WO2018043731A1 - 油分を含むエマルションを用いた癒着防止剤 - Google Patents

油分を含むエマルションを用いた癒着防止剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2018043731A1
WO2018043731A1 PCT/JP2017/031682 JP2017031682W WO2018043731A1 WO 2018043731 A1 WO2018043731 A1 WO 2018043731A1 JP 2017031682 W JP2017031682 W JP 2017031682W WO 2018043731 A1 WO2018043731 A1 WO 2018043731A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mono
glycerol
adhesion
oil
emulsion
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/031682
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
田畑　泰彦
隆英 村上
幸大 山下
一郎 土黒
紗也香 森
昌久 田能村
Original Assignee
株式会社ファルネックス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2017004326A external-priority patent/JP2019193684A/ja
Application filed by 株式会社ファルネックス filed Critical 株式会社ファルネックス
Publication of WO2018043731A1 publication Critical patent/WO2018043731A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Definitions

  • the present invention relates to an anti-adhesion agent using an emulsion containing oil.
  • Adhesion is a universal post-surgical problem that occurs in thoracic and brain surgery as well as abdominal surgery.
  • Seprafilm (R) developed by Genzyme, is a translucent film containing sodium hyaluronate and carboxymethylcellulose in a ratio of 2: 1. It is used postoperatively as a bioabsorbable anti-adhesion material. ing.
  • the organ is not flat but intricately complicated, and such a film-like or sheet-like anti-adhesive material is applied so as to completely cover the uneven part of the tissue or organ or the part where the operable range is narrow. It ’s difficult.
  • film- or sheet-like anti-adhesive materials are prone to adhere to surgical gloves, and are difficult to apply properly to damaged sites during surgery, and are easy to tear or shift. There is also the problem of requiring advanced surgical techniques.
  • Patent Document 1 an anti-adhesion agent using a hydrogel containing a polysaccharide derivative has been developed.
  • Patent Document 2 a gel-like adhesion inhibitor composed of a crosslinkable polysaccharide derivative into which an active ester group is introduced.
  • Patent Document 3 a gel-like adhesion inhibitor composed of a crosslinkable polysaccharide derivative into which an active ester group is introduced.
  • Patent Document 3 a gel-like adhesion inhibitor composed of a crosslinkable polysaccharide derivative into which an active ester group is introduced.
  • Patent Document 2 since many of these anti-adhesive agents are high in viscosity, it is difficult to use easy application means such as injection, so there is a problem that a large-scale device is required for application or it is difficult to apply to narrow sites. . Therefore, development of a further anti-adhesion agent that can be applied easily and can be applied to a narrow site and has high operability is still desired.
  • amphiphilic compounds are known to form liquid crystals in water, and are used in various applications in the cosmetics and pharmaceutical fields.
  • amphiphilic lipid compounds capable of forming non-lamellar liquid crystals exhibiting high stability even at low temperatures (below 6 ° C.) have been developed, and use of the liquid crystals in sustained-release preparations is known (Patent Document 3). 4). It is also known that this compound is used for promoting percutaneous penetration in an external preparation for skin (Patent Document 5). Furthermore, an adhesion prevention effect was reported for this compound (Patent Document 6). However, further improvements are still required for conventional anti-adhesive agents.
  • An object of the present invention is to provide an anti-adhesion agent having high stability.
  • the present inventors can increase the stability of the emulsion in the antiadhesive agent by adding oil to the emulsion using the predetermined lipid compound,
  • an anti-adhesion agent containing an emulsion with a high lipid concentration can be provided, and that it exhibits high storage stability even at a high lipid concentration and can exhibit a high anti-adhesion effect on living tissues and organs. It came to complete.
  • An anti-adhesion agent comprising an emulsion composition containing a lipid compound represented by the following general formula (I), an oil component, and a surfactant in an aqueous phase.
  • X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an oxygen atom
  • n represents an integer of 0 to 2
  • m represents 1 or 2
  • R is glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, triglycerol, glyceric acid, xylose, sorbitol, ascorbic acid, glucose, galactose, mannose, dipentaerythritol, maltose, mannitol, and A hydrophilic group in which one hydroxyl group is removed from any one selected from the group consisting of xylitol) [2] The anti-adhesion agent according to [1], wherein the emulsion composition contains the lipid compound in an amount of 15% by weight or more.
  • R in the formula represents a hydrophilic group in which one hydroxyl group is removed from any one selected from the group consisting of glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, and xylose, [3] The antiadhesive agent according to any one of [3].
  • the lipid compound is: Mono-O- (5,9,13-trimethyltetradec-4-enoyl) glycerol, Mono-O- (5,9,13-trimethyltetradeca-4,8,12-trienoyl) glycerol, Mono-O- (5,9,13-trimethyltetradecanoyl) glycerol, Mono-O- (5,9,13,17-tetramethyloctadeca-4-enoyl) diglycerol, Mono-O- (5,9,13,17-tetramethyloctadecanoyl) erythritol, 1-O- (3,7,11,15-tetramethylhexadecyl) - ⁇ -D-xylopyranoside, Mono-O- (3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-enoyl) glycerol, Mono-O- (3,7,11,15-tetramethylhexadec
  • the oil is selected from the group consisting of squalane, squalene, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, methyl tetrahydrofarnesyl acetate, castor oil, and olive oil. Inhibitor.
  • an anti-adhesion agent that can contain a highly stable emulsion, for example, an emulsion having a high lipid concentration, and has high storage stability.
  • FIG. 3 is a diagram showing the intensity distribution of 3 SAXS.
  • An inverted hexagonal liquid crystal is shown.
  • Sample No. FIG. 8 is a diagram showing an intensity distribution of 8 SAXS.
  • An inverted hexagonal liquid crystal is shown.
  • Sample No. It is a figure which shows intensity distribution of 9 SAXS.
  • An inverted hexagonal liquid crystal is shown.
  • Sample No. It is a figure which shows intensity distribution of 11 SAXS.
  • the sponge phase is shown.
  • Sample No. It is a figure which shows intensity distribution of 12 SAXS.
  • the sponge phase is shown.
  • Sample No. It is a figure which shows intensity distribution of 14 SAXS.
  • An inverted hexagonal liquid crystal is shown.
  • Sample No. It is a figure which shows intensity distribution of 17 SAXS.
  • An inverted hexagonal liquid crystal is shown.
  • An inverted hexagonal liquid crystal is shown. Sample No. It is a figure which shows intensity distribution of 59 SAXS. The sponge phase is shown. Sample No. It is a figure which shows intensity distribution of 60 SAXS. An inverted hexagonal liquid crystal is shown. Sample No. It is a figure which shows the intensity distribution of 61 SAXS. An inverted hexagonal liquid crystal is shown. Sample No. It is a figure which shows intensity distribution of 62 SAXS. An inverted hexagonal liquid crystal is shown.
  • Lipid compound (lipid) The antiadhesive agent according to the present invention has the following general formula (I):
  • This compound is an amphipathic lipid compound, and can bring about an effect of preventing or reducing adhesion to living tissues and organs (adhesion prevention effect).
  • X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an oxygen atom.
  • n an integer of 0 to 2 (preferably 1 or 2), and m represents 1 or 2.
  • R in the general formula (I) is a hydrophilic group having two or more hydroxyl groups, particularly glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, glyceric acid, triglycerol, xylose, sorbitol, ascorbic acid, glucose, galactose, mannose ,
  • R in the general formula (I) is more preferably a hydrophilic group in which one hydroxyl group is removed from any one selected from the group consisting of glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, and xylose. .
  • lipid compound is an E isomer (cis isomer) or Z isomer (trans isomer) of geometric isomers or a mixture thereof.
  • Examples of the lipid compound represented by the general formula (I) include a lipid compound represented by the following general formula (II).
  • R in the general formula (II) is composed of glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, glyceric acid, triglycerol, xylose, sorbitol, ascorbic acid, glucose, galactose, mannose, dipentaerythritol, maltose, mannitol, and xylitol.
  • R represents a hydrophilic group in which one hydroxyl group is removed from any one selected from the group
  • R are any selected from the group consisting of glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, and xylose
  • R is a hydrophilic group in which one hydroxyl group is removed from one.
  • X and Y each represent a hydrogen atom
  • R represents a hydrophilic group in which one hydroxyl group is removed from any one selected from the group consisting of glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, glyceric acid, and xylose.
  • one hydroxyl group is removed from any one selected from the group consisting of glycerol, erythritol, pentaerythritol, and diglycerol. It is preferably a hydrophilic group.
  • R is preferably a hydrophilic group in which one hydroxyl group is removed from any one selected from the group consisting of erythritol, pentaerythritol, diglycerol, and xylose.
  • lipid compound is an E isomer (cis isomer) or Z isomer (trans isomer) of geometric isomers or a mixture thereof.
  • lipid compound represented by the general formula (II) include, for example, the following ester compounds.
  • X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an oxygen atom
  • n represents an integer of 0 to 2 (preferably 1 or 2)
  • m represents 1 or 2 Represents.
  • R in the general formula (III) represents a hydrophilic group having two or more hydroxyl groups, particularly glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, glyceric acid, triglycerol, xylose, sorbitol, ascorbic acid, glucose, galactose ,
  • lipid compound is an E isomer (cis isomer) or Z isomer (trans isomer) of geometric isomers or a mixture thereof.
  • preferable lipid compounds represented by the general formula (III) include the following compounds.
  • X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an oxygen atom
  • n represents an integer of 0 to 2 (preferably 1 or 2)
  • m represents 1 or 2 Represents.
  • R in the general formula (IV) represents a hydrophilic group having two or more hydroxyl groups, and in particular, glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, glyceric acid, triglycerol, xylose, sorbitol, ascorbic acid, glucose, galactose , A hydrophilic group in which one hydroxyl group is removed from any one selected from the group consisting of mannose, dipentaerythritol, maltose, mannitol, and xylitol.
  • preferable lipid compounds represented by the general formula (IV) include the following compounds.
  • the lipid compound used for the anti-adhesion agent according to the present invention is a liquid crystal compound, and can form a non-lamellar liquid crystal in an aqueous medium.
  • an aqueous medium containing a lipid compound may be referred to as “lipid compound / water system”.
  • the non-lamellar liquid crystal formed in the emulsion by the lipid compound used in the present invention is a structure that is not a lamellar liquid crystal, and specifically may be, for example, a cubic liquid crystal, a reverse hexagonal liquid crystal, or a sponge phase (L3 phase). .
  • the non-lamellar liquid crystal formed in the emulsion by the lipid compound used in the present invention may also contain two or more of these liquid crystal phases.
  • the cubic liquid crystal is preferably a type II cubic liquid crystal.
  • the structure of cubic liquid crystals is generally classified into type I and type II.
  • the case of an “oil-in-water” structure is called an I-type cubic liquid crystal
  • the case of an “water-in-oil” structure is called an II-type cubic liquid crystal.
  • Type I and type II can be determined from the phase behavior of the lipid compound / water system. For example, in the case of type I, when the water content of the lipid compound / water system is increased, the liquid crystal is transferred from other liquid crystals (for example, lamellar liquid crystals) to micelles, and finally becomes a uniform aqueous solution.
  • the type II liquid crystal when the water amount exceeds a certain level, the liquid crystal containing a saturated amount of water and the excess water coexist in two phases, “liquid crystal + excess water”. It does not become an aqueous solution.
  • the cubic liquid crystal also belongs to the cubic liquid crystal belonging to the crystallographic space group Ia3d (hereinafter referred to as Ia3d cubic liquid crystal), the cubic liquid crystal belonging to the crystallographic space group Pn3m (hereinafter referred to as Pn3m cubic liquid crystal), or the crystallographic space group Im3m.
  • Ia3d cubic liquid crystal the cubic liquid crystal belonging to the crystallographic space group
  • Pn3m cubic liquid crystal hereinafter referred to as Pn3m cubic liquid crystal
  • Im3m cubic liquid crystal it is more preferably Pn3m cubic liquid crystal.
  • the lipid compound according to the present invention exhibits high stability under a wide range of environmental conditions.
  • the lipid compound according to the present invention is characterized by having an isoprenoid chain as a hydrophobic group, and unlike a lipid compound having a linear fatty chain such as oleic acid as a hydrophobic group, it has a high resistance to hydrolysis and is oxidatively stable. The nature is also relatively high.
  • the lipid compound according to the present invention also has a wide temperature range in which liquid crystal can be obtained, has a low craft temperature, and can form liquid crystals stably even at low temperatures (6 ° C. or lower, preferably 0 ° C. or lower).
  • the analysis of the liquid crystal structure in the emulsion formed by the lipid compound can be performed by a conventional method, and can be analyzed by, for example, small angle X-ray scattering (SAXS) measurement using the following method. Confirmation of liquid crystal structure in emulsion by small-angle X-ray scattering (SAXS) measurement After an emulsion sample containing a lipid compound is placed in an X-ray capillary tube made of, for example, soda glass or quartz, the capillary is sealed with an oxygen burner and used for SAXS measurement. do it.
  • the SAXS measurement can be performed using a commercially available device, and for example, the measurement can be performed using a NANO Viewer nanoscale X-ray structure evaluation apparatus (manufactured by Rigaku).
  • the liquid crystal structure in the emulsion can be confirmed by confirming whether or not the ratio (peak interval) of the following scattering peaks specific to each liquid crystal structure is shown.
  • the space group and the lattice constant can be easily determined by calculating the peak value from the SAXS intensity distribution data and further obtaining the reciprocal ratio thereof.
  • the lipid compound used for the antiadhesive agent according to the present invention itself has a low viscosity.
  • the lipid compound used in the anti-adhesion agent according to the present invention is preferably 15.0 Pa ⁇ s or less, more preferably 11.0 Pa ⁇ s or less, and even more preferably the compound itself as measured at 25 ° C.
  • the lipid compound used in the present invention can be synthesized with reference to the description of Examples described later.
  • the lipid compound represented by the general formula (III) can be synthesized, for example, according to the synthesis method described in International Publication No. WO 2011/078383.
  • the lipid compound represented by general formula (IV) is compoundable according to the synthesis method described in international publication WO2006 / 043705, for example.
  • the lipid compound represented by the general formula (II) can be synthesized, for example, according to the synthesis method described in International Publication No. WO 2014/178256.
  • the lipid compound represented by the general formula (I) is generally one molecule of a polyhydric alcohol (preferably glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, glyceric acid, triglycerol, xylose, sorbitol, ascorbic acid.
  • a polyhydric alcohol preferably glycerol, erythritol, pentaerythritol, diglycerol, glyceric acid, triglycerol, xylose, sorbitol, ascorbic acid.
  • the lipid compound represented by the general formula (I) according to the present invention can be produced (synthesized) as follows, for example.
  • an ester compound in which X and Y in the formula together represent an oxygen atom (the following general formula (VI)) is, for example, These can be produced by an ester exchange reaction between an ester compound represented by the following general formula (V) and a hydrophilic compound R—OH.
  • the reaction conditions for the transesterification reaction are not particularly limited. For example, the reaction is performed using an acid or base catalyst.
  • ester compound (general formula (VI)) can be produced by esterification of a carboxylic acid corresponding to the ester compound represented by the general formula (V) and a hydrophilic compound R—OH.
  • the reaction conditions for esterification are not particularly limited.
  • the reaction is performed using an acid or base catalyst, a halogenating agent such as thionyl chloride, or a condensing agent.
  • a transesterification reaction or an esterification reaction may be performed while protecting some or all of the hydroxyl groups in R of the hydrophilic compound R—OH.
  • the ester compound (VI) can be produced by deprotection after the transesterification or esterification reaction.
  • an ether compound (a compound represented by the following general formula (IX)) in which X and Y in the formula are both hydrogen atoms is, for example, Etherification reaction between a compound having a leaving group Z represented by the following general formula (VII) and a hydrophilic compound R—OH, or R having an alcohol and a leaving group Z represented by the following general formula (VIII) It can be produced by an etherification reaction with -Z.
  • the reaction conditions for etherification are not particularly limited. For example, the reaction is performed using a base.
  • the etherification reaction may be carried out while protecting some or all of the hydroxyl groups in R of the hydrophilic compound R—OH.
  • the ether compound (IX) can be produced by deprotection after the etherification reaction.
  • the glycoside compound represented by the general formula (IX) in which X and Y are both hydrogen atoms and R is a sugar residue is, for example, As shown below, a glycosylation reaction is performed between the alcohol represented by the general formula (VIII) and a sugar R ′′ -Z in which the hydroxyl group is protected with the anomeric position as a leaving group Z, and deprotection (R ′′ ⁇ R) Can be manufactured.
  • the reaction conditions for the glycosylation reaction are not particularly limited.
  • the reaction is performed using a Lewis acid.
  • the deprotection reaction conditions are not particularly limited, the deprotection reaction conditions are selected so as not to impair the glycosidic bond with respect to the specific protecting group.
  • an ester compound represented by the general formula (IX) in which X and Y are both hydrogen atoms and R is a carbonyl group includes, for example, the general formula (IX) It can be produced by deprotection after transesterification between the alcohol represented by VIII) and a glyceric acid ester with a hydroxyl group protected or esterification with a glyceric acid with a hydroxyl group protected.
  • the Grignard reagent obtained by adding magnesium metal is allowed to act with carbon dioxide, or by performing a substitution reaction with cyanide and hydrolyzing. After obtaining carboxylic acid, it is obtained by further esterification.
  • alcohol (formula (VIII)) such as sulfonyloxy group such as tosyl group or mesyl group, or halogen atom such as chlorine atom, bromine atom or iodine atom Obtained by conversion to a leaving group.
  • Emulsion composition and anti-adhesion agent The emulsion composition (emulsion) containing the above-described lipid compound, oil, and surfactant in the aqueous phase has an anti-adhesion effect.
  • the present invention provides an anti-adhesion agent comprising an emulsion composition containing the above lipid compound, oil, and surfactant in an aqueous phase.
  • the emulsion composition (that is, the emulsion) according to the present invention contains fine particles containing the above lipid compound, oil, surfactant, and water in a dispersed state in the aqueous phase.
  • the emulsion composition and fine particles according to the present invention may contain one or more of the above lipid compounds, oils, and surfactants.
  • the emulsion composition containing the lipid compound, oil component, and surfactant in the aqueous phase according to the present invention is a so-called liquid crystal / water type (L / W type) emulsion (liquid crystal emulsion) or oil-in-water type (O / W type) as an emulsion.
  • the emulsion composition according to the present invention is more preferably a liquid crystal emulsion.
  • the emulsion composition according to the present invention is a liquid crystal emulsion (liquid crystal emulsion composition)
  • the liquid crystal containing the above lipid compound, oil and water is stabilized in the form of fine particles by the surfactant and dispersed in the aqueous phase.
  • the liquid crystal contained in such fine particles is a non-lamellar liquid crystal (a structure that is not a lamellar liquid crystal), and specifically may be, for example, a cubic liquid crystal, a reverse hexagonal liquid crystal, or a sponge phase (L3 phase).
  • the above liquid crystal may also contain two or more of these liquid crystal phases.
  • the fine particles may further contain other components.
  • the emulsion composition according to the present invention contains oil.
  • oils can be used in the present invention.
  • the oil component include, but are not limited to, hydrocarbon oils, ester oils and fats such as vegetable oils and animal oils, higher alcohols such as behenyl alcohol and stearyl alcohol, higher fatty acids such as stearic acid and palmitic acid, and the like. Can be mentioned.
  • the oil component may preferably be at least one selected from the group consisting of hydrocarbon oil, ester oil, and vegetable oil.
  • hydrocarbon oil examples include squalane, squalene, liquid paraffin, and pristane.
  • ester oils include isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, methyl tetrahydrofarnesyl acetate, glyceryl triisooctanoate, glyceryl tri (caprylate / caprate), glyceryl tri-2-ethylhexanoate, tetra-2-ethylhexanoate Pentaerythlit, cetyl octanoate, hexyl laurate, octyl palmitate, isocetyl stearate, isopropyl isostearate, octyl isopalmitate, isodecyl oleate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisostearyl malate, isopropyl palmitate , Butyl stearate, myristyl myristate, cetyl myristate, de
  • vegetable oils examples include olive oil, castor oil (castor oil), jojoba oil, rosehip oil, avocado oil, camellia oil, corn oil, rapeseed oil, sesame oil, sasanqua oil, perilla oil, linseed oil, safflower oil, cottonseed oil , Soybean oil, peanut oil, tea seed oil (tea seed oil), kaya oil, rice bran oil, apricot oil, grape seed oil, sunflower oil and the like.
  • Particularly preferred examples of the oil used in the present invention include one or a combination of two or more selected from the group consisting of squalane, squalene, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, methyl tetrahydrofarnesyl acetate, castor oil, and olive oil. Can be mentioned.
  • the emulsion composition according to the present invention further contains a surfactant.
  • the surfactant used in the present invention is preferably a surfactant that does not adversely affect liquid crystal formation and that can stably disperse the liquid crystal containing the lipid compound, oil and water in the aqueous phase in the form of fine particles.
  • Examples include block copolymers of hydrophilic ethylene oxide and hydrophobic propylene oxide (polyoxyethylene polyoxypropylene glycol), polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • nonionic surfactants examples include nonionic surfactants.
  • the nonionic surfactant those having a molecular weight of 1000 or more (more preferably 5000 or more) are more preferable.
  • block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide include polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene ( 30) Glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol and the like.
  • block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide are commercially available under various names such as Pluronic (R) , Poloxamer (R) , Unilube (R) and Pronon (R) .
  • the surfactant include polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol (Pluronic (R) F127; Unilube 70DP-950B, poloxamer ( R) 407) and the like, but are not limited thereto.
  • the said lipid compound used by this invention is amphiphilic, in this invention, the said lipid compound shall not be included in the range of surfactant.
  • the emulsion composition of the present invention may contain, for example, 1% by weight or more, preferably 5% by weight or more to 50% by weight, with respect to the total weight of the emulsion composition.
  • an oil by adding an oil, the preparation of the emulsion can be facilitated and the stability of the emulsion can be enhanced.
  • the emulsion composition of the present invention containing an oil can be easily prepared in an emulsion state even when it contains a lipid compound at a higher concentration than before, and exhibits high storage stability.
  • the emulsion composition of the present invention exhibits high storage stability even when the lipid compound is contained in an amount of 15% by weight or more based on the total weight of the emulsion composition.
  • the lipid compound is preferably 15% by weight or more, more preferably 18 to 50% by weight, still more preferably 21 to 50% by weight, in particular, based on the total weight of the emulsion composition.
  • it may be included in an amount of 21 to 40% by weight, such as 21 to 30% by weight, 21 to 35% by weight or 25 to 40% by weight, but is not limited to these amounts.
  • the oil content is preferably 0.5 to 40% by weight of the lipid compound content, more preferably 1 to 30% by weight, such as 5 to 30% by weight, 7 to 15% by weight or 10%. May be included in an amount of up to 20% by weight.
  • the emulsion composition of the present invention also has an oil content of preferably 0.05 to 20% by weight, more preferably 0.05 to 10% by weight, such as 0.1 to 10% by weight, based on the total weight of the emulsion composition. 0.5 to 8 wt%, 1 to 5 wt%, or 2 to 10 wt%.
  • the emulsion composition of the present invention contains an appropriate amount of a surfactant, but is preferably 10 to 40% by weight, more preferably 20 to 40% by weight, for example 20 to 30% by weight or 23 to 23% by weight of the lipid compound content. Surfactant may be included in an amount of 27%.
  • the emulsion composition of the present invention also preferably contains a surfactant in an amount of 1.5 to 20% by weight, more preferably 3 to 15% by weight, such as 3 to 10% by weight, based on the total weight of the emulsion composition. 5-10 wt% or 5-8 wt%.
  • the emulsion composition according to the present invention comprises mono-O- (5,9,13-trimethyltetradec-4-enoyl) glycerol, mono-O- (5,9,13-trimethyltetra) as the lipid compound.
  • Deca-4,8,12-trienoyl) glycerol mono-O- (5,9,13-trimethyltetradecanoyl) glycerol, mono-O- (5,9,13,17-tetramethyloctadec-4-enoyl)
  • Diglycerol mono-O- (5,9,13,17-tetramethyloctadecanoyl) erythritol, 1-O- (3,7,11,15-tetramethylhexadecyl) - ⁇ -D-xylopyranoside, mono-O -(3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-enoyl) glycerol, mono-O- (3,7,11,15-tetramethyl Oxadecanoyl) erythritol, mono-O- (5,9,13,17-tetramethyloctadeca-4-enoyl) glycerol, mono-
  • the emulsion composition according to the invention comprises as a lipid compound mono-O- (5,9,13-trimethyltetradec-4-enoyl) glycerol, mono-O- (5,9,13-trimethyltetra).
  • Deca-4,8,12-trienoyl) glycerol mono-O- (5,9,13-trimethyltetradecanoyl) glycerol, mono-O- (5,9,13,17-tetramethyloctadec-4-enoyl)
  • Diglycerol mono-O- (5,9,13,17-tetramethyloctadecanoyl) erythritol, 1-O- (3,7,11,15-tetramethylhexadecyl) - ⁇ -D-xylopyranoside, mono-O -(3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-enoyl) glycerol, mono-O- (3,7,11,15-tetrame Whyxadecanoyl) erythritol, mono-O- (5,9,13,17-tetramethyloctadeca-4-enoyl) glycerol, mono
  • the combinations and / or blending ratios of lipids, oils, and surfactants used in each sample or test shown in Tables 1 to 12 can be advantageously used.
  • combinations and / or blending ratios of lipids and oils used in each sample or test shown in Tables 1 to 12 can be advantageously used.
  • each sample shown in Table 1 to Table 12, or a lipid and an oil (or lipid, oil and surfactant) used therein, and a combination of corresponding test conditions Can be used advantageously.
  • the emulsion composition according to the present invention contains an aqueous medium.
  • the aqueous phase is mainly composed of an aqueous medium.
  • the aqueous medium is not particularly limited, but water for injection, sterilized water, purified water, distilled water, ion exchange water, ultrapure water, etc .; physiological saline, sodium chloride aqueous solution, calcium chloride aqueous solution, magnesium chloride Electrolyte aqueous solution such as aqueous solution, aqueous solution of sodium sulfate, aqueous solution of potassium sulfate, aqueous solution of sodium carbonate, aqueous solution of sodium acetate; buffer solution such as phosphate buffer solution or Tris-HCl buffer solution; water-soluble organic substances such as ethanol, glycerin, ethylene glycol, butylene glycol An aqueous solution containing a sugar such as glucose, sucrose, maltose, or hyaluronic acid or a
  • the aqueous medium used in the emulsion composition of the present invention is preferably physiologically acceptable water or an aqueous solution.
  • the content of the aqueous medium is typically 40 to 90% by weight, preferably 50 to 80% by weight, based on the total weight of the emulsion composition, but is not limited to these ranges.
  • the emulsion composition according to the present invention may or may not contain ethanol, and the ethanol content is not limited to the total weight of the emulsion composition, for example, 0 to 5% by weight or 0.5 to 0.5%. It can be 3% by weight. In the present specification, “wt%” can be replaced with “mass%”.
  • the anti-adhesion agent containing the emulsion composition of the present invention may further contain other substances.
  • the emulsion composition of the present invention can be prepared by mixing and emulsifying an oil phase and an aqueous phase.
  • an aqueous medium or a mixed liquid of an aqueous medium and a water-soluble component can be used as the aqueous phase. More specifically, after preparing the oil phase by mixing and dissolving the above-described lipid compound, oil, and surfactant, and other components as necessary, it is added to the water phase or
  • the emulsion composition of the present invention can be prepared by adding an aqueous phase, mixing by stirring or the like, and micronization (emulsification). When preparing the oil phase, it may be heated to promote dissolution, for example, it may be heated to 40 to 60 ° C.
  • the aqueous medium may be at room temperature or heated or cooled as necessary.
  • the surfactant and other components may be dissolved in the water phase instead of the oil phase, and the water phase may be mixed with the oil phase containing the lipid compound and oil.
  • the obtained mixed solution can be further finely divided (emulsified) using an apparatus such as a high-pressure homogenizer, an ultrasonic homogenizer, a rotary homogenizer, a wet jet mill, a disperser, or a homomixer.
  • a high-pressure homogenizer such as a high-pressure homogenizer, an ultrasonic homogenizer, a rotary homogenizer, a wet jet mill, a disperser, or a homomixer.
  • it is more preferable to make fine particles (emulsify) under high pressure typically with a high-pressure homogenizer.
  • the mixing of the oil phase and the aqueous phase and the formation of fine particles (emulsification) are not limited to the methods described herein, and can be performed using any method for preparing an emulsion.
  • the emulsion composition according to the present invention may have an average particle size of 10 to 1 ⁇ m, preferably 50 nm to 700 nm, more preferably 100 nm to 300 nm, but is not limited to the following. .
  • the emulsion composition according to the present invention has a PdI (polydispersity index) immediately after preparation of 0.3 or less, preferably 0.25 or less, more preferably 0.2 or less, and still more preferably 0.15.
  • an emulsion (emulsion composition) containing a lipid compound, an oil component, and a surfactant in an aqueous phase can be prepared in this manner.
  • the emulsion composition according to the present invention and the anti-adhesion agent containing the emulsion composition can prevent adhesion of a living tissue or organ by applying it to a living tissue or organ that may cause adhesion.
  • the “adhesion prevention effect” means that a state in which a living tissue or organ adheres to another living tissue or organ and becomes difficult to peel, and / or the adhesion is completely suppressed (blocked) or reduced. The effect of suppressing (reducing) the level.
  • the anti-adhesion effect of the emulsion composition according to the present invention and the anti-adhesive agent comprising the same is that the fine particles having high bioadhesiveness in the emulsion are densely fixed on the tissue on the surface of the applied tissue or organ. This is achieved by forming a coating.
  • the formed coating prevents or reduces adhesions by preventing contact between the tissue or organ and other tissues or organs.
  • the anti-adhesion effect of the emulsion composition and the anti-adhesion agent according to the present invention is obtained by applying the emulsion composition or the anti-adhesion agent according to the present invention to a tissue or organ incision portion of an opened animal model, closing the abdomen, This can be confirmed by observing the progress of the stitched portion.
  • the rat was opened with a midline abdominal incision (for example, about 30 mm), an incision of about 20 mm was made in the left and right upper abdominal wall side peritoneum, and after complete hemostasis, (for example, using 5-0 silk thread)
  • the peritoneal incision is closed with continuous suture, the emulsion composition or the anti-adhesion agent according to the present invention is applied so as to cover the peritoneal incision on one side, and then the abdominal wall is closed with suture, and after a certain period of this operation What is necessary is just to evaluate whether adhesion is seen in a peritoneal incision suture part again (for example, after 7 days).
  • the peritoneotomy suture part to which the emulsion composition or the adhesion preventing agent according to the present invention is not applied can be used as an untreated control.
  • Application of the emulsion composition or anti-adhesion agent according to the present invention may be carried out by a method according to the dosage form.
  • the application amount of the emulsion composition or anti-adhesion agent used for evaluating the anti-adhesion effect is typically preferably an amount that gives a lipid amount of 10 to 20 mg.
  • the adhesion prevention effect can be evaluated, for example, by scoring the adhesion strength as follows.
  • the adhesion prevention effect can also be evaluated, for example, by calculating the adhesion range rate.
  • the adhesion range rate (%) is the ratio (%) of the adhesion length to the length of the incision suture.
  • the same experiment is performed using a plurality of animal models, and the average value of the adhesion range rate is calculated. It is judged that the lower the adhesion range rate (%) compared with the non-treated control, the more the adhesion range can be narrowed by the emulsion composition or the anti-adhesion agent according to the present invention, and a higher adhesion prevention effect is recognized. be able to.
  • the anti-adhesion effect can be improved by adding an oil to the emulsion according to the present invention.
  • the emulsion composition or the anti-adhesive agent according to the present invention containing an oil together with the lipid compound in an arbitrary amount (for example, 1% by weight or more based on the total weight of the emulsion composition) can be used for preventing adhesion.
  • the emulsion composition or anti-adhesion agent according to the present invention containing oil has a high anti-adhesion effect.
  • an emulsion composition or anti-adhesion agent according to the present invention containing a lipid compound at a high concentration can be used particularly preferably.
  • Patent Document 6 International Publication No. WO 2014/178256.
  • the emulsion composition and anti-adhesion agent according to the present invention include a highly stable emulsion, and preferably exhibit high storage stability even at a high lipid concentration, and aggregates (such as aggregates) over a long storage period. Generation can be suppressed.
  • aggregates such as aggregates
  • the emulsion composition and the anti-adhesion agent of the present invention for example, even after a storage period of 1 month or longer, preferably 2 months or longer, more preferably 3 months or longer, particularly preferably 10 months or longer (for example, 14 months).
  • the average particle size of the contained fine particles does not change greatly, and the formation of aggregates (particularly aggregates) is effectively suppressed.
  • the increase in viscosity is suppressed by blending oil, even at high lipid concentrations. Therefore, in the present invention, the preparation of the emulsion composition can be facilitated even at a high lipid concentration by blending the oil. Therefore, the anti-adhesion agent comprising the emulsion composition according to the present invention is also useful for use in dosage forms in which the increase in viscosity is not desirable, such as sprays and injections.
  • the emulsion composition and the anti-adhesion agent containing the emulsion composition according to the present invention may be formulated into any dosage form (typically, a parenteral dosage form), but a spray such as an aerosol or a pump spray. It is preferably formulated into a dosage form that can be directly applied to a living tissue or organ, such as a coating agent or an injection, and has good operability.
  • the spraying agent ejects the target substance into droplets, mists, fine particles, bubbles, or the like by applying pressure by hand, power, propellant (gas) or any other means. It refers to a drug in dosage form.
  • the spray agent may be used for sending a gas (for example, air) into the container (for example, by a gas compressor) when the target substance is ejected, or for ejecting using a spray tip. May be.
  • a gas for example, air
  • an aerosol agent refers to a pharmaceutical in a dosage form in which a target substance is ejected by the pressure of a propellant filled together with the target substance in the same container.
  • the pump spray agent refers to a medicine in a dosage form in which a target substance is ejected without using a propellant using a manual spray container such as a sprayer or a power sprayer.
  • the emulsion composition and the antiadhesive agent according to the present invention may be a medical material and may be referred to as an “adhesion preventive material”.
  • the emulsion composition and anti-adhesion agent according to the present invention may be a composition further containing a pharmaceutically acceptable carrier and / or additive.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and additives can be appropriately selected by those skilled in the art according to the dosage form to be used, as long as stable emulsion formation is not significantly impaired.
  • the pharmaceutically acceptable additive include, but are not limited to, preservatives, flavoring agents, coloring agents, pH adjusting agents and the like that are generally used in medicine.
  • the present invention relates to an emulsion composition or an anti-adhesion agent according to the present invention, wherein the affected area of a patient, specifically, a site where there is a risk of adhesion, specifically a site where tissue repair is supposed to occur (for example, inflammation in the body)
  • a method for preventing adhesion of a living tissue or organ in an affected area which comprises applying an effective amount to a site or damaged site).
  • sites where there is a risk of adhesion include exogenous or endogenous inflammation sites in the body, wound sites such as incision sites in surgery, and tissue surfaces damaged by artificial treatment such as touching during surgery A part etc. are mentioned.
  • the site where there is a risk of adhesion is preferably a site in a body tissue or organ.
  • tissue site refers to a part of a tissue or organ damaged by surgery, trauma, disease or the like.
  • tissues or organs to which the emulsion composition or anti-adhesive agent according to the present invention is applied include peritoneum, small intestine, large intestine, rectum, stomach, duodenum, cecum, liver, uterus, fallopian tube, lymphatic vessel, heart, pericardium , Lung, dura mater (spinal cord, brain), brain, ovary, tendon, and the like.
  • the emulsion composition or the anti-adhesion agent according to the present invention is applied to an entire organ having an incision (for example, an incision suture), around the incision, or an incision during surgery.
  • the emulsion composition or anti-adhesion agent according to the present invention may be applied to a site in the body that will come into contact with a site where there is a risk of adhesion, such as a wound site or an inflammatory site.
  • an affected area such as an injured site (for example, a wound site) or an inflamed site may be performed using a method according to the dosage form of the emulsion composition or the adhesion preventing agent according to the present invention.
  • the emulsion composition or the anti-adhesion agent according to the present invention is a pump spray agent
  • the emulsion composition or the anti-adhesion according to the present invention is used, for example, by using a non-gas jet spray container such as a general-purpose manual type.
  • the agent can be sprayed onto the affected area such as a damaged site (for example, a wound site) or an inflamed site.
  • the emulsion composition or the adhesion-preventing agent according to the present invention is applied to the damaged site (using a spray nozzle or the like used in endoscopic surgery or laparoscopic surgery).
  • the affected area such as a wound site
  • spraying refers to spraying (spraying and / or spraying) a target substance into droplets, mists, fine particles, bubbles, or the like under pressure.
  • the emulsion composition or the anti-adhesion agent according to the present invention is an aerosol agent
  • the emulsion composition according to the present invention or an affected area such as an injured site (for example, a wound site) or an inflamed site is used by using a gas jet type aerosol container or An adhesion preventive agent may be ejected.
  • the emulsion composition or anti-adhesion agent according to the present invention is an application agent, an appropriate amount may be taken and applied to an affected area such as a damaged site (for example, a wound site) or an inflammatory site.
  • the anti-adhesion agent may be injected into an affected area such as a damaged site (for example, a wound site) or an inflammatory site.
  • the emulsion composition or anti-adhesion agent according to the present invention can be used in an amount sufficient to cover an affected area such as a damaged site (for example, a wound site) or an inflamed site, such as an injured site (for example, a wound site) or an inflamed site. It is preferable to apply to.
  • the specific application amount of the anti-adhesion agent according to the present invention is, in one preferred embodiment, 0.1 mg to 300 mg, for example, 0.1 to 100 mg, 5 to 300 mg, or the amount of the lipid compound per 1 cm 2 of application site. It can be 1-60 mg.
  • the subject (patient) to which the emulsion composition or the anti-adhesion agent according to the present invention is applied is typically an animal including mammals such as humans, domestic animals, pets, and laboratory animals. Particularly preferred is a subject whose tissue (organ) is damaged or expected to be damaged by surgery, trauma, disease or the like. Surgery includes endoscopic surgery and laparoscopic surgery in addition to laparotomy.
  • the emulsion composition or anti-adhesion agent according to the present invention is provided with a waiting time of a certain time after applying the emulsion composition or anti-adhesion agent according to the present invention to the affected area and before performing further medical treatment such as abdominal wall suture. However, it may not be provided.
  • the emulsion composition or the anti-adhesion agent according to the present invention has a high density of bioadhesive particles in the emulsion fixed on the tissue in a very short time without providing a predetermined waiting time. Can be effectively coated.
  • the emulsion composition or the adhesion preventing agent according to the present invention After applying the emulsion composition or the adhesion preventing agent according to the present invention to the affected area, further medical treatment such as abdominal wall suture is performed as necessary to complete the adhesion prevention treatment.
  • the emulsion composition or anti-adhesive agent according to the present invention has high biocompatibility, and is usually not decomposed and excreted in the body after exhibiting the anti-adhesion function. Available to:
  • the obtained reaction solution was diluted with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane (1: 1, 150 mL), washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine (twice), and then dried over magnesium sulfate.
  • the results of 1 H-NMR measurement and viscosity measurement of the obtained compound are as follows.
  • the obtained filtrate was washed twice with 10% aqueous sodium bicarbonate, and then treated with activated carbon (8 g) for decolorization.
  • the residue obtained by concentration after filtration was dissolved in ethanol and filtered through cellulose powder.
  • the residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate mixed solution) to obtain the title compound as a transparent viscous liquid.
  • tetra-O-acetyl- ⁇ -D-xylopyranoside 5 g, 15.7 mM
  • 100 ml of methylene chloride dried under reduced pressure were added to the dried molecular sieve 4A (2 g), and the mixture was stirred for 10 to 30 minutes.
  • 16 ml of 1M tin chloride in methylene chloride was added dropwise and stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Example 7 Preparation of emulsion containing oil component According to the blending ratio shown in Table 1 below, the compound (lipid) synthesized in Examples 1 to 3, oil component, and Pluronic F127 (Unilube (R) 70DP- as surfactant ) 950B, NOF Corporation or Aldrich P2443) and ethanol (EtOH; not added to sample Nos. 13 and 19) were mixed and then dissolved in a 50 ° C. hot water bath. Water for injection (Otsuka distilled water) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred with a shell or a stirrer chip to obtain a suspension.
  • Pluronic F127 Unilube (R) 70DP- as surfactant ) 950B, NOF Corporation or Aldrich P2443
  • EtOH ethanol
  • this suspension was dispersed with a high-pressure homogenizer (Starbust minimo, manufactured by Sugino Machine) to obtain a white emulsion No. 1 containing fine particles. 1-37 were prepared. Each of these emulsions was prepared in an amount of 10-30 g.
  • Example 8 Measurement of particle size distribution of each emulsion Sample No. 7 prepared in Example 7 or Comparative Example 1 was used. For each of the emulsions 1 to 41, the particle size distribution was measured by a dynamic light scattering method using a Zetasizer Nano-ZS (manufactured by Malvern). The measurement sample was prepared by diluting each emulsion 200 times with distilled water. The average particle diameter (nm) (Z-Average) and PdI (polydispersity index) measured for each emulsion are shown in Table 1. As shown by the PdI measurement results, there was a narrow diameter distribution for any of the emulsions tested.
  • Example 9 Analysis of liquid crystal structure of each emulsion Sample No. 7 prepared in Example 7 or Comparative Example 1 was used. 3, 8, 9, 11, 12, 14, 17, 23, 26, 27, 28, 30, 31, 33, 35, 37, and 38 emulsions, NANO Viewer nanoscale X-ray structure evaluation apparatus (manufactured by Rigaku) ) was used for structural analysis by small angle X-ray scattering (SAXS). Each emulsion was introduced into the capillary under atmospheric pressure, and measured in an apparatus under reduced pressure (the sample itself was under atmospheric pressure). The intensity distribution of the obtained SAXS is shown in FIGS. Sample No. In the scattering intensity distributions obtained from emulsions 3, 8, 9, 14, 17, 23, 26-28, 35, and 37 (FIGS.
  • sample no. In the scattering intensity distribution (FIG. 17) obtained from 38 emulsions, at least six scattering peaks are observed, and the ratio of the peaks is a ratio ⁇ 2: ⁇ 3: peculiar to cubic liquid crystals belonging to the crystallographic space group Pn3m.
  • ⁇ 4: ⁇ 6: ⁇ 8: ⁇ 9 showed that the emulsion was a liquid crystal emulsion (cubosome) in which fine particles of cubic liquid crystals belonging to the crystallographic space group Pn3m were dispersed in the aqueous phase. It was.
  • Example 10 Production of pump spray agent Sample No. 5 prepared in Example 7 or Comparative Example 1 was prepared. 2-4, 6, 8-12, 14, 17, 18, 20, 21, 23, 26-28, 30, 31, 33, and 35-38 emulsions, 4-5 mL each, hand-operated simple spray A pump spray was prepared by filling a bottle (spray vial No. 2, manufactured by Marum).
  • Example 11 Evaluation of anti-adhesion effect of emulsion containing oil The anti-adhesion effect of each pump spray was evaluated using 10-week-old female Wistar rats. Sample No. produced in Example 10 2, 4, 6, 9, 10, 14, 17, 18, 30, 31, 33, 37 were used as pump sprays. First, rats were subjected to general anesthesia using pentobarbital, placed in a supine position, and laparotomized by a midline abdominal incision of about 30 mm. An incision of about 20 mm was made in the left and right upper abdominal wall side peritoneum to completely stop hemostasis. The left and right peritoneal incisions were closed continuously with 6 needles using 5-0 silk thread.
  • each pump spray agent was sprayed twice from the distance of about 2 cm to the suture part on the incision suture part on the right side of the peritoneum to cover the suture part (sample application side). No application was made to the incision suture on the left side of the peritoneum (non-application side / control). The sample was applied to the incision suture on the right side of the peritoneum, and after 0 or 5 minutes of waiting time, the abdominal wall was closed with two layers and the operation was completed.
  • adhesion strength scoring and adhesion range rate adhesion at the incision suture part on the sample application side and the non-application side was evaluated.
  • Adhesion strength ⁇ Grade 0 No adhesion ⁇ Grade 1 Adhesion that can be peeled off by light traction (without tissue damage) ⁇ Grade 2 Adhesion that can be peeled off by strong traction (without tissue damage) ⁇ Grade 3 Adhesion with tissue damage due to strong traction peeling
  • Adhesion range rate Ratio of adhesion length to approximately 20 mm incision suture (%) Table 3 shows the results of the evaluation of the adhesion prevention effect (Test Nos. 1 to 13).
  • the adhesion strength on the non-application side was mean ⁇ standard deviation 2.4 ⁇ 1.3
  • the adhesion range rate was mean ⁇ standard deviation 64 ⁇ 46%
  • the adhesion strength on the Sepla film application side was average
  • the standard deviation was 2.4 ⁇ 1.3
  • the adhesion range was the average ⁇ standard deviation 60 ⁇ 47%
  • almost no adhesion prevention effect was observed by using Sepra film.
  • Example 12 Stability Test for Each Emulsion Sample No. prepared in Example 7 1, 2, 7, 9, 10, 13, 14, 18 to 21, 23, 24, 30 to 32, and 35 to 37 emulsions (containing oil) were placed in glass vials (screw tube No. 2 or No. 5 (manufactured by Maruemu Co., Ltd.) was stored at room temperature, and the particle size distribution after the elapsed period shown in Table 5 was measured.
  • a Zetasizer Nano-ZS manufactured by Malvern was used to measure the particle size distribution. The measurement sample was prepared by diluting each emulsion 200 times with distilled water.
  • Table 5 shows the average particle diameter (nm) (Z-Average) and PdI (polydispersity index) of each emulsion after the elapsed period, together with the average particle diameter (nm) and PdI (transcribed from Table 1) immediately after the emulsion preparation. Show. Sample No. prepared in Comparative Example 1 Each of the emulsions 38 to 41 (containing no oil) was also stored at room temperature for a certain period by the same method, and the change with time was observed. Sample No. Only 13 and 19 are ethanol free (see Table 1).
  • Example 13 Measurement of shear viscosity of each emulsion
  • C17 glycerin ester synthesized in Example 3 oil, Pluronic F127 (Unilube (R) 70DP-950B, NOF Corporation)
  • An emulsion was prepared using ethanol and water for injection (Otsuka distilled water) according to the blending ratio shown in Table 6.
  • Table 6 shows the viscosity (Pa ⁇ s) at a shear rate of 100 1 / s and 10,000 1 / s.
  • Typical shear rates are 1 to 100 1 / s for extrusion molding, 10 to 1,000 1 / s for brush coating materials, and 10,000 to 100,000 1 / s for spray agents.
  • the viscosity at 10,000 1 / s of the emulsion containing squalene having a lipid concentration of 21% or isopropyl myristate was lower than the viscosity of the emulsion not containing an oil having a lipid concentration of 18% (Test No. 17 and Test No. 21). ⁇ Viscosity of test No. 25).
  • Sample No. prepared in Example 7 15 was applied with a spoon. Specifically, first, a 10-week-old female Wistar rat was subjected to general anesthesia using pentobarbital, placed in a supine position, and laparotomized by a midline abdominal incision of about 30 mm. An incision of about 20 mm was made in the left and right upper abdominal wall side peritoneum to completely stop hemostasis. The left and right peritoneal incisions were closed continuously with 6 needles using 5-0 silk thread. Subsequently, an average of 65 mg of sample no. 15 was applied using a spoon (range of about 3 cm 2) to cover the stitched part (sample application side).
  • Table 8 shows the average particle diameter (nm) and PdI of each emulsion after a certain period of time, together with the average particle diameter (nm) and PdI (transcribed from Table 1) immediately after preparation of the emulsion.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane mixed solution) to give the title compound (459 mg, yield 35%) as a colorless viscous product.
  • the result of 1 H-NMR measurement of the obtained compound is as follows.
  • the obtained reaction solution was diluted with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane (1: 1, 200 mL), washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine (twice), and then dried over magnesium sulfate.
  • the result of 1 H-NMR measurement of the obtained compound is as follows.
  • reaction solution was diluted with an ethyl acetate / hexane mixed solvent (3: 1, 300 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (twice) and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate.
  • the obtained reaction solution was diluted with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane (1: 1, 200 mL), washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine (twice), and then dried over magnesium sulfate.
  • the results of 1 H-NMR measurement and viscosity measurement of the obtained compound are as follows.
  • Example 19 (2) According to the same procedure as in Example 19 (2), 7.4 g (80 mmol) of glycerol was replaced with 9.8 g (80 mmol) of erythritol, and synthesis and measurement were performed, whereby the title compound having the following 1 H-NMR spectrum and viscosity was obtained. (4.01 g, 23% yield) was obtained as a clear liquid.
  • Example 19 (2) According to the same procedure as in Example 19 (2), 7.4 g (80 mmol) of glycerol was replaced with 10.9 g (80 mmol) of pentaerythritol, and synthesis and measurement were carried out to obtain the title having the following 1 H-NMR spectrum and viscosity. The compound (2.53 g, yield 14%) was obtained as a transparent liquid.
  • the obtained solution was diluted with ethyl acetate, and then washed successively with water, 3M hydrochloric acid (twice), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (twice), and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, filtration and concentration, 161.95 g of 1-O- (5,9,13,17-tetramethyloctadec-4-enyl) -D-xylopyranoside triacetate was obtained. Obtained as product.
  • Example 28 Preparation of Emulsion Containing Oil According to the method shown in Example 7, white emulsion No. 1 containing fine particles having the blending ratio shown in Table 9 was used. 42-62 were prepared.
  • Example 29 Measurement of particle size distribution of each emulsion According to the method shown in Example 8, sample No. The particle size distribution was measured for each of the emulsions 42 to 51, 54, 55, and 57 to 62 by the dynamic light scattering method. Table 10 shows the average particle diameter (nm) (Z-Average) and PdI (polydispersity index) measured for each emulsion. As shown by the PdI measurement results, there was a narrow diameter distribution for any of the emulsions tested.
  • Example 30 Analysis of liquid crystal structure of each emulsion According to the method shown in Example 9, sample No. Each of the emulsions 43 to 45, 47 to 49, 51, 54, 55, and 57 to 62 was subjected to structural analysis by small angle X-ray scattering (SAXS). The intensity distribution of the obtained SAXS is shown in FIGS. Sample No. In the scattering intensity distributions obtained from the emulsions 44, 45, 47-49, 51, 54, 57, 58, and 60-62 (FIGS. 19-25, 27, 28, and 30-32), at least two Scattering peaks were observed.
  • SAXS small angle X-ray scattering
  • the emulsion is a liquid crystal emulsion (cubosome) in which cubic liquid crystal particles belonging to the crystallographic space group Im3m are dispersed in an aqueous phase. It has been shown.
  • Example 31 Production of pump spray agent According to the method shown in Example 10, sample No. 2 prepared in Example 28 was prepared. A pump spray was prepared by filling each of the emulsions 42 to 62 into a manual simple spray bottle (spray vial No. 2, manufactured by Maruem).
  • Example 32 Evaluation of Adhesion Prevention Effect of Emulsion Containing Oil According to the method shown in Example 11, Sample No. The anti-adhesion effect of 47, 49, 51, and 60 pump sprays was evaluated. The results are shown in Table 12.
  • the anti-adhesion agent of the present invention can be advantageously used as an anti-adhesion agent having high stability even when it contains a high concentration of lipid compound.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される脂質化合物、油分、及び界面活性剤を水相中に含有するエマルション組成物を含む、癒着防止剤に関する。 （式中、Ｘ及びＹはそれぞれ水素原子を表すか又は一緒になって酸素原子を表し、ｎは０～２の整数を表し、ｍは１又は２を表し、 （ＡＡ） は一重結合又は２重結合を表し、Ｒはグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、トリグリセロール、グリセリン酸、キシロース、ソルビトール、アスコルビン酸、グルコース、ガラクトース、マンノース、ジペンタエリスリトール、マルトース、マンニトール、及びキシリトールからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基を表す）

Description

油分を含むエマルションを用いた癒着防止剤
　本発明は、油分を含むエマルションを用いた癒着防止剤に関する。
　生体組織や臓器の癒着は、手術後に発生する典型的な合併症である。その発生頻度は腹部手術では５５％以上であり、患者にとっては慢性的な腹部痛、腸閉塞、不妊症など深刻な病状が持続することになる。癒着は、腹部手術以外に、胸部外科や脳外科でも発生する手術後の普遍的な問題となっている。
　手術後の癒着を防止する目的で、医療現場においては、患部と癒着可能性のある臓器との間にフィルム状又はシート状の癒着防止材をバリアとして挿入する技術が使用されている。例えば、ジェンザイム社によって開発された、ヒアルロン酸ナトリウムとカルボキシメチルセルロースを２：１の割合で含有する半透明のフィルムであるセプラフィルム（Ｒ）は、生体吸収性の癒着防止材として術後に使用されている。しかし臓器は平面でなく複雑に入り組んでおり、このようなフィルム状又はシート状の癒着防止材は、組織・臓器の凹凸のある部分や操作可能な範囲が狭い部位を完全に覆うように適用することは難しい。またフィルム状又はシート状の癒着防止材には、外科手袋に付着しやすいという問題や、外科手術の際に損傷部位に適切に貼付するのが難しく、破れたりずれたりしやすいため、取り扱いには高度な外科技術を要するという問題もある。
　近年、多糖類誘導体を含むハイドロゲルを用いた癒着防止剤が開発されている（特許文献１）。また、活性エステル基を導入した架橋性多糖誘導体からなる、ゲル状の癒着防止剤も知られている（特許文献２）。しかしそれらの癒着防止剤は、粘度が高いものが多く注入等の容易な適用手段が使用しにくいため、適用に大規模な装置が必要になったり、狭い部位に適用しにくいなどの問題がある。そこで、簡便に適用でき、狭い部位にも適用可能な、操作性が高いさらなる癒着防止剤の開発がなお望まれている。
　一方、様々な両親媒性化合物が、水中で液晶を形成することが知られており、化粧品分野、医薬品分野などで様々な用途に利用されている。近年、低温（６℃未満）においても高い安定性を示す非ラメラ液晶を形成可能な両親媒性の脂質化合物が開発され、徐放性製剤におけるその液晶の利用が知られている（特許文献３、４）。この化合物を皮膚外用剤において経皮浸透促進のために用いることも知られている（特許文献５）。さらに、この化合物について癒着防止効果が報告された（特許文献６）。しかし、従来の癒着防止剤についてはさらなる改良がなお求められている。
国際公開第ＷＯ　２０１０／１１９９９４号 国際公開第ＷＯ　２００５／０８７２８９号 国際公開第ＷＯ　２００６／０４３７０５号 国際公開第ＷＯ　２０１１／０７８３８３号 特開２０１２－１７３１８号公報 国際公開第ＷＯ　２０１４／１７８２５６号
本発明は、安定性の高い癒着防止剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、所定の脂質化合物を用いたエマルションに油分を加えることにより、癒着防止剤中のエマルションの安定性を高めることができること、とりわけ、高脂質濃度のエマルションを含む癒着防止剤を提供することができること、さらに、高脂質濃度でも高い保存安定性を示し、かつ生体組織や臓器に対する高い癒着防止効果を発揮できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下を包含する。
［１］　下記一般式（Ｉ）で表される脂質化合物、油分、及び界面活性剤を水相中に含有するエマルション組成物を含む、癒着防止剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ水素原子を表すか又は一緒になって酸素原子を表し、ｎは０～２の整数を表し、ｍは１又は２を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
は一重結合又は２重結合を表し、Ｒはグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、トリグリセロール、グリセリン酸、キシロース、ソルビトール、アスコルビン酸、グルコース、ガラクトース、マンノース、ジペンタエリスリトール、マルトース、マンニトール、及びキシリトールからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基を表す）
［２］　エマルション組成物が前記脂質化合物を１５重量％以上の量で含む、［１］に記載の癒着防止剤。
［３］　エマルション組成物が、液晶エマルションである、［１］又は［２］に記載の癒着防止剤。
［４］　前記式中のＲがグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、及びキシロースからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基を表す、［１］～［３］のいずれかに記載の癒着防止剤。
［５］　前記脂質化合物が、以下：
モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エノイル）グリセロール、
モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）グリセロール、
モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカノイル）グリセロール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）ジグリセロール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトール、
１－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル）－β－Ｄ－キシロピラノシド、
モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エノイル）グリセロール、
モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカノイル）エリスリトール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）グリセロール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）グリセロール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）エリスリトール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）ペンタエリスリトール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）ペンタエリスリトール、
モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エニル）グリセロール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）ペンタエリスリトール、
モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）グリセロール、及び
１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）－Ｄ－キシロピラノシド
のいずれかである、［１］～［４］のいずれかに記載の癒着防止剤。
［６］　油分が炭化水素油、エステル油、又は植物油である、［１］～［５］のいずれかに記載の癒着防止剤。
［７］　油分がスクワラン、スクアレン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、テトラヒドロファルネシル酢酸メチル、ヒマシ油、及びオリーブ油からなる群より選択される、［１］～［６］のいずれかに記載の癒着防止剤。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号２０１６－１７３２０４号及び２０１７－００４３２６号の開示内容を包含する。
　本発明によれば、安定性の高いエマルション、例えば高脂質濃度のエマルションを含むことができ、保存安定性の高い癒着防止剤を提供することができる。
サンプルＮｏ．３のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．８のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．９のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．１１のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。スポンジ相を示している。 サンプルＮｏ．１２のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。スポンジ相を示している。 サンプルＮｏ．１４のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．１７のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．２３のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．２６のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．２７のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶（ブロード）を示す。 サンプルＮｏ．２８のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．３０のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。スポンジ相を示している。 サンプルＮｏ．３１のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。スポンジ相を示している。 サンプルＮｏ．３３のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。スポンジ相を示している。 サンプルＮｏ．３５のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．３７のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．３８のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。Ｐｎ３ｍキュービック液晶を示している。 サンプルＮｏ．４３のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。スポンジ相を示している。 サンプルＮｏ．４４のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．４５のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示す。 サンプルＮｏ．４７のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．４８のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．４９のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．５１のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．５４のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．５５のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。Ｉｍ３ｍキュービック液晶を示している。 サンプルＮｏ．５７のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．５８のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．５９のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。スポンジ相を示している。 サンプルＮｏ．６０のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示す。 サンプルＮｏ．６１のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。 サンプルＮｏ．６２のＳＡＸＳの強度分布を示す図である。逆ヘキサゴナル液晶を示している。
　以下、本発明を詳細に説明する。
１．脂質化合物（脂質）
　本発明に係る癒着防止剤は、下記一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される化合物を含有する。この化合物は両親媒性の脂質化合物であり、生体組織や臓器に対する癒着を阻止又は低減する効果（癒着防止効果）をもたらすことができる。
　一般式（Ｉ）中、Ｘ及びＹはそれぞれ水素原子を表すか又は一緒になって酸素原子を表す。
　一般式（Ｉ）中、ｎは０～２の整数（好ましくは、１又は２）を表し、ｍは１又は２を表す。一般式（Ｉ）で表される脂質化合物において、ｎとｍの組み合わせは、ｎ＝０、ｍ＝１；ｎ＝０、ｍ＝２；ｎ＝１、ｍ＝１；ｎ＝１、ｍ＝２；ｎ＝２、ｍ＝１；又はｎ＝２、ｍ＝２のいずれであってもよい。
　式中の：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
は一重結合又は２重結合を表す。
　一般式（Ｉ）中のＲは２つ以上の水酸基を有する親水性基、特に、グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、グリセリン酸、トリグリセロール、キシロース、ソルビトール、アスコルビン酸、グルコース、ガラクトース、マンノース、ジペンタエリスリトール、マルトース、マンニトール、及びキシリトールからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基を表す。一般式（Ｉ）中のＲは、グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、及びキシロースからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基であることがさらに好ましい。
　なお本発明において、一般式（Ｉ）中の表記：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
は当該脂質化合物が幾何異性体のＥ体（シス体）若しくはＺ体（トランス体）又はそれらの混合物であることを意味する。
　一般式（Ｉ）で表される脂質化合物の例としては、下記一般式（ＩＩ）で表される脂質化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　一般式（ＩＩ）中、Ｘ及びＹはそれぞれ水素原子を表すか又は一緒になって酸素原子を表し、ｎは０～２の整数（好ましくは、１又は２）を表し、ｍは１又は２を表す。一般式（ＩＩ）中のＲはグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、グリセリン酸、トリグリセロール、キシロース、ソルビトール、アスコルビン酸、グルコース、ガラクトース、マンノース、ジペンタエリスリトール、マルトース、マンニトール、及びキシリトールからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基を表し、Ｒのより好ましい例はグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、及びキシロースからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基である。Ｘ及びＹがそれぞれ水素原子を表す場合、Ｒはグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、グリセリン酸、及びキシロースからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基であることが好ましい。Ｘ及びＹが一緒になって酸素原子（エステル結合）を表す場合には、Ｒはグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、及びジグリセロールからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基であることが好ましい。但しｎ＝０の場合、Ｒはエリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、及びキシロースからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基であることが好ましい。
　なお本発明において、一般式（ＩＩ）中の表記：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
は当該脂質化合物が幾何異性体のＥ体（シス体）若しくはＺ体（トランス体）又はそれらの混合物であることを意味する。
　一般式（ＩＩ）で表される脂質化合物の好ましい具体例としては、例えば以下のエステル化合物が挙げられる。
・ｎ＝０、ｍ＝１の化合物
　モノＯ－（３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエノイル）グリセロール
　グリセリン酸３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエニル
・ｎ＝０、ｍ＝２の化合物
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエノイル）グリセロール
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエノイル）エリスリトール
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエノイル）ペンタエリスリトール
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエノイル）ジグリセロール
　グリセリン酸３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエニル
・ｎ＝１、ｍ＝１の化合物
　モノＯ－（４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエノイル）グリセロール
　グリセリン酸４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエニル
・ｎ＝１、ｍ＝２の化合物
　モノＯ－（４，８，１２，１６－テトラメチルヘプタデカ－３，７，１１，１５－テトラエノイル）グリセロール
　モノＯ－（４，８，１２，１６－テトラメチルヘプタデカ－３，７，１１，１５－テトラエノイル）エリスリトール
　モノＯ－（４，８，１２，１６－テトラメチルヘプタデカ－３，７，１１，１５－テトラエノイル）ペンタエリスリトール
　モノＯ－（４，８，１２，１６－テトラメチルヘプタデカ－３，７，１１，１５－テトラエノイル）ジグリセロール
　グリセリン酸４，８，１２，１６－テトラメチルヘプタデカ－３，７，１１，１５－テトラエニル
・ｎ＝２、ｍ＝１の化合物
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）エリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）ペンタエリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）ジグリセロール
　グリセリン酸５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエニル
・ｎ＝２、ｍ＝２の化合物
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）エリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）ペンタエリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）ジグリセロール
　グリセリン酸５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル
　一般式（ＩＩ）で表される脂質化合物としては、例えば以下のエーテル化合物又はグリコシド化合物が挙げられる。
・ｎ＝０、ｍ＝１の化合物
　モノＯ－（３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエニル）グリセロール
　モノＯ－（３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエニル）エリスリトール
　モノＯ－（３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエニル）ペンタエリスリトール
　１－Ｏ－（３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエニル）－Ｄ－キシロピラノシド
・ｎ＝０、ｍ＝２の化合物
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエニル）グリセロール
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエニル）エリスリトール
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエニル）ペンタエリスリトール
　１－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエニル）－Ｄ－キシロピラノシド
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエニル）ジグリセロール
・ｎ＝１、ｍ＝１の化合物
　モノＯ－（４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエニル）グリセロール
　モノＯ－（４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエニル）エリスリトール
　モノＯ－（４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエニル）ペンタエリスリトール
　１－Ｏ－（４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエニル）－Ｄ－キシロピラノシド
・ｎ＝１、ｍ＝２の化合物
　モノＯ－（４，８，１２，１６－テトラメチルヘプタデカ－３，７，１１，１５－テトラエニル）グリセロール
　モノＯ－（４，８，１２，１６－テトラメチルヘプタデカ－３，７，１１，１５－テトラエニル）エリスリトール
　モノＯ－（４，８，１２，１６－テトラメチルヘプタデカ－３，７，１１，１５－テトラエノイル）ペンタエリスリトール
　１－Ｏ－（４，８，１２，１６－テトラメチルヘプタデカ－３，７，１１，１５－テトラエニル）－Ｄ－キシロピラノシド
・ｎ＝２、ｍ＝１の化合物
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエニル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエニル）エリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエニル）ペンタエリスリトール
　１－Ｏ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエニル）－Ｄ－キシロピラノシド
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエニル）ジグリセロール
・ｎ＝２、ｍ＝２の化合物
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）エリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）ペンタエリスリトール
　１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）－Ｄ－キシロピラノシド
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）ジグリセロール
　一般式（Ｉ）で表される脂質化合物の別の例としては、下記一般式（ＩＩＩ）で表される脂質化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　一般式（ＩＩＩ）中、Ｘ及びＹはそれぞれ水素原子を表すか又は一緒になって酸素原子を表し、ｎは０～２の整数（好ましくは、１又は２）を表し、ｍは１又は２を表す。
　一般式（ＩＩＩ）中のＲは２つ以上の水酸基を有する親水性基を表し、特に、グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、グリセリン酸、トリグリセロール、キシロース、ソルビトール、アスコルビン酸、グルコース、ガラクトース、マンノース、ジペンタエリスリトール、マルトース、マンニトール、及びキシリトールからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基を表す。
　なお本発明において、一般式（ＩＩＩ）中の表記：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
は当該脂質化合物が幾何異性体のＥ体（シス体）若しくはＺ体（トランス体）又はそれらの混合物であることを意味する。
　一般式（ＩＩＩ）で表される脂質化合物の好ましい具体例としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エノイル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）エリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）ペンタエリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）ジグリセロール
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エノイル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エニル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）ペンタエリスリトール
　１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）－Ｄ－キシロピラノシド
　一般式（Ｉ）で表される脂質化合物のさらに別の例としては、下記一般式（ＩＶ）で表される脂質化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　一般式（ＩＶ）中、Ｘ及びＹはそれぞれ水素原子を表すか又は一緒になって酸素原子を表し、ｎは０～２の整数（好ましくは、１又は２）を表し、ｍは１又は２を表す。
　一般式（ＩＶ）中のＲは２つ以上の水酸基を有する親水性基を表し、特に、グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、グリセリン酸、トリグリセロール、キシロース、ソルビトール、アスコルビン酸、グルコース、ガラクトース、マンノース、ジペンタエリスリトール、マルトース、マンニトール、及びキシリトールからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基が挙げられる。
　一般式（ＩＶ）で表される脂質化合物の好ましい具体例としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカノイル）グリセロール
　１－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル）－β－Ｄ－キシロピラノシド
　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカノイル）エリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）グリセロール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトール
　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）ペンタエリスリトール
　１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカニル）－β－Ｄ－キシロピラノシド
２．本発明で用いる脂質化合物の性質
　上記脂質化合物は本発明に係る癒着防止剤の主要な構成成分の１つとして用いることができる。本発明に係る癒着防止剤に用いる脂質化合物は、液晶化合物であり、水性媒体中で非ラメラ液晶を形成することができる。なお本明細書中、脂質化合物を含む水性媒体を「脂質化合物／水系」と表すことがある。
　本発明で用いる脂質化合物によってエマルション中で形成される非ラメラ液晶は、ラメラ液晶ではない構造体であり、具体的には、例えば、キュービック液晶、逆ヘキサゴナル液晶又はスポンジ相（Ｌ３相）でありうる。本発明で用いる脂質化合物によってエマルション中で形成される非ラメラ液晶はまた、これらの液晶相を２つ以上含んでもよい。
　キュービック液晶は、ＩＩ型キュービック液晶であることが好ましい。キュービック液晶の構造は、一般にＩ型とＩＩ型に分類される。「水中油型」構造をとる場合をＩ型キュービック液晶、逆に「油中水型」構造をとる場合をＩＩ型キュービック液晶という。Ｉ型とＩＩ型は、脂質化合物／水系の相挙動から判定することができる。例えば、Ｉ型の場合、脂質化合物／水系の水含有量を増加させていくと、他の液晶（例えばラメラ液晶）から、さらにはミセルへと転移し、最終的には均一な水溶液となる。これに対し、ＩＩ型液晶では、ある一定以上の水量となると、飽和量の水を含んだ液晶と過剰な水が共存する「液晶＋過剰水」の二相となり、水量を増しても均一な水溶液となることはない。
　キュービック液晶はまた、結晶学的空間群Ｉａ３ｄに属するキュービック液晶（以下、Ｉａ３ｄキュービック液晶）、結晶学的空間群Ｐｎ３ｍに属するキュービック液晶（以下、Ｐｎ３ｍキュービック液晶）、又は結晶学的空間群Ｉｍ３ｍに属するキュービック液晶（以下、Ｉｍ３ｍキュービック液晶）であってよいが、Ｐｎ３ｍキュービック液晶であることがより好ましい。
　本発明に係る脂質化合物は、広範な環境条件下で高い安定性を示す。例えば、本発明に係る脂質化合物は疎水性基としてイソプレノイド鎖を有することを特徴とし、疎水性基としてオレイン酸などの直鎖脂肪鎖を有する脂質化合物と異なり、加水分解に対する耐性が高く、酸化安定性も比較的高い。本発明に係る脂質化合物はまた、液晶を取り得る温度領域が広く、クラフト温度が低く、低温（６℃以下、好ましくは０℃又はそれ以下）でも安定して液晶を形成することができる。
　脂質化合物によって形成されるエマルション中の液晶構造の解析は、常法により行うことができるが、例えば以下の方法を用いた小角エックス線散乱（ＳＡＸＳ）測定により解析できる。
小角エックス線散乱（ＳＡＸＳ）測定によるエマルション中の液晶構造の確認
　脂質化合物を含むエマルションサンプルを例えばソーダガラス製や石英製などのエックス線キャピラリーチューブに入れた後、キャピラリーを酸素バーナーで封じ、ＳＡＸＳ測定に供すればよい。ＳＡＸＳ測定は、市販の機器を用いて行うことができ、例えば、ＮＡＮＯ　Ｖｉｅｗｅｒナノスケールエックス線構造評価装置（Ｒｉｇａｋｕ製）を用いて測定を行うことができる。
　ＳＡＸＳ測定の結果、それぞれの液晶構造に特有の以下の散乱ピークの比（ピーク間隔）を示すかどうかを確認することにより、エマルション中の液晶構造を確認することができる。
　　Ｐｎ３ｍキュービック液晶の比：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
　　Ｉａ３ｄキュービック液晶の比：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000014
　　Ｉｍ３ｍキュービック液晶の比：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
　　逆ヘキサゴナル液晶に特有の比：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000016
　また当業者に周知の方法に従って、ＳＡＸＳの強度分布データからピークの値を算出し、さらにそれらの逆数の比を求めれば容易に空間群と格子定数を決めることができる。
　一方、スポンジ相（Ｌ３相）のＳＡＸＳ測定においては、ブロードな散乱ピークが観測される。
　本発明に係る癒着防止剤に用いる脂質化合物は、それ自体が低い粘度を示す。具体的には、本発明に係る癒着防止剤に用いる脂質化合物は、化合物自体が、２５℃での測定値で好ましくは１５．０Ｐａ・ｓ以下、より好ましくは１１．０Ｐａ・ｓ以下、さらに好ましくは６．０Ｐａ・ｓ以下の粘度を有する。この粘度は、例えば、粘度・粘弾性測定装置（Ｇｅｍｉｎｉ　ＩＩ、マルバーン社）を使用し、温度２５℃にて測定することができる。
３．脂質化合物の合成
　本発明で用いる脂質化合物は、後述の実施例の記載を参照して合成することができる。あるいは、一般式（ＩＩＩ）で表される脂質化合物は、例えば、国際公開第ＷＯ　２０１１／０７８３８３号に記載された合成法に従って合成することができる。また、一般式（ＩＶ）で表される脂質化合物は、例えば、国際公開第ＷＯ　２００６／０４３７０５号に記載された合成法に従って合成することができる。さらに、一般式（ＩＩ）で表される脂質化合物は、例えば、国際公開第ＷＯ　２０１４／１７８２５６号に記載された合成法に従って合成することができる。
　一般式（Ｉ）で表される脂質化合物は、一般的には、１分子の多価アルコール（好ましくは、グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、グリセリン酸、トリグリセロール、キシロース、ソルビトール、アスコルビン酸、グルコース、ガラクトース、マンノース、ジペンタエリスリトール、マルトース、マンニトール、又はキシリトールであり、より好ましくは、グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、グリセリン酸、キシロースである）に、１分子の長鎖炭化水素（好ましくは、長鎖脂肪酸又は長鎖アルコール）がエステル結合、エーテル結合、又はグリコシド結合により結合したエステル化合物、エーテル化合物、又はグリコシド化合物である。
　本発明に係る一般式（Ｉ）で表される脂質化合物は、例えば以下のようにして製造（合成）できる。
　第１に、前記の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式中のＸとＹが一緒になって酸素原子を表しているエステル化合物（下記の一般式（ＶＩ））は、例えば、下記一般式（Ｖ）で表されるエステル化合物と親水性化合物Ｒ－ＯＨとのエステル交換反応により製造することができる。エステル交換反応の反応条件は特に限定されないが、例えば、酸若しくは塩基触媒を用いて実施される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　さらに、エステル化合物（一般式（ＶＩ））は一般式（Ｖ）で表されるエステル化合物に対応するカルボン酸と親水性化合物Ｒ－ＯＨとのエステル化により製造することができる。エステル化の反応条件は特に限定されないが、例えば、酸若しくは塩基触媒、塩化チオニルなどのハロゲン化剤又は縮合剤を用いて実施される。
　親水性化合物Ｒ－ＯＨのＲ中の一部あるいは全ての水酸基を保護して、エステル交換反応あるいはエステル化反応を実施することがある。この場合、エステル交換反応あるいはエステル化反応後、脱保護することによりエステル化合物（ＶＩ）を製造することができる。
　第２に、前記の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式中のＸとＹがともに水素原子であるエーテル化合物（下記一般式（ＩＸ）で表される化合物）は、例えば、下記一般式（ＶＩＩ）で表される脱離基Ｚを有する化合物と親水性化合物Ｒ－ＯＨとのエーテル化反応、又は下記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアルコールと脱離基Ｚを有するＲ－Ｚとのエーテル化反応により製造することができる。エーテル化の反応条件は特に限定されないが、例えば、塩基を用いて実施される。親水性化合物Ｒ－ＯＨのＲ中の一部あるいは全ての水酸基を保護して、エーテル化反応を実施してもよい。この場合、エーテル化反応後、脱保護することによりエーテル化合物（ＩＸ）を製造することができる。
　第３に、前記の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＸとＹがともに水素原子でありＲが糖残基である一般式（ＩＸ）で表されるグリコシド化合物は、例えば、下記の通り、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアルコールと、アノマー位を脱離基Ｚとして水酸基を保護した糖類Ｒ''－Ｚのグリコシル化反応を行い、脱保護（Ｒ''→Ｒ）することにより製造することができる。
　グリコシル化反応の反応条件は特に限定されないが、例えば、ルイス酸を用いて実施される。脱保護の反応条件も特に限定されないが、特定の保護基に対してグリコシド結合を損なわない脱離反応条件を選択して実施される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　さらに、前記の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＸとＹがともに水素原子でありＲがカルボニル基である一般式（ＩＸ）で表されるエステル化合物は、例えば、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアルコールと、水酸基を保護したグリセリン酸エステルとのエステル交換又は水酸基を保護したグリセリン酸とのエステル化後、脱保護することにより製造することができる。
　上記の一般式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、限定するものではないが以下のようにして合成することができる。
　式中ｎ＝２、ｍ＝２、及び、ｎ＝２、ｍ＝１であるエステル化合物（式（Ｖ））は、例えば、相当する３級アルコールから、オルト酢酸エステルを用いたジョンソン・クライゼン反応によって得られる。
　式中ｎ＝１、ｍ＝２；又はｎ＝１、ｍ＝１であるエステル化合物（式（Ｖ））は、例えば、相当する式中ｎ＝０、ｍ＝２；又はｎ＝０、ｍ＝１であるアルコール（式（ＶＩＩＩ））の水酸基をブロモ化した後、金属マグネシウムを添加して得たグリニャール試薬を二酸化炭素と作用させるか、又はシアン化物による置換反応を行い加水分解することによってカルボン酸を得た後、さらにエステル化することによって得られる。
　式中ｎ＝０、ｍ＝２、及び、ｎ＝０、ｍ＝１であるエステル化合物（式（Ｖ））は、例えば、相当するカルボン酸をエステル化することによって得られる。
　式中ｎ＝２、ｍ＝２；ｎ＝２、ｍ＝１；ｎ＝１、ｍ＝２；ｎ＝１、ｍ＝１；ｎ＝０、ｍ＝２；又はｎ＝０、ｍ＝１であるアルコール（式（ＶＩＩＩ））は、例えば、式中ｎ＝２、ｍ＝２；ｎ＝２、ｍ＝１；ｎ＝１、ｍ＝２；ｎ＝１、ｍ＝１；ｎ＝０、ｍ＝２；又はｎ＝０、ｍ＝１であるエステル化合物（式（Ｖ））又はそのカルボン酸を水素化アルミニウムリチウム等で還元することによって得られる。
　式中ｎ＝２、ｍ＝２；ｎ＝２、ｍ＝１；ｎ＝１、ｍ＝２；ｎ＝１、ｍ＝１；ｎ＝０、ｍ＝２；又はｎ＝０、ｍ＝１である脱離基Ｚを有する化合物（ＶＩＩ）は、例えば、ｎ＝２、ｍ＝２；ｎ＝２、ｍ＝１；ｎ＝１、ｍ＝２；ｎ＝１、ｍ＝１；ｎ＝０、ｍ＝２；又はｎ＝０、ｍ＝１であるアルコール（式（ＶＩＩＩ））をトシル基若しくはメシル基等のスルホニルオキシ基、又は塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子などの脱離基に変換することによって得られる。
　合成された化合物については、ＮＭＲ測定等の常法により、目的の化合物が得られたことを確認しておくことが好ましい。
４.エマルション組成物及び癒着防止剤
　上記の脂質化合物、油分、及び界面活性剤を水相中に含有するエマルション組成物（エマルション）は、癒着防止効果を有する。本発明は、上記の脂質化合物、油分、及び界面活性剤を水相中に含有するエマルション組成物を含む癒着防止剤を提供する。
　本発明に係るエマルション組成物（すなわち、乳化液）は、上記の脂質化合物、油分、界面活性剤、及び水を含む微粒子を水相中に分散状態で含有する。本発明に係るエマルション組成物及び微粒子は上記の脂質化合物、油分、界面活性剤をそれぞれ１種又は２種以上含有しうる。本発明に係る、上記の脂質化合物、油分、及び界面活性剤を水相中に含有するエマルション組成物は、いわゆる液晶／水型（Ｌ／Ｗ型）エマルション（液晶エマルション）又は水中油型（Ｏ／Ｗ型）エマルションとして観察される。本発明に係るエマルション組成物は液晶エマルションであることがより好ましい。本発明に係るエマルション組成物が液晶エマルション（液晶エマルション組成物）である場合、上記の脂質化合物、油分及び水を含む液晶が界面活性剤によって微粒子形態で安定化され、水相中に分散している。そのような微粒子に含まれる液晶は、非ラメラ液晶（ラメラ液晶ではない構造体）であり、具体的には、例えば、キュービック液晶、逆ヘキサゴナル液晶又はスポンジ相（Ｌ３相）でありうる。上記の液晶はまた、これらの液晶相を２つ以上含んでもよい。なお、上記微粒子中には、他の成分をさらに含んでもよい。
　本発明に係るエマルション組成物は、油分を含む。本発明では様々な油分を使用することができる。油分としては、以下に限定するものではないが、例えば、炭化水素油、エステル油、及び植物油や動物油などの油脂、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール、ステアリン酸、パルミチン酸などの高級脂肪酸等が挙げられる。油分は、好ましくは、炭化水素油、エステル油、及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種であってよい。
　炭化水素油としては、例えば、スクワラン、スクアレン、流動パラフィン、プリスタン等が挙げられる。
　エステル油としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、テトラヒドロファルネシル酢酸メチル、トリイソオクタン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル、テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソパルミチン酸オクチル、オレイン酸イソデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、リンゴ酸ジイソステアリル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、イソステアリン酸イソセチル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、１２－ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ－２－エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ－アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ－２－ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ－２－エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ－２－エチルヘキシル酸ペンタンエリスリトール、トリ－２－エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、２－エチルヘキサン酸セチル、２－エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ－２－ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸エチル、アセトグリセライド、パルミチン酸２－ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ－ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸－２－オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ－２－ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバチン酸ジ－２－エチルヘキシル、ミリスチン酸２－ヘキシルデシル、パルミチン酸２－ヘキシルデシル、アジピン酸２－ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソプロピル、コハク酸２－エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
　植物油としては、例えば、オリーブ油、ヒマシ油（カスターオイル）、ホホバ油、ローズヒップ油、アボガド油、ツバキ油、コーン油、ナタネ油、ゴマ油、サザンカ油、シソ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、大豆油、落花生油、茶実油（ティーシードオイル）、カヤ油、コメヌカ油、アンズ油、グレープシード油、ヒマワリ油等が挙げられる。
　本発明で用いる油分の特に好ましい例として、スクワラン、スクアレン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、テトラヒドロファルネシル酢酸メチル、ヒマシ油、及びオリーブ油からなる群から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせが挙げられる。
　本発明に係るエマルション組成物は、さらに界面活性剤を含む。本発明で用いる界面活性剤は、液晶形成に悪影響を及ぼしにくく、また上記の脂質化合物、油分及び水を含む液晶を水相中に安定的に微粒子形態で分散させることができる界面活性剤が好ましい。そのような例として、親水性のエチレンオキシドと疎水性のプロピレンオキシドのブロック共重合体（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油をはじめとする、非イオン性界面活性剤が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、分子量が１０００以上（より好ましくは、５０００以上）のものがより好ましい。エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体としては、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコールなどが挙げられる。これらエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体は、プルロニック（Ｒ）、ポロキサマー（Ｒ）、ユニルーブ（Ｒ）、プロノン（Ｒ）などの様々な名称で市販されている。界面活性剤の特に好ましい例として、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７；ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、ポロキサマー（Ｒ）４０７）等が挙げられるが、これらに限定されない。なお、本発明で用いる上記脂質化合物は両親媒性であるが、本発明では上記脂質化合物を界面活性剤の範囲に含めないものとする。
　本発明のエマルション組成物は、上記脂質化合物を、エマルション組成物の総重量に対し、例えば１重量％以上、好ましくは５重量％以上～５０重量％含んでもよい。本発明では、油分を添加することにより、エマルションの調製を容易にするとともに、エマルションの安定性を高めることができる。油分を含む本発明のエマルション組成物は、脂質化合物を従来よりも高い濃度で含有する場合でも、エマルション状態で容易に調製することができ、また高い保存安定性を示す。本発明のエマルション組成物は、エマルション組成物の総重量に対し、上記脂質化合物を１５重量％以上含む場合でも、高い保存安定性を示す。そのような本発明のエマルション組成物は、エマルション組成物の総重量に対し、上記脂質化合物を好ましくは１５重量％以上、より好ましくは１８～５０重量％、さらに好ましくは２１～５０重量％、特に好ましくは２１～４０重量％、例えば２１～３０重量％、２１～３５重量％又は２５～４０重量％の量で含みうるが、これらの量に限定されない。
　本発明のエマルション組成物は、油分を、好ましくは、脂質化合物の含量の０．５～４０重量％、より好ましくは１～３０重量％、例えば５～３０重量％、７～１５重量％又は１０～２０重量％の量で含みうる。本発明のエマルション組成物はまた、エマルション組成物の総重量に対し、油分を、好ましくは０．０５～２０重量％、より好ましくは０．０５～１０重量％、例えば０．１～１０重量％、０．５～８重量％、１～５重量％又は２～１０重量％含みうる。
　本発明のエマルション組成物は、適当量の界面活性剤を含むが、好ましくは、脂質化合物の含量の１０～４０重量％、より好ましくは２０～４０重量％、例えば２０～３０重量％又は２３～２７％の量で界面活性剤を含みうる。本発明のエマルション組成物はまた、エマルション組成物の総重量に対し、界面活性剤を、好ましくは１．５～２０重量％、より好ましくは３～１５重量％、例えば３～１０重量％、４．５～１０重量％又は５～８重量％含みうる。
　一実施形態では、本発明に係るエマルション組成物は、脂質化合物として、モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）ジグリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトール、１－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル）－β－Ｄ－キシロピラノシド、モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エノイル）グリセロール、モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカノイル）エリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）エリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）ペンタエリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）ペンタエリスリトール、モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エニル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）ペンタエリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）グリセロール、及び１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）－Ｄ－キシロピラノシドからなる群から選択される少なくとも１つを含みうる。さらなる実施形態では、本発明に係るエマルション組成物は、脂質化合物として、モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）ジグリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトール、１－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル）－β－Ｄ－キシロピラノシド、モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エノイル）グリセロール、モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカノイル）エリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）エリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）ペンタエリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）ペンタエリスリトール、モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エニル）グリセロール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）ペンタエリスリトール、モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）グリセロール、及び１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）－Ｄ－キシロピラノシドからなる群から選択される少なくとも１つを含み、かつ油分としてスクワラン、スクアレン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、テトラヒドロファルネシル酢酸メチル、ヒマシ油、及びオリーブ油からなる群より選択される少なくとも１つを含みうる。好ましい実施形態では、本発明に係るエマルション組成物において、表１～表１２に示す各サンプル又は試験で使用した脂質、油分、及び界面活性剤の組み合わせ及び／又は配合比を有利に用いることができる。好ましい実施形態では、本発明に係るエマルション組成物において、表１～表１２に示す各サンプル又は試験で使用した脂質と油分の組み合わせ及び／又は配合比を有利に用いることができる。好ましい実施形態では、本発明に係るエマルション組成物において、表１～表１２に示す各サンプル、又はそれに使用した脂質及び油分（若しくは脂質、油分及び界面活性剤）と、対応する試験条件との組み合わせを有利に用いることができる。
　本発明に係るエマルション組成物は水性媒体を含む。主に水性媒体により水相が構成される。水性媒体は、特に限定するものではないが、注射用水、滅菌水、精製水、蒸留水、イオン交換水、超純水などの水；生理的食塩水、塩化ナトリウム水溶液、塩化カルシウム水溶液、塩化マグネシウム水溶液、硫酸ナトリウム水溶液、硫酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、酢酸ナトリウム水溶液等の電解質水溶液；リン酸緩衝溶液やトリス塩酸緩衝溶液などの緩衝溶液；エタノール、グリセリン、エチレングリコール、ブチレングリコール等の水溶性有機物を含有する水溶液；グルコース、スクロース、マルトース、又はヒアルロン酸若しくはその塩等の糖を含有する水溶液；ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分子を含む水溶液であってよい。本発明のエマルション組成物において用いる水性媒体は、生理学的に許容される水又は水溶液であることが好ましい。水性媒体の含量は、エマルション組成物の総重量に対して、典型的には４０～９０重量％、好ましくは５０～８０重量％であるが、これらの範囲に限定されるものではない。本発明に係るエマルション組成物はエタノールを含んでも含まなくてもよく、そのエタノール含量は、エマルション組成物の総重量に対し、限定するものではないが、例えば０～５重量％又は０．５～３重量％でありうる。なお本明細書において「重量％」は「質量％」に置き換えることができる。
　本発明のエマルション組成物を含む癒着防止剤は、他の物質をさらに含んでもよい。
　本発明のエマルション組成物は、油相と水相を混合し、乳化することにより調製することができる。水相としては、水性媒体、又は水性媒体と水溶性成分の混合液を用いることができる。より具体的には、上記の脂質化合物、油分、及び界面活性剤、並びに必要に応じて他の成分を混合し溶解することにより油相を調製した後、それを水相に添加するか又はそれに水相を添加して撹拌等による混合、及び、微粒子化（エマルション化）によって、本発明のエマルション組成物を調製できる。油相を調製する際、溶解を促進するために加温してもよく、例えば４０～６０℃（一例では５０℃）に加温してもよい。水性媒体は必要に応じて常温のものであっても加温又は冷却したものであってもよい。あるいは、界面活性剤や他の成分を油相ではなく水相に溶解し、その水相と、上記の脂質化合物及び油分を含む油相とを混合してもよい。得られた混合液をさらに高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、回転式ホモジナイザー、湿式ジェットミル、ディスパーザー、ホモミキサー等の装置を用いて微粒子化（エマルション化）することができる。その中でも、粒子径がより小さく、かつ、より均質に分散させるために、高圧下で、典型的には高圧ホモジナイザーで微粒子化（エマルション化）することがより好ましい。しかし油相と水相の混合、及び、微粒子化（エマルション化）は、ここで記載した方法には限定されず、エマルションを作製するための任意の方法を用いて行うことができる。一実施形態では、本発明に係るエマルション組成物は、以下に限定するものではないが、１０～１μｍ、好ましくは５０ｎｍ～７００ｎｍ、より好ましくは１００ｎｍ～３００ｎｍの平均粒子径を有するものであってよい。好ましい実施形態では、本発明に係るエマルション組成物では、調製直後のＰｄＩ（多分散指数）が０．３以下、好ましくは０．２５以下、より好ましくは０．２以下、さらに好ましくは０．１５以下であることが好ましく、例えば０．０１～０．２５であってよい。本発明では、このようにして、脂質化合物、油分、及び界面活性剤を水相中に含有するエマルション（エマルション組成物）を調製することができる。
　本発明に係るエマルション組成物、及びそれを含む癒着防止剤は、癒着の恐れがある生体組織や臓器に適用することにより、生体組織や臓器の癒着を防止することができる。本発明において「癒着防止効果」とは、生体組織や臓器が他の生体組織や臓器と癒着して剥離困難になる状態を防止するか、及び／又は癒着を完全に抑制する（阻止）若しくは低レベルに抑制する（低減）効果をいう。
　本発明に係るエマルション組成物、及びそれを含む癒着防止剤の癒着防止効果は、適用された組織又は臓器の表面において、エマルション中の生体付着性の高い微粒子が組織上に高密度に定着して、被覆を形成することにより、もたらされるものである。形成された被覆が、組織又は臓器と他の組織又は臓器との接触を妨げることで、癒着が阻止又は低減される。
　本発明に係るエマルション組成物及び癒着防止剤の癒着防止効果は、開腹した動物モデルの組織又は臓器切開部に本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を適用し、腹を閉じた後、切開縫合部の経過を観察することにより確認することができる。具体的には、ラットを腹部正中切開（例えば約３０ｍｍ）で開腹し、左右の上腹部壁側腹膜に約２０ｍｍの切開を加え、完全に止血した後、（例えば５－０絹糸を用いて）腹膜切開部を連続縫合閉鎖し、一方の側の腹膜切開縫合部を覆うように本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を適用し、次いで腹壁を縫合閉鎖し、さらにこの手術の一定期間後（例えば７日後）に再び開腹して腹膜切開縫合部に癒着がみられるかどうかを評価すればよい。本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を適用しなかった側の腹膜切開縫合部は、無処置対照として用いることができる。
　本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤の適用は、その剤形に応じた方法で実施すればよい。癒着防止効果の評価に用いるエマルション組成物又は癒着防止剤の適用量は、典型的には、脂質量で１０～２０ｍｇとなる量とすることが好ましい。
　癒着防止効果は、例えば、癒着強度について、以下のようにスコアリングすることによって評価することができる。
　・グレード０　癒着なし
　・グレード１　軽い牽引で剥離可能な癒着（組織損傷を伴わない）
　・グレード２　強い牽引で剥離可能な癒着（組織損傷を伴わない）
　・グレード３　強い牽引での剥離により組織損傷を伴う癒着
　複数の動物モデルを用いて同じ実験を行い、癒着強度スコアの平均値を算出する。無処置対照と比較して癒着強度スコアの平均値が低い場合、本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤は、剥離困難な強い癒着を低減することができ、癒着防止効果が認められると判断することができる。
　癒着防止効果はまた、例えば、癒着範囲率を算出することによって評価することができる。癒着範囲率（％）は、切開縫合部の長さに対する癒着長さの割合（％）である。複数の動物モデルを用いて同じ実験を行い、癒着範囲率の平均値を算出する。無処置対照と比較して、癒着範囲率（％）が低いほど、本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤は癒着範囲をより狭めることができ、より高い癒着防止効果が認められると判断することができる。
　本発明では、本発明に係るエマルションに油分を配合することにより、癒着防止効果を向上させることができる。任意の量（例えば、エマルション組成物の総重量に対して１重量％以上）の上記脂質化合物と共に油分を含む本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を、癒着防止のために用いることができる。油分を含む本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤は、高い癒着防止効果を有する。一実施形態では、高濃度（例えば、エマルション組成物の総重量に対して１５重量％以上、特に１８重量％以上）の脂質化合物を含有する本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を、癒着を生じにくくするために特に好適に用いることができる。
　なお上記脂質化合物自体の癒着防止効果は特許文献６（国際公開第ＷＯ　２０１４／１７８２５６号）において実証されている。
　本発明に係るエマルション組成物及び癒着防止剤は、安定性の高いエマルションを含み、好ましくは、高い脂質濃度であっても高い保存安定性を示し、長期の保存期間にわたり凝集物（凝集塊など）の生成を抑制することができる。本発明のエマルション組成物及び癒着防止剤においては、例えば、１カ月以上、好ましくは２カ月以上、さらに好ましくは３カ月以上、特に好ましくは１０カ月以上（例えば１４カ月）の保存期間の経過後でも、含まれる微粒子の平均粒子径が大きく変化せず、凝集物（特に、凝集塊）の生成が効果的に抑制される。
　また、本発明に係るエマルション組成物では、油分を配合することにより、高脂質濃度であっても粘度の上昇が抑制されている。そのため本発明では、油分を配合することにより、高脂質濃度でもエマルション組成物の調製を容易にすることができる。したがって本発明に係るエマルション組成物を含む癒着防止剤は、粘度の上昇が望ましくない剤形、例えばスプレー剤や注射剤等に用いる上でも有用である。
　本発明に係るエマルション組成物及びそれを含む癒着防止剤は、任意の剤形（典型的には、非経口剤形）に製剤化されてもよいが、エアゾール剤やポンプスプレー剤などのスプレー剤、塗布剤、注射剤等の、生体組織又は臓器上に直接適用することができ、かつ操作性がよい剤形に製剤化されることが好ましい。本発明において、スプレー剤とは、手動、動力、噴射剤（ガス）又は他の任意の手段によって圧力をかけることにより目的物質を液滴状、霧状、微粒子状、又は泡状等に噴出させる剤形の医薬をいう。スプレー剤は、目的物質を噴出させる際にガス（例えば空気）を容器内に送り込む（例えばガスコンプレッサー等により）ためのものであってもよいし、スプレーチップを用いて噴出させるためのものであってもよい。本発明においてエアゾール剤とは、同一容器内に目的物質とともに充填した噴射剤の圧力により目的物質を噴出させる剤形の医薬をいう。本発明においてポンプスプレー剤とは、霧吹き器などの手動式スプレー容器や動力式の噴霧器などを用いて、噴射剤を利用せずに目的物質を噴出させる剤形の医薬をいう。本発明に係るエマルション組成物及び癒着防止剤は、医用材料であってよく、「癒着防止材」と称される場合がある。
　本発明に係るエマルション組成物及び癒着防止剤は、製薬上許容される担体及び／又は添加剤などをさらに含む組成物であってよい。製薬上許容される担体及び添加剤は、安定なエマルション形成を顕著に損なわない限り、使用する剤形に合わせて当業者が適切なものを選択することができる。製薬上許容される添加剤としては、例えば、医薬に一般に使用される保存剤、矯臭剤、着色剤、pH調整剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明は、本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を、患者の患部、具体的には癒着のおそれがある部位、具体的には組織修復が起こると想定される部位（例えば体内の炎症部位又は損傷部位）に有効量で適用することを含む、患部における生体組織又は臓器の癒着を防止する方法も提供する。そのような癒着のおそれがある部位の具体例としては、体内の外因性又は内因性の炎症部位、手術における切開部位などの創傷部位、手術中に触れるなどの人為的処理によって組織表面が損傷した部位などが挙げられる。癒着のおそれがある部位は、好ましくは体内の組織又は臓器にある部位である。本発明において「損傷部位」とは、手術、外傷、疾患等により損傷を受けた組織又は臓器の部分をいう。本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を適用する組織又は臓器の例としては、腹膜、小腸、大腸、直腸、胃、十二指腸、盲腸、肝臓、子宮、卵管、リンパ管、心臓、心膜、肺、硬膜（脊髄、脳）、脳、卵巣、腱等が挙げられるが、これらに限定するものではない。典型例では、本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤は、手術の際、切開部（例えば、切開縫合部）、切開部周囲、又は切開部を有する臓器全体に適用される。本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤は、癒着のおそれがある部位、例えば創傷部位や炎症部位など、に接触するであろう体内部位に適用してもよい。
　損傷部位（例えば、創傷部位）や炎症部位などの患部への適用は、本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤の剤形に応じた方法を用いればよい。例えば、本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤がポンプスプレー剤であれば、例えば汎用的な手動式などの非ガス噴射式のスプレー容器を用いて、本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を損傷部位（例えば、創傷部位）や炎症部位などの患部にスプレーすることができる。内視鏡下手術や腹腔鏡下手術の場合には、内視鏡下手術や腹腔鏡下手術の際に用いるスプレーノズル等を用いて本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を損傷部位（例えば、創傷部位）などの患部にスプレーすることもできる。本発明において「スプレーする」とは、圧力をかけて目的物質を液滴状、霧状、微粒子状、又は泡状等に噴出させる（噴霧及び／又は噴射させる）ことをいう。本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤がエアゾール剤であれば、ガス噴射式エアゾール容器を用いて、損傷部位（例えば、創傷部位）や炎症部位などの患部に本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を噴出させればよい。本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤が塗布剤であれば、適量を取り、損傷部位（例えば、創傷部位）や炎症部位などの患部に塗布すればよい。本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤が注射剤の場合には、損傷部位（例えば、創傷部位）や炎症部位などの患部に癒着防止剤を注入すればよい。
　本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤は、損傷部位（例えば、創傷部位）や炎症部位などの患部を十分に覆うことができる量で損傷部位（例えば、創傷部位）や炎症部位などの患部に適用することが好ましい。本発明に係る癒着防止剤の具体的な適用量は、好ましい一実施形態では、適用部位１ｃｍ２当たりの上記脂質化合物の量で０．１ｍｇ～３００ｍｇ、例えば０．１～１００ｍｇ、５～３００ｍｇ又は１～６０ｍｇでありうる。
　本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を適用する対象（患者）は、典型的には、ヒト、家畜、愛玩動物、実験動物等などの哺乳動物を始めとする動物である。外科手術、外傷、疾患等により組織（臓器）が損傷を受けたか又は受けると見込まれる対象が特に好ましい。外科手術には、開腹手術の他、内視鏡下手術や腹腔鏡下手術なども含まれる。
　本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤は、本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を患部に適用した後、腹壁縫合等のさらなる医療処置を行う前に、一定時間の待機時間を設けてもよいが、設けなくてもよい。本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤は、所定の待機時間を設けなくても、ごく短時間のうちに、エマルション中の生体付着性の高い微粒子が組織上に高密度に定着し、患部を効果的に被覆することができる。
　本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤を患部に適用した後、腹壁縫合等のさらなる医療処置を必要に応じて行い、癒着防止処置を完了する。本発明に係るエマルション組成物又は癒着防止剤は生体適合性が高く、また通常は、癒着防止機能を発揮した後に体内で分解・排出されることから手術等により後で除去する必要がなく、有利に利用できる。
　以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
　なお、下記実施例１、３に記載した各化合物自体の粘度は粘度・粘弾性測定装置（Ｇｅｍｉｎｉ　ＩＩ、マルバーン社）を使用し、温度２５℃にて測定した。
［実施例１］　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）グリセロールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　２００～２５０ｍｍＨｇの減圧下、グリセロール９．２ｇ（０．１０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．２８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、８５℃で５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエン酸メチル（ファルネシル酢酸メチル）１３．９ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、同一温度で３時間撹拌した。この間、反応で生じたメタノールは留去した。得られた反応溶液を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（１：１，１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水（２回）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製することにより、表題の化合物８．２２ｇ（収率４９％）を無色透明液体として得た。得られた化合物について１Ｈ－ＮＭＲ測定及び粘度測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：１．５－１．８（ｍ，１２Ｈ），１．９－２．１（ｍ，８Ｈ），２．１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．２５－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－５．１６（ｍ，３Ｈ）
　粘度：０．２６Ｐａ・ｓ（せん断速度９２　１／ｓ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）グリセロールを、ファルネシル酢酸グリセリルとも称する。
［実施例２］　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカノイル）グリセロールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　５，９，１３－トリメチルテトラデカン酸メチル５０．３ｇ（１７７ｍｍｏｌ）に２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノール７０ｇ（０．５３ｍｏｌ）と炭酸カリウム３６．７ｇ（２６６ｍｍｏｌ）を添加し、２００～２５０ｍｍＨｇの減圧下、８５℃で３時間撹拌した。この間、反応で生じたメタノールは留去した。得られた反応溶液を減圧濃縮（５０℃→２１０℃、１．４ｋＰａ→０．３８ｋＰａ）した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、５，９，１３－トリメチルテトラデカン酸（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル４３．０ｇ（収率６３％）を得た。
　５，９，１３－トリメチルテトラデカン酸（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル３２．７ｇ（８５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３４０ｍＬ）溶液に、室温で３Ｍ塩酸８５ｍＬを添加し、同一温度で５時間撹拌した。この反応溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）、飽和重曹水（４００ｍＬ）に加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題の化合物２８．７ｇ（収率９８％）を無色透明液体として得た。得られた化合物について１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．７－０．９（ｍ，１２Ｈ），０．９５－１．４５（ｍ，１６Ｈ），１．４５－１．７５（ｍ，３Ｈ），２．３４　（ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ，　２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカノイル）グリセロールを、飽和Ｃ１７グリセリンエステルとも称する。
［実施例３］　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エノイル）グリセロールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　グリセロール０．６５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．５９ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液に、８０℃で５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エン酸メチル（テトラヒドロファルネシル酢酸メチル）１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。１００℃で１８時間撹拌した後、反応液に１Ｍ塩酸を添加し、エーテルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン混液）で精製することにより、表題の化合物を無色透明液体として得た。
　得られた化合物について、１Ｈ－ＮＭＲ測定及び粘度測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８０－０．９０（ｍ，９Ｈ），１．００－１．７０（ｍ，１５Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），２．２５－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），３．５０－４．００（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．２５（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）　粘度：０．４８Ｐａ・ｓ（せん断速度９２　１／ｓ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エノイル）グリセロールを、Ｃ１７グリセリンエステルとも称する。
［実施例４］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）ジグリセロール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　６０～７０ｍｍＨｇの減圧かつ窒素気流下、ジグリセロール２５９ｇ（１．５６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．５８ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７００ｍＬ）溶液に、７８～８３℃で５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エン酸メチル１９９ｇ（０．５６４ｍｏｌ）を徐々に滴下した。同一温度で１０時間撹拌した後、７５℃でギ酸を添加しｐＨを４に調整した。得られた溶液を減圧濃縮した後、ｔ－ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈し、生じた不溶物を濾別した。得られた濾液を１０％重曹水で２回洗浄した後、活性炭（８ｇ）で処理し脱色した。濾過後濃縮して得られた残渣をエタノールで溶解し、セルロースパウダーで濾過した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混液）で精製することにより、表題の化合物を透明粘性液体として得た。
　得られた化合物について、１Ｈ－ＮＭＲ測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８０－０．９０（ｍ，１２Ｈ），１．００－１．７０（ｍ，２２Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，７．８，１７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，４Ｈ），３．５０－４．１０（ｍ，８Ｈ），４．１０－４．２５（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）ジグリセロールを、Ｃ２２ジグリセリンエステルとも称する。
［実施例５］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　窒素雰囲気下、５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカン酸１０ｇ、塩化メチレン２０ｍｌにピリジンを１滴加え、室温で塩化チオニル５．２ｇを滴下した。滴下終了後、１時間還流し、減圧下に濃縮して５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカン酸クロリドを１０．５ｇ得た。
　エリスリトール２．５６ｇ、ピリジン２．２１ｇ、乾燥ＤＭＦ７０ｍｌを混合し加熱溶解させた。室温まで冷却し、上記で得られた５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカン酸クロリド５ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、滴下後１時間室温で攪拌した。得られた反応液に塩化メチレン１００ｍｌを加え、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、透明半固体状のモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトールを２．８３ｇ得た。ＨＰＬＣ分析による本品の純度は、１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトール９１．６％、２－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトール８．４％であった。また１Ｈ－ＮＭＲ測定の結果は以下の通りであった。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８－０．９（ｍ，１５Ｈ），１．０－１．７（ｍ，２６Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６－３．９（ｍ，４Ｈ），４．２９－４．３６（ｍ，２Ｈ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトールを、飽和Ｃ２２エリスリトールエステルとも称する。
［実施例６］　１－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル）－β－Ｄ－キシロピラノシドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　アルゴン雰囲気下、乾燥させたモレキュラーシーブ４Ａ（２ｇ）に、減圧乾燥したテトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－キシロピラノシド（５ｇ、１５．７ｍＭ）、１００ｍｌの塩化メチレンを加え、１０～３０分攪拌した。５～８℃に冷却後、１Ｍ塩化スズの塩化メチレン溶液１６ｍｌを滴下し、室温で２０分撹拌した。－１０℃まで冷却した後、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカノール（４．６９ｇ、１５．７ｍＭ）の１６ｍｌ塩化メチレン溶液を３０分程かけて滴下し、そのまま４時間攪拌を続けた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレン１００ｍｌで３回抽出した後に、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。次いで混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル混合溶媒）。
　得られた１－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル）－β－Ｄ－キシロピラノシドトリアセテートをメタノール５．５ｍｌに溶解し、これに０．０５Ｍのナトリウムメチラート２．５ｍｌを加えた。室温で４．５時間攪拌した後、等量の１Ｎ塩酸を加えて中和した。溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒：クロロホルム－メタノール混合溶媒）した後、減圧乾燥し、表題の化合物１－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル）－β－Ｄ－キシロピラノシドを、白色ワックス状の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ測定の結果は以下の通りであった。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８－０．９（ｍ，１５Ｈ），０．９５－１．７５（ｍ，２４Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）
　合成された１－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル）－β－Ｄ－キシロピラノシドを、β－ＸＰとも称する。
［実施例７］　油分を含むエマルションの調製
　後掲の表１に示す配合比に従って、実施例１～３で合成した化合物（脂質）、油分、界面活性剤としてプルロニックＦ１２７（ユニルーブ（Ｒ）７０ＤＰ－９５０Ｂ、日油株式会社、又はＡｌｄｒｉｃｈ　Ｐ２４４３）、及びエタノール（ＥｔＯＨ；サンプルＮｏ．１３及び１９には添加しない）を混合した後、５０℃の湯浴で溶解した。得られた溶液に注射用水（大塚蒸留水）を添加後、薬匙又はスターラーチップで撹拌して、懸濁液とした。さらに、この懸濁液を高圧ホモジナイザー（スターバストｍｉｎｉｍｏ、スギノマシン製）で分散させることによって、微粒子を含有する白色のエマルションＮｏ．１～３７を調製した。これらエマルションは、それぞれ１０～３０ｇの量で調製した。
　脂質に対して１％以上の様々な種類の油分を添加することによって、脂質濃度１５～１８％のエマルションはもとより、脂質濃度１８％より高濃度のエマルションも成功裏に調製された。
［比較例１］　油分を含まないエマルションの調製
　表１に示す配合比に従い、油分を添加しないこと以外は実施例７と同様にして、微粒子を含有する、脂質濃度１３．５％のエマルションＮｏ．３８、脂質濃度１５％のエマルションＮｏ．３９、脂質濃度１８％のエマルションＮｏ．４０、脂質濃度１２％のエマルションＮｏ．４１を調製した。これらエマルションは、７．３９ｇ（Ｎｏ．３８）、又は２０ｇ（Ｎｏ．３９、４０、及び４１）の量で調製した。
　油分を含まないこれらのエマルションは、脂質濃度の上昇に伴い粘性が高まり、脂質濃度１８％のエマルションまで、高圧ホモジナイザーを用いた調製が可能であった。
［実施例８］　各エマルションの粒子径分布の測定
　実施例７又は比較例１で調製したサンプルＮｏ．１～４１の各エマルションに対して、ゼータサイザーＮａｎｏ－ＺＳ（マルバーン製）を使用して、動的光散乱法により粒子径分布を測定した。測定サンプルは各エマルションを蒸留水で２００倍希釈することにより調製した。各エマルションについて測定された平均粒子径（ｎｍ）（Ｚ－Ａｖｅｒａｇｅ）とＰｄＩ（多分散指数）を表１に示す。ＰｄＩの測定結果によって示されるように、試験したいずれのエマルションについても狭い径分布であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
［実施例９］　各エマルションの液晶構造の解析
　実施例７又は比較例１で調製したサンプルＮｏ．３、８、９、１１、１２、１４、１７、２３、２６、２７、２８、３０、３１、３３、３５、３７、及び３８の各エマルションについて、ＮＡＮＯ　Ｖｉｅｗｅｒナノスケールエックス線構造評価装置（Ｒｉｇａｋｕ製）を使用して、小角エックス線散乱（ＳＡＸＳ）による構造解析を行った。各エマルションを大気圧下にてキャピラリーに導入し、減圧状態の装置内で測定（試料自体は大気圧下）した。得られたＳＡＸＳの強度分布を図１～１７に示す。サンプルＮｏ．３、８、９、１４、１７、２３、２６～２８、３５、及び３７のエマルションから得られた散乱強度分布（図１～３、６～１１、１５、１６）では、少なくとも２本の散乱ピークが観測された。ピークの比は逆ヘキサゴナル液晶に特有の比１：√３：２を示したことから、それらのエマルションは逆ヘキサゴナル液晶の微粒子が水相に分散した液晶エマルション（ヘキサソーム）であることが示された。一方、サンプルＮｏ．１１、１２、及び３０，３１，３３のエマルションから得られた散乱強度分布（図４、５、１２～１４）では、ブロードな散乱ピークが観測され、それらのエマルションはスポンジ相（Ｌ３相）の微粒子が水相に分散した液晶エマルションであると考えられた。さらに、サンプルＮｏ．３８のエマルションから得られた散乱強度分布（図１７）では、少なくとも６本の散乱ピークが観測され、ピークの比は結晶学的空間群Ｐｎ３ｍに属するキュービック液晶に特有の比√２：√３：√４：√６：√８：√９を示したことから、そのエマルションは結晶学的空間群Ｐｎ３ｍに属するキュービック液晶の微粒子が水相に分散した液晶エマルション（キューボソーム）であることが示された。
［実施例１０］　ポンプスプレー剤の作製
　実施例７又は比較例１で調製したサンプルＮｏ．２～４、６、８～１２、１４、１７、１８、２０、２１、２３、２６～２８、３０、３１、３３、及び３５～３８の各エマルション４～５ｍＬを、それぞれ、手動式簡易スプレーボトル（スプレーバイアルＮｏ．２、マルエム製）に充填することによって、ポンプスプレー剤を作製した。
　各ポンプスプレー剤について、試験面まで約２ｃｍの距離を離して、１回スプレーしたところ、エマルションが付着した範囲は、いずれも略円形となった。全てのポンプスプレー剤の噴霧状態を表２に示した。また、サンプルＮｏ．２、４、６、８～１２、１４、１７、１８、２０、２３、３０、３１、３３、及び３５～３８を用いた各ポンプスプレー剤につき、１回スプレーあたりの噴霧量（ｍｇ）とそれに含まれる脂質量（ｍｇ；換算値）（ｎ＝５の平均値）、及び、１回スプレーあたりの噴霧面積（ｃｍ２）（ｎ＝３の平均値）も表２に示した。表２に示す通り、噴霧状態に多少の違いはあるが、いずれのサンプルもスプレーボトルを使用して噴霧することができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
［実施例１１］　油分を含むエマルションの癒着防止効果の評価
　１０週齢雌Ｗｉｓｔａｒラットを用いて各ポンプスプレー剤の癒着防止効果を評価した。実施例１０で作製した、サンプルＮｏ．２、４、６、９、１０、１４、１７、１８、３０、３１、３３、３７を、ポンプスプレー剤として用いた。まず、ラットに対しペントバルビタールを用いて全身麻酔を施行し、仰臥位とし、約３０ｍｍの腹部正中切開で開腹した。左右の上腹部壁側腹膜に約２０ｍｍの切開を加え、完全に止血した。５－０絹糸を用いて左右の腹膜切開部を６針で連続縫合閉鎖した。
　続いて、腹膜右側の切開縫合部に対して、各ポンプスプレー剤を縫合部まで約２ｃｍの距離から２回スプレーして、縫合部を被覆した（サンプル適用側）。腹膜左側の切開縫合部には何も適用しなかった（非適用側／対照）。腹膜右側の切開縫合部にサンプルを適用して、待機時間０分又は５分後、腹壁を２層で縫合閉鎖して手術を終了した。
　手術７日後、再度全身麻酔を施行し、開腹した。下記の癒着強度スコアリング及び癒着範囲率の定義に従って、サンプル適用側と非適用側の切開縫合部における癒着を評価した。
　癒着強度：
　・グレード０　癒着なし
　・グレード１　軽い牽引で剥離可能な癒着（組織損傷を伴わない）
　・グレード２　強い牽引で剥離可能な癒着（組織損傷を伴わない）
　・グレード３　強い牽引の剥離により組織損傷を伴う癒着
　癒着範囲率：
　約２０ｍｍの切開縫合部に対する癒着長さの割合（％）
　癒着防止効果を評価した結果（試験Ｎｏ．１～１３）を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　いずれのサンプルも、非適用側と比較して、癒着強度と癒着範囲率の両方で、サンプル適用側で高い癒着防止（低減）効果を示した。同一組成のサンプルは、待機時間の有無にかかわらず、高い癒着防止効果を示した（試験Ｎｏ．４　ｖｓ．　試験Ｎｏ．５；試験Ｎｏ．６　ｖｓ．　試験Ｎｏ．７；及び試験Ｎｏ．８　ｖｓ．　試験Ｎｏ．９）。なお、試験Ｎｏ．１～１３の試験結果全体において、観察された癒着の大半は脂肪との癒着であったが、脂肪以外の臓器（例えば、小腸、大腸、盲腸、肝臓）との癒着数は、非適用側で８例であったのに対してサンプル適用側で４例であった。このように、サンプル適用側では脂肪以外の組織／臓器との癒着も防止（低減）されていた。
［比較例２］　油分を含まないエマルションの癒着防止効果の評価
　実施例１０で作製した、脂質濃度１３．５％の油分を含まないサンプルＮｏ．３８を用いたポンプスプレー剤について、実施例１１に示した方法に従って癒着防止効果を評価した。その結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　本サンプルは、非適用側と比較して、サンプル適用側で癒着強度の低減を示した。一方、非適用側と比較して、サンプル適用側で癒着範囲率が低減したものの、油分を含むサンプルによる評価結果（試験Ｎｏ．１～１３）と比較すると癒着範囲率は相対的に高く、癒着防止効果はやや劣っていた。
［比較例３］　セプラフィルムによる癒着防止効果の評価
　実施例１１に示した方法を用い、但しポンプスプレー剤を適用する代わりに、サンプル適用側に縦２ｃｍｘ横３ｃｍの大きさのセプラフィルム（科研製薬株式会社）断片１枚を貼付して、癒着防止効果を評価した（ラット数５匹、待機時間なし）。その結果、非適用側の癒着強度は平均±標準偏差２．４±１．３、癒着範囲率は平均±標準偏差６４±４６％であったのに対し、セプラフィルム適用側の癒着強度は平均±標準偏差２．４±１．３、癒着範囲は平均±標準偏差６０±４７％であり、セプラフィルムの使用による癒着防止効果はほとんど認められなかった。
［実施例１２］　各エマルションについての安定性試験
　実施例７で調製したサンプルＮｏ．１、２、７、９、１０、１３、１４、１８～２１、２３、２４、３０～３２、及び３５～３７の各エマルション（油分を含有）をガラス製バイアル（スクリュー管瓶Ｎｏ．２又はＮｏ．５、マルエム製）中に室温で保存し、表５に示す経過期間後の粒子径分布を測定した。粒子径分布の測定にはゼータサイザーＮａｎｏ－ＺＳ（マルバーン製）を使用した。測定サンプルは各エマルションを蒸留水で２００倍希釈することにより調製した。各エマルションの経過期間後の平均粒子径（ｎｍ）（Ｚ－Ａｖｅｒａｇｅ）とＰｄＩ（多分散指数）を、エマルション調製直後の平均粒子径（ｎｍ）及びＰｄＩ（表１より転記）とともに、表５に示す。また比較例１で調製したサンプルＮｏ．３８～４１の各エマルション（油分不含）についても同様の方法で一定期間にわたり室温で保存し、経時変化を観察した。なおサンプルＮｏ．１３及び１９のみ、エタノール不含である（表１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　油分を含むサンプルＮｏ．１、２、７、９、１０、１３、１４、１８～２１、２３、２４、３０～３２、及び３５～３７の各エマルションについて、調製直後と一定期間経過後の平均粒子径とＰｄＩの測定値から示されるように、室温保存後に粒子径分布の大きな変化は見られず、凝集塊も生じなかったことから、いずれのエマルションも安定であることが示された。
　一方、油分を含まないサンプルＮｏ．４１のエマルションについて、調製直後から２ヵ月経過後までの平均粒子径の変化は、脂質濃度が１２重量％と最も低いにもかかわらず、＋２５．３ｎｍであり、大きな増加が見られた。さらに、油分を含まないサンプルのエマルション（サンプルＮｏ．３８～４１）においては、室温で１ヵ月以内に小さな凝集物が目視で確認され、それが経時的に成長して、凝集塊となった。
［実施例１３］　各エマルションのせん断粘度の測定
　実施例７に記載する方法により、実施例３で合成したＣ１７グリセリンエステル、油分、プルロニックＦ１２７（ユニルーブ（Ｒ）７０ＤＰ－９５０Ｂ、日油株式会社）、エタノール、及び注射用水（大塚蒸留水）を用い、表６に示す配合比に従ってエマルションを調製した。各エマルションについて、粘度・粘弾性測定装置（Ｇｅｍｉｎｉ　ＩＩ、マルバーン社；コーンプレートφ４０ｍｍ、コーン角度１°）を使用し、温度２５℃において、せん断速度１～４，０００　１／ｓ、及び、１０，０００　１／ｓでせん断粘度の測定を行った。
　せん断速度１００　１／ｓ、及び、１０，０００　１／ｓにおける粘度（Ｐａ・ｓ）を表６に示す。なお典型的なせん断速度は、押し出し成形では１～１００　１／ｓ、刷毛塗り塗材では１０～１，０００　１／ｓ、スプレー剤で１０，０００～１００，０００　１／ｓとされている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　脂質濃度１５％及び１８％のスクアレン又はミリスチン酸イソプロピルを含むエマルションの粘度を、油分を含まないエマルションの粘度と比較すると、いずれの脂質濃度においても、油分を含むエマルションの粘度が油分を含まないエマルションの粘度を下回った（試験Ｎｏ．１５又は試験Ｎｏ．１９の粘度　＜　試験Ｎｏ．２４の粘度、試験Ｎｏ．１６又は試験Ｎｏ．２０の粘度　＜　試験Ｎｏ．２５の粘度）。
　さらに、脂質濃度２１％のスクアレン又はミリスチン酸イソプロピルを含むエマルションの１００００　１／ｓでの粘度は、脂質濃度１８％の油分を含まないエマルションの粘度も下回った（試験Ｎｏ．１７及び試験Ｎｏ．２１の粘度＜試験Ｎｏ．２５の粘度）。
　表６に示す結果から、脂質含有エマルションへの油分の添加は、脂質濃度の増加に伴う粘度の上昇を抑制し、この作用が高脂質濃度のエマルションの調製を容易にすることが示された。
［実施例１４］　油分を含むエマルションの癒着防止効果の評価
　サンプルＮｏ．１２とＮｏ．１５の癒着防止効果を評価した。
　実施例１１に示した方法に従って、実施例１０で作製したサンプルＮｏ．１２のポンプスプレー剤をスプレーすることにより切開縫合部に適用し、癒着を評価した。
　実施例７で調製したサンプルＮｏ．１５は薬さじで塗布した。具体的には、まず、１０週齢雌Ｗｉｓｔａｒラットに対しペントバルビタールを用いて全身麻酔を施行し、仰臥位とし、約３０ｍｍの腹部正中切開で開腹した。左右の上腹部壁側腹膜に約２０ｍｍの切開を加え、完全に止血した。５－０絹糸を用いて左右の腹膜切開部を６針で連続縫合閉鎖した。続いて、腹膜右側の切開縫合部に、平均６５ｍｇのサンプルＮｏ．１５を薬さじを用いて塗布して（約３ｃｍ２の範囲）、縫合部を被覆した（サンプル適用側）。腹膜左側の切開縫合部には何も適用しなかった（非適用側／対照）。腹膜右側の切開縫合部にサンプルを適用してすぐ、腹壁を２層で縫合閉鎖して手術を終了した。その後の癒着の評価は、実施例１１と同様にして実施した。その結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　ポンプスプレー剤の剤形のサンプルＮｏ．１２、及び塗布剤の剤形のサンプルＮｏ．１５はいずれも、非適用側と比較して、癒着強度と癒着範囲率の両方で、サンプル適用側で高い癒着防止（低減）効果を示した。
［実施例１５］　各エマルションについての安定性試験
　実施例７で調製したサンプルＮｏ．３、８、１０、１１、１２、１４及び１５の各エマルションについて、実施例１２に示した方法により室温で一定期間経過後の粒子径分布を測定した。各エマルションの一定期間経過後の平均粒子径（ｎｍ）とＰｄＩを、エマルション調製直後の平均粒子径（ｎｍ）及びＰｄＩ（表１より転記）とともに、表８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　保存期間後、油分を含むサンプルＮｏ．３、８、１０、１１、１２、１４及び１５の各エマルションはいずれも安定であることが示された。１０ヵ月又はそれ以上に及ぶより長期間の室温保存後もエマルションは安定であった（サンプルＮｏ．１０及び１４参照）。
［実施例１６］　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エノイル）グリセロールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　グリセロール０．５７ｇ（６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．８５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、８０℃で３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エン酸メチル１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。１００℃で１２時間撹拌した後、反応液に１Ｍ塩酸を添加し、エーテルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン混液）で精製することにより、表題の化合物４５９ｍｇ（収率３５％）を無色粘体として得た。得られた化合物について、１Ｈ－ＮＭＲ測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８０－０．９５（ｍ，１２Ｈ），１．００－１．８０（ｍ，１９Ｈ），１．９０－２．２０（ｍ，５Ｈ），３．５０－４．００（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）
　合成されたモノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エノイル）グリセロールを、Ｃ２０グリセリンエステルとも称する。
［実施例１７］　モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカノイル）エリスリトールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例５と同様の手順に従い、５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカン酸を３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカン酸に置き換えて合成及び測定を行うことによって、下記１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを有する表題化合物（収率６４％）を無色透明半固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８－０．９（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０－１．６（ｍ，２２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，３．４，１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，５．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）
　合成されたモノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカノイル）エリスリトールを、飽和Ｃ２０エリスリトールエステルとも称する。
［実施例１８］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）グリセロールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　６０～７０ｍｍＨｇの減圧かつ窒素気流下、グリセロール２３．５ｇ（２５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４８ｍＬ）溶液に、８０℃で５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エン酸メチル２８．２ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、同一温度で３時間撹拌した。得られた反応溶液を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（１：１，２００ｍＬ）で希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水（２回）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で精製することにより、表題の化合物１３．３ｇ（収率４０％）を微黄色透明液体として得た。得られた化合物について、１Ｈ－ＮＭＲ測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８０－０．９５（ｍ，１２Ｈ），１．００－１．７０（ｍ，２２Ｈ），１．８５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．５５（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．２５（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）グリセロールを、Ｃ２２グリセリンエステルとも称する。
［実施例１９］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）グリセロールの合成
（１）　５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエン酸メチル（ゲラニルゲラニル酢酸メチル）の合成
　窒素雰囲気下、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－１，６，１０，１４－テトラエン－３－オール（ゲラニルリナロール）５８．１ｇ（２００ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリメチル１９ｍＬ（０．１５ｍｏｌ）の溶液に、１３５℃でオルト酢酸トリメチル５３ｍＬ（０．４２ｍｏｌ）とｎ－ヘキサン酸５．０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）の溶液を８時間かけて滴下した。同一温度で６時間撹拌した後、さらにオルト酢酸トリメチル５．３ｍＬ（４２ｍｍｏｌ）とｎ－ヘキサン酸０．５ｍＬ（４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、さらに同一温度で２時間撹拌した。得られた反応溶液を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（３：１，３００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（２回）、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって、５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエン酸メチル（ゲラニルゲラニル酢酸メチル）６７．２４ｇを粗生成物の液体として得た。本粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
（２）　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）グリセロールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　２００～２５０ｍｍＨｇの減圧下、グリセロール７．４ｇ（８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム５．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に、８５℃で５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエン酸メチル（ゲラニルゲラニル酢酸メチル）１３．９ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、同一温度で６時間撹拌した。この間、反応で生じたメタノールは留去した。得られた反応溶液を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（１：１，２００ｍＬ）で希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水（２回）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製することにより、表題の化合物５．４４ｇ（収率３３％）を透明液体として得た。得られた化合物について１Ｈ－ＮＭＲ測定及び粘度測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：１．５５－１．７２（ｍ，１５Ｈ），１．９－２．２（ｍ，１３Ｈ），２．２７－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．１５（ｍ，４Ｈ）
　粘度：０．３７Ｐａ・ｓ（せん断速度９２　１／ｓ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）グリセロールを、ゲラニルゲラニル酢酸グリセリルとも称する。
［実施例２０］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）エリスリトールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例１９（２）と同様の手順に従い、グリセロール７．４ｇ（８０ｍｍｏｌ）をエリスリトール９．８ｇ（８０ｍｍｏｌ）に置き換えて合成及び測定を行うことによって、下記１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び粘度を有する表題化合物（４．０１ｇ，収率２３％）を透明液体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：１．５５－１．７５（ｍ，１５Ｈ），１．９－２．１５（ｍ，１２Ｈ），２．２７－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），２．９９（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．１５（ｍ，４Ｈ）
　粘度：５．８Ｐａ・ｓ（せん断速度９２　１／ｓ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）エリスリトールを、ゲラニルゲラニル酢酸エリスリトールエステルとも称する。
［実施例２１］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）ペンタエリスリトールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例１９（２）と同様の手順に従い、グリセロール７．４ｇ（８０ｍｍｏｌ）をペンタエリスリトール１０．９ｇ（８０ｍｍｏｌ）に置き換えて合成及び測定を行うことによって、下記１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び粘度を有する表題化合物（２．５３ｇ，収率１４％）を透明液体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：１．５７－１．７１（ｍ，１５Ｈ），１．９－２．１３（ｍ，１２Ｈ），２．２７－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，３Ｈ，ＯＨ），３．６２（ｓ，６Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．０４－５．１６（ｍ，４Ｈ）
　粘度：３．３Ｐａ・ｓ（せん断速度９２　１／ｓ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）ペンタエリスリトールを、ゲラニルゲラニル酢酸ペンタエリスリトールエステルとも称する。
［実施例２２］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）ペンタエリスリトールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例５と同様の手順に従い、エリスリトールをペンタエリスリトールに置き換えて合成及び測定を行うことによって、下記１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを有する表題化合物（収率３９％）を無色透明半固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８－０．９（ｍ，１５Ｈ），１．０－１．７（ｍ，２６Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｓ，３Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）ペンタエリスリトールを、飽和Ｃ２２ペンタエリスリトールエステルとも称する。
［実施例２３］　モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エニル）グリセロールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エン－１－オール１．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に対して、０℃でトリエチルアミン０．８２ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド０．９０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩３８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加して、室温で１時間撹拌した。反応液に０℃でＮ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン０．１２ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し３０分撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を水、１Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮して（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エニル）トシラートの粗生成物を得た。
　グリセロール０．５４ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に対して、氷冷しながら水素化ナトリウム０．２６ｇ（５５％、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分撹拌した後、上記（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エニル）トシラートを滴下し、さらに同一温度で１８時間撹拌した。０℃で水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン混液）で精製し、表題の化合物７３ｍｇ（２工程収率６％）を得た。得られた化合物についてＮＭＲ測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８－０．９（ｍ，９Ｈ），１．００－１．７０（ｍ，１７Ｈ），１．９０－２．１０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．９０（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エニル）グリセロールを、Ｃ１７グリセリンエーテルとも称する。
［実施例２４］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　窒素雰囲気下、１，２－Ｏ－イソプロピリデンエリスリトール１４．１ｇ（８３．６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に対して、氷冷しながら水素化ナトリウム２．１９ｇ（５５％、５０．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。室温で３０分間撹拌した後、（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）トシラート２０．０ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を添加し、さらに５０℃で２時間撹拌した。得られた１，２－Ｏ－イソプロピリデン－４－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトールと１，２－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトールの生成比は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析で調べたところ約１：１であった。この反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した後、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって１，２－Ｏ－イソプロピリデン－４－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトールと１，２－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトールの混合物を２０．５ｇ得た。
　上記混合物２０．５ｇに対して、テトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）で溶解し、室温で３Ｍ塩酸６０ｍＬを添加した。室温で一終夜撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製することによって、表題の化合物１０．４ｇ（２工程収率５３％）を無色透明粘体として得た。得られた化合物についてＮＭＲ測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８－０．９（ｍ，１２Ｈ），１．０－１．７（ｍ，２４Ｈ），１．９－２．１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１．５Ｈ），２．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．１３（ｍ，０．５Ｈ），３．２３（ｍ，０．５Ｈ），３．３８（ｍ，０．５Ｈ），３．４５－３．７（ｍ，３Ｈ），３．７－３．９（ｍ，４．５Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトールを、Ｃ２２エリスリトールエーテルとも称する。
［実施例２５］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）ペンタエリスリトールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　窒素雰囲気下、５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エン－１－オール８５．０ｇ（０．２６２ｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（０．２６Ｌ）溶液に対して、０℃でトリエチルアミン５５ｍＬ（０．３９ｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド５９．９ｇ（０．３１４ｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩２．５ｇ（２６ｍｍｏｌ）を順次添加して、１時間撹拌した。反応液に０℃でＮ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン９．９ｍＬ（７９ｍｍｏｌ）を添加し１時間撹拌した後、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で希釈した。この溶液を水、３Ｍ塩酸（２回）、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）で精製することにより、（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）トシラート１１６ｇ（収率９３％）を得た。
　窒素雰囲気下、水素化ナトリウム０．５１ｇ（６３％、１４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液に対して、氷冷しながら２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５，５－ジメタノール２．０８ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。５０℃で１時間撹拌した後、上記（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）トシラート２．８１ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、さらに同一温度で３時間撹拌した。０℃で水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５：１５）で精製することによって、生成物２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノキシ）メチル－５－メタノール１．５２ｇ（収率５４％）を得た。
　この生成物１．５２ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬで溶解し、それに室温で塩酸／メタノール１ｍＬ（１．２５Ｍ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５：５）で精製することによって、表題の化合物１．１５ｇ（収率８３％）を無色透明粘体として得た。得られた化合物についてＮＭＲ測定及び粘度測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．８－０．９（ｍ，１２Ｈ），１．０－１．７（ｍ，２４Ｈ），１．９－２．１（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．８Ｈｚ，６Ｈ），５．０９（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
　粘度：１．９Ｐａ・ｓ
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）ペンタエリスリトールを、Ｃ２２ペンタエリスリトールエーテルとも称する。
［実施例２６］　モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）グリセロールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　窒素雰囲気下、２，２－ジメチル－３－ジオキソラン－４－メタノール１３．６ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）溶液に対して、氷冷しながら水素化ナトリウム４．８０ｇ（５５％、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、テトラｎ－ブチルアンモニウムブロミド０．８９ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃に昇温した後、５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエン－１－イル　ｐ－トルエンスルホネート２６．０ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、さらに同一温度で１０分撹拌した。得られた反応溶液を氷冷した塩化アンモニウム水溶液２００ｍＬに添加した後、ヘキサン／酢酸エチル混液（４：１）で抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮してモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）グリセロールアセトニドの粗生成物３０．２ｇを得た。
　上記粗生成物３０．２ｇのメタノール１１０ｍＬ、テトラヒドロフラン９５ｍＬ、水２２ｍＬの混合溶液に対して、室温で（＋）－１０－カンファースルホン酸２．５６ｇ（１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一終夜撹拌した。０℃で重曹水２２０ｍＬを添加した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～３３：６７）で精製することによって、下記１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを有する表題の化合物１８．６２ｇ（２工程収率７８％）を微黄色透明液体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：１．５５－１．７（ｍ，１７Ｈ），１．９－２．１（ｍ，１４Ｈ），２．３（ｂｒｓ，ＯＨ），２．７（ｂｒｓ，ＯＨ），３．４－３．６（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ，４Ｈ）
　合成されたモノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）グリセロールを、ゲラニルゲラニルエチルグリセリルとも称する。
［実施例２７］　１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）－Ｄ－キシロピラノシドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　窒素雰囲気下、β－キシローステトラアセタート８０．０ｇ（０．２５１ｍｏｌ）と５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エン－１－オール１０６ｇ（０．３２７ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（０．３０Ｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。この溶液を０℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体３８ｍＬ（０．３０ｍｏｌ）を添加した。室温までゆっくり昇温しながら一終夜撹拌した後、反応液に０℃でトリエチルアミン７０ｍＬ（０．５０ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した後、水、３Ｍ塩酸（２回）、飽和重曹水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮することによって１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）－Ｄ－キシロピラノシドトリアセタート１６１．９５ｇを粗生成物として得た。
　上記粗生成物１６０．３３ｇのメタノール／テトラヒドロフラン（１：１、５００ｍＬ）溶液に対して、室温でナトリウムメチラート１３．４ｇ（０．２４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を添加し１時間撹拌した。反応液に塩化アセチル１７．７ｍＬ（０．２４８ｍｍｏｌ）を添加して中性となったことを確認した。水を添加した後、酢酸エチル（２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６７：３３～０：１００）で精製することにより、表題の化合物２４．６ｇ（２工程収率２２％）を無色透明半固体として得た。得られた化合物についてＮＭＲ測定を行った結果は以下の通りである。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：０．７－０．９（ｍ，１２Ｈ），１．０－１．７（ｍ，２４Ｈ），１．８５－２．１（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．８（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ）
　合成された１－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）－Ｄ－キシロピラノシドを、Ｃ２２キシロピラノシドとも称する。
［実施例２８］　油分を含むエマルションの調製
　実施例７に示した方法に従って、表９に示す配合比を有する、微粒子を含有する白色のエマルションＮｏ．４２～６２を調製した。
　実施例７と同様に、実施例１、３～６、及び１６～２７で合成した幅広い化合物（脂質）に各々油分を添加することによって、高濃度のエマルションが成功裏に調製された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
［実施例２９］　各エマルションの粒子径分布の測定
　実施例８に示した方法に従って、実施例２８で調製したサンプルＮｏ．４２～５１、５４、５５、及び５７～６２の各エマルションに対して、動的光散乱法により粒子径分布を測定した。各エマルションについて測定された平均粒子径（ｎｍ）（Ｚ－Ａｖｅｒａｇｅ）とＰｄＩ（多分散指数）を表１０に示す。ＰｄＩの測定結果によって示されるように、試験したいずれのエマルションについても狭い径分布であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
［実施例３０］　各エマルションの液晶構造の解析
　実施例９に示した方法に従って、実施例２８で調製したサンプルＮｏ．４３～４５、４７～４９、５１、５４、５５、及び５７～６２の各エマルションについて、小角エックス線散乱（ＳＡＸＳ）による構造解析を行った。得られたＳＡＸＳの強度分布を図１８～３２に示す。サンプルＮｏ．４４、４５、４７～４９、５１、５４、５７、５８、及び６０～６２のエマルションから得られた散乱強度分布（図１９～２５、２７、２８、及び３０～３２）では、少なくとも２本の散乱ピークが観測された。ピークの比は逆ヘキサゴナル液晶に特有の比１：√３：２を示したことから、それらのエマルションは逆ヘキサゴナル液晶の微粒子が水相に分散した液晶エマルション（ヘキサソーム）であることが示された。一方、サンプルＮｏ．４３及び５９のエマルションから得られた散乱強度分布（図１８及び２９）では、ブロードな散乱ピークが観測され、それらのエマルションはスポンジ相（Ｌ３相）の微粒子が水相に分散した液晶エマルションであると考えられた。さらに、サンプルＮｏ．５５のエマルションから得られた散乱強度分布（図２６）では、少なくとも６本の散乱ピークが観測され、ピークの比は結晶学的空間群Ｉｍ３ｍに属するキュービック液晶に特有の比√２：√４：√６：√８：√１０：√１２：√１４を示したことから、そのエマルションは結晶学的空間群Ｉｍ３ｍに属するキュービック液晶の微粒子が水相に分散した液晶エマルション（キューボソーム）であることが示された。
［実施例３１］　ポンプスプレー剤の作製
　実施例１０に示した方法に従って、実施例２８で調製したサンプルＮｏ．４２～６２の各エマルションに対して、それぞれ、手動式簡易スプレーボトル（スプレーバイアルＮｏ．２、マルエム製）に充填することによって、ポンプスプレー剤を作製した。
　各ポンプスプレー剤について、試験面まで約２ｃｍの距離を離して、１回スプレーしたところ、エマルションが付着した範囲は、いずれも略円形となった。全てのポンプスプレー剤の噴霧状態を表１１に示した。また、サンプルＮｏ．４６～４９、５１、５９、及び６０を用いた各ポンプスプレー剤につき、１回スプレーあたりの噴霧量（ｍｇ）とそれに含まれる脂質量（ｍｇ；換算値）（ｎ＝５の平均値）、及び、１回スプレーあたりの噴霧面積（ｃｍ２）（ｎ＝３の平均値）も表１１に示した。表１１に示す通り、噴霧状態に多少の違いはあるが、いずれのサンプルもスプレーボトルを使用して噴霧することができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
［実施例３２］　油分を含むエマルションの癒着防止効果の評価
　実施例１１に示した方法に従って、実施例３１で調製したサンプルＮｏ．４７、４９、５１、及び６０のポンプスプレー剤について癒着防止効果を評価した。その結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　サンプルＮｏ．４７、４９、５１、及び６０のポンプスプレー剤はいずれも、非適用側と比較して、癒着強度と癒着範囲率の両方で、サンプル適用側で高い癒着防止（低減）効果を示した。
　本発明の癒着防止剤は、高濃度の脂質化合物を含有する場合でも安定性の高い癒着防止剤として有利に用いることができる。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (7)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される脂質化合物、油分、及び界面活性剤を水相中に含有するエマルション組成物を含む、癒着防止剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘ及びＹはそれぞれ水素原子を表すか又は一緒になって酸素原子を表し、ｎは０～２の整数を表し、ｍは１又は２を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    は一重結合又は２重結合を表し、Ｒはグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、トリグリセロール、グリセリン酸、キシロース、ソルビトール、アスコルビン酸、グルコース、ガラクトース、マンノース、ジペンタエリスリトール、マルトース、マンニトール、及びキシリトールからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基を表す）
  2. 　エマルション組成物が前記脂質化合物を１５重量％以上の量で含む、請求項１に記載の癒着防止剤。
  3. 　エマルション組成物が、液晶エマルションである、請求項１又は２に記載の癒着防止剤。
  4. 　前記式中のＲがグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセロール、及びキシロースからなる群から選択されるいずれか１つから１つの水酸基が除かれた親水性基を表す、請求項１～３のいずれか１項に記載の癒着防止剤。
  5. 　前記脂質化合物が、以下：
    モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エノイル）グリセロール、
    モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノイル）グリセロール、
    モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカノイル）グリセロール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）ジグリセロール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）エリスリトール、
    １－Ｏ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル）－β－Ｄ－キシロピラノシド、
    モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エノイル）グリセロール、
    モノＯ－（３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカノイル）エリスリトール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エノイル）グリセロール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）グリセロール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）エリスリトール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエノイル）ペンタエリスリトール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカノイル）ペンタエリスリトール、
    モノＯ－（５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４－エニル）グリセロール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）エリスリトール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）ペンタエリスリトール、
    モノＯ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４，８，１２，１６－テトラエニル）グリセロール、及び
    １－Ｏ－（５，９，１３，１７－テトラメチルオクタデカ－４－エニル）－Ｄ－キシロピラノシド
    のいずれかである、請求項１～４のいずれか１項に記載の癒着防止剤。
  6. 　油分が炭化水素油、エステル油、又は植物油である、請求項１～５のいずれか１項に記載の癒着防止剤。
  7. 　油分がスクワラン、スクアレン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、テトラヒドロファルネシル酢酸メチル、ヒマシ油、及びオリーブ油からなる群より選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の癒着防止剤。
PCT/JP2017/031682 2016-09-05 2017-09-01 油分を含むエマルションを用いた癒着防止剤 WO2018043731A1 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016173204 2016-09-05
JP2016-173204 2016-09-05
JP2017004326A JP2019193684A (ja) 2016-09-05 2017-01-13 油分を含むエマルションを用いた癒着防止剤
JP2017-004326 2017-01-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018043731A1 true WO2018043731A1 (ja) 2018-03-08

Family

ID=61305238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/031682 WO2018043731A1 (ja) 2016-09-05 2017-09-01 油分を含むエマルションを用いた癒着防止剤

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2018043731A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020050423A1 (ja) * 2018-09-07 2020-03-12 株式会社ファルネックス 非ラメラ液晶形成脂質を含む外用剤
CN113896636A (zh) * 2021-10-08 2022-01-07 南京林业大学 一种脂肪酸二聚甘油酯及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014092166A1 (ja) * 2012-12-13 2014-06-19 株式会社ケムジェネシス チロシナーゼ活性阻害剤及び美白剤
WO2014178256A1 (ja) * 2013-05-01 2014-11-06 株式会社ファルネックス 癒着防止剤
WO2016121962A1 (ja) * 2015-01-30 2016-08-04 株式会社ファルネックス メラニン産生抑制剤
JP2016150900A (ja) * 2015-02-16 2016-08-22 アサヒフードアンドヘルスケア株式会社 メラニン産生抑制用の皮膚外用剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014092166A1 (ja) * 2012-12-13 2014-06-19 株式会社ケムジェネシス チロシナーゼ活性阻害剤及び美白剤
WO2014178256A1 (ja) * 2013-05-01 2014-11-06 株式会社ファルネックス 癒着防止剤
WO2016121962A1 (ja) * 2015-01-30 2016-08-04 株式会社ファルネックス メラニン産生抑制剤
JP2016150900A (ja) * 2015-02-16 2016-08-22 アサヒフードアンドヘルスケア株式会社 メラニン産生抑制用の皮膚外用剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TOSHIYUKI SUZUKI: "Basics on Emulsion Technologies Were Reviewed from the Following Viewpoints", JOURNAL OF SCCJ, vol. 44, no. 2, 2010, pages 103 - 117, ISSN: 0387-5253 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020050423A1 (ja) * 2018-09-07 2020-03-12 株式会社ファルネックス 非ラメラ液晶形成脂質を含む外用剤
CN112770778A (zh) * 2018-09-07 2021-05-07 法纳克斯株式会社 含有非层状液晶形成脂质的外用剂
CN113896636A (zh) * 2021-10-08 2022-01-07 南京林业大学 一种脂肪酸二聚甘油酯及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5867950B2 (ja) 癒着防止剤
JP4350269B2 (ja) 化粧料添加用組成物
ES2531953T3 (es) Compuestos y composiciones de poliglicerilo
RU2459613C2 (ru) Композиция эмульсии "масло в воде" и способ ее получения
JP4527530B2 (ja) ベシクル分散物およびこれを含有する化粧料
JP3355458B2 (ja) 脂質小胞の水性分散液を含む化粧品的、薬学的 または食料品化合物
GB2148711A (en) Topical pharmaceutical compositions
PL219020B1 (pl) Sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej do stosowania miejscowego i kompozycja terapeutyczna
CN105358134B (zh) 多层状乳化物结构的经皮药物传递系统
US20040191282A1 (en) Hemectant and cosmetics and internal preparations containing the same
EP2518040A1 (en) Low-viscosity liquid-crystal compound
WO2018043731A1 (ja) 油分を含むエマルションを用いた癒着防止剤
JP5614921B2 (ja) 液晶ラメラ型化粧料用組成物及びそれを含有する化粧料
JP2012017318A (ja) 液晶及びそれを含有する皮膚外用剤
TW201141522A (en) Carrier composition
JP2019193684A (ja) 油分を含むエマルションを用いた癒着防止剤
JP2012126705A (ja) 水中油型乳化組成物
JP4817435B2 (ja) 皮膚外用剤
KR101399706B1 (ko) 아데노신을 함유하는 비수계 화장료 조성물
WO2014090858A1 (en) Gel compositions
WO2021153635A1 (ja) 安全性の高い非ラメラ液晶形成性組成物
EP4378452A1 (en) Non-lamellar liquid crystal-forming composition and use thereof
JP2001513493A (ja) 経鼻投与用組成物
JP3135292B2 (ja) 皮膚外用剤
CN107669638A (zh) 一种peg‑pcl‑peg三嵌段共聚物修饰的羟基积雪草苷脂质体及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17846734

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17846734

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP