醯（75毫克， 0.273宅莫耳）。在攪拌1小時後，添加THF中之1M TBAF (〇 2乃 毫升’ 0.273毫莫耳），並將反應混合物在6〇它下攪拌過夜。 過濾反應混合物，並藉HPLC純化。HPLC條件：PHENOMENEX®
Luna C18 5 微米管柱（25〇 X 30 毫米）；25-100% CH3CN/ 水（0.1% TFA) ; 25分鐘梯度液；30毫升/分鐘。單離具有正確質量之 溶離份，及在真空中濃縮。將此產物於6〇°c下以6N HC丨/二 氧陸圜處理過夜《在真空中移除溶劑，而得52毫克實例57。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (1Η, s), 8.07 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.43-7.56 (5H, m), 5.10-5.28 (1H, m), 3.82-3.99 (1H, m), 3.51-3.69 (1H, m), 3.29 (2H, d, J=5.50 Hz), 2.78-3.17 (2H, m), 2.04-2.04 (1H, m), 1.94 (1H, 寬廣 s.)，1.46-1.67 (1H，m)，1.13-1.41 (1H, m)，0.93 (1H，t，J=6.82 Hz)。 實例58至107 表2中所發現之吡唑羧酸類Im-VI至Int-XXXVI係藉由下文 所述之一般程序製成：
cf3
NaOH (水溶液} EtOH
一般程序 149678 193- 201109323 於肼（5.3) (1.0毫莫耳）在乙醇中之溶液内，添加（E)-2-(乙氧 基亞曱基）-4,4,4-三氟-3-S同基丁酸乙酯（1.0毫莫耳）。將反應混 合物加熱至80°C，歷經1小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀 釋，並以飽和NaCl洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得所要之p比。坐自旨。然後，使此S旨溶於乙醇中， 並以IN NaOH處理2小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋， 且以1NHC1洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮，而得所要之地α坐酸。 表2 中間物 Q 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] VI η r V^y^N^v-COOH 卜環己基-5-(三氟曱基)- 叛酸 263 2.07 VII 广 N 9F3 W^n^V-cooh Cl N 1-(3-氣基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸 292 1.31 VIII Cl \^J^nA^cooh N=^ 1 -(6-氣基0比。定-2-基)-5· (三氟曱基)-1Η-吡唑-4-羧酸 292 1.76 IX F3CY^\l X3 5-(三氟曱基)-1-(5-(三氟 曱基)吡啶-2-基)-1Η-吡唑 -4-羧酸 326 0.87 X ο、Γ ^Λ'ΝΛν-ε00Η 1-(四氮-2Η-ρ底喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4- 羧酸 265 1.43 XI ci-~y^N 9f3 W^n^-cooh 1-(5-氣基'1比。定-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸 292 1.73 149678 • 194- 201109323 中間物 Q 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] XII p3c^^VC〇〇H l-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-4-羧酸 1.52 XIII ,CI广产 1 3 W^nZvcooh 1-(2-氣苯基)-5_(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-羧酸 29 1.72 XIV 1-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-4-羧酸 293 1.80 XV Q^_ cf3 n 5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟 曱基)苯基)-1Η-吡唑-4- 羧酸 325 1.81 XVI j3^N^VC00H f3c 'n=/ 5-(二 it 甲基)-1-(3-(三氟 曱基)苯基)-1Η-吡唑-4-羧 酸 325 1.97 XVII F3C^CXn^cooh N=/ 5-(三氟甲基)-1-(4-(三氟 甲基)苯基)-1Η-吡唑-4- 羧酸 325 1.99 XVIII CH3 N 1-鄰-曱苯基-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-羧酸 271 1.82 XIX H3CY"\ X3 W^n^tcooh 卜對-甲苯基-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-羧酸 271 1.87 XX h3c 1-(4-異丙基苯基)-5-(二 氟曱基)-1Η-吡唑-4·羧酸 299 2.08 XXI H3C〇-y^ ?F3 W^n^VC00H N=^ 1-(4-曱氧苯基)-5-(三敗 曱基)-1Η-吡唑-4-羧酸 287 1.76 149678 -195- 201109323 中間物 Q 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] XXII cf3 H3C 丫' ch3 n 1-異丁基-5-(三氟甲基)-1Η·ρΛσ坐-4-敌酸 237 0.85 XXIII ?F3 卜(5-氟基吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-羧酸 276 1.53 XXIV ciH f3 V^J^nAs-cooh 1-(5-氣基-3-氣基ρ比π定-2· 基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-4-羧酸 310 0.83 XXV h3c^°^n^c〇〇h 1-(5-乙氧基-3-氟基ρ比0定 -2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-ρ比唑-4-羧酸 320 0.84 XXVI ζ^ΧοΟΟΗ N=/ 1-(。密啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-4-羧酸 259 0.64 XXVII 0-N^COOH 1-(吡啶-3-基)-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-羧酸 258 1.25 XXVIII 9Fj WJ^N^y-C00H Cl N 1-(3,5-二氣吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-4-羧酸 326 0.87 XXIX C，^N^COOH Cl N 1-(2,4-二氣苯基)-5-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸 327 2.01 XXX ^^COOH ch3 n 1-(4-氣基-2-曱基苯基)_ -(三氟甲基)-1Η-吡唑-4- 羧酸 305 2.02 XXXI C，XXXco〇H H3C |S|=^ 1-(4-氣基-3-甲基苯基)_ 5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4- 羧酸 305 2.07 XXXII 义。。H 1-(3,4-二氣苯基)-5-(三氣 甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸 325 0.92 149678 -196- 201109323
1-(4-甲基吡啶-2-基)-5·(三氟曱基)-1H-p比0坐-4- 羧酸 1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三It甲基)-1H-p比。坐-4-羧酸 1-(5-氣基-Η三氟曱基） 吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-1 H-ptb。坐-4-敌酸 1-(6-曱基_4_(三氟曱基） 吡啶-2-基)-5-(三氟曱 基)-1Η-〇比。坐-4-叛酸 COOH 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ 272 RTa [分鐘] 1.58 272 360 340 0.78 0.89 0.94 用以製成表2中之中間物之經取代肼係為市購可得或使 用經良好建立之合成程序製成。胼5-氟基-2-肼基吡啶係按下 述製成：
於2,5、二氟吡啶（3克’ 26.1毫莫耳）中，添加肼（1.636毫升， 52·1毫莫耳），並將内含物在微波中於120°C下加熱1小時。 在冷卻時，白色固體形成。藉過濾收集固體，以醚洗滌， 及在真空中乾燥，而得1.74克5-氟基-2-肼基吡啶，氫氟化物， 使用之而無需進一步純化。！HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.96 (1H，d，J=2.86 Hz)，7.42 (1H，ti J=8.80, 2.86 Hz)，7.35 (1H，寬廣 s.)， 6.73 (1H，dd，J=9.02, 3.74 Hz)，4.12 (2H，寬廣 s.)。 149678 -197- 201109323 表3中之實例58至107係藉由下文所述之一般偶合程序製 成：
1)COCI2 DMF, DCM
4)二氧陸ffl,6MHCI
COOH
OH
y0 Q 乂
OH 1.1 一般偶合程序 於羧酸（1.1) (0.065毫莫耳）在DCM (1毫升）中之混合物内， 添加氯化草醯（0.011毫升，0.129毫莫耳）與1滴DMF。將反應 混合物攪拌30分鐘，然後濃縮，及在THF (2毫升）中重製。 添加2-((R)-l-((S)-2-(第三-丁基二曱基石夕院基氧基）_2-(4-((Z)-N，-經基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸乙醋 (0.129毫升，0.065毫莫耳）與DIEA(0.011毫升，〇 〇65毫莫耳）。 1小時後，添加第三-丁醇鉀（21.78毫克，0.194毫莫耳），並將 反應混合物在60°C下加熱過夜。移除溶劑，且將殘留物 6(TC下以6NHC1/二氧陸圜處理2小時。過濾反應混合物，2 藉HPLC純化。收集產物，及乾燥。 "
CF
'(^COOH n
Ras
IS
I
N 149678 198- 201109323 實例 ..Q n 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] 58 Οή 1 2-((R)-1 -((S)-2-羥基-2-(4-(5-( 1 -苯基-5-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯基)乙 基)六氫吡啶-3-基)醋酸，HC1 543 3.03 59 1 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-環己基 -5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2,4-哼二唑-3-基)苯基)-2-羥乙 基)六氫吡啶-3-基)醋酸，HC1 548 3.46 60 Cl 1 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(3-氯 基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-l，2,4-哼二唑-3-基)苯 基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋 酸，TFA 577 2.83 61 1 2-((R)-l -((S)-2-(4-(5-(l -(6-氣基 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-4-基)-1，2,4-哼二唑-3-基)苯 基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋 酸，HC1 577 3.06 62 F普丨 1 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氟苯 基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2,4-呤二唑-3-基)苯基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸， HC1 560 3.06 63 Cl 1 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(3-氣苯 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-基)-1 ，2,4-哼二唑-3-基) 苯基 )-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸， HC1 576 3.26 64 f]-W Ch 1 2-((R)-l -((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-呤二唑-3-基)苯 基)乙基)六氫峨°定-3-基)醋酸， 四丁基銨鹽 543 65 1 2-((R)-1 -((S)-2-(4-(5-(l -(4-氣笨 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡嗤-4-基)-1 ，2,4-噚二唑-3-基) 苯基 )-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸 576 2.16 149678 -199- 201109323 實例 Q n 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] 66 1 2-((R)-1 -((S)-2-(4-(5-(l -(4-溴苯 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯基)-2-經乙基)六氫p比。定-3 -基)醋酸 620 2.12 67 h3c 1 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4_(5-(l-間-曱苯基-5-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯 基)乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸， HC1 556 3.22 68 Φ och3 1 2-((3R)-l -((2S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(2-曱氧苯基)-5-(三氟曱基)-1H-吡唑-4-基)-1，2,4-哼二唑-3- 基)苯基)乙基)六氮0比。定_3-基） 醋酸 572 1.77 69 o丨 1 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(四氮-2H-17底喃-4-基)-5-(三說 甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2,4』号二 唑-3-基)苯基)乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸 550 0.75 70 Cl普！ 1 2-((R)-1 -((S)-2-(4-(5-( 1 -(5-氣基 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯 基)-2-經乙基)六鼠。比。定-3-基)醋 酸，HC1 577 0.84 71 F3C\^\ 1 2-((R)-l -((S)-2-羥基-2-(4-(5-(l-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-咩二唑 -3-基)苯基)乙基)六氮^比。定-3-基) 醋酸，HC1 548 2.86 72 Cl 1 2-((3R)-l -((2S)-2-(4-(5-(l-(2-氣 苯基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-l，2,4-吟二唑-3-基) 苯基 )-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸， HC1 576 0.83 73 F 1 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-4-基)-1，2,4-哼二唑-3-基)苯 基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋 酸，HC1 578 0.83 149678 -200- 201109323 實例 Q n 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] 74 φ cf3 1 2-((3R)-l-((2S)-2-經基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲 基)苯基)-1 Η-吡唑-4-基)-1,2,4-崎 二唑-3-基)苯基)乙基)六氫吡啶 -3-基)醋酸，HC1 610 0.84 75 F3C 1 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(5-(三氟曱基)-1-(3-(三氟曱基） 苯基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2,4』号二 唑-3-基)苯基)乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸,HC1 610 0.87 76 1 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(5-(三氟曱基)-1-(4-(三氟甲基） 苯基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-咩二 唑-3-基)苯基)乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸 610 1.68 77 φ CH3 1 2-((3 R)-l-((2S)-2-經基-2-(4-(5-(1-鄰-曱苯基-5-(三氟曱基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-呤二唑-3-基)苯基)乙基)六氫吡啶-3-基） 醋酸 556 1.5 78 1 2-((R)-1 -((S)-2-經基-2-(4-(5-(1 · 對-曱笨基-5-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-4-基)-1,2,4-呤二唑-3-基)苯 基)乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸 556 1.56 79 Η3ΚΉ h3c 1 2-((R)-l -((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(4-異丙基苯基)-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2,4-哼二唑 -3-基)苯基)乙基)六氮^^-3-基) 醋酸 584 1.89 80 h3c〇^^-| 1 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(4-曱氧苯基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-基)-l，2,4-嘮二唑-3-基)苯 基)乙基)六氫吡啶-3 -基)醋酸 572 1.42 81 r~\ h3c—( ch3 1 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1 -. 異丁基-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -4_基)-1,2,4-嘮二唑-3-基)苯基） 乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸,HC1 522 3.12 149678 •201 - 201109323 實例 Q n 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] 82 1 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(5-氟基 吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1 H-吡 唑-4-基)-l，2,4-呤二唑-3-基)苯 基)-2-^乙基)六鼠p比。定-3-基)醋 酸，HC1 560 1.82 83 F 1 2-((3R)-l -((2S)-2-(4-(5-( 1 -(5-氣 基-3-氣1基'1比°定-2-基)-5-(二氣曱 基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2,4-哼二唑 -3-基)苯基)-2-羥乙基)六氫吡啶 -3-基)醋酸，HC1 595 3.07 84 n~W F 1 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(5-乙 氧基-3-氟基p比。定-2-基)-5-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-»号二 唑-3-基)苯基)-2-羥乙基)六氫吡 啶-3-基)醋酸，HC1 605 3.07 85 Ch 1 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯 基)乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸 544 1.24 86 ^y~\ 1 2-((R)-l -((S)-2-經基-2-(4-(5-(1 -(吡啶-3-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯 基)乙基)六氫峨°定-3-基)醋酸 543 1.31 87 /T~N F3C^H 1 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(5-(三氟曱基)-1 -(5-(三氟曱基)》比啶 -2-基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-哼二 唑-3-基)苯基)乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸,HC1 611 3.29 88 Cl 1 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(3,5-二氣峨咬-之-基)-5-(三氣曱基)-1H-吡唑-4-基)-1，2,4-哼二唑-3-基)苯基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸,HC1 611 3.19 89 Cl-Q^ Cl 1 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(2,4-二氣苯基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯 基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋 酸，HC1 610 3.39 149678 202· 201109323 實例 Q n 名稱 發現值 MS離子 (M+H). RTa [分鐘] 90 ch3 1 2-((3R)-l -((2S)-2-(4-(5-( 1 -(4-氣 基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1沁吡唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋酸,HC1 590 3.36 91 H3c 1 2-((R)-1 -((S)-2-(4-(5-(l -(4-氣基 -3-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-呤二唑-3-基)苯 基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋 酸，HC1 590 3.43 92 Cl 1 2-((R)-l -((S)-2-(4-(5-(l -(3,4-二 氣苯基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑 -4-基)-1，2,4-p 号二 σ坐-3-基)苯 基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-基)醋 酸，HC1 610 3.48 93 p-^ h3c 1 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-基)-1，2,4-哼二唑 _3_基)苯基)乙基)六氫吡啶_3_基） 醋酸，HC1 557 2.91 94 rrW 邮―OH 1 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1 -(5-甲基峨咬-2-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-基)-1，2,4-哼二唑 -3-基)苯基)乙基)六氫?比°定-3-基） 醋酸 557 1.84 95 π~N cf3 1 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(5-氣 基-3-(二氣甲基)p比咬-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2,4-呤二唑-3-基)苯基)-2-經乙基)六氫'>比°定-3 -基)醋酸 645 2.11 96 h3c F3c 1 2-((R)-1 -((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1 -(6-曱基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-喝二唑-3-基)苯基)乙 基)六氫吡啶-3-基)醋酸，HC1 625 3.37 97 c|-〇^ 0 (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氣苯 基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2,4-呤二唑-3-基)苯基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-羧酸,HC1 562 2.12 149678 -203- 201109323 實例 Q n 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] 98 /r-N F3C^H 0 (S)-：l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(5-(三 氟甲基)-1-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-呤二唑 -3-基)苯基)乙基)六氫吡啶-3-羧 酸，HC1 597 3.01 99 h3co-<Qh 0 (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(4-曱氧苯基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-4-基)-1，2,4-哼二唑-3-基)苯 基)乙基)六氫吡啶-3-羧酸，HC1 558 1.95 100 /r-N Cl 0 (3)-1-((3)-2-(4-(5-(1-(3,5-二氣吡 啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -4-基)-1，2,4-哼二唑-3-基)苯基)-2-羥乙基)六氫吡啶-3-羧酸，HC1 597 2.83 101 0 (S)-1-((S)-2_(4-(5-(1-(5-|l 基叶匕咬 -2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-基)-l，2,4-哼二唑-3-基) 苯基 )-2-羥乙基)六氫吡啶-3-羧酸5 HC1 547 1.83 102 (^ή H3c 0 (S)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-間-曱苯基-5-(三氟曱基)-1 H-吡唑 -4-基)-1，2,4-哼二唑-3-基)苯基） 乙基)六氫峨咬-3 -羧酸 542 2.12 103 π~N 0 (S)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1 -(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯基)乙基)六氫吡啶-3-羧酸 543 1.85 104 Ch 0 (S)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-0-(吡 啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基)苯基） 乙基)六氫叶卜定-3-缓酸 529 1.79 105 c心i 0 (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(5-氣基吡啶 -2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-l，2,4· 吟二唑-3-基) 苯基 )-2-經乙基)六氫p比咬-3-羧酸 562 2.09 106 O丨 0 (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-環己基 -5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1,2,4-吟二唑-3-基)苯基)-2-羥乙 基)六氫吡啶-3-羧酸 534 2.27 149678 •204- 201109323 實例
Q η 名稱 (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(2,4-二氟笨 基)-5-(三氟曱基 基)-1，2,4-咩二唑-3-基)笨基)_2_ 羥乙基)六氫吡啶-3-羧酸，HC1 - ___ 發現值 MS離子 [分鐘] (M+H)+ 竹 m·. 564 2.78 實例108至115 表4中所發現之中間物羧酸類係製自市購可得之起始物 質，使用如關於中間物V (Int-V)合成所使用之相同一般程 序，惟Int-XL、Int-XLI及Int-XLII除外，其係按下述製成： 中間物 XL (Int-XL) 5-環己基-4-(三氣曱基）異〇号唾_3_叛酸 0-Ν
〇Yt0H 0 3 (Int-XL) 於乙炔基環己烷(0.425毫升，3.30毫莫耳）與（ζ)_2_氣基_2_(經 亞胺基）醋酸乙醋（500毫克，3.30毫莫耳）在乙趟（1〇毫升）中 之混合物内，添加三乙胺（0.460毫升，3.30毫莫耳）。4天後， 將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮。將粗製物質於石夕膠藥筒（4〇 克）上，使用EtOAc/己烷梯度液（〇_50% Et〇Ac，歷經2〇分鐘） 純化。回收78毫克5-環己基異$唑_3_羧酸乙酯。產物具有 HPLC滯留時間=2.11分鐘-管柱：Waters Sunfire C18 2.5微米 2.1x30 毫米（2 分鐘）；溶劑 a = 10% MeOH，90% Η2 Ο，0.1% TFA ; 溶劑 B = 90%MeOH，1〇%h2〇 ’ 〇.i%TFA。LC/MSM+1 =224。 使此物質按Int-V-C所述水解，且使用之而無需進一步純化。 中間物 XLI (Int-XLI) 149678 •205· 201109323 5-(3-氣苯基)-4-(三氟曱基）異p号唑_3_竣酸
(Int-XLI) 於1-氣基-3-乙快基苯（451毫克，3.30毫莫耳）與（z)-2-氯基 -2-(羥亞胺基）醋酸乙酯（5〇〇毫克，3.30毫莫耳）在乙醚（1〇毫 ： 升）中之混合物内，添加三乙胺（0.460毫升，3.30毫莫耳）。 : 將反應混合物在25°C下授拌3天。將反應混合物以醋酸乙酯 稀釋，並以水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。將粗製物質於石夕膠藥筒（40克）上，使用EtOAc/己烧梯 度液（0-50% EtOAc，歷經20分鐘）純化。回收235毫克5-(3-氣苯 基）異p号唑-3-叛酸乙酯。產物具有HPLC滞留時間=2.08分鐘· 管柱：Waters Sunfire C18 2.5 微米 2.1x30 毫米（2 分鐘）；溶劑 A = 10%
MeOH ’ 90%H2O，0.1%TFA;溶劑B = 90%MeOH，10%H2〇， 0.1% TFA。LC/MS M+l = 252。使此物質按Int-V-C所述水解，且 使用之而無需進一步純化。 中間物 XLII (Int-XLII)
3-苯基-4-(三I曱基）異p塞嗤-5-缓酸 (Int-XLII)
Int-XLII-A之製備：氰化（Z)-N-羥基苄亞胺醯
Μ 一0H CN (Int-XLII-A) 將亞硝酸異戊酯（16.00克，137毫莫耳）在乙醇（30毫升）中 之溶液，於〇°C下，逐滴添加至2-苯基乙腈（16克，137毫莫 149678 -206- 201109323 耳）與氫氧化鈉（5.46克，137毫莫耳）在乙醇（3〇毫升）中之溶 液内。一旦添加完成，立即使混合物溫熱至室溫。在攪拌2 小時後，將反應混合物以乙喊稀釋，並藉過濾收集所形成 之固體’及以乙醚洗滌。使固體真空乾燥，以產生氰化（Ζ)·Ν_ 經基苄亞胺醯（10克，68.9毫莫耳’ 50.4。/〇產率），為淡黃色固 體。
Int-XLII-B之製備：氰化（ZgN-(甲苯績醯基氧基）羊亞胺醯
(Int-XLII-B) 將氰化（Z)-N-羥基苄亞胺醯（8克，55.1毫莫耳）與氣化4_甲 本-1-¾醯（10.51克’ 55.1毫莫耳）在甲苯（7〇毫升）中之混合物 於回流下加熱。2小時後’使反應物冷卻，以醋酸乙醋（1〇〇 毫升）稀釋，及以水（50毫升）與鹽水（5〇毫升）洗滌。使有機 層以無水Naz SO4脫水乾燥，並濃縮，而產生氰化（Z)_N (曱笨 磺醯基氧基）爷亞胺醯（10克，33·3毫莫耳，60.4%產率），為 淡黃色固體。
Int-XLII-C之製備：4-胺基-3-苯基異ρ塞唑-5-¾酸曱醋
(Int-XLII-C) 於室溫下，將三乙胺（5.39克，53.3毫莫耳）逐滴添加至氰 化（Z)-N-(曱苯績醯基氧基）爷亞胺醯（8克，26.6毫莫耳）與2. 巯基醋酸甲酯（2.86毫升，32.0毫莫耳）在甲醇（70毫升）中之 正在攪拌溶液内。在攪拌3小時後，使反應物冷卻，並以1〇〇 毫升冰水處理。將所形成之固體藉由真空過濾移除，且以 149678 •207· 201109323 水洗滌。使固體真空乾燥，產生6克褐色固體。自己烷/醋 酸乙酯再結晶’產生3克4-胺基-3-苯基異p塞唑_5_羧酸甲酯， 為米黃色針狀物。
Int-XLII-D之製備：4-蛾基-3-苯基異p塞唾_5_叛酸曱酯
COOCH, N~s (Int-XLII-D) 於4-胺基-3-苯基異癌唑-5-羧酸曱酯（5〇〇毫克，2.134毫莫 耳）在氣仿（15毫升）中之溶液内，添加埃（287毫克，11.31毫 莫耳）與亞硝酸戊酯（0.430毫升，3.20毫莫耳）^將所形成之 混合物在回流下加熱30分鐘’冷卻至室溫，以硫代硫酸鈉 水溶液與水洗條。使有機層以Na2 S04脫水乾燥。在真空中 移除浴劑’並自乙醇結晶’產生4-峨基-3-苯基異p塞。坐_5•叛酸 曱西曰（300宅克，0.869宅莫耳’ 40.7%產率），為淡黃色固體。 Int-XLII-E之製備.3-苯基-4-(三氟曱基）異p塞唾_5_叛酸曱酯
Cl Γ3 N、S (Int-XLII-E) 於N2流動下，將碘化銅⑴（u〇4克，5 79毫莫耳）、4峨基 -3-苯基異嘧唑-5-羧酸甲酯（1克，2.90毫莫耳）及2,2_二氟_2_(敗 基磺醯基）醋酸甲酯（0.742毫升，5.79毫莫耳）添加至密封管 中。將反應混合物在85°C下加熱過夜，冷卻至室溫，以酉A 酸乙酯（80毫升）稀釋，且經過CELITE®過濾。將有機層以水 (3 x20毫升）與鹽水（30毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物接受矽膠層析’以醋酸乙酯/己烷溶離，而產 生3-苯基-4-(三氟甲基）異噻唑-5-羧酸曱酯（58〇毫克，2 〇19毫 149678 -208- 201109323 莫耳，69.7% 產率），為透明油。LC/MS M+l = 288.25; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.43-7.56 (5H，m)，4.01 (3H，s)。
中間物XLII 3-苯基-4-(三氟曱基）異嘧唑-5-羧酸
COOH (Int-XLII) 於3-苯基-4-(三氟甲基）異P塞唑-5-羧酸曱酯（50毫克，0.174毫 莫耳）在THF (0.5毫升）中之溶液内，添加1M LiOH溶液（0.2毫 升）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。使用IN HC1使 反應混合物之pH值呈酸性，並將分離出之固體藉過濾收 集，及在真空中乾燥，而產生3-苯基-4-(三氟甲基）異嘧唑-5-羧酸(42毫克，0.154毫莫耳，88%產率），為淡黃色固體。LC/MS M+1 =274。 表4 中間物 Q 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] XXXVII rrN P H3C^Xp〇H CH3 CF3 5-異丙基-4-(三氟曱基)異 呤唑-3-羧酸 268 1.64 XXXVIII rrN P H3〇H^T- CH3 〇l~3 5-第三-丁基-4-(三氟曱 基)異呤唑-3-羧酸 292 1.31 XXXIX Cl 〇^Nw° 6^°h 5-(2-氣苯基)-4-(三氟曱 基)異呤唑-3-羧酸 無MS發現值 2.08 149678 -209- 201109323 中間物 Q 名稱 發現值 MS離子 (M+H)+ RTa [分鐘] XL 5-環己基-4-(三氟曱基)異 呤唑_3_羧酸 無MS發現值 2.04 XLI Cl 5-(3-氣苯基)-4-(三氟曱 基)異呤唑-3-羧酸 無MS發現值 1.99 XLII N-S 3-苯基-4-(三氟曱基)異嘧 唑-5-羧酸 274 表5-6中之實例108至115係使用關於表2中之實例與表4 中所發現之羧酸類Int-V及Int-XXXVII至Int-XLII所述之一般偶 合程序製成。
實例 Ra n 名稱 發現值 MS離子 (M+H). RTa [分鐘] 108 h3c ch3 1 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(5-異 丁基-4-(三氟曱基)異呤唑-3-基)-1,2,4』号二唑-3-基)苯基)乙基)六氫 吡啶-3-基)醋酸,TFA 523 3.28 109 h3c— ch3 1 2-((R)-1 -((S)-2-(4-(5-(5-第三-丁基 -4-(三氟甲基)異呤唑-3-基)-1,2,4-啐二唑-3-基)苯基)-2-羥乙基)六氫 吡啶-3-基)醋酸，TFA 523 3.25 110 H3Cy\ h3c 1 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(5-異 丙基-4-(三|L曱基)異哼唑-3-基)-1，2,4-哼二唑-3·基)苯基)乙基)六氫 吡啶-3-基)醋酸,HC1 509 3.12 149678 -210- 201109323
名稱 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(5-(3-氣笨 基)_4-(三氟曱基)異0咢0坐-3-基)-1，2,4-呤二唑-3-基)苯基)-2-羥乙 基)六氫毗啶-3-基)醋酸 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(5-環己基 -4-(三氟甲基)異 4^-3^)-1,2,4-号二唑净基)苯基)-2-羥乙基)六氫 吡啶-3-基)醋酸，HC1 2-((3R)-K(2S)-2-(4-(5-(5-(2-氣苯 基)-4-(三氟甲基)異哼唑-3-基)-1,2,4』号二唑_3 -基)笨基)-2-羥乙 基)六氩吡啶-3-基)醋酸，HC1 (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基 _4_(三氟甲基)異噻唑-5-基)-1,2,4-17号二°坐-3-基)笨基)乙基)六氫外匕。定 -3-羧酸,HC1 發現值 MS離子 (M+H)+ 549 577 577 576 RTa [分鐘] 3.20 2.27 3.28 3.26 表6
2-(⑻-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(4-苯基-5-(三 曱基 >塞吩-2-基）-1,2,4- 哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）gf酸
'一c〇2H (116) 149678 -211 · 201109323 於市構可得之4-苯基_5_(三氟曱基 >塞吩_2_羧酸（44 〇毫克， 0·162毫莫耳）在DCM (4毫升）中之溶液内，添加氯化草醯（45 微升，0.514毫莫耳），接著為一滴DMF。溶液起泡。1小時 後’添加二異丙基乙胺（45微升，0.258毫莫耳），接著為THF (2毫升）中之[((幻+⑹)：(第三_丁基二曱基矽烷基氧基）·2_ (4-((Ζ)-Ν'_經基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）六氫吡。定冬基）醋酸 乙醋（50,0毫克，0.108毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜，且 隔天LCMS顯示產物已形成，故將反應物以TBAF (216微升， 0.216毫莫耳）處理，然後加熱至6(yc過夜。隔天將反應物使 用EtOAcx3，自1MHC1萃取，且合併有機層，及在真空中濃 縮。使此殘留物溶於THF與6MHC1之1:1混合物中，並加熱2 小時。在此段時間後’ LCMS顯示所要之產物，故使反應物 濃縮，接著藉HPLC純化，而得2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(4-苯 基-5-(三I曱基 >塞吩-2-基）-l，2,4-«*号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 叶匕啶-3-基）醋酸(42 毫克，98% 產率）。MS (M+l) = 558.3 ; HPLC RT = 2.11 分鐘。WNMRGOOMHaDMSO-A) 5 ppml2.27(lH，寬廣 s.), 9.72 (1H，寬廣 s.)，8.14-8.26 (1H，m), 8.05 (2H，m，J=8.36 Hz), 7.61 (2H, m，J=8.14 Hz)，7.41-7.53 (5H，m)，6.35 (1H，寬廣 s·)，5.18 (1H，寬廣 s·)， 3.42-3.71 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 2.63-2.94 (2H, m), 2.08-2.31 (3H, m), 1.66-1.91 (3H，m)，0·99-1·24 (1H, m)。 實例116 2-((尺)-1-((8)-2-(4-(5-(1-(4-氟苯基）-3-(三乳甲基）_1如比。坐-4-基）-l，2,4-崎二唑-3-基）苯基）-2-經乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸 149678 •212- (116) 201109323
V^co2h 製備116A : 1-(4-氟苯基）-3-(三氟甲基）_1H_吡唑_4_羧酸乙酯
邮（116A) 於3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯（1〇〇毫克，〇 毫莫 耳）在曱苯（0.5毫升）中之溶液内，添加（1R,2R)_N1,N2_二甲基 環己烧-1,2-二胺（13.67毫克’ 0.096毫莫耳）、1-氟基-4-峨笨 (0.166毫升，1.441毫莫耳）、碳酸鉀（139毫克，1.009毫莫耳） 及碘化銅（I) (9.00毫克’ 0.047毫莫耳）。將此反應物加熱至回 流過夜。隔天藉HPLC反應已完成，故將其使用EtOAc經過 玻料過濾’並於Si〇2管柱上使用25-100% EtOAc/己烷梯度液純 化，而得白色結晶性1-(4-氟苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-羧 酸乙酯（140毫克，0.463毫莫耳’ 96%產率）。此結構係藉由 小分子X-射線結晶學被指定。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.35 (1H，s), 7.62 (2H, m)，7.14 (2H，m)，4.25 (2H，q)，1.37 (3H，t)。 製備116B : 1-(4-氟苯基）-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-羧酸 .CF,
N； -N___、 、C02H (116B) 於1-(4-氟苯基）-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯（140毫克， 0.463毫莫耳）在乙醇（4毫升）中之溶液内，添加NaOH (4毫升， 4.00毫莫耳）在水（2毫升）中之溶液。將反應混合物攪拌過 夜。隔天LCMS顯示完全反應，故使反應物在真空中濃縮， 然後使用稀HC1與EtOAc萃取。獲得1-(4-氟苯基）-3-(三氟甲 149678 -213- 201109323 基）-1Η·吡唑斗羧酸（93毫克，0.339毫莫耳，73.2%產率），為 白色粉末。MS (M+1) = 275 ; HPLC RT = 0.82 分鐘。 實例II6 : 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5_(i_(4_氟苯基糾王敦曱基）1H吡唑 4基）1,2,4-0号一唾-3-基）本基）-2-經乙基）六氫峨α定各基）醋酸 於1-(4-氟苯基）-3-(三氟曱基）_1Η_吡唑_4_羧酸（4〇 〇毫克， 0.146毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液内，添加氯化草醯 (38.3微升，0.438毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌i小 時，在真空中濃縮，並與THF共沸。於此反應混合物中， 添加THF (1毫升）中之(⑻_2_(第三_丁基二曱基矽烷基 氧基）-2-(4-((Z)-N，-羥基碳胺基亞胺基）苯基）乙基）六氫吡啶冬 基）醋酸乙酯（67.6毫克，0.146毫莫耳），接著為DIEA (45微升， 〇·258毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。隔天添加THF (1毫 升），然後為固體第三-丁醇鉀（32.7毫克，0.292毫莫耳），並 使反應混合物回流過夜。隔天藉由旋轉蒸發移除溶劑，並 使殘留物溶於二氧陸圜（2毫升）中，且以2毫升6M HC1處 理’及加熱至80°C過夜。此反應之LCMS看起來良好，故使 其在真空中濃縮，以ACN、水及一部份TFA稀釋，並藉HPLC 純化’而得 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氟苯基）-3-(三氟曱基）-1Η-吡 。坐-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）_2_羥乙基）六氫吡啶_3_基）醋 酸（42 毫克，0.071 毫莫耳，48.9% 產率）。MS (M+l) = 560.3 ; HPLC RT = 1.22 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 9.65 (1H，s)，9.37 (1H，寬廣 s·)，7.93-8.14 (4H，m)，7.56-7.70 (2H，m)，7.34-7.48 (2H，m)，6.39 (1H, d, J=3.52 Hz), 5.09-5.21 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=11.00 Hz), 3.48 (1H, d, J=11.44 Hz), 3.12-3.28 (2H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 149678 -214- 201109323 2.10-2.32 (3H，m)，1.63-1.92 (3H，m)，1.04-1.23 (1H，m)。 實例117 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-( 1-(4-氯苯基）-5-(三氟曱基）_1H_咪唑 _4_ 基）-1,2,4-11号一唾-3-基）苯基）-2-經乙基）六氫说。定_3-基）醋酸
製備117A · 1-(4-氣本基）-5-(三氟甲基米。坐_4_缓酸乙西旨
合成中間物亞胺氣化（Z)-N-(4-氣苯基）-2,2,2-三氟乙醯亞胺 醯（淡黃色油）係按 Huang 等人，J· F/won.«e CAem.，74 : 279-282 (1995)中所述製成’且使用而無需蒸餾。於無水THF (5〇毫升） 中之異氰基醋酸乙酯（0.467克，4.13毫莫耳）内，在〇。(：下， 添加NaH (170毫克，4.13毫莫耳，60%分散於油中），並於5 分鐘後’添加氯化（Z)-N-(4-氣苯基）-2,2,2-三氟乙醯亞胺醯（1.〇 克’ 4.13毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫。將混合物使 用80克Si02管柱及1〇_1〇〇% Et〇Ac/己烷梯度液純化。獲得900 毫克（68%產率）1_(4_氣苯基）-5·(三氟曱基）-1Η-咪唑-4-羧酸乙 酉旨’為淡黃色固體。此化合物係符合Ozem.參考資 料中所發現之1HNMR。 製備117B : 1-(4-氣苯基）_5-(三氟曱基）-1Η-咪唑-4-羧酸乙酯
於1-(4-氣笨基）_5_(三氟曱基）_1H-咪唑-4-羧酸乙酯（800毫 149678 -215· 201109323 克，2.51毫莫耳）在EtOH(20毫升）中之溶液内，添加氫氧化 鈉（1004毫克，25.1毫莫耳）在水（5.00毫升）中之預溶解溶液。 將反應物在室溫下攪拌過夜。隔天使反應物在真空中濃 縮，以稀HC1酸化，及以2 X EtOAc萃取。使有機層以MgS〇4 脫水乾炼’過處’及濃縮’而得1-(4-氣笨基）_5_(三氧甲其）_ih 味嗤-4-羧酸(400毫克’ 1.376毫莫耳，54.8%產率）。i H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.3 (1H, br s), 8.19 (1H, dd), 7.68 (2H d) 7 72 (2H，d)。 實例 117 : 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氣苯基)-5-(三氟曱基）_m_咪唑 -4-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸 此反應係使用如關於實例116所使用之相同程序設立。使 最後反應物藉HPLC純化，而得2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氣苯 基）-5-(三氟曱基）-1Η-咪唑-4-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）_2-經乙 基）六氫p比°定-3-基彿酸，HC1 (30毫克，0.030毫莫耳，28.9%產 率）。MS(M+1) = 576.2; HPLCRT=1.15 分鐘。iHNMR(400MHz， DMSO-d6) (5 ppm 12.15 (1H，寬廣 s·)，8.30 (1H，s)，7.92 (2H，d，J=8.36 Hz)，7.51-7.55 (4H，m)，7.48 (2H，d，J=8.14 Hz)，6.23 (1H，寬廣 s.), 5.00 (1H,寬廣 s·)，3.48 (1H,寬廣 s.)，3.33 (1H，d，J=11.88 Hz), 2.94-3.07 (1H， m), 2.69 (1H, s), 2.50-2.62 (1H, m), 2.34-2.39 (1H, m), 1.96-2.15 (3H, m), 1.69 (1H，d，J=12.54 Hz)，1.60 (2H，d，J=12.54 Hz)，0.90-1.12 (1H，m)。 實例118 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(l-(吡啶-2-基）-5-(三氟曱基）-1Η-咪唑 -4-基）-l，2,4-p号二嗤-3-基）苯基）乙基）六氫p比咬-3-基）醋酸 149678 -216- 201109323
^co2h (118) 製備118A · l-(p比咬-2-基）-5-(三氟曱基）-lH-p米。坐-4-敌酸乙g旨
C02Et (118A) 合成中間物亞胺氣化（Z)-2,2,2-三氟-N-〇比。定-2-基）乙醢亞胺 醯係按 Huang 等人，J· F/won’ne CAem·，74 : 279-282 (1995)中所述製 成，且使用而無需蒸餾。於無水THF (50毫升）中之異氰基醋 酸乙醋（0.543克’ 4.8耄莫耳）内，在〇°c下，添加NaH (192毫 克，4.8毫莫耳’ 60%分散於油中），並於5分鐘後，添加5〇 毫升THF中之鼠化（冗)-2,2,2-三氣-N-(p比0定-2-基）乙醯亞胺醯（1.〇 克，4.8毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，然後使用8〇 克Si〇2管柱及50-100% EtOAc/己烷梯度液純化。產物係溶離 出’產生1.23克（90%產率）l-(p比ί定-2-基）-5-(三氟甲基咪唾 -4-幾酸乙酯，為黃色油。MS (M+l) = 286.1 ; HPLC RT = 1.08 分 鐘0 製備118B ·· 1-〇比咬-2-基）-5-(三氟甲基）-1Η-°米。坐-4-敌酸酯
(118B) 於1-〇比咬-2-基）-5-(三氟甲基）-1Η-σ米唾-4-竣酸乙酯（1,2克， 4.21毫莫耳）在EtOH (20毫升）中之溶液内，添加氫氧化納 (1.00克’ 25.1毫莫耳）在水（5.00毫升）中之預溶解溶液。將反 應混合物在室溫下攪拌過夜。隔天使反應混合物在真空中 濃縮’以稀HC1酸化，及使用EtOAc自1M HC1萃取。—部份 149678 -217- 201109323 產物確實經萃取，但水層仍然保持黃色，亦伴隨著所要之 產物。使用氫氧化銨與NH4C1使水層來到pH 5，並以Et0Ac 再一次萃取，其係獲得另外之產物。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，而得ι_(ρ比。定_2_基）_5_(三氣曱 基）-1Η-咪唑-4-羧酸（140毫克，0.544毫莫耳，12.94%產率）。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.5 (1Η, br s), 8.69 (1H, dd), 8.35 (s, 1H)，8.14 (1H，dt)，7_78 (1H，d)，7.67 (1H，dt)。 貫例 118 . 2-(⑻-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(p比。定-2-基）_5_(三 i 曱 基）-1Η-咪唑斗基）-l，2,4-g二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基） 醋酸 此反應係使用如關於實例118所使用之相同程序設立。使 最後反應混合物在真空中濃縮，並藉HPLC純化，而得 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(吡啶-2-基）-5-(三氟曱基）_1H-咪唑 _4_基）-1,:2,4-11号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫p比。定-3_基）醋酸，HC1 (30 毫克 ’ 0.044 毫莫耳，37.8% 產率）。MS (M+l) = 543.2 ; HPLC RT = 0·94 分鐘。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 8.68 (1H，d，J=4.02 Hz), 8.27 (1H, s), 8.20 (2H, d, J=8.53 Hz), 8.11 (1H, td, J=7.78, 1.76 Hz), 7.58-7.70 (5H, m), 5.19 (1H, dd, J=8.78, 4.77 Hz), 3.70 (1H, d, J=11.80 Hz), 3.45 (1H, d, J=11.29 Hz), 3.14 (1H} s), 3.13 (1H, d, J=5.02 Hz), 2.80-2.93 (1H, m), 2.62 (1H, t, J=11.04 Hz), 2.25-2.41 (2H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 1.86-1.99 (3H, m)，1.20-1.37 (1H，m)。 比較化合物119 ⑸小(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1,2,4-呤二唑-3-基）苯乙 基）六氫p比咬-3-叛酸 149678 -218· 201109323
製備119A
(Z)-N’-經基-4-(2-羥乙基）笨并醯亞胺醯胺 … OH (119A) 於4-(2-經乙基）苯甲腈（500毫克，3·4〇毫莫耳）與碳酸氫鈉 (1427毫克，16_99毫莫耳）在2-丙醇（50毫升）中之混合物内 添加羥胺鹽酸鹽（472毫克，6.79毫莫耳）。將反應混合物在 80 C下加熱過仪。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水 洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮，而產生 300毫克（Z)-N'-經基-4-(2-羥乙基）苯并醯亞胺醯胺。MS (m+1)= 181。HPLC吸收峰RT = 0.13分鐘（分析方法b)。 製備 119B . 2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異 号唑-3-基）-1,2,4-11号二唑 _3_ 基）苯基）乙醇
於5_苯基-4-丙基異17号唑-3-羧酸（385毫克，L665毫莫耳）與 吡啶（0.135毫升，丨.665毫莫耳）在DCM (5毫升）中之混合物 内’添加氟化三聚氰酸（0.141毫升，1.665毫莫耳）。將反應 /昆合物攪拌1小時。將反應混合物以二氯曱烷稀釋並以 HC1洗條。使有機層以MgSai脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 此粗製殘留物溶於乙腈（5·00毫升）中。添加（Ζ)·Ν，_羥基冰(2· 羥乙基）笨并酿亞胺醯胺（300毫克，1.665毫莫耳）與DIEA 149678 -219- 201109323 (0.582毫升，3.33毫莫耳）。將反應混合物在75°c下加熱過夜。 將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaCl洗滌。使有 機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生800毫克 2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異呤唑冬基）-i，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙 醇。MS(m+l) = 376。HPLC吸收峰RT = 2.09分鐘（分析方法Β)。 製備119C : 3-(4-(2-溴基乙基）苯基）-5-(5-苯基-4-丙基異哼唑-3-基）-1，2,4-嘮二唑
於2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1,2,4-哼二唑-3-基）苯 基）乙醇（400毫克，1.065毫莫耳）在DCE (20毫升）中之混合物 内，添加DCM中之三溴化磷（1.065毫升，1.065毫莫耳）。將 反應混合物在70°C下加熱過夜。將反應混合物以二氣曱烷 稀釋，並以IN NaOH洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使粗製物質於40克矽膠管柱上純化，並以 EtOAc/己烷溶離（0-50%梯度液，歷經20分鐘），而得77毫克 3-(4-(2-溴基乙基）苯基）-5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1,2,4-嘮 二唑。MS (m+1) = 440 «HPLC吸收峰RT = 2.40分鐘（分析方法B)。 比較化合物119 : (S)-l-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異号唑-3-基）-1，2,4-吟 二唑-3-基）苯乙基）六氩吡啶-3-羧酸 於（S)-六氫吡啶-3-羧酸，HC1 (29.5毫克，0.178毫莫耳）在NMP (2毫升）中之混合物内，添加碳酸铯（97毫克’ 0.297毫莫耳）。 將反應混合物攪拌30分鐘。接著，添加3-(4-(2-溴基乙基）苯 149678 •220· 201109323 基）-5-(5-苯基-4-丙基異吟唑-3-基）-l，2,4-哼二唑（26毫克，0.059 毫莫耳）與碘化鈉（2毫克，0.013毫莫耳）。將反應混合物在 80°C下加熱過夜。過濾反應混合物，並藉HPLC純化。HPLC 條件：PHENOMENEX®Luna C18 5 微米管柱（250 X 30 毫米）； 25-100% CH3 CN/水（0.1% TFA) ; 25分鐘梯度液；20毫升/分鐘。 所形成之物質為4毫克（S)-l-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異哼唑-3-基）-1,2,4-吟二唑-3-基）苯乙基）六氫吡啶-3-羧酸，為TFA鹽。 MS (m+1) = 487。HPLC 吸收峰 RT = 3.67 分鐘（分析方法 A)。1 Η NMR (400 MHz, MeOH-d3) 5 ppm 8.03 (2H, m), 7.71 (2H, dd, J=7.91, 1.54 Hz), 7.46-7.56 (3H, m), 7.39 (2H, m, J=8.57 Hz), 4.26-4.49 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J=12.96, 3.95 Hz), 3.05-3.15 (3H, m), 2.86-3.04 (5H, m), 2.65-2.81 (1H，m)，1.89-2.03 (1H，m)，1.57-1.77 (5H，m), 0.95 (3H, t，J=7.36 Hz)。 生物學檢測 SIPi結合檢測 細胞膜係製自會表現人類SIPi之CHO細胞。使細胞在含 有 20 mM HEPES，pH 7.5, 50 mM NaCl，2 mM EDTA 及蛋白酶抑制劑 混合藥液（Roche)之緩衝劑中解離，並在冰上，使用Polytron 均化器分裂。使勻漿在20,000 rpm (48,000G)下離心，並拋棄上 層清液。使細胞膜丸粒再懸浮於含有50mMHEPES，pH7.5,100 mM NaCl, 1 mM MgCl2，2 mM EDTA之緩衝劑中，並在蛋白質濃 度測定之後，以液份儲存於-80°C下。
將細胞膜（2微克/井）與0.03 nM最後濃度之3 3 P-S1P配位體 (1 mCi/毫升，美國經放射性標識化學品）添加至化合物板 中。結合係在室溫下進行45分鐘，藉由將細胞膜收集至GF/B 149678 -221 - 201109323 渡板上而終土，且放射活性係藉由TOPCOUNT®度量。將涵 蓋一範圍濃度之待測化合物之競爭數據以放射配位體專一 性結合之百分比抑制作圖。忙5〇係被定義為降低專一性結 合達50%所需要之競爭配位體之濃度。 下文表A係列出在上文所述Slpi結合檢測中所度量之得 自下列本發明實例與比較化合物H9之S1P!結合ICso值。於 表A中之結果係取整數至兩位數字。
表A 實例 ----τη·.. S1P1結合 IC50(nM) 15 3.1 16 2.6 17 28 18 3.4 19 4.2 24 43 26 14 27 14 28 31 化合物119 420 實例 S1P1結合 IC50_ 1 0.45 —---- 2 2.2 4 0.94 6 0.70 7 12 8 7.1 10 36 11 4.8 12 4.0 13 0.21 14 0.72 受體P5S]GTP TS結合檢測
將化合物裝填在384 FALCON®v-底板中（0.5微升/井，以3-倍稀釋）。將製自SIPi/CHO細胞或EDG3-Gal5-blaHEK293T細胞 之細胞膜添加至具有MULTIDROP®之化合物板中（40微升/ 井，最後蛋白質3微克/井）。將[35S]GTP(1250Ci/毫莫耳，Perkin Elmer)在檢測緩衝液：20 mM HEPES，pH 7.5, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl，1 mM EGTA，1 mM DTT, 10 //M GDP，0.1% 不含脂肪酸之 BSA 149678 - 222 · 201109323 及10微克/毫升皂角苷中稀釋至0.4 nM。將40微升[35S]GTP 溶液添加至化合物板中，具有最後濃度為0.2 nM。反應物係 被保持於室溫下，歷經45分鐘。在培養結束時，將化合物 板中之所有混合物經由GPCR機器人系統轉移至384井FB濾 板。利用經修改之歧管Embla板洗滌器，將濾板以水洗滌4 次，並於60°C下乾燥45分鐘。將30微升MicroScint 20閃爍流體 添加至各井中，以在Packard TOPCOUNT®上計數。EC5 0係被定 義為相應於關於所測試之各個別化合物所獲得Ymax (最高 回應）之50%之催動劑濃度。
表B 實例 sipi GTPr s ec50(_ S1P3 GTPr s EC5〇(nM) 59 1.8 2080 70 1.2 10400 72 3.6 24800 73 2.1 2200 82 3.0 6090 94 8.6 6300 98 3.0 3300 100 6.8 31000* 104 4.5 31000* 106 1.0 2250 115 6.6 1640 117 26 62000* 化合物119 31000 62000* 實例 sipi GTPr s EC50(nM) S1P3 GTPr s EC5〇(nM) 4 8.7 2000 8 110 1300 14 3.6 10200 17 320 1200 18 2.8 14600 21 95 20300 24 410 3500 35 3.9 4800 37 69 62000* 41 5.4 7500 43 360 62000* 46 630 8100 53 1900 31000* *偵測極限在GTP rS S1P3檢測中為31,000 nM或62,000 nM。 對於SlPiGTPrSECw值之較小數值，係表示關於化合物在 SIPi GTP 7S結合檢測中之較大活性。對於S1P3 GTP rs EC5〇值 149678 - 223 - 201109323 之較大數值，係表示在SlP3GTPyS結合檢測中之較低活性。 本發明化合物，如以表B中之實例為例，係顯示SIPi GTP 7"S EC5 〇值低於5 //Μ，然而，對照上而言，比較化合物119 具有 SlPiGTPrSECso值為 31 //Μ。 計算自表B中數據之S1P3GTPtS EC50值對SIPeTPrS ec50 值之比例，係示於表C中。
表C 實例 S1P3/S1P1 GTPr s 4 232 8 12 14 2860 17 3.8 18 5200 21 210 24 8.6 35 1200 37 9101 41 1400 43 1701 46 13 53 161 實例 S1P3/S1P1 GTPr s 59 1160 70 8800 72 6900 73 1030 82 2050 94 730 98 1100 100 45801 104 69001 106 2250 115 250 117 24001 化合物119 2.31 149678 -224 - 1 由於S1P3 GTP rS檢測之31，000 nM或62,000 nM極限，故S1P3/S1P1活性比例 可大於所報告之數值。 在表C中，對於S1P3GTPtSEC50值對SlPiGTPrSECso值之比 例之較大數值，係表示SIPi活性勝過S1P3活性之較大選擇 性。 本發明化合物，如以表C中之實例為例，係顯示作為S1P! 催動劑之令人驚對之優點，且具勝過S1P3之選擇性。例如， 201109323 當與比較化合物119比較時，在表C中所報告之本發明之舉 例化合物具有選擇性比例在3,8至88〇〇之範圍内，然而，對 照上而言，比較化合物119具有選擇性比例為2.3。 本發明化合物具有作為S1P〗催動劑之活性，且具勝過 之選擇性，且因此可用於治療 '預防或治癒各種slPi受體 相關之症狀，同時降低由於SlPg活性所致之副作用或使其 降至最低。本發明化合物之令人驚訝之選擇性係顯示其在 治療、預防或治癒自身免疫與炎性疾病，譬如多發性硬化、 風濕性關節炎、炎性腸疾病或牛皮癖，同時降低可能心血 官副作用譬如心搏徐緩與高血壓或使纟降至最低上之潛在 用途。,發明4匕合物之其他潛在用$包括使移才直器官之排 斥降至取低或降低，同時降低由於Sip〗活性所致之副作用 或使其降至最低。 在齧齒動物中之血液淋巴細料低檢測（blr) 使路易士大白鼠經口服用試驗物件（作成溶液或懸浮液 在媒蜊中）或單獨媒劑（聚乙二醇3⑻，"pEG3〇〇")。血液係在 T下藉由後眶採血抽取。血液淋巴細胞計數係在 ADVIA® 120血_液學分批哭、 θ 啊态（Slemens Healthcare Diagnostics)上測 :田U 4小時度量下之媒劑處ί里組比車交時，其結果係以循 、胞百刀比上之降低進行度量。此等結果表示各治 療組Μ·4)内之所有動物之平均結果。 下列只例係在上文所述之血液淋巴細胞降低檢測(BLR) 中測試，且對於大白鼠，其結果係示於表D中。 149678 -225- 201109323
表D 實例 劑量(毫克/公斤） 於4小時下在淋巴細胞上之％降低 4 3 71 14 3 83 18 1 82 35 2.4 82 40 5.5 80 149678 226-
Claims (1)
- (I) 201109323 七、申請專利範圍： 1 .· 一種式（I)化合物： A〇hr3 >VR1 1 N. . :W (^2)t R4 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中 m為1或2 ; η為1或2 ; 其中： 當（m+n)為2或3時，W為CH2 ;或 當（m+n)為 4 時，W 為 CH2、0 或 NH ; R!為-(CRdRd)a〇H、-(CRdRd)aCOOH、-(CRdRd)aC(0)NRcRc、 -(CRdRj)/(0)1^5(0)2((^-3烷基）、-(CRdRd)aC(0)NHS(0)2(芳 基）或-(CRd Rd )a四。坐基； 各Κ·2係獨立為鹵基、C〗-4烷基、Ci-2鹵烷基、-OH、Cu烷 氧基及/或-NRCRC ; 心與R4係獨立為Η及/或(^-6烷基，或113與尺4和彼等所連接 之碳原子一起形成3-至6-員環，含有零或1個選自〇與Ν 之雜原子； h為Η或Ch烷基； 各係獨立為Cu烷基、鹵基、Ci-3鹵烷基、-CN、-0H、 ci-3烷氧基及/或匸丨」鹵烷氧基；Q為具有1至3個獨立選自N、0及/或S之雜原子之5-員單 149678 201109323 環狀雜芳基，其中該雜芳基係被Ra與零或丨個Rb取代， Vn/H 其條件疋，當A為 N時，Q不為2-卩夫喃-2-基、4-口塞 唑基、4-哼唑基或l，2,3-三唑基； Ra為C：2·6烷基、（：2_4_烷基、C3_6環烷基、四氫味喃基，或 環狀基團’選自苯基、爷基及具有1至3個獨立選自n、 〇及/或S之雜原子之5-至6-員單環狀雜芳基，其中該環 狀基團係被零，1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自 鹵基、-CN、-OH ' Ch烷基、Ch烷氧基、Ci 3鹵烷基 及/或（^-2||烷氧基； 化為心·3烷基或c!_3鹵烷基，其條件是，若匕為烷基，則 Rb為C】_ 3鹵烧基； 各Rc係獨立為η及/或心^烷基； 各Rd係獨立為Η、-OH、Cm烷基、Cl.4鹵烷基及/或Cl_4 烧氧基； a為零，1，2或3 ; t為零，1，2,3或4 ;且 X為零，1或2 ; 其附帶條件是，下列化合物係被排除在外：149678 -2 - 2011093232’如吻求項1之化合物或其立體異構物或藥學上可接受之 鹽，其中： R3與R4係獨立為HA/或Ci 4烧基； a為C2·4烷基、Q 3氟烷基、q 6環烷基、四氫哌喃基，或 %狀基團，選自苯基、苄基及具有1至2個獨立選自N、 及/或S之雜原子之5_至6-員單環狀雜芳基，其中該環 狀基團係被零，丨，2或3個取代基取代，取代基獨立選自 鹵基、-CN ' Ch烷基、Cu烷氧基、_cf3及/或-〇CF3 ; Rb為Cu烷基或_CF3，其條件是，若心為匸2_4烷基，則心 為-CF3 ;且 各Rd係獨立為Η、-OH及/或-CH3。 3.如請求項1之化合物或其立體異構物或藥學上可接受之 鹽，其中： Ri 為-(CRdRd)a〇H、-(CRdRd)aCOOH 或; 各尺2係獨立為F ' Cl、-OH及/或匚卜彳烷基； 各係獨立為C卜2烷基、F、C1、（：卜2鹵烷基、-CN、-OH、 Cl-2烷氧基及/或C^il烷氧基； 149678 201109323 Mc2-4烷基、C2_3氟烷基、環己基、四氫哌喃基，或環 狀基團’選自苯基、芊基及具有丄至2個獨立選自N、〇 及/或S之雜原子之5•至6_員單環狀雜芳基，其中該環狀 基團係被零，1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自南 基、-CN、C1M烧基、<：卜2烧氧基、％及/或ο% ; 各Rd係獨立為Η、_0H、c〗_2烷基、q 3敗烷基及，或。_ 烧氧基；且 t為零，1，2或3。 4.如請求項1之化合物或其 立體異構物或藥學上可接受之 5·如請求項4之化合物或其立體異構物或藥學上可接受之 鹽，其中：Q為雜芳基，選自硫苯基、吡唑基、異啰唑基、 坐基、^基及異“基，纟中該雜芳基係被^與土零 或1個Rb取代。 6.如請求項4之化合物，其具有式（ie):或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中： HCH20H、-CH2CH2OH、-(CH2)aCOOH、_C(Ch3)2C〇〇h 或 -C(0)N(乙基）2 ; R2 為 F、-〇H 或-CH3 ; R3與R4係獨立為H及/或-CH3 ; 149678 201109323 Rs 為 Η 或-CH3 艮6為-CF3 ; Q為雜芳基，選自硫苯基、吡唑基、異唠唑基、5_喧唾美 咪唑基及異嘧唑基，其中該雜芳基係被Ra與零或H$Rb 取代； • ^為匸3·4烷基、-CKCF3、環己基、四氫哌喃基，或環狀基 團’選自苯基、吡啶基及嘧啶基’其中該環狀基團係 被零至2個取代基取代，取代基獨立選自F、α、阶、 Ci-3烷基、-CF3及 / 或-OCH3 ; \為（^3烷基或-CF3，其條件是’若Ra為C3_4烷基，則Rb 為-CF3 ; a為零，1或2 ; 1為零或1 ;且 X為零或1。 7.如請求項6之化合物或其立體異構物或藥學上可接受之 鹽，其中： 汉1 為-(CH2)aOH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2C00H 或-C(0)N(乙 • 基)2 ; R2 為 F、-OH 或-CH3 ; R3 為 Η ; 為 Η ; R5 為 Η 或-CH3 ; 為-CF3 ; 且t為零或1。 >49678 201109323 8. 如請求項1之化合物，其具有式（If):Of) 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中 Ri 為-(CH2)aCOOH;且 P為1，2或3。或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中： R1 為-(CH2)aCOOH;且 P為1，2或3。 10·如睛求項9之化合物，其具有式（Ig):立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中： 或其 Ri 為-(CH2)aCOOH;且 a為零，1或2。 Π.如4求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係選自：【(I 沒基_2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑_3_基μ#·气二唑_3_基）苯 基）乙基）一氮四圜羧酸⑴；μ(2_羥基_2_(4_(5·(5苯基4_丙基 異巧唾_3_基）-1，2,4-气二唑_3_基）苯基）乙基）六氫吡啶_2_羧酸 149678 201109323 (2) ; 1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異嘮唑-3-基）-1,2,4-哼二唑 -3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（3) ; (3S)-1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異哼唑-3-基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 吡啶-3-羧酸（4) ; (3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-笨基-4-丙基異哼唑-3-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（5) ; 1-(2-羥 基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異哼唑-3-基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）苯基） 乙基）四氫吡咯-3-羧酸（6); (2R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基 異哼唑-3-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）一氮四圜-2-羧酸 ⑺；2-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3·基）-1,2,4-呤二 唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-2-基）醋酸(8與9) ; 2-((2S)-l-(2-羥 基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異。号嗤-3-基）-l，2,4-p号二β坐-3-基）苯基） 乙基）四氫吡咯-2-基）醋酸（10); 4-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基 異呤唑-3-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）嗎福啉-2-羧酸 (11);2-((38)-1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異。号唑-3-基）-1,2,4-ρ号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸（12) ; 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-l，2,4-呤二唑-3-基）笨 基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸（13) ; (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異哼唑-5-基）-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基） 六氫吡啶-3-羧酸（14) ; (S)-l-((R)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟 甲基）異哼唑-5-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_ 叛酸（15) ; (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-(ρ比咬-2-基）-4-(三 I 曱基）異 号唾-5-基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸 (16)，（3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三 It 甲基）異 p号。坐-5-基） 1，2,4-"号二唑-3-基）苯基）丙基）六氫吡啶_3_羧酸（π); 2-((3R)-l-(2- 149678 201109323 羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異噚唑_5-基）-l，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸（18與19) ; (3S)-l-(2-羥基 -2-(4-(5-(5-異丁基-4-(三氟曱基）異噚唑_3_基）-1,2,4-。号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸(20) ; 4-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基 -4-丙基異p号嗤-3-基）-l，2,4-p号二唾-3-基）苯基）乙基）六氫？比_ -2-羧酸（21) ; 2-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異噚唑-3-基）-1，2,4』号二唾-3-基）苯基）乙基）六氫p比。定_3_基）S皆酸（22); 1- (2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異哼唑-3-基）-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-醇（23) ; Ν,Ν-二乙基-1-(2-羥基 -2-(4-(5-(5-苯基-4-丙基異号唾_3_基）_1，2,4』号二嗤-3-基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-羧醯胺（24); 1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲 基）異呤唑-5-基）·1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）一氮四圜各羧 酸（25) ; (3S)-1-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異 g 唑-5-基）-1，2,4-。号二。坐-3-基）-3-(三氟曱基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧 酸(26) ; 2-(1-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異噚唑-5-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）一氮四園_3_基）醋酸（27) ; 4-(2-羥 基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異呤唑_5_基）号二唑_3_ 基）本基）乙基）嗎福p林_2_缓酸(28) ; 2-(4-(2-經基-2-(4-(5-(3-苯基 -4-(三氟甲基）異p号唑-5-基）-l，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）嗎福 淋-3-基）醋酸(29) ; 2-(3-(羥甲基）六氫吡啶]_基）小(4_(5_(3_苯基 -4-(二氟甲基）異呤唑-5-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）乙醇（3〇); 2- (3-(2-經乙基）六氫吡啶小基苯基斗(三氟甲基）異 十坐_5_基）-1，2,4』号二。坐_3·基）苯基）乙醇⑼；5_經基小(2羥基 -2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異哼唑_5_基）_丨，2,4_嘮二唑_3基） 149678 201109323 苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（32) ; 2-(4-(2-羥基-2-(4-(5-(3-笨基 -4-(三氟曱基）異哼唑_5_基）噚二唑_3_基）苯基）乙基）嗎福 啉-2-基）醋酸（33) ; 3-氟基-1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲 基）異噚唑-5-基）-1,2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧 酸（34) ; 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟曱基）異嘮唑-3-基）-1，2,4-号二唑-3-基）笨基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸（35); (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基）異咩唑-3-基）-1，2,4-号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_羧酸（36) ; (3S)-l-(2-羥基 -2-(4-(5-(3-(6-曱基吡啶-2-基）-4-(三氟甲基）異哼唑-5-基）-1,2,4-»号 二唑-3-基）笨基）乙基）六氫p比啶_3_羧酸（37) ; ι·(2·羥基 -2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異咩唑_5_基）-1，2,4-呤二唑-3-基） 苯基）乙基）-3-曱基六氫吡啶-3-羧酸（38) ; 3-羥基-1-(2-羥基 -2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱基）異噚唑·5-基）-1,2,4-嘮二唑-3-基） 苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（39) ; 3-(1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基 -4-(三氟曱基）異噚唑-5-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 吡啶-3-基）丙酸(40); (2R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基） 異坐-5-基）-l，2,4-p号二》坐-3-基）苯基）乙基）六氫p比咬-2-叛酸 (41) ; 1-(2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異哼唑-5-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）-6-曱基六氫吡啶-2-羧酸(42); (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(5-(吡啶-2-基）p塞吩-2-基）-l，2,4-哼二唑-3-基）苯基） 乙基）六氫吡啶-3-羧酸（43) ; (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(1-苯基-5-丙 基-1H-吡唑-4-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧 酸（44)，（38)-1-(2-經基-2-(4-(5-(5-曱基-1-苯基-111-51比。坐-3-基）-1,2,4-β号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸(45) ; (3S)-l-(2-羥基 149678 201109323 -2-(4-(5-(4-曱基-2-苯基p塞唑_5_基）-1,2,4-11号二唑-3-基）苯基）乙 基）六氫吨。定-3-羧酸(46); (3S)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(1-苯基-1H-吡唑 -4-基）-1，2,4-4二唑_3_基）苯基）乙基）六氫吡啶_3•羧酸（47); (3S)-l-(2-(4-(5-(3-(4-氣苯基）·ιη·吡唑-5-基）-1，2,4-嘮二唑 _3_基）苯 基）-2-羥乙基）六氫吡啶_3•羧酸（48) ; (3S)-l-(2-(4-(5-(3-(2-氣苯 基HH-吡唑-5-基）-i，2,4-喝二唑-3-基）苯基>2-羥乙基）六氫吡 。定-3-缓酸（49) ; (3S)-l-(2-經基-2-(4-(5-(1-曱基-3-苯基-1H-P比唑-5- 基号二唾_3_基）苯基）乙基）六氫咐。定_3_緩酸（5〇); (3S)-l-(2-(4-(5-(5-乙基 _1_(吡啶 _2_基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4·嘮二唾 _3_基）苯基）·2-經乙基）六氫吡啶-3-羧酸（51) ; (3S)-l-(2-羥基 -2-(4-(5-(5-曱基-1-苯基-1H_吡唑冬基）_i，2,4_哼二唑_3_基）苯基） 乙基）六氫吡啶-3-羧酸（52) ; (3S)-l-(2-(4-(5-(5-(4-氣笨基）異呤唑 -3-基）-1，2,4-噚二唑_3_基）苯基）_2·羥乙基）六氫吡啶各缓酸 (53) ; 2-((3R)-l-(2-羥基-2-(4-(5-(3七比啶-2-基）斗(三氟曱基）異0号 。坐-5-基）-1，2,4_号二唑_3·基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸 (54) ; (3S)-1-(1-經基·2·曱基小(4·(5-(3-苯基-4-(三氟甲基）異p号唾 -5-基）-1，2,4』号二嗤-3-基）苯基）丙_2_基）六氫ρ比。定_3_叛酸，tfa (55) ; 2-((3R)-l-(2-羥基·2-(4-(5-(3-(吡啶-2-基）-4-(三氟曱基）異巧 。坐-5-基）-1，2,4-唠二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸 (56) ; (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟曱基）_1Η_吡。坐冰 基M，2,4-w号二嗤-3-基）苯基）乙基）六氫p比咬_3_敌酸（π); 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基）-1Η-ρ比唾 _4_基）_ l，2,4-p号二〇坐-3-基）苯基）乙基）六氫u比。定_3-基彿酸，HC1 (58); 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-環己基-5-(三 I 曱基）-ΙΗ-t»比。坐-4-基）_ι 24- 149678 •10· 201109323 号一唾-3-基）苯基）_2_經乙基）六氫p比咬_3_基）醋酸，HCl (59); 2'((3R>l-((2S)-2-(4-(5-(l-(3-氣基 7比咬-2-基）-5-(三氟甲基）-1H-p比 唾-4-基）-l，2,4-g二唑-3-基）苯基）-2·羥乙基）六氫吡啶·3·基）醋 酉夂，丁?八（60)’2-((11)-1-((3)-2-(4-(5-(1-(6-氯基口比〇定-2-基）-5-(三氟甲 基ΗΗ4。坐-4-基）_1，2,4』号二唑-3-基）苯基）-2-經乙基）六氫吡 咬-3-基）醋酸，HC1 (61) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氟苯基）-5-(三氟 曱基HH-吡唑-4-基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）_2_硿乙基）六氫 吡啶-3-基）醋酸，HC1 (62) ; 2-((RH-((S)-2-(4-(5-(l-(3-氣苯基)_5•(三 氟曱基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）_2_羥乙基）六 氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (63) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1 十比啶 -2-基）-5-(三氟甲基）-iH-吡唑-4-基）-1,2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-基）醋酸，四丁基銨鹽（64) ; 2_(⑻_丨_(⑸_2-(4_(5_ (1-(4-氯苯基）-5-(三It曱基）-1Η-ρ比。坐-4-基）-l，2,4-p号二唾-3-基）笨 基）-2-經乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸（65); 2-((R)-l-(⑸-2-(4-(5-(1-(4-溴苯基）-5-(三氟甲基）-1Η-ρ比嗤-4-基）-1，2,4』号二。坐-3-基）笨 基）-2-經乙基）六氫p比咬-3-基）醋酸（66) ; 2-((R)-l-(⑸-2-經基 -2-(4-(5-(1-間-曱苯基-5-(三敗曱基比唾_4_基）_ι,2,4-。号二嗤 -3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (67); 2-((3R)-l-((2S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(2-曱氧苯基）-5-(三氟曱基）_ih-吡唑_4_基）-i，2,4- "号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3·基）醋酸（68) ; 2_((R)小((s)_ 2-羥基-2-(4-(5-(1-(四氫-2H-口瓜喃-4-基）-5-(三氟甲基）_ih-吡唑_4_ 基）-1，2,4-0号二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸（69); 2-(⑻-l-((S)-2-(4-(5-(l-(5-氣基 p比咬-2-基）-5-(三 I 曱基）-1Η-吡唑 -4-基）-1，2,4-ρ号二吐-3-基）苯基）-2-經乙基）六氫峨„定_3_基）醋酸， 149678 • 11 · 201109323 HCl (70) ; 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(l-(2,2,2-三氟乙基）-5-(三氟 甲基）-1Η-ρ比。坐-4-基）-1,2,4-11亏二°坐-3-基）苯基）乙基）六氫[j比咬 -3-基）醋酸，HC1 (71) ; 2-((3R)_l-((2S)-2-(4-(5-(l-(2-氯苯基）-5-(三氟 曱基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫 吡啶-3-基）醋酸，HC1 (72) ; 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(2,4-二氟苯 基）-5-(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-基）-1,2,4-哼二唑-3-基）苯基）-2-羥 乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (73) ; 2-((3R)-l-((2S)-2-羥基 -2-(4-(5-(5-(三敗甲基）-1-(2-(三氟曱基）苯基）-1Η-ρ比。坐-4-基）_ 1，2,4-。咢二嗤-3-基）苯基）乙基）六氫p比。定-3-基）醋酸，HC1 (74); 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(5-(三氣曱基）-1-(3-(三 I 甲基）苯基）_ 111-'1比。坐-4-基）-1,2,4-1?号二嗤-3-基）苯基）乙基）六氫？比11定_3-基）醋 酸，HC1 (75) ; 2-((R)-l-((S)-2·經基-2-(4-(5-(5-(三氟甲基)小(4-(三氟 曱基）苯基）-1Η-吡唑-4-基）-1,2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 吡啶-3-基）醋酸（76) ; 2-((3R)-l-((2S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-鄰-甲苯基 -5-(三氟甲基）_1H-吡唑-4-基）-1,2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙基）六 氫吡啶-3-基）醋酸（77) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-對-曱苯基 -5-(三氟曱基）-iH_吡唑-4-基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）苯基）乙基）六 氣 口比 °定-3-基）醋酸（78) ; 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(4-異丙基 苯基）-5-(三氟曱基）-111-1»比°坐-4-基）-1，2,4-»号二唑-3-基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-基）醋酸（79) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(4-曱 氧苯基）-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-基）-1,2,4-哼二唑-3-基）苯基） 乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸（80) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-異 丁基-5-(三氟甲基）-iH-吡唑-4-基）-1,2,4^号二唑-3-基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (81) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(5-氟基 149678 •12· 201109323 吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）_1H_吡唑_4_基）_12,4_崎二唑_3_基）苯 基）-2-羥乙基）六氫吡啶 _3·基）醋酸，Ηα (82) ; (5-(1-(5-氣基-3-氟基吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）_1H-吡唑_4_基）_ 1，2,4-气二唑_3_基）苯基）_2_羥乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸，Ηα ⑻）；2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(i_(5_ 乙氧基-3_氟基吡啶 _2基）_5_(三 氟曱基）-1Η-ρ比。坐-4-基）-1,2,4-0号二唾-3-基）苯基）_2·經乙基）六 氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (84) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基·2-(4-(5-(1 十密啶 -2-基）-5-(二氟甲基）-iH-吡唑-4-基）_1，2,4』号二唑_3_基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-基）醋酸（Μ); 經基_2_(4_(5_(1(p比啶 -3-基）-5-(二氟甲基）_1H-吡唑_4-基）-1,2,4-吟二唑-3-基）苯基）乙 基）六氫吡啶-3-基）醋酸（86); 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(5-(三氟 曱基）-1-(5-(三氟曱基）峨啶_2_基）_出_吡唑_4_基）号二唑净 基）苯基）乙基）六氫吡啶_3-基）醋酸，Ηα (87) ; 2_((3R)小((2S) 2_ (4-(5-(l-(3,5-一氣吡啶_2_基）_5-(三氟甲基）_ih-吡唑斗基）_ι，2,4_ 噚一唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶；基）醋酸，Ηα (88); 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(2,4-二氣苯基 >5_(三氟甲基）·1Η_吡唑 _4· 基）号一唾-3-基）苯基）_2_經乙基）六氫峨α定各基）醋酸， HC1 (89); 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(4-氣基-2-甲基苯基)_5_(三氟曱 基HH-吡唑-4-基）-1，2,4-噚二唑_3·基）苯基）_2_羥乙基）六氫吡 啶-3-基）醋酸，HC1 (90) ; 2-((RH-((S)_2-(4-(5-(l-(4-氣基-3-甲基苯 基）-5-(三氟曱基）_1H_吡唑_4_基H，2,4_哼二唑_3_基）苯基）2_羥 乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (91) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(3,4-一氣苯基）-5-(三氟曱基）·1Η-吡唑_4_基）_ι，2,4·η号二唑_3_基）苯 基）-2-經乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸，Ηα (92); 2-(⑻小(⑸_2羥基 149678 •13· 201109323 -2-(4-(5-(1-(4-曱基 p比。定-2-基）-5-(三說曱基比吐-4-基）-l，2,4-吟二唑-3-基）笨基）乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸，HC1 (93); 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(1-(5-甲基峨 〇定-2-基）-5-(三氣曱 基）-1H-p比0全-4-基）-l，2,4-ff号二吐-3-基）苯基）乙基）六氫峨°定-3-基）醋酸(94) ; 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(l-(5-氣基-3-(三 II 甲基 >比啶 -2-基）-5-(三氟甲基）-111-吡唑-4-基）-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸(95) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(6-曱基-4-(三氟甲基）吡啶-2-基）-5-(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4-咩二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸，HC1 (96) ; (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氣苯基）_5-(三氣曱基）-1Η-ρ比。坐-4_ 基）-1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）-2-經乙基）六氫吡啶-3-羧酸，HC1 (97) ; (S)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(5-(三氟曱基）-1-(5-(三氟曱基 >比咬 -2-基）-1Η-毗唑-4-基）·1，2,4-哼二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶 -3-羧酸，HC1 (98) ; (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(4-曱氧苯基）-5-(三 氟曱基）-1Η·吡唑-4-基）-1,2,4-吟二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡 啶-3-羧酸，HC1 (99); (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(3,5-二氯吡啶-2-基）-5-(三 氟曱基）-1Η-吡唑-4-基）-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基）-2-經乙基）六 氫吡啶-3-羧酸，HC1 (100) ; (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(5-氟基吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）苯基）-2-羥 乙基）六氫吡啶-3-羧酸，HC1 (101); (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-間-曱苯基-5-(三氟甲基）-1Η-ρ比唾-4-基）-1,2,4-^1号二嗅-3-基）笨基） 乙基）六鼠ρ比唆-3-叛酸（102)，（S)-l-(⑸-2-經基-2-(4-(5-(1-(5-曱基 冲匕°定-2-基）-5-(三氟甲基）-1Η-ρ比唑-4-基）-1，2,4-4二唑-3-基）苯 基）乙基）六氫吡啶-3-羧酸（103) ; (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1-(吡 149678 -14- 201109323 °定-2-基）-5-(三氟甲基）-1H-p比峻-4-基）-1,2,4-0号二哇-3-基）苯基） 乙基）六氫吡啶-3-羧酸（104) ; (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(5-氯基吡啶 _2_ 基）-5-(三氣曱基）_1H-吡唑-4-基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基）_2_經 乙基）六氫吡啶-3-羧酸（105); (S)-l-((S)-2-(4-(5-(l-環己基-5-(三氟 甲基HH-吡唑-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）_2_羥乙基）六氫 吡啶-3-羧酸（106);⑸-l-((S)-2-(4-(5-(l-(2,4-二氟苯基）-5-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）-2·經乙基）六氫吡 啶-3-羧酸，HC1 (107) ; 2-((R)-l-((S)-2-經基-2-(4-(5-(5-異丁基-4-(三 氟甲基）異噚唑-3-基）-1，2,4-喝二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶 -3-基）醋酸，TFA (108) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(5-第三-丁基-4-(三敗 甲基）異噚唑-3-基）-1,2,4-咩二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡 啶-3-基）醋酸，TFA (109) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(5-異丙基 -4-(三氟曱基）異咩唑-3-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基）乙基）六氫 吡啶-3-基）醋酸，HC1 (110); 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(5-環己基-4-(三氟 曱基）異噚唑-3-基）-1,2,4-嘮二唑_3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡 啶-3-基）醋酸，HC1 (111); 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(5-(3-氯苯基）-4-(三氟 甲基）異噚唑-3-基）-1,2,4-噚二唑-3-基）苯基）-2-羥乙基）六氫吡 啶-3-基）醋酸（112); 2-((3R)-l-((2S)-2-(4-(5-(5-(2-氣苯基）-4-(三氟曱 基）異咩唑-3-基）-1,2，Φ-号二唑-3-基）笨基）-2-羥乙基）六氫吡啶 -3-基）醋酸，HC1 (113); (S)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟曱 基）異嘧唑-5-基）-1,2,4-呤二唑-3-基）苯基）乙基）六氫吡啶-3-羧 酸，HC1 (114) ; 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(4-苯基-5-(三氟甲基） 喳吩-2-基）-1，2,4-呤二唑-3-基）笨基）乙基）六氫吡啶-3-基）醋酸 (115) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4·氟苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4- 149678 -15- 201109323 基）-1，2,4-σ号一 °坐-3-基）本基）-2-經乙基）六氫p比。定_3_基）醋酸 (116) ; 2-((R)-l-((S)-2-(4-(5-(l-(4-氯苯基）_5-(三氟甲基）_ih-咪唑-4- 基）-1，2,4-崎二唑-3-基）苯基）_2_羥乙基）六氫吡啶_3_基）醋酸 (117) ;及 2-((R)-l-((S)-2-羥基-2-(4-(5-(1_(吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基）-1Η-咪唑-4-基）-1，2,4-嘮二唑_3_基）苯基）乙基）六氫吡啶各 基）醋酸（118)。 12.-種醫藥組合物’其包含如請求項任—項之化合 物或其立體異構物或藥學上可接受之鹽’及藥學上可接受 ..之載劑。 ' - π求項1至U中任—項之化合物或其立體異構物； =可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於、; 僚自身免疫疾病或慢性炎性疾病。 14.如請求項j至u中任— 上可接受之幽體異構物或藥; 性炎性疾病。 、_。療自身免疫疾病或七 149678 -16· 201109323 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：149678
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