FR2892923A1 - Utilisatiion des derives de l'acide para-coumarique ou para- hydroxycinnamique dans des compositions cosmetiques ou dermatologiques. - Google Patents

Utilisatiion des derives de l'acide para-coumarique ou para- hydroxycinnamique dans des compositions cosmetiques ou dermatologiques. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation des dérivés de l'acide para-coumarique ou para-hydroxycinnamique dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques.L'invention concerne notamment l'utilisation d'au moins un composé dérivé de l'acide para-coumarique de formule générale (I) suivante : dans laquelle notamment Z représente un oxygène ou un groupement-NH- ; X et Y sont identiques et représentent chacun un groupement CH ou CH2 , comme principe actif ayant une activité dépigmentante, anti-radicalaire, et/ou anti-inflammatoire.L'invention concerne également l'utilisation des composés ci-dessus pour effectuer un soin cosmétique ou la préparation d'une composition pharmaceutique, notamment pour dépigmenter une zone de la peau, avoir une activité anti-radicalaire, et/ou anti-inflammatoire.

Description

La présente invention concerne essentiellement l'utilisation d'au moins un
dérivé de l'acide p-coumarique, comme agent cosmétique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, à activité dépigmentante ou à effet inhibiteur de la mélanogénèse, et/ou à activité anti-radicalaire, et/ou anti-inflammatoire. L'invention couvre également des compositions cosmétiques ou des compositions pharmaceutiques, notamment dermatologiques, ainsi obtenues, à activité dépigmentante ou à effet inhibiteur de la mélanogénèse, et/ou à activité anti-radicalaire et/ou anti-inflammatoire,. io L'invention couvre encore un procédé de soin cosmétique ou un procédé de traitement thérapeutique de dépigmentation utilisant des dérivés de l'acide p-coumarique en tant qu'agents actifs vis-à-vis de la dépigmentation. L'invention couvre encore un procédé de soin cosmétique ou un 15 procédé de traitement thérapeutique pour obtenir un effet anti-radicalaire et/ou anti-inflammatoire utilisant des dérivés de l'acide p-coumarique précités.
ETAT DE L'ART 20 Pour lutter contre les rayonnements solaires, la peau possède des cellules différenciées particulièrement adaptées à cette fonction : les mélanocytes. Au cours d'un procédé complexe, la mélanogénèse, ceux-ci fabriquent un pigment sombre, la mélanine, qui a pour effet de protéger 25 les structures cutanées et d'augmenter le temps nécessaire pour contracter un érythème solaire. Cependant, toutes les mélanines ne sont pas protectrices et il existe en particulier une forme de mélanine, appelée phaeomélanine qui est extrêmement phototoxique. Capable comme toutes les mélanines de réagir avec certaines formes de radicaux libres, elle 3o provoque la formation de radicaux libres encore plus toxiques, susceptibles de causer des dommages irréversibles sur le matériel génétique des kératinocytes. D'autres part, certains désordres liés à un dysfonctionnement de l'unité de mélanisation, sont susceptibles de provoquer une hyperpigmentation parfois particulièrement inesthétique.
Ainsi, l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse de mélanine est particulièrement intéressante en cosmétologie, non seulement pour des applications où une véritable dépigmentation est recherchée comme dans le cas du blanchiment de peau fortement pigmentée ou l'inhibition de l'hyperpigmentation dans certains aspects inesthétiques par exemple, mais
io également pour des applications visant à éclaircir le teint, à donner de la luminosité à la peau, de l'éclat aux tissus de surface. Cette inhibition de la synthèse de mélanine peut être aussi particulièrement intéressante dans le cadre de traitement thérapeutique pour traiter une véritable pathologie.
Les acides para-coumarique ou para-hydroxycinnamique ont été
15 décrits comme inhibiteur de la production de mélanine dans de nombreux travaux. Néanmoins, ces substances ne permettent pas l'obtention d'effets inhibiteurs de la synthèse de mélanine significatifs. Cette activité trop faible ne permet pas d'obtenir des effets suffisamment puissants et ces substances sont donc très peu utilisées dans des applications cosmétiques
20 ou pharmaceutiques par voie topique permettant de lutter efficacement contre les pigmentations disgracieuses.
L'état de l'art mentionne en particulier l'utilisation de la vitamine C (ou ses dérivés) ou de l'acide kojique (ou ses dérivés) comme inhibant la tyrosinase, cependant ces molécules sont soit cytotoxiques à la
25 concentration utilisée, soit peu efficaces. Particulièrement, il est connu d'utiliser l'acide férulique ou l'acide caféique comme agent dépigmentant dans des compositions cosmétiques. Cependant ces compositions ne donnent pas une entière satisfaction du point de vue de l'efficacité de l'action dépigmentante. 30 BUTS DE L'INVENTION
Ainsi, la présente invention a essentiellement pour but de résoudre le problème technique consistant à fournir un agent dépigmentant plus 5 actif que ceux utilisés habituellement comme par exemple l'acide caféique ou l'acide férulique. La présente invention a également pour but de fournir des compositions utilisant ces agents dépigmentants, des méthodes de soins cosmétiques et/ou de traitement pharmaceutique utilisant ces agents io dépigmentants, ainsi que l'utilisation de ces agents dépigmentants pour exercer une activité anti-radicalaire et/ou anti-inflammatoire. La présente invention a également pour but de fournir des compositions dont les composés actifs sont extraits de végétaux. La présente invention a également pour but de fournir des 15 compositions applicables par voie topique. La présente invention a également pour but de fournir des agents dépigmentants permettant de lutter contre l'hyperpigmentation de la peau, notamment dans un but esthétique, principalement lorsque la peau présente au moins une zone localisée hyper-pigmentée. 20 La présente invention a pour but de résoudre les problèmes techniques mentionnés ci-dessus de manière sûre, fiable et notamment en évitant les effets secondaires indésirable particulièrement chez l'être humain, par exemple en diminuant la cytotoxicité des agents actifs utilisés. 25 DESCRIPTION DE L'INVENTION
Les inventeurs ont résolu ce problème en synthétisant de nouveaux dérivés chimiques de l'acide para-coumarique, et en particulier de l'acide 30 caféique ou l'acide férulique, voire des dérivés hybrides de ces deux 3 molécules dans certains cas. L'effet inhibiteur de la synthèse de mélanine des molécules ainsi décrites est extrêmement fort, le profil toxicologique de ces molécules est parfait pour des applications cosmétiques et dermopharmaceutiques, et l'incorporation de ces substances dans des
formulations cosmétiques ou pharmaceutiques est possible sans qu'aucun problème majeur n'ai été rencontré. Ces substances conviennent donc tout à fait dans le cadre d'applications cosmétiques et pharmaceutiques.
D'autre part en comparant l'effet dépigmentant des substances ainsi obtenues, qui sont notamment des dérivés de l'acide para-
io coumarique greffés sur des dérivés de tyramine, de dopamine, ou de tyrosol, à l'effet des composés dérivés de l'acide para-coumarique comme l'acide caféique ou l'acide férulique en mélange avec la tyramine, la dopamine, ou le tyrosol, les inventeurs ont constaté de manière tout à fait surprenante que l'activité des composés de la présente invention ont une
15 activité bien supérieure en référence audit mélange.
Ainsi, l'invention concerne l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé dérivé de l'acide para-coumarique de formule générale (I) suivante : 20 R2 R6
I
dans laquelle : 25 Z représente un oxygène ou un groupement ûNH- ; X et Y sont identiques et représentent chacun un groupement CH (cis ou trans) ou CH2 ;
n est un nombre, de préférence un nombre entier, variant de 1 à 12 ;
Ra et Rb sont identiques ou différents, de préférence identiques, et représentent un atome d'hydrogène, un groupement acyle linéaire ou ramifié, de préférence en C1-12, un alkyl linéaire ou ramifié ; saturé ou non, de préférence en C1-12 ; un groupement sulfonyle (SO3H) salifié ou non ; ou un groupement phosphonate (PO3H2) salifié ou non ; ORa et/ou ORb pouvant être en présence d'une base sous forme dissociée, par
io exemple sous une forme 0- Na+ ;
RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et R8 représentent indépendamment les uns des autres : un atome d'hydrogène ; un groupement hydroxyle ; un atome d'halogène ; une fonction acide salifié ou non ; une fonction aldéhyde ; une fonction amide ; une fonction amine (primaire , secondaire ou
15 tertiaire) sous forme basique ou salifiée ; un groupement cyano ; un groupement thiol ; un groupement nitro ; un sucre (O-hétéroside) ; un groupement alkylate linéaire ou ramifié de préférence en C1-12 ; une chaîne alkyl linéaire ou ramifiée de préférence en C1-12 ; une chaîne alkényl linéaire ou ramifiée de préférence de préférence en C1-12 ; une
20 chaîne thioalkyl linéaire ou ramifiée de préférence en C1-12; une chaîne alkoxy linéaire ou ramifiée de préférence en C1-12 ; une chaîne alkényloxy de préférence en C1-12 ; un groupement sulfate salifié ou non ; un groupement sulfonyle salifié ou non ; un groupement phosphonate salifié ou non ; un groupement phosphate salifié ou non ; un groupement silanol
25 ; dans lesquels les chaînes carbonées de préférence en Cl-C12 peuvent être substituées ;
comme principe actif dans une composition cosmétique ou pharmaceutique, avantageusement appliquée par voie topique. 25 Avantageusement, les composés utilisés sont les composés trans
bien que l'invention couvre également les composés cis ou un mélange
cis/trans, qui comprend de préférence plus de composés trans. s DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION Dans ce qui suit, les groupements identifiés de manière générale
(Ra, Rb, RI, R2, etc) se réfèrent à toute formule comprenant lesdits
groupements, et notamment à la formule générale I. Ainsi toutes io combinaisons pouvant être effectuées à partir des modes de réalisation
avantageux sont couverts par la présente invention.
Avantageusement, la présente invention concerne l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé dérivé de l'acide paracoumarique de formule générale (I) tel que défini précédemment, comme
15 agent dépigmentant,ou comme principe actif à activité anti-radicalaire ou anti-inflammatoire, dans une composition cosmétique.
Avantageusement, Ra et Rb représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement acyle linéaire ou ramifié en C1-12, un groupement sulfonyle (S03H) salifié ou non ; un groupement
20 phosphonate (P03H2) salifié ou non, et de préférence un atome d'hydrogène.
Avantageusement, des dérivés préférés sont représentés par la formule chimique II où les groupements de R1 à R8, X, Y, Z et n représentent les éléments cités dans la formule générale I : R4 O R8 R3 X, l R7 Avantageusement, des dérivés préférés sont représentés par la formule chimique III où les groupements R2, R3, R6 et R2, X, Y, Z et n représentent les éléments cités dans la formule générale I : De préférence, l'invention couvre des dérivés de l'acide paracoumarique, nommés dérivés d'acide férulique, répondant à la formule générale I où : Ra, Rb, R1, R4, R5 et R8 représentent préférentiellement un hydrogène, io R3 représente préférentiellement un groupement méthoxy, et R2 est un hydrogène, X et Y représentent chacun un groupement CH et n est égal à deux. Ces dérivés peuvent être représentés par les formules suivantes (IVa et IVb) où R6 et R2, représentent les éléments cités dans la formule is générale I : HO IVb CH3O CH3O HO Dans les formules précédentes IVa et IVb, R6 et R7 sont préférentiellement des hydrogènes, ce qui correspond aux deux dérivés 20 décrits par les formules IVai et IVbi suivantes : CH3O HO OH OH CH3O HO De préférence, les composés également concernés dans cette 5 invention sont les dérivés de l'acide para-coumarique nommés dérivés d'acide caféique, répondant à la formule générale I où : Ra et Rb, R1, R2, R4, R5 et R8 représentent préférentiellement un hydrogène, R3 représente préférentiellement un hydroxyle, et R2 est un hydrogène, 10 X et Y représentent chacun un CH et n est égal à deux. Ces dérivés sont représentés par les formules suivantes (Va et Vb) où R6 et R7, représentent les éléments cités dans la formule générale I: R7 OH HO N R6 O R6
H Va HO Vb HO HO 15 Dans les formules Va et Vb, R6 et R7 sont préférentiellement des hydrogènes, ce qui correspond aux deux dérivés décrits par les formules Val et Vbl suivantes : OH OH HO HO HO HO 20 L'invention concerne également les dérivés de l'acide paracoumarique répondant à la formule générale I où : Les substituants Ra, Rb, RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent un hydrogène et n est préférentiellement égale à deux. Avantageusement, RI, R4, R5, et R8 représentent un hydrogène. Avantageusement, les substituants R2 et R3 sont choisi parmi un s groupement hydroxyle, éventuellement sous forme salifiée, ou méthoxy, et un atome d'hydrogène. Avantageusement, les substituants R6 et R7 sont choisi parmi un groupement hydroxyle, éventuellement sous forme salifiée, ou méthoxy, et un atome d'hydrogène. io De manière préférée, n = 2. Avantageusement, les substituants R6 et R7 sont choisi parmi un groupement hydroxyle, éventuellement sous forme salifiée et un atome d'hydrogène. Selon un premier mode de réalisation, les dérivés de l'acide parais coumarique sont des dérivés d'acide férulique, où : Ra, Rb, RI, R2, et R4 représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ; R3 représente préférentiellement un groupement méthoxy ; X et Y représentent chacun un groupement CH et n est égale à deux ; 20 ces dérivés pouvant être représentés par les formules suivantes (IIa et IIb) : CH3O HO IIb où : 25 R5, R6, R7, et R8 étant tels que définis précédemment.
Avantageusement, dans les formules lia et IIb, R5, R6, R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène. Selon un second mode de réalisation, dans les formules IIa et IIb, R5, R6, R8 représentent chacun un atome d'hydrogène et R, représente un 5 groupement hydroxyle, ce qui correspond aux deux dérivés décrits par les formules suivantes : OH HO IIb2 OH CH3O OH CH3O HO Avantageusement, les dérivés de l'acide para-coumarique sont des 10 dérivés d'acide caféique, où : Ra, Rb, RI, R2, et R4 représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ; R3 représente préférentiellement un groupement hydroxyle ; X et Y représentent chacun groupement CH et n est égale à deux ; 15 ces dérivés pouvant être représentés par les formules suivantes (IIia et IIIb) : HO HO HO HO OH R6 où : 20 R5, R6, R7, et R$ sont tels que définis précédemment. Avantageusement, dans les formules les formules IIIa et IIIb, R5, R6, R7 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Avantageusement, dans les formules les formules IIIa et IIIb, R5, R6, R8 représentent chacun un atome d'hydrogènes et R7 représente un groupement hydroxyle, ce qui correspond aux deux dérivés décrits par les formules IIIal et IIIb2 suivantes : OH HO IIIb2 OH HO OH HO HO 5 Avantageusement, les substituants Ra, Rb, R1i R2, R4, R5, R6, R7, et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un groupement hydroxyle, io n est égale à deux, ces dérivés pouvant être représentés par les formules suivantes (VIa et VIb) où X et Y sont des groupements CH ou CH2 : H HO VIa VIb OH X~Y HO OH Selon un mode de réalisation avantageux, le composé est extrait d'un 15 végétal, ledit extrait comprenant de préférence un composé choisi parmi : OH OH HO i HO OH OH OH OH OH MeO HO MeO HO OH HO HO et MeO HO OH OH OH Il est tout à fait avantageux d'utiliser, en particulier en cosmétique, s des composés naturels, en particulier issus de végétaux, de manière à garantir pour les utilisateurs la provenance saine des composés actifs utilisés. L'homme du métier connaît également les différents avantages d'utiliser des composés naturels extraits de végétaux. Il est avantageux d'obtenir un extrait des végétaux utilisés comme lo matière première à partir d'un solvant de préférence polaire, et de préférence l'eau, un mélange eau/alcool ou polyol, comme un mélange eau/glycol ou eau/éthanol, ou un polyol, ou un alcool comme l'éthanol. On peut également utiliser l'acétate d'éthyle ou l'acétone ou un mélange quelconque des solvants cités précédemment. L'extrait est de préférence 15 filtré puis séché. Il est également possible d'effectuer l'extraction avec un chauffage modéré comme par exemple à 45 C. L'extraction s'effectue de préférence sous agitation. Les procédés d'extractions sont bien connus de l'homme de l'art. La partie des végétaux utilisée peut varier en fonction de l'extrait à obtenir. 20 L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés mentionnés ci-dessus pour exercer une activité dépigmentante ou un effet inhibiteur de la mélanogénèse, notamment par application topique sur au moins une zone du tissue cutané d'un sujet. HO HO L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés mentionnés ci-dessus pour diminuer la pigmentation de la dite zone du tissu cutané.
L'invention concerne également un procédé de soin cosmétique, 5 comprenant l'application topique d'une composition telle que définie précédemment. Avantageusement, le soin cosmétique permet de diminuer la pigmentation de la peau au niveau de la zone d'application.
L'invention concerne en outre la formulation de compositions
10 cosmétiques comprenant les composés mentionnés ci-dessus.
L'invention concerne également l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini précédemment pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à exercer une activité dépigmentante ou un effet inhibiteur de la mélanogénèse, notamment par
15 application topique sur au moins une zone du tissue cutané d'un sujet présentant une hyperpigmentation.
L'invention concerne également l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini précédemment pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à exercer une
20 activité anti-radicalaire et/ou anti-inflammatoire. En effet, de par leur activité anti-radicalaire les composés issus de l'invention peuvent réduire la molécule de L-Dopa de façon à freiner son oxydation en composé chromophore. De par leur forte activité anti-radicalaire, les composés issus de l'invention sont des composés anti-inflammatoires : en effet, les
25 radicaux libres générés lors d'un stress UV ou autre, induisent la cascade de l'inflammation. C'est pourquoi des composés ayant des propriétés antiradicalaires inhibent la cascade de l'inflammation.
L'invention concerne en particulier les composés préférés suivants, qui sont particulièrement exemplifiés.
Cependant d'autres buts, caractéristiques et avantages de
l'invention apparaîtront clairement à l'homme de l'art suite à la lecture de
la description explicative qui fait référence aux exemples qui sont donnés
seulement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter s la portée de l'invention.
Les exemples font partie intégrante de la présente invention et toute caractéristique apparaissant nouvelle par rapport à un état de la technique antérieure quelconque à partir de la description prise dans son ensemble, incluant les exemples, fait partie intégrante de l'invention dans
io sa fonction et dans sa généralité.
Ainsi, chaque exemple a une portée générale.
D'autre part, dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire, et la température est exprimée en degré Celsius sauf indication contraire, et la pression est la pression
15 atmosphérique, sauf indication contraire. EXEMPLES I - Dérivés d'acide férulictue (4-Hvdroxv-3-méthoxycinnamique) 20 Exemple 1 : N trans-féruloyldopamine (SO-I-146) : OH OH MeO HO 25 Une solution d'acide férulique (300 mg ; 1,54 mmol) et de triéthylamine (1,5 eq ; 2,31 mmol) dans du DMF (3,5 mL) est refroidie à 3 ou 4 C à l'aide d'un bain de glace. Une amine, 3-hydroxytyramine (dopamine) (1 éq ; 1,54 mmol) suivie d'une solution de BOP (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphate ; (léq ; 1,54 mmol) dans du dichlorométhane (3,5 mL) sont rajoutés au milieu ; l'ensemble est agité une trentaine de minutes dans le bain de glace puis 20 h à température ambiante. L'agitation est ensuite arrêtée et le dichlorométhane est évaporé sous vide. 30 mL d'eau sont versés dans la solution restante et le mélange obtenu est extrait par de l'acétate d'éthyle (3x75 mL). La phase organique est successivement lavée avec 100 mL d'une solution d'HCI IN, 100 mL d'eau et 100 mL d'une solution 1M de bicarbonate de sodium (NaHCO3). Elle est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'un précipité blanc après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Exemple 2 : N-trans-féruloyl-334-diméthoxvdopamine : Le protocole issu de l'exemple 1 est appliqué avec l'acide férulique et la 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylamine en lieu et place de l'acide férulique et de la dopamine ; le composé obtenu est le N-trans-féruloyl-3,4-diméthoxydopamine.
Exemple 3 : N-trans-féruloyltyramine : Le protocole issu de l'exemple 1 est appliqué avec l'acide férulique et la tyramine en lieu et place de l'acide férulique et de la dopamine ; le composé obtenu est le N-trans-Féruloyltyramine.
Exemple 4 : N-trans-féruloyl-4-hydroxy-3-méthoxyphénylméthylamine : Le protocole issu de l'exemple 1 est appliqué avec l'acide férulique et la 4-hydroxy-3-methoxybenzylamine en lieu et place de l'acide férulique et de la dopamine ; le composé obtenu est le N-trans-Féruloyl-4-hydroxy-30 3-méthoxyphénylméthylamine.
Exemple 5 : N-Dihydroféruloyltyramine : Le protocole issu de l'exemple 1 est appliqué avec l'acide dihydroférulique et la tyramine en lieu et place de l'acide férulique et de la 5 dopamine ; le composé obtenu est le N-Dihydroféruloyltyramine.
Exemple 6 : N-Dihydroféruloyldopamine : Le protocole issu de l'exemple 1 est appliqué avec l'acide dihydroférulique et la 3-hydroxytyramine en lieu et place de l'acide 10 férulique et de la dopamine ; le composé obtenu est le NDihydroféruloyldopa mine.
Exemple 7 : synthèse d'un ester de l'acide férulique : trans-férulate de 2-f p-hvdroxyphényléthyl) : L'acide férulique (4-hydroxy-3-méthoxycinnamique, 250 mg, 1,28 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (10 mL) et de la DMAP (Diméthylaminopyridine, 157 mg ; 1,28 mmol) est rajoutée. Après solubilisation des deux produits, le tyrosol (353,7 mg ; 2,56 mmol) est 20 rajouté suivi de l'EDCI [1-(3-diméthylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide ; 368 mg ; 1,92 mmol]. Le mélange obtenu est agité 20 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle (32 mL) et de l'eau (6 mL). La phase organique est séparée de la phase aqueuse qui est réextraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques 25 sont réunies, séchées par du sulfate de magnésium, lavées par une solution saturée de NaCl et évaporées à sec. Le produit est obtenu sous la OH 15 forme d'un précipité blanc après chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange Acétate d'éthyle 5/ Cyclohexane 5. Exemple 8 : le trans-férulate de 2-(14-dihydroxyphényléthyl) : s Le protocole issu de l'exemple 7 ci-dessus est appliqué avec l'acide férulique et 3-hydroxytyrosol en lieu et place de l'acide férulique et du tyrosol ; le composé obtenu est le trans-férulate de 3,4-dihydroxyphényléthyl (formule IVb2) io II - Dérivés d'acide caféique (3,4-dihvdroxvcinnamiciue) Exemple 9 : N-trans-Caféoyltyramine : OH HO HO Une solution d'acide caféique (300 mg ; 1,66 mmol) et de 15 triéthylamine (1,5 eq ; 2,49 mmol) dans du DMF (3,5 mL) est refroidie à 4 C à l'aide d'un bain de glace. Une amine, la tyramine (1 éq ; 1,66 mmol) suivie d'une solution de BOP (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphate ; léq ; 1,66 mmol ) dans du dichlorométhane (3,5 mL) sont rajoutés au milieu ; l'ensemble est agité 20 une trentaine de minutes dans le bain de glace puis 20 h à température ambiante. L'agitation est ensuite arrêtée et le dichlorométhane est évaporé sous vide. 30 mL d'eau sont versés dans la solution restante et le mélange obtenu est extrait par de l'acétate d'éthyle (3x75 mL). La phase organique est successivement lavée avec 100 mL d'une solution d'HCI IN, 25 100 mL d'eau et 100 mL d'une solution 1M de bicarbonate de sodium (NaHCO3). Elle est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
Le produit est obtenu sous la forme d'un précipité blanc après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Exemple 10 : le N-trans-Caféoyldopamine
Le protocole issu de l'exemple 9 est appliqué avec l'acide caféique s et la 3-Hydroxytyramine (dopamine) en lieu et place de l'acide caféique et de la tyramine ; le composé obtenu est le N-trans-Caféoyldopamine. Exemple 11 : N-trans-Caféoyl-4-hydroxy-3-méthoxvphénylméthylamine :
Le protocole issu de l'exemple 9 est appliqué avec l'acide caféique io et la 4-Hydroxy-3-Méthoxybenzylamine en lieu et place de l'acide caféique
et de la tyramine ; le composé obtenu est le N-trans-Caféoyl-4-hydroxy-3-
méthoxyphénylméthyla mine. Exemple 12 : N-trans-Caféoyl-3,4-diméthoxydopamine :
15 Le protocole issu de l'exemple 9 est appliqué avec l'acide caféique et 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylamine en lieu et place de l'acide caféique et de la tyramine ; le composé obtenu est le N-trans-Caféoyl-3,4-diméthoxydopamine. 20 Exemple 13 : Dihydrocaféoyltyramine :
Le protocole issu de l'exemple 9 est appliqué avec l'acide 3-(3,4-Dihydroxyphényl)propionique et la tyramine en lieu et place de l'acide caféique et de la tyramine ; le composé obtenu est le D i hyd rocaféoyltyra m i ne.
25
Exemple 14 : synthèse d'un ester de l'acide caféique le trans-caféoate de 2-(4-hydroxyphényl)éthyl (formule IVbl) :
Le protocole issu de l'exemple 7 est appliqué avec l'acide caféique et le tyrosol en lieu et place de l'acide férulique et du tyrosol ; le composé 30 obtenu est le trans-caféoate de 2-(4-hydroxyphényléthyl) (formule IVbl).
Exemple 15 : trans-caféoate de 2-(3,4-dihydroxvphényl)éthyl (formule IVb2) :
Le protocole issu de l'exemple 14 ci-dessus est appliqué avec l'acide caféique et 3-hydroxytyrosol en lieu et place de l'acide caféique et du tyrosol ; le composé obtenu est le trans-caféoate de 2-(3,4-dihydroxyphényléthyl) (formule IVb2). III - DERIVES DE L'ACIDE COUMARIQUE (4-Hvdroxvcinnamiaue) 10 Exemple 16 : N-Dihydrocoumaroyltyramine : OH HO Une solution l'acide 3-(4-hydroxyphenyl)propionique ou acide pdihydrocoumarique (1 g ; 6,02 mmol) et de triéthylamine (1,5eq ; 9,03 mmol) dans du DMF (10 mL) est refroidie à 4 C à l'aide d'un bain de 15 glace. Une amine, la tyramine (1 éq ; 6,02 mmol) suivie d'une solution de BOP (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluoro phosphate ; léq ; 6,02 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) sont rajoutés au milieu ; l'ensemble est agité une trentaine de minutes dans le bain de glace puis 20 h à température ambiante. L'agitation est ensuite 20 arrêtée et le dichlorométhane est évaporé sous vide. 100 mL d'eau sont versés dans la solution restante et le mélange obtenu est extrait par de l'acétate d'éthyle (3x75 mL). La phase organique est successivement lavée avec 100 mL d'une solution d'HCI IN, 100 mL d'eau et 100 mL d'une solution 1M de bicarbonate de sodium (NaHCO3). Elle est ensuite séchée 25 sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'un précipité blanc après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Exemple 17 (Ester de l'acide para-coumarique) : trans-coumarate de 2-(4-hydroxvphényl)éthyl : Le protocole issu de l'exemple 7 ci-dessus est appliqué avec l'acide p-coumarique et le tyrosol en lieu et place de l'acide férulique et du tyrosol ; le composé obtenu est le transcoumarate de 2-(4-hydroxyphényl)éthyl (formule VIb, X et Y sont des CH)
Exemple 18 : Dihydrocoumarate de 2-(4-hydroxyphényl)éthyl : Le protocole issu de l'exemple 7 ci-dessus est appliqué avec l'acide iop-Dihydrocoumarique (ou acide phlorétique) et le tyrosol en lieu et place de l'acide férulique et du tyrosol ; le composé obtenu est le Dihydrocoumarate de 2-(4-hydroxyphényl)éthyl (formule VIb, X et Y sont des CH2)
15 Exemple 19 : N-3-(4-phosphatephényl)propanoyl-2-(4-Dhosphatephényl)éthylamine :
O,P,OH O OH 20 Le produit de l'exemple 16 (180 mg ; 0,63 mmol) et de l'hydrure de sodium (37,8 mg ; 1,57 mmol ; 2,5 éq) sont dispersés dans 4 mL de DMF anhydre (2 mL) sous argon. Le mélange obtenu est agité vigoureusement pendant 30 minutes à 0 C, puis 1 mL d'une solution de chlorure de diéthylphosphate (273 pL, 3éq) dans du DMF (1 mL) est rajouté. 25 L'agitation est poursuivie pendant une nuit entière. Le milieu réactionnel est versé dans 10 mL d'eau glacée et extrait par de l'acétate d'éthyle (2x10 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporé à sec pour donner un résidu clair.
Le résidu précédemment obtenu (300 mg) est solubilisé dans 3 mL de dichiorométhane anhydre et la solution obtenue est refroidie à 0 C. Un
s excès de bromure de triméthylsilyle (1 mL) est rajouté goutte à goutte sous agitation et l'agitation est poursuivie 4 h à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le produit est obtenu sous forme d'un précipité blanc après purification par chromatographie phase inverse Eau 85 ( Méthanol 15 et lyophilisation des fractions de colonne.
10
Exemple 20 : N-trans-3-f3-méthoxy-4 phosphatephénvl)propènoyl-2-(4-phosphatephényl)éthylamine :
Le protocole de l'exemple 19 est appliqué au produit issu de l'exemple 1 ; le composé obtenu est le N-trans-3-(3-méthoxy-4-15 phosphatephényl)propenoyl-2-(4-phosphatephényl)éthylamine. Exemple 21 : N-trans-3-(3,4-dJphosphatephényl)pr pènoyl-2-(4-, Dhosphatephényl)éthylamine :
Le protocole de l'exemple 19 est appliqué au produit issu de 20 l'exemple 9 ; le composé obtenu est le N-trans-3-(3,4-diphosphatephényl)propenoyl-2-(4-phosphatephényl) éthylamine Exemple 22 : N-trans-3-(3-méthoxy-4-sulfatephényl)propènoyl-2(4-sulfatephényl) éthylamine : OSO3Na 25 A une solution du produit issu de l'exemple 3 (150 mg ; 0,455 mmol) dans 2 mL de DMF est ajouté un complexe de pyridine et du trioxyde de soufre (2,73 mmol ; 6 éq). La solution obtenue est agitée 20 h à température ambiante puis 4 mL d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium sont rajoutés. Le produit est obtenu sous la forme d'un précipité blanc après purification par chromatographie sur colonne phase inverse (Eau).
Exemple 23 : le N-trans-3-(3-méthoxv-4-sulfatephényl)propènoyl-2(3,4-io disulfatephényl)éthylamine : Le protocole de l'exemple 22 est appliqué au produit issu de l'exemple 1 ; le composé obtenu est le N-trans-3-(3-méthoxy-4-sulfatephényl)propènoyl-2(3,4-disulfatephényl) éthylamine.
15 Exemple 24 : N-3-(4-sulfatephényl)propanoyl-2-(4-sulfatephényl)éthylamine : Le protocole de l'exemple 22 est appliqué au produit issu de l'exemple 16 ; le composé obtenu est le N-3-(4-sulfatephényl)propanoyl-2-(4-su lfatephényl)éthylamine. 20 Exemple 25 de l'invention : L'invention concerne des extraits de plantes, connues pour contenir un des dérivés de l'acide para-coumarique décrits dans les exemples ci-dessus :
25 Comme il a été mentionné dans la description, la présente invention est avantageusement réalisée à partir d'extraits naturels, de préférence d'extraits végétaux. Le tableau 1, ci-dessous, décrits les dérivés naturels identifiés dans des plantes. 30 23 2892923 Tableau 1 Dérivés du tyrosol Formule Plante * Famille Partie Trans-p-coumarate de H Stéfania Ménispermacées Parties p-hydroxyphényléthyl HO longa Polygonacéé aériennes Polygonum Fruits orientale p- H So/anum Solanacées Tubercule dihydrocoumaroyltyramine HO H tuberosum (périderme) teucrol O H Teucrium Lamiacées Plante O OH pilosum entière Trans-férulate de p- H Stéfania Ménispermacées Parties hydroxyphényléthyl Mec) O /onga Polygonacées aériennes Polygonum Renonculacées Fruits orientale Rhizome Coptes N-trans-féruloyltyramine O H Hibiscus Malvacées Ecorce N cannabinus Pipéracées Fruit MeO H Piper Annonacées Branche HO Percé/la macrocarpa N-dihydroféruloyltyramine H Annona Annonacées Tige MeO cher/mo/a N H N-trans-féruloyldopamine O OH Astraphaxis Polygonacées - MeO spin osa N OH HO N-trans-caféoyltyramine H Annona Annonacées Parties N montana aériennes H Limonium Plumbaginacées Racine sinense N-dihydrocaféoyltyramine " Lycium Solanacées Racine "o N chineuse ,, Ainsi, il a été réalisé différentes composition à partir des végétaux du tableau ci-dessus. L'invention couvre tout extrait à partir de ces plantes, en particulier les extraits obtenus selon l'exemple 26 suivant.
On préfère ainsi réaliser une extraction de préférence avec un solvant polaire ou un mélange de solvants polaires, éventuellement à reflux, de préférence de la partie de la plante mentionnée dans le tableau 1. Une fois l'extraction réalisée, la solution est filtrée et éventuellement resolubilisée dans un solvant polaire ou un mélange de solvants polaires. io Exemple 26 de l'invention : Extractions réalisées à partir des plantes connues pour contenir un des dérivés de l'acide para-coumarique issus de l' invention : De préférence, un extrait Hibiscus cannabinus est réalisé à partir 15 d'écorces coupées à 10% (p/p) 'dans de l'éthanol à reflux. L'extraction est réalisée pendant 1 heure puis la solution est filtrée, l'éthanol éliminé, et le N-trans-féruloyltyramine (produit issu de l'exemple 3) obtenu est solubilisé à 5% (p/p) dans un mélange eau/glycol puis ultrafiltré sur filtre céramique a différents seuils de coupure, et enfin filtrée à 0,45pm. 20 De préférence, un extrait Hibiscus cannabinus est réalisé à partir d'écorces coupées à 10% (p/p) dans de l'acétate d'éthyl. L'extraction est réalisée pendant 1 heure puis la solution est filtrée, l'acétate d'éthyl est éliminé, et le N trans-féruloyltyramine (produit issu de l'exemple 3) obtenu est solubilisé à 5% (p/p) dans un mélange eau/glycol puis ultrafiltré sur 25 filtre céramique a différents seuils de coupure, et enfin filtrée à 0,45pm.
De préférence, un extrait Hibiscus cannabinus est réalisé à partir d'écorces coupées à 10% (p/p) dans de l'acétone. L'extraction est réalisée pendant 1 heure puis la solution est filtrée, l'acétone est éliminée, et le N trans-féruloyltyramine (produit issu de l'exemple 3) obtenu est solubilisé à s 5% (p/p) dans un mélange eau/glycol puis ultrafiltré sur filtre céramique a différents seuils de coupure, et enfin filtrée à 0,45pm. De préférence, un extrait de Hibiscus cannabinus est réalisé à partir d'écorces coupées à 10% (p/p) dans un mélange constitué par 75% d'eau et 25% de butylène glycol. La macération est réalisée pendant 1 nuit à io 45 C puis le N trans-féruloyltyramine (produit issu de l'exemple 3) obtenu est ultrafiltré sur filtre céramique a différents seuils de coupure, et enfin filtrée à 0,45pm. De préférence, un extrait de Lycium chinense est réalisé à partir de racines coupées à 10% (p/p) dans de l'éthanol à reflux. L'extraction est 15 réalisée pendant 1 heure puis la solution est filtrée, l'éthanol éliminé, et le ALtrans-dihydrocaféoyltyramine (produit issu de l'exemple 13) obtenu est solubilisé à 5% (p/p) dans un mélange eau/glycol puis ultrafiltré sur filtre céramique a différents seuils de coupure, et enfin filtrée à 0,45pm. De préférence, un extrait Lycium chinense est réalisé à partir 20 d'écorces coupées à 10% (p/p) dans de l'acétate d'éthyl. L'extraction est réalisée pendant 1 heure puis la solution est filtrée, l'acétate d'éthyl est éliminé, et le ,%4trans-dihydrocaféoyltyramine (produit issu de l'exemple 13) obtenu est solubilisé à 5% (p/p) dans un mélange eau/glycol puis ultrafiltré sur filtre céramique a différents seuils de coupure, et enfin filtrée 25 à 0,45pm. De préférence, un extrait Lycium chinense est réalisé à partir d'écorces coupées à 10% (p/p) dans de l'acétone. L'extraction est réalisée pendant 1 heure puis la solution est filtrée, l'acétone est éliminée, et le IV-trans-dihydrocaféoyltyramine (produit issu de l'exemple 13) obtenu est solubilisé à 5% (p/p) dans un mélange eau/glycol puis ultrafiltré sur filtre céramique a différents seuils de coupure, et enfin filtrée à 0,45pm.
Un extrait de Lycium chinense est réalisé à partir d'écorces coupées à 10% (p/p) dans un mélange constitué par 75% d'eau et 25% de
s butylène glycol. La macération est réalisée pendant 1 nuit à 45 C puis le /V-trans-dihydrocaféoyltyramine (produit issu de l'exemple 13 ) obtenu est ultrafiltré sur filtre céramique a différents seuils de coupure, et enfin filtrée à 0,45pm. Les autres extrait mentionnés dans le tableau 1 ont également été
io obtenus selon les différents protocoles mentionnés ci-dessus en référence aux composés des exemples 3 et 13. Les variations de protocole apportées sont directement accessibles à l'homme du métier de par ses connaissances générales. ts Exemple 27 de l'invention : Essai in vitro de l'inhibition par les dérivés de l'acide p-coumarique de la tyrosinase isolée : La tyrosinase catalyse la formation de L-dopaquinone puis de dopachrome à partir de L-Dopa. Or le dopachrome est un composé coloré quantifiable par spectrophotométrie visible à 490 nm. L'utilisation d'un
20 actif capable de modifier l'activité enzymatique va se traduire par une variation de la densité optique à 490nm. Le rapport des vitesses de formation du dopachrome permet de déterminer de façon précise les activations ou les inhibitions obtenues avec les différentes molécules testées. 25 L'échantillon à tester est incubé en présence de Tyrosinase de
champignon (Sigma), pendant 5 minutes sous agitation. La L-DOPA
(Sigma), substrat de la tyrosinase, est incubé 10 minutes à l'abri de la
lumière en présence ou non des molécules à tester. Le calcul du
pourcentage d'inhibition est réalisé en rapportant la DO de l'essai à la DO 15 du témoin négatif sans molécule. Le témoin positif utilisé est l'acide kojique (Sigma) à 0,01% =45% 5% d'inhibition.
Dans le cadre de cet essai in vitro, les dérivés de l'acide pcoumarique ont été testés à des concentrations finales de 10-4M et 10-5M. s Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 2. Tableau 2 : Inhibition de la Tyrosinase de champignon par différents dérivés de l'acide para-coumarique à 490nm, exprimée en pourcentage, d inhibition. Dérivés testés Moyenne Moyenne SD SD 10-4M 10-5M 10-4M 10-5M Exemple 11 12,03 3,7 2,99 2,09 Exemple 9 27,42 13,06 0,24 1,24 Exemple 10 16,23 14, 72 1,83 0,87 Exempte 12 17,32 20,26 1,06 1,19 Exemple 3 29,41 10,16 1,33 5, 37 Exemple 4 1,35 0 1,26 1,02 Exemple 1 9,18 0 1,65 0,59 Exemple 2 0 nd 2,06 nd 10 SD : écart type (standard déviation) nd: non déterminé Il résulte clairement du tableau 2, ci-dessus, que les dérivés testés inhibent la tyrosinase même à des concentrations faibles. Exemple 28 de l'invention : Essai in vitro de l'inhibition par les dérivés de l'acide p-coumarique de la tyrosinase humaine : La tyrosinase humaine obtenue à partir d'extraits mélanocytaires issus de donneurs sains, catalyse la formation de L-Dopaquinone à partir de L-Dopa. Or, la L-dopaquinone peut être quantifiée par spectrophotométrie visible à 490 nm grâce à un chromogène : le 3-methyl-2-benzothiazolinone hydrazone (MBTH). Ce réactif piège les o-quinones synthétisées par la tyrosinase pour 5 donner un composé MBTH-o-quinone stable et soluble possédant une densité optique molaire élevée. Ainsi, l'utilisation d'un actif capable de modifier l'activité enzymatique va se traduire par une variation de la DO à 490 nm comparativement à celle obtenue dans le témoin négatif (100% d'activité). io L'extrait mélanocytaire est obtenu après lyse des membranes cellulaires des mélanocytes humains normaux réalisée par choc thermique. Le surnageant est récupéré puis incubé avec le MBTH (Sigma) et la L-Dopa (Sigma). La DO à 490nm mesurée après 30 minutes est rapportée pour chaque actif testé à celle obtenue pour le témoin et le pourcentage 15 d'inhibition est calculé en rapportant la DO de l'essai (molécule testée) à la DO du témoin négatif (sans molécule). Le témoin positif utilisé est l'acide kojique à 0,1% (60% 5% d'inhibition). Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau 3.
20 Tableau 3 : Inhibition de la Tyrosinase Humaine par les dérivés de l'acide D-coumarique à 490nm, résultats exprimés en pourcentage d inhibition. Dérivés Moyenne Moyenne SD SD de l'acide p-coumarique 10-4M 10-5M 10" 10 5M Exemple 11 0 8,68 3,29 1,74 Exemple 9 22,09 11,88 5,46 3,04 Exemple 10 9,91 11,45 2,53 3,28 Exemple 12 6,53 0 1,88 0,69 Exemple 3 0 7,56 5,87 3,43 Exemple 4 6,42 4,92 0,95 2,52 Exemple 1 0 0 4,22 5,87 Exemple 2 0,94 0 1,92 4,22 Il résulte du tableau 3, ci-dessus, que l'activité inhibitrice des dérivés de l'acide para-coumarique est présente mais modeste sur ce modèle particulier de tyrosinase humaine isolée.
Exemple 29 de l'invention : Essai d'inhibition de la tyrosinase humaine étudiée en monocouche après application des actifs à tester sur des mélanocytes humains normaux :, Les mélanocytes humains normaux (issus de plastie abdominale) sont ensemencés en plaque 24 puits à raison de 80000 cellules par puits. io Ils sont cultivés jusqu'à confluence et les actifs sont appliqués pendant 24 heures dans les milieux de culture. Après 24 heures, les milieux sont éliminés et les mélanocytes sont décrochés par action mécanique. Une extraction est réalisée par choc thermique puis les surnageants sont récupérés puis incubés avec le MBTH (Sigma) et la L-Dopa (Sigma). La DO 15 à 490nm est mesurée après 30 minutes, et l'inhibition de la tyrosinase est calculée en rapportant la DO à 490nm au taux de protéine (mesuré dans chaque puits de culture) de l'essai par rapport au ratio DO490nm/concentration en protéine du témoin négatif (témoin non traité). Un pourcentage de l'activité anti-tyrosinase est ainsi calculé par 20 rapport au témoin non traité, Le témoin négatif d'expérience est l'acide kojique appliqué à 0,1% sur les mélanocytes (pour une inhibition mesurée de 20% 5% ). 25 Tableau 4 : Inhibition de la tyrosinase humaine après application des dérivés de l'acide p-coumarique et des produits commerciaux sur des mélanocytes humains normaux, résultats exprimés en pourcentage d'inhibition (nd : non déterminé). Composés Moyenne Moyenne SD SD 10-4M 10-5M 10-4M 10-5M Acide p-dihydrocoumarique 3,74 nd 1,62 nd Acide p-coumarique ou acide 50,07 nd 4,67 nd p-hydrocinnamique Tyramine 22,84 nd 3,21 nd Dopamine 10,29 2,4 Acide caféique 10,39 2,34 0,19 3,22 Acide férulique 11,72 5,87 1,86 14,32 Acide férulique + Dopamine 13,86 nd 1,2 nd (en mélange) Exemple 7 33,56 3,48 0,82 4,13 Exemple 4 39,84 15,76 11,16 9,7 Exemple 1 62,31 29,43 2,38 4,69 Exemple 3 49,62 33,12 3,82 1,38 Exemple 11 nd 28,03 nd 5,28 Exemple 9 100 24,59 2,41 1,39 Exemple 10 66, 77 0 8,94 4,41 Exemple 2 24,59 18,52 4,71 4,22 Exemple 12 nd 5,63 nd 6,3 Exemple 5 27,66 nd 7,17 nd Exemple 6 41,79 nd 5,19 nd Exemple 13 93,86 12,87 2,08 14,78 Exemple 16 96,24 40,71 2,14 4,08 Il résulte clairement du tableau ci-dessus, que les résultats obtenus, dans ce modèle, traduisent une réelle efficacité des dérivés de l'aide paracoumarique, sur l'inhibition de la mélanogénèse humaine. Les pourcentages d'inhibition observés sont très nettement supérieurs à ceux obtenus sur un modèle très éloigné du vivant à savoir la tyrosinase de champignon et par contact direct avec une tyrosinase extraite de mélanocytes humains normaux. Les dérivés de l'acide para-coumarique hydroxylés présentent donc une activité particulièrement inattendue pour l'homme de l'art et très significative sur l'inhibition de la tyrosinase humaine alors que l'efficacité est moindre sur un modèle moins pertinent utilisant une tyrosinase issue de champignon, largement utilisée et décrite dans la bibliographie. La tyramine et la dopamine ont été testées à 10-4M (voir tableau ci- dessus) et présentaient une activité très faible. Les molécules issues de la réaction entre l'acide caféique et la tyramine ou dopamine (respectivement les composés issus des exemples 9 et 10 ) a permis d'augmenter très significativement l'activité anti-tyrosinase. D'autant plus, que l'acide caféique seul présentait une activité très faible également.
Les molécules issues de la réaction entre l'acide férulique et la tyramine ou dopamine produisent le même effet (respectivement les composés
s issus des exemples 1 et 3), l'acide férulique seul étant également très peu actif.
L'analogue méthylé de la dopamine, permet d'obtenir un effet d'inhibition de la synthèse des mélanines mesurable, mais plus faible que les dérivés non méthylés. La molécule issue de la réaction entre l'acide
io caféique et l'analogue méthylé de la dopamine d'une part (composé issu de l'exemple 12) et celle issue de l'acide férulique et du même composé d'autre part (composé issu de l'exemple 2) ne permettent pas une aussi forte activité. 15 Exemple 30 de l'invention : Essai d'inhibition de la tyrosinase humaine après application des composé issus des exemples 9, 10, 1 et 3, sur des mélanocytes humains normaux issus de différents donneurs
Les composés issus des exemples précédemment cités ont été testés sur des mélanocytes issus de donneurs différents mais de
20 phototypes clairs, selon le protocole décrit dans l'exemple 29 Les donneurs testés sont les suivants :
- donneur S (donneur testé dans l'exemple 12) : 46 ans
- donneur 1 : 40 ans
- donneur 2 : 47 ans
25 - donneur 3 : 33 ans
Les résultats obtenus sont décrits dans les tableaux ci-dessous :5 Tableaux 5 : Inhibition de la tyrosinase par les composés des exemples 9, 10, 1 et 3 sur 4 donneurs différents. Exemple 9 Moyenne Moyenne SD SD 104M 10-5M 10-4M 10"5M Donneur S 100 24,59 1,39 2,41 Donneur 1 65,33 0 5,25 28,87 Donneur 2 61,52 0 5,54 24,31 Donneur 3 70.,68 22,21 2,1 8,68 Exemple 10 Moyenne Moyenne SD SD 10-4 M 10-5 M 10-4 M 10-5 M Donneur S 66,77 0 8,94 4,41 Donneur 1 44,6 0 5,76 9,43 Donneur 2 0 0,15 21,69 1,62 Donneur 3 14,38 3,32 6,64 11,24 Exemple 1 Moyenne Moyenne SD SD 10-4 M 10-5 M 10-4 M 10-5 M Donneur S 62,31 29,43 2,38 4,69 Donneur 1 63,89 35,79 4,42 4,54 Donneur 2 59,89 12,87 3,54 6,6 Donneur 3 50,17 18,93 7,72 2,5 Exemple 3 Moyenne Moyenne SD SD 104M 105M 104M 105M Donneur S 49,62 33,12 3,82 1,38 Donneur 1 44,81 0 8,55 35,85 Donneur 2 10,65 0 5,12 4,99 Donneur 3 57,89 42,45 7,52 8,9 Les résultats obtenus montrent une grande efficacité des composés sur 4 donneurs différents. Exemple 31 de l'invention : Essai d'inhibition de la tyrosinase humaine 5 après application des composés issus des exemples 3, 9 et 1, sur des
mélanocytes humains normaux issus de différents donneurs à phototypes
brun et noir :
Le composé issu de l'exemple 1 est testé sur des cultures de
mélanocytes issus de 2 donneurs de phototypes bruns et d'un donneur de io phototype noir. Le protocole appliqué est celui décrit dans l'exemple 29.
Les résultats obtenus sur les 2 donneurs de phototypes bruns sont
décrits dans les tableaux 6. Tableaux 6 : Inhibitions de la tyrosinase obtenues avec le composé issu de 15 l'exemple 3 sur 2 donneurs de phototypes bruns. Exemple 3 Moyenne Moyenne SD SD Donneur A Donneur B Donneur A Donneur B 10-3 M 85,57 87,4 8,36 3,15 10-4 M 40,41 30,49 1,77 3,2 10-5 M 15,55 16,71 2,03 6,87 Exemple 9 Moyenne Moyenne SD SD Donneur A Donneur B Donneur A Donneur B 10-3 M 98,88 94,46 0,59 5,35 10-4 M 44,59 44,4 11,49 1,59 10-5 M 21,29 18,93 1,93 3,24 io Exemple 1 Moyenne Moyenne SD SD Donneur A Donneur B Donneur A Donneur B 10-3 M 99,38 87,23 0,13 6, 01 10-4 M 59,17 65,77 0,64 5,19 10-5 M 29,27 20,78 2,59 6,14 Les résultats obtenus sur les phototypes bruns montrent que l'activité anti-tyrosinase est dose-dépendante et forte. Les résultats obtenus avec le donneur de phototype noir (âgé de 31 ans) est décrit 5 dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7 : Inhibition obtenuepour le composé issu des exemples 3 et 9 sur un donneur à peau négroïde. Exemple 3 Moyenne SD Peau négroïde 10-4 M 44,5 3,68 10"5 M 21,95 4,76 Exemple 9 Moyenne SD Peau négroïde 10- 4 M 49,33 3,55 10-5 M 16,01 1,15 L'activité inhibitrice de tyrosinase issue de donneur à peau négroïde est dose dépendante et confirme les résultats obtenus d'une part sur donneurs issus de phototypes clairs. 15 Exemple 32 de l'invention : Etude de la cytotoxicité des dérivés de l'acide para-coumarique La cytotoxicité des actifs est étudiée sur mélanocytes humains normaux en plaque 24 puits, par un dosage au PNPP (P-nitrophényl 5 phosphate), substance transformée en p-nitrophénol par les phosphatases acides intracellulaires des cellules viables. L'absorbance du p-nitrophénol à 405 nm est directement proportionnelle au nombre de cellules viables. Les actifs sont testés à 2 concentrations différentes (10-4 M et 10-5 io M) et ajoutés au milieu de culture et incubés à 37 C pendant 24 heures. Le dosage au PNPP est réalisé sur le tapis cellulaire et les résultats sont exprimés en pourcentage de viabilité par rapport au témoin négatif (puits non traités). Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 8, ci-dessous : 15 Tableau 8 : Pourcentages de viabilité obtenus pour les différents dérivés de l'acide p-coumarique sur mélanocytes humains normaux (les molécules ont été testées à 2 concentrations 10-4 et 10-5 M. Moyenne Moyenne SD SD 10-4 M 10-5 M 10-4M 10-5M Exemple 3 102;55 111,54 0,296 0,081 Exemple 4 101,94 99,55 0,095 0,191 Exemple 9 77,9 94,96 0,101 0,147 Exemple 10 84,62 102,1 0,09 0,045 Exemple 11 39,02 116,99 0,039 0,09 Exemple 12 33,51 109,84 0,053 0,111 Exemple 1 94,49 119,83 0,082 0,083 Exemple 2 114,29 114,6 0,043 0,085 Les molécules testées sont non cytotoxiques lorsqu'elles sont testées à des concentrations molaires de 10-4 et 10"5 M puisque les pourcentages de viabilité obtenus sont supérieurs à 75% de viabilité (seuil toléré). Seules 2 molécules présentent un seuil inférieur à 75% lorsque testées à 10-4 M à savoir les molécules issues des exemples 11 et 12. Pour être évaluées, ces molécules devront donc être testées en monocouche à des concentrations inférieures à 10-4 M (10-5 M par exemple). i0 Exemple 33 de l'invention : Comparaison de l'efficacité des dérivés de l'acide para-coumarique et des molécules quasi-drug : Une étude est réalisée avec des molécules connues dans la littérature pour leur activité dépigmentante ; ces molécules sont is appliquées au modèle décrit dans l'exemple 29 de façon à comparer leur efficacité par rapport aux molécules décrites dans les différents exemples. La vitamine C stabilisée par un groupement magnésium phosphate ou VitC PMg ainsi que l'acide kojique ont pu être évalués dans notre modèle. 20 Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 9.
Tableau 9 : Inhibition de la tyrosinase obtenue pour des témoins de la littérature. Molécule et concentration Moyenne SD cytotoxicité testée Inhibition (%) VitC 3% 97,77 1,15 mort cellulaire VitC 0,3% 49,28 4,86 mort cellulaire VitC 0,03% 0 7,3 non VitC PMG3% 0 1,65 non VitC PMG 0,3% 1,55 3,28 non VitC PMG 0,03% 2,93 2,79 non Acide Kojique 0,5% 25,09 3,2 mort cellulaire Acide Kojique 0,05% 14,26 4,37 non Acide Kojique 0,005% 6,84 4,32 non Les molécules testées se sont révélées être inefficaces dans le modèle décrit dans l'exemple 29 comparativement aux dérivés de l'acide para-coumarique particulièrement actifs à des concentrations beaucoup plus faibles. En effet, aucune molécule n'a permis d'inhiber la tyrosinase humaine à un seuil comparable à celui des dérivés de l'acide para- io coumarique. La vitamine C testée à 3 % et 0,3 % présente des taux d'inhibitions importants dans la mesure où cette molécule a une action cytotoxique sur les mélanocytes et non spécifique.
Par conséquent, cette molécule ne peut être considérée comme active dans notre modèle. Les dérivés de l'acide para-coumarique s'avèrent être des molécules très efficaces sur la tyrosinase humaine normale.
Exemple 34 de l'invention : Etude de l'activité anti-radicalaire des dérivés de l'acide para-coumarique : L'activité anti-radicalaire des dérivés issus des synthèses décrites ci- dessus, a été évaluée dans un modèle in vitro acellulaire utilisant le DPPH. io Le 1,1-diphényl 2-picrylhydrazyl de part sa structure paramagnétique, peut accepter un électron ou un radical hydrogène pour devenir une molécule diamagnétique stable. Ce radical libre, de couleur violette dans l'éthanol, présente une forte bande d'absorption à 520nm. 15 L'ajout d'un composé apportant des électrons entraîne une décoloration du 1,1-diphényl 2-picrylhydrazyl proportionnelle au nombre d'électrons captés par le radical qui peut être suivie par mesure de l'absorbance à 520nm. Le DPPH est incubé 30 minutes en présence des dérivés décrits ci- 20 dessus testés à une concentration de 10-5M, ou seul pour le contrôle. A la fin de !Incubation, l'activité anti-radicalaire des dérivés ci-dessus, est évaluée en mesurant l'absorbance de la solution à 520nm. L'activité anti-radicalaire de chaque produit testé est calculée selon la formule en pourcentage : 25 100 û ((D0520 en présence du composé à tester/DO520 en absence de composé) x100) 30 Tableau 10 : Activité anti-radicalaire des composés issus de l'invention. Composés Moyenne SD 10-5M 10"5M Exemple 4 15,72 2,86 Exemple 1 60,01 8,03 Exemple 3 13,73 2,03 Exemple 11 59,2 2,54 Exemple 9 41,17 2,60 Exemple 10 57,45 2,39 Exemple 2 20,16 0,96 Exemple 12 44,51 3,45 Les composés décrits ci-dessus, présentent une activité antis radicalaire et ce à une concentration de 10-5M. De part leur forte activité anti-radicalaire, les composés issus de l'invention sont des composés anti-inflammatoires : en effet, les radicaux libres générés lors d'un stress UV ou autre, induisent la cascade de l'inflammation. C'est pourquoi des composés ayant des propriétés antiio radicalaires inhibent la cascade de l'inflammation.
Il est entendu par produits de l'invention , les composés répondants à la formule générale I, ainsi que les composés préférés et notamment les composés décrits aux exemples 1 à 26.
Exemple 35 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques de type émulsion huile dans eau :
Formulation 35a : A Eau qsp 100 Butylene Glycol 2 Glycerine 3 Sodium Dihydroxycetyl Phosphate, 2 Isopropyl Hydroxycetyl Ether B Glycol Stearate SE 14 Triisononaoin 5 Octyl Cocoate 6 C Butylene Glycol, Methylparaben, 2 Ethylparaben, Propylparaben, pH ajusté à 5,5 D 1 Produits de l'invention 0,01 ù 10 % Formulation 35b : A Eau qsp 100 Butylene Glycol 2 Glycerine 3 B Polyacrylamide, Isoparafin, 2,8 Laureth-7 Butylene Glycol, 2 Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben ; 2 Phenoxyethanol, 0,5 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben D Butylene Glycol 0,01 ù 10 % Produits de l'invention Formulation 35c : A Carbomer 0,50 Propylene Glycol 3 Glycerol 5 Eau qsp 100 B Octyl Cocoate 5 Bisabolol 0, 30 Dimethicone 0,30 C Sodium Hydroxide 1,60 D l Phenoxyethanol, 0,50 5 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben Parfum
Produits de l'invention 0,01 ù 10 %
Exemple 36 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type eau dans huile :
PEG 30 ù 3 dipolyhydroxystearate Capric Triglycerides 3 Cetearyl Octanoate 4 Dibutyl Adipate 3 Grape Seed Oil 1,5 Jojoba Oil 1,5 Phenoxyethanol, 0,5 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben Glycerine 3 Butylene Glycol 3 Magnesium Sulfate 0,5 EDTA 0,05 Eau qsp 100
E F 43 0,30 A B Cyclomethicone 1 Dimethicone 1 Parfum 0,3 Produits de l'invention 0,01 ù 10 fo Exemple 37 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans une 5 formulation de type shampoing ou gel douche : C D E Xantham Gum Eau 0,8 qsp 100 A io B Butylene Glycol, 0,5 Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben Phenoxyethanol, 0,5 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben C Citric acid 0, 8 D 1Sodium Laureth Sulfate 40,0 E (Produit de 'Invention 0,01 ù 10 0/0 Exemple 38 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type rouge à lèvres et autres produits anhydres : A Minerai Wax 17,0 Isostearyl Isostearate 31,5 Propylene Glycol Dipelargonate 2,6 Propylene Glycol Isostearate 1,7 PEG 8 Beewax 3,0 Hydrogenated Palm Kernel Oil 3,4 Glycerides, 3,4 Hydrogenated Palm Glycerides Lanoline Oil Sesame Oil 1,7 Cetyl Lactate 1,7 Minerai Oil, Lanolin Alcohol 3,0 B Castor Oil qsp 100 Titanium Dioxide 3,9 CI 15850: 1 0,616 CI 45410: 1 0,256 CI 19140: 1 0,048 CI 77491 2,048 C !Produits de l'invention 0,01 ù 5 fo Exemple 39 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de gels aqueuxjcontours de l'ceil amincissants, etc.) : Eau qsp 100
Carbomer 0,5
Butylene Glycol 15 Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,5
Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben Produits de l'invention 0,01 ù 10 % Exemple 40 de l'invention : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type émulsion triple Emulsion primaire W1/O A PEG 30 ù 4 dipolyhydroxystearate Capric Triglycerides 7.5 Isohexadecane 15 PPG-15 Stéarul ether 7.5 1Q B I 653 C Phenoxyethanol, 0, 7 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben A B 510 Emulsion secondaire W1/0/W2
A Emulsion primaire 60 Poloxamer 407 2
Phenoxyethanol, 0.3 Methylparaben,
Propylparaben,2-bromo-
2nitropropane-1,3 diol
eau qsp 100 Carbomer 15 D I Triethanolamine PH 6.0-6.5
Exemple 41 de l'invention : Préparation de formulations pharmaceutiques contenant le produit de l'invention :
Formulation 41a : préparation de comprimés A Excipients En g par comprimé Lactose 0,359 Saccharose 0,240
B Produits de l'invention* 0,001 -0,1 *Le produit de /invention est obtenu, par exemple, selon le procédé d'extraction décrit à l'exemple 1 suivi d'une étape de séchage.
Formulation 41b : préparation d'une pommade A Excipients Polyéthylène basse densité 5,5 Paraffine liquide qsp 100 B C B Produits de l'invention* 0,001 -0,1 *Le produit de l'invention est obtenu, par exemple, selon le procédé d'extraction décrit à l'exemple 1 suivi d'une étape de séchage. Formulation 41c : préparation d'une formule injectable A Excipient Solution isotonique salée 5 ml B I Produits de l'invention* 0,001û0,1 g *Le produit de /invention est obtenu, par exemple, selon le procédé d'extraction décrit à l'exemple 1 suivi d'une étape de séchage.
Exemple 42 : Evaluation de l'acceptation cosmétique d'une préparation io contenant le sujet de l'invention : Les essais de toxicologie ont été réalisés sur le composé obtenu selon l'exemple 1 incorporé à 10% dans un gel de xanthane à 0.5%, par une évaluation oculaire chez le lapin, par l'étude de l'absence de toxicité anormale par administration orale unique chez le rat et par l'étude du is pouvoir sensibilisant sur le cobaye.
Evaluation de l'irritation primaire cutanée chez le lapin : Les préparations décrites ci-dessus sont appliquées sans dilution à la dose de 0,5 ml sur la peau de 3 lapins selon la méthode préconisée par 20 la directive OCDE concernant l'étude de l'effet irritant/corrosif aigu sur la peau . Les produits sont classés selon les critères définis par l'arrêté du 1/2/1982 publié au JORF du 21/02/82. Les résultats de ces essais, ont permis de conclure que les produits 25 de l'invention étaient classés non irritants pour la peau.5 Evaluation de l'irritation oculaire chez le lapin : Les préparations décrites ci-dessus ont été instillées pure en une seule fois, à raison de 0,iml, dans l'oeil de 3 lapins selon la méthode préconisée par la directive de l'OCDE n 405 du 24 février 1987 concernant l'étude de l'effet irritant/corrosif aigu sur les yeux . Les résultats de ce test permettent de conclure que les préparations peuvent être considérées comme non irritantes pour les yeux, au sens de la directive 91/326 CEE utilisée pure ou sans dilution.
io Essai sur l'absence de toxicité anormale par administration orale unique chez le rat : Les préparations décrites ont été administrées en une fois par voie orale à la dose de 2g/Kg de poids corporel, à 5 rats mâles et 5 rats femelles selon un protocole inspiré de la directive de l'OCDE n 401 du 24 15 février 1987 et adapté aux produits cosmétiques. Les DLO et DL50 sont trouvées supérieures à 2000 mg/Kg. Les préparation s testées ne sont donc pas classées parmi les préparations dangereuses par ingestion.
20 Evaluation du potentiel de sensibilisation cutanée chez le cobaye : Les préparations décrites sont soumises au test de maximisation décrit par Magnusson et Kligmann, protocole en accord avec la ligne directrice n 406 de l'OCDE. Les préparations sont classées comme non sensibilisantes par 25 contact avec la peau.
30 Tableau 11 : FORMULES CHIMIQUES Produits Formules développées Tyramine hydrochoride HO NH2 HCI 3-Hydroxytyramine HO OH NH2 Hydrochloride (Dopamine HCI Hydrochloride) Exemples Formules Exemple 3 (N Crans-féruloyltyramine) OH MeO N H HO Exemple 4 (N trans-féruloyl-4-hydroxy-3- Me0 N OMe méthoxyphénylméthylamine) HO H OH Exemple 9 (N trans-Caféoyltyramine) • OH HO * N H HO Exemple 10 (N trans-Caféoyldopamine) 'H OH HO \ I N H HO Exemple 11 (N-trans-4-hydroxy-H OMe 3-méthoxyphénylméthylamine) HO N H OH Exemple 12 (N-trans-Caféoyl-3,4- 'Me diméthoxydopamine) OMe HO N 01 H HO 2892923 si Exemple 1(/V-féruloyldopamine) •" O" MeO I N H HO Exemple 2 (N-trans-féruloyl-3,4- 'Me OMe Diméthoxydopamine) MeO N H HO Exemple 5 (N4- Dihydroféruloyltyramine) OH Me0 N H HO Exemple 6 (N-Dihydroféruloyldopamine) O" MeO N OH HO " Exemple 16 (3-(4-hydroxyphényl)-A(2- • O" [4-hydroxyphenyl]ethyl)propanamide) H Exemple 13 (Dihydrocaféoyltyramine) o OH N H HO Exemples Formule Exemple 19 /1-3-(4-phosphatephén l)l ~P.OH ~bH H propanoyl-2-(4-phosphatephényl) éthyla m i n e HO'~OH Exemple 20 Abtrans-3-(3-méthoxy-4- " • OH phosphatephényl)propènoyl-2-(4- MeO H O,, O P-OH HO phosphatephényl)éthylamine 1.0 HO.' 'pH Exemple 21 ll~tran -3-(3,4- HO'P ~H N O" H ~ "~=- OH diphosphatephé nyl)propènoyl-2-(4- phosphatephényl)éthylamine Exemple Formule Exemple 22 /IFtrans-3-(3-méthoxy-4- Me0 o ss OSO3Na H NaO3SO sulfatephényl)propènoyl-2(4- sulfatephényl)éthylamine Exemple 23 N-trans-3-(3-méthoxy-4- Me0 N OSO3Na OSO3Na H NaO3SO sulfatephényl)propènoyl-2(3,4- disulfatephényl)éthylamine Exemple 24 AL3-(4-sulfatephényll OSO3Na H NaO3SO propanoyl-2-(4-sulfatephényl) éthylamine Exemples Formule Exemple 7 MeO o OH Trans-férulate de 2-(p- HO hydroxyphényléthyl) Exemple 8 MeO HO O OH Trans-férulate de 2-(3,4-dihydroxyphényléthyl) Exemple 14 HO â o OH Trans-caféoate de 2-(4HO hydroxyphényl)éthyl Exemple 15 HO â O OH OH Trans-caféoate de 2-(3,4HO o dihydroxyphényl) éthyl Exemple 17 HO OH Trans-coumarate de hydroxyphényl)éthyl 2-(4- Exemple 18 HO 0 OH Dihydrocoumarate de 2-(4-hydroxyphényl)éthyl

Claims (4)

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé dérivé de l'acide para-coumarique de formule générale (I) suivante : R2 R6 io dans laquelle : Z représente un oxygène ou un groupement ûNH- ; X et Y sont identiques et représentent chacun un groupement CH ou CH2; n est un nombre, de préférence un nombre entier, variant de 1 à 12 ; Ra et Rb sont identiques ou différents, de préférence identiques, et 15 représentent un atome d'hydrogène, un groupement acyle linéaire ou ramifié , de préférence en C1-12, un alkyl linéaire ou ramifié ; saturé ou non, de préférence en C1-12 ; un groupement sulfonyle (S03H) salifié ou non ; ou un groupement phosphonate (P03H2) salifié ou non ; ORa et/ou ORb pouvant être en présence d'une base sous forme dissociée, comme 20 par exemple sous une forme 0- Na+ ; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et R8 représentent indépendamment les uns des autres : un atome d'hydrogène ; un groupement hydroxyle ; un atome d'halogène ; une fonction acide salifié ou non ; une fonction aldéhyde ; une fonction amide ; une fonction amine (primaire, secondaire ou 25 tertiaire) sous forme basique ou salifiée ; un groupement cyano ; un 545groupement thiol ; un groupement nitro ; un sucre (O-hétéroside) ; un groupement alkylate linéaire ou ramifié de préférence en C1-12 ; une chaîne alkyl linéaire ou ramifiée de préférence en C1-12 ; une chaîne alkényl linéaire ou ramifiée de préférence en C1-12 ; une chaîne thioalkyl linéaire ou ramifiée de préférence en Cl-C12 ; une chaîne alkoxy linéaire ou ramifiée de préférence en C1-12 ; une chaîne alkényloxy de préférence en C1-12 ; un groupement sulfate salifié ou non ; un groupement sulfonyle salifié ou non ; un groupement phosphonate salifié ou non ; un groupement phosphate salifié ou non ; un groupement silanol ; dans io lesquels les chaînes carbonées de préférence en C1-C12 peuvent être substituées ; comme principe actif dans une composition cosmétique.
2. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé 15 dérivé de l'acide para-coumarique de formule générale (I) tel que défini en revendication 1, comme agent dépigmentant dans une composition cosmétique.
3. Utilisation, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce 20 que Ra et Rb représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement acyle linéaire ou ramifié en C1-12, un groupement sulfonyle (S03H) salifié ou non ; un groupement phosphonate (P03H2) salifié ou non, et de préférence un hydrogène. 25
4. Utilisation, , selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé dérivé de l'acide paracoumarique est représenté par la formule chimique II où les groupements de RI à R8, X, Y, Z et n représentent les éléments cités dans la formule générale I :. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé dérivé de l'acide para-5 coumarique est représenté par la formule chimique III où les groupements R2, R3, R6 et R7, X, Y, Z et n représentent les éléments cités dans la formule générale I : O 10 6. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé dérivé de l'acide para-coumarique est représenté par les formules suivantes (IVa et IVb) où R6 et R7, représentent les éléments cités dans la formule générale I R7 OH 15 7. Utilisation, selon la revendication 6, caractérisée en ce que dans les formules précédentes IVa et IVb, R6 et R7 sont préférentiellement des hydrogènes, ce qui correspond aux deux dérivés décrits par les formules IVal et IVbl suivantes : R2 111 56 cH3O HO R6 R7 HO IVb CH3O OH R6OH CH3O HO OH CH3O HO 8. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé dérivé de l'acide para-coumarique est représenté par les formules suivantes (Va et Vb) où R6 et R7, représentent les éléments cités dans la formule générale I R7 R7 HO Vb 9. Utilisation, selon la revendication 8, caractérisée en ce que io dans les formules Va et Vb, R6 et R7 sont préférentiellement des hydrogènes, ce qui correspond aux deux dérivés décrits par les formules Val et Vbl suivantes OH HO HO OH HO HO 15 10. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1, R4, R5, et R8 représentent un hydrogène. 11. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 20 précédentes, caractérisée en ce que les substituants R2 et R3 sont choisi parmi un groupement hydroxyle, éventuellement sous forme salifiée, ou méthoxy, et un atome d'hydrogène.12. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les substituants R6 et R7 sont choisi parmi un groupement hydroxyle, éventuellement sous forme salifiée, ou s méthoxy, et un atome d'hydrogène. 13. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que n = 2. 10 14. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les substituants R6 et R7 sont choisi parmi un groupement hydroxyle et un atome d'hydrogène. 15. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 15 caractérisée en ce que les dérivés de l'acide para-coumarique sont des dérivés d'acide férulique, où : Ra, Rb, R1, R2, et R4 représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ; R3 représente un groupement méthoxy ; 20 X et Y représentent chacun un groupement CH et n est égale à deux ; ces dérivés pouvant être représentés par les formules suivantes (IIa et IIb) : CH3O HO CH3O HO Ilb 25 Oë : R5, R6, R7, et R8 étant tels que définis précédemment.516. Utilisation, selon la revendication 15, caractérisée en ce que dans les formules IIa et IIb, R5, R6, R7 et R$ représentent chacun un atome d'hydrogène. 17. Utilisation, selon la revendication 15, caractérisée en ce que dans les formules lia et IIb, R5, R6, R8 représentent chacun un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement hydroxyle, ce qui correspond aux deux dérivés décrits par les formules suivantes : HO 11b2 CH3O OH CH3O HO 10 18. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les dérivés de l'acide para-coumarique sont des dérivés d'acide caféique, où : 15 Ra, Rb, R1, R2, et R4 représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ; R3 représente un groupement hydroxyle ; X et Y représentent chacun groupement CH et n est égale à deux ; ces dérivés pouvant être représentés par les formules suivantes (IIIa et 20 IIIb) : R7 HO HO HO HO OH R6 où :R5, R6, R7, et R8 sont tels que définis précédemment. 19. Utilisation, selon la revendication 18, caractérisée en ce que dans les formules les formules IIIa et IIIb, R5, R6, R7 et R8 représentent 5 chacun un atome d'hydrogène. 20. Utilisation, selon la revendication 18, caractérisée en ce que dans les formules les formules IIIa et IIIb, R5, R6r R8 représentent chacun un atome d'hydrogènes et R7 représente un groupement Io hydroxyle, ce qui correspond aux deux dérivés décrits par les formules IIIal et IIIb2 suivantes : HO IIIb2 HO OH HO HO 21. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 15 caractérisée en ce que les substituants Ra, Rb, RI, R2, R4, R5, R6, R7, et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène ; R3 représente un groupement hydroxyle ; n est égale à deux ; ces dérivés pouvant être représentés par les formules suivantes (VIa et 20 VIb ) où X et Y sont des groupements CH ou CH2 : OH OH HO HO VIa VIb22. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisée en ce que le composé est extrait d'un végétal, ledit extrait comprenant de préférence un composé choisi parmi : OH OH HO HO OH HO OH OH MeO HO HO OH MeO HO OH OH HO HO OH OH 23. Utilisation d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes pour exercer une activité dépigmentante ou un effet inhibiteur de la mélanogénèse, notamment par application topique sur au moins une zone du tissue cutané d'un sujet. 24. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications de 1 à 22 comme principe actif à activité anti-radicalaire et/ou anti-inflammatoire dans une composition cosmétique.2025. Procédé de soin cosmétique, caractérisé en ce qu'il comprend l'application topique d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 22. 26 Procédé de soin cosmétique, selon la revendication 25, pour diminuer la pigmentation de la peau au niveau de la zone d'application. 27. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini à l'une-uelçnquees revendications 1 à 22 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à exercer une activité dépigmentante ou un effet inhibiteur de la mélanogénèse, notamment par application topique sur au moins une zone du tissue cutané d'un sujet présentant une hyperpigmentation. 28. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications de 1 à 22 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à exercer une activité anti-radicalaire et/ou anti-inflammatoire.20
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