KR101390061B1 - 파라-쿠마르산 또는 파라-히드록시신남산 유도체, 및화장용 또는 피부과용 조성물에서의 그의 용도 - Google Patents

파라-쿠마르산 또는 파라-히드록시신남산 유도체, 및화장용 또는 피부과용 조성물에서의 그의 용도 Download PDF

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사브리나 오꼼비
델핀 리바
아? 부멩드제
앤-마리 마리오떼
에리 페리에
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유니베르시떼 조셉 푸리에 그르노블 1
바스프 뷰티 케어 솔루션즈 프랑스 에스에이에스
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Abstract

본 발명은 화장용 또는 피부과용 조성물 중의 파라-쿠마르산 또는 파라-히드록시신남산 유도체의 용도, 구체적으로 탈색소, 자유-라디칼-스캐빈징 및/또는 항염증 활성을 갖는 활성 성분으로서의 하기 화학식 1의 파라-쿠마르산으로부터 유도된 1종 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112006081513558-pat00001
식 중, 특히, Z는 산소 또는 -NH-기이고; X 및 Y는 동일하고, 각각 CH기 또는 CH2기를 나타낸다.
본 발명은 또한 화장용 관리 또는 제약 조성물의 제조, 특히 피부 영역의 탈색소를 위한, 항라디칼 및/또는 항염증 활성을 갖는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화장용 조성물, 피부과용 조성물, 파라-쿠마르산, 파라-히드록시신남산, 탈색소, 자유-라디칼-스캐빈징, 항염증

Description

파라-쿠마르산 또는 파라-히드록시신남산 유도체, 및 화장용 또는 피부과용 조성물에서의 그의 용도 {Para-Coumaric Acid or para-Hydroxycinnamic Acid Derivatives and Their Use in Cosmetic or Dermatological Compositions}
본 발명은 본질적으로 탈색소 활성 또는 멜라닌생성에 대한 억제 효과, 및/또는 항라디칼 및/또는 항염증 활성을 갖는, 화장용 또는 제약, 및 특히 피부과용 또는 국소용 조성물의 제조를 위한 활성제로서의 1종 이상의 파라-쿠마르산 ("p-쿠마르산"으로도 칭해짐) 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 탈색소 활성 또는 멜라닌생성에 대한 억제 효과, 및/또는 항라디칼 및/또는 항염증 활성을 갖는, 이에 따라 수득된 화장용 조성물 또는 제약상 및 특히 피부과용 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 p-쿠마르산 유도체를 탈색소 활성제로서 사용하는 화장용 관리 프로세스 또는 치료적 탈색소 처리 프로세스를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 p-쿠마르산 유도체를 사용하는 항라디칼 및/또는 항염증 효과를 얻기 위한 화장용 관리 프로세스 또는 치료적 처리 프로세스를 포함한다.
<배경기술>
태양 복사를 극복하기 위해, 피부는 이 기능에 특히 적합한 분화된 세포인 멜라닌세포를 가진다. 복잡한 프로세스인 멜라닌생성의 과정에서, 이들 세포는 피부 구조의 보호 효과 및 일광 홍반을 수축시키기 위해 요구되는 시간을 증가시키는 영향을 갖는 암색 색소인 멜라닌을 생산한다. 그러나, 모든 멜라닌이 보호성인 것은 아니다. 특히, 극히 광독성인 페오멜라닌으로 공지된 멜라닌의 한 형태가 존재한다. 모든 멜라닌과 같이, 자유 라디칼의 특정 형태와 반응할 수 있지만, 보다 더 독성이고 각질세포의 유전 물질에 회복불가능한 손상을 유발할 여지가 있는 자유 라디칼의 형성을 유발할 수도 있다. 더욱이, 멜라닌화 단위의 기능부전과 관련된 특정 질병은 가끔 특히 보기 흉한 과다색소침착을 유발할 여지가 있다.
따라서, 멜라닌 합성 억제제의 사용은 예를 들어 특정 비-미학적 측면에서 고도로 색소침착된 피부의 표백 또는 과다색소침착 억제의 경우에서와 같은 본질적인 탈색소가 바람직한 적용 뿐만 아니라 혈색을 밝게 하고 피부에 발광을 부여하고 표면 조직에 광채를 주는 적용을 위한 화장품학에서 특히 유리하다. 멜라닌 합성의 이 억제는 본질적 병리상태를 치료하기 위한 치료적 처리에서 특히 유리할 수도 있다.
파라-쿠마르산 또는 파라-히드록시신남산은 다수의 연구에 멜라닌 생산의 억제제로서 기재되어 있다. 그러나, 이들 물질은 멜라닌 합성에 대해 유의한 억제 효과를 얻을 수 있게 할 수 없다. 이 과도하게 약한 활성은 충분히 강한 효과를 얻을 수 있게 할 수 없고, 이들 물질은 따라서 보기 흉한 색소침착을 유효하게 방 지하기 위한 화장용 또는 제약상 국소 적용에 거의 사용되지 않는다.
선행 기술은 티로시나아제를 억제하기 위한 비타민 C (또는 그의 유도체) 또는 코직산 (또는 그의 유도체)의 용도를 특히 언급하였지만, 이들 분자는 사용되는 농도에서 세포독성이거나, 효능이 거의 없다. 화장용 조성물에서 탈색소 제제로서 페룰린산 또는 카페인산을 특히 사용하는 실무가 공지되어 있다. 그러나, 이들 조성물은 탈색소 작용의 효능에 관하여 완전히 만족스럽지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 본질적으로 현재 사용되는 것, 예컨대 카페인산 또는 페룰린산보다 큰 활성을 갖는 탈색소 제제를 제공하는데 있어 기술적 문제를 해결하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 또한 이들 탈색소 제제를 사용하는 조성물, 이들 탈색소 제제를 사용하는 화장용 관리 방법 및/또는 제약상 처리 방법, 및 항라디칼 및/또는 항염증 활성을 발휘하는 이들 탈색소 제제의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 또한 활성 화합물이 식물로부터 추출된 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 또한 국소적으로 적용할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 또한 피부 과다색소침착을 방지하기 위한, 특히 주로 피부가 하나 이상의 과다색소침착된 편재화 영역을 가지는 경우에 미적 목적을 위해 탈색소 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 특히 예를 들어 사용하는 활성제의 세포 독성을 저하시킴으로써 특히 인간에서 바람직하지 않은 부작용을 방지하는 동시에 안전하고 신뢰할 수 있는 방식으로 상술한 기술적 문제를 해결하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 파라-쿠마르산, 특히 카페인산, 페룰린산의 신규 화학 유도체, 또는 심지어 특정의 경우에 이들 두 분자의 하이브리드 유도체의 합성을 통해 상술한 문제를 해결한다. 이렇게 기재된 이들 신규 유도체 분자의 멜라닌 합성에 대한 억제 효과는 극히 강하고, 이들 분자의 독성학적 프로파일이 화장용 및 피부제약상 적용에 최적이고, 어떤 발생가능한 주요 문제 없이 화장용 또는 제약상 제제에 대한 이들 물질의 도입이 가능하다.
더욱이, 한 바람직한 실시양태에서 티라민, 도파민 또는 티로솔 유도체 상에 그라프팅된 파라-쿠마르산 유도체인, 본 발명에 따라 수득한 물질의 탈색소 효과를 티라민, 도파민 또는 티로솔과의 혼합물로서 파라-쿠마르산, 예컨대 카페인산 또는 페룰린산으로부터 유도된 화합물의 효과와 비교하여 본 발명의 화합물의 활성이 상기 혼합물보다 현저히 우수하다는 것을 예상외로 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화장용 또는 제약 조성물 중 활성 성분으로서의 유효량의 하기 화학식 1의 파라-쿠마르산으로부터 유도된 1종 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112006081513558-pat00002
식 중,
Z는 산소 또는 -NH-기를 나타내고;
X 및 Y 는 동일하고, 각각 CH기 (시스 또는 트랜스) 또는 CH2기를 나타내고;
n은 1 내지 12의 수, 바람직하게는 정수이고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 동일하고, 수소 원자, 선형 또는 분지형 아실기, 바람직하게는 C1-12 아실기, 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 알킬기, 바람직하게는 C1-12 알킬기; 염화 또는 비-염화 술포닐기 (SO3H); 또는 염화 또는 비-염화 포스포네이트기 (PO3H2); ORa 및/또는 ORb (해리 형태인 염기, 예를 들어 ONa+ 형태로 존재할 수 있음)를 나타내고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자; 히드록실기; 할로겐 원자; 염화 또는 비-염화 산 관능기; 알데히드 관능기; 아미드 관능기; 염기성 또는 염화된 형태인 아민 관능기 (1급, 2급 또는 3급); 시아노기; 티올기; 니트로기; 당 (O-헤테로시드); 선형 또는 분지형 알콕시드기, 바람직하게는 C1-12 알콕시드기; 선형 또는 분지형 알킬 쇄, 바람직하게는 C1-12 알킬 쇄; 선형 또는 분지형 알케닐 쇄, 바람직하게는 C1-12 알케닐 쇄; 선형 또는 분지형 티오알킬 쇄, 바람직하게는 C1-12 티오알킬 쇄; 선형 또는 분지형 알콕시 쇄, 바람직하게는 C1-12 알콕시 쇄; 알케닐옥시 쇄, 바람직하게는 C1-12 알케닐옥시 쇄; 염화 또는 비-염화 술페이트기; 염화 또는 비-염화 술포닐기; 염화 또는 비-염화 포스포네이트기; 염화 또는 비-염화 포스페이트기; 실라놀기를 나타내며; 여기서 탄소-기재 쇄, 바람직하게는 C1-C12 탄소-기재 쇄는 치환될 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 조성물은 국소적으로 적용된다. 본원에 사용되는 용어 "유효량"은 본원에 개시되는 이점을 독립적으로 포함하거나 또는 이와 함께 바람직한 이점을 유의하게 유도하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다.
유리하게는, 사용되는 화합물은 트랜스 화합물이지만, 본 발명은 시스 화합물 또는 바람직하게는 더 큰 양의 트랜스 화합물을 포함하는 시스/트랜스 혼합물도 포함한다.
하기에서, 일반적으로 정의되는 기들 (Ra, Rb, R1, R2 등)은 상기 기들을 포함하는 임의의 화학식, 특히 화학식 1에 사용된다. 따라서, 유리한 실시양태로부터 만들어질 수 있는 모든 조합은 본 발명에 포함된다.
유리하게는, 본 발명은 국소용 조성물에서 탈색소 제제로서, 또는 항라디칼 또는 항염증 활성을 갖는 활성 성분으로서의 유효량의 상기 정의된 화학식 1의 파라-쿠마르산으로부터 유도된 1종 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 이러한 국소 용 조성물은 일반적으로 피부과적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "피부과적으로 허용되는"은 부적합한 독성, 비상용성, 불안정성, 알레르기 반응 등이 없이 그의 조성물 또는 성분이 인간 피부 조직과 접촉하여 사용되기에 적합하다는 것을 의미한다. 이러한 담체는 제제화될 국소용 조성물의 의도된 용도에 따라 화장용 용도, 제약 용도 또는 이들 모두에 허용되는 것으로 승인될 수 있다.
유리하게는, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-12 아실기, 염화 또는 비-염화 술포닐기 (SO3H); 염화 또는 비-염화 포스포네이트기 (PO3H2), 및 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
유리하게는, 하기 화학식 2로 나타낸 유도체가 바람직하다.
Figure 112006081513558-pat00003
식 중, R1 내지 R8, X, Y, Z 및 n은 화학식 1에 인용되는 것과 같다.
유리하게는, 하기 화학식 3으로 나타낸 유도체가 바람직하다.
Figure 112006081513558-pat00004
식 중, R2, R3, R6 및 R7, X, Y, Z 및 n은 화학식 1에 인용되는 것과 같다.
바람직하게는, 본 발명은
Ra, Rb, R1, R4, R5 및 R8이 우선적으로 수소를 나타내고,
R3이 우선적으로 메톡시기를 나타내고,
R2가 수소이고,
X 및 Y가 각각 CH기를 나타내고,
n이 2인 화학식 1에 상응하는, 페룰린산 유도체로 공지된 파라-쿠마르산 유도체를 포함한다.
이들 유도체는 하기 화학식 4a 및 4b에 의해 나타낸 유도체일 수 있다.
Figure 112006081513558-pat00005
Figure 112006081513558-pat00006
식 중, R6 및 R7은 화학식 1에 인용되는 것과 같다.
상기 화학식 4a 및 4b에서, R6 및 R7이 우선적으로 수소인 경우에, 이들은 하기 화학식 4aa 및 4ba에 의해 나타낸 유도체에 상응한다.
Figure 112006081513558-pat00007
Figure 112006081513558-pat00008
바람직하게는, 본 발명에 관련된 화합물은 또한 Ra 및 Rb, R1, R2, R4, R5 및 R8이 우선적으로 수소를 나타내고, R3이 우선적으로 히드록실을 나타내고, R2가 수소이고, X 및 Y가 각각 CH를 나타내고, n이 2인 화학식 1에 상응하는, 카페인산 유도체로도 공지된 파라-쿠마르산 유도체이다. 이들 유도체는 하기 화학식 5a 및 5b에 의해 나타낸 유도체일 수 있다.
Figure 112006081513558-pat00009
Figure 112006081513558-pat00010
식 중, R6 및 R7은 화학식 1에 인용되는 것과 같다.
상기 화학식 5a 및 5b에서, R6 및 R7이 우선적으로 수소인 경우에, 이들은 하기 화학식 5aa 및 5ba에 의해 나타낸 2개의 유도체에 상응한다.
Figure 112006081513558-pat00011
Figure 112006081513558-pat00012
본 발명은 또한 치환체 Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소를 나타내고, n이 우선적으로 2인 화학식 1에 상응하는 파라-쿠마르산 유도체에 관한 것이다. 유리하게는, R1, R4, R5 및 R8은 수소를 나타낸다. 유리하게는, 치환체 R2 및 R3은 히드록실기, 임의로 염화된 형태인 히드록실기, 또는 메톡시, 및 수소 원자로부터 선택된다. 유리하게는, 치환체 R6 및 R7은 히드록실기, 임의로 염화된 형태 인 히드록실기, 또는 메톡시, 및 수소 원자로부터 선택된다. 바람직하게는, n은 2이다. 유리하게는, 치환체 R6 및 R7은 히드록실기, 임의로 염화된 형태인 히드록실기, 및 수소 원자로부터 선택된다.
제1 실시양태에 따라, 파라-쿠마르산 유도체는 Ra, Rb, R1, R2 및 R4가 우선적으로 수소 원자를 나타내고; R3이 우선적으로 메톡시기를 나타내고; X 및 Y가 각각 CH기를 나타내고, n이 2인 페룰린산 유도체 (이들 유도체는 하기 화학식 2a 및 2b에 의해 나타낼 수도 있음)이다:
Figure 112006081513558-pat00013
Figure 112006081513558-pat00014
식 중, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다. 유리하게는, 화학식 2a 및 2b에서, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소 원자를 나타낸다.
제2 실시양태에 따라, 화학식 2a 및 2b에서 R5, R6 및 R8이 각각 수소 원자를 나타내고, R7이 히드록실기를 나타내는 경우에, 이들은 하기 화학식에 의해 나타내는 2개의 유도체에 상응한다:
Figure 112006081513558-pat00015
Figure 112006081513558-pat00016
유리하게는, 파라-쿠마르산 유도체는 Ra, Rb, R1, R2 및 R4가 우선적으로 수소 원자를 나타내고; R3이 우선적으로 히드록실기를 나타내고; X 및 Y가 각각 CH기를 나타내고, n이 2인 카페인산 유도체 (이들 유도체는 하기 화학식 3a 및 3b에 의해 나타낼 수도 있음)이다:
Figure 112006081513558-pat00017
Figure 112006081513558-pat00018
식 중, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
유리하게는, 화학식 3a 및 3b에서, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소 원자를 나타낸다. 유리하게는, 화학식 3a 및 3b에서 R5, R6 및 R8이 각각 수소 원자를 나타내고, R7이 히드록실기를 나타내는 경우에, 이는 하기 화학식 3aa 및 3bb에 의해 나타내는 2개의 유도체에 상응한다:
Figure 112006081513558-pat00019
Figure 112006081513558-pat00020
유리하게는, 치환체 Ra, Rb, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소 원자를 나타내고, R3이 히드록실기를 나타내고, n이 2인 이들 유도체는 하기 화학식 6a 및 6b에 의해 나타낼 수도 있다.
Figure 112006081513558-pat00021
Figure 112006081513558-pat00022
식 중, X 및 Y는 CH 또는 CH2기이다.
하나의 유리한 실시양태에 따라, 화합물은 식물로부터 추출되며, 상기 추출물은 바람직하게는 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
Figure 112006081513558-pat00023
사용자에게 사용되는 활성 화합물의 건강에 좋은 기원을 보장하기 위해 특히 식물로부터 유래된 천연 화합물을 특히 화장품에 사용하는 것은 전적으로 유리하다. 당업자에게는 또한 식물로부터 추출된 천연 화합물 사용의 각종 이점이 공지되어 있다. 용매, 바람직하게는 극성 용매, 및 바람직하게는 물, 물/알콜 혼합물 또는 폴리올, 예를 들면 물/글리콜 또는 물/에탄올 혼합물, 또는 폴리올, 또는 알콜, 예를 들면 에탄올을 사용하여 원료로서 사용되는 식물의 추출물을 수득하는 것이 바람직하다. 에틸 아세테이트 또는 아세톤, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물도 사용될 수 있다. 추출물을 바람직하게는 여과하고, 이어서 건조시킨다. 예를 들어 45 ℃로의 중간 가열로 추출을 수행할 수도 있다. 추출은 바람직하게는 교반과 함께 수행된다. 추출 프로세스는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 사용되는 식물의 부분은 수득될 추출물의 기능을 다양하게 할 수 있다.
본 발명은 특히 개체의 피부 조직의 하나 이상의 영역에 특히 국소 적용을 통해 탈색소 활성 또는 멜라닌생성에 대한 억제 효과를 발휘하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 피부 조직의 상기 영역의 색소침착을 저하시키기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 조성물의 국소 적용을 포함하는 화장용 관리 프로세스에 관한 것이다. 본원에 사용되는 용어 "국소 적용"은 피부 조직의 표면 상에 본 발명의 조성물을 도포 또는 살포하는 것을 의미한다.
유리하게는, 화장용 관리는 적용 영역 중의 피부의 색소침착을 저하시킬 수 있게 한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 파라-쿠마르 유도체 화합물을 포함하는 국소 적용되는 화장용 조성물의 제제에 관한 것이다. 또한, 피부의 건강 및/또는 육체적 외양을 개선하기 위한 다수의 화장용 활성 성분이 당업계에 공지되어 있기 때문에 당업자는 또한 개체의 피부에 다수의 이익을 제공할 수 있는 화장용 조성물의 제제화에 유용하고, 본원에 기재된 화합물이 1종 이상의 추가 화장용 활성 성분과 조합되는 경우에 상승 효과를 가질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 상기 화합물을 포함하는 화장용 조성물은 또한 추가 화장용 활성 성분 또는 당업자에게 일반적으로 공지된 다른 화장용 성분을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는 조성물이 인간 피부 조직에 접촉되기 때문에, 추가 성분은 이러한 조직에 대한 적용에 적합하여야 하는데, 즉 조성물에 도입되는 경우에 이들은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 부적합한 독성, 비상용성, 불안정성, 알레르기 반응 등이 없이 인간 피부 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하다. 문헌 [CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Eleventh Edition (2006)]에는 본 발명의 국소용 조성물에 사용하기에 적합한, 피부 관리 산업에 통상적으로 사용되는 광범위한 각종 비-제한적 화장용 및 제약 성분이 기재되어 있다. 이들 성분 부류의 예에는 연마제, 흡수제, 미적 성분, 예컨대 방향제, 색소, 착색제/색료, 필수유, 피부 감각제, 수렴제 등 (예컨대, 정향유, 멘톨, 캠퍼, 유카리 기름, 유게놀, 멘틸 락테이트, 하마멜리스 증류액), 항-여드름 제제, 항-고결 제제, 소포제, 항균제 (예컨대, 요오도프로필 부틸카르바메이트), 항산화제, 결합제, 생물학적 참가제, 완충제, 충전제, 킬레이트제, 화학적 첨가제, 색료, 화장용 수렴제, 화장용 살생제, 변성제, 약물 수렴제, 외용 진통제, 필름 형성제 또는 물질, 예컨대 중합체 (조성물의 필름-형성 특성 및 지속성 조력용) (예컨대, 에이코센 및 비닐 피롤리돈의 공중합체), 불투명화제, pH 조정제, 분사제, 환원제, 격리제, 피부 표백 및 미백(lightening) 제제(예컨대, 히드로퀴논, 코직산, 아스코르브산, 마그네슘 아스크로빌 포스페이트, 아스크로빌 글루코사민), 피부-컨디셔닝제 (예컨대, 보습제, 기타 및 차단을 포함), 피부 진정 및/또는 치유 제제 (예컨대, 판텐올 및 유도체 (예컨대, 에틸 판텐올), 알로에 베라, 판토텐산 및 그의 유도체, 알란토인, 비사볼롤, 및 글리시리진산디칼륨), 피부 치료 제제, 증점제, 및 비타민 및 이들의 유도체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 특히 과다색소침착을 갖는 개체의 피부 조직의 하나 이상의 영역에 국소 적용을 통해 탈색소 활성 또는 멜라닌생성에 대한 억제 효과 발휘용 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 정의된 유효량의 1종 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항라디칼 및/또는 항염증 활성 발휘용 화장용 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 정의된 유효량의 1종 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 이들의 항라디칼 활성에 의해, 본 발명으로부터 유도된 화합물은 발색단 화합물로의 L-도파 분자의 산화를 중지시킬 수 있도록 L-도파 분자를 환원시킬 수 있다. 이들의 고도의 항라디칼 활성에 의해 본 발명으로부터 유도된 화합물은 항염증 화합물이다. 구체적으로, UV 스트레스 동안 발생된 자유 라디칼 등 은 염증 연속반응을 유도한다. 이것이 항라디칼 특성을 갖는 화합물이 염증 연속반응을 억제하기 때문이다.
본 발명은 특히 하기 설명되는 바람직한 화합물에 관한 것이다.
그러나, 본 발명의 다른 목적, 특성 및 이점은 하기 실시예의 설명적인 기재를 읽은 후에 당업자에게 명백해질 것이며, 여기서 실시예는 순수하게 설명으로만 제공되지 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 한정하는 것으로 고려되지 않아야 한다.
실시예는 본 발명의 완전체를 형성하고, 실시예를 포함하는 본원 명세서는 온전히 그대로 임의의 선행 기술에 비해 상대적으로 신규한 임의의 특성은 기능 및 일반성으로 본 발명의 완전체를 형성한다. 따라서, 각 실시예는 일반적 범위를 가진다.
또한, 실시예에서, 모든 백분율은 달리 나타내지 않는 한 중량 기준이고, 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨로 나타내고, 압력은 달리 나타내지 않는 한 대기압이다.
<실시예>
I - 페룰린산 (4-히드록시-3- 메톡시신남산 ) 유도체
실시예 1: N-트랜스- 페룰로일도파민 ( SO -I-146):
Figure 112006081513558-pat00024
DMF(3.5 mL) 중의 페룰린산(300 mg, 1.54 mmol) 및 트리에틸아민(1.5 당량, 2.31 mmol)의 용액을 빙조를 이용하여 3 또는 4 ℃로 냉각시켰다. 아민, 3-히드록시티라민(도파민)(1 당량, 1.54 mmol)을 매질에 첨가한 후, 디클로로메탄(3.5 mL) 중의 BOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1 당량, 1.54　mmol)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 빙조에서 약 30분 동안 교반한 후, 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후에 교반을 중단하고 진공하에서 디클로로메탄을 증발시켰다. 30 mL의 물을 나머지 용액에 첨가하였고 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3x75 mL)로 추출하였다. 유기 상을 100 mL의 1N HCl 용액, 100　mL의 물 및 100 mL의 1M 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액으로 연속적으로 세척하였다. 이후에, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 후 얻어진 생성물은 백색 침전물의 형태였다.
실시예 2: N-트랜스- 페룰로일 -3,4- 디메톡시도파민 :
페룰린산 및 도파민 대신 페룰린산 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민을 실시예 1로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-트랜스-페룰로일-3,4-디메톡시도파민이었다.
실시예 3: N-트랜스- 페룰로일티라민 :
페룰린산 및 도파민 대신 페룰린산 및 티라민을 실시예 1로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-트랜스-페룰로일티라민이었다.
실시예 4: N-트랜스- 페룰로일 -4-히드록시-3- 메톡시페닐메틸아민 :
페룰린산 및 도파민 대신 페룰린산 및 4-히드록시-3-메톡시벤질아민을 실시예 1로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-트랜스-페룰로일-4-히드록시-3-메톡시페닐메틸아민이었다.
실시예 5: N- 디히드로페룰로일티라민 :
페룰린산 및 도파민 대신 디히드로페룰린산 및 티라민을 실시예 1로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-디히드로페룰로일티라민이었다.
실시예 6: N- 디히드로페룰로일도파민 :
페룰린산 및 도파민 대신 디히드로페룰린산 및 3-히드록시티라민을 실시예 1로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-디히드로페룰로일도파민이었다.
실시예 7: 페룰린산 에스테르의 합성 : 2-(p- 히드록시페닐에틸 ) 트랜스-페룰 레이트 :
Figure 112006081513558-pat00025
페룰린산(4-히드록시-3-메톡시신남산, 250 mg, 1.28　mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰고 DMAP(디메틸아미노피리딘, 157 mg, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 2개의 생성물을 용해시킨 뒤, 티로솔(353.7 mg, 2.56 mmol)을 첨가한 후, EDCI[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 368　mg, 1.92 mmol]를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 매질 을 에틸 아세테이트(32 mL) 및 물(6 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수성 상과 분리시켰고, 이를 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 상을 합하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰고, 포화 NaCl 용액으로 세척하였으며 증발시켜 건조하였다. 5/5 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피한 후 백색 침전물 형태의 생성물을 얻었다.
실시예 8: 2-(3,4- 디히드록시페닐에틸 ) 트랜스- 페룰레이트 :
페룰린산 및 티로솔 대신 페룰린산 및 3-히드록시티로솔을 실시예 7로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 3,4-디히드록시페닐에틸 트랜스-페룰레이트(화학식 4bb)였다.
II - 카페인산 (3,4- 디히드록시신남산 ) 유도체
실시예 9: N-트랜스- 카페오일티라민 :
Figure 112006081513558-pat00026
DMF(3.5 mL) 중의 카페인산(300 mg, 1.66 mmol) 및 트리에틸아민(1.5 당량, 2.49 mmol)의 용액을 빙조를 사용하여 4 ℃로 냉각시켰다. 아민, 티라민(1 당량, 1.66 mmol)을 매질에 첨가한 후, 디클로로메탄(3.5 mL) 중의 BOP(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1 당량, 1.66 mmol)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 빙조에서 약 30분 동안 교반한 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후에, 교반을 중단하고 진공하에서 디클로로메탄을 증 발시켰다. 30 mL의 물을 나머지 용액에 첨가하였고 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3x75 mL)로 추출하였다. 유기 상을 100 mL의 1N HCl 용액, 100 mL의 물 및 100 mL의 1M 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액으로 연속적으로 세척하였다. 이후에, 이를 황산나트륨으로 건조시켰고 증발시켜 건조하였다. 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제한 후 백색 침전물 형태의 생성물을 얻었다.
실시예 10: N-트랜스- 카페오일도파민 :
카페인산 및 티라민 대신 카페인산 및 3-히드록시티라민(도파민)을 실시예 9로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-트랜스-카페오일도파민이었다.
실시예 11: N-트랜스-카페오일-4-히드록시-3- 메톡시페닐메틸아민 :
카페인산 및 티라민 대신 카페인산 및 4-히드록시-3-메톡시벤질아민을 실시예 9로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-트랜스-카페오일-4-히드록시-3-메톡시페닐메틸아민이었다.
실시예 12: N-트랜스-카페오일-3,4- 디메톡시도파민 :
카페인산 및 티라민 대신 카페인산 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민을 실시예 9로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-트랜스-카페오일-3,4-디메톡시도파민이었다.
실시예 13: 디히드로카페오일티라민 :
카페인산 및 티라민 대신 3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 및 티라민을 실 시예 9로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 디히드로카페오일티라민이었다.
실시예 14: 카페인산 에스테르의 합성: 2-(4- 히드록시페닐 )에틸 트랜스-카페오에이트(화학식 4ba):
페룰린산 및 티로솔 대신 카페인산 및 티로솔을 실시예 7로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 2-(4-히드록시페닐에틸) 트랜스-카페오에이트(화학식 4ba)였다.
실시예 15: 2-(3,4- 디히드록시페닐 )에틸 트랜스- 카페오에이트 (화학식 4bb):
카페인산 및 티로솔 대신 카페인산 및 3-히드록시티로솔을 실시예 14로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 2-(3,4-디히드록시페닐에틸) 트랜스-카페오에이트(화학식 4bb)였다.
III - 쿠마르산 (4- 히드록시신남산 ) 유도체
실시예 16: N- 디히드로쿠마로일티라민 :
Figure 112006081513558-pat00027
DMF(10 mL) 중의 3-(4-히드록시페닐)프로피온산 또는 p-디히드로쿠마르산(1 g, 6.02 mmol) 및 트리에틸아민(1.5　당량, 9.03 mmol)의 용액을 빙조를 사용하여 4 ℃로 냉각시켰다. 아민, 티라민(1 당량, 6.02 mmol)을 매질에 첨가한 후, 디클로로메탄(10 mL) 중의 BOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥 사플루오로포스페이트, 1 당량, 6.02 mmol)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 빙조에서 약 30분 동안 교반한 후, 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후에 교반을 중단하고 진공하에서 디클로로메탄을 증발시켰다. 100　mL의 물을 나머지 용액에 첨가하였고 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3x75 mL)로 추출하였다. 유기 상을 100 mL의 1N HCl 용액, 100 mL의 물 및 100 mL의 1M 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액으로 연속적으로 세척하였다. 이후에, 황산나트륨으로 건조시켰고 증발시켜 건조하였다. 실리카 겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제한 후 백색 침전물 형태의 생성물을 얻었다.
실시예 17: ( 파라 -쿠마르산의 에스테르): 2-(4- 히드록시페닐 )에틸 트랜스-쿠 마레이트 :
페룰린산 및 티로솔 대신 p-쿠마르산 및 티로솔을 실시예 7로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 2-(4-히드록시페닐)에틸 트랜스-쿠마레이트(화학식 6b, X 및 Y는 CH임)였다.
실시예 18: 2-(4- 히드록시페닐 )에틸 디히드로쿠마레이트 :
페룰린산 및 티로솔 대신 p-디히드로쿠마르산(또는 플로레트산) 및 티로솔을 실시예 7로부터 유래된 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 2-(4-히드록시페닐)에틸 디히드로쿠마레이트(화학식 6b, X 및 Y는 CH2임)였다.
실시예 19: N-3-(4- 포스페이트페닐 ) 프로파노일 -2-(4- 포스페이트페닐 ) 에틸아 민:
Figure 112006081513558-pat00028
실시예 16의 생성물(180 mg, 0.63 mmol) 및 수소화나트륨(37.8 mg, 1.57 mmol, 2.5 당량)을 아르곤 하에서 4 mL의 무수 DMF(2 mL) 중에 분산시켰다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 격렬하게 교반한 후, DMF(1mL) 중의 디에틸 포스페이트 클로라이드(273 ㎕, 3 당량)의 용액 1 mL를 첨가하였다. 밤새 교반하였다. 반응 매질을 10 mL의 얼음 물에 부었고 에틸 아세테이트(2x10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하였고 증발시켜 건조하여 엷은 빛깔의 잔여물을 얻었다.
상기 얻어진 잔여물(300 mg)을 3 mL의 무수 디클로로메탄에 용해시켰고 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 과량의 트리메틸실릴 브로마이드(1 mL)을 교반하면서 적가하였고, 상온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 이후에, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 물/메탄올(85/15)로 역상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 컬럼 분획물을 동결 건조시켜 백색 침전물 형태의 생성물을 얻었다.
실시예 20: N-트랜스-3-(3- 메톡시 -4- 포스페이트페닐 ) 프로페노일 -2-(4- 포스페이트페닐 ) 에틸아민 :
실시예 1로부터 유래된 생성물을 실시예 19의 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-트랜스-3-(3-메톡시-4-포스페이트페닐)프로페노일-2-(4-포스페이트페닐)에틸아민이었다.
실시예 21: N-트랜스-3-(3,4- 디포스페이트페닐 ) 프로페노일 -2-(4- 포스페이트페닐 ) 에틸아민 :
실시예 9로부터 유래된 생성물을 실시예 19의 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-트랜스-3-(3,4-디포스페이트페닐)프로페노일-2-(4-포스페이트페닐)에틸아민이었다.
실시예 22: N-트랜스-3-(3-메톡시-4-술페이트페닐)프로페노일-2(4-술페이트 페닐 ) 에틸아민 :
Figure 112006081513558-pat00029
2 mL의 DMF 중의 실시예 3으로부터 유래된 생성물(150 mg, 0.455 mmol)의 용액에 피리딘 및 삼산화황(2.73 mmol, 6 당량)의 복합물을 첨가하였다. 얻어진 용액을 상온에서 20시간 동안 교반한 후 4 mL의 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(물)로 정제한 후 백색 침전물 형태의 생성물을 얻었다.
실시예 23: N-트랜스-3-(3- 메톡시 -4- 술페이트페닐 ) 프로페노일 -2(3,4- 디술페이트페닐 ) 에틸아민 :
실시예 1로부터 유래된 생성물을 실시예 22의 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-트랜스-3-(3-메톡시-4-술페이트페닐)프로페노일-2(3,4-디술페이트페닐)에틸아민이었다.
실시예 24: N-3-(4- 술페이트페닐 ) 프로파노일 -2-(4- 술페이트페닐 ) 에틸아민 :
실시예 16으로부터 유래된 생성물을 실시예 22의 프로토콜에 적용하였고, 얻어진 화합물은 N-3-(4-술페이트페닐)프로파노일-2-(4-술페이트페닐)에틸아민이었다.
실시예 25(본 발명): 본 발명은 상기 실시예에 기술된 파라-쿠마르산 유도체 중 하나를 함유하는 것으로 공지되어 있는 식물 추출물에 관한 것이다.
설명에 언급되어 있는 바와 같이, 본 발명은 천연 추출물, 바람직하게는 식물 추출물을 사용하여 유리하게 수행된다. 하기 표 1은 식물에서 확인된 천연 유도체를 기술한다.
Figure 112006081513558-pat00030
따라서, 다양한 조성물이 상기 표 1의 식물로부터 제조되었다. 본 발명은 이들 식물로부터의 임의의 추출물, 특히 하기 실시예 26에 따라 얻어진 추출물을 포함한다.
따라서, 바람직하게는 극성 용매 또는 극성 용매의 혼합물로 임의로는 환류에서 바람직하게는 표 1에서 언급한 식물 부분의 추출을 수행하는 것이 바람직하다. 추출을 수행한 후, 용액을 여과하였고 임의로는 극성 용매 또는 극성 용매의 혼합물에 재용해시켰다.
실시예 26(본 발명): 본 발명으로부터 유래된 파라 -쿠마르산 유도체 중 하나를 함유하는 것으로 공지된 식물을 사용하여 수행된 추출:
바람직하게는, 비스쿠스 칸나비누스(Hibiscus cannabinus) 추출물은 환류 에탄올 중에 10％(w/w)로 분쇄된 나무 껍질로부터 제조하였다. 추출을 1시간 동안 수행한 후 용액을 여과하였고, 에탄올을 제거하였으며 얻어진 N-트랜스-페룰로일티라민(실시예 3으로부터 유래된 생성물)을 물/글리콜 혼합물 중에 5％(w/w)로 용해시킨 후 상이한 컷오프(cutoff) 역치를 갖는 세라믹 여과기를 통해 한외여과하였고, 마지막으로 0.45　㎛로 여과하였다.
바람직하게는, 히비스쿠스 칸나비누스 추출물은 에틸 아세테이트 중에 10％(w/w)로 분쇄된 나무 껍질로부터 제조하였다. 추출을 1시간 동안 수행한 후 용액을 여과하였고, 에틸 아세테이트를 제거하였으며 얻어진 N-트랜스-페룰로일티라민(실시예 3으로부터 유래된 생성물)을 물/글리콜 혼합물 중에 5％(w/w)로 용해시킨 후 상이한 컷오프 역치를 갖는 세라믹 여과기를 통해 한외여과하였고, 마지막으로 0.45　㎛로 여과하였다.
바람직하게는, 히비스쿠스 칸나비누스 추출물은 아세톤 중에 10％(w/w)로 분쇄된 나무 껍질로부터 제조하였다. 추출을 1시간 동안 수행한 후 용액을 여과하였고, 아세톤을 제거하였으며 얻어진 N-트랜스-페룰로일티라민(실시예 3으로부터 유래된 생성물)을 물/글리콜 혼합물 중에 5％(w/w)로 용해시킨 후 상이한 컷오프 역치를 갖는 세라믹 여과기를 통해 한외여과하였고, 마지막으로 0.45　㎛로 여과하였다.
바람직하게는, 히비스쿠스 칸나비누스의 추출물은 75％의 물 및 25％의 부틸렌 글리콜로 이루어진 혼합물 중에 10％(w/w)로 분쇄된 나무 껍질로부터 제조하였다. 45 ℃에서 밤새 침용(maceration)을 수행한 후 얻어진 N-트랜스-페룰로일티라민(실시예 3으로부터 유래된 생성물)을 상이한 컷오프 역치를 갖는 세라믹 여과기를 통해 한외여과하였고, 마지막으로 0.45　㎛로 여과하였다.
바람직하게는, 리시움 키넨세(Lycium chinense)의 추출물은 환류 에탄올 중에 10％(w/w)로 분쇄된 뿌리로부터 제조하였다. 추출을 1시간 동안 수행한 후 용액을 여과하였고, 에탄올을 제거하였으며 얻어진 N-트랜스-디히드로카페오일티라민(실시예 13으로부터 유래된 생성물)을 물/글리콜 혼합물 중에 5％(w/w)로 용해시킨 후 상이한 컷오프 역치를 갖는 세라믹 여과기를 통해 한외여과하였고, 마지막으로 0.45　㎛로 여과하였다.
바람직하게는, 리시움 키넨세 추출물은 에틸 아세테이트 중에 10％(w/w)로 분쇄된 나무 껍질로부터 제조하였다. 추출을 1시간 동안 수행한 후 용액을 여과하였고, 에틸 아세테이트를 제거하였으며 얻어진 N-트랜스-디히드로카페오일티라민(실시예 13으로부터 유래된 생성물)을 물/글리콜 혼합물 중에 5％(w/w)로 용해시킨 후 상이한 컷오프 역치를 갖는 세라믹 여과기를 통해 한외여과하였고, 마지막으로 0.45　㎛로 여과하였다.
바람직하게는, 리시움 키넨세 추출물은 아세톤 중에 10％(w/w)로 분쇄된 나무 껍질로부터 제조하였다. 추출을 1시간 동안 수행한 후 용액을 여과하였고, 아세톤을 제거하였으며 얻어진 N-트랜스-디히드로카페오일티라민(실시예 13으로부터 유래된 생성물)을 물/글리콜 혼합물 중에 5％(w/w)로 용해시킨 후 상이한 컷오프 역치를 갖는 세라믹 여과기를 통해 한외여과하였고, 마지막으로 0.45　㎛로 여과하였다.
리시움 키넨세의 추출물은 75％의 물 및 25％의 부틸렌 글리콜로 이루어진 혼합물 중에 10％(w/w)로 분쇄된 나무 껍질로부터 제조하였다. 45 ℃에서 밤새 침용을 수행한 후 얻어진 N-트랜스-디히드로카페오일티라민(실시예 13으로부터 유래된 생성물)을 상이한 컷오프 역치를 갖는 세라믹 여과기를 통해 한외여과하였고, 마지막으로 0.45　㎛로 여과하였다.
실시예 3 및 13의 화합물과 관련하여 상기에 언급된 각종 프로토콜에 따라 표 1에 언급한 다른 추출물을 또한 얻었다. 일반적인 지식을 기초로 당업자는 프로토콜을 직접 변형할 수 있다.
실시예 27(본 발명): p-쿠마르산 유도체에 의한 단리된 티로시나아제의 시험관내 억제 시험:
티로시나아제는 L-도파퀴논 형성 후 L-도파로부터 도파크롬의 형성을 촉매한다. 이제, 도파크롬은 490 nm에서 가시 광선 분광광도 측정에 의해 정량화될 수 있는 유색 화합물이다. 효소 활성을 개질시킬 수 있는 활성 제제의 사용은 490 nm에서 광학 밀도의 변동에 의해 반영될 것이다. 도파크롬의 형성 속도의 비율은 시험하는 각종 분자에 의해 얻어진 활성화 또는 억제를 정밀하게 측정하는 것을 가능하게 한다.
시험할 시료를 진균류 티로시나아제(시그마(Sigma))의 존재하에서 5분 동안 교반과 함께 인큐베이션하였다. L-도파(시그마), 티로시나아제 기질은 시험 분자의 존재하에서 또는 시험 분자의 부재하에서 빛의 부재하에 10분 동안 인큐베이션하였다. 시험의 OD를 분자가 없는 음성 대조군의 OD와 비교함으로써 억제 백분율을 계산하였다. 사용된 양성 대조군은 0.01％ = 45％ ± 5％ 억제의 코직산(시그마)이었다.
상기 시험관내 시험에서, p-쿠마르산 유도체를 10-4M 및 10-5M의 최종 농도에서 시험하였다. 얻어진 결과를 하기 표 2에 기술하였다.
Figure 112006081513558-pat00031
시험 유도체는 저농도에서도 티로시나아제를 억제함을 상기 표 2로부터 명백하게 알 수 있다.
실시예 28(본 발명): p-쿠마르산 유도체에 의한 인간 티로시나아제의 시험관내 억제 시험:
건강한 공여자로부터 얻은 멜라닌세포 추출물로부터 얻은 인간 티로시나아제는 L-도파로부터 L-도파퀴논의 형성을 촉매한다. 이제, L-도파퀴논은 색소원, 3-메틸-2-벤조티아졸리논 히드라존(MBTH)에 의해 490 nm에서 가시광선 분광광도 측정에 의해 정량화될 수 있다. 상기 시약은 티로시나아제에 의해 합성된 o-퀴논을 포획하여, 안정하고 가용성이며 몰 광학 밀도가 높은 MBTH-o-퀴논 화합물을 제공한다.
따라서, 효소 활성을 개질시킬 수 있는 활성 제제의 사용은 음성 대조군(100％ 활성)에서 얻어진 것과 비교한 490　nm에서 OD의 변동에 의해 반영될 것이다.
멜라닌세포 추출물은 열 충격을 통해 수행되는 정상 인간 멜라닌세포의 세포막 용해 후 얻어진다. 상청액을 회수한 후 MBTH(시그마) 및 L-도파(시그마)와 함께 인큐베이션하였다. 30분 후 측정한 490 nm에서의 OD를 시험한 각 활성 제제에 대하여 대조군에 대해 얻어진 것과 비교하고, 시험의 OD(시험한 분자)를 음성 대조군(분자 없음)의 OD와 비교함으로써 억제 백분율을 계산하였다. 사용된 양성 대조군은 0.1％에서의 코직산(60％ ± 5％ 억제)이었다. 얻어진 결과를 하기 표 3에 정렬하였다.
Figure 112006081513558-pat00032
상기 표 3으로부터, 단리된 인간 티로시나아제의 상기 특정 모델 상에서 파라-쿠마르산 유도체의 억제 활성은 존재하였으나 크지 않다는 것을 알 수 있었다.
실시예 29(본 발명): 정상 인간 멜라닌세포에의 시험 활성 제제의 적용 후 단일층 으로 연구한 인간 티로시나아제의 억제 시험:
정상 인간 멜라닌세포(복부 수술로 얻어짐)를 웰 당 80000개의 세포 비율로 24-웰 판에 시딩하였다. 이들을 전면성장되도록 배양하였고, 활성 제제를 상기 배양 배지에 24시간 동안 가하였다. 24시간 후, 상기 배지를 제거하였고 멜라닌세포를 기계적 작용을 통해 분리하였다. 열 충격을 통해 추출을 수행한 후, 상청액을 회수하였고 MBTH(시그마) 및 L-도파(시그마)와 함께 인큐베이션하였다. 30분 후 490　nm에서의 OD를 측정하였고, OD 490 nm/음성 대조군의 단백질 농도(미처리 대조군)의 비율에 상대적으로 시험의 단백질 함량에 대한 490 nm에서의 OD (각 배양 웰에서 측정됨)를 비교함으로써 티로시나아제의 억제율을 계산하였다. 따라서, 항티로시나아제 활성의 백분율은 미처리 대조군에 대하여 계산하였다. 실험의 음성 대조군은 멜라닌세포에 0.1％로 적용한 코직산(20％ ± 5％의 측정된 억제의 경우)이었다.
Figure 112006081513558-pat00033
상기 표로부터, 상기 모델에서 얻어진 결과는 인간 멜라닌생성의 억제에 대한 파라-쿠마르산 유도체의 실제 효능을 반영하는 것을 명확하게 알 수 있었다. 관찰된 억제 백분율은 인간 형태로부터 더 먼 모델, 즉 진균류 티로시나아제에서 얻어진 것들보다 및 정상 인간 멜라닌세포로부터 추출한 티로시나아제와의 직접 접촉에 의해 얻어진 것보다 명백하게 우수하였다.
따라서, 히드록실화 파라-쿠마르산 유도체는 당업자가 특별히 예상치 못하였고 인간 티로시나아제의 억제에 대해 상당히 높은 활성을 보이는 반면, 널리 사용되고 문헌에 기술되어 있는 진균류계 티로시나아제를 사용하는 덜 관계가 있는 모델에 대해 효능이 감소된다.
티라민 및 도파민은 10-4M(상기 표 참조)로 시험하였고 매우 낮은 활성을 나타내었다. 카페인산 및 티라민 또는 도파민 사이의 반응으로부터 유도된 분자(각각 실시예 9 및 10으로부터 유도된 화합물)는 카페인산 단독으로 또한 매우 낮은 활성을 나타내기 때문에, 항티로시나아제 활성을 훨씬 더 매우 상당하게 증가시키는 것을 가능하게 한다.
페룰린산 및 티라민 또는 도파민 사이의 반응으로부터 유래된 분자(각각 실시예 1 및 3으로부터 유도된 화합물)는 동일한 효과를 발생시키고, 페룰린산 만은 활성이 또한 매우 낮았다.
도파민의 메틸 유사체는 측정할 수는 있으나 비-메틸 유도체보다 적은 멜라닌 합성에 대한 억제 효과를 얻는 것을 가능하게 한다. 한편, 카페인산 및 도파민의 메틸 유사체 사이의 반응으로부터 유래된 분자(실시예 12로부터 유도된 화합물), 및 페룰린산 및 동일한 화합물로부터 유래된 분자(실시예 2로부터 유도된 화합물)는 이러한 높은 활성이 가능하지 않다.
실시예 30(본 발명): 다양한 공여자로부터 유래된 정상 인간 멜라닌세포 의 실시예 9, 10, 1 및 3으로부터 유도된 화합물의 적용 후 인간 티로시나아제의 억제 시험:
상기 언급한 실시예로부터 유도된 화합물을 백인종의 다양한 공여자로부터 유래된 멜라닌세포에 대해 실시예 29에 기술된 프로토콜에 따라 시험하였다. 시험한 공여자는 하기와 같았다.
- 공여자 S (실시예 12에서 시험한 공여자): 46세
- 공여자 1: 40세
- 공여자 2: 47세
- 공여자 3: 33세
얻어진 결과는 하기 표에 기술되어 있다.
Figure 112006081513558-pat00034
얻어진 결과는 상이한 4명의 공여자에 대한 화합물의 우수한 효능을 나타낸다.
실시예 31(본 발명): 황인종 및 흑인종의 다양한 공여자로부터 유래된 정상 인간 멜라닌세포 에 대한 실시예 3, 9 및 1로부터 유도된 화합물의 적용 후 인간 티로시나아제의 억제 시험:
실시예 1로부터 유도된 화합물을 2명의 황인종 공여자 및 1명의 흑인종 공여자로부터 얻은 멜라닌세포의 배양액에 대하여 시험하였다. 실시예 29에 기술된 프로토콜을 적용하였다. 2명의 황인종 공여자로부터 얻어진 결과를 하기 표 6에 기술하였다.
Figure 112006081513558-pat00035
황인종에 대해 얻어진 결과는 항티로시나아제 활성이 투여량 의존적이고 강하다는 것을 나타내었다. 흑인종 공여자(31세)로부터 얻어진 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure 112006081513558-pat00036
흑인종 공여자로부터 유래된 티로시나아제의 억제 활성은 투여량 의존적이고 백인종 공여자로부터 얻어진 결과를 따랐다.
실시예 32(본 발명): 파라 -쿠마르산 유도체의 세포독성 연구:
생존 세포의 세포내 산 포스파타아제를 통해 p-니트로페놀로 전환되는 물질인 PNPP(P-니트로페닐 포스페이트)를 이용한 측정에 의해 24-웰 판에서 정상 인간 멜라닌세포에 대하여 활성 제제의 세포독성을 연구하였다. 405 nm에서의 p-니트로페놀의 흡광도는 생존 세포의 개수에 정비례한다.
상기 활성 제제를 2개의 상이한 농도(10-4 M 및 10-5 M)에서 시험하였고, 배양 배지에 첨가하였고 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. PNPP를 이용한 측정은 세포 매트에 대하여 수행하였고 그 결과는 음성 대조군(미처리 웰)에 대한 생존 백분율로서 나타내었다. 결과를 하기 표 8에 정렬하였다.
Figure 112006081513558-pat00037
얻어진 생존 백분율이 75％ 생존율 (허용된 역치)보다 컸기 때문에, 시험 분자는 10-4 및 10-5 M의 몰 농도에서 시험하였을 경우 세포 비독성이었다. 10-4 M에서 시험하였을 경우 단지 2개의　분자, 즉 실시예 11 및 12로부터 유래된 분자가 75％ 미만의 역치를 가졌다. 따라서, 평가하기 위해 이들 분자는 10-4 M 미만의 농도(예를 들면 10-5 M)에서 단일층으로 시험할 필요가 있다.
실시예 33(본 발명): 파라 -쿠마르산 유도체 및 유사-약물( quasi - drug ) 분자의 효능 비교:
문헌에 공지된 분자로 그들의 탈색소 활성에 대하여 연구를 수행하였고, 이들 분자는 실시예 29에 기술된 모델에 적용하여 각종 실시예에 기술된 분자에 대한 그들의 효능을 비교하였다. 마그네슘 포스페이트기로 안정화된 비타민 C 또는 VitC MgP, 및 코직산을 본 모델에서 평가하였다. 얻어진 결과를 하기 표 9에 기술하였다.
Figure 112006081513558-pat00038
파라-쿠마르산 유도체와 비교하였을 경우 시험 분자는 실시예 29에 기술된 모델에서 효과가 없음이 발견되었고, 훨씬 낮은 농도에서 특히 활성이었다. 특히, 파라-쿠마르산 유도체에 필적하는 역치에서 인간 티로시나아제가 억제되게 하는 분자가 없었다.
3％ 및 0.3％에서 시험한 비타민 C는 상기 분자가 멜라닌세포에 대하여 세포독성 작용이 있고 비특이적이기 때문에 높은 수준의 억제를 나타냈다. 결과적으로, 상기 분자는 본 모델에서 활성이 있는 것으로 간주될 수 없었다. 파라-쿠마르산 유도체는 정상 인간 티로시나아제에 대해 고도로 활성인 분자인 것으로 발견되었다.
실시예 34(본 발명): 파라 -쿠마르산 유도체의 항라디칼 활성 연구:
상기 기술된 합성으로부터 유래된 유도체의 항라디칼 활성은 DPPH를 사용하여 시험관내 무세포 모델에서 평가하였다.
1,1-디페닐 2-피크릴히드라질은 이의 상자성 구조 때문에 전자 또는 수소 라디칼을 수용하여 안정한 반자성 분자가 되게 할 수 있다. 에탄올 중에서 보라색으로 착색되는 이러한 자유 라디칼은 520　nm에서 강한 흡수 밴드를 갖는다.
전자를 제공하는 화합물의 첨가는 라디칼에 의해 취해지는 전자의 개수에 비례하는 1,1-디페닐 2-피크릴히드라질의 탈색을 유발하고, 520 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 모니터할 수 있다.
DPPH는 상기 기술된 유도체의 존재하에서 30분 동안 인큐베이션 하였고, 10-5 M의 농도에서, 또는 대조군용으로 단독으로 시험하였다. 인큐베이션한 후, 상기 유도체의 항라디칼 활성은 520 nm에서 용액의 흡광도를 측정함으로써 평가하였다.
각 시험 생성물의 항라디칼 활성은 하기 수학식 1에 따라 백분율로 계산하였다.
100 - ((시험 화합물의 존재하에서의 OD520/화합물의 부재하에서의 OD520) x100)
Figure 112006081513558-pat00039
상기 기술된 화합물은 10-5M의 농도에서 항라디칼 활성을 나타내었다. 그들의 항라디칼 활성 때문에, 본 발명으로부터 유도된 화합물은 항염증성 화합물이었고, 특히 UV 등과 같은 스트레스 동안 생성된 자유 라디칼은 염증 연속반응을 유도한다. 이는 항라디칼 특성이 있는 화합물이 염증 연속반응을 억제하는 이유이다.
용어 "본 발명의 생성물"은 화학식 1의 화합물, 및 또한 바람직한 화합물 및 특히 실시예 1 내지 26에 기술된 화합물을 의미한다.
실시예 35(본 발명): 수중유 에멀젼 형의 화장용 또는 제약 제형물에서의 본 발명의 생성물의 용도
제형물 35a:
A 물 100으로의 충분한 양
부틸렌 글리콜 2
글리세롤 3
나트륨 디히드록시세틸 포스페이트,
이소프로필 히드록시세틸 에테르		 2
B 글리콜 스테아레이트 SE 14
트리이소노나오인 5
옥틸 코코에이트 6
C 부틸렌 글리콜, 메틸파라벤,
에틸파라벤, 프로필파라벤(pH 5.5로 조정함)		 2
D 본 발명의 생성물 0.01 - 10％
제형물 35b:
A 물 100으로의 충분한 양
부틸렌 글리콜 2
글리세롤 3
폴리아크릴아미드, 이소파라핀,
라우레트-7		 2.8
B 부틸렌　글리콜,
메틸파라벤,
에틸파라벤, 프로필파라벤		 2
페녹시에탄올,
메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤,
에틸파라벤		 2
부틸렌 글리콜 0.5
D 본 발명의 생성물 0.01 - 10％
제형물 35c:
A 카르보머 0.50
프로필렌 글리콜 3
글리세롤 5
물 100으로의 충분한 양
B 옥틸 코코에이트 5
비사볼롤 0.30
디메티콘 0.30
C 수산화나트륨 1.60
D 페녹시에탄올,
메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤,
에틸파라벤		 0.50
E 향료 0.30
F 본 발명의 생성물 0.01 - 10％
실시예 36(본 발명): 유중수 형의 제형물에서의 본 발명의 생성물의 용도:
A P EG 30-디폴리히드록시스테아레이트 3
카프릭 트리글리세리드 3
세테아릴 옥타노에이트 4
디부틸 아디페이트 3
포도씨 오일 1.5
호호바 오일 1.5
페녹시에탄올,
메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤,
에틸파라벤		 0.5
B 글리세롤 3
부틸렌 글리콜 3
마그네슘 술페이트 0.5
EDTA 0.05
물 100으로의 충분한 양
C 시클로메티콘 1
디메티콘 1
D 향료 0.3
E 본 발명의 생성물 0.01 - 10％
실시예 37(본 발명): 샴푸 또는 샤워 겔 형의 제형물에서의 본 발명의 생성물의 용도:
A 크산탐 검 0.8
물 100으로의 충분한 양
B 부틸렌　글리콜,
메틸파라벤
에틸파라벤, 프로필파라벤		 0.5
페녹시에탄올,
메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤,
에틸파라벤		 0.5
C 시트르산 0.8
D 나트륨 라우레트 술페이트 40.0
E 본 발명의 생성물 0.01 - 10％
실시예 38(본 발명): 립스틱 형 및 다른 무수 제품의 제형물에서의 본 발명의 생성물의 용도:
A 광물질 왁스 17.0
이소스테아릴 이소스테아레이트 31.5
프로필렌 글리콜 디페라고네이트 2.6
프로필렌 글리콜 이소스테아레이트 1.7
PEG 8 비즈왁스(Beeswax) 3.0
수소화 팜 커넬 오일(Palm Kernel Oil) 글리세리드,
수소화 팜(Palm) 글리세리드		 3.4
라놀린 오일 3.4
참기름 1.7
세틸 락테이트 1.7
광유, 라놀린 알코올 3.0
B 캐스터 오일 100으로의 충분한 양
이산화티타늄 3.9
CI 15850: 1 0.616
CI 45410: 1 0.256
CI 19140: 1 0.048
CI 77491 2.048
C 본 발명의 생성물 0.01 - 5％
실시예 39(본 발명): 수성 겔 제형물 (아이 컨투어 ( eye contour ), 슬리밍( slimming ), 등) 중의 본 발명의 생성물의 용도:
A 물 100으로의 충분한 양
카르보머 0.5
부틸렌 글리콜 15
페녹시에탄올, 메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤,
에틸파라벤		 0.5
B 본 발명의 생성물 0.01 - 10％
실시예 40(본 발명): 3중 에멀젼 형의 제형물에서의 본 발명의 생성물의 용도:
1차 에멀젼 W1 /O
A PEG 30-디폴리히드록시스테아레이트 4
카프릭 트리글리세리드 7.5
이소헥사데칸 15
PPG-15 스테아릴 에테르 7.5
B 물 65.3
C 페녹시에탄올,
메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤
에틸파라벤		 0.7
2차 에멀젼 W1 /O/ W2
A 1차 에멀젼 60
B 폴록사머(Poloxamer) 407 2
페녹시에탄올,
메틸파라벤,
프로필파라벤,
2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올		 0.3
물 100으로의 충분한 양
C 카르보머 15
D 트리에탄올아민 pH 6.0 - 6.5
실시예 41(본 발명): 본 발명의 생성물을 함유하는 제약 제형물의 제조:
제형물 41a: 정제의 제조
부형제 정제 당 g
A 락토스 0.359
수크로스 0.240
B 본 발명의 생성물* 0.001 - 0.1
* 본 발명의 생성물은, 예를 들면 실시예 1에 기술된 추출 과정 후 건조 단계를 거쳐 얻어진다.
제형물 41b: 포마드( pomade )의 제조
부형제
A 저밀도 폴리에틸렌 5.5
액상 파라핀 100으로의 충분한 양
B 본 발명의 생성물* 0.001 - 0.1
* 본 발명의 생성물은, 예를 들면 실시예 1에 기술된 추출 과정 후 건조 단계를 거쳐 얻어진다.
제형물 41c: 주사용 제형의 제조
부형제
A 이소톤 염수 5 ml
B 본 발명의 생성물* 0.001 - 0.1 g
* 본 발명의 생성물은, 예를 들면 실시예 1에 기술된 추출 과정 후 건조 단계를 거쳐 얻어진다.
실시예 42: 본 발명의 생성물을 함유하는 제제의 화장용으로의 허용가능성 평가:
0.5％의 크산탄 겔로 10％로 혼입된 실시예 1에 따라 얻어진 화합물에 대하여, 토끼에서의 안구 평가, 래트에서의 1회 경구 투여에 의한 비정상적 독성의 부재 연구, 및 기니 피그에서의 민감화 능력 연구에 의해 독성학적 시험을 수행하였다.
토끼에서 피부의 1차적 자극에 대한 평가:
"피부에 대한 급성 자극/부식 영향"의 연구에 관한 OCDE 지침에 의해 권장된 방법에 따라서 3마리의 토끼의 피부에 0.5 ml의 투여량으로, 상기 기술한 제제를 희석하지 않고 적용하였다. 생성물은 1982년 2월 21일자의 JORF에서 발간된 1982년 2월 1일자 결정에 규정된 기준에 따라 분류된다. 이러한 시험의 결과는 본 발명의 생성물이 피부에 비자극성인 것으로 분류되었다는 결론을 가능하게 한다.
토끼에서 안구 자극의 평가:
상기 기술한 제제를 순수하게 1회분 0.1 ml의 비율로, "눈에 대한 급성 자극/부식 영향"의 연구에 관한 1987년 2월 24일자의 OCDE No. 405의 지침에 의해 권장된 방법에 따라서 3마리 토끼의 눈에 적점하였다. 상기 시험의 결과는 상기 제제가 순수하게 또는 희석 없이 사용된 91/326 EC의 지침의 의미 내에서, 눈에 비자극성인 것으로 간주될 수 있다는 결론을 가능하게 한다.
래트에서 1회 경구 투여에 의한 비정상적 독성의 부재에 관한 시험:
기재된 제제를 1987년 2월 24일자 OCDE No. 401의 지침으로부터 시사되고 화장용 제품에 적합하게 한 프로토콜에 따라서 5마리의 수컷 래트 및 5마리의 암컷 래트에 2 g/체중 kg의 투여량으로 1회분 경구 투여하였다. LD0 및 LD50은 2000 mg/kg을 초과하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 시험된 제제는 섭취 시 위험한 제제들 중에 분류되지 않는다.
기니 피그에서 피부 민감화 가능성의 평가:
기술된 제제에 OCDE의 No. 406 지침에 따르는 프로토콜인 마뉴송(Magnusson) 및 크리그만(Kligmann)에 의해 기술된 극대화 시험을 수행하였다. 상기 제제는 피부에 접촉 시 민감하지 않은 것으로 분류되었다.
Figure 112006081513558-pat00040
Figure 112006081513558-pat00041
Figure 112006081513558-pat00042
Figure 112006081513558-pat00043
본 발명에 의해, 화장용 또는 피부과용 조성물 중의 파라-쿠마르산 또는 파라-히드록시신남산 유도체의 용도, 구체적으로 탈색소, 자유-라디칼-스캐빈징 및/또는 항염증 활성을 갖는 활성 성분으로서의 화학식 1의 파라-쿠마르산으로부터 유도된 1종 이상의 화합물의 용도를 제공할 수 있게 되었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 파라-쿠마르산으로부터 유도된 화합물.
    Figure 112013085303704-pat00044
    Figure 112013085303704-pat00045
    및
    Figure 112013085303704-pat00046
    .
  2. 유효량의 하기 화학식 3의 파라-쿠마르산으로부터 유도된 1종 이상의 화합물; 및
    피부과적으로 허용되는 담체
    를 포함하며, 여기서 상기 파라-쿠마르산 유도체는 국소적으로 적용되는 피부 영역 상에 탈색소 활성 또는 멜라닌생성에 대한 억제 효과를 발휘하는데 유효한 것인 국소용 조성물.
    <화학식 3>
    Figure 112013085303704-pat00047
    식 중,
    Z는 산소 또는 -NH-기이고;
    X 및 Y는 동일하고, 각각 CH기 또는 CH2기를 나타내고;
    n은 1 내지 12의 수이고;
    R2, R3, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자; 히드록실기; 할로겐 원자; 염화 또는 비-염화 산 관능기; 알데히드 관능기; 아미드 관능기; 염기성 또는 염화된 형태인 1급, 2급, 또는 3급 아민 관능기; 시아노기; 티올기; 니트로기; 당 (O-헤테로시드); 선형 또는 분지형 C1-C12 알콕시드기; 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬 쇄; 선형 또는 분지형 C1-C12 알케닐 쇄; 선형 또는 분지형 C1-C12 티오알킬 쇄; 선형 또는 분지형 C1-C12 알콕시 쇄; C1-C12 알케닐옥시 쇄; 염화 또는 비-염화 술페이트기; 염화 또는 비-염화 술포닐기; 염화 또는 비-염화 포스포네이트기; 염화 또는 비-염화 포스페이트기; 또는 실라놀기이며, 여기서 C1-C12 탄소-기재 쇄는 치환될 수 있다.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 n=2인 화학식 3을 갖는 것인 국소용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 화합물이 제1항에 정의된 바와 같은 국소용 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 4a를 갖는 것인 국소용 조성물.
    <화학식 4a>
    Figure 112013085303704-pat00048
  6. 제5항에 있어서, R6이 히드록실기이고, R7인 수소 원자인 국소용 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 파라-쿠마르산 유도체가 식물 추출물인 국소용 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 화장용 조성물인 국소용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 1종 이상의 다른 화장용 활성 성분을 더 포함하는 국소용 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 과다색소침착의 치료를 위한 제약 조성물인 국소용 조성물.
KR1020060109629A 2005-11-08 2006-11-07 파라-쿠마르산 또는 파라-히드록시신남산 유도체, 및화장용 또는 피부과용 조성물에서의 그의 용도 KR101390061B1 (ko)

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