ES2692946T3 - Procedimiento para despigmentar materiales queratínicos usando nuevos compuestos basados en resorcinol - Google Patents

Procedimiento para despigmentar materiales queratínicos usando nuevos compuestos basados en resorcinol Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula** en la que: * R indica un átomo de hidrógeno; * Y indica un radical elegido de OR' y NAR"; * R' indica un radical elegido de: a) -H; b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C20 o insaturado C2-C20 o ramificado C3-C20 o cíclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o más heteroátomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinación de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes elegidos de: i) -OR5 ii) -SR5 iii) -NR6R7 iv) -CONHR6 v) -CONR6R7 vi) -COOR6 vii) -NHCONHR6 viii) -C(O)-alquilo(C1-C4) ix) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilos y/o con uno o más radicales alcoxi C1-C8; x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromático saturado o insaturado, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilos y/o con uno o más radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4; siendo posiblemente uno de los miembros del anillo un grupo carbonilo; c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilos y/o con uno o más radícalas elegidos de grupos alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8; eligiéndose R5 de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o cíclico C3-C8;

Description

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40
45
50
55
DESCRIPCION
Procedimiento para despigmentar materiales queratinicos usando nuevos compuestos basados en resorcinol
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos basados en resorcinol y a un procedimiento de tratamiento cosmetico, en particular para despigmentar y/o blanquear la piel, empleando este compuesto.
En diferentes periodos de sus vidas, algunas personas observan la aparicion en la piel y mas especialmente en las manos y la cara de manchas mas oscuras y/o con mas color que dan a la piel una apariencia heterogenea. Estas manchas se deben en particular a una alta concentracion de melanina en los queratinocitos situados en la superficie de la piel.
El uso de sustancias despigmentantes topicas inofensivas que sean altamente eficaces se busca muy particularmente con vistas a tratar manchas de pigmento.
El mecanismo de formacion de la pigmentacion de la piel, es decir la formacion de melanina, es particularmente complejo e implica, esquematicamente, las siguientes etapas principales:
Tirosina ---> Dopa ---> Dopaquinona ---> Dopacromo ---> Melanina Tirosinasa (monofenol dihidroxil fenilalanina: oxigeno oxidorreductasa EC 1.14.18.1) es la enzima esencial implicada en esta secuencia de reacciones. En particular, cataliza la reaccion de conversion de tirosina para dar dopa (dihidroxifenilalanina), en virtud de su actividad de hidroxilasa, y la reaccion de conversion de dopa para dar dopaquinona, en virtud de su actividad de oxidasa. Esta tirosinasa solamente actua cuando esta en el estado de maduracion bajo el efecto de ciertos factores biologicos.
Una sustancia es reconocida como despigmentante si actua directamente sobre la vitalidad de los melanocitos epidermicos donde tiene lugar la melanogenesis y/o si interfiere con una de las etapas de la biosintesis de melanina, bien al inhibir una de las enzimas implicadas en la melanogenesis o bien al ser insertada como un analogo estructural de uno de los compuestos quimicos en la secuencia para la sintesis de melanina, secuencia que a continuacion se puede bloquear y asi asegurar la despigmentacion.
La arbutina y el acido kojico se conocen como agentes para despigmentar la piel. Se sabe que los derivados de resorcinol sustituidos con alquilo en 3 son utiles como cosmeticos blanqueadores (veanse los documentos JP11255639 y JP11255638). Se han buscado sustancias que tengan una accion despigmentante eficaz, en particular superior a la de la arbutina y el acido kojico.
A este respecto, la compania solicitante ha descubierto, sorprendente e inesperadamente, que algunos compuestos basados en resorcinol muestran buena actividad despigmentante, incluso a una baja concentracion.
Una materia de la invencion es asi nuevos compuestos de formula (I) segun se definen posteriormente.
Otra materia de la invencion es una composicion que comprende, en un medio fisiologicamente aceptable, al menos un compuesto de formula (I) segun se define posteriormente.
Otra materia de la invencion es un procedimiento no terapeutico para despigmentar, aclarar y/o blanquear materiales queratinicos, en particular la piel, que comprende la aplicacion de la composicion descrita anteriormente.
La invencion tambien se refiere al uso cosmetico no terapeutico de un compuesto de formula (I) como un agente para blanquear, aclarar y/o despigmentar materiales queratinicos, en particular la piel.
Los compuestos segun la invencion hacen posible despigmentar y/o aclarar, de hecho, incluso blanquear, eficazmente piel humana. En particular, estan destinados a ser aplicados a la piel de individuos que exhiban manchas de pigmentacion parduscas o manchas debidas a envejecimiento o a la piel de individuos que deseen combatir la aparicion de un color pardusco que se origina a partir de melanogenesis.
Tambien hacen posible despigmentar y/o aclarar pelo corporal, las pestanas o el cabello, y tambien los labios y/o las unas.
Los nuevos compuestos segun la invencion corresponden asi a la formula (I) posterior:
imagen1
en la que:
• R indica un atomo de hidrogeno;
• Y indica un radical elegido de OR' y NAR";
5 • R' indica un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C20 o insaturado C2-C20 o ramificado C3-C20 o cfclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o
10 diferentes elegidos de:
i) -OR5
ii) -SR5
iii) -NR6R7
iv) -CONHR6
15 v) -CONR6R7
vi) -COOR6
vii) -NHCONHR6
viii) -C(O)-alquilo(C1-C4)
ix) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, 20 opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4; siendo posiblemente uno de los miembros del anillo un grupo carbonilo;
c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, 25 opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales elegidos de grupos alcoxi C1-C8
y alquilo C1-C8;
eligiendose R5 de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o cfclico C3-C8;
eligiendose R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes, de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado 30 lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o cfclico C3-C8; un grupo alquil(C1 -C4)- (hetero)-
arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo;
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formando posiblemente R6 y R7, con el atomo de nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1 -C10;
A indica un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C20 o insaturado C2-C20 o ramificado C3-C20 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o diferentes elegidos de:
i) -OR15
ii) -SR15
iii) -NR16R17
iv) -CONHR16
v) -CONR16R17
vi) -COOR16
vii) -NHCONHR16
viii) -C(O)-alquilo(C1-C4)
ix) un grupo (hetero)-arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4; siendo posiblemente uno de los miembros del anillo un grupo carbonilo;
c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales elegidos de grupos alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8;
xi) -NH-C=NH(NH2) (grupo guanidino)
d) -NR12R13;
e) -OR14;
f) -C(O)NHR14;
g) C(O)-alquilo(C1 -C10)
indicando R12 y R13, que pueden ser identicos o diferentes, un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo saturado lineal C1-C10 o insaturado C2-C10 o ramificado C3-C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos de -OR5;
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c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8; formando posiblemente R12 y R13, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10 que contiene opcionalmente uno o mas radicales elegidos de hidroxilo y alcoxi C1-C4;
indicando R14 un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos de:
i) -COOR16;
ii) un radical (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
eligiendose R15 de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8;
eligiendose R16 y R17, que pueden ser identicos o diferentes, de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; un grupo alquil(C1-C4)- (hetero)arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo; un radical acetilo
formando posiblemente R16 y R17, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10;
R" indica un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C20 o insaturado C2-C20 o ramificado C3-C20 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o diferentes elegidos de:
i) -OR25
ii) -SR25
iii) -NR26R27
iv) -CONHR26
v) -CONR26R27
vi) -COOR26
vii) -NHCONHR26
viii) -C(O)-alquilo(C1-C4)
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ix) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4; siendo posiblemente uno de los miembros del anillo un grupo carbonilo;
c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales elegidos de grupos alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8;
eligiendose R25 de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8;
eligiendose R26 y R27, que pueden ser identicos o diferentes, de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; un grupo alquil(C1-C4)- (hetero)arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo; formando posiblemente R26 y R27, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10;
entendiendose que A y R" pueden formar, con el atomo de nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros saturado o insaturado, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10 o hidroxialquilo C1-C10 o CO2T, indicando T un atomo de hidrogeno o un radical alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10,
y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos, los isomeros opticos de los mismos y las mezclas racemicas de los mismos, solos o como una mezcla.
Cuando un radical (1) puede estar sustituido con uno o mas radicales (2) como los especificados previamente, preferentemente, dicho radical (1) puede estar sustituido con de 1 a 3 radicales (2) como los especificados previamente.
Cuando un radical ciclico (1') contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos o grupos como los especificados previamente, preferentemente, dicho radical ciclico (1') contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroatomos o grupos como los especificados previamente.
Las sales de los compuestos de formula (I) comprenden sales atoxicas convencionales de dichos compuestos, tales como las formadas a partir de un acido o una base.
Se puede hacer mencion, como sales del compuesto de formula (I) (cuando comprende un atomo de nitrogeno cuaternizable), a:
a) las sales obtenidas mediante la adicion del compuesto (I) a un acido mineral, elegido en particular de acido clorhidrico, borico, bromhidrico, yodhidrico, sulfurico, nitrico, carbonico, fosforico o tetrafluoroborico;
b) o las sales obtenidas mediante la adicion del compuesto (I) a un acido organico, elegido en particular de acido acetico, propionico, succinico, fumarico, lactico, glicolico, citrico, gluconico, salicilico, tartarico, tereftalico, metilsulfonico, etilsulfonico, bencenosulfonico, toluenosulfonico o triflico.
Tambien se puede hacer mencion a las sales obtenidas mediante la adicion del compuesto de formula (I) (cuando comprende un grupo acido) a una base mineral, tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido calcico, hidroxido amonico, hidroxido magnesico, hidroxido de litio y los carbonatos o hidrogenocarbonatos de sodio, de potasio o de calcio, por ejemplo; o a una base organica, tal como una alquilamina primaria, secundaria o terciaria, por ejemplo trietilamina o butilamina. Esta alquilamina primaria, secundaria o terciaria puede contener uno o mas atomos de nitrogeno y/u oxigeno y puede contener asi, por ejemplo, uno o mas grupos funcionales alcohol; se puede hacer mencion en particular a 2-amino-2-metilpropanol, etanolamina, trietanolamina, 2- (dimetilamino)propanol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol o 3-(dimetilamino)propilamina.
Tambien se puede hacer mencion a las sales de aminoacidos, tales como, por ejemplo, lisina, arginina, guanidina, acido glutamico o acido aspartico.
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Ventajosamente, las sales del compuesto de formula (I) (cuando comprende un grupo acido) se pueden elegir de sales de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como sales sodicas, potasicas, calcicas o magnesicas; o amonicas.
Ventajosamente, las sales del compuesto de formula (I) (cuando comprende un atomo de nitrogeno cuaternizable) se puede elegir de haluros, tales como cloruro o bromuro, citrato, acetato, succinato, fosfato, lactato o tartrato.
Los solvatos aceptables de los compuestos descritos en la presente invencion comprenden solvatos convencionales, tales como los formados durante la preparacion de dichos compuestos debido a la presencia de disolventes. Se puede hacer mencion, a modo de ejemplo, a los solvatos debidos a la presencia de agua o de alcoholes lineales o ramificados, tales como etanol o isopropanol.
Los isomeros opticos son en particular enantiomeros y diastereoisomeros.
En el contexto de la presente invencion:
un "grupo alquilo (Cx-Cy)" indica un grupo alquilo que comprende de x a y atomos de carbono. Tal grupo alquilo puede ser lineal y saturado y puede incluir tipicamente de 1 a 20 atomos de carbono o tambien de 1 a 10 atomos de carbono. Tambien puede ser lineal e insaturado y puede incluir tipicamente de 2 a 20 atomos de carbono o tambien de 2 a 10 atomos de carbono. Tambien puede ser ramificado y puede incluir tipicamente de 3 a 20 atomos de carbono o tambien de 3 a 10 atomos de carbono. Un grupo alquilo tambien puede ser ciclico; entonces es un grupo cicloalquilo, que puede incluir tipicamente de 3 a 8 atomos de carbono. En tal caso, esta indicado en las reivindicaciones como "alquilo ciclico".
A menos que se indique otra cosa, un "grupo alquilo (Cx-Cy)" indica un grupo alquilo lineal y saturado que comprende de x a y atomos de carbono.
Preferentemente, los grupos alquilo lineales saturados o ramificados se pueden elegir de: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 2-etilhexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo.
Mas preferentemente, los grupos alquilo lineales saturados o ramificados se pueden elegir de: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 2-etilhexilo y octilo.
El grupo cicloalquilo se puede elegir de: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
- Un "grupo alcoxi (Cx-Cy)" indica un grupo lineal y si es apropiado ramificado de formula -O-alquilo(Cx-Cy) que puede incluir tipicamente de 1 a 8 atomos de carbono o tambien de 1 a 4 atomos de carbono.
El grupo alcoxi se puede elegir de metoxi, etoxi, propoxi y butoxi y mas particularmente puede ser un grupo metoxi.
- Un "grupo heterociclo no aromatico saturado o insaturado" indica un grupo carbociclico monociclico o biciclico de 5 a 8 miembros que contiene de uno a tres heteroatomos o grupos elegidos de N, O, S y -C(O)-.
Un grupo heterociclo se puede elegir de piperidilo, morfolinilo, piperacinilo y pirrolidinilo. Preferentemente, es el anillo de piperidilo o morfolinilo.
- Un "grupo arilo" indica un grupo carbociclico monociclico o biciclico insaturado o parcialmente insaturado que incluye de 5 a 12 atomos de carbono.
Los radicales arilo se pueden elegir de fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo y antracenilo. Preferiblemente, es el grupo fenilo.
- Un "grupo heteroarilo" indica un grupo monociclico o policiclico de 5 a 22 miembros, condensado o no condensado, que comprende de 1 a 6 heteroatomos elegidos de nitrogeno, oxigeno y azufre, y al menos un anillo del cual es aromatico; preferentemente, un radical heteroarilo se elige de acridinilo, bencimidazolilo, benzobistriazolilo, benzopirazolilo, benzopiridacinilo, benzoquinolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, piridilo, tetrazolilo, dihidrotiazolilo, imidazopiridilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, naftimidazolilo, naftxazolilo, naftpirazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolopiridilo, fenacinilo, fenoxazolilo, piracinilo, pirazolilo, pirililo, pirazoiltriacilo, piridilo, piridinoimidazolilo, pirrolilo, quinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolopiridilo, tiazoilimidazolilo, tiopirililo, triazolilo, xantilo y la sal amonica de los mismos.
El termino "heterociclo de 5 a 8 miembros que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N y O" significa en particular, de un modo no limitativo, anillos de piperidina, morfolina, piperacina, imidazol y pirrolidina. Preferentemente, es un anillo de piperidina o morfolina.
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Preferiblemente, los compuestos de formula (I) tienen los siguientes significados: R indica un atomo de hidrogeno;
Y indica un radical elegido de OR' y NAR";
R' indica un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o insaturado C2-C10 o ramificado C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente
interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente substituido con uno o mas grupos -OR15; eligiendose
R15 de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C4;
c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales elegidos de alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8;
A indica un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C20 o insaturado C2-C20 o ramificado C3-C20 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o diferentes elegidos de:
i) -OR15
ii) -SR15
iii) -NR16R17
iv) -CONHR16 vi) -COOR16
ix) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4; siendo posiblemente uno de los miembros del anillo un grupo carbonilo;
c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales elegidos de grupos alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8;
d) -NR12R13;
e) -OR14;
indicando R12 y R13, que pueden ser identicos o diferentes, un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo C1-C4 saturado lineal;
c) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
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formando posiblemente R12 y R13, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10 que contiene opcionalmente uno o mas radicales elegidos de hidroxilo y alcoxi C1-C4;
indicando R14 un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo C1-C10 saturado lineal opcionalmente sustituido con uno o mas radicales fenilo identicos o diferentes, estando dichos radicales fenilo opcionalmente sustituidos con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
eligiendose R15 de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8;
eligiendose R16 y R17, que pueden ser identicos o diferentes, de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; un grupo alquil(C1 -C4)- (hetero)- arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo; un radical acetilo;
formando posiblemente R16 y R17, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10;
R" indica un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o ramificado C3-C10, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos -OR25 identicos o diferentes;
eligiendose R25 de H y un grupo hidrocarbonado alquilo C1-C10;
entendiendose que A y R" pueden formar, con el atomo de nitrogeno que los soporta, un heterociclo saturado o insaturado 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4 o CO2T, indicando T un atomo de hidrogeno o un radical alquilo saturado lineal C1-C6 o ramificado C3-C6,
y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos, los isomeros opticos de los mismos y las mezclas racemicas de los mismos, solos o como una mezcla.
Mas preferentemente, los compuestos de formula (I) tienen los siguientes significados:
R' indica un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o insaturado C2-C10 o ramificado C3-C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxigeno, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxilo, metoxi o etoxi;
A indica un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o insaturado C2-C10 o ramificado C3-C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxigeno, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o diferentes elegidos de:
i) -OR15
ii) -NR16R17
vi) -COOR16
ix) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S,
5 opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4;
10 c) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas radicales elegidos de hidroxilo y/o metoxi y/o etoxi;
d) -NR12R13;
e) -OR14;
indicando R12 y R13, que pueden ser identicos o diferentes, un radical elegido de: a) -H;
15 b) un grupo alquilo C1-C4 saturado lineal;
c) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8; indicando R14 un radical elegido de:
a) -H;
b) un grupo alquilo C1-C4 saturado lineal opcionalmente sustituido con un radical fenilo;
20 eligiendose R15 de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C4 o ramificado C3-C4;
eligiendose R16 y R17, que pueden ser identicos o diferentes, de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; un grupo alquil(C1 -C4)- (hetero)- arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo; un radical acetilo;
25 formando posiblemente R16 y R17, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que
puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10;
R" indica un radical elegido de:
30 a) -H;
b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o ramificado C3-C10, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos -OR25 identicos o diferentes; eligiendose R25 de H y un grupo hidrocarbonado C1-C4 saturado lineal;
entendiendose que A y R" pueden formar, con el atomo de nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros saturado o insaturado, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u 35 opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4 o CO2T, indicando T un atomo de hidrogeno o un radical alquilo saturado lineal C1-C6 o ramificado C3-C6;
y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos, los isomeros opticos de los mismos y las mezclas racemicas de los mismos, solos o como una mezcla.
Los productos particularmente preferidos se eligen de:
N°
Estructura
Nombre qufmico
imagen2
N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoiljfenilalaninato de etilo
imagen3
N-butil-2-(2,4-dihidroxibencil)-4-
hidroxibutanamida
imagen4
N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoiljglicinato de etilo
imagen5
N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoiljtirosinato de etilo
imagen6
2-(2,4-dihidroxibencil)-N-etil-4-hidroxibutanamida
imagen7
N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoiljleucinato de etilo
imagen8
N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4-
hidroxibutanoiljfenilalanina
imagen9
2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N-(1-hidroxi-4-
metilpentan-2-il)butanamida
1
2
3
4
5
6
7
9
0 OH OH N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxibutanoil]glicina
10
HOv/^v O^OH li i T ° OH OH N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoil]tirosina
11
"Y" 0 OH •YY OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N-(1-hidroxi-3- metilbutan-2-il)butanamida
12
O OH OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N-(2- metilpropil)butanamida
13
0 OH OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N- propilbutanamida
14
| 0 OH OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N-(3- metilbutil)butanamida
15
OH ryr-°H HO^^ O^NH s OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N-(2- hidroxietil)butanamida
16
H OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N- octilbutanamida
17
0 .XXJ>------------------ OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N- nonilbutanamida
18
2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2-etilhexil)-4- hidroxibutanamida
^AX\^oh OH
19
2-(2,4-dihidroxibencil)-N-hexil-4- hidroxibutanamida
H OH
20
0 OH N—(I / H N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxibutanoil]-3- (3H-indol-3-il)-D-alaninato de etilo
21
2-(2,4-dihidroxibencil)-N-heptil-4- hidroxibutanamida
0 OH
22
HO. H0^ °Y^^OH yX^QH OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4- hidroxibutanamida
23
« 0 HcXX^ ” OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N-[2-(1 H-indol-3- il)etil]butanamida
24
H0^^A0 JX 2-(2,4-dihidroxibencil)-N,N-dietil-4- hidroxibutanamida
25
imagen10
2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-1 -(piperidin-1 - il)butan-1-ona
26
imagen11
2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-1-(morfolin-4-
il)butan-1-ona
27
imagen12
2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N,N-bis(2-
hidroxietil)butanamida
28
imagen13
N,N'-metil[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoil]glicinato de etilo
29
imagen14
2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N-
bencilbutanamida
30
imagen15
2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-
metoxifenil)-etil]butiramida
31
imagen16
N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoil]prolinato de etilo
32
imagen17
2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2,3-
dihidroxipropil)furfurilbutanamida
33
HO OH N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoiljvalinato de etilo
34
p|j O OH OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2,3- dihidroxipropil)fenilbutanamida
35
0 OH OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2,3- dihidroxipropil)oxibutanamida
36
0,0 0H "-xx OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2,3- dihidroxipropil)benciloxi-butanamida
37
0 OH OH hidrazida de acido 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2,3- dihidroxipropil)butfrico
38
| 0 OH .nn A X. N |j X ^^OH OH N',N'-dimetilhidrazida de acido 2-(2,4- dihidroxibencil)-N-(2,3-dihidroxipropil)butfrico
39
0 OH ''XX. OH butanoato de 2-(2,4-dihidroxibencil)-4-hidroxietilo
40
1 0 OH XX OH butanoato de 2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxiisopropilo
41
butanoato de 2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutilo
0 OH —Yx„ OH
42
butanoato de 2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxihexilo
0 OH OH
43
0 OH OH ester 2,3-dihidroxipropflico de acido 2-(2,4- dihidroxibencil)-4-hidroxibutfrico
44
0 0 <A V ^0 0 ester 5-acetoxi-2-(4-acetoxi-2- propilcarbamoilbutil)fenflico de acido acetico
45
0 o OH 1 OH N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoiljmetioninato de etilo
46
0 o OH EtO H Z^/-1 S ^^OH HN. T OH \^=N N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoiljhistidinato de etilo
47
0 HO^^OH^i H 1 OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-metoxipropamino-4- hidroxibutanamida
48
i ^ ^Yy"n/X/0 iUL L H HO OH j OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2-etoxietil)-4- hidroxibutanamida
49
OH 0 ^ rrrr0 OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-4- hidroxibutanamida
50
0 | XX^0^0 HO"Av^A"OHkvs| OH ester 2-metoxipropflico de acido 2-(2,4- dihidroxibencil)-4-hidroxibutfrico
51
0 OH ester etflico de acido 4-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutyrilamino]butfrico
52
rr/r^ HO‘>X^'OHkvv| OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2-dimetilaminoetil)-4- hidroxibutanamida
53
II H A /\/N. / jTYt h ^ HO^^OH | ° OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(2-acetilaminoetil)4- hidroxibutanamida
54
0 _ _ H H y-----( iXC'O.” HO OH j OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-(4-oxociclohexil)-4- hidroxibutanamida
55
0 HO^^^OH^i '"'A OH °^~ 2-(2,4-dihidroxibencil)-N,N-bis(2-metoxietil)-4- hidroxibutanamida
56
HO ^"0 OH Xo O ; ester dietflico de acido 2-[2-(2,4-dihidroxibencil)- 4-hidroxibutyrilamino]pentanodioico
57
HO^^OH^ H OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-fenil-4- hidroxibutanamida
58
° rr0H frVW ho/^s^noh j OH 2-(2,4-dihidroxibencil)-N-para-hidroxifenil-4- hidroxibutanamida
59
J- cxxx-j; ^ OH OH N-[2-(2,4-dihidroxibencil)-4- hidroxibutanoil]fenilalaninato de isopropilo
y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos, los isomeros opticos de los mismos y las mezclas racemicas de los mismos, solos o como una mezcla.
5 Entre estos compuestos, los compuestos mas particularmente preferidos en el contexto de la presente invencion son los siguientes: compuestos 1 a 6, 12 a 25, 31,33 y 59, y sales de los mismos, solvatos de los mismos, isomeros de los mismos y mezclas racemicas de los mismos, tomados solos o como una mezcla.
Los compuestos de la invencion de formula (I) se pueden preparar segun las siguientes rutas sinteticas:
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imagen18
Se hace reaccionar resorcinol (A1) con acido itaconico (B) o su anhidrido (B') o uno de sus esteres de formula (B1)
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en la que R indica H o un grupo alquilo lineal C1-C6 o ramificado C3-C6,
para formar un compuesto C, y este compuesto se activa a continuacion para formar un heterociclo de formula (III), que a continuacion se somete a una etapa de reduccion para formar el producto intermedio (IV) que da acceso a los compuestos (V).
Tambien se puede acceder directamente al producto intermedio de formula (IV) al hacer reaccionar resorcinol (A1) con tulipalina (3-metilendihidrofuran-2-ona) (A2).
Esta etapa hace posible llegar directamente a los compuestos de formula (I) mediante la reaccion de derivados YH. Una variante consiste en tratar (IV) con un alcohol ROH para dar los compuestos (V), que, mediante la reaccion con YH, conducen a (I).
Para obtener los otros compuestos de formula (I), el compuesto C (R distinto de H) se hace reaccionar con un derivado YH = NHR"A en el que A, R' y R" tienen el mismo significado que se describe previamente para los compuestos de formula (I), opcionalmente en presencia de un catalizador basico o acido, opcionalmente al tratar hasta una temperatura de entre 15 y 200°C. Esto conduce a los compuestos de formula (VI), que, cuando se someten a una reduccion selectiva de ester frente a amida, hace posible obtener los compuestos (I).
La reaccion de resorcinol (A1) en presencia de acido itaconico (B) o su anhfdrido (B') o uno de sus esteres de formula (B1) que se describen anteriormente, a fin de formar el compuesto C, se realiza especialmente en presencia de un disolvente organico que se puede elegir de tolueno, tetrahidrofurano, heptano, isooctano, metiltetrahidrofurano, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, dioxano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, isododecano y mezclas de los mismos, en particular a una temperatura de entre 15 y 200°C, opcionalmente en presencia de un catalizador (acido o basico) segun se describe en las publicaciones: Synthesis of 7- hydroxycoumarins via the Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts: Laufer MC, Hausmann H y Holderich WF, J. of Catalysis, 2003, 218, 315-320; Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts: Hoefnagel A, Gunnewegh E, Downing R y van Bekkum H, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 225-226; en particular en presencia de un catalizador acido, tal como acido metanosulfonico, acido trfflico, acido para-toluenosulfonico o resinas sulfonicas, tales como los productos Dowex® o los productos Amberlyst® (vendidos por la companfa Aldrich).
Los compuestos (B1) se pueden obtener de un modo conocido mediante esterificacion selectiva en un medio acido de acido itaconico con uno o mas alcoholes de formula ROH, segun se describe en la bibliograffa (Selective esterification of nonconjugated carboxylic acids in the presence of conjugated or aromatic carboxylic acids over active carbon supported methanesulfonic acid; Feng, Ze Wang, Zhao, Xin Qi y Bi, Hua, Science in China, Series B: Chemistry (2008), 1(10), 990-992 / An efficient and regiospecific esterification of dioic acids using PTSA; Devi, A. Rama y Rajaram, S., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (2000), 39B(4), 294-296 / A simple method for the preparation of monomethyl esters of dicarboxylic acids by selective esterification of the nonconjugated carboxyl group in the presence of an aromatic or conjugated carboxyl group; Ram, Ram N. y Meher, Nabin Kumar, Journal of Chemical Research, Synopses (2000), (6), 282-283).
Segun una realization especffica del procedimiento de sfntesis, cuando el grupo R del compuesto C indica H, el compuesto de formula (I) se puede obtener mediante la activation del acido C segun los metodos de activation de acidos conocidos, descritos especialmente en Comprehensive Organic Transformations de R. Larock, publicado por Wiley VCH, en el capftulo Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivatives.
El compuesto C en forma acida se esterifica a continuacion en presencia de etanol bajo condiciones estandar de calentamiento (entre 15 y 100°C) y de catalisis acida para dar un derivado de ester etflico de acido carboxflico (A3), que, cuando se activa segun los metodos de activacion de acidos conocidos, descritos especialmente en Comprehensive Organic Transformations de R. Larock, publicado por Wiley VCH, en el capftulo Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivatives, conduce a la lactona heptacfclica de formula (III). Esta lactona, sometida a una reduccion con hidruro, da el compuesto de formula (IV) despues de tratamiento acido. Esta reduccion se puede realizar entre -30 y +60°C en disolventes proticos o aproticos (tetrahidrofurano, dioxano, etanol, metanol) con donantes de hidruro metalico, tales como borohidruro sodico, triacetoxiborohidruro sodico o hidruro de diisobutilaluminio.
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imagen20
reduction
La reaction de resorcinol (A1) en presencia de tulipalina (3-metilen-dihidrofuran-2-ona) (A2), y que conduce al compuesto (IV), se realiza especialmente en presencia de un disolvente organico que se puede elegir de tolueno, tetrahidrofurano, heptano, isooctano, metiltetrahidrofurano, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, dioxano, acetato de etilo, acetato de isopropilo e isododecano, y mezclas de los mismos, especialmente a una temperatura de entre 15 y 200°C, opcionalmente en presencia de un catalizador (acido o basico) segun se describe en las publicaciones: Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts: Laufer MC, Hausmann H y Holderich WF, J. of Catalysis, 2003, 218, 315-320; Synthesis of 7- hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts: Hoefnagel A, Gunnewegh E, Downing R y van Bekkum H, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 225-226; en particular en presencia de un catalizador acido, tal como acido metanosulfonico, acido trfflico, acido para-toluenosulfonico o resinas sulfonicas, tales como los productos Dowex® o los productos Amberlyst® (vendidos por la companfa Aldrich).
La reaction del compuesto de formula (IV) con un compuesto de formula YH
imagen21
se realiza opcionalmente en presencia de un disolvente organico, en particular tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, metanol o etanol, opcionalmente en presencia de un catalizador elegido de catalizadores acidos de tipo Lewis o Bronsted o catalizadores basicos, tales como carbonato potasico, trietilamina o diisopropiletilamina; opcionalmente al calentar hasta una temperatura de entre 15°C y 200°C, en particular entre 30°C y 150°C.
Se debe apuntar que la lactona (IV) puede estar en equilibrio con la forma de ester etflico (IV') en presencia de etanol. El ester acfclico puede reaccionar a continuation con compuestos YH a fin de dar como resultado los compuestos (I).
Alternativamente, si R es distinto de H, los compuestos de formula (I) se pueden obtener al abrir la lactona C con derivados YH, por ejemplo y especialmente las aminas (YH = NHR"A), que tienen el mismo significado que se describe previamente para los compuestos de formula (I), opcionalmente en presencia de un disolvente organico protico o aprotico, especialmente tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, 2- metiltetrahidrofurano, diclorometano, metanol o etanol; opcionalmente en presencia de un catalizador elegido de catalizadores acidos de tipo Lewis o Bronsted o catalizadores basicos, tales como carbonato potasico, trietilamina o diisopropiletilamina; opcionalmente al calentar hasta una temperatura de entre 15°C y 200°C, en particular entre 30°C y 150°C.
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Se obtienen asi los compuestos (VI) para los que R = etilo. A continuacion, estos compuestos se someten a una reduccion con hidruro para dar los compuestos I despues de tratamiento acido. Esta reduccion se puede realizar a entre -30 y +60°C en disolventes proticos o aproticos (tetrahidrofurano, dioxano, etanol, metanol) con donantes de hidruro metalico, tales como borohidruro sodico, triacetoxiborohidruro sodico o hidruro de diisobutilaluminio.
Se puede hacer mencion, como metodos de activacion de acido, a:
- la formacion intermedia de cloruro de acido (por ejemplo al usar cloruro de tionilo u oxalilo, o 1-cloro-N,N,2-trimetil- 1-propenamina),
- la formacion intermedia de un anhidrido mixto (por ejemplo al usar un cloroformiato de alquilo C2-C6, tal como cloroformiato de isobutilo, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina,
- la formacion intermedia de carbamimidato o de acilfosfonato (por ejemplo al usar carbodiimidas o cianofosfato de dietilo; Phosforus in organic synthesis-XI, Amino acids and peptides-XXI, Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids. A new synthesis of carboxylic esters and amides, Tetrahedron, 32, 1976, 2211-2217).
Todas estas etapas tambien pueden recurrir a estrategias de proteccion/desproteccion usadas normalmente en la quimica organica y compiladas en el libro Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, Wiley Interscience, como una funcion de la naturaleza de los radicales R', A y R".
Ademas, cuando los compuestos (I) finales soportan un acido carboxilico libre en el radical A o R", estos compuestos se pueden obtener mediante saponificacion usando bases minerales, por ejemplo NaOH o LiOH, en presencia de disolventes proticos o aproticos, por ejemplo etanol o tetrahidrofurano o agua, a temperaturas que varian entre 0 y 100°C. A continuacion, las sales obtenidas se reacidifican en presencia de acidos minerales u organicos convencionales, por ejemplo acido clorhidrico o acido citrico.
Los compuestos de formula (I) segun la invencion tienen una aplicacion muy particular en el campo cosmetico.
La composicion segun la invencion comprende, en un medio fisiologicamente aceptable, un compuesto de formula (I) segun se describe anteriormente.
Se entiende que el termino "medio fisiologicamente aceptable" significa un medio que es compatible con materiales queratinicos humanos, tales como piel corporal o piel facial, los labios, las membranas mucosas, las pestanas, las unas, el cuero cabelludo y/o el cabello.
El compuesto (I) puede estar presente en la composicion segun la invencion en una cantidad que puede estar entre 0,01% y 10% en peso, preferiblemente entre 0,1% y 5% en peso y especialmente de 0,5% a 3% en peso con relacion al peso total de la composicion.
La composicion segun la invencion es ventajosamente una composicion cosmetica: puede comprender adyuvantes normalmente empleados en el campo cosmetico.
Se puede hacer mencion especialmente a agua, disolventes organicos, en particular alcoholes C2-C6, aceites, especialmente aceites hidrocarbonados o aceites siliconicos, ceras, pigmentos, cargas, colorantes, tensioactivos, emulsionantes, agentes activos cosmeticos, agentes de proteccion UV, polimeros, espesantes, agentes conservantes, fragancias, bactericidas, absorbentes de olores o antioxidantes.
Estos adyuvantes cosmeticos opcionales pueden estar presentes en la composicion en una proporcion de 0,001% a 80% en peso y especialmente de 0,1% a 40% en peso con relacion al peso total de la composicion. En cualquier caso, estos adyuvantes, y las proporciones de los mismos, seran elegidos por un experto en la tecnica de modo que las propiedades ventajosas de los compuestos segun la invencion no se vean afectadas adversamente, o no lo hagan sustancialmente, por la adicion prevista.
Como agentes activos, sera ventajoso introducir, en la composicion segun la invencion, al menos un compuesto elegido de: agentes descamantes; calmantes; agentes fotoprotectores organicos o minerales; humectantes; agentes despigmentantes; agentes antiglicantes; inhibidores de NO-sintasa; agentes que estimulan la sintesis de macromoleculas dermicas o epidermicas y/o que previenen su descomposicion; agentes que estimulan la proliferacion de fibroblastos y/o queratinocitos o que estimulan la diferenciacion de queratinocitos; relajantes musculares y/o agentes dermorrelajantes; agentes tensionadores; agentes anticontaminantes y/o eliminadores de radicales libres; agentes que actuan sobre la circulacion capilar; agentes que actuan sobre el metabolismo energetico de las celulas; y mezclas de los mismos.
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Ejemplos de estos compuestos adicionales son: retinol y derivados del mismo, tales como palmitato de retinilo; acido ascorbico y derivados del mismo, tales como ascorbilfosfato magnesico y ascorbilglucosido; tocoferol y derivados del mismo, tales como acetato de tocoferilo; acido nicotinico y precursores del mismo, tales como nicotinamida; ubiquinona; glutationa y precursores de la misma, tales como acido L-2-oxotiazolidino-4-carboxilico; extractos vegetales y, in particular, proteinas vegetales e hidrolizados de las mismas, y tambien fitohormonas; extractos marinos, tales como extractos de algas; extractos bacterianos; sapogeninas tales como diosgenina y extractos de batata silvestre que contienen las mismas; ceramidas; hidroxiacidos, tales como acido salicilico y acido 5-n- octanoilsalicilico; resveratrol; oligopeptidos y pseudodipeptidos y derivados acilados de los mismos; sales de manganeso y sales de magnesio, en particular gluconatos; y mezclas de los mismos.
Se entiende que el termino "agente descamante" significa cualquier compuesto capaz de tener un efecto:
- bien directamente sobre la descamacion al promover la exfoliacion, tal como p-hidroxiacidos, en particular acido salicilico y sus derivados (incluyendo acido 5-(n-octanoil)salicilico); a-hidroxiacidos, tales como acido glicolico, citrico, lactico, tartarico, malico o mandelico; urea; acido gentisico; oligofucosas; acido cinamico; extracto de Safora japonica; o resveratrol;
- o bien sobre las enzimas implicadas en la descamacion o la descomposicion de los corneodesmosomas, tales como glicosidasas, enzima quimotriptica del estrato corneo (SCCE) o incluso otras proteasas (tripsina, quimotripsinoide). Se puede hacer mencion a agentes que quelan sales minerales: EDTA; acido N-acil-N,N',N'- etilendiaminotriacetico; compuestos aminosulfonicos, en particular acido N-(2-hidroxietil)piperacino-N-2- etanosulfonico (HEPES); derivados de acido 2-oxotiazolidino-4-carboxilico (procisteina); derivados de a-aminoacidos de tipo glicina (tales como los descritos en el documento EP 0 852 949, y tambien metilglicinodiacetato sodico, vendido por BASF bajo el nombre comercial Trilon M); miel; o derivados sacaricos, tales como O-octanoil-6-D- maltosa y N-acetilglucosamina.
Los agentes descamantes estan presentes generalmente en la composicion segun la invencion en proporciones que varian de 0,01% a 15% en peso y preferiblemente que varian de 0,1% a 10% en peso con relacion al peso total de la composicion.
Como calmantes que se pueden usar en la composicion segun la invencion, se puede hacer mencion a: triterpenos pentaciclicos y extractos de plantas (por ejemplo Glycyrrhiza glabra) que comprenden los mismos, tales como acido p-glicirretfnico y sus sales y/o sus derivados (monoglucuronido de acido glicirretinico, glicirretinato de estearilo, acido 3-(estearoiloxi)glicirretico), acido ursolico y sus sales, acido oleanolico y sus sales, acido betulinico y sus sales, un extracto de Paeonia suffruticosa y/o lactiflora, sales de acido salicilico y en particular salicilato de cinc, ficosacaridos de la compania Codif, un extracto de Laminaria saccharina, aceite de colza, bisabolol, extractos de camomila, alantoina, Sepivital EPC (diester fosforico de vitaminas E y C) de SEPPIC, acidos insaturados omega-3, tales como aceite de rosa mosqueta, aceite de grosella negra, aceite de Ecchium o aceite de pescado, extractos de plancton, capriloilglicina, Seppicalm VG (palmitoilprolina sodica y Nymfaea alba) de SEPPIC, un extracto de Pygeum, un extracto de Boswellia serrata, un extracto de Centipeda cunninghamii, un extracto de Helianthus annuus, un extracto de Linum usitatissimum, tocotrienoles, extractos de Cola nitida, piperonal, un extracto de clavo, un extracto de Epilobium angustifolium, aloe vera, un extracto de Bacopa moniera, fitosteroles, cortisona, hidrocortisona, indometacina y betametasona. Los calmantes estan presentes generalmente en la composicion segun la invencion en proporciones que varian de 0,01% a 15% en peso y preferiblemente que varian de 0,1% a 10% en peso, con relacion al peso total de la composicion.
Los agentes fotoprotectores organicos se eligen en particular de antranilatos; derivados cinamicos; derivados de dibenzoilmetano; derivados salicilicos; derivados de alcanfor; derivados de triacina, tales como los descritos en las solicitudes de patente US 4 367 390, EP 863 145, EP 517 104, EP 570 838, EP 796 851, EP 775 698, EP 878 469, EP 933 376, EP 507 691, EP 507 692, EP 790 243 y EP 944 624; derivados de benzofenona; derivados de p,p- difenilacrilato; derivados de benzotriazol; derivados de benzalmalonato; derivados de bencimidazol; imidazolinas; derivados de bis-benzazolilo, tales como los descritos en las patentes EP 669 323 y US 2 463 264; derivados de acido p-aminobenzoico (PABA); derivados de metilenbis(hidroxifenilbenzotriazol), tales como los descritos en las solicitudes de patente US 5 237 071, US 5 166 355, GB 2 303 549, DE19726184 y EP 893 119; polimeros protectores y siliconas protectoras, tales como los descritos en particular en la solicitud de patente WO-93/04665; dimeros basados en a-alquilestireno, tales como los descritos en la solicitud de patente DE19855649; y derivados de merocianina, tales como los descritos en las solicitudes de patente WO 2011/113719 y FR 2 957 251.
Los agentes fotoprotectores minerales se pueden elegir en particular de pigmentos o nanopigmentos de oxido metalico revestidos o no revestidos (tamano medio de las particulas primarias generalmente de entre 5 nm y 100 nm, preferiblemente entre 10 nm y 50 nm), por ejemplo oxido de titanio (amorfo o cristalizado en forma de rutilo y/o anatasa), nanopigmentos de oxido de hierro, oxido de cinc, oxido de circonio u oxido de cerio, que son agentes fotoprotectores UV bien conocidos. Por otra parte, agentes de revestimiento convencionales son alumina y/o estearato de aluminio. Estos nanopigmentos de oxido metalico revestidos o no revestidos se describen en particular en las solicitudes de patente EP 518 772 y EP 518 773.
Los agentes fotoprotectores estan presentes generalmente en la composition segun la invention en proporciones que varfan de 0,1% a 20% en peso y que varfan preferiblemente de 0,2% a 15% en peso con relation al peso total de la composicion.
La composicion segun la invencion puede estar en cualquier forma galenica normalmente usada en el campo cosmetico y en particular en la forma de una solution acuosa o acuosa/alcoholica, que opcionalmente esta gelificada, una dispersion de tipo locion, que comprende opcionalmente dos fases, una emulsion de aceite en agua o agua en aceite o multiple (W/O/W u O/W/O, por ejemplo), un gel acuoso, una dispersion de aceite en una fase 10 acuosa usando esferulas, siendo posible que estas esferulas sean nanopartfculas polimericas, tales como nanoesferas y nanocapsulas o mejor aun vesfculas lipfdicas de tipo ionico y/o no ionico, o un gel acuoso u oleoso. Estas composiciones se preparan segun los metodos habituales. Preferiblemente, se hace uso, segun esta invencion, de una composicion en la forma de una emulsion, en particular una emulsion de aceite en agua.
15 La composicion segun la invencion puede constituir una composicion para el cuidado de la piel y en particular una crema limpiadora, protectora, tratante o de cuidado para la cara, para las manos, para los pies, para los pliegues anatomicos principales o para el cuerpo (por ejemplo, cremas de dfa, cremas de noche, cremas desmaquilladoras, cremas de base o cremas de protection contra el sol); una base fluida; una leche desmaquilladora, una leche corporal protectora o de cuidado o una leche de proteccion contra el sol; o una locion, un gel o una espuma para el 20 cuidado de la piel, tal como una locion limpiadora.
La invencion se ilustra con mas detalle mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Metodo 1 para obtener los compuestos (I):
a) Sfntesis de 3-(2,4-dihidroxibencil)dihidrofuran-2(3H)-ona de formula (IV)
25
Se anaden 20 g de resina Amberlyst 15 de Aldrich a una solucion de 11 g de resorcinol y 10 g de 3- metilendihidrofuran-2-ona (CAS 547-65-9) en 100 ml de una mezcla de tolueno/isooctano 50/50. A continuation, la reaction se calienta a 120°C durante 72 horas con, si es necesario, adicion de resina adicional. Despues de enfriar, se anaden 100 ml de metiltetrahidrofurano y el medio de reaccion se agita durante 1 hora. La mezcla se filtra y el 30 filtrado se concentra bajo vacfo antes de purificar en una columna de sflice (eluyente: heptano/acetato de etilo 60/40) para dar un aceite incoloro que se puede solidificar, correspondiente al compuesto IV (14% de rendimiento). Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con la estructura del producto esperado (IV).
b) El compuesto IV se hace reaccionar con el compuesto YH, se usa como reactivo y disolvente cuando YH es lfquido, por ejemplo cuando YH es una amina (3 equivalentes) y a continuacion el medio de reaccion se mantiene a 35 60°C durante 2 horas.
En caso de que YH sea solido, se puede anadir metiltetrahidrofurano en una cantidad suficiente para disolver el medio de reaccion.
Al final de la reaccion, el medio de reaccion se concentra bajo vacfo. El producto en bruto se disuelve en 40 metiltetrahidrofurano, se lava con solucion de acido clorhfdrico al 0,1 N y a continuacion se lava con agua. la fase organica se recoge, se seca sobre sulfato magnesico y se concentra bajo vacfo. El producto en bruto se purifica en una columna cromatografica para dar el producto esperado.
Metodo 2 para obtener los compuestos (I):
a) Production de la lactona (III) en forma acida
imagen22
imagen23
Se disolvieron 10 g de resorcinol y 11,8 g de acido itaconico en 150 ml de una mezcla de tolueno/dioxano (relacion 1/1 en volumen) en presencia de resina Amberlyst 15 de Aldrich en un matraz de fondo redondo equipado con un aparato de Dean y Stark. El medio de reaccion se calento a 100°C durante 3 horas. Despues de enfriar, el producto de reaccion en bruto se filtro y el filtrado se concentro bajo vacfo. El producto en bruto se recristalizo bajo 5 condiciones calientes en acetato de etilo. Se obtuvieron 10 g de un polvo blanco correspondiente al producto esperado (rendimiento de 50%).
Punto de fusion: 174-175°C. Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con la estructura del producto esperado.
b) Produccion de la lactona heptacfclica III
10
imagen24
El compuesto II (1,6 mmol) en forma acida se somete a reflujo en etanol (5 ml) durante 2 horas. Despues de concentrar bajo vacfo, el residuo se purifica en una columna de sflice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1/1) para dar 300 mg de un aceite incoloro (70% de rendimiento) caracterizado por NMR y MS como compuesto II-a: ester 1- etflico de acido 2-(2,4-dihidroxibencil)succfnico. Esta sfntesis se puede extrapolar a una mayor escala permitiendo 15 que el producto intermedio se acumule en mayor cantidad.
El compuesto II-a (2 g) se disuelve en 20 ml de diclorometano, seguido por la adicion de 1,25 eq. de EDCI (1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida), 1,25 eq. de HOBT (hidroxibenzotriazol) y 3 eq. de trietilamina. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de concentrar bajo vacfo, el producto en bruto se purifica en una columna de sflice (heptano/acetato de etilo 2/1) para dar el compuesto III en forma de un aceite 20 amarillo claro (44% de rendimiento). Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con la estructura del producto esperado (III).
c) Sfntesis del compuesto (IV) a partir de (III):
imagen25
Se anaden 1,1 eq. (0,37 mmol) de borohidruro sodico a temperatura ambiente a una solucion de 0,34 mmol de III en 25 2 ml de tetrahidrofurano. Despues de agitar durante 1 hora, la reaccion se detiene mediante la adicion de acido
clorhfdrico 1 N. A continuacion, la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato sodico y a continuacion se concentra hasta sequedad bajo vacfo. El producto en bruto se purifica en una columna de sflice (heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto IV en la forma de un solido pastoso amarillo muy claro (60% de rendimiento). Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con la estructura del producto 30 esperado (IV).
d) El compuesto (IV) se anade al compuesto YH, se usa como reactivo y disolvente, por ejemplo una amina (3 equivalentes) y a continuacion el medio de reaccion se mantiene a 60°C durante 2 horas.
En caso de que YH sea solido, se anade metiltetrahidrofurano en una cantidad suficiente para disolver el medio de reaccion.
35
Al final de la reaccion, el medio se concentra bajo vacfo. El producto en bruto se disuelve en metiltetrahidrofurano, se lava con una solucion de acido clorhfdrico 0,1 N y a continuacion se lava con agua. La fase organica se recoge, se seca sobre sulfato sodico y se concentra bajo vacfo. El producto en bruto se purifica en una columna cromatografica para dar el producto esperado.
Metodo 3 para obtener los compuestos (I): en caso de que YH sea un derivado amfnico secundario, por ejemplo
imagen26
a) Sfntesis de 7-hidroxi-2-oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-3-il)acetato de etilo (II en forma de ester etflico):
imagen27
5 Se anadieron a 100 ml de tolueno 4,4 g (0,04 mol) de resorcinol y 6,32 g (0,04 mol) de semiester etflico de acido itaconico, y tambien 8,8 g de resina Amberlyst 15 de Aldrich. La mezcla de reaccion se sometio a reflujo y se agito durante 2 horas y a continuacion se filtro despues de enfriar. El filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa en una columna de sflice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 50/1) para dar, despues de la recristalizacion en una mezcla de hexano/acetato de etilo 3/1,4,6 g (46% de rendimiento) de la lactona esperada en forma de un solido 10 blanco.
Punto de fusion: 102-103°C
Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con la estructura del producto esperado.
b) Sfntesis del ester amidoetflico acfclico:
Se anaden 20 ml de la amina secundaria como reactivo y disolvente a una solucion de 2 g (8 mmol) de (7-hidroxi-2- 15 oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-3-il)acetato de etilo. La mezcla se calienta a 80°C durante 3 horas. Despues de concentrar bajo vacfo, el producto de reaccion en bruto se purifica mediante cromatograffa en una columna de sflice (eluyente: diclorometano/metanol 30/1) para dar el compuesto deseado.
c) Reduccion de la funcion ester:
El ester amidoetflico (4,27 mmol) obtenido previamente se disuelve en 30 ml de tetrahidrofurano. Se anaden a 20 temperatura ambiente 3 equivalentes de hidruro de litio y aluminio. Despues de agitar durante 3 horas, se anade metanol y a continuacion el medio de reaccion se concentra bajo vacfo. A continuacion, el producto de reaccion en bruto se purifica sobre una columna de sflice (eluyente: diclorometano/metanol) para dar el producto deseado (I).
Ejemplo 1: sfntesis del compuesto 1: Metodo 1 partiendo del compuesto (IV)
imagen28
25 Se ponen en un matraz de fondo redondo 12 g del compuesto IV y 6 equivalentes de fenilalaninato de etilo (67 g). El medio de reaccion se calienta a 140°C durante 3 horas. Despues de enfriar, el medio de reaccion se filtra. El filtrado se recoge en acetato de etilo y se lava con acido clorhfdrico 1 N. Despues de secar la fase organica sobre sulfato sodico y concentrar bajo vacfo, se obtiene un aceite de color naranja (18 g). Este aceite se recoge en eter diisopropflico para dar, despues de la precipitacion y la filtracion, 12,6 g (52% de rendimiento) de un solido amarillo 30 claro correspondiente al compuesto 1, en la forma de una mezcla de dos diastereoisomeros en una relacion 52/48 determinada mediante 1H NMR.
Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con la estructura de la mezcla de diastereoisomeros esperada.
Ejemplo 2: sfntesis del compuesto 3: Metodo 2 partiendo del compuesto IV
imagen29
Se ponen en un matraz de fondo redondo 3,3 g del compuesto IV y 4,4 equivalentes glicinato de etilo (1,5 g). El 5 medio de reaccion se calienta a 130°C durante 2 horas. Despues de enfriar, el medio de reaccion se diluye en metanol y se filtra. El filtrado se concentra bajo vacfo para dar, despues de la purificacion en una columna de sflice (eluyente: diclorometano/metanol 40/1), 260 mg de un solido blanco correspondiente al compuesto 3 (25% de rendimiento).
10 Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con la estructura del producto esperado. p. f.: 51-54°C
Ejemplo 3: sfntesis del compuesto 9: saponificacion del compuesto 3
Se ponen 800 mg del compuesto 3 en 15 ml de tetrahidrofurano, y se anaden gota a gota 4,5 ml de solucion de 15 hidroxido de litio 2 N. Despues de agitar durante 2 horas, la reaccion se acidifica hasta pH 2 con acido clorhfdrico 1 N. Despues de concentrar bajo vacfo, el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna sobre sflice (eluyente: metanol/diclorometano 1/30) para dar el compuesto acido 4 en forma de un solido blanco. (Rendimiento = 44%).
20 Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con la estructura del producto esperado. p. f.: 55-60°C
Ejemplo 4: sfntesis del compuesto 24: metodo 3
Una mezcla de 2 g del compuesto II (forma de ester etflico) y 20 ml de dietilamina se calienta a 80°C durante 3 25 horas. Despues de enfriar, la mezcla se concentra bajo vacfo. El producto en bruto obtenido se purifica mediante cromatograffa en una columna de sflice (eluyente: diclorometano/metanol 30/1). El amidoester deseado se obtiene asf en la forma de un solido blanco con un rendimiento de 43%.
A continuacion, se ponen 1,37 g de este producto en 30 ml de tetrahidrofurano y se anaden en porciones 0,47 g (3 30 equivalentes) de LiAlH4. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se anade metanol frfo al medio de reaccion. El medio se concentra bajo vacfo y a continuacion el residuo se purifica en una columna de sflice (diclorometano/metanol 30/1), para dar 192 mg de un solido blanco correspondiente al compuesto 24 (15% de rendimiento).
35 Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con la estructura del producto esperado. p. f.: 128-130°C
Ejemplos 5 a 32: Sfntesis de los compuestos (incluyendo los mencionados previamente)
Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en los ejemplos descritos anteriormente, usando una amina diferente 40 especificada en la tabla posterior:
N°
Estructura Amina reaccionante Metodo sintetico Rendimiento de la etapa final (%) Analisis
1
rTY °Y0v“o oh °°WrtX. OH Fenilalaninato de etilo 1 52 De acuerdo con NMR/MS
2
0 OH ^xx OH Butilamina 2 31 De acuerdo con NMR/MS p.f. 125- 126°C
3
0 OH ^v*XX OH Glicinato de etilo 2 25 De acuerdo con NMR/MS p.f. 51-54°C
4
X HO^^s. O^O T 1 T 0 0H ^XX OH Tirosinato de etilo 2 28 De acuerdo con NMR/MS p.f. 61-65°C
5
OH XbOT^OH H Etilamina 2 42 De acuerdo con NMR/MS p.f. 133- 135°C
6
0 J1 1 /O H HO X OH ' Leucinato de etilo 1 36 De acuerdo con NMR/MS
7
CUWX- OH Leucinato de etilo, seguido por saponificacion 2 43 De acuerdo con NMR/MS p.f. 86-91 °C
8
HO. 1^0 OH BXti„ OH Leucinol 2 20 De acuerdo con NMR/MS
9
0 OH ”^XX OH Glicinato de etilo, seguido por saponificacion 2 46 De acuerdo con NMR/MS p.f. 55-60°C
10
HOs^v O^OH Til0 0H ^XX OH Tirosinato de etilo, seguido por saponificacion 2 14 De acuerdo con NMR/MS p.f. 152- 156°C
11
0 OH sXY OH Valinol 2 43 De acuerdo con NMR/MS
12
O OH OH Isobutilamina 2 34 De acuerdo con NMR/MS
13
0 OH OH Propilamina 2 38 De acuerdo con NMR/MS
14
1 0 OH OH Isoamilamina 2 61 De acuerdo con NMR/MS
15
OH Apr^°H HO'^Y'^ o^nh s OH Etanolamina 2 26 De acuerdo con NMR/MS
16
H ^AA^0H OH Octilamina 1 46 De acuerdo con NMR/MS
17
o ^ // . . . _ . [T ''Y T N'' U A L H HO ^ OH X OH Nonilamina 1 39 De acuerdo con NMR/MS
18
hX HOvX\ °YNnA/\/ OH 2-Etilhexilamina 1 35 De acuerdo con NMR/MS
19
OH Hexilamina 1 3 (perdida de producto) De acuerdo con NMR/MS
20
°°rA jxC!y OH N—\^J T riptofanato de etilo 1 33 De acuerdo con NMR/MS
21
o HO^^^OH^i OH Heptilamina 1 42 De acuerdo con NMR/MS
22
HO. h°y^i V^oh OH 2,3-Dihidroxipropilamina 1 32 De acuerdo con NMR/MS
23
o Q HO H OH Triptamina 1 20 De acuerdo con NMR/MS
24
U HO. ^0 HO^^^OH Dietilamina 3 15 De acuerdo con NMR/MS p.f. 128- 130°C
25
H0\ O OhV^N^j Piperidina 3 10 De acuerdo con NMR/MS
26
OH xSorOH o Morfolina 3 12 De acuerdo con NMR/MS p.f. 133- 136°C
27
OH HO^ °H s OH Dietanolamina 3 13 De acuerdo con NMR/MS
Ejemplo 33: Ejemplo de separacion de los diastereoisomeros y caracterizacion de los ultimos
El compuesto 1 se somete a una cristalizacion preferente en diclorometano caliente (20 volumenes p/p). Un diastereoisomero precipita (1-a) durante la disminucion de la temperatura. El segundo esta presente en el filtrado (15 b).
Otro metodo consiste en y realizar una separacion usando un sistema de HPLC preparativa.
Instrumento: SFC-80 (Thar, Waters)
10
Columna: Chiralpak OJ-H 30*250 mm 5 um (Daicel)
Temperatura de la columna: 40°C 15 Fase movil: CO2/Etanol = 85/15
5
10
15
20
25
30
Flujo: 80 g/min
Contrapresion: 100 bar
Tiempo cfclico de inyeccion continua: 4,4 min
Carga por inyeccion: 23 mg
Tiempo de retencion del primer diastereoisomero (1-a): 3,07 min Tiempo de retencion del segundo diastereoisomero (1-b): 3,95 min
Los espectros de 1H NMR y masas estan de acuerdo con las estructuras de los 2 productos esperados. El producto 1 corresponde en efecto a las mezclas de 1-a y 1-b.
Ejemplo 34: Demostracion de la actividad con respecto a la melanogenesis constitutiva
Una prueba biologica demostraba la actividad despigmentante de los compuestos I. El efecto modulador sobre la melanogenesis del compuesto 1 se midio segun el metodo descrito en la patente FR-A-2 734 825, y en el artfculo de R. Schmidt, P. Krien y M. Regnier, Anal. Biochem., 235(2), 113-18, 1996. Esta prueba se lleva a cabo sobre un cocultivo de queratinocitos y melanocitos.
Para el compuesto de prueba, se determinaron los siguientes:
- la citotoxicidad, al estimar la incorporacion de leucina,
- la actividad inhibidora sobre la smtesis de melanina, al estimar la relacion de la incorporacion de tiouracilo a la incorporacion de leucina, relativa a 100% para el control (el control corresponde a la prueba realizada sin compuesto de prueba). Se determinaron los valores de IC50 (concentracion para la que se inhibe 50% de la smtesis de la melanina).
La prueba tambien se llevo a cabo con arbutina y acido kojico, que son compuestos despigmentantes conocidos.
Los resultados se cotejan en la siguiente tabla:
Compuesto
Citotoxicidad sobre el cocultivo IC50
Arbutina
No citotoxico No alcanzada (o mayor de 500 pM)
Acido kojico
100 pM No alcanzada (o mayor de 500 pM)
1 COOUx OH
No citotoxico 0,15 pM
1-a
No citotoxico 6,9 pM
1- b
No citotoxico 25,3 pM
imagen30
No citotoxico
100 vM
imagen31
50 vM
25,2 vM
Se muestra asf que los compuestos segun la invencion son eficaces para inhibir la melanogenesis y por otra parte son mas eficaces que la arbutina y el acido kojico.
5 Prueba sobre muestras de epidermis reconstruidas pigmentadas
Composiciones que comprenden 300 vM de compuesto 1 en DMSO se aplicaron a muestras de epidermis reconstruidas pigmentadas (cfr. EP 1 878 790). El control es DMSO. La melanina se cuantifico mediante analisis por imagen de rodajas histologicas despues de la tincion con colorante Fontana Masson. Cada muestra de epidermis coloreada se fotografio en toda su longitud usando una camara conectada a un microscopio. La melanina se 10 establece como umbral y el numero de pfxeles de melanina se mide en cada campo usando un software de analisis de imagenes automatizado. Se realiza una prueba estadfstica no parametrica a fin de determinar la significacion de las medidas (prueba de Mann-Whitney).
El modelo de estudio estandar de epidermis reconstruida pigmentada fue publicado por:
15
Regnier M, Duval C, Galey JB, Philippe M, Lagrange A, Tuloup R, Schmidt R, Cellular and Molecular Biology, 1999, 45, 7, 969-980: "Keratinocyte-Melanocyte co-cultures and pigmented reconstructed human epidermis: models to study modulation of melanogenesis".
Aplicacion topica
DMSO 1/1000 Compuesto 1 300 uM
Numero de imagenes
60 78
Superficie media
368,5 264,2
2SEM
13,8 10,28
Prueba de la t
0,0006
Porcentaje (normalizado)
100 71,7
2SEM (normalizado)
3,74 2.89
Se evaluo una actividad despigmentante significativa a 300 vM para el compuesto 1 (valor de p < 0,05: actividad despigmentante significativa).
Ejemplo 35: Uso de una formulacion cosmetica
Se prepara un gel despigmentante para la piel, que comprende (% en peso):
Compuesto 1 (Ejemplo 1)
2%
Carbomero (Carbopol 981 de Lubrizol)
1%
Agente conservante
cs
Agua
cs 100%
5 La composicion, aplicada a la piel, hace posible atenuar manchas pardas. Se preparan composiciones similares con los compuestos 5, 6 y 18.

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula (I):
    imagen1
    en la que:
    • R indica un atomo de hidrogeno;
    • Y indica un radical elegido de OR' y NAR";
    • R' indica un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C20 o insaturado C2-C20 o ramificado C3-C20 o cfclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o diferentes elegidos de:
    i) -OR5
    ii) -SR5
    iii) -NR6R7
    iv) -CONHR6
    v) -CONR6R7
    vi) -COOR6
    vii) -NHCONHR6
    viii) -C(O)-alquilo(C1-C4)
    ix) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
    x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4; siendo posiblemente uno de los miembros del anillo un grupo carbonilo;
    c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radfcalas elegidos de grupos alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8;
    eligiendose R5 de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o cfclico C3-C8;
    10
    15
    20
    25
    30
    eligiendose R6 y R7, que pueden ser identicos o diferentes, de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o cfclico C3-C8; un grupo alquil(C1-C4)-(hetero)- arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo;
    formando posiblemente R6 y R7, con el atomo de nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1 -C10;
    A indica un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C20 o insaturado C2-C20 o ramificado C3-C20 o cfclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o diferentes elegidos de:
    i) -OR15
    ii) -SR15
    iii) -NR16R17
    iv) -CONHR16
    v) -CONR16R17
    vi) -COOR16
    vii) -NHCONHR16
    viii) -C(O)-alquilo(C1-C4)
    ix) un grupo (hetero)-arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
    x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4; siendo posiblemente uno de los miembros del anillo un grupo carbonilo;
    c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales elegidos de grupos alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8;
    xi) -NH-C=NH(NH2) (grupo guanidino)
    d) -NR12R13;
    e) -OR14;
    f) -C(O)NHR14;
    g) C(O)-alquilo(C1 -C10)
    indicando R12 y R13, que pueden ser identicos o diferentes, un radical elegido de:
    a) -H;
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    b) un grupo alquilo saturado lineal C1-C10 o insaturado C2-C10 o ramificado C3-C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos de -OR5;
    c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8; formando posiblemente R2 y R3, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10 que contiene opcionalmente uno o mas radicales elegidos de hidroxilo y alcoxi C1-C4;
    indicando R14 un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos de:
    i) -COOR16;
    ii) un radical (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
    c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
    eligiendose R15 de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; eligiendose R16 y R17, que pueden ser identicos o diferentes, de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; un grupo alquil(C1-C4)-(hetero)arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo;
    eligiendose R16 y R17, que pueden ser identicos o diferentes, de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; un grupo alquil(C1-C4)- (hetero)arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo; un radical acetilo;
    formando posiblemente R16 y R17, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10;
    R" indica un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C20 o insaturado C2-C20 o ramificado C3-C20 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o diferentes elegidos de:
    i) -OR25
    ii) -SR25
    iii) -NR26R27
    iv) -CONHR26
    v) -CONR26R27
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    vi) -COOR26
    vii) -NHCONHR26
    viii) -C(O)-alquilo(C1-C4)
    ix) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
    x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4; siendo posiblemente uno de los miembros del anillo un grupo carbonilo;
    c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales elegidos de grupos alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8;
    eligiendose R25 de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8;
    eligiendose R26 y R27, que pueden ser identicos o diferentes, de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; un grupo alquil(C1-C4)- (hetero)arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo; formando posiblemente R26 y R27, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10;
    entendiendose que A y R" pueden formar, con el atomo de nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros saturado o insaturado, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10 o hidroxialquilo C1-C10 o CO2T, indicando T un atomo de hidrogeno o un radical alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10,
    y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos, los isomeros opticos de los mismos y las mezclas racemicas de los mismos, solos o como una mezcla.
  2. 2. Compuestos segun la reivindicacion precedente, en los que:
    R indica un atomo de hidrogeno;
    Y indica un radical elegido de OR' y NAR";
    R' indica un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o insaturado C2-C10 o ramificado C3-C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente substituido con uno o mas grupos -OR5; eligiendose R5 de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C4;
    c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales elegidos de alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8;
    A indica un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C20 o insaturado C2-C20 o ramificado C3-C20 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O, -CO- o una combinacion de los mismos tal como -NHCO- o -NHCONH-, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o diferentes elegidos de:
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    i) -OR15
    ii) -SR15
    iii) -NR16R17
    iv) -CONHR16
    vi) -COOR16
    ix) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
    x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4; siendo posiblemente uno de los miembros del anillo un grupo carbonilo;
    c) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales elegidos de grupos alcoxi C1-C8 y alquilo C1-C8;
    d) -NR12R13;
    e) -OR14;
    indicando R12 y R13, que pueden ser identicos o diferentes, un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo C1-C4 saturado lineal;
    c) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
    formando posiblemente R12 y R13, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10 que contiene opcionalmente uno o mas radicales elegidos de hidroxilo y alcoxi C1-C4;
    indicando R14 un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo C1-C10 saturado lineal opcionalmente sustituido con uno o mas radicales fenilo identicos o diferentes, estando dichos radicales fenilo opcionalmente sustituidos con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
    eligiendose R15 de H, un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8;
    eligiendose R16 y R17, que pueden ser identicos o diferentes, de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; un grupo alquil(C1-C4)-(hetero)- arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo; un radical acetilo;
    formando posiblemente R16 y R17, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1-C10;
    R" indica un radical elegido de:
    a) -H;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o ramificado C3-C10, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos -OR25 identicos o diferentes;
    eligiendose R25 de H y un grupo hidrocarbonado alquilo C1-C10.
  3. 3. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que:
    • R indica un atomo de hidrogeno;
    • Y indica un radical elegido de OR' y NAR";
    R' indica un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o insaturado C2-C10 o ramificado C3-C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxigeno, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxilo, metoxi o etoxi;
    A indica un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o insaturado C2-C10 o ramificado C3-C10 o ciclico C3-C8, opcionalmente interrumpido con uno o mas atomos de oxigeno, y/u opcionalmente sustituido con uno o mas grupos identicos o diferentes elegidos de:
    i) -OR15
    ii) -NR16R17 vi) -COOR16
    ix) un grupo (hetero)arilo C5-C12, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8;
    x) un heterociclo de 5 a 8 miembros no aromatico saturado o insaturado, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8 o alquilo C1-C4;
    c) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas radicales elegidos de hidroxilos y/o metoxi y/o etoxi;
    d) -NR12R13;
    e) -OR14;
    indicando R12 y R13, que pueden ser identicos o diferentes, un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo saturado lineal C1-C4;
    c) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilos y/o con uno o mas radicales alcoxi C1-C8; indicando R14 un radical elegido de:
    a) -H;
    b) un grupo alquilo saturado lineal C1-C4 opcionalmente sustituido con un radical fenilo;
    eligiendose R15 de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C4 o ramificado C3-C4;
    eligiendose R16 y R17, que pueden ser identicos o diferentes, de H y un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal C1-C10 o ramificado C3-C10 o insaturado C2-C10 o ciclico C3-C8; un grupo alquil(C1-C4)-(hetero)-arilo(C6) que contiene opcionalmente un atomo de nitrogeno, especialmente un grupo bencilo; un radical acetilo;
    formando posiblemente R16 y R17, con el nitrogeno que los soporta, un heterociclo de 5 a 8 miembros, que puede contener uno o mas heteroatomos o grupos elegidos de N, O y -CO- y/u opcionalmente sustituido con una cadena hidrocarbonada C1 -C10;
    R" indica un radical elegido de:
    a) -H;
    10 b) un grupo alquilo lineal saturado C1-C10 o ramificado C3-C10, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos
    -OR25 identicos o diferentes; eligiendose R25 de H y un grupo hidrocarbonado alquilo C1-C4.
  4. 4. Compuestos segun una de las reivindicaciones precedentes, elegidos de:
    N°
    Estructura
    imagen2
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    imagen5
    imagen6
    imagen7
    1
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    3
    4
    5
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