JP5737176B2 - 新規アミド誘導体および美白剤 - Google Patents
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Description
〔1〕 下記一般式(I)
Xは、共有結合、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
Yは、共有結合又は式
Zは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数1〜3のアルコキシカルボニル基を示し、Zが水素原子以外の場合でZが結合した炭素原子に不斉中心がある場合、その立体化学は(S)、(R)又は(SR)の何れでも良い。
Arは、下記式(II)
下記式(III)
(但し、(1)Arが式(II)で表される置換基であり、Xがビニレン基、Yがエチレン基、R1、R2、R5及びR7が水素原子、R6が水酸基のとき、R3が水酸基でR4が水素原子、R3が水酸基でR4がメトキシ基、R3とR4が水酸基、R3がメトキシ基でR4が水酸基、又はR3がメトキシ基でR4が水素原子である化合物、(2)Arが式(II)で表される置換基であり、Xがビニレン基、Yがエチレン基、R1、R2、R5、R6及びR7が水素原子のとき、R3が水酸基でR4が水素原子、R3がメトキシ基でR4が水素原子、R3とR4が水酸基、又はR3が水酸基でR4がメトキシ基である化合物、(3)Arが式(II)で表される置換基であり、Xがビニレン基、Yがエチレン基、R1、R2、R5及びR7が水素原子、R6がメトキシ基のとき、R3が水酸基でR4が水素原子、R3がメトキシ基でR4が水素原子、又はR3とR4が水素原子である化合物、(4)Arが式(II)で表される置換基であり、Xが共有結合、Yがエチレン基、R1、R2、R5及びR7が水素原子、R6が水酸基のとき、R3とR4が水酸基、R3が水酸基でR4がメトキシ基、R3とR4が水素原子、又はR3がメトキシ基でR4が水素原子である化合物、(5)Arが式(III)で表される置換基であり、Yがエチレン基であり、R8とR9の何れか又は両方が水素原子である化合物を除く。)又はその塩。
〔2〕 下記一般式(IV)
Xは、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
Zは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数1〜3のアルコキシカルボニル基を示し、Zが水素原子以外の場合、Zが結合した炭素原子の立体化学は(S)、(R)又は(SR)の何れでも良い。〕で表される化合物
(但し、(1)Xがビニレン基、Zが水素原子で、R1、R2、R5及びR7が水素原子、R6が水酸基のとき、R3が水酸基でR4が水素原子、R3が水酸基でR4がメトキシ基、R3とR4が水酸基、R3がメトキシ基でR4が水酸基、又はR3がメトキシ基でR4が水素原子である化合物、(2)Xがビニレン基、Zが水素原子で、R1、R2、R5、R6及びR7が水素原子のとき、R3が水酸基でR4が水素原子、R3がメトキシ基でR4が水素原子、R3とR4が水酸基、又はR3が水酸基でR4がメトキシ基である化合物、(3)Xがビニレン基、Zが水素原子で、R1、R2、R5及びR7が水素原子、R6がメトキシ基のとき、R3が水酸基でR4が水素原子、R3がメトキシ基でR4が水素原子、又はR3とR4が水素原子である化合物を除く。)又はその塩。
〔3〕 下記一般式(V)
Zは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数1〜3のアルコキシカルボニル基を示し、Zが水素原子以外の場合、Zが結合した炭素原子の立体化学は(S)、(R)又は(SR)の何れでも良い。〕で表される化合物
(但し、Zが水素原子で、R1、R2、R5及びR7が水素原子、R6が水酸基のとき、R3とR4が水酸基、R3が水酸基でR4がメトキシ基、R3とR4が水素原子、又はR3がメトキシ基でR4が水素原子である化合物を除く。)又はその塩。
〔4〕 下記一般式(VI)
Xは、共有結合、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
Yは、共有結合又は式
Zは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数1〜3のアルコキシカルボニル基を示し、Zが水素原子以外の場合でZが結合した炭素原子に不斉中心がある場合、その立体化学は(S)、(R)又は(SR)の何れでも良い。
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1〜3のアルキル基、水酸基又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示し、あるいはR8とR9は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。〕で表される化合物
(但し、Yがエチレン基であり、R8とR9の何れか又は両方が水素原子である化合物を除く。)又はその塩。
〔5〕 下記一般式(I’)
Xは、共有結合、メチレン基、エチレン基又はビニレン基を示す。
Yは、共有結合又は式
Zは、水素原子、ヒドロキシカルボニル基又は炭素数1〜3のアルコキシカルボニル基を示し、Zが水素原子以外の場合でZが結合した炭素原子に不斉中心がある場合、その立体化学は(S)、(R)又は(SR)の何れでも良い。
Arは、下記式(II)
下記式(III)
(但し、(1)Arが式(II)で表される置換基であり、Xがビニレン基、Yがエチレン基、R1、R2、R5及びR7が水素原子、R6が水酸基のとき、R3が水酸基でR4が水素原子、R3が水酸基でR4がメトキシ基、又はR3とR4が水酸基である化合物、(2)Arが式(II)で表される置換基であり、Xがビニレン基、Yがエチレン基、R1、R2、R5、R6及びR7が水素原子のとき、R3とR4が水酸基である化合物、(3)Arが式(II)で表される置換基であり、Xが共有結合、Yがエチレン基、R1、R2、R5及びR7が水素原子、R6が水酸基のとき、R3とR4が水酸基、R3が水酸基でR4がメトキシ基、又はR3とR4が水素原子である化合物、(4)Arが式(III)で表される置換基であり、Yがエチレン基であり、R1、R2、R5及びR8が水素原子であり、R3、R4及びR9が水酸基である化合物を除く。)又はその塩を含有する美白剤。
〔6〕 前記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する美白剤。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9で示される炭素数1〜3のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。中でもメチル基が好ましい。
Yは、好ましくは、式
一般式(I)で表される化合物は(i)アミン成分(VII)とカルボン酸成分(VIII)とを脱水縮合剤を用いる縮合反応に付すか、あるいは(ii)カルボン酸成分(VIII)を一旦酸塩化物(IX)に変換した後に、これとアミン成分(VII)とを塩基の存在下に縮合反応に付すことによって製造することができる。その際、必要に応じて、水酸基などを保護基で保護したり、その保護基を縮合反応の後に脱保護することによって、化合物(I)を製造することができる。
アミン成分(VII)は塩酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などの塩でもよく、カルボン酸成分(VIII)はジシクロヘキシルアミン塩などの塩でもよい。アミン成分(VII)が塩の場合、縮合反応の際にトリエチルアミンなどの塩基を添加して反応を行えばよい。使用するアミン成分(VII)とカルボン酸成分(VIII)との比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、アミン成分(VII)1当量に対してカルボン酸成分(VIII)を0.8〜1.2当量用いればよい。
セロトニン 塩酸塩(300 mg、1.41 mmol)とtrans-ケイ皮酸(208 mg、1.41 mmol)をジクロロメタン(6 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)の混合溶媒に溶解し、溶液を0℃に保った。この溶液にトリエチルアミン(216 μl、1.55 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt・H2O、237 mg、1.55 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl、297 mg、1.55 mmol)を加え、徐々に昇温して室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(10 ml)を加え、酢酸エチル(10 ml)で2回抽出した。酢酸エチル層を5% クエン酸水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC、展開溶媒は酢酸エチル)で精製して、N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-3-フェニル-2-プロペンアミド(217 mg、収率50.0%)を粘性の油状物として得た。
セロトニン 塩酸塩(300 mg、1.41 mmol)とtrans-2,4-ジヒドロキシケイ皮酸(253 mg、1.41 mmol)をジクロロメタン(6 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)の混合溶媒に溶解し、溶液を0℃に保った。この溶液にトリエチルアミン(216 μl、1.55 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt・H2O、237 mg、1.55 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl、297 mg、1.55 mmol)を加え、徐々に昇温して室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(10 ml)を加え、酢酸エチル(10 ml)で2回抽出した。酢酸エチル層を5% クエン酸水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC、展開溶媒は酢酸エチル - n-ヘキサン = 2:1、0.01% ギ酸)で精製して、N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-3-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-2-プロペンアミド(243 mg、収率51.0%)を粘性の油状物として得た。
3-メチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(794 mg、5.83 mmol)、マロン酸(911 mg、8.75 mmol)及びピペリジン(144 μl)をピリジン(5 ml)に加え、アルゴン雰囲気下に60℃で22時間攪拌した。反応液を室温にして水(20 ml)を加えた後に6N 塩酸を加えて固体を析出させた。析出した固体を濾過して集め、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体をジエチルエーテル - n-ヘキサンから再結晶して、3-メチル-4-ヒドロキシケイ皮酸(872 mg、収率84.0%)を結晶として得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 9.95 (OH), 7.45 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.26 (d, J=15.9Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
メタノール(5 ml)を0℃に保ち、アルゴン雰囲気下にチオニルクロリド(2.4 ml)を滴下した。この溶液に5-ヒドロキシ-L-トリプトファン(2.0 g)を加え、0℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールとエーテルの混合溶媒から結晶化して5-ヒドロキシ-L-トリプトファン メチルエステル 塩酸塩(1.8 g、収率74%)を結晶として得た。
上記、5-ヒドロキシ-L-トリプトファン メチルエステル 塩酸塩(350 mg、1.29 mmol)とフェルラ酸(251 mg、1.29 mmol)をジクロロメタン(6 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)の混合溶媒に溶解し、溶液の温度を0℃に保った。この溶液にトリエチルアミン(198 μl、1.4 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt・H2O、217 mg、1.4 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI・HCl、217 mg、1.4 mmol)を加え、液温を0℃から徐々に昇温して室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(20 ml)を加え、酢酸エチル(20 ml)で2回抽出した。酢酸エチル層を5% クエン酸水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒はクロロホルム:メタノール=3:1)で精製して、3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-1-メトキシカルボニルエチル]-2-プロペンアミド(413 mg、収率78.0%)を粉末物質として得た。
実施例18と同様にして5-ヒドロキシ-L-トリプトファン メチルエステル 塩酸塩(704 mg, 2.6 mmol)から合成した3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-1-メトキシカルボニルエチル]-2-プロペンアミドを精製することなく水(11.8 ml)、2.5N NaOH水溶液(11.8 ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(23.6 ml)の混合溶媒に溶解し、室温で一夜攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、0℃に冷却して、6N HCl水溶液でpHを1〜2に調整した。溶液を酢酸エチル(30 ml)で3回抽出し、有機層を3N HCl(20 ml)で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC、展開溶媒はクロロホルム:メタノール=3:1)で精製して、3-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-1-ヒドロキシカルボニルエチル]-2-プロペンアミド(147 mg、収率15.4%)を粉末物質として得た。
セロトニン 塩酸塩(430 mg、2 mmol)と2,6-ジヒドロキシ安息香酸(312 mg、2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25 ml)に溶解し、溶液の温度を0℃に保った。この溶液にトリエチルアミン(310 μl、2.1 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBt・H2O、346 mg、2.1 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI・HCl、429 mg、2.1 mmol)を加え、液温を0℃から徐々に昇温して室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水(20 ml)を加え、酢酸エチル(20 ml)で2回抽出した。酢酸エチル層を5% クエン酸水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液(5 ml)で2回、飽和食塩水(5 ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、濾液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC、展開溶媒は酢酸エチル:ヘキサン=3:1)で精製して、2,6-ジヒドロキシ-N-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-ベンズアミド(93 mg、収率14.9%)を粉末物質として得た。
黒色メラニン産生抑制試験
B16メラノーマ(大日本住友製薬株式会社から購入)をDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(高グルコース、血清10%含有)にて培養した。コンフルエントになった細胞を、トリプシンにて剥がし、96ウェルプレートに播種した。翌日、細胞がプレートに接着後、各評価サンプル(コントロール(サンプル添加なし)、各製造例のサンプル)を所定評価濃度(100μMからサンプルに応じて希釈)で添加したDMEMと培地交換し、3日間培養した。プレートシェーカーにて96ウェルプレートを5分間震蕩し、450nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダー(Benchmarkマイクロプレートリーダー、BIORAD社製)にて測定し、各ウェルの培地中のメラニンの量を比較した。コントロール(サンプル添加なし)の測定値(吸光度)を100%と規定した場合の、各サンプルを所定濃度添加3日後の吸光度を相対%で示した。比較例として、コウジ酸(KoA)、4−ヘキシルレソルシノール、CS(N-(p-クマロイル)セロトニン又はN-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペンアミド)及びFS(N-フェルロイルクマロイルセロトニン又はN-[2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-2-プロペンアミド)を用いて同様の試験を行った。結果を図1〜5に示す。コントロール中の黒色メラニン量を100%とした場合の、各サンプルにおける黒色メラニン産生を50%抑制するために必要な濃度を、50%メラニン産生抑制濃度IC50(μM)として算出した。結果を表2に示す。この結果、本発明の化合物は、いずれの化合物も黒色メラニン量を抑制する傾向を示した。したがって、本発明の化合物は美白剤として有用であることが示された。
なお、コウジ酸(KoA)はシグマ アルドリッチ ジャパン株式会社から、4-n-Hexylresorcinolは、東京化成工業株式会社から購入したものを用い、CS及びFSは、味の素(株)にて合成したものを用いた。
細胞毒性試験(ニュートラルレッド法)
試験例1の黒色メラニン産生抑制試験にて吸光度を測定した後、プレートから評価サンプル溶液を取り除き、各ウェルを200μlのDMEM(高グルコース、血清10%含有)を用いてリンスした。NR(ニュートラルレッド)入り培地を200μl/wellで滴下し、2時間、37℃、5%CO2、飽和蒸気下で静置した。培地を捨て、洗浄固定液(2wt%塩化カルシウム溶液及び2wt%ホルマリン溶液を等量で混合)を200μl/well添加し、1分間静置後、洗浄固定液を取り除いた。NR抽出液(酢酸酸性エタノール)200μl/wellを添加し、プレートシェイカーにて15分間震蕩した。生細胞へのNRの取り込みは、マイクロプレートリーダー(Benchmarkマイクロプレートリーダー、BIORAD社製)でNR抽出液の540nmの吸光度を測定することにより調べた。コントロール(サンプルなし)のNR抽出液の測定値(吸光度)を100%と規定した場合の、所定濃度の各サンプル添加細胞のNR抽出液の吸光度を相対%にすることにより、各サンプルの細胞毒性を算出した。
その結果、実施例32及び実施例33の化合物については細胞毒性が見られたが、その他の実施例化合物は細胞毒性を示さなかった。したがって、本発明の化合物は、美白化粧料の原料として有望であることが示された。
Claims (8)
- 請求項1に記載の式(V)の化合物又はその塩を含有するメラニン生成抑制剤。
- 下記一般式(V)
〔式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数1〜3のアルキル基、水酸基又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示し、あるいはR 1 とR 2 又はR 2 とR 3 は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成しても良い。但し、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のうちいずれか2個は水酸基である。
R 6 は水酸基であり、R 7 は水素原子である。
Zは水素原子を示す。〕で表される化合物(但し、R 1 、R 2 、R 5 及びR 7 が水素原子、R 6 が水酸基のとき、R 3 とR 4 が水酸基である化合物を除く。)又はその塩。 - 請求項3または4に記載の化合物又はその塩を含有する美白剤。
- 請求項3または4に記載の化合物又はその塩を含有するメラニン生成抑制剤。
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