KR100960263B1 - 피부 미백 활성을 갖는 2,4-디하이드록시신남산 에스테르 - Google Patents

피부 미백 활성을 갖는 2,4-디하이드록시신남산 에스테르 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 2,4-디하이드록시신남산 에스테르에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112010022769696-pat00001
상기 식에서,
R1은 2,4-OH 또는 3,4-OH이고,
R2는 4-H, 4-OCH3, 4-CH3, 또는 4-F이다.
2,4-디하이드록시신남산, 미백, 티로시나아제

Description

피부 미백 활성을 갖는 2,4-디하이드록시신남산 에스테르{2,4-hydroxycinnamic esters having dipigmenting and decolorizing activities}
본 발명은 피부 미백 활성을 갖는 2,4-디하이드록시신남산 에스테르에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 하기 화학식 1의 2,4-디하이드록시신남산 에스테르 및 이의 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
Figure 112009043379717-pat00002
상기 식에서,
R1은 2,4-OH 또는 3,4-OH이고,
R2는 4-H, 4-OCH3, 4-CH3, 또는 4-F이다.
멜라닌생성(melanogenesis)은 멜라닌세포에서 멜라닌 색소가 생합성되는 것을 의미하며, 이는 세포내 및 세포외 환경에 의해 조절된다. 이러한 멜라닌생성은 티로시나아제에 의해 촉발되는데, 이는 티로신을 도파퀴논으로 산화시키고, 상기 도파퀴논은 계속해서 엷은 황색/적색 화합물인 페오멜라닌(pheomelanin)과 연갈색 내지 흑색인 유멜라닌(eumelanin)으로 전환된다. 피부에서, 멜라닌은 색소형성에 영향을 주고, 피부를 자외선과 다른 피부 질환의 원인들로부터 보호하지만, 반면에 멜라닌의 비정상적인 축적은 기미와 주근깨를 형성시킬 수도 있다.
따라서 티로시나아제 저해제를 미백제(depigmenting agent)로서 사용하여 멜라닌 과다색소침착(melanin hyperpigmentation)을 치료할 수 있다. 천연 및 합성 화합물로 이루어진 다양한 미백제가 보고되어 있음에도 불구하고, 심각한 부작용 및 세포독성으로 인해 화장품 및 약품에서의 광범위한 용도는 제한되고 있다. 현재 상업적으로 시판 중인 미백제는 히노키톨(hinokitiol), 리놀레산 및 코즈산을 들 수 있다.
합성 미백제에 대한 최근의 연구에서 알콕시 벤조에이트 및 알콕시 신나메이트 유도체, 및 하이드록삼산의 용도가 탐색된 바 있다. 다른 연구들은 공지된 티로시나아제 저해제의 유도체, 예를 들어 5-[(3-아니노프로필) 포스피노옥시]-2-(하이드록시메틸)-4H-피란-4-온{5-[(3-aminopropyl) phosphinooxy]-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4-one}, 및 N-하이드록시신나모일펜알킬-아미드(N-hydroxycinnamoylphenalkyl-amide) 유도체의 합성에 초점이 맞추어져 있었다.
피부 미백제들이 바람직하지 않은 생화학적 반응을 수반할 수 있기 때문에 이들의 개발에 있어서는 생물학적 효과와 안전성 규정 모두를 고려하여야 한다. 많은 피부 미백제가 티로시나아제 저해를 포함한 생물학적 활성을 통해 멜라닌생성에 대하여 저해 효과를 보여준다.
본 발명에서는 2,4-디하이드록시신남산으로부터 2,4-디하이드록시신남산 에스테르를 합성하고, MTT 분석을 사용하여 세포독성을 시험하였고, DPPH 분석, 멜라닌 함량 분석 및 머쉬룸 티로시나아제 분석을 이용하여 저해 활성을 시험하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 멜라닌생성 저해 활성을 갖는 2,4-디하이드록시신남산 에스테르를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 2,4-디하이드록시신남산 에스테르를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적은 2,4-디하이드록시신남산으로부터 신규한 2,4-디하이드록시신남산 에스테르를 제조하고, 이들의 세포독성을 시험하였고, DPPH 분석, 멜라닌 함량 분석 및 머쉬룸 티로시나아제 분석을 통해 피부 미백 효과를 확인함으로서 달성되었다.
본 발명은 하기 화학식 1의 2,4-디하이드록시신남산 에스테르를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112009043379717-pat00003
상기 식에서,
R1은 2,4-OH 또는 3,4-OH이고,
R2는 4-H, 4-OCH3, 4-CH3, 또는 4-F이다.
상기 화합물은 하기와 같은 반응식 1에 따라 2,4-디하이드록시신남산과 페닐-치환 알킬 브로마이드의 반응을 KHCO3의 존재 하에 실온에서 수행하여 수득할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112009043379717-pat00004
또한, 본 발명의 화합물은 상기 2,4-디하이드록시신남산 에스테르의 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 2,4-하이드록시신남산 에스테르는
벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트,
4-메톡시벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트,
4-메틸벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트,
4-플루오로벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트, 또는
4-메톡시벤질 3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물인 것을 특징으로 한다.
삭제
삭제
삭제
삭제
또한, 본 발명은 상기 2,4-디하이드록시신남산 에스테르를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, “유효성분”이라 함은 내재된 약리작용에 의해 그 의약품의 효능·효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군(약리학적 활성성분 등이 밝혀지지 않은 생약 등을 포함한다)으로서 주성분을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화장료 조성물은 생리학적으로 허용가능한 매체, 예를 들어, 지방 물질, 보존제, 비타민, 젤화제, 향료, 계면활성제, 물, 산화방지제, 충전재, 습윤제, 차폐제 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 2,4-디하이드록시신남산 에스테르는 비교적 낮은 세포독성으로 멜라닌생성의 감소를 유도하였다. 머쉬룸 티로시나아제 및 항산화 분석의 결과는 관찰된 2,4-디하이드록시신남산 에스테르의 미백 효과가 티로시나아제 저해의 결과라는 사실을 지시한다. 합성된 화합물이 화장품 및 제약과 같은 상업적인 용도로 직접 사용될 수는 없을 지라도, 2,4-디하이드록시신남산 에스테르의 훌륭한 생물학적 활성은 이런 부류 화합물의 피부 미백 치료에 응용할 수 있는 잠재력을 지시한다.
본 발명에 따른 2,4-디하이드록시신남산 에스테르는 세포독성이 낮고, 티로시나아제를 저해할 수 있어 멜라닌생성의 감소를 통해 피부 미백에 매우 효과적이어서, 본 발명은 화장품 산업상 매우 유용한 발명이다.
이하에서 본 발명의 바람직한 실시형태를 실시예를 참고로 보다 구체적으로 설명한다. 하지만 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
융점은 써모 사이언티픽 일렉트로 써멀 9100 융점 장치(Thermo Scientific Electro thermal 9100 melting point apparatus)를 이용하여 측정하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 JEOL JNM-AL400 분광광도계(1H에서 400 MHz 및 13C에서 100 MHz)를 이용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼은 워터스 콰트로 프리미어 XE 질량 분광광도계(Waters Quattro premier XE mass spectrometer )와 몰리큘라 디바이시스 스펙트라 맥스 마이크로플래이트 리더(Molecular Devices Spectra Max microplate reader)를 이용한 UV 스펙트라(UV spectra)를 이용하여 얻었다.
코즈산 (5-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-4H-피란-4-온), 카페산, 2,4-디하 이드록시신남산, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT), 및 아스코르브산을 알드리치 케미칼사(Aldrich Chemical Co.)에서 구입하였다. 다른 모근 화학약물 및 용매는 상업적으로 시판중인 최고 등급의 것들을 사용하였다.
실시예 1 : 화합물 합성의 일반 공정
2 mM 2,4-디하이드록시신남산을 10.0 mL DMF에 용해시키고, 2.4 mM KHCO3를 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수 분 동안 교반하였다. 이어서, 3.0 mM 벤질 브로마이드를 가하고, 실온에서 8-10 시간 동안 교반하였다. 교반완료 후, 반응 혼합물을 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이드-헥산(3:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 디하이드록시신남산 에스테르 유도체의 일반적인 합성 경로를 하기 반응식 1에 나타내었다.
<반응식 1>
Figure 112009043379717-pat00005
2,4-하이드록시신남산과 페닐-치환 알킬 브로마이드의 반응을 KHCO3의 존재 하에 실온에서 수행하고, 적당한 수율의 벤질 브로마이드를 수득하였다. 이러한 반응 생성물은 다중 화합물로 이루어져 있으며, 이는 벤질 에스테르 성분 상의 치환체에 의해 구분된다. 또한 활성 비교를 위한 대조군으로서 3,4-디하이드록시신남산 에스테르를 합성하였다.
화합물 1 : 벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트 [Benzyl 3-(2,4-dihydroxyphenyl)acrylate].
수율 58%; 백색 고체; mp 142-144 °C;1HNMR(400MHz,acetone-d6) δ 8.00 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45-7.29 (m, 5H), 6.53 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J=8.4 Hz), 5.23 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, acetone-d6) δ 167.9, 161.6, 159.1, 141.5, 137.8, 131.3, 129.2, 128.8, 128.7, 114.7, 114.5, 108.9, 103.5, 66.1; MS m/z269 [M-H]-.
화합물 2 : 4-메톡시벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트 [4-Methoxybenzyl 3-(2,4-dihydroxyphenyl)acrylate].
수율 40%; 백색 고체; mp 143-145 °C; 1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 7.97 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J=8.4 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, acetone-d6) δ 168.0, 161.6, 160.5, 159.1, 141.3, 131.3, 130.8, 129.7, 114.9, 114.5, 108.9, 103.5, 65.9, 55.4; MS m/z299 [M-H]-.
화합물 3 : 4-메틸벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트 [4-Methylbenzyl 3-(2,4-dihydroxyphenyl)acrylate].
수율 51%; 백색 고체; mp 150-152 °C;1HNMR(400MHz,acetone-d6)δ 7.98 (d, 1H,J=16.0Hz),7.46(d,1H,J=8.4Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),7.18(d,2H,J=8.4Hz),6.50(d,1H,J=16.0Hz),6.49(d,1H,J=2.4Hz),6.44(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.4Hz),5.17(s,2H),2.31( s,3H);13C NMR (100 MHz, acetone-d6)δ167.9,161.7,159.1,141.4,138.3,134.8,131.4,129.8,129.0,114.8,114.5,108.9,103.5,66.0,21,1;MSm/z283[M-H]-.
화합물 4 : 4-플루오로벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트 [4-Fluorobenzyl 3-(2,4-dihydroxyphenyl)acrylate].
수율 44%; 백색 고체d; mp 173-175 °C;1HNMR(400MHz,acetone-d6)δ 7.99 (d, 1H, J=16.0Hz),7.51-7.46(m,3H),7.17-7.12(m,2H),6.51(d,1H,J=16.0Hz),6.50(d,1H,J=2.4Hz),6.44(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.4Hz),5.20(s,2H);13C NMR (100 MHz, acetone-d6)δ167.9,164.4,162.0,161.7,159.1,141.6,134.0,131.4,131.1,116.1,115.8,114.6,114.5,108.9,103.5,65.4;MSm/z287[M-H]-.
화합물 5 : 4-메톡시벤질 3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트 [4-Methoxybenzyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate].
수율 47%; 백색 고체; mp 166-168 °C;1HNMR(400MHz,acetone-d6)δ 7.57 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J=8.4 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, acetone-d6)δ167.3, 160.4, 148.8, 146.3, 145.8, 130.8, 129.6, 127.6, 122.5, 116.3, 115.5, 115.2, 114.6, 66.1, 55.5; MS m/z299 [M-H]-.
실험예
B16F1 쥐 흑색종 세포를 ATCC(American Type Culture Collection)에서 구입하였다. 상기 세포를 10% 우태아혈청(Gibco BRL, Grand Island, NY, USA) 및 1 % 페니실린-스트렙토마이신(Gibco BRL, Grand Island, NY, USA)이 보충된 DMEM (Gibco BRL, Grand Island, NY, USA) 배지에서 배양하였다. 상기 세포를 습윤 배양기에서 35 ℃, 5% CO2 로 유지시켰다. 모든 시험 화합물은 DMSO 중에 준비하였다.
실험예 1 : MTT 분석
MTT 분석은 모스만(Mosmann)에 의해 기술된 바 있다. 간략하게, 세포 현탁액을 마이크로플레이트에 식재하고, 세포를 밤새 플레이트에 완전하게 부착되도록 하였다. 각 시험 화합물을 플레이트에 가하고, 플레이트를 CO2 배양기에서 37 ℃로 배양하였다. 24 시간 후, MTT 용액(PBS 중 5 mg/mL) 10 μL를 각 웰에 가하고, 4 시간 동안 배양을 지속하였다. 이어서 상등액을 제거하고, 부드럽게 진탕시키면서 각 웰에 DMSO 100 를 가하여 포르마잔을 용해시켰다. 이어서 마이크로플레이트 리더기를 사용하여 570 nm에서 흡수도를 측정하였다.
실험예 2 : 머쉬룸 티로시나아제 분석
마나모토 등(Masamoto et al.)의 방법을 약간 변형하여 티로시나아제 활성을 측정하였다. 머쉬룸 티로시나아제, L-dopa (3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine)는 시그마 케미칼사(Sigma Chemical Co; St. Louis, Mo, USA)에서 구입하였다. 시험 화합물과 DMSO 및 0.1 M 인산염 완충액(pH 7.0)을 혼합하여 시험 화합물 용액을 제조하였다. 이어서, 시험 튜브를 0.1 M 인산염 완충액(pH 7.0) 80 , 시험 화합물 용액 40 및 머쉬룸 티로시나아제(1,500-2,000 U/) 40 를 채웠다. 이어서 2.5mM L-dopa 40 를 가하였다. 시험 화합물을 함유하지 않은 동일한 대조구 용액을 제조하였다. 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 475 nm에서 UV 흡수능을 측정하고, 저해율을 하기 식을 이용하여 계산하였다. 각 시료를 다양한 농도에서 분석하였다.
저해율 (%) =[(Ac-As)/Ac] X 100
상기 식에서, Ac는 대조구의 흡수능이고, As는 시료의 흡수능이다.
실험예 3 : DPPH 분석
종래의 방법을 기반으로 DPPH 분석을 수행하였다. 안정한 유리 라디칼 1,1-디페닐-2-피크릴-하이드라질(DPPH)의 소거능을 측정하기 위하여, 각 시험 화합물을 메탄올 용액(0.2 mM) 중 DPPH 라디칼 100 μL와 혼합하였다. 실온에서 20 분 동안 배양한 후, 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 517 nm에서 흡수능을 계측하였다. DPPH 라디칼 소거 활성은 다음과 같이 나타냈다. 각 시료를 다양한 농도에서 분석하였다.
DPPH 소거 활성 (%) =[(Ac-As)/Ac] X 100
상기 식에서, Ac는 대조구의 흡수능이고, As는 시료의 흡수능이다.
실험예 4 : 멜라닌 함량 분석
시미즈 등(Shimizu et al.)이 보고한 방법을 약간 변형하여 멜라닌 함량을 측정하였다. 간략하게, B16F1 쥐 흑색종 세포를 PBS(phosphate-buffer saline)로 세정하고, 0.05% trysin / EDTA를 사용하여 제거하였다. 세포를 6-웰 플레이트에서 1 X 105 세포 밀도로 밤새 배양한 후, 3일 동안 무 페놀 레드 DMEM 중에서 다양한 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 배지와 세척된 세포를 PBS로 제거한 후, 이들을 10 % DMSO를 함유한 1 N NaOH에 용해시켰다. 이어서 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 405 nm에서 시각적 밀도(optical density; OD)를 바탕으로 상대 멜라닌 함량을 측정하였다.
상기 실험예 1 내지 4에 기재한 바와 같이, MTT 분석을 이용하여 세포독성을 측정하고, 멜라닌 함량 분석을 이용하여 멜라닌생성에 대한 저해 활성도를 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
디하이드록시신남산 에스테르 유도체의 멜라민생성 저해도 및 세포독성 측정 결과
화합물 멜라닌생성 저해도 IC50() 세포독성 IC50()
1 40.8 >100
2 45.1 >100
3 37.0 >100
4 34.7 >100
5 4.3 53
2,4-디하이드록시신남산 8.5 >100
카페산 a 230.9 >100
코즈산 a 366.8 >100
a 대조구 화합물
제약 및 화장품용으로의 적합성에는 관계없이, 모든 화합물의 멜라닌 생성 저해도를 시험하였다(IC50). 2,4-디하이드록시신남산 에스테르 유도체(화합물 1-4)에서 낮은 세포독성이 관찰되었고(IC50>100), 3,4-디하이드록시신남산 에스테르(화합물 5)가 중간 정도의 세포독성을 나타내었다(IC50= 53 ). 생물학적 활성을 측정하기 위하여, B16/F1 쥐 흑색종 세포에서 멜라닌 생합성에 대한 2,4-디하이드록시신남산 에스테르(화합물 1-4)의 효과를 조사하였다. B16/F1 쥐 흑색종 세포에서 코즈산 및 카페산의 IC50 값은 각각 366.8 및 230.9 였다. 모든 2,4-디하이드록시신남산 에스테르가 -F > -CH3> -H > -OCH3의 순서로 멜라닌생성 저해 효과로서 멜라 닌생성을 저해하는데 효과적이었다. 4-플루오로-치환 벤질 에스테르(화합물 4)가 코즈산 및 카페산과 비교하여 보다 높은 저해 활성을 나타내었고, 다른 2,4-디하이드록시신남산 에스테르(화합물 1-3) 보다 약간 효과적이었다.
티로시나아제가 산화 반응을 촉매화하기 때문에, 항산화제가 티로시나아제와의 직접적인 상호작용 없이도 멜라닌생성을 저해할 수도 있다. 2,4-디하이드록시신남산 에스테르의 직접 저해와 항산화 활성을 구별하기 위하여, 티로시나아제 저해 활성을 머쉬룸 티로시나아제 분석으로 측정하고, 항산화 활성을 DPPH 분석으로 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
<표 2>
디하이드록시신남산 에스테르 유도체의 티로시나아제 저해 활성 및 항산화 활성
화합물 티로시나아제 저해 활성 IC50() 항산화 활성 a
IC50()
1 0.9 >300
2 0.8 >300
3 0.7 >300
4 0.5 >300
5 >300 24.3
2,4-디하이드록시신남산 7.8 >300
카페산 b >300 24.5
코즈산 b 211.9 >300
아스코르브산 b >300 26.7
a DPPH 라디칼 소거 활성
b 대조구 화합물
상기한 바와 같이, 화합물 1-4은 높은 티로시나아제 저해 활성도를 나타내었 으나, 항산화 활성을 낮게 나타났고, 이는 관찰된 화합물 1-4의 미백 효과가 항산화 활성에 기인한다기 보다 티로시나아제 저해 활성에 기인하는 것임을 지시한다. 그러나 유용한 피부 미백제는 제약 및 화장품에 이용하기 위하여 효과적이며 안전하여야 한다. 상기 결과는 2,4-디하이드록시신남산 에스테르 유도체(화합물 1-4)가 낮은 세포독성으로 티로시나아제 활성 및 멜라닌 합성을 유의적으로 감소시켰음을 지시한다.

Claims (4)

  1. 4-메틸벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트 또는 4-플루오로벤질 3-(2,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 2,4-디하이드록시신남산 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항의 2,4-디하이드록시신남산 에스테르를 유효성분으로 함유하는 피부 화장료 조성물.
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