JPH037246A - ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents

ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体

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JPH037246A
JPH037246A JP1141988A JP14198889A JPH037246A JP H037246 A JPH037246 A JP H037246A JP 1141988 A JP1141988 A JP 1141988A JP 14198889 A JP14198889 A JP 14198889A JP H037246 A JPH037246 A JP H037246A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、肝障害の治療・予防剤として有用な新規ビフ
ェニル誘導体、その製法及びその合成中間体に関する。
（従来の技術） 肝臓は解毒、各種の代謝、栄養素の貯蔵など、種々の機
能を有する重要な臓器であるが、ウィルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け、急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。
特に、細胞の浸潤及び肝線維化等を伴う慢性肝炎及び肝
硬変は、難治原性の疾患として知られている。
従来、このような肝障害の治療剤としては、例えば、ジ
メチル（４，４’−ジメトキシ−５，６５°　　６°−
ビス（メチレンジオキシ）−２゜２“−ビフェニルジカ
ルボキシレート〕　（ＤＤＢ）等対称型オクタ置換ビフ
ェニル化合物が知られている〔特開昭６０−２０９５８
２号〕。
（発明の構成及び効果） 本発明者らは鋭意研究の結果、ＤＤＢの如き従来公知の
対称型オクタ置換ビフェニル化合物と異なり、非対称型
ビフェニル化合物を含む次式のへキサ又はヘプタ置換ビ
フェニル誘導体が、肝障害に対し優れた治療・予防効果
を奏することを見出した。
１丁 ν （但し、Ｒ’　は、置換もしくは非置換アミノカルボニ
ル基、アミノチオカルボニル基、置換もしくは非置換低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基Ｒ７は、１又は２
個が水素原子であり他のものが低級アルコキシ基、フェ
ニル低級アルコキシ基もしくは水酸基であるか又は隣接
する２つの基が互いに結合して低級アルキレンジオキシ
基を形成し、Ａｌｋ’は低級アルキレン基を表す。）本
発明のビフェニル誘導体の具体例としては、一般式（Ｉ
）において、Ｒ１がヒドロキシ低級アルキル基及び低級
アルキル基から選ばれる１もしくは２の基で置換されて
いてもよいアミノカルボニル基；アミノチオカルボニル
基；低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アル
コキシカルボニル基、シアノ基又は４．４−ジ低級アル
キル−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル基である化
合物をあげることができる。
また、好ましい化合物は、Ｒ２−Ｒ４の内、ＲＺ又はＲ
４の一方が水素原子又は低級アルコキシ基であり他の２
つが低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もし
くは水酸基であるか又は互いに結合して低級アルキレン
ジオキシ基を形成しており、Ｒ５及びＲ６が互いに結合
して低級アルキレンジオキシ基を形成しており、Ｒ７が
水素原子である化合物である。
また、更に好ましい化合物は、 ■Ｒ２及びＲ３が低級アルコキシ基もしくは互いに結合
して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ４が水素原
子であるか； ■Ｒ１が水素原子であって、Ｒ３及びＲ４が互いに結合
して低級アルキレンジオキシ基を形成するか； ■Ｒ１〜Ｒ４が共に低級アルコキシ基であるか；■Ｒ１
が低級アルコキシ基であって、Ｒ″及びＲ４が互いに結
合して低級アルキレンジオキシ基を形成するか又はＲ１
がフェニル低級アルコキシ基、Ｒ４が水素原子であるか
： 或いは■Ｒ２が低級アルコキシ基、Ｒ３が水酸基Ｒ４が
水素原子であり、 かつＲｓ及びＲ６が互いに結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成し、Ｒ７が水素原子である化合物である。
ここに、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コキシ基及びアルキレン基をあげることができ、炭素数
１〜４のものがとりわけ好ましい。
本発明によれば、目的物（１）の内、Ｒ１が置換もしく
は非置換アミノカルボニル基又は置換もしくは非置換低
級アルコキシカルボニル基である化合物は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ビフェニルジカルボン酸化合物、そのカルボキシル基に
おける反応性誘導体又はその塩と一般式 ％式％） （但し、Ｒ１１は置換もしくは非置換アミノ基又は置換
もしくは非置換低級アルコキシ基を表す。）で示される
化合物又はその塩とを反応させて製造することができる
。
また、Ｒ１が置換もしくは非置換低級アルコキシカルボ
ニル基である目的物（Ｉ）は、一般式（但し、Ａｌｋ’
は前記と同一意味を有する。）で示される基である化合
物は、一般式 （但し、Ａｌｋ”は低級アルキレン基、Ａｒｌはアリー
レン基、ｎはＯ又は１を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する。） で示される環状ジエステル化合物又はその塩と、一般式 ％式％（） （但し、Ｒ９は置換又は非置換低級アルコキシ基を表す
、） で示されるアルコール化合物とを反応させて製造するこ
ともできる。
Ｒ′ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ビス（ヒドロキシアルキルアミド）化合物、その反応性
誘導体又はその塩を分子内閉環反応に付すことにより製
造することができる。
また、Ｒ１がシアノ基又はアミノチオカルボニル基であ
る目的物（Ｔ）は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ビス（カルボキサミド）化合物又はその塩を脱水し、所
望により硫化して製造することができる。
ビフェニルジカルボン酸化合物（ＩＩ）の反応性誘導体
と化合物（Ｉ［［）との縮合反応は、適当な溶媒中、脱
酸剤の存在又は非存在下に実施することができる。当該
反応性誘導体としては、慣用の反応性誘導体、例えば、
対応する酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等を
、また、脱酸剤としては、例えば、トリアルキルアミン
、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ、
　Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ−アルキルモルホリン、
水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アル
カリ金属等をいずれも好適に用いることができる。一方
、遊離のビフェニルジカルボン酸化合物（Ｕ）と化合物
（Ｉ［［）との縮合反応は、例えば、縮合剤の存在又は
非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例
えば、Ｎ、　Ｎ“−ジシクロへキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノカルボジイミド
、Ｎ−エチル−Ｎ’　−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド等慣用の縮合剤をいずれも好適に用い
ることができる。上記縮合反応はいずれも、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン
、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等慣用
の溶媒中、冷却下〜室温付近、例えば０〜２０°Ｃで好
適に進行する。
また、環状ジエステル化合物（ＩＶ）とアルコール化合
物（Ｖ）との反応は、エステル交換の常法に従い、例え
ば、無溶媒又は適当な溶媒中、酸又は塩基の存在下で実
施することができる。酸としては、硫酸、塩酸、ギ酸、
酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の
無機及４び存機酸を、一方、塩基としては、水酸化アル
カリ金属、水酸化アルカリ土類金属、水素化アルカリ金
属等の有機及び無機塩基を用いることができる。溶媒と
しては、低級アルカノール、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル等があげられる。
当該反応は、加温〜加熱下、例えば、３０〜８０°Ｃで
好適に進行する。
ビス（ヒドロキシアルキルアミド）　化合物（［ａ）又
はその反応性誘導体の分子内閉環反応は、常法に従い、
無溶媒又は適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存在下又は非
存在下で実施することができる。ハロゲン化剤としては
、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化
リン等の慣用のものをいずれも用いることができ、溶媒
としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等があげられる。当該反応は冷却下〜室温付近、例
えば、−２０〜２０゛Ｃで好適に進行する。
ビス（カルボキサミド）化合物（１−ｂ）の脱水反応は
、脱水剤の存在下又は非存在下で実施することができる
。脱水剤としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五
塩化リン、ベンゼンスルホン酸、塩化アルミニウム等の
慣用のものをいずれも用いることができる０反応は無溶
媒又は例えば、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン等の適当な溶媒中のずれでも
実施でき、加熱下、例えば、６０〜１００“Ｃで好適に
進行する。
上記反応で得られた生成物の硫化反応は、適当な溶媒中
、脱酸剤の存在下又は非存在下、硫化剤で処理して実施
することができる。硫化剤としては、例えば硫化水素ガ
ス、三硫化リン、ρ−メトキシフェニルチオノホスフィ
ンスルフィドの二Ｉ体等慣用のものをいずれも好適に用
いることができる。脱酸剤としては、前述のものをいず
れも好適に用いることができ、溶媒としては、ジオキサ
ン、ピリジン等を用いるのが好ましい。当該反応は室温
〜加熱下、例えば２０〜１００　’Ｃで好適に進行する
。
また、本発明によれば、Ｒ２−Ｒ７のいずれかがフェニ
ル低級アルコキシ基（例えば、ベンジル基等）である目
的物（１）は、還元して、当該置換基が水酸基である目
的物（１）に変換することもできる。当該還元反応は、
常法に従い、例えば、水素気流中、適当な触媒（例えば
、パラジウム−炭素）の存在下、接触水素添加して実施
することができる。溶媒としては、低級アルカノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等慣用の溶媒を用いる
ことができ、反応は常圧〜加圧下、室温〜加温下、例え
ば１０〜５０゛Ｃで好適に進行する。
なお、上記各反応において、原料化合物は、そのまま又
は塩のいずれの形でも使用することができる０例えば、
原料化合物（Ｉｔ）、（Ｖ）及び（ｈａ）並びに水酸基
を有する化合物（Ｉｎ）、（ＩＶ）及び（Ｌｂ）は、所
望により、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩等として、また置換又は非置換アミノ基を有
する化合物（Ｉ［Ｉ）は、無機及び有機酸付加塩として
反応に供することもできる。
本発明の目的物（１）は新規化合物であり、かつ肝障害
の治療・予防剤として優れた緒特性を具備する有用な医
薬化合物である。具体的には、本発明の目的物（１）は
、種々の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維化
、脂肪の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減ある
いは保護効果を発揮し、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、
うっ血肝及び肝硬変等の治療・予防剤として用いること
ができる８例えば、マウスに、検体を経口投与後、四塩
化炭素を経口投与して、肝障害の指標となる血漿グルタ
ミック・ピルビック・トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活
性の上昇を調べたところ、本発明の目的物（１）である
５、６−メチレンジオキシ−４°−メトキシ−５”　　
６″　−メチレンジオキシ−２，２”−ビフェニルジカ
ルボン酸ジメチルエステル及びＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　
−テトラエチル−５，６−メチレンジオキシ−４゛　　
５°−ジメトキシ−２，２°−ビフェニルビスカルボキ
サミドは、１００ｍｇ／ｋｇ投与で、血漿ＧＰＴ活性の
上昇を９０％以上抑制した。
本発明の目的物（１）は遊離の形でも、又その薬理的に
許容し得る塩の形でも医薬用途に用いることができる。
薬理的に許容し得る塩としては、無機又はを機塩基との
塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウ
ム塩等）、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム
塩、テトラエチルアンモニウム塩等）があげられる。
本発明の目的物（Ｉ）は、経口的にも非経口的にも投与
することができるが、とりわけ、経口的に投与するのが
好ましく、また、常法により、例えば錠剤、カプセル剤
、散剤、注射剤の如き医薬製剤として、適宜使用するこ
とができる。
本発明の目的物（Ｉ）の投与量は、患者の年齢・体重・
状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常１日
当りの投与量は０．１〜５００ｍｇ／ｋｇであり、好ま
しくは１〜３００　ｍｇ／ｋｇである。
尚、本発明の原料化合物（ｎ）及び（ＩＶ）は、一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物又はその反応性
誘導体と、一般式 ％式％（） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とを縮合反応させて、一般式（但し、記号は前記
と同一意味を有する。）で示されるジハロゲノ化合物と
し、該化合物（■）を、例えば銅粉、ヨウ化１ｉ（Ｉ）
等の存在下、分子内閉環反応させ、所望により加水分解
して製造することができる。
実施例　１ （１−ａ）　ビベロナール５００ｇ及びシクロヘキシル
アミン３３０ｇをベンゼンに？容解し、ディーン・シュ
タルク装置で脱水しながら、約３時間還流する０反応液
から溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテル及びヘ
キサンの混液から再結晶して、Ｎ−（３，４−メチレン
ジオキシベンジリデン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５
９７ｇを得る。
上記生成物１５８ｇをテトラヒドロフランに溶解し、該
溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム３００−を−５０℃
以下で加える。更に、同温でヨウ素１７２ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻し、水に注
ぐ。析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサン、酢酸及び水
の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応液から溶媒
を留去し、水で希釈し、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥後
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシベンズア
ルデヒド１１８ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１２４〜１２６℃ （１−ｂ）　　２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズ
アルデヒド・ジメチルアセクール５９ｇをテトラヒドロ
フランに溶解し、−７０℃冷却下で２．５Ｍｎ−ブチル
リチウム８９ｍ１を加える。反応液を一５０℃以下に３
０分間保った後、反応液にヨウ素５１．４ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液を一５０℃以下で滴下する。同温に１５
分間保った後、酢酸及び水を加え、ｐＨ２とする。室温
で一夜放置後、反応液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣を更
に酢酸エチルから結晶化して、２−ヨード−４５−ジメ
トキシベンズアルデヒド４３ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１３９〜１４１℃ （２−ａ）上記（１−ａ）の生成物１５ｇのジオキサン
４０〇−溶液及びレゾルシノール７．８ｇ＠０゜２Ｎ酢
酸緩衝液２００−に加え、更に撹拌上亜塩素酸ナトリウ
ム５．９ｇを徐々に加え、２時間撹拌後、濃縮する。更
に、濃塩酸でｐＨ１とした後、析出晶をろ取し、洗浄、
乾燥して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息
香酸１４ｇを得る。
上記生成物１３ｇ、チオニルク白リド１６−及びピリジ
ン０．１ｍｌ！をジオキサンに加え、３０分間還流する
。反応液から溶媒を留去し、更にトルエンを加えて共沸
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸
クロリド１４．５ｇを得る。
Ｍ、ｐ、６９〜７０℃ （２−ｂ）上記（１−ｂ）の生成物を（２−ａ）と同様
に処理して、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸
クロリドを得る。
Ｍ、ｐ、１５１〜１５４℃ （３）サリチルアルコール２２．４ｇをジメチルアセト
アミド１５０−に溶解し、窒素ガス気流中トリエチルア
ミン６４．１１Ｒ１及び４−ジメチルアミノピリジン１
００■を加え、−３０℃に冷却する。該混合物に攪拌下
、（２−ａ）の生成物６２．１ｇのジメチルアセトアミ
ド１００−懸濁液を一２５℃以下で滴下する。混合物を
同温で３０分間攪拌後、徐々に室温に戻し、更に５時間
攪拌する。反応後、反応液を一３０℃に冷却し、トリエ
チルアミン３０．７ｍｆを加え、更に（２−ｂ）の生成
物５２８ｇのジメチルアセトアミド１００Ｔｎｌ溶液を
滴下する。混合物を室温で一夜攪拌後、水−酢酸の混液
に注ぎ、有機層を分取する。有機層を洗浄、乾燥後溶媒
を減圧留去し、残渣をトルエンから再結晶することによ
り、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸２
−（（２−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）カル
ボニルオキシ〕ベンジルエステル８９．４ｇを得る。
Ｍ、ｌ）、１２８〜１３０℃ （４）銅粉４１３ｇのジメチルホルムアミド１．５１懸
濁液を攪拌下、加熱還流する。該懸濁液に上記（３）の
生成物８９．５ｇのジメチルホルムアミド１００〇−溶
液を３時間かけて滴下し、２時間加熱還流する０反応液
から不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に酢酸
エチルを加え、水洗後、不溶物をろ去する。ろ液を洗浄
、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから再結晶
して、５．６−メチレンジオキシ−４°、５′　−ジメ
トキシ−２°　−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキ
シカルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン５
３．７ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１７６〜１７９℃ （５）上記（４）の生成物１．５ｇ、エチレングリコー
ルモノメチルエーテル３０ｄ及び硫酸１ｍを１１０℃で
６０時間加熱する。反応液を酢酸エチル２００−及び水
２００　ｙｎｌの混液に注ぎ、有機層を分取する。有機
層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラム〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：　２）　
）で精製し、溶出液から溶媒を減圧留去後、残渣をエー
テル−イソプロピルエーテルの混液から再結晶すること
により、５．６−メチレンジオキシ−４’　、５’　　
−ジメトキシ−２，２°　−ビフェニルジカルボン酸ビ
ス（メトキシエチル）エステル９００■を無色結晶とし
て得る。
Ｍ、ｐ、５９〜６１℃ 実施例　２ （１）２−ヨード−３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ルクロリド４．６６ｇ、１．３−プロパンジオール９．
０ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン５０■をテトラヒ
ドロフラン７〇−及びトリエチルアミン４．２１−の混
液に溶解し、室温で一夜攪拌する０反応液から溶媒を減
圧留去し、残渣をメチレンクロリドで抽出し、洗浄、乾
燥後溶媒を留去して無色結晶３．８４ｇを得る。該結晶
をテトラヒドロフラン５〇−及びトリエチルアミン２９
５ｙｄのン昆液に？容解し、４−ジメチルアミノピリジ
ン５０ｍｇを加え、更に、−３０℃で２−ヨード−４，
５−ジメトキシベンゾイルクロリド３゜５ｇのジメチル
アセタミド５０Ｉｎ！溶液を滴下する、混合物を室温で
一夜撹拌後、水−酢酸エチル混液に注ぎ、有機層を分取
する。該有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣
をエーテルから再結晶することにより、２−ヨード−３
，４−メチレンジオキシ安息香酸２−　（（２−ヨード
−４，５−ジメトキシフェニル）カルボニルオキシ〕プ
ロピルエステル４．８２ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１３１〜１３３℃ （２）上記（１）の生成物を参考例１−（４１と同様に
処理することにより、５．６−メチレンジオキシ−４′
５°−ジメトキシ−２，２゛　−ビフェニルジカルボン
酸トリメチレンエステル１．８ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１９７〜１９９℃ （３）上記（２）の生成物を実施例１−（５１と同様に
処理して、５．６−メチレンジオキシ−４゛、５゜ジメ
トキシ−２，２゛　−ビフェニルジカルボン酸ビス（メ
トキシエチル）エステルを無色結晶として得る。
本島の物理化学的性質は実施例Ｉのものと一致した。
実施例　３〜１１ 対応原料化合物を実施例１又は２と同様に処理すること
により、下記第１表記載の化合物を得る。
第１表 ＊：Ｂｚｌはベンジル基を表す。
実施例　１２ （１−ａ）　　５．６−メチレンジオキシ−４″、５”
−ジメトキシ−２’　　−（２−ヒドロキシメチルフェ
ニルオキシカルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラ
クトン４ｇにメタノール１０〇−及び水酸化カリウム４
ｇの水５０．ｄ溶液を加え、３０分間加熱還流する。反
応液からメタノールを減圧留去し、１０％塩酸でｐ　Ｈ
１とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルで粉
末化することにより、５．６−メチレンジオキシ−４゛
　　５゜−ジメトキシ−２，２゛　−ビフェニルジカル
ボン酸２．８４ｇを得る。
Ｍ、ｐ、２０７〜２１０℃ （１−ｂ）　　５．６−メチレンジオキシ−４’　、５
’−ジメトキシ−２，２”　−ビフェニルジカルボン酸
トリメチレンエステルを上記（Ｉ−ａ）と同様に処理し
て、５．６−メチレンジオキシ−４゛　　５゛−ジメト
キシ−２，２“　−ビフェニルジカルボン酸１．４ｇを
得る。
本島の物理化学的性質は（１−ａ）の生成物のものと一
致した。
（２）上記（１−ａ）又は（１−ｂ）の生成物１．３ｇ
をジオキサン１０−に溶解し、該溶液にチオニルクロリ
ド１．７６−及びジメチルホルムアミド０，２ｙｄを加
え、１時間加熱還流する。反応液から溶媒を留去し、残
渣をテトラヒドロフラン１００ｍＺに溶解する。該溶液
をジエチルアミン・塩酸塩２゜０６ｇ、）ジエチルアミ
ン２．８−及びテトラヒドロフラン５０ｍｆｔの混合物
に攪拌下で加え、室温で１夜攪拌する。反応液から溶媒
を減圧留去し、残渣を酢酸エチル及び水の混液に注ぎ、
有機層を分取する。該有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をエーテル及びヘキサンの混液がら再結晶す
ることにより、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラエチル
−５，６−メチレンジオキシ−４°、５゛−ジメトキシ
−２，２”−ビフェニルジ力ルポキサミド１．２３ｇを
無色結晶として得る。
Ｍ、ｐ、１４８〜１４９℃ 実施例　１３ （１）２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸
クロリドを実施例１−（３）及び（４）と同様に処理し
て、５．６−メチレンジオキシ−５°　　６゛メチレン
ジオキシ−２”−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキ
シカルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトンを
得る。
Ｍ、ｐ、２４９〜２５２°Ｃ （２）上記（１）の生成物４ｇを実施例１２−　（１−
ａ）と同様に処理することにより、５．６−メチレンジ
オキシ−５′、６°−メチレンジオキシ−２，２′ビフ
ェニルジカルボン酸２．１ｇを得る。
Ｍ、９．２５３〜２５５℃ （３）上記（２）の生成物２０ｇをジオキサンに懸濁し
、チオニルクロリド２Ｑｍｌを加えて還流する。反応液
から溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンで共沸後、ジオ
キサン２００ｄに溶解する。該溶液に濃アンモニア水２
００ｉを一２０℃で滴下し、室温で一夜撹拌する。反応
液から溶媒を留去後、残渣を濃塩酸でｐＨ２とし、析出
晶をろ取し、水洗後、メタノールから再結晶することに
より、５．６−メチレンジオキシ−５”、６°　−メチ
レンジオキシ−２，２゛　−ビフェニルジ力ルポキサミ
ド１１ｇを無色結晶として得る。
Ｍ、ｐ、２４９〜２５０℃ 実施例　１４〜１６ 対応原料化合物を実施例１２又は１３−１２１及び（３
）と同様に処理することにより、下記第２表記載第２表 実施例　１７ Ｎ、Ｎ’　−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパ
ン−２−イル）−５，６−メチレンジオキシ−５°、６
′−メチレンジオキシ−２，２゜ビフェニルジカルボキ
サミド３ｇをチオニルクロリド２０−に加え、室温で２
時間撹拌する。反応液からチオニルクロリドを減圧留去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化するこ
とにより、５，６−メチレンジオキシ−５°　　６１−
メチレンジオキシ−２，２゛　−ビス（４，４−ジメチ
ル−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ビフェニル
２ｇを無色結晶として得る。
Ｍ、ｐ、１５２〜１５４℃ 実施例　１８ ５．６−メチレンジオキシ−５゛　　６”　−メチレン
ジオキシ−２，２°　−ビフェニルジ力ルポキサミド８
ｇをオキシ塩化リンフ０Ｐｎｉ中で４時間加熱還流する
。反応液を冷却後、氷水に注ぐ。析出晶をろ取し、クロ
ロホルムに溶解する。該溶液を水洗、乾燥後、溶媒を留
去することにより、５．６−メチレンジオキシ−５”、
６′　−メチレンジオキシ−２，２゛　−ビフェニルジ
カルボニトリル６．５ｇを無色結晶として得る。
Ｍ、ｐ、２１３〜２１５℃ 実施例　１９ ５．６−メチレンジオキシ−５″、６″　−メチレンジ
オキシ−２，２°　−ビフェニルジ力ルボニ（・リル５
ｇをピリジン１００ｍｅ及びジオキサンＩＱＱｍｌのン
昆ン夜に）脈濁し、トＩＪエチルアミン４．７ｍｌを加
えた後、硫化水素を５時間通気する。反応液を封緘後２
時間室温で放置後、反応液から溶媒を減圧留去する。残
渣をクロロホルムで抽出し、抽出液に水を加え、析出具
をろ取することにより５．６−メチレンジオキシ−５゛
　　６°　−メチレンジオキシ−２，２゛−ビフェニル
ビス（チオカルボキサミド）５．５ｇを得る。
Ｍ、　　ｐ、２３７〜２３８℃（分解）実施例　２０ ５．６−メチレンジオキシ−４″　−メトキシ−５゛−
ベンジルオキシ−２，２°　〜ビフェニルジカルボン酸
ジメチルエステル１．１５ｇをテトラヒドロフラン５〇
−及びメタノール５Ｑｗｒｌに溶解し、該溶液を４０ｐ
ｓｉの水素雰囲気中、パラジウム−炭素０．２ｇの存在
下で１６時間撹拌する。
反応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧乾固する。残渣をメ
タノールで処理して、５．６−メチレンジオキシ−４′
　−メトキシ−５°　−ヒドロキシ−２２゛　−ビフェ
ニルジカルボン酸ジメチルエステル０．８６ｇを無色結
晶として得る。
Ｍ、ｐ、１７２〜１７３　’Ｃ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は、置換もしくは非置換アミノカルボニ
    ル基、アミノチオカルボニル基、置換もしくは非置換低
    級アルコキシカルボニル基、シアノ基又は式：▲数式、
    化学式、表等があります▼で示される基であり、Ｒ＾２
    〜Ｒ＾７は、１又は２個が水素原子であり他のものが低
    級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは水
    酸基であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低
    級アルキレンジオキシ基を形成し、Ａｌｋ＾１は低級ア
    ルキレン基であることを表す。）で示されるビフェニル
    誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。 ２、Ｒ＾１がヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルキ
    ル基から選ばれる１もしくは２の基で置換されていても
    よいアミノカルボニル基；アミノチオカルボニル基；低
    級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ
    カルボニル基、シアノ基又は４，４’−ジ低級アルキル
    −４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル基である請求項
    １記載の化合物。 ３、Ｒ＾２〜Ｒ＾４は、Ｒ＾２又はＲ＾４の一方が水素
    原子又は低級アルコキシ基であり他の２つが低級アルコ
    キシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは水酸基であ
    るか又は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形
    成し、Ｒ＾５及びＲ＾６が互いに結合して低級アルキレ
    ンジオキシ基を形成し、Ｒ＾７が水素原子である請求項
    ２記載の化合物。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２〜Ｒ＾７は、１又は２個が水素原子であ
    り他のものが低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
    シ基もしくは水酸基であるか又は隣接する２つの基が互
    いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成している
    ことを表す。） で示されるビフェニルジカルボン酸化合物、そのカルボ
    キシル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ＾■−Ｈ （但し、Ｒ＾■は、置換もしくは非置換アミノ基又は置
    換もしくは非置換低級アルコキシ基を表す。）で示され
    る化合物又はその塩とを反応させ、要すれば、生成物を
    薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ビフェニル化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法
    。 ５、Ｒ＾■がヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルキ
    ル基から選ばれる１もしくは２の基で置換されていても
    よいアミノ基又は低級アルコキシ基で置換されていても
    よい低級アルコキシ基である請求項４記載の製法。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２〜Ｒ＾７は、１又は２個が水素原子であ
    り他のものが低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
    シ基もしくは水酸基であるか又は隣接する２つの基が互
    いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ａｌ
    ｋ＾２は低級アルキレン基、Ａｒｌはアリーレン基、ｎ
    は０又は１を表す、） で示される環状ジエステル化合物又はその塩と、一般式 Ｒ＾９−Ｈ （但し、Ｒ＾９は置換又は非置換低級アルコキシ基を表
    す。） で示される化合物とを反応させ、要すれば、生成物を薬
    理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ビフェニルジカルボン酸ジエステル化合物又はその薬理
    的に許容し得る塩の製法。 ７、Ｒ＾９が低級アルコキシ基で置換されていてもよい
    低級アルコキシ基、Ａｒｌが１，２−フェニレン基であ
    る請求項６記載の製法。 ８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２〜Ｒ＾７は、１又は２個が水素原子であ
    り他のものが低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
    シ基もしくは水酸基であるか又は隣接する２つの基が互
    いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ａｌ
    ｋ＾１は低級アルキレン基を表す。）で示されるビス（
    ヒドロキシアルキルアミド）化合物を分子内閉環反応に
    付し、要すれば、生成物を薬理的に許容しうる塩とする
    ことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    複素環化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製法。 ９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２〜Ｒ＾７は、１又は２個が水素原子であ
    り他のものが低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
    シ基もしくは水酸基であるか又は隣接する２つの基が互
    いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成している
    ことを表す。） で示されるビフェニルビス（カルボキサミド）化合物を
    脱水し、所望により硫化し、要すれば生成物をその薬理
    的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１＾０はシアノ基又はアミノチオカルボニ
    ル基を表し、Ｒ＾２〜Ｒ＾７は前記と同一意味を有する
    。） で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法
    。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２〜Ｒ＾７は、１又は２個が水素原子であ
    り他のものが低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
    シ基もしくは水酸基であるか又は隣接する２つの基が互
    いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成している
    ことを表す。） で示されるビフェニルジカルボン酸化合物又はその塩。
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