JPWO2014092166A1

JPWO2014092166A1 - チロシナーゼ活性阻害剤及び美白剤

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Publication number: JPWO2014092166A1
Application number: JP2014552092A
Authority: JP
Inventors: 一郎土黒; 紗也香森; 昌久田能村; 嘉寛徳留
Original assignee: FARNEX INCORPORATED
Current assignee: FARNEX INCORPORATED
Priority date: 2012-12-13
Filing date: 2013-12-12
Publication date: 2017-01-12
Also published as: WO2014092166A1

Abstract

本発明により、良好な活性と高い安全性を有するチロシナーゼ活性阻害剤が提供される。本発明は、４−アルキル鎖に親水性エステル又はエーテル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩、それを１種以上含有するチロシナーゼ活性阻害剤、それを含む皮膚外用剤及び美白剤、並びに化粧料に関する。

Description

本発明は、レゾルシン誘導体を用いたチロシナーゼ活性阻害剤及び美白剤に関する。

美白化粧品の市場は年々拡大を続けており、特に日本人女性の美白に対する関心は高い。肝斑や老人性色素斑などの様な色素沈着に対して、高い効果を持つ美白成分の開発が求められており、新規美白成分の研究・開発が様々な化粧品メーカーや研究機関で行われている。メラニンは皮膚や毛の色を決定する高分子色素であり、紫外線から皮膚を保護する重要な役割を持つ。しかし、表皮中のメラニン量の増加・蓄積は色素沈着の原因となる。メラニンの生成には様々な要因が関係しているが、その中でもチロシナーゼは主要な働きをすることが知られている。

チロシナーゼは酸化還元酵素であり、動植物における様々な色素形成反応を触媒する。例えば、紫外線照射を受けた皮膚のメラノサイトでは、チロシンが出発物質となり、チロシナーゼの働きによってドーパ、そしてドーパキノンが生成され、これがさらに酸化反応を経て最終的にメラニン色素が生成される。このメラニン生成反応の初期段階で機能するチロシナーゼ活性を阻害することがメラニン生成の抑制につながる。メラニンの過剰蓄積がシミやそばかす等の皮膚褐変を引き起こすことから、様々なチロシナーゼ活性阻害剤がそのメラニン生成抑制作用に基づいて医薬品や化粧料に用いられている。例えば、チロシナーゼ活性阻害作用を有するリン酸アスコルビルマグネシウムやアスコルビン酸グルコシドなどのアスコルビン酸誘導体は、美白剤用途で多くの化粧料等に配合されている。

レゾルシノール誘導体であるルシノール（一般名：４−ブチルレゾルシノール）は、特に高いチロシナーゼ活性阻害作用を示すことが知られている（特許文献１）。現在の美白剤市場ではルシノールが大きな市場を獲得している。さらに、ルシノールのレゾルシノール骨格の４位アルキル基を分岐アルキル基やシクロアルキル基に置換した化合物も美白作用を有するものとして開示されている（例えば、特許文献２〜５）。

しかし、ルシノールに代表される従来の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、その効果や安全性、安定性において未だ総合的に満足できるものではない。従来の４−アルキルレゾルシノール誘導体では高い細胞毒性や安定性の低さなども頻繁に認められる（特許文献７の４−ヘキシルレゾルシノールなど）。実際、特許文献６では、レゾルシノールについてフェノール性ヒドロキシル基の水素原子を置換したリン酸エステルを製造し、これらの問題の改善に取り組んでいる。

特許文献７では細胞毒性が低い化合物として４−（ヒドロキシアルキル）レゾルシノールが製造されているが、この化合物は、２００μＭ以上の高濃度で用いてさえ、活性の弱いアルブチンと同程度の活性を示すに過ぎない。またこの文献に比較例として示されている４−（カルボキシアルキル）レゾルシノール誘導体はアルブチンよりもはるかに弱い活性を示している（特許文献７）。一方、非特許文献１及び特許文献８は、４位を疎水性残基で置換した４−（カルボキシアルキル）レゾルシノール誘導体におけるチロシナーゼ阻害活性の増強を報告しているが、その細胞毒性が低いかどうかは示していない。

このように、良好な活性を有し、かつ安全性や安定性も高いレゾルシノール誘導体の開発は困難であり、優れた性質を有する美白成分の開発はなおも求められている。

チロシナーゼ活性阻害剤については、化粧料以外に、果実や野菜等の食品に対する変色防止剤として（例えば、特許文献９）、また医薬品として（例えば、特許文献２及び３）の用途も報告されている。

特開平２−４９７１５号公報特表２００２−５４００９５号公報特開平１１−１５２２０３号公報特開２００６−１２４３５７号公報特開２００６−１２４３５８号公報特開２０１２−２０９８０号公報特開２００７−１８６４４５号公報欧州特許第６２３３３９号明細書国際公開ＷＯ２００４／１０５７３６

Soliman Khatib et.al., J. Med. Chem., 2007, 50, p.2676-2681

本発明は、高い安全性と共に良好な活性を有するチロシナーゼ活性阻害剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、４−アルキル鎖に親水性エステル又はエーテル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体が低い細胞毒性と良好なチロシナーゼ活性阻害活性とを兼ね備えることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下を包含する。

［１］４−アルキル鎖に親水性エステル又はエーテル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩を含有する、チロシナーゼ活性阻害剤。

［２］前記４−アルキルレゾルシノール誘導体が、以下の一般式（Ｉ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^１（Ｉ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^１は１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基を表す）
で表される、［１］のチロシナーゼ活性阻害剤。

［３］前記４−アルキルレゾルシノール誘導体が、以下の一般式（ＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^２（ＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^２はアスコルビル基を表す）
で表される、［１］のチロシナーゼ活性阻害剤。

［４］前記４−アルキルレゾルシノール誘導体が、以下の一般式（ＩＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｏ−Ｒ^３（ＩＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^３はアスコルビル基を表す）
で表される、［１］のチロシナーゼ活性阻害剤。

［５］前記１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基が炭素数２〜１０を有する、［２］のチロシナーゼ活性阻害剤。

［６］前記アルコール残基が、２つ又は３つのヒドロキシル基を有する、［２］又は［５］のチロシナーゼ活性阻害剤。

［７］前記アルコール残基が、１つのヒドロキシル基を有する、［２］又は［５］のチロシナーゼ活性阻害剤。

［８］前記１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基が、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシシクロヘキシルメチル基、グリセリル基又はジグリセリル基である、［２］、［５］、［６］又は［７］のチロシナーゼ活性阻害剤。

［９］［１］〜［８］のチロシナーゼ活性阻害剤を含有する、皮膚外用剤。

［１０］［１］〜［８］のチロシナーゼ活性阻害剤を含有する、美白剤。

［１１］［１］〜［８］のチロシナーゼ活性阻害剤又は［１０］の美白剤を含む化粧料。

［１２］以下の一般式（Ｉ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^１（Ｉ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^１は１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基を表す）
で表される、４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。

［１３］以下の一般式（ＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^２（ＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^２はアスコルビル基を表す）
で表される、４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。

［１４］以下の一般式（ＩＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｏ−Ｒ^３（ＩＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^３はアスコルビル基を表す）
で表される、４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。

［１５］前記１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基が炭素数２〜１０を有する、［１２］の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。

［１６］前記アルコール残基が、２つ又は３つのヒドロキシル基を有する、［１２］又は［１５］の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。

［１７］前記アルコール残基が、１つのヒドロキシル基を有する、［１２］又は［１５］の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。

［１８］前記１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基が、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシシクロヘキシルメチル基、グリセリル基又はジグリセリル基である、［１２］、［１５］、［１６］又は［１７］の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。

本明細書は本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願２０１２−２７２８７４号の開示内容全体を包含する。

本発明によれば、安全性が高いチロシナーゼ活性阻害剤を提供することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

１．本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体及びその塩
本発明は、４−アルキル鎖にエステル又はエーテル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体及びその塩に関する。

本発明に係る、４−アルキル鎖にエステル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体の好ましい例は、以下の式（Ａ）で表される化合物である。

本発明に係る、４−アルキル鎖にエーテル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体の別の好ましい例は、以下の式（Ｂ）で表される化合物である。

本発明に係る「４−アルキル鎖」とは、上記式（Ａ）において炭素鎖数ｎ、上記式（Ｂ）において炭素鎖数ｎ＋１である、レゾルシン骨格の４位の直鎖アルキル鎖を表し、ｎは、限定するものではないが、例えば２〜１０、好ましくは２〜５である。

本発明に係る４−アルキルレゾルシノール誘導体は、より好ましくは、４−アルキル鎖に親水性エステル又はエーテル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体である。

本発明における「親水性エステル又はエーテル置換基」とは、１つ以上のヒドロキシル基を有し、かつ酸素原子等の炭素及び水素原子以外の元素を含んでも含まなくてもよい炭化水素鎖残基（上記式（Ａ）又は（Ｂ）のＲ又はＲ’に相当）が、エステル又はエーテル結合している置換基をいう。なお、４−アルキルレゾルシノール誘導体の製造をエステル又はエーテル化反応を直接経由せずに行う場合でも、上記式（Ａ）又は（Ｂ）においてＲ又はＲ’がエステル又はエーテル結合により４−アルキル鎖に結合している限り、本発明に係る４−アルキルレゾルシノール誘導体中の「親水性エステル又はエーテル置換基」に含まれるものとする。また親水性エステル置換基には、Ｒがプロトンであるカルボキシル基単独は含まない。

上記式（Ａ）又は（Ｂ）におけるＲ又はＲ’としては、限定するものではないが、１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基、又は１つ以上のヒドロキシル基を有する有機酸残基（例えば、アスコルビル基）が好ましい。本発明において「１つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール残基」とは、エステル又はエーテル結合によりアルコールの１つのヒドロキシル基が失われることによって生じる残基であって、なおも１つ以上のヒドロキシル基を有するものをいう。本発明においてアルコールとは、炭素原子及び水素原子以外の元素（酸素原子、窒素原子等）を含んでも含まなくてもよい炭化水素における１つ以上の水素原子がヒドロキシル基（カルボキシル基を構成するものを除く）に置換された化合物をいう。本発明におけるアルコールは脂肪族アルコール、脂環式アルコール又は芳香族アルコールであってよい。本発明のアルコールは糖アルコールであってもなくてもよい。本発明においてアルコール残基又は有機酸残基中の「ヒドロキシル基」には、カルボキシル基を構成するものは含まない。１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基である式（Ａ）又は（Ｂ）におけるＲ又はＲ’は、好ましくは、後述の一般式（Ｉ）のＲ^１について例示したものと同様のアルコール残基である。アスコルビル基である式（Ａ）又は（Ｂ）におけるＲ又はＲ’は、好ましくは、後述の一般式（ＩＩ）のＲ^２及び一般式（ＩＩＩ）のＲ^３について例示したものと同様のアスコルビル基である。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の一実施形態は、以下の一般式（Ｉ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^１（Ｉ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^１は１つ以上（好ましくは１〜３）のヒドロキシル基を有する、アルコール残基を表す）
で表される４−アルキルレゾルシノール誘導体である。

一般式（Ｉ）のＲ^１に相当する１つ以上（好ましくは１〜３）のヒドロキシル基を有するアルコール残基は、限定するものではないが、例えば、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数３〜１０、例えば炭素数３〜７を有する。本発明における１つのヒドロキシル基を有するアルコール残基としては、ブタンジオール（例えば、１，３−ブタンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール）、ヒドロキシメチルシクロヘキサノール（例えば、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール等の２価アルコール由来の残基が挙げられるが、ヒドロキシエチル基（例えば、２−ヒドロキシエチル基）、ヒドロキシブチル基（例えば、３−ヒドロキシブチル基）、ヒドロキシメチルブチル基（例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基）、又はヒドロキシシクロヘキシルメチル基（例えば、４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル基）が特に好ましい。本発明における２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール残基としては、例えば、グリセロール、ジグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、トリグリセロール、キシリトール、ソルビトール等の３価以上のアルコール由来の残基が挙げられるが、グリセリル基及びジグリセリル基が特に好ましい。

上記一般式（Ｉ）の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、４−（カルボキシアルキル）レゾルシノールと、直鎖若しくは分岐アルキル鎖若しくはシクロアルカンアルキル鎖（好ましくは炭素数２〜１０）を有する多価アルコール又は２つ以上のヒドロキシル基を有する有機酸（例えば、アスコルビン酸）との、エステル化合物でありうる。

Ｒ^１に１つのヒドロキシル基を有するアルコール残基を有する上記一般式（Ｉ）の４−アルキルレゾルシノール誘導体の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。

・３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸３−ヒドロキシブチル（ｎ：２、Ｒ^１：３−ヒドロキシブチル）
・４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸３−ヒドロキシブチル（ｎ：３、Ｒ^１：３−ヒドロキシブチル）
・５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸３−ヒドロキシブチル（ｎ：４、Ｒ^１：３−ヒドロキシブチル）
・６−（４，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸３−ヒドロキシブチル（ｎ：５、Ｒ^１：３−ヒドロキシブチル）
・３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（ｎ：２、Ｒ^１：３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
・４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（ｎ：３、Ｒ^１：３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
・５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（ｎ：４、Ｒ^１：３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
・６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（ｎ：５、Ｒ^１：３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
・３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル（ｎ：２、Ｒ^１：４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）
・４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル（ｎ：３、Ｒ^１：４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）
・５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル（ｎ：４、Ｒ^１：４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）
・６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル（ｎ：５、Ｒ^１：４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）
・３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸２−ヒドロキシエチル（ｎ：２、Ｒ^１：２−ヒドロキシエチル）
・４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸２−ヒドロキシエチル（ｎ：３、Ｒ^１：２−ヒドロキシエチル）
・５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸２−ヒドロキシエチル（ｎ：４、Ｒ^１：２−ヒドロキシエチル）
・６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸２−ヒドロキシエチル（ｎ：５、Ｒ^１：２−ヒドロキシエチル）
Ｒ^１に２つ以上（好ましくは、２つ又は３つ）のヒドロキシル基を有するアルコール残基を有する上記一般式（Ｉ）の４−アルキルレゾルシノール誘導体の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。

・１−Ｏ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］グリセロール（ｎ：２、Ｒ^１：グリセリル）
・１−Ｏ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタノイル］グリセロール（ｎ：３、Ｒ^１：グリセリル）
・１−Ｏ−［５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］グリセロール（ｎ：４、Ｒ^１：グリセリル）
・１−Ｏ−［６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサノイル］グリセロール（ｎ：５、Ｒ^１：グリセリル）
・１−Ｏ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］ジグリセロール（ｎ：２、Ｒ^１：ジグリセリル）
本発明に係る４−アルキルレゾルシノール誘導体の別の実施形態は、以下の一般式（ＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^２（ＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^２はアスコルビル基を表す）
で表される４−アルキルレゾルシノール誘導体である。

ここでＲ^２に相当するアスコルビル基としては、限定するものではないが、６−アスコルビル基又は２−アスコルビル基が好ましく、６−アスコルビル基がさらに好ましい。Ｒ^２に相当するアスコルビル基は、１つ以上、好ましくは２つ以上のヒドロキシル基を保持する限り、さらに置換基を有していてもよい。

この一般式（ＩＩ）の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、４−（カルボキシアルキル）レゾルシノール（好ましくは炭素数２〜１０）とアスコルビン酸とのエステル化合物でありうる。

一般式（ＩＩ）の４−アルキルレゾルシノール誘導体の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。

・６−Ｏ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］−Ｌ−アスコルビン酸（ｎ：２、Ｒ^２：６−アスコルビル基）
・６−Ｏ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタノイル］−Ｌ−アスコルビン酸（ｎ：３、Ｒ^２：６−アスコルビル基）
・６−Ｏ−［５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］−Ｌ−アスコルビン酸（ｎ：４、Ｒ^２：６−アスコルビル基）
・６−Ｏ−［６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサノイル］−Ｌ−アスコルビン酸（ｎ：５、Ｒ^２：６−アスコルビル基）
本発明に係る４−アルキルレゾルシノール誘導体の別の実施形態は、以下の一般式（ＩＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｏ−Ｒ^３（ＩＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^３はアスコルビル基を表す）
で表される４−アルキルレゾルシノール誘導体である。

ここでＲ^３に相当するアスコルビル基としては、限定するものではないが、３−アスコルビル基が好ましい。Ｒ^３に相当するアスコルビル基は、１つ以上、好ましくは２つ以上のヒドロキシル基を保持する限り、さらに置換基を有していてもよい。

この一般式（ＩＩＩ）の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、４−（ヒドロキシアルキル）レゾルシノール（好ましくは炭素数２〜１０）とアスコルビン酸とのエーテル化合物でありうる。

一般式（ＩＩＩ）の４−アルキルレゾルシノール誘導体の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。

・３−Ｏ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル］−Ｌ−アスコルビン酸（ｎ：２、Ｒ^３：３−アスコルビル基）
さらに、本発明に係る４−アルキルレゾルシノール誘導体は、上記４−アルキルレゾルシノール誘導体において、レゾルシノール骨格のヒドロキシル基をホスホノオキシ化等により誘導体化することもできる。このような誘導体も本発明に係る４−アルキルレゾルシノール誘導体に含まれる。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の塩は、任意の塩であってよく、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属などの塩が挙げられるが、ナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の塩は、用途に応じて、食品、化粧料、医薬品又は農薬製造上許容される塩、例えば、薬学上許容される塩であってよい。

２．本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の合成
本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の代表的な合成ルートの概要は以下に示すとおりである。

上記式（Ａ）で表される本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、具体的には例えば、次の三工程を経て合成することができる。

＜第一工程＞
フェノール性ヒドロキシル基を保護した２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドに、塩基存在下、マロン酸又は相当するカルボキシル基を有するウィッテッヒ試薬を作用させることによって、Ｘ’−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈ（式中、Ｘ’はヒドロキシル基を保護した１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｍは０〜３の整数を表す。）を合成する。

ｍ＝０のＸ’−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈを合成する場合は、塩基存在下、マロン酸を作用させる。塩基として有機塩基、例えば、ピリジンとピペリジンの混合塩基などが挙げられる。

ｍ＝１〜３のＸ’−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈを合成する場合は、塩基存在下、相当するカルボキシル基を有するウィッテッヒ試薬を作用させる。塩基として無機塩基、例えば、水素化ナトリウムやｔ−ブトキシカリウムなどが挙げられる。

＜第二工程＞
Ｘ’−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈと保護されていてもよいＲ−ＯＨ又はアスコルビン酸又はその塩と縮合して、エステルを合成する。

縮合条件としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドやＷＳＣＩ・ＨＣｌなどの縮合剤や塩化チオニルなどのハロゲン化剤を用いて活性化させる反応条件（必要に応じて、３級アミンなどの有機塩基を追加してもよい）、硫酸などのブレンステッド酸、酸化アルミニウムなどのルイス酸、ブレンステッド酸とルイス酸の混合酸を触媒量用いた反応条件、さらに、リパーゼなどの酵素を用いた反応条件などが挙げられる。

＜第三工程＞
水素雰囲気、触媒存在下、水添反応を行うことによって、式（Ａ）で表される本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の合成が達成される。本条件で保護基が脱保護されない場合はさらに脱保護反応を行う。水素は常圧から高圧までいずれの圧力でもよく、触媒としては通常用いられる水素化触媒、例えば、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、ラネーニッケルなどが挙げられる。

上記の三工程で反応に影響を与えない場合は、フェノール性ヒドロキシル基を無保護で反応させてもよい。

上記式（Ｂ）で表される本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、具体的には例えば、次の四工程を経て合成することができる。

＜第一工程＞
Ｘ’−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈのカルボキシル基を還元することによって、Ｘ’−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２ＯＨを合成する。還元剤として、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどが挙げられる。

＜第二工程＞
Ｘ’−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２ＯＨをＸ’−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２Ｙ（Ｙは塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、又はメシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。）へ変換する。

例えば、四塩化炭素をトリフェニルホスフィンとともに反応させてクロロ化して変換する方法、有機塩基存在下、メシルクロリドを反応させてメシル化して変換する方法などが挙げられる。

＜第三工程＞
Ｘ’−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２Ｙと保護されていてもよいＲ’−ＯＨ又はアスコルビン酸又はその塩で置換反応（必要に応じて、塩基を追加してもよい）を行い、エーテルを合成する。例えば、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、アスコルビン酸ナトリウム塩を作用させる方法などが挙げられる。

＜第四工程＞
水素雰囲気、触媒存在下、水添反応を行うことによって、式（Ｂ）で表される本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の合成が達成される。本条件で保護基が脱保護されない場合はさらに脱保護反応を行う。

水素は常圧から高圧までいずれの圧力でもよく、触媒としては通常用いられる水素化触媒、例えば、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、ラネーニッケルなどが挙げられる。

上記の四工程で反応に影響を与えない場合は、フェノール性ヒドロキシル基を無保護で反応させてもよい。

さらに具体的な合成手順については、後述の実施例を参照できる。

但し、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、上記合成ルートに限定されず、他の合成手順により合成することもできる。

３．本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩のチロシナーゼ活性阻害作用及びその用途
上記の本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、高いチロシナーゼ活性阻害作用（チロシナーゼ阻害活性）を有する。特に本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体のいくつかは、現在上市されているチロシナーゼ活性阻害剤の中で活性が特に高いルシノールよりもさらに高いチロシナーゼ阻害活性を示す。このチロシナーゼ阻害活性のレベルは、チロシナーゼ活性阻害作用に基づく既存の美白剤であるリン酸アスコルビルマグネシウムやアスコルビン酸グルコシド等のアスコルビン酸誘導体と比較して約１０００倍に相当する。本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の塩も同様の効果を有する。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩のチロシナーゼ活性阻害作用は、従来公知の方法で評価することができる。例えば、目的の最終濃度（例えば、最終濃度１μＭ）の試験化合物溶液とチロシナーゼ溶液（例えば、マッシュルームチロシナーゼ溶液）を等量ずつ混合し、インキュベート（例えば１分間）した後、２ｍＭＬ−ＤＯＰＡ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）溶液をチロシナーゼ溶液と等量加えて被験試料とし、３７℃、波長４７５ｎｍで吸光度を測定することにより、基質（Ｌ−ＤＯＰＡ）の残存量（相対値）を測定できる。得られた値を試験化合物無添加群（対照）のＬ−ＤＯＰＡ測定値と比較して、チロシナーゼ活性の変化レベルを決定することができる。試験化合物無添加群と比較して８０％以下に低下していればチロシナーゼ活性阻害作用が認められ、５０％以下に低下していればかなり高いチロシナーゼ活性阻害作用が認められ、３０％以下に低下していれば非常に高いチロシナーゼ活性阻害作用が認められるものと判断できる。試験の詳細は後述の実施例を参照することができる。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体はさらに、細胞毒性が低いため安全性がより高い。また本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は安定性にも優れている。従来のチロシナーゼ活性阻害剤では、チロシナーゼ阻害活性が高い場合に細胞毒性が高かったり安定性が低いことがしばしば認められているが、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体はチロシナーゼ阻害活性が高くても細胞毒性が低いため、食品、化粧料、及び医薬品等への利用において非常に有用である。好ましい実施形態では、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、特に、より高濃度（例えば、最終濃度５０μＭ〜５００μＭ）で使用した場合にも、細胞毒性が低いままであるという非常に有利な効果を奏する。これは、高濃度では細胞毒性が急激に上昇する既存のチロシナーゼ活性阻害剤ルシノールにはない利点である。本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体の塩も同様の効果を有する。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩の細胞毒性は、従来公知の方法で評価することができる。例えば、培養したマウスＢ１６メラノーマ細胞（例えば、０．３×１０^５細胞／ウェル）を含む培地に、試験化合物を目的の最終濃度（例えば、最終濃度１０μＭ又は１００μＭ）となる量で添加し、（例えば７２時間）培養する。培地を分取し、（ＰＢＳ等で）洗浄後、０．０２５％トリプシン／ＰＢＳ等を用いて細胞を回収する。細胞ペレットを回収し、培地（例えば、１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地）に再懸濁し、トリパンブルー染色法で細胞数を計測する。計測した細胞数を、試験化合物無添加群（対照）と比較して、細胞数の変化レベルを決定することができる。試験化合物無添加群と比較して、細胞数が９０％以下に減少した場合はある程度の細胞毒性が認められ、８０％以下に低下した場合はかなり高い細胞毒性が認められ、７０％以下に低下した場合は特に高い細胞毒性が認められ、６０％以下に低下した場合は非常に高い細胞毒性が認められるものと判断できる。試験の詳細は後述の実施例を参照することができる。試験化合物無添加群と比較して、細胞数が１００％超又は１００％前後の場合には、試験化合物について細胞毒性はほとんどないと判断することができる。

チロシナーゼ活性阻害はメラニン生成の抑制をもたらす。そこで本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩について、メラニン生成抑制作用を評価してもよい。メラニン生成抑制作用は従来公知の方法で評価することができる。例えば、培養したマウスＢ１６メラノーマ細胞（例えば、０．３×１０^５細胞／ウェル）を含む培地に、試験化合物を目的の最終濃度（例えば、最終濃度１０μＭ又は１００μＭ）となる量で添加し、（例えば７２時間）培養する。培地を分取し、（ＰＢＳ等で）洗浄後、０．０２５％トリプシン／ＰＢＳ等を用いて細胞を回収する。培養上清及び細胞ペレットをそれぞれ回収し、培地（例えば、１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地）に再懸濁し、波長４０５ｎｍの吸光度をそれぞれ測定し、合計してメラニン量測定値とする。計測したメラニン量測定値を、試験化合物無添加群（対照）と比較して、メラニン量の変化レベルを決定することができる。試験化合物無添加群と比較して、メラニン量が９０％以下に減少した場合はある程度のメラニン量生成抑制活性が認められ、７０％以下に低下した場合はかなり高いメラニン量生成抑制活性が認められ、６０％以下に低下した場合は非常に高いメラニン量生成抑制活性が認められるものと判断できる。試験の詳細は後述の実施例を参照できる。本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体若しくはその塩、又はそれを含むチロシナーゼ活性阻害剤は、メラニン生成抑制作用を有することから、メラニン生成抑制剤として利用することができる。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩の安定性も、従来公知の方法、例えば光安定性試験によって、評価することができる。例えば、試験化合物のエタノール／水溶液（例えば、０．１重量％濃度）を日光に曝露し、日光曝露の間の液体の外観の変化を観察し、他の美白剤又はチロシナーゼ活性阻害剤の結果と比較すればよい。本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩においては、（１）無色透明の液体が、分解の進行につれて、（２）微赤色透明、（３）薄赤色透明、（４）薄橙色透明、（５）黄色透明、（６）薄黄色透明の順に液体の色が変化するため、分解の度合いを外観から判断することができる。さらに、同じ着色段階において懸濁液となる場合には、透明液よりも分解がより進んでいると判断できる。なお、ルシノールは（４）及びそれ以降の段階で懸濁液となる。本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩は、好適には、ルシノールと比較して、上記の液体の着色変化の判定において、より優れた光安定性を示し、このことは、実用上大きな利点となり得るものである。

このような有利な性質から、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩はチロシナーゼ活性阻害剤として、食品、化粧料、医薬品等に有利に使用することができる。本発明は、本発明に係る４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩を含有する、チロシナーゼ活性阻害剤を提供する。チロシナーゼ活性阻害剤としての本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩は、好ましい一実施形態では、皮膚への適用を目的とした化粧料や医薬品（例えば、外用医薬品又は外用医薬部外品）に用いることができる。医薬品としては、例えば皮膚色素沈着過剰症の治療又は予防用の医薬品が挙げられる。皮膚色素沈着過剰症とは、家族性素因、ホルモン、太陽光への曝露、及び皮膚老化等を原因とするメラニンの蓄積が皮膚に褐色又は有色の斑の外観となって現れる皮膚障害である。チロシナーゼ活性阻害剤としての本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩は、野菜や果実等の食品に対する変色防止剤として、又は美白機能成分として、食品に添加して用いることもできる。

チロシナーゼ活性阻害作用を有する化合物は美白効果を有することが知られていることから、本発明に係る４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩は美白成分として有用である。したがって本発明は、本発明に係る４−アルキルレゾルシノール誘導体若しくはその塩又は本発明のチロシナーゼ活性阻害剤を含有する、皮膚外用剤又は美白剤も提供する。本発明の皮膚外用剤は、皮膚の色素沈着を伴う疾患の治療又は予防に用いることができる。本発明の美白剤は、肌のしみ、そばかす、くすみなどの改善や予防に用いることができる。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩の皮膚外用剤又は美白剤への配合量は、特に以下に限定されないが、組成物総量の通常０．０００１〜２０質量％、好ましくは０．００１〜１０質量％であり、さらに好ましくは０．００５〜５質量％である。

本発明チロシナーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤及び美白剤は、有効成分としての本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩に加えて、薬学上許容される賦形剤、担体、不活性添加剤を含有してもよい。このような賦形剤、担体、不活性添加剤の例として、溶媒（水、生理食塩水等）、乳化剤、希釈剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、中和剤、緩衝剤、分散剤、ゲル化剤、滑沢剤、コーティング剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、香料、色素等が挙げられる。

本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤及び美白剤は、他の薬効成分をさらに含有してもよい。例えば、その他の美白成分又はチロシナーゼ活性阻害剤、抗酸化剤、保湿剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、動植物又は微生物由来抽出物、抗炎症剤、収斂剤、抗脂漏剤、細胞賦活剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類、ミネラル類等を含むことができる。

本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤及び美白剤は、任意の剤型に製剤化することができる。例えば、本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤及び美白剤は、液剤、懸濁剤、シロップ剤などの液体製剤、ジェル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤などの固形製剤、粉剤等の剤型に製剤化することができる。例えば、本発明の皮膚外用剤及び美白剤は、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、ゲル系、軟膏系、クリーム、水／油２層系、水／油／粉末３層系など幅広い剤型の化粧料として製造することができる。化粧料の例としては、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、クレンジングクリーム、美容液、パック、マスク、ファンデーション、アイライナー、マスカラ、アイシャドウ、軟膏、シート状製品などの形態のものが挙げられる。本発明は、本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体若しくはその塩、又はそれを含有する美白剤を含む化粧料も提供する。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体若しくはその塩を含むチロシナーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤又は美白剤を被験体に投与することにより、被験体のチロシナーゼ活性を阻害することができる。この阻害によって、皮膚色素沈着過剰症等のチロシナーゼ活性に起因する疾患又は障害を治療又は予防することができる。また本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体若しくはその塩の有効量を含むチロシナーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤又は美白剤を被験体に適用することにより、メラニン生成を抑制し、皮膚の色素沈着を軽減又は予防することができる。

本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤又は美白剤は、皮膚又は粘膜に投与（外用）することができるが、経口等の他の投与経路で投与してもよい。

本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩の投与量は、投与対象の年齢および体重、投与経路、投与回数により異なり、当業者の裁量によって広範囲に変更することができる。本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤又は美白剤は、単回投与でもよいが、反復的に投与してもよい。

本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤又は美白剤を投与する対象は、限定するものではないが、好ましくはヒト、家畜、愛玩動物、実験（試験）動物等を含む哺乳動物である。

以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。

［実施例１］３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸３−ヒドロキシブチルの合成
（１）（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸の合成
２，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１．００ｇ（３．１４ｍｍｏｌ；２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ＮａＨ、ＢｎＢｒ、及びＤＭＦから調製した（８３％））とマロン酸６５４ｍｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液にピペリジン６２μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合溶液を８０℃で１時間撹拌した後、０℃で水（５０ｍＬ）と濃塩酸（１０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をろ過し、残渣を水（１０ｍＬ）ですすぐことによって、粗製物を得た。粗製物（固体）を１Ｍ水酸化ナトリウム／メタノール（２：１，１５ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）をゆっくり添加して中和後、ろ過することによって、掲題化合物（１．０４ｇ，収率９２％）を茶白色粉末として得た。この化合物について核磁気共鳴（ＮＭＲ）法により構造解析を行い、以下のＮＭＲスペクトルを得た。なお後述の実施例で合成した化合物についても同様にＮＭＲ解析を行った。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：５．０４（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３５９（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４５．

（２）３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸３−ヒドロキシブチルの合成
（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の１，３−ブタンジオール（２ｍＬ）溶液に対して、室温で濃硫酸（１０μＬ）を添加した。８０℃で２〜１５時間撹拌した後、室温で反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をヘキサン／酢酸エチル（１：１，１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル又は塩化メチレン／メタノール）することによって、（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸３−ヒドロキシブチル（６５．３ｍｇ）を得た。

上記（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸３−ヒドロキシブチル（６５．３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合溶液に対して、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム２０％／炭素（約５０％の水で浸潤）１０ｍｇを添加した。反応容器中のアルゴンを水素で置換した後、反応溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で一終夜撹拌した。反応容器中の水素をアルゴンで置換した後、反応溶液をろ過し、水酸化パラジウム／炭素を除いた。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル又は塩化メチレン／メタノール）することによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（３０．２ｍｇ，二工程収率４８％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２５３（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例２］４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸３−ヒドロキシブチルの合成
（１）（Ｅ）−４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸の合成
２，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド５００ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）と２−カルボキシエチルトリフェニルホスフィンブロミド０．９８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４．７ｍＬ）溶液に対して、アルゴン雰囲気下、０℃でｔ−ブトキシカリウム０．５８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）することによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（３６２ｍｇ，収率６２％）を白色粉末として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３７３（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．３４．

（２）４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸３−ヒドロキシブチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸９４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（３．７ｍｇ，二工程収率６％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ，２ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２６７（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例３］５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸３−ヒドロキシブチルの合成
（１）（Ｅ）−５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ペンタ−４−エン酸の合成
実施例２（１）と同様の手順に従い、但し２−カルボキシエチルトリフェニルホスフィンブロミド０．９８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を３−カルボキシプロピルトリフェニルホスフィンブロミド１．０１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（５０３ｍｇ，収率８２％）を白色粉末として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：２．５１（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３８７（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４５．

（２）５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸３−ヒドロキシブチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ペンタ−４−エン酸９７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（７．５ｍｇ，二工程収率１１％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２８１（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例４］６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸３−ヒドロキシブチルの合成
（１）（Ｅ）−６−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン酸の合成
実施例２（１）と同様の手順に従い、但し２−カルボキシエチルトリフェニルホスフィンブロミド０．９８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を４−カルボキシブチルトリフェニルホスフィンブロミド１．０４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（４８０ｍｇ，収率７６％）を黄色粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：１．７９（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ４０１（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４８．

（２）６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸３−ヒドロキシブチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−６−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン酸１０１ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（４．４ｍｇ，二工程収率６％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４５ − １．７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２９５（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例５］３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用い、１，３−ブタンジオールを３−メチル−１，３−ブタンジオールに置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（１８．８ｍｇ，二工程収率２８％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２６７（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例６］４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と１，３−ブタンジオールを、（Ｅ）−４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸９４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と３−メチル−１，３−ブタンジオールにそれぞれ置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（２７．４ｍｇ，二工程収率３９％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２８１（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例７］５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と１，３−ブタンジオールを、（Ｅ）−５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ペンタ−４−エン酸９７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と３−メチル−１，３−ブタンジオールにそれぞれ置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（２０．６ｍｇ，二工程収率２８％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２９５（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例８］６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と１，３−ブタンジオールを、（Ｅ）−６−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン酸１０１ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）と３−メチル−１，３−ブタンジオールにそれぞれ置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（２５．２ｍｇ，二工程収率３３％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３０９（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例９］３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用い、１，３−ブタンジオールを４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（シス、トランス混合物）０．９８ｇの乾燥ＴＨＦ（０．３０ｍＬ）溶液に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（３４．９ｍｇ，二工程収率４７％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：０．８ − １．８（ｍ，９Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２９３（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例１０］４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と１，３−ブタンジオールを、（Ｅ）−４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸９４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（シス、トランス混合物）０．９８ｇの乾燥ＴＨＦ（０．３０ｍＬ）溶液にそれぞれ置き換え、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（１０．９ｍｇ，二工程収率１４％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：０．８ − １．８（ｍ，９Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３０７（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例１１］５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と１，３−ブタンジオールを、（Ｅ）−５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ペンタ−４−エン酸９７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（シス、トランス混合物）０．９８ｇの乾燥ＴＨＦ（０．３０ｍＬ）溶液にそれぞれ置き換え、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（９．３ｍｇ，二工程収率１２％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：０．８ − １．８（ｍ，９Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３２１（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例１２］６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と１，３−ブタンジオールを、（Ｅ）−６−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン酸１０１ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（シス、トランス混合物）０．９８ｇの乾燥ＴＨＦ（０．３０ｍＬ）溶液にそれぞれ置き換え、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（２１．９ｍｇ，二工程収率２６％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：０．８ − １．８（ｍ，１５Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３３５（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６５．

［実施例１３］１−Ｏ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］グリセロールの合成
（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に対して、１．２当量のＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）と０．１当量のＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）を室温で添加した。室温で３０分間撹拌した後、グリセロール（３当量）を添加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、ヘキサン／酢酸エチル（１：１，３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を１Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル又は塩化メチレン／メタノール）することによって、（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸グリセリル（１０３．８ｍｇ）を得た。

上記（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸グリセリル（１０３．８ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合溶液に対して、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム２０％／炭素（約５０％の水で浸潤）１０ｍｇを添加した。反応容器中のアルゴンを水素で置換した後、反応溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で一終夜撹拌した。反応容器中の水素をアルゴンで置換した後、反応溶液をろ過し、水酸化パラジウム／炭素を除いた。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル又は塩化メチレン／メタノール）することによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（４３．４ｍｇ，二工程収率５６％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：２．４６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．１８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２５５（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．７６．

［実施例１４］１−Ｏ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタノイル］グリセロールの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸１１２ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（２１．６ｍｇ，二工程収率２７％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．７１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２６９（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．７８．

［実施例１５］１−Ｏ−［５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］グリセロールの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ペンタ−４−エン酸１１６ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（３０．７ｍｇ，二工程収率３６％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２８３（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．７９．

［実施例１６］１−Ｏ−［６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサノイル］グリセロールの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−６−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン酸１２１ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（２９．４ｍｇ，二工程収率３３％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．９９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２９７（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．８０．

［実施例１７］１−Ｏ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］ジグリセロールの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）を用い、グリセロール（３当量）をジグリセロール（３当量）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（３７．８ｍｇ，二工程収率３８％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：２．４６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２−３．６（ｍ，７Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．１８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３２９（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．７０．

［実施例１８］６−Ｏ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］−Ｌ−アスコルビン酸の合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１８６ｍｇ（０．５１６ｍｍｏｌ）を用い、グリセロール（３当量）を２，３−Ｏ−ジベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（１．５当量；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃｔ．，６８７，１０１（２００４）及びＯｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３，２４５０（２００５）に従って調製した）に置き換え、さらに、縮合反応時にジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を追加して、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（７１．１ｍｇ，二工程収率４０％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：２．５１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．２１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３３９（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．５１．

［実施例１９］６−Ｏ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタノイル］−Ｌ−アスコルビン酸の合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とグリセロール（３当量）を、（Ｅ）−４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸１９３ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）と２，３−Ｏ−ジベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（１．５当量）にそれぞれ置き換え、さらに、縮合反応時にジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を追加して、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（４７．１ｍｇ，二工程収率２６％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３５３（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．５４．

［実施例２０］６−Ｏ−［５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］−Ｌ−アスコルビン酸の合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とグリセロール（３当量）を、（Ｅ）−５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ペンタ−４−エン酸２００ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）と２，３−Ｏ−ジベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（１．５当量）にそれぞれ置き換え、さらに、縮合反応時にジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を追加して、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（８７．８ｍｇ，二工程収率４６％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ａｃｅｔｏｎｅ，ＴＭＳ） δ：１．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．９０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１１．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３６７（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．５７．

［実施例２１］６−Ｏ−［６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサノイル］−Ｌ−アスコルビン酸の合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とグリセロール（３当量）を、（Ｅ）−６−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン酸２０７ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）と２，３−Ｏ−ジベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（１．５当量）にそれぞれ置き換え、さらに、縮合反応時にジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を追加して、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（８３．４ｍｇ，二工程収率４２％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ａｃｅｔｏｎｅ，ＴＭＳ） δ：１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．８９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．９８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３８１（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．６０．

［実施例２２］３−Ｏ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル］−Ｌ−アスコルビン酸の合成
（１）（Ｅ）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−１−（３−クロロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの合成
（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸２５０ｍｇ（０．６９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に対して、０℃で水素化リチウムアルミニウム５３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。５０℃で一終夜撹拌した後、反応溶液を０℃に冷却し、得られた灰色懸濁液が白くなるまで注意深く水を添加した。硫酸ナトリウム粉末を室温で溶液に添加して、乾燥させた。濾過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）することによって、（Ｅ）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン６２．３ｍｇ（収率２６％）を得た。

上記（Ｅ）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン６２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）中、８０℃で４−ジフェニルホスフィノメチルポリスチレンレジン（２％ＤＶＢで共重合，１．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．４５ｇ）で２時間処理した。濾過後、ろ液を濃縮することによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物４６ｍｇ（収率７０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：４．２４（ｄ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，１１Ｈ）．

（２）３−Ｏ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル］−Ｌ−アスコルビン酸の合成
実施例２２（１）で合成した（Ｅ）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−１−（３−クロロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン４６．０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）溶液に対して、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩６３ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一終夜撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で希釈した。抽出後、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）することによって、３−Ｏ−｛３−［ビス（ベンジルオキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−Ｌ−アスコルビン酸１３．６ｍｇ（収率２１％）を得た。

上記３−Ｏ−｛３−［ビス（ベンジルオキシ）フェニル］プロパ−２−エニル｝−Ｌ−アスコルビン酸１３．６ｍｇ（０．０２７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合溶液に対して、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム２０％／炭素（約５０％の水で浸潤）１０ｍｇを添加した。反応容器中のアルゴンを水素で置換した後、反応溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で一終夜撹拌した。反応容器中の水素をアルゴンで置換した後、反応溶液をろ過し、水酸化パラジウム／炭素を除いた。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル又は塩化メチレン／メタノール）することによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（７．１ｍｇ，収率８１％）を固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ａｃｅｔｏｎｅ，ＴＭＳ） δ：１．６−１．９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．４−１．７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．５３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３２５（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝１／１）＝０．７１．

実施例１〜２２で最終的に合成した化合物の構造式を以下にまとめた。

［比較例１］３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸の合成
実施例１（１）で製造した（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸６０．０ｍｇのメタノール（１ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合溶液に対して、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム２０％／炭素（約５０％の水で浸潤）１０ｍｇを添加した。反応容器中のアルゴンを水素で置換した後、反応溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で一終夜撹拌した。反応容器中の水素をアルゴンで置換した後、反応溶液をろ過し、水酸化パラジウム／炭素を除いた。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル又は塩化メチレン／メタノール）することによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（１９．２ｍｇ，収率６３％）を黄白色粉末として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：２．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ１８１（Ｍ−１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．３７．

［比較例２］５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸の合成
比較例１と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸６０．０ｍｇを実施例３（１）で合成した（Ｅ）−５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ペンタ−４−エン酸６０．０ｍｇに置き換えて合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（２５．３ｍｇ，収率７８％）を白色粉末として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．４６（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２０９（Ｍ−１）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．４７．

［比較例３］３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸イソプロピルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）を用い、１，３−ブタンジオールをイソプロパノールに置き換えて合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（５６．６ｍｇ，二工程収率８４％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．０２（ｔｔ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２２３（Ｍ−１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４７．

［比較例４］３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸シクロヘキシルの合成
実施例１（２）と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）を用い、１，３−ブタンジオールをシクロヘキサノールに置き換えて合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（７３．４ｍｇ，二工程収率９３％）を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：１．２−１．４（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２６３（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４８．

［比較例５］３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（−）−メンチルの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１８６ｍｇ（０．５１６ｍｍｏｌ）を用い、グリセロール（３当量）を（−）−メントール（１．５当量）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（３３．５ｍｇ，二工程収率２０％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：０．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３１９（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．５２．

［比較例６］４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸（−）−メンチルの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とグリセロール（３当量）を、（Ｅ）−４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸１４０ｍｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）と（−）−メントール（１．５当量）にそれぞれ置き換え、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（３８．３ｍｇ，二工程収率３１％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：０．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３３３（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．５７．

［比較例７］５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸（−）−メンチルの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とグリセロール（３当量）を、（Ｅ）−５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ペンタ−４−エン酸１４５ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）と（−）−メントール（１．５当量）にそれぞれ置き換え、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（７４．８ｍｇ，二工程収率５８％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８−１．１（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３４７（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．５７．

［比較例８］６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸（−）−メンチルの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とグリセロール（３当量）を、（Ｅ）−６−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン酸１５０ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）と（−）−メントール（１．５当量）にそれぞれ置き換え、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（８２．６ｍｇ，二工程収率６１％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ：０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８−１．１（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ３６１（Ｍ−１），ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）．ＴＬＣＲｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６０．

比較例１〜８で最終的に合成した化合物の構造式を以下にまとめた。

［実施例２３］チロシナーゼ活性阻害作用の評価
上記実施例及び比較例で最終的に合成した化合物についてチロシナーゼ活性阻害作用を評価した。

各化合物は最終濃度１μＭ（０．１％ＤＭＳＯを含む）となるよう０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で希釈した溶液として調製した。

９６ウェルプレートに、調製した化合物溶液と１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬマッシュルームチロシナーゼ溶液を５０μＬずつ加え、３７℃で１分間インキュベートした。さらに、２ｍＭＬ−ＤＯＰＡ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）溶液５０μＬを加えて被験試料とし、３７℃、波長４７５ｎｍ、０〜１０分まで１分間隔でマイクロプレートリーダーを使用して吸光度を測定した。なお、比較化合物（Ｐ．Ｃ．）として、ルシノール（一般名：４−ｎ−ブチルレゾルシノール）を用い、同様に測定した。

下記計算式（式２）に従って、試験化合物無添加群（対照）に対する相対値として、試験化合物添加群についてチロシナーゼ活性率（％）を算出した。
チロシナーゼ活性率（％）＝［（被験試料の吸光度（１０分）−被験試料の吸光度（０分）］／［（対照試料の吸光度（１０分）−対照試料の吸光度（０分）］ × １００
チロシナーゼ活性率が小さいほど、対照と比較してチロシナーゼ活性が低下していること、すなわち、試験化合物のチロシナーゼ活性阻害作用が高いことを意味する。測定の結果、本願発明の化合物は、高いチロシナーゼ活性阻害作用を有することが示された。

算出されたチロシナーゼ活性率を以下の表１に例示する。

表１に示した実施例２、３、４、６、７、８、１０、１１、１２、１４、１５、１６、２０で最終的に合成した本願発明の化合物（以下、「実施例Ｘの化合物」のように表記する）は、高いチロシナーゼ活性阻害作用で知られるルシノールを上回るチロシナーゼ活性阻害作用を示した。とりわけ、実施例３、４、７、８、１０、１１、１２、１５、１６の化合物は阻害活性が非常に高かった。一方、４−アルキル鎖に親水性エステル又はエーテル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体でない比較例１、３、４、７、８の化合物ではチロシナーゼ活性阻害作用はかなり弱いか又は阻害活性が認められないことが示された。

［実施例２４］細胞毒性試験
上記実施例及び比較例の化合物について細胞毒性試験を行った。

細胞毒性試験では、まず、６ウェルプレートにマウスＢ１６メラノーマ細胞を０．３×１０^５細胞／ウェルで播種し、１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地中、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で２４時間培養した。培地を除去し、各実施例の化合物が最終濃度１０μＭ又は１００μＭとなるよう溶解した０．１％ＤＭＳＯ溶液を各ウェルに添加し、７２時間培養した。各ウェルの培地をマイクロチューブに分取し、ＰＢＳで洗浄後、０．０２５％トリプシン／ＰＢＳを用いて細胞を回収した。５００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に再懸濁した。懸濁液についてトリパンブルー染色法で細胞数を計測した。なお、比較化合物（Ｐ．Ｃ．）として、ルシノールを用いた。

計測した細胞数に基づき、試験化合物無添加群（対照）に対する相対値として、試験化合物添加群の細胞数（％）を算出した。細胞数（％）が１００％から低下するほど細胞死が多いこと、すなわち、細胞毒性が高いことを示す。

最終濃度１０μＭの化合物溶液を用いた場合の細胞数（％）の算出結果を以下の表２に例示する。

表２に示した実施例１〜２２の化合物はいずれも細胞数８０％以下となる高い細胞毒性を示さなかった。とりわけ、実施例２、３、４、６、９、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１の化合物は細胞毒性をほぼ示さなかった。一方、４−アルキル鎖に親水性エステル又はエーテル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体でない比較例１、２、５、６、７、８の化合物は高い細胞毒性を示した。

さらに、最終濃度１００μＭの化合物溶液を用いた場合の細胞数（％）の算出結果を以下の表３に例示する。

表３に示した実施例１４、１５、１６、２０の化合物は、１０μＭ溶液を用いた場合と同様に、１００μＭ溶液を用いた場合も細胞毒性を示さなかった。

一方、ルシノールは、１０μＭ溶液を用いた場合は細胞毒性を示さなかったが、１００μＭ溶液を用いることにより顕著な細胞毒性を示した。

［実施例２５］メラニン生成抑制作用の評価
上記実施例の化合物についてメラニン生成抑制作用を評価した。

まず、６ウェルプレートにマウスＢ１６メラノーマ細胞を０．３×１０^５細胞／ウェルで播種し、１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地中、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で２４時間培養した。培地を除去し、各実施例の化合物を最終濃度１０μＭとなるよう溶解した０．１％ＤＭＳＯ溶液を各ウェルに添加し、７２時間培養した。各ウェルの培地をマイクロチューブに分取し、ＰＢＳで洗浄後、０．０２５％トリプシン／ＰＢＳを用いて細胞を回収した。５００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離後、上清を回収し、また、細胞ペレットを１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地培地に再懸濁した。懸濁液を１，５００ｒｐｍ、１０分間遠心分離した。上清を９６ウェルプレートに分取し、マイクロプレートリーダーで波長４０５ｎｍの吸光度を測定し、メラニンの検量線からメラニン量（細胞中メラニン量）を算出した。一方、試験化合物を添加して７２時間培養終了時に回収した培地の吸光度を波長４０５ｎｍで測定し、同様の方法でメラニン量（培地中メラニン量）を算出した。算出した細胞中メラニン量と培地中メラニン量を合計した値をメラニン生成量とした。なお、比較化合物（Ｐ．Ｃ．）として、ルシノールを用いた。

得られたメラニン生成量に基づき、試験化合物無添加群（対照）に対する相対値として、試験化合物添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほど、メラニン生成が抑制されていることを示す。算出結果を以下の表４に例示する。

表４は、実施例１、２、３、４、７、８、１４、１５、１６、２０の化合物がメラニン生成抑制活性を有することを示している。表４に示した実施例２、３、４、８、１４、１５の化合物は特に高いメラニン生成抑制活性を示した。

［実施例２６］光安定性試験
実施例１５、１６、及び２０の化合物、並びに比較化合物（Ｐ．Ｃ．）としてのルシノールについて、それぞれ０．１重量％溶液（エタノール／水（２０／８０；ｖ／ｖ））の被験試料を調製し、日光に曝露した。被験試料はいずれも無色透明の液体であるが、日光曝露によって生じる分解の度合いに応じて着色が変化することから、日光曝露の間の液体の外観の変化を観察した。

２日後、１週間後、２週間後の日光曝露で得られた観察結果を表５に示す。

実施例で合成した各化合物は、（１）無色透明の液体が、分解の進行につれて、（２）微赤色透明、（３）薄赤色透明、（４）薄橙色透明、（５）黄色透明、（６）薄黄色透明の順に液体の色が変化した。ルシノールについては（４）及びそれ以降の段階で懸濁液となった。懸濁液（表５中、「’」で示す）は、同じ着色段階であれば透明と比べてより分解が進行していることを示す。

表５に示すとおり、実施例１５、１６、及び２０の化合物は、ルシノールよりも高い光安定性を有していた。

［実施例２７］
チロシナーゼ活性阻害作用を有する本発明の化合物を用いた化粧品製剤の配合例を以下に示す。各成分の配合量は重量％で示す。

配合例中の「４−アルキルレゾルシノール誘導体」としては、実施例１３、実施例１５、及び実施例２０の化合物を用いた。

配合例１（ローション）
成分（重量％）
４−アルキルレゾルシノール誘導体 8
プロピレングリコール 10
エタノール 20
流動パラフィン 2
ポリオキシエチレン（３０）硬化ヒマシ油 1
ポリエチレングリコール 5
クエン酸 0.2
リン酸ナトリウム 0.3
アラントイン 0.05
EDTA-2Na 0.05
抗酸化剤 0.02
香料 0.2
精製水 53.18

配合例２（クリーム）
成分（重量％）
４−アルキルレゾルシノール誘導体 4
固形パラフィン 2
ステアリルアルコール 4
スクワラン 2
流動パラフィン 6
グリセリルモノステアレート 2.5
Tween 60 2.5
エタノール 9
プロピレングリコール 8
2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン 3
微粒子酸化チタン 5
精製水 52

配合例３（ファンデーション）
成分（重量％）
４−アルキルレゾルシノール誘導体 5
微粒子酸化チタン 7
イソステアリン酸トリグリセライド 2
2-オクチルドデシルオレート 8
流動パラフィン 3
セチルアルコール 5
キャンデリラワックス 2
ポリオキシエチレン（２５）モノステアレート 2
ソルビタンモノステアレート 1
黄色酸化鉄 1.3
弁柄 0.8
ポリエチレングリコール 4
メチルパラベン 0.2
香料 0.2
精製水 58.5

配合例４（パウダー）
成分（重量％）
４−アルキルレゾルシノール誘導体 3
タルク 80
結晶性セルロース 5
群青 1
球状ケイ酸カルシウム 3
微粒子酸化チタン 3.5
スクワラン 4.5

配合例５（ローション）
成分（重量％）
４−アルキルレゾルシノール誘導体 1.5
プロピレングリコール 15
L-メントール 0.1
エタノール 15
ポリオキシエチレン（３０）硬化ヒマシ油 0.5
抗炎症剤 1
イソフェルラ酸トリエタノールアミン 3.5
香料 0.3
精製水 63.1

配合例６（化粧用パック）
成分（重量％）
４−アルキルレゾルシノール誘導体 1
ポリビニルアルコール 20
エタノール 20
イソフェルラ酸 1
グリセリン 5
香料 0.3
精製水 52.7

配合例７（化粧用オイル）
成分（重量％）
４−アルキルレゾルシノール誘導体 0.79
スクワラン 47
ヒマシ油 47
イソフェルラ酸2-エチルヘキシル 5
香料 0.2
抗酸化剤 0.01

［実施例２８］３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸２−ヒドロキシエチルの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用い、グリセロール（３当量）を２−（ベンジルオキシ）エタノール（２当量）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（１４．７ｍｇ，二工程収率２６％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：２．４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル）＝０．６５．

［実施例２９］４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸２−ヒドロキシエチルの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とグリセロール（３当量）を、（Ｅ）−４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸９４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と２−（ベンジルオキシ）エタノール（２当量）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（７．０ｍｇ，二工程収率１２％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６１．

［実施例３０］５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸２−ヒドロキシエチルの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とグリセロール（３当量）を、（Ｅ）−５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ペンタ−４−エン酸９７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と２−（ベンジルオキシ）エタノール（２当量）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（２２．３ｍｇ，二工程収率３５％）を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．４７（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝
２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６１．

［実施例３１］６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン酸２−ヒドロキシエチルの合成
実施例１３と同様の手順に従い、但し（Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］アクリル酸１０８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とグリセロール（３当量）を、（Ｅ）−６−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−５−エン酸１０１ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）と２−（ベンジルオキシ）エタノール（２当量）に置き換えて、合成を行うことによって、下記ＮＭＲスペクトルを有する掲題化合物（２６．１ｍｇ，二工程収率３９％）を粘性物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ） δ：１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＴＬＣＲｆ（クロロホルム／メタノール＝４／１）＝０．６４．

実施例２８〜３１で最終的に合成した化合物の構造式を以下にまとめた。

［実施例３２］
実施例２８〜３１の化合物について、最終濃度１μＭの化合物溶液を用い、実施例２３と同様の手順に従ってチロシナーゼ活性阻害作用を評価した。さらに、実施例２８〜３１の化合物について、最終濃度１０μＭの化合物溶液を用い、実施例２４と同様の手順に従って細胞毒性試験を行った。

結果を表６に示す。

実施例２８〜３１の化合物のいずれについても、チロシナーゼ活性阻害作用が認められた。また実施例２８〜３１の化合物は細胞毒性を示さなかった。

本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願の全体を参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims

４−アルキル鎖に親水性エステル又はエーテル置換基を有する４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩を含有する、チロシナーゼ活性阻害剤。
前記４−アルキルレゾルシノール誘導体が、以下の一般式（Ｉ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^１（Ｉ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^１は１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基を表す）
で表される、請求項１に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
前記４−アルキルレゾルシノール誘導体が、以下の一般式（ＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^２（ＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^２はアスコルビル基を表す）
で表される、請求項１に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
前記４−アルキルレゾルシノール誘導体が、以下の一般式（ＩＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｏ−Ｒ^３（ＩＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^３はアスコルビル基を表す）
で表される、請求項１に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
前記１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基が炭素数２〜１０を有する、請求項２に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
前記アルコール残基が、２つ又は３つのヒドロキシル基を有する、請求項２又は５に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
前記アルコール残基が、１つのヒドロキシル基を有する、請求項２又は５に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
前記１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基が、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシシクロヘキシルメチル基、グリセリル基又はジグリセリル基である、請求項２、５、６又は７に記載のチロシナーゼ活性阻害剤。
請求項１〜８のいずれか１項に記載のチロシナーゼ活性阻害剤を含有する、皮膚外用剤。
請求項１〜８のいずれか１項に記載のチロシナーゼ活性阻害剤を含有する、美白剤。
請求項１〜８のいずれか１項に記載のチロシナーゼ活性阻害剤又は請求項１０に記載の美白剤を含有する化粧料。
以下の一般式（Ｉ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^１（Ｉ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^１は１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基を表す）
で表される、４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
以下の一般式（ＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２−Ｒ^２（ＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^２はアスコルビル基を表す）
で表される、４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
以下の一般式（ＩＩＩ）：
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２Ｏ−Ｒ^３（ＩＩＩ）
（式中、Ｘは１，３−ジヒドロキシフェニル基を表し、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ^３はアスコルビル基を表す）
で表される、４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
前記１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基が炭素数２〜１０を有する、請求項１２に記載の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
前記アルコール残基が、２つ又は３つのヒドロキシル基を有する、請求項１２又は１５に記載の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
前記アルコール残基が、１つのヒドロキシル基を有する、請求項１２又は１５に記載の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
前記１〜３つのヒドロキシル基を有するアルコール残基が、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシシクロヘキシルメチル基、グリセリル基又はジグリセリル基である、請求項１２、１５、１６又は１７に記載の４−アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。