MX2009002558A - Derivados de n-biaril-(hetero)-aril-sulfonamida utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por las interacciones de los linfocitos. - Google Patents

Derivados de n-biaril-(hetero)-aril-sulfonamida utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por las interacciones de los linfocitos.

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MX2009002558A
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MX
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acid
dimethyl
benzenesulfonyl
methyl
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MX2009002558A
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Birgit Bollbuck
Philipp Janser
Frederic Zecri
Philipp Grosche
Frederic Berst
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Novartis Ag
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de pro-fármaco del mismo: (ver fórmula I) en donde los grupos Rl-R5, RiO y X1-X7 son como se definen en la memoria descriptiva.

Description

DERIVADOS DE N-BIARIL-(HETERO)-ARIL-SULFON AMIDA UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR LAS INTERACCIONES DE LOS LINFOCITOS La presente invención se refiere a compuestos de biaril-sulfonamida, a procesos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden . De una manera más particular, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo: (i) en donde: X,, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o CR6, R6 se selecciona en cada caso independientemente a partir de H, halógeno, ciano, OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amina) opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre R6 a partir de alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, halógeno, ciano, sulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mercapto, COOH; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tomados juntos son O; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en cualquier posición por uno o más sustituyentes R3', R3' se selecciona independientemente a partir de COOR11, CON(R12)2, hidroxilo, amino, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, mercapto, y sulfonilo, estando los sustituyentes opcionales R3' ellos mismos opcionalmente sustituidos una o más veces por COOR11, CON(R12)2, hidroxilo, amino, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, mercapto, sulfonilo; dos R3' pueden formar, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 miembros del anillo seleccionados a partir de CO, CHCOOR11, NR12, O, S, SO o S02; en donde R11 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o bencilo; y R12 es independientemente H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, o acilo; R4 es H, acilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 se enlazan entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R3'; R5 es arilo o hetero-arilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales sobre R5 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N02, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, sulfonilo, arilo, hetero-arilo, mercapto, en donde los sustituyentes sobre R5 están ellos mismos opcionalmente sustituidos por halógeno, N02, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, sulfonilo, arilo o hetero-arilo; R10 es H o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amina) opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre R10 a partir de alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, halógeno, ciano, sulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mercapto, COOH. Los siguientes significados se prefieren de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación: (i) X1-X7 son todos CR6; (ii) X1-X7 se seleccionan todos a partir de CH, CCH3 o COCH3; (iii) R1 y R2 tomados juntos son O; (iv) R1 y R2 son ambos H; (v) R4 es H o metilo; (vi) R4 es H; (vii) R5 es arilo opcionalmente sustituido; (viii) R5 se selecciona a partir de fenilo, naftilo, benzo-furanilo, benzo-tienilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo opcionalmente sustituidos; (ix) R5 es fenilo opcionalmente sustituido; (x) R5 es naftilo opcionalmente sustituido; (xi) R5 es fenilo que tiene cuando menos 2 sustituyentes, cuando menos uno de los cuales es halógeno, y cuando menos uno de los cuales es metilo; (xiia) R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, halógeno, OH; (xiib) R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; (xiic) R6 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (xiid) R6 es H o metilo; (xiie) R6 es metilo y H en una proporción de 1 : 6 o de 2 : 5; (x i i i ) R10 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; (xiv) R10 es H; (xiva)R12 es independientemente H, o OH; (xivb)R12 es independientemente H, o acilo; (xivc)R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o bencilo; (xivd)R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o acilo. En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo: (II) en donde X1-X7, R1, R2, R4, R5 y R10 son como se definen con respecto a la fórmula I; R7 se selecciona a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre R7 a partir de OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y N(R12)2; Siendo R12 independientemente como se define en lo anterior; R8 se selecciona a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 y R8 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 miembros del anillo seleccionados a partir de CO, CHCOOH, CHCOOR11, NR12, O, S, SO o S02; R9 es COOR11, CON(R12)2 o tetrazol. En adición a los significados (i) a (xiv) definidos anteriormente, se prefieren los siguientes significados de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación: (xv) R7 es CH2OH, (CH2)1-4N(R12)2, (CH2)1-2N(R12)2, isopropilo, etilo, fenilo, bencilo o metilo; (xvi) R7 es CH2OH o CH2N(R12)2; (xvii) R8 es H o metilo; (xviii) R8 es H; (xix) R9 es COOR11 ; (xx) R11 es H, metilo o etilo; (xxia)R12 es H, metilo, etilo, propilo, butilo o acetilo; (xxib)R12 es H, metilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-CO o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-CO; (xxic)R12 es H, metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-CO o acetilo (CH3CO); (xxid)R12 es H, benciloxi-carbonilo o terbutoxi-carbonilo. En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo: (III) en donde ?t-Xy, R1, R2, R4, R5, R9 y R10 son como se definen con respecto a la fórmula (I). Los significados anteriormente definidos (i)-(xxi) se aplican también a los compuestos de las fórmulas (III), (Illa). (Illb), y (lile). En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (Illa) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo; en donde X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9 y R10 son como se definen anteriormente. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula ( 111 b) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo; en donde R1, R2, R4, R5, R9, R10 y R12 son como se definen anteriormente, y en donde n es 1 , 2, 3 ó 4, de preferencia 1, 2 ó 4, más preferiblemente 1 ó 2. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (lile) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo; en donde R1 , R2, R4, R5, R9 y R10 son como se definen anteriormente, o y p son un entero, y se seleccionan independientemente a partir de 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, con la condición de que la suma de o + p es de 1 a 5, más preferiblemente o + p es de 1 a 4: e Y es CH2, CO, CHCOOH, CHCOOR11 , NR12, O, S, SO o S02. Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido acético, o sales que se pueden obtener cuando R3 comprende COOH, con una base, por ejemplo, sales alcalinas, tales como de sodio o potasio, o sales de amonio insustituido o sustituido, por ejemplo, N-metil-D-glucamina o D-glucamina. Se apreciará que los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diaestereoisómeros. Se debe entender que la presente invención abarca todos los enantiómeros y conformadores, y sus mezclas. Se aplican consideraciones similares en relación con los materiales de partida que exhiban átomos de carbono asimétricos como se mencionan anteriormente. Un éster farmacéuticamente aceptable y disociable o un derivado fisiológicamente hidrolizable de un compuesto de la fórmula I significa un compuesto que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas para proporcionar un compuesto de la fórmula I y un subproducto que por sí mismo es fisiológicamente aceptable, por ejemplo, un éster que se hidroliza para proporcionar un compuesto de la fórmula I y un alcohol no tóxico en los niveles de dosificación deseados. Para evitar dudas, se debe entender que los términos enlistados en seguida tienen el siguiente significado a través de toda la presente descripción y en las reivindicaciones: El término "inferior", cuando se refiere a radicales o compuestos orgánicos, significa un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7 átomos de carbono. Un alquilo puede ser ramificado, no ramificado o cíclico. Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario o 2,2-dimetil-propilo. De acuerdo con lo anterior, un cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 12 átomos del anillo, de preferencia de 3 a 6 átomos del anillo. Cicloalquilo representa, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o cíclohexilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo alcoxilo puede estar ramificado o no ramificado.
Alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono representa, por ejemplo: metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ¡sopropoxilo, isobutoxilo o butoxilo terciario. Alcoxilo incluye cicloalquiloxilo y cicloalquil-alquiloxilo. Un grupo alqueno, alquenilo o alquenoxilo está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, y contiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono. Alqueno, alquenilo o alquenoxilo representa, por ejemplo, vinilo, prop-1 -enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo y sus equivalentes de oxilo. Un grupo alquino o alquinilo está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, y contiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. Alquino inferior o alquinilo inferior o alqueniloxilo inferior representa, por ejemplo, etinilo o propinilo. En la presente solicitud, los sustituyentes que contienen oxígeno, por ejemplo, alcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, carbonilo, etc. abarcan sus homólogos que contienen azufre, por ejemplo, tioalquilo, alquil-tioalquilo, tioalquenilo, alquenil-tioalquilo, tioalquinilo, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc. Halo o halógeno representa cloro, flúor, bromo o yodo. De preferencia halo o halógeno representa cloro o flúor. Como se utiliza en la presente, acilo es un radical RdCO en donde Rd es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, feniloxilo, bencilo o benciloxilo, de preferencia acilo es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-CO, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-CO, benciloxi-CO o bencil-CO, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-CO o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-CO, en particular alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-CO, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-CO, terbutoxi-carbonilo o acetilo (CH3CO). Arilo representa arilo carbocíclico o biarilo. Arilo carbocíclico es un hidrocarburo cíclico aromático que contiene de 6 a 18 átomos del anillo. Puede ser monocíclico, bicíclico, o tricíclico, por ejemplo naftilo, fenilo, o fenilo mono-, di- o tri-sustituido por uno, dos o tres sustituyentes. Arilo heterocíclico o hetero-arilo es un hidrocarburo monocíclico o bicíclico aromático que contiene de 5 a 18 átomos del anillo, uno o más de los cuales son heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S. De preferencia hay de uno a tres heteroátomos.
Arilo heterocíclico representa, por ejemplo: piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tríazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, Arilo heterocíclico también incluye estos radicales sustituidos. Hetero-cicloalquilo representa un hidrocarburo mono-, di-, o tri-cíclico, el cual puede estar saturado o insaturado, y el cual contiene uno o más, de preferencia de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S. De preferencia contiene entre 3 y 18 átomos del anillo, más preferiblemente entre 3 y 8 átomos del anillo. Hetero-cicloalquilo representa, por ejemplo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo. El término hetero-cicloalquilo pretende también incluir los grupos hetero-cicloalquilo puenteados, tales como 8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-8-ilo o 2,6-diaza-triciclo-[3.3.1.1 *3,7*]-dec-1 - ilo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido con ácidos convencionales, por ejemplo ácidos minerales, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ácido acético, trifluoro-acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroxi-maleico, pirúvico, pamoico, metan-sulfónico, toluen-sulfónico, naftalen-sulfónico, sulfanílico o ciclohexil-sulfámico; también aminoácidos, tales como arginina y lisina. Para los compuestos de la invención que tengan grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxílico libre, las sales farmacéuticamente aceptables también representan las sales de metales o de amonio, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos , por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de amonio, las cuales se forman con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, por ejemplo, N-metil-D-glucamina o D-glucamina.
Los agentes de la invención que comprendan grupos hidroxilo libres también pueden existir en la forma de ésteres farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente disociables, y como tales, se incluyen dentro del alcance de la invención. Estos ésteres farmacéuticamente aceptables son de preferencia derivados de éster de pro-fármaco, siendo éstos convertibles mediante solvólisis o disociación bajo condiciones fisiológicas hasta los agentes correspondientes de la invención, los cuales comprenden grupos hidroxilo libres. Los ésteres de pro-fármaco farmacéuticamente aceptables son aquéllos derivados a partir de un ácido carboxílico, un mono-éster de ácido carbónico, o un ácido carbámico, convenientemente los ésteres derivados a partir de un ácido alcanoico inferior opcionalmente sustituido, o un ácido aril-carboxílico.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son: ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(2,4,5-tricloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(3,4-dicloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico, ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(naftalen-2-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico, ácido {[3'-(4-cloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético, ácido (S)-2-{[3'-(5-cloro-naftalen-2-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-3-met ¡l-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-3-metil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(2,4-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico, ácido (S)-2 -{[3'-(2, 4 -dicloro -5-metil-bencen-s ulfo nil-amino)-bifenil-4-carbonil]-am¡no}-3-metil-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(2,5-dicloro-3,6-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butirico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-3-trifluoro-metil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico, ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(2,4,6-trimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(2,3-dicloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butír¡co, ácido (S)-2-{[3'-(3-cloro-2-metil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-meti I-butírico, ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(2-metil-5-nitro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil -4 -carbonil]-amino}- butírico, ácido (S)-2-{[3'-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-bencen-sulfon¡l-amino)-bifenil-4-carboníl]-am¡no}-3-met¡l-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(3,5-dicloro-bencen-sulfonil-amíno)-bifen¡l-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(2,4-dicloro-bencen-sulfonil-am ino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butirico, ácido (S)-3-met¡ l-2-[(3'-penta-metil-bencen-sulfon i l-a mino-bife nil -4 -carbonil)-am¡no]-butí rico, ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(2,3,5,6-tetrametil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-pentano¡co, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butirico, ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético, {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-acetato de metil-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amonio, ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-1-[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbon¡l]-pirrolidin-2-carboxílico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bife nil -4 -carbonilla mino }-3-hidroxi-propiónico, (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-am¡no}-3-hidrox¡-propionato de metil-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amonio, ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimet¡l-bencen-sulfonil-am¡no)-b¡fenil-4-carbonil]-met¡l-amino}-acét¡co, ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil -4 -carbonil]-amino}- butírico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico, ácido (R)-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico, ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico, ácido (S)-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, ácido (R)-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, (3-metoxi-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, ((S)-1 -carbamoil-2-metil-propil)-am¡da del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, ((S)-2-metil-1 -metil-carbamoil-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, ((S)-1 -d¡met¡l-carbamo¡l-2-met¡l-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-d¡metil-bencen-sulfon¡l-am¡no)-b¡fenil-4-carboxílico, ácido {[3'-(4-cloro-2,5-d'imet¡l-bencen-sulfon'il-am'ino)-2'-met¡l-b¡ fe nil -4 -carbonil]-amino}- acético, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi- ropiónico, ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2-metil-bife nil -4 -carbón ¡l]-amino}-3-hidroxi-propión¡co, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (2S,3R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- 3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-butírico, ácido (S)-3-terbutoxi-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3 -metil-bife nil -4 -carbonil]-amino}-propiónico, 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-am¡no)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-1,3-dicarboxílico, mono-terbutil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin- ,3-dicarboxílico, ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil- bifen¡l-4-carbon¡l]-am¡no}-azetidin-3-carboxílico, metil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-3-carboxílico, etil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-3-carboxílico, etil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1-metil-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1-metil-azetidin-3-carboxílico, ácido 1-acetil-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-3-carboxílico, ácido 1-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-am¡no}-ciclopropan-carboxílico, ácido 1-[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-am¡no)-3-metil-bifenil-4-carbon¡l]-azet¡din-3-carboxílico, ácido (2S,3S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metoxi-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-rnetil-bifenil-4-carbonil]-arnino}-3-hidroxi-3-metil-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil -4 -carbonil]-amino}- butírico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimeti l-be n ce n-sulfonil-am ino)-3- metil-bifenil-4-carbon¡l]-amino}-prop¡ónico, ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfon¡l-am¡no)-3-metil-b¡fenil-4-carbonil]-amino}-acético, ciano-metil-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carboxílico, (1 H-tetrazol-5-il-metil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carboxílico, (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carboxílico, ácido {[5'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2'-metil-bifenil -4 -carbonil]-amino}- acético, ácido (S)-2-{[5'-(4-cloro-2,5-dimet¡l-bencen-sulfonil-am¡no)-2'-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi- ropiónico, ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metoxi-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metoxi-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidrox¡-propiónico, ácido (S)-2-({5-[3-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-fenil]-pirazin-2-carbonil}-amino)-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-isobutoxi-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-prop¡ónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S )-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-a mi no)-3-propoxi-bifenil-4-carbon¡l]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-(piridin-3-il-metoxi)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido {4-[5-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-piridin-3-il]-benzoil-amino}- acético, ácido (S)-2-{4-[5-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-piridin-3-il]-benzoil-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-({5-[3-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-fenil]-pirazin-2-carbonil}-amino)-3-hidroxi-propiónico, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, metil-éster del ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, (2-hid roxi-1 -hidroxi-metil-1 -metil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, (2-hidroxi-1 -hidroxi-metil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-2-metil-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-d i meti l-be ncen-sulfonil-a mino)-bifenil-4-carbonil]-metil-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (R )-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dim etil-bencen-sulfonil-am ino)-bifenil-4-carbon¡l]-metil-am¡no}-3-hidroxi-propiónico, ciano-metil-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, (1 H-tetrazol-5-il-metil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-am¡no)-bifenil-4-carboxílico, (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, (2-fluoro-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, (2,2-difluoro-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-am¡no)-bifenil-4-carboxílico, (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-b¡fenil-4-carboxílico, (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico, ((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifen¡l-4-carboxílico, (2-metoxi-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-am¡no)-b¡fenil-4-carboxílico, (2-amino-2-metil-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifen¡l-4-carboxílico, ácido 4-[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-piperazin-2-carboxílico, ácido (S)-2-{[3'-(benzofuran-2-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(benzo[b]tiofen-3-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-3-h id roxi-2-{[3'-(tiofen-2-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(5-cloro-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil-am¡no)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(1 ,2-dimetil-l H-imidazol-4-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi- ropiónico, ácido (S)-3-hidroxi-2-{[3'-(1 , 3 , 5-trimeti 1-1 H-pirazol-4-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-propión¡co, ácido (S)-2-{[3'-(4,5-dicloro-tiofen-2-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3- idroxi-propiónico, ácido (S)-3- idroxi-2-{[3'-(tiofen-3-sulfonil-am¡no)-bifen¡l-4-carbonil]-amino}-propiónico, metil-éster del ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, etil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2 ,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbon¡l]-amino}-3-hidroxi-propiónico, metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, etil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3- idroxi-propiónico, metil-éster del ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-d¡met¡l-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimet¡l-bifen¡l-4-carbonil]-amino}-prop¡ón¡co, terbutil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-b¡fen¡l-4-carbonil]-amino}-butírico, metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metoxi-propiónico, etil-éster del ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético, metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfon¡l-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-metil-am¡no}-3-hidroxi-propiónico, metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-met¡l-amino}-propiónico, metil-éster del ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico, metil-éster del ácido (S)-3-terbutoxi-carbonil-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, metil-éster del ácido (R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, clorhidrato de metil-éster del ácido (S)-3-amino-2-{[3'-(4-cloro- 2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-aminoj-propiónico, clorhidrato de metil-éster del ácido (R)-3-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dirnetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propión¡co, 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-1,3-dicarboxilico, metil-éster del ácido 4-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1-rnetil-piperidin-4-carboxílico, etil-éster del ácido 4-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-carboxílico, etil-éster del ácido 1 -{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimet¡l-bifen¡l-4-carbonil]-amino}-ciclobutan-carboxílico, etil-éster del ácido 1 -{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-arnino}-ciclopropan-carboxílico, metil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbon¡l]-amino}-azetidin-3-carboxílico, metil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1-metil-azetidin-3-carboxílico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifen¡l-4-carbonil]-am¡no}-3-h¡droxi-prop¡ónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propión¡co, ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimet¡l-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimet¡l-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-d¡metil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metoxi-propiónico, ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifen¡l-4-carbonil]-metil-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-metil-amino}-propiónico, ácido (S)-3-terbutoxi-carbonil-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-a mi n o-2-{[3'-(4-cloro-2, 5-d imetil-bencen-su Ifon il-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-am¡no}-propiónico, ácido (R)-3-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-d¡metil-bifenil-4-carbon¡l]-am¡no}-propión¡co, mono-terbutil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-1,3-dicarboxílico, ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-3-carboxílico, ácido 4-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifen¡l-4-carbon¡l]-amino}-tetrahidro-piran-4-carboxílico, ácido 1-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimet ¡l-bife nil -4 -carbonil]-amino}-ciclobutan-carboxílico, ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-2-metil- ropiónico, ácido 1-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-ciclopropan-carboxíl¡co, ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1 - metil-azetidin-3-carboxílico, ((S)-1 -carbamoil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carboxílico, ((S)-1 -metil-carbamoil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carboxílico, ((S)-1 -carbamoil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfon¡l-amino)-3,5-dimet¡l-bifenil-4-carboxílico, ácido (S )-2-{[3'-(4-cloro-2,5-d i meti l-be ncen-sulfon il-am ino)-3-etil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 4-{[3'-(4-cloro-2,5-d¡metil-be ncen-sulfon il-am ino)-3, 5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1-metil-piperidin-4-carboxilico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-il-metil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-il-metil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-il-metil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-il-metil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{1-[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-il]-etil-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{1-[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-am¡no)-bifenil-4-il]-pentit-amino}-3-hidroxi-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-il-metil]-amino}-propiónico, ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-il-metil]-amino}-propiónico, ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-il-metil]-metil-amino}-propiónico, ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfon¡l-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-il-metil]-amino}-propiónico, ácido 1 - [3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-il-metil]-azetid¡n-3-carboxílico, ácido 1 -[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil- bifenil-4-¡l-metil]-azetidin-3-carboxíl¡co, ácido 4-[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-il-metil]-morfolin-3-carboxilico, ácido (2S,3S)-1 -[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-il-metil]-3-hidroxi-pirrolidin-2-carboxítico, ácido (2S,4R)-1 -[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-il-metil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carbo ílico. Los compuestos de la invención en forma libre o en forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable, en particular los compuestos de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como moduladores del receptor S1P, en especial moduladores de S1P1, en particular antagonistas del receptor S1P1, y por consiguiente se indican para terapia, en especial aquéllos descritos con mayor detalle más adelante en la presente. De conformidad con lo anterior, la invención, en un segundo aspecto, proporciona un compuesto como se describe anteriormente, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico. La invención, en un tercer aspecto, proporciona el uso de un compuesto como se describe anteriormente, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por las interacciones de los linfocitos.
La invención, en un cuarto aspecto, proporciona el uso de un compuesto como se describe anteriormente, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por las interacciones de los linfocitos. La invención, en un quinto aspecto, proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por las interacciones de los linfocitos, por ejemplo, como se describe más adelante en la presente, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se describe anteriormente, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, a un paciente que necesite dicho tratamiento. La invención, en un sexto aspecto, proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe anteriormente, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, en asociación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un séptimo aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o de sal, el cual comprende: a) Para los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 tomados juntos son O, el paso de acoplar un ácido carboxílico de la fórmula (IV) con una amina opcionalmente protegida de la fórmula (V) o una sal de la misma, utilizando reactivos de acoplamiento convencionales, por ejemplo, TBTU o HATU, y una base, por ejemplo, Base de Hünig o trietil-amina, seguido por un paso desprotección opcional: b) Para los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son ambos H, el paso de hacer reaccionar un aldehido de la fórmula (VI) con una amina opcionalmente protegida de la fórmula (V) o una sal de la misma, bajo condiciones de aminación reductiva convencionales, utilizando agentes reductores convencionales, por ejemplo, triacetoxi-borohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio, seguido por un paso de desprotección opcional: (VI) (V) (I) c) Para los compuestos de la fórmula (I) en donde uno de R1 o R2 es alquilo, o R1 y R2 tomados juntos son O, el paso de hacer reaccionar una anilina opcionalmente protegida de la fórmula (VII) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula (VIII) en la presencia de una base, por ejemplo, piridina o trietil-amina, seguido por un paso de desprotección opcional: d) Para los compuestos de la fórmula (I) en donde un sustituyente opcional sobre R3 es COOH, el paso de hacer reaccionar una anilina enlazada con polímero de la fórmula (IX) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula (VIII) en la presencia de una base, por ejemplo, piridina o DMAP, seguido por disociación ácida a partir del polímero: (IX) (VIII) Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre se pueden convertir hasta las formas de sal de una manera convencional y viceversa. Los compuestos de la invención se pueden recuperar de la mezcla de reacción, y se pueden purificar, de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria, típicamente utilizando auxiliares quirales u opcionalmente mediante separación que involucre a las fases quirales, o mediante síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos. En un octavo aspecto, la invención proporciona una combinación de un compuesto como se describe anteriormente, y un agente activo seleccionado a partir de: un agente inmunosupresor o inmunomodulador, un agente anti-inflamatorio, un agente quimíoterapéutico, un inhibidor de calcineurína, un inhibidor de mTOR, corticosteroide; Inhibidor de PKC, inhibidor de cinasa JAK3, anticuerpo monoclonal inmunosupresor, inhibidor de moléculas de adhesión, o un agente anti-infeccioso. Los siguientes Ejemplos son ilustrativos de la invención: SECCIÓN EXPERIMENTAL Abreviaturas: AcOH: Ácido acético. BOC: Terbutiloxi-carbonilo. DCE: Dicloroetano. DC : Diclorometano. DIPEA: Etil-di-ísopropil-amína, base de Hünig, DIEA DMAP: Dimetil-piridin-4-il-amina. DMA: N,N-dimet¡l-acetamida. DME: ,2-Dimetoxi-etano.
DMF: ?,?-Dimetil-formamida. EDC: Clorhidrato de (3-Dimetil-amino-propil)-etil- carbodi-imida. Éter: Etoxi-etano. EtOAc: Etil-éster del ácido acético. EtOH: Etanol. Fmoc: (9H-Fluoren-9-il)-metoxi-carbonilo. HATU: Hexa-fluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - il)-N,N ,?'? '-tetra metil-uronio. HOBt: Benzotriazol-1 -ol. LAH: Hidruro de litio y aluminio. MeOH: Metanol. Pd/C. Paladio sobre carbón. TBTU: Tetra-fluoro-borato de 0-(1 H-Benzotriazol-1 -il)- ?,? ,?',?' -tetra metil-uronio. TFA: Ácido trifluoro-acético. THF: Tetrahidrofurano. rt: Tiempo de retención.
Los espectros 1H-RMN se registran en un espectrómetro de RMN Varían Gemini de 400 MHz. Los picos significativos se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio), y el número de protones. Los espectros de masas por Ionización con Pulverización de Electrones (ESI) se registran en un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A. Los resultados de la espectrometría de masas se reportan como la proporción de masa sobre la carga. Se emplean los siguientes métodos de HPLC para purificar y caracterizar los productos. Método A (preparación): método 507509: HPLC de Preparación Instrumento Waters HPLC de Preparación. Columna: Waters AtlantisTM dC18, 100 x 30 milímetros , 5 mieras, fase inversa. Eluyente A: agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento; B: acetonitrilo. Velocidad de flujo: 30 mililitros/minuto. Detección: Detector de Arreglo de Fotodiodo. Método: 5 por ciento de B en A ¡socrático durante 1.0 minutos, luego gradiente del 5 al 100 por ciento de B en A durante 14 minutos, después ¡socrático con el 100 por ciento de B en A durante 1.5 minutos. Método B: método 507.102 Instrumento Waters 2795 Alliance HT. Columna: XTerra MS C18, 50 x 4.6 milímetros, 5 mieras, fase inversa. Eluyente A: agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento; B: acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento. Velocidad de flujo: 2 mililitros/minuto. Detección: Detector de Arreglo de Fotodiodo, Micromass ZQ, ELSD. Método: gradiente del 5 al 100 por ciento de B en A durante 8 minutos. Método C: método 507.102 corto Instrumento Waters 2795 Alliance HT. Columna: SunFire C18 20 x 4.6 milímetros, 3.5 mieras, fase inversa. Eluyente A: agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento; B: acetonitrilo, ácido trifluoro- acético al 0.1 por ciento. Velocidad de flujo: 3 mililitros/minuto. Detección: Detector de Arreglo de Fotodiodo, Micromass ZQ, ELSD. Método: gradiente del 5 al 100 por ciento de B en A durante 4 minutos. Método D: método 507.701 : Instrumento Waters 2795 Alliance HT. Columna: Macherey-Nagel C-18, Nucleosil, 70 x 4.6 milímetros, 3 mieras, fase inversa. Eluyente A: agua, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento; B: acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento. Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/minuto. Detección: Detector de Arreglo de Fotodiodo, Espectrómetro de masas. Método: gradiente del 5 al 95 por ciento de B en A durante 8 minutos. Método E: estándar-4.5min-215 nanómetros: Instrumento Merck Hitachi LaChrom. Columna: Interchim Modulo Cart QS Uptisphere 3 mieras ODB, 50 x 4.6 milímetros, fase inversa. Eluyente A: agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento; B: acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento. Velocidad de flujo: 1.8 mililitros/minuto. Detección: UV (215 nanómetros). Método: 5 por ciento de B en A ¡socrático durante 0.5 minutos, luego gradiente del 10 al 95 por ciento de B en A durante 2 minutos, después ¡socrático con el 95 por ciento de B en A durante 1.4 minutos. Todos los reactivos, materiales de partida, e intermediarios utilizados en estos ejemplos, están disponibles en las fuentes comerciales, o se preparan fácilmente mediante los métodos conocidos por los expertos en este campo.
Síntesis de Derivados de Benzamida Los agentes de la invención se pueden preparar sobre un soporte sólido o en solución, o mediante una combinación de ambas técnicas. Síntesis sobre soporte sólido En el Esquema de Reacción 1 que se encuentra más adelante, se muestra un ejemplo ilustrativo para una secuencia de reacción sobre soporte sólido. El aminoácido protegido (por ejemplo, FMOC) convenientemente se une a través de su grupo carboxilo con el soporte sólido. La disociación del grupo protector, la amidación con un ácido de biarilo protegido, la disociación del grupo protector, la sulfonamidación con un cloruro de sulfonilo y, finalmente, la disociación ácida de la resina, proporcionan los productos deseados, los cuales se pueden modificar adicionalmente mediante transformaciones químicas convencionales en solución.
Esquema de Reacción 1: Ejemplo 1 Ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(2,4,5-tricloro-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico (1) 4-metoxi-bencil-poliestiril-éster del ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-il- metoxi -carbón i l-am i no)-3-meti l-butírico (1 ) A una suspensión de Resina de Wangref (5.0 gramos, carga de 1.8 milimoles/gramo, 9.0 milimoles) se le agrega una solución de N- L-Fmoc-valina(9.2 gramos, 27.0 milimoles) en 1/1 de ?,?-dimetil-acetamida/tetrahidrofurano (42 mililitros). La pasta acuosa resultante se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente sobre un agitador orbital antes de la adición de cloruro de 2,6-dicloro-benzoílo (1.87 mililitros, 27.0 milimoles) y piridina (3.23 mililitros, 45.0 milimoles). La agitación se reasume durante 18 horas. Después de ese tiempo, la resina del título 1 se escurre y se lava sucesivamente con ?,?-dimetil-acetamida, metanol, y diclorometano, y se seca al vacío. (2) 4-benciloxi-poli-estiril-éster del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico (2) La resina 1 obtenida en el paso 1 (9.0 milimoles) se suspende en una mezcla de piperidina y N,N-d¡metil-acetamida (1/4, 42 mililitros), y se agita sobre un agitador orbital durante 20 minutos antes de escurrir y lavar con la solución anterior. Este procedimiento se repite una vez adicional antes de lavar sucesivamente con N,N-dimetil-acetamida, metanol, y diclorometano. La resina del título 2 entonces se seca al vacío. (3) 4-benciloxi-poli-estiril-éster del ácido (S)-2-ff3'-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-bifenil-4-carboniH-amino)-3-metil-butírico (3) La resina 2 (3.6 milimoles de las especies enlazadas) obtenida en el paso 2 se trata con una solución preformada de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (4.2 gramos, 10.8 milimoles), etil-di-isopropil-amina (3.77 mililitros, 21.6 milimoles), y ácido 3'-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico (4.75 gramos, 10.8 milimoles) en NMP (36 mililitros) durante 2 horas a 60°C. Después de ese tiempo, la resina se escurre y se lava sucesivamente con N,N-dimetil-acetamida, metanol, y diclorometano, para dar la resina del título 3. (4) 4-benciloxi-poli-estiril-éster del ácido (S)-2-f(3'-amino-bifenil-4-carbonil)-aminol-3-metil-pentanoico (4) La resina 3 obtenida en el paso 3 (3.6 milimoles de las especies enlazadas) se suspende en una mezcla de piperidina y N,N-dimetil-acetamida (1/4, 36 mililitros), y se agita sobre un agitador orbital durante 20 minutos antes de escurrir y lavar con la solución anterior. Este procedimiento se repite una vez adicional antes de lavar sucesivamente con ?,?-dimetil-acetamida, metanol, y diclorometano. La resina del título 4 entonces se seca al vacío. (5) 4-benciloxi-poli-estiril-éster del ácido (S)-3-metil-2-f rS'-^^.S-tricloro-bencen-sulfonil-amino -bifenil^-carbonill-aminol-butírico (5) La resina 4 (0.18 milimoles de las especies enlazadas) obtenida en el paso 4 se trata con una solución preformada de piridina (516 microlitros, 7.20 milimoles), dimetil-piridin-4-il-amina (20.2 miligramos, 0.16 milimoles), y cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo (509 miligramos, 1.8 milimoles) en dicloroetano (2 mililitros), y se agita durante una hora a temperatura ambiente sobre un agitador orbital. La resina entonces se lava sucesivamente con ?,?-dimetil-acetamida, metanol, y diclorometano, y se seca completamente al vacío para dar la resina del título 5. (6) Ácido (S)-3-metil-2-(r3'-(2,4,5-tricloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonill-amino -butírico La resina 5 (0.18 milimoles de las especies enlazadas) se trata con una mezcla de 1/1 de ácido trifluoro-acético y diclorometano (2 mililitros) durante una hora a temperatura ambiente. La resina se escurre y se lava con diclorometano (2 mililitros, 3 veces). Entonces, las fases orgánicas combinadas se concentran, se absorben en un mínimo de metanol, y se someten a purificación mediante AP-RP-HPLC (Método A). Las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar el compuesto del título del Ejemplo 1 como un polvo blanco. HPLC Tiempo de retención = 6.32 minutos (Método D), MS (ESI): 554-557 [M + H] + . 1H-RMN (DMS0-d6): d (ppm) 12.58 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.99 (m, 6H). Ejemplo 2 Ácido (S)-2-{[3'-(3,4-dicloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- ca r bon i I] -am i no}-3-metil -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 3,4-dicloro-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.93 minutos (Método B), MS (ESI): 520-522 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.17 (br s, 1H), 11.02 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.98 (m, 6H). Ejemplo 3 Ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(naftalen-2-sulfonil-amino)-bifen¡l-4- carbonil]-amino}-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de naftalen-2-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 5.84 minutos (Método D), MS (ESI): 503 [M + H]\ 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.57 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75-7.10 (m, 10H), 4.29 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.98 (m, 6H). Ejemplo 4 Ácido {[3'-(4-cloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]- amino}-acético Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 4-cloro-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 3.28 minutos (Método E), MS (ESI): 445-447 [M + H]+. 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.49 (s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 3.94 (d, 2H). Ejemplo 5 Ácido (S)-2-{[3'-(5-cloro-naftalen-2-sulfonil-amino)-bifenil-4- ca rbo n i l]-am i no}-3-metil -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 5-cloro-naftalen-2-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.96 minutos (Método B), MS (ESI): 536-538 [M + H] + . 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.56 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.98-7.80 (m, 4H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.13-7.33 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.98 (t, 6H). Ejemplo 6 Ácido (S )-2-{[3'-(4-c lo ro-3-metil -be ncen-sulfonil-am i no) -bif enlloca rbon i l]-am i no}-3-metil -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 4-cloro-3-metil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.70 minutos (Método B), MS (ESI): 501-503 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.60 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.38-7.10 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.99 (t, 6H). Ejemplo 7 Ácido (S)-2-{[3'-(2,4-dimetil-bencen-sulfonil-am i no)-bif enlloca rbon i l]-am i no}-3-metil -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,4-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.51 minutos (Método B), MS (ESI): 481 [M + H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.59 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.40-7.05 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.99 (t, 6H). Ejemplo 8 Ácido (S)-2-{[3'-(2,4-dicloro-5-metil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-am i no}-3-meti I -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,4-dicloro-5-metil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.93 minutos (Método B), MS (ESI): 534-536 [M + H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.60 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.39-7.04 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 0.99 (t, 6H). Ejemplo 9 Ácido (S)-2-{[3'-(2,5-dicloro-3,6-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-am i no}-3-meti l-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,5-dicloro-3,6-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 5.10 minutos (Método B), MS (ESI): 549-551 [M + H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.58 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.36-7.04 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.99 (t, 6H). Ejemplo 10 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-3-trifluoro-metil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-am i no}-3-meti l-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 4-cloro-3-trifluoro-metil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.93 minutos (Método B), MS (ESI): 554-557 [M + H]\ 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.58 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05-7.90 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.99 (t, 6H). Ejemplo 11 Ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(2,4,6-trimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,4,6-trimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 5.97 minutos (Método D), MS (ESI): 495 [M + H] + . Ejemplo 12 Ácido (S)-2-{[3'-(2,3-dicloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- ca rbo n i l]-am i no}-3-metil -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,3-dicloro-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 5.97 minutos (Método D), MS (ESI): 495 [M + H] + . Ejemplo 13 Ácido (S)-2-{[3'-(3-cloro-2-metil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-3-metil-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 3-cloro-2-metilo bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 5.93 minutos (Método D), MS (ESI): 500-502 [M + H]+. Ejemplo 14 Ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(2-metil-5-nitro-bencen-sulfon¡l-am¡no)- bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2-metil-5-nitro-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 5.62 minutos (Método D), MS (ESI): 512 [M + H]+. Ejemplo 15 Ácido (S)-2-{[3'-(4-metoxi-2,3,6-tr¡metil-bencen-sulfonil-amino)- bifen i l-4-carbonil]-am i no}-3-meti l-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 4-metoxi-2,3,6-trimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.71 minutos (Método B), MS (ESI): 525 [M + H]+. Ejemplo 16 Ácido (S)-2-{[3'-(3,5-dicloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- ca rbo n i l]-am i no}-3-metil -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 3,5-dicloro-bencen-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.88 minutos (Método B), MS (ESI): 520-522 [M + H] + . Ejemplo 17 Ácido (S)-2-{[3'-(2,4-dicloro-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-3-metil-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,4-dicloro-bencen-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.68 minutos (Método B), MS (ESI): 520-522 [M + H]+. Ejemplo 18 Ácido (S)-3-metil-2-[(3'-penta-metil-bencen-sulfonil-amino-bifenil- 4-carbonil) -a mino] -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de penta-metil-bencen-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.92 minutos (Método B), MS (ESI): 523 [M + H]+. Ejemplo 19 Ácido (S)-3-metil-2-{[3'-(2,3,5,6-tetrametil-bencen-sulfonil- amino)-bifenil -4-carbonil] -a minoj-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,3,5,6-tetrametil-bencen-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.82 minutos (Método B), MS (ESI): 509 [M + H]\ Ejemplo 20 Ácido (S)-2-{[3'-(2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-am i no}-3-metil -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2,5-dimetil-bencen-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.50 minutos (Método B), MS (ESI): 481 [M + H] + . Ejemplo 21 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando A/-Fmoc-l_-isoleucina en lugar de /V-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 5.30 minutos (Método B), MS (ESI): 529-531 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.57 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.08 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1. (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.89 (t, 3H). Ejemplo 22 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 6.17 minutos (Método D), MS (ESI): 515-517 [M + H] + . Ejemplo 23a Ácido {[3'-(4-cloro-2, 5-d i metí l-bencen -su Ifon i l-am¡no)-bif enlloca rbo ni l]-am¡no}-acético Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando /V-Fmoc-glicina en lugar de /V-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.48 minutos (Método B), MS (ESI): 472-474 [M + H]\ Ejemplo 23b {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifen¡l-4- carbonil]-amino}-acetato de m etil-((2S,3R,4R, 5R)-2, 3,4,5, 6-penta- hidroxi-hexil) -amonio Una solución del Ejemplo 23a (100 miligramos, 0.211 milimoles) en 2.5 mililitros de metanol se mezcla con una solución de (N-metil-D-glucamina) de (2R,3R,4R,5S)-6-metil-amino-hexan-1 ,2,3,4,5-pentanol, 41.3 miligramos, 0.211 milimoles) en 2.5 mililitros de metanol. La solución transparente se filtra y se evapora a sequedad para dar una espuma blanca. Ésta se tritura con éter, se filtra, y se seca para dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS (ESI): 471-473 [M-H]\ Ejemplo 24 Ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifen i l-4-carbon i l]-am¡no}-3-metil -butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando /V-Fmoc-D-valina en lugar de /V-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 5.12 minutos (Método B), MS (ESI): 515-517 [M + H] + . Ejemplo 25 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbon¡l]-amino}-propiónico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando /V-Fmoc-L-alanina en lugar de /V-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 3.51 minutos (Método E), MS (ESI): 487-489 [M + H] + . Ejemplo 26 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifeni!-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando A/-Fmoc-L-fenilalanina en lugar de /V-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 5.28 minutos (Método B), MS (ESI): 563-565 [M + H] + . 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.76 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.04 (m, 9H), 4.63 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 27 Ácido (S)-1-[3'-(4-cloro-2,5-dimet¡l-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando A/-Fmoc-L-prolina en lugar de /V-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.70 minutos (Método B), MS (ESI): 513-515 [M + H) + . 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.55 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.04 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.91 (m, 3H). Ejemplo 28a Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-am¡no}-3-hidroxi-propiónico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando /V-Fmoc-O-'Bu-L-serina en lugar de A/-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 3.44 minutos (Método E), MS (ESI): 503-505 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.72 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 28b (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-3-hidroxi-propionato de metil-((2S,3R,4R,5R)- 2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexil)-amonio Una solución del Ejemplo 28a (1 gramo, 2 milimoles) en 20 mililitros de metanol, se mezcla con una solución de (N-metil-D-glu camina) de (2R,3R,4R,5S)-6-metil-amino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol (388 miligramos, 2 milimoles) en 40 mililitros de metanol. La solución transparente se filtra y se evapora a sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Ésta se tritura con éter, se filtra y se seca para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Ejemplo 29 Ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetM-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-metil-amino}-acético Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando /V-Fmoc-L-sarcosina en lugar de /V-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 3.61 minutos (Método E), MS (ESI): 487-489 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.82 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.32 (m, 9H), 7.07 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Ejemplo 30 Ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-propiónico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando el ácido 3-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-propiónico en lugar de A/-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.37 minutos (Método B), MS (ESI): 486-488 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.17 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.06 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
Ejemplo 31 Ácido (S)-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando el ácido (S)-3-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-butírico en lugar de /V-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.52 minutos (Método B), MS (ESI): 500-502 [M + H] + .
Ejemplo 32 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimet¡l-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando el ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-butirico en lugar de /V-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.72 minutos (Método B), MS (ESI): 500-502 [M + H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.53 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.08 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 0.97 (t, 3H). Ejemplo 33 Acido (R)-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 1 utilizando el ácido (R)-3-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-4-metil-pentanoico en lugar de W-Fmoc-L-valina en el paso 1, y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. HPLC Tiempo de retención = 4.89 minutos (Método B), MS (ESI): 529-531 [M + H] + . 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.04 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33-7.07 (m, 4H), 4.22 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 0.90 (t, 6H). Ejemplo 34 Ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (1) (2-cloro-fenil)-(4-poliestiril-fenil)-fenil-metil-éster del ácido 2-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbon¡l-am¡no)-2-metil-propiónico (6) A una suspensión de resina de cloruro de 2-cloro-tritilore ( 150 miligramos, carga de 1.05 milimoles/gramo, 0.16 milimoles), se le agrega una solución preformada del ácido 2-(9H-fluoren-9-il-metoxi- carbonil-am¡no)-2-metil-propiónico (155 miligramos, 0.47 milimoles) y etil-di-isopropil-amina (165 microlitros, 0.96 milimoles) en diclorometano (1.6 mililitros). La pasta acuosa resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente sobre un agitador orbital. Después de ese tiempo, la resina del título 6 se escurre y se lava sucesivamente con ?,?-dimetil-acetamida, metanol, y diclorometano, y se seca al vacío. (2) Ácido 2-(r3'-(4-cloro-215-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil1-amino)-2-metil-propiónico La resina 6 se trata como se describe en los pasos 2 a 5 del Ejemplo 1, pero utilizando cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo en lugar de cloruro de 2,4,5-tricloro-bencen-sulfonilo en el paso 5. La resina resultante se trata con una mezcla de 1/1 de ácido trifluoro-acético y diclorometano (2 mililitros) durante una hora a temperatura ambiente, se escurre y se lava con diclorometano (2 mililitros, 3 veces). Entonces, las fases orgánicas combinadas se concentran, se absorben en un mínimo de metanol, y se someten a purificación mediante AP-RP-HPLC (Método A). Las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar el compuesto del título del Ejemplo 34 como un polvo blanco. HPLC Tiempo de retención = 4.63 minutos (Método B), MS (ESI): 501-503 [M + H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.15 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33-7.04 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). Ejemplo 35 Ácido (S)-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifen i I -4-ca rbon i l]-am¡no}-4-fe ni l-butírico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 34 utilizando el ácido (S)-3-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-4-fenil-butírico en lugar del ácido 2-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-2-metil-propiónico en el paso 1. HPLC Tiempo de retención = 5.11 minutos (Método B), MS (ESI): 577-579 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.12 (br s, 1H), 10.70 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 9H), 4.50 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 36 Ácido (R)-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico Este compuesto se sintetiza empleando la misma secuencia sintética que la del Ejemplo 34 utilizando el ácido (S)-3-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-3-fenil-propanoico en lugar del ácido 2-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-2-metil-propiónico en el paso 1. HPLC Tiempo de retención = 5.00 minutos (Método B), MS (ESI): 563-565 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.23 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 8.93 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.05 (m, 9H), 5.45 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 37 (3-metoxi-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico (1 ) (4-pol¡estirilox¡-2,6-dimetoxi-bencil)-(3-metoxi-propil)-amina (7) El 2-(3,5-dimetoxi-4-formil-fenoxi)-etoxi-metil-poliestireno comercialmente disponible (25 gramos, 1 milimoles/gramo, 25 milimoles) se lava 4 veces con una mezcla de 10/3 de dicloroetano y trimetoxi-metano (150 mililitros). La resina se suspende entonces en la mezcla de 10/3 anterior de dicloroetano y trimetoxi-metano (150 mililitros) nuevamente, y se trata con 1 -amino-3-metoxi-propano (11.1 gramos, 125 milimoles). La pasta acuosa resultante se agita sobre un agitador orbital a temperatura ambiente durante 16 horas antes de que la resina se escurra y se lave sucesivamente con N,N-dimetil-acetamida, tetrahidrofurano, y diclorometano. Entonces se agrega a la resina una solución preformada de metanol (5.1 mililitros, 125 milimoles), AcOH (7.2 mililitros, 125 milimoles) y complejo de borano-piridina (125 milimoles) en diclorometano, y la agitación se reasume durante 4 horas a temperatura ambiente. La resina entonces finalmente se escurre, se lava sucesivamente con N,N-dimetil-acetamida, ácido acético/N,N-dimetil-acetamida (1/19), N,N-dimetil-acetamida, tetrahidrofurano/H20 (9/1), tetrahidrofurano, diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, metanol. La resina del título 7 finalmente se seca completamente al vacío hasta un peso constante. (2) 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (4'-í(4-poliestiriloxi-2,6-dimetoxi-bencil)-(3-metoxi-propil)-carbamoin-bifenil-3-i)-carbámico Este paso se lleva a cabo de la misma manera que para el paso 3 del Ejemplo 1. (3) (4-poliestiriloxi-2,6-dimetoxi-bencil)-(3-metoxi-propil)-amida del ácido 3'-am¡no-bifenil-4-carboxílico (9) Este paso se lleva a cabo de la misma manera que para el paso 4 del Ejemplo 1. (4) (4-etoxi-2,6-dimetoxi-bencil)-(3-metoxi-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifen¡l-4-carboxílico Í101 Este paso se lleva a cabo de la misma manera que para el paso 5 del Ejemplo 1. (5) (3-metoxi-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxíl¡co La resina 10 del paso 4 (0.12 milimoles de las especies enlazadas) se trata con una mezcla de 1/4 de ácido trifluoro-acético y diclorometano (2 mililitros) durante una hora a temperatura ambiente. La resina se escurre y se lava con diclorometano (2 mililitros, 3 veces). Entonces, las fases orgánicas combinadas se concentran, se absorben en un mínimo de metanol, y se someten a purificación mediante AP-RP-HPLC (Método A). Las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar el compuesto del título del Ejemplo 37 como un polvo blanco. HPLC Tiempo de retención = 6.33 minutos (Método D), MS (ESI): 487-489 [M + H]+.
((S)-1 -carbamoil-2-metil-propil)-amida del ácido 3"-(4-cloro-2,5- dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico Una solución del Ejemplo 22 (15 miligramos, 0.027 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (180 microlitros) se trata con tríetil-amina (19 microlitros, 0.135 milimoles) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (11.5 miligramos, 0.029 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante cinco minutos antes de la adición de una solución de amoníaco en metanol (7M, 50 microlitros, 0.350 milimoles). Entonces la agitación se reasume durante una hora antes de la purificación mediante AP-RP-HPLC (Método A). Las fracciones que contienen el producto se liofilizan para dar el compuesto del título del Ejemplo 38 como un polvo blanco. HPLC Tiempo de retención = 4.79 minutos (Método D), MS (ESI): 536-538 [M + Na]+. Ejemplo 39 ((S)-2-metil-1 -metil-carbamoil-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro- 2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis es análoga a aquélla del compuesto del Ejemplo 38 utilizando metil-amina en lugar de amoníaco. HPLC Tiempo de retención = 4.98 minutos (Método B), MS (ESI): 528-530 [M+H]+. 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.62 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.07 (br m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.61 (d, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 0.91 (m, 6H). Ejemplo 40 ((S)-1 -dimetil-carbamoil-2-metil-propil)-amida del ácido 3'-(4- cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis es análoga a aquélla del compuesto del Ejemplo 38 utilizando dimetil-amina en lugar de amoníaco. HPLC Tiempo de retención = 5.32 minutos (Método B), MS (ESI): 542-544 [M + H] + . Síntesis en solución Los agentes de la invención también se pueden preparar en solución mediante una secuencia de reacción que involucra Acoplamiento de Suzuki de los ácidos borónicos con los haluros de arilo correspondientes, la sulfonamidación con los cloruros de sulfonilo apropiados, disociación de éster, y acoplamiento de amida, opcionalmente seguidos por un paso de desprotección, como se muestra en el Esquema de Reacción 2a siguiente: Esquema de Reacción 2a: Ácido {[3,-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2'-metil- bifenil-4-carbon¡l]-amino}-acético (1) Metil-éster del ácido 3'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (11) Una mezcla de 3-bromo-2-metil-fenil-amina (100 miligramos, 0.54 milimoles), ácido (4-metoxi-carbonil-fenil)-borónico (106 miligramos, 0.59 milimoles), una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (1.30 mililitros, 2.60 milimoles) y tetraquis-trifenil-fosfino-paladio (31 miligramos, 0.027 milimoles) en 1 ,2-dimetoxi-etano (2.60 mililitros) se calienta a 150°C bajo irradiación con microondas durante 17 minutos. La mezcla de reacción se diluye entonces con etil-éster del ácido acético, y se filtra sobre Florisil®. La capa orgánica se decanta y se concentra hasta obtener un aceite espeso, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de hexano y etil-éster del ácido acético conteniendo el 1 por ciento de NH4OH concentrado (del 10 por ciento de solvente polar al 100 por ciento de solvente polar). Después de la concentración de las fracciones que contienen el producto, se obtiene el compuesto del título 11 como un aceite espeso. (2) Metil-éster del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (12) A una solución del 11 (80 miligramos, 0.33 milimoles) en dicloroetano (0.90 mililitros) a 0°C, se le agrega por goteo una solución preformada de cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo (79 miligramos, 0.33 milimoles) y piridina (63 microlitros, 0.65 milimoles) en dicloroetano (1.00 mililitros). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas antes de la dilución con etil-éster del ácido acético (10 mililitros). El medio se lava tres veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (10 mililitros), una vez con salmuera (10 mililitros), se seca sobre Na2S04, y se concentra hasta obtener un sólido color café. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de hexano y etil-éster del ácido acético conteniendo el 1 por ciento de NH4OH concentrado (del 10 por ciento de solvente polar al 100 por ciento de solvente polar). Después de la concentración de las fracciones que contienen el producto, el compuesto del título 12 se obtiene como un polvo blanco. (3) Ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (13) El compuesto 12 (80.0 miligramos, 0.18 milimoles) se disuelve en una mezcla de 1/1 de tetrahidrofurano y agua (1 mililitro) y se trata con hidrato de hidróxido de litio (7.5 miligramos, 0.18 milimoles). La mezcla resultante se agita entonces a temperatura ambiente durante 16 horas antes de la evaporación cuidadosa de metanol bajo presión reducida. La fase acuosa resultante se diluye con agua (5 mililitros) y se extrae dos veces con acetato de etilo (5 mililitros). La fase acuosa se acidifica entonces a un pH de 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.1 N, y se extrae tres veces con etil-éster del ácido acético (5 mililitros). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04 y se evaporan para proporcionar el 13 como un polvo color café. (4) Ácido {f3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2'-metil-bifen¡l-4-carbon¡n-amino)-acético El ácido 13 (15 miligramos, 0.035 milimoles) y terbutil-éster de glicina (6.9 miligramos, 0.052 milimoles) se disuelven en N,N-dimet¡l-acetamida (300 microlitros) y se tratan con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 - il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronío (20.0 miligramos, 0.052 milimoles) y etil-dí-isopropil-amína (18.3 microlitros, 0.105 milimoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con metanol, y se somete a purificación con HPLC de preparación (Método A). Las fracciones que contienen el producto se combinan, se evaporan a sequedad, y se tratan con una mezcla de 1/1 de ácido trifluoro-acético en diclorometano durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces se remueven los solventes bajo presión reducida, el crudo se absorbe en terbutanol, y se liofiliza hasta el compuesto del título del Ejemplo 41, obtenido como un polvo blanco. HPLC Tiempo de retención = 4.49 minutos (Método B), MS (ESI): 486-488 [M + H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.42 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.82 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3,93 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), .99 (s, 3H). Ejemplo 42 Ácido (S)-2-{[3,-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2'- metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 41, utilizando el terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico en lugar de terbutil-éster de glicina en el paso 4. HPLC Tiempo de retención = 5.49 minutos (Método D), MS (ESI): 517-519 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 7.93-7.89 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). Ejemplo 43 Ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2-metil- bifenil-4-carbonil]-amino}-acético La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 41, utilizando el ácido 3-amino-fenil-borónico y metil-éster del ácido 4-bromo-3-metil-benzoico en el paso 1. HPLC Tiempo de retención = 4.43 minutos (Método B), MS (ESI): 486-488 [M + H] + . 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 7.95 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). Ejemplo 44 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2- metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 43, utilizando el terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico en lugar del terbutil-éster de glicina. HPLC Tiempo de retención = 5.42 minutos (Método D), MS (ESI): 516-518 [M + H] + . 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.51 (br s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.14-6.98 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). Ejemplo 45 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico (1) etil-éster del ácido 3'-amino-3-metil-bifenil-4-carboxílico (14) A una mezcla del metil-éster del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (500 miligramos, 2.183 milimoles) y tetraquis-trifenil-fosfino-paladio (126 miligramos, 0.109 milimoles) en 1 ,2-dimetoxi-etano (12 mililitros) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (al 10 por ciento, 12.8 mililitros, 15.28 milimoles), se le agrega el monohidrato del ácido (3-amino-fenil)-borónico (338 miligramos, 2.183 milimoles). La mezcla se calienta a 100°C durante 15 minutos. Se agrega otra porción del monohidrato del ácido (3-amino-fenil)-borónico (169 miligramos, 1.09 milimoles), y se continúa la agitación durante 1 hora. Entonces se evaporan los solventes, y el residuo se disuelve en etil-éster del ácido acético (50 mililitros), y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano / etil-éster del ácido acético, del 2 por ciento al 10 por ciento) para dar el compuesto del título 14 como un polvo color beige. 1H-RMN (CDCI3): d (ppm) 7.97 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). (2) etil-éster del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carboxílico (15) A una solución de la anilina 14 (339 miligramos, 1.405 milimoles) y cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo (336 miligramos, 1.405 milimoles) en dicloroetano (14 mililitros) a 0°C, se le agrega trietil-amina (393 microlitros, 2.81 milimoles). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas antes de la dilución con etil-éster del ácido acético (50 mililitros). El medio se lava dos veces con HCI 2N (25 mililitros), una vez con salmuera (25 mililitros), se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano / etil-éster del ácido acético, del 2 por ciento al 10 por ciento). Después de la concentración de las fracciones que contienen el producto, el compuesto del título 15 se obtiene como un polvo blanco. 1 H-RMN (CDCI3): d (ppm) 7.97 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 7.01 (td, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). (3) Ácido 3'-(4-cloro-2.5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil- El éster 15 (223 miligramos, 0.501 milimoles) se disuelve en una mezcla de 1/1/1 de tetrahidrofurano, agua y etanol (5 mililitros) y se trata con KOH sólido (112 miligramos, 2.004 milimoles). La mezcla resultante se calienta entonces bajo reflujo durante 2 horas antes de la evaporación de los solventes orgánicos bajo presión reducida. La fase acuosa resultante se diluye con agua (10 mililitros) y se extrae una vez con éter (20 mililitros). La fase acuosa se acidifica entonces a un pH de 1 con HCI 2N y se extrae tres veces con etil-éster del ácido acético (20 mililitros). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para proporcionar el 16 como un polvo color beige. 1H-RMN (CDCI3): d (ppm) 8.12 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.22-7.4 (m, 5H), 7.03 (td, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). (4) Terbutil-éster del ácido (S)-3-terbutoxi-2-(f3'-(4-cloro-2.5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonill-amino)-propiónico (17) El ácido 16 (210 miligramos, 0.488 milimoles), terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico (159 miligramos, 0.732 milimoles) y etil-di-isopropil-amina (336 microlitros, 1.952 milimoles) se disuelven en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros) y se tratan con tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (162 miligramos, 0.488 milimoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evapora bajo un alto vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano / etil-éster del ácido acético, del 1 por ciento al 10 por ciento). Después de la concentración de las fracciones que contienen el producto, el compuesto del título 17 se obtiene como un polvo blanco. (5) Terbutil-éster del ácido (S)-3-terbutoxi-2-(r3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfon¡l-amino)-3-metil-bifenil-4-carboniM-amino)-propiónico El éster 17 (170 miligramos, 0.27 milimoles) se disuelve en diclorometano (3 mililitros) y se trata con ácido trifluoro-acético (3 mililitros). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en etil-éster del ácido acético (20 mililitros) y se extrae con NaOH 2N (10 mililitros). La capa acuosa se acidifica entonces con HCI concentrado y se extrae tres veces con etil-éster del ácido acético (30 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano / etil-éster del ácido acético, del 2 por ciento al 100 por ciento). Después de la concentración de las fracciones que contienen el producto, el compuesto del título del Ejemplo 45 se obtiene como un polvo blanco. MS (ESI): 515-517 [M-H]" , 1H-RMN (D SO-d6): d (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 46 Ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 45, utilizando el terbutil-éster del ácido (R)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico en el paso 4. MS (ESI): 515-517 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Ejemplo 47 Ácido (2S,3R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- 3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-butírico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 45, utilizando el clorhidrato del terbutil-éster del ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-butírico en el paso 4. MS (ESI): 531-533 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.18 (d, 3H). Ejemplo 48 Ácido (S)-3-terbutoxi-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3-metil-b¡fenil-4-carbonil]-amino}-propiónico (1) Metil-éster del ácido (S)-3-terbutoxi-2-(f3'-(4-cloro-2.5-dimetil-bencen-sulfonil-am¡no)-3-metil-bifenil-4-carbon¡n-amino -propiónico A una mezcla agitada del ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 (1 gramo, 2.33 milimoles), clorhidrato de metil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico (739 miligramos, 3.49 milimoles), trietil-amina (1.3 mililitros, 9.3 milimoles) y monohidrato de benzotriazol-1 -ol (356 miligramos, 2.33 milimoles) en diclorometano (20 mililitros), se le agrega clorhidrato de (3-dimetil-amino-propil)-etil-carbodi-imida sólido (535 miligramos, 2.79 milimoles) y se continúa la agitación durante 16 horas. La mezcla se diluye con diclorometano (50 mililitros) y se lava dos veces con HCI 2N (50 mililitros), agua (50 mililitros), carbonato de sodio al 10 por ciento (50 mililitros), y salmuera (20 mililitros). La fase orgánica entonces se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para dar el producto del título 18 como una espuma blanca, la cual se utiliza directamente en el siguiente paso. De una manera opcional, el crudo se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice utilizando ciclohexano / acetato de etilo (del 5 por ciento al 50 por ciento) MS (ESI): 587-589 [ + H] + (2) Ácido (S)-3-terbutox¡-2- 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonin-amino)-propiónico El éster 18 del paso anterior (1.39 gramos, 2.37 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (40 mililitros) y se trata con LiOH 1M acuoso (9.5 mililitros, 9.5 milimoles). La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se evapora la mayor parte del tetrahidrofurano y el residuo se diluye con agua (50 mililitros) y se lava con éter (100 mililitros). La capa acuosa se separa y se acidifica con HCI 2N y se extrae con éter (100 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se evaporan para proporcionar el producto del título del Ejemplo 48 como una espuma blanca. MS (ESI): 573-575 [M + H]+ , 1H-R N (DMSO-d6): d (ppm) 12.7 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.2 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (s, 9H). Ejemplo 49 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}- azetidin-1 ,3-dicarboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga al paso 1 de la síntesis de PJ@1, utilizando el ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 y el amino-éster 29 (para la preparación, véase el Ejemplo 124).
MS (ESI): 656-658 [M + H]+ , 1H-R N (D S0-d6): d (ppm) 10.62 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.32-4.20 (br d, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.00 (br d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (t, 3H). Ejemplo 50 Mono-terbutil-éster del ácido 3-{[3,-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-3-metil-bifen¡l-4-carbonil]-amino}-azetidin-1 ,3- dicarboxílico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis con LiOH del Ejemplo 49 como se describe en el paso 2 del PJ@1. MS (ESI): 628-630 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 13.12 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.28 (br d, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). Ejemplo 51 Ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil- bifenil-4-carbonil]-amino}-azet¡din-3-carboxílico El compuesto del título se obtiene como la sal de clorhidrato mediante disociación con Boc convencional del Ejemplo 50 con un exceso de HCI 4M en dioxano a temperatura ambiente, seguida por evaporación. MS (ESI): 528-530 [M + H]+ , 1H- MN (DMSO-d6): d (ppm) 13.72 (br s, 1H), 10.66 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). Ejemplo 52 Metil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-d¡metil-bencen-sulfonil- amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-3-carboxílico El compuesto del título se obtiene mediante la esterificacíón del Ejemplo 51 de una manera análoga al Ejemplo 129. MS (ESI): 542-544 [M + H]+ , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.67 (br s, 1H), 9.71 (s, 2H), 9.39 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.53-4.44 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). Ejemplo 53 Etil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-3-carboxílico El compuesto del título se obtiene mediante disociación con Boc convencional del Ejemplo 49 con un exceso de ácido trifluoro-acético en diclorometano a temperatura ambiente, seguida por evaporación. MS (ESI): 556-558 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.65 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.30 (br s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (td, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.18 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (t, 3H). Ejemplo 54 Etil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1 -metil-azetidin-3- carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo mediante la aminación reductiva del Ejemplo 53 con formaldehído acuoso de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del Ejemplo 162. MS (ESI): 570-572 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.61 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.36 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (t, 3H). Ejemplo 55 Ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil- bifenil-4-carbonil]-amino}-1 -metil-azetidin-3-carboxílico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis con LiOH del Ejemplo 54 de una manera análoga al paso 2 del PJ@1. MS (ESI): 542-544 [ + H]+ , 1H-R N (DMSO-d6): d (ppm) 10.62 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.23 (br d, 2H), 4.11 (d, 2H), 2.79 (br s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Ejemplo 56 Ácido 1 -acetil-3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- 3-metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-3-carboxílico El Ejemplo 51 (183.3 miligramos, 0.284 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (1 mililitro). A 0°C, se agrega una solución de NaOH 2N (0.59 mililitros, 1.20 milimoles), seguida por cloruro de acetilo (0.022 mililitros, 0.31 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluye con una solución de HCI 1N (50 mililitros), y se extrae con EtOAc. La evaporación de los solventes y la HPLC de Preparación (acetonitrilo/agua) proporcionan el Ejemplo 56 como un polvo blanco. MS (ESI): 570-572 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 13.18 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.80 (s, 3H). Ejemplo 57 Ácido 1 -{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-met¡l- bifenil-4-carbonil]-amino}-ciclopropan-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 48, utilizando el ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 y el etil-éster del ácido 1 -amino-ciclopropan-carboxílico. MS (ESI): 513-515 [M + H]+ , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.40 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.39 (dd, 2H), 1.09 (dd, 2H). Ejemplo 58 Ácido 1 -[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil- bifenil-4-carbonil]-azetidin-3-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 48, utilizando el ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 y el metil-éster del ácido azetidin-3-carboxílico. MS (ESI): 513-515 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.69 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.48-7.25 (m, 6H), 7.05 (d, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.10 (t, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 59 Ácido (2S,3S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- 3-m eti I -bifenil-4-carbonil]-am i no}-3-hidrox¡ -butírico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 48, utilizando el ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 y el clorhidrato de metil-éster del ácido (2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-butírico. MS (ESI): 531-533 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.5 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.3 (m, 5H) 7.05 (m, 1H), 4.94 (br m, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.18 (d, 3H). Ejemplo 60 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- met¡l-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-metoxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 48, utilizando el ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 y el clorhidrato de metil-éster del ácido (S)-2-amino-3-metoxi-propiónico. MS (ESI): 531-533 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.8 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (m, 5H) 7.07 (m, 1H), 4.6 (br m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 61 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- metil-bifenil-4-carbonil]-am i no}-3-hidroxi-3-meti l-butírico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 48, utilizando el ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 y el clorhidrato de metil-éster del ácido (S)-2- amino-3-h¡drox¡-3-met¡l-butírico. MS (ESI): 543-545 [M-H]" , 1 H-RMN (DMS0-d6): d (ppm) 10.4 (v br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). Ejemplo 62 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimet¡l-bencen-sulfon¡l-amino)-3- met¡l-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 48, utilizando el ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 y el clorhidrato de etil-éster del ácido (S)-2-amino-butírico. MS (ESI): 513-515 [M-H]" , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.5 (v br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 0,97 (t, 3H). Ejemplo 63 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 48, utilizando el ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 y el clorhidrato de etil-éster del ácido (S)-2-amino-propiónico. MS (ESI): 499-501 [ -H]" , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.5 (v br s, 1H), 10.6 (v br s, 1H), 8.43 (br d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (d, 3H). Ejemplo 64 Ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dímetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil- bifenil-4-carbonil]-amino}-acético La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 48, utilizando el ácido 16 del paso 4 del Ejemplo 45 y el clorhidrato de etil-éster del ácido amino-acético. MS (ESI): 485-487 [M-H]" , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.59 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.59 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 3.9 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 65 Ciano-metil-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfon¡l-amino)-3-metil-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 16 y amino-acetonitrílo. MS (ESI): 466-468 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.6 (v br s, 1H), 8.99 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 66 (1 H-tetrazol-5-il-metil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-3-metil-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 88, utilizando el nitrilo del Ejemplo PJ#10 anterior. MS (ESI): 509-511 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 16.3 (v br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.99 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 67 (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-3-metil-b¡fenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 16 y 1-amino-2-metil-propan-2-ol. MS (ESI): 499-501 [M-H]" , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.56 (v br s, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.21 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.14 (s, 6H). Ejemplo 68 Ácido {[5'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfon¡l-amino)-2'-metil- bifenil-4-carbonil]-amino}-acético La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 41, utilizando 3-bromo-4-metil-fenil-amína en lugar de 3-bromo-2-metil-fenil-amina en el paso 1. HPLC Tiempo de retención = 4.55 minutos (Método B), MS (ESI): 486-488 [M + H]\ 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.42 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
Ejemplo 69 Ácido (S)-2-{[5'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-2'- metil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 68, utilizando el terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico en lugar del terbutil-éster de glicina. HPLC Tiempo de retención = 5.46 minutos (Método D), MS (ESI): 516-518 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.65 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). Ejemplo 70 Ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metoxi- bifenil-4-carbonil]-amino}-acético La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 41, utilizando el ácido 3-amino-fenil-borónico y el metil-éster del ácido 4-bromo-3-metoxi-benzoico en el paso 1. HPLC Tiempo de retención = 4.52 minutos (Método B), MS (ESI): 502-504 [M + H]\ 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 8.55 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 6H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Ejemplo 71 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- metoxi-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 70, utilizando el terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico en lugar del terbutil-éster de glicina. HPLC Tiempo de retención = 5.48 minutos (Método D), MS (ESI): 532-534 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.72 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.50-7.10 (m, 7H), 4.49 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Ejemplo 72 Ácido (S)-2-({5-[3-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- fenil]-pirazin-2-carbonil}-amino)-3-hidroxi-propiónico (1) Terbutil-éster del ácido (S)-2-(4-bromo-2-hidroxi-benzoil-amino)-3-terbutoxi-propiónico (19) El metil-éster del ácido 4-bromo-2-hidroxi-benzoico (1000 miligramos, 4.61 milimoles) y hexafluorofosfato de 0-(7-aza be nzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N '-tetra metil-u ron io (2100 miligramos, 5.53 milimoles) se disuelven en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) y se tratan con etil-di-isopropil-amina (2.90 mililitros, 16.6 milimoles). Después de cinco minutos de agitación a temperatura ambiente, se agrega el terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico (1450 miligramos, 5.53 milimoles), y la agitación se reasume durante 6 horas. El medio se concentra entonces hasta obtener un jarabe espeso. Éste se absorbe en etil-éster del ácido acético (75 mililitros) y se lava sucesivamente con una solución acuosa de HCI 1 (75 mililitros, 2 veces) y regulador de fosfato acuoso a un pH de 7 (75 mililitros). La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y el producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 10 por ciento al 30 por ciento de etil-éster del ácido acético en hexano para proporcionar el 19 como un polvo blanco. (2) Terbutil-éster del ácido (S)-2-(2-benciloxi-4-bromo-benzoil-amino)-3-terbutoxi-propión¡co (20) El carbonato de cesio (376 miligramos, 1.14 milimoles) y el 19 (200 miligramos, 0.48 milimoles) se disuelven juntos en N,N-dimetil-formamida (2.0 mililitros) y se tratan con bromuro de bencilo (103 microlitros, 0.86 milimoles). El medio resultante se agita a 60°C durante 16 horas antes del enfriamiento, la dilución con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5 mililitros) y la extracción con etil-éster del ácido acético (5 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 mililitros), se secan sobre Na2S04 y se concentran, para proporcionar el producto del título 20. (3) Terbutil-éster del ácido (S)-2-f(3'-amino-3-benciloxi-bifenil-4-carbonil)-amino1-3-terbutoxi- ro iónico (21 ) Este compuesto se sintetiza de una manera análoga empleada para la síntesis del 14, utilizando el 20 en lugar del metil-éster del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico. (4) Terbutil-éster del ácido (S)-2-(r3-benciloxi-3'-(4-cloro-2.5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonin-amino)-3-terbutoxi-propiónico (22) Este compuesto se sintetiza de una manera análoga a la empleada para la síntesis del 15, utilizando el 21 en lugar del 14. (5) Ácido (S)-2-((5-r3-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-fenill-piraz¡n-2-carbonil>-amino)-3-hidroxi-propiónico El intermediario 22 se trata con ácido trifluoro-acético durante una hora a temperatura ambiente. Luego se evapora el ácido trifluoro-acético bajo presión reducida, el residuo se absorbe en una mezcla de ?,?-dimetil-acetamida, metanol, y agua, y se lleva a cabo la purificación mediante HPLC de fase inversa de preparación (Método A). Las fracciones que contienen el producto se liofilizan entonces para dar el compuesto del título del Ejemplo 72 como un polvo blanco. HPLC Tiempo de retención = 4.84 minutos (Método B), MS (ESI): 609-611 [M + H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.63 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 7H), 7.18-7.08 (m, 2H), .45 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, H). Ejemplo 73 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-am¡no)-3- isobutoxi-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 72, utilizando bromuro de isobutilo en lugar de bromuro de bencilo en el paso 2. HPLC Tiempo de retención = 4.87 minutos (Método B), MS (ESI): 575-577 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.61 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.25 (br s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.04 (d, 6H). Ejemplo 74 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-(2- metoxi-etoxi)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 72, utilizando 2-bromo-etil-metil-éter en lugar de bromuro de bencilo en el paso 2. HPLC Tiempo de retención = 4.46 minutos (Método B), MS (ESI): 577-579 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.61 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). Ejemplo 75 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- propoxi-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 72, utilizando bromuro de propilo en lugar de bromuro de bencilo en el paso 2. HPLC Tiempo de retención = 4.81 minutos (Método B), MS (ESI): 561-563 [M + H]\ 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.62 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.23 (br s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.04 (t, 3H). Ejemplo 76 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- (piridin-3-il-metoxi)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi- propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 72, utilizando 3-bromo-metil-piridina en lugar de bromuro de bencilo en el paso 2. HPLC Tiempo de retención = 3.65 minutos (Método B), MS (ESI): 610-612 [M + H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.6 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.58-7.35 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.49 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). Ejemplo 77 Ácido {4-[5-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-pirid¡n-3- il]-benzoil-amino}-acético La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 41, utilizando 3-amino-5-bromo-piridina en lugar de 3-bromo-2-metil-fenil-amina en el paso 1. HPLC Tiempo de retención = 3.32 minutos (Método B), MS (ESI): 473-475 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.57 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 8.92 (t, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 78 Ácido (S)-2-{4-[5-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- piridin-3-il]-benzoil-amino}-3-hidroxi-prop¡ónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 77, utilizando el terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propióníco en lugar del terbutil-éster de glicina. HPLC Tiempo de retención = 5.42 minutos (Método D), MS (ESI): 503-505 [M + H] + . Ejemplo 79 Ácido (S)-2-({5-[3-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- fenil]-piraz¡n-2-carbonil}-amino)-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 45, utilizando el metil-éster del ácido 5-cloro-pirazin-2-carboxílíco en lugar del metil-éster del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico en el paso 1. HPLC Tiempo de retención = .04 minutos (Método C), MS (ESI): 505-507 [M + H] + . Ejemplo 80 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis de. 12, utilizando el metil-éster del ácido 3'- amino-bifenil-4-carboxílico comercialmente disponible en lugar del 11. (2) Ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-b¡fen¡l-4- carboxílico (24) La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del 13. (3) (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico El ácido 24 (50.0 miligramos, 0.119 milimoles), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (48.5 miligramos, 0.125 milimoles), y trietil-amina (33.3 microlitros, 0.238 milimoles), se agitan juntos en N,N-dimetil-formamida (0.6 mililitros) durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de 1 -amino-2-hidroxi-etano (8.0 microlitros, 0.13 milimoles). La solución resultante se agita entonces a 120°C durante 5 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla finalmente se diluye con metanol y agua, y se somete a purificación con HPLC de preparación (Método A). Las fracciones que contienen el producto se combinan, se evaporan a sequedad, el crudo se absorbe en terbutanol, y se liofiliza hasta el compuesto del título del Ejemplo 80, obtenido como un polvo blanco. HPLC Tiempo de retención = 4.26 minutos (Método B), MS (ESI): 459-461 [M + H]+. Ejemplo 81 Metil-éster del ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfon¡l- amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 80, utilizando el metil-éster del ácido 2-amino-3-hidroxi-propiónico en lugar del 1 -amino-2-hidroxi- etano en el paso 3. HPLC Tiempo de retención = 4.48 minutos (Método B), MS (ESI): 517-519 [M + H] + . Ejemplo 82 (2-hidroxi-1 -hidroxi-metil-1 -metil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro- 2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 80, utilizando 2-amino-2-metil-propano-1 ,3-diol en lugar de 1 -amino-2-hidroxí-etano en el paso 3. HPLC Tiempo de retención = 4.36 minutos (Método B), MS (ESI): 503-505 [M + H] + . Ejemplo 83 (2-hídrox¡-1 -hidroxí-metil-etil)-amida del ácido 3"-(4-cloro-2,5- dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 80, utilizando 2-amino-propano-1 ,3-diol en lugar de 1 -amino-2-hidroxi-etano en el paso 3. HPLC Tiempo de retención = 4.00 minutos (Método B), MS (ESI): 489-491 [M + H]\ Ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-3-hidroxi-2-metil-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 80, utilizando el ácido 2-amino-3-hidroxi-2-metil-propiónico en lugar del 1 -amino-2-hidroxi-etano en el paso 3. HPLC Tiempo de retención = 4.24 minutos (Método B), MS (ESI): 517-519 [M + H] + . Ejemplo 85 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifen ¡ I -4-ca rbon ¡ I] -metí l-am i no}-3-h i droxi -propión ico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 80, utilizando el ácido (S)-3-hidroxi-2-metil-amino-propiónico en lugar del 1 -amino-2-hidroxi-etano en el paso 3. HPLC Tiempo de retención = 4.11 minutos (Método B), MS (ESI): 517-519 [M + H] + . Ejemplo 86 Ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-carbonil]-metil-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 80, utilizando D-serina en lugar de 1 -amino-2-hidroxi-etano en el paso 3. HPLC Tiempo de retención = 4.12 minutos (Método B), MS (ESI): 503-505 [M + H]\ Ejemplo 87 Ciano-metil-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-d¡metil-bencen- sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico El ácido 24 del paso 2 del Ejemplo 80 (105 miligramos, 0.252 milimoles), etil-di-isopropil-amina (129 microlitros, 0.756 milimoles) y amino-acetonitrilo (21 miligramos, 0.378 milimoles) se disuelven en N,N-dimetil-formam¡da (2 mililitros). Entonces se agrega tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1 - i ?)-?, ?,?',?' -tetra metí I-uronio (81 miligramos, 0.252 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de remover el solvente bajo un alto vacío, el residuo se vuelve a disolver en acetato de etilo (20 mililitros) y se lava con HCI 2N, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera. La capa orgánica entonces se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano / metanol, del 0 por ciento al 2 por ciento) da el compuesto del título del Ejemplo 87 como un sólido blanco. S (ESI): 452-454 [M-H]' ,1 H-RMN (D SO-d6): d (ppm) 10.61 (s, 1H), 9.23 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 88 (1 H-tetrazol-5-¡l-metil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetiI- bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico Una mezcla del Ejemplo 87 (45 miligramos, 0.099 milimoles), azido-trimetil-silano (23 miligramos, 0.198 milimoles), y óxido de di-n-butil-estaño (2.5 miligramos, 0.0099 milimoles) en ,2-dimetoxi-etano (1.5 mililitros) se coloca en un frasco para microondas, se sella, y se calienta bajo irradiación con microondas a 150°C durante 10 minutos. Entonces se abre el frasco, y se agrega otra porción de azido-trimetil-silano y óxido de di-n-butil-estaño. Se repite el calentamiento a 150° durante 10 minutos. Después de enfriarse, la mezcla cruda se evapora a sequedad, se disuelve en NaOH 2N (10 mililitros) y se lava dos veces con éter (20 mililitros). La capa acuosa se acidifica con HCI 2N y se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se evaporan para dar el compuesto del título del Ejemplo 88 como un polvo blanco. MS (ESI): 495-497 [ -H]" , 1 H-RMN (D SO-d6): d (ppm) 10.6 (br s, 1H), 9.19 (t, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 89 (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5- dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 24 y 3-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-propan-2-ol. MS (ESI): 525-527 [M-H]" , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.54 (br s, 1H), 8.75 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 90 (2-fluoro-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 24 y 3-fluoro-propil-amina. MS (ESI): 459-461 [M-H] , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.6 (br s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.61 (q, 1H), 3.55 (q, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 91 (2,2-difluoro-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 24 y 3,3-difluoro-propil-amina. MS (ESI): 477-479 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.61 (br s, 1H), 8.89 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.12 (tt, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 92 (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 24 y 3,3,3-trifluoro-propil-amina. MS (ESI): 495-497 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.58 (br m, 1H), 9.11 (br m, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 93 (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxilico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 24 y 1-amino-2-metil-propan-2-ol. MS (ESI): 485-487 [M-H]" , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.59 (br s, 1H), 8.28 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.27 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.12 (s, 6H). Ejemplo 94 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 24 y 2-metoxi-1 -met i l-e til-a mi na. MS (ESI): 485-487 [M-H]" , 1H-RMN (D SO-d6): d (ppm) 10.59 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.15 (d, 3H). Ejemplo 95 ((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-am¡no)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 24 y (Someto xi-1 -metil-eti l-amina. MS (ESI): 485-487 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.59 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.15 (d, 3H). Ejemplo 96 (2-metoxi-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 87, utilizando el ácido 24 y 2-metoxi-etil-amina. S (ESI): 471-473 [M-H]' , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.58 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) Ejemplo 97 (2-am¡no-2-metil-propil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-carboxílico El ácido 24 del paso 2 del Ejemplo 80 (184 miligramos, 0.442 milimoles) se disuelve en diciorometano (4 mililitros) y se enfría en un baño de hielo. A esta solución se le agregan etil-di-isopropil-amina (150 microlitros, 0.884 milimoles) y cloroformato de isobutilo (69 microlitros, 0.53 milimoles), y se continúa la agitación durante 15 minutos. Esta solución se agrega por goteo a una solución enfriada de 2-metil-propan-1 ,2-diamina (390 miligramos, 4.42 milimoles) en diciorometano (4 mililitros), y la mezcla se agita durante 2 horas a 0°C. El apagado con agua (10 mililitros) y la extracción con diclorometano (20 mililitros, 2 veces) y acetato de etilo (20 mililitros, 2 veces) dan, después del secado y la evaporación, el compuesto del título del Ejemplo 97 como un polvo grisáceo. MS (ESI): 484-486 [M-H]" , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 8.44 (br t, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.2-6.1 (br s, 3H), 3.29 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.12 (s, 6H). Ejemplo 98 Ácido 4-[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-piperazin-2-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 80, utilizando el 2-metil-éster de 1-terbutíl-éster del ácido piperazin-1 ,2-dicarboxílico en lugar de 1-amino-2-hidroxi-etano y clorhidrato de (3-dimetil-amino-propil)-etil-carbodi-imida como reactivo de acoplamiento en el paso 3, seguido por la remoción de BOC mediada por ácido trifluoro-acético y la saponificación del metil-éster utilizando LiOH 1 M en tetrahidrofurano.
MS (ESI): 528-530 [M + H]+ , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.58 (br s, 1H), 8.64 (br s, 2H, NH2+), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.73 (br d, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (dt, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
De una manera alternativa, los agentes de la invención también se pueden preparar mediante una secuencia de reacción que involucra un acoplamiento de amida entre un ácido anilin-carboxílico protegido y una amina, seguido por sulfonamidacion con los cloruros de sulfonilo apropiados, opcionalmente seguida por un paso de desprotección, como se muestra en el Esquema de Reacción 2b siguiente: Esquema de Reacción 2b: Ejemplo 99 Ácido (S)-2-{[3'-(benzofuran-2-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonil]- amino}-3-hidroxi-propiónico (1) Terbutil-éster del ácido (S)-3-terbutoxi-2-{f3'-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-bifenil-4-carbonill-amino)-propiónico (25) Una solución de ácido 3'-(9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico (3 gramos, 6.889 milimoles) y terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico (1.647 gramos, 7.578 milimoles) en 50 mililitros de tetrahidrofurano, se trata sucesivamente con etil-di-isopropil-amina (3.55 mililitros, 20.667 milimoles), benzotriazol-1 -ol (1.024 gramos, 7.578 milimoles), y clorhidrato de (3-dimetil-amino-propil)-etil-carbodi-imida (1.453 gramos, 7.578 milimoles). La mezcla se agita durante 17 horas, se diluye con etil-éster del ácido acético (200 mililitros), se lava con HCI 2N (200 mililitros), NaOH 2N (100 mililitros), agua y salmuera, se seca y se evapora. El crudo se purifica entonces mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciciohexano / etil-éster del ácido acético, del 5 por ciento al 50 por ciento). Las fracciones que contienen el producto se evaporan para dar el compuesto del título 25 como un sólido blanco. (2) Terbutil-éster del ácido (S)-2-[(3'-amino-bifenil-4-carbonil)-aminol-3-terbutoxi-propiónico (26) Una solución del intermediario 25 (3.7 gramos, 5.829 milimoles) en diclorometano (50 mililitros) se trata con tris-(2-amino-etil)-amina (43.6 mililitros, 291.5 milimoles), y se agita durante 40 minutos. A la solución nebulosa agitada se le agrega entonces cuidadosamente salmuera (60 mililitros). Después de que se asienta la reacción exotérmica, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con diclorometano (50 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces tres veces con un regulador de fosfato (pH de 5.6), se secan y se evaporan. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciciohexano / etil-éster del ácido acético, del 5 por ciento al 20 por ciento) para dar el compuesto del título 26 como un polvo blanco. (3) Ácido (S)-2-(f3'-(benzofuran-2-sulfonil-amino)-bifenil-4-carbonin-amino)-3-hidroxi-propiónico La anilina 26 (100 miligramos, 0.2 milimoles) se disuelve en piridina (1 mililitro) y se trata con una solución de cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (52.5 miligramos, 0.2 milimoles) en diclorometano (1 mililitro). Después de agitar durante 16 horas, la solución se diluye con etil-éster del ácido acético (20 mililitros) y se lava tres veces con HCI 2N (20 mililitros) y una vez con bicarbonato de sodio saturado (10 mililitros). Se seca y se evapora. Este crudo se disuelve entonces en diclorometano (1 mililitro) y ácido trifluoro-acético (1 mililitro), y se agita durante la noche. Después de la evaporación, el residuo se absorbe en NaOH 2N (10 mililitros) y se lava con éter (20 mililitros). La capa acuosa se acidifica entonces a un pH de aproximadamente 3 (sobre lo cual se forma un precipitado nebuloso) y se extrae dos veces con etil-éster del ácido acético (50 mililitros). Las capas orgánicas se secan y se evaporan para dar el compuesto del título como un polvo color beige. MS (ESI): 481 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.6 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.82 (m, 2H). Ejemplo 100 Ácido (S)-2-{[3'-(benzo[b]tiofen-3-sulfonil-am¡no)-bifen¡l-4- carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 99, utilizando el intermediario 26 y cloruro de benzo[b]tiofen-3-sulfonilo. MS (ESI): 497 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.7 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.76 (m, 2H).
Ejemplo 101 Ácido (S)-3-hidroxi-2-{[3'-(t¡ofen-2-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 99, utilizando el intermediario 26 y cloruro de tiofen-2-sulfonilo. MS (ESI): 447 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.9 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.82 (m, 2H). Ejemplo 102 Ácido (S)-2-{[3'-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 99, utilizando el intermediario 26 y cloruro de 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonilo. MS (ESI): 476 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.7 (br s, 1H), 8.44 (br d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.17 (br d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Ejemplo 103 Ácido (S)-2-{[3'-(5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonil-amino)- b¡fenil-4-carbonil]-amino}-3-h¡droxi-propión¡co La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una marrera análoga a la síntesis del Ejemplo 99, utilizando el intermediario 26 y cloruro de 5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo. MS (ESI): 491-493 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.57 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.12 (dt, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). Ejemplo 104 Ácido (S)-2-{[3'-(1 ,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonil-amino)-bifenil- 4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 99, utilizando el intermediario 26 y cloruro de 1 ,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonilo. MS (ESI): 459 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.1 (br s, 1H), 10.26 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), .66 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), .52 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). Ejemplo 105 Ácido (S)-3-hidroxi-2-{[3'-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil- amino)-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 99, utilizando el intermediario 26 y cloruro de 1 , 3 , 5-tri metí I- 1 H-pirazol-4-sulfonilo. MS (ESI): 473 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.43 (, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.07 (td, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). Ejemplo 106 Ácido (S)-2-{[3'-(4,5-dicloro-tiofen-2-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 99, utilizando el intermediario 26 y cloruro de 4,5-dicloro-tiofen-2-sulfonilo.
MS (ESI): 513-515 [?-?]' , 1H-RMN (DMS0-d6): d (ppm) 8.32 (br m, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.2-7.36 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.78 (m, 3H). Ejemplo 107 Ácido (S)-3-hidroxi-2-{[3'-(tiofen-3-sulfonil-amino)-bifenil-4- carbonil]-amino}-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 99, utilizando el intermediario 26 y cloruro de tiofen-3-sulfonilo. MS (ESI): 447 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.5 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.46 (br m, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.81 (m, 2H). De una manera alternativa, los agentes de la invención también se pueden preparar mediante una secuencia de reacción que involucra una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki entre un ácido anilin-borónico desprotegido y un ácido 4-bromo-benzoico desprotegido, seguida por sulfonamidación con los cloruros de sulfonilo apropiados, y el acoplamiento de una amina apropiada por medio de la reacción con un intermediario de cloruro de ácido, opcionalmente seguido por un paso de desprotección, como se muestra en el Esquema de Reacción 2c siguiente: Esquema de Reacción Ejemplo 108 Metil-éster del ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi- propiónico (1) Metil-éster del ácido 3'-amino-3,5-dimetil-bifenil-4-carboxílico A una mezcla del ácido 4-bromo-2,6-dimetil-benzoico (1.66 gramos, 7.23 milimoles) y tetraquis-trifenil-fosfino-paladio (25 miligramos, 0.022 milimoles) en 1 ,2-dimetoxi-etano (200 mililitros) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (al 10 por ciento, 45 mililitros, 50.6 milimoles), se le agrega ácido (3-am¡no-fenil)-borónico (1.09 gramos, 7.95 milimoles). La mezcla se calienta a 10°C durante 60 minutos. Después de enfriarse, se forma una capa oleosa color castaño, la cual se decanta cuidadosamente. Entonces se evaporan los solventes. Se agrega agua, y la mezcla se lava con éter. El pH de la capa acuosa se ajusta a aproximadamente 3 con HCI 2N, después de lo cual, se precipita un sólido ligeramente pegajoso. El sólido se filtra, se vuelve a disolver en acetato de etilo, y se seca sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación dan el compuesto del título 27 como un polvo color beige. MS (ESI): 242 [M + H]+ , 1H-R N (DMSO-d6): d (ppm) 7.27 (s, 2H), 7.1 (t, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H). (2) Ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimet¡l-bifenil-4-carboxílico (28) A una solución de la anilina 27 (339 miligramos, 1.405 milimoles) en una mezcla de diclorometano y piridina, se le agrega cloruro de 4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonilo (336 miligramos, 1.405 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas antes de la dilución con etil-éster del ácido acético (50 mililitros). El medio se lava tres veces con HCI 2N (25 mililitros), agua (25 mililitros) y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene un polvo color naranja del compuesto del título 28. MS (ESI): 442-444 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 13.2 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). (3) Metil-éster del ácido (R)-2-(r3'-(4-cloro-2.5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil1-amino)-3-hidrox¡-propiónico A una suspensión del ácido 28 (500 miligramos, 1.13 milimoles) en diclorometano (20 mililitros) y una cantidad catalítica de N,N-dímetil-formamida (3 gotas), se le agrega cloruro de tionílo (164 microlitros, 2.26 milimoles), y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 30 a 60 minutos, después de lo cual, se disuelve todo el sólido. Se verifica la formación completa del intermediario de cloruro de ácido apagando una alícuota con metanol, y analizando la muestra como el metil-éster. Entonces se evaporan los solventes, y se secan bajo un alto vacío durante aproximadamente 15 minutos. La espuma resultante se disuelve en tetrahidrofurano (20 mililitros), y se agrega el clorhidrato de metil-éster del ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-propiónico sólido (210 miligramos, 1.356 milimoles), seguido por DIEA (771 microlitros, 4.52 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se agrega acetato de etilo (30 mililitros), y la mezcla se lava dos veces con HCI 2N, HCI 0.5N, agua, carbonato de sodio al 10 por ciento y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora para dar el compuesto del titulo del Ejemplo 108 como un polvo blanco. La calidad del material por lo regular es suficientemente pura pero de una manera opcional se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano / etil-éster del ácido acético, del 10 por ciento al 80 por ciento). MS (ESI): 543-545 [M-H]' , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.54 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 6H). Los siguientes derivados de éster se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del Ejemplo 108 utilizando el ácido intermediario 28 y los ésteres de aminoácido apropiados: Ejemplo 109 Etil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico MS (ESI): 557-559 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.55 (br s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), .11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), .73 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 6H), 1.22 (t, 3H). Ejemplo 110 Metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico S (ESI): 527-529 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.51 (br s, H), 8.77 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (s, H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.35 (d, 3H). Ejemplo 111 Etil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico MS (ESI): 543-545 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.56 (br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.54 (s, H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.36 (d, 3H), 1.23 (t, 3H). Ejemplo 112 Metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi- propiónico S (ESI): 543-545 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.54 (br s, H), 8.61 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.74 (m, H), 3.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 6H). Ejemplo 113 Metil-éster del ácido (R)-2-{[3,-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico S (ESI): 527-529 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.51 (br s, H), 8.77 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (s, H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.35 (d, 3H). Ejemplo 114 Terbutil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico S (ESI): 583-585 [ -H]" Ejemplo 115 Metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimet¡l-bifenil-4-carbonil]-am¡no}-3-metoxi- propiónico S (ESI): 559-561 [M + H]+ , 1H-RMN (CDCI3): d (ppm) 7.88 (s, 1H), .38 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), .55 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), .35 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 6 Etil-éster del ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético S (ESI): 527-529 [M-H]" Metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfon¡l-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-metil-amino}-3- h id roxi -propión ico El compuesto del título es una mezcla de rotámeros. MS (ESI): 557-559 [M-H]\ Ejemplo 118 Metil-éster del ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-metil-amino}- propiónico El compuesto del título es una mezcla de rotámeros. MS (ESI): 541-543 [M-H]\ Ejemplo 119 Metil-éster del ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico S (ESI): 541-543 [M-H]\ 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.54 (br s, H), 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (s, H), 7.1 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, H), 2.29 (s, 6H), 1.43 (s, 6H). Ejemplo 120 Metil-éster del ácido (S)-3-terbutoxi-carbonil-amino-2-{[3'-(4- cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4- carbonil]-amino}-propiónico S (ESI): 642-644 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.55 (br s, H), 8.59 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (s, H), 7.12 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.66 (s, H), 3.35 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.37 (s, H). Ejemplo 121 Metil-éster del ácido (R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-2-{[3'-(4- cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4- carbonil]-amino}-propiónico MS (ESI): 642-644 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.55 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.37 (s, 9H). Ejemplo 122 Clorhidrato de metil-éster del ácido (S)-3-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]- aminoj-propiónico El compuesto del título se obtiene como la sal de clorhidrato mediante disociación con Boc convencional del Ejemplo 120 con un exceso de HCI en dioxano a temperatura ambiente, seguida por evaporación. MS (ESI): 542-544 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.5 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.3 (dd, 1H, traslape con señal de agua), 3.13 (dd, 1H), 2.54 (s, H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 6H). Ejemplo 123 Clorhidrato de metil-éster del ácido (R)-3-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]- aminoj-propiónico El compuesto del título se obtiene como la sal de clorhidrato mediante disociación con Boc convencional del Ejemplo 121 con un exceso de HCI en dioxano a temperatura ambiente, seguida por evaporación. MS (ESI): 542-544 [ -H]" , 1 H-RMN (D SO-d6): d (ppm) 10.5 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.3 (dd, 1H, traslape con señal de agua), 3.13 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 6H). Ejemplo 124 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5- dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]- amino}-azetidin-1 ,3-dicarboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 108, utilizando el 3-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 3-amino-azetidin-1 ,3-dicarboxílico (29) (para la preparación, véase más adelante) en el paso 3. MS (ESI): 670-672 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.59 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.31 (br d, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.97 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H). Síntesis del 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 3-amino- azetidin-1 ,3-dicarboxílico (29) (1) 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 3-benciloxi-carbonil-amino-azetidin-1 ,3-dicarboxílico (30) El dietil-éster del ácido -bencil-azetidin-3,3-dicarboxílico (Lit.: Synth. Commun. 2003, 33, 3347-3353) (2.00 gramos, 6.86 milimoles) se disuelve en EtOH (23 mililitros) y se agrega HCI 4M en dioxano (1.72 mililitros), seguido por hidróxido de paladio sobre carbón (0.36 gramos, 3.43 milimoles). La mezcla de reacción se hidrogena durante 15 horas. La mezcla se filtra sobre Hyflo, y el filtrado se concentra. Al dietil-éster del ácido azetidin-3,3-dicarboxílico crudo (1.38 gramos, 6.86 milimoles) disuelto en tetrahidrofurano (23 mililitros), se le agregan BOC20 (1.65 gramos, 7.54 milimoles), etil-di-isopropil- amina (3 mililitros, 21 milimoles), y una cantidad catalítica de dimetil-piridin-4-il-amina (82.8 miligramos, 0.68 milimoles). La mezcla se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agrega agua (100 mililitros), y la fase orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con etil-éster del ácido acético (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se evaporan. El 3,3-dietil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido azetidin-1 ,3,3-tricarboxílico crudo (1.57 gramos, 3.12 milimoles) se disuelve en EtOH (21 mililitros), y se trata con una solución de NaOH 1N. Después de agitar durante 39 horas, la mezcla se diluye con agua (20 mililitros), y el pH se ajusta a 1 mediante la adición de una solución de HCI 0.5 N. Después de la extracción con etil-éster del ácido acético (100 mililitros, 3 veces), la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido azetidin-1 ,3,3-tricarboxílico crudo (990 miligramos, 3.63 milimoles) se disuelve en tolueno (36 mililitros). Se agregan difenil-fosforil-azida (0.93 mililitros, 4.31 milimoles) y trietil-amina (0.60 mililitros, 4.31 milimoles), y la mezcla se calienta a 115°C durante 2 horas. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, y se agrega alcohol bencílico (0.78 mililitros, 7.25 milimoles). La mezcla se calienta a 115°C durante 2.5 horas. La mezcla enfriada se diluye con EtOAc, se lava con bicarbonato de sodio y salmuera, se seca y se evapora. Se obtiene el 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 3-benciloxi- carbonil-amino-azetidin-1 ,3-dicarboxílico 30 después de la cromatografía en gel de sílice utilizando ciclohexano / etil-éster del ácido acético. MS (ESI): 515-517 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 8.50 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (t, 3H). (2) 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 3-amino-azetidin-1 ,3-dicarboxilico (29) El éster 30 (5.22 gramos, 13.8 milimoles) se disuelve en EtOH (50 mililitros) y ciclohexeno (84 mililitros, 828 milimoles). Se agrega paladio sobre carbón (0.73 gramos), y la mezcla se pone a reflujo durante 2.5 horas, se enfría y se filtra sobre Hyflo, y se evapora para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): 489 [2M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 4.15 (q, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.46 (br s, 2H), 1.40 (s, 9H), .23 (t, 3H). Ejemplo 125 Metil-éster del ácido 4-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimet¡l-bifenil-4-carbonil]-amino}-1-metil-piperidin-4- carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 108, utilizando el metil-éster del ácido 4-amino-1 -metil-piperidin-4-carboxílico (J. Med. Chem. 2007, 50, 2341-2351) en el paso 3. MS (ESI): 598-600 [ + H] + . Ejemplo 126 Etil-éster del ácido 4-{[3'-(4-cloro-2,5-d¡metil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4- carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 108, utilizando el etil-éster del ácido 4-amino-tetrahidro-piran-4-carboxílico en el paso 3. MS (ESI): 599-601 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.54 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.73 (td, 2H), 3.65 (dt, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.07-1.94 (m, 4H), 1.22 (t, 3H).
Ejemplo 127 Etil-éster del ácido 1 -{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-ciclobutan- carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 108, utilizando el etil-éster del ácido 1 -amino-ciclobutan-carboxílico en el paso 3. MS (ESI): 569-571 [M + H]+ , 1H-R N (DMSO-d6): d (ppm) 10.54 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.02-1.85 (dd, 2H), 122 (t, 3H). Ejemplo 128 Etil-éster del ácido 1 -{[3'-(4-cloro-2,5-dimet¡l-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-ciclopropan- carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 108, utilizando el etil-éster del ácido 1 -amino-ciclopropan-carboxílico en el paso 3. MS (ESI): 555-557 [M + H]+ , 1H- MN (DMSO-d6): d (ppm) 10.55 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.47 (dd, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.14 (dd, 2H). Ejemplo 129 Metil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-3- carboxílico Una solución del Ejemplo 145 (1.02 gramos, 1.50 milimoles) y cloruro de tionilo (0.218 mililitros, 3.0 milimoles) en metanol (15 mililitros) se calienta a 60°C durante 6.5 horas. El solvente se evapora para dar el compuesto del título como un polvo blanco suficientemente puro. MS (ESI): 556-558 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.61 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 9H). Ejemplo 130 Metil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1 -metil-azetidin-3- carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo mediante la aminación reductiva del Ejemplo 129 y formaldehído acuoso de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del Ejemplo 162. MS (ESI): 570-572 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.58 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.25 (s, 3H). Los derivados de ácido carboxilico libres de los ésteres anteriores se obtienen mediante hidrólisis con LiOH en tetrahidrofurano como se describe en el paso 2 del Ejemplo 48 Ejemplo 131 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimet¡l-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis Ejemplo 112.
MS (ESI): 529-531 [M-H]" , 1 H-R N (DMS0-d6): d (ppm) 12.62 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.8 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 6H). Ejemplo 132 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-b¡fenil-4-carbon¡l]-amino}-prop¡ónico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 110. MS (ESI): 513-515 [M-H]' , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.54 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.34 (d, 3H). Ejemplo 133 Ácido ( R)-2-{[3'-(4-cloro-2, 5-dimeti l-bencen-s ulfonil-ami no)-3,5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 108. MS (ESI): 529-531 [M-H]" , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.62 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.8 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 6H). Ejemplo 134 Ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 113. MS (ESI): 513-515 [M-H]" , 1H-R N (DMSO-d6): d (ppm) 12.54 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.34 (d, 3H). Ejemplo 135 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico El compuesto del título se obtiene mediante disociación del ácido trifluoro-acético del Ejemplo 114. MS (ESI): 527-529 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.8 (v br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, H), 7.09 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, H), 2.29 (s, 6H), 1.86 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.93 (t, 3H). Ejemplo 136 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- d i metí I -bifenil-4-carbon i l]-am¡no}-3-metoxi -propión ico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 115. MS (ESI): 545-547 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12. 76 (v br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.1 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H). Ejemplo 137 Ácido {[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil- bifenil-4-carbonil]-amino}-acético El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 116. MS (ESI): 499-501 [M-H]- , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.4 (v br s, 1H), 10.55 (v br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.9 (d, 2H), 2.53 ( 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 6H). Ejemplo 138 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5 dimetil-bifenil-4-carbonil]-metil-amino}-3-hidroxi-propiónico El compuesto del título se obtiene como una mezcla de rotámeros (espectro LC-MS) mediante hidrólisis del Ejemplo 117. MS (ESI): 545-547 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.8 (v br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). Ejemplo 139 Ácido (S)-2-{[3,-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifen¡l-4-carbonil]-met¡l-amino}-propiónico El compuesto del título se obtiene como una mezcla de rotámeros (espectro LC-MS) mediante hidrólisis del Ejemplo 118. MS (ESI): 529-531 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.7 (v br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.55 (s, H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (d, 3H). Ejemplo 140 Ácido (S)-3-terbutoxi-carbonil-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}- propiónico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 120. MS (ESI): 628-630 [M-H]" , 1H-RMN (D SO-d6): d (ppm) 12.7 (v br s, 1H), 10.56 ( br s, 1H), 8.42 (br d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.35 (m, 2H, traslape con señal de agua), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.39 (s, 9H). Ejemplo 141 Ácido (R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}- propiónico °?° El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 121. MS (ESI): 628-630 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.7 (v br s, 1H), 10.56 ( br s, 1H), 8.42 (br d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.35 (m, 2H, traslape con señal de agua), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.39 (s, 9H). Ejemplo 142 Ácido (S)-3-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 122. MS (ESI): 528-530 [M-H]' , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.57 ( br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.1 (v br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.3 (m, 1H, traslape con señal de agua), 3.09 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 6H). Ejemplo 143 Ácido (R)-3-amino-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil- amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 123. MS (ESI): 528-530 [ -H]' , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.57 ( br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.1 (v br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.3 (m, 1H, traslape con señal de agua), 3.09 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 6H). Ejemplo 144 Mono-terbutil-éster del ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen- sulfonil-am¡no)-3,5-dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin- 1 ,3-dicarboxílico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 124. MS (ESI): 642-644 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 13.18 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.30 (br d, H), 3.96 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 1.40 H). Ejemplo 145 Ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-azetidin-3-carboxílico El compuesto del título se obtiene como la sal de clorhidrato mediante disociación con Boc convencional del Ejemplo 144 con un exceso de HCI 4M en dioxano a temperatura ambiente, seguida por evaporación. MS (ESI): 542-544 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 13.68 (br s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 9.44 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.42 (d, 2H), 4.12 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (s, 9H). Ejemplo 146 Ácido 4-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-am¡no}-tetrah¡dro-piran-4-carboxílico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 126.
S (ESI): 571-573 [M + H]+ , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 11.04 (br s, H), 8.46 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.17 (s, H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 3.73 (dt, 2H), 3.61 (t, H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 9H), 2.05 (t, 2H), 1.99 (td, 2H). Ejemplo 147 Ácido 1 -{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-ciclobutan-carboxilico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 127. MS (ESI): 541-543 [M + H]+ , 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.32 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.25 (dd, 2H), 1.94 (dd, 2H). Ejemplo 148 Ácido 2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 119 MS (ESI): 529-531 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.24 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.44 (s, 6H). Ejemplo 149 Ácido 1 -{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifentl-4-carbonil]-amino}-ciclopropan-carboxílico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 128. MS (ESI): 527-529 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.43 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.40 (dd, 2H), 1.06 (dd, 2H). Ejemplo 150 Ácido 3-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1 -metil-azetidin-3-carboxílico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 130. MS (ESI): 556-558 [M + H]+ , 1H-R N (DMSO-d6): d (ppm) 10.60 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.51 (br d, 2H), 4.28 (br d, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 9H). Ejemplo 151 ((S)-1 -carbamoil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5-dimetil- bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del Ejemplo 108 utilizando el ácido intermediario 28 y (S)-2-amino-propionamida. MS (ESI): 512-514 [M-H]- , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.55 ( br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (br s, 2H), 4.44 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.3 (d, 3H). Ejemplo 152 ((S)-1 -metil-carbamoil-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5- dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del Ejemplo 108 utilizando el ácido intermediario 28 y (S)-2-amino-N-metil-propionamida. MS (ESI): 526-528 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.55 ( br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.1 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.64 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.28 (d, 3H). Ejemplo 153 ((S)-1 -carbamoil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-2,5- dimetil-bencen-sulfon¡l-amino)-3,5-dimetil-bifenil-4-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 3 del Ejemplo 108 utilizando el ácido intermediario 28 y (S)-2-amino-3-hidroxi-propionamida. MS (ESI): 528-530 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.54 ( br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (m, 4H) 7.1 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H). Ejemplo 154 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-etil- bifenil-4-carbonil]-amino}-propiónico La síntesis del compuesto del título se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 108 utilizando el ácido 4-bromo-2-etil-benzoico en el paso 1 , y el metil-éster del ácido (S)-2-amino-propiónico en el paso 3, seguido por hidrólisis de LiOH como se describe en el paso 2 del Ejemplo 48. MS (ESI): 513-515 [M-H]" , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.52 (v br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.05 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.79 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.18 (t, 3H). Ejemplo 155 Ácido 4-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-carbonil]-amino}-1 -metil-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se obtiene mediante hidrólisis del Ejemplo 125 como se describe en el paso 2 del Ejemplo 48. MS (ESI): 584-586 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.57 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.24 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (d, 2H), 1.96 (dt, 2H). Síntesis de Derivados de Bencil-amina Los agentes de la invención se pueden preparar convenientemente a partir de los ácidos carboxílicos obtenidos mediante los métodos descritos anteriormente. La reducción (por ejemplo, con LAH) hasta los alcoholes, y la oxidación (por ejemplo, con peryodinano Dess-Martin) hasta los aldehidos, seguida por la aminación reductiva utilizando las aminas apropiadas, dan los productos deseados (de una manera opcional después de un paso de desprotección) como se muestra en el Esquema de Reacción 3 siguiente: Esquema de Reacción 3: Ejemplo 156 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-il-metil]-amino}-3-hidroxi-propiónico (1 ) 4-cloro-N-(4'-hidroxi-metil-bifenil-3-il)-2,5-dimetil-bencen-sulfonamida (26) El ácido 24 del paso 2 del Ejemplo 80 (500 miligramos, 1.19 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (12 mililitros), y se agrega por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 6.0 mililitros, 6.00 milimoles). La solución resultante se agita durante 16 horas antes de la dilución con dietil-éter (50 mililitros). Se agrega agua (2 mililitros) por goteo para destruir el exceso de reactivos, , seguida por una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (4 mililitros). El medio bifásico se filtra y se concentra hasta una fase esencialmente acuosa. Ésta se extrae con diclorometano (50 mililitros) antes de ajustar el pH a 5 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. El medio se extrae nuevamente con etil-éster del ácido acético (50 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secan entonces sobre Na2S04 y se concentran para dar el producto del título 26 como un aceite amarillo. (2) 4-cloro-N-(4'-formil-bifenil-3-il)-2,5-dimetil-bencen-sulfonamida (271 El alcohol 26 (94 miligramos, 0.21 milimoles) se disuelve en diclorometano (0.640 mililitros) y se trata con peryodinano Dess-Martin (101 miligramos, 0.23 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la dilución con diclorometano (5 mililitros) y el lavado con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se decanta, se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío. El sólido crudo finalmente se purifica mediante cromatografía en gel de sílice ((Hexanos/diclorometano : 5/1) / etil-éster del ácido acético : 9/1) para proporcionar el producto del título 27 como un sólido amarillo. (3) Ácido (S)-2-{f3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-am¡no)-b¡fenil-4-¡l-met¡H-amino)-3-hidroxi-propiónico El aldehido 27 (48 miligramos, 0.12 milimoles) en solución en tetrahidrofurano (800 microlitros) se trata con el terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico (17 miligramos, 0.08 milimoles), ácido acético (80 microlitros), y ciano-borohidruro de sodio soportado por polímero (Novabiochem, 59 miligramos, 0.24 milimoles). La suspensión resultante se agita durante 24 horas a temperatura ambiente antes de que la resina se filtre, se lave (diclorometano, 3 mililitros, 3 veces), y de que los orgánicos se concentren al vacío. El aceite amarillo resultante se disuelve en ácido trifluoro-acético (500 microlitros) y se agita durante una hora antes de la concentración y purificación mediante HPLC de Preparación (Método A). Las fracciones que contienen el producto se combinan, se evaporan a sequedad, el crudo se absorbe en terbutanol, y se liofíliza hasta el compuesto del título del Ejemplo 156, obtenido como un polvo blanco. HPLC Tiempo de retención = 3.63 minutos (Método B), MS (ESI): 489-491 [M + H]\ 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.62 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 157 Ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-il-metil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 156, utilizando el terbutil-éster del ácido (R)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico en lugar del terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico en el paso 3. HPLC Tiempo de retención = 3.66 minutos (Método B), MS (ESI): 489-491 [M + H] + . 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.62 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54- .45 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 158 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- metil-bifenil-4-il-metil]-amino}-3-h¡droxi-propiónico El compuesto del título se obtiene a partir del ácido 16 del paso 3 del Ejemplo 45 mediante reducción y oxidación como se describe en los pasos 1 y 2 del Ejemplo 156, seguida por la aminación reductiva con el terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutox¡-propiónico e hidrólisis de éster mediada por ácido trifluoro-acético. MS (ESI): 503-505 [M + H] + . 1H-R N (MeOH-d4): d (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 159 Ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3- metil-bifenil-4-il-metil]-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 158, utilizando el terbutil-éster del ácido (R)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico en lugar del terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico. MS (ESI): 503-505 [M + H]+. 1H-RMN (MeOH-d4): d (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Ejemplo 160 Ácido (S)-2-{1 -[3'-(4-cloro-2,5-d¡met¡l-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-il]-etil-amino}-3-hidroxi-propiónico (1) Terbutil-éster del ácido (S)-2-M -(4-bromo-fenil)-etil-amino1-3-terbutoxi-propiónico (28) Una solución de 4-bromo-acetofenona (800 miligramos, 3.98 milimoles), terbutil-éster del ácido (S)-2-amino-3-terbutoxi-propiónico (1166 miligramos, 5.37 milimoles), y una solución al 47.5 por ciento de dietil-eterato de trifluoruro de boro (120 microlitros, 0.40 milimoles) se pone a reflujo en tolueno (13 mililitros) durante 6 horas en un aparato Dean-Stark. La mezcla se enfria entonces a temperatura ambiente, se concentra, se absorbe en metanol (23 mililitros) y se trata con borohidruro de sodio (188 miligramos, 4.77 milimoles) durante una hora. El medio se diluye entonces con agua (250 mililitros) y el pH se ajusta a 10 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8M. Ésta se extrae con etil-éster del ácido acético (100 mililitros, 3 veces), y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 y se concentran para proporcionar un aceite amarillo. El producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 0 por ciento al 25 por ciento de EtOAC: 99 / NH40H: 1 en diclorometano : 5 / Hexano: 1. El producto 28 se obtiene como una mezcla de 1/1 de dos diaestereómeros. (2^ Terbutil-éster del ácido (S^-2-? -(3'-amino-bifenil-4-il)-etil-aminol-3-terbutoxi-propiónico (29) Este compuesto se sintetiza de una manera análoga a la empleada para la síntesis del 14, utilizando el 28 en lugar del metil-éster del ácido 4-bromo-2-metil-benzo¡co. (3) Terbutil-éster del ácido (S)-3-terbutoxi-2-(1 -r3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-¡n-etil-amino)-propiónico (30) Este compuesto se sintetiza de una manera análoga a la empleada para la síntesis del 15, utilizando el 29 en lugar del 14. (4) Ácido (S)-2-(1 -r3'-(4-cloro-2,5-dimet¡l-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4-ill-etil-amino)-3-hidroxi-propión¡co El intermediario 30 se trata con ácido trifluoro-acético durante una hora a temperatura ambiente. Luego se evapora el ácido trifluoro-acético bajo presión reducida, el residuo se absorbe en una mezcla de ?,?-dimetil-acetamida, metanol, y agua, y se lleva a cabo la purificación mediante HPLC de fase inversa de preparación (Método A). Las fracciones que contienen el producto se liofilizan entonces para dar el compuesto del título del Ejemplo 160 como un polvo blanco. HPLC Tiempo de retención = 3.704 minutos (Método B), MS (ESI): 503-505 [M + H] + . 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.64 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.64-7.49 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 7.06 (br d, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.63 (d, 3H). Ejemplo 161 Ácido (S)-2-{1 -[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-il]-pentil-amino}-3-hidroxi-propiónico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 160, utilizando la 1 -(4-bromo-fenil)-pentan-1-ona en lugar de la 4-bromo-acetofenona en el paso 1. HPLC Tiempo de retención = 4.23 minutos (Método B), MS (ESI): 545-547 [M + H]\ 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.61 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.64-7.49 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.95-3.10 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 0.78 (m, 3H). Ejemplo 162 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfon¡l-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-il-metil]-amino}-propiónico (1 ) 4-cloro-N-(4'-hidroxi-metil-3'.5'-dimetil-bifenil-3-in-2.5-dimetil-bencen-sulfonamida (int#32) A una suspensión del ácido 28 del paso 2 del Ejemplo 108 (1.2 gramos, 2.7 milimoles) en diclorometano (30 mililitros) y una cantidad catalítica de N,N-dimetil-formamida (3 gotas), se le agrega cloruro de tionilo (392 microlitros, 5.41 milimoles), y la mezcla se calienta a reflujo durante 60 minutos, después de lo cual, se disuelve todo el sólido. La formación del intermediario de cloruro de ácido se verifica apagando una alícuota con metanol, y se analiza la muestra como el metil-éster. Entonces se evaporan los solventes, y se seca bajo un alto vacío durante aproximadamente 15 minutos. La espuma resultante se disuelve en tetrahidrofurano (20 mililitros) y se enfría en un baño de hielo. Se agrega lentamente una solución de borohidruro de sodio (511 miligramos, 13.51 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros) y se continúa la agitación durante 15 minutos. La mezcla de reacción se hidroliza entonces con HCI 2N y se diluye con etil-éster del ácido acético (50 mililitros). La capa orgánica se separa, se lava dos veces con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora. El producto del título crudo int#32 se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI): 429-431 [M + H] + . (2) 4-cloro-N-(4'-formil-3'.5'-dimetil-b¡fenil-3-il)-2.5-dimet¡l-bencen-sulfonamida (int#33) El alcohol int#32 (500 miligramos, 1.16 milimoles) se disuelve en diclorometano (12 mililitros) y se trata con peryodinano Dess-Martin (592 miligramos, 1.4 milimoles). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega otra porción de peryodinano Dess-Martin (246 miligramos, 0.7 milimoles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. El precipitado recién formado se filtra y el solvente se evapora. El residuo color café se disuelve entonces en acetato de etilo y se lava con una solución de carbonato de sodio al 10 por ciento, HCI 2N y salmuera. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El crudo finalmente se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando ciclohexano / acetato de etilo, del 2 por ciento al 10 por ciento, para proporcionar el producto del título int#33 como un sólido blanco. MS (ESI): 426-428 [M-H]\ (3) Metil-éster del ácido (S)-2-f rS'-^-cloro^.S-dimetil-bencen-sulfonil-amino S.S-dimetil-bifenil^-il-metin-aminol-propió^ (int#34) Una solución del aldehido int#33 (43 miligramos, 0.1 milimoles) en diclorometano (1 mililitro) se trata con el metil-éster del ácido (S)-2-amino-propiónico (14 miligramos, 0.1 milimoles) y triacetoxi-borohidruro de sodio (53 miligramos, 0.25 milimoles). La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agrega otro equivalente de metil-éster del ácido (S)-2-amino-propiónico y triacetoxi-borohidruro de sodio, y se continúa la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye entonces con acetato de etilo (10 mililitros), se lava con HCI 2N, solución de carbonato de sodio al 10 por ciento y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora. El crudo finalmente se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando ciclohexano / acetato de etilo, del 2 por ciento al 15 por ciento, para proporcionar el compuesto del título int#34 como un polvo blanco. MS (ESI): 513-515 [M-H]\ (4) Ácido (S)-2-fr3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3.5-d¡metil-bifenil-4-il-metill-amino>-propiónico El éster int#34 (20 miligramos, 0.039 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano y se trata con una solución de LiOH 1N (0.16 mililitros, 0.16 milimoles). Después de agitar durante 2 horas, se evapora la mayor parte del tetrahidrofurano, y el residuo se diluye con agua (5 mililitros) y se lava con éter (5 mililitros). La capa acuosa se separa, el pH se ajusta a 3-5 con HCI 2N, y se extrae dos veces con acetato de etilo (10 mililitros). Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se evaporan para proporcionar el producto del título del Ejemplo 162 como un polvo blanco. MS (ESI): 499-501 [M-H]", 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.58 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (d, 3H). Ejemplo 163 Ácido (R)-2-{[3,-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- d»metil-bifenil-4-il-metil]-amino}-propiónico La síntesis del compuesto del título se lleva a cabo de una manera análoga al Ejemplo 162 pero utilizando el metil-éster del ácido (R)-2-amino-propiónico en el paso 3. MS (ESI): 499-501 [M-H]\ 1 H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.58 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (d, 3H). Ejemplo 164 Ácido (S)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-il-metil]-metil-amino}-propiónico La síntesis del compuesto del título se lleva a cabo de una manera análoga al Ejemplo 162 pero utilizando el metil-éster del ácido (S)-2-metil-amino-propiónico en el paso 3. MS (ESI): 513-515 [M-H]\ Ejemplo 165 Ácido (R)-2-{[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3,5- dimetil-bifenil-4-il-metil]-amino}-propiónico La síntesis del compuesto del título se lleva a cabo de una manera análoga al Ejemplo 162 pero utilizando el metil-éster del ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-propiónico en el paso 3. MS (ESI): 515-517 [ -H]\ 1H-R N (DMSO-d6): d (ppm) 10.53 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.0 (v br s, 1H), 3.9 (dd, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.36 (m, 1H, traslape con señal de agua), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 166 Ácido 1 -[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- i l-metí l]-azetidin-3-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 162, utilizando el aldehido 27 del Ejemplo 156 y el metil-éster del ácido azetidin-3-carboxílico. MS (ESI): 485-487 [M + H]+ , 1H-R N (DMSO-d6): d (ppm) 10.54 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.56-3.20 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Ejemplo 167 Ácido 1 -[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-3-metil- bifenil-4-il-metil]-azetidin-3-carboxílico El compuesto del título se obtiene a partir del ácido 16 del paso 3 del Ejemplo 45 mediante reducción y oxidación como se describe en los pasos 1 y 2 del Ejemplo 156, seguida por la aminación reductiva con el metil-éster del ácido azetidin-3-carboxílico e hidrólisis de éster como se describe en los pasos 3 y 4 del Ejemplo 162. MS (ESI): 499-501 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.49 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 3.54-3.22 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). Ejemplo 168 Ácido 4-[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-am¡no)-bifenil-4- il-metil]-morfolin-3-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 162, utilizando el aldehido 27 del Ejemplo 156 y el metil-éster del ácido morfolin-3-carboxílico. MS (ESI): 515-517 [M + H]+ , 1H-R N (DMSO-d6): d (ppm) 10.60 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.18-3.00 (m, 9H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 169 Ácido 4-[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)-bifenil-4- M-metil]-morfolin-2-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 162, utilizando el aldehido 27 del Ejemplo 156 y el metil-éster del ácido morfolin-2-carboxílico. MS (ESI): 515-517 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12.72 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.89 (dt, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.75 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32-3.18 (m, 2H). Ejemplo 170 Ácido (2S,3S)-1 -[3'-(4-cloro-2,5-dimetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-il-metil]-3-hidroxi-pirrolidin-2-carboxilico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 162, utilizando el aldehido 27 del Ejemplo 156 y el metil-éster del ácido (2S,3S)-3-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico. MS (ESI): 515-517 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.53 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 1H). Ejemplo 171 Ácido (2S,4R)-1 -[3'-(4-cloro-2,5-dtmetil-bencen-sulfonil-amino)- bifenil-4-il-metil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico La síntesis de este compuesto se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Ejemplo 162, utilizando el aldehido 27 del Ejemplo 156 y el metil-éster del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico. MS (ESI): 515-517 [M + H]+ , 1H-RMN (DMSO-d6): d (ppm) 10.54 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H).
Los compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como antagonistas del receptor S1P1, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo, y por consiguiente, se indican para terapia. A. In vitro Los compuestos de la fórmula I tienen típicamente una afinidad de enlace con los receptores humanos S1P, como se determina en los siguientes ensayos: Ensayos de Antagonista FLIPR de Calcio del Receptor S1P Humano HeLa Ga16 S1P1: El ensayo mide los cambios intracelulares de Ca2+ mediados por el agonista de sondeo sintético de ácido 3-{[2-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-benzo[b]tiofen-5-il-metil]-amino}-propiónico (GNF-AC-1 ) en el clon 1 de células HeLa-S1 P1 /Gal 6: Las células HeLa (carcinoma de cérvix humano, ATCC CCL2) que expresan establemente los receptores S1P1 humanos N-terminalmente marcados con myc (GenBankMR Acceso Número NM_001400; UNIPROT P21453) y proteína Ga16 promiscua (GenBankMR Acceso Número M63904, Swissprot P30679) se cultivan a 37°C, con C02 al 5 por ciento, y una humedad relativa del 95 por ciento. Las células se aplican a placas negras de 384 pozos (10,000 células por pozo). Después de 24 horas, las células se cargan con Fluo4-AM (1.6 µ? en HBSS y probenicida 2.5 mM) durante 1 hora a 37°C. Después de lavarse, las células se transfieren al FLIPR. Los compuestos de prueba se agregan en diferentes concentraciones (<30 µ?) en HBSS en la presencia de albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento, y se registran los cambios en la fluorescencia (indicación de agonismo). El agonista de sondeo se agrega 15 minutos después a los pozos, en una concentración que dé el 80 por ciento de la actividad máxima (EC80). Después de cada adición, se recolectan los puntos del tiempo como sigue: 20 puntos del tiempo (2 segundos) antes de la adición del agonista (Fmin), y 60 puntos del tiempo (1 ó 2 segundos) después de la adición del agonista de sondeo. Esto permite hacer la determinación de la máxima fluorescencia (Fmax). La proporción (Fmax-Fmin)/Fmin se gráfica contra el log de la concentración de los compuestos de prueba, y se determina la IC50 (agonismo relativo) con la ayuda del software XLfit-4. Los compuestos con una inhibición <20 por ciento normalmente se consideran "inactivos". Se determina una curva de respuesta a la dosis del agonista de sondeo sobre cada placa en paralelo. Los compuestos de la invención típicamente son activos en este ensayo en una concentración en el intervalo típicamente de <1 nM a 30 µ?, usualmente desde menos de 1 nanomolar hasta 1 micromolar. Los compuestos descritos anteriormente tienen los siguientes valores IC50 en el Ensayo de Antagonista FLIPR de Calcio del Receptor S1P Humano: emplo No. IC50 (nanomolar) 23 3.2 25 8.8 28 2.8 36 9.4 45 1.1 46 0.8 47 1.5 48 9 51 3 55 5 56 5 57 0.8 59 0.7 60 1.5 61 0.4 62 0.5 63 1.3 64 .3 66 5.5 70 1 71 1 79 5 85 1.7 86 1.5 131 0.6 132 1.1 133 3.5 34 7 135 1.7 136 1.7 137 1 138 1.1 139 1.1 142 5.5 143 5 144 4 145 2 146 2 147 3.5 148 5 149 1.7 150 1.6 151 8 153 3 154 1.7 155 2 157 4.7 165 10 Ensayo de S1P1 de CHO: El ensayo mide los cambios ¡ntracelulares de Ca2+ mediados por el agonista endógeno de S1P en las células CHO-K1 (ATCC CCL 61) que expresan establemente el S1P1 humano (GenBankMR Acceso Número NM_001400; UNIPROT P21453). Las células se cultivan a 37°C, con C02 al 5 por ciento, y con el 95 por ciento de humedad relativa. Las células se aplican a placas negras de 384 pozos (10,000 células por pozo). Después de 24 horas, las células se cargan con Fluo4-AM (1.6 µ? en HBSS y probenicida 2.5 mM) durante 1 hora a 37°C. Después de lavarse, las células se transfieren al FLIPR. Los compuestos de prueba se agregan en diferentes concentraciones (=30 µ?) en HBSS en la presencia de albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento. Después de 10 minutos, las células se tratan con ATP 10 µ?. 30 minutos después, se agrega el S1P 30 a los pozos en una concentración que dé el 80 por ciento de la actividad máxima (EC8o) Después de cada adición, se recolectan los puntos del tiempo como sigue: 20 puntos del tiempo (2 segundos) antes de la adición del agonista (Fmin) y 60 puntos del tiempo (1 ó 2 segundos) después de la adición del agonista. Esto permite la determinación de la máxima fluorescencia (Fmax). La proporción (Fmax-Fmin)/Fmin se gráfica contra el log de la concentración de los compuestos de prueba y se determina la IC50 (antagonismo relativo) con la ayuda del software XLfit-4. Los compuestos con una inhibición <20 por ciento típicamente se consideran "inactivos". Se determina una curva de respuesta a la dosis de S1P sobre cada placa en paralelo. Los compuestos de la invención normalmente son activos en este ensayo en una concentración que está típicamente en el intervalo de <1 nM a 30 µ?, usualmente desde menos de 1 nanomolar hasta 1 micromolar. Ensayos de hS1P4 de CHO y hS1P5 de CHO: Estos ensayos se llevan a cabo exactamente como se describe para las células CHO S1P1. Se utilizan ADNc de S1P5 humano (GenBankMR Acceso Número AY262689, UNIPROT: Q9H228) y ADNc de S1P4 humano (GenBankMR Acceso Número AJ000479, UNIPROT:095977) para generar las líneas celulares de células CHO-K1 (ATCC CCL 61). Los compuestos de la invención son típicamente activos en este ensayo usualmente en una concentración >1 µ?, de preferencia más de 10 micromolar, típicamente más de 30 micromolar. Ensayos de hS1P3 de CHO y hS1P2 de CHO: El ensayo mide los cambios intracelulares de Ca2+ mediados por el agonista endógeno S1P en las células CHO-K1 (ATCC CCL 61) que expresan establemente el S1P3 humano (GenBank Números de Acceso: X83864 y UNIPROT:Q99500) y el S1P2 humano (GenBankMR Números de Acceso: AF034780, UNIPROT:095136). Las células se cultivan a 37°C, con C02 al 5 por ciento, y con el 95 por ciento de humedad relativa. Las células se aplican a placas negras de 384 pozos (10,000 células por pozo). Después de 24 horas, las células se cargan con Fluo4-AM (1.6 µ? en HBSS y probenicida 2.5 mM) durante 1 hora a 37°C. Después de lavarse, las células se transfieren al FLIPR. Los compuestos de prueba se agregan en diferentes concentraciones (<30 µ?) en HBSS en la presencia de albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento, y se registran los cambios en la fluorescencia (indicación de agonismo). 20 minutos después, se agrega S1P a los pozos en una concentración que dé el 80 por ciento de la actividad máxima (EC80). Después de cada adición, se recolectan los puntos del tiempo como sigue: 20 puntos del tiempo (2 segundos) antes de la adición del agonista (Fmin) y 60 puntos del tiempo (1 ó 2 segundos) después de la adición del agonista. Esto permite la determinación de la máxima fluorescencia (Fmax). La proporción (Fmax-Fmin)/Fmin se gráfica contra el log de la concentración de los compuestos de prueba y se determina la IC50 (antagonismo relativo) con la ayuda del software XLfit-4. Los compuestos con una inhibición <20 por ciento típicamente se consideran "inactivos". Se determina una curva de respuesta a la dosis para S1P sobre cada placa en paralelo. Los compuestos de la invención normalmente son activos en este ensayo típicamente en una concentración >1 µ?, de preferencia más de 10 micromolar, típicamente más de 30 micromolar. Ensayo de enlace de GTPy3 S de S1P1 Humano: Este ensayo de enlace de GTPy-35S dependiente de S1P1 humano mide los antagonistas funcionales del S1P1 humano, por ejemplo los compuestos que interfieren con el enlace de GTPY-35S inducido por S1P. Este ensayo se basa en la proximidad de cintilación, y mide el GTPy-35S inducido por S1P para membranas de CHO que expresan establemente S1P1 después de la adición del agonista de sondeo de S1P y diferentes concentraciones de los compuestos antagonistas. Las proteínas de membrana obtenidas a partir de células CHO que expresan S1P1 humano, se absorben en perlas de lectina impregnadas con fluido de cintilación (perlas SPA), y se distribuyen en una placa de 96 pozos. Se agregan diferentes concentraciones de los compuestos de prueba a la mezcla de perlas/ membranas, y se mezclan suavemente durante 15 minutos antes de la adición de S1P de 0.5 nM a 5 nM (EC50 aproximada y EC90 aproximada, respectivamente). Después de una incubación adicional durante 15 minutos, se agrega GTPy-35S para iniciar el ensayo. La reacción se detiene mediante centrifugación después de 2 horas, y se miden las placas con un instrumento TopCount NXT. Los compuestos de la invención son típicamente activos en este ensayo, típicamente en una concentración que está típicamente en el intervalo de <1 nM a 30 µ?, usualmente desde menos de 1 nanomolar hasta 1 micromolar.
B. In vivo Los compuestos de la fórmula I normalmente inducen el consumo de los linfocitos sanguíneos, como se determina en el siguiente ensayo: Medición de linfocitos circulantes: Los compuestos de prueba (o las sales de los mismos) se disuelven en un vehículo, tal como agua, suero, PEG (polietilenglicol) 200, o PBS (suero regulado con fosfato). A las ratas (raza Lewis, machos, de 6 a 12 semanas de edad) se les administran hasta 100 miligramos/kilogramo de los compuestos de prueba en 2 mililitros/kilogramo de vehículo, mediante aplicación subcutánea. El vehículo o una sal de referencia (la sal de referencia es acetato de N-metil-D-glucamina) disuelta en suero y FTY720 (0.3 miligramos/kilogramo) se incluyen como controles negativo y positivo, respectivamente. Se recolecta sangre de la vena sublingual a las 0, 2, 8 y 24 horas después de la administración del compuesto de prueba bajo anestesia corta con isoflurano. Las muestras de sangre entera se someten a análisis hematológico. Los conteos de linfocitos periféricos se determinan utilizando un analizador automatizado. El Haemathology System (Sistema de Hematología) utiliza una combinación de dispersor de luz, teñido citoquímico, y densidad nuclear en dos canales independientes para medir los conteos totales y diferenciales de glóbulos blancos. Se utilizan de dos a cuatro ratas para evaluar la actividad de consumo de linfocitos de cada compuesto rastreado. El resultado es una ED50, la cual se define como la dosis efectiva que induce una reducción del 50 por ciento de los conteos de linfocitos sanguíneos. Los compuestos de la fórmula I probados de acuerdo con el ensayo anterior, tienen típicamente una ED50 de menos de 50 miligramos/kilogramo. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos, por ejemplo, en trasplante, tal como rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injertos de células, tejidos u órganos, o función retardada de injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I ó II y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, soriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgico, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, lesión pulmonar inflamatoria, lesión inflamatoria del hígado, lesión glomerular inflamatoria, ateroesclerosis, osteoartritis, dermatitis por contacto irritante y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, embolia, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático, cáncer, por ejemplo cáncer de mama, linfomas de células-T o leucemias de células-T, enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo inducido por súper-antígeno), choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos o infecciones virales, por ejemplo SIDA, hepatitis viral, infección bacteriana crónica, o demencia senil. Los ejemplos de los trasplantes de células, tejidos, u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células totipotentes, médula ósea, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea, o esófago. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de las enfermedades o trastornos asociados con una angiogénesis mal regulada, por ejemplo enfermedades causadas por neovascularizacion ocular, en especial retinopatías (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada por la edad); soriasis; hemangioblastomas, tales como "marcas de fresas" (= hemangioma); diferentes enfermedades inflamatorias, tales como artritis, en especial artritis reumatoide, ateroesclerosis arterial y ateroesclerosis que se presenta después de trasplantes, endometriosis o asma crónico; y en especial, enfermedades tumorales (tumores sólidos, pero también leucemias y otros tumores líquidos). La presente invención de preferencia proporciona: 1.1 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1.2 Un método para prevenir o tratar enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, soriasis, o esclerosis múltiple en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1.3 Un método para prevenir o tratar esclerosis múltiple en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 2. Un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, en cualquiera de los métodos indicados en 1.1, 1.2 ó 1.3 anteriores. 3. Una composición farmacéutica, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de los métodos de 1.1, 1.2 ó 1.3 anteriores, el cual comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 4. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en cualquiera de los métodos de 1.1, 1.2 ó 1.3 anteriores. 5. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva, no tóxica, de un compuesto de la fórmula I, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, o quimioterapéutico, , por ejemplo, como se indica más adelante. 6. Una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, el cual comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la fórmula I como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un coagente, por ejemplo, un agente inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico, o anti-infeccioso. El kit puede comprender instrucciones para su administración. Para los usos anteriores, la dosificación requerida, desde luego, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 5.0 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en et intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 500 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprendan un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mezclándose con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indica anteriormente. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. Una vía de administración preferida para estos compuestos es parenteralmente, utilizando una sal, por ejemplo una sal de N-metil-D-glucamina o una sal de D-glucamina. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar como el único ingrediente activo o en conjunto con, por ejemplo, como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo agentes ¡nmunosupresores o inmunomoduladores, u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injerto, o trastornos inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapéutico, por ejemplo un agente anti-proliferativo de células malignas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus-7 o biolimus-9; una ascomicina con propiedades inm unosupresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico o sal; micofenolato-mofetil; 15-desoxiespergualina o un homólogo inmunosupresor, análogo o derivado del mismo; un inhibidor de PKC, por ejemplo, como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/38561 o WO 03/82859, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 ó 70; un inhibidor de la cinasa JAK3, por ejemplo, N-bencil-3,4-dihidroxi-benciliden-ciano-acetamida a-ciano-(3,4-dihidroxi)-N-bencil-cinamamida (Tyrphostin AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxi-fenil)-amino-6,7- dimetoxi-quinazolina] (WHI-P131 ), [4-(3'-bromo-4'-hidroxi-fenil)-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina] (WH l-P 154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxi-fenil)-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -i}-3-oxo-propionitrilo, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, mono-citrato (también denominado como CP-690,550), o un compuesto como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/052359 o WO 05/066156; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 O sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tiene cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia de proteína que no sea CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o VLA-4; o un agente quimioterapéutico, por ejemplo paclitaxel, gemcitabina, cisplatino, doxorrubicina, o 5-fluoro-uracilo; o un agente anti-infeccioso. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similar, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en donde los agentes no sean necesariamente administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo, (l) en donde: ?, 2, 3, X4. X5, ?ß y X7 se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o CR6, R6 se selecciona en cada caso independientemente a partir de H, halógeno, ciano, OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amina) opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre R6 a partir de alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, halógeno, ciano, sulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mercapto, COOH;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tomados juntos son O; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido en cualquier posición por uno o más sustituyentes R3', R3' se selecciona independientemente a partir de COOR11, CON(R12)2, hidroxilo, amino, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, mercapto, y sulfonilo, estando los sustituyentes opcionales R3' ellos mismos opcionalmente sustituidos una o más veces por COOR11, CON(R12)2, hidroxilo, amino, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, mercapto, sulfonilo; dos R3' pueden formar, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 miembros del anillo seleccionados a partir de CO, CHCOOR11, NR12, O, S, SO o S02; en donde R11 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o bencilo; y R12 es independientemente H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o acilo; R4 es H, acilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 se enlazan entre si para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R3'; R5 es arilo o hetero-arilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales sobre R5 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N02, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, sulfonilo, arilo, hetero-arilo, mercapto, en donde los sustituyentes sobre R5 están ellos mismos opcionalmente sustituidos por halógeno, N02, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, sulfonilo, arilo o hetero-arilo; R10 es H o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amina) opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre R10 a partir de alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, halógeno, ciano, sulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mercapto, COOH. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo,
(II) en donde X,-X7, R1, R2, R4, R5 y R10 son como se definen en la reivindicación 1, y en donde R7 se selecciona a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre R7 a partir de OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y N(R12)2; R8 se selecciona a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 y R8 forman, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 miembros del anillo seleccionados a partir de CO, CHCOOH, CHCOOR11, NR12, O, S, SO o S02; y R9 es COOR11, CON(R12)2 o tetrazol; en donde R11 y R12, independientemente uno del otro, son como se definen en la reivindicación 1. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo, en donde
R1, R2, R4, R5, R9 y R10 son como se definen en la reivindicación 1. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula (Illa) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo; en donde X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9 y R10 son como se definen en las reivindicaciones anteriores.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula (lllb) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo; en donde X1-X7, R1, R2, R4, R5, R9, R10 y R12 son como se definen en las reivindicaciones anteriores, y en donde n es 1, 2, 3 ó 4, de preferencia 1, 2 ó 4, más preferiblemente 1 ó 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula (lile) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido o amina del mismo; en donde X^-X?, R1, R2, R4, R5, R9 y R10 son como se definen en las reivindicaciones anteriores, o y p son un entero, y se seleccionan independientemente a partir de 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, con la condición de que la suma de o + p es de 1 a 5, más preferiblemente o + p es de 1 a 4: e Y es CH2, CO, CHCOOH, CHCOOR11, NR12, O, S, SO o S02.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1 en forma libre o de sal, el cual comprende: a) Para los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 tomados juntos son O, el paso de acoplar un ácido carboxílico de la fórmula (IV) con una amina opcionalmente protegida de la fórmula (V) o una sal de la misma, utilizando reactivos de acoplamiento adecuados y una base, seguido, si es necesario, por un paso de desprotección:
(IV) (V) (I) b) Para los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son ambos H, el paso de hacer reaccionar un aldehido de la fórmula (VI) con una amina opcionalmente protegida de la fórmula (V) o una sal de la misma, bajo condiciones de aminación reductiva utilizando un agente reductor, seguido por un paso de desprotección opcional".
(VI) (V) (I) c) Para los compuestos de la fórmula (I) en donde uno de R1 o R2 es alquilo, o R1 y R2 tomados juntos son O, el paso de hacer reaccionar una anilina opcionalmente protegida de la fórmula (VII) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula (VIII) en la presencia de una base, por ejemplo, piridina o trietil-amina , seguido por un paso de desprotección opcional:
(VII) (VIII) (I) d) Para los compuestos de la fórmula (I) en donde un sustituyente opcional sobre R3 es COOH, el paso de hacer reaccionar una anilina enlazada con polímero de la fórmula (IX) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula (VIII) en la presencia de una base, por ejemplo, piridina o D AP, seguido por disociación ácida a partir del polímero:
(IX) (VIII) (I) 8. Una combinación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un agente activo seleccionado a partir de: un agente inmunosupresor o inmunomodulador, un agente anti-inflamatorio, un agente quimioterapéutico, un inhibidor de calcineurina, un inhibidor de mTOR, corticosteroide; inhibidor de PKC, inhibidor de cinasa JAK3, anticuerpo monoclonal inmunosupresor, inhibidor de moléculas de adhesión, o un agente anti-infeccioso para su uso simultáneo, separado, o en secuencia. 9. Un compuesto o combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico. 10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por las interacciones de los linfocitos. 11. Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por las interacciones de los linfocitos, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal de adición de ácido del mismo, a un paciente que necesite dicho tratamiento.
12. Un método de tratamiento, o un uso de un compuesto, o un compuesto para utilizarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde este tratamiento de la enfermedad o trastorno es trasplante, tal como rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injertos de células, tejidos u órganos, o función retardada de injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, soriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgico, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, ateroesclerosis, osteoartritis, dermatitis por contacto irritante y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, embolia, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático, cáncer, por ejemplo cáncer de mama, linfomas de células-T o leucemias de células-T, enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo, inducido por súper-antígeno), choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos o infecciones virales, por ejemplo SIDA, hepatitis viral, infección bacteriana crónica, o demencia senil. Los ejemplos de los trasplantes de células, tejidos, u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células totipotentes, médula ósea, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea, o esófago.
13. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo en asociación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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