KR101744369B1

KR101744369B1 - 4-알킬레조르시놀 유도체 및 이를 함유하는 피부외용제

Info

Publication number: KR101744369B1
Application number: KR1020137000944A
Authority: KR
Inventors: 히로타다 후쿠니시; 리카코 스즈키; 기요시 사토; 마사루 스에츠구
Original assignee: 가부시키가이샤 시세이도
Priority date: 2010-07-16
Filing date: 2011-06-01
Publication date: 2017-06-07
Also published as: CN103124735B; TWI480054B; US20130109878A1; KR20130095721A; WO2012008231A1; CN103124735A; HK1181773A1; US8486919B2; JP2012020980A; TW201204403A; JP4825921B1

Abstract

본 발명은 높은 미백 효과를 갖고, 안전성이나 안정성도 우수한 화합물, 및 이를 배합한 피부외용제를 제공한다. 본 발명 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 4-알킬레조르시놀 유도체 또는 그 염이다(하기 화학식 1에서, R₁은 분지 또는 환상의 탄소수 3~7의 알킬기, 또는 직쇄의 탄소수 2~5의 알킬기; R₂ 및 R₃는 각각 독립하여 수소원자 또는 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기이지만, R₂ 및 R₃의 한쪽 또는 양쪽이 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기;R₄ 및 R₅는 각각 독립하여 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지의 탄소수 2~5의 알킬기이다).
(화학식 1)

Description

4-알킬레조르시놀 유도체 및 이를 함유하는 피부외용제{4-ALKYLRESORCINOL DERIVATIVE AND EXTERNAL PREPARATION FOR SKIN CONTAINING SAME}

본 발명은 레조르시놀 유도체, 특히 미백효과가 높고 안전성, 안정성도 뛰어난 4-알킬레조르시놀 유도체에 관한 것이다.

피부의 기미, 주근깨 등의 색소침착은, 호르몬의 이상이나 자외선의 자극이 계기가 되어 표피 색소 세포 내에서의 멜라닌 생성이 항진되어, 멜라닌이 표피에 과잉으로 침착하기 때문에 발생한다.

이와 같은 멜라닌 색소의 이상 침착의 방지, 개선을 목적으로 하여, 미백제를 피부외용제에 배합하는 것이 행해지고 있다. 미백제로서는, 멜라닌 생성 억제 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로 하는 것이 많다.

미백효과를 갖는 화합물에 관해서는 지금까지 많은 연구가 이루어지고 있고, 예를 들어 특허문헌 1~5에는 4-알킬레조르시놀이 미백 효과를 갖는 것이 기재되어 있다.

그러나, 그 효과나 안전성, 안정성에서 아직 만족할 수 있는 것은 아니었다.

일본 공개특허공보 평2-49715호 일본 공표특허공보 제2002-540095호 일본 공개특허공보 평11-152203호 일본 공개특허공보 제2006-124357호 일본 공개특허공보 제2006-124358호

본 발명은 상기 배경기술을 감안하여 이루어진 것으로, 높은 미백효과를 갖고 안전성이나 안정성도 우수한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들이 예의 연구를 거듭한 결과, 특정의 4-알킬레조르시놀 유도체가 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 갖고 안전성, 안정성도 높은 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명에 관한 4-알킬레조르시놀 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 4-알킬레조르시놀 유도체 또는 그 염이다.

(상기 화학식 1에서, R₁은 분지 또는 환상의 탄소수 3~7의 알킬기, 또는 직쇄의 탄소수 2~5의 알킬기이다.

R₂ 및 R₃는 각각 독립하여 수소원자 또는 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기이지만, R₂ 및 R₃의 한쪽 또는 양쪽은 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기이다.

R₄ 및 R₅는 각각 독립하여, 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지의 탄소수 2~5의 알킬기이다.)

또한, 본 발명은 상기 유도체에서 R₂ 및 R₃의 양쪽이 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 4-알킬레조르시놀 유도체 및 그 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 어느 것에 기재된 유도체에서, R₄ 및 R₅의 양쪽이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 4-알킬레조르시놀 유도체 또는 그 염을 제공한다.

또한, 본 발명에 관한 피부외용제는 상기 어느 것에 기재된 4-알킬레조르시놀 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 종 이상을 함유하는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명에 관한 미백제는 상기 어느 것에 기재된 4-알킬레조르시놀 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 종 이상을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체는 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 갖고 세포 독성도 없으므로, 이를 배합함으로써 높은 미백 효과와 안전성을 갖는 피부외용제를 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체는 광에 의해 변색되지 않고 안정성도 우수하다.

본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체는 하기 화학식 1로 표시된다.

(화학식 1)

화학식 1에서, R₁은 분지 또는 환상의 탄소수 3~7의 알킬기, 또는 직쇄의 탄소수 2~5의 알킬기이다.

탄소수 3~7의 분지 알킬기로서는, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1-이소프로필-2-메틸프로필 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 분지 알킬기의 분지 위치나 분지의 수도 임의이고, 특별히 제한되지 않는다.

탄소수 3~7의 환상 알킬기로서는, 적어도 하나의 포화 탄화수소 고리를 포함하고, 총 탄소수가 3~7인 포화 탄화수소기이면 좋고, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로펜틸, 1,4-디메틸시클로펜틸, 2-시클로펜틸에틸, 4-메틸시클로헥실, 시클로헥실메틸 등을 들 수 있다.

탄소수 2~5의 직쇄 알킬기로서는, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸을 들 수 있다.

R₂ 및 R₃는 각각 독립하여 수소 원자 또는 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기이지만, R₂ 및 R₃ 중 한쪽 또는 양쪽이 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기이다.

R₄ 및 R₅는 각각 독립하여 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지의 탄소수 2~5의 알킬기이다.

이와 같이, 본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체는 4-알킬레조르시놀 중 적어도 하나의 페놀성 수산기의 수소원자가 기 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 치환된 인산에스테르체이다.

본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체의 바람직한 예 중 하나로서, R₂ 및 R₃의 양쪽이 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기인 것을 들 수 있다.

또한, 다른 바람직한 예 중 하나로서, R₄ 및 R₅의 양쪽이 수소 원자인 것을 들 수 있다.

본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체는 공지의 방법을 사용하여 합성할 수 있고, 대표적으로는 4-알킬레조르시놀에 대하여 인산 에스테르화 반응을 실시함으로써 합성할 수 있다. 예를 들어, 4-알킬레조르시놀을 THF 등의 용매 중에서, 수소화나트륨과 반응시킨 후, 인산알킬할로겐화물과 반응시킴으로써 R₂ 및 R₃ 중 적어도 한쪽이 기 -P(O)(OR₄)(OR₅)[R₄, R₅는 상기에서 정의한 대로이지만, 적어도 한쪽은 알킬기]인 4-알킬레조르시놀 유도체를 수득할 수 있다[J.Org.Chem. Vol.43, No.25, p.4797-4799(1978)등 참조].

또한, 인산알킬할로겐화물 대신에 인산디벤질할로겐화물 등을 사용하여 4-알킬레조르시놀을 인산 에스테르화한 후, Pd-C 존재하에서 접촉 환원하여 벤질기를 제거함으로써, R₂ 및 R₃ 중 적어도 한쪽이 기 -P(O)(OR₄)(OR₅)[R₄ 및 R₅는 수소 원자]인 4-알킬레조르시놀 유도체를 수득할 수 있다.

그 밖에도, 염화포스포릴을 사용하는 방법 [Biochimica et Biophysica Acta; vol.13; (1954); p.260,267, WO2008/103415], 오산화이인을 사용하는 방법[Bulletin of the Chemical Society of Japan; vol.80; nb.7;(2007); p.1429-1434] 등을 사용하여, 본 발명에 관한 4-알킬레조르시놀 유도체를 수득할 수 있다.

4-알킬레조르시놀은 상기 특허문헌 1 ~ 5나 그 밖의 문헌에 기재되는 방법에 의해 합성할 수 있다.

인산 알킬 할로겐화물이나 인산벤질할로겐화물은, 시판품을 사용할 수 있는 이외에, 공지의 방법에 의해 합성한 것을 사용해도 좋다. 예를 들어, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 등의 비극성 용매 중, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 N,N-디메틸아닐린 등의 염기 존재하에서, 대응하는 알콜과 옥시염화인을 0~20 ℃에서 반응시킴으로써 합성할 수 있다.

또한, R₄ 및/또는 R₅가 수소원자인 경우 등에는, 필요에 따라서, 통상의 방법에 의해 염으로 할 수 있다. 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류금속의 염 등을 들 수 있고, 바람직한 염으로서는 나트륨염, 칼륨염을 들 수 있다.

본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체는 우수한 멜라닌 생성 억제 효과를 갖고, 그 효과는 대응하는 4-알킬레조르시놀(R₂=R₃=H)보다 높다. 또한, 세포 독성이 없고 안전성도 우수하므로, 피부외용제 중에 고배합하는 것도 가능하다. 또한, 본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체는 광 안정성에서도 매우 우수하다.

따라서, 본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체는 미백제로서 유용하여, 피부외용제, 특히 기미, 주근깨, 칙칙함 등의 개선이나 예방을 목적으로 한 피부외용제에 바람직하게 배합할 수 있다.

본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체를 피부외용제에 배합하는 경우, 피부외용제 중에서의 배합량은 특별히 제한되지 않지만 통상 0.01 질량% 이상, 바람직하게는 0.1 질량% 이상이다. 배합량이 너무 적으면, 효과가 충분히 발휘되지 않는다. 상한은 제한되지 않지만, 통상 10 질량% 이하, 바람직하게는 5 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 1 질량% 이하이다. 과잉으로 배합해도 총량에 걸맞는 현저한 효과의 향상이 수득되지 않는 경우가 있다.

본 발명에 관한 피부외용제는 4-알킬레조르시놀 유도체를 배합하는 것 이외에는, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 피부외용제에는 4-알킬레조르시놀 유도체에 추가하여, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 다른 성분, 예를 들어 유분, 습윤제, 자외선 방지제, 산화방지제, 금속이온 봉쇄제, 계면활성제, 방부제, 보습제, 향료, 물, 알콜, 증점제, 분말, 색재, 생약, 기타 각종 약효성분 등을 필요에 따라서 적절하게 배합할 수 있다.

또한, 비타민 C, 아스코르브산인산 마그네슘, 아스코르브산 글루코시드, 알부틴, 코지산, 루시놀, 엘라그산, 트라넥삼산, 리놀산 등의 다른 미백제도 적절하게 배합할 수 있다.

본 발명의 피부외용제는 화장료, 의약품, 의약부외품의 분야에서 널리 적용 가능하다. 그 제형은 피부에 적용 가능하다면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 용액상, 유화상, 고형상, 반고형상, 분말상, 분말 분산상, 물-오일 2층 분리상, 물-오일-분말 3층 분리상, 연고상, 겔상, 에어졸상, 무스상, 스틱상 등, 임의의 제형을 적용할 수 있다. 또한, 그 사용 형태도 임의이고, 예를 들어 화장수, 유액, 크림, 팩, 에센스, 젤 등의 페이셜 화장료나 파운데이션, 화장 베이스, 컨실러 등의 메이크업 화장료 등을 들 수 있다.

이하, 구체예를 들어 추가로 본 발명을 설명하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예

시험예 1 멜라닌 생성 억제 및 세포독성 시험

멜라닌 생성 억제 효과 및 세포독성을 다음의 방법으로 조사했다.

(1) 세포 파종·시험물질의 첨가

마우스 B16 멜라노마 세포를 6웰 플레이트에 100,000 세포/웰로 파종했다. 다음날, 시험물질 용액 (용매: 디메틸설폭시드)를 첨가하고, 세포증식 시험 및 멜라닌 생성 억제 시험에 제공했다.

(2) 세포증식 시험

시험물질 용액 첨가로부터 3 일후에 배지를 흡인 제거한 후, 10%의 알라마블루 용액을 포함하는 EMEM 배지를 1㎖ 첨가하고 37℃에서 반응시켰다. 30분 후에 100㎕를 96웰 플레이트에 옮기고 여기파장 544㎚, 측정파장 590㎚에서 형광을 측정했다. 그 값을 세포수의 상대값으로 하고, 시험물질 무첨가군(용매만 첨가)에 대한 시험물질 첨가군의 세포수 비율(% 세포수)를 산출했다. % 세포수가 높을수록 세포 독성이 낮은 것을 의미한다.

(3) 멜라닌 생성 억제 시험

시험물질용액 첨가로부터 3일 후에 배지를 흡인 제거하고, 버퍼(인산 완충액 50mM, pH 6.8)를 사용하여 세정한 후, 1M NaOH를 첨가하여 세포를 용해하여, 475㎚의 흡광도를 측정했다. 상기 값을 멜라닌량의 상대값으로 하여, 시험물질 무첨가군(용매만 첨가)에 대한 시험물질 첨가군의 멜라닌량 비율(%)을 산출했다. 멜라닌량 비율이 낮을수록 멜라닌 생성 억제 효과가 높은 것을 의미한다.

표 1에, 본 발명 화합물인 1,3-비스포스포노옥시-4-에틸벤젠(화합물 1), 1,3-비스포스포노옥시-4-이소프로필벤젠(화합물 2) 및 1,3-비스포스포노옥시-4-시클로헥실벤젠(화합물 3)의 결과를 나타낸다.

멜라닌량 비율로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명 화합물은 우수한 멜라닌 생성 억제 효과를 갖고, 또한 고농도에서도 세포 독성이 없다.

*각 화합물의 구조식:

(화학물 1)

(화합물 2)

(화합물 3)

표 2는, 4-에틸레조르시놀(비교 화합물 1), 4-이소프로필레조르시놀(비교 화합물 2) 및 4-시클로헥실레조르시놀(비교 화합물 3)의 결과를 나타내고 있다.

표 1과 표 2를 비교하면, 본 발명 화합물은 비교 화합물보다도 저농도로 거의 동일한 정도의 멜라닌 생성 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있다. 즉, 본 발명 화합물은 비교 화합물보다 높은 멜라닌 생성 억제 효과를 갖는다고 할 수 있다.

* 각 화합물의 구조식:

(비교 화합물 1)

(비교 화합물 2)

(비교 화합물 3)

시험예 2 광 안정성 시험

피험화합물 용액을 투명한 밀폐 유리 용기 내에 넣고, 일광 노출(50 MJ) 또는 제논(Xe) 조사(96시간)을 실시하여, 외관을 육안으로 관찰했다. 대조군으로서, 용기를 알루미늄 호일로 덮어 완전하게 차광한 것을 일광 노출시켰다.

하기 표 3에, 본 발명 화합물인 1,3-비스포스포노옥시-4-에틸벤젠(화합물 1) 및 1,3-비스(디에틸포스포노옥시)-4-에틸벤젠(화합물 4)과, 비교예인 4-에틸레조르시놀(비교 화합물 1)의 결과를 나타낸다. 피험화합물 용액의 농도는 모두 0.1 질량%[용매: 에탄올/물(20/80, v/v)]였다.

표 3과 같이, 비교 화합물에서는 광 조사로 착색이 인지된 것에 비하여, 본 발명 화합물에서는 외관에 전혀 변화가 인지되지 않았다.

이와 같이, 본 발명에 관한 4-알킬레조르시놀 유도체는 광 안정성이 매우 우수한 것이다.

* 화합물 4:

본 발명에 관한 4-알킬레조르시놀 유도체의 대표적인 제조예를 하기에 나타낸다. 대응하는 원료를 사용하여 이들 제조예에 준한 반응을 실시함으로써, 원하는 4-알킬레조르시놀 유도체를 수득할 수 있다.

제조예 1 1,3-비스포스포노옥시-4-에틸벤젠(화합물 1)

(화합물 1)

4-에틸레조르시놀(423㎎)의 테트라히드로푸란 용액(10㎖)에 수소화나트륨(60%, 유동파라핀에 분산)(269㎎)을 가하고 0℃에서 30분간 교반한 후, 클로로인산디벤질(10 w/v% 벤젠 용액)(20㎖)을 적하했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 물(10㎖)을 가하여 아세트산에틸(30㎖)로 추출한 후, 포화식염수(10㎖)로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후 농축했다. 잔사(2.16g)를 실리카겔칼럼크로마토그래피(실리카겔 60g, 클로로포름~클로로포름:메탄올=50:1)에 가하여, 황색 액체의 1,3-비스(디벤질포스포노옥시)-4-에틸벤젠(1.65g, 수율 84%)을 수득했다.

¹H-NMR

(CDCl₃)δ: 1.13

(3H, t, J=0.0 ㎐), 2.57(2H, q, J=0.0 ㎐), 5.09(8H, m), 6.96(1H, d, J=0.0 ㎐), 7.08(1H, d, J=0.0 ㎐), 7.18(1H, s), 7.32(20H, m).

1,3-비스(디벤질포스포노옥시)-4-에틸벤젠(1.09g)의 에탄올 용액(10㎖)에 5% 팔라듐-탄소(50% 함수품)(97.3㎎)를 가하고, 수소 가스 분위기하, 실온에서 7시간 교반했다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 농축하여 담황색 고체의 표제 화합물(463㎎, 수율 93%)을 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.12(3H, t, J=0.0 ㎐), 2.57(2H, q, J=0.0 ㎐), 5.5-6.7(4H, brs), 6.90(1H, d, J=0.0 ㎐), 7.09(1H, s), 7.16(1H, d, J=0.0 ㎐).

제조예 2 1,3-비스포스포노옥시-4-이소프로필벤젠(화합물 2)

(화합물 2)

4-이소프로필레조르시놀(466㎎)의 테트라히드로푸란 용액(10㎖)에 수소화나트륨(60%, 유동파라핀에 분산)(269㎎)을 가하고 0℃에서 30분간 교반한 후, 클로로인산 디벤질(10 w/v% 벤젠용액(20㎖)을 적하했다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 물 (30㎖)을 가하고 아세트산 에틸(30㎖)로 추출한 후, 포화식염수(20㎖)로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔사(2.23g)를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 76g, 클로로포름~클로로포름: 메탄올=70:1)에 가하여, 황색 액체의 1,3-비스(디벤질포스포노옥시)-4-이소프로필벤젠(1.71g, 수율 83%)을 수득했다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13(6H, d, J=6.8 ㎐), 3.19(1H, septet, J=6.8 ㎐), 5.04-5.13(8H, m), 6.99(1H, d, J=8.7 ㎐), 7.14(1H, d, J=8.7 ㎐), 7.19(1H, s), 7.30(20H, m).

1,3-비스(디벤질포스포노옥시)-4-이소프로필벤젠(1.01 g)의 에탄올 용액(10㎖)에 5% 팔라듐-탄소(50% 함수품)(109㎎)를 가하고, 수소 가스 분위기하, 실온에서 14 시간 교반했다. 촉매를 여과한 후 여과액을 농축하여, 황색 페이스트의 표제 화합물(464㎎, 수율 100%)을 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.14(6H, d, J=6.8 ㎐), 3.25(1H, septet, J=6.8 ㎐), 4.5-6.2(4H, brs), 6.93(1H, d, J=8.2 ㎐), 7.09(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.2 ㎐).

제조예 3 1,3-비스포스포노옥시-4-시클로헥실벤젠(화합물 3)

(화합물 3)

4-시클로헥실레조르시놀(926㎎)의 테트라히드로푸란 용액(10㎖)에, 수소화나트륨(60%, 유동파라핀에 분산)(404㎎)을 가하고, 0℃에서 30분간 교반한 후, 클로로인산 디벤질(10 w/v% 벤젠 용액)(30㎖)을 적하했다. 실온에서 3 시간 교반한 후 물(30㎖)을 가하고, 아세트산 에틸(30㎖)로 추출한 후, 포화식염수(20㎖)로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후 농축했다. 잔사(4.12g)를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 90g, 클로로포름~클로로포름: 메탄올=100:1)에 가하여, 황색 액체의 1,3-비스(디벤질포스포노옥시)-4-시클로헥실벤젠(2.19g, 수율 64%)를 수득했다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12-1.38(5H, m), 1.66-1.82(5H, m), 2.84(1H, m), 5.09(8H, m), 6.98(1H, d, J=8.7 ㎐), 7.13(1H, d, J=8.7 ㎐), 7.18(1H, s), 7.30(20H, m).

1,3-비스(디벤질포스포노옥시)-4-시클로헥실벤젠(1.75g)의 에탄올 용액(10㎖)에 5% 팔라듐-탄소(50% 함수품)(256㎎)를 가하고, 수소가스 분위기하, 실온에서 14 시간 교반했다. 촉매를 여과한 후 여과액을 농축하여, 담황색 폼의 표제화합물(805㎎, 수율 93%)를 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.13-1.41(5H, m), 1.60-1.85(5H, m), 2.88(1H, m), 6.7-8.2(4H, brs), 6.92(1H, d, J=8.2 ㎐), 7.08(1H, s), 7.18(1H, d, J=8.2 ㎐)

제조예 4 1,3-비스(디에틸포스포노옥시)-4-에틸벤젠(화합물 4)

(화합물 4)

4-에틸레조르시놀(691㎎)의 테트라히드로푸란 용액(10㎖)에, 수소화나트륨(60%, 유동파라핀에 분산)(440㎎)을 가하고 0℃에서 30분간 교반한 후, 클로로인산디에틸(1.73㎖)을 적하했다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 물(10㎖)을 가하고 아세트산에틸(30㎖)로 추출한 후, 포화식염수(10㎖)로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔사(2.43g)를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로포름~클로로포름:메탄올=10:1)에 가하여 담황색 오일상의 표제화합물(2.05g, 수율 100%)을 수득했다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.20(3H, t, J=0.0 ㎐), 1.36(12H, m), 2.67(2H, q, J=0.0 ㎐), 4.22(8H, m), 7.02(1H, d, J=0.0㎐), 7.16(1H, d, J=0.0 ㎐), 7.22(1H, s).

이하, 본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체를 배합한 피부외용제의 처방예를 나타낸다. 이들은 모두 본 발명의 4-알킬레조르시놀 유도체의 배합에 의해 미백 효과를 발휘하는 것이다.

처방예 1 화장수 질량%

트리메틸글리신 1.0

화합물 1 0.5

글리세린 1.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

아르긴산 나트륨 0.1

에틸알콜 5.0

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌데실테트라데실에테르 0.2

헥사메타인산 나트륨 적량

시트르산 적량

시트르산 나트륨 적량

페녹시에탄올 적량

향료 적량

정제수 잔여

처방예 2 화장수 질량%

화합물 2 0.1

글리세린 2.0

1,3-부틸렌글리콜 4.0

폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 1.0

PEG/PPG-14/7디메틸에테르 3.0

에리스리톨 1.0

폴리옥시에틸렌 경화피마자유 0.5

디이소스테아르산 폴리글리세릴 0.3

트리에틸헥사노인 0.3

EDTA3나트륨 적량

시트르산 적량

시트르산 나트륨 적량

페녹시에탄올 적량

정제수 잔여

처방예 3 화장수 질량%

트라넥삼산 1.0

4-메톡시살리실산 칼륨 1.0

리포산 0.1

하마메리스잎 엑기스 0.1

히포타우린 0.1

클라라 엑기스 0.1

도인(桃仁) 엑기스 0.1

너도밤나무싹 엑기스 0.1

화합물 3 1.0

아스코르브산 인산 마그네슘 0.1

티오타우린 0.1

녹차 엑기스 0.1

서양박하 엑기스 0.1

아이리스 뿌리 엑기스 1.0

트리메틸글리신 1.0

글리세린 1.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

히드록시에틸셀룰로스 0.05

에틸알콜 5.0

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌데실테트라데실에테르 0.2

EDTA3나트륨 적량

시트르산 적량

시트르산 나트륨 적량

페녹시에탄올 적량

향료 적량

정제수 잔여

처방예 5 유액 질량%

글리틸리틴산 디칼륨 0.05

아세트산 토코페롤 0.5

화합물 3 5.0

L-글루탐산 나트륨 0.05

회향 엑기스 0.1

효모 엑기스 0.1

지황 엑기스 0.1

히드록시프로필-β-시클로덱스트린 0.1

글리세린 6.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 3.0

해바라기유 1.0

스쿠알란 2.0

이소도데칸 4.0

디메틸폴리실록산 3.0

잔탄검 0.1

카르복시비닐폴리머 0.1

아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체 0.1

에틸알콜 5.0

수산화칼륨 적량

헥사메타인산 나트륨 적량

벵갈라 적량

황산화철 적량

에틸파라벤 적량

향료 적량

정제수 잔여

처방예 6 데이(day)용 유액 질량%

글리틸리틴산 디칼륨 0.1

화합물 2 0.05

아세트산 토코페롤 0.1

1,3-부틸렌글리콜 5.0

스쿠알란 0.5

이소도데칸 10.0

이소헥사데칸 25.0

디메틸폴리실록산 2.0

폴리옥시에틸렌·메틸폴리실록산 공중합체 1.5

트리메틸실록시규산 1.0

4-t-부틸-4’-메톡시디벤조일메탄 1.0

파라메톡시 신남산 2-에틸헥실 5.0

디파라메톡시 신남산 모노-2-에틸헥산산 글리세릴 1.0

실리콘 피복 미립자 산화티탄 4.0

디메틸디스테아릴암모늄헥토라이트 0.5

구상 폴리에틸렌 분말 3.0

탈크 5.0

EDTA3나트륨 적량

페녹시에탄올 적량

향료 적량

정제수 잔여

처방예 7 유액 질량%

L-아르기닌 0.1

로열젤리 엑기스 0.1

효모 엑기스 0.1

화합물 1 10.0

글리틸레틴산 스테아릴 0.05

아세트산 토코페롤 0.1

아세틸화히알루론산 나트륨 0.1

글리세린 5.0

디프로필렌글리콜 7.0

폴리에틸렌글리콜 1500 2.0

유동파라핀 7.0

바세린 3.0

베헤닐알콜 1.0

바틸알콜 2.0

호호바유 1.0

스테아르산 0.5

이소스테아르산 0.5

베헨산 0.5

테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리톨 3.0

2-에틸헥산산 세틸 3.0

모노스테아르산 글리세린 1.0

모노스테아르산 폴리옥시에틸렌글리세린 1.0

카르복시비닐 폴리머 0.15

헥사메타인산 나트륨 적량

수산화칼륨 적량

메틸파라벤 적량

향료 적량

정제수 잔여

처방예 8 유액 질량%

아스코르브산 글루코시드 1.5

트라넥삼산 1.0

아세트산 토코페롤 0.1

히알루론산 나트륨 0.05

화합물 2 0.03

판토테닐에틸에테르 0.1

글리틸레틴산 스테아릴 0.1

글리세린 7.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리에틸렌글리콜20000 0.5

바세린 2.0

호호바유 3.0

스쿠알란 2.0

히드록시스테아르산 피토스테릴 0.5

베헤닐알콜 0.5

바틸알콜 0.2

디메틸폴리실록산 2.0

테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리톨 0.1

폴리옥시에틸렌 경화피마자유 1.0

이소스테아르산 폴리옥시에틸렌글리세릴 3.0

4-t-부틸-4’-메톡시디벤조일메탄 0.1

디파라메톡시 신남산 모노-2-에틸헥산산 글리세릴 0.1

잔탄검 0.1

카르복시비닐폴리머 0.2

에탄올 5.0

수산화칼륨 적량

피로아황산나트륨 적량

헥사메타인산나트륨 적량

EDTA3나트륨 적량

황산화철 적량

파라옥시벤조산 에스테르 적량

정제수 잔여

처방예 9 크림 질량%

화합물 3 0.05

4-메톡시살리실산 칼륨 3.0

프로필렌글리콜 5.0

글리세린 8.0

스테아르산 2.0

스테아릴알콜 7.0

수첨 라놀린 2.0

스쿠알란 5.0

2-옥틸도데실알콜 6.0

폴리옥시에틸렌세틸알콜에테르 3.0

글리세린모노스테아르산 에스테르 2.0

수산화칼륨 적량

에틸파라벤 적량

향료 적량

이온교환수 잔여

처방예 10 크림 질량%

4-메톡시살리실산 칼륨 1.0

3-O-에틸아스코르브산 1.0

화합물 1 0.3

코엔자임Q10 0.03

트라넥삼산 2.0

아세트산 토코페롤 0.1

히알루론산 나트륨 0.05

판토테닐에틸에테르 0.1

글리틸레틴산 스테아릴 0.1

글리세린 7.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리에틸렌글리콜20000 0.5

바세린 2.0

베헤닐알콜 0.5

바틸알콜 0.2

스쿠알란 2.0

히드록시스테아르산 피토스테릴 0.5

호호바유 3.0

테트라2-에틸헥산산 펜타에리스리톨 1.0

디메틸폴리실록산 2.0

이소스테아르산 폴리옥시에틸렌글리세릴 1.5

폴리옥시에틸렌경화피마자유 1.0

카르복시비닐폴리머 0.2

잔탄검 0.1

에탄올 5.0

헥사메타인산 나트륨 적량

황산화철 적량

EDTA3나트륨 적량

수산화칼륨 적량

파라옥시 벤조산 에스테르 적량

정제수 잔여

처방예 11 2층 타입 데이용 유액 질량%

트라넥삼산 2.0

4-메톡시살리실산 칼륨 1.0

화합물 4 3.0

글리틸리틴산 디칼륨 0.02

글루타티온 1.0

티오타우린 0.05

클라라 엑기스 1.0

디프로필렌글리콜 5.0

디메틸폴리실록산 5.0

이소헥사데칸 25.0

폴리옥시에틸렌·메틸폴리실록산 공중합체 2.0

디메틸디스테아릴암모늄헥토라이트 0.5

부틸에틸프로판디올 0.5

파라메톡시 신남산 2-에틸헥실 7.5

트리메틸실록시규산 5.0

구상 폴리아크릴산 알킬 분말 5.0

팔미트산 덱스트린 피복 미립자 산화아연 15.0

EDTA3나트륨 적량

메틸파라벤 적량

페녹시에탄올 적량

향료 적량

정제수 잔여

처방예 12 젤 질량%

4-메톡시살리실산 칼륨 0.1

광대수염 엑기스 0.1

화합물 2 0.01

글리틸리틴산디칼륨 0.1

아스코르브산 글루코시드 2.0

아세트산 토코페롤 0.1

황금(黃芩) 엑기스 0.1

범의귀 엑기스 0.1

글리세린 2.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리에틸렌글리콜1500 3.0

폴리에틸렌글리콜20000 3.0

한천 분말 1.5

잔탄검 0.3

아크릴산·메타크릴산알킬 공중합체 0.05

옥탄산 세틸 3.0

디메틸폴리실록산 5.0

헥사메타인산 나트륨 적량

디부틸히드록시톨루엔 적량

황산화철 적량

시트르산 적량

시트르산 나트륨 적량

수산화나트륨 적량

페녹시에탄올 적량

향료 적량

정제수 잔여

Claims

화학식 1로 표시되는 4-알킬레조르시놀 유도체 또는 그 염:
(화학식 1)

(상기 화학식 1에서, R₁은 분지 또는 환상의 탄소수 3~7의 알킬기, 또는 직쇄의 탄소수 2~5의 알킬기이다.
R₂ 및 R₃는 각각 독립하여 수소 원자 또는 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기이지만, R₂ 및 R₃의 한쪽 또는 양쪽이 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기이다.
R₄ 및 R₅는 각각 독립하여 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지의 탄소수 2~5의 알킬기이다).
제 1 항에 있어서,
R₂ 및 R₃의 양쪽이 -P(O)(OR₄)(OR₅)로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 4-알킬레조르시놀 유도체 또는 그 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R₄ 및 R₅의 양쪽이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 4-알킬레조르시놀 유도체 또는 그 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 4-알킬레조르시놀 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 피부외용제.
제 3 항에 기재된 4-알킬레조르시놀 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 피부외용제.
제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 4-알킬레조르시놀 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 종 이상을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 미백제.
제 3 항에 기재된 4-알킬레조르시놀 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 종 이상을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 미백제.