KR101693034B1 - 카페익산 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부미백 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 카페익산 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 카페익산 유도체 화합물은 멜라닌세포에서 멜라닌의 생합성을 억제함으로써 피부 미백 활성을 나타내어, 피부 미백 용도의 화장품 또는 멜라닌 색소의 과다침착 질환의 치료용 의약으로 개발될 수 있다.
Description
본 발명은 카페익산 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부미백 조성물에 관한 것이다.
멜라닌 색소는 멜라닌형성(melanogenesis)이라고 불리는 과정을 통해 멜라닌세포(melanocyte)의 멜라노좀(melanosome)에서 합성되고 상피의 각질형성세포(keratinocyte)로 분산됨으로써, 피부색을 형성하고 피부를 태양의 자외선광으로부터 보호한다[1]. 멜라닌 생합성에 대한 생화학적 경로는 티로시나아제(tyrosinase)가 촉매하는 2개의 특징적 반응인, L-티로신의 수산화반응과 3,4-디히드록시페닐알라닌(3,4-dihydroxyphenylalanine, dopa)의 산화반응을 통해 시작된다[2]. 생성된 도파퀴논(dopaquinone)은 멜라노좀에서 시스테인(cysteine) 또는 글루타티온(glutathione)과 같은 티올 물질과 쉽게 반응하여 황색/적색 피오멜라닌(pheomelanin)을 생성한다[3]. 티올 물질이 고갈되면, 과량의 도파퀴논은 자발적으로 도파크롬(dopachcrome)으로 변환되고 종국적으로 흑색/갈색 유멜라닌(eumelanin)을 형성한다[3]. 피부색이 멜라닌색소의 혼합에 의해 결정이 되지만, 티로시나아제는 피오멜라닌과 유멜라닌 모두의 생합성에 반드시 필요하다. 피부의 각질형성세포와 섬유아세포로부터 분비되는 파라크린 인자(paracrine factor)는 멜라노사이트에서 멜라닌의 생성에 영향을 미칠 수 있다. 이들 인자들중에서 α-MSH(α-melanocyte stimulating hormone)은 멜라노사이트상의 MC1R (melanocortin type 1 receptor)에 특이적으로 결합하여 아데닐레이트 사이클라아제(adenylate cyclase)를 활성화시킴으로써 cAMP의 세포내 농도를 증가시키고, 이로 인해 곧 티로시나아제(tyrosinase) 발현이 유도된다[4]. 따라서, 파라크린 인자들 간의 균형은 멜라노사이트 활성화의 세밀한 조절을 통해 피부의 색소화를 조정하는데 있어서 매우 중요한 역할을 한다. 그러나, 멜라닌 색소가 비정상적으로 축적되면, 기미(melasma), 주근깨(freckle), 노인성흑자(senile lentigen)과 같은 색소과다침작 질환이 발생하는데, 이러한 질환은 티로시나아제 활성을 억제하는 아르부틴(arbutin) 또는 히드로퀴논(hydroquinone)의 처리에 의해 개선될 수 있다[5].
카페익산(Caffeic acid)은 히드록시신남산(hydroxycinnamic acid)으로 분류되는 유기화합물로서 페놀기와 아크릴기로 이루어진다. 카페익산은 모든 식물에서 발견되고 있는데, 이 화합물이 바이오매스의 주요원천인 리그닌(lignin) 생합성의 중요 중간체이기 때문이다. 카페익산은 인 비트로 및 인 비보에서 강력한 항산화 활성을 가진다는 것이 밝혀져 있고[6], 또한, 면역조절 및 항염증활성도 갖고 있다. 한편, 카페익산은 암의 발생을 억제한다는 보고가 있는 반면, 다른 연구에서는 암의 발생을 촉진한다는 결과도 보고되어 있다.
da Cunha FM 등은 카페익산과, 카페익산 유도체들인 카페익산 메틸, 에틸, 부틸, 옥틸, 및 벤질 에스테르가 강력한 항산화제로서 항염증 작용을 갖고 있다는 점을 보고하였다[7]. Sugiura M 등은 다양한 카페익산 유도체들을 합성하여 이들의 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase), 12-리폭시게나아제(12-lipoxygenase) 및 프로스타글란딘(prostaglandin) 합성효소에 미치는 영향을 측정한 결과, 유도체들 중에서 카페익산 옥틸아미드와 1-(3,4-디하이드록시페닐)-1-옥텐-3-온이 상기 효소들에 대해 강력한 억제 활성을 가짐을 보고하였다[8].
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
[1] Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, Wortsman J. Melanin pigmentation in mammalian skin and its hormonal regulation. Physiol Rev 2004; 84; 1155-1228.
[2] Hearing VJ, Tsukamoto K. Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909.
[3] Le Pape E, Wakamatsu K, Ito S, Wolber R, Hearing VJ. Regulation of eumelanin/pheomelanin synthesis and visible pigmentation in melanocytes by ligands of the melanocortin 1 receptor. Pigment Cell Melanoma Res 2008; 21: 477-486.
[4] Busca R, Ballotti R. Cyclic AMP: a key messenger in the regulation of skin pigmentation. Pigment Cell Res 2000; 13: 60-69.
[5] Solano F, Briganti S, Picardo M, Ghanem G. Hypopigmenting agents: an updated review on biological, chemical and clinical aspects. Pigment Cell Res 2006; 19: 550-571.
[6] Olthof MR, Hollman PC, Katan MB (January 2001). "Chlorogenic acid and caffeic acid are absorbed in humans". J. Nutr. 131 (1): 66??71.
[7] da Cunha FM, Duma D, Assreuy J, Buzzi FC, Niero R, Campos MM, Calixto JB. Caffeic acid derivatives: in vitro and in vivo anti-inflammatory properties. Free Radic Res. 2004 Nov;38(11):1241-53.
[8] Sugiura M, Naito Y, Yamaura Y, Fukaya C, Yokoyama K. Inhibitory activities and inhibition specificities of caffeic acid derivatives and related compounds toward 5-lipoxygenase. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1989 Apr;37(4):1039-43.
본 발명자들은 멜라닌 세포에서 멜라닌의 합성을 억제함으로써 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물들을 발굴하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 신규 카페익산 유도체들을 합성하였고, 이들 합성한 유도체들이 멜라노마 세포에서 멜라닌 합성을 유의적으로 억제함으로써 피부 미백 활성 화합물로 개발될 수 있음을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 카페익산 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식으로 표시되는 카페익산 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 치환된 페닐은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, 니트로(-NO2), 및 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
상기 치환된 벤질은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 설파모일(-SO2NH2), 및 할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬로 이루어지는 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질이고;
상기 할로겐은 플루오르(F), 브롬(Br), 염소(Cl), 또는 요오드(I)이다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 R1 및 R2은 독립적으로 히드록실 또는 아세테이트이고; R3는 C3-C8 시클로알킬이다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서 R은 피페리디닐(piperidinyl)이다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 지정된 탄소수의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 트리데실 등을 포함한다. C1-C4 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 표시하며 직쇄형의 n-프로필 및 n-부틸 뿐만 아니라, 분지쇄형의 이소프로필, 이소부틸 및 t-부틸도 포함한다.
본 명세서에서 용어 "시클로알킬"은 지정된 개수의 고리형 탄소 원자를 함유하는 비방향족 포화 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭의 고리형 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, C3-C6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 지정된 탄소수의 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라디칼을 의미한다. 예를 들어 C1-C3 알콕시는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 할로겐족 원소 치환기를 나타내며, 예컨대, 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬" 은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 상기 정의한 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 본 발명의 카페익산 유도체 화합물은 하기의 화합물들 중 어느 하나의 화합물이다:
(E)-N-시클로헥실-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-N-벤질-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-페닐아크릴아미드;
(E)-N-시클로펜틸-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-4-{3-(시클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일}1,2-페닐렌디아세테이트;
(E)-시클로헥실-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-이소프로필페닐)아크릴아미드;
(E)-N-(4-부틸페닐)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-(3-니트로페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-니트로페닐)아크릴아미드;
(E)-N-(4-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-메틸벤질)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-메톡시벤질)아크릴아미드;
(E)-N-(4-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-설파모일벤질)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(2-메톡시벤질)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(2-메틸벤질)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-메틸벤질)아크릴아미드;
(E)-N-(2-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드; 및
(E)-N-(3-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드.
본 발명의 카페익산 유도체 화합물들은 멜라닌 생성 세포에서 멜라닌의 합성을 억제함으로써 피부 미백용 활성을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 상기 카페익산 유도체 화합물은 본 발명의 조성물중에 0.0001 - 30 중량%의 함량으로 포함되며, 보다 바람직하게는 0.001 - 30 중량%의 함량으로, 보다 더 바람직하게는 0.01 - 30 중량%의 함량으로 포함된다.
본 발명의 피부 미백용 조성물은 화장품학적 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 화장품학적 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 로션, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림, 로션, 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장품학적 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분과 담체 성분 이외에, 화장품학적 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방 용도의 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "멜라닌 색소의 과다침착(hyperpigmentation)"은 피부 또는 손발톱의 특정 부위에서 멜라닌의 과도한 증가에 의해 다른 부위에 비해 검게 또는 어둡게 되는 것을 의미한다. 상기 멜라닌 색소 과다침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반, 또는 일광흑색증(solar lentigines) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 이러한 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.0001-100 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여의 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 멜라닌 색소 과다 침착 질환을 치료 또는 예방을 위해 적용되는 점을 감안하면, 피부에 국소적으로 도포되어 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명의 약제학적 조성물은 피부외용 제형을 갖는다. 피부외용 제형은 특별히 한정되지 않으며 바람직하게는 파우더, 젤, 연고, 크림, 로션, 액제 또는 에어로졸 제형이다.
본 발명은 신규한 카페익산 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 카페익산 유도체 화합물은 멜라닌세포에서 멜라닌의 생합성을 억제함으로써 피부 미백 활성을 나타내어, 피부 미백 용도의 화장품 또는 멜라닌 색소의 과다침착 질환의 치료용 의약으로 개발될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
Ⅰ. 합성방법
1. 합성방법 1
카페인산(caffeic acid)(1.0 eq) 용액에, DMF내의 HOBt (1.0 eq) 및 EDCI (1.0 eq)을 첨가하여 상온에서 20분간 교반하였다. 아민(Amine) (1.0 eq)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 20분간 교반하였다. 혼합물을 상온에서 DIPEA (2.0 eq)으로 처리하고, 반응혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc, H2O, 1N-HCl, 및 브라인(brine)에 용해시키고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카젤상에 로딩하고 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다(EA in HX conditions).
2. 합성방법 2
카페인산 (300 mg, 1.67 mmol) 용액을 벤젠(3 mL)과 혼합하여 상온에서 교반하였다. 혼합물을 SOCl2(0.666 mL, 9.13 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 4 시간동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 정제 과정 없이 다음의 반응에서 직접 사용하였다. CH3CN (2 mL) 내의 K2CO3 (207 mg, 1.50 mmol)을 상온에서 교반하였다. 혼합물을 상온에서 1-메틸이미다졸 (0.00800 mL, 0.100 mmol), TMEDA (0.0150 mL, 0.100 mmol) 및 아민으로 처리하였다. CH3CN (2 mL)내의 (E)-3-(3,4 디하이드록시페닐)아크릴로일클로라이드를 상온에서 용액에 가하고, 반응혼합물을 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3 X 5 mL), MeOH (3 X 5 mL)에 녹이고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 실리카젤상에 로딩하고 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다(EA in HX conditions).
3. 합성방법 3
피리딘내의 카페인산(300 mg, 1.67 mmol) 용액을 상온에서 교반하였다. DMAP (4.89 mg, 0.0400 mmol)을 용액에 첨가하고 반응혼합물을 0℃에서 교반하였다. 이어서, Ac2O (1.08 mL, 16.7 mmol)을 용액에 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 13 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다.
벤젠내의 (E)-3-(3,4-디아세톡시페닐)아크릴산 용액을 상온에서 교반하였다. 혼합물을 SOCl2(0.205 mL, 3.50 mmol)으로 처리하고 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 3시간 후에, SOCl2를 진공하에서 제거하고 잔여물을 DCM에 녹였다. 이어서, 반응혼합물을 DMAP (8.55 mg, 0.0699 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 상온에서 교반하였다. 시클로헥산올 (0.0740 mL, 0.699 mmol)을 용액에 가하고 반응혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카젤상에 로딩하고 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하였다(EA in HX conditions).
4. 합성방법 4
THF내의 (E)-4-(3-(시클로헥실옥시)-3-옥소프로-1-페닐)-1,2-페닐렌디아세테이트(47.8 mg, 0.138 mmol)을 상온에서 교반하였다. 반응혼합물을 2% Na2CO3(1.00 mL) 및 MeOH (2.00 mL)으로 처리하였다. 반응혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물에 1N-HCl을 첨가하여 pH를 1 까지로 조정하고, H2O 세정하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO4을 사용하여 건조시키고, 여과한 후에 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카젤상에 로딩하고 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하였다(EA in HX conditions).
Ⅱ. 화합물 합성예
1. 합성예 1: (E)-
N
-시클로헥실-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(165 mg, 1.22 mmol) 및 EDCI(234 mg, 1.22 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 시클로헥실아민(0.12 mL, 1.0 mmol)을 적가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.38 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후, EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인(brine)로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 10.9%; 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.38 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 7.00 (s, 1H ,Ar-H) 6.90(dd, 1H, J = 8.2 ,2.0 Hz , Ar-H), 6.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.36 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 3.76 (m, 1H, NHCHCH2), 1.80 (m, 5H, NHC6 H 5 ), 1.38 (m, 5H, NHC6 H 5 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 166.9, 147.3, 145.3, 140.6, 127.0, 120.63, 117.3, 115.0, 113.6, 48.4, 32.5, 25.3, 24.8; MS m/z (M+H)- calculated for C15H19NO3 262.3. found: 262.3; IR (naet) 3280, 1649, 1579, 1522, 1445 cm-1
2. 합성예 2: (E)-
N
-벤질-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(165 mg, 1.22 mmol) 및 EDCI(234 mg, 1.22 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 벤질아민(0.12 mL, 1.0 mmol)를 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.38 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인(brine)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 52.3%; 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.46 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 7.34 (m, 4H, Ar-H), 7.27 (m, 1H, Ar-H), 7.03 (s, 1H ,Ar-H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.43 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 4.50 (s, 2H, NHCH 2 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.8, 147.4, 145.3, 141.2, 138.6, 128.2, 127.2, 126.9, 126.8, 120.7, 116.8, 115.0, 113.7, 42.9; MS m/z (M+Na)- calculated for C16H15NO3 270.3. found: 270.2; IR (neat) 3285, 1650, 1598, 1524, 1448 cm-1
3. 합성예 3: (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-페닐아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(165 mg, 1.22 mmol) 및 EDCI(234 mg, 1.22 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 아닐린 (0.10 mL, 1.0 mmol)를 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.38 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인(brine)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 7.06%; 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-CHCH), 7.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz ,Ar-CHCH), 7.67 (d, 1H , J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.57 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.25 (t, 2H, J= 8.0 Hz, Ar-H), 7.03 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Ar-H), 6.99 (s, 1H, Ar-H), 6.72 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.49 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-H); 13C NMR (MeOD, 100.6 MHz) δ 166.0, 147.6, 145.4, 142.0, 128.5, 128.4, 126.9, 123.8, 121.0, 119.9, 117.4, 115.1, 113.8; MS m/z (M+H)- calculated for C15H13NO3 256.3. found: 256.2; IR (neat) 3266, 1596, 1535, 1439, 1250 cm-1
4. 합성예 4: (E)-
N
-시클로펜틸-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(165 mg, 1.22 mmol) 및 EDCI(234 mg, 1.22 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 시클로펜틸아민(0.10 mL, 1.0 mmol)를 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 그 후 DIPEA(0.38 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 7.29%; 1H NMR (Acetone, 500 MHz) δ 7.36 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 6.91 (dd, 1H, J = 8.0, 2.1 Hz, Ar-H), 6.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.39 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 4.24 (m, 1H, NHCHCH2), 1.93 (m, 2H, NHCHCH 2 ), 1.70 (m, 2H, NHCHCH 2 ), 1.61 (m, 2H, NHCHCH2CH 2 ), 1.50 (m, 2H, NHCHCH2CH 2 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.4, 147.3, 145.3, 140.1, 127.0, 120.6, 117.2, 115.0, 113.6, 51.1, 32.3, 23.4; MS m/z (M+H)- calculated for C14H17NO3 248.3. found: 248.3; IR (neat) 3258, 2950, 1650, 1278 cm-1
5. 합성예 5 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(165 mg, 1.22 mmol) 및 EDCI(234 mg, 1.22 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 피페리딘(0.10 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.38 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피(EtOAc : n-Hexane : MeOH =1 : 2 : 7%)로 정제하였다.
수율 5.47%; 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 6.84 (s, 1H, Ar-H), 6.71 (m, 2H, Ar-CHCH), 6.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz, Ar-H), 5.85 (d, 1H, J = 12.5 Hz, Ar-H), 3.61 (t, 2H, J = 5.6 Hz, NCH 2 CH2), 3.40 (t, 2H, J = 5.6 Hz, NCH 2 CH2), 1.58 (m, 4H, CH 2 CH2), 1.28 (m, 2H, CH2CH 2 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 166.7, 147.4, 145.3, 143.2, 127.2, 120.7, 115.1, 113.9, 113.5, 46.8, 43.2, 24.2; MS m/z (M+H)- calculated for C14H17NO3 248.3. found: 248.3; IR (neat) 3439, 2932, 1561, 1432, 1262 cm-1
6. 합성예 6 : (E)-4-{3-(시클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일}-1,2-페닐렌디아세테이트
카페인산(300 mg, 1.67 mmol)을 증류한 피리딘에 녹인 후 DMAP(4.89 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후 Ac2O (1705 mg, 16.7mmol)를 적가하였다. 실온으로 16시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 EtOAc/n-헥산 조건으로 재결정을 통해 결과물을 얻었다. 결과물을 벤젠(3 mL)에 녹인 후 SOCl2(0.25 mL, 3.50 mmol)를 적가하고, 50℃로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 CH2Cl2에 녹이고 DMAP(8.55 mg, 0.07 mmol)과 시클로헥산올(0.074 mL, 0.70 mmol)을 첨가한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 8.23%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.59 (d, 1H, J = 16.0 Hz, Ar-CHCH), 7.40 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz ,Ar-H), 7.35(d, 1H, J = 1.9 Hz ,Ar-H), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 6.37 (d, 1H, J = 16.0 Hz, Ar-CHCH), 4.88 (m, 1H, Ar-OCH), 2.30 (s, 3H, OCH 3 ), 2.29 (s, 3H, OCH 3 ), 1.90 (m, 2H, OCHCH 2 ), 1.76 (m, 2H, OCHCH 2 ), 1.42 (m, 6H, OCHCH 2CH 2CH 2); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 168.0, 168.0, 166.0, 143.4, 142.4, 142.3, 133.5, 126.3, 123.9, 122.7, 120.1, 72.9, 31.7, 25.5, 25.4, 24.1, 23.8, 20.6, 20.6; MS m/z (M+Na)- calculated for C19H22O6 369.4. found: 369.3; IR (neat) 2937, 1774, 1707, 1178 cm-1
7. 합성예 7 : (E)-시클로헥실-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트
(E)-4-(3-(시클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌디아세테이트를 THF에 녹이고, 2% Na2CO3에 MeOH를 첨가한 용액과 혼합하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후 물, 6N-HCl 및 디에틸에테르로 추출하였다.
수율 4.12%; 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.53 (d, 1H, J = 15.9 Hz, Ar-CHCH), 7.04 (s, 1H, Ar-H), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar-H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.25 (d, 1H, J = 15.9 Hz, Ar-CHCH), 4.82 (m, 1H, OCHCH2)1.92 (m, 2H, OCHCH 2 ), 1.79 (m, 2H, OCHCH 2 ), 1.49 (m, 6H, OCHCH 2CH 2CH 2); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.4, 148.1, 145.4, 145.1, 126.4, 121.5, 115.1, 114.3, 113.7, 72.5, 60.1, 31.4, 25.1, 23.4, 13.0; MS m/z (M-H)- calculated for C15H18O4 261.3. found: 261.0; IR (neat) 3301, 2941, 1683, 1025 cm-1
8. 합성예 8 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드
2개 목을 갖는 플라스크에 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 1-메틸이미다졸 (0.008 mL, 0.1 mmol), TMEDA(0.015 mL, 0.1 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)아닐린(161 mg, 1.0 mmol)을 넣고 CH3CN (1 mL)에 녹인 후 얼음 수조에서 0℃에서 반응시켰다. (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일 클로라이드(210 mg, 1.5 mmol)를 CH3CN(1 mL)에 녹여 넣어 주고 교반하였다. 12시간 후 EtOAc로 추출하고 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 6.05%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.61 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.55 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 7.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.55 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 166.2, 147.9, 145.4, 142.9, 142.4, 126.7, 125.6, 125.6, 121.2, 119.3, 116.9, 115.1, 113.8, 60.1; MS m/z (M+H)- calculated for C16H12FNO3 324.3. found: 324.2
IR (neat) 3276, 1651, 1590, 1517, 1115 cm-1
9. 합성예 9 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드
2개 목을 갖는 플라스크에 K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol), 1-메틸이미다졸(0.008 mL, 0.1 mmol), TMEDA(0.015 mL, 0.1 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)아닐린(161.12 mg, 1.0 mmol)을 넣고 CH3CN(1 mL)에 녹인 후, 얼음 수조에서 0℃에서 반응시켰다. (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일 클로라이드(210 mg, 1.5 mmol)를 CH3CN(1 mL)에 녹여 넣어주고 교반하였다. 12시간 후 EtOAc로 추출하고 농축하여 컬럼크로마토 그래피로 정제하였다.
수율 7.26%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.11 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, 1H, J = 8.24 Hz, Ar-H), 7.54 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 7.49 (t, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.06 (s, 1H, Ar-H), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.53 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 166.2, 147.9, 145.4, 142.7, 139.7, 129.3, 126.7, 122.8, 121.1, 119.8, 119.8, 116.8, 116.0, 115.1, 113.8, 60.1; MS m/z (M-H)- calculated for C16H12FNO3 322.2. found: 322.0; IR (neat) 3273, 2839, 1661, 1599, 1550 cm-1
10. 합성예 10 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(4-이소프로필페닐)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 4-이소프로필아닐린(0.15 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.38 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 13.6%; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 7.21 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.97 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0 Hz, Ar-H), 6.80 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.56 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 2.88 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.26 (s, 3H, CHCH 3), 1.25 (s, 3H, CHCH 3); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 164.4, 146.1, 143.8, 143.1, 140.3, 134.9, 125.4, 124.7, 119.4, 118.4, 115.9, 113.6, 112.2, 32.0, 21.5; MS m/z (M-H)- calculated for C18H19NO3 296.4. found: 296.0; IR (neat) 3210, 2960, 1650, 1568, 1459 cm-1
11. 합성예 11 : (E)-
N
-(4-부틸페닐)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 4-부틸아닐린 (0.18 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA (0.38 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반하고 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 16.6%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 7.52 (d, 1H, J = 15.5 Hz, Ar-CHCH), 7.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz, Ar-H), 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.56 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 2.58 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar-CH 2 CH2), 1.59 (m, 2H, Ar-CH2CH 2CH2), 1.36 (m, 2H, Ar-CH2CH2CH 2), 0.95 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Ar-CH2CH2CH2CH 3 ); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 169.8, 151.5, 149.3, 145.8, 142.6, 140.2, 132.3, 130.9, 124.9, 123.9, 121.3, 119.0, 117.7, 38.6, 37.5, 25.9, 16.9; MS m/z (M-H)- calculated for C19H21NO3 310.4. found: 310.2
IR (neat) 3315, 2925, 1652, 1602, 1437 cm-1
12. 합성예 12 : (E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-
N
-(3-니트로페닐)아크릴아미드
2개의 목을 갖는 플라스크에 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 1-메틸이미다졸(0.008 mL, 0.1 mmol), TMEDA(0.015 mL, 0.1 mmol) 및 4-니트로아닐린(138 mg, 1.0 mmol)을 넣고 CH3CN(1 mL)에 녹인 후 얼음 수조의 0℃에서 반응시켜주었다. (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일 클로라이드(210 mg, 1.5 mmol)를 CH3CN(1 mL)에 녹여 넣어주고 교반하였다. 12시간 후 EtOAc로 추출하고 농축하여 컬럼크로마토 그래피로 정제하였다.
수율 12.7%; 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.76 (s, 1H, Ar-H), 7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.57 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 7.54 (dd, 1H, J = 16.3, 7.9 Hz, Ar-H), 7.07 (s, 1H, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.53 (d, 1H, J = 15.5 Hz, Ar-CHCH); 13C NMR; MS m/z (M-H)- calculated for C15H12N2O5 299.3. found: 299.1; IR (neat) 3348, 2923, 1600, 1527, 1350 cm-1
13. 합성예 13 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(4-니트로페닐)아크릴아미드
2개의 목을 갖는 플라스크에 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 1-메틸이미다졸(0.008 mL, 0.1 mmol), TMEDA(0.015 mL, 0.1 mmol) 및 4-니트로아닐린(138 mg, 1.0 mmol)을 넣고 CH3CN(1 mL)에 녹인 후, 얼음 수조에서 0-5℃의 온도에서 반응시켰다. (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일 클로라이드(210 mg, 1.5 mmol)를 CH3CN(1 mL)에 녹여 넣어주고 교반하였다. 12시간 후 EtOAc로 추출하고 농축하여 컬럼크로마토 그래피로 정제하였다.
수율 10.2%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.22 (d, 2H, J = 9.3 Hz, Ar-H), 7.89 (d, 2H, J = 9.4 Hz, Ar-H), 7.58 (d, 1H, J = 15.5 Hz, Ar-CHCH), 7.07 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.97 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.55 (d, 1H, J = 15.5 Hz, Ar-CHCH); 13C NMR ; MS m/z (M-H)- calculated for C19H21NO3 299.3. found: 299.0; IR (neat) 3329, 2950, 1673, 1501, 1331 cm-1
14. 합성예 14 : (E)-
N
-(4-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 5-아미노-4-(4-브로모페닐)-3-메틸피라졸(280 mg, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.38 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 재결정(EtOAc:n-Hexane)으로 정제하였다.
수율 12.7%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.69 (d, 1H, J = 15.8 Hz, Ar-CHCH), 7.51 (d, 1H, J = 15.8 Hz, Ar-CHCH), 7.49 (dd, 2H, J = 8.4, 1.9 Hz, Ar-H), 7.20 (d, 1H, J = 8.6Hz, Ar-H),7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz, Ar-H), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.99 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz, Ar-H), 6.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 2.14 (s, 3H, CH 3 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.4, 151.4, 148.9, 148.1, 147.0, 145.6, 131.6, 131.2, 130.3, 126.7, 122.3, 119.7, 115.2, 114.2, 113.1, 101.5, 11.9; MS m/z (M-H)- calculated for C19H16BrN3O3 413.3. found: 413.8; IR (neat) 2923, 1678, 1391, 637 cm-1
15. 합성예 15 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 4-(트리플루오로메틸)벤질아민(0.16 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA (0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 76.0%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.74, 7.61 (d, d 5H, J = 7.2, 7.2 Hz, Ar-H), 7.20 (s, 1H, Ar-H), 7.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 6.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 6.61 (d, 1H, J = 14.8 Hz, Ar-H), 4.69 (s, 2H, Ar-CH 2 NH); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 168.0, 147.5, 145.3, 143.4, 141.5, 129.1, 128.8, 127.6, 126.8, 125.7, 125.0, 125.0, 125.0, 123.0, 120.8, 116.6, 115.1, 113.7, 60.1, 42.3, 13.1; MS m/z (M-H)- calculated for C17H14F3NO3 336.3. found: 336.1
IR (neat) 3299, 2926, 1649, 1589, 1442, 1112 cm-1
16. 합성예 16 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(4-메틸벤질)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 4-메틸벤질아민(0.14 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20 분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후 EtOAc, 물, 1N-HCl, 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 87.0%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.62 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 7.36 (d, 2H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.29 (d, 2H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 7.09 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.60 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 4.60 (s, 2H, NHCH 2 ), 2.47 (s, 3H, Ar-CH 3 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.7, 147.4, 145.3, 141.0, 136.6, 135.5, 128.8, 127.2, 126.9, 120.7, 116.9, 115.0, 113.7, 42.6, 19.7; MS m/z (M+H)- calculated for C17H17NO3 284.3. found: 284.2; IR (neat) 3314, 2923, 1645, 1577, 1457 cm-1
17. 합성예 17 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(4-메톡시벤질)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 4-메톡시벤질아민(0.15 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율 87.8%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.62 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 7.39 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.59 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 4.57 (s, 2H, NHCH 2 ), 3.91 (s, 3H, Ar-OCH 3 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.7, 159.1, 147.4, 145.3, 141.1, 130.6, 128.6, 126.9, 120.7, 116.9, 115.0, 113.7, 113.5, 54.3, 42.4; MS m/z (M+H)- calculated for C17H17NO4 300.3. found: 300.1; IR (neat) 3488, 3326, 2927, 1646, 1029 cm-1
18. 합성예 18 : (E)-
N
-(4-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 4-클로로벤질아민(0.14 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후, EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 86.6%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.42 (d, 1H, Ar-CHCH), 7.30 (m, 4H ,Ar-H), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz , Ar-H), 6.90 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.39 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 4.44 (s, 2H, NHCH 2 ); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.2, 149.8, 147.7, 143.7, 139.9, 134.9, 131.2, 130.6, 129.2, 123.2, 119.1, 117.4, 116.1, 44.5; MS m/z (M+H)- calculated for C16H14ClNO3 304.7. found: 304.1; IR (neat) 3467, 2926, 1652, 1591, 1456, 605 cm-1
19. 합성예 19 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(4-설파모일벤질)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 4-아미노벤질벤젠설폰아미드(207 mg, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20 분 후 DIPEA (0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 89.5%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.84 (s, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.43 (d, 1H, J = 15.9 Hz, Ar-CHCH), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.91 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.42 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 4.53 (s, 2H, NHCH 2 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 168.0, 147.5, 145.3, 143.5, 142.4, 141.5, 127.6, 127.5, 126.0, 120.9, 116.6, 115.1, 113.7, 42.3; MS m/z (M+H)- calculated for C16H16N2O5S; 349.4. found: 349.1; IR (neat) 3347, 1648, 1274, 1151 cm-1
20. 합성예 20 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(3-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반시켰다. 20분 후 3-(트리플루오로메틸)벤질아민(0.16 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반시켰다. 20분 후에 DIPEA (0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 80.2%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H, Ar-H), 7.53 (m, 3H ,Ar-H), 7.43(d, 1H, J = 15.7 Hz ,Ar-CHCH), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.91 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 4.54 (s, 2H, NHCH 2 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.9, 147.5, 145.3, 141.5, 140.3, 131.0, 129.0, 126.8, 123.8, 123.8, 123.6, 123.5, 120.8, 116.5, 115.1, 113.7, 42.3; MS m/z (M-H)- calculated for C17H14F3NO3 336.3. found: 336.1; IR (neat) 3195, 2924, 1649, 1580, 1440, 1114 cm-1
21. 합성예 21 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(2-메톡시벤질)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 2-메톡시벤질아민(0.15 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 5.74%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.40 (d, 1H, J = 15.7 Hz , Ar-CHCH), 7.24 (m, 2H , Ar-H), 6.99(d, 1H, J = 2.0 Hz , Ar-H), 6.95 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 6.89 (m, 2H, Ar-H), 6.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.42 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 4.46 (s, 2H, NHCH 2 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.8, 157.4, 147.4, 145.3, 141.0, 128.4, 128.3, 127.0, 126.1, 120.7, 120.0, 117.0, 115.0, 113.7, 110.0, 54.4, 38.3; MS m/z (M+H)- calculated for C17H17NO4 300.3. found: 300.2; IR (neat) 3258, 1652, 1524, 1247 cm-1
22. 합성예 22 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(2-메틸벤질)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 2-메틸벤질아민(0.14 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20 분 후 DIPEA(0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 7.19%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.42 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 7.24 (t, 1H , J = 4.3 Hz, Ar-H), 7.15(m, 3H, Ar-H), 6.99 (d, 1H, J = 1.0 Hz, Ar-H), 6.90 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.41 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 4.46 (s, 2H, NHCH 2 ), 2.33 (s, 3H, ArCH 3 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.7, 147.4, 145.3, 141.1, 136.0, 136.0, 129.9, 127.7, 127.1, 126.9, 125.7, 120.7, 116.8, 115.0, 113.7, 41.1, 17.7; MS m/z (M-H)- calculated for C17H17NO3 282.3. found: 282.1; IR (neat) 3275, 2928, 1652, 1596, 1523 cm-1
23. 합성예 23 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 2-(트리플루오로메틸)벤질아민(0.16 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후에 DIPEA(0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 7.13%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.58 (m, 2H , Ar-H), 7.45(d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 7.43 (m, 1H, Ar-H), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.92 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz, Ar-H), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 6.45 (d, 1H, J = 15.6 Hz, Ar-CHCH), 4.68 (s, 2H, NHCH 2 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 170.0, 147.5, 145.4, 141.6, 136.9, 132.1, 129.4, 129.0, 127.2, 126.8, 125.6, 125.6, 125.5, 120.1, 116.5, 115.1, 113.7, 39.4; MS m/z (M+Na)- calculated for C17H17F3NO3 360.3. found: 360.2; IR (neat) 3279, 2924, 1653, 1598, 1116 cm-1
24. 합성예 24 : (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-
N
-(3-메틸벤질)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 3-메틸벤질아민(0.14 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20 분 후에 DIPEA(0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후, EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 67.1%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.42 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 7.18 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.12 (s, 1H, Ar-H), 7.06 (m, 2H, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.90 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.40 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 4.42 (s, 2H, NHCH 2 ), 2.30 (s, 3H, Ar-CH 3 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.8, 147.4, 145.3, 141.2, 138.5, 137.9, 128.1, 127.9, 127.5, 126.9, 124.3, 120.1, 116.9, 115.1, 113.7, 42.9, 20.1; MS m/z (M+H)- calculated for C17H17NO3 284.3. found: 284.3; IR (neat) 3314, 2924, 1649, 1583, 1441 cm-1
25. 합성예 25 : (E)-
N
-(2-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후에 2-클로로벤질아민(0.14 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후에 DIPEA(0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 교반한 후, EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 79.6%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.42 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.28 (m, 2H, Ar-H), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.91 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.43 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 4.56 (s, 2H, NHCH 2 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.9, 147.5, 145.4, 141.4, 135.7, 133.0, 129.1, 129.0, 128.4, 126.8, 126.7, 120.8, 116.5, 115.0, 113.7, 40.8; MS m/z (M+H)- calculated for C16H14ClNO3 304.7. found: 304.2; IR (neat) 3327, 1649, 1585, 1443, 749 cm-1
26. 합성예 26 : (E)-
N
-(3-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드
카페인산(200 mg, 1.11 mmol), HOBt(150 mg, 1.11 mmol) 및 EDCI(212 mg, 1.11 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후에 3-클로로벤질아민(0.14 mL, 1.11 mmol)을 넣어주고 실온에서 20분간 교반하였다. 20분 후 DIPEA(0.39 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 16 시간 동안 교반 후 EtOAc, 물, 1N-HCl 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
수율 53.1%; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 7.32 (s, 1H, Ar-H), 7.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.24 (m, 2H, Ar-H), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 6.91 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 6.40 (d, 1H, J = 15.7 Hz, Ar-CHCH), 4.46 (s, 2H, NHCH 2 ); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ 167.9, 147.5, 145.3, 141.4, 141.2, 134.0, 129.7, 127.2, 126.9, 126.8, 125.5, 120.8, 116.6, 115.1, 113.7, 42.3; MS m/z (M+H)- calculated for C16H14ClNO3 302.7. found: 302.1; IR (neat) 3196, 2925, 1647, 1535, 1440, 1183 cm-1
Ⅲ. 멜라닌의 정량
마우스 멜라노마(melanoma) B16 세포를 96-웰 배양 플레이트에 2.5 X 103 세포/웰(well)의 농도로 분주하여, 5% CO2가 공급되는 37℃ 배양기에서 24시간 배양하였다. 24시간 뒤, 각 웰의 배지를 제거하고 새로운 10% FBS (fetal bovine serum)을 함유한 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium)으로 갈아준 뒤, 계열 희석된 시료와 100 nM의 α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone)을 각각 처리하였다. 72시간 후, 배지로 방출된 멜라닌(melanin)의 양을 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 이용하여 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 생존하고 있는 세포수는 MTT 분석법으로 590 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 단위세포당 멜라닌 생성률은 흡광도 값(405 nm)/흡광도 값(590 nm)으로 산출하였고, 미백효과는 서로 다른 3개 이상의 시료농도에서 실험을 실시하여 ED50 (멜라닌 생성을 50% 억제하는데 필요한 시료농도) 값으로 제시하였다.
Ⅳ. MTT (Cell viability test) 분석
마우스 멜라노마(melanoma) B16 세포를 96-웰 배양 플레이트에 2.5 X 103 세포/웰(well)로 분주하여, 5% CO2가 공급되는 37℃ 배양기에서 24시간 배양하였다. 24시간 뒤, 각 웰의 배지를 제거하고 새로운 10% FBS(fetal bovine serum)를 함유한 DMEM 배지로 갈아준 뒤, 계열 희석된 시료와 α-MSH를 각각 처리하였다. 72시간 후, 새로운 10% FBS가 포함된 DMEM으로 갈아준 뒤, 2시간 동안 안정화 시켰다. 2시간 후, MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]를 웰당 100 μg/ml의 농도로 처리하여 5% CO2가 공급되는 37℃ 배양기에서 2시간 동안 반응시켰다. MTT 용액을 제거한 후, DMSO (dimethyl sulfoxide)을 웰당 200 ㎕ 첨가하여 세포를 용해시켰다. 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 이용하여 590 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
Ⅴ. 미백활성 측정 결과
하기 표 1에 본 발명 화합물의 미백활성을 측정한 결과를 정리하였다.
번호 | 화합물명 | 미백활성 (ED50) |
1 | (E)-N-시클로헥실-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드 | 2.8-2.9 μM |
2 | (E)-N-벤질-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드 | 8 μM |
3 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-페닐아크릴아미드 | 6.8-8.5 μM |
4 | (E)-N-시클로펜틸-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드 | 30 μM |
5 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 | 24 μM |
6 | (E)-4-(3-(시클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌디아세테이트 | 0.2-0.3 μM |
7 | (E)-시클로헥실-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트 | 7 μM |
8 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 | 1.4 μM |
9 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 | 0.9-1.8 μM |
10 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-이소프로필페닐)아크릴아미드 | 3.4-3.5 μM |
11 | (E)-N-(4-부틸페닐)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드 | 0.7-1.6 μM |
12 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-니트로페닐)아크릴아미드 | 1.7-2.1 μM |
13 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-니트로페닐)아크릴아미드 | 1.3-1.6 μM |
14 | (E)-N-(4-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드 | 0.9-1.2 μM |
15 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드 | 1.2-2.0 μM |
16 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-메틸벤질)아크릴아미드 | 3.7-3.8 μM |
17 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-메톡시벤질)아크릴아미드 | 4.5-8.0 μM |
18 | (E)-N-(4-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드 | 1.5-2.0 μM |
19 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-설파모일벤질)아크릴아미드 | >40 μM |
20 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드 | 1.1-1.8 μM |
21 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(2-메톡시벤질)아크릴아미드 | 4.5-9.6 μM |
22 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(2-메틸벤질)아크릴아미드 | 17-24 μM |
23 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드 | 1.6-2.1 μM |
24 | (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-메틸벤질)아크릴아미드 | 2.1-3.9 μM |
25 | (E)-N-(2-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드 | 5.9-7.1 μM |
26 | (E)-N-(3-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드 | 6 μM |
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 다음의 카페익산 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물:
(E)-N-시클로헥실-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-4-{3-(시클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일}1,2-페닐렌디아세테이트;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드;
(E)-N-(4-부틸페닐)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-(3-니트로페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-니트로페닐)아크릴아미드;
(E)-N-(4-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드;
(E)-N-(4-클로로벤질)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드;
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드; 또는
(E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아크릴아미드.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 카페익산 유도체 화합물은 0.0001 - 30 중량%의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 화장품학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 화장품학적 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 또는 스프레이 형태의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반, 또는 일광흑색증(solar lentigines)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 파우더, 젤, 연고, 크림, 로션, 액제 또는 에어로졸 제형의 피부외용 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
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Sabrina Okombi et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16, pp. 2252-2255, 2006* |
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