WO2011074643A1 - 色素沈着予防又は改善剤 - Google Patents

色素沈着予防又は改善剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2011074643A1
WO2011074643A1 PCT/JP2010/072689 JP2010072689W WO2011074643A1 WO 2011074643 A1 WO2011074643 A1 WO 2011074643A1 JP 2010072689 W JP2010072689 W JP 2010072689W WO 2011074643 A1 WO2011074643 A1 WO 2011074643A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
linear
branched alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/072689
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
優子 斉藤
千尋 近藤
山崎　貴史
Original Assignee
ポーラ化成工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES10837668.2T priority Critical patent/ES2604104T3/es
Priority to EP10837668.2A priority patent/EP2514402B1/en
Priority to AU2010331250A priority patent/AU2010331250B2/en
Priority to RU2012129932/15A priority patent/RU2564897C2/ru
Priority to CA2784308A priority patent/CA2784308C/en
Priority to BR112012014196-1A priority patent/BR112012014196B1/pt
Priority to US13/516,170 priority patent/US20120258063A1/en
Priority to JP2011546169A priority patent/JP5746977B2/ja
Application filed by ポーラ化成工業株式会社 filed Critical ポーラ化成工業株式会社
Priority to SG2012043907A priority patent/SG181702A1/en
Priority to KR1020127018298A priority patent/KR101877575B1/ko
Priority to UAA201208560A priority patent/UA111709C2/uk
Priority to MX2012006925A priority patent/MX341841B/es
Priority to CN201080057325.3A priority patent/CN102711720B/zh
Publication of WO2011074643A1 publication Critical patent/WO2011074643A1/ja
Priority to IL220413A priority patent/IL220413B/en
Priority to HK13100760.3A priority patent/HK1173662A1/xx
Priority to US14/325,724 priority patent/US9414998B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A61K8/442—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof substituted by amido group(s)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to a skin external preparation suitable for cosmetics (including quasi-drugs), and more specifically, a compound represented by the following general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable
  • the present invention relates to an agent for preventing or improving pigmentation, and an external preparation for skin containing the component.
  • R 1 represents an unsubstituted or substituted aromatic group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a straight chain having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Skin pigmentation, blemishes, liver spots, senile pigment spots, etc. after tanning in the skin is a state in which melanin production is remarkably enhanced by activation of pigment cells (melanocytes) present in the skin.
  • pigment cells pigment cells
  • compounds having a whitening action such as ascorbic acids, hydrogen peroxide, colloidal sulfur, glutathione, hydroquinone, and catechol are well known.
  • whitening agents such as ascorbic acids, hydrogen peroxide, colloidal sulfur, glutathione, hydroquinone, and catechol
  • whitening agents various mechanisms of action of compounds known as whitening agents have been reported, including tyrosinase enzyme inhibitory activity, tyrosinase-related proteolysis, and inhibition of melanin transport by suppressing dendrite elongation in melanocytes.
  • target molecules for each mechanism of action.
  • a small organic molecule that interacts appropriately with the target molecule is useful.
  • the structural characteristics of small organic molecules that interact appropriately with each target molecule are different for each target molecule, it is related to chemical structure optimization to maximize the pharmacological effects of small organic molecules. Research is also actively conducted.
  • whitening agents have been conducted on compounds that have high efficacy and selectivity against existing target molecules, as well as compounds that simultaneously act on multiple whitening target molecules, and compounds that have new mechanisms of action.
  • a whitening agent is expected to have a high whitening effect.
  • useful compounds having various chemical structures or pharmacological properties are sought, screening for compounds having an excellent whitening effect has been carried out, and a whitening agent having a new mother nucleus is still desired. .
  • Amino acids are a general term for organic compounds having both amino and carboxyl functional groups in their molecules.
  • ⁇ -amino acids are actively used as protein structural units for expressing various functions in living bodies. Research has been done. Various physiological activities have been reported for ⁇ -amino acids such as cysteine, arginine, valine, threonine, serine and glycine existing in living bodies, and peptide derivatives containing ⁇ -amino acids as constituent elements.
  • the biological activity of ⁇ -amino acids and derivatives thereof includes anti-aging action (see, for example, Patent Document 1), moisturizing action (see, for example, Patent Document 2), whitening action (for example, Patent Document) even in the cosmetic field alone.
  • N-methylserine has a moisturizing action (see, for example, Patent Document 4), rough skin improvement and wrinkle reduction effect (see, for example, Patent Document 5), It is known that there is an action (for example, refer to Patent Document 6) that enhances the melanin production-suppressing action of grablizine.
  • N-benzoylserine has a moisturizing effect (see, for example, Patent Document 7) and a wrinkle prevention or improvement effect (see, for example, Patent Document 8).
  • JP 2004-115438 A Japanese Patent Laid-Open No. 2002-087928 Japanese Patent Laid-Open No. 05-301811 JP-A-11-310510 JP 2001-247443 A Japanese Patent Laid-Open No. 06-256156 JP 2006-327972 A WO2007-013662 Publication
  • the present invention has been made under such circumstances, and an object thereof is to provide an external preparation for skin suitable for preventing or improving pigmentation.
  • the present inventors have intensively and eagerly sought for a novel pigmentation preventing or improving agent suitable for cosmetics (including quasi-drugs). It has been found that the compound represented by the general formula (1), its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof are excellent in preventing or improving pigmentation, and has completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • a pigmentation preventing or improving agent comprising a compound represented by the following general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents an unsubstituted or substituted aromatic group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 is an unsubstituted or linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, acetyl group, propionyl group
  • R 1 is an unsubstituted or linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or an acetyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • the compound represented by the general formula (1) is N-benzoyl-serine (compound 2), N- (p-methylbenzoyl) serine (compounds 1, 3, 15), N- (p-ethyl).
  • a pigmentation preventing or improving agent comprising a compound represented by the following general formula (2), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 4 represents an unsubstituted or substituted aromatic group (excluding an unsubstituted phenyl group);
  • R 5 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 4 is a phenyl group having a substituent or an unsubstituted naphthyl group, at least one of R 5 or R 6 is other than a hydrogen atom.
  • R 4 is an unsubstituted or linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl
  • R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group or an acetyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • R 4 is a phenyl group having a substituent or an unsubstituted naphthyl group, at least one of R 5 or R 6 is other than a hydrogen atom;
  • An external preparation for skin comprising the pigmentation preventing or improving agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>.
  • the external preparation for skin according to ⁇ 8> characterized by containing 0.0001% by mass to 20% by mass of the pigmentation preventing or improving agent with respect to the total amount of the external preparation for skin.
  • the external preparation for skin according to ⁇ 8> or ⁇ 9> which is a cosmetic (including quasi-drugs).
  • R 4 represents an unsubstituted or substituted aromatic group (excluding an unsubstituted phenyl group);
  • R 5 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 4 is a phenyl group having a substituent or an unsubstituted naphthyl group, at least one of R 5 or R 6 is other than a hydrogen atom.
  • R 4 is an unsubstituted or linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl
  • R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group or an acetyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • R 4 is a phenyl group having a substituent or an unsubstituted naphthyl group, at least one of R 5 or R 6 is other than a hydrogen atom;
  • ⁇ 14> The compounds represented by the general formulas (1) and (2) for preventing or improving pigmentation, as defined in the above ⁇ 2>, ⁇ 3>, ⁇ 4>, ⁇ 6>, ⁇ 7> Compounds, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • ⁇ 15> The compounds represented by the general formulas (1) and (2), the compounds defined by the above ⁇ 2>, ⁇ 3>, ⁇ 4>, ⁇ 6>, ⁇ 7>, isomers thereof and / or Or a method for preventing or improving pigmentation, comprising administering a pharmacologically acceptable salt thereof to a subject in need of prevention or improvement of pigmentation.
  • the skin external preparation of the present invention contains a pigmentation preventing or improving agent comprising the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pigmentation preventing or ameliorating agent of the present invention includes an effect of preventing pigmentation in addition to a pigmentation improving effect of thinning or eliminating already formed pigmentation.
  • the agent for preventing or improving pigmentation of the present invention is a compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, which prevents or improves pigmentation.
  • the component having a pigmentation inhibitory action means a component in which the pigmentation inhibitory action is recognized in the evaluation substance administration group compared to the control group (solvent control group), more preferably, Compared to the control group, a component having a statistically significant difference in the pigmentation inhibitory action of the evaluation substance administration group is preferable.
  • R 1 is an unsubstituted or substituted aromatic group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, and
  • R 3 represents A hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is represented.
  • R 1 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and examples of the substituent on the aromatic group include a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferred examples include a group (preferably a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), a hydroxy group, an amino group, and the like.
  • unsubstituted or substituted aromatic group examples include phenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, butylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, propyloxyphenyl group, Butyloxyphenyl group, N-methylaminophenyl group, N-ethylaminophenyl group, N-propylaminophenyl group, N-butylaminophenyl group, N, N-dimethylaminophenyl group, N, N-diethylaminophenyl group, N, N-dipropylaminophenyl group, N, N-dibutylaminophenyl group, acetylphenyl group, propionylphenyl group, butyrylphenyl group, methoxycarbonylphenyl group, ethoxycarbonylphenyl group, propyloxycarbon
  • Phenyl group methylphenyl group, ethylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, fluorophenyl group, trifluoromethylphenyl group, naphthyl group, biphenyl group, etc. It can be exemplified in the proper.
  • the number of substituents of the aromatic group 0 to 3 can be suitably exemplified, more preferably 0 or 1, and the substituent on the aromatic ring is the one or more kinds of substituents.
  • Each group can exist independently.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • a methyl group and an acetyl group can be preferably exemplified.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n -Butyl group, isobutyl group, tert-butyl group and the like can be preferably exemplified, and more preferably, a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group can be suitably exemplified.
  • more preferable examples include the compounds defined in ⁇ 2>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof, Preferred examples include compounds represented by the general formula (2), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the compounds defined in the above ⁇ 2> preferred are the compounds defined in the above ⁇ 3>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof, more preferably ⁇ Preferred examples include compounds defined in 4>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the compounds represented by the general formula (2) more preferred are compounds defined by the above ⁇ 6>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof, Preferably, the compounds defined in the above ⁇ 7>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be suitably exemplified.
  • R 4 is an unsubstituted or substituted aromatic.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when R 4 is a phenyl group having a substituent or an unsubstituted naphthyl group, R 5 Alternatively, at least one of R 6 is other than a hydrogen atom.
  • R 4 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and examples of the substituent on the aromatic group include a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • An alkoxy group having an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms more preferably an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, an alkylamino group having an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, more preferably an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms,
  • An acyl group having 1 to 6 carbon atoms more preferably an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, an ester group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom or an alkyl halide
  • Preferred examples include a group (preferably a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), a hydroxy group, an amino group, and the like.
  • unsubstituted or substituted aromatic group examples include methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, butylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, propyloxyphenyl group, butyloxyphenyl.
  • Preferred examples include a group, an ethylphenyl group, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, a fluorophenyl group, a trifluoromethylphenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
  • the number of substituents of the aromatic group 0 to 3 can be suitably exemplified, more preferably 0 or 1, and the substituent on the aromatic ring is the one or more kinds of substituents.
  • Each group can exist independently.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • Ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and the like can be preferably exemplified, more preferably a hydrogen atom, a methyl group
  • An acetyl group can be preferably exemplified.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n -Butyl group, isobutyl group, tert-butyl group and the like can be preferably exemplified, and more preferably, a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group can be suitably exemplified.
  • R 1 is unsubstituted or has 1 to 6 carbon atoms, more preferably An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, more preferably an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • An alkylamino group having a chain an acyl group having an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and an alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • unsubstituted or substituted aromatic group examples include phenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, butylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, propyloxyphenyl group, Butyloxyphenyl group, N-methylaminophenyl group, N-ethylaminophenyl group, N-propylaminophenyl group, N-butylaminophenyl group, N, N-dimethylaminophenyl group, N, N-diethylaminophenyl group, N, N-dipropylaminophenyl group, N, N-dibutylaminophenyl group, acetylphenyl group, propionylphenyl group, butyrylphenyl group, methoxycarbonylphenyl group, ethoxycarbonylphenyl group, propyloxycarbon
  • the number of substituents of the aromatic group 0 to 3 can be suitably exemplified, more preferably 0 or 1, and the substituent on the aromatic ring is the one or more kinds of substituents.
  • Each group can exist independently.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an acetyl group, a propionyl group, or a butyryl group.
  • a hydrogen atom, a methyl group, and an acetyl group can be preferably exemplified.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, or a tert-butyl group.
  • a group can be preferably exemplified.
  • the salt acceptable for this has an excellent effect of preventing or improving pigmentation.
  • it has excellent solubility in hydrophilic or lipophilic media, is easy to formulate into a topical skin preparation, and is excellent in stability and skin retention in the formulation, and excellent in preventing or improving pigmentation. Demonstrate the effect.
  • R 4 is unsubstituted or has 1 to 6 carbon atoms, more preferably An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, more preferably an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkylamino group having a chain an acyl group having an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and an alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • unsubstituted or substituted aromatic group examples include methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, butylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, propyloxyphenyl group, butyloxyphenyl.
  • Preferred examples include a group, an ethylphenyl group, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, a fluorophenyl group, a trifluoromethylphenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
  • the number of substituents of the aromatic group 0 to 3 can be suitably exemplified, more preferably 0 or 1, and the substituent on the aromatic ring is the one or more kinds of substituents.
  • Each group can exist independently.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an acetyl group, a propionyl group, or a butyryl group.
  • a hydrogen atom, a methyl group, and an acetyl group can be preferably exemplified.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, or a tert-butyl group. Specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, A group can be preferably exemplified.
  • R 4 is a phenyl group having a substituent or an unsubstituted naphthyl group
  • at least one of R 5 or R 6 is other than a hydrogen atom.
  • R 1 is unsubstituted or has 1 to 6 carbon atoms, more preferably An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, more preferably an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • An alkylamino group having a chain an acyl group having an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and an alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms. It represents an ester group, a halogen atom or a halogenated alkyl group (preferably a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), a hydroxyl group, a phenyl group having a substituent which is an amino group, a naphthyl group, or a biphenyl group.
  • an unsubstituted or substituted phenyl group, naphthyl group, biphenyl group include phenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, butylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, Propyloxyphenyl group, butyloxyphenyl group, N-methylaminophenyl group, N-ethylaminophenyl group, N-propylaminophenyl group, N-butylaminophenyl group, N, N-dimethylaminophenyl group, N, N -Diethylaminophenyl group, N, N-dipropylaminophenyl group, N, N-dibutylaminophenyl group, acetylphenyl group, propionylphenyl group, butyrylphenyl group, methoxycarbonylphenyl group,
  • the number of substituents on the phenyl group, naphthyl group, and biphenyl group is preferably 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the substituents on the phenyl group, naphthyl group, and biphenyl group are preferable.
  • the above-mentioned one type or two or more types of substituents may be independently present.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an acetyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • the salt acceptable for this has an excellent effect of preventing or improving pigmentation.
  • it has excellent solubility in hydrophilic or lipophilic media, is easy to formulate into a topical skin preparation, and is excellent in stability and skin retention in the formulation, and excellent in preventing or improving pigmentation. Demonstrate the effect.
  • R 4 is unsubstituted or has 1 to 6 carbon atoms, more preferably An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkylamino group having a chain an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl chain having 1 to 3 carbon atoms, and an alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Ester group, halogen atom or halogenated alkyl group preferably a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • hydroxy group phenyl group having a substituent which is an amino group, naphthyl group, biphenyl group (however, unsubstituted) of Representing the Eniru except for the group).
  • an unsubstituted or substituted phenyl group, naphthyl group, and biphenyl group include methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, butylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, and propyloxyphenyl.
  • the number of substituents on the phenyl group, naphthyl group, and biphenyl group is preferably 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the substituents on the phenyl group, naphthyl group, and biphenyl group are preferable.
  • the above-mentioned one type or two or more types of substituents may be independently present.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an acetyl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 4 is a phenyl group having a substituent or an unsubstituted naphthyl group
  • at least one of R 5 or R 6 is other than a hydrogen atom.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (1) or the compound represented by the general formula (2) include 3-hydroxy-2- (benzoylamino) propionic acid (compound 2), 3 -Hydroxy-2- (methylbenzoylamino) propionic acid (compounds 1, 3, 15), 3-acetoxy-2- (methylbenzoylamino) propionic acid (compound 11), 3-acetoxy-2- ( Ethylbenzoyl) propionic acid, 3-acetoxy-2- (methoxybenzoyl) propionic acid, 3-acetoxy-2- (methylnaphthyl) propionic acid, 3-acetoxy-2- (methoxynaphthyl) propionick Acid, 2- (Methylbenzoyl) -3-propionyloxypropionic acid 2- (ethylbenzoylamino) -3-hydroxypropionic acid (compound 7), 3-hydroxy-2- (propylbenzoylamino) propionic acid, 2- (
  • 3-hydroxy-2- (methylbenzoylamino) propionic acid (Compound 1), 2- (fluorobenzoylamino) -3-hydroxypropionic acid (Compound 4), 3-hydroxy-2- (Trifluoromethylbenzoylamino) propionic acid (compound 8), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof can be preferably exemplified.
  • Such a compound has an excellent effect of preventing or improving pigmentation.
  • it has excellent solubility in hydrophilic or lipophilic media, is easy to formulate into a topical skin preparation, and is excellent in stability and skin retention in the formulation, and excellent in preventing or improving pigmentation. Demonstrate the effect.
  • Such an isomer can be used as such a compound, and the isomer is a stereoisomer such as an optical isomer.
  • These pharmacologically acceptable salts include (L) and (D) forms that are optical isomers, as well as racemate that is a 1: 1 mixture of (L) and (D) forms, Furthermore, it can exist in the form of a racemic mixture in which the (L) form and the (D) form are present in any mixing ratio.
  • the compounds represented by the general formulas (1) and (2) of the present invention the compounds defined in the above ⁇ 2>, ⁇ 3>, ⁇ 4>, ⁇ 6>, ⁇ 7>, their isomers and / or Alternatively, pharmacologically acceptable salts thereof can be used in any of the above forms, but it is preferable to use the (L) isomer among optically active isomers from the standpoint of drug efficacy or safety.
  • Such a compound can be used as it is as an agent for preventing or improving pigmentation, but can also be treated with a pharmacologically acceptable acid or base, converted into a salt form, and used as a salt.
  • mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, maleate, fumarate, oxalate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, para Organic acid salts such as toluene sulfonate and benzene sulfonate, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, triethylamine salt, triethanolamine salt, ammonium salt, Suitable examples include organic amine salts such as monoethanolamine salts and piperidine salts, and basic amino acid salts such as lysine salts and alginates.
  • the compounds represented by the general formulas (1) and (2) thus obtained, the compounds defined in the above ⁇ 2>, ⁇ 3>, ⁇ 4>, ⁇ 6>, ⁇ 7>, and isomers thereof And / or their pharmacologically acceptable salts are useful as an active ingredient of an external preparation for skin because they have an excellent effect of preventing or improving pigmentation.
  • the pharmacological actions of such active ingredients include melanocyte activation inhibitory action, tyrosinase enzyme inhibitory action, tyrosinase gene expression inhibitory action, tyrosinase protein expression inhibitory action, tyrosinase-related proteolytic action, etc. It is presumed that the production of melanin is suppressed by the above, and therefore, it can be preferably exemplified that the pigmentation prevention or improvement action is exerted.
  • the compounds represented by the general formulas (1) and (2) the compounds defined by the above ⁇ 2>, ⁇ 3>, ⁇ 4>, ⁇ 6>, ⁇ 7>, isomers thereof and / or Those pharmacologically acceptable salts are useful as an active ingredient of an agent for preventing or improving pigmentation.
  • the compounds represented by the general formulas (1) to (2) the compounds defined in the above ⁇ 2>, ⁇ 3>, ⁇ 4>, ⁇ 6>, ⁇ 7>, their isomers and / or Alternatively, some of these pharmacologically acceptable salts exhibit an action other than prevention or improvement of pigmentation. Even if it is a skin external preparation contained for the purpose of the expression of such action, the action of the compounds represented by the general formulas (1) and (2) and / or their pharmacologically acceptable salts If the main purpose is to prevent or improve pigmentation, the effect of the present invention is utilized, and therefore belongs to the technical scope of the present invention.
  • the external preparation for skin of the present invention is for preventing or improving pigmentation
  • the use for “preventing or improving pigmentation” includes uses mainly intended to achieve by preventing or improving pigmentation, for example, , “For whitening”, “for spot improvement” and the like are also included.
  • the skin external preparation of the present invention is a compound represented by the general formulas (1) and (2), a compound defined by the above ⁇ 2>, ⁇ 3>, ⁇ 4>, ⁇ 6>, ⁇ 7>, It contains a pigmentation preventing or improving agent comprising the isomer and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the content with respect to the total amount of the external preparation for skin is less than 0.0001% by mass, the effect of preventing or improving pigmentation is reduced, and even if an amount exceeding 20% by mass is used, the effect reaches its peak, so the total amount of external preparation for skin
  • the above content with respect to is preferred.
  • the skin external preparation of the present invention includes compounds represented by the general formulas (1) and (2), and compounds defined by the above ⁇ 2>, ⁇ 3>, ⁇ 4>, ⁇ 6>, ⁇ 7>
  • the isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be contained alone or in combination of two or more.
  • the skin external preparation of the present invention is a compound represented by the general formulas (1) and (2), a compound defined by the above ⁇ 2>, ⁇ 3>, ⁇ 4>, ⁇ 6>, ⁇ 7>,
  • a compound represented by the isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof and / or the pharmacologically acceptable salt thereof By blending the compound represented by the isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof and / or the pharmacologically acceptable salt thereof, “for preventing or improving pigmentation”, “ Effective for preventing or improving pigment-related abnormalities such as “for whitening” and “for improving spots”.
  • optional components usually used in cosmetics can be contained in addition to the essential components.
  • Such optional components include hydrocarbons such as squalane, petrolatum, microcrystalline wax, esters such as jojoba oil, carnauba wax, octyldodecyl oleate, triglycerides such as olive oil, beef tallow, coconut oil, stearic acid , Fatty acids such as oleic acid, retinoic acid, higher alcohols such as oleyl alcohol, stearyl alcohol, octyldodecanol, anionic surfactants such as sulfosuccinic acid ester and sodium polyoxyethylene alkylsulfate, and amphoteric surfactants such as alkylbetaine salts Agents, cationic surfactants such as dialkylammonium salts, sorbitan fatty acid esters, fatty acid monoglycerides, polyoxyethylene adducts thereof, poly
  • the skin external preparation of the present invention can be produced by treating these essential components and optional components according to a conventional method and processing them into lotions, emulsions, essences, creams, pack cosmetics, cleansing agents and the like.
  • any dosage form is possible, but since the active ingredient penetrates the skin and exerts its effect, the lotion, milky lotion, cream that is familiar to the skin A dosage form such as essence is more preferable.
  • Step 1 Synthesis of p-methylbenzoyl chloride p-toluic acid (100 g, 0.734 mol) (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) and toluene (500 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in a well-dried eggplant flask And p-toluic acid was dissolved. To this solution, thionyl chloride (132.4 mL, 1.84 mol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added dropwise over 1 hour. After dropping, the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • Step 2 Synthesis of N- (p-methylbenzoyl) -L-serine L-serine (100 g, 0.952 mol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), potassium carbonate (131.5 g, 0.952 mol) in an eggplant flask ) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 1 L of water were added and stirred vigorously.
  • p-methylbenzoyl chloride prepared in Step 1 was dissolved in tetrahydrofuran (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and added dropwise over 30 minutes. On the way, the pH was maintained at around 8 while adding potassium carbonate. It stirred for 1 hour after completion
  • reaction solution was added to 1 L of water prepared in a separate container, adjusted to pH 3 or less with hydrochloric acid, and cooled to 4 ° C.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), saturated sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), 1N hydrochloric acid (50 mL) and Washed sequentially with saturated saline (30 mL, 60 mL ⁇ 2 L).
  • ethyl acetate 100 mL
  • saturated sodium hydrogen carbonate solution 30 mL
  • 1N hydrochloric acid 50 mL
  • Washed sequentially with saturated saline 30 mL, 60 mL ⁇ 2 L.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. While stirring under ice cooling, hydrochloric acid (3 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to adjust the pH to 2 or less. Water (20 mL) was added and the solid was collected by filtration and washed thoroughly with water. The mixture was dissolved by heating with tert-butyl methyl ether (20 mL) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and then washed with saturated brine (10 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Tert-butyl methyl ether was added to the concentrated residue, and the insoluble material was collected by filtration to obtain 1.08 g (yield 40.5%) of Compound 7.
  • the sample compound was dissolved in DMSO at a concentration of 100 mM and diluted 1,000-fold with Humeria-KG2 medium to obtain a sample solution.
  • tranexamic acid was dissolved in DMSO at a concentration of 100 mM, and this was diluted 1,000-fold with Humedia-KG2 medium to make a positive control sample solution.
  • DMSO diluted 1,000-fold with Humedia-KG2 medium was used as a negative control sample solution. The concentration of each compound was set so as not to affect the cell growth of normal human melanocytes.
  • the medium of human normal keratinocytes was replaced with a Humeria-KG2 medium (sample solution) containing a predetermined concentration of compound, and further cultured for 24 hours. Thereafter, the medium was replaced with PBS (phosphate buffered saline), and the cells were irradiated with 5 mJ / cm 2 of B-wave ultraviolet light using an ultraviolet lamp (FL20S ⁇ E-30 / DMR, Toshiba Medical Supplies) as a light source. After UV irradiation, the sample solution was replaced with PBS, and the culture supernatant was recovered after further incubation for 24 hours.
  • sample solution containing a predetermined concentration of compound
  • Normal human melanocytes were seeded in a 96-well plate using Medium 254 medium (Kurabo) to a density of 3 ⁇ 10 4 cells / well and cultured for 24 hours. Thereafter, the medium was replaced with a culture supernatant collected from normal human keratinocytes, and further cultured for 24 hours. After culturing for 24 hours, the medium was changed to Humedia-KG2 medium containing 0.5 mg / mL 3- (4,5-dimethyl-2-thiazoyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT). Incubate for hours.
  • MTT 4,5-dimethyl-2-thiazoyl
  • the amount of formazan was determined by measuring the absorbance at 570 nm and 690 nm of the cell lysate lysed with 2-propanol with a microplate reader (Benchmark Plus, Bio-Rad) and subtracting the absorbance at 690 nm from the absorbance at 570 nm. .
  • the inhibitory effect of each compound on the proliferation of melanocytes was expressed as a percentage (%) as a formazan production rate when the absorbance of the B-wave ultraviolet irradiation DMSO addition group (negative control group) was taken as 100.
  • the inhibitory potency of the evaluation compound against the activation of melanocytes by the melanocyte activator produced and released from normal human keratinocytes is lower. It can be judged that it is large.
  • the melanocyte growth rate showed the average and standard deviation of 3 cases.
  • Example 2 Inhibition of pigmentation by UV irradiation of Compound 1 using colored guinea pig>
  • the back skin of eight colored guinea pigs was removed and shaved with an electric clipper and shaver, and this part was covered with a black cloth having a total of four 2 ⁇ 2 cm irradiation windows, top, bottom, left and right, followed by FL20S ⁇ E30.
  • the lamp was used as a light source and irradiated with 300 mJ / cm 2 of ultraviolet rays. This operation was repeated on Tests 1, 3, 5, and 8 to induce pigmentation at four test sites.
  • the evaluation compound (compound 1) was prepared by dissolving in ethanol so as to be 3% (w / v).
  • Ethanol was applied as a solvent control group.
  • Application of each evaluation compound was started from the end of the ultraviolet irradiation on the first day of the test.
  • Each evaluation compound was applied to a predetermined test site once a day by 30 ⁇ L, and this was continued for 5 weeks (until the 35th day of the test).
  • Table 2 The results are shown in Table 2.
  • Example 1 Production Example 1 of external preparation for skin of the present invention> According to the formulation described in Table 3, a cosmetic (lotion) which is an external preparation for skin of the present invention was prepared. That is, the prescription ingredients were heated to 80 ° C., stirred, dissolved, stirred and cooled to obtain a cosmetic (lotion 1). Similarly, the lotion of Comparative Example 1 in which “pigmentation inhibitor of the present invention (Compound 1)” is replaced with water, and Comparative Example 2 in which “pigmentation inhibitor of the present invention (Compound 1)” is substituted with arbutin are also included. Produced.
  • Example 2 Production Example 2 of the external preparation for skin of the present invention> A water-in-oil cream was prepared according to the formulation shown in Table 4. That is, the ingredients (a) and (b) were each heated to 80 ° C., and (b) was gradually added and emulsified, and the particles were homogenized with a homogenizer, followed by stirring and cooling to obtain a cosmetic (Cream 1).
  • Example 3 Production Example of Cosmetics of the Present Invention> According to the formulation shown in Table 5, a cosmetic (milky lotion 1) which is a composition for external use of the present invention was prepared. That is, the components of A, B, and C are heated to 80 ° C., and the mixture is gradually added and neutralized with stirring, and then the mixture is added with agitation. Obtained
  • ⁇ Test Example 3 Pigmentation inhibitory effect of lotion 1 by UV irradiation in human> Using the cosmetics of Lotion 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, the pigmentation inhibitory effect was examined. Dividing the 1.5 cm x 1.5 cm part into the upper and lower tiers on the inner side of the upper arm of the panelists who participated freely, a total of four places, two places each, and UV irradiation with a minimum amount of erythema (1 MED) once a day, Irradiated 3 times for 3 consecutive days. From 1 day after the completion of irradiation, 50 ⁇ L of sample was applied once a day for 28 consecutive days. One site was an untreated site.
  • the present invention can be applied to skin external preparations such as whitening cosmetics.

Abstract

　色素沈着予防又は改善用に好適な、皮膚外用剤を提供することを課題とする。下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤、並びに、当該成分を含有する皮膚外用剤を提供することにより、本課題を解決する。［式中、Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]

Description

色素沈着予防又は改善剤
　本発明は、化粧料（医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤、並びに、当該成分を含有する皮膚外用剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　（１）
[式中、Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
　皮膚における日焼け後の色素沈着、シミ、肝斑、老人性色素斑などは、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進した状態である。これらの皮膚色素トラブルの発生・悪化を防止又は改善する作用を有する成分としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコール等の美白作用を有する化合物（美白剤）がよく知られ（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）、これらの有効成分を配合した皮膚外用剤が広く使用されている。現在、美白剤として知られる化合物が有する作用機序としては、チロシナ－ゼ酵素阻害作用、チロシナ－ゼ関連蛋白分解、メラノサイトにおけるデンドライト伸長抑制によるメラニン移送阻害などの多様な作用機序が報告されており、それぞれの作用機序に対する標的分子が存する。標的分子に適切に作用し、高い美白効果を発現するためには、標的分子に対し適切に相互作用する有機低分子が有用である。また、それぞれの標的分子に適切に相互作用する有機低分子の構造上の特性は、標的分子それぞれに異なっているため、有機低分子が示す薬理作用を最大限に生かすための化学構造最適化に関する研究も盛んに行われている。また、現在の美白剤の研究は、既存の標的分子に対し高い有効性及び選択性を有する化合物のほか、同時に複数の美白標的分子に働きかける化合物、更には、新たな作用機序を有する化合物等に広がり、この様な美白剤には、高い美白作用が期待されている。実際に、様々な化学構造又は薬理学的な特性を有する有用な化合物を求め、優れた美白作用を有する化合物に関するスクリーニングが実施されており、いまなお新規母核を有する美白剤が求められている。
　アミノ酸は、その分子中にアミノ基とカルボキシル基の両方の官能基を有する有機化合物の総称であり、特に、α－アミノ酸は、生体における多様な機能を発現するための蛋白質の構成ユニットとして盛んに研究がなされている。生体に存在するシステイン、アルギニン、バリン、トレオニン、セリン、グリシン等のα－アミノ酸、更には、α－アミノ酸を構成要素に含むペプチド誘導体には、様々な生理活性が報告されている。α－アミノ酸及びその誘導体が有する生物活性としては、化粧品分野だけでも、抗老化作用（例えば、特許文献１を参照）、保湿作用（例えば、特許文献２を参照）、美白作用（例えば、特許文献３を参照）及び界面活性化作用等の作用が知られており、これらの効果を目的として化粧料等に配合されている。また一般に、この様なアミノ酸及びその誘導体には、有効性に加え、溶解性、取り分け、水溶性に優れるほか、高い安全性が期待出来るため、化粧品等への配合が盛んに研究されている。しかしながら、前記α－アミノ酸及びその誘導体が有する抗老化、保湿又は美白作用等の生物活性は、十分に実行性があるとは言い難く、生物活性を高めるα－アミノ酸及びその誘導体に関する研究が引き続き行われている。この様なアミノ酸及びその誘導体の内、セリン誘導体に関する研究によれば、Ｎ－メチルセリンに保湿作用（例えば、特許文献４を参照）、肌荒れ改善及びシワ減少効果（例えば、特許文献５を参照）、グラブリジンのメラニン産生抑制作用を増強する作用（例えば、特許文献６を参照）が存することが知られている。また、Ｎ－ベンゾイルセリンには、保湿作用（例えば、特許文献７を参照）、しわ防止又は改善作用（例えば、特許文献８を参照）が存することが知られている。しかしながら、前記セリン誘導体に関しては、その美白効果は明らかにされておらず、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に、色素沈着予防又は改善作用が存することは全く知られていなかった。
特開２００４－１１５４３８号公報 特開２００２－０８７９２８号公報 特開平０５－３０１８１１号公報 特開平１１－３１０５１０号公報 特開２００１－２４７４４３号公報 特開平０６－２５６１５６号公報 特開２００６－３２７９７２号公報 ＷＯ２００７－０１３６６２号公報
武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）． 大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、　１１８－１２６．
　本発明は、この様な状況下において為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な、皮膚外用剤を提供することを課題とする。
　この様な状況に鑑みて、本発明者等は、化粧料（ただし、医薬部外品を含む）に好適な、新規な色素沈着予防又は改善剤を求めて鋭意、努力を重ねた結果、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、色素沈着予防又は改善作用に優れることを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　（１）
[式中、
　Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、
　Ｒ2は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
　Ｒ3は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
＜２＞前記一般式（１）において、
　Ｒ1が、無置換の又は炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基、
　Ｒ2が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
　Ｒ3が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基、
　であることを特徴とする、＜１＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
＜３＞前記一般式（１）において、
　Ｒ1が、無置換の又は炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基、
　Ｒ2が、水素原子、メチル基又はアセチル基、
　Ｒ3が、水素原子、メチル基又はエチル基、
　であることを特徴とする、＜２＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
＜４＞前記一般式（１）に表される化合物が、Ｎ－ベンゾイル－セリン（化合物２）、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）セリン（化合物１，３，１５）、Ｎ－（ｐ－エチルベンゾイル）セリン（化合物７）、Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）セリン（化合物５）、Ｎ－（ｐ－フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、Ｎ－（ｐ－トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物８）、Ｎ－（２－ナフトイル）セリン（化合物１０）、Ｎ－（４－フェニルベンゾイル）セリン（化合物１４）、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）セリン　メチルエステル（化合物６）、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）セリン　エチルエステル（化合物１７）、Ｎ－（２－ナフトイル）セリン　メチルエステル（化合物１２）、Ｎ－ベンゾイル－Ｏ－メチルセリン（化合物１６）、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－Ｏ－メチルセリン（化合物９）、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－Ｏ－アセチルセリン（化合物１１）、Ｎ－（２－ナフトイル）－Ｏ－メチルセリン（化合物１３）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞～＜３＞の何れかに記載の色素沈着予防又は改善剤。
＜５＞下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　（２）
[式中、
　Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、
　Ｒ5は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
　Ｒ6は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。]
＜６＞前記一般式（２）において、
　Ｒ4が、無置換の又は炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）、
　Ｒ5が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
　Ｒ6が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であって、
　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
　ことを特徴とする、＜５＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
＜７＞前記一般式（２）において、
　Ｒ4が、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、無置換の又は前記の置換基を有するナフチル基又はビフェニル基、
　Ｒ5が、水素原子、メチル基又はアセチル基、
　Ｒ6が、水素原子、メチル基又はエチル基であって、
　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
　ことを特徴とする、＜６＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
＜８＞＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
＜９＞皮膚外用剤全量に対し、前記色素沈着予防又は改善剤を、０．０００１質量％～２０質量％含有することを特徴とする、＜８＞に記載の皮膚外用剤。
＜１０＞化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜８＞又は＜９＞に記載の皮膚外用剤。
＜１１＞下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　（２）
[式中、
　Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、
　Ｒ5は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
　Ｒ6は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。]
＜１２＞前記一般式（２）において、
　Ｒ4が、無置換の又は炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）、
　Ｒ5が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
　Ｒ6が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基、
　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
　ことを特徴とする、＜１１＞に記載の化合物。
＜１３＞前記一般式（２）において、
　Ｒ4が、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、無置換の又は前記の置換基を有するナフチル基又はビフェニル基を表し、
　Ｒ5が、水素原子、メチル基又はアセチル基を表し、
　Ｒ6が、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
　ことを特徴とする、＜１２＞に記載の化合物。
＜１４＞色素沈着予防又は改善のための、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
＜１５＞前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、色素沈着に対する予防又は改善が必要な対象に投与することを含む、色素沈着予防又は改善方法。
＜本発明の皮膚外用剤における必須成分の色素沈着予防又は改善剤＞
　本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする。本発明の色素沈着予防又は改善剤には、既に形成された色素沈着を薄くする又は消去する色素沈着改善作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明の色素沈着予防又は改善剤としては、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であって、色素沈着を予防又は改善する作用を有する成分であれば特段の限定なく適応することが出来るが、より好ましくは、後記の「有色モルモットを用いた紫外線照射による色素沈着抑制作用評価」において色素沈着抑制作用を有する成分が好適に例示出来る。前記の色素沈着抑制作用評価において色素沈着抑制作用を有する成分とは、コントロール群（溶媒対照群）に比較し、評価物質投与群に色素沈着抑制作用が認められる成分を意味し、より好ましくは、コントロ－ル群に比較し、評価物質投与群の色素沈着抑制作用に統計的な有意差が認められる成分が好ましい。
　ここで、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。
　前記Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、芳香族基上の置換基としては、水素原子、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基などが好適に例示出来る。
　無置換の又は置換基を有する芳香族基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ－プロピルアミノフェニル基、Ｎ－ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、Ｎ－メチルアミノピリジル基、Ｎ－エチルアミノピリジル基、Ｎ－プロピルアミノピリジル基、Ｎ－ブチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ－プロピルアミノナフチル基、Ｎ－ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ－メチルアミノビフェニル基、Ｎ－エチルアミノビフェニル基、Ｎ－プロピルアミノビフェニル基、Ｎ－ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
　前記の芳香族基の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　前記Ｒ2は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
　前記Ｒ3は、水素原子、又は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
　前記一般式（１）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記＜２＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
　前記＜２＞に定義される化合物の内、好ましいものとしては、前記＜３＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、さらに好ましくは、前記＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
　また、前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記＜６＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、さらに好ましくは、前記＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
　前記一般式（２）に表される化合物、前記＜６＞に定義される化合物、前記＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、新規化合物である。
　ここで、一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、Ｒ5は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ6は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。
　前記Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、芳香族基上の置換基としては、水素原子、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基などが好適に例示出来る。
　無置換の又は置換基を有する芳香族基に関し具体例を挙げれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ－プロピルアミノフェニル基、Ｎ－ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、Ｎ－メチルアミノピリジル基、Ｎ－エチルアミノピリジル基、Ｎ－プロピルアミノピリジル基、Ｎ－ブチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ－プロピルアミノナフチル基、Ｎ－ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ－メチルアミノビフェニル基、Ｎ－エチルアミノビフェニル基、Ｎ－プロピルアミノビフェニル基、Ｎ－ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
　前記の芳香族基の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　前記Ｒ5は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
　前記Ｒ6は、水素原子、又は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
　前記＜２＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ1は、無置換の又は炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基である置換基を有する芳香族基を表す。無置換の又は置換基を有する芳香族基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ－プロピルアミノフェニル基、Ｎ－ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、Ｎ－メチルアミノピリジル基、Ｎ－エチルアミノピリジル基、Ｎ－プロピルアミノピリジル基、Ｎ－ブチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ－プロピルアミノナフチル基、Ｎ－ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ－メチルアミノビフェニル基、Ｎ－エチルアミノビフェニル基、Ｎ－プロピルアミノビフェニル基、Ｎ－ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
　前記の芳香族基の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　前記Ｒ2は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
　前記Ｒ3は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
　前記＜２＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記＜６＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
　前記＜６＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ4は、無置換の又は炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表す。
　無置換の又は置換基を有する芳香族基に関し具体例を挙げれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ－プロピルアミノフェニル基、Ｎ－ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、Ｎ－メチルアミノピリジル基、Ｎ－エチルアミノピリジル基、Ｎ－プロピルアミノピリジル基、Ｎ－ブチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ－プロピルアミノナフチル基、Ｎ－ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ－メチルアミノビフェニル基、Ｎ－エチルアミノビフェニル基、Ｎ－プロピルアミノビフェニル基、Ｎ－ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
　前記の芳香族基の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　前記Ｒ5は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
　前記Ｒ6は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
　ただし、Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である
　前記＜３＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ1は、無置換の又は炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基である置換基を有するフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基を表す。
　無置換の又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ－プロピルアミノフェニル基、Ｎ－ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ－プロピルアミノナフチル基、Ｎ－ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ－メチルアミノビフェニル基、Ｎ－エチルアミノビフェニル基、Ｎ－プロピルアミノビフェニル基、Ｎ－ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
　前記のフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基上の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　前記Ｒ2は、水素原子、メチル基、アセチル基を表す。
　前記Ｒ3は、水素原子、メチル基、エチル基を表す。
　前記＜３＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
　前記＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ4は、無置換の又は炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基）、ヒドロキシ基、アミノ基である置換基を有するフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表す。
　無置換の又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基に関し具体例を挙げれば、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ－プロピルアミノフェニル基、Ｎ－ブチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ－プロピルアミノナフチル基、Ｎ－ブチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、Ｎ－メチルアミノビフェニル基、Ｎ－エチルアミノビフェニル基、Ｎ－プロピルアミノビフェニル基、Ｎ－ブチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノビフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが好適に例示出来る。
　前記のフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基上の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　前記Ｒ5は、水素原子、メチル基、アセチル基を表す。
　前記Ｒ6は、水素原子、メチル基、エチル基を表す。
　ただし、Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。
　前記一般式（１）に表される化合物又は一般式（２）に表される化合物に関し、具体例を挙げれば、３－ヒドロキシ－２－（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物２）、３－ヒドロキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１，３，１５）、３－アセトキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１１）、３－アセトキシ－２－（エチルベンゾイル）プロピオニックアシッド、３－アセトキシ－２－（メトキシベンゾイル）プロピオニックアシッド、３－アセトキシ－２－（メチルナフチル）プロピオニックアシッド、３－アセトキシ－２－（メトキシナフチル）プロピオニックアシッド、２－（メチルベンゾイル）－３－プロピオニルオキシプロピオニックアシッド、２－（エチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物７）、３－ヒドロキシ－２－（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（ブチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物５）、２－（エトキシベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（プロピルオキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（ブチルオキシベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（Ｎ－メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（Ｎ－エチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（Ｎ－プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（Ｎ，Ｎ－ジプロピルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（アセチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（バレリルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（プロピオニルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エトキシカルボニルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（プロピルオキシカルボニルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（クロロベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（フルオロベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物４）、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物８）、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（アミノベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（ビフェニルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１４）、３－ヒドロキシ－２－（メチルビフェニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エチルビフェニルアミノ）－２－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メトキシビフェニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エトキシビフェニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、
　３－ヒドロキシ－２－（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エチルピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（プロピルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（ブチルピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エトキシピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（プロピルオキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（ブチルオキシピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（Ｎ－メチルアミノピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（Ｎ－エチルアミノピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（アセチルピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（バレイルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（クロロピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（フルオロピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（アミノピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１０）、３－ヒドロキシ－２－（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エチルナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エトキシナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（Ｎ－メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（Ｎ－エチルナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（アセチルナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロイオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（バレイルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メトキシカルボニルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エトキシカルボニルナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（クロロナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（フルオロナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（アミノナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（ビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メチルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エチルビフェニルカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（プロピルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メトキシビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エトキシビフェニルカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（Ｎ－メチルアミノビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（Ｎ－エチルアミノビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノビフェニルカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノビフェニルカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（アセチルビフェニルカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（２－バレイルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メトキシカルボニルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エトキシカルボニルビフェニルカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（クロロビフェニルカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、２－（フルオロビフェニルカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルビフェニルカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシビフェニルカルボニルアミノ）プロピオノックアシッド、２－（アミノビフェニルカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド、
　３－メトキシ－２－（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１６）、３－メトキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物９）、２－（エチルベンゾイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオノックアエトキシベンゾイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、２－（クロロベンゾイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、２－（フルオロベンゾイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオノックアシッド、３－エトキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（エチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオノックアシッド、３－エトキシ－２－（エトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（クロロベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（フルオロベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオノックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物６）、２－（エチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（クロロベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオノックアシッドメチルエステル、２－（フルオロベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル（化合物１７）、２－（エチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２－（クロロベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオノックアシッドエチルエステル、２－（フルオロベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－メトキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（エチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（クロロベンゾイルアミノ）－３－メトキシプロピオノックアシッドメチルエステル、２－（フルオロベンゾイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－エトキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（エチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（プロピルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２－（クロロベンゾイルアミノ）－３－エトキシプロピオノックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（フルオロベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－メトキシ－２－（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エチルピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エトキシピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、２－（クロロピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、２－（フルオロピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、２－（アミノピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（エチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（エトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（クロロピリジンカルボニルアミノ）－３－エトキシプロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（フルオロピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（アミノピリジンカルボニルアミノ）－３－エトキシプロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（エチルピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（エトキシピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２－（クロロピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２－（フルオロピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（アミノピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２－（エチルピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２－（エトキシピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、２－（クロロピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、２－（フルオロピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２－（アミノピリジンカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３－メトキシ－２－（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（エチルピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（エトキシピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２－（クロロピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２－（フルオロピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２－（アミノピリジンカルボニルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－エトキシ－２－（ピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（メチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（エチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（メトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（エトキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２－（クロロピリジンカルボニルアミノ）－３－エトキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（フルオロピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（トリフルオロメチルピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（ヒドロキシピリジンカルボニルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２－（アミノピリジンカルボニルアミノ）－３－エトキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３－メトキシ－２－（ナフトイルアミノ）プロイオニックアシッド（化合物１３）、３－メトキシ－２－（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（エチルナフトイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（エトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、２－（クロロナフトイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、２－（フルオロナフトイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッド、３－メトキシ－２－（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（エチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（エトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（クロロナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（フルオロナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド、３－エトキシ－２－（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッド、３－ヒドロキシ－２－（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物１２）、３－ヒドロキシ－２－（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（エチルナフトイルアミノ）－３－ヒド
ロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（エトキシナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２－（クロロナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２－（フルオロナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２－（エチルナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、２－（エトキシナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、２－（クロロナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、２－（フルオロナフトイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッドエチルエステル、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－メトキシ－２－（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（エチルナフトイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（エトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル、２－（クロロナフトイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、２－（フルオロナフトイルアミノ）－３－メトキシプロピオニックアシッドメチルエステル、３－メトキシ－２－（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッドメチルエステル、３－エトキシ－２－（メチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（エチルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（プロピルナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（メトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（エトキシナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（クロロナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（フルオロナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル、３－エトキシ－２－（トリフルオロメチルナフトイル）プロピオニックアシッドエチルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、
　より好ましくは、３－ヒドロキシ－２－（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物２）、３－ヒドロキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１，３，１５）、３－アセトキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１１）、２－（エチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物７）、３－ヒドロキシ－２－（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物５）、２－（フルオロベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物４）、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物８）、３－ヒドロキシ－２－（ビフェニルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１４）、３－ヒドロキシ－２－（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１０）、３－メトキシ－２－（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１６）、３－メトキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物９）、３－ヒドロキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物６）、３－ヒドロキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドエチルエステル（化合物１７）、３－メトキシ－２－（ナフトイルアミノ）プロイオニックアシッド（化合物１３）、３－ヒドロキシ－２－（ナフトイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物１２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、
　さらに好ましくは、３－ヒドロキシ－２－（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物２）、３－ヒドロキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１，３，１５）、２－（エチルベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物７）、３－ヒドロキシ－２－（メトキシベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物５）、２－（フルオロベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物４）、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物８）、３－メトキシ－２－（ベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１６）、３－メトキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物９）、３－ヒドロキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッドメチルエステル（化合物６）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、
　もっとも好ましくは、３－ヒドロキシ－２－（メチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物１）、２－（フルオロベンゾイルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオニックアシッド（化合物４）、３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）プロピオニックアシッド（化合物８）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
　かかる化合物は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
　前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、本明細書下記の製造方法及び、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、脱保護、カップリング及び保護基の導入反応等を行うことにより製造することが出来る。
　かかる化合物は、その異性体を用いることができ、異性体とは、例えば光学異性体等の立体異性体である。また、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、光学異性体である（Ｌ）体、（Ｄ）体の形態に加え、（Ｌ）体及び（Ｄ）体の１：１混合物であるラセミ体、更には、（Ｌ）体及び（Ｄ）体が任意の混合比率で存在するラセミ混合物の形態で存在することが出来る。本発明の前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記何れの形態でも使用が可能であるが、薬効又は安全性面より光学活性体の内、（Ｌ）体を用いることが好ましい。
　かかる化合物は、そのまま色素沈着予防又は改善剤として使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
　斯くして得られた一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有するため、皮膚外用剤の有効成分として有用である。かかる有効成分の薬理作用としては、メラノサイトの活性化抑制作用、チロシナーゼ酵素阻害作用、チロシナーゼ遺伝子発現抑制作用、チロシナ－ゼ蛋白発現抑制作用、チロシナ－ゼ関連蛋白分解作用などのチロシナ－ゼ活性阻害作用等によりメラニン産生を抑制することが推定され、以って、色素沈着予防又は改善作用を奏することが好ましく例示出来る。
　なお、後記試験例に示すとおり、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ評価系において、優れたメラノサイトの活性化抑制作用を有することが確認されている。前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、このようなメラノサイトの活性化抑制作用等に基づいて、メラニン産生を抑制することにより、ｉｎ　ｖｉｖｏ評価系において、確認されている色素沈着抑制効果を示すものであると考えられる。すなわち、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、色素沈着予防又は改善剤の有効成分として有用である。
　また、前記一般式（１）、～（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩には、色素沈着予防又は改善以外の作用を奏するものも存する。その様な作用の発現を目的として含有する皮膚外用剤であっても、前記一般式（１）、（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の作用として色素沈着予防又は改善作用を主たる目的とするものであれば、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。また、本発明の皮膚外用剤は、色素沈着予防又は改善用であり、「色素沈着予防又は改善用」の用途には、色素沈着予防又は改善により達成しようとする目的を主とした用途、例えば、「美白用」、「シミ改善用」などの用途も含まれる。
＜本発明の皮膚外用剤＞
　本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする。
　一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の色素沈着予防又は改善作用を有効に奏するには、一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％～２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％～１０質量％、さらに好ましくは、０．００５～５質量％含有することが好ましい。皮膚外用剤全量に対する含有量が０．０００１質量％より少ないと、色素沈着予防又は改善作用が低下し、また２０質量％を超える量を用いても、効果が頭打ちになるので、皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
　本発明の皮膚外用剤には、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、唯１種含有させることも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。
　本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）、（２）に表される化合物、前記＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜７＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を配合することにより、「色素沈着予防又は改善用」、「美白用」、「シミ改善用」などの色素関連異常に関する予防又は改善用として効果を発揮する。
　本発明の皮膚外用剤においては、前記必須成分以外に、通常化粧料で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコ－ル、グリセリン、１，３－ブタンジオ－ル等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。本発明の皮膚外用剤の製造は、本発明の色素沈着予防又は改善剤に加え、常法に従い、これらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。
　これらの必須成分、任意成分を常法に従って処理し、ローション、乳液、エッセンス、クリーム、パック化粧料、洗浄料などに加工することにより、本発明の皮膚外用剤は製造できる。皮膚に適応させることの出来る剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、ローション、乳液、クリーム、エッセンスなどの剤型がより好ましい。
　以下に、本発明に付いて、実施例を挙げて更に詳しく説明を加えるが、本発明がかかる実施例のみに限定されないことは言うまでもない。
＜製造例１：　化合物１の製造＞
[工程1]　ｐ－メチルベンゾイルクロリドの合成
　十分に乾燥させたナスフラスコにｐ－トルイル酸（１００ｇ、０．７３４ｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）とトルエン（５００ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を入れ、ｐ－トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル（１３２．４ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を１時間掛け滴下した。滴下後、２時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロータリーエバポレータで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン（２００ｍＬ）を添加し、濃縮を２回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、次工程に付した。
[工程２]　Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－Ｌ－セリンの合成
　ナスフラスコにＬ－セリン（１００ｇ、０．９５２ｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）、炭酸カリウム（１３１．５ｇ、０．９５２ｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）、水１Ｌを入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程１で調製したｐ－メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン（和光純薬工業株式会社）に溶解し、３０分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、ｐＨ8付近を維持した。滴下終了後、１時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水１Ｌに添加後、塩酸にてｐＨ３以下にし、４℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノール（和光純薬工業株式会社）/水＝６/４の混合溶媒にて再結晶し、目的物を１０６．０ｇ（収率 ６４．７％）で得た。
1Ｈ－ＮＭＲ(ｄ6－ＤＭＳＯ)：δ　２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｑ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　　　　Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－Ｌ－セリン　（化合物１）
＜製造例２：　化合物２の製造＞
　安息香酸及びＬ－セリンを用い、前記化合物１と同様の方法に従い、化合物２を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ｄ6－ＤＭＳＯ)：δ　３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｑ）、７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　　　　　　Ｎ－ベンゾイル－Ｌ－セリン　（化合物２）
＜製造例３：　化合物３の製造＞
　ｐ－トルイル酸及びＤＬ－セリンを用い、前記化合物１と同様の方法に従い、化合物３を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ｄ6－ＤＭＳＯ)：δ　２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．６８（２Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．７６（２Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　　　　Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－ＤＬ－セリン　（化合物３）
＜製造例４：　化合物４の製造＞
　Ｌ－セリン（２．０１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）（株式会社ペプチド研究所）及び炭酸カリウム（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を秤量後、水（１０ｍＬ）を加えた。氷冷下、撹拌しながら、ｐ－フルオロベンゾイルクロリド（３．６１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）溶液を９分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温に戻して４３．５時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、ｐＨ２以下にした。水（４０ｍＬ）を加え、固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。４時間減圧下にて乾燥後、酢酸エチル（２００ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、飽和食塩水（５０ｍＬ）及び５Ｎ塩酸（５ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）の混合溶液及び飽和食塩水（１００ｍＬ×２）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬株工業式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取し、化合物４を１．６５ｇ（収率 ３８．０％）で得た。
1Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ　４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．９６（２Ｈ、ｍ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　　　　Ｎ－（ｐ－フルオロベンゾイル）－Ｌ－セリン　（化合物４）
＜製造例５：　化合物５の製造＞
　ｐ－メトキシベンゾイルクロリド及びＬ－セリンを用い、前記化合物４と同様の方法に従い、化合物５を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ　３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｍ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　　　　Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）－Ｌ－セリン　（化合物５）
＜製造例６：　化合物６の製造＞
　Ｌ－セリンメチルエステル塩酸塩（１．５５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）をジクロロメタン（３０ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）に分散し、トリエチルアミン（２．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を加え、氷冷下、撹拌しながら、ｐ－メチルベンゾイルクロリド（１．７８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を３分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して６時間撹拌後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ、６０ｍＬ×２Ｌ）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物６を１．８８ｇ（収率 ７９．５％）で得た。
1Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．８８（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、７．７３（２Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－Ｌ－セリンメチルエステル　（化合物６）
＜製造例７：　化合物７の製造＞
　Ｌ－セリン（１．１８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）（株式会社ペプチド研究所）及び炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を秤量後、水（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加えた。氷冷下、撹拌しながら、ｐ－エチルベンゾイルクロリド（２．２４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を５分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（３ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、ｐＨ２以下にした。水（２０ｍＬ）を加え、固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）（東京化成工業株式会社）にて加熱溶解した後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、不溶物を濾取し、化合物７を１．０８ｇ（収率 ４０．５％）で得た。
1Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ　１．２７（３Ｈ、ｔ）、２．７３（３Ｈ、ｑ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．８２（２Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　　　　Ｎ－（ｐ－エチルベンゾイル）－Ｌ－セリン　（化合物７）
＜製造例８：　化合物８の製造＞
　ｐ－(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びＬ－セリンを用い、前記化合物７と同様の方法に従い、化合物８を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ　４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（２Ｈ、ｄ）、８．０７（２Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　Ｎ－（ｐ－トリフルオロメチルベンゾイル）－Ｌ－セリン　（化合物８）
＜製造例９：　化合物９の製造＞
　ｐ－メチルベンゾイルクロリド及びＤＬ－Ｏ－メチルセリンを用い、前記化合物７と同様の方法に従い、化合物９を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ｄ6－ＤＭＳＯ)：δ　２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－ＤＬ－Ｏ－メチルセリン　（化合物９）
＜製造例１０：　化合物１０の製造＞
　Ｌ－セリン（２．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）（株式会社ペプチド研究所）をテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）に分散し、氷冷下、撹拌しながら、２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍＬ）を加えた。ついで、２－ナフトイルクロリド（３．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）を加えた。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、ｐＨ２以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルにて徹底的に洗浄した。更に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：酢酸エチル（＝４：１）及びｎ－ヘキサンにて順次洗浄し、化合物１０を２．９２ｇ（収率 ５９．２％）で得た。
1Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ　４．０４（２Ｈ、ｍ）、４．７７（１Ｈ、ｍ）、７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．９４（４Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　　　　　Ｎ－（２－ナフトイル）－Ｌ－セリン　（化合物１０）
＜製造例１１：　化合物１１の製造＞
　ｐ－メチルベンゾイルクロリド及びＯ－アセチル－Ｌ－セリン塩酸塩用い、前記化合物６と同様の方法に従い、化合物１１を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ｄ6－ＤＭＳＯ)：δ　１．９１（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ）、４．７１（１Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．７８（２Ｈ、ｄ）、８．６８（１Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－０－アセチル－Ｌ－セリン　（化合物１１）
＜製造例１２：　化合物１２の製造＞
　２－ナフトイルクロリド及びＬ－セリンメチルエステル塩酸塩を用い、前記化合物６と同様の方法に従い、化合物１２を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ｄ6－ＤＭＳＯ)：δ　３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｔ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、８．０２（４Ｈ、ｍ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．７５(１Ｈ、ｄ)．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　　Ｎ－（２－ナフトイル）－Ｌ－セリンメチルエステル　（化合物１２）
＜製造例１３：　化合物１３の製造＞
　２－ナフトイルクロリド及びＤＬ－Ｏ－メチルセリンを用い、前記化合物４と同様の方法に従い、化合物１３を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ｄ6－ＤＭＳＯ)：δ　３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｍ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、８．０１（４Ｈ、ｍ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．７８(１Ｈ、ｄ)．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　Ｎ－（２－ナフトイル）－ＤＬ－Ｏ－メチルセリン　（化合物１３）
＜製造例１４：　化合物１４の製造＞
　４－フェニルベンゾイルクロリド及びＬ－セリンを用い、前記化合物４と同様の方法に従い、化合物１４を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ　４．０３（２Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．７３（４Ｈ、ｍ）、７．９９（２Ｈ、ｓ）、８．３７(１Ｈ、ｄ)．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　　　　Ｎ－（ｐ－フェニルベンゾイル）－Ｌ－セリン　（化合物１４）
＜製造例１５：　化合物１５の製造＞
　ナスフラスコにＤ－セリン（１．６７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）、水（９ｍＬ）及び炭酸カリウム（１６．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、氷冷下、撹拌しながら、ｐ－メチルベンゾイルクロリド（２．５９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を２分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して２６時間撹拌後、反応液に塩酸（４ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）を加え、ｐＨ２以下にし、２０分間氷冷下にて撹拌した。析出した結晶を濾取し、これを水にて洗浄した。固体を減圧下にて乾燥した後に、酢酸エチル１２ｍＬ（和光純薬工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これを酢酸エチルにて洗浄した。２４時間、減圧下にて乾燥した後に、エタノール（和光純薬工業株式会社）/水＝５/５の混合溶媒にて再結晶し、化合物１５を２．２０ｇ（収率 ６２．０％）で得た。
1Ｈ－ＮＭＲ(ｄ6－ＤＭＳＯ)：δ　２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．７９（２Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｑ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．７９（２Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　　　　　Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－Ｄ－セリン　（化合物１５）
＜製造例１６：　化合物１６の製造＞
　ベンゾイルクロリド及びＤＬ－Ｏ－メチルセリンを用い、前記化合物７と同様の方法に従い、化合物１６を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ｄ6－ＤＭＳＯ)：δ　３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｍ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｓ）、８．５８(１Ｈ、ｄ)．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　　　　　Ｎ－ベンゾイル－ＤＬ－Ｏ－メチルセリン　（化合物１６）
＜製造例１７：　化合物１７の製造＞
　ｐ－メチルベンゾイルクロリド及びＬ－セリンエチルエステル塩酸塩を用い、前記化合物６と同様の方法に従い、化合物１７を合成した。
1Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　１．３３（３Ｈ、ｔ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．７０(１H、ｔ)、４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．２９(２H、ｑ)、４．８４（１Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．７３（２Ｈ、ｄ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　　Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－Ｌ－セリンエチルエステル　（化合物１７）
＜試験例１：　Ｂ波紫外線によるヒト正常メラノサイトの活性化に対する抑制効果検討＞
　Ｂ波紫外線によってヒト正常ケラチノサイトから産生、放出されるメラノサイト活性化因子によるメラノサイト活性化に対する各化合物の抑制効果を、ヒト正常メラノサイトの細胞増殖作用を指標に検討した。
　２４穴プレートに、ヒト正常ケラチノサイト（クラボウ）を１０×１０4個／ウェルの密度で、Ｈｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地（クラボウ）を用いて播種し、２４時間培養した。
　評価化合物を１００ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、これをＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地で１,０００倍希釈したものを試料溶液とした。また、陽性対照群用としてトラネキサム酸を１００ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、これをＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地で１,０００倍希釈したものを陽性対照試料溶液とした。さらに陰性対照群用として、ＤＭＳＯをＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地で１,０００倍希釈したものを陰性対照試料溶液とした。各化合物ともにヒト正常メラノサイトの細胞増殖に影響を与えない濃度を設定した。
　ヒト正常ケラチノサイトの培地を所定濃度の化合物を含んだＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地（試料溶液）に交換し、さらに２４時間培養した。その後、培地をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に交換し、紫外線ランプ（ＦＬ２０Ｓ・Ｅ－３０/ＤＭＲ、東芝医療用品）を光源として細胞に５ｍＪ/ｃｍ2のＢ波紫外線を照射した。紫外線照射後、ＰＢＳを試料溶液に交換し、さらに２４時間培養後、培養上清を回収した。
　ヒト正常メラノサイトを３×１０4個／ウェルの密度になるように、Ｍｅｄｉｕｍ２５４培地（クラボウ）を用いて９６穴プレートに播種し、２４時間培養した。その後、培地をヒト正常ケラチノサイトから回収した培養上清に交換し、さらに２４時間培養した。２４時間培養後、０．５ｍｇ／ｍＬの３－(４,５－ジメチル－２－チアゾイル)－２,５－ジフェニル－２Ｈ－テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を含有するＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地に交換し、３時間培養した。
　ホルマザン量は、２－プロパノールを用いて溶解した細胞溶解物の５７０ｎｍ及び６９０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ Ｐｌｕｓ、バイオラッド）にて測定し、５７０ｎｍの吸光度から６９０ｎｍの吸光度を差し引くことにより求めた。
　各化合物のメラノサイト増殖に対する抑制効果は、Ｂ波紫外線照射ＤＭＳＯ添加群（陰性対照群）の吸光度を１００とした際のホルマザン生成率として百分率（％）であらわした。
　ホルマザン生成率が低いほど、メラノサイト増殖率が低いと判断することができ、よって、ヒト正常ケラチノサイトから産生、放出されるメラノサイト活性化因子によるメラノサイトの活性化に対して、評価化合物の抑制力価が大きいと判断することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　メラノサイト増殖率は、３例の平均及び標準偏差を示した。
　表１の結果より、化合物によりメラノサイト活性化抑制力価に差はあるものの、全ての化合物において優れた抑制効果を示した。従って、全ての化合物ともにヒト正常ケラチノサイトから産生、放出されるメラノサイト活性化因子によるメラノサイトの活性化に対し、優れた抑制作用を有することが分かった。
＜試験例２：　有色モルモットを用いた化合物１の紫外線照射による色素沈着抑制作用＞
　有色モルモット８匹の背部皮膚を電気バリカンとシェーバーで除毛及び剃毛し、この部位を２×２cmの照射窓を上下左右２ヶ所ずつの計４個有する黒布で覆った後に、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源として３００ｍＪ／ｃｍ2の紫外線を照射した。この操作を試験１、３、５、８日に繰り返し行い、４ヶ所の試験部位に色素沈着を誘導した。評価化合物（化合物１）を３％(ｗ／ｖ)となるようにエタノ－ルに溶解し、調製した。また、溶媒対照群としてエタノ－ルを塗布した。試験１日目の紫外線照射終了時より、各評価化合物の塗布を開始した。各評価化合物は、所定の試験部位に１日１回、３０μＬずつ塗布し、これを５週間（試験３５日目まで）継続して実施した。塗布開始日（試験１日目）の紫外線照射前及び５週間後（試験３６日目）に、色彩色差計（ＣＲ－２００、コニカミノルタ株式会社）を用いて各試験部位の皮膚明度（Ｌ*値）を測定し、試験３６日目のＬ*値から紫外線照射前のＬ*値を差し引いたΔＬ*値を求めた。すなわち、Ｌ*値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ*値が大きい程、色素沈着が抑制されたとすることができる。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
＜実施例１：　本発明の皮膚外用剤の製造例１＞
　表３に記載の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料（ローション）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却し、化粧料（ローション１）を得た。同様にして、「本発明の色素沈着抑制剤（化合物１）」を水に置換した比較例１のローション、「本発明の色素沈着抑制剤（化合物１）」をアルブチンに置換した比較例２も作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
＜実施例２：　本発明の皮膚外用剤の製造例２＞
　表４に示す処方に従って、油中水クリームを作成した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ８０℃に加熱し、イにロを徐々に加え、乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化した後、撹拌冷却して化粧料（クリーム１）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
＜実施例３：　本発明の化粧料の製造例＞
　表５に示す処方に従って、本発明の皮膚外用組成物である化粧料（乳液１）を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分を８０℃に加熱し、ロにハを攪拌しながら徐々に加え中和した後、イを徐々に攪拌しながら加え、ホモミキサーにより乳化粒子を均一化し乳液を得た
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
＜試験例３：　ヒトにおけるローション１の紫外線照射による色素沈着抑制効果＞
　ローション１、比較例１及び比較例２の化粧料を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、２ヶ所ずつ合計４ヶ所設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。照射終了後１日より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ－３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表６に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料（ローション１）は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。これは、ローション１に含有される前記化合物１の色素沈着抑制作用によると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　本発明は、美白用の化粧料などの皮膚外用剤に応用出来る。

Claims (13)

  1. 　下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（１）
    [式中、
    　Ｒ1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、
    　Ｒ2は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
    　Ｒ3は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
  2. 　前記一般式（１）において、
    　Ｒ1が、無置換の又は炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基、
    　Ｒ2が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
    　Ｒ3が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基、
    　であることを特徴とする、請求項１に記載の色素沈着予防又は改善剤。
  3. 　前記一般式（１）において、
    　Ｒ1が、無置換の又は炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基、
    　Ｒ2が、水素原子、メチル基又はアセチル基、
    　Ｒ3が、水素原子、メチル基又はエチル基、
    　であることを特徴とする、請求項２に記載の色素沈着予防又は改善剤。
  4. 　前記一般式（１）に表される化合物が、Ｎ－ベンゾイル－セリン、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）セリン、Ｎ－（ｐ－エチルベンゾイル）セリン、Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）セリン、Ｎ－（ｐ－フルオロベンゾイル）セリン、Ｎ－（ｐ－トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、Ｎ－（２－ナフトイル）セリン、Ｎ－（４－フェニルベンゾイル）セリン、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）セリン　メチルエステル、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）セリン　エチルエステル、Ｎ－（２－ナフトイル）セリン　メチルエステル、Ｎ－ベンゾイル－Ｏ－メチルセリン、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－Ｏ－メチルセリン、Ｎ－（ｐ－メチルベンゾイル）－Ｏ－アセチルセリン、Ｎ－（２－ナフトイル）－Ｏ－メチルセリン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１～３の何れか一項に記載の色素沈着予防又は改善剤。
  5. 　下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　（２）
    [式中、
    　Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、
    　Ｒ5は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
    　Ｒ6は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
    　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。]
  6. 　前記一般式（２）において、
    　Ｒ4が、無置換の又は炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）、
    　Ｒ5が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
    　Ｒ6が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であって、
    　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
    　ことを特徴とする、請求項５に記載の色素沈着予防又は改善剤。
  7. 　前記一般式（２）において、
    　Ｒ4が、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、無置換の又は前記の置換基を有するナフチル基又はビフェニル基、
    　Ｒ5が、水素原子、メチル基又はアセチル基、
    　Ｒ6が、水素原子、メチル基又はエチル基であって、
    　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
    　ことを特徴とする、請求項６に記載の色素沈着予防又は改善剤。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
  9. 　皮膚外用剤全量に対し、前記色素沈着予防又は改善剤を、０．０００１質量％～２０質量％含有することを特徴とする、請求項８に記載の皮膚外用剤。
  10. 　化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の皮膚外用剤。
  11. 　下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　（２）
    [式中、
    　Ｒ4は、無置換の又は置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）を表し、
    　Ｒ5は、水素原子、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、
    　Ｒ6は、水素原子又は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
    　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である。]
  12. 　前記一般式（２）において、
    　Ｒ4が、無置換の又は炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有する芳香族基（ただし、無置換のフェニル基を除く）、
    　Ｒ5が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アセチル基、プロピオニル基又はブチリル基、
    　Ｒ6が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基、
    　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
    　ことを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
  13. 　前記一般式（２）において、
    　Ｒ4が、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基、炭素数１～６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基若しくはアミノ基である置換基を有するフェニル基、無置換の又は前記の置換基を有するナフチル基又はビフェニル基を表し、
    　Ｒ5が、水素原子、メチル基又はアセチル基を表し、
    　Ｒ6が、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
    　Ｒ4が置換基を有するフェニル基又は無置換のナフチル基の場合、Ｒ5又はＲ6の少なくとも一つは水素原子以外である、
    　ことを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
PCT/JP2010/072689 2009-12-16 2010-12-16 色素沈着予防又は改善剤 WO2011074643A1 (ja)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SG2012043907A SG181702A1 (en) 2009-12-16 2010-12-16 Preventing or ameliorating agent for pigmentation
EP10837668.2A EP2514402B1 (en) 2009-12-16 2010-12-16 Preventing or ameliorating agent for pigmentation
KR1020127018298A KR101877575B1 (ko) 2009-12-16 2010-12-16 색소 침착 예방 또는 개선제
CA2784308A CA2784308C (en) 2009-12-16 2010-12-16 Preventing or ameliorating agent for pigmentation
BR112012014196-1A BR112012014196B1 (pt) 2009-12-16 2010-12-16 Agente para prevenir ou melhorar a pigmentação
US13/516,170 US20120258063A1 (en) 2009-12-16 2010-12-16 Preventing or ameliorating agent for pigmentation
JP2011546169A JP5746977B2 (ja) 2009-12-16 2010-12-16 色素沈着予防又は改善剤
ES10837668.2T ES2604104T3 (es) 2009-12-16 2010-12-16 Agente preventivo o mejorador para la pigmentación
AU2010331250A AU2010331250B2 (en) 2009-12-16 2010-12-16 Preventing or ameliorating agent for pigmentation
RU2012129932/15A RU2564897C2 (ru) 2009-12-16 2010-12-16 Средство для предотвращения или ослабления пигментации
UAA201208560A UA111709C2 (uk) 2009-12-16 2010-12-16 Застосування похідних n-бензоїлсерину для запобігання або ослаблення пігментації
MX2012006925A MX341841B (es) 2009-12-16 2010-12-16 Agente de prevencion o mejoramiento para la pigmentacion.
CN201080057325.3A CN102711720B (zh) 2009-12-16 2010-12-16 色素沉着预防或改善剂
IL220413A IL220413B (en) 2009-12-16 2012-06-14 A substance to prevent or suppress pigmentation and preparations containing it
HK13100760.3A HK1173662A1 (en) 2009-12-16 2013-01-17 Prophylactic or ameliorating agent of pigmentation
US14/325,724 US9414998B2 (en) 2009-12-16 2014-07-08 Preventing or ameliorating agent for pigmentation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009285001 2009-12-16
JP2009-285001 2009-12-16

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/516,170 A-371-Of-International US20120258063A1 (en) 2009-12-16 2010-12-16 Preventing or ameliorating agent for pigmentation
US14/325,724 Division US9414998B2 (en) 2009-12-16 2014-07-08 Preventing or ameliorating agent for pigmentation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011074643A1 true WO2011074643A1 (ja) 2011-06-23

Family

ID=44167394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/072689 WO2011074643A1 (ja) 2009-12-16 2010-12-16 色素沈着予防又は改善剤

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20120258063A1 (ja)
EP (1) EP2514402B1 (ja)
JP (1) JP5746977B2 (ja)
KR (1) KR101877575B1 (ja)
CN (1) CN102711720B (ja)
AU (1) AU2010331250B2 (ja)
BR (1) BR112012014196B1 (ja)
CA (1) CA2784308C (ja)
ES (1) ES2604104T3 (ja)
HK (1) HK1173662A1 (ja)
IL (1) IL220413B (ja)
MX (1) MX341841B (ja)
MY (1) MY179437A (ja)
RU (1) RU2564897C2 (ja)
SG (1) SG181702A1 (ja)
UA (1) UA111709C2 (ja)
WO (1) WO2011074643A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013001659A (ja) * 2011-06-14 2013-01-07 Pola Chemical Industries Inc 皮膚外用剤
JP2014114234A (ja) * 2012-12-10 2014-06-26 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
JP2014114233A (ja) * 2012-12-10 2014-06-26 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
WO2015152384A1 (ja) * 2014-04-03 2015-10-08 ポーラ化成工業株式会社 Ｄ－パントテニルアルコールからなるメラニン産生抑制剤、及び該メラニン産生抑制剤を含む美白化粧料
CN108368032A (zh) * 2015-12-10 2018-08-03 大峰Ls株式会社 新型酚酸类衍生化合物及其用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020023802B1 (pt) * 2018-05-29 2023-10-31 Pola Chemical Industries, Inc Agente iluminador de pele

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05301811A (ja) 1990-09-28 1993-11-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 美白化粧料
JPH06256156A (ja) 1993-03-04 1994-09-13 Maruzen Pharmaceut Co Ltd 皮膚化粧料
JPH10298151A (ja) * 1997-04-30 1998-11-10 Japan Energy Corp Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤
JPH1149360A (ja) * 1997-07-31 1999-02-23 Amano Corp ダクト管用粉塵堆積防止装置
JPH11310510A (ja) 1998-04-27 1999-11-09 Kanebo Ltd 保湿剤並びに皮膚化粧料及び入浴剤
JP2001247443A (ja) 2000-03-08 2001-09-11 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
JP2002508307A (ja) * 1997-12-15 2002-03-19 ザ ジレット カンパニー 香気前駆物質としてのＬ−アミノ酸のα−アミド
JP2002087928A (ja) 2000-09-18 2002-03-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 化粧用保湿剤および化粧料
JP2002173473A (ja) * 1992-12-21 2002-06-21 Ajinomoto Co Inc アミノ酸誘導体及び抗活性酸素剤
JP2004115438A (ja) 2002-09-26 2004-04-15 Fancl Corp 抗老化用組成物
JP2006327972A (ja) 2005-05-25 2006-12-07 Shiseido Co Ltd 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤，肌荒れ防止・改善剤
WO2007013662A1 (ja) 2005-07-26 2007-02-01 Shiseido Company, Ltd. しわ防止・改善剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9703201D0 (en) * 1997-02-15 1997-04-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
JPH1149630A (ja) * 1997-07-31 1999-02-23 Shiseido Co Ltd 美白用化粧料
US5882665A (en) * 1997-11-18 1999-03-16 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Phytosphingosine salicylates in cosmetic compositions
WO2003091211A1 (fr) * 2002-03-28 2003-11-06 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Composes d'heteroaryle
PT1511740E (pt) * 2002-05-29 2009-08-10 Lilly Co Eli Moduladores do receptor de vitamina d tipo fenil-tiofeno
AU2003233244B2 (en) * 2002-06-07 2010-05-20 Cortical Pty Ltd Therapeutic molecules and methods-1
WO2003104178A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Cortical Pty Ltd Napththalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage migration inhibitory factor (mif)
EP1692093B1 (en) 2003-12-08 2008-11-19 Galderma Research & Development Biphenyl derivatives useful as ligands that activate the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics
EP1805156B1 (en) * 2004-10-15 2010-12-22 Bayer HealthCare LLC Preparation and use of biphenyl-4-yl-carbonylamino acid derivatives for the treatment of obesity
US20060166901A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-27 Yu Ruey J Compositions comprising O-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids
US8338415B2 (en) 2006-01-24 2012-12-25 Allergan, Inc. Substituted 3-(5-membered unsaturated heterocyclyl-1, 3-dihydro-indol-2-one's and derivatives thereof as kinase inhibitors
WO2008028937A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05301811A (ja) 1990-09-28 1993-11-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 美白化粧料
JP2002173473A (ja) * 1992-12-21 2002-06-21 Ajinomoto Co Inc アミノ酸誘導体及び抗活性酸素剤
JPH06256156A (ja) 1993-03-04 1994-09-13 Maruzen Pharmaceut Co Ltd 皮膚化粧料
JPH10298151A (ja) * 1997-04-30 1998-11-10 Japan Energy Corp Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤
JPH1149360A (ja) * 1997-07-31 1999-02-23 Amano Corp ダクト管用粉塵堆積防止装置
JP2002508307A (ja) * 1997-12-15 2002-03-19 ザ ジレット カンパニー 香気前駆物質としてのＬ−アミノ酸のα−アミド
JPH11310510A (ja) 1998-04-27 1999-11-09 Kanebo Ltd 保湿剤並びに皮膚化粧料及び入浴剤
JP2001247443A (ja) 2000-03-08 2001-09-11 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
JP2002087928A (ja) 2000-09-18 2002-03-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 化粧用保湿剤および化粧料
JP2004115438A (ja) 2002-09-26 2004-04-15 Fancl Corp 抗老化用組成物
JP2006327972A (ja) 2005-05-25 2006-12-07 Shiseido Co Ltd 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤，肌荒れ防止・改善剤
WO2007013662A1 (ja) 2005-07-26 2007-02-01 Shiseido Company, Ltd. しわ防止・改善剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KATSUHIKO TAKEDA: "Usefulness of Cosmetics, Evaluation Techniques and Future Overview", 2001, YAKUJI NIPPO LIMITED
SCHNABELRAUCH M.: "New synthetic catecholate- type siderophores based on amino acids and dipeptides", BIOMETALS, vol. 13, 2000, pages 333 - 348, XP019232191 *
See also references of EP2514402A4
TAKAYUKI OMORI, FRAGRANCE JOURNAL, no. 14, 1995, pages 118 - 126

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013001659A (ja) * 2011-06-14 2013-01-07 Pola Chemical Industries Inc 皮膚外用剤
JP2014114234A (ja) * 2012-12-10 2014-06-26 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
JP2014114233A (ja) * 2012-12-10 2014-06-26 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
RU2667652C2 (ru) * 2014-04-03 2018-09-21 Пола Кемикал Индастриз, Инк. Ингибитор меланогенеза, содержащий d-пантотениловый спирт, и косметическое средство для отбеливания кожи, содержащее такой ингибитор меланогенеза
JPWO2015152384A1 (ja) * 2014-04-03 2017-04-13 ポーラ化成工業株式会社 Ｄ−パントテニルアルコールからなるメラニン産生抑制剤、及び該メラニン産生抑制剤を含む美白化粧料
WO2015152384A1 (ja) * 2014-04-03 2015-10-08 ポーラ化成工業株式会社 Ｄ－パントテニルアルコールからなるメラニン産生抑制剤、及び該メラニン産生抑制剤を含む美白化粧料
EP3536306A2 (en) 2014-04-03 2019-09-11 Pola Chemical Industries Inc. Melanogenesis inhibitor comprising d-pantothenyl alcohol, and skin-whitening cosmetic containing same melanogenesis inhibitor
US10568822B2 (en) 2014-04-03 2020-02-25 Pola Chemical Industries, Inc. Melanogenesis inhibitor comprising d-pantothenyl alcohol, and skin-whitening cosmetic containing same melanogenesis inhibitor
EP3708148A1 (en) 2014-04-03 2020-09-16 Pola Chemical Industries Inc. Melanogenesis inhibitor comprising d-pantothenyl alcohol, and skin-whitening cosmetic containing same melanogenesis inhibitor
IL248114B (en) * 2014-04-03 2022-07-01 Pola Chem Ind Inc A melanogenesis suppressant containing pentotanyl-d alcohol, skin whitening preparations containing it and its uses
EP4234042A1 (en) 2014-04-03 2023-08-30 Pola Chemical Industries, Inc. Melanogenesis inhibitor comprising d-pantothenyl alcohol, and skin-whitening cosmetic containing same melanogenesis inhibitor
CN108368032A (zh) * 2015-12-10 2018-08-03 大峰Ls株式会社 新型酚酸类衍生化合物及其用途
JP2019500421A (ja) * 2015-12-10 2019-01-10 デボン エルエス，リミテッド 新規フェノール酸類誘導体化合物、及びその用途
CN108368032B (zh) * 2015-12-10 2021-06-08 大峰Ls株式会社 酚酸类衍生化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR101877575B1 (ko) 2018-07-12
MX2012006925A (es) 2012-07-17
RU2012129932A (ru) 2014-01-27
BR112012014196B1 (pt) 2023-10-03
CN102711720B (zh) 2014-08-27
AU2010331250B2 (en) 2015-07-30
US20140322150A1 (en) 2014-10-30
US9414998B2 (en) 2016-08-16
AU2010331250A1 (en) 2012-08-02
CA2784308A1 (en) 2011-06-23
MY179437A (en) 2020-11-06
SG181702A1 (en) 2012-07-30
JPWO2011074643A1 (ja) 2013-04-25
RU2564897C2 (ru) 2015-10-10
EP2514402A4 (en) 2014-05-28
BR112012014196A2 (pt) 2016-05-31
KR20120092709A (ko) 2012-08-21
CA2784308C (en) 2017-11-28
ES2604104T3 (es) 2017-03-03
UA111709C2 (uk) 2016-06-10
JP5746977B2 (ja) 2015-07-08
IL220413A0 (en) 2012-08-30
HK1173662A1 (en) 2013-05-24
CN102711720A (zh) 2012-10-03
MX341841B (es) 2016-09-05
EP2514402A1 (en) 2012-10-24
EP2514402B1 (en) 2016-08-31
US20120258063A1 (en) 2012-10-11
IL220413B (en) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3591763B2 (ja) レゾルシノール誘導体を含む組成物
JP5746977B2 (ja) 色素沈着予防又は改善剤
JP5671483B2 (ja) 色素沈着予防又は改善剤
JP5908678B2 (ja) 皮膚外用剤
JP5911209B2 (ja) 皮膚外用剤
TWI477287B (zh) 絲胺酸衍生物及製造色素沉澱之預防或改善劑之用途
JP5963402B2 (ja) 皮膚外用剤
JP5911208B2 (ja) 皮膚外用剤
JP2013001657A (ja) 皮膚外用剤
JP2013001658A (ja) 肌荒れ予防又は改善剤
JPWO2011096330A1 (ja) 色素沈着改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080057325.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10837668

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011546169

Country of ref document: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2784308

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13516170

Country of ref document: US

Ref document number: 220413

Country of ref document: IL

Ref document number: MX/A/2012/006925

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1201002878

Country of ref document: TH

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010331250

Country of ref document: AU

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2010837668

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 6029/CHENP/2012

Country of ref document: IN

Ref document number: 2010837668

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201208560

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127018298

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012129932

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010331250

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20101216

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112012014196

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112012014196

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20120612