ES2604104T3 - Agente preventivo o mejorador para la pigmentación - Google Patents

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ES2604104T3 ES10837668.2T ES10837668T ES2604104T3 ES 2604104 T3 ES2604104 T3 ES 2604104T3 ES 10837668 T ES10837668 T ES 10837668T ES 2604104 T3 ES2604104 T3 ES 2604104T3
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Yuko Saitoh
Chihiro Kondo
Takashi Yamasaki
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Abstract

Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), un estereoisómero del mismo, y/o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para prevenir o mejorar la pigmentación:**Fórmula** [en donde: R1 representa un grupo aromático no sustituido o un grupo aromático que tiene cualquier sustituyente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un átomo o número de átomos de carbono de 1 a 4, o un grupo acilo que tiene una cadena alquílica lineal o ramificada que tiene un átomo o número de átomos de carbono de 1 a 4; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un átomo o número de átomos de carbono de 1 a 4].

Description

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DESCRIPCION
Agente preventivo o mejorador para la pigmentacion Campo tecnico
[0001] La presente invention se refiere a una preparation externa para la piel, que es utilizable como agente profilactico (preventivo) o mejorador para la pigmentacion y que esta constituida por un compuesto representado por la siguiente formula general (1), un isomero del mismo y/o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, y se refiere tambien a una preparacion externa para la piel, que contiene el mismo como componente.
imagen1
[en donde Ri representa un grupo aromatico no sustituido o un grupo aromatico que tiene cualquier sustituyente, R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4, o un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4, y R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4].
Antecedentes de la tecnica
[0002] Por ejemplo, la pigmentacion que se genera sobre la piel despues del bronceado o una quemadura del sol, las pecas, el cloasma y las manchas seniles, se encuentran en un estado tal que la production de melanina se ve extremadamente facilitada o potenciada debido a la activation de las celulas pigmentarias (melanocitos) que existen en la piel. El componente, del cual se sabe ampliamente que presenta la funcion de prevention o mejora de la aparicion y empeoramiento del problema del pigmento de la piel segun se ha descrito anteriormente, es el compuesto (agente blanqueador de la piel) que tiene la funcion de blanqueamiento de la piel y que incluye, por ejemplo, acido ascorbico y sus derivados, peroxido de hidrogeno, azufre coloidal, glutation, hidroquinona y catecol (vease, por ejemplo, el Documento No-Patente 1 y el Documento No-Patente 2). Se utilizan ampliamente preparaciones externas para la piel, las cuales se mezclan con los componentes que se han descrito anteriormente, como ingredientes activos. En la actualidad, como mecanismo de action que presenta el compuesto conocido como agente blanqueador de la piel, se ha publicado una variedad de mecanismos de accion, que incluyen, por ejemplo, la accion de inhibition de la enzima tirosinasa, la degradation de protema relacionada con la tirosinasa y la inhibicion de transferencia de melanina provocada por la supresion de la elongation dendritica en melanocitos. Hay presencia de moleculas diana con respecto a los mecanismos de accion respectivos. Para ejercer apropiadamente la accion sobre la molecula diana y expresar el elevado efecto de blanqueamiento de la piel, resulta util un compuesto de bajo peso molecular organico, que interacciona apropiadamente con la molecula diana. Ademas, el compuesto de bajo peso molecular organico, que interacciona apropiadamente con cada una de las moleculas diana, presenta propiedades estructurales que difieren en funcion de cada una de las moleculas diana. Por lo tanto, se llevan a cabo tambien estudios de manera intensa en relation con la optimization de la estructura quimica para aprovechar al maximo el uso de la accion farmacologica que presenta el compuesto de bajo peso molecular organico. Ademas, en la actualidad, los estudios sobre el agente blanqueador de la piel no se limitan a compuestos que presentan una alta eficacia y una alta selectividad con respecto a la molecula diana existente, y los estudios se amplian, por ejemplo, a compuestos que actuan simultaneamente sobre una pluralidad de moleculas diana de blanqueamiento de la piel y a compuestos que presentan un mecanismo de accion novedoso. Para dichos agentes blanqueadores de la piel se espera una excelente funcion de blanqueamiento. De hecho, se ha llevado a cabo una clasificacion en relacion con compuestos que presentan excelentes funciones de blanqueamiento de la piel para buscar compuestos utiles que tengan varias estructuras quimicas o caracteristicas farmacologicas. Incluso en estos momentos se sigue demandado cualquier agente blanqueador de la piel, que presente un nucleo estructural novedoso.
[0003] Aminoacido es el termino general de compuestos organicos que tienen grupos funcionales tanto del grupo amino como del grupo carboxilo en cada una de sus moleculas. En particular, se realizan estudios de manera intensa sobre el a-aminoacido como unidad constitutiva de protemas para expresar varias funciones en un cuerpo vivo. Se han publicado varias actividades fisiologicas para a-aminoacidos que incluyen, por ejemplo, cistema, arginina, valina, treonina, serina y glicina existentes en un cuerpo vivo, asi como derivados peptidicos que incluyen a-aminoacidos como elementos constitutivos. Incluso simplemente en el caso del campo de la cosmetica, las actividades biologicas, de las cuales se sabe que son presentadas por a-aminoacidos y derivados de los mismos, incluyen las acciones, por ejemplo,
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de antienvejecimiento (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 1), humectante (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 2), de blanqueamiento de la piel (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 3) y de activacion superficial. Los a-aminoacidos y derivados de los mismos se mezclan, por ejemplo, en preparaciones cosmeticas para obtener sus efectos. En general, los aminoacidos y los derivados de los mismos segun se han descrito anteriormente, son excelentes en cuanto a la solubilidad, especialmente la hidrosolubilidad ademas de su eficacia, y se espera tambien una seguridad notable. Por lo tanto, se esta estudiando intensamente el mezclado en cosmetica o similares. No obstante, apenas se consigue afirmar que las actividades biologicas de, por ejemplo, la accion de antienvejecimiento, la accion humectante o la accion de blanqueamiento de la piel, presentadas por a-aminoacidos y derivados de los mismos segun se han descrito anteriormente, sean suficientemente eficaces. Se realizan estudios continuamente en relacion con a- aminoacidos y derivados de los mismos para potenciar la actividad biologica. De acuerdo con un estudio relativo a un derivado de serina de aminoacidos y derivados de los mismos segun se ha descrito anteriormente, se sabe que la N- metilserina presenta accion humectante (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 4), un efecto mejorador de la piel aspera y un efecto reductor de las arrugas (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 5) y la accion de potenciar la accion supresora de la produccion de melanina, de la glabridina (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 6). Ademas, se sabe que la N-benzoilserina presenta accion humectante (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 7) y la accion de prevencion o de mejora de las arrugas (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 8). No obstante, no se ha clarificado ningun efecto de blanqueamiento de la piel en relacion con los derivados de serina segun se ha descrito anteriormente. No se tiene conocimiento en absoluto de que el compuesto representado por la formula general (1) descrita anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo, presente/presenten la accion profilactica o mejoradora para prevenir o mejorar la pigmentacion.
Documentos de la tecnica anterior
Documentos de Patente:
[0004]
Documento de Patente 1: JP2004-115438A;
Documento de Patente 2: JP2002-087928A;
Documento de Patente 3: JP05-301811A;
Documento de Patente 4: JP11-310510A;
Documento de Patente 5: JP2001-247443A;
Documento de Patente 6: JP06-256156A;
Documento de Patente 7: JP2006-327972A;
Documento de Patente 8: W02007/013662.
Documentos No-Patente:
[0005]
Documento No-Patente 1: "Usefulness of Cosmetics, Evaluation Techniques and Future Overview", supervisado por Katsuyuki TAKEDA, publicado por YAKUJI NIPPO LIMITED (2001);
Documento No-Patente 2: Takayuki Omori, FRAGRANCE JOURNAL, edicion extraordinaria (especial), n.° 14, 1995, 118-126.
Sumario de la invencion
[0006] La presente invencion se ha realizado en las circunstancias que se han descrito anteriormente, con el objeto de proporcionar una preparacion externa para la piel, que sea utilizable para prevenir o mejorar (corregir) la pigmentacion.
[0007] Considerando las circunstancias anteriores, los presentes inventores han llevado a cabo repetidamente esfuerzos intensos mientras buscaban un agente profilactico o mejorador, novedoso, para la pigmentacion, preferentemente utilizable para una preparacion cosmetica (con la condicion de que la preparacion cosmetica incluya productos parafarmaceuticos o parafarmacos). Como consecuencia, se ha hallado que el compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo es/son excelente(s) en cuanto a la accion o funcion profilactica o mejoradora para prevenir o mejorar (corregir) la pigmentacion. De esta manera, se ha completado la presente invencion. La presente invencion es la siguiente.
<1> Uso de un compuesto representado por la siguiente formula general (1), un isomero del mismo y/o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel:
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imagen2
[en donde
Ri representa un grupo aromatico no sustituido o un grupo aromatico que tiene cualquier sustituyente;
R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4, o un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4; y
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4].
<2> Uso segun se define en el punto <1>, en donde en la formula general (1);
R1 es el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alquflicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi o un grupo amino;
R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n- butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo o un grupo butirilo; y R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n- butilo, un grupo isobutilo o un grupo tert-butilo.
<3> Uso segun se define en el punto <2>, en donde en la formula general (1);
R1 es un grupo fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o un grupo fenilo, naftilo o bifenilo que tiene el sustituyente que
es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1a
6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alquflicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi o un grupo amino;
R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo acetilo; y
R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
<4> Uso segun se define en uno cualquiera de los puntos <1> a <3>, en donde el compuesto representado por la formula general (1) es N-benzoil-serina (Compuesto 2), N-(p-metilbenzoil)serina (Compuestos 1, 3, 15), N-(p- etilbenzoil)serina (Compuesto 7), N-(p-metoxibenzoil)serina (Compuesto 5), N-(p-fluorobenzoil)serina (Compuesto 4), N-(p-trifluorometilbenzoil)serina (Compuesto 8), N-(2-naftoil)serina (Compuesto 10), N-(4-fenilbenzoil)serina (Compuesto 14), ester metflico de N-(p-metilbenzoil)serina (Compuesto 6), ester etflico de N-(p-metilbenzoil)serina (Compuesto 17), ester metflico de N-(2-naftoil)serina (Compuesto 12), N-benzoil-O-metilserina (Compuesto 16), N- (p-metilbenzoil)-O-metilserina (Compuesto 9), N-(p-metilbenzoil)-O-acetilserina (Compuesto 11), N-(2-naftoil)-O- metilserina (Compuesto 13) , un isomero del mismo y/o una sal farmacologicamente aceptable del mismo.
<5> Uso segun se define en el punto <1>, en donde la formula general (1):
(1)
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Ri representa un grupo aromatico no sustituido o un grupo aromatico que tiene cualquier sustituyente (con la condition de que se excluya el grupo fenilo no sustituido);
por lo menos uno de R2 y R3 es cualquier grupo diferente al atomo de hidrogeno cuando Ri es un grupo fenilo que tiene cualquier sustituyente o un grupo naftilo no sustituido.
<6> Uso segun se define en el punto <5>, en donde en la formula general (1);
Ri es el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alquflicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi o un grupo amino (con la condicion de que se excluya el grupo fenilo no sustituido);
R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n- butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo o un grupo butirilo;
R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n- butilo, un grupo isobutilo o un grupo tert-butilo; y
por lo menos uno de R2 y R3 es cualquier grupo diferente al atomo de hidrogeno cuando R1 es el grupo fenilo que tiene el sustituyente o el grupo naftilo no sustituido.
<7> Uso segun se define en el punto <6>, en donde en la formula general (1);
R1 es un grupo fenilo que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alquflicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi, o un grupo amino, un grupo naftilo o bifenilo no sustituido, o un grupo naftilo o bifenilo que tiene el sustituyente segun se ha definido anteriormente;
R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo acetilo;
R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo etilo; y
por lo menos uno de R2 y R3 es cualquier grupo diferente al atomo de hidrogeno cuando R1 es el grupo fenilo que tiene el sustituyente o el grupo naftilo no sustituido.
<8> Uso de una preparation externa para la piel, que contiene el compuesto segun se define en uno cualquiera de los puntos <1> a <7>, en la preparacion o mejora de la pigmentation.
<9> Uso segun se define en el punto <8>, en donde el contenido del compuesto esta entre un 0,0001% en masa y un 20% en masa con respecto a una cantidad total de la preparacion externa para la piel.
<10> Uso segun se define en el punto <8> o <9>, en donde la preparacion externa para la piel es una preparacion
cosmetica.
[0008] Se describe un compuesto representado por la siguiente formula general (2), un isomero del mismo y/o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:
imagen5
imagen6
(2)
[en donde:
R4 representa un grupo aromatico no sustituido o un grupo aromatico que tiene cualquier sustituyente (con la condicion de que se excluya un grupo fenilo no sustituido);
R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4, o un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4;
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R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4; y
por lo menos uno de R5 y R6 es cualquier grupo diferente al atomo de hidrogeno cuando R4 es un grupo fenilo que tiene cualquier sustituyente o un grupo naftilo no sustituido].
[0009] En la formula general (2);
R4 puede ser el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi o un grupo amino (con la condicion de que se excluya el grupo fenilo no sustituido);
R5 puede ser un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo o un grupo butirilo;
R6 puede ser un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo o un grupo tert-butilo; y
por lo menos uno de R5 y R6 puede ser cualquier grupo diferente al atomo de hidrogeno cuando R4 es el grupo fenilo que tiene el sustituyente o el grupo naftilo no sustituido.
[0010] En la formula general (2);
R4 puede representar un grupo fenilo que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi, o un grupo amino, un grupo naftilo o bifenilo no sustituido, o un grupo naftilo o bifenilo que tiene el sustituyente segun se ha definido anteriormente; R5 puede representar un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo acetilo;
R6 puede representar un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo etilo; y
por lo menos uno de R5 y R6 es cualquier grupo diferente al atomo de hidrogeno cuando R4 puede ser el grupo fenilo que tiene el sustituyente o el grupo naftilo no sustituido.
[0011] Se describe un compuesto representado por la formula general (1) o (2) segun se ha definido anteriormente, un compuesto definido en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> o <7> segun se ha definido anteriormente, un isomero de los mismos y/o una sal farmacologicamente aceptable de los mismos para profilaxis o mejora de la pigmentacion.
<15> Se describe un metodo de prevencion o de mejora para la pigmentacion, que comprende administrar un compuesto representado por la formula general (1) o (2) segun se ha definido anteriormente, un compuesto definido en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> o <7> segun se ha definido anteriormente, un isomero de los mismos y/o una sal farmacologicamente aceptable de los mismos, para un objeto para el cual se requiere profilaxis o mejora de la pigmentacion.
Descripcion de las realizaciones
<Agente profilactico o mejorador para la pigmentacion como componente esencial en una preparacion externa para la piel>
[0012] La preparacion externa para la piel se caracteriza por que la preparacion externa para la piel contiene el agente profilactico o mejorador para la pigmentacion, consistente en el compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo. El agente profilactico o mejorador para la pigmentacion tambien comprende la funcion de prevenir la pigmentacion ademas de la funcion de mejorar (corregir) la pigmentacion, en la cual la pigmentacion, que ya se ha formado, se diluye o elimina (suprime). Cualquier componente es aplicable al agente profilactico o mejorador para la pigmentacion, sin ninguna limitacion especial, con la condicion de que el componente resida en el compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo, y que el componente tenga la funcion de prevenir o mejorar la pigmentacion. No obstante, mas preferentemente, es posible ejemplificar apropiadamente el componente que tiene la funcion de suprimir la pigmentacion en la "Evaluacion de la funcion para suprimir la pigmentacion provocada por radiacion ultravioleta, sobre la base del uso de cobayas pigmentados" segun se describe posteriormente. El componente, que tiene la funcion de suprimir la pigmentacion en la evaluacion de la funcion para suprimir la pigmentacion, descrita anteriormente, significa el componente en el cual se confirma la funcion de supresion de la pigmentacion en el grupo al cual se administra la sustancia a evaluar en comparacion con el grupo de
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control (grupo de control del disolvente). Mas preferentemente, resulta apropiado proporcionar el componente en el cual se confirma la diferencia estad^sticamente significativa en la funcion de supresion de la pigmentacion en relacion con el grupo al cual se administra la sustancia a evaluar, en comparacion con el grupo de control.
[0013] A continuacion se describira el compuesto representado por la formula general (1), el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo. En la formula, Ri representa un grupo aromatico no sustituido o un grupo aromatico que tiene cualquier sustituyente; R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4, o un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4; y R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4.
[0014] El R1 descrito anteriormente representa el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente, y el sustituyente en el grupo aromatico se puede ejemplificar preferentemente, por ejemplo, por medio de un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo ester que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado (preferentemente un grupo alquilo halogenado que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4), un grupo hidroxi y un grupo amino.
[0015] Los ejemplos especificados se ejemplifican en relacion con el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente. Es posible ejemplificar preferentemente, por ejemplo, un grupo fenilo, grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo propilfenilo, grupo butilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo propiloxifenilo, grupo butiloxifenilo, grupo N-metilaminofenilo, grupo N-etilaminofenilo, grupo N-propilaminofenilo, grupo N-butilaminofenilo, grupo N,N,-dimetilaminofenilo, grupo N,N-dietilaminofenilo, grupo N,N-dipropilaminofenilo, grupo N,N-dibutilaminofenilo, grupo acetilfenilo, grupo propionilfenilo, grupo butirilfenilo, grupo metoxicarbonilfenilo, grupo etoxicarbonilfenilo, grupo propiloxicarbonilfenilo, grupo butiloxicarbonilfenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo hidroxifenilo, grupo aminofenilo, grupo piridilo, grupo metilpiridilo, grupo etilpiridilo, grupo propilpiridilo, grupo butilpiridilo, grupo metoxipiridilo, grupo etoxipiridilo, grupo propiloxipiridilo, grupo butiloxipiridilo, grupo N-metilaminopiridilo, grupo N-etilaminopiridilo, grupo N-propilaminopiridilo, grupo N-butilaminopiridilo, grupo N,N- dimetilaminopiridilo, grupo N,N-dietilaminopiridilo, grupo N,N-dipropilaminopiridilo, grupo N,N-dibutilaminopiridilo, grupo acetilpiridilo, grupo propionilpiridilo, grupo butirilpiridilo, grupo metoxicarbonipiridilo, grupo etoxicarbonilpiridilo, grupo propiloxicarbonilpiridilo, grupo butiloxicarbonilpiridilo, grupo fluoropiridilo, grupo cloropiridilo, grupo bromopiridilo, grupo trifluorometilpiridilo, grupo hidroxipiridilo, grupo aminopiridilo, grupo naftilo, grupo metilnaftilo, grupo etilnaftilo, grupo propilnaftilo, grupo butilnaftilo, grupo metoxinaftilo, grupo etoxinaftilo, grupo propiloxinaftilo, grupo butiloxinaftilo, grupo N-metilaminonaftilo, grupo N-etilaminonaftilo, grupo N-propilaminonaftilo, grupo N-butilaminonaftilo, grupo N,N- dimetilaminonaftilo, grupo N,N-dietilaminonaftilo, grupo N,N-dipropilaminonaftilo, grupo N,N-dibutilaminonaftilo, grupo acetilnaftilo, grupo propionilnaftilo, grupo butirilnaftilo, grupo metoxicarbonilnaftilo, grupo etoxicarbonilnaftilo, grupo propiloxicarbonilnaftilo, grupo butiloxicarbonilnaftilo, grupo fluoronaftilo, grupo cloronaftilo, grupo bromonaftilo, grupo trifluorometilnaftilo, grupo hidroxinaftilo, grupo aminonaftilo, grupo bifenilo, grupo metilbifenilo, grupo etilbifenilo, grupo propilbifenilo, grupo butilbifenilo, grupo metoxibifenilo, grupo etoxibifenilo, grupo propiloxibifenilo, grupo butiloxibifenilo, grupo N-metilaminobifenilo, grupo N-etilaminobifenilo, grupo N-propilaminobifenilo, grupo N-butilaminobifenilo, grupo N,N-dimetilaminobifenilo, grupo N,N-dietilaminobifenilo, grupo N,N-dipropilaminobifenilo, grupo N,N-dibutilaminobifenilo, grupo acetilbifenilo, grupo propionilbifenilo, grupo butirilbifenilo, grupo metoxicarbonilbifenilo, grupo etoxicarbonilbifenilo, grupo propiloxicarbonilbifenilo, grupo butiloxicarbonilbifenilo, grupo fluorobifenilo, grupo clorobifenilo, grupo bromobifenilo, grupo trifluorometilbifenilo, grupo hidroxibifenilo y grupo aminobifenilo. Entre ellos, aquellos preferentemente utilizables se pueden ejemplificar preferiblemente, por ejemplo, por medio del grupo fenilo, grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo fluorofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo naftilo y grupo bifenilo.
[0016] El numero del sustituyente o sustituyentes del grupo aromatico descrito anteriormente se puede ejemplificar preferentemente con 0 a 3 y el numero es mas preferentemente 0 o 1. Uno o dos o mas del sustituyente o sustituyentes que se han descrito anteriormente pueden existir independientemente en el anillo aromatico.
[0017] El R2 descrito anteriormente representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4, o un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4. Los ejemplos especificados se pueden ejemplificar preferentemente, por ejemplo, por medio de un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo
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etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo y un grupo butirilo. Mas preferentemente, es posible ejemplificar preferentemente un atomo de hidrogeno, un grupo metilo y un grupo acetilo.
[0018] El R3 descrito anteriormente representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4. Los ejemplos especificados se pueden ejemplificar preferentemente, por ejemplo, por medio de un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo y un grupo tert-butilo. Mas preferentemente, es posible ejemplificar preferentemente un atomo de hidrogeno, un grupo metilo y un grupo etilo.
[0019] Aquellos mas preferentemente utilizables como compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente se pueden ejemplificar preferentemente por medio del compuesto definido en el punto <2> descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo, asf como el compuesto representado por la formula general (2) descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo.
[0020] Aquellos preferentemente utilizables como compuesto definido en el punto <2> descrito anteriormente se pueden ejemplificar preferentemente por medio del compuesto definido en el punto <3> descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo, el cual se puede ejemplificar mas preferentemente por medio del compuesto definido en el punto <4> descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo.
[0021] Aquellos mas preferentemente utilizables como compuesto representado por la formula general (2) descrito anteriormente se pueden ejemplificar preferentemente por medio del compuesto definido en el punto <6> descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo, el cual se puede ejemplificar mas preferentemente por medio del compuesto definido en el punto <7> descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo.
[0022] El compuesto representado por la formula general (2), el compuesto definido en el punto <6> descrito anteriormente, el compuesto definido en el punto <7> descrito anteriormente, los isomeros del mismo y/o las sales farmacologicamente aceptables del mismo son compuestos novedosos.
[0023] A continuacion se describira el compuesto representado por la formula general (2), el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo. En la formula, R4 representa un grupo aromatico no sustituido o un grupo aromatico que tiene cualquier sustituyente (con la condicion de que se excluya el grupo fenilo no sustituido); R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4, o un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4; R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4; y por lo menos uno de R5 y R6 es cualquier grupo diferente al atomo de hidrogeno cuando R4 es un grupo fenilo que tiene cualquier sustituyente o un grupo naftilo no sustituido.
[0024] El R4 descrito anteriormente representa el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente, y el sustituyente en el grupo aromatico se puede ejemplificar preferentemente, por ejemplo, por medio de un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo ester que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado (preferentemente un grupo alquilo halogenado que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4), un grupo hidroxi y un grupo amino.
[0025] Los ejemplos especificados se ejemplifican en relacion con el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente. Es posible ejemplificar preferentemente, por ejemplo, un grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo propilfenilo, grupo butilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo propiloxifenilo, grupo butiloxifenilo, grupo N-metilaminofenilo, grupo N-etilaminofenilo, grupo N-propilaminofenilo, grupo N-butilaminofenilo, grupo N,N,- dimetilaminofenilo, grupo N,N-dietilaminofenilo, grupo N,N-dipropilaminofenilo, grupo N,N-dibutilaminofenilo, grupo acetilfenilo, grupo propionilfenilo, grupo butirilfenilo, grupo metoxicarbonilfenilo, grupo etoxicarbonilfenilo, grupo propiloxicarbonilfenilo, grupo butiloxicarbonilfenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo hidroxifenilo, grupo aminofenilo, grupo piridilo, grupo metilpiridilo, grupo etilpiridilo, grupo
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[0026] El numero del sustituyente o sustituyentes del grupo aromatico descrito anteriormente se puede ejemplificar preferentemente con 0 a 3, y el numero es mas preferentemente 06 1. Uno o dos o mas del sustituyente o sustituyentes que se han descrito anteriormente pueden existir independientemente en el anillo aromatico.
[0027] El R5 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4 o un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4. Los ejemplos especificados se pueden ejemplificar preferentemente, por ejemplo, por medio de un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo y un grupo butirilo. Mas preferentemente, es posible ejemplificar preferentemente un atomo de hidr6geno, un grupo metilo y un grupo acetilo.
[0028] El R6 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno o un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4. Los ejemplos especificados se pueden ejemplificar preferentemente, por ejemplo, por medio de un atomo de hidr6geno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo y un grupo tert-butilo. Mas preferentemente, es posible ejemplificar preferentemente un atomo de hidr6geno, un grupo metilo y un grupo etilo.
[0029] Se describira el compuesto definido en el punto <2> descrito anteriormente, el is6mero del mismo y/o la sal farmacol6gicamente aceptable del mismo. En la f6rmula, R1 representa el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo ester que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un atomo de hal6geno, un grupo alquilo halogenado (preferentemente un grupo alquilo halogenado que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4), un grupo hidroxi o un grupo amino. Los ejemplos especificados se ejemplifican en relaci6n con el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente. Es posible ejemplificar preferentemente, por ejemplo, un grupo fenilo, grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo propilfenilo, grupo butilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo propiloxifenilo, grupo butiloxifenilo, grupo N-metilaminofenilo, grupo N-etilaminofenilo, grupo N-propilaminofenilo, grupo N-butilaminofenilo, grupo N,N-dimetilaminofenilo, grupo N,N-dietilaminofenilo, grupo N,N-dipropilaminofenilo, grupo N,N- dibutilaminofenilo, grupo acetilfenilo, grupo propionilfenilo, grupo butirilfenilo, grupo metoxicarbonilfenilo, grupo etoxicarbonilfenilo, grupo propiloxicarbonilfenilo, grupo butiloxicarbonilfenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo hidroxifenilo, grupo aminofenilo, grupo piridilo, grupo metilpiridilo, grupo etilpiridilo, grupo propilpiridilo, grupo butilpiridilo, grupo metoxipiridilo, grupo etoxipiridilo, grupo propiloxipiridilo, grupo butiloxipiridilo, grupo N-metilaminopiridilo, grupo N-etilaminopiridilo, grupo N-propilaminopiridilo, grupo N- butilaminopiridilo, grupo N,N-dimetilaminopiridilo, grupo N,N-dietilaminopiridilo, grupo N,N-dipropilaminopiridilo, grupo N,N-dibutilaminopiridilo, grupo acetilpiridilo, grupo propionilpiridilo, grupo butirilpiridilo, grupo metoxicarbonipiridilo, grupo
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[0030] El numero del sustituyente o sustituyentes del grupo aromatico descrito anteriormente se puede ejemplificar preferentemente con 0 a 3, y el numero es mas preferentemente 06 1. Uno o dos o mas del sustituyente o sustituyentes que se han descrito anteriormente pueden existir independientemente en el anillo aromatico.
[0031] El R2 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n- propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo o un grupo butirilo. Los ejemplos especificados se pueden ejemplificar preferentemente por medio de un atomo de hidr6geno, un grupo metilo y un grupo acetilo.
[0032] El R3 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n- propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, o un grupo tert-butilo. Los ejemplos especificados se pueden ejemplificar preferentemente por medio de un atomo de hidr6geno, un grupo metilo y un grupo etilo.
[0033] El compuesto definido en el punto <2> descrito anteriormente, el is6mero del mismo y/o la sal farmacol6gicamente aceptable del mismo asf como el compuesto definido en el punto <6> descrito anteriormente, el is6mero del mismo y/o la sal farmacol6gicamente aceptable del mismo, presenta/presentan la excelente funci6n de prevenir o mejorar (corregir) la pigmentaci6n. Ademas, los compuestos son excelentes en cuanto a la solubilidad en el medio hidr6filo o lip6filo, y resulta facil producir o formular la preparaci6n farmaceutica, tal como la preparaci6n externa para la piel o similares. Ademas, los compuestos son excelentes en cuanto a la estabilidad en la preparaci6n farmaceutica y la retenci6n cutanea, y los compuestos presentan el excelente efecto de prevenir o mejorar (corregir) la pigmentaci6n.
[0034] Se describira el compuesto definido en el punto <6> descrito anteriormente, el is6mero del mismo y/o la sal farmacol6gicamente aceptable del mismo. En la f6rmula, R4 representa el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo ester que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un atomo de hal6geno, un grupo alquilo halogenado (preferentemente un grupo alquilo halogenado que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4), un grupo hidroxi, o un grupo amino (con la condici6n de que se excluya el grupo fenilo no sustituido).
[0035] Se ilustran ejemplos especificados, en relaci6n con el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente. Es posible ejemplificar preferentemente, por ejemplo, un grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo propilfenilo, grupo butilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo propiloxifenilo, grupo butiloxifenilo, grupo N- metilaminofenilo, grupo N-etilaminofenilo, grupo N-propilaminofenilo, grupo N-butilaminofenilo, grupo N,N,- dimetilaminofenilo, grupo N,N-dietilaminofenilo, grupo N,N-dipropilaminofenilo, grupo N,N-dibutilaminofenilo, grupo acetilfenilo, grupo propionilfenilo, grupo butirilfenilo, grupo metoxicarbonilfenilo, grupo etoxicarbonilfenilo, grupo propiloxicarbonilfenilo, grupo butiloxicarbonilfenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo hidroxifenilo, grupo aminofenilo, grupo piridilo, grupo metilpiridilo, grupo etilpiridilo, grupo propilpiridilo, grupo butilpiridilo, grupo metoxipiridilo, grupo etoxipiridilo, grupo propiloxipiridilo, grupo butiloxipiridilo, grupo N-metilaminopiridilo, grupo N-etilaminopiridilo, grupo N-propilaminopiridilo, grupo N-butilaminopiridilo, grupo N,N-
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dimetilaminopiridilo, grupo N,N-dietilaminopiridilo, grupo N,N-dipropilaminopiridilo, grupo N,N-dibutilaminopiridilo, grupo acetilpiridilo, grupo propionilpiridilo, grupo butirilpiridilo, grupo metoxicarbonipiridilo, grupo etoxicarbonilpiridilo, grupo propiloxicarbonilpiridilo, grupo butiloxicarbonilpiridilo, grupo fluoropiridilo, grupo cloropiridilo, grupo bromopiridilo, grupo trifluorometilpiridilo, grupo hidroxipiridilo, grupo aminopiridilo, grupo naftilo, grupo metilnaftilo, grupo etilnaftilo, grupo propilnaftilo, grupo butilnaftilo, grupo metoxinaftilo, grupo etoxinaftilo, grupo propiloxinaftilo, grupo butiloxinaftilo, grupo N-metilaminonaftilo, grupo N-etilaminonaftilo, grupo N-propilaminonaftilo, grupo N-butilaminonaftilo, grupo N,N- dimetilaminonaftilo, grupo N,N-dietilaminonaftilo, grupo N,N-dipropilarainonaftilo, grupo N,N-dibutilaminonaftilo, grupo acetilnaftilo, grupo propionilnaftilo, grupo butirilnaftilo, grupo metoxicarbonilnaftilo, grupo etoxicarbonilnaftilo, grupo propiloxicarbonilnaftilo, grupo butiloxicarbonilnaftilo, grupo fluoronaftilo, grupo cloronaftilo, grupo bromonaftilo, grupo trifluorometilnaftilo, grupo hidroxinaftilo, grupo aminonaftilo, grupo bifenilo, grupo metilbifenilo, grupo etilbifenilo, grupo propilbifenilo, grupo butilbifenilo, grupo metoxibifenilo, grupo etoxibifenilo, grupo propiloxibifenilo, grupo butiloxibifenilo, grupo N-metilaminobifenilo, grupo N-etilaminobifenilo, grupo N-propilaminobifenilo, grupo N-butilaminobifenilo, grupo N,N-dimetilaminobifenilo, grupo N,N-dietilaminobifenilo, grupo N,N-dipropilaminobifenilo, grupo N,N-dibutilaminobifenilo, grupo acetilbifenilo, grupo propionilbifenilo, grupo butirilbifenilo, grupo metoxicarbonilbifenilo, grupo etoxicarbonilbifenilo, grupo propiloxicarbonilbifenilo, grupo butiloxicarbonilbifenilo, grupo fluorobifenilo, grupo clorobifenilo, grupo bromobifenilo, grupo trifluorometilbifenilo, grupo hidroxibifenilo y grupo aminobifenilo. Entre ellos, aquellos preferentemente utilizables se pueden ejemplificar de manera preferible, por ejemplo, por medio del grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo fluorofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo naftilo y grupo bifenilo.
[0036] El numero del sustituyente o sustituyentes del grupo aromatico descrito anteriormente se puede ejemplificar preferentemente con 0 a 3, y el numero es mas preferentemente 06 1. Uno o dos o mas del sustituyente o sustituyentes que se han descrito anteriormente pueden existir independientemente en el anillo aromatico.
[0037] El R5 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n- propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo o un grupo butirilo. Los ejemplos especificados se pueden ejemplificar preferentemente por medio de un atomo de hidr6geno, un grupo metilo y un grupo acetilo.
[0038] El R6 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n- propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo o un grupo tert-butilo. Los ejemplos especificados se pueden ejemplificar preferentemente por medio de un atomo de hidr6geno, un grupo metilo y un grupo etilo.
[0039] No obstante, por lo menos uno de R5 y R6 es cualquier grupo diferente al atomo de hidr6geno cuando R4 es el grupo fenilo que tiene el sustituyente o el grupo naftilo no sustituido.
[0040] Se describira el compuesto definido en el punto <3> descrito anteriormente, el is6mero del mismo, y/o la sal
farmacol6gicamente aceptable del mismo. En la f6rmula, R1 representa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o un grupo fenilo, naftilo o bifenilo que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de
carbono de 1 a 3, un grupo ester que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de
1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un atomo de hal6geno, un
grupo alquilo halogenado (preferentemente un grupo alquilo halogenado que tiene un atomo o numero de atomos de
carbono de 1 a 4), un grupo hidroxi o un grupo amino.
[0041] Se ilustran ejemplos especificados, en relaci6n con el grupo fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o el grupo fenilo, naftilo o bifenilo que tiene el sustituyente. Es posible ejemplificar preferentemente, por ejemplo, un grupo fenilo, grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo propilfenilo, grupo butilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo propiloxifenilo, grupo butiloxifenilo, grupo N-metilaminofenilo, grupo N-etilaminofenilo, grupo N-propilaminofenilo, grupo N-butilaminofenilo, grupo N,N,-dimetilaminofenilo, grupo N,N-dietilaminofenilo, grupo N,N-dipropilaminofenilo, grupo N,N-dibutilaminofenilo, grupo acetilfenilo, grupo propionilfenilo, grupo butirilfenilo, grupo metoxicarbonilfenilo, grupo etoxicarbonilfenilo, grupo propiloxicarbonilfenilo, grupo butiloxicarbonilfenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo hidroxifenilo, grupo aminofenilo, grupo naftilo, grupo metilnaftilo, grupo etilnaftilo, grupo propilnaftilo, grupo butilnaftilo, grupo metoxinaftilo, grupo etoxinaftilo, grupo propiloxinaftilo, grupo butiloxinaftilo, grupo N-metilaminonaftilo, grupo N-etilaminonaftilo, grupo N-propilaminonaftilo, grupo N-butilaminonaftilo, grupo N,N-dimetilaminonaftilo, grupo N,N-dietilaminonaftilo, grupo N,N-dipropilaminonaftilo, grupo N,N- dibutilaminonaftilo, grupo acetilnaftilo, grupo propionilnaftilo, grupo butirilnaftilo, grupo metoxicarbonilnaftilo, grupo etoxicarbonilnaftilo, grupo propiloxicarbonilnaftilo, butiloxicarbonilnaftilo, grupo fluoronaftilo, grupo cloronaftilo, grupo bromonaftilo, grupo trifluorometilnaftilo, grupo hidroxinaftilo, grupo aminonaftilo, grupo bifenilo, grupo metilbifenilo, grupo
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etilbifenilo, grupo propilbifenilo, grupo butilbifenilo, grupo metoxibifenilo, grupo etoxibifenilo, grupo propiloxibifenilo, grupo butiloxibifenilo, grupo N-metilaminobifenilo, grupo N-etilaminobifenilo, grupo N-propilaminobifenilo, grupo N- butilaminobifenilo, grupo N,N-dimetilaminobifenilo, grupo N,N-dietilaminobifenilo, grupo N,N-dipropilaminobifenilo, grupo N,N-dibutilaminobifenilo, grupo acetilbifenilo, grupo propionilbifenilo, grupo butirilbifenilo, grupo metoxicarbonilbifenilo, grupo etoxicarbonilbifenilo, grupo propiloxicarbonilbifenilo, grupo butiloxicarbonilbifenilo, grupo fluorobifenilo, grupo clorobifenilo, grupo bromobifenilo, grupo trifluorometilbifenilo, grupo hidroxibifenilo y grupo aminobifenilo. Entre ellos, aquellos preferentemente utilizables se pueden ejemplificar de manera preferible, por ejemplo, por medio del grupo fenilo, grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo fluorofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo naftilo y grupo bifenilo.
[0042] El numero del sustituyente o sustituyentes en el grupo fenilo, naftilo o bifenilo descrito anteriormente se puede ejemplificar preferentemente con 0 a 3, y el numero es mas preferentemente 0 6 1. Uno o dos o mas del sustituyente o sustituyentes que se han descrito anteriormente pueden existir independientemente en el grupo fenilo, naftilo o bifenilo.
[0043] El R2 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno, un grupo metilo o un grupo acetilo.
[0044] El R3 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno, un grupo metilo o un grupo etilo.
[0045] El compuesto definido en el punto <3> descrito anteriormente, el is6mero del mismo y/o la sal farmacol6gicamente aceptable del mismo asf como el compuesto definido en el punto <7> descrito anteriormente, el is6mero del mismo y/o la sal farmacol6gicamente aceptable del mismo, presenta/presentan la excelente funci6n de prevenir o mejorar (corregir) la pigmentaci6n. Ademas, los compuestos son excelentes en cuanto a la solubilidad en el medio hidr6filo o lip6filo, y resulta facil producir o formular la preparaci6n farmaceutica, tal como la preparaci6n externa para la piel o similares. Ademas, los compuestos son excelentes en cuanto a la estabilidad en la preparaci6n farmaceutica y la retenci6n cutanea, y los compuestos presentan el excelente efecto de prevenir o mejorar (corregir) la pigmentaci6n.
[0046] Se describiran el compuesto definido en el punto <7> descrito anteriormente, el is6mero del mismo y/o la sal farmacol6gicamente aceptable del mismo. En la f6rmula, R4 representa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido, o un grupo fenilo, naftilo o bifenilo que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1a 6, mas preferentemente que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo acilo que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un grupo ester que tiene una cadena alqrnlica que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, mas preferentemente que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 3, un atomo de hal6geno, un grupo alquilo halogenado (preferentemente un grupo alquilo halogenado que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4), un grupo hidroxi, o un grupo amino (con la condici6n de que se excluya el grupo fenilo no sustituido).
[0047] Se ilustran ejemplos especificados, en relaci6n con el grupo fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o el grupo fenilo, naftilo o bifenilo que tiene el sustituyente. Es posible ejemplificar preferentemente, por ejemplo, un grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo propilfenilo, grupo butilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo propiloxifenilo, grupo butiloxifenilo, grupo N-metilaminofenilo, grupo N-etilaminofenilo, grupo N-propilaminofenilo, grupo N-butilaminofenilo, grupo N,N,-dimetilaminofenilo, grupo N,N-dietilaminofenilo, grupo N,N-dipropilaminofenilo, grupo N,N-dibutilaminofenilo, grupo acetilfenilo, grupo propionilfenilo, grupo butirilfenilo, grupo metoxicarbonilfenilo, grupo etoxicarbonilfenilo, grupo propiloxicarbonilfenilo, grupo butiloxicarbonilfenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo hidroxifenilo, grupo aminofenilo, grupo naftilo, grupo metilnaftilo, grupo etilnaftilo, grupo propilnaftilo, grupo butilnaftilo, grupo metoxinaftilo, grupo etoxinaftilo, grupo propiloxinaftilo, grupo butiloxinaftilo, grupo N-metilaminonaftilo, grupo N-etilaminonaftilo, grupo N-propilaminonaftilo, grupo N-butilaminonaftilo, grupo N,N- dimetilaminonaftilo, grupo N,N-dietilaminonaftilo, grupo N,N-dipropilaminonaftilo, grupo N,N-dibutilaminonaftilo, grupo acetilnaftilo, grupo propionilnaftilo, grupo butirilnaftilo, grupo metoxicarbonilnaftilo, grupo etoxicarbonilnaftilo, grupo propiloxicarbonilnaftilo, grupo butiloxicarbonilnaftilo, grupo fluoronaftilo, grupo cloronaftilo, grupo bromonaftilo, grupo trifluorometilnaftilo, grupo hidroxinaftilo, grupo aminonaftilo, grupo bifenilo, grupo metilbifenilo, grupo etilbifenilo, grupo propilbifenilo, grupo butilbifenilo, grupo metoxibifenilo, grupo etoxibifenilo, grupo propiloxibifenilo, grupo butiloxibifenilo, grupo N-metilaminobifenilo, grupo N-etilaminobifenilo, grupo N-propilaminobifenilo, grupo N-butilaminobifenilo, grupo N,N-dimetilaminobifenilo, grupo N,N-dietilaminobifenilo, grupo N,N-dipropilaminobifenilo, grupo N,N-dibutilaminobifenilo, grupo acetilbifenilo, grupo propionilbifenilo, grupo butirilbifenilo, grupo metoxicarbonilbifenilo, grupo etoxicarbonilbifenilo, grupo propiloxicarbonilbifenilo, grupo butiloxicarbonilbifenilo, grupo fluorobifenilo, grupo clorobifenilo, grupo bromobifenilo, grupo trifluorometilbifenilo, grupo hidroxibifenilo y grupo aminobifenilo. Entre ellos, aquellos preferentemente utilizables se pueden ejemplificar de manera preferible, por ejemplo, por medio del grupo metilfenilo, grupo etilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo etoxifenilo, grupo fluorofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo naftilo y grupo bifenilo.
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[0048] El numero del sustituyente o sustituyentes en el grupo fenilo, naftilo o bifenilo descrito anteriormente se puede ejemplificar preferentemente con 0 a 3, y el numero es mas preferentemente 0 6 1. Uno o dos o mas del sustituyente o sustituyentes que se han descrito anteriormente pueden existir independientemente en el grupo fenilo, naftilo o bifenilo.
[0049] El R5 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno, un grupo metilo o un grupo acetilo.
[0050] El R6 descrito anteriormente representa un atomo de hidr6geno, un grupo metilo o un grupo etilo.
[0051] No obstante, por lo menos uno de R5 y R6 es cualquier grupo diferente al atomo de hidr6geno cuando R4 es el grupo fenilo que tiene el sustituyente o el grupo naftilo no sustituido.
[0052] Se ilustran ejemplos especificados, en relaci6n con el compuesto representado por la f6rmula general (1) o el
compuesto representado por la f6rmula general (2) descrito anteriormente. Es posible ejemplificar preferentemente el acido 3-hidroxi-2-(benzoilamino)propi6nico (Compuesto 2), acido 3-hidroxi-2-(metilbenzoilamino)propi6nico (Compuestos 1, 3, 15), acido 3-acetoxi-2-(metilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 11), acido 3-acetoxi-2- (etilbenzoil)propi6nico, acido 3-acetoxi-2-(metilbenzoil)propi6nico, acido 3-acetoxi-2-(metilnaftil)propi6nico, acido 3- acetoxi-2-(metoxinaftil)-propi6nico, acido 2-(metilbenzoil)-3-propioniloxipropi6nico, acido 2-(etilbenzoilamino)-3-
hidroxipropi6nico (Compuesto 7), acido 3-hidroxi-2-(propilbenzoilamino)propi6nico, acido 2-(butilbenzoilamino)-3- hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(metoxibenzoilamino)propi6nico (Compuesto 5), acido 2-(etoxibenzoilamino)-3- hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(propiloxibenzoilamino)propi6nico, acido 2-(butiloxibenzoilamino)-3- hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(N-metilbenzoilamino)propi6nico, acido 2-(N-etilbenzoilamino)-3-hidroxi-propi6nico, acido 3-hidroxi-2-(N-propilbenzoilamino)propi6nico, acido 2-(N,N-dimetilbenzoilamino)-3-hidroxi-propi6nico, acido 2- (N,N-dietilbenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(N,N-dipropilbenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-
(acetilbenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(valerilbenzoilamino)propi6nico, acido 3-hidroxi-2- (propionilbenzoilamino)propi6nico, acido 3-hidroxi-2-(metoxicarbonilbenzoilamino)propi6nico, acido 2- (etoxicarbonilbenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(propiloxicarbonilbenzoilamino)propi6nico, acido 2- (clorobenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(fluorobenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico (Compuesto 4), acido 3- hidroxi-2-(trifluorometilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 8), acido 3-hidroxi-2-(hidroxibenzoilamino)propi6nico, acido 2-(aminobenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(bifenilamino)propi6nico (Compuesto 14), acido 3-hidroxi- 2-(metilbifenilamino)-propi6nico, acido 2-(etilbifenilamino)-2-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2- (metoxibifenilamino)propi6nico, acido 2-(etoxibifenilamino)-3-hidroxipropi6nico;
acido 3-hidroxi-2-(piridincarbonilamino)propi6nico, acido 3-hidroxi-2-(metilpiridincarbonilamino)propi6nico, acido 2- (etilpiridincarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(propilpiridincarbonilamino)propi6nico, acido 2-
(butilpiridincarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(metoxipiridincarbonilamino)propi6nico, acido 2- (etoxipiridincarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(propiloxipiridincarbonilamino)propi6nico, acido 2- (butiloxipiridincarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(N-metilaminopiridincarbonilamino)propi6nico, acido
2- (N-etilaminopiridincarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(N,N-dimetilaminopiridincarbonilamino)-3-hidroxi-
propi6nico, acido 2-(N,N-dietilaminopiridincarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(acetilpiridincarbonilamino)-3- hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(valerilpiridincarbonilamino)propi6nico, acido 2-(cloropiridincarbonilamino)-3- hidroxipropi6nico, acido 2-(fluoropiridincarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-
(trifluorometilpiridincarbonilamino)propi6nico, acido 3-hidroxi-2-(hidroxipiridincarbonilamino)propi6nico, acido 2-
(aminopiridincarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(naftoilamino)-propi6nico (Compuesto 10), acido 3- hidroxi-2-(metilnaftoilamino)propi6nico, acido 2-(etilnaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2- (propilnaftoilamino)propi6nico, acido 3-hidroxi-2-(metoxinaftoilamino)propi6nico, acido 2-(etoxinaftoilamino)-3- hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(N-metilnaftoilamino)propi6nico, acido 2-(N-etilnaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(N,N-dimetilaminonaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(N,N-dietilaminonaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(acetilnaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(valerilnaftoilamino)-propi6nico, acido 3-hidroxi-2- (metoxicarbonilnaftoilamino)-propi6nico, acido 2-(etoxicarbonilnaftoilamino)-3-hidroxi-propi6nico, acido 2- (cloronaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(fluoronaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2- (trifluorometilnaftoilamino)propi6nico, acido 3-hidroxi-2-(hidroxinaftoilamino)propi6nico, acido 2-(aminonaftoilamino)-3- hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(bifenilcarbonilamino)propi6nico, acido 3-hidroxi-2-
(metilbifenilcarbonilamino)propi6nico, acido 2-(etilbifenilcarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2- (propilbifenilcarbonilamino)propi6nico, acido 3-hidroxi-2-(metoxibifenilcarbonilamino)propi6nico, acido 2- (etoxibifenilcarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 3-hidroxi-2-(N-metilaminobifenilcarbonilamino)propi6nico, acido 2- (N-etilaminobifenilcarbonilamino)propi6nico, acido 2-(N,N-dimetilaminobifenilcarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2- (N,N-dietilaminobifenilcarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(acetilbifenilcarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido
3- hidroxi-2-(2-valerilbifenilcarbonilamino)propi6nico, acido 3-hidroxi-2-(metoxicarbonilbifenilcarbonilamino)propi6nico, acido 2-(etoxicarbonilbifenilcarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(clorobifenilcarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico, acido 2-(fluorobifenilcarbonilamino)-3-hidroxipropionico, acido 3-hidroxi-2-(trifluorometilbifenilcarbonilamino)-propi6nico, acido 3-hidroxi-2-(hidroxibifenilcarbonilamino)-propi6nico, acido 2-(aminobifenilcarbonilamino)-3-hidroxipropi6nico; acido 3-metoxi-2-(benzoilamino)propi6nico (Compuesto 16), acido 3-metoxi-2-(metilbenzoilamino)-propi6nico (Compuesto 9), acido 2-(etilbenzoilamino)-3-metoxipropi6nico, acido 3-metoxi-2-(propilbenzoilamino)-propi6nico, acido 3-metoxi-2-(metoxibenzoilamino)propi6nico, acido (etoxibenzoilamino)-3-metoxipropi6nico, acido 2-(clorobenzoilamino)-
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3-metoxipropionico, acido 2-(fluorobenzoilamino)-3-metoxipropionico, acido 3-metoxi-2-(trifluorometilbenzoilamino)- propionico, acido 3-etoxi-2-(metilbenzoilamino)propionico, acido 3-etoxi-2-(etilbenzoilamino)propionico, acido 3-etoxi-2- (propilbenzoilamino)propionico, acido 3-etoxi-2-(metoxibenzoilamino) propionico, acido 3-etoxi-2-(etoxibenzoilamino)- propionico, acido 3-etoxi-2-(clorobenzoilamino)propionico, acido 3-etoxi-2-(fluorobenzoilamino)propionico, acido 3-etoxi-
2- (trifluorometilbenzoilamino)propionico, ester metflico de acido 3-hidroxi-2-(metilbenzoilamino)propionico (Compuesto
6), ester metflico de acido 2-(etilbenzoilamino)-3-hidroxipropionico, ester metilico de acido 3-hidroxi-2- (propilbenzoilamino)propionico, ester metilico de acido 3-hidroxi-2-(metoxibenzoilamino)propionico, ester metilico de acido 2-(clorobenzoilamino)-3-hidroxipropionico, ester metflico de acido 2-(fluorobenzoilamino) propionico, ester metflico de acido 3-hidroxi-2-(trifluorometilbenzoilamino)-propionico, ester etilico de acido 3-hidroxi-2-
(metilbenzoilamino)propionico (Compuesto 17), ester etflico de acido 2-(etilbenzoilamino)-3-hidroxipropionico, ester etflico de acido 3-hidroxi-2-(propilbenzoilamino)propionico, ester etflico de acido 3-hidroxi-2- (metoxibenzoilamino)propionico, ester etflico de acido 2-(clorobenzoilamino)-3-hidroxipropionico, ester etilico de acido 2- (fluorobenzoilamino)-3-hidroxipropionico, ester etilico de acido 3-hidroxi-2-(trifluorometilbenzoilamino)propionico, ester metilico de acido 3-metoxi-2-(metilbenzoilamino)propionico, ester metflico de acido 3-metoxi-2-
(etilbenzoilamino)propionico, ester metilico de acido 3-metoxi-2-(propilbenzoilamino)-propionico, ester metilico de acido
3- metoxi-2-(metoxibenzoilamino) propionico, ester metflico de acido 2-(clorobenzoilamino)-3-metoxipropionico, ester
metflico de acido 2-(fluorobenzoilamino)-3-metoxipropionico, ester metflico de acido 3-metoxi-2-
(trifluorometilbenzoilamino)propionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(metilbenzoilamino)propionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(etilbenzoilamino)propionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(propilbenzoilamino)propionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(metoxibenzoilamino)propionico, ester etflico de acido 2-(clorobenzoilamino)-3-etoxipropionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(fluorobenzoilamino)propionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(trifluorometilbenzoilamino)- propionico, acido 3-metoxi-2-(piridincarbonilamino)propionico, acido 3-metoxi-2-(metilpiridincarbonilamino)propionico, acido 2-(etilpiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, acido 3-metoxi-2-(metoxipiridincarbonilamino)propionico, acido 2- (etoxipiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, acido 2-(cloropiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, acido 2- (fluoropiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, acido 3-metoxi-2-(trifluorometilpiridincarbonilamino)propionico, acido 2- (hidroxipiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, acido 2-(aminopiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, acido 3-etoxi- 2-(piridincarbonilamino)propionico, acido 3-etoxi-2-(metilpiridincarbonilamino)propionico, acido 3-etoxi-2- (etilpiridincarbonilamino)propionico, acido 3-etoxi-2-(metoxipiridincarbonilamino) propionico, acido 3-etoxi-2- (etoxipiridincarbonilamino)propionico, acido 2-(cloropiridincarbonilamino)-3-etoxipropionico, acido 3-etoxi-2-(fluoro- piridincarbonilamino) propionico, acido 3-etoxi-2-(trifIuorometilpiridincarbonilamino) propionico, acido 3-etoxi-2- (hidroxipiridincarbonilamino)propionico, acido 2-(aminopiridincarbonilamino)-3-etoxipropionico, ester metflico de acido 3- hidroxi-2-(piridincarbonilamino)propionico, ester metflico de acido 3-hidroxi-2-(metilpiridincarbonilamino)propionico, ester metilico de acido 2-(etilpiridincarbonilamino)-3-hidroxipropionico, ester metilico de acido 3-hidroxi-2-
(metoxipiridincarbonilamino)propionico, ester metflico de acido 2-(etoxipiridincarbonilamino)-3-hidroxipropionico, ester metilico de acido 2-(cloropiridincarbonilamino)-3-hidroxipropionico, ester metilico de acido 2-
(fluoropiridincarbonilamino)propionico, ester metflico de acido 3-hidroxi-2-(trifluorometilpiridincarbonilamino)propionico, ester metflico de acido 3-hidroxi-2-(hidroxipiridincarbonilamino)-propionico, ester metilico de acido 2-
(aminopiridincarbonilamino)-3-hidroxipropionico, ester etflico de acido 3-hidroxi-2-(piridincarbonilamino)propionico, ester etflico de acido 3-hidroxi-2-(metilpiridincarbonilamino)propionico, ester etflico de acido 2-(etilpiridincarbonilamino)-3- hidroxi-propionico, ester etflico de acido 3-hidroxi-2-(metoxipiridincarbonilamino) propionico, ester etflico de acido 2- (etoxipiridincarbonilamino)-3-hidroxipropionico, ester etflico de acido 2-(cloropiridincarbonilamino)-3-hidroxipropionico, ester etilico de acido 2-(fluoropiridincarbonilamino)-propionico, ester etilico de acido 3-hidroxi-2-
(trifluorometilpiridincarbonilamino)propionico, ester etflico de acido 3-hidroxi-2-(hidroxipiridincarbonilamino)propionico, ester etilico de acido 2-(aminopiridincarbonilamino)-3-hidroxipropionico, ester metilico de acido 3-metoxi-2-(piridin- carbonilamino) propionico, ester metflico de acido 3-metoxi-2-(metilpiridincarbonilamino)propionico, ester metflico de acido 2-(etilpiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, ester metflico de acido 3-metoxi-2-(metoxipiridincarbonilamino)- propionico, ester metilico de acido 2-(etoxipiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, ester metflico de acido 2- (cloropiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, ester metilico de acido 2-(fluoropiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, ester metilico de acido 3-metoxi-2-(trifluorometilpiridincarbonilamino)propionico, ester metflico de acido 2-(hidroxi- piridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, ester metflico de acido 2-(aminopiridincarbonilamino)-3-metoxipropionico, ester etilico de acido 3-etoxi-2-(piridincarbonilamino)propionico, ester etilico de acido 3-etoxi-2-
(metilpiridincarbonilamino)-propionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(etilpiridincarbonilamino) propionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(metoxipiridincarbonilamino)propionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2- (etoxipiridincarbonilamino)propionico, ester etilico de acido 2-(cloropiridincarbonilamino)-3-etoxipropionico, ester etilico de acido 3-etoxi-2-(fluoropiridincarbonilamino) propionico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-
(trifluorometilpiridincarbonilamino)propionico, ester etilico de acido 3-etoxi-2-(hidroxipiridincarbonilamino)propionico, ester etflico de acido 2-(aminopiridincarbonilamino)-3-etoxi-propionico, acido 3-metoxi-2-(naftoilamino)propionico (Compuesto 13), acido 3-metoxi-2-(metilnaftoilamino)-propionico, acido 2-(etilnaftoilamino)-3-metoxipropionico, acido 3- metoxi-2-(propilnaftoilamino) propionico, acido 3-metoxi-2-(metoxinaftoilamino)propionico, acido 3-metoxi-2- (etoxinaftoilamino)propionico, acido 2-(cloronaftoilamino)-3-metoxipropionico, acido 2-(fluoronaftoilamino)-3-metoxi- propionico, acido 3-metoxi-2-(trifluorometilnaftoil)propionico, acido 3-etoxi-2-(metilnaftoilamino)propionico, acido 3-etoxi- 2-(etilnaftoilamino)propionico, acido 3-etoxi-2-(propilnaftoilamino) propionico, acido 3-etoxi-2-(metoxinaftoilamino) propionico, acido 3-etoxi-2-(etoxinaftoilamino)-propionico, acido 3-etoxi-2-(cloronaftoilamino)propionico, acido 3-etoxi-2- (fluoronaftoilamino)propionico, acido 3-etoxi-2-(trifluorometilnaftoil)propionico, ester metilico de acido 3-hidroxi-2-
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(naftoilamino)propi6nico (Compuesto 12), ester metflico de acido 3-hidroxi-2-(metilnaftoilamino)-propi6nico, ester metilico de acido 2-(etilnaftoilamino)-3-hidroxipropii6nico, ester metflico de acido 3-hidroxi-2-
(propilnaftoilamino)propi6nico, ester metflico de acido 3-hidroxi-2-(metoxinaftoilamino)propi6nico, ester metflico de acido 2-(etoxinaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, ester metflico de acido 2-(cloronaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, ester metflico de acido 2-(fluoronaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, ester metilico de acido 3-hidroxi-2-(trifluorometilnaftoil) propi6nico, ester etflico de acido 3-hidroxi-2-(naftoilamino)propi6nico, ester etilico de acido 3-hidroxi-2-(metilnaftoilamino)propi6nico, ester etflico de acido 2-(etilnaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, ester etflico de acido 3-hidroxi-2-
(propilnaftoilamino)propi6nico, ester etflico de acido 3-hidroxi-2-(metoxinaftoilamino)propi6nico, ester etflico de acido 2- (etoxinaftoilamino)-3-hidroxi-propi6nico, ester etflico de acido 2-(cloronaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, ester etflico de acido 2-(fluoronaftoilamino)-3-hidroxipropi6nico, ester etilico de acido 3-hidroxi-2-(trifluorometilnaftoil)propi6nico, ester metilico de acido 3-metoxi-2-(metilnaftoilamino)propi6nico, ester metilico de acido 2-(etilnaftoilamino)-3-
metoxipropi6nico, ester metflico de acido 3-metoxi-2-(propilnaftoilamino)propi6nico, ester metilico de acido 3-metoxi-2- (metoxinaftoilamino)propi6nico, ester metflico de acido 3-metoxi-2-(etoxinaftoilamino)-propi6nico, ester metflico de acido
2- (cloronaftoilamino)-3-metoxipropi6nico, ester metilico de acido 2-(fluoronaftoilamino)-3-metoxipropi6nico, ester metflico
de acido 3-metoxi-2-(trifluorometilnaftoil)propi6nico, ester etilico de acido 3-etoxi-2-(metilnaftoilamino)propi6nico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(etilnaftoilamino)propi6nico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(propilnaftoilamino)propi6nico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(metoxinaftoilamino)propi6nico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(etoxinaftoilamino)-propi6nico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(cloronaftoilamino) propi6nico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-
(fluoronaftoilamino)propi6nico, ester etflico de acido 3-etoxi-2-(trifluorometilnaftoil)propi6nico, is6meros de los mismos y/o sales farmacol6gicamente aceptables de los mismos, es posible ejemplificar mas preferentemente:
acido 3-hidroxi-2-(benzoilamino)propi6nico (Compuesto 2), acido 3-hidroxi-2-(metilbenzoilamino)-propi6nico
(Compuestos 1, 3, 15), acido 3-acetoxi-2-(metilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 11), acido 2-(etilbenzoilamino)-3- hidroxipropi6nico (Compuesto 7), acido 3-hidroxi-2-(metoxibenzoilamino)propi6nico (Compuesto 5), acido 2- (fluorobenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico (Compuesto 4), acido 3-hidroxi-2-(trifluorometilbenzoilamino)propi6nico
(Compuesto 8), acido 3-hidroxi-2-(bifenilamino)propi6nico (Compuesto 14), acido 3-hidroxi-2-(naftoilamino)propi6nico (Compuesto 10), acido 3-metoxi-2-(benzoilamino)propi6nico (Compuesto 16), acido 3-metoxi-2- (metilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 9), ester metflico de acido 3-hidroxi-2-(metilbenzoilamino) propi6nico (Compuesto 6), ester etflico de acido 3-hidroxi-2-(metilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 17), acido 3-metoxi-2- (naftoilamino)propi6nico (Compuesto 13), ester metflico de acido 3-hidroxi-2-(naftoilamino)propi6nico (Compuesto 12), is6meros de los mismos y/o sales farmacol6gicamente aceptables de los mismos, es posible ejemplificar mucho mas preferentemente:
acido 3-hidroxi-2-(benzoilamino)propi6nico (Compuesto 2), acido 3-hidroxi-2-(metilbenzoilamino)-propi6nico
(Compuestos 1, 3, 15), acido 2-(etilbenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico (Compuesto 7), acido 3-hidroxi-2-
(metoxibenzoilamino) propi6nico (Compuesto 5), acido 2-(fluorobenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico (Compuesto 4), acido
3- hidroxi-2-(trifluorometilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 8), acido 3-metoxi-2-(benzoilamino)propi6nico (Compuesto 16), acido 3-metoxi-2-(metilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 9), ester metflico de acido 3-hidroxi-2- (metilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 6), is6meros de los mismos y/o sales farmacol6gicamente aceptables de los mismos, y es posible ejemplificar de la forma mas preferente:
acido 3-hidroxi-2-(metilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 1), acido 2-(fluorobenzoilamino)-3-hidroxipropi6nico (Compuesto 4), acido 3-hidroxi-2-(trifluorometilbenzoilamino)propi6nico (Compuesto 8), is6meros de los mismos y/o sales farmacol6gicamente aceptables de los mismos.
[0053] Los compuestos que se han descrito anteriormente presente la excelente funci6n de prevenir o mejorar (corregir) la pigmentaci6n. Ademas, los compuestos son excelentes en cuanto a la solubilidad en el medio hidr6filo o lip6filo, y resulta sencillo producir o formular la preparaci6n farmaceutica, tal como la preparaci6n externa para la piel o similares. Ademas, los compuestos son excelentes en cuanto a la estabilidad en la preparaci6n farmaceutica y la retenci6n cutanea, y los compuestos presentan el excelente efecto de prevenir o mejorar (corregir) la pigmentaci6n.
[0054] Los compuestos representados por las f6rmulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los is6meros de los mismos y/o las sales farmacol6gicamente aceptables de los mismos se pueden producir llevando a cabo, por ejemplo, las reacciones de desprotecci6n, acoplamiento e introducci6n de cualquier grupo protector de acuerdo con el siguiente metodo de producci6n descrito en esta memoria descriptiva y, por ejemplo, un metodo descrito, por ejemplo, en "Fundamental and Experiments for Peptide Synthesis (Maruzen)" usando un material de partida de serina o derivado de serina comercialmente disponibles.
[0055] En cuanto a los compuestos que se han descrito anteriormente, es posible usar is6meros de los mismos. Is6mero significa un estereois6mero, tal como un is6mero 6ptico. Ademas, cada uno de los compuestos representados por las f6rmulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los is6meros de los mismos y/o las sales farmacol6gicamente aceptables de los mismos, pueden existir en forma de una sustancia racemica que sea una mezcla 1:1 de is6mero (L) e is6mero (D), asf como una mezcla racemica en la cual haya presencia de is6mero (L) e is6mero (D) en una relaci6n de mezcla arbitraria, ademas de la forma del is6mero (L) o is6mero (D) que es el is6mero 6ptico. Los compuestos representados por las f6rmulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos
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anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos son utilizables en una cualquiera de las formas descritas anteriormente. No obstante, es preferible usar el isomero (L) de los isomeros opticos teniendo en cuenta la eficacia del farmaco o la seguridad.
[0056] Los propios compuestos que se han descrito anteriormente tambien se pueden utilizar como agente profilactico o mejorador para la pigmentacion. Ademas, tambien se pueden utilizar como sales despues de convertirlos en la forma de sal tratandolos junto con un acido o base farmacologicamente aceptable. Es posible ejemplificar preferentemente, por ejemplo, sales de acidos minerales que incluyen, por ejemplo, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y carbonato; sales de acidos organicos que incluyen, por ejemplo, maleato, fumarato, oxalato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, paratoluensulfonato y bencenosulfonato; sales de metales alcalinos que incluyen, por ejemplo, sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinoterreos que incluyen, por ejemplo, sal de calcio y sal de magnesio; sales de aminas organicas que incluyen, por ejemplo, sal de trietilamina, sal de trietanolamina, sal de amonio, sal de monoetanolamina y sal de piperidina; y sales de aminoacido basicas que incluyen, por ejemplo, sal de lisina y sal de acido algmico.
[0057] Los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos, que se obtienen de la manera mencionada segun se ha descrito anteriormente, presentan la excelente accion profilactica o mejoradora de la pigmentacion. Por lo tanto, son utiles como ingredientes activos de la preparacion externa para la piel. Por lo que respecta a la accion farmacologica del ingrediente activo segun se ha descrito anteriormente, se estima que la produccion de melanina se suprime, por ejemplo, a traves de la inhibicion de la activacion de los melanocitos y la actividad tirosinasa incluyendo, por ejemplo, la inhibicion de la reaccion enzimatica de la tirosinasa, la supresion de la expresion del gen de la tirosinasa, la supresion de la produccion de protema tirosinasa y la degradacion de protema relacionada con la tirosinasa. Asf, es posible ejemplificar preferentemente el hecho de proporcionar la accion profilactica o mejoradora de la pigmentacion.
[0058] Tal como se muestra en los Ejemplos de Prueba que se describen posteriormente, se ha confirmado que los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos presentan la excelente accion de suprimir la activacion de los melanocitos en un sistema de evaluacion in vitro. Se considera que los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos, presentan el efecto confirmado de suprimir la pigmentacion en un sistema de evaluacion in vivo al suprimir la produccion de melanina sobre la base de, por ejemplo, la accion de suprimir la activacion de melanocitos segun se ha descrito anteriormente. Es decir, los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos son utiles como ingrediente activo del agente profilactico o mejorador de la pigmentacion.
[0059] En los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos, tambien hay presencia de cualquier compuesto que proporcione cualquier accion o funcion diferente de la accion o funcion profilactica o mejoradora de la pigmentacion. Cualquier preparacion externa para la piel, que contenga el compuesto para expresar una accion o funcion diferente de la accion o funcion profilactica o mejoradora de la pigmentacion, tambien pertenece al alcance tecnico del uso de la presente invencion. La preparacion externa para la piel se proporciona para prevenir o mejorar la pigmentacion. El uso de la preparacion externa para la piel, de la presente invencion, esta destinado a prevenir o mejorar la pigmentacion. El uso para prevenir o mejorar la pigmentacion incluye el uso para "blanqueamiento de la piel", "mejora de pecas" o similares, que apunta principalmente al objetivo que se logra previniendo o mejorando la pigmentacion.
<Preparacion externa para la piel>
[0060] La preparacion externa para la piel se caracteriza por que la preparacion externa para la piel contiene el agente profilactico o mejorador para la pigmentacion, consiste en uno cualquiera de los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
[0061] Para presentar eficazmente la accion o funcion profilactica o mejoradora para la pigmentacion, de los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2), los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos, es preferible que estos contengan una o dos o mas de las especies seleccionadas de los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2), los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos, en una cantidad total del 0,0001% en masa al 20% en masa, mas preferentemente del 0,001% en masa al 10% en masa, y mucho mas preferentemente del 0,005 al 5% en masa con respecto a la cantidad total (cantidad bruta) de la preparacion
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externa para la piel. Si el contenido con respecto a la cantidad total (cantidad bruta) de la preparacion externa para la piel es menor del 0,0001% en masa, la accion o funcion profilactica o mejoradora de la pigmentacion se reduce. Por otro lado, incluso si se usa una cantidad que supera el 20% en masa, el efecto alcanza la meseta. Por ello, es preferible adoptar el contenido descrito anteriormente con respecto a la cantidad total (cantidad bruta) de la preparacion externa para la piel.
[0062] La preparacion externa para la piel tambien puede contener solamente uno de los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos. Alternativamente, la preparacion externa para la piel tambien puede contener, combinados, dos o mas de los mismos.
[0063] La preparacion externa para la piel presenta el efecto de prevencion o mejora de todo aquello relacionado con anomalfas pertinentes a la pigmentacion, que incluyen, por ejemplo, "prevencion o mejora de la pigmentacion", "blanqueamiento de la piel" y "mejora de pecas", al mezclar los compuestos representados por las formulas generales (1) y (2) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2>, <3>, <4>, <6> y <7> descritos anteriormente, los isomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
[0064] Es posible que la preparacion externa para la piel contenga cualquier componente arbitrario utilizado habitualmente para la preparacion de cosmeticos, diferente de los componentes esenciales que se han descrito anteriormente. En cuanto al componente arbitrario segun se ha descrito anteriormente, es posible la inclusion de, por ejemplo, hidrocarburos que incluyen, por ejemplo, escualano, Vaselina y cera microcristalina; esteres que incluyen, por ejemplo, aceite de jojoba, cera carnauba y oleato de octildodecilo; trigliceridos que incluyen, por ejemplo, aceite de oliva, sebo bovino y aceite de coco; acidos grasos que incluyen, por ejemplo, acido estearico, acido oleico y acido retinoico; alcoholes superiores que incluyen, por ejemplo, alcohol oleflico, alcohol esteanlico y octil dodecanol; surfactantes anionicos que incluyen, por ejemplo, ester de acido sulfosuccmico y polioxietilenalquilsulfato de sodio; surfactantes anfoteros que incluyen, por ejemplo, alquil betama; surfactantes cationicos que incluyen, por ejemplo, dialquilamonio; surfactantes no ionicos que incluyen, por ejemplo, ester de acidos grasos de sorbitan, monoglicerido de acidos grasos, aductos de polioxietileno de los mismos, eter alqrnlico de polioxietileno y ester de acido graso de polioxietileno; alcoholes polihudricos que incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, glicerol y 1,3-butanodiol; agentes espesantes/gelificantes; antioxidantes; agentes absorbentes de luz ultravioleta; materiales colorantes; antisepticos o conservantes; y polvos. La preparacion externa para la piel se puede producir sin dificultad alguna tratando los componentes que se han descrito anteriormente de acuerdo con el metodo ordinario, ademas del agente profilactico o mejorador para la pigmentacion.
[0065] La preparacion externa para la piel se puede producir tratando los componentes esenciales y los componentes arbitrarios que se han descrito anteriormente de acuerdo con el metodo ordinario, y procesando los componentes, por ejemplo, en una locion, una locion cremosa, una esencia, una crema, una preparacion cosmetica envasada o una preparacion de lavado. Se puede adoptar cualquier forma de preparacion con la condicion de que la forma de preparacion se pueda aplicar en la piel. No obstante, el ingrediente activo penetra en la piel con el fin de presentar el efecto. Por lo tanto, es mas preferible usar la forma de preparacion que es conformable a la piel, que incluye, por ejemplo, la locion, la locion cremosa, la crema y la esencia.
[0066] La presente invencion se explicara de forma mas detallada a continuacion segun se ilustra por medio de Ejemplos. No obstante, huelga decir que la presente invencion no se limita solamente a los Ejemplos que se describen a continuacion.
Ejemplos
<Ejemplo de Produccion 1: Produccion del Compuesto 1>
[Etapa 1] Smtesis de cloruro de p-metilbenzoflo
[0067] Se colocaron acido p-toluico (100 g, 0,734 mol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y tolueno (500 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en un matraz de recuperacion suficientemente secado (matraz con forma de berenjena), y se disolvio acido p-toluico. Se adiciono cloruro de tionilo (132,4 mL, 1,84 mol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) por goteo a esta solucion durante 1 hora. Despues de la adicion por goteo, la solucion se calento y se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de la reaccion, la temperatura se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion el cloruro de tionilo restante y el tolueno restante se evaporaron usando un evaporador rotatorio. Se adiciono tolueno (200 mL) a un concentrado obtenido, y la operacion de concentracion se repitio dos veces. Un residuo finalmente obtenido se disolvio en tetrahidrofurano (200 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), el cual se utilizo en la siguiente etapa.
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[Etapa 2] Smtesis de N-(p-metilbenzoil)-L-serina
[0068] Se colocaron L-serina (100 g, 0,952 mol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), carbonato de potasio (131,5 g, 0,952 mol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 1 L de agua en un matraz de recuperation (matraz con forma de berenjena), seguidos por un movimiento de agitation vigoroso. El cloruro de p-metilbenzoflo preparado en la Etapa 1 se disolvio en tetrahidrofurano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), el cual se adiciono por goteo a esta solution durante 30 minutos. Durante este proceso, el pH se mantuvo en las proximidades de 8 mientras se anadia adicionalmente carbonato de potasio. Despues de completar la adicion por goteo, se llevo a cabo un movimiento de agitacion durante 1 hora. La solucion de reaction se adiciono a 1 L de agua lo cual se preparo en un recipiente distinto, y a continuation el pH se ajusto a un valor no superior a 3 con acido clorhidrico, seguido por un enfriamiento a 4°C. Los cristales precipitados se filtraron, seguido por una recristalizacion con un disolvente mixto de etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)/agua = 6/4. Se obtuvo una sustancia objetivo en una cantidad de 106,0 g (rendimiento: 64,7%).
1H-NMR (de-DMSO): 5 2,36 (3H, s), 3,80 (2H, d), 4,47 (1H, q), 7,29 (2H, d), 7,80 (2H, d), 8,29 (1H, d).
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N-(p-metilbenzoil)-L-serina (Compuesto 1)
<Ejemplo de Production 2: Production del Compuesto 2>
[0069] El Compuesto 2 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 1 descrito anteriormente usando acido benzoico y L-serina.
1H-NMR (d6-DMSO): 5 3,70 (2H, m), 4,23 (1H, q), 7,49 (3H, m), 7,88 (2H, d), 8,23 (1H, d).
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N-benzoil-L-serina (Compuesto 2)
<Ejemplo de Produccion 3: Produccion del Compuesto 3>
[0070] El Compuesto 3 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 1 descrito anteriormente usando acido p-toluico y DL-serina.
1H-NMR (d6-DMSO): 5 2,36 (3H, s), 3,68 (2H, m), 4,19 (1H, m), 7,26 (2H, d), 7,76 (2H, d), 8,07 (1H, d).
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N-(p-metilbenzoil)-DL-serina (Compuesto 3)
<Ejemplo de Produccion 4: Produccion del Compuesto 4>
[0071] Se pesaron L-serina (2,01 g, 19,1 mmol) (Peptide Institute, Inc.) y carbonato de potasio (2,89 g, 20,9 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y a continuacion se adiciono agua (10 mL). Una solucion de cloruro de p- fluorobenzoflo (3,61 g, 22,8 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)/tetrahidrofurano (10 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se adiciono por goteo durante 9 minutos mientras se llevaba a cabo un movimiento de agitacion y un enfriamiento con hielo. El bano de agua se retiro, y la temperatura se retorno a la temperatura ambiente para llevar a cabo el movimiento de agitacion durante 43,5 horas. Despues de esto, se evaporo el tetrahidrofurano bajo presion reducida. Se adiciono acido clorhidrico (4 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) mientras se llevaba a cabo un movimiento de agitacion y un enfriamiento con hielo, y el pH se ajusto a un valor no superior a 2. Se adiciono agua (40
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mL), y el solido se obtuvo mediante filtracion. El solido se lavo suficientemente con agua. Despues de llevar a cabo el secado durante 4 horas bajo presion reducida, el solido se disolvio en acetato de etilo (200 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), el cual se lavo sucesivamente con una solucion de mezcla de solucion salina saturada (50 mL) y acido clorhidrico 5N (5 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y solucion salina saturada (100 mL x 2). La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), seguido por un filtrado. El filtrado se concentro bajo presion reducida. Se adiciono eter metflico de tert-butilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) al residuo concentrado, y la materia no disuelta se filtro. El Compuesto 4 se obtuvo en una cantidad de 1,65 g (rendimiento: 38,0%).
1H-NMR (CD3OD): 5 4,01 (2H, m), 4,71 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,96 (2H, m).
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N-(p-fluorobenzoil)-L-serina (Compuesto 4)
<Ejemplo de Production 5: Production del Compuesto 5>
[0072] El Compuesto 5 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 4 descrito anteriormente usando cloruro de p-metoxibenzoflo y L-serina.
1H-NMR (CD3OD): 5 3,87 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,71 (1H, m), 7,02 (2H, d), 7,88 (2H, d).
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N-(p-metoxibenzoil)-L-serina (Compuesto 5)
<Ejemplo de Produccion 6: Produccion del Compuesto 6>
[0073] Clorhidrato de ester metflico de L-serina (1,55 g, 9,96 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) se disperso en diclorometano (30 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), al cual se adiciono trietilamina (2,25 g, 22,2 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A ello se le adiciono por goteo una solucion de cloruro de p-metilbenzoflo (1,78 g, 11,5 mmol) (Aldrich)/diclorometano (5 mL) durante 3 minutos mientras se llevaba a cabo un movimiento de agitation y un enfriamiento con hielo. El bano de agua se retiro y la temperatura se retorno a la temperatura ambiente para efectuar el movimiento de agitacion durante 6 horas. Despues de esto, la solucion de reaction se diluyo con acetato de etilo (100 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), que se lavo sucesivamente con solucion de bicarbonato sodico saturado (30 mL), acido clorhidrico 1N (50 mL) y solucion salina saturada (30 mL, 60 mL x 2L). La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), seguido por un filtrado. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia con columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 1:2). Se recogieron fracciones que conteman la sustancia objetivo, seguido por una concentration bajo presion reducida. El Compuesto 6 se obtuvo en una cantidad de 1,88 g (rendimiento: 79,5%).
1H-NMR (CDCls): 5 2,41 (3H, s), 2,58 (1H, brs), 3,83 (3H, s), 4,07 (2H, m), 4,88 (1H, m), 7,06 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,73 (2H, d).
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[0074] Se pesaron L-serina (1,18 g, 11,2 mmol) (Peptide Institute, Inc.) y carbonato de potasio (1,71 g, 12,4 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y a continuation se adicionaron agua (5 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Se adiciono cloruro de p-etilbenzoflo (2,24 g, 13,3 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) por goteo durante 5 minutos mientras se aplicaba un movimiento de agitation y un enfriamiento con hielo. El bano de agua se retiro y la temperatura se retorno a la temperatura ambiente para efectuar el movimiento de agitacion durante 16 horas. Despues de esto, se evaporo tetrahidrofurano bajo presion reducida. Se adiciono acido clorhidrico (3 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) mientras se llevaba a cabo un movimiento de agitacion y un enfriamiento con hielo y el pH se ajusto a un valor no superior a 2. Se adiciono agua (20 mL) y el solido se obtuvo
mediante filtration. El solido se lavo suficientemente con agua. El solido se calento y se disolvio en eter metflico de tert-
butilo (20 mL) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), que se lavo despues con solution salina saturada (10 mL). La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), seguido por un filtrado. El filtrado se concentro bajo presion reducida. Se adiciono eter metflico de tert-butilo al residuo concentrado y la materia no disuelta se filtro. El Compuesto 7 se obtuvo en una cantidad de 1,08 g (rendimiento: 40,5%).
1H-NMR (CD3OD): 5 1,27 (3H, t), 2,73 (3H, q), 4,02 (2H, m), 4,72 (1H, m), 7,34 (2H, d), 7,82 (2H, d).
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N-(p-etilbenzoil)-L-serina (Compuesto 7)
<Ejemplo de Produccion 8: Produccion del Compuesto 8>
[0075] El Compuesto 8 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 7 descrito anteriormente usando cloruro de p-(trifluorometil)benzoflo y L-serina.
1H-NMR (CD3OD): 5 4,02 (2H, m), 4,74 (1H, m), 7,81 (2H, d), 8,07 (2H, d).
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N-(p-trifluorometilbenzoil)-L-serina (Compuesto 8) <Ejemplo de Produccion 9: Produccion del Compuesto 9>
[0076] El Compuesto 9 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 7 descrito anteriormente usando cloruro de p-metilbenzoflo y DL-O-metilserina.
1H-NMR (de-DMSO): 5 2,36 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,71 (2H, m), 4,63 (1H, m), 7,28 (2H, d), 7,80 (2H, d), 8,49 (1H, d).
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[0077] Se disperso L-serina (2,00 g, 19,0 mmol) (Peptide Institute, Inc.) en tetrahidrofurano (19 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se adiciono solution de hidroxido de sodio acuoso 2N (19 mL) mientras se llevaba a cabo un movimiento de agitation y un enfriamiento con hielo. Posteriormente, se adiciono cloruro de 2-naftoilo (3,64 g, 19,1 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). El bano de agua se retiro y la temperatura se retorno a la temperatura ambiente para efectuar el movimiento de agitacion durante 16 horas. Despues de esto, se evaporo tetrahidrofurano bajo presion reducida. Se adiciono acido clorhidrico (4 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) mientras se aplicaba un movimiento de agitacion y un enfriamiento con hielo y el pH se ajusto a un valor no superior a 2. El solido se obtuvo mediante filtration, el cual se lavo suficientemente con agua. Se adiciono eter metflico de tert-butilo (30 mL) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y la materia disuelta se filtro. Esta materia se lavo minuciosamente con eter metflico de tert- butilo. Ademas, la materia se lavo sucesivamente con eter metflico de tert-butilo:acetato de etilo (=4:1) y n-hexano. El Compuesto 10 se obtuvo en una cantidad de 2,92 g (rendimiento: 59,2%).
1H-NMR (CD3OD): 5 4,04 (2H, m), 4,77 (1H, m), 7,59 (2H, m), 7,94 (4H, m), 8,46 (1H, s).
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N-(2-naftoil)-L-serina (Compuesto 10)
<Ejemplo de Produccion 11: Produccion del Compuesto 11>
[0078] El Compuesto 11 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 6 descrito anteriormente usando cloruro de p-metilbenzoflo y clorhidrato de O-acetil-L-serina.
1H-NMR (d6-DMSO): 5 1,91 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,28 (1H, dd), 4,46 (1H, dd), 4,71 (1H, m), 7,29 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,68 (1H, d).
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N-(p-metilbenzoil)-O-acetil-L-serina (Compuesto 11)
<Ejemplo de Produccion 12: Produccion del Compuesto 12>
[0079] El Compuesto 12 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 6 descrito anteriormente usando cloruro de 2-naftoilo y clorhidrato de ester metflico de L-serina.
1H-NMR (de-DMSO): 5 3,67 (3H, s), 3,84 (2H, m), 4,61 (1H, m), 5,12 (1H, t), 7,62 (2H, m), 8,02 (4H, m), 8,53 (1H, s), 8,75 (1H, d).
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Ester metflico de N-(2-naftoil)-L-serina (Compuesto 12) <Ejemplo de Produccion 13: Produccion del Compuesto 13>
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[0080] El Compuesto 13 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo anteriormente usando cloruro de 2-naftoilo y DL-O-metilserina.
1H-NMR (d6-DMSO): 5 3,31 (3H, s), 3,78 (2H, m), 4,72 (1H, m), 7,62 (2H,
que el utilizado para el Compuesto 4 descrito m), 8,01 (4H, m), 8,53 (1H, s), 8,78 (1H, d).
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N-(2-naftoil)-DL-O-metilserina (Compuesto 13)
<Ejemplo de Production 14: Production del Compuesto 14>
[0081] El Compuesto 14 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 4 descrito anteriormente usando cloruro de 4-fenilbenzoflo y L-serina.
1H-NMR (CD3OD): 5 4,03 (2H, m), 4,75 (1H, m), 7,45 (3H, m), 7,73 (4H, m), 7,99 (2H, s), 8,37 (1H, d).
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N-(p-fenilbenzoil)-L-serina (Compuesto 14)
<Ejemplo de Produccion 15: Produccion del Compuesto 15>
[0082] Se adicionaron D-serina (1,67 g, 15,9 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), agua (9 mL), carbonato de potasio (16,6 g, 16,6 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y tetrahidrofurano (9 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a un matraz de recuperation (matraz con forma de berenjena), y se adiciono cloruro de p-metilbenzoflo (2,59 g, 16,7 mmol) (Aldrich) por goteo durante 2 minutos mientras se llevaba a cabo un movimiento de agitation y un enfriamiento con hielo. El bano de agua se retiro y la temperatura se retorno a la temperatura ambiente para efectuar el movimiento de agitacion durante 26 horas. Despues de esto, se adiciono acido clorhidrico (4 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a la solution de reaction, y el pH se ajusto a un valor no superior a 2, seguido por un movimiento de agitacion mientras se enfriaba con hielo durante 20 minutos. Se recogieron cristales precipitados mediante filtration, y los mismos se lavaron con agua. El solido se seco bajo presion reducida, y a continuation se adicionaron 12 mL de acetato de etilo (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para obtener materia no disuelta mediante filtracion. La materia se lavo con acetato de etilo. La materia se seco bajo presion reducida durante 24 horas, seguido por una recristalizacion con un disolvente de mezcla de etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)/agua = 5/5. El Compuesto 15 se obtuvo en una cantidad de 2,20 g (rendimiento: 62,0%).
1H-NMR (d6-DMSO): 5 2,36 (3H, s), 3,79 (2H, d), 4,46 (1H, q), 7,29 (2H, d), 7,79 (2H, d), 8,28 (1H, d).
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[0083] El Compuesto 16 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 7 descrito anteriormente usando cloruro de benzoflo y DL-O-metilserina.
1H-NMR (de-DMSO): 5 3,28 (3H, s), 3,72 (2H, m), 4,63 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,51 (3H, m), 7,88 (2H, s), 8,58 (1H, d).
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N-benzoil-DL-O-metilserina (Compuesto 16)
<Ejemplo de Produccion 17: Produccion del Compuesto 17>
[0084] El Compuesto 17 se sintetizo de acuerdo con el mismo metodo que el utilizado para el Compuesto 6 descrito anteriormente usando cloruro de p-metilbenzoflo y clorhidrato de ester etflico de L-serina.
1H-NMR (CDCls): 5 1,33 (3H, t), 2,41 (3H, s), 2,70 (1H, t), 4,07 (2H, m), 4,29 (2H, q), 4,84 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,26 (2H, d), 7,73 (2H, d).
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Ester etflico de N-(p-metilbenzoil)-L-serina (Compuesto 17)
<Ejemplo de Prueba 1: Prueba de investigation sobre la inhibition de la activation inducida por radiation ultravioleta B (UVB) utilizando melanocitos humanos normales>
[0085] Se investigo el efecto de supresion de cada uno de los compuestos, que se ejercio sobre la activacion de melanocitos por el factor de activacion de melanocitos producido y liberado desde queratinocitos humanos normales por medio de la radiacion ultravioleta B (UVB), usando el mdice de la funcion de proliferation celular de melanocitos humanos normales.
[0086] Se sembraron celulas de queratinocitos humanos normales (Kurabo Industries, Ltd.) usando medio Humedia- KG2 (Kurabo Industries, Ltd.) con una concentration de 10 x 104 celulas/pocillo en una placa de 24 pocillos, seguido por su cultivo durante 24 horas.
[0087] El compuesto a evaluar se disolvio a una concentracion de 100 mM en DMSO, que se diluyo 1.000 veces con medio Humedia-KG2 y se utilizo como solution de muestra. En cuanto al grupo de control positivo, se disolvio acido tranexamico a una concentracion de 100 mM en DMSO, que se diluyo 1.000 veces con medio Humedia-KG2 y se utilizo como solucion de muestra de control positivo. En cuanto al grupo de control negativo, se diluyo DMSO 1.000 veces con medio Humedia-KG2, que se utilizo como solucion de muestra de control negativo. Se fijo para cada uno de los compuestos una concentracion en la cual la proliferacion celular de melanocitos humanos normales no se veia afectada.
[0088] El medio de queratinocitos humanos normales se intercambio con medio Humedia-KG2 (solucion de muestra) que contenia el compuesto con una concentracion predeterminada, y las celulas se cultivaron durante otras 24 horas. Despues de esto, el medio se intercambio con PBS (solucion salina tamponada con fosfato), y se irradiaron celulas con radiacion ultravioleta B (UVB) a 5 mJ/cm2 usando una lampara ultravioleta (FL20SE30/DMR, Toshiba Medical Supply Co., Ltd.) como fuente de luz. Despues de la radiacion ultravioleta, la PBS se intercambio con la solucion de muestra. Se cultivaron celulas durante 24 horas adicionales, y a continuation se recogio el sobrenadante de cultivo.
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[0089] Se sembraron celulas de melanocitos humanos normales en una placa de 96 pocillos usando un medio de Medium 254 (Kurabo Industries, Ltd.) de manera que la concentracion resulto de 3 x 104 celulas/pocillo, y el cultivo se llevo a cabo durante 24 horas. Despues de esto, el medio se intercambio con el sobrenadante de cultivo recogido de los queratinocitos humanos normales, y las celulas se cultivaron durante 24 horas adicionales. Despues del cultivo durante 24 horas, el medio se intercambio con medio Humedia-KG2 que contema 0,5 mg/mL de bromuro de 3-(4,5-dimetil-2- tiazoil)-2,5-difenil-2H-tetrazolio (MTT), y el cultivo se llevo a cabo durante 3 horas.
[0090] La cantidad de formazan se determino midiendo las absorbancias a 570 nm y 690 nm de lisado celular preparado con 2-propanol por medio de un lector de microplacas (Benchmark Plus, Bio-Rad) y restando la absorbancia a 690 nm de la absorbancia a 570 nm.
[0091] El efecto de supresion de cada uno de los compuestos sobre la proliferacion de melanocitos se represento con un porcentaje (%) en forma de relacion de produccion de formazan, mientras que la absorbancia del grupo con DMSO adicionado (grupo de control negativo), irradiado con la radiacion ultravioleta B (UVB), se considero como 100.
[0092] Se puede determinar que cuanto menor sea la relacion de produccion de formazan, menor sera la relacion de proliferacion de melanocitos. Por lo tanto, cuando la relacion de produccion de formazan es menor, es posible determinar que la actividad de supresion del compuesto a evaluar es alta con respecto a la activacion de melanocitos por parte del factor de activacion de melanocitos producido y liberado por queratinocitos humanos normales.
Tabla 1
Compuesto adicionado
Ultravioleta B (UVB) (mJ/cm2) Relacion de proliferacion de melanocitos
Promedio (%)
Desviacion tfpica (%)
DMSO
0 47,9 3,40
DMSO (control negativo)
5 100,0 5,82
Acido tranexamico (control positivo)
5 82,0 6,19
Compuesto 1
5 57,0 5,88
Compuesto 2
5 60,9 6,37
Compuesto 3
5 61,6 8,98
Compuesto 4
5 55,3 2,20
Compuesto 5
5 63,4 4,23
Compuesto 7
5 65,1 8,80
Compuesto 8
5 53,9 11,18
Compuesto 9
5 62,3 3,66
Compuesto 10
5 82,4 7,39
Compuesto 11
5 71,8 6,60
Compuesto 12
5 83,1 2,20
Compuesto 13
5 80,3 6,34
Compuesto 14
5 75,0 7,39
Compuesto 15
5 60,2 4,60
Compuesto 16
5 65,5 7,39
Compuesto 17
5 73,6 4,76
[0093] La relacion de proliferacion de melanocitos muestra el promedio y la desviacion tfpica de tres mediciones.
[0094] De acuerdo con el resultado mostrado en la Tabla 1, todos los compuestos presentan el excelente efecto de supresion, aunque la actividad supresora de activacion de melanocitos implica cualquier diferencia en funcion del compuesto. Por lo tanto, se ha revelado que todos los compuestos presentan la excelente accion o funcion de supresion con respecto a la activacion de melanocitos provocada por el factor de activacion de melanocitos producido y liberado desde queratinocitos humanos normales.
<Ejemplo de Prueba 2: Prueba de investigacion del Compuesto 1 sobre la inhibicion de la pigmentacion inducida por rayos ultravioleta utilizando cobayas pigmentados>
[0095] Pieles del lomo de ocho cobayas pigmentados se sometieron a eliminacion y rasuracion del pelo con maquinillas de cortar y afeitar electricas, y estos sitios se cubrieron con telas negras que presentaban, cada una de ellas, cuatro ventanas de radiacion de 2 x 2 cm en total, dispuestas en dos posiciones superiores izquierda y derecha y dos posiciones inferiores izquierda y derecha respectivamente. Despues de esto, se irradiaron rayos ultravioletas a 300 mJ/cm2 usando una lampara FL20SE30 como fuente de luz. Esta operacion se llevo a cabo repetidamente el 1er, el
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3er, el 5° y el 8° dfas de la prueba para inducir la pigmentacion en los cuatro sitios de prueba. El compuesto a evaluar (Compuesto 1) se disolvio y se preparo en etanol de modo que la concentracion fue del 3% (p/v). Se aplico etanol como grupo de control de disolvente. La aplicacion de cada uno de los compuestos a evaluar se inicio desde el momento en el que se puso fin a la radiacion ultravioleta el 1er dfa de la prueba. Cada uno de los compuestos a evaluar se aplico en una cantidad de 30 pL una vez al dfa en los sitios de prueba predeterminados, y este procedimiento se llevo a cabo continuamente durante 5 semanas (hasta el 35° dfa de la prueba). La luminosidad de la piel (Brillo) (valor de L*) se midio para cada uno de los sitios de prueba usando un coionmetro diferencial (analizador de color) (CR-200, Konica Minolta Holdings Inc.) antes de la radiacion ultravioleta el dfa de inicio de la aplicacion (el 1er dfa de la prueba) y despues de 5 semanas (el 36° dfa de la prueba) para determinar el valor de AL*, restando el valor L* antes de la radiacion ultravioleta del valor L* el 36° dfa de la prueba. Es decir, cuanto mas fuerte es el grado de pigmentacion, menor es el valor de L*. Por lo tanto, es posible considerar que cuanto mayor sea el valor de AL*, mayor supresion se producira sobre la pigmentacion. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Compuesto evaluado Concentracion Valor de AL*
Grupo de control del disolvente - -11,83±0,78
Compuesto 1 3% -9,98±0,71
El valor de AL* indica “promedio ± desviacion tipica” de 8 muestras.
<Ejemplo 1: Ejemplo de Produccion 1 de preparacion externa para la piel>
[0096] Se fabrico una preparacion cosmetica (locion), que resulto la preparacion externa para la piel n, de acuerdo con una formulacion mostrada en la Tabla 3. Es decir, los componentes de la formulacion se calentaron a 80°C, seguido por un movimiento de agitacion, una disolucion y un enfriamiento mientras se realizaba el movimiento de agitacion para obtener la preparacion cosmetica (Locion 1). De manera similar, tambien se fabricaron una locion del Ejemplo Comparativo 1 en el cual el "agente supresor de la pigmentacion (Compuesto 1)" se sustituyo por agua y una locion del Ejemplo Comparativo 2 en el cual el "agente supresor de la pigmentacion (Compuesto 1)" se sustituyo porarbutina.
Tabla 3
Componente
% en peso
Agente supresor de pigmentacion (Compuesto 1)
3,0
POE (60) aceite de ricino hidrogenado
0,1
1,3-Butanodiol
5,0
Glicerina
2,0
Polietilenglicol 400
3,0
1,2-Pentanodiol
3,0
Goma xantana
0,1
Hidroxido de potasio
0,85
Metilparabeno
0,2
Agua
82,75
Total 100
<Ejemplo 2: Ejemplo de Produccion 2 de preparacion externa para la piel >
[0097] Una crema de tipo agua en aceite se preparo de acuerdo con una formulacion mostrada en la Tabla 4. Es decir, los componentes de A y B se calentaron a 80°C respectivamente, y los componentes de B se adicionaron gradualmente a los componentes de A, seguido por una emulsion. Las partfculas se uniformizaron utilizando un homogeneizador, seguido por un movimiento de agitacion y un enfriamiento para obtener una preparacion cosmetica (Crema 1).
Tabla 4
Componente_____________________Partes en peso
A
Ester de acido graso de sacarosa
0,5
Vaselina
1,0
Lanolina
3,0
Parafina lfquida
8,0
Silicona de baja viscosidad
30,0
Alcohol esteanlico
0,5
Acido estearico
0,55
Monoglicerido de acido undecilenico
2,0
Bentonita modificada organica
2,0
5
10
15
20
25
30
Componente_____________________Partes en peso
B
1,3-Butanodiol
5,0
Glicerina
20,0
Compuesto 1
3,0
Metilparabeno
0,2
Agua
23,25
Hidroxido de potasio
0,9
Metacrilato de poliglucosiloxietilo (peso molecular: aprox. 100.000)
0,1
<Ejemplo 3: Ejemplo de Produccion de preparacion cosmetica >
[0098] Una preparacion cosmetica (Locion cremosa 1), que resulto la preparacion o composicion externa para la piel, se fabrico de acuerdo con una formulacion mostrada en la Tabla 5. Es decir, los componentes de A, B y C se calentaron a 80°C, y los componentes de C se adicionaron gradualmente a los componentes de B mientras se efectuaba un movimiento de agitacion, seguido por una neutralizacion. Despues de esto, los componentes de A se adicionaron gradualmente mientras se efectuaba un movimiento de agitacion. Las partfculas emulsionadas se uniformizaron usando Homo Mixer para obtener una locion cremosa.
Tabla 5
Componente
A
Escualano
Sesquiestearato de sorbitan
Butilparabeno
B
1,3-Butanodiol Goma xantana
Pemulen TR-1 (copolfmero alqmlico de acido metacnlico-acido acnlico)
Metilparabeno
Compuesto 1
Agua
C
Hidroxido de potasio Agua
Partes en peso
10,0
2,0
0,1
5.0 0,1 0,2 0,1
3.0 48,55
0,95
30.0
<Ejemplo de Prueba 3: Efecto de la Locion 1 inhibidor de la pigmentacion en humanos, inducido por rayos ultravioleta >
[0099] Se investigo el efecto de supresion de la pigmentacion usando la Locion 1 y las preparaciones cosmeticas del Ejemplo Comparativo 1 y el Ejemplo Comparativo 2. Se proporcionaron sitios de 1,5 cm x 1,5 cm, que se dispusieron en una zona interior del brazo superior de los participates incorporados de forma espontanea, en dos lugares que al mismo tiempo se dividieron en aquellos dispuestos en dos partes superior e inferior en cada uno y cuatro lugares en total. Se aplico una vez al dfa radiacion ultravioleta en una dosis eritematosa minima (1 MED), y los rayos ultravioletas se irradiaron tres veces en 3 dfas continuos. Comenzando desde el 1er dfa despues de poner fin a la radiacion, se aplicaron 50 pL de la muestra una vez al dfa durante 28 dfas continuos. Uno de los sitios fue un sitio no tratado. Despues de 24 horas tras finalizar la aplicacion, se midio la luminosidad de la piel (Brillo) (valor de L*) para cada uno de los sitios de prueba usando un colonmetro diferencial (analizador de color) (CR-300, Konica Minolta Holdings Inc.) para calcular el valor de AL* con respecto al valor de L del sitio no tratado. Cuanto mas fuerte es el grado de pigmentacion, menor es el valor de L*. Por lo tanto, es posible determinar que cuanto mayor sea el valor de AL*, mayor sera la supresion de la pigmentacion. Los resultados se muestran en la Tabla 6. Por consiguiente, se aprecia que la preparacion cosmetica (Locion 1), que es la preparacion externa para la piel, presenta el excelente efecto supresor de la pigmentacion. Se considera que este resultado lo ocasiona la accion supresora de la pigmentacion del Compuesto 1 contenido en la Locion 1 segun se ha descrito anteriormente.
Tabla 6
Muestra Valor de AL*
Locion 1
0,87
Ejemplo Comparativo 1
0,15
Ejemplo Comparativo 2
0,65
Aplicabilidad industrial
[0100] La presente invencion se puede aplicar a la preparacion externa para la piel, que incluye, por ejemplo, la preparacion cosmetica para blanqueamiento de la piel.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    EP 2514402
    REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto representado por la siguiente formula general (1), un estereoisomero del mismo, y/o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, para prevenir o mejorar la pigmentacion:
    [en donde:
    imagen1
    R1 representa un grupo aromatico no sustituido o un grupo aromatico que tiene cualquier sustituyente;
    R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4, o un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4; y
    R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 4].
  2. 2. Uso segun la reivindicacion 1, en donde en la formula general (1):
    R1 es el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alquflicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi, o un grupo amino;
    R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n- butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo o un grupo butirilo; y R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n- butilo, un grupo isobutilo o un grupo tert-butilo.
  3. 3. Uso segun la reivindicacion 2, en donde en la formula general (1):
    R1 es un grupo fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o un grupo fenilo, naftilo o bifenilo que tiene el sustituyente que
    es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a
    6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alquflicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alquflica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi o un grupo amino;
    R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo acetilo; y
    R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
  4. 4. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto representado por la formula general (1) es N-benzoil-serina, N-(p-metilbenzoil)serina, N-(p-etilbenzoil)serina, N-(p-metoxibenzoil) serina, N-(p- fluorobenzoil)serina, N-(p-trifluorometilbenzoil)serina, N-(2-naftoil)serina, N-(4-fenilbenzoil)serina, ester metflico de N- (p-metilbenzoil)serina, ester etflico de N-(p-metilbenzoil)serina, ester metflico de N-(2-naftoil)serina, N-benzoil-O- metilserina, N-(p-metilbenzoil)-O-metilserina, N-(p-metilbenzoil)-O-acetilserina, N-(2-naftoil)-O-metilserina, un isomero del mismo y/o una sal farmacologicamente aceptable del mismo.
  5. 5. Uso segun la reivindicacion 1, en donde en la formula general (1);
    R1 representa un grupo aromatico no sustituido o un grupo aromatico que tiene cualquier sustituyente (con la condition de que se excluya el grupo fenilo no sustituido); y
    por lo menos uno de R2 y R3 es cualquier grupo diferente del atomo de hidrogeno cuando R1 es un grupo fenilo que tiene cualquier sustituyente o un grupo naftilo no sustituido.
  6. 6. Uso segun la reivindicacion 5, en donde en la formula general (1);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    EP 2514402
    Ri es el grupo aromatico no sustituido o el grupo aromatico que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqmlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alqmlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alqmlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi o un grupo amino (con la condicion de que se excluya el grupo fenilo no sustituido);
    R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n- butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo o un grupo butirilo;
    R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n- butilo, un grupo isobutilo o un grupo tert-butilo; y
    por lo menos uno de R2 y R3 es cualquier grupo diferente del atomo de hidrogeno cuando R1 es el grupo fenilo que tiene el sustituyente o el grupo naftilo no sustituido.
  7. 7. Uso segun la reivindicacion 6, en donde en la formula general (1);
    R1 es un grupo fenilo que tiene el sustituyente que es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alcoxi que tiene una cadena alqmlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas alqrnlicas lineales o ramificadas que tienen un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo acilo que tiene una cadena alqmlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un grupo ester que tiene una cadena alqmlica lineal o ramificada que tiene un atomo o numero de atomos de carbono de 1 a 6, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi, o un grupo amino, un grupo naftilo o bifenilo no sustituido, o un grupo naftilo o bifenilo que tiene el sustituyente segun se ha definido anteriormente;
    R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo acetilo;
    R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo etilo; y
    por lo menos uno de R2 y R3 es cualquier grupo diferente del atomo de hidrogeno cuando R1 es el grupo fenilo que tiene el sustituyente o el grupo naftilo no sustituido.
  8. 8. Uso de una preparacion externa para la piel, que contiene el compuesto segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la prevencion o mejora de la pigmentacion.
  9. 9. Uso segun la reivindicacion 8, en donde hay un contenido de entre el 0,0001% en masa y el 20% en masa del compuesto segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con respecto a una cantidad total de la preparacion externa para la piel.
  10. 10. Uso segun la reivindicacion 8 o 9, en donde la preparacion externa para la piel es una preparacion cosmetica.
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