KR20120108963A - 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효능제 - Google Patents

스핑고신-1-포스페이트 수용체 효능제

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KR20120108963A
KR20120108963A KR1020127005901A KR20127005901A KR20120108963A KR 20120108963 A KR20120108963 A KR 20120108963A KR 1020127005901 A KR1020127005901 A KR 1020127005901A KR 20127005901 A KR20127005901 A KR 20127005901A KR 20120108963 A KR20120108963 A KR 20120108963A
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KR1020127005901A
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존 엘. 길모어
제임스 이. 셰펙
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 개시되어 있다. 또한, 본 발명에는 G 단백질-커플링된 수용체 S1P1에 대한 선택적 효능제로서의 이러한 화합물의 사용 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 이들 화합물은 다양한 치료 영역의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 늦추는 데 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00390

상기 식에서,
A는 하기 화학식 II이고;
<화학식 II>
Figure pct00391

Q는 치환된 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이고;
W는 CH2, O 또는 NH이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n, t 및 x는 본원에 정의되어 있다.

Description

스핑고신-1-포스페이트 수용체 효능제 {SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 일반적으로 S1P1 효능제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 헤테로시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 또한 S1P1 효능작용에 관련된 상태, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
스핑고신-1-포스페이트 (S1P)는 혈소판 응집, 세포 증식, 세포 형태, 종양 세포 침습, 내피 세포 및 백혈구 화학주성, 내피 세포 시험관내 혈관신생, 및 림프구 트래픽킹을 초래하는 것들을 비롯한 수많은 세포 효과를 유도하는 것으로 입증되었다. S1P 수용체는 따라서 광범위한 치료 용도, 예컨대 종양 성장 억제, 혈관 질환 및 자가면역 질환을 위한 우수한 표적이다. S1P는 G 단백질-커플링된 수용체의 세트, 즉 S1P1 또는 S1P1, S1P2 또는 S1P2, S1P3 또는 S1P3, S1P4 또는 S1P4, 및 S1P5 또는 S1P5 (이전에는 각각 EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 및 EDG-8로 불림)를 통해 부분적으로 세포에 신호를 전달한다.
S1P는 혈관계 및 면역계의 주요 조절인자이기 때문에 인간 신체 전부에서 중요하다. 혈관계에서, S1P는 혈관신생, 혈관 안정성 및 투과성을 조절한다. 면역계에서, S1P는 T- 및 B-세포 트래픽킹의 주요 조절인자로 인식된다. 그의 수용체 S1P1과의 S1P 상호작용은 림프구양 기관 (예컨대, 흉선 및 림프절)으로부터 림프관으로의 면역 세포의 유출을 위해 필요하다. 따라서, S1P 수용체의 조절은 면역조절에 결정적인 것으로 나타났고, S1P 수용체 조절제는 신규 면역억제제이다.
S1P1 수용체는 다수의 조직에서 발현된다. 이것은 림프구 상에 발현되는 우세한 패밀리 구성원이고, 림프구 트래픽킹에서 중요한 역할을 한다. S1P1 수용체의 하향조절은 다양한 조직으로의 림프구 이동 및 회귀를 중단시킨다. 이는 림프 기관에서 림프구의 격리를 초래하여, 침범된 조직으로 이동할 수 있는 순환 림프구의 수를 감소시킨다. 따라서, 자가면역 및 이상 염증 과정과 관련된 표적 부위로의 림프구 이동을 억제하는 S1P1 수용체 작용제의 개발은 다수의 자가면역 및 염증성 질환 상태에 효능이 있을 수 있다.
5가지 S1P 수용체 중에서, S1P1은 광범위한 분포를 가지며, 이것이 S1P3과 협력하여 작용함으로써 세포 이동, 분화 및 장벽 기능을 조절하는 내피 세포 상에 고도로 풍부하다. 비-선택적 S1P 수용체 조절에 의한 림프구 재순환의 억제는 이식 거부를 방지하는 임상적 면역억제를 일으키지만, 이러한 조절은 또한 일시적 서맥을 초래한다. 연구는 S1P1 활성이 순환 림프구의 부족과 유의하게 서로 관련된다는 것을 보여주었다. 대조적으로, S1P3 수용체 효능작용은 효능을 위해 요구되지 않는다. 그 대신에, S1P3 활성은 바람직하지 않은 심혈관 효과, 예컨대 서맥 및 고혈압을 초래하는 비선택적 S1P 수용체 효능제의 관찰된 급성 독성에 있어서 중요한 역할을 한다 (예를 들어, 문헌 [Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004)]; [Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004)]; [Anliker et al., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004)]; [Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758 (2004)] 참조).
S1P1 효능제의 예로는 FTY720이 있다. 이 면역억제 화합물 FTY720 (JPI 1080026-A)은 동물 및 인간에서 순환 림프구를 감소시키고, 기관 거부 및 면역 장애의 동물 모델에서 질환 조절 활성을 갖는 것으로 나타났다. 인간에서 FTY720의 사용은 인간 신이식에서 기관 거부율을 감소시키고, 재발 완화형 다발성 경화증에서 완화율을 증가시킴에 있어 효과적이다 (문헌 [Brinkman et al., J. Biol. Chem., 277:21453 (2002)]; [Mandala et al., Science, 296:346 (2002)]; [Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:45658 (2003)]; [Brinkman et al., Am. J. Transplant, 4:1019 (2004)]; [Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108 (2004)]; [Morris et al., Eur. J. Immunol., 35:3570 (2005)]; [Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308 (2005)]; [Kahan et al., Transplantation, 76:1079 (2003)]; 및 [Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)] 참조). 그 발견에 후속적으로, FTY720이 전구약물이고, 이는 생체내에서 스핑고신 키나제에 의해 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5 수용체에 효능제 활성을 갖는 생물학적으로 더욱 활성인 작용제로 인산화된다는 것이 확립되었다. 이는 동물 및 인간에서 FTY720의 약리 효과에 대해 대부분의 책임이 있는 수용체의 S1P 패밀리에 대한 상기 활성이다.
임상 연구는 FTY720으로 처리하는 것이 처음 24시간의 처리에서 서맥을 초래한다는 것을 입증하였다 (문헌 [Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)]). 관찰된 서맥은 통상적으로 S1P3 수용체에의 효능작용에 기인한 것으로 여겨진다. 상기 결론은 다수의 세포 기반 실험 및 동물 실험을 기초로 한다. 이들은, 야생형 마우스와는 달리 FTY720 투여 후에 서맥을 나타내지 않는 S1P3 녹아웃 동물의 사용, 및 S1P1 선택적 화합물의 사용을 포함한다 (문헌 [Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004)]; [Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004)]; 및 [Koyrakh et al., Am. J. Transplant., 5:529 (2005)]).
하기 출원에는 S1P1 효능제로서의 화합물이 기재되어 있다: WO 03/061567 (미국 특허 공보 번호 2005/0070506), WO 03/062248 (미국 특허 번호 7,351,725), WO 03/062252 (미국 특허 번호 7,479,504), WO 03/073986 (미국 특허 번호 7,309,721), WO 03/105771, WO 05/058848, WO 05/000833, WO 05/082089 (미국 특허 공보 번호 2007/0203100), WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/109330, WO 07/116866, WO 08/023783 (미국 특허 공보 번호 2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/114157, WO 08/074820, WO 09/043889, WO 09/057079, 및 미국 특허 번호 6,069,143. 또한, 문헌 [Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004)]를 참조한다.
S1P1 효능제로서 유용하면서 또한 S1P3에 대해 선택성을 갖는 화합물에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
출원인은 S1P1 효능제로서 활성을 갖는 효능있는 화합물을 발견하였다. 또한, 출원인은 S1P1 효능제로서 활성을 가지며, S1P3에 대해 선택적인 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 이들의 약물가능성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 약제로서 유용하도록 제공된다.
본 발명은 S1P1 활성의 조절제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물 (그의 입체이성질체, 염, 용매화물 및 전구약물 포함)을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, G 단백질-커플링된 수용체 S1P1의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 S1P1 수용체-관련 상태, 예컨대 자가면역 및 혈관 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은, S1P3 활성에 비해 S1P1 활성에 대해 선택적인 S1P1 효능제이다. 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 S1P3 활성으로 인한 부작용을 감소 또는 최소화시키면서 다양한 S1P1 수용체-관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 및 혈관 질환의 진행을 치료하거나, 예방하거나 또는 늦추는 데 유용하다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
여기서:
(m + n)이 2 또는 3인 경우에 W는 CH2이거나; 또는
(m + n)이 4인 경우에 W는 CH2, O 또는 NH이고;
R1은 -(CRdRd)aOH, -(CRdRd)aCOOH, -(CRdRd)aC(O)NRcRc, -(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1 - 3알킬), -(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(아릴) 또는 -(CRdRd)a테트라졸릴이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1 - 4알킬, C1 - 2할로알킬, -OH, C1 - 3알콕시 및/또는 -NRcRc이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 및/또는 C1 - 6알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1 - 3알킬, 할로, C1 - 3할로알킬, -CN, -OH, C1 - 3알콕시 및/또는 C1 - 3할로알콕시이고;
A는
Figure pct00002
이고;
Q는 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환되고, 단, A가
Figure pct00003
인 경우에 Q는 2-푸라닐, 4-티아졸릴, 4-옥사졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴이 아니고;
Ra는 C2 - 6알킬, C2 - 4할로알킬, C3 - 6시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 벤질, 및 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 할로, -CN, -OH, C1 -4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Rb는 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb는 C1 - 3할로알킬이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H 및/또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, -OH, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬 및/또는 C1 - 4알콕시이고;
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
단, 하기 화합물:
Figure pct00004
은 제외된다.
한 실시양태는 m이 1이고, n이 1이고, W가 CH2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물은 하기 화학식 II로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 바람직하게는, R1은 -(CRdRd)aOH 또는 -(CRdRd)aCOOH이고, 여기서 a는 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 또는 -CH3이다. 바람직하게는, R5는 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 m 및 n 중 하나가 1이고, m 및 n 중 다른 하나가 2이고, W가 CH2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 III으로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 바람직하게는, R1은 -(CRdRd)aOH 또는 -(CRdRd)aCOOH이고, 여기서 a는 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 또는 -CH3이다. 바람직하게는, R5는 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 m이 2이고 n이 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IV로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, W, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 바람직하게는, R1은 -(CRdRd)aOH 또는 -(CRdRd)aCOOH이고, 여기서 a는 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 또는 -CH3이다. 바람직하게는, R5는 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 m이 2이고, n이 2이고, W가 CH2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IVa로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 IVa>
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 바람직하게는, R1은 -(CRdRd)aOH 또는 -(CRdRd)aCOOH이고, 여기서 a는 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 또는 -CH3이다. 바람직하게는, R5는 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 m이 2이고, n이 2이고, W가 O인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IVb로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 IVb>
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 바람직하게는, R1은 -(CRdRd)aOH 또는 -(CRdRd)aCOOH이고, 여기서 a는 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 또는 -CH3이다. 바람직하게는, R5는 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 m이 2이고, n이 2이고, W가 NH인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IVc로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 IVc>
Figure pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 바람직하게는, R1은 -(CRdRd)aOH 또는 -(CRdRd)aCOOH이고, 여기서 a는 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 또는 -CH3이다. 바람직하게는, R5는 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00011
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pct00012
상기 식에서, Q는 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환되고, 단, A가
Figure pct00013
가 아닌 경우에 Q는 2-푸라닐, 4-티아졸릴, 4-옥사졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴이 아니고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, m, n, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에서, Q에 적합한 기의 예는 티오페닐, 피롤릴, 3-푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 이소티아졸릴, 2-티아졸릴, 5-티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 바람직하게는, Q는 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴 및 5-티아졸릴이다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00014
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ib로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ib>
Figure pct00015
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, Q, m, n, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에서, Q에 적합한 기의 예는 티오페닐, 피롤릴, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 바람직하게는, Q는 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴 및 5-티아졸릴이다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00016
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ic로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ic>
Figure pct00017
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, Q, m, n, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에서, Q에 적합한 기의 예는 티오페닐, 피롤릴, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 바람직하게는, Q는 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴 및 5-티아졸릴이다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00018
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Id로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Id>
Figure pct00019
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, Q, m, n, t 및 x는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에서, Q에 적합한 기의 예는 티오페닐, 피롤릴, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 바람직하게는, Q는 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴 및 5-티아졸릴이다.
한 실시양태는 R1이 -(CRdRd)aOH, -(CRdRd)aCOOH 또는 -(CRdRd)aNRcRc이고, 여기서 a가 0, 1, 2 또는 3이고; R2, R3, R4, R5, R6, Rc, Rd, W, A, m, n, t 및 x가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, R1은 -(CRdRd)aOH 또는 -(CRdRd)aCOOH이다. 바람직하게는, a는 0, 1 또는 2이다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 및/또는 C1 - 4알킬이고, 보다 바람직하게는 각각의 Rd는 독립적으로 H 및/또는 C1 - 2알킬이다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 및/또는 -CH3이다. 예를 들어, R1은 -(CH2)aOH, -(CH2)aCOOH, -C(CH3)2COOH 및 -(CH2)aNRcRc로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태는 R1이 -(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1 - 3알킬)이고; a가 0, 1, 2 또는 3이고; R2, R3, R4, R5, R6, Rd, W, A, m, n, t 및 x가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 및/또는 -CH3이고, 보다 바람직하게는 각각의 Rd는 H이다.
한 실시양태는 R1이 -(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(아릴)이고; a가 0, 1, 2 또는 3이고; R2, R3, R4, R5, R6, Rd, W, A, m, n, t 및 x가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 및/또는 -CH3이고, 보다 바람직하게는 각각의 Rd는 H이다.
한 실시양태는 R1이 -(CRdRd)a테트라졸릴이고; a가 0, 1, 2 또는 3이고; R2, R3, R4, R5, R6, Rd, W, A, m, n, t 및 x가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로 H 및/또는 -CH3이고, 보다 바람직하게는 각각의 Rd는 H이다.
한 실시양태는 R1이 -(CRdRd)aOH, -(CRdRd)aCOOH, -(CRdRd)aC(O)NRcRc, -(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1-3알킬) 또는 -(CRdRd)a테트라졸릴이고; 각각의 Rd가 독립적으로 H, -OH, C1 - 2알킬, C1 - 3플루오로알킬 및/또는 C1 - 2알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, 각각의 Rd는 독립적으로H, -OH, -CH3, -CF3 및/또는 -OCH3이고; 보다 바람직하게는 각각의 Rd는 H, -OH 및/또는 -CH3이고; 보다 더 바람직하게는 각각의 Rd는 H 및/또는 -CH3이다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 할로, C1 - 4알킬, -CF3, -OH 및/또는 -OCH3이고; t가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -OH 및/또는 C1 - 4알킬이고, 보다 바람직하게는 각각의 R2는 독립적으로 F, -OH 및/또는 -CH3이다. 바람직하게는, t는 0, 1 또는 2이고; 보다 바람직하게는, t는 0 또는 1이다.
한 실시양태는 R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 C1 - 6알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, R3 및 R4는 독립적으로 H 및/또는 C1 - 4알킬이고, 보다 바람직하게는 R3 및 R4는 독립적으로 H 및/또는 -CH3이고, 보다 더 바람직하게는 R3은 H이고, R4는 H이다.
한 실시양태는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 0개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 고리의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 고리의 예는 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘을 포함한다.
한 실시양태는 R5가 H 또는 C1 - 2알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, R5는 H 또는 -CH3이고, 보다 바람직하게는 R5는 H이다.
한 실시양태는 R3, R4 및 R5가 독립적으로 H 및/또는 C1 - 2알킬, 바람직하게는 H 및/또는 -CH3이고; 보다 더 바람직하게는 R3, R4 및 R5가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R6이 독립적으로 C1 - 3알킬, 할로, C1 - 2할로알킬, -CN, -OH 및/또는 C1 -2알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1 - 2알킬, F, C1 - 2할로알킬 및/또는 -CN; 보다 바람직하게는 H, -CH3 및/또는 -CF3이다.
한 실시양태는 x가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 바람직하게는 R6은 C1 - 2알킬, F, C1 - 2할로알킬 또는 -CN; 보다 바람직하게는 H, -CH3 또는 -CF3이다.
한 실시양태는 Q가 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기가 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환되고, 단, A가
Figure pct00020
인 경우에 Q가 2-푸라닐, 4-티아졸릴, 4-옥사졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴이 아닌 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 적합한 5-원 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 바람직하게는, Q는 티오페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환된다. 바람직하게는, Rb는 프로필 또는 -CF3이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb는 -CF3이다. 바람직하게는, Ra는 페닐 또는 피리디닐이다. 바람직하게는, Ra는 페닐이고, Rb는 프로필 또는 -CF3이다.
한 실시양태는 Ra가 C2 - 4알킬, C2 - 3플루오로알킬, C4 - 6시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 벤질, 및 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, -CN, -OH, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고; 단, Ra가 C2 - 4알킬인 경우에 Rb가 C1 - 3할로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 적합한 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 바람직하게는, Ra는 C2 - 4알킬, C2 - 3플루오로알킬, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 벤질, 및 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 할로, -CN, -OH, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, -CF3 및/또는 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 보다 바람직하게는, Ra는 C3 - 4알킬, 시클로헥실, -CH2CF3, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, Br, C1 - 3알킬, -CF3 및/또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태는 Rb가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 2플루오로알킬이고, 단, Ra가 C1 - 3알킬인 경우에 Rb가 C1-2플루오로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 바람직하게는, Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이다.
한 실시양태는 R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 C1 - 4알킬이고; Q가 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기가 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환되고; Ra가 C2 - 4알킬, 또는 페닐, 벤질, 및 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, -CN, C1 - 4알킬, C1 - 3알콕시, -CF3 및/또는 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고; Rb가 C1 - 3알킬 또는 -CF3이고; 단, Ra가 C2 - 4알킬인 경우에 Rb가 -CF3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -(CH2)aOH, -(CH2)aCOOH, -C(CH3)2COOH 또는 -C(O)NRcRc이고; 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -OH 및/또는 C1 - 4알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 C1 - 2알킬, F, Cl, C1 - 2할로알킬, -CN, -OH, C1 - 2알콕시 및/또는 C1 - 2할로알콕시이고; Ra가 C2 - 4알킬, 또는 페닐, 벤질, 및 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, -CN, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, -CF3 및/또는 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고; t가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 하기 화학식 Ie를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ie>
Figure pct00021
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
여기서:
(m + n)이 2 또는 3인 경우에 W는 CH2이거나; 또는
(m + n)이 4인 경우에 W는 CH2, O 또는 NH이고;
R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -(CH2)aCOOH, -C(CH3)2COOH 또는 -C(O)N(에틸)2이고;
R2는 F, -OH 또는 -CH3이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 및/또는 -CH3이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 -CF3이고;
Q는 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 5-티아졸릴, 이미다졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환되고;
Ra는 C3 - 4알킬, -CH2CF3, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, Br, C1 - 3알킬, -CF3 및/또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이고, 단, Ra가 C3 - 4알킬인 경우에 Rb는 -CF3이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
t는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1이다.
한 실시양태는 W가 CH2이고, m 및 n 중 하나가 1이고, m 및 n 중 다른 하나가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 화학식 If를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 If>
Figure pct00022
상기 식에서, p는 1, 2 또는 3이고; R1은 본 발명의 제1 측면에 정의되어 있다. 바람직하게는, R1은 -(CH2)aCOOH 또는 (CH2)aOH이고; 보다 바람직하게는 R1은 -(CH2)aCOOH이다.
한 실시양태는 하기 화학식 Ig를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ig>
Figure pct00023
상기 식에서, R1은 본 발명의 제1 측면에 정의되어 있다. 바람직하게는, R1은 -(CH2)aCOOH, -C(CH3)2COOH 또는 (CH2)aOH이고; 보다 바람직하게는 R1은 -(CH2)aCOOH이다.
한 실시양태는 R1이 -(CH2)aOH, -(CH2)aCOOH, -C(CH3)2COOH 또는 -C(O)N(에틸)2이고; R2가 F, -OH 또는 -CH3이고; R3이 H이고; R4가 H이고; R5가 H 또는 -CH3이고; R6이 -CF3이고; Ra가 부틸, 페닐, 클로로페닐, 벤질, 피리디닐, 메틸 피리디닐 또는 티오페닐이고; t가 0 또는 1이고; x가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00024
이고, Q가 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환된 3-이속사졸릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia-1로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ia-1>
Figure pct00025
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, m, n, t, x, Ra 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다. Ra가 C3-4알킬, C2 - 3플루오로알킬, 시클로헥실, 테트라히드로피란, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, C1-3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. Rb가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 2플루오로알킬이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb가 C1 - 2플루오로알킬인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 바람직하게는, Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00026
이고, Q가 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환된 5-이속사졸릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia-2로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ia-2>
Figure pct00027
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, m, n, t, x, Ra 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다. Ra가 C3-4알킬, C2 - 3플루오로알킬, 시클로헥실, 테트라히드로피란, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, C1-3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. Rb가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 2플루오로알킬이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb가 C1 - 2플루오로알킬인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 바람직하게는, Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00028
이고, Q가 Ra로 치환된 2-티오페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia-3으로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ia-3>
Figure pct00029
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, m, n, t, x 및 Ra는 제1 측면에 정의되어 있다. Ra가 C3 -4알킬, C2 - 3플루오로알킬, 시클로헥실, 테트라히드로피란, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, C1-3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. Ra가 각각 F, Cl, Br, C1 - 3알킬, -CF3 및/또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐 또는 페닐인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00030
이고, Q가 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환된 피라졸릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia-4, 화학식 Ia-5 및 화학식 Ia-6으로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ia-4>
Figure pct00031
<화학식 Ia-5>
Figure pct00032
<화학식 Ia-6>
Figure pct00033
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, m, n, t, x, Ra 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다. Ra가 C3-4알킬, C2 - 3플루오로알킬, 시클로헥실, 테트라히드로피란, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, C1-3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. Rb가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 2플루오로알킬이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb가 C1 - 2플루오로알킬인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 바람직하게는, Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00034
이고, Q가 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환된 5-티아졸릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia-7로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ia-7>
Figure pct00035
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, m, n, t, x, Ra 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다. Ra가 C3-4알킬, C2 - 3플루오로알킬, 시클로헥실, 테트라히드로피란, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, C1-3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. Rb가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 2플루오로알킬이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb가 C1 - 2플루오로알킬인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 바람직하게는, Rb는 -CH3 또는 -CF3이다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00036
이고, Q가
Figure pct00037
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia-8로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ia-8>
Figure pct00038
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, m, n, t, x, Ra 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다. Ra가 C3-4알킬, C2 - 3플루오로알킬, 시클로헥실, 테트라히드로피란, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, C1-3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. Rb가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 2플루오로알킬이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb가 C1 - 2플루오로알킬인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 바람직하게는, Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이다.
한 실시양태는 A가
Figure pct00039
이고, Q가
Figure pct00040
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 Ia-9로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 Ia-9>
Figure pct00041
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, m, n, t, x, Ra 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다. Ra가 C3-4알킬, C2 - 3플루오로알킬, 시클로헥실, 테트라히드로피란, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, C1-3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. Rb가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 2플루오로알킬이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb가 C1 - 2플루오로알킬인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 바람직하게는, Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이다.
한 실시양태는 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산 (1); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복실산 (2); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (3); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (4); (3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (5); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산 (6); (2R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-2-카르복실산 (7); 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-일)아세트산 (8 및 9); 2-((2S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)아세트산 (10); 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-카르복실산 (11); 2-((3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (12); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (13); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (20); 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페라진-2-카르복실산 (21); 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (22); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-올 (23); N,N-디에틸-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드 (24); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (35); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (36); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (37); (3S)-1-(2-(4-(5-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (53); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, TFA (108); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-tert-부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, TFA (109); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (110); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (111); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (112); 및 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(5-(2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (113)로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (13); (S)-1-((R)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (15); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (16); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)피페리딘-3-카르복실산 (17); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (18 및 19); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산 (25); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (26); 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-일)아세트산 (27); 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-카르복실산 (28); 2-(4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-3-일)아세트산 (29); 2-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (30); 2-(3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (31); 5-히드록시-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (32); 2-(4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-일)아세트산 (33); 3-플루오로-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (34); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산 (38); 3-히드록시-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (39); 3-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)프로판산 (40); (2R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복실산 (41); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-6-메틸피페리딘-2-카르복실산 (42); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (54); (3S)-1-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실산, TFA (55); 및 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (56)으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (43); 및 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (115)으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (44); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (45); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (47); (3S)-1-(2-(4-(5-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (48); (3S)-1-(2-(4-(5-(3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (49); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (50); (3S)-1-(2-(4-(5-(5-에틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (51); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (52); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (57); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (59); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-시클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (60); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, TFA (61); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(6-클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (61); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (62); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (63); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, 테트라부틸암모늄 염 (64); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (65); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (66); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-m-톨릴-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (67); 2-((3R)-1-((2S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(2-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (68); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (69); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (70); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (71); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (72); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (73); 2-((3R)-1-((2S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (74); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (75); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (76); 2-((3R)-1-((2S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-o-톨릴-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (77); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-p-톨릴-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (78); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(4-이소프로필페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (79); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (80); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-이소부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (81); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (82); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (83); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (84); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (85); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (86); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (87); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (88); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2,4-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (89); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (90); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (91); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (92); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (93); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(5-메틸피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (94); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (95); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (96); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (97); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (98); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (99); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (100); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (101); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-m-톨릴-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (102); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(5-메틸피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (103); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (104); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (105); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-시클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (106); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (107); 및 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (116)으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (46)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (117); 및 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (118)으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태는 (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (114)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염 또는 전구약물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 본원에 하기 기재되어 있는 S1P1 수용체 GTPγS 결합 검정에 의해 측정시 5 μM 이하의 GTPγS S1P1 EC50 값을 갖는다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 0.01 nM 내지 2 μM 범위, 보다 바람직하게는 0.01 nM 내지 1 μM 범위의 GTPγS S1P1 EC50 값을 갖는다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 0.01 nM 내지 100 nM 범위의 GTPγS S1P1 EC50 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 GTPγS S1P3 EC50 값 대 GTPγS S1P1 EC50 값의 선택성 비에 의해 측정시, S1P3 활성에 비해 S1P1 활성에 대해 선택적이다. S1P1 수용체 GTPγS 결합 검정 및 S1P3 결합 검정은 본원에 하기 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은 최소 3.5 이상, 바람직하게는 최소 50 이상, 보다 바람직하게는 최소 100 이상의 선택성 비 (GTPγS S1P3/S1P1)를 갖는다. 예를 들어, 화학식 I의 적합한 화합물은 50 내지 50,000 범위의 선택성 비를 가질 수 있다. 화학식 I의 다른 적합한 화합물은 100 내지 50,000 범위의 선택성 비를 가질 수 있다.
한 실시양태에서, 0.01 nM 내지 100 nM 범위의 GTPγS S1P1 EC50 값, 및 최소 50, 보다 바람직하게는 최소 100의 선택성 비 (GTPγS S1P3/S1P1)를 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
정의
당업자는 하기 상세한 설명을 읽음으로써 본 발명의 특징 및 이점을 보다 쉽게 이해할 수 있다. 명료성의 이유로 상기 및 하기의 개별적 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 특정한 특징이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음을 인지해야 한다. 반대로, 간결성을 위하여 단일 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특징이 조합되어 그의 하위조합을 형성할 수도 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시하려는 의도이며, 제한하려는 의도가 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, "a" 및 "an"은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 간주된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공보에 기재된 정의보다 우선한다.
하기 목록은 본 발명을 기재하는 데 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (특정 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
당업계에서 이용되는 관례에 따라,
Figure pct00042
는 코어 또는 백본 구조에 대한 잔기 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3- 메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기호 "C" 뒤에 숫자가 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 한정적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 표시한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자(들) (그 수는 1개 내지 모 알킬 기에 달리 존재할 수 있었던 수소 원자의 총 개수의 범위일 수 있음)에 의해 대체된 것인 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 대표적인 예는 클로로메틸 (-CH2Cl), 트리플루오로메틸 (-CF3-) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 (-CH2CF3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기호 "C" 뒤에 숫자가 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정 할로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 한정적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-C4 할로알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 할로알킬 기를 표시한다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은, 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1 -4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은, 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유래된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기호 "C" 뒤에 숫자가 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 한정적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-C6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 표시한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착되어 있는 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는 산소 연결기 (-O-)를 통해 결합된 할로알킬 기를 지칭하며, 여기서 할로알킬 기는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는다. 예를 들어, "C1 - 6할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 - 4플루오로알콕시"는 C1, C2, C3 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 방향족 고리(들)에 결합되어 있는 1개의 수소를 제거함으로써 방향족 고리(들)을 함유하는 분자로부터 유래된 원자군을 지칭한다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은, 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S) 및 질소 (N)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오페닐"은 구조
Figure pct00043
를 갖는 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N), 바람직하게는 O, S 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있고, 단, 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릴"은 교환가능하게 이용될 수 있고, 고리가 O, S 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 기를 지칭한다. 헤테로시클릴 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있고, 단, 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 추가로 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
A가
Figure pct00044
이고 Q가 2-푸라닐인 기는 구조
Figure pct00045
를 갖는다.
A가
Figure pct00046
이고 Q가 4-티아졸릴인 기는 구조
Figure pct00047
를 갖는다.
A가
Figure pct00048
이고 Q가 4-옥사졸릴인 기는 구조
Figure pct00049
를 갖는다.
A가
Figure pct00050
이고 Q가 1,2,3-트리아졸릴인 기는 구조
Figure pct00051
를 갖는다.
어구 "제약상 허용되는"은 공정한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기 적합하고, 합당한 유익성/위험성 비율이 균형을 이룬 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 또는 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 (일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 그의 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, p. 1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]에서 발견된다.
화학식 I 화합물의 염(들)은, 예를 들어 새로이 형성된 염이, 예를 들어 침전되거나 또는 동결건조를 통해 단리되도록 하는 매질 중에서 화학식 I 화합물을, 예를 들어 당량의 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성할 수 있는 예시적인 산성 염(들)은, 예를 들어 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 산 시트레이트, 시트레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 이소니코티네이트, 말레에이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, p-톨루엔술포네이트, 락테이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성할 수 있는 예시적인 염기성 염(들)은, 예를 들어 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 예를 들어, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기로 형성된 염, 예컨대 예를 들어, 벤자틴, 디시클로헥실아민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스아민 또는 트리스), 히드라바민 (예컨대 예를 들어, N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드 및 t-부틸 아민; 아미노산으로 형성된 염, 예컨대 예를 들어, 아르기닌 및 리신; 및 염기성 질소-함유 기를 4급화시키기 위해 작용제, 예컨대 예를 들어, 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드) 및 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드)를 사용함으로써 형성된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을 제조한 후, 바람직하게는 단리 및 정제하여 90 중량％ 이상, 바람직하게는 95％ 이상, 보다 바람직하게는 99％ 이상의 양으로 화학식 I의 화합물 ("실질적으로 순수함")을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 제제화한다.
생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트 및 벤조에이트 등을 생성하기 위해 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물의 1개 이상의 히드록실을 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시킴으로써 형성된 에스테르 및 카르보네이트를 포함한다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 잘 공지되어 있으며, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b) Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier (1985);
c) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); 및
d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).
또한, 화학식 I의 화합물을 제조한 후, 바람직하게는 단리 및 정제하여 99 중량％ 이상의 양으로 화학식 I의 화합물 ("실질적으로 순수한" 화합물 I)을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 제제화한다. 이러한 화학식 I의 "실질적으로 순수한" 화합물이 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화에서 잔존하기에 충분히 강한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 단독의 본 발명의 화합물의 양, 또는 청구된 화합물의 조합물의 양, 또는 S1P1에 대한 효능제로서 작용하는 데 효과적이거나 또는 혈관 질환 또는 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 특히, 포유동물이 질환-상태가 되기 쉽지만 아직 그 질환-상태를 앓고 있는 것으로 진단되지는 않은 경우에, 상기 포유동물에서 질환-상태의 발생을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그 질환-상태의 발달을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 추가 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 2종 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 모든 가능한 개별 입체이성질체, 개별 호변이성질체 형태를 이들의 혼합물과 함께 포함한다. 부분입체이성질체의 분리는 통상의 기술, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성될 수 있다. 본 화합물의 개별 거울상이성질체는 또한 적절한 경우, 광학적으로 순수한 상응하는 중간체로부터, 또는 적합한 키랄 지지체를 사용한 상응하는 라세미체의 분할에 의해서, 예컨대 HPLC에 의해서, 또는 상응하는 라세미체와 적합한 광학 활성 산 또는 염기와의 반응으로 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 포함되는 것은, 하나 이상의 비독성의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨), 및 원하는 경우에는 다른 활성 성분과 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물 클래스이다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 통상의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로서, 경구로, 점막으로, 또는 혈관내, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 흉골내 및 주입 기술을 비롯한 비경구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 상기 혼합물은 추가의 성분, 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 및 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물을 젤라틴 캡슐 내로 충전하거나 정제로서 압착할 수도 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상적인 방법에 따라 가공하여 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 약제를 생성할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 바람직하게는, 제약 조성물은 특정량의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들어, 이들은 약 0.5 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 150 mg인 양의 활성 성분을 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에게 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 기타 인자에 따라 매우 광범위하게 달라질 수 있으나, 역시 일상적인 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용된 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우된다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으나, 표준 방법을 이용하여 일상적으로 결정될 수 있다. 약 0.01 내지 1500 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 하루에 1회 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제와 통상적으로 조합된다. 경구 투여되는 경우에는, 화합물을 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐 알코올 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있기 때문에 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기한 상은 유화제만을 포함할 수도 있지만, 하나 이상의 유화제와, 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)을 함유하거나 함유하지 않는 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트 (단독으로 또는 왁스와 함께) 또는 당업계에 잘 공지된 다른 물질을 포함한다.
제제화에 적합한 오일 또는 지방의 선택은, 제약 에멀젼 제제에 사용될 수 있는 대부분의 오일 중 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문에 원하는 미용 특성을 달성하는지의 여부를 기초로 한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되지 않도록 하기에 적합한 점조도를 갖는, 미끈거리지 않고 착색되지 않으며 세척될 수 있는 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 멸균 분말 또는 과립으로부터 경구 투여용 제제에 사용되는 것으로 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 사용하거나 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식이 제약 업계에 널리 잘 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔®), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)를 함유하는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
주사가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서의 용도를 갖는다.
제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균을 적용할 수 있고/거나, 통상적인 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 또한 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 임의의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 임의로 포함한다. 본 발명의 대안적인 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린 (2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린 포함), 또는 다른 가용화된 유도체도 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
유용성
인간 면역계는 감염, 질환 또는 사망을 유발할 수 있는 미세-기관, 바이러스 및 기생충으로부터 신체를 방어하기 위해 진화해 왔다. 복잡한 조절 메카니즘은 면역계의 다양한 세포 성분이, 개체에 영구적 또는 중요한 손상을 유발하지 않으면서 외래 물질 또는 유기체를 표적으로 하는 것을 보장한다. 개시 사건은 현재 잘 이해되어 있지 않더라도, 자가면역 질환 상태에서 면역계는 앓는 개체에서 그의 염증 반응이 표적 기관으로 향하게 한다. 다양한 자가면역 질환은 전형적으로 영향을 받는 주된 또는 초기 표적 기관 또는 조직에 의해 특징지어진다; 예컨대, 류마티스 관절염의 경우에 관절, 하시모토 갑상선염의 경우에 갑상선, 다발성 경화증의 경우에 중추신경계, 제I형 당뇨병의 경우에 췌장, 및 염증성 장 질환의 경우에 장. 따라서, 면역계 또는 면역계의 특정 세포 유형 (예컨대, B-림프구, 및 T 림프구, T 세포)에 작용하는 치료제가 하나 초과의 자가면역 질환에서 유용성을 가질 수 있다는 것이 관찰되었다.
S1P 수용체가 자가면역 질환을 비롯하여 광범위한 치료 용도를 위한 우수한 표적이라는 것이, 본원에 인용된 참고문헌을 비롯하여 당업계에 잘 인지되어 있다. S1P 수용체는, 개별 수용체가 조직 및 반응 둘 다에 특이적이기 때문에 우수한 약물 표적을 생성한다. S1P 수용체의 조직 특이성은, 1가지 수용체에 대해 선택적인 효능제 또는 길항제의 개발이 해당 수용체를 함유하는 조직에 대한 세포 반응을 국한하여 불필요한 부작용을 제한하기 때문에 중요하다. S1P 수용체의 반응 특이성은 또한, 이것이 다른 과정에 영향을 미치지 않으면서 특정 세포 반응을 개시 또는 억제하는 효능제 또는 길항제의 개발을 가능케하기 때문에 중요하다. 따라서, 일부 S1P 수용체 패밀리 구성원에 작용하는 반면에 다른 패밀리 구성원에는 감소된 활성을 갖거나 활성을 갖지 않는 화합물이 바람직하며, 개선된 부작용 프로파일 (즉, 불필요한 부작용의 감소 및 제거)과 함께 치료 효과를 제공할 것으로 기대된다.
본원에 사용된, 용어 S1P1에 관한 "효능제"는 약리 효과, 예컨대 T 세포 운동성의 감소, T 세포 트래픽킹의 감소, 또는 림프양 조직으로부터의 T 세포 유출의 감소를 나타내는 작용제를 지칭한다 (문헌 [Rosen et al., Trends Immunol., 28:102 (2007)]).
효능제로서의 그의 S1P1 활성에 의해, 본 발명의 화합물은 자가면역 또는 만성 염증성 질환을 치료 또는 예방하기에 유용한 면역-조절제이다. 본 발명의 화합물은 면역-억제가 바람직한 경우, 예컨대 골수, 기관 또는 이식 거부, 자가면역 및 만성 염증성 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 제I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 눈병증 및 천식의 경우에 면역계를 억제하는 데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물은 기관 또는 조직의 이식, 이식에 의해 발생하는 이식편-대-숙주 질환, 자가면역 증후군, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 후방 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 감염-후 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 열 및 감염-후 사구체신염, 염증성 및 과다증식성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 홍반성 루푸스, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 춘계 결막염, 베체트병과 관련된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막, 각막 상피 이영양증, 각막 백반, 눈 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 눈병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 사르코이드증, 꽃가루 알레르기, 가역성 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 과민반응, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장결장염, 열 화상과 관련된 장 병변, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신장염, 굿패스츄어 증후군, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장병증, 다발성 근염, 길랑-바레 증후군, 메니에르병, 다발성신경염, 다발성 신경염, 단신경염, 신경근병증, 갑상선기능항진증, 바세도우병, 순적혈구 무형성증, 재생불량성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적혈모구성 빈혈, 적혈구무형성증, 골다공증, 사르코이드증, 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 피부근염, 심상성 백피증, 심상성 어린선, 광알레르기성 과민증, 피부 T 세포 림프종, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발성동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 육아종, 쇼그렌 증후군, 지방증, 호산구성 근막염, 잇몸 병변, 치주, 치조골, 서브스텐샤 오시아 덴티스(substantia ossea dentis), 사구체신염, 제모 방지 또는 모발 발생의 제공 및/또는 모발 생성과 모발 성장의 촉진에 의한 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근이영양증, 농피증 및 세자리 증후군, 애디슨병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환에서 발생하는 기관의 허혈-재관류 손상, 내독소-쇼크, 위막 결장염, 약물 또는 방사선에 의해 유발된 결장염, 허혈성 급성 신기능부전, 만성 신기능부전, 폐-산소 또는 약물에 의해 유발된 중독증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철침착증, 색소성 망막염, 노인성 황반 변성, 유리체 반흔형성, 각막 알칼리 화상, 피부염 다형 홍반, 선형 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염에 의해 유발된 질환, 노화, 발암, 암종의 전이 및 저기압병증, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출에 의해 유발된 질환, 베체트병, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독소에 의해 유발된 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크, 또는 무산소증, B형-바이러스 간염, 비-A형/비-B형 간염, 경변증, 알콜성 간경변증, 간부전, 전격성 간부전, 후기-발병 간부전, 만성 간부전의 급성 악화, 화학요법 효과의 증진, 시토메갈로바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상, 및 만성 박테리아 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
또한, 본 발명 내에서 구현된 것은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이식에 대한 저항성 또는 기관 또는 조직의 이식 거부의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이식에 대한 저항성 또는 기관 또는 조직의 이식 거부를 예방 또는 치료하는 방법이다. 이식에 대한 저항성 또는 이식 거부를 예방 또는 치료하기 위한 치료 유효량이 투여될 수 있다.
면역계의 억제를 필요로 하는 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 면역계를 억제하는 방법은 또 다른 실시양태이다. 면역계를 억제하기 위한 치료 유효량이 투여될 수 있다.
가장 특히, 본원에 기재된 방법은 골수 또는 기관 이식 거부의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 골수 또는 기관 이식 거부의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 골수 또는 기관 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한 치료 유효량이 투여될 수 있다.
한 실시양태는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 자가면역 및/또는 염증성 질환 치료용 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이러한 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 실시양태에서, 자가면역 및 염증성 질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 방법에 사용하기 위해, 그리고 이식된 장기의 거부를 예방하기 위한 작용제로서 적합한 화합물의 예는, A가
Figure pct00052
이고; R1이 -(CH2)aOH 또는 -(CH2)aCOOH이고; R2가 F, -OH 또는 -CH3이고; R3이 H이고; R4가 H이고; R5가 H 또는 -CH3이고; R6이 -CF3이고; t가 0 또는 1이고; x가 0 또는 1이고; Q, W, m 및 n이 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 바람직하게는, Q는 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴 및 5-티아졸릴이다. 바람직하게는, Ra는 C3 - 4알킬, -CH2CF3, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, Br, C1 - 3알킬, -CF3 및/또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, Q는 0 또는 1개의 Rb로 치환되고, 여기서 Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb는 -CF3이다. 본 실시양태의 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 유효한 그의 염의 투여를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 혈관 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 혈관 질환의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태는 혈관 질환 치료용 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 혈관 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이러한 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 실시양태에서, 혈관 질환은 아테롬성동맥경화증 및 허혈 재관류 손상으로부터 선택된다.
한 실시양태는 포유동물 환자에게 A가
Figure pct00053
이고; R1이 -(CH2)aOH 또는 -(CH2)aCOOH이고; R2가 F, -OH 또는 -CH3이고; R3이 H이고; R4가 H이고; R5가 H 또는 -CH3이고; R6이 -CF3이고; t가 0 또는 1이고; x가 0 또는 1이고; Q, W, m 및 n이 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, G 단백질-커플링된 수용체 S1P1의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, Q는 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴 및 5-티아졸릴이다. 바람직하게는, Ra는 C3 - 4알킬, -CH2CF3, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, Br, C1 - 3알킬, -CF3 및/또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, Q는 0 또는 1개의 Rb로 치환되고, 여기서 Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb는 -CF3이다. 본 실시양태의 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 유효한 그의 염의 투여를 포함한다.
S1P1-관련 상태의 치료 방법은, 이러한 상태의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 서로 및/또는 다른 적합한 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 S1P1 수용체에 효능제로서 작용하는 데 효과적인 양의 청구된 화합물의 조합물을 포함하는 것으로 의도된다. 화합물의 조합은, 바람직하게는 상승작용적 조합이다. 예를 들어 문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)]에 기재된 바와 같은 상승작용은, 조합으로 투여될 때의 화합물의 효과가 단일 작용제로서 단독으로 투여될 때의 화합물의 부가 효과보다 더 클 때 발생한다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물의 준-최적 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 개별 성분과 비교하여 더 낮은 세포독성, 증가된 효능, 또는 조합물의 몇몇 다른 유익한 효과의 관점에서 있을 수 있다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손; PDE4 억제제, 예컨대 롤리프람, 실로밀라스트, 로플루밀라스트 및 오글레밀라스트; 시토카인-억제성 항-염증성 약물 (CSAID) 및 p38 키나제의 억제제, 미국 특허 번호 4,200,750에 개시된 바와 같은 4-치환된 이미다조[1,2-A]퀴녹살린; 세포 표면 분자, 예컨대 CD2, CD3, CD4, CD8, CD20, 예컨대 리툭산®, CD25, CD30, CD40, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA, 예를 들어 아바타셉트 (오렌시아®), 또는 CD154 (GP39 또는 CD40L)를 비롯한 이들의 리간드에 지정된 항체 또는 융합 단백질; 인간 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체, 인간 시토카인 또는 성장 인자의 융합 단백질 또는 가용성 수용체, 예를 들어 TNF, 예컨대 인플릭시맙 (레미케이드®), 에타네르셉트 (엔브렐®), 아달리무맙 (휴미라®), LT, Il-1, 예컨대 아나킨라 (키네레트®) (IL-1 수용체 길항제), IL-2, IL-4, IL-5, Il-6, 예컨대 CNTO 328 (키메라 항-IL-6 항체), Il-7, Il-8, Il-12, Il-15, Il-16, Il-17, Il-21, Il-23, 예컨대 우스테키누맙 (인간 항-IL-12/23 모노클로날 항체), 및 인터페론, 예컨대 인터페론 베타 1a (아보넥스®, 레비프®), 인터페론 베타 1b (베타세론®); 인테그린 수용체 길항제, 예컨대 티사브리®; 중합체 작용제, 예컨대 글라티라머 아세테이트 (코팍손®); 술파살라진, 메살라민, 히드록시클로로퀸, 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 예컨대 살리실레이트, 예컨대 아스피린, 살살레이트 및 마그네슘 살리실레이트, 및 비-살리실레이트, 예컨대 이부프로펜, 나프록센, 멜록시캄, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 레플루노미드, 시클로스포린, 미코페놀롤레이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프®); 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 금 함유 생성물, 예컨대 아우로노핀; 페니실라민 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨®) 또는 이들의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference] (PDR)에 지시된 양으로 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서, 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 이용하거나, 또는 당업자가 알고 있는 바와 같이 이들의 변형을 이용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재되어 있는 것들을 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재되어 있는 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안되는 반응 조건이 해당 반응을 위한 표준 조건이도록 선택되며 이것이 당업자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것을 이해하여야 한다. 유기 합성의 당업자라면, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안되는 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 이해될 것이다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적인 방법이 이용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 한 특정 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 요구할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항이, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 진료의에게 수많은 대안을 설명하는 권위있는 답변은 문헌 [Greene et al. (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley & Sons (1999)]이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법을 참조하여 제조할 수 있다. 그에 나타낸 바와 같이, 최종 생성물은 화학식 I과 동일한 구조 화학식을 갖는 화합물이다. 화학식 I의 임의의 화합물이 적절한 치환기를 갖는 시약의 적합한 선택에 의한 반응식에 의해 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 화합물의 구성성분은 여기 또는 본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 옥사디아졸 화합물 (1.7)은 다양한 커플링 시약 (예를 들어, EDC, HOBt, BOP, BOP-Cl)을 사용하여 카르복실산 (1.1)을 N'-히드록시벤즈이미드아미드 (1.5) (상응하는 벤조니트릴 (1.4)로부터 제조함)와 반응시키는 것을 통해 제조할 수 있다. 대안적으로, N'-히드록시벤즈이미드아미드를 산 플루오라이드 (1.2) 또는 산 클로라이드 화합물 (1.3)과 반응시킬 수 있다. 각 경우에, 초기에 형성된 N'-아실옥시벤즈이미드아미드 (1.6)는 반응 조건 하에 옥사디아졸로 자발적으로 전환될 수 있다. N'-아실옥시벤즈이미드아미드 (1.6)가 자발적으로 고리화되지 않는 경우에, 이것을 단리하고, (1.7)로의 고리화탈수를 초래하는 반응 조건에 적용시킬 수 있다. 이러한 상태는 가열 (통상적 가열 또는 마이크로웨이브), 또는 플루오라이드 공급원 (예컨대, 테트라부틸암모늄 플루오라이드) 또는 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드로의 처리를 포함한다.
<반응식 1>
Figure pct00054
하기 반응식 2에 나타내 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 산 (1.1), 산 플루오라이드 (1.2) 또는 산 클로라이드 (1.3)을 완전히 관능화된 N'-아실옥시벤즈이미드아미드 (2.1) 및 (4.5)와 상기 기재된 방식을 통해 반응시켜 구조 (2.2)의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다. 헤테로시클릭 화합물 (2.2)로부터의 보호기의 제거는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 탈보호 반응 조건의 사용을 뜻하도록 의도된다. 예를 들어, R1이 에스테르인 경우에, 물 중 강산 (예를 들어, HCl)으로의 처리, 또는 염기 (예를 들어, NaOH)를 사용한 가수분해는 상응하는 카르복실산을 제공할 것이다. R1이 SEM-보호된 테트라졸 (SEM = Me3SiCH2CH2OCH2-)인 경우에, 이것을 강한 수성 산 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호시킬 수 있다. X가 트리알킬실릴 보호기인 경우에, 이것을 또한 강한 수성 산 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00055
대안적으로, 후기 중간체 (2.1)은 또한 하기 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 아릴 브로마이드 (3.1), 아이오다이드 또는 트리플레이트를 Pd(0)의 존재 하에 임의로 치환된 비닐 스탄난 시약과 스틸 반응으로 (또는 비닐 보론산의 경우에는 스즈끼 반응으로) 반응시켜 (문헌 [Chem. Rev., 107:133-173 (2007)] 참조) 스티렌 (3.2)를 제공할 수 있다. 상기 올레핀을 에폭시화시켜 (시약, 예컨대 m-클로로퍼벤조산을 사용함) 에폭시드 (3.3)를 형성할 수 있다. 이어서, 상기 에폭시드를 열적 조건 하에 또는 루이스 산의 존재 하에 적절하게 치환된 헤테로시클릭 아민 (3.9)와 반응시켜 아미노 알콜 (3.4)를 제공할 수 있다. 상기 화합물을 염기의 존재 하에 히드록실아민 또는 그의 염으로 처리하고, 가열하여 N'-히드록시벤즈이미드아미드 (2.1)을 형성할 수 있다.
대안적으로, 아릴 브로마이드 (3.1)을 또한 비닐 1-알콕시-1-트리알킬스탄난과의 스틸 커플링을 겪게 하여 비닐 에테르 (3.6)을 형성하고, 이어서 이를 친전자성 브로마이드 공급원 (예컨대, N-브로모숙신이미드 (이에 제한되지는 않음))으로 처리하여 브로모메틸케톤 (3.7)을 제공할 수 있다. 화합물 (3.7)은 또한 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여 또한 합성할 수 있는 적절하게 관능화된 아세토페논의 친전자성 브로민화에 의해 직접적으로 합성할 수 있다 (나타내지 않음). 브로모메틸케톤 (3.7)을 아민 (3.9)와 반응시켜 아미노메틸케톤 (3.8)을 제공할 수 있다. 이어서, 상기 물질을, 예를 들어 수소화붕소나트륨을 이용하거나 또는 비대칭적 방법, 예컨대 효소적 환원 또는 키랄 환원제를 이용하여 환원시킴으로써 키랄 아미노 알콜 (3.4)를 제조할 수 있다. 친핵성 탄소원 (예를 들어, R5MgBr; R5-Li; 및 TBAF의 존재 하에 TMS-R5)을 첨가하여, R5가 H 이외의 것인 중간체 (3.4)를 제공할 수 있다.
중간체 에폭시드 (3.3)을 또한 트리알킬실릴 브로마이드 (예컨대, 브로모트리에틸실란)를 사용하여 위치선택적으로 개방시켜, 반응 조건 및 후처리에 따라 실릴 보호된 브로모 알콜 또는 히드록시 브로모 알콜 (3.5)를 제공할 수 있다. 히드록실 브로모 알콜 (3.5)를 아민 (3.9)와 반응시켜 목적 아미노 알콜 (3.4)를 제공한다. 이어서, 아미노 알콜 (3.4)를 반응식 3에 예시된 바와 같이 히드록실아민으로 처리하여 목적 N'-히드록시벤즈이미드아미드 (2.1)로 전환시킬 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00056
화학식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제조하는 다변적 방식이 하기 반응식 4에 기재되어 있다. 브로모케톤 (3.7) (시판되거나 또는 반응식 3에 기재된 바와 같이 합성함)을 다수의 비대칭 키랄 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 17:1769-1774 (2006)]에서 발견되는 효소적 환원, 또는 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed., 37:1986-2012 (1998)]에서 발견되는 화학적 환원) 목적 키랄 알콜 (4.1)을 제공할 수 있다. 히드록실 기를 트리알킬실릴 보호기로 보호하여 화합물 (4.2)를 수득하고, 이를 여러 구조의 2급 아민 (3.9)와 SN2 반응으로 반응시켜 화합물 (4.3)을 제공할 수 있다. 상기 화합물을 히드록실아민으로 처리하여 아미드옥심 (4.4)를 제공할 수 있다. 대안적으로, 상기 작업 순서 (키랄 환원, 아민 SN2 반응, 및 히드록실 보호)를 궁극적으로 동일한 중간체 (4.4)에 도달하도록 재배열시킬 수 있다. 따라서, (3.7)을 아민 (3.9)와 SN2 반응을 시켜 (3.8)을 제조한 후, 환원에 의해 (4.6)을 형성하고, 실릴 보호에 의해 (4.3)을 형성하고, 히드록실아민으로 처리한 후에 마찬가지로 (4.4)를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 (4.1)을 아민 (3.9)에 의한 이탈기 (예컨대, Br)의 SN2 치환을 통해 (4.6)으로 직접적으로 전환시킬 수 있거나, 또는 (4.1)을 중간체 에폭시드 (4.5)로 고리화시키고, 이를 아민 (3.9)에 의한 에폭시드 개방을 겪게 하여 아미노 알콜 (4.6)을 형성할 수 있다. 주: (4.5)의 (4.6)으로의 에폭시드 개방은 R3/R4 입체화학의 (4.6) (및 궁극적으로 (4.4))에 나타낸 것으로의 반전을 초래하지만, 이는 이용되는 R3/R4 기 및 조건에 따라 (4.6)의 어느 쪽 부분입체이성질체든지 제조할 수 있다는 것을 예시하도록 의도된다.
<반응식 4>
Figure pct00057
중간체 아미노 알콜 (2.1)을 제조하기 위한 대안적 방법을 하기 반응식 5에 나타내었다. 2급 아민 (3.9) (시판되거나, 또는 문헌 절차를 이용하거나 본원에 기재된 방법을 이용하여 합성함)를 염기성 조건 하에 치환된 tert-부틸 브로모아세테이트 (5.1)과 SN2 반응으로 반응시켜 아미노 에스테르 (5.2)를 제공할 수 있다. 상기 중간체를 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 조건을 사용하여 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 또는 1) 산성 조건 하에 t-부틸 에스테르를 탈보호시키고, 2) 생성된 산을 보란 시약 (예를 들어, 보란-디메틸술피드 착체)을 사용하여 알콜로 환원시키고, 3) 상기 알콜을 유기 합성의 당업자에게 친숙한 다수의 방법 (문헌 [Synlett, 13:2295-2298 (2004)]에서 발견되는 바와 같은 스원(Swern), SO3-피리딘, 데스-마르틴 퍼아이오디난)을 이용하여 알데히드로 산화시키는 3-단계 절차를 이용하여 아미노 알데히드 (5.3)으로 선택적으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 중간체 아미노 알데히드 (5.3)을 금속화된 4-시아노아렌 (예를 들어, 4-시아노-1-리티오벤젠)과 반응시켜 목적 아미노 알콜 (3.4)를 제공할 수 있다. 이어서, 상기 화합물을 상기 언급된 바와 같이 N'-히드록시벤즈이미드아미드 (2.1)로 변환시키고, 반응식 2의 절차를 진행하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00058
화학식 I의 화합물을 합성하는 또 다른 방식은 반응식 3에 상세히 설명된 화학적 변환을 이용하는 것이며, 여기서 헤테로시클릭 측쇄는 합성의 끝이 아닌 시작 시에 위치된다. 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 이는 반응식 1에 기재된 합성 방법을 이용하여 관능화된 중간체 브로마이드 (6.1) 또는 스티렌 (6.2) (이것은 또한 임의로 치환된 비닐 스탄난 시약을 사용하여 스틸 반응으로, 또는 비닐보론산을 사용하여 스즈끼 반응으로 (6.1)로부터 제조할 수 있음)를 제조함으로써 달성된다. 올레핀 (6.2)을 에폭시화시켜 (시약, 예컨대 m-클로로퍼벤조산을 사용함) 에폭시드 (6.3)을 형성할 수 있다. 이어서, 상기 에폭시드를 열적 조건 하에 또는 루이스 산의 존재 하에 헤테로시클릭 아민 (3.9)와 반응시켜 아미노 알콜 (6.4)를 제공할 수 있다. 상기 화합물을 임의의 보호기를 제거하기에 적절한 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
대안적으로, 아릴 브로마이드 (6.1)을 또한 비닐 1-알콕시-1-트리알킬스탄난과의 스틸 커플링을 겪게 하여 비닐 에테르 (6.6)을 형성한 다음, 이를 친전자성 브로마이드 공급원 (예컨대, N-브로모숙신이미드 (이에 제한되지는 않음))으로 처리하여 브로모메틸케톤 (6.7)을 제공할 수 있다. 화합물 (6.7)은 또한 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여 또한 합성할 수 있는 적절하게 관능화된 아세토페논의 친전자성 브로민화에 의해 직접적으로 합성할 수 있다 (나타내지 않음). 상기 중간체를 아민 (3.9)와 반응시켜 아미노메틸케톤 (6.8)을 제공할 수 있다. 이어서, 상기 물질을 환원시켜 (예를 들어, 수소화붕소나트륨을 사용함) 라세미 아미노 알콜 (6.4)를 제조하거나, 또는 반응식 4의 방법을 이용하여 특정 입체이성질체를 제조할 수 있다. 대안적으로, (6.8)을 친핵성 탄소원 (예를 들어, R5MgBr; R5-Li; 및 TBAF의 존재 하에 TMS-R5)으로 처리하여, R5가 H 이외의 것인 중간체 (6.4)를 제공할 수 있다.
중간체 에폭시드 (6.3)을 또한 트리알킬실릴 브로마이드 (예컨대, 브로모트리에틸실란)를 사용하여 위치선택적으로 개방시켜, 반응 조건 및 후처리에 따라 실릴 보호된 브로모 알콜 또는 히드록시 브로모 알콜 (6.5)를 제공할 수 있다. 히드록실 브로모 알콜 (6.5)를 아민 (3.9)와 반응시켜 목적 아미노 알콜 (6.4)를 제공한다. 아미노 알콜 (6.4)를 상기 언급된 바와 같이 탈보호시켜 화학식 I의 화합물로 직접적으로 전환시킨다.
<반응식 6>
Figure pct00059
카르복실산 단편 (1.1)은 5-위치에 카르복실산 기를 보유하는 이속사졸을 위한 반응식 7에 예시된 것들을 비롯하여, 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 클로로-옥심 (7.1)을 염기성 조건 하에 치환된 프로피올레이트 (7.2)와 반응시켜, 일반적으로 위치이성질체 (7.3)이 선호되는 이속사졸 카르복실레이트의 혼합물 (7.3 / 7.4)를 제공한다. 이성질체를 분리한 후 (예컨대, 실리카 겔 크로마토그래피 또는 역상 정제용 HPLC에 의함), (7.4)를 가수분해하여 필요한 이속사졸 카르복실산 (7.5)를 제공할 수 있다. 클로로-옥심 (7.1)을 염기성 조건 하에 치환된 프로파르길 알콜 (7.6)과 반응시켜, 일반적으로 이성질체 (7.8)이 선호되는 이속사졸 카르복실레이트의 혼합물 (7.7 / 7.8)을 제공한다. 이성질체를 분리한 후 (예컨대, 실리카 겔 크로마토그래피 또는 역상 정제용 HPLC에 의함), (7.8)을 산화시켜 산 (7.5)를 제공할 수 있다. 에스테르 (7.4)는 또한 (7.1)을 치환된 2-브로모-아크릴레이트 (7.9)와 반응시킴으로써 위치선택적으로 수득할 수 있다. 클로로-옥심 (7.1)을 비치환된 프로피올레이트 (7.10)과 반응시키는 경우에, 이속사졸 (7.11)이 위치선택적으로 생성된다. 이어서, 비치환된 이속사졸 위치를 할로겐화 유도체 (7.12)로 전환시킨 다음, 이를 전이 금속 교차 커플링 반응 또는 삽입 반응을 비롯한 추가의 변환 (이에 제한되지는 않음)에 사용할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00060
3-위치에 카르복실산 기를 보유하는 이속사졸을 제조하기 위한 합성 경로가 하기 반응식 8에 예시되어 있다. 이속사졸-3-카르복실산 에스테르 (8.3)은 내부 알킨 (8.1)을 열 분해 조건 하에 (불활성 용매 중에서 또는 순수한 상태에서 가열함) 디메틸 2-니트로말로네이트 (8.2)와 반응시키거나, 또는 염기성 조건 하에 클로로-옥심 (8.5)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 에스테르 (8.3)을 가수분해하여 산 (8.4)를 제공한다. 말단 알킨 (8.6)을 클로로-옥심 (8.7)과 반응시켜 4-위치에 치환기가 결핍된 이속사졸 에스테르를 생성한다. 이어서, 비치환된 이속사졸 위치를 할로겐화 유도체 (8.9)로 전환시킨 다음, 이를 전이 금속 교차 커플링 반응 또는 삽입 반응을 비롯한 추가의 변환 (이에 제한되지는 않음)에 사용할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00061
카르복실산 단편 (1.1)은 피라졸 및 이미다졸 카르복실산의 합성을 설명하는 하기 반응식 9에 예시된 것들을 비롯하여, 다양한 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 아세토아세테이트 에스테르 화합물 (9.1)을, 예를 들어 촉매량의 산 (예컨대, 파라-톨루엔술폰산)의 존재 하에 트리에틸 오르토포르메이트 또는 N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈 (DMF-DMA)과 각각 반응시킴으로써 활성화된 메틸렌 유도체 (9.2 또는 9.6)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화합물 (9.2 또는 9.6)을 다양한 용매 (극성, 비극성, 양성자성, 비양성자성) 중에서 필요에 따라 추가적 염기의 존재 또는 부재 하에 히드라진 또는 일치환된 히드라진과 반응시켜 피라졸 에스테르 (9.4)를 수득할 수 있다. 화합물 (9.4)를 단리하거나, 또는 상응하는 피라졸 산 (9.5)으로 직접적으로 가수분해할 수 있다. 상이한 치환 패턴을 보유하는 피라졸은 문헌 절차 (문헌 [Zh. Organischeskoi Khim., 30:1225-1229 (1994)])를 이용하여 디케토에스테르 (9.7)을 다양한 용매 (예를 들어, 에탄올) 중에서 일치환된 히드라진으로 처리하여, 피라졸 산 (9.9)로 가수분해할 수 있는 피라졸 에스테르 (9.8)을 제공함으로써 합성할 수 있다. 또 다른 피라졸 치환 패턴은 WO 2007/045868에 기재된 절차를 이용하여 합성할 수 있으며, 이는 비극성 용매 중에서 TMS-디아조메탄과 프로파르길 에스테르 (9.10)을 [3+2] 고리화첨가하여, 이전에 기재된 바와 같이 목적 피라졸 산 (9.12)로 가수분해할 수 있는 비치환된 피라졸 (9.11)을 제공하는 것을 포함한다. 치환된 이미다졸 산을 제조하는 한 방법은 문헌 [Tamura et al. (J. Org. Chem., 58:32-35 (1993))] 및 [Huang et al. (J. Fluorine Chem., 74, 279 (1995))]의 절차를 이용하는 것이다. 아민 (9.13)을 활성화된 산 Rb-CO2H와 반응시켜 중간체 아미드를 제공하고, 이를 PPh3과 CCl4로 계내 활성화시킨다. 상기 반응성 중간체를 이오시아니드의 음이온에 의해 인터셉트하여 이미다졸 에스테르 (9.14)를 제공한 다음, 이를 수성 산 또는 염기를 사용하여 탈보호시켜 이미다졸 산 (9.15)를 제공할 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00062
반응식 9에 예시된 치환된 피라졸의 합성에 대한 보완적 접근법은, 비치환된 피라졸을 제조하고 그 후에 하기 반응식 10에 나타낸 방법을 이용하여 피라졸 질소를 관능화시키는 것이다. Ra = 수소인 중간체 (10.4, 10.8 또는 10.11)로부터 출발하여, 여러 화학적 변환을 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 Ra 치환기를 도입시키는 데 사용할 수 있다. Ra = 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 중간체 (10.4, 10.8 또는 10.11)을 제공하는 다음 3가지 변환을 나타내었다: 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 사용한 구리-디아민 매개 부흐발트 커플링 (문헌 [Buchwald et al., J. Org. Chem., 69:5578 (2004)]), 피라졸에의 구리-매개 보론산 커플링 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 13:561-566 (2003)]), 및 다양한 용매 중에서 염기 및 알킬 할라이드를 사용한 단순 알킬화Ra = 알킬 중간체 (10.4, 10.8 또는 10.11), 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 주기 위해 다양한 용매에서 염기와 알킬 할라이드를 이용하는 단순한 알킬화. 이들 화합물의 에스테르를 가수분해에 의해 탈보호시켜 목적하는 치환된 피라졸 산 (10.5, 10.9 및 10.12)를 제공할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00063
상기 기재된 중심 1,2,4-옥사디아졸 고리의 대체물을 제조하기 위해 이어질 수 있는 방법이 하기 반응식 11 및 12에 예시되어 있다. 반응식 11은 클로로-옥심 (11.1)로부터 출발하여, 상기 나타낸 것들과 상이한 연결성을 갖는 1,2,4-옥사디아졸을 제조하는 방법을 보여준다. 상기 물질을 브로모-올레핀 (11.2 또는 11.3)과 [3+2] 고리화첨가로 반응시킨 후에 HBr을 상실시켜 시아노-치환된 이속사졸 (11.4)를 직접적으로 형성할 수 있다. 대안적으로, 동일한 고리화첨가를 이치환된 아크릴로니트릴 (11.9)를 사용하여 수행함으로써 중간체 이속사졸리딘 (11.10)을 제공하고, 산화시켜 이속사졸 (11.4)로 방향족화시킬 수 있다 (문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 10:1168-1174 (2001)]). 이어서, 니트릴 (11.4)를 히드록실아민으로 처리하여 히드록시아미딘 (9.5)로 전환시킬 수 있다. 반응식 1에 기재된 방법을 이용하여 상기 화합물을 에폭시드-함유 벤조산 (11.6)과 커플링시킴으로써 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 122:3220-3221 (2000)] 및 [Tetrahedron Lett., 36, 5457-5460 (1995)]와 같은 절차를 이용하여 제조함) 1,2,4-옥사디아졸 (11.7)을 제공할 수 있다. 상기 에폭시드를 알콜성 용매 중에서 가열하면서 아민 (3.9)와 반응시켜 화합물 (11.8)을 제공하고, 이를 탈보호시킨 후에 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<반응식 11>
Figure pct00064
반응식 12는 상기 기재된 중심 1,2,4-옥사디아졸 고리가 다른 헤테로시클릭 고리계로 교체된 화학식 I의 화합물을 합성하는 경로를 예시한다. 에스테르-치환된 이속사졸 (12.1) (상기 기재된 바와 같이 제조함)을 커플링 시약, 예컨대 BOP 시약을 사용하여 활성화시킨 다음, 히드라진으로 처리하여 히드라지드 (12.2)를 제공할 수 있다. 상기 히드라지드를 EDC, HOBt 조건 하에 스티레닐카르복실산 (12.3)에 커플링시켜 (또는 반응식 1에 기재된 것들과 유사한 방법) 구조 (12.4)의 카르바지드를 제공할 수 있다. 화합물 (12.4)를 탈수 조건 (예컨대, 옥시염화인) 하에 처리하여 1,3,4-옥사디아졸 (12.5)를 제공하고, 이를 반응식 6에 이미 기재되어 있는 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물로 교체시킬 수 있다. 대안적으로, 카르바지드 (12.4)를 라웨슨 시약으로 처리하거나, 또는 P2S5 및 피리딘 중에서 환류시킴으로써 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 142-145 (2009)] 및 [Tetrahedron, 63:2437-2445 (2007)]) 상응하는 1,3,4-티아디아졸 (12.6)을 제공하고, 이를 또한 반응식 6에 기재된 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 12>
Figure pct00065
약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
BOC t-부틸 카르바메이트
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(트리메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
Bu 부틸
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HCl 염산
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HMPA 헥사메틸인 트리아미드
hr 시간
IPA 이소프로필 알콜
i-PrOH 이소프로필 알콜
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법
m-CPBA 3-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광분석법
NaOH 수산화나트륨
NaOtBu 나트륨 부톡시드
NMR 핵 자기 공명
Pd2(dba)3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
rt 실온
SEM 트리메틸실릴옥시에톡시메틸
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMS-Cl 클로로트리메틸실란
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예가 단지 예시의 방식으로 주어지는 것임을 이해해야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 본원에 기재된 예시적 실시예에 의해 제한되지 않으며, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
화학적 약어 및 부호, 뿐만 아니라 과학적 약어 및 부호는 달리 명시되지 않는 한 그의 통상적 및 관례적 의미를 갖는다. 실시예 및 다른 곳에 본원에 사용된 추가적인 약어는 상기 정의되어 있다. 공통 중간체는 하나 초과의 실시예의 제조에 일반적으로 유용하며, 로마 숫자를 이용하여 순차적으로 확인되고 (예를 들어, 중간체 I, 중간체 II 등), Int-I, Int-II 등으로 축약된다. 일부 경우에, 공통 중간체의 제조법에서 다중 단계가 제조되도록 요구될 수 있다. 각각의 단계는 공통 중간체 및 단계에 의해 확인된다 (예를 들어, Int-I-A, Int-I-B 등등). 실시예의 화합물은 이들이 제조된 실시예 및 단계에 의해 (예를 들어, "1-A" 또는 "제조예 1A"는 실시예 1, 단계 A를 표시함), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 단지 실시예에 의해 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 표시함) 확인된다. 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조예가 기재되어 있다. 빈번하게, 합성 분야의 숙련된 화학자는 하나 이상의 고려사항, 예컨대 더 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업의 용이성, 촉매작용에 대한 순응성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 및/또는 선형 단계의 개수의 감소에 기반하여 바람직할 수 있는 대안적 제조법을 고안할 수 있다. 대안적 제조예를 기재하는 의도는 추가로 본 발명의 실시예의 제조를 가능하게 하는 것이다.
마이크로웨이브에서 수행된 것으로 특정된 실험들은 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에 의해 제조된 스미스신테사이저(SmithSynthesizer) 또는 CEM 코포레이션에 의해 제조된 디스커버(Discover) 마이크로웨이브에서 수행하였다. 마이크로웨이브 오븐은 60-250℃이도록 선택될 수 있는 온도를 생성한다. 마이크로웨이브는 0-300 PSI인 압력을 자동적으로 모니터링한다. 반응 유지 시간 및 온도 설정점이 보고된다.
실리카 겔 정제는 이스코(Isco)로부터의 미리 팩킹된 실리카 겔 카트리지 레디-셉(Redi-Sep) (정제 규모에 적절하게 12g, 24g, 40g, 80g, 120g, 220, 330g)을 사용하여 이스코 컴패니언(Companion) 중압 액체 크로마토그래피 기기 상에서, 각각의 실시예에 대해 기재된 용매 구배, 그러나 대부분의 경우에 헥산 중 0-100％ EtOAc (또는 25-100％)를 이용하여 25분에 걸쳐 수행하였다.
각각의 실시예에 대해 보고된 체류 시간 데이터는 3가지의 하기 일반 분석용 HPLC 방법 중 하나를 이용한다. 모든 생성물은 달리 나타내지 않는 한 방법 A를 이용하여 구동하였다:
방법 A: 칼럼: 워터스(Waters) 선파이어(Sunfire) C18, 2.5-μm 입자 (2.1 x 30 mm); 0-100％ B 구배. 이동상 A = MeOH:물 (10:90) 중 0.1％ TFA, 이동상 B = MeOH:물 (90:10) 중 0.1％ TFA; 구배 시간 = 4분; 유량 = 1 ml/분; uv 검출 220 nM.
방법 B: 2분 구배를 이용하여, 방법 A와 동일함.
방법 C: 칼럼: 슈펠코(SUPELCO)® 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 4.6 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 온도 45℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100％ B, 이어서 100％ B에서 1분 유지; 유량: 4 mL/분. 주입 2 조건: 칼럼: 슈펠코® 아센티스 익스프레스 C18, 4.6 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 온도 45℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100％ B, 이어서 100％ B에서 1분 유지; 유량: 4 mL/분.
정제용 HPLC 방법은 특정 실시예에서 달리 나타내지 않는 한 하기 방법 중 하나를 이용한다. 방법 1: 칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나(Luna) C18, 5-μm 입자 (30 x 250 mm), 가드 칼럼: 없음; 이동상 A: 물 (0.05％ TFA 함유); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.05％ TFA 함유); 구배: 25분에 걸쳐 25-100％ B, 이어서 100％ B에서 5분 유지; 유량: 30 mL/분. 방법 2: 칼럼: 워터스 엑스브릿지(XBridge) C18, 19 x 100 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 없음; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 구배: 10분에 걸쳐 25-100％ B, 이어서 100％ B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분.
2가지 상이한 분석 LC/MS 방법을 이용하고, 220 nM 및 254 nM에서의 uv 검출을 이용하여 생성물 및 불순물의 곡선 하 면적을 결정함으로써 최종 순도를 결정하였다. 2회 구동 중 더 낮은 순도가 본원에 기재된 실시예에 대한 순도％로 보고되어 있다. 칼럼 1 조건: 칼럼: 선파이어 C18, 3.0 x 150 mm, 3.5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 구배: 15분에 걸쳐 0-100％ B, 이어서 100％ B에서 1분 유지; 유량: 1 mL/분. 칼럼 2 조건: 칼럼: 엑스브릿지 페닐(Phenyl), 3.0 x 150 mm, 3.5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 구배: 4분에 걸쳐 0-100％ B, 이어서 100％ B에서 1분 유지; 유량: 1 mL/분.
중간체 I (Int-I)
(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산)
Figure pct00066
Int-I-A의 제조: 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-올
Figure pct00067
-78℃에서 에테르 (100 mL) 중 디이소프로필아민 (24.7 mL, 176 mmol)의 용액에 에테르 중 부틸리튬의 10M 용액 (17.6 mL, 176 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 10분 후, 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔 (14.0 g, 80 mmol)을 연황색 용액에 첨가하였다. 추가로 10분 후, 파라포름알데히드 (2.40 g, 80 mmol)를 첨가하고, 드라이아이스 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물이 실온에 가까워짐에 따라, 색상이 어두워졌다. 반응을 염산의 1N 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에테르 (500 mL)로 희석하고, 염산의 1N 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 염수 100 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 암색 액체를 수득하였고, 이를 저진공 (약 50 Torr, 약 50℃) 하에 증류하여 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-올 (7.1 g, 57.2 mmol, 72％ 수율)을 연황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00068
Int-I-A의 대안적 제조: 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-올
-78℃에서 질소 하에 페난트롤린의 에테르 (황산마그네슘 상에서 사전에 건조시킴) 용액 (2.16 mg, 0.012 mmol) (지시약)에 펜탄 중 n-부틸 리튬의 2M 용액을 첨가하였다. 오렌지색이 즉시 나타났다. 트리플루오로메틸아세틸렌 기체를 -78℃에서 용액을 통해 버블링하였다. 기체를 도입한 지 약 4분 후, 오렌지색이 거의 완전히 사라지고, 반응 용액이 탁해지고 (일부 침전에 기인함), 연한 밝은 오렌지색이 지속되었다. 파라포름알데히드를 첨가하고, 드라이아이스/이소프로판올 조를 5분 후에 제거하고, 0℃ 빙조로 대체하였다. 45분 동안 교반을 계속하고, 빙조를 제거하고, 교반을 추가로 1.25시간 동안 계속하였다. 반응 플라스크를 0℃ 빙조에 담그고, 염화암모늄의 포화 수용액 (20.0 mL)을 첨가하였다. 층이 분리되었고, 유기 층을 물 (2x)로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 가열 없이 저진공 (약 50 Torr) 하에 농축시켜 암갈색 액체를 수득하였고, 이를 진공 증류 (약 50 Torr, 약 50℃)에 의해 정제하여 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-올 (7.1 g, 57.2 mmol, 72％ 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
Int-I-B의 제조: N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드
Figure pct00069
상기 화합물을 문헌 [Liu, K C. et al., J. Org. Chem., 45:3916-1918 (1980)]의 방법에 따라 제조하였다.
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 (E)-벤즈알데히드 옥심 (24.4 g, 201 mmol)의 무색 균질 용액에 N-클로로숙신이미드 (26.9 g, 201 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 각각의 첨가 동안, 반응 혼합물은 황색이 된 다음, 점차 무색에 가깝게 되돌아왔다. 추가로, 각각의 부분을 첨가하면서 발열에 주목하였다 (이는 NCS의 처음 약 1/5의 첨가 후에 반응이 개시되는 것을 보장하기 위해 지극히 중요함; 빙조를 용이하게 이용가능함). 첨가가 완결된 후, 균질 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 250 mL로 희석하고, 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 염화리튬의 10％ 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에테르 (100 mL)로 역추출하고, 합한 유기 층 (400 mL)을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (30.84 g, 198 mmol, 98％ 수율)를 솜털모양의 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물의 HPLC 체류 시간 = 1.57분 - 칼럼: 크로모리트(CHROMOLITH)® 스피드ROD(SpeedROD) 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00070
Int-I-C의 제조: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올
Figure pct00071
70℃에서 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 디클로로에탄 (85 mL) 중 N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (5.50 g, 35.4 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-올 (5.46 g, 39.6 mmol)의 연황색 균질 혼합물에 디클로로에탄 22 mL 중 트리에틸아민 (9.85 mL, 70.7 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 2.5시간에 걸쳐 첨가하였다 (2시간에 걸쳐 처음 약 50％, 및 0.5시간에 걸쳐 나머지 50％). 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물의 완결을 HPLC에 의해 확인하였다 (70℃에서 총 시간은 3시간이었음). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 분석은 생성물 혼합물이 목적 위치이성질체 (Int-I-C)인 (3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올 및 바람직하지 않은 위치이성질체인 (3-페닐-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일)메탄올의 86:14 혼합물로 구성되어 있음을 나타내었다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (1％ (팩킹 및 로딩까지)-5％-9％-12％)을 사용하여 정제함으로써 (3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올 (5.34 g, 21.96 mmol, 62.1％ 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 1.91분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00072
Int-I의 대안적 제조: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산
Figure pct00073
존스 시약(Jones' Reagent)의 제조
0℃에서 물 (88.4 mL) 중 삼산화크로뮴 (12.4 g, 0.123 mol)의 오렌지색 균질 용액에, 교반하면서 황산 (10.8 mL)을 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 깔때기를 물 (1 mL)로 헹구어 존스 시약의 1.23 M 용액 (용매 100 mL 중 시약 0.123 mol)을 수득하였다.
실온에서 (수조에 담금) 아세톤 (75 mL) 중 (3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올 (5.24 g, 21.6 mmol)의 용액에, 존스 시약 (43.8 mL, 53.9 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 1.5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 암색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC에 의하면, 반응이 93％ 완결되었다. 추가의 존스 시약 0.5 당량 (9 mL)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응이 95％ 완결되었다. 추가로 3시간 후, 반응이 96％ 완결되었다. 추가의 존스 시약 0.5 당량 (9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. HPLC에 의하면, 반응이 97％ 완결되었다. 이소프로필 알콜 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하여 암녹색 침전물을 생성하였다. 혼합물을 에테르 (600 mL)로 희석하고, 아황산수소나트륨의 2％ 수용액 (5 x 100 mL)으로 세척하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 에테르 (2 x 100 mL)로 역추출하였다. HPLC에 의하면, 수성 층에는 추가의 생성물이 전혀 존재하지 않았다. 합한 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 염수의 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 수성 층을 에테르 (100 mL)로 역추출하고, 유기 층을 이전 유기 층에 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산을 회백색 고체로서 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 아황산수소나트륨의 2％ 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (3.84 g, 14.93 mmol, 69.3％ 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. HPLC에 의하면 생성물은 96％ 순수하였고, 체류 시간 = 1.60분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00074
아황산수소나트륨 수성 층은 여전히 상당한 양의 생성물을 함유하였다. 염수 층은 추가의 생성물을 전혀 함유하지 않았고, 이를 폐기하였다. 수성 층을 염화나트륨으로 포화시키고, pH를 약 3.5로 조정하고, 용액을 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 추가의 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (1.12 g, 4.36 mmol, 20.21％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC에 의하면 생성물은 >99％ 순수하였고, 체류 시간 = 1.60분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00075
생성물을 합하여 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 또는 Int-I 4.96 g (90％ 수율)을 수득하였다.
Int-I의 대안적 제조: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 ((3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올로 출발함)
Figure pct00076
아세토니트릴 (30 mL) 중 (3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올 (2.1 g, 8.64 mmol), TEMPO (0.094 g, 0.604 mmol) 및 인산나트륨 완충제 (0.67M) (32.2 mL, 21.59 mmol)의 혼합물을 35℃로 가열하였다. NaH2PO4 (20 mL, 0.67M) 및 Na2HPO4 (20 mL, 0.67M)의 1:1 용액으로 구성된 인산나트륨 완충제의 새로운 용액 (40 mL, pH 약 6.5)을 제조하여 사용하였다. 물 (4.5 mL) 중 아염소산나트륨 (3.91 g, 34.5 mmol)의 용액 및 표백제 (4.3 mL, 6 중량％)를 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하고, 2시간 후, 출발 물질의 약 30％가 남아있었다. 6시간 후, 10％가 남아있었다. 추가의 표백제 (100 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치하였다. 추가의 표백제 (100 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 추가로 2시간 동안 교반되도록 하였다. HPLC는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 0℃에서 물 (90 mL) 중 아황산나트륨 (2.07 mL, 43.2 mmol)의 용액을 서서히 첨가하여 켄칭하였고, 갈색의 반응물 색상은 사라졌다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (8 mL)로 세척하고, 염수 (8 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (2.2 g, 8.55 mmol, 99％ 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산의 대안적 제조 (4,4,4-트리플루오로부트-2-이노에이트로 출발함) (Int-I)
Figure pct00077
Int-I-D의 제조: 에틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00078
실온에서 디에틸 에테르 (20 mL) 중 (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (1.04 g, 6.68 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-이노에이트 (1.238 g, 7.45 mmol)의 연황색 혼합물에 트리에틸아민 (1.86 mL, 13.4 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였고, 침전물이 생성되었다. 첨가가 완결된 후, 연황색 슬러리를 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 불균질 반응 혼합물을 감압 하에 여과하여 트리에틸아민 히드로클로라이드 염을 제거하고, 여과물을 농축시켜 생성물 혼합물을 암황색의 점성 오일 (2.03 g)로서 수득하였다. HPLC에 의하면, 반응 혼합물은 목적 위치이성질체인 에틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 및 바람직하지 않은 위치이성질체인 에틸 3-페닐-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실레이트의 대략 15:85 비율의 혼합물로 구성되었다. 화합물 혼합물을 헥산 중에 용해시키고, 5분 동안 초음파처리하였다. 헥산을 경사분리하였고, HPLC에 의해 암적색의 유성 잔류물이 단지 미량의 생성물을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 헥산을 감압 하에 제거하고, 잔류물 (1.89 g)을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 에틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트를 함유하는 목적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 에틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (0.087 g, 0.305 mmol, 4.6％ 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 2.88분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A= 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00079
Int-I-D의 대안적 제조: 에틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트로 출발함)
Int-I-E: 에틸 2,3-디브로모-4,4,4-트리플루오로부타노에이트의 제조
Figure pct00080
브로민 (18.4 mL, 357 mmol)을 사염화탄소 (50 mL) 중 시판되는 (E)-에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (50 g, 297 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 암적색 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 추가의 브로민 (2 ml)을 첨가하고, HPLC 분석이 출발 물질이 소모되었음을 보여줄 때까지 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였고, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. HPLC (엑스브릿지 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/분, 용매 A: 10％ MeOH/물 (0.2％ H3PO4 함유), 용매 B: 90％ MeOH/물 (0.2％ H3PO4 함유), 4분에 걸쳐 0-100％ B의 구배): 2.96 및 3.19분.
Int-I-F (Z/E): 에틸 2-브로모-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트의 제조
Figure pct00081
0℃로 냉각시킨 헥산 (200 mL) 중 에틸 2,3-디브로모-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (Int-I-E)의 용액에 트리에틸아민 (49.7 ml, 357 mmol)을 35분에 걸쳐 적가하였고, 그 시간 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을, LC가 완전한 전환을 나타낼 때까지 추가로 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산 (3 x 50 mL)으로 헹구고, 여과물을 농축시키고, 짧은 실리카 겔 패드로 통과시켜 (10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함) (Z/E)-에틸 2-브로모-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (65.5 g, 265 mmol, 두 단계에 대해 89％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 대안적으로, 조 생성물을 증류 (85℃ / 약 60 mmHg)에 의해 정제하였다.
Figure pct00082
HPLC (엑스브릿지 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/분, 용매 A: 10％ MeOH/물 (0.2％ H3PO4 함유), 용매 B: 90％ MeOH/물 (0.2％ H3PO4 함유), 4분에 걸쳐 0-100％ B의 구배): 3.09분.
Int-I-D의 대안적 제조: 에틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00083
(Z/E)-에틸 2-브로모-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트, Int-I-F (39.7 g, 161 mmol) 및 N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (30 g, 193 mmol)를 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시켰다. 인듐 (III) 클로라이드 (8.89 g, 40.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 60분 동안 교반하였다. 탄산수소칼륨 (32.2 g, 321 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 14시간 동안 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 300 mL에 재현탁시키고, 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 헥산 (3X30 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 추가로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적 이성질체 Int-I-D 및 바람직하지 않은 이성질체 에틸 3-페닐-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실레이트의 약 30/1 비율의 혼합물로서의 생성물 33 g (72％)을 담황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00084
HPLC (엑스브릿지 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/분, 용매 A: 10％ MeOH/물 (0.2％ H3PO4 함유), 용매 B: 90％ MeOH/물 (0.2％ H3PO4 함유), 4분에 걸쳐 0-100％ B의 구배): 3.57분.
Int-I Li 염의 제조: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산, 리튬 염
Figure pct00085
메탄올 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 에틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트, Int-I-D (0.085 g, 0.298 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (0.013 g, 0.298 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산, 리튬 염 (0.079 g, 0.299 mmol, 100％ 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 1.72분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00086
Int-I-G의 제조: 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드
Figure pct00087
실온에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (3.00 g, 11.7 mmol) 및 피리딘 (1.132 mL, 14.0 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리플루오로-1,3,5-트리아진 (시아누릭 플루오라이드) (1.18 mL, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 0.5N 수성 염산의 빙냉 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 역추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드 (2.91 g, 11.2 mmol, 96％ 수율)를 황색의 점성 오일로서 수득하였다. 생성물은 메탄올과 쉽게 반응하는 것으로 밝혀졌고, 분석 상에서 메틸 에스테르로서 특징규명되었으며, 이것의 HPLC 체류 시간 = 2.56분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00088
중간체 II (Int-II)
에틸 5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00089
Int-II-A의 제조: 에틸 5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00090
실온에서 에테르 (80 mL) 중 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (3.03 g, 20 mmol) 및 에티닐벤젠 (4.39 mL, 40 mmol)의 혼합물에 에테르 (20 mL) 중 트리에틸아민 (5.58 mL, 40.0 mmol)의 용액을 60분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 황색 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 (0-12％) 중 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 정제함으로써 에틸 5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (3.06 g, 14.09 mmol, 70％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 2.99분 (YMC-콤비(YMC-Combi) 4.6 x 50 mm S-5 ODS 칼럼) (4분에 걸쳐 10-90％ 수성 메탄올 + 0.2％ 인산 구배로 용리함).
Figure pct00091
Int-II-B의 제조: 에틸 4-아이오도-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00092
트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 에틸 5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (406 mg, 1.87 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (505 mg, 2.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수산화나트륨의 1N 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 중아황산나트륨의 2.5％ 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 에틸 4-아이오도-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (641 mg, 1.87 mmol, 100％ 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 3.36분 (YMC-콤비 4.6 x 50 mm S-5 ODS 칼럼) (4분에 걸쳐 10-90％ 수성 메탄올 + 0.2％ 인산 구배로 용리함).
Figure pct00093
대규모: 트리플루오로아세트산 (78 mL) 중 에틸 5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (3.05 g, 14.0 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (3.79 g, 16.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수산화나트륨의 1N 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 중아황산나트륨의 3％ 수용액 (2 x 150 mL)으로 세척하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 에틸 4-아이오도-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (4.69 g, 13.7 mmol, 97％ 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Int-II-C의 제조: 에틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00094
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 및 HMPA (1.2 mL) 중 에틸 4-아이오도-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (638 mg, 1.86 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (70.8 mg, 0.372 mmol)의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.947 mL, 7.44 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75-80℃의 오일조에 즉시 담그고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 (125 mL)와 염화암모늄의 포화 수용액 (125 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염화암모늄의 포화 수용액 (125 mL)으로 세척하고, 물 (2 x 125 mL)로 세척하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (0-10％)을 사용하여 정제함으로써 에틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (454 mg, 1.59 mmol, 86％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 3.44분 (YMC-콤비 4.6 x 50 mm S-5 ODS 칼럼) (4분에 걸쳐 10-90％ 수성 메탄올 + 0.2％ 인산 구배로 용리함).
Figure pct00095
대규모: 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (59.8 mL) 및 HMPA (7.48 mL) 중 에틸 4-아이오도-5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (4.62 g, 13.5 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.513 g, 2.69 mmol)의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (6.86 mL, 53.9 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75-80℃의 오일조에 즉시 담궜다. 교반을 상기 온도에서 3.5시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수용액 (약 50 mL)을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 에테르 (400 mL)와 염화암모늄의 포화 수용액 (400 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염화암모늄의 포화 수용액 (200 mL)으로 세척하고, 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (0-10％)을 사용하여 정제함으로써 에틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (3.6 g, 12.6 mmol, 94％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Int-II: 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00096
실온에서 메탄올 (100 mL) 및 물 (20 mL) 중 에틸 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (3.6 g, 12.6 mmol)의 용액에 수산화리튬, 일수화물 (0.583 g, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (약 100 mL)로 희석하였다. 에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 수성 층의 pH를 염산의 1N 수용액을 사용하여 <1로 조정하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 교반한 후, 층이 분리되었다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산 (3.12 g, 12.13 mmol, 96％ 수율)을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 2.58분 (YMC-콤비 4.6 x 50 mm S-5 ODS 칼럼) (4분에 걸쳐 10-90％ 수성 메탄올 + 0.2％ 인산 구배로 용리함).
Figure pct00097
Int-II-D의 제조: 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐 플루오라이드
Figure pct00098
실온에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산 (197 mg, 0.766 mmol) 및 피리딘 (0.074 mL, 0.919 mmol)의 혼합물에 시아누릭 플루오라이드 (0.078 mL, 0.919 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 염산의 빙냉 0.5N 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 빙냉수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐 플루오라이드 (199 mg, 0.768 mmol, 100％ 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 2.53분 (메틸 에스테르)-칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
중간체 III (Int-III)
5-페닐-4-프로필이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00099
펜트-1-이닐벤젠 (17 mL, 106 mmol) 및 디에틸 2-니트로말로네이트 (30 mL, 172 mmol)를 스테인레스강 압력 용기에 넣고, 160℃로 18시간 동안 가열하였다. 빙조에서 냉각시킨 다음, 나머지 압력을 서서히 해방시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 수성 층을 1회 역추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 1N NaOH/EtOH로 75℃에서 2시간 동안 처리하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-페닐-4-프로필이속사졸-3-카르복실산 20 g을 수득하였다.
중간체 IV (Int-IV)
3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산
Figure pct00100
Int-IV-A의 제조: (E,Z)-N-히드록시피콜린이미도일 클로라이드
Figure pct00101
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (55 mL) 중 시판되는 (E)-피콜린알데히드 옥심 (6.75 g, 55.3 mmol)의 무색의 균질 용액에 N-클로로숙신이미드 (7.38 g, 55.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. NCS 중 약 1/5을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃의 오일조에 담그고, 나머지 NCS를 1.5시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 균질 반응 혼합물을 60℃에서 60분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (400 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 염수의 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 (E,Z)-N-히드록시피콜린이미도일 클로라이드 (6.45 g, 41.2 mmol, 75％ 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 0.515분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00102
Int-IV-B의 제조: 에틸 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00103
실온에서 디클로로메탄 (90 mL) 중 (E,Z)-N-히드록시피콜린이미도일 클로라이드 (4.67 g, 29.8 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-이노에이트 (4.50 g, 27.1 mmol)의 황색의 균질 혼합물에 트리에틸아민 (7.93 mL, 56.9 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가 동안, 반응 혼합물은 서서히 색상이 어두워졌다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에테르 (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. HPLC에 의하면, 생성물 혼합물은 목적 이성질체 및 그의 위치이성질체의 약 15:85 혼합물을 함유하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 목적 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 에틸 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (0.518 g, 1.81 mmol, 6.7％ 수율)를 연황색의 점성 오일로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 2.18분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00104
에틸 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (Int-IV-B)의 대안적 제조
Figure pct00105
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (Z)-에틸 2-브로모-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (1.58 g, 6.39 mmol) 및 (E,Z)-N-히드록시피콜린이미도일 클로라이드 (2.0 g, 12.8 mmol)의 용액에 염화인듐 (III) (0.283 g, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 30분 동안 교반한 다음, 탄산수소칼륨 (0.959 g, 9.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (10 ml)로 헹구었다. 여과물을 염화암모늄의 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 목적 이성질체인 에틸 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 및 바람직하지 않은 이성질체인 에틸 3-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실레이트의 대략 30:1 비율의 혼합물로서의 생성물을 오일 (1.15 g, 63％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00106
HPLC (엑스브릿지 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/분; 용매 A: 10％ MeOH/물 (0.2％ H3PO4 함유); 용매 B: 90％ MeOH/물 (0.2％ H3PO4 함유), 4분에 걸쳐 0-100％ B의 구배): 3.57분.
Int-IV의 제조: 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산
Figure pct00107
실온에서 메탄올 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 에틸 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (511 mg, 1.79 mmol)의 용액에 수산화리튬, 수화물 (74.9 mg, 1.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 염산의 1N 수용액 (1.8 mL)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 + 1LiCl (531 mg, 1.767 mmol, 99％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 0.725분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00108
중간체 V (Int-V)
5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00109
Int-V-A의 제조: 메틸 4-아이오도-5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00110
트리플루오로아세트산 (25 mL) 중 메틸 5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트 (0.923 g, 5.04 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (1.247 g, 5.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC에 의하면, 반응이 완결되었다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (2 x 25 mL)으로 세척하고, 중아황산나트륨의 2.5％ 수용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 5％ 혼합물을 사용하여 정제함으로써 메틸 4-아이오도-5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트 (1.21 g, 3.91 mmol, 78％ 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 생성물의 HPLC 체류 시간 = 2.40분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00111
Int-V-B의 제조: 메틸 5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00112
N,N-디메틸포름아미드 (19 mL) 중 메틸 4-아이오도-5-이소부틸이속사졸-3-카르복실레이트 (1.21 g, 3.91 mmol), 아이오딘화구리(I) (0.149 g, 0.783 mmol) 및 HMPA (2.59 mL)의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (1.993 mL, 15.66 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃의 오일조에 즉시 담그고, 밤새 교반하였다. 투명한 오렌지색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (100 mL)로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 염화리튬의 10％ 수용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에테르 (100 mL + 50 mL)로 역추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 5％ 혼합물을 사용하여 정제함으로써 메틸 5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (0.819 g, 3.26 mmol, 83％ 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 생성물의 HPLC 체류 시간 = 2.52분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00113
Int-V-C의 제조: 5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00114
메탄올 (18 mL) 및 물 (9.00 mL) 중 메틸 5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (0.816 g, 3.25 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (0.136 g, 3.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS에 의하면, 가수분해가 완결되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1N 수성 염산 중에 용해시키고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산 (0.746 g, 3.15 mmol, 97％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물의 HPLC 체류 시간 = 2.00분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00115
Int-V-D의 제조: 3-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드
Figure pct00116
실온에서 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 3-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (0.070 g, 0.295 mmol) 및 피리딘 (0.029 mL, 0.354 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리플루오로-1,3,5-트리아진 (시아누릭 플루오라이드) (0.030 mL, 0.354 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 불균질 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였고, 디클로로메탄으로 희석하고, 0.5N 수성 염산의 빙냉 용액 (2x)으로 세척하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 역추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 3-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드 (0.050 g, 0.209 mmol, 70.8％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 생성물의 HPLC 체류 시간 = 2.52분 (메틸 에스테르)-칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
실시예 1
1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00117
제조예 1A: 5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-3-(4-비닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00118
DCM (50 mL) 중 5-페닐-4-프로필이속사졸-3-카르복실산, Int-III (3 g, 12.97 mmol) 및 피리딘 (1.049 mL, 12.97 mmol)의 혼합물에 시아누릭 플루오라이드 (1.095 mL, 12.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (50.0 mL) 중에 용해시켰다. (Z)-N'-히드록시-4-비닐벤즈이미드아미드 (2.104 g, 12.97 mmol) 및 DIEA (3.40 mL, 19.46 mmol)를 첨가하였다. [주: N'-히드록시-4-비닐벤즈이미드아미드는 2-프로판올 (50 mL) 중 4-비닐벤조니트릴 (4.36 g, 33.8 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.69 g, 67.5 mmol)에 중탄산나트륨 (11.34 g, 135 mmol)을 첨가하여 제조하였다. 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N'-히드록시-4-비닐벤즈이미드아미드 5.3 g을 수득하였다.] 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 KH2PO4로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 제조예 1A를 수득하였다.
Figure pct00119
제조예 1B: 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00120
DCM (500 mL) 중 5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-3-(4-비닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (4.64 g, 12.97 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (9 g, 52.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 1N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 제조예 1B를 수득하였다.
Figure pct00121
제조예 1C: 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올
Figure pct00122
-78℃에서 THF (5 mL) 중 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸 (205 mg, 0.549 mmol)의 혼합물에 브로모트리에틸실란 (100 μL, 0.582 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS를 이용하여 반응 정도를 결정하였다. 분취액을 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 NMR은 대부분 목적 위치이성질체를 나타내었다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 실리카 카트리지 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 제조예 1C 130 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123
제조예 1D: tert-부틸 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00124
DMSO (2 mL) 중 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (30 mg, 0.066 mmol) 및 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트, AcOH (21.52 mg, 0.099 mmol)의 혼합물에 TEA (0.028 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 30-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 수득한 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 제조예 1D 10 mg을 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 1: 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산
tert-부틸 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (8 mg, 0.015 mmol)에 DCM (2 mL) 및 TFA (2.000 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 다음에, 용매를 제거하고, 나머지 내용물을 MeCN으로부터 동결건조시켜 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산 8 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 2
1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00127
DMSO (2 mL) 중 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol) 및 피페리딘-2-카르복실산 (25.6 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 DBU (0.030 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복실산 19 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 3
1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00129
DMSO (2 mL) 중 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol) 및 피페리딘-3-카르복실산 (25.6 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 DBU (0.030 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 18 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 4
(3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00131
DMSO (2 mL) 중 (S)-피페리딘-3-카르복실산, HCl (32.8 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 DBU (0.060 mL, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 30-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 6 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 5
(3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00133
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (45.4 mg, 0.198 mmol)에 TFA/DCM (1:1)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 이어서 DCM으로 1회 체이싱하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 건조시켰다. 상기 조 잔류물을 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, DBU (0.060 mL, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 20-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 (3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 6 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 6
1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00135
DMSO (2 mL) 중 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol) 및 피롤리딘-3-카르복실산 (22.81 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 DBU (0.030 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 이용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 100 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 없음; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 이동상 B: 95:5, 아세토니트릴:물 (0.05％ TFA 함유); 구배: 10분에 걸쳐 25-100％ B, 이어서 100％ B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다. 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산의 수율은 16.3 mg이었고, 그의 순도는 96％였다.
Figure pct00136
실시예 7
(2R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-2-카르복실산
Figure pct00137
DMSO (2 mL) 중 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol) 및 D-아제티딘-2-카르복실산 (20.03 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 DBU (0.030 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 (2R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-2-카르복실산 16 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 8 및 9
2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-일)아세트산
Figure pct00139
Figure pct00140
DMSO (2 mL) 중 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol) 및 2-(피페리딘-2-일)아세트산, H2O (31.9 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 DBU (0.030 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 30-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 2개의 분획을 밤새 동결건조시켰다. 단리된 2개의 분획은 상이한 비율의 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-일)아세트산의 부분입체이성질체 혼합물을 가졌다.
실시예 8:
Figure pct00141
(상기 LC 체류 시간에 관하여) LCMS는 6 대 4의 부분입체이성질체 비율을 보여주었다.
실시예 9:
Figure pct00142
(상기 LC 체류 시간에 관하여) LCMS는 1 대 9의 부분입체이성질체 비율을 보여주었다.
실시예 10
2-((2S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00143
DCM 중 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (45.4 mg, 0.198 mmol)의 용액에 TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하고, 고체 물질을 건조시켰다. 다음에, DMSO (2 mL)를 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.198 mL, 0.198 mmol)에 이어서 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 30-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 2-((2S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)아세트산 9 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 11
4-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-카르복실산
Figure pct00145
DMSO (2 mL) 중 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.264 mL, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (30 mg, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 20 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-카르복실산 9 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 12
2-((3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00147
(S)-tert-부틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트, HCl (31.1 mg, 0.132 mmol)에 4M HCl/디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 건조시켰다. 상기 조 물질을 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.198 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 20 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 ((3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 5 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 13
2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00149
(R)-tert-부틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 (66 mg, 0.331 mmol)를 4N HCl/디옥산으로 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 건조시켰다. 고체 물질을 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.352 mL, 0.352 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 20 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 9 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 14
(S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00151
제조예 14A: (3S)-에틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00152
톨루엔 (50 mL) 중 (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (1.3 g, 8.27 mmol)의 혼합물에 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (2.4 g, 10.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. MeOH (10 mL)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (0.313 g, 8.27 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 목적 알콜로의 완전한 환원을 나타내었다. 반응을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 고체 생성물 2.0 g을 수득하였다. 생성물을 키랄 HPLC (키랄셀(CHIRALCEL)® OJ (25 x 3 cm, 5 μM)가 장착된 베르거(Berger) SFC MGIII 기기)로 분리하였다. 온도: 30℃; 유량: 130 mL/분; 이동상: 9:1 비율의 CO2/(MeOH + 0.1％ DEA) 등용매:
피크 1 (이성질체 A): (S)-에틸 1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (>99％ d.e.)에 대해 RT = 2.9분. 화합물 14A-이성질체 A의 절대 및 상대 입체화학은 X-선 결정 구조에 의해 (S,S)로 할당되었다 (대안적 경로 데이터 참조).
Figure pct00153
피크 2 (이성질체 B): (S)-에틸 1-((R)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (>99％ d.e.)에 대해 RT = 3.8분. 14A-이성질체 B의 절대 및 상대 입체화학은 14A-이성질체 A의 결정 구조에 기반하여 (S,R)로 할당되었다.
Figure pct00154
(S)-에틸 1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (14A-이성질체 A)를 실시예 14를 제조하기 위해 가져가고, (S)-에틸 1-((R)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (14A-이성질체 B)를 실시예 15를 제조하기 위해 가져갔다.
제조예 14B: (S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00155
2-프로판올 (10 mL) 중 ((S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (14A-이성질체 A) (58 mg, 0.192 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (26.7 mg, 0.384 mmol)의 혼합물에 중탄산나트륨 (64.5 mg, 0.767 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 56 mg을 수득하였다.
Figure pct00156
제조예 14C: (S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00157
3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드, Int-I-G (214 mg, 0.78 mmol)를 아세토니트릴 (5.00 mL) 중에 용해시켰다. DIEA (0.272 mL, 1.555 mmol) 및 (S)-에틸-1-((S)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)-피페리딘-3-카르복실레이트 (261 mg, 0.778 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, THF 중 1M TBAF (0.778 mL, 0.778 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 3개의 배치로 HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 수성 층을 1회 역추출하면서 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 155 mg을 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 14:
(S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (89 mg, 0.16 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중 6N HCl (5 mL) 중에서 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 36 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 14-대안적 합성 경로 1
제조예 14D (대안적 합성 경로 1): (S)-4-(옥시란-2-일)벤조니트릴
Figure pct00160
오버헤드 교반막대가 장착된 2 L 플라스크에서 0.2M, pH 6.0 인산나트륨 완충제 800 mL에 D-글루코스 (38.6 g, 1.2 당량), β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 유리 산 (1.6 g, mmol), 글루코스 데히드로게나제 (36 mg, 3.2 kU, 코덱시스(CODEXIS)® GDH-102, 90 U/mg) 및 효소 KRED-NADH-110 (200 mg, 코덱시스®, 25 U/mg)을 첨가하였다. 시약을 함유한 용기를 새로운 인산나트륨 완충제 200 mL로 헹구고, 반응물에 첨가하고, 용해되도록 교반한 다음, 40℃로 가열하였다. 상기 혼합물에 100 mL DMSO 중 2-브로모-4'-시아노아세토페논 (40 g, 178.5 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 약 30분 내에 첨가하였다. 용기를 20 mL DMSO로 헹구고, 헹굼물을 반응기에 첨가하였다. 새로운 첨가 깔때기를 통해 1 M NaOH를 첨가하여 5.5-6.0의 pH를 유지하고 (6시간에 걸쳐 200 mL의 총 부피), 그 후에 HPLC 는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 800 mL MTBE로 2회 추출하고, 합한 추출물을 25％ 염수 300 mL로 세척하였다. 조 알콜을 3L 3구 플라스크로 옮기고, 1시간 동안 교반하면서 고체 NaOtBu (34.3 g, 357 mmol)로 처리한 다음, 30분 동안 교반하면서 추가의 NaOtBu (6.9 g, 357 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 300 mL 0.2 M pH 6.0 인산나트륨 완충제, 염수로 세척한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 백색 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-4-(옥시란-2-일)벤조니트릴 (23 g, 90％ 수율, 100％ e.e.)을 수득하였다.
키랄 HPLC를 키랄팩(CHIRALPAK)® AD-RH 4.6x150 mm (다이셀 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Daicel Chemical Industries Ltd.)) 칼럼 상에서 용매 A (물/아세토니트릴 (90:10) 중 10 mM NH4OAc) 및 용매 B (물/아세토니트릴 (10:90) 중 10 mM NH4OAc)의 구배 (40분 내에 70％ → 90％)를 사용하여 0.5 ml/분의 유량으로 주위 온도에서 수행하였다. 검출은 235 nm의 UV를 이용하였다. 체류 시간은 하기와 같았다:
피크 1 (이성질체 A): (S)-4-(옥시란-2-일)벤조니트릴에 대해 RT = 16.7분.
피크 2 (이성질체 B): (R)-4-(옥시란-2-일)벤조니트릴에 대해 RT = 14.0분.
14A-이성질체 A의 제조 (대안적 합성 경로 1): (S)-에틸 1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00162
(S)-4-(옥시란-2-일)벤조니트릴 (10.00 g, 68.9 mmol), (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (10.83 g, 68.9 mmol) 및 iPrOH (100 mL)를 N2 하에 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 55℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 4-디메틸아미노피리딘 (1.683 g, 13.78 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가로 12시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 때, HPLC는 출발 물질이 목적 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. EtOAc (120 ml)를 첨가하고, 이어서 물 100 ml를 첨가하였다. 유기 층이 분리되었고, 이를 EtOAc (2x 100 mL)로 추출하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOH/EtOAc/H2O (3/2/2) (8 ml/1 g)로부터 재결정화하여 결정질 회백색 고체 14A-alt (15 g, 72％ 수율, 99.6％ e.e.)를 수득하였다. 절대 및 상대 입체화학을 단일 X-선 결정에 의해 1.54184 Å의 파장을 사용하여 결정하였다. 결정질 물질은 사방정계, 및 대략 하기와 동일한 단위 셀 파라미터를 가졌다:
a = 5.57 Å α = 90.0˚
b = 9.71 Å β = 90.0˚
c = 30.04 Å γ = 90.0˚
공간 군: P212121
분자/비대칭 단위: 2
부피/단위 셀 중 분자 개수 = 1625 Å3
밀도 (계산치) = 1.236 g/cm3
온도 298 K.
제조예 14E (대안적 경로 1): (S)-에틸 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-시아노페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00163
CH2Cl2 (187 mL) 중 (S)-에틸 1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (17.0 g, 56.2 mmol) 및 DIPEA (17.68 ml, 101 mmol)의 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (16 ml, 69.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응은 2시간 내에 완결되었다. 반응 혼합물 (밝은 갈색 용액)을 물로 켄칭하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 추가로 실리카 겔 카트리지 (330g 실리카, 10-30％ EtOAc/헥산 구배) 상에서 정제하여, 정제된 생성물 (S)-에틸 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-시아노페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (22.25 g, 53.4 mmol, 95％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00164
제조예 14F (대안적 경로 1): (S)-에틸 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00165
(S)-에틸-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-시아노페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (31.0 g, 74.4 mmol)를 EtOH (248 mL) 중에 용해시켰다. 히드록실아민 (50％ 수성) (6.84 ml, 112 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 모든 휘발물을 로타베이퍼(ROTAVAPOR)®로 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (330g 실리카, 0-50％ EtOAc/헥산 구배) 상에서 정제하여 (S)-에틸 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (31 g, 68.9 mmol, 93％ 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00166
제조예 14G (대안적 경로 1): (S)-에틸 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00167
(S)-에틸-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (32.6 g, 72.5 mmol)를 아세토니트릴 (145 ml) (무수) 중에 용해시키고, 빙조로 약 3℃로 냉각시켰다. 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 (19.98 g, 72.5 mmol)를 무수 아세토니트릴 50 mL 중에 용해시키고, 적가하였다. 첨가 동안 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 30분째에, HPLC는 제1 반응 단계의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 10℃ 미만으로 재냉각시켰다. DIEA (18.99 ml, 109 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 55℃로 17시간 동안 가열하였다. HPLC/LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 로타베이퍼®에 의해 제거하였다. 잔류물을 20％ EtOAc/헥산 250 mL 중에서 교반하고, DIPEA HCl 염을 용액으로부터 침전시키고, 여과를 통해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 카트리지 (3X330g 실리카, 0-50％ EtOAc/헥산 구배)를 이용하여 정제하였다. (S)-에틸 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (43 g, 64.1 mmol, 88％ 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 14 (대안적 경로 1): (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00169
(S)-에틸 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (42 g, 62.6 mmol)를 디옥산 (150 ml) 중에 용해시키고, 6M HCl (150 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃로 6시간 동안 가열하였다 (반응을 HPLC로 모니터링하고, 평형을 정방향으로 이동시키기 위해 EtOH를 증류함). 디옥산을 제거하고, 잔류물을 ACN/물 중에 재용해시키고, 개별적으로 동결건조시켜 조 (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (조 발포성 고체 37 g)을 수득하였다. 조 고체 (36 g, 63.7 mmol)를 아세토니트릴 (720 mL) 중에 현탁시키고, 60℃로 가열하고, 물 (14.4 mL)을 적가하였다. 투명한 용액을 수득하였고, 이를 실온으로 냉각시키고, 점성 오일로 농축시키고, 격렬히 교반하면서 에틸 아세테이트 (1.44 L)로 처리하고, 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (28 g, 49.3 mmol, 77％ 수율)을 수집하고, 진공 건조시켰다. 1H NMR 및 키랄 HPLC에 의한 생성물의 특징규명은 이전 합성에서 제조한 실시예 14와 매치되었다.
중간체 (14A)-이성질체 A의 제조-대안적 경로 2; 2-단계: (S)-에틸 1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00170
단계 1: 제조예 (14D) (대안적 경로 2): (S)-에틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 히드로브로마이드
Figure pct00171
톨루엔 200 mL 중 시판되는 (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (10 g, 63.6 mmol)의 용액에 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (17 g, 76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-에틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 히드로브로마이드 15.2 g을 수득하였다.
Figure pct00172
단계 2: 14A-이성질체 A의 제조 (대안적 경로 2): (S)-에틸 1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
인산염 완충액 (1100 mL, BF045, pH 7.0, 0.1M)을 재킷을 입힌 2 L 유리 반응기에 첨가하였다. 반응기의 온도를 순환기의 도움을 받아 20℃로 조정하고, 반응 혼합물을 자기 교반막대를 사용하여 교반하였다. 디티오트레이톨 (185.2 mg, 1 mM), 황산마그네슘 (288.9 mg, 2 mM) 및 D-글루코스 (11.343 g, 62.95 mmol)를 반응기에 첨가하였다. (S)-에틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 HBr 염 (60 mL DMSO 중에 용해시킨 12 g, 31.47 mmol)을 계속 교반하면서 반응기에 서서히 첨가하였다. β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염 나트륨 염 (NADP) 918.47 mg, 글루코스 데히드로게나제 240 mg (총 18360 U, 76.5 U/mg, 약 15 U/mL, 아마노(Amano) Lot. GDHY1050601) 및 KRED-114 1.2 g (코덱시스® 검정 7.8 U/mg 고체)을 각각 동일한 완충제 2.0 mL, 2.0 mL 및 10 ml 중에 용해시켰다. 다음에, NADP, GDH 및 KRED-114를 해당 순서로 반응기에 첨가하였다. 나머지 동일한 완충액 26 mL를 NADP, GDH 및 KRED-114 용기를 세척하는 데 사용하고, 완충제를 동일한 반응기에 첨가하였다. 반응의 출발 pH는 7.0이었고, 이는 반응이 진행되면서 감소하였으며 반응 과정 동안 pH 6.5로 유지되었다 (pH 측정기를 이용, 1M NaOH를 사용하여 유지함). 반응을 4.5시간 동안 실행하고, 즉시 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 감압 하에 증발시켰고, 암갈색 잔류물의 중량은 12.14 g이었다. 생성물을 디클로로메탄 및 헵탄으로 침전시켜 조 생성물 9 g을 수득하였고, 이것을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고 과량의 헵탄을 첨가하여 재침전시킴으로써 추가로 정제하여 5.22 g을 수득하였다. 상기 과정을 반복하여 추가의 고순도 생성물 2.82 g을 수득함으로써 총 8.02 g (de > 99.5％)을 수득하였다.
키랄 HPLC를 키랄팩® AD-RH 4.6x150 mm (다이셀 케미칼 인더스트리즈 리미티드) 칼럼 상에서 용매 A (물/아세토니트릴 (90:10) 중 10 mM NH4OAc) 및 용매 B (물/아세토니트릴 (10:90) 중 10 mM NH4OAc)의 구배 (40분 내에 70％ → 90％)를 사용하여 0.5 ml/분의 유량으로 주위 온도에서 수행하였다. 검출은 235 nm의 UV에 의해 수행하였다. 체류 시간은 하기와 같았다:
피크 1 (14A-이성질체 A): (S)-에틸 1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트에 대해 RT = 20.7분.
피크 2 (14B-이성질체 B): (S)-에틸 1-((R)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트에 대해 RT = 30.4분.
상기 비대칭 방법을 이용하여 제조한 화합물 14A-이성질체 A는, 상기 제조되고 X-선 결정법에 의해 결정된 14A-이성질체 A와 동일하였으므로 (1H NMR 및 키랄 HPLC 체류 시간에 의함) 명백하게 할당되었다. 상기 물질로부터의 실시예 14의 합성은 상기 기재된 바와 동일한 경로를 따랐다.
실시예 15
(S)-1-((R)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00173
실시예 15를, 실시예 15에 이용된 것과 동일한 경로에 의하되, (S)-에틸 1-((R)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (15A-이성질체 B)를 사용하여 합성함으로써 (S)-1-((R)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 16
(3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00175
제조예 16A: (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산, Int-IV (45 mg, 0.174 mmol), (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-((E)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.209 mmol) 및 BOP-Cl (53 mg, 0.208 mmol)의 혼합물에 TEA (0.073 mL, 0.523 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, TBAF (0.174 mL, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 카트리지에 의해 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 37 mg을 수득하였다.
실시예 16:
아세토니트릴 (1 ml) 중 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (37 mg, 0.066 mmol)의 혼합물에 물 (1 ml) 및 37％ 염산 (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고, 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 20-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 30 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 17
(3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00177
제조예 17A: (S)-에틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00178
톨루엔 (50 mL) 중 (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (5 g, 31.8 mmol)의 혼합물에 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (7.84 g, 35.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체 12 g을 수득하였고, 이를 EtOAc 중에서 연화처리하여 정제하였다. 고체 물질을 수집하고, EtOAc로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 (S)-에틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복실레이트, 히드로브로마이드 6 g을 수득하였다.
Figure pct00179
제조예 17B: (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)프로필)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00180
THF (2 mL) 중 (S)-에틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복실레이트, 히드로브로마이드 (100 mg, 0.262 mmol)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.350 mL, 1.049 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 2-프로판올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (88 mg, 1.049 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (36.5 mg, 0.525 mmol)를 첨가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)프로필)피페리딘-3-카르복실레이트 72 mg을 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 17: (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)피페리딘-3-카르복실산
아세토니트릴 (5 mL) 중 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)프로필)피페리딘-3-카르복실레이트 (72 mg, 0.206 mmol) 및 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드 (53.4 mg, 0.206 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.072 mL, 0.412 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, THF 중 TBAF (0.206 mL, 0.206 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 공용매로서의 MeCN을 함유하는 6N HCl로 처리하고, 50℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)피페리딘-3-카르복실산 12 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 18
2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00183
제조예 18A: (R)-에틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00184
에탄올 (20 mL) 중 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아세트산 (6 g, 24.66 mmol)의 혼합물에 HCl (g)을 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, HCl을 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 1시간 후, 용매를 혼합물로부터 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 10％ IPA/클로로포름으로 2회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-에틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 4.05 g을 수득하였다.
Figure pct00185
제조예 18B: (R)-에틸 2-(1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00186
톨루엔 중 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (5.5 g, 24.55 mmol)의 혼합물에 (R)-에틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 (4 g, 23.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 1일 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 EtOAc로 연화처리하였다. 고체 물질을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 고체 물질을 수집하고, 건조시켜 (R)-에틸 2-(1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 5 g을 수득하였다.
Figure pct00187
제조예 18C: 에틸 2-((3R)-1-(2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일) 아세테이트
Figure pct00188
MeOH 중 (R)-에틸 2-(1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (1 g, 3.18 mmol)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (0.120 g, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 에틸 2-((3R)-1-(2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 575 mg을 수득하였다.
상기 부분입체이성질체 혼합물을 키랄팩® AD-H (25 x 5 cm, 5 μM)가 장착된 키랄 HPLC (타르(Thar) 정제용 SFC 기기)로 분리하였다. 온도: 35℃; 유량: 270 mL/분; 이동상: 3:1 비율의 CO2/(MeOH + 0.1％ DEA) 등용매:
피크 1 (이성질체 A): 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)-피페리딘-3-일)아세테이트 (>99％ d.e.)에 대해 Rt = 5.5분. 화합물 18C-이성질체 A의 히드록실 입체화학은, 이것이 상기 입체이성질체의 생성에 선행하는 키랄 환원제를 사용하여 제조한 18C-이성질체 A와 매치되기 때문에 (H NMR 및 키랄 HPLC 체류) (R,S)로 할당되었다 (또한 하기 실시예 18의 대안적 합성 참조).
Figure pct00189
피크 2 (이성질체 B): 에틸 2-((R)-1-((R)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)-피페리딘-3-일)아세테이트 (>99％ d.e.)에 대해 Rt = 7.0분. 화합물 18C-이성질체 B의 히드록실 입체화학은, 이것이 알려진 키랄 유도의 키랄 환원제를 사용하여 제조한 18C-이성질체 B와 매치되기 때문에 (H NMR 및 키랄 HPLC 체류) (R,R)로 할당되었다 (하기 실시예 18의 대안적 합성 참조).
Figure pct00190
에틸 2-((R)-1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)-피페리딘-3-일)아세테이트 (18C-이성질체 A)를 실시예 18을 제조하기 위해 가져가고, 에틸 2-((R)-1-((R)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)-피페리딘-3-일)아세테이트 (18C-이성질체 B)를 실시예 22를 제조하기 위해 가져갔다.
제조예 18D: 에틸 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00191
2-프로판올 (10 mL) 중 에틸 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (18C-이성질체 A) 및 중탄산나트륨 (378 mg, 4.50 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (156 mg, 2.250 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 346 mg을 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 18: 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
아세토니트릴 (10 mL) 중 에틸 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (198 mg, 0.567 mmol) 및 DIEA (0.198 mL, 1.133 mmol)의 혼합물에 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드, Int-I-G (147 mg, 0.567 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, THF 중 TBAF (0.567 mL, 0.567 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제하였다. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획 (LCMS에 의함)을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 생성물을 6N HCl/MeCN으로 50℃에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 107 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 18-대안적 경로 1: 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00194
제조예 18E (대안적 경로 1): (S)-4-(2-브로모-1-히드록시에틸)벤조니트릴
Figure pct00195
문헌 [Corey et al. (Angew. Chem. Int. Ed., 37:1986-2012 (1998))]의 절차에 따라, THF (50 mL) 중 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (10.00 g, 44.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, (S)-메틸 옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1.0 M) (8.93 mL, 8.93 mmol)에 이어서 보란-메틸 술피드 착체 (THF 중 2.0 M) (13.01 mL, 26.0 mmol)로 10분에 걸쳐 처리하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 다음, MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 회전 증발기 상에서 농축시킨 다음, DCM (x 3)을 사용하여 1 M HCl로부터 추출하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 진공 하에 농축시키고, 220g SiO2 카트리지 상에서 10 칼럼 부피에 걸쳐 20-80％ EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물을 분획 46-60에서 용리하여 4-(2-브로모-1-히드록시에틸)-벤조니트릴 9.8 g을 투명한 오일로서 수득하였다. 키랄 HPLC 조건은 코레이(Corey) 선례에 기반하여 (S) 입체이성질체가 선호되는 80％ e.e.를 보여주었다. 보다 적은 (R) 입체이성질체를 키랄 HPLC에 의해 키랄팩® AD-H (25 x 5 cm, 5 μM)가 장착된 타르 350 정제용 SFC 기기 상에서의 다중 구동 (온도: 35℃; 유량: 280 mL/분; 이동상: 88:12 비율의 CO2/iPrOH; 구동시간 7.7분; 체류 시간 = 5.1분)을 이용하여 제거함으로써 (S)-4-(2-브로모-1-히드록시에틸)-벤조니트릴을 99.8％ d.e.로 수득하였다.
Figure pct00196
제조예 18F (대안적 경로 1): (S)-4-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸)벤조니트릴
Figure pct00197
DCM (20 mL) 중 (S)-4-(2-브로모-1-히드록시에틸)벤조니트릴 (6.9 g, 30.5 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (7.82 mL, 67.1 mmol)의 혼합물에 t-부틸-디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (14.02 mL, 61.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 80 g 실리카 칼럼 상에서 EtOAc/헥스 구배로 용리하여 정제함으로써 (S)-4-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)벤조니트릴 12 g을 수득하였다.
Figure pct00198
제조예 18G (대안적 경로 1): 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-시아노페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00199
THF (100 mL) 중 (S)-4-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)벤조니트릴 (7 g, 20.57 mmol) 및 중탄산나트륨 (2.073 g, 24.68 mmol)의 혼합물에 (R)-에틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 (3.52 g, 20.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 5일 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 상에서 메탄올/디클로로메탄 구배 (5분 동안 0％, 이어서 20분에 걸쳐 0-100％)로 용리하여 정제함으로써 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-시아노페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 5.5 g을 수득하였다.
Figure pct00200
제조예 18H (대안적 경로 1): 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00201
2-프로판올 (50 mL) 중 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-시아노페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (940 mg, 2.183 mmol) 및 중탄산나트륨 (733 mg, 8.73 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (303 mg, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2-((S)-1-((R)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 920 mg을 수득하였다.
Figure pct00202
제조예 18I (대안적 경로 1): 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트.
Figure pct00203
DCM (50 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (620 mg, 2.411 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.6 mL, 6.85 mmol)의 혼합물에 DMF (3 방울)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (50.0 mL) 중에 용해시킨 다음, DIEA (0.6 mL, 3.44 mmol) 및 에틸 2-((S)-1-((R)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (900 mg, 1.941 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 5일 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 840 mg을 수득하였다.
Figure pct00204
제조예 18-대안적 경로 1: 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00205
에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (840 mg, 1.227 mmol)를 1:1 6N HCl/디옥산 중에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 생성물을 진공 하에 농축시키고, MeCN/물로부터 동결 건조시켜 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 660 mg을 수득하였다. 1H NMR 및 키랄 HPLC에 의한 생성물의 특징규명은 이전 합성에서 제조한 실시예 18과 매치되었다.
중간체 18G의 제조 (대안적 경로 2): 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-시아노페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00206
단계 1: (18C)-이성질체 A의 제조 (대안적 경로 2): 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00207
(S)-에틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트, HCl (45.6 g, 220 mmol)을 오버헤드 교반막대가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 이소프로판올 (290 mL)을 N2 하에 첨가하였다. 상기 교반 슬러리에 N,N-디이소프로필에틸아민 (38.3 mL, 220 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 내부 온도를 35℃로 유지하였다. 상기 온도에서 20분 동안 교반한 후, 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 용액을 50℃로 가열하였다. 상기 용액에 중간체 14E (S)-4-(옥시란-2-일)벤조니트릴 (29.0 g, 200 mmol)을 1시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 온도에서 5시간 동안 교반한 후, LC는 약 50％의 생성물로의 전환율을 나타내었다. 4-디메틸-아미노피리딘 (4.89 g, 40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 상기 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 혼합물 약 100 mL를 수득하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 생성물을 DCM (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 시럽으로서 수득하였고, 이를 실리카 패드로 통과시켰다 (EtOAc (100％)로 용리함). 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 담황색 고체 (56.9 g, 90％)로서 수득하였다. 상기 물질을 수성 에탄올 (EtOH/H2O=1/1) 400 ml 중에서 90℃에서 N2 하에 용해시켰다. 용액을 1.5시간의 기간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각시키고, 12시간 동안 정치한 다음, 얼음-배치에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 수성 EtOH (2x50 mL)로 헹구고, 진공 하에 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세테이트를 회백색 고체 (48.3 g, 76％ 수율)로서 수득하였다. 상기 물질은 H NMR 및 키랄 HPLC에 의하면 18C-이성질체 A와 매치되었다 (99.5％ e.e.). 절대 및 상대 입체화학을 1.54178 Å의 파장을 사용하여 단일 X-선 결정법에 의해 결정하였다. 결정질 물질은 단사정계, 및 대략 하기와 동일한 단위 셀 파라미터를 가졌다:
a = 8.52 Å α = 90.0˚
b = 5.34 Å β = 93.3˚
c = 19.20 Å γ = 90.0˚
공간 군: P21
분자/비대칭 단위: 2
부피/단위 셀 중 분자 개수 = 872 Å3
밀도 (계산치) = 1.205 g/cm3
온도 203 K.
단계 2: 중간체 18G의 제조: (대안적 경로 2): 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-시아노페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00208
DCM (63 mL) 중 (18C)-이성질체 A, 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (6.00 g, 18.96 mmol) 및 DIPEA (5.96 ml, 34.1 mmol)의 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄-술포네이트 (5.67 ml, 24.65 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였고, 반응은 2시간 내에 완결되었다. 반응 혼합물 (밝은 갈색 용액)을 물로 켄칭하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (330g 실리카, 10-30％ EtOAc/헥산 구배) 상에서 정제하여 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-시아노페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (8 g, 18.58 mmol, 98％ 수율)를 수득하였다.
실시예 19
2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00209
실시예 19를, 실시예 18에 이용된 것과 동일한 경로에 의하되, 에틸 2-((R)-1-((R)-2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)-피페리딘-3-일)아세테이트 (18C-이성질체 B)를 사용하여 합성함으로써 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 20
(3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00211
제조예 20A: (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00212
아세토니트릴 (1 mL) 중 5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐 플루오라이드, Int-V-D (0.045 g, 0.188 mmol), (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (0.063 g, 0.188 mmol) 및 DIEA (0.043 mL, 0.245 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. HPLC에 의해 반응의 완결을 확인하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 20％ 혼합물을 사용하여 정제함으로써 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (0.055 g, 0.103 mmol, 54.5％ 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다. HPLC에 의하면 생성물은 >99％ 순수하였고, 체류 시간 = 2.87분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00213
실시예 20: (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
아세토니트릴 (1 mL) 중 (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (0.054 g, 0.101 mmol)의 용액에 37％ 염산 용액 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 64℃에서 밤새 가열하였다. 균질 반응 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 수성 잔류물을 물로 희석하고, pH를 약 4.5로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 감압 하에 건조시키고, 농축시켜 생성물 37 mg을 황갈색 고체 (약 88％ AP)로서 수득하였다. 상기 고체를 MeOH 중에 현탁시키고, 농축시키고 (2x), 제3 현탁 후에 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (0.007 g, 0.014 mmol, 13.54％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 건조시켜 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (0.024 g, 0.045 mmol, 44.6％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC에 의하면 생성물은 97％ 순수하였고, 체류 시간 = 2.76분 - 칼럼: 크로모리트® 스피드ROD 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00214
실시예 21
4-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페라진-2-카르복실산
Figure pct00215
0.5 mL 건조 DMSO 중 2-카르복시피페라진 (47 mg, 0.36 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.360 mL, 360 μmol, THF 중 1M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol)를 0.5 mL DMSO 중에 용해시키고, 첨가하고, 반응물을 이노바(INNOVA)® 플랫폼 진탕기 상에서 400 rpm으로 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH 250 μL로 희석하고, HPLC (MeOH-H2O-TFA)로 정제하여 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페라진-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00216
HPLC RT = 2.06분 19x100 mm 5uM C18 칼럼이 장착된 워터스 매스링스(Masslynx) 기기, 및 20 mL/분의 유량에서 15분에 걸쳐 0-100％ B 용매의 방법. 용매 A는 5:95 아세토니트릴/물이었고, 용매 B는 95:5 아세토니트릴/물이었고, 둘 다 0.5％ TFA를 함유하였다.
실시예 22
2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00217
0.5 mL 건조 DMSO 중 2-(피페리딘-3-일)아세트산 (51 mg, 0.36 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.360 mL, 360 μmol, THF 중 1M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, 제조예 1C (30 mg, 0.066 mmol)를 0.5 mL DMSO 중에 용해시키고, 첨가하고, 반응 혼합물을 이노바® 플랫폼 진탕기 상에서 400 rpm으로 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH 250 μL로 희석하고, HPLC (MeOH-H2O-TFA)로 정제하여 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산을 수득하였다.
Figure pct00218
HPLC RT = 2.08분 (19x100 mm 5uM C18 칼럼이 장착된 워터스 매스링스 기기, 및 20 mL/분의 유량에서 15분에 걸쳐 0-100％ B 용매의 방법을 사용함). 용매 A는 5:95 아세토니트릴/물이었고, 용매 B는 95:5 아세토니트릴/물이었고, 둘 다 0.5％ TFA를 함유하였다.
실시예 23
1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-올
Figure pct00219
DMSO (2 mL) 중 피페리딘-3-올 (20.04 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.198 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올, Int-I-C (30 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC (HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 20 mL/분)로 정제하여 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-올 22 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 24
N,N-디에틸-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00221
DMSO (2 mL) 중 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (30 mg, 0.066 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.132 mL, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 2-브로모-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (30 mg, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 20 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 N,N-디에틸-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드 5 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 25
1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00223
제조예 25A: 1-(벤질옥시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00224
실온에서 물 (1.75 L) 중 아제티딘-3-카르복실산 (88 g, 0.871 mol) 및 중탄산나트륨 (161 g, 1.92 mol)의 용액에 테트라히드로푸란 (3.5 L) 중 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일카르보네이트 (239 g, 0.959 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 세척하였다. 수성 층은 1.0 N 수성 염산 용액을 사용하여 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 750 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 1-(벤질옥시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산을 무색 오일 (202 g, 99％ 수율)로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 2.27분 - 칼럼: YMC 콤비스크린(COMBISCREEN)® ODS-A 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00225
제조예 25B: 1-벤질 3-tert-부틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트
Figure pct00226
0℃에서 디클로로메탄 (6.0 L) 중 1-(벤질옥시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (200 g, 0.851 mol)의 용액에 t-부탄올 (158 g, 2.13 mol), DMAP (52.0 g, 0.425 mol) 및 EDCI (163 g, 0.853 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 층을 10％ 수성 시트르산, 10％ 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-벤질-3-tert-부틸-아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (200 g, 81％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 화합물의 HPLC 체류 시간 = 3.27분 - 칼럼: YMC 콤비스크린® ODS-A 4.6 x 50 mm (4분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00227
제조예 25C: tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00228
에틸 아세테이트 (1.40 L) 중 1-벤질-3-tert-부틸-아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (140 g, 0.480 mol) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (28.0 g)의 혼합물을 밤새 오토클레이브에서 3.0 kg/cm2의 수소압 하에 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)®를 통해 여과하고, 셀라이트® 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 아세트산 (28.9 g, 0.480 mol)을 여과물에 첨가하고, 이것을 감압 하에 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 농축시켜 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트 아세트산 염 (96 g, 92％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00229
제조예 25D: tert-부틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00230
톨루엔 (10 mL) 중 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (448 mg, 2 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트 (346 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 고체를 EtOAC로 연화처리하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)아제티딘-3-카르복실레이트 170 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00231
제조예 25E: tert-부틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00232
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)아제티딘-3-카르복실레이트, 히드로브로마이드 (170 mg, 0.446 mmol)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (25 mg, 0.661 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)아제티딘-3-카르복실레이트 100 mg을 수득하였다.
Figure pct00233
제조예 25F: tert-부틸 1-(2-히드록시-2-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00234
2-프로판올 중 tert-부틸 1-(2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.331 mmol) 및 중탄산나트륨 (111 mg, 1.323 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (22.98 mg, 0.331 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 1-(2-히드록시-2-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실레이트 110 mg을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 25: 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 1-(2-히드록시-2-(4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (111 mg, 0.33 mmol) 및 DIEA (0.115 mL, 0.660 mmol)의 혼합물에 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드, Int-I-G (86 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, TBAF (0.330 mL, 0.330 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 TFA/DCM으로 처리하여 t-부틸 에스테르를 제거하였다. 생성된 물질을 진공 하에 농축시키고, HPLC로 정제하여 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산 36 mg을 테트라부틸암모늄 염으로서 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 26
(3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00237
제조예 26A: 2-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤조니트릴
Figure pct00238
톨루엔 (10 mL) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.000 mmol), 플루오린화세슘 (668 mg, 4.40 mmol), 헥산 중 트리-n-부틸포스핀 (0.347 mL, 0.120 mmol) 및 Pd2(dba)3 (36.6 mg, 0.040 mmol)의 혼합물에 트리부틸(비닐)스탄난 (0.587 mL, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 다음에, 포화 KF 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 2-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤조니트릴 450 mg을 수득하였다.
Figure pct00239
제조예 26B: N'-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤즈이미드아미드
Figure pct00240
2-프로판올 (10 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤조니트릴 (450 mg, 2.282 mmol) 및 중탄산나트륨 (767 mg, 9.13 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (317 mg, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N'-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤즈이미드아미드 460 mg을 수득하였다.
Figure pct00241
제조예 26C: 5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-비닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00242
DMF (10 mL) 중 N'-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤즈이미드아미드 (460 mg, 2 mmol), 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산, Int-I (350 mg, 1.361 mmol) 및 DIEA (0.475 mL, 2.72 mmol)의 혼합물에 BOP-Cl (346 mg, 1.361 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, THF 중 1M TBAF (1.361 mL, 1.361 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO2로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-비닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸 56 mg을 수득하였다.
Figure pct00243
제조예 26D: 3-(4-(옥시란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00244
DCM (5 mL) 중 5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)-4-비닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (56 mg, 0.124 mmol)의 혼합물에 mCPBA (64.2 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(4-(옥시란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 50 mg을 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 26: (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
EtOH (5 mL) 중 3-(4-(옥시란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 (50 mg, 0.107 mmol)의 혼합물에 (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (50.5 mg, 0.321 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 MeCN 중 6N HCl로 50℃에서 24시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 24 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 27
2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-일)아세트산
Figure pct00247
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (53.9 mg, 0.250 mmol)을 TFA/DCM으로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 건조시켰다. 고체를 2-프로판올 (5 mL) 중에 용해시키고, 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 (50 mg, 0.125 mmol) 및 탄산세슘 (245 mg, 0.751 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 농축시킨 후, 물질을 HPLC로 다시 정제하여 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-일)아세트산 1 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 28
4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-카르복실산
Figure pct00249
제조예 28A: N'-히드록시-4-비닐벤즈이미드아미드
Figure pct00250
2-프로판올 (50 mL) 중 4-비닐벤조니트릴 (4.36 g, 33.8 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.69 g, 67.5 mmol)의 혼합물에 중탄산나트륨 (11.34 g, 135 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N'-히드록시-4-비닐벤즈이미드아미드 5.3 g을 수득하였다.
Figure pct00251
제조예 28B: 5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3-(4-비닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00252
아세토니트릴 중 (Z)-N'-히드록시-4-비닐벤즈이미드아미드 (1.439 g, 8.87 mmol) 및 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르보닐 플루오라이드 (2.300 g, 8.87 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.860 mL, 10.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 62℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시켰고, 백색 고체 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조시켜 5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3-(4-비닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸 약 2.1 g을 수득하였다.
Figure pct00253
제조예 28C: 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00254
DCM (50 mL) 중 5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-3-(4-비닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (1.200 g, 3.13 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (1.754 g, 7.83 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM 100 ml로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 생성물 1.22 g을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m+1) = 400. HPLC 피크 RT = 2.13분. 두 거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 분리하였다: 웰크(Whelk)-O 1 (25 X 3 cm, 5 μm)이 장착된 베르거 SFC MGIII 기기. 파장 250 nm; 온도 35℃; 유량: 150 mL/분; 이동상: 4:1 비율의 CO2/(MeOH + 0.1％ DEA) 등용매: RT = 피크 1에 대해 8.6분 및 피크 2에 대해 10.1분. 피크 1 (이성질체 A) 화합물의 절대 입체화학은, 이것을 실시예 26에서 찾아볼 수 있는 절차를 이용하여 (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트로 처리하고, 이어서 실시예 14에서 찾아볼 수 있는 절차를 이용하여 에스테르를 탈보호시켜 실시예 14를 수득하는 것에 의해 명백하게 (S)-3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸로 할당되었다. 상기 생성물은 1H NMR 및 키랄 HPLC에 의해 실시예 14와 매치되었다.
실시예 28: 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-카르복실산
4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (69.5 mg, 0.301 mmol)을 TFA/DCM으로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 건조시켰다. 고체를 2-프로판올 (2 mL) 및 DMSO (1 mL) 중에 용해시켰다. 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 (30 mg, 0.075 mmol) 및 탄산세슘 (98 mg, 0.301 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다.
LCMS는 목적 생성물로의 거의 완전한 전환을 나타내었고, 출발 물질은 전혀 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-카르복실산 21 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 29
2-(4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-3-일)아세트산
Figure pct00256
에탄올 (2 mL) 중 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (30 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 에틸 2-(모르폴린-3-일)아세테이트 (52.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 6N HCl/MeCN으로 50℃에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 2-(4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-3-일)아세트산 18 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 30
2-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올
Figure pct00258
2-프로판올 (2 mL) 중 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (30 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 피페리딘-3-일-메탄올 (17.31 mg, 0.150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. DMSO (1 mL)를 첨가하여 가용화를 도왔다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 이용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeOH:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 MeOH:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 25분에 걸쳐 45-100％ B, 이어서 100％ B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다. 실시예 30의 수율은 16.0 mg이었고, 그의 순도는 100％였다.
Figure pct00259
실시예 31
2-(3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올
Figure pct00260
2-프로판올 (2 mL) 중 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (30 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 2-(피페리딘-3-일)에탄올 (19.41 mg, 0.150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. DMSO (1 mL)를 첨가하여 가용화를 도왔다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 이용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeOH:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 MeOH:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 25분에 걸쳐 45-100％ B, 이어서 100％ B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다. 실시예 31의 수율은 13.0 mg이었고, 그의 순도는 100％였다.
Figure pct00261
실시예 32
5-히드록시-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00262
2-프로판올 (2 mL) 및 DMSO (2.000 mL) 중 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (30 mg, 0.075 mmol) 및 5-히드록시피페리딘-3-카르복실산 (21.81 mg, 0.150 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (122 mg, 0.376 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 다음에, 5-히드록시피페리딘-3-카르복실산 (21.81 mg, 0.150 mmol)을 첨가하고, 반응을 4시간 후에 체크하였다. 생성물 피크가 관찰되었으나, 출발 물질이 남아있었다. 반응 혼합물을 밤새 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 이용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 25분에 걸쳐 15-100％ B, 이어서 100％ B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다. 목적 생성물의 수율은 5.6 mg이었고, 그의 순도는 99％였다.
Figure pct00263
실시예 33
2-(4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-일)아세트산
Figure pct00264
2-프로판올 (2 mL) 및 DMSO (1 mL) 중 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (25 mg, 0.063 mmol)의 혼합물에 2-(모르폴린-2-일)아세트산 (18.18 mg, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 이용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 25분에 걸쳐 15-100％ B, 이어서 100％ B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다. 목적 생성물의 수율은 12.8 mg이었고, 그의 순도는 99％였다.
Figure pct00265
실시예 34
3-플루오로-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00266
제조예 34A: tert-부틸 3-시아노-3-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00267
건조 DCM (100 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.000 g, 5.02 mmol)에 트리메틸실릴 시아나이드(1.346 mL, 10.04 mmol) 및 테트라부틸암모늄 시아나이드 (0.135 g, 0.502 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 짙은 갈색으로 변하기 시작했고, 이를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 3-시아노-3-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 1.5 g을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 34B: 3-플루오로피페리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00268
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-시아노-3-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.005 mmol)의 혼합물에 [비스(2-메톡시에틸)아미노]술푸르 트리플루오라이드 (0.222 mL, 1.206 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (1:1 EtAOc/헥산)는 KMnO4로 염색했을 때 새로운 더 높은 Rf 반점을 보여주었고, 출발 물질은 전혀 보여주지 않았다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥산의 0-100％ 구배를 이용하여 정제하고, 농축시킨 다음, TFA/DCM으로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 건조시켜 3-플루오로피페리딘-3-카르보니트릴 201 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 34: 3-플루오로-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
2-프로판올 (2 mL) 및 DMSO (0.5 mL) 중 3-플루오로피페리딘-3-카르보니트릴, TFA (55 mg, 0.227 mmol), 및 탄산세슘 (122 mg, 0.376 mmol)의 혼합물에 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (30 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 동결건조시킨 다음, MeCN/6N HCl 중에 용해시키고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 3-플루오로-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 6 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 35
2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00271
제조예 35A: 에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00272
5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐 플루오라이드, Int-II-D (150 mg, 0.58 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, DIEA (0.185 mL, 1.061 mmol) 및 에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (185 mg, 0.530 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, THF 중 TBAF (0.530 mL, 0.530 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 2개의 새로운 피크를 보여주었다. 하나는 목적 질량이었고, 다른 것은 산 플루오라이드의 이중 첨가에 상응하는 훨씬 더 큰 질량을 가졌다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 카트리지에 의해 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 72 mg을 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 35: 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산.
아세토니트릴 (5 mL) 중 에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (72 mg, 0.126 mmol)의 혼합물에 6N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 66 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 36
(3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00275
제조예 36A: (S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트
5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르보닐 플루오라이드, Int-II-D (78 mg, 0.3 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, (S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트, 제조예 14B (100 mg, 0.298 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, THF 중 1M TBAF (298 μL, 0.298 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 (S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 67 mg을 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 36: (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
아세토니트릴 (3 mL) 중 (S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (67 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 6N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 열을 제거하고, 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC (HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분)로 정제하여 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 55 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 37
(3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00278
제조예 37A: (Z)-N-히드록시-6-메틸피콜린이미도일 클로라이드
Figure pct00279
DMF (25 mL) 중 시판되는 (E)-6-메틸피콜린알데히드 옥심 (2 g, 14.69 mmol)의 혼합물에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (2.158 g, 16.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl (x 3)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-히드록시-6-메틸피콜린이미도일 클로라이드 2.5 g을 수득하였다.
Figure pct00280
제조예 37B: 3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산
Figure pct00281
에틸 아세테이트 (40 mL) 중 N-히드록시-6-메틸피콜린이미도일 클로라이드 (2.5 g, 14.65 mmol) 및 (Z)-에틸 2-브로모-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트, Int-I-F (3 g, 12.15 mmol)의 혼합물에 염화인듐(III) (0.559 g, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 탄산수소칼륨 (2.022 g, 20.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제하였다. 목적 질량을 갖는 분획을 단리하고, NMR에 의해 체크하였다. 생성물은 줄발 브로모올레핀의 이량체화 생성물로 오염되어 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 물질을 EtOH 중 1N LiOH (2 당량)를 사용하여 1시간 동안 가수분해하였다. pH를 진한 HCl을 사용하여 6-7로 조정하였다. 생성된 물질을 EtOAc로 4회 추출한 다음, 추출물을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 360 mg을 수득하였다.
Figure pct00282
실시예 37: (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
DMF (3 mL) 중 3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.367 mmol) 및 DIEA (0.128 mL, 0.735 mmol)의 혼합물에 BOP-Cl (103 mg, 0.404 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (제조예 14B로 지칭함) (136 mg, 0.404 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 1M TBAF/THF (0.367 mL, 0.367 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제하였다. 목적 질량을 갖는 피크를 LCMS에 의해 단리하였다. 상기 잔류물을 MeCN 중에 용해시키고, 6N HCl로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 6 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 38
1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00284
2-프로판올 (2 mL) 및 DMSO (1 mL) 중 에틸 3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트, HCl (62.4 mg, 0.301 mmol) 및 탄산세슘 (98 mg, 0.301 mmol)의 혼합물에 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (30 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); 10％ MeOH/물 (0.1％ TFA)/ 90％ MeOH/물 (0.1％ TFA); 15분에 걸쳐 10％-100％ 구배; 20 mL/분. 합당한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 6N HCl/MeCN으로 3일 동안 처리하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산 1 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 39
3-히드록시-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00286
제조예 39A: 메틸 3-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 3-시아노-3-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트, 제조예 34A (170 mg, 0.570 mmol)를 MeOH 중 6N HCl (10 mL)로 80℃에서 12시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. HCl (g)을 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 고체를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10.00 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (928 mg, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 다음에, TMS-Cl (0.146 mL, 1.139 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 진공 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 가져갔다.
실시예 39: 3-히드록시-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
MeOH (3 mL) 중 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (30 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 메틸 3-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.432 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 6N HCl/MeCN으로 50℃에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 단리된 분획을 밤새 동결건조시켜 3-히드록시-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 14 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 40
3-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)프로판산
Figure pct00288
2 드램 바이알을 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (30 mg, 0.075 mmol), 메틸 3-(피페리딘-3-일)프로파노에이트, HCl (23.41 mg, 0.113 mmol), 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 DIEA (30 μL, 0.172 mmol)로 충전하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 80℃로 가열된 반응기 블록에 밤새 두었다. 반응 혼합물은 가열 수 분 내로 균질이 되어 투명한 황색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl (6N Aq) (500 μL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 블록에 밤새 다시 두었다. 용액을 여과하고, 농축시킨 다음, DMF (2 mL) 중에 재구성하였다.
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 이용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 25분에 걸쳐 15-100％ B, 이어서 100％ B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다. 목적 생성물의 수율은 12.6 mg이었고, 그의 순도는 88％였다.
Figure pct00289
실시예 41
(2R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00290
교반 막대를 함유하는 오븐 건조된 2 드램 바이알을 (R)-메틸 피페리딘-2-카르복실레이트, HCl (18.70 mg, 0.104 mmol), DMSO (1 mL) 및 테트라부틸암모늄 히드록시드 (0.208 mL, 0.208 mmol)로 충전하였다. 투명한 무색 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 2-브로모-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (1C를 제조하기 위해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 중간체 28C로부터 제조함) (25 mg, 0.052 mmol)을 첨가하고, 온화하게 가열하고 초음파처리하면서 용해시켜 투명한 연황색 용액을 수득하였다. 바이알을 80℃로 설정된 반응기 블록에 1.5시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 이용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 25분에 걸쳐 15-100％ B, 이어서 100％ B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다. 실시예 41의 수율은 4.5 mg이었고, 그의 순도는 96％였다.
실시예 42
1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-6-메틸피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00292
교반 막대를 함유하는 2 드램 바이알을 3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C (21.84 mg, 0.055 mmol), 부틸 6-메틸피페리딘-2-카르복실레이트 (10.9 mg, 0.055 mmol), 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 DIEA (0.029 mL, 0.164 mmol)로 충전하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 80℃로 가열된 반응기 블록에 두었다. 반응 혼합물을 스피드백(SPEEDVAC)®에 두고, 증발 건조시켰다. 반응 혼합물을 2-프로판올 (3 mL) 중에 재구성하고, 탄산세슘 (82 mg, 0.251 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30-45분 동안 교반 (가끔씩 초음파처리함)한 다음, 여과하여 무기 고체를 제거하였다. 용액을 80℃로 설정된 가열된 반응기 블록에 두었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 고진공 하에 두었다. 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-6-메틸피페리딘-2-카르복실산, TFA (9 mg, 0.013 mmol, 23.06％ 수율).
Figure pct00293
실시예 43 내지 53
실시예 43 내지 53의 화합물을 하기 기재된 일반적 커플링 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00294
일반적 커플링 절차
시판되는 카르복실산 (1.1) (0.075 mmol)을, 보단(Bohdan) 미니블록(MINIBLOCK)® XT에 위치시킨 16 x 100 mm 위튼(Wheaton) 튜브에 가하였다. DMF 중 BOP-Cl의 0.08M 용액 1 mL (0.08 mmol)를 각각의 튜브에 첨가하였다. 반응물을 이노바® 플랫폼 진탕기 상에서 400 rpm으로 실온에서 10분 동안 교반하였다. (3S)-에틸 1-(2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트, 제조예 14B의 0.07 M DMF 용액 1 mL (0.07 mmol)를 각각의 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 이노바® 플랫폼 진탕기 상에서 400 rpm으로 실온에서 교반하였다. 위튼 튜브를 반응기로부터 제거하고, 반응물을 중간체 형성에 대해 LCMS로 분석하였다. 각각의 바이알에 THF 중 TBAF (0.075 mL, 0.075 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이노바® 플랫폼 진탕기 상에서 400 rpm으로 80℃에서 교반하였다. 샘플을 스피드백®에 두어 3시간 동안 45℃에서 건조시켰다. 각각의 샘플을 아세토니트릴 1.0 mL 중에 용해시키고, 이어서 6N HCl (1.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이노바® 플랫폼 진탕기 상에서 400 rpm으로 50℃에서 교반한 다음, MeOH 250 μL로 희석하고, 하기 표 1에 기재된 바와 같이 정제용 LCMS에 의해 정제하였다. 생성물을 수집하고, 제네백(Genevac)에 의해 건조시켰다 (45℃ 미만에서 15시간 동안).
<표 1>
Figure pct00295
Figure pct00296
실시예 54
2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00297
아르곤 분위기 하에, 3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산, Int-IV (40 mg, 0.155 mmol)를 디클로로메탄 (1.5 mL) 중에 초음파처리하면서 현탁시키고, DMF (5 μl, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (54.3 μl, 0.620 mmol)를 1-2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하였다. 3시간 후, 내용물을 진공 하에 농축시켰다. 물질을 디클로로메탄 중에 재구성하고, DCM (1-2 mL) 중 에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (54.1 mg, 0.155 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 에틸 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트를 수득하였고, 이를 디옥산 (2-3 mL) 중에 현탁시키고, 3N 수성 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열된 모래 조에 밤새 두었다. 용액을 증발시키고, 클로로포름-d로부터 재증발시킨 다음, 고진공 하에 두어 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산을 투명한 무색 필름으로서 수득하였다.
Figure pct00298
BEH 2.1x50 mm 1.7uM C18 칼럼이 장착된 워터스 매스링스 기기, 및 0.8 mL/분의 유량으로 1.6분에 걸쳐 2-98％ B 용매의 방법. 용매 A는 물이었고, 용매 B는 아세토니트릴이었고, 둘 다 0.5％ TFA를 함유하였다.
실시예 55
(3S)-1-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실산, TFA
Figure pct00299
제조예 55A: 4-이소부티릴벤조니트릴
Figure pct00300
건조 DCM (200 mL) 중 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)벤조니트릴 (2.500 g, 14.27 mmol) (문헌 [Keh et al., J. Amer. Chem. Soc., 125(14):4062-4063 (2003)]의 방법에 따라 제조함)에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (7.26 g, 17.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-이소부티릴벤조니트릴 2.4 g을 수득하였다.
Figure pct00301
제조예 55B: 4-(2-브로모-2-메틸프로파노일)벤조니트릴
Figure pct00302
아세트산 (50 mL) 중 4-이소부티릴벤조니트릴 (2.4 g, 13.86 mmol)의 혼합물에 브로민 (0.8 mL, 15.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 4-2-브로모-2-메틸프로파노일)벤조니트릴 2.5 g을 수득하였다.
Figure pct00303
제조예 55C: 4 (S)-에틸 1-(1-(4-시아노페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00304
DMSO (2 mL) 중 (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (125 mg, 0.793 mmol), 탄산세슘 (258 mg, 0.793 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (13 mg, 0.087 mmol)의 혼합물에 4-(2-브로모-2-메틸프로파노일)벤조니트릴 (200 mg, 0.793 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 4 (S)-에틸 1-(1-(4-시아노페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 90 mg을 수득하였다.
Figure pct00305
제조예 55D: (3S)-에틸 1-(1-히드록시-1-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00306
MeOH (5 mL) 중 (S)-에틸 1-(1-(4-시아노페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (90 mg, 0.274 mmol)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (15 mg, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2-프로판올 (10 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (38.1 mg, 0.548 mmol) 및 중탄산나트륨 (92 mg, 1.096 mmol)의 혼합물에 단계 1로부터의 조 생성물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3S)-에틸 1-(1-히드록시-1-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 100 mg을 수득하였다.
Figure pct00307
실시예 55: 3-플루오로-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
DCM (5 mL) 중 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-카르복실산 (70.8 mg, 0.275 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.048 mL, 0.550 mmol)의 혼합물에 DMF (3 방울)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5.00 mL) 중에 용해시켰다. 다음에, DIEA (0.048 mL, 0.275 mmol) 및 (3S)-에틸 1-(1-히드록시-1-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.275 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물은 상당한 양의 커플링되었으나 고리화되지 않은 물질을 보여주었다. 다음에, THF 중 1M TBAF (0.275 mL, 0.275 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 6N HCl/디옥산 (1:1)으로 50℃에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결건조시켰다. (3S)-1-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실산, TFA 32 mg을 회수하였다.
Figure pct00308
실시예 56
2-(1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)-2-메틸프로판산
Figure pct00309
제조예 56A: 에틸 2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로파노에이트
Figure pct00310
아세트산 (10 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로파노에이트 (500 mg, 2.59 mmol) (문헌 [Ujjainwalla et al., Tetrahedron Letters, 42:6441-6446 (2001)]의 절차에 의해 제조함)의 혼합물에 산화백금(IV) (100 mg, 0.440 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi에서 수소로 충전하고, 파르(Parr) 진탕기에 3일 동안 두었다. 고체를 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 AcOH 염으로서 수득하였다.
실시예 56: 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)-2-메틸프로판산
EtOH (10 mL) 중 (S)-3-(4-(옥시란-2-일)페닐)-5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸, 제조예 28C-피크 1 (30 mg, 0.075 mmol) 및 에틸 2-메틸-2-(피페리딘-3-일)프로파노에이트 (14.97 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (147 mg, 0.451 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 진공 하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 6N HCl/디옥산 (1:1) 중에서 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결건조시켰다. 2-(1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)-2-메틸프로판산 6 mg을 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 57
(S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00312
아세토니트릴 (5 mL) 중 ((S)-에틸 1-((S)-2-히드록시-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실레이트, 제조예 14B (92 mg, 0.273 mmol) 및 DIEA (0.048 mL, 0.273 mmol)의 혼합물에 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드 (75 mg, 0.273 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF 중 1M TBAF (0.273 mL, 0.273 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 합당한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 진공 하에 농축시켰다. 상기 생성물을 6N HCl/디옥산으로 60℃에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 실시예 57 52 mg을 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 58 내지 107
하기 표 2에서 찾아볼 수 있는 피라졸 카르복실산 Int-VI 내지 Int-XXXVI을 하기 기재된 일반적 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00314
일반적 절차
에탄올 중 히드라진 (5.3) (1.0 mmol)의 용액에 (E)-에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 피라졸 에스테르를 수득하였다. 이어서, 에스테르를 에탄올 중에 용해시키고, 1N NaOH로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 피라졸 산을 수득하였다.
<표 2>
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
표 2의 중간체를 제조하는 데 사용되는 치환된 히드라진은 시판되거나, 또는 잘 확립된 합성 절차를 이용하여 제조된다. 히드라진 5-플루오로-2-히드라지닐피리딘은 하기와 같이 제조된다:
Figure pct00320
2,5-디플루오로피리딘 (3 g, 26.1 mmol)에 히드라진 (1.636 ml, 52.1 mmol)을 첨가하고, 내용물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각 시, 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-플루오로-2-히드라지닐피리딘, 히드로플루오라이드 1.74 g을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 표 3의 실시예 58 내지 107을 하기 기재된 일반적 커플링 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00322
일반적 커플링 절차
DCM (1 mL) 중 카르복실산 (1.1) (0.065 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.011 mL, 0.129 mmol) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 농축시키고, THF (2 mL) 중에 재구성하였다. 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (0.129 mL, 0.065 mmol) 및 DIEA (0.011 mL, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 칼륨 tert-부톡시드 (21.78 mg, 0.194 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 6N HCl/디옥산으로 60℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. 생성물을 수집하고, 건조시켰다.
<표 3>
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
실시예 108 내지 115
하기 표 4에서 찾아볼 수 있는 중간체 카르복실산을, Int-XL, Int-XLI 및 Int-XLII를 제외하고 (하기와 같이 제조함) 중간체 V (Int-V)의 합성에 이용된 것과 동일한 일반적 절차를 이용하여 시판되는 출발 물질로부터 제조하였다:
중간체 XL (Int-XL)
5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00333
디에틸 에테르 (10 mL) 중 에티닐시클로헥산 (0.425 mL, 3.30 mmol) 및 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (500 mg, 3.30 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.460 mL, 3.30 mmol)을 첨가하였다. 4일 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g) 상에서 EtOAc/헥스 구배 (20분에 걸쳐 0-50％ EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 에틸 5-시클로헥실이속사졸-3-카르복실레이트 78 mg을 회수하였다. 생성물의 HPLC 체류 시간 = 2.11분 - 칼럼: 워터스 선파이어(Sunfire) C18 2.5 um 2.1x 30 mm (2분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00334
상기 물질을 Int-V-C에 대해 기재된 바와 같이 가수분해하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 XLI (Int-XLI)
5-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00335
디에틸 에테르 (10 mL) 중 1-클로로-3-에티닐벤젠 (451 mg, 3.30 mmol) 및 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (500 mg, 3.30 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.460 mL, 3.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g) 상에서 EtOAc/헥스 구배 (20분에 걸쳐 0-50％ EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 에틸 5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-카르복실레이트 235 mg을 회수하였다. 생성물의 HPLC 체류 시간 = 2.08분 - 칼럼: 워터스 선파이어 C18 2.5 um 2.1x 30 mm (2분); 용매 A = 10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA.
Figure pct00336
상기 물질을 Int-V-C에 대해 기재된 바와 같이 가수분해하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 XLII (Int-XLII)
3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실산
Figure pct00337
Int-XLII-A의 제조: (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 시아나이드
Figure pct00338
에틸 알콜 (30 mL) 중 이소펜틸 니트라이트 (16.00 g, 137 mmol)의 용액을 에틸 알콜 (30 mL) 중 2-페닐아세토니트릴 (16 g, 137 mmol) 및 수산화나트륨 (5.46 g, 137 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 건조시켜 (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 시아나이드 (10 g, 68.9 mmol, 50.4％ 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Int-XLII-B의 제조: (Z)-N-(토실옥시)벤즈이미도일 시아나이드
Figure pct00339
톨루엔 (70 mL) 중 (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 시아나이드 (8 g, 55.1 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10.51 g, 55.1 mmol)의 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (Z)-N-(토실옥시)벤즈이미도일 시아나이드 (10 g, 33.3 mmol, 60.4％ 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Int-XLII-C의 제조: 메틸 4-아미노-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00340
트리에틸아민 (5.39 g, 53.3 mmol)을 메탄올 (70 mL) 중 (Z)-N-(토실옥시)벤즈이미도일 시아나이드 (8 g, 26.6 mmol) 및 메틸 2-메르캅토아세테이트 (2.86 mL, 32.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 빙수 100 mL로 처리하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 건조시켜 갈색 고체 6 g을 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 메틸 4-아미노-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 3 g을 베이지색 침상물로서 수득하였다.
Int-XLII-D의 제조: 메틸 4-아이오도-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00341
클로로포름 (15 mL) 중 메틸 4-아미노-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.134 mmol)의 용액에 아이오딘 (287 mg, 11.31 mmol) 및 아밀 니트라이트 (0.430 mL, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 티오황산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 에탄올로부터 결정화하여 메틸 4-아이오도-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.869 mmol, 40.7％ 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Int-XLII-E의 제조: 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00342
아이오딘화구리(I) (1.104 g, 5.79 mmol), 메틸 4-아이오도-3-페닐이소티아졸-5-카르복실레이트 (1 g, 2.90 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.742 mL, 5.79 mmol)를 밀봉된 튜브에 N2 흐름 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 유기 층을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산으로 용리함)에 적용시켜 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실레이트 (580 mg, 2.019 mmol, 69.7％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00343
중간체 XLII
3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실산
Figure pct00344
THF (0.5 mL) 중 메틸 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.174 mmol)의 용액에 1M LiOH 용액 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N HCl을 사용하여 산성으로 만들고, 분리되어 나온 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-카르복실산 (42 mg, 0.154 mmol, 88％ 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00345
<표 4>
Figure pct00346
하기 표 5-6의 실시예 108 내지 115를, 표 2의 실시예에 대해 기재된 일반적 커플링 절차, 및 표 4에서 찾아볼 수 있는 카르복실산 Int-V 및 Int-XXXVII 내지 Int-XLII를 이용하여 제조하였다.
<표 5>
Figure pct00347
Figure pct00348
<표 6>
Figure pct00349
실시예 116
2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00350
DCM (4 mL) 중 시판되는 4-페닐-5-(트리플루오로메틸) 티오펜-2-카르복실산 (44.0 mg, 0.162 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (45 μL, 0.514 mmol)에 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 용액을 버블링하였다. 1시간 후, 디이소프로필에틸아민 (45 μL, 0.258 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF (2 mL) 중 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (50.0 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 다음 날 LCMS가 생성물이 형성되었음을 보여주었으므로, 반응물을 TBAF (216 μL, 0.216 mmol)로 처리한 다음, 60℃로 밤새 가열하였다. 다음 날, 반응물을 EtOAc (x 3)를 사용하여 1 M HCl로부터 추출하고, 유기물 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF 및 6 M HCl의 1:1 혼합물에 녹이고, 2시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후에 LCMS가 목적 생성물을 보여주었으므로, 반응물을 농축시킨 다음, HPLC로 정제하여 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (42 mg, 98％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 116
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00352
제조예 116A: 에틸 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00353
톨루엔 (0.5 mL) 중 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.480 mmol)의 용액에 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (13.67 mg, 0.096 mmol), 1-플루오로-4-아이오도벤젠 (0.166 mL, 1.441 mmol), 탄산칼륨 (139 mg, 1.009 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (9.00 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 환류 하에 밤새 가열하였다. 다음 날, HPLC에 의하면 반응이 완결되었으므로, 이것을 프릿을 통해 EtOAc를 사용하여 여과하고, SiO2 칼럼 상에서 25-100％ EtOAc 헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 백색 결정질 에틸 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (140 mg, 0.463 mmol, 96％ 수율)를 수득하였다. 구조는 소분자 X-선 결정법에 의해 할당되었다.
Figure pct00354
제조예 116B: 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00355
에탄올 (4 mL) 중 에틸 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (140 mg, 0.463 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (4 mL, 4.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날, LCMS가 반응의 완결을 보여주었으므로, 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 묽은 HCl 및 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (93 mg, 0.339 mmol, 73.2％ 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00356
실시예 116: 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산
DCM (3 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (40.0 mg, 0.146 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (38.3 μL, 0.438 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, THF와 공비혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 THF (1 mL) 중 에틸 2-((R)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-((Z)-N'-히드록시카르밤이미도일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세테이트 (67.6 mg, 0.146 mmol)에 이어서 DIEA (45 μL, 0.258 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날, THF (1 mL)를 첨가하고, 이어서 고체 칼륨 tert-부톡시드 (32.7 mg, 0.292 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 다음 날, 용매를 회전증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 디옥산 (2 mL)에 녹이고, 6M HCl 2 mL로 처리하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응의 LCMS가 양호해보였으므로, 이것을 진공 하에 농축시키고, ACN, 물 및 얼마간의 TFA로 희석하고, HPLC로 정제하여 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (42 mg, 0.071 mmol, 48.9％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 117
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00358
제조예 117A: 에틸 1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00359
합성 중간체 이민 (Z)-N-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트이미도일 클로라이드 (연황색 오일)를 문헌 [Huang et al., J. Fluorine Chem., 74:279-282 (1995)]에 기재된 바와 같이 제조하고, 증류 없이 사용하였다. 건조 THF (50 mL) 중 에틸 이소시아노아세테이트 (0.467 g, 4.13 mmol)에 NaH (170 mg, 4.13 mmol, 오일 중에 60％ 분산됨)를 0℃에서 첨가하고, 5분 후, (Z)-N-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트이미도일 클로라이드 (1.0 g, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 80 g SiO2 칼럼, 및 10-100％ EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제하였다. 에틸 1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 900 mg (68％ 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물은 참고문헌 [J. Fluorine Chem.]에서 찾아볼 수 있는 1H NMR과 매치되었다.
제조예 117B: 에틸 1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00360
EtOH (20 mL) 중 에틸 1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (800 mg, 2.51 mmol)의 용액에 물 (5.00 mL) 중 수산화나트륨 (1004 mg, 25.1 mmol)의 미리 용해된 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 묽은 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (400 mg, 1.376 mmol, 54.8％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 117: 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산
상기 반응은 실시예 116에 사용된 것과 동일한 절차를 이용하여 셋업하였다. 최종 반응물을 HPLC로 정제하여 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (30 mg, 0.030 mmol, 28.9％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 118
2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00363
제조예 118A: 에틸 1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00364
합성 중간체 이민 (Z)-2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2-일)아세트이미도일 클로라이드를 문헌 [Huang et al., J. Fluorine Chem., 74:279-282 (1995)]에 기재된 바와 같이 제조하고, 증류 없이 사용하였다. 건조 THF (50 mL) 중 에틸 이소시아노아세테이트 (0.543 g, 4.8 mmol)에 NaH (192 mg, 4.8 mmol, 오일 중에 60％ 분산됨)를 0℃에서 첨가하고, 5분 후, 50 mL THF 중 (Z)-2,2,2-트리플루오로-N-(피리딘-2-일)아세트이미도일 클로라이드 (1.0 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 80 g SiO2 칼럼 및 50-100％ EtOAc/헥산 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물을 용리하여 에틸 1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 1.23 g (90％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00365
제조예 118B: 1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00366
EtOH (20 mL) 중 에틸 1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 4.21 mmol)의 용액에 물 (5.00 mL) 중 수산화나트륨 (1.00 g, 25.1 mmol)의 미리 용해된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 묽은 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc를 사용하여 1 M HCl로부터 추출하였다. 일부 생성물은 추출되었으나, 수성 층도 마찬가지로 목적 생성물과 함께 황색으로 남아있었다. 수성 층을 수산화암모늄 및 NH4Cl을 사용하여 pH 5로 만들고, 다시 EtOAc로 추출하여 추가의 생성물을 수득하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (140 mg, 0.544 mmol, 12.94％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00367
실시예 118: 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산
상기 반응은 실시예 118에 이용된 것과 동일한 절차를 이용하여 셋업하였다. 최종 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC로 정제하여 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (30 mg, 0.044 mmol, 37.8％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00368
비교 화합물 119
(S)-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네틸)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00369
제조예 119A: (Z)-N'-히드록시-4-(2-히드록시에틸)벤즈이미드아미드
Figure pct00370
2-프로판올 (50 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)벤조니트릴 (500 mg, 3.40 mmol) 및 중탄산나트륨 (1427 mg, 16.99 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (472 mg, 6.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (Z)-N'-히드록시-4-(2-히드록시에틸)벤즈이미드아미드 300 mg을 수득하였다.
Figure pct00371
제조예 119B: 2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올
Figure pct00372
DCM (5 mL) 중 5-페닐-4-프로필이속사졸-3-카르복실산 (385 mg, 1.665 mmol) 및 피리딘 (0.135 mL, 1.665 mmol)의 혼합물에 시아누릭 플루오라이드 (0.141 mL, 1.665 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 잔류물을 아세토니트릴 (5.00 mL) 중에 용해시켰다. (Z)-N'-히드록시-4-(2-히드록시에틸) 벤즈이미드아미드 (300 mg, 1.665 mmol) 및 DIEA (0.582 mL, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 800 mg을 수득하였다.
Figure pct00373
제조예 119C: 3-(4-(2-브로모에틸)페닐)-5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00374
DCE (20 mL) 중 2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (400 mg, 1.065 mmol)의 혼합물에 DCM 중 삼브로민화인 (1.065 mL, 1.065 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 40 g 실리카 칼럼 상에서 정제하고, EtOAc/헥스 (20분에 걸쳐 0-50％ 구배)로 용리하여 3-(4-(2-브로모에틸)페닐)-5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸 77 mg을 수득하였다.
Figure pct00375
비교 화합물 119: (S)-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네틸)피페리딘-3-카르복실산
NMP (2 mL) 중 (S)-피페리딘-3-카르복실산, HCl (29.5 mg, 0.178 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (97 mg, 0.297 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음에, 3-(4-(2-브로모에틸)페닐)-5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸 (26 mg, 0.059 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (2 mg, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스® 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 25-100％ CH3CN/물 (0.1％ TFA); 25분 구배; 20 mL/분. 생성된 물질은 TFA 염으로서의 (S)-1-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네틸)피페리딘-3-카르복실산 4 mg이었다.
Figure pct00376
생물학적 검정
S1P1 결합 검정
막을 인간 S1P1을 발현하는 CHO 세포로부터 제조하였다. 세포를 20 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM NaCl, 2 mM EDTA 및 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche))을 함유하는 완충제 중에서 분리하고, 폴리트론(Polytron) 균질화기를 이용하여 얼음 상에서 분쇄하였다. 균질물을 20,000 rpm (48,000G)에서 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 막 펠릿을 50 mM HEPES (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2 mM EDTA를 함유하는 완충제 중에 재현탁시키고, 단백질 농도 결정 후에 -80℃에 분취액으로 저장하였다.
막 (2 μg/웰) 및 0.03 nM 최종 농도의 33P-S1P 리간드 (1 mCi/ml, 아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))를 화합물 플레이트에 첨가하였다. 45분 동안 실온에서 결합을 수행하고, 막을 GF/B 필터 플레이트 상에 수집함으로써 종결시키고, 방사능을 탑카운트(TOPCOUNT)®에 의해 측정하였다. 농도 범위에 걸친 시험 화합물의 경쟁 데이터를 방사성리간드 특이적 결합의 억제 백분율로서 플롯팅하였다. IC50은 특이적 결합을 50％만큼 감소시키는 데 필요한 경쟁 리간드의 농도로 정의된다.
하기 표 A에는, 상기 기재된 S1P1 결합 검정에서 측정된 본 발명의 하기 실시예 및 비교 화합물 119로부터의 S1P1 결합 IC50 값이 나열되어 있다. 표 A의 결과는 두 자리로 반올림하였다.
<표 A>
Figure pct00377
수용체 [35S] GTPγS 결합 검정
화합물을 384 팔콘(FALCON)® v-바닥 플레이트에 로딩하였다 (3배 희석액으로 0.5 μl/웰). S1P1/CHO 세포 또는 EDG3-Ga15-bla HEK293T 세포로부터 제조된 막을 멀티드롭(MULTIDROP)®을 사용하여 화합물 플레이트에 첨가하였다 (40 μl/웰, 최종 단백질 3 μg/웰). [35S]GTP (1250 Ci/mmol, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 검정 완충제: 20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 10 μM GDP, 0.1％ 지방산 무함유 BSA 및 10 μg/ml 사포닌 중에 0.4 nM로 희석하였다. [35S] GTP 용액 40 μl를 화합물 플레이트에 0.2 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 반응을 유지하였다. 인큐베이션 말미에, 화합물 플레이트의 모든 혼합물을 GPCR 로봇 시스템을 통해 384 웰 FB 필터 플레이트로 옮겼다. 필터 플레이트를 변형된 다용도 엠블라(Embla) 플레이트 세척기를 이용하여 물로 4회 세척하고, 60℃에서 45분 동안 건조시켰다. 팩커드(Packard) 탑카운트®에서 카운팅하기 위해 마이크로신트(MicroScint) 20 섬광 유체 30 μl를 각 웰에 첨가하였다. EC50은 시험된 각각의 개별 화합물에 대해 얻은 Ymax (최대 반응)의 50％에 상응하는 효능제 농도로 정의된다.
<표 B>
Figure pct00378
S1P1 GTPγS EC50에 대한 더 작은 값은 S1P1 GTPγS 결합 검정에서의 화합물에 대한 더 많은 활성을 나타내었다. S1P3 GTPγS EC50에 대한 더 큰 값은 S1P3 GTPγS 결합 검정에서의 더 적은 활성을 나타내었다.
표 B의 실시예에 의해 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5 μM 미만의 S1P1 GTPγS EC50 값을 보여준 반면, 대조적으로 비교 화합물 119는 31 μM의 S1P1 GTPγS EC50 값을 가졌다.
표 B의 데이터로부터 계산된, S1P3 GTPγS EC50 값 대 S1P1 GTPγS EC50 값의 비를 하기 표 C에 나타내었다.
<표 C>
Figure pct00379
표 C에서, S1P3 GTPγS EC50 값 대 S1P1 GTPγS EC50 값의 비에 있어서 값이 커질수록 S1P3 활성에 비해 S1P1 활성의 선택성이 더 크다는 것을 나타낸다.
표 C의 실시예에 의해 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 S1P1의 효능제로서의 놀라운 이점을 보여주며, S1P3에 대해 선택적이다. 예를 들어, 비교 화합물 119와 비교하여, 표 C에 보고된 본 발명의 예시적인 화합물은 3.8 내지 8800 범위의 선택성 비를 가진 반면, 대조적으로 비교 화합물 119는 2.3의 선택성 비를 가졌다.
본 발명의 화합물은 S1P1의 효능제로서 활성을 보유하며, S1P3에 대해 선택적이고, 따라서 S1P3 활성으로 인한 부작용을 감소시키거나 최소화하면서 다양한 S1P1 수용체-관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 놀라운 선택성은, 가능한 심혈관 부작용, 예컨대 서맥 및 고혈압을 감소시키거나 최소화하면서 자가면역 및 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선을 치료, 예방 또는 치유하는 데 있어서의 그의 잠재적 용도를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 다른 잠재적 용도는 S1P3 활성으로 인한 부작용을 감소시키거나 최소화하면서 이식된 기관의 거부반응을 최소화하거나 감소시키는 것을 포함한다.
설치류에서의 혈액 림프구 감소 검정 (BLR)
루이스 래트에게 시험 품목 (비히클 중 용액 또는 현탁액으로서) 또는 비히클 단독 (폴리에틸렌 글리콜 300, "PEG300")을 경구로 투여하였다. 혈액을 4시간째에 안와-후방 출혈에 의해 채취하였다. 혈액 림프구 카운트를 아드비아(ADVIA)® 120 혈액 분석기 (지멘스 헬스케어 다이아그노스틱스(Siemens Healthcare Diagnostics)) 상에서 결정하였다. 결과를 비히클 처리군의 4시간째 측정치와 비교하여 순환 림프구의 감소 백분율로서 측정하였다. 결과는 각각의 처리군 (n = 3-4) 내의 모든 동물의 평균 결과를 나타낸다.
래트에 대해 하기 실시예를 상기 기재된 혈액 림프구 감소 검정 (BLR)으로 시험하고, 결과를 하기 표 D에 나타내었다.
<표 D>
Figure pct00380

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00381

    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    여기서:
    (m + n)이 2 또는 3인 경우에 W는 CH2이거나; 또는
    (m + n)이 4인 경우에 W는 CH2, O 또는 NH이고;
    R1은 -(CRdRd)aOH, -(CRdRd)aCOOH, -(CRdRd)aC(O)NRcRc, -(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1 - 3알킬), -(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(아릴) 또는 -(CRdRd)a테트라졸릴이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, C1 - 4알킬, C1 - 2할로알킬, -OH, C1 - 3알콕시 및/또는 -NRcRc이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 및/또는 C1 - 6알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
    R5는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1 - 3알킬, 할로, C1 - 3할로알킬, -CN, -OH, C1 - 3알콕시 및/또는 C1 - 3할로알콕시이고;
    A는
    Figure pct00382
    이고;
    Q는 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환되고, 단, A가
    Figure pct00383
    인 경우에 Q는 2-푸란-2-일, 4-티아졸릴, 4-옥사졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴이 아니고;
    Ra는 C2 - 6알킬, C2 - 4할로알킬, C3 - 6시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 벤질, 및 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 할로, -CN, -OH, C1 -4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 3할로알킬 및/또는 C1 - 2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    Rb는 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 단, Ra가 알킬인 경우에 Rb는 C1 - 3할로알킬이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H 및/또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 H, -OH, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬 및/또는 C1 - 4알콕시이고;
    a는 0, 1, 2 또는 3이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    단, 하기 화합물:
    Figure pct00384

    은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 C1 - 4알킬이고;
    Ra가 C2 - 4알킬, C2 - 3플루오로알킬, C4 - 6시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 벤질, 및 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, -CN, C1 -4알킬, C1 - 3알콕시, -CF3 및/또는 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    Rb가 C1 - 3알킬 또는 -CF3이고, 단, Ra가 C2 - 4알킬인 경우에 Rb는 -CF3이고;
    각각의 Rd가 독립적으로 H, -OH 및/또는 -CH3인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 -(CRdRd)aOH, -(CRdRd)aCOOH 또는 -C(O)NRcRc이고;
    각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -OH 및/또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R6이 독립적으로 C1 - 2알킬, F, Cl, C1 - 2할로알킬, -CN, -OH, C1 - 2알콕시 및/또는 C1 - 2할로알콕시이고;
    Ra가 C2 - 4알킬, C2 - 3플루오로알킬, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 벤질, 및 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기가 할로, -CN, C1 - 4알킬, C1 - 2알콕시, -CF3 및/또는 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rd가 독립적으로 H, -OH, C1 - 2알킬, C1 - 3플루오로알킬 및/또는 C1 - 2알콕시이고;
    t가 0, 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, A가
    Figure pct00385
    인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, Q가 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 5-티아졸릴, 이미다졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기가 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ie>
    Figure pct00386

    상기 식에서,
    R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -(CH2)aCOOH, -C(CH3)2COOH 또는 -C(O)N(에틸)2이고;
    R2는 F, -OH 또는 -CH3이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 및/또는 -CH3이고;
    R5는 H 또는 -CH3이고;
    R6은 -CF3이고;
    Q는 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 5-티아졸릴, 이미다졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 Ra 및 0 또는 1개의 Rb로 치환되고;
    Ra는 C3 - 4알킬, -CH2CF3, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, Br, C1 - 3알킬, -CF3 및/또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    Rb는 C1 - 3알킬 또는 -CF3이고, 단, Ra가 C3 - 4알킬인 경우에 Rb는 -CF3이고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    t는 0 또는 1이고;
    x는 0 또는 1이다.
  7. 제6항에 있어서,
    R1이 -(CH2)aOH, -(CH2)aCOOH, -C(CH3)2COOH 또는 -C(O)N(에틸)2이고;
    R2가 F, -OH 또는 -CH3이고;
    R3이 H이고;
    R4가 H이고;
    R5가 H 또는 -CH3이고;
    R6이 -CF3이고;
    t가 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 If>
    Figure pct00387

    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)aCOOH이고;
    p는 1, 2 또는 3이다.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 If>
    Figure pct00388

    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)aCOOH이고;
    p는 1, 2 또는 3이다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ig>
    Figure pct00389

    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)aCOOH이고;
    a는 0, 1 또는 2이다.
  11. 제1항에 있어서, 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산 (1); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복실산 (2); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (3); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (4); (3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (5); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산 (6); (2R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-2-카르복실산 (7); 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-일)아세트산 (8 및 9); 2-((2S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)아세트산 (10); 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-카르복실산 (11); 2-((3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (12); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (13); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (14); (S)-1-((R)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (15); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (16); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)피페리딘-3-카르복실산 (17); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (18 및 19); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (20); 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페라진-2-카르복실산 (21); 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (22); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-올 (23); N,N-디에틸-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-프로필이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드 (24); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산 (25); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (26); 2-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)아제티딘-3-일)아세트산 (27); 4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-카르복실산 (28); 2-(4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-3-일)아세트산 (29); 2-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (30); 2-(3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올 (31); 5-히드록시-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (32); 2-(4-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)모르폴린-2-일)아세트산 (33); 3-플루오로-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (34); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (35); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (36); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (37); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산 (38); 3-히드록시-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (39); 3-(1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)프로판산 (40); (2R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-2-카르복실산 (41); 1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-6-메틸피페리딘-2-카르복실산 (42); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (43); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (44); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (45); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (46); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (47); (3S)-1-(2-(4-(5-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (48); (3S)-1-(2-(4-(5-(3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (49); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (50); (3S)-1-(2-(4-(5-(5-에틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (51); (3S)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (52); (3S)-1-(2-(4-(5-(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (53); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (54); (3S)-1-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판-2-일)피페리딘-3-카르복실산, TFA (55); 2-((3R)-1-(2-히드록시-2-(4-(5-(3-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (56); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (57); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (58); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-시클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (59); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, TFA (60); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(6-클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (61); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (62); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (63); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, 테트라부틸암모늄 염 (64); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (65); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (66); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-m-톨릴-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (67); 2-((3R)-1-((2S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(2-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (68); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (69); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (70); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (71); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (72); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (73); 2-((3R)-1-((2S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (74); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (75); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (76); 2-((3R)-1-((2S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-o-톨릴-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (77); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-p-톨릴-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (78); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(4-이소프로필페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (79); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (80); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-이소부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (81); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (82); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (83); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (84); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (85); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (86); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (87); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (88); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2,4-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (89); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (90); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (91); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (92); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (93); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(5-메틸피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (94); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (95); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (96); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (97); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (98); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (99); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (100); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (101); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-m-톨릴-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (102); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(5-메틸피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (103); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산 (104); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (105); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-시클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산 (106); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (107); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, TFA (108); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-tert-부틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, TFA (109); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (110); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (111); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (112); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(5-(2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산, HCl (113); (S)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(3-페닐-4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-카르복실산, HCl (114); 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (115); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (116); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (117); 및 2-((R)-1-((S)-2-히드록시-2-(4-(5-(1-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)피페리딘-3-일)아세트산 (118)으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환 치료용 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환의 치료에 있어서 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
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