JP2002520407A - 異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病の治療に有用な環状化合物、医薬組成物および製造方法 - Google Patents

異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病の治療に有用な環状化合物、医薬組成物および製造方法

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JP2002520407A JP2000560117A JP2000560117A JP2002520407A JP 2002520407 A JP2002520407 A JP 2002520407A JP 2000560117 A JP2000560117 A JP 2000560117A JP 2000560117 A JP2000560117 A JP 2000560117A JP 2002520407 A JP2002520407 A JP 2002520407A
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alkyl
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ジァン−ジァク ベルテロン、
ダニエル ゲリィエ、
エリク ラスペ、
ジァン−ジァク ゼイエ、
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病の治療において使用することができる環状化合物と、これら化合物を調製する方法に関する。本発明の化合物は、式（Ｉ）： 【化１】 式中、基Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、請求項１中に与えられている意味を有する；に対応する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病の治療において使
用することができる環状化合物、それらを含む医薬組成物およびこれらの化合物
を調製する方法に関する。
【０００２】 本発明はまた、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病の治療用の医
薬品を生産するための、これらの化合物の使用にも関する。
【０００３】 ほとんどの国では、循環器疾患は、依然として、主要な疾患の１つであり、主
要な死亡原因である。男性の約３分の１は、６０歳前に主要な循環器疾患を発症
するが、女性はより低い危険率（１対１０の比）示すのみである。この疾患は年
齢と共に一層広まっていく（６５歳以後では、女性も、男性と同程度に循環器疾
患に罹患し易くなっていく）。冠動脈疾患、脳血管障害、再狭窄および末梢血管
疾患などの血管疾患は、依然として全世界を通じて死亡ならびに身体障害の主要
な原因である。
【０００４】 食事と生活習慣が、循環器疾患の発症を促進することは確かであろうが、異脂
肪血症をもたらす遺伝的素因は、循環器発作および死における重要な因子である
。
【０００５】 アテローム性動脈硬化の進行は、血漿中のリポ蛋白質の濃度異常を意味する異
脂肪血症と主に関連があるものと考えられる。この機能障害は、冠動脈疾患、糖
尿病および肥満において、特に顕著である。
【０００６】 アテローム性動脈硬化の進行を説明することに向けられた考え方は、主にコレ
ステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に集中されてきた。
【０００７】 しかし、Ｒａｎｄｌｅ ｅｔ ａｌ．（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３、７８５〜７
８９）による研究以降、トリグリセリドとコレステロールに関して、脂質の代謝
とグルコースの酸化との間の平衡調節を説明する、グルコース−脂肪酸サイクル
またはＲａｎｄｌｅサイクルという独創的な考え方が提案されてきた。この考え
方に従って、本発明者らは、脂質およびグルコースの代謝に対して同時に作用す
る新規の化合物を見出すことがその目的である、独自の目論見を発展させた。
【０００８】 フィブレートは、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」を介した作用機
序を有する、周知の治療薬である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の
主要な調節因子である（ＰＰＡＲαアイソフォーム）。ここ１０年間、チアゾリ
ジンジオンは、動物および人間における、強力な血糖降下剤と述べられてきた。
チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲのもう一つの形態：ＰＰＡＲγの強力な選択的
活性化因子であることが報告された（Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， １９９５， ２７０， １２９５３〜１２９５６）。
【０００９】 本発明者らは、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγの両アイソフォームの強力な活性化因
子である新しい型の化合物を見出した。この活性に因って、これらの化合物は実
質的に脂質低下および血糖降下効果を有する。
【００１０】 本発明の化合物は、下記式Ｉの化合物：
【００１１】
【化８】 式中、 ＸおよびＹは、互いに独立して、メチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子、ま
たは−ＮＲa−を表し、そこで、Ｒaは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ 6 〜Ｃ10）アリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の環内ヘ
テロ原子を含んでなる３〜１０員の複素環を表し、前記アリール基ならびに前記
複素環は、１個以上の、下に定義される基Ｚで任意に置換されていてもよい； Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、フタルアミド（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ
ル基、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、ｐが０〜６の整数であり、Ｒbは水素原子
または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基である基−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＲb、（Ｃ6〜Ｃ10 ）アリール基、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含
んでなる３〜１０員の複素環、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基
を表し；そして、Ｒ中に存在するアリール基ならびに前記複素環は、下に定義さ
れる基Ｚおよび（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン鎖から選択される１個以上の置換基で、
任意に置換されていてもよいと理解される； Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロキシアルキ
ル、下に定義される１個以上の基Ｗで任意に置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）ア
リール基、Ｒ8とＲ9は独立して水素原子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基である基
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ8）（ＯＲ9）、ｔが０〜６の整数であり、Ｒcが水素原子また
は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を表す基−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲc、Ｒ10とＲ11が独
立して水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、ＲdがＨまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ
ルを表すＲdＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を表すか、代わりに、Ｒ10およ
びＲ11が一緒に、ｒが４、５または６の整数である鎖−（ＣＨ2）r−を形成する
かの基−ＣＯＮＲ10Ｒ11を表し； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ1 2 ）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ 7 ）アルキル基、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含
んでなる３〜１０員の複素環、またはフルオレニル基を表し、Ｒ2またはＲ3中に
存在する前記アリール基、前記複素環および前記フルオレニルは、下に定義され
る１個以上の基Ｚで任意に置換されていてもよい； あるいは、代わりに、Ｒ2とＲ3が一緒に、ｒｌが２、３、４または５の整数で
ある鎖−（ＣＨ2）r1−を形成する、 あるいは、代わりに、Ｒ2とＲ3が一緒に、式（ａ）の基：
【００１２】
【化９】 式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたはＮ、Ｏおよ
びＳから選択された１〜個の環内ヘテロ原子を含んでなる５〜１０員の芳香族複
素環を表し、前記アリール基および前記複素環は、置換基Ｒ12およびＲ13に加え
て、下に定義される基Ｚから選択される１個以上の置換基を任意に有してもよく
；また、Ｒ12とＲ13は、一緒に、 −（ＣＨ2）m−Ｅ−（ＣＨ2）n− あるいは、 −ＣＨＲ14＝ＣＨＲ15−の鎖
：そこで、ｍおよびｎは、独立して０から６の整数であり、Ｅは、結合、Ｏ、Ｓ
、Ｒeが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを表している−ＮＲe−を表す、あ
るいは、代わりに、Ｅは、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレンまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリー
レン鎖またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含んで
なる３〜１０員の二価の複素環基を表し；また、Ｒ14およびＲ15は、独立して水
素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルおよび（Ｃ6〜Ｃ10）アリールから選択される；
を形成してもよい、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、下
に定義される１個以上の基Ｚで任意に置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含んでなる
３〜１０員の複素環を表し、前記複素環も下に定義される１個以上の基Ｚで任意
に置換されてもよい； Ｚは、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ、シアノ、フェニル、フェニル（Ｃ 1 〜Ｃ7）アルキル、トリフルオロメトキシ、１個以上のハロゲン原子で任意に置
換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜
Ｃ7）アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ7）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ7）アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノ、Ｒfが水素原子または（Ｃ1 〜Ｃ7）アルキル基を表し、Ａが（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ7）アルケ
ニレン、アルキレン鎖がＣＯＯＲf基と結合する（Ｃ1〜Ｃ7）オキシアルキレン
を表すか、または、代わりに、Ａは何も存在していないかである基−Ａ−ＣＯＯ
Ｒf、あるいは、Ｂは、前記Ａに付与された定義の何れかであり、ＲxとＲyは、
独立して、前記Ｒfに付与された定義の何れかである基−Ｂ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲx）
（ＯＲy）から選択される； Ｗは、Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ7）アルキニレン、そのアル
キレン鎖はＣＯＯＲg基と結合する（Ｃ1〜Ｃ7）オキシアルキレンを表すか、ま
たは、代わりに、Ｇは何も存在していないかであり、また、Ｒgが水素原子また
は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を表す−Ｇ−ＣＯＯＲgを表す、 あるいは、代わりに、Wは、Ｄは、Ｇに付与された上の定義の何れかであり、
また、ＲZとＲtは、独立して、Ｒgに付与された上の定義の何れかである−Ｄ−
Ｐ（Ｏ）（ＯＲz）（ＯＲt）を表す； ならびに、その製薬学的に許容される塩、 なお、それは、 （ｉ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7が水素原子を表し、ＸおよびＹが酸素原子を表
し、Ｒ4がメチルを表し、Ｒ6が水素原子またはメチル基を表す際には、Ｒ1およ
びＲは、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の二価の基のいずれをも
形成せず、
【００１３】
【化１０】 また、 （ｉｉ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が水素原子を表し、ＸおよびＹがＯを表し、
Ｒがピリジル、ピペリジルまたは置換ピペリジルを表す際には、Ｒ1は、任意に
置換されていてもよいフェニルを表していないものと理解される。
【００１４】 式Ｉは、式
【００１５】
【化１１】 の化合物の幾何異性体および立体異性体の型全てを包含する。
【００１６】 式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩は、金属、特にアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウムまたはアルミニウムなど）と、あるいは、水性アンモニアまたは第二級また
は第三級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン
またはモルホリンなど）などの塩基、または塩基性アミノ酸（リジンやアルギニ
ンなど）、またはオサミン（メグルシンなど）、またはアミノアルコール（３−
アミノブタノールや２−アミノエタノールなど）と形成された塩を含む。
【００１７】 本発明では、「アルキル」の用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシルまたはヘプチ
ルなどの、直鎖または分岐の炭化水素に基づく基を意味する。アルキル基が１個
以上のハロゲン原子で置換される場合、それは、好ましくはペルフルオロアルキ
ル、例えば、ペンタフルオロアルキルを示される。
【００１８】 「アルコキシ」の用語は、酸素原子と連結された先に定義したアルキル基を意
味する。この一例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシおよ
びヘキシルオキシ基である。
【００１９】 「シクロアルキル」の用語は、単環または多環であってもよく、３〜１２個、
好ましくは３〜８個の炭素原子を含んでもよい飽和炭化水素に基づく基を意味す
る。そのより目立って好適な基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シク
ロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルなどの単環シクロアルキルで
ある。「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
【００２０】 「アリール」の用語は、フェニルまたはナフチルなどの、６〜１０個の炭素原
子を含む単環または二環の芳香族炭化水素を基づく基を表す。
【００２１】 「複素環」の用語は、例えば、アジリジニル、オキシラニル、オキサゾリル、
フリル、テトラヒドロフリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル
、ピペリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、フタラ
ジニル、プリニル、インドリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよ
びピロリル基などの、３〜１０の環員子を含み、その内の１〜４は、酸素、硫黄
および窒素から選択される同一または異なるヘテロ原子によって占められている
。芳香族または非芳香族性の単環または二環の環を意味する。
【００２２】 「複素環」の用語は、好ましくはチエニル、フリルまたはピロリルを意味する
。
【００２３】 フタルアミド（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基は、好ましくは式
【００２４】
【化１２】 の基を意味する。
【００２５】 Ｒが（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルま
たは複素環を表す際には、そのアリール基および複素環は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレ
ン鎖で置換されていてもよい。この場合、前記アルキレン鎖の２個の遊離原子価
は、それぞれ、アリール基の、または複素環の２つの員子に連結されている。ア
リール基または複素環をＣで示す際、その形成される構造は、以下のように表さ
れることができ、
【００２６】
【化１３】 式中、ｎ’は１、２、３、４、５、６または７を表す。
【００２７】 Ｒ1が、Ｒ10およびＲ11が一緒に鎖−（ＣＨ2）r−を形成する−ＣＯＮＲ10Ｒ1 1 基を表す際には、Ｒ10、Ｒ11およびそれらを置換基としている窒素原子は、一
緒に、一つの環内窒素原子を含んでなる５〜７員の含窒素環を形成する。
【００２８】 Ｒ2またはＲ3がフルオレニルを表す際には、９−フルオレニル基であることが
好ましい。
【００２９】 Ｒ2およびＲ3が一緒に鎖−（ＣＨ2）r1−を形成する際には、Ｒ2およびＲ3お
よびそれらを置換基としている炭素原子は、一緒にシクロプロピル基を形成する
ことが好ましい。
【００３０】 ベンジル基を、好ましい（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基とし
て挙げてもよい。
【００３１】 Ｒ2およびＲ3が一緒に、（ａ）基：
【００３２】
【化１４】 式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ12およびＲ13は上に定義された通りである、を形成する際に
は、Ａ1およびＡ2は、少なくとも１個のエチレン性不飽和＞Ｃ＝Ｃ＜を含んでな
る炭化水素を基にする環、または複素環で、それぞれ、少なくとも基Ｒ12、また
はＲ13を置換基として有するものの、先に定義される基Ｚから選択される他の置
換基を有することもできる。
【００３３】 Ａ1およびＡ2については、１〜４個の置換基Ｚで任意に置換されてもよいフェ
ニルを表すことが好ましい。
【００３４】 上記するＡ1およびＡ2の模式的表記は、Ａ1およびＡ2は、炭素−炭素単結合（
それぞれ、結合１−２、または１−２’）を介して同一の炭素原子（炭素１）に
連結されており、環Ａ1の、あるいは環Ａ2の、この結合に関わる炭素原子（それ
ぞれ、２、または２’）は、それぞれ、Ｓｐ2型であること、すなわち、α位に
位置する、隣接している炭素原子（それぞれ、炭素３または３’）と二重結合を
形成することを意味することを注記しておく。
【００３５】 置換基Ｒ12は、環Ａ1上の任意な位置を占めることができ、同様に、Ｒ13はＡ2 の任意の環員子を介して環Ａ2と結合される。なお、Ｒ12およびＲ13に関しては
、それぞれα位のｓｐ2炭素、すなわち、上の式に表される（３ならびに３’）
型の炭素を置換することが好ましい。
【００３６】 本発明においては、（ａ）基の好ましい意味は、
【００３７】
【化１５】 である。
【００３８】 「アシル」の用語は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボニル基を意味し、「アシル
チオ」の用語は、式
【００３９】
【化１６】 の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオカルボニル基を意味する。
【００４０】 本発明においては、さらに、「アルキニレン」基の用語は、例えば、−ＣＨ＝
ＣＨ− または
【００４１】
【化１７】 あるいは
【００４２】
【化１８】 などの１個以上のエチレン性二重結合を有する炭化水素を基にした二価の基を意
味する。
【００４３】 「カルバモイル」基は、式−ＣＯ−ＮＨ2の一価の基を意味する。「（Ｃ1〜Ｃ 7 ）アルキルカルバモイル」基は、窒素原子上に（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を置換
したカルバモイル基を意味し、また、「ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルバモイル」
基は、窒素原子上に２個のＣ1〜Ｃ7アルキル基を置換したカルバモイル基を意味
する。
【００４４】 「（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノ」基は、窒素原子上に（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基
を置換したアミノ基を意味し、また、「ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノ」基は、
窒素原子上に２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を置換したアミノ基を意味する。
【００４５】 米国特許第４０５６５４０号は、抗痙攣活性あるいは抗不整脈活性を有する、
ベンゾジオキサン環の２位にカルボキシル官能基を有する４−フェニル−１，３
−ベンゾジオキサンなどの化合物を記載している。
【００４６】 さらに最近、抗高脂血症活性を有する［４Ｈ］−１，３−ベンゾジオキサン−
２−カルボン酸ならびにエステル類が、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｔｈｅｒ．， １９８３， ６７に記述された。
【００４７】 しかしながら、これらの化合物のベンゾジオキサン構造は、本発明の化合物の
構造とは全く異なっている。
【００４８】 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８，
１０７５〜１０８６， １９９２は、キラルなケタールの不斉合成、ならびに、
特には、式：
【００４９】
【化１９】 式中、Ｒ0は−ＣＯＯＣＨ3または−ＣＨ2ＯＨを表す；の特定の化合物の合成を
記載している。
【００５０】 しかし、この文献は、これらの化合物の薬理学的価値に関して全く言及してい
ない。加えて、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９６９， ５１は、２−アリ
ール−２−α−ピペリジル−１，３−ジオキサン型の抗炎症性化合物を記載して
いる。これら化合物の中では、以下の式：
【００５１】
【化２０】 式中、Ｒ’は、水素原子、塩素原子またはメトキシ基を表し、Ｒ0 1およびＲ0 2 は、水素原子、アルキル基またはアリール基のいずれかを表し、Ｒ0 3は、メチル
基またはメトキシ基を表す；の何れかに対応するものは、本発明の化合物と比較
的に近い。
【００５２】 しかし、これらの化合物の抗炎症活性は、本発明の化合物の抗高脂血症および
血糖降下活性とは全く比較にならない。
【００５３】 本発明の化合物の中でも、特定のものが好ましい。
【００５４】 好ましい化合物の第１の群は、そのＸおよびＹが酸素原子を表す、上で定義し
た式Ｉの化合物から成る。
【００５５】 好ましい化合物の第２の群は、そこでのＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が水素原子を
表す、式Ｉの化合物から成る。
【００５６】 好ましい化合物の第３の群は、式Ｉの化合物であって、 式中、 Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、フタルアミド（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ
ル基、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、式Ｉにおいて上で定義されている複素環
、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ
ル基を表し、Ｒ中に存在するアリール基および前記複素環は、（Ｃ1〜Ｃ7）アル
キレン鎖、ハロゲン原子、フェニル基、１個以上のハロゲン原子で任意に置換さ
れてもよい（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、あるいは、Ａなら
びにＲfは式Ｉにおいて先に定義されている基−Ａ−ＣＯＯＲfから選択された１
個以上の置換基で任意に置換されていてもよいと理解される； Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、ｔとＲcは式Ｉにおいて上で定義
されている−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲcを表し、 Ｒ2およびＲ3は、独立して水素原子、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基または（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを表し；Ｒ2およびＲ3に存在するアリール
基は、ハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子で任意に置換されてもよい（Ｃ1
〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−カ
ルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ならびに、Ａおよ
びＲfは式Ｉにおいて上で定義されている−Ａ−ＣＯＯＲfから選択された１個以
上の基で任意に置換されていてもよい； あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒に、式Ｉにおいて先に定義されている（ａ）基
を形成し、その式中、Ａ1およびＡ2はフェニル基を表し、Ｒ12およびＲ13は一緒
に、ｍ、ｎとＥが式Ｉにおいて上に定義されている鎖−（ＣＨ2）m−Ｅ−（ＣＨ 2 ）n−、またはＲ14およびＲ15は式Ｉにおいて先に定義されている鎖−ＣＨＲ14 ＝ＣＨＲ15−を形成する；あるいは、Ｒ2およびＲ3が一緒に、ｒ1が２、３、４
、または５の整数である鎖−（ＣＨ2）r1−を形成する； ものから成る。
【００５７】 好ましい化合物の第４の群は、式Ｉの化合物であって、 式中、Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアル
キル、ｐおよびＲbが式Ｉにおいて先に定義されている−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＲb 、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは式Ｉにおいて先に定義されている複素環を表し
、前記アリール基および前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基
、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、またはＡおよびＲfは式Ｉにおいて先に定義されて
いる−ＡＣＯＯＲｆから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていても
よいと理解される； Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルまたはｔおよびＲcは式Ｉにおいて先に定義され
ている基−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲc；Ｒ10およびＲ11は式Ｉにおいて先に定義さ
れている基−ＣＯＮＲ10Ｒ11を表し、 Ｒ2およびＲ3は一緒に、式Ｉにおいて先に定義されている（ａ）基であって、
式中、Ａ1およびＡ2はフェニルを表し；Ｒ12およびＲ13は一緒に、ｍおよびｎが
０を表し、Ｅが結合を表す鎖−（ＣＨ2）m−Ｅ−（ＣＨ2）n−を形成する； ものから成る。
【００５８】 これらの化合物の中でも、 Ｒは、水素原子；（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；ｐが１、２または３を表し、Ｒbが
水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを表す−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＲb；ハロゲ
ン、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ａが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
レンまたは結合を表し、ＲfがＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを表す−Ａ−ＣＯ
ＯＲfから選択された基で任意に置換されていてもよいフェニル；フリル；チエ
ニル、またはピロリルを表し、 Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、あるいはｔが０、１、２、３または４を表
し、Ｒcが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを表す−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲc を表し、 Ｒ2およびＲ3は一緒に、式Ｉにおいて先に定義されている（ａ）基であって、
Ａ1とＡ2はフェニルを表し、Ｒ12およひＲ13は一緒に、結合または（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキレン鎖を形成する；ものを形成している、 ものが特に好ましい。
【００５９】 好ましい化合物の第５の群は、式Ｉの化合物であって、 式中、Ｒは、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
ールを表し、 Ｒ1は、Ｒcは式Ｉにおいて先に定義されている−ＣＯＯＲcを表し、 Ｒ2およびＲ3は一緒に、式Ｉにおいて先に定義されている（ａ）基であって、
式中、Ａ1とＡ2がフェニルを表し、Ｒ12およびＲ13は一緒に、ｍおよびｎが０を
表しＥが結合、ＯまたはＳを表す鎖−（ＣＨ2）m−Ｅ（ＣＨ2）n−を形成する、
ものを形成する； ものから成る。
【００６０】 好ましい化合物の第６の群は、式Ｉの化合物であって、 式中、Ｒは、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
ールを表し、 Ｒ1は、Ｒcは式Ｉにおいて先に定義されている−ＣＯＯＲcを表し、 Ｒ2およびＲ3は一緒に、式Ｉにおいて先に定義されている（ａ）基であって、
式中、Ａ1とＡ2はフェニルを表し、Ｒ12およびＲ13は一緒に、Ｒ14とＲ15は式Ｉ
において先に定義されている鎖−ＣＨＲ14＝ＣＨＲ15−を形成する、ものを形成
する； ものから成る。
【００６１】 好ましい化合物の第７の群は、式Ｉの化合物であって、 基ＲまたはＲ1の少なくとも１個は、任意にエステル型またはアミド型であって
もよいカルボキシル基を有する、ものから成る。 これらの化合物の中で、好ましい化合物は、Ｒは、−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＲb［
省略］を表し、Ｒbは、式Ｉにおいて先に定義されている；あるいは、代わりに
、Ｒは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アル
キルを表し、そこで、Ｒ中に存在するアリール基は、ＡおよびＲfが式Ｉにおい
て先に定義されている基−Ａ−ＣＯＯＲfで置換されている； あるいは、代わり
に、Ｒ1は、ｔおよびＲcが式Ｉにおいて先に定義されている−（ＣＨ2）t−ＣＯ
ＯＲcを表す； あるいは、代わりに、Ｒ1は、ＧおよびＲgが式Ｉにおいて先に定
義されている−Ｇ−ＣＯＯＲgで置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表す；ある
いは、代わりに、Ｒ1は、Ｒ10およびＲ11が式Ｉにおいて先に定義されている−
ＣＯＮＲ10Ｒ11を表す； ものである。
【００６２】 好ましい化合物の第７の群の中で、以下の条件の少なくとも一つを満たすもの
が特により好ましい。
【００６３】 −ＸおよびＹが酸素原子を表す； −Ｒ4〜Ｒ7は水素原子を表す； −基ＲまたはＲ1の１個だけが、任意にエステル化されるか、またはアミドの
型であってもよいカルボキシル基を有し、他方は、好ましい化合物の第３の群に
おいて定義されているものであり、また、Ｒ2およびＲ3は、好ましい化合物の第
３の群において定義されているものである； −基ＲまたはＲ1の１個だけが、任意にエステル化されるか、またはアミドの
型であってもよいカルボキシル基を有し、他方は、好ましい化合物の第３の群に
おいて定義されているものであり、また、Ｒ2およびＲ3は、好ましい化合物の第
４の群において定義されているものである。
【００６４】 Ｒが、任意にエステル型であってもよいカルボキシル基を有する際には、−Ｃ
ＯＯＨ；Ａは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、ＲfはＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルを表す−Ａ−ＣＯＯＲf；または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニルで置
換されたフェニルを表すことが好ましい。
【００６５】 Ｒ1が、任意にエステルまたはアミドの形態であってもよいカルボキシ基を有
する際には、ｔが０、１、２、３または４であり、ＲcがＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルである−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲc；あるいは、代わりに、Ｒ10およびＲ1 1 が式Ｉにおいて先に定義されているものであるものの、Ｒ10とＲ11は一緒に鎖
−（ＣＨ2）r−を形成しない−ＣＯＮＲ10Ｒ11を表すことが好ましい。
【００６６】 本発明の化合物の例は、以下のものである。 ２−メチル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸メチル
２−メチル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸 ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−
カルボン酸エチル ２−（４−クロロフェニル）−メチル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサ
ン−２−カルボン酸 ２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２
−カルボン酸エチル ２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２
−カルボン酸 ２−（４−メチルフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−
カルボン酸エチル ２−（４−メチルフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−
カルボン酸 ５，５−ジフェニル−２−チオフェン−２−イル［１，３］ジオキサン−２−カ
ルボン酸エチル ５，５−ジフェニル−２−チオフェン−２−イル［１，３］ジオキサン−２−カ
ルボン酸 ５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸エチル ５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸 ２，５，５−トリフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸エチル ２，５，５−トリフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸 ２−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２
−カルボン酸エチル ２−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２
−カルボン酸 ５，５−ジフェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸エチル
２−フラン−２−イル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボ
ン酸エチル ２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−
カルボン酸エチル ２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−
カルボン酸 ２−イソプロピル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸
エチル ２−フェネチル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸エ
チル ２−フェネチル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸 ２−ビフェニル−４−イル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カ
ルボン酸エチル ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン
−２−カルボン酸エチル ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン
−２−カルボン酸［欠落］ ２−ビフェニル−４−イル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カ
ルボン酸 ２−［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン
−２−イル］酢酸エチル ２−［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン
−２−イル］酢酸 ２−シクロヘキシル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン
酸エチル ２−（５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−イル）安息香酸エチル ２−（５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−イル）安息香酸 ５，５−ジフェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸 ２−フラン−２−イル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボ
ン酸 ２−（１−ナフチル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボ
ン酸 ２−（１−ナフチル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボ
ン酸 ２−イソプロピル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸
［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２
−イル］メタノール ２−シクロヘキシル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン
酸 ［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２
−イル］１−ピペリジルケトン ２−［（２−メチル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−イル）メ
チル］イソインドール−１，３−ジオン ５−［４−（５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−イル）フェニル］
−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチル ５−［４−（５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−イル）フェニル］
−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸 ２−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン ２−カルボキシメチルアミノカルボニル−２−（４−クロロフェニル）−５，５
−ジフェニル［１，３］ジオキサン ５，５−ジフェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３］ジ
オキサン−２−カルボン酸エチル ２−［４−（５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−イル）フェノキシ
］−２−メチルプロピオン酸 ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオ
キサン−２−カルボン酸 ２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−［１，３］ジオキサン−２−カル
ボン酸エチル ２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−［１，３］ジオキサン−２−カル
ボン酸 ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−［１，
３］ジオキサン−２−カルボン酸エチル ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−［１，
３］ジオキサン−２−カルボン酸 ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル
）−［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸エチル ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル
）−［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸 ２−（４−クロロフェニル）スピロ［［１，３］ジオキサン−５，５’−５’Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−２−カルボン酸エチル ２−（４−クロロフェニル）スピロ［［１，３］ジオキサン−５，５’−５’Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−２−カルボン酸 ２−（４−クロロフェニル）スピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−キサン
テン］−２−カルボン酸 ２−（４−クロロフェニル）スピロ［１，３−ジオキサン−５，９’−キサンテ
ン］−２−カルボン酸 ２−（４−クロロフェニル）−５−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［１，３
］ジオキサン−２−カルボン酸エチル ２’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，５’−［１，３］ジ
オキサン］−２’−カルボン酸エチル ２’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，５’−［１，３］ジ
オキサン］−２’−カルボン酸 ５，５−ジベンジル−２−（４−クロロフェニル）−［１，３］ジオキサン−２
−カルボン酸 ２−メチルスピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−２−カル
ボン酸メチル ２−メチルスピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−２−カル
ボン酸 ２−（２−メチルスピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−２
−イル）酢酸エチル ２−（２−メチルスピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−２
−イル）酢酸 ２−（２−メトキシカルボニルエチルスピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’
−フルオレン］−２−イル）酢酸メチル ２−（２−カルボキシエチルスピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオ
レン］−２−イル）酢酸 ４−（２−メチルスピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−２
−イル）安息香酸メチル スピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−２−カルボン酸ブチ
ル スピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−２−カルボン酸 ２−フェニルスピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−２−カ
ルボン酸メチル ２−フェニルスピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−２−カ
ルボン酸 ２−［４−メチルフェニル］スピロ［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレ
ン］−２−カルボン酸エチル ２−［４−メトキシフェニル］スピロ［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオ
レン］−２−カルボン酸エチル ２−［４−メトキシフェニル］スピロ［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオ
レン］−２−カルボン酸 ２−［４−クロロフェニル］スピロ［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレ
ン］−２−カルボン酸エチル ２−［４−クロロフェニル］スピロ［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレ
ン］−２−カルボン酸 ２−［２−チエニル］スピロ［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−
２−カルボン酸エチル ２−［２−チエニル］スピロ［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレン］−
２−カルボン酸 ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］オキサジナン これらの化合物の中でも、以下のものが特に好ましい。 ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−
カルボン酸エチル ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−
カルボン酸 ２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−［１，３］ジオキサン−２−カル
ボン酸エチル ２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−［１，３］ジオキサン−２−カル
ボン酸 ２−（４−クロロフェニル）スピロ［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレ
ン］−２−カルボン酸エチル ２−（４−クロロフェニル）スピロ［１，３］ジオキサン−５，９’−フルオレ
ン］−２−カルボン酸 本発明の化合物および先の点（ｉ）および（ｉｉ）で規定されるものは、以下
の方法のいずれかを使用して調製することができる。
【００６７】 一般に、式Ｉの化合物は、式
【００６８】
【化２１】 式中、Ｘ、ＹならびにＲ2〜Ｒ7は、式Ｉにおいて先に定義されており、Ｘまたは
Ｙは、基Ｒaの前駆体である官能基で置換された窒素原子を表してもよいと理解
される； の化合物の、 式ＩＩＩ ＲＣＯ−Ｒ1 式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉにおいて先に定義されている； のケトンとの反応
によって調製することができる。
【００６９】 式Ｉにおいて、ＸおよびＹが酸素である際には、方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤを使
用することもできる。
【００７０】 方法Ａ 式ＩＩ
【００７１】
【化２２】 式中、Ｒ2〜Ｒ7は、式Ｉにおいて先に定義されている；のジオールは、 式ＩＩＩ ＲＣＯ−Ｒ1 式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉにおいて先に定義されている；のカルボニル誘導体
と反応させ、ＸおよびＹが酸素原子を表す式Ｉの化合物を得る。
【００７２】 使用される反応は、環化反応である。この反応は、標準条件下において、 Ｓ．Ｆｕｋｕｓａｗａ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９５、１０７７． Ｇ．Ｃ．Ｇ．Ｐａｌｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓａｒｃｈ、１９９６、４２６． Ｂ．Ｐ．Ｂａｎｄｇａｒ、Ｓｙｎｔｈ，Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９７、２７（４）
、６２７． Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９８７、８３９． Ｓ．Ｂ．Ｌｅｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、３６８． に記載されているように特定の触媒の存在下、あるいは、 Ｆ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｓｋｅｎｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、５０１． Ｈ．Ｓｕｅｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９
９０、３８（１１）、３１５５． に記載されているように触媒の非存在下で実施することができる。
【００７３】 反応は、典型的には、トルエンなどの、水と共沸物を形成する非プロトン性溶
媒中で、５０〜１５０℃、さらに好ましくは９０〜１２０℃の温度で、過剰量の
化合物ＩＩＩの存在下で、実施される。ジオールＩＩに対する化合物ＩＩＩのモ
ル比は、１．１と２との間、例えば、１．３と１．７との間であることが好まし
い。
【００７４】 収率を上げるためには、反応液から水を除去しつつ、パラ−トルエンスルホン
酸などの酸触媒の存在下で、ジオールをカルボニル化合物と反応させることが推
奨される。
【００７５】 一例として、このジオールＩＩは、カルボニル誘導体ＩＩＩと、ディーン−ス
ターク装置中、トルエンの還流点において、０．２当量のパラ−トルエンスルホ
ン酸の存在下、６〜８時間反応させるてもよい。
【００７６】 変法として、反応はルイス酸の存在下、１５〜３０℃との間の温度で、ハロゲ
ン化脂肪族炭化水素中において実施することもできる。この場合、ジオールＩＩ
のカルボニル誘導体ＩＩＩに対するモル比は、１．５と３との間、より好ましく
は１．８と２．２との間であることが好ましい。
【００７７】 一例として、ジオールＩＩは、２当量の誘導体ＩＩＩと、塩化メチレン中にお
いて、１当量のＢＦ3−エーテル錯体の存在下、室温で、１２〜４８時間反応さ
せるてもよい。
【００７８】 方法Ｂ ＸおよびＹが酸素原子を表す式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【００７９】
【化２３】 式中、Ｒ2〜Ｒ7は、式Ｉにおいて先に定義されている；のジオールのアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩の、 式ＩＶ
【００８０】
【化２４】 式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉにおいて先に定義されており、また、Ｘはハロゲン
原子を表す；のジハロ化合物との反応によって調製することもできる。
【００８１】 試薬として使用されるジオールＩＩの金属塩は、２個のヒドロキシル官能基は
、アルカリ土類金属の同じ金属カチオンＭ2+、あるいはアルカリ金属の二個のカ
チオンＭ+との塩とされている塩である。この反応は、アルカリ金属塩、特には
ナトリウム塩を用いて開始して、実施することが好ましい。
【００８２】 本発明の好ましい実施の形態では、この金属塩は、式ＩＩのジオールに対する
金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）の作用によって反応媒質中において
、系内で形成される。
【００８３】 ジオールＩＩの塩の化合物ＩＶとの反応は、エーテルなどの極性非プロトン溶
媒中において、１５〜３０℃の間の温度で、好ましくはジオールＩＩの金属塩を
僅かに過剰にして、実施することが好ましい。
【００８４】 収率を上げるために、この方法は、例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８３、６７に教示されているクラウンエーテルの存在
下で実施される。
【００８５】 一例として、１．１〜１．５当量のジオールＩＩを、Ｘが塩素を表す化合物Ｉ
Ｖと、溶媒として無水ジオキサン中において、水素化ナトリウムならびに１８−
クラウン−６の存在下、室温（２０℃）で反応させる。
【００８６】 方法Ｃ ＸおよびＹが酸素原子を表す式Ｉの化合物は、また、トランスアセタール化反
応、より具体的には、式ＩＩ
【００８７】
【化２５】 式中、Ｒ2〜Ｒ7は、式Ｉにおいて先に定義されている；のジオールの、式Ｖ
【００８８】
【化２６】 式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉにおいて先に定義されており、また、Ｒ16およびＲ1 7 は、独立して（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを表すか、または、一緒にｒ’が４、５ま
たは６の整数である−（ＣＨ2）r'−型のアルキレン鎖を形成するかする； の
ケタールとの反応によって得ることができる。
【００８９】 この反応は、好ましくは、トルエンなどの、水と共沸物を形成する非プロトン
性溶媒中において、８０〜１５０℃との間の温度、例えば、９０〜１２０℃との
間の温度で実施する。収率を上げるためには、過剰量の式ＩＩのジオール（１．
５〜３当量、好ましくは１．８〜２．２当量）ならびにパラ−トルエンスルホン
酸などの酸触媒の存在下で、この方法を実施することが望ましい。
【００９０】 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８、８０、６６１３の示唆に従ってもよ
い。
【００９１】 一例として、２当量のジオールＩＩを１当量の化合物Ｖと、ディーン−スター
ク装置中、還流下のトルエン中において、０．２当量のパラ−トルエンスルホン
酸の存在下、１〜４時間反応させる。
【００９２】 方法Ｄ ＸおよびＹが酸素原子を表す式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム３に従い、
中間体シリル誘導体を形成することによって、式ＩＩのジオールから合成するこ
とができる。
【００９３】 スキーム３
【００９４】
【化２７】 このスキームにおいて、ＲならびにＲ1〜Ｒ7は、式Ｉにおいて先に定義されて
おり、また、Ｔ1〜Ｔ3は、独立して（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを表す。
【００９５】 この方法では、ジシリル誘導体ＸＩは、常法に従い調製される。これを実施す
るために、当業者は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、４２
、１２１４３ならびにＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４、２６３を参照するとよい
。このジシリル誘導体ＸＩは、好ましくは、形成された際、それが反応するケト
ンＩＩＩの存在下、系内にて形成される。この場合、これら２種の反応は、ハロ
ゲン化脂肪族炭化水素などの極性非プロトン溶媒中において、実施することが好
ましい。ジオールＩＩに対するケトンＩＩＩのモル比は、１．１と２との間、よ
り好ましくは１．３と１．７との間とすることが好ましい。シリル化は、例えば
、（アルキル部分がＣ1〜Ｃ6である）アルコキシトリアルキルシラン誘導体の作
用によって実施される。好ましくは、大過剰量のアルコキシトリアルキルシラン
を、ジオールＩＩと、触媒としてトリフルオロメタンスルホネートの存在下で反
応させる。ジオールに対するアルコキシトリアルキルシランのモル比は、例えば
、２と６との間、より好ましくは３と５との間とする。
【００９６】 反応液の温度は、通常は、−４０〜−１０℃との間に維持する。
【００９７】 一例として、１当量の式ＩＩＩ［誤記］のケトンを１．３当量のジオールＩＩ
と、無水塩化メチレン中において、４当量のイソプロポキシトリメチルシランの
存在下、約−２０℃の温度、０．０１当量のトリメチルシリルトリフルオロメタ
ン−スルホネート０．０１当量の存在下において反応させることができる。反応
時間は、典型的には約３時間である。
【００９８】 式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は、市販されているか、あるいは、有機化学
の標準的方法を実施することによって活性化化合物から容易に調製される。
【００９９】 式Ｖのアセタールの合成については、当業者は、また「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
１９８３、２０３」を参照してもよい。
【０１００】 ある種の式ＩＩのジオールは、文献に記載されている。
【０１０１】 式ＩＩの化合物は、以下の方法ａ）、ｂ）またはｃ）のいずれかを実施して得
ることもできる。
【０１０２】 方法ａ） この反応スキームは、以下に表される。
【０１０３】 スキーム４
【０１０４】
【化２８】 このスキームにおいて、Ａ1、Ａ2、Ｒ12およびＲ13は、式Ｉにおいて先に定義
されており、また、Ａｌｋは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す。
【０１０５】 ケトンＶＩＩＩからエポキシドＶＩＩを合成するために、当業者は、 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８、８０、６３８９またはＪ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．１９３１、５３、２０５に記載された研究の示唆に従ってもよい 例えば、式ＶＩＩＩのケトンは、式ＩＸ
【０１０６】
【化２９】 式中、Ｇｒｐは、（塩素原子などの）脱離基を表し、また、Ａｌｋは、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルを表す；の化合物と、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属
アルコキシドなどの塩基の存在下、反応させることが可能である。好ましくは、
反応は、エーテルなどの極性非プロトン溶媒中において、４５℃を超えない温度
で実施する。場合によって、反応が発熱性である際には、反応中、反応液を冷却
しなくてはならない。化合物ＶＩＩＩに対して過剰量の化合物ＩＸを使用するこ
とが有利である。１．２と２との間の、化合物ＶＩＩＩに対する化合物ＩＸのモ
ル比が適切である。
【０１０７】 一例として、化合物ＶＩＩＩを１．５当量のクロロ酢酸エチルと、水素化ナト
リウムまたはナトリウムエトキシドの存在下、テトラヒドロフラン中において、
反応液を４５℃以下の温度に維持しつつ、反応させる。
【０１０８】 式ＶＩのアルデヒドは、エポキシドＶＩＩから、常法により得られる。例えば
、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８、１１、３８０を参照することが可能である
。
【０１０９】 一般に、式ＶＩＩのエポキシドは、段階２において、水酸化カリウムなどの塩
基で、１５〜１２０℃との間の温度で処理される。例えば、Ａｌｋがエチルを表
す際には、エポキシドＶＩＩを、ＫＯＨの存在下、８時間還流させる。
【０１１０】 得られた式ＶＩのアルデヒドを式ＩＩのジオールに変換するために、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．１９６９、１２、４６２ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９、
２０３１に示唆されているように、この工程を実施するとよい。
【０１１１】 一例として、ジオールＩＩは、アルデヒドＶＩを（１．２から２当量のホルム
アルデヒドの）ホルムアルデヒドの水性溶液で、（１から２当量の）炭酸カリウ
ムなど塩基の存在下において、処理することによって得られる。反応温度は、１
５〜１３０℃との間、好ましくは８０と１２０℃との間が有利である。
【０１１２】 式ＶＩＩＩのケトンは、市販されているか、あるいは、市販化合物から容易に
調製される。
【０１１３】 方法ｂ） この工程を実施する他の方法を、以下のスキーム５に図示する。
【０１１４】 スキーム５
【０１１５】
【化３０】 ケトンＶＩＩＩから出発して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２、３５、２５
、４０７５に例示されたものと同様な工程の実施に拠って、中間体エポキシドＸ
を形成することによって、アルデヒドＶＩは調製される。アルデヒドＶＩを式Ｉ
Ｉのジオールに変換するためには、方法ａ）において、前述した方法を実施する
。典型的には、アルデヒドＶＩは、例えば、０．２ｍｏｌの３７％ホルムアルデ
ヒド水溶液と、エタノール中において、炭酸カリウム（０．０５ｍｏｌ）のよう
な塩基の存在下、２０時間還流して反応させる。エタノールの量の約１／５に相
当する水を、溶液に添加することが有利である。
【０１１６】 方法ｃ） 第３の変法では、式ＩＩのジオールは、以下の反応スキーム６に従って得るこ
とができる。
【０１１７】 スキーム６
【０１１８】
【化３１】 式中、Ａｌｋは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、また、Ａ2、Ｒ12およびＲ13は
、式Ｉにおいて先に定義されている。
【０１１９】 エステルＸＩは、ブチルリチウムの作用によって、テトラヒドロフラン中にお
いて、−７０と−３０℃との間の温度で金属化することができる。次いで、この
反応混合物を、０と２５℃との間の温度で気体のホルムアルデヒドと反応させる
ことで、α−ヒドロキシメチル誘導体が与えられる。この化合物は、適切な還元
剤の作用で、常法によって還元される。水素化リチウムアルミニウムを、還元剤
として挙げることができる。この場合、反応液を１０℃以下の温度に維持すると
、反応は２時間後には完了する。
【０１２０】 式ＩＩのある種の化合物は新規である。その態様の１つに従い、本発明は、 −２，２−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール； −２，２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１，３−ジオ
ール； −５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イ
ルメタノール；ならびに −（９−ヒドロキシメチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノール から選択される、新規である式ＩＩのジオールに関する。
【０１２１】 式ＸＩのエステルは、市販の製品であるか、または、市販の製品から容易に調
製される。
【０１２２】 以下の方法Ｅは、ＸがＯを表し、ＹがＳを表す式Ｉの化合物の生成を可能とす
る。
【０１２３】 方法Ｅ この方法では、式ＸＩＩ
【０１２４】
【化３２】 式中、Ｒ2〜Ｒ7は、式Ｉにおいて先に定義されている；の化合物を、式ＩＩＩ ＲＣＯ−Ｒ1 ＩＩＩ のケトンと反応させる。
【０１２５】 この反応は、式ＸＩＩの化合物の調製についても例示している、以下の出版物
、 Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６
２、８４、２３７７ Ａ．Ｊ．Ｌｉｅｐａ ｅｔ ａｌ．、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９８６、
３９、１７４７ Ｒ．Ｃａｐｕｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８７、３８６ Ｂ．Ｂｕｒｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８２、８３１ Ｆ．Ｅ．Ｚｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．、１９７８、３１、２７６７ に記載されている方法に準じて、実施することもできる。
【０１２６】 Ｃａｐｕｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８７、３８６に記載
されるものに基づく技法は、アセトニトリルなどの極性非プロトン溶媒において
、ポリスチリルジフェニルヨードホスホニウムヨウ化物の存在下、１０と４０℃
との間の温度、好ましくは室温（約２０℃）での、ケトンＩＩＩの化合物ＸＩＩ
との反応によりなっている。２０℃で、無水アセトニトリルを用いると、反応は
３０分〜２時間以内に完了する。
【０１２７】 ＸおよびＹが基−ＮＲa−である式Ｉの化合物の合成については、以下の方法
Ｆが、使用可能である。
【０１２８】 方法Ｆ この方法では、ジアミンＸＩＩＩを、
【０１２９】
【化３３】 式中、Ｒ2〜Ｒ7は、式Ｉにおいて先に定義されており、また、Ｒ18およびＲ19は
、独立して式ＩにおいてＲaに与えられた意味の１つを有するか、あるいは、こ
れらの意味を持つもののいずれかをもたらす前駆体基を表す； 式ＩＩＩ ＲＣＯ−Ｒ1 ＩＩＩ のケトンと反応させる。
【０１３０】 この反応を実施するための操作条件は、この方法を実施する可能性のある当業
者により、例えば、 Ｐ．Ｍ．Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．１、１９７７、１９５４ Ｔ．Ａｒａｋｉ ｅｔ ａｌ．、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１９９５、
２１（７）、１９８８ Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８５、
４１（１８）、３８０３ Ｒ．Ｇｏｓｍｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９１、１１１ Ａ．Ａｌｅｘａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９１、６２５ Ｍ．Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９１、７２９ Ｔ．Ｏｋａｗａｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．、１９９０、２０、１３８５ 中の教示に従い、容易に決定することができる。
【０１３１】 典型的には、ＸＩＩＩのＩＩＩとの反応は、芳香族炭化水素などの非プロトン
溶媒中において、８０〜１５０℃、好ましくは９０〜１２０℃の温度で実施され
る。
【０１３２】 ＸＩＩＩに対するＩＩＩのモル比は、１と５の間、より好ましくは１と３の間
とすることができる。反応速度および収率を増加させるために、この反応はパラ
トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下で、好適に実施することができる。
【０１３３】 一例として、１当量のＸＩＩＩを１〜３当量のケトンＩＩＩと、還流トルエン
中において、ディーン−スターク装置中、０．２〜２．２当量のパラ−トルエン
スルホン酸の存在下、６から２４時間反応させる。
【０１３４】 Ｒ18またはＲ19が、Ｒａの前駆体である基を表す際には、ＸＩＩＩのＩＩＩと
の反応に次いで、得られた化合物を式Ｉの化合物に変換する段階を行う。
【０１３５】 この変換の操作条件は、その各人の一般知識に拠って、当業者は容易に決定で
きる ＸＩＩＩ型の化合物は、例えば、Ｈ．Ｐ．Ｋａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９５９、２８１０に記載されているスキームに従って、
合成することができる。
【０１３６】 ＸがＯを表し、Ｙが−ＮＲa−を表す式Ｉの化合物の合成については、以下の
方法Ｇを実施してもよい。
【０１３７】 方法Ｇ 以下の化合物ＸＩＶを、
【０１３８】
【化３４】 式中、Ｒ2〜Ｒ7は、式Ｉにおいて先に定義されており、また、Ｒ20は、先にＲ17 に与えられた意味の１つを有する； 式ＩＩＩのケトン： ＲＣＯ−Ｒ1 式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉにおいて先に定
義されている； と反応させる。
【０１３９】 ＲaがＨ以外である式Ｉの化合物は、ＲaがＨである対応する式Ｉの化合物から
Ｎ−アルキル化によって得ることができる。Ｎ−アルキル化は、それ自体当業者
にとって既知の手法、例えば、ヨウ化アルキルまたは硫酸ジアルキルの作用によ
って、実施することができる。
【０１４０】 化合物ＸＩＶのケトンＩＩＩとの反応の操作条件は、この種の反応技法に通常
に使用される条件である。それらは、以下の出版物、 Ｗ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｅｒ．Ｄ
ｔｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｇｅｓ．、１９６６、２９９、９９７ Ｇ．Ｂｅｒｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９８３、３８、
２、８９ Ｅ．Ｄ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６
３、３７３６ Ｅ．Ｂｉｅｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９６１、１６６
４ のいずれかから推定することも可能である。
【０１４１】 一般に、方法Ｆにおいて規定した操作条件は、適切であろう。
【０１４２】 一例として、アミノアルコールＸＩＶを１〜３当量のケトンＩＩＩと、還流ト
ルエン中において、０．２〜１．２当量のパラ−トルエンスルホン酸の存在下、
ディーン−スターク装置中で、４〜１０時間反応させることができる。
【０１４３】 アミノアルコールＸＩＶは、例えば、Ｃ．Ａ．Ｇｒｏｂ ｅｔ ａｌ．、Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ、１９７２、５０１に記載されたスキームに従って、
調製することができる。
【０１４４】 前記に引用した出版物は、また、式ＸＩＶのアミノアルコールの調製について
も例示している。
【０１４５】 ＸおよびＹがＳを表す式Ｉの化合物は、以下の方法Ｈを実施することによって
調製してもよい。
【０１４６】 方法Ｈ この方法では、式ＸＶのジチオールを、
【０１４７】
【化３５】 式中、Ｒ2〜Ｒ7は、式Ｉにおいて先に定義されている； 式ＩＩＩのケトン： ＲＣＯ−Ｒ1 式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉにおいて先に定
義されている； と反応させる。
【０１４８】 この方法は、好ましくは、エーテルなどの極性非プロトン溶媒中において、１
５〜３０℃の、より好ましくは１８〜２５℃の温度で、僅かに過剰量のケトンＩ
ＩＩの存在下で実施する。
【０１４９】 化合物ＸＶの化合物ＩＩＩに対するモル比は、通常、１と２との間、好ましく
は１．３と１．７との間である。
【０１５０】 この反応を遂行するに当たって、より一般的には、 Ｉ．Ｓｈａｈａｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６６、１００
５ Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、２８２を
参照することが可能である。
【０１５１】 一例として、化合物ＸＶを１．２当量のケトンＩＩＩと、ジオキサン中、２０
℃で、反応が完了するまで（一般的に５分から２時間で十分である）、反応させ
る。
【０１５２】 式ＸＶのジチオールは、特には、Ｊ．Ｈｏｕｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７、６８２５〜６８３６およびＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｔ
ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７６、３５８３〜３
５９０に例示される、それ自体公知な方法で調製される。
【０１５３】 本発明の化合物の脂質低下活性および血糖降下活性は、それらのＰＰＡＲαお
よびＰＰＡＲγ型受容体を活性化させる能力の結果である。ＰＰＡＲα受容体の
活性化は、実施例４の化合物の場合、ラット初代肝細胞を使用して検証された。
【０１５４】 より詳細には、脂質代謝（アシルＣｏＡオキシダーゼ）、または脂質輸送（ア
ポＡ−Ｉ、アポＣ−ＩＩＩ）に関係する遺伝子発現に対する、本発明の化合物の
効果は、ＢｅｒｒｙおよびＦｒｉｅｎｄの最初の方法（Ｂｅｒｒｙ Ｍ、Ｆｒｉ
ｅｎｄ Ｄ．１９６９、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４３：５０６〜５２０）の既
報の変法（Ｂｅｒｔｈｏｕ Ｌ、Ｓａｌａｄｉｎ Ｒ、ＹａＱｏｏｂ Ｐ、Ｂｒ
ａｎｅｌｌｅｃ Ｄ、Ｃａｌｄｅｒ Ｐ、Ｆｒｕｃｈａｒｔ ＪＣ、Ｄｅｎｅｆ
ｌｅ Ｐ、Ａｕｗｅｒｘ Ｊ、Ｓｔａｅｌｓ Ｂ．１９９５．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．：２３２、１７９〜１８７）に従って得られた、ラット肝細胞の初
代培養のモデルで研究した。これらの遺伝子は、ＰＰＡＲによって同調的に調整
され、したがって、肝組織に主に発現するＰＰＡＲαの活性化の良いマーカーと
なる（Ｂｒａｉｓｓａｎｔ Ｏ、Ｆｏｕｆｅｌｌｅ Ｆ、Ｓｃｏｔｔｏ Ｃ、Ｄ
ａｕｃａ Ｍ、Ｗａｈｌｉ Ｗ；１９９５．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ：１３
７、３５４〜３６６）。肝細胞は、コラゲナーゼの「その場での」肝注入によっ
て単離し（体重が２００と２５０ｇとの間の範囲のＷｉｓｔａｒラット）、組織
をホモジネートし、ナイロンで濾過して、低速で遠心分離し、（トリパン・ブル
ー試験による推定生存率が９０％を超える場合）プレート当たり１０7細胞の割
合で接種した。この細胞は、接種開始時から、牛胎児血清１０％、ウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）０．２％（質量／体積）、グルコース３ｇ／ｌおよび重炭酸塩
２６ｍＭ、グルタミン２ｍＭおよび抗生物質を補ったＬ１５培地中で、（ＤＭＳ
Ｏに溶解した化合物により）刺激を与えた。５％ＣＯ2／９５％空気の湿潤な雰
囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞をチオシアン酸グアニジ
ン溶液で溶解して、ＲＮＡをフェノール（ｐＨ４／クロロホルム）で抽出し、分
光光度計でアッセイし、膜に移行させ（ドット・ブロット、ノーザン・ブロット
）、以前に記載された手順（Ｓｔｅａｌｓ Ｂ、Ｖａｎ Ｔｏｌ Ａ、Ａｎｄｒ
ｅｕ Ｔ、Ａｕｗｅｒｘ Ｊ；１９９２．Ａｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏ
ｍｂ．１２：２８６〜２９４）に従って、特異的な分子プローブでハイブリダイ
ズさせた。その組織発現が安定な、ヒトＰＯ酸性リボゾームリン蛋白質をコード
するクローン３６Ｂ４のｃＤＮＡ（Ｍａｓｉａｋｏｗｓｋｉ Ｐ、Ｂｒｅａｔｈ
ｎａｃｈ Ｒ、Ｂｌｏｃｈ Ｊ、Ｇａｎｎｏｎ Ｆ、Ｋｒｕｓｔ Ａ、Ｃｈａｍ
ｂｏｎ Ｐ；１９８２．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０：７８９５〜７９
０３）を対照プローブとして使用した。
【０１５５】 ｃＤＮＡプローブは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍから販売され
ているキットによって、ランダムプライマーを使用して32Ｐで標識した。膜は、
既に記載された方法（Ｓｔａｅｌｓ Ｂ、Ｖａｎ Ｔｏｌ Ａ、Ａｎｄｒｅｕ
Ｔ、Ａｕｗｅｒｘ Ｊ；１９９２。Ａｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．
１２：２８６〜２９４）に従って、各プローブ１．５×１０6ｃｐｍ／ｍｌでハ
イブリダイズした。それらを、０．５×ＳＳＣ緩衝液およびＳＤＳ０．１％で室
温で１０分間１回、および同緩衝液で６５℃で３０分間２回洗浄し、次いで、オ
ーロラジオグラフィー（Ｘ−ＯＭＡＴ−ＡＲフィルム、コダック）を行った。こ
のオートラジオグラフィーを、濃度計（Ｂｉｏｒａｄ ＧＳ６７０濃度計）で分
析した。 肝遺伝子発現に対する実施例４の化合物の効果を研究した。
【０１５６】 ＡＣＯ遺伝子の肝発現は、実施例４の化合物（２５μＭ）を用いる２４時間処
理によって増加する。この応答は、肝細胞をＡＲαリガンドおよび活性因子であ
る（Ｄｅｖｃｈａｎｄ Ｐ、Ｋｅｌｌｅｒ Ｈ、Ｐｅｔｅｒｓ Ｊ、Ｖａｓｑｕ
ｅｚ Ｍ、Ｇｏｎｚａｌｅｓ Ｆ、Ｗａｈｌｉ Ｗ．；１９９６。Ｎａｔｕｒｅ
；３８４：３９〜４３）フィブレートで処理した際に、既に観察された典型的な
効果である（Ｂｅｒｔｈｏｕ Ｌ、Ｓａｌａｄｉｎ Ｒ、ＹａＱｏｏｂ Ｐ、Ｂ
ｒａｎｅｌｌｅｃ Ｄ、Ｃａｌｄｅｒ Ｐ、Ｆｒｕｃｈａｒｔ ＪＣ、Ｄｅｎｅ
ｆｌｅ Ｐ、Ａｕｗｅｒｘ Ｊ、Ｓｔａｅｌｓ Ｂ．１９９５．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．：２３２、１７９〜１８７）（Ｓｔａｅｌｓ Ｂ、Ｖｕ−Ｄａｃ
Ｎ、Ｋｏｓｙｋｈ Ｖ．Ａ．、Ｓａｌａｄｉｎ Ｒ，Ｆｒｕｃｈａｒｔ Ｊ．
Ｃ．、Ｄａｌｌｏｎｇｅｖｉｌｌｅ Ｊ．、Ａｕｗｅｒｘ Ｊ．；１９９５。Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：７０５〜７１２）。これらの結果は、本発明
の化合物は、ＰＰＡＲαを介して作用することを示唆する。同様の結果が、２つ
の独立した実験でも再現された。
【０１５７】 実施例４（２５μｍ）の化合物を用いて２４時間処理した、初代培養のラット
肝細胞における、ＡＣＯ遺伝子をコードするｍＲＮＡの発現。
【０１５８】 値は、基準値に対して、相対値（％）で表している。
【０１５９】
【表１】 ＰＰＡＲγの活性化も、実施例４の化合物の場合に、同様に検証した。
【０１６０】 ＰＰＡＲγの活性化の解析は、ＰＰＡＲγを発現する細胞におけるＰＰＡＲ制
御下でのレポーター遺伝子（ＣＡＴ（クロラムフェニコールアセチルトランスフ
ェラーゼ））の発現を可能にするＤＮＡのトランスフェクションに基づいている
。既に記載されたレポーター・プラスミドＪ３ＴｋＣＡＴ（Ｆａｊａｓ Ｌ、Ａ
ｕｂｏｅｕｆ Ｄ、Ｒａｓｐｅ Ｅ、Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ Ｋ、Ｌｅｆｅｂｖ
ｒｅ Ａ．Ｍ．、Ｓａｌａｄｉｎ Ｒ、Ｎａｊｉｂ Ｊ、Ｌａｖｉｌｌｅ Ｍ、
Ｆｒｕｃｈａｒｔ Ｊ．Ｃ．、Ｄｅｅｂ Ｓ、Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ Ａ、Ｆｉ
ｌｅｒ Ｊ、Ｂｒｉｇｇｓ Ｍ、Ｓｔａｅｌｓ Ｂ、Ｖｉｄａｌ Ｈ、Ａｕｗｅ
ｒｘ Ｊ．；１９９７．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１８７７９〜１８７
８９）は、プラスミドｐＢＬＣＡＴ４の単純ヘルペスウイルスのチミジンキナー
ゼ遺伝子のプロモータの上流にクローニングされた、ヒトアポＡ−ＩＩ遺伝子の
ＰＰＡＲ応答因子の３個のコピーを含んでいる（Ｓｔａｅｌｓ Ｂ、Ｖｕ−Ｄａ
ｃ Ｎ、Ｋｏｓｙｋｈ Ｖ．Ａ．、Ｓａｌａｄｉｎ Ｒ、Ｆｒｕｃｈａｒｔ Ｊ
．Ｃ．、Ｄａｌｌｏｎｇｅｖｉｌｌｅ Ｊ、Ａｕｗｅｒｘ Ｊ．；１９９５．Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：７０５〜７１２）。使用する細胞は、ＳＶ４
０ウイルスによって形質転換され、ＰＰＡＲγを発現する、ミドリザルＣＶ１細
胞およびＣＯＳ細胞である（Ｆｏｒｍａｎ Ｂ、Ｔｏｎｔｏｎｏｚ Ｐ、Ｃｈｅ
ｎ Ｊ、Ｂｒｕｎ Ｒ、Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ Ｂ、Ｅｖａｎｓ Ｒ．；１９９
５．Ｃｅｌｌ．８３：８０３〜８１２）。これらの細胞は、皿（直径５ｃｍのプ
レート皿）当たり、３０００００細胞の割合で接種し、既に記載された方法に従
ってレポーターＤＮＡ５００ｎｇでトランスフェクトした（Ｆａｊａｓ Ｌ、Ａ
ｕｂｏｅｕｆ Ｄ、Ｒａｓｐｅ Ｅ、Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ Ｋ、Ｌｅｆｅｂｖ
ｒｅ Ａ．Ｍ．、Ｓａｌａｄｉｎ Ｒ、Ｎａｊｉｂ Ｊ、Ｌａｖｉｌｌｅ Ｍ、
Ｆｒｕｃｈａｒｔ Ｊ．Ｃ．、Ｄｅｅｂ Ｓ、Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ Ａ、Ｆｉ
ｌｅｒ Ｊ、Ｂｒｉｇｇｓ Ｍ、Ｓｔａｅｌｓ Ｂ、Ｖｉｄａｌ Ｈ、Ａｕｗｅ
ｒｘ Ｊ．；１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１８７７９〜１８７
８９）。５〜６時間後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、牛胎児血清１０％を含んだ
新鮮培地（ＤＭＥＭ）で３６時間インキュベートした。トランスフェクション後
、細胞を溶解して、既に記載された方法に従ってＣＡＴ活性を測定した（Ｆａｊ
ａｓ Ｌ、Ａｕｂｏｅｕｆ Ｄ、Ｒａｓｐｅ Ｅ、Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ Ｋ、
Ｌｅｆｅｂｖｒｅ Ａ．Ｍ．、Ｓａｌａｄｉｎ Ｒ、Ｎａｊｉｂ Ｊ、Ｌａｖｉ
ｌｌｅ Ｍ、Ｆｒｕｃｈａｒｄ Ｊ．Ｃ．、Ｄｅｅｂ Ｓ、Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉ
ｇ Ａ、Ｆｌｉｅｒ Ｊ、Ｂｒｉｇｇｓ Ｍ、Ｓｔａｅｌｓ Ｂ、Ｖｉｄａｌ
Ｈ、Ａｕｗｅｒｘ Ｊ．；１９９７．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１８７
７９〜１８７８９）。これを、対照値に対する相対値で表した。
【０１６１】 実施例４の化合物の効果を図１に示した。
【０１６２】 Ｊ３ＴｋＣＡＴ構築体でトランスフェクトしたＣｏｓ細胞のＣＡＴレポーター
遺伝子の活性は、これらの細胞を実施例４の化合物の存在下でインキュベートす
ると増加する。一方、 Ｃｏｓ細胞をＰＰＡＲ応答因子を欠損したｐＢＬＣＡＴ
４プラスミドでトランスフェクトした際には、実施例４の化合物は不活性である
。
【０１６３】 図１では、Ｔは各レポーター（ＴｋＣＡＴまたはＪ３ＴｋＣＡＴ）の対照値を
表している。
【０１６４】 最後の試験では、実施例４の化合物の脂質低下活性および血糖低下活性をｄｂ
／ｄｂマウスで評価した。
【０１６５】 ２月齢のｄｂ／ｄｂマウスを、１５日間毎日実施例４の化合物（１００ｍｇ／
ｋｇ／日）で経口的に処理した。各評価群は７匹の動物で構成される。処理の３
日後（Ｄ３）および１５日後（Ｄ１５）に、軽く麻酔し、絶食しないで、眼窩後
方試料を採取した。
【０１６６】 以下の測定を行った。
【０１６７】 Ｄ３およびＤ１５における糖血症（グルコースオキシダーゼ）およびＤ１５に
おける血清の脂質パラメータ（ＣＯＢＡＳ）：トリグリセリド、総コレステロー
ル（ＣＨＯＬ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）および遊離脂肪酸（ＦＦ
Ａ）のアッセイ（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘおよびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製
のアッセイキット）。
【０１６８】 得られた結果を以下の表に示した。この表中の示す測定値は、平均値±標準誤
差）である。
【０１６９】
【表２】 本発明の対象は、さらに、上述の式Ｉの化合物、式ＸＶＩの化合物、
【０１７０】
【化３６】 式中、ＲおよびＲ1は一緒に、下記の基の一つを形成する；
【０１７１】
【化３７】 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は水素原子を表し； ＸおよびＹは酸素原子を表し； Ｒ4はメチルを表し； Ｒ6は水素原子またはメチル基を表す； ならびにこれらの化合物の薬剤学的に許容される塩、これらより選択される少な
くとも一つの活性成分の有効量を、少なくとも１種の薬剤学的に許容される賦形
剤と組合わせて含む医薬組成物である。
【０１７２】 これら組成物は、速放性または徐放性顆粒、ゼラチンカプセルまたは錠剤の形
態で経口的に、注射溶液の形態で静脈内に、接着性経皮吸収デバイスの形態で経
皮的に、または液剤、クリームまたはジェルの形態で局所的に投与することがで
きる。
【０１７３】 経口投与のための固形組成物は、充填剤ならびに、適宜、結合剤、崩壊剤、潤
沢剤、色素またはフレーバ増強剤を活性成分に添加し、そして、かかる混合物を
錠剤、コーティング剤、顆粒、散剤またはカプセルに形成することによって調製
される。
【０１７４】 充填剤の例は、ラクトース、コーンスターチ、シュクロース、グルコース、ソ
ルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化シリコンを含み、また、結合剤の例
は、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン
酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンを含む。潤沢剤の例は、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油を
含む。色素は、医薬品における使用が認可されたものは、いずれも使用できる。
フレーバ増強剤の例は、ココアパウダー、標品状ミント、香料パウダー、油状ミ
ント、ボルネオールおよびシナモン粉末を含む。言うまでもないが、この錠剤ま
たは顆粒は、糖、ゼラチンなどで適切に被覆することができる。
【０１７５】 活性成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、適宜、前記化合物を
ｐＨ調整剤、緩衝液、懸濁剤、溶解補助剤、安定化剤、緊張剤および／または保
存剤と混合し、そして、かかる混合物を標準的方法に従って静脈内、皮下または
筋肉内への注射用形態に変換して、調製する。適切ならば、得られた注射形態は
標準的方法で凍結乾燥することができる。
【０１７６】 懸濁剤の例は、メチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、粉末トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムおよびポリエトキシ化モノラウリン酸ソルビタンを含む。
【０１７７】 溶解補助剤の例は、ポリオキシエチレンで凝固したヒマシ油、ポリソルベート
−８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタンおよびヒ
マシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０１７８】 さらに、安定化剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテ
ルを含み、一方保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸エチル、ソルビン酸、フェニル ［脱字］、クレゾールおよびクロロクレゾ
ールを含む。
【０１７９】 本発明の対象は、さらに、先に定義した式Ｉの化合物、上に定義した式ＸＶＩ
の化合物、式ＸＶＩＩの化合物、
【０１８０】
【化３８】 式中、ＸおよびＹは酸素原子を表し、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素原子を表し、 Ｒは、ピリジル、ピペリジル、式Ｉにおいて上で定義した基Ｚから選択された
１個以上の基で置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン鎖置換のピリジ
ル、および先に定義された基Ｚから選択された１個以上の基で置換されていても
よい、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン鎖置換のピペリジルを表し、 ならびに Ｒ1は、式Ｉにおいて上で定義される基Ｗの１つ以上で置換されていてもよい
フェニルを表す； ならびにこれら化合物の薬剤学的に許容される塩から選択される活性成分の、異
脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病の予防または治療目的の医薬品を
調製するための使用である。
【０１８１】 続く実施例は、非限定的に本発明を説明する。
【０１８２】 以下の略語は、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）データにおいて、ｓは単一線、
ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｏは八重線、およびｍは多重線を示すた
め用いている。化学シフトδは、ｐｐｍで表している。ｍ．ｐ．は融点を表し、
また、ｂ．ｐ．は沸点を表す。
【０１８３】 実施例１ ２−メチル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸メチ
ル ２，２−ジフェニル−１，３−プロパンジオール２２．８ｇ（０．１Ｍ）およ
びピルビン酸メチル１００ｇ（０．９８Ｍ）の混合物を、５００ｍｌの丸底フラ
スコ中、窒素雰囲気下で７０℃に加熱する。Ｐ2Ｏ5２２．４ｇ（０．１５６Ｍ）
を数回に分けて添加する。発熱反応が起こり、温度は９８℃まで上昇する。この
混合物を、室温に戻るまで放置し、そして、ゆっくり氷冷した水中に注ぐ。混合
物を、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水酸化ナトリウムおよび水で洗浄する。
抽出物を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（７０ＣＨ2Ｃｌ2／５０
シクロヘキサン溶出液）にかける。次いで、生成物をジイソプロピルエーテル４
０ｍｌより再結晶する。融点１１６℃の生成物７ｇが得られる。
【０１８４】 実施例２ ２−メチル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸 ２−メチル−５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸メチ
ル７ｇを、ＮａＯＨ２．６ｇの存在下、メタノール１２０ｍｌおよび水３０ｍｌ
の混合物中において還流する。反応が終了した時点で、溶媒を濃縮し、そして、
得られた固形物を水３００ｍｌに溶解する。ＨＣｌで酸性にした後、析出した白
色固形物を濾別する。シクロヘキサン５０ｍｌおよびジイソプロピルエーテル５
０ｍｌの混合物から、それを再結晶する。融点１４８〜１５０℃の生成物４．１
ｇが得られる。
【０１８５】 実施例３ ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］−ジオキサン−
２−カルボン酸エチル ２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）酢酸エチル ４２．５ｇ（０．２Ｍ
）を、５００ｍｌ反応器中のＣＨ2Ｃｌ2４００ｍｌに入れる。２，２−ジフェニ
ルプロパン−１，３−ジオール ２２．８ｇ（０．１Ｍ）と、さらに、ＢＦ3・
Ｅｔ2Ｏ １４．２ｇ（０．１Ｍ）を添加する。この混合物を、室温で７２時間
攪拌して反応を継続させる。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ入れる
。有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、濃縮し、
非常に濃厚な油状物が得られる。イソプロピルエーテル１５０ｍｌを添加すると
、白色析出物が形成する。濾過後、１５６〜１５８℃で融解する生成物３０ｇが
得られる（収率：７１％）。
【０１８６】
【化３９】
【０１８７】
【表３】
【０１８８】
【表４】
【０１８９】
【表５】
【０１９０】
【表６】
【０１９１】
【表７】
【０１９２】
【表８】
【０１９３】
【表９】
【０１９４】
【表１０】
【０１９５】
【表１１】
【０１９６】
【表１２】 実施例４２ ５−［４−（５，５−ジフェニル［１，３］ジオキサン−２−イル）−フェニ
ル］−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチル 以下のものを、ディーン−スターク装置に装着した２５０ｍｌの反応容器中に
入れる：トルエン７０ｍｌ、５−（４−ジエトキシメチルフェニル）−３−メチ
ルペンタ−２，４−ジエン酸エチル３．５ｇ（０．０１１Ｍ）、２，２−ジフェ
ニルプロパンジオール５．０ｇ（０．０１１Ｍ）および最後にパラトルエンスル
ホン酸０．５ｇ。
【０１９７】 蒸留した最初の画分は除去するが、混合物を１時間還流する。室温まで冷却し
た後、反応液をＮａＨＣＯ3５％溶液で洗浄する。静置した後、有機層を分取し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。濃縮乾燥後、濃厚な油状物が得られる。
【０１９８】 かかる生成物は、９５シクロヘキサン／５酢酸エチルの混合物を溶出液として
フラッシュ・クロマトグラフィにより精製する。
【０１９９】 したがって、生成物３．５ｇが泡状物の形態で得られ、それをジイソプロピル
エーテルから再結晶して、１１５〜１１７℃で融解する生成物２．３ｇが得られ
る。
【０２００】 実施例５２ ３，３’−ビス（４−フルオロフェニル）オキシラン−２−カルボン酸エチル クロロ酢酸エチル２３．６ｍｌ（０．０２０Ｍ）および４，４’−ジフルオロ
ベンゾフェノン３０ｇ（０．１３７Ｍ）を、５００ｍｌの丸底フラスコ中、窒素
雰囲気下、テトラヒドロフラン８０ｍｌ中に投入する。６０％水素化ナトリウム
の全量８．８ｇを、この液に３０分間隔で何回かに分けて添加する。添加の結果
、発熱反応が起こるが、その間氷浴によって４０〜４５℃で反応を維持する。室
温で一晩置いた後、液を希塩酸の添加によって加水分解し、次いでエーテルで抽
出する。濃縮後、オレンジ色の油状物６２ｇが得られ、この生成物をフラッシュ
・クロマトグラフィ（７０シクロヘキサン／３０ＣＨ2Ｃｌ2溶出液）で精製する
。そして、徐々に晶出する生成物３４．７ｇが得られ、そして、この生成物を最
終的にペンタン４０ｍｌより析出させる。さらに、フラッシュ・クロマトグラフ
ィ（９５シクロヘキサン／５ジイソプロピルエーテル溶出液）を行い、純粋なエ
ステル２７．５ｇが得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．８１（１
Ｈ、ｓ）；３．８３〜３．９３（２Ｈ、ｍ）；６．８５〜６．９５（４Ｈ、ｍ）
；７．１１〜７．１６（２Ｈ、ｍ）；７．２５〜７．３０（２Ｈ、ｍ）。
【０２０１】 ２−ビス（４−フルオロフェニル）エタナール エタノール２１０ｍｌ中の３，３’−ビス（４−フルオロフェニル）−オキシ
ラン−２−カルボン酸エチル２７．５ｇを、ＫＯＨ（２０％水溶液）５５ｍｌの
存在下、５００ｍｌの丸底フラスコ中で８時間還流する。反応溶液を濃縮し、残
渣を水６００ｍｌに溶解する。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を塩酸で
酸性にして、エーテルで抽出する。濃縮後得られた油状物を１５０℃（油浴）で
１時間処理する。そして、２−ビス（４−フルオロフェニル）エタナール１７．
５ｇが得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．８８〜４．８９（１Ｈ、ｍ）；７．０４〜７．２０
（８Ｈ、ｍ）、９．８９〜９．９０（１Ｈ、ｍ） ２，２’−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオール ２−ビス（４−フルオロフェニル）エタノール１７．５ｇ、３７％ホルムアル
デヒド１６．１ｍｌ（０．１５３Ｍ）、炭酸カリウム７．６ｇ、水１８ｍｌおよ
びエタノール７０ｍｌの混合物を、２５０ｍｌ丸底フラスコ中で７時間還流する
。液を濃縮後、残渣を水２００ｍｌに溶解して、そして、塩化メチレンで抽出し
、それを濃縮する。油状物２．１１ｇが得られ、そして、この生成物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（溶出液：９８塩化メチレン／２メタノール）で精製する
。そして、２，２’−（４−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオール［
誤記］１７．８ｇが得られる（ｍ．ｐ．＝７４℃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１６〜２．１８（２Ｈ、ｍ、Ｄ2Ｏと交換可）；４．
１１〜４．２１（４Ｈ、ｍ）；６．９１〜７．１８（８Ｈ、ｍ）。
【０２０２】 ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−［１
，３］ジオキサン−２−カルボン酸エチル （実施例５１） トルエン１２０ｍｌ中のパラ−トルエンスルホン酸１．７ｇを、ディーン−ス
ターク装置に装着した２５０ｍｌ丸底フラスコ中で３０分間還流する。２，２’
−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオール８ｇ（０．０３０
２Ｍ）および（４−クロロフェニル）−オキソ酢酸エチル７ｇ（０．０３３２Ｍ
）を添加し、混合物を８時間還流する。反応液を冷却し、エチルエーテル２００
ｍｌで希釈し、通常の水酸化ナトリウムで洗浄し、そして、静置を行った後、有
機層を分離して、乾燥、濃縮する。残渣をイソオクタンで洗浄し、その後イソプ
ロピルエーテルから再結晶する。そして、融点１５０℃の白色固形物が得られる
。
【０２０３】 ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−［１
，３］ジオキサン−２−カルボン酸 （実施例５２） ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−［１
，３］ジオキサン−２−カルボン酸エチル２．８ｇを、メタノール６０ｍｌおよ
びＮａＯＨ０．７ｇを含む水１５ｍｌ中で７時間還流する。濃縮後、残渣を水で
希釈し、溶液が得られるまで攪拌する。この溶液をエーテルで洗浄し、水層をＨ
Ｃｌで酸性にする。生成した固形物を濾別し、水およびペンタンで洗浄する。生
成物をトルエン１００ｍｌより再結晶する（ｍ．ｐ．＝２２８〜３０℃；収量
１．９ｇ）。
【０２０４】 実施例５４ ３，３’−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）オキシラン−２−カルボ
ン酸エチル ６０％水素化ナトリウム５．９ｇを、３０分間隔に３回に分けて、窒素雰囲気
下、クロロ酢酸エチル１６．２ｍｌ（０．１５Ｍ）、３，３’−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゾフェノン２９．９ｇ（０．０９３８Ｍ）およびテトラヒドロ
フラン８０ｍｌを入れた５００ｍｌの丸底フラスコ中に、４０℃において入れる
。混合物を、さらに４０℃で２時間、次いで室温で一晩攪拌する。液をＨＣｌ５
０ｍｌで加水分解し、次いでエーテルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥、
濃縮する。得られた油状物をフラッシュ・クロマトグラフィ（溶出液：９５シク
ロヘキサン／５イソプロピルエーテル）で精製する。エチルエステル３１ｇが得
られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９〜０．９３（３Ｈ、ｍ）；３．９０〜３．９８
（３Ｈ、ｍ）；７．３８〜７．６６（８Ｈ、ｍ）。
【０２０５】 ２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）エタナール エタノール２１０ｍｌ中の、３，３’−ビス（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）オキシラン−２−カルボン酸エチル３１ｇとＫＯＨ２０％水溶液５６．７ｍ
ｌの混合物を、８時間還流する。反応液を濃縮し、残渣を水に溶解し、エーテル
で洗浄する。水層を酸性にし、エーテルで抽出する。残渣を１５０℃の油浴上で
１時間加熱する。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（溶出液：７０ＣＨ 2 Ｃｌ2／３０ヘプタン）で精製すると、２−ビス（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エタナール１５．５ｇが得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．８６〜４．８９（１Ｈ、ｍ）；７．０６〜７．８８
（８Ｈ、ｍ）；９．７７〜９．７８（１Ｈ、ｍ）。
【０２０６】 ２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−プロパンジオール ２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）エタナール１２．２ｇ、３７％
ホルムアミド７．７ｍｌ、炭酸カリウム３．５ｇ、水８．８ｍｌおよびエタノー
ル３５ｍｌの混合物を、５００ｍｌの丸底フラスコ中で６時間還流する。反応液
を濃縮し、残渣を水で希釈し、エーテルで抽出する。濃縮後、残渣をフラッシュ
・クロマトグラフィ（溶出液：９８ＣＨ2Ｃｌ2／２ＭｅＯＨ）で精製する。ペン
タン２０ｍｌより析出させて、２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１，３−プロパンジオール５ｇが得られる（ｍ．ｐ．＝７０℃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３５（２Ｈ、ｍ、Ｄ2Ｏで交換可）；４．２６（４Ｈ
、ｍ）；７．１８〜７．４８（８Ｈ、ｍ）。
【０２０７】 ２−（４−クロロフェニル）−５，５’−ビス（３−トリフルオロ−メチルフ
ェニル）−［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸エチル （実施例５３） トルエン９０ｍｌ中のパラ−トルエンスルホン酸１．２ｇを、ディーン−スタ
ーク装置に装着した２５０ｍｌ丸底フラスコ中で還流する。（４−クロロフェニ
ル）オキソ酢酸エチル４．９ｇおよび２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，３−プロパンジオール７．１ｇを添加する。還流を８時間継続する。
反応液を冷却し、ジエチルエーテル１５０ｍｌで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム
で洗浄し、そして乾燥する。得られた残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー
（溶出液：９５ＣＨ2Ｃｌ2／５ヘプタン）で精製する。生成物２．８ｇが得られ
る（ｍ．ｐ．＝１１０℃）。
【０２０８】 ２−（４−クロロフェニル）−５，５’−ビス（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−［１，３］ジオキサン−２−カルボン酸 （実施例５４） 前記のエステル２．８ｇを、メタノール６０ｍｌ、水１５ｍｌおよびＮａＯＨ
０．６ｇ中で５時間還流して処理する。反応液を濃縮し、残渣を水１００ｍｌに
溶解する。エーテルで洗浄後、水層を塩酸で酸性にする。エーテルで抽出し、抽
出物を濃縮し、そして生成物をトルエンより再結晶する。ｍ．ｐ．＝１９７〜１
９９℃の生成物１．４ｇが得られる。
【０２０９】 実施例５５ ２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）マロン酸ジエチル トルエン３００ｍｌ中のマロン酸エチル１６．３ｇ（０．０５１Ｍ）を、窒素
雰囲気下、５００ｍｌの反応器に導入する。油中の６０％ＮａＨ４．６ｇ（０．
０５６Ｍ）を、室温で何回かに分けて添加する。温度が３２℃に上昇する。次い
で、反応液を８０℃に１５分間維持する。白色のブロスが形成する。
【０２１０】 トルエン６０ｍｌ中、９−ブロモフルオレン２５ｇ（０．０５１Ｍ）の溶液を
室温で添加する。混合物を、８０℃で８時間反応させる。氷冷水１００ｍｌを２
０℃以下の温度で添加する。静置した後、有機層を分離し、水で洗浄する。Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固する。結晶化する油状物（３１ｇ）が得られる。
【０２１１】 再結晶をジイソプロピルエーテル１６０ｍｌ中で実施し、７１℃で融解する生
成物２３．７ｇが得られる（７０％収率）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．９（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；４．０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．６（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；７．１〜７．３（４Ｈ、ｍ）；７．５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
７．４Ｈｚ）；７．７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０２１２】 ２−（２Ｈ−フルオレン−９−イル）プロパン−１，３−ジオール 麻酔用エーテル２００ｍｌ、次いでＬｉＡｌＨ4４．５ｇ（０．１１８Ｍ）を
、窒素雰囲気下、５００ｍｌ反応容器に入れる。麻酔用エーテル１００ｍｌ中の
、２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）マロン酸ジエチル９．６ｇ（０．０２９
６Ｍ）の溶液を、２０℃以下の温度で添加する。混合物を、室温で２時間反応さ
せ、次いで２時間還流する。
【０２１３】 反応液を０℃まで冷却し［欠落］、水１００ｍｌを注意深く添加する。混合物
を希釈Ｈ2ＳＯ4で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、次い
で硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮・乾固する。油状物が得られ、それを、イソプ
ロピルエーテル１３０ｍｌから再結晶する。１０１℃で融解する白色固形物６．
３ｇが得られる（８８％収率）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２（２Ｈ、ｓ、Ｄ2Ｏで交換可）；２．９（１Ｈ、ｍ
）；３．８〜４．０（４Ｈ、ｍ）；４．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．
４〜７．６（４Ｈ、ｍ）；７．７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．９（２Ｈ
、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０２１４】 ２−（４−クロロフェニル）−５−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［１，
３］ジオキサン−２−カルボン酸エチル （実施例５５） 既に記載した方法に準じて、パラ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエン中
で還流することによって、前記ジオールを２−（４−クロロフェニル）−２−オ
キソ酢酸と反応させ、かかる生成物が得られる。
【０２１５】
【化４０】
【０２１６】
【表１３】
【０２１７】
【表１４】
【０２１８】
【表１５】
【０２１９】
【化４１】
【０２２０】
【表１６】
【０２２１】
【表１７】
【０２２２】
【表１８】
【０２２３】
【表１９】 実施例７７ ９−ヒドロキシメチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸エチル 不活性雰囲気下、ＴＨＦ２０ｍｌ中の９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸エチ
ル１．５ｇ（５．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ１．６ｍｌの混合物を、−５０℃
まで冷却する。ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）４ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）を
、攪拌しながら、この液に滴加し、次いで、液を−４０℃で１０分間攪拌する。
反応液を１０℃まで暖めた後、窒素気流に乗せて、昇華させたパラホルムアルデ
ヒド５．４ｇ（０．１８ｍｏｌ）より発生されたホルムアルデヒド流を、吹き込
ませる。室温で２時間攪拌した後、懸濁液を水５０ｍｌに分散させる。次いで、
反応液をエーテル１００ｍｌで２回抽出する。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥する。留去後、残存した油状物を、シリカ上でクロマトグラフィする；溶
出液：ＣＨ2Ｃｌ2。黄色油状物１．１ｇが得られる（収率：６８％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．３８（１
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．１（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．９〜７．２６（８Ｈ、ｍ）。
【０２２４】 （９−ヒドロキシメチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノール ＴＨＦ１０ｍｌ中の、上で調製したエステル１．１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を、
ＴＨＦ３０ｍｌ中に分散させたＬｉＡｌＨ4０．１８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の混
合物に滴加し、ドライアイス浴で冷却する。室温で２時間攪拌した後、水２０ｍ
ｌを注意深く反応液に添加する。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ１００ｍｌで２
回抽出する。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。留去乾固後、黄色油
状物０．７ｇが得られる（収率：７５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３６（２Ｈ、ｍ）；３．８３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．
０Ｈｚ）；６．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ）；７．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．３２（２Ｈ、ｄ、
Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０２２５】 ２−（４−クロロフェニル）スピロ［１，３−ジオキサン−５，９’−キサン
テン］−２−カルボン酸エチル （実施例７７） ＢＦ3・ＯＥｔ2 ０．３ｍｌを、ＣＨ2Ｃｌ2２０ｍｌ中の、パラ−クロロ−フ
ェニルオキソ酢酸エチル１ｇ（４．７ｍｍｏｌ）および上で調製したジオール０
．７ｇの混合物に滴加し、室温で攪拌する。室温で２時間攪拌した後、反応液を
飽和ＮａＨＣＯ3２０ｍｌで２回洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次い
で留去する。残存した油状物を、シリカカラム上でクロマトグラフィを行い、Ｅ
ｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（１：９）で溶出する。白みがかった結晶０．
４ｇが得られ、この生成物をアセトンから再結晶する。白色結晶０．３２ｇを収
集する（収率：２５％）。 ｍ．ｐ．＝１３１〜１３２℃。
【０２２６】 実施例７８ ２−（４−クロロフェニル）スピロ［１，３−ジオキサン−５，９’−キサン
テン］−２−カルボン酸 実施例［誤記］、実施例７７において調製したエステル０．０９ｇ（０．２ｍ
ｍｏｌ）、ＫＯＨ０．５ｇ（９ｍｍｏｌ）、エタノール２０ｍｌおよび水１０ｍ
ｌの混合物を、還流させつつ、３時間攪拌する。冷却後、反応液を濃ＨＣｌでｐ
Ｈ＝５まで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、次いで留去する。残存した油状物を、適当な溶媒から結晶化させる。
白色固形物０．０６ｇが単離される（収率＝６４％）。 ｍ．ｐ．＝２４４〜２４６℃。
【０２２７】 実施例７９ （５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イ
ル）メタノール （Ｌ．ＳＡＬＩＳＢＵＲＹ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７２、３７、４０
７５に従って調製した）５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボ
キシアルデヒド１１ｇ（０．０５ｍｏｌ）、エタノール６６ｍｌ、ホルムアルデ
ヒド３７％水溶液１６．２ｍｌ（０．２ｍｏｌ）、水１１ｍｌおよびＫ2ＣＯ3６
．６ｇ（０．０５ｍｏｌ）の混合物を、２０時間還流する。次いで、反応液を攪
拌しながら水１リットルに注ぎ入れ、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。一緒にし
た有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、留去する。残存した塊を無水エタノール６０
ｍｌより析出させて、ベージュ色の固形物として分散し、それを濾別、乾燥する
。生成物５ｇが得られる（収率；４０％）。 ｍ．ｐ．＝１６２〜１６３℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：３．９〜５（４Ｈ、ｍ）；７（２Ｈ、ｓ）；７．２
〜７．５（８Ｈ、ｍ）。
【０２２８】 ２−（４−クロロフェニル）スピロ［１，３−ジオキサン−５，５’−５’Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−２−カルボン酸エチル （実施例７９
） ディーン−スターク装置に装着した反応容器中のパラトルエンスルホン酸１水
和物２．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびトルエン５００ｍｌの混合物を、水が完全
に除去されるまで還流する。次いで、上で調製したジオール１２．６ｇ（０．０
５ｍｏｌ）およびパラ−クロロフェニルオキソ酢酸エチル１６ｇ（７５ｍｍｏｌ
）を添加する。混合物を８時間還流する。冷却後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液３００ｍｌ、次いで水３００ｍｌで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し
、次いで留去する。残存した油状物をシリカ・カラム上でクロマトグラフィを行
い、５／９５ ＥｔＯＡＣ／シクロヘキサン混合液で溶出する。次いで、生成物
をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥する。白色固形物３ｇが得られる（収率
：１４％）。 ｍ．ｐ．＝２０６〜２０８℃。
【０２２９】 実施例８０ ２−（４−クロロフェニル）スピロ［１，３−ジオキサン−５，５’−５’Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−２−カルボン酸 水酸化カリウム０．６ｇ（８ｍｍｏｌ）、水１７ｍｌ、エタノール７０ｍｌ、
ならびに、実施例１２に従って調製したエステル１．８ｇ（４ｍｍｏｌ）の混合
物を、５時間還流する。次いで、溶媒を留去する。得られたゴムを、水５０ｍｌ
に溶解し、この水層をエーテルで洗浄し、次いで酸性にする。水層をＣＨ2Ｃｌ2 で抽出する。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去する。残渣
を適当な溶媒から再結晶する。白色固形物１．１ｇが得られる（収率：６５％）
。 ｍ．ｐ．＞２６０℃。
【０２３０】
【化４２】
【０２３１】
【表２０】 実施例８１ ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］オキサジナン この生成物は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、３−アミノ−２，２−ジフ
ェニル−１−プロパノールを４−クロロベンズアルデヒドと、還流トルエン中に
おいて、５時間反応させることによって得られる。
【０２３２】 通常の後処理よって、生成物を取得することができる。 ｍ．ｐ．＝１６９〜１７０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７２（１Ｈ、Ｄ2Ｏで交換可）；３．６９〜４．２５
（３Ｈ、ｍ）；４．９〜４．９６（１Ｈ、ｍ）；５．３１（１Ｈ、ｓ）；７．１
９〜７．６（１４Ｈ、ｍ）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例４の化合物の示す効果を示す図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月４日（２０００．８．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、 ＸおよびＹは互いに独立して、メチレン基；酸素または硫黄原子；またはその
Ｒaは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、あるいは
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含んでなる３〜１０
員の複素環を表している−ＮＲa−を表し、なお、前記アリール基および前記複
素環は任意に１個以上の下で定義される基Ｚで置換されていてもよい； Ｒは、水素原子；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基；フタルアミド（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ
ル基；（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル；ｐが０から６の整数であり、Ｒbが水素原
子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基である基−（ＣＨ2）−ＣＯＯＲb；（Ｃ6〜Ｃ1 0 ）アリール基；Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を
含んでなる３〜１０員の複素環；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル
基を表し、なお、Ｒに存在するアリール基ならびに前記複素環は、下で定義され
る基Ｚおよび（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン鎖から選択される１個以上の置換基で任意
に置換されていてもいと理解される； Ｒ1は、水素原子；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基；（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロキシアルキ
ル；下に定義される基Ｗの１個以上で任意に置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10
）アリール基；そのＲ8およびＲ9は独立して水素原子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ
ル基である基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ8）（ＯＲ9）；ｔが０から６の整数であり、Ｒc
が水素原子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を表す基−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲc；
そのＲ10およびＲ11は独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、そのＲd
がＨまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを表す基ＲdＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル
を表すか、あるいは、代わりに、Ｒ10およびＲ11は一緒に、ｒが４、５または６
の整数である−（ＣＨ2）r−鎖を形成しているかの基−ＣＯＮＲ10Ｒ11のいずれ
かを表し； Ｒ2およびＲ3は独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ12
）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含んで
なる３〜１０員の複素環、またはフルオレニル基を表し、Ｒ2またはＲ3中に存在
する前記アリール基、前記複素環および前記フルオレニルは、下に定義される１
個以上の基Ｚで任意に置換されていてもよい； あるいは、代わりに、Ｒ2およびＲ3は一緒に、ｒlが２、３、４または５の整数
である鎖−（ＣＨ2）r1−を形成している； あるいは、代わりに、Ｒ2およびＲ3は一緒に、基（ａ）
【化２】 その式中、Ａ1およびＡ2は独立して、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたはＮ、Ｏおよ
びＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含んでなる５〜１０員の芳香族
複素環を表し、なお、置換基Ｒ12およびＲ13に加えて、前記アリール基および前
記複素環は、下に定義される基Ｚから選択される１個以上の置換基を任意に有し
てもよい；また、Ｒ12およびＲ13は一緒に、鎖 −（ＣＨ2）m−Ｅ−（ＣＨ2）n− または −ＣＨＲ14＝ＣＨＲ15− その式中、ｍおよびｎは独立して０から６の整数であり、Ｅは、結合、Ｏ、Ｓ、
そのＲeが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレンを表す−ＮＲe−を表し、ある
いは、代わりに、Ｅは、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレンまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリーレ
ン鎖、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含んで
なる３〜１０員の二価複素環基を表し、 また Ｒ14およびＲ15は独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルおよび（Ｃ6〜Ｃ1 0 ）アリールから選択される； を形成している； を形成している； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は独立して、水素原子；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基；下
に定義される１個以上の基Ｚで任意に置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
ール、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含んで
なる３〜１０員の複素環を表し、なお、前記複素環は、下に定義される１個以上
の基Ｚで任意に置換されていてもよい； Ｚは、水素原子；ヒドキシル基；ニトロ；シアノ；フェニル；フェニル（Ｃ1
〜Ｃ7）アルキル；トリフルオロメトキシ；１個以上のハロゲン原子で任意に置
換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ；（Ｃ1〜
Ｃ7）アルキルチオ；（Ｃ2〜Ｃ7）アシルチオ；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホニ
ル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルフィニル；カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ7）アル
キルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルバモイル；（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルアミノ；ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノ；基−Ａ−ＣＯＯＲf、この
式中、Ｒfが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を表し、Ａは、（Ｃ1〜Ｃ7
）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニレン、アルキレン鎖がＣＯＯＲf基と結合
している（Ｃ1〜Ｃ7）オキシアルキレンを表すか、あるいはＡは存在していない
かである；あるいは、そのＢは前記Ａに与えられた意味の１つであり、Ｒxおよ
びＲyは独立して、上のＲfの意味の１つである基−Ｂ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲx）（Ｏ
Ｒy）から選択される； Ｗは、−Ｇ−ＣＯＯＲg 、その式中、Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン、（Ｃ2
〜Ｃ7）アルキニレン、アルキレン鎖が基ＣＯＯＲgと結合している（Ｃ1〜Ｃ7）
オキシアルキレンを表すか、あるいはＧは存在していない、また、Ｒgは、水素
原子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を表す； を表す； あるいは、代わりに、Ｗは、−Ｄ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲz）（ＯＲt）、この式中、Ｄ
は、Ｇに与えられた上記の意味の１つであり、また、ＲZおよびＲtは独立して、
Ｒgに与えられた上記の意味の１つである； ならびに、それらの薬剤学的に許容される塩であり、 なお、 （ｉ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7が水素原子を表し、ＸおよびＹが酸素原子を表
し、Ｒ4がメチルを表し、Ｒ6が水素原子またはメチル基を表す際には、 Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒に、下記する２価の基のい
ずれをも形成せず、
【化３】 また、 （ｉｉ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が水素原子を表し、ＸおよびＹがＯを表し、
Ｒがピリジル、ピペリジルまたは置換ピペリジルを表す際には、 Ｒ1は任意に置換されているフェニルを表さず、 但し、基ＲまたはＲ1の少なくとも１個は、任意にエステル型またはアミド型と
なっていてもよいカルボキシル基を有することを条件とする、 と理解される、化合物。
【化４】 式中、Ｘ、ＹおよびＲ2〜Ｒ7は、請求項１で定義されており、また、ＸまたはＹ
は、Ｒaの前駆体である官能基で置換された窒素原子を表すこともできると理解
される； 式ＩＩＩ： ＲＣＯ−Ｒ1 ＩＩＩ 式中、ＲおよびＲ1は、請求項１で定義されている； のカルボニル誘導体との反応を含んでなる方法。
【化５】 式中、Ｒ2〜Ｒ7は、請求項１に定義されている； のジオールのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と、式ＩＶ：
【化６】 式中、ＲおよびＲ1は、請求項１に定義されており、また、Ｘはハロゲン原子を
表す； のジハロ化合物との反応を含んでなる方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 ４Ｈ００６ 3/10 3/10 9/10 9/10 Ｃ０７Ｃ 33/36 Ｃ０７Ｃ 33/36 33/46 33/46 Ｃ０７Ｄ 311/82 Ｃ０７Ｄ 311/82 319/08 319/08 405/06 405/06 407/04 407/04 409/04 409/04 493/10 493/10 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ゲリィエ、 ダニエル フランス国 エフ−69230 サン ジェニ ラヴァル ルート ド シァルリ 35シ ー (72)発明者 ラスペ、 エリク ベルギー国 ビー−7700 ムスクロン ア ヴェニュ デュ シァト 142 (72)発明者 ゼイエ、 ジァン−ジァク フランス国 エフ−69008 リヨン ル ローラン カルル 25 Ｆターム(参考） 4C022 GA15 HA02 HA04 4C062 HH16 4C063 AA01 BB01 CC75 CC82 CC92 DD07 DD75 DD82 EE01 4C071 AA04 BB01 BB06 CC13 EE06 FF17 GG02 HH28 JJ01 KK01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA14 BA15 BB02 BC11 CA01 MA01 NA14 ZA45 ZC33 ZC35 4H006 AA01 AB84 FC52 FC56 FE11

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物： 【化１】 式中、 ＸおよびＹは、互いに独立して、メチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子、ま
    たは−ＮＲa−を表し、そこで、Ｒaは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ 6 〜Ｃ10）アリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の環内ヘ
    テロ原子を含んでなる３〜１０員の複素環を表し、前記アリール基ならびに前記
    複素環は、１個以上の、下に定義される基Ｚで任意に置換されていてもよい； Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、フタルアミド（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ
    ル基、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、ｐが０〜６の整数であり、Ｒbは水素原子
    または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基である基−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＲb、（Ｃ6〜Ｃ10 ）アリール基、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含
    んでなる３〜１０員の複素環、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基
    を表し；そして、Ｒ中に存在するアリール基ならびに前記複素環は、下に定義さ
    れる基Ｚおよび（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン鎖から選択される１個以上の置換基で、
    任意に置換されていてもよいと理解される； Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロキシアルキ
    ル、下に定義される１個以上の基Ｗで任意に置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール基、Ｒ8とＲ9は独立して水素原子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基である基
    −Ｐ（Ｏ）（ＯＲ8）（ＯＲ9）、ｔが０〜６の整数であり、Ｒcが水素原子また
    は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を表す基−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲc、Ｒ10とＲ11が独
    立して水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、ＲdがＨまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ
    ルを表すＲdＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を表すか、代わりに、Ｒ10およ
    びＲ11が一緒に、ｒが４、５または６の整数である鎖−（ＣＨ2）r−を形成する
    かの基−ＣＯＮＲ10Ｒ11を表し； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ1 2 ）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ 7 ）アルキル基、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含
    んでなる３〜１０員の複素環、またはフルオレニル基を表し、Ｒ2またはＲ3中に
    存在する前記アリール基、前記複素環および前記フルオレニルは、下に定義され
    る１個以上の基Ｚで任意に置換されていてもよい； あるいは、代わりに、Ｒ2とＲ3が一緒に、ｒｌが２、３、４または５の整数で
    ある鎖−（ＣＨ2）r1−を形成する、 あるいは、代わりに、Ｒ2とＲ3が一緒に、式（ａ）の基： 【化２】 式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたはＮ、Ｏおよ
    びＳから選択された１〜個の環内ヘテロ原子を含んでなる５〜１０員の芳香族複
    素環を表し、前記アリール基および前記複素環は、置換基Ｒ12およびＲ13に加え
    て、下に定義される基Ｚから選択される１個以上の置換基を任意に有してもよく
    ；また、Ｒ12とＲ13は、一緒に、 −（ＣＨ2）m−Ｅ−（ＣＨ2）n− あるいは、 −ＣＨＲ14＝ＣＨＲ15−の鎖
    ：そこで、ｍおよびｎは、独立して０から６の整数であり、Ｅは、結合、Ｏ、Ｓ
    、Ｒeが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを表している−ＮＲe−を表す、あ
    るいは、代わりに、Ｅは、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレンまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリー
    レン鎖またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含んで
    なる３〜１０員の二価の複素環基を表し；また、Ｒ14およびＲ15は、独立して水
    素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルおよび（Ｃ6〜Ｃ10）アリールから選択される；
    を形成してもよい、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、下
    に定義される１個以上の基Ｚで任意に置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
    、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含んでなる
    ３〜１０員の複素環を表し、前記複素環も下に定義される１個以上の基Ｚで任意
    に置換されてもよい； Ｚは、水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ、シアノ、フェニル、フェニル（Ｃ 1 〜Ｃ7）アルキル、トリフルオロメトキシ、１個以上のハロゲン原子で任意に置
    換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜
    Ｃ7）アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ7）アシルチオ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホニ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ7）アル
    キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノ、Ｒfが水素原子または（Ｃ1 〜Ｃ7）アルキル基を表し、Ａが（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ7）アルケ
    ニレン、アルキレン鎖がＣＯＯＲf基と結合する（Ｃ1〜Ｃ7）オキシアルキレン
    を表すか、または、代わりに、Ａは何も存在していないかである基−Ａ−ＣＯＯ
    Ｒf、あるいは、Ｂは、前記Ａに付与された定義の何れかであり、ＲxとＲyは、
    独立して、前記Ｒfに付与された定義の何れかである基−Ｂ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲx）
    （ＯＲy）から選択される； Ｗは、Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ7）アルキニレン、そのアル
    キレン鎖はＣＯＯＲg基と結合する（Ｃ1〜Ｃ7）オキシアルキレンを表すか、ま
    たは、代わりに、Ｇは何も存在していないかであり、また、Ｒgが水素原子また
    は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基を表す−Ｇ−ＣＯＯＲgを表す、 あるいは、代わりに、Wは、Ｄは、Ｇに付与された上の定義の何れかであり、
    また、ＲZとＲtは、独立して、Ｒgに付与された上の定義の何れかである−Ｄ−
    Ｐ（Ｏ）（ＯＲz）（ＯＲt）を表す； ならびに、その製薬学的に許容される塩、 なお、それは、 （ｉ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7が水素原子を表し、ＸおよびＹが酸素原子を表
    し、Ｒ4がメチルを表し、Ｒ6が水素原子またはメチル基を表す際には、Ｒ1およ
    びＲは、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の二価の基のいずれをも
    形成せず、 【化３】 また、 （ｉｉ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が水素原子を表し、ＸおよびＹがＯを表し、
    Ｒがピリジル、ピペリジルまたは置換ピペリジルを表す際には、Ｒ1は、任意に
    置換されていてもよいフェニルを表していないものと理解される。
  2. 【請求項２】 ＸおよびＹは、酸素原子を表す、請求項１に記載の式Ｉの化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素原子を表す、請求項１また
    は請求項２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、フタルアミド（
    Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、請求項１に定義された
    複素環、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）
    アルキル基を表し；Ｒ中に存在するアリール基および前記複素環は、（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキレン鎖、ハロゲン原子、フェニル基、１個以上のハロゲン原子で任意に
    置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、または
    ＡおよびＲfは請求項１に定義されている基−Ａ−ＣＯＯＲfから選択される１個
    以上の置換基で任意に置換されてもよいと理解される； Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、ｔおよびＲcは請求項１に定義さ
    れている−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲcを表し； Ｒ2とＲ3は、独立して、水素原子、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10 ）アリール（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを表し、Ｒ2ならびにＲ3中に存在するアリール
    基は、ハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子で任意に置換されてもよい（Ｃ1
    〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカル
    バモイル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ならびに、Ａおよび
    Ｒfが請求項１に定義されている−Ａ−ＣＯＯＲfから選択される、１個以上の基
    で任意に置換されていてよい； あるいは、代わりに、Ｒ2およびＲ3は一緒に、そこでは、Ａ1およびＡ2がフェ
    ニル基を表し、Ｒ12とＲ13は一緒に、ｍ、ｎとＥは請求項１に定義されている鎖
    −（ＣＨ2）m−Ｅ−（ＣＨ2）n−、またはＲ14とＲ15は請求項１に定義されてい
    る鎖−ＣＨＲ14＝ＣＨＲ15−を形成している、請求項１に定義されている式（ａ
    ）の基を形成する； あるいは、代わりに、Ｒ2およびＲ3は一緒に、ｒ１が２、３、４または５の整
    数である鎖−（ＣＨ2）rl−を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の
    式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ12）
    シクロアルキル、ｐおよびＲbは請求項１に定義されている−（ＣＨ2）p−ＣＯ
    ＯＲb、−（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは請求項１に定義されている複素環を表し
    、前記アリール基ならびに前記複素環は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル基、
    （Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、またはＡおよびＲfが請求項１に定義されている−Ａ
    −ＣＯＯＲfから選択されり１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいと
    理解される； Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、あるいは、ｔおよびＲcが請求項１に定義され
    ている基−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲc、Ｒ10とＲ11は請求項１に定義されている基
    −ＣＯＮＲ10Ｒ11を表し； Ｒ2およびＲ3は一緒に、そこでは、Ａ1およびＡ2はフェニルを表し、また、Ｒ 12 とＲ13は一緒に、ｍとｎは０を表し、Ｅは結合を表す鎖−（ＣＨ2）m−Ｅ−（
    ＣＨ2）n−を形成している、請求項１に定義される式（ａ）の基を形成する； 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒは、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリールを表し、 Ｒ1は、Ｒcは請求項１に定義されている−ＣＯＯＲcを表し、 Ｒ2とＲ3は一緒に、そこでは、Ａ1およびＡ2がフェニルを表し、また、Ｒ12と
    Ｒ13は一緒に、ｍとｎが０を表し、Ｅは、結合、ＯまたはＳを表す鎖−（ＣＨ2
    ）m−Ｅ−（ＣＨ2）n−を形成している、請求項１に定義される式（ａ）の基を
    形成する； 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒは、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリールを表し、 Ｒ1は、Ｒcは請求項１に定義されている−ＣＯＯＲcを表し、 Ｒ2とＲ3は一緒に、そこでは、Ａ1およびＡ2がフェニルを表し、また、Ｒ12と
    Ｒ13は一緒に、Ｒ14とＲ15が請求項１に定義されている鎖−ＣＨＲ14＝ＣＨＲ15 −を形成している、請求項１に定義される式（ａ）の基を形成する； 請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】 ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］−ジオキサン−
    ２−カルボン酸エチル、 ２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフェニル［１，３］−ジオキサン−
    ２−カルボン酸、 ２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−［１，３］−ジオキサン−２−
    カルボン酸エチル、 ２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−［１，３］−ジオキサン−２−
    カルボン酸、 ２−（４−クロロフェニル）スピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フル
    オレン］−２−カルボン酸エチル、 ２−（４−クロロフェニル）スピロ［［１，３］ジオキサン−５，９’−フル
    オレン］−２−カルボン酸から選択される、 請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、 下記の式の化合物の 【化４】 式中、Ｘ、ＹならびにＲ2〜Ｒ7は、請求項１に定義されており、ＸあるいはＹ
    は、Ｒaの前駆体である官能基で置換された窒素原子を表していてもよいと理解
    される； 式ＩＩＩのカルボニル誘導体との 【化５】 式中、ＲおよびＲ1は請求項１に定義されている； 反応を含んでなる方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉにおいて、 ＸおよびＹが酸素原子
    を表す化合物を調製する方法であって、 式ＩＩのジオールのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と、 【化６】 式中、Ｒ2〜Ｒ7は、請求項１に定義されている； 式ＩＶのジハロ化合物との 【化７】 式中、ＲおよびＲ1は、請求項１に定義されており、Ｘはハロゲン原子を表す；
    反応を含んでなる、方法。
  11. 【請求項１１】 ・２，２−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール、 ・２，２−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１，３−ジオ
    ール、 ・５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イ
    ルメタノール、 および ・（９−ヒドロキシメチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノールから選
    択されるジオール。
  12. 【請求項１２】 少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤と組合わせ
    て、請求項１に記載の式Ｉの化合物および請求項１中の（ｉ）において定義され
    る式Ｉの化合物から選択された少なくとも１種の活性成分の有効量を含んでなる
    医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 速放性錠剤、徐放性錠剤、ゼラチンカプセル、注射溶液ま
    たはクリームの形態である、請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病の予防ま
    たは治療を目的とする医薬品を調製するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物
    、および請求項１中の（ｉ）または（ｉｉ）に定義される式Ｉの化合物から選択
    された活性成分の使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003016265A1 (ja) * 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
JP2009526837A (ja) * 2006-02-27 2009-07-23 カディラ・ヘルスケア・リミテッド １，３−ジオキサンカルボン酸
JP2009537559A (ja) * 2006-05-18 2009-10-29 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
EP1622569B1 (en) 2003-04-24 2015-12-02 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases
AU2005213545B2 (en) * 2004-01-09 2008-06-26 Cadila Healthcare Limited 1 , 3 - Dioxane derivatives and analogues thereof useful in the treatment of I.A. obesity and diabetes
WO2006018855A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Cadila Healthcare Limited Novel antidiabetic compounds
CN100389112C (zh) * 2004-12-16 2008-05-21 中国石油化工股份有限公司 一类环状缩醛和缩酮化合物及其应用
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
WO2016056031A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Council Of Scientific & Industrial Research Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid
US9637575B2 (en) * 2014-12-31 2017-05-02 W. R. Grace & Co. -Conn. Catalyst system, olefin polymerization catalyst components comprising at least an internal electron donor compound, and methods of making and using the same
US20230050418A1 (en) * 2019-12-13 2023-02-16 Rhodia Operations Production of benzene derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032536A (en) 1976-07-22 1977-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. (1h-benzimidazol-2-yl)carbamates
US5179216A (en) * 1990-08-16 1993-01-12 American Home Products Corporation N,n', n'-trisubstituted-5-bisaminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione inhibitors of acyl-coa:cholesterol-acyl transferase
TW209868B (ja) * 1991-04-04 1993-07-21 Yoshitomi Pharmaceutical
DE19637840A1 (de) * 1996-09-17 1998-03-19 Henkel Kgaa Verwendung von geminalen Dialkoxyalkansäureestern zur Herstellung von desodorierenden Körperpflegemitteln

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003016265A1 (ja) * 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
JP2009526837A (ja) * 2006-02-27 2009-07-23 カディラ・ヘルスケア・リミテッド １，３−ジオキサンカルボン酸
JP2009537559A (ja) * 2006-05-18 2009-10-29 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物

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