KR20010070966A - 이상지혈증, 아테롬성 동맥 경화증 및 당뇨병의 치료에유용한 고리형 화합물, 약제학적 조성물 및 제조방법 - Google Patents

이상지혈증, 아테롬성 동맥 경화증 및 당뇨병의 치료에유용한 고리형 화합물, 약제학적 조성물 및 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이상지혈증, 아테롬성 동맥 경화증 및 당뇨병의 치료에 사용할 수 있는 고리형 화합물 및 이들 화합뭉의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I에 부합한다(여기서, X, Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7는 청구항 1에 주어진 의미를 갖는다).

Description

이상지혈증, 아테롬성 동맥 경화증 및 당뇨병의 치료에 유용한 고리형 화합물, 약제학적 조성물 및 제조방법{CYCLIC COMPOUNDS USEFUL IN THE TREATMENT OF DYSLIPIDAEMIA, ATHEROSCLEROSIS AND DIABETES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PREPARATION PROCESS}
대부분의 나라에서, 심혈관 질환은 사망의 주요 원인 및 주요 질환의 하나로 남아있다. 여성은 그 위험성이 낮은데 비해(1:10 비율), 남성의 약 삼분의 일은 60세 이전에 주요 심혈관 질환이 발병한다. 이 질환은 나이가 들수록 더욱 심해진다(65세 이후 여성은 남성과 같은 정도로 심혈관 질환에 걸리기 쉬워진다). 심장 질환, 뇌혈관 장애, 재발협착증 및 말초 혈관 질환과 같은 혈관 질환은 세계적으로 사망 및 장애의 주요 원인으로 남아있다.
식이요법 및 생활방식이 심혈관 질환의 전개를 가속화할 수도 있지만, 이상지혈증을 이끄는 유전적 성향이 심혈관 발병 및 사망에서 중요한 인자이다.
아테롬성 동맥 경화증은 주로 혈장 내의 지단백질의 비정상적 수준을 의미하는 이상지혈증과 연계되어 발병하는 것으로 보인다. 이 장애는 특히 심장 질환, 당뇨병 및 비만에서 분명히 나타난다.
아테롬성 동맥 경화증의 발병을 설명하는 개념은 주로 콜레스테롤의 대사 및 트리글리세라이드의 대사에 초점을 두고 있다.
그러나, 랜들(Randle) 등에 의한 조사 연구(Lancet, 1963, 785-789)에 의해, 원래 개념이 제안되고 있다: 트리글리세라이드 및 콜레스테롤에 대해 지질 대사와 포도당의 산화 사이의 평형 조절을 설명하는 포도당-지방산 사이클 또는 랜들 사이클. 이 개념에 따라, 본 발명자들은 지질 및 포도당 대사에 동시에 작용하는 신규한 화합물을 찾을 목적으로 원래 프로그램을 발전시켰다.
피브레이트(Fibrates)는 "퍼옥시좀 증식 활성 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptors)"를 통한 작용 메커니즘을 갖는 치료제로 잘 알려져 있다. 이 수용체는 간의 지질 대사의 주요 조절체이다(PPARα 이성질체). 지난 10년 동안, 티아졸리딘디온은 동물 및 사람에게 강력한 혈당강하제로 알려졌다. 티아졸리딘디온은 다른 형태의 PPARs: PPARγ의 강력한 선택적 활성제로 보고되고 있다(Lehmann et al., J. Biol.Chem., 1995, 270, 12953-12956).
본 발명은 이상지혈증, 아테롬성 동맥 경화증 및 당뇨병의 치료에 사용할 수 있는 고리형 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이상지혈증, 아테롬성 동맥 경화증 및 당뇨병의 치료를 위한 의약품을 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 PPARα 및 PPARγ이성질체의 강력한 활성물인 신규한 화합물류를 발견하였다. 이러한 활성 때문에, 이 화합물은 본질적으로 저지질혈 및 혈당감소에 영향을 준다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물:
(상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 서로 메틸기; 산소 또는 황원자; 또는 Ra가 수소원자, (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴기 또는 O, S 및 N에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타내는 -NRa-를 나타내고; 상기 아릴기 및 상기 헤테로 사이클은 선택적으로 하기와 같이 정의된 하나 이상의 라디칼 Z로 치환되고;
R은 수소원자; (C1-C7)알킬기; 프탈아미도(C1-C7)알킬기; (C3-C12)시클로알킬; p가 0 내지 6의 정수이고, Rb가 수소원자 또는 (C1-C7)알킬기인 -(CH2)p-COORb기; (C6-C10)아릴기를 나타내고; O, S 및 N에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클; R로 나타낸 아릴기 및 상기 헤테로사이클이 하기에 정의된 라디칼 Z 및 (C1-C7)알킬렌쇄에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬기를 나타내고;
R1은 수소원자; (C1-C7)알킬기; (C1-C7)히드록시알킬; 하기 정의된 하나 이상의 라디칼 W로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기; R8및 R9가 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C7)알킬기인 -P(O)(OR8)(OR9)기; t가 0 내지 6의 정수이고, Rc가 수소원자 또는 (C1-C7)알킬기를 나타내는 -(CH2)t-COORc기; R10및 R11이 독립적으로 수소원자, (C1-C7)알킬기, Rd가 H 또는 (C1-C7)알킬을 나타내는 RdO-CO-(C1-C7)알킬기, 또는 선택적으로 R10및 R11이 함께 r이 4, 5 또는 6와 같은 정수인 -(CH2)r-쇄를 형성하는 -CONR10R11기를 나타내고;
R2및 R3가 독립적으로 수소원자; (C1-C7)알킬기; (C3-C12)시클로알킬; (C6-C10)아릴; (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클; 또는 플루오레닐기를 나타내고; 상기 아릴기는 R2또는 R3에 존재하고, 상기 헤테로사이클 및 상기 플루오레닐은 선택적으로 하기 정의된 하나 이상의 라디칼 Z로 치환되거나;
또는 선택적으로 R2및 R3가 함께 rl이 2, 3, 4 또는 5와 같은 정수인 -(CH2)rl-쇄를 형성하거나;
또는 선택적으로 R2및 R3가 함께 그룹 (a)를 형성하고
[그룹 (a)]
상기 식에서, A1및 A2는 독립적으로 (C6-C10)아릴 또는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 상기 아릴기 및 상기 헤테로사이클은 치환체 R12및 R13이외에 하기 정의된 라디칼 Z에서 선택된 하나 이상의 다른 치환체를 선택적으로 갖고; 여기서 R12및 R13은 함께
-(CH2)m-E-(CH2)n- 또는 -CHR14=CHR15-
쇄를 형성하고, 여기서 m 및 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; E는 결합, O, S, -NRe-를 나타내고, 여기서 Re는 수소원자 또는 (C1-C7)알킬을 나타내거나 선택적으로 E는 (C1-C7)알킬렌 또는 (C6-C10)아릴렌쇄 또는 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 2가의 헤테로시클릭 라디칼이고; 및
R14및 R15는 독립적으로 수소원자, (C1-C7)알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택되고;
R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소원자; (C1-C7)알킬; 하기 정의된 하나 이상의 라디칼 Z로 치환된 (C6-C10)아릴; 또는 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은 하기 정의된 하나 이상의 라디칼 Z로 선택적으로 치환되고;
Z는 할로겐 원자; 히드록실기; 니트로; 시아노; 페닐; 페닐(C1-C7)알킬; 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C7)알킬; (C1-C7)알콕시; (C1-C7)알킬티오; (C2-C7)아실티오; (C1-C7)알킬술포닐; (C1-C7)알킬술피닐; 카르바모일; N-(C1-C7)알킬카르바모일; N,N-디(C1-C7)알킬카르바모일; (C1-C7)알킬아미노; 디(C1-C7)알킬아미노; Rf가 산소원자 또는 (C1-C7)알킬기를 나타내고, A가 (C1-C7)알킬렌, (C2-C7)알케닐렌, 알킬렌쇄가 COORf기에 연결된 (C1-C7)옥시알킬렌이거나 또는 A가 아무것도 아닌 -A-COORf기; 또는 B가 상기 A에 주어진 의미 중의 하나를 가지고, Rx및 Ry가 독립적으로 상기 Rf에 주어진 의미 중의 하나를 가지는 -B-P(O)(ORx)(ORy)기를 나타내고;
W는 G가 (C1-C7)알킬렌, (C2-C7)알케닐렌, 알킬렌쇄가 COORg기에 연결된 (C1-C7)옥시알킬렌 또는 선택적으로 G가 아무것도 아니고, Rg가 수소원자 또는 (C1-C7)알킬기를 나타내는 -G-COORg를 나타내거나; 선택적으로 W가 D가 상기 G에 주어진 의미중의 하나를 가지고, Rz및 Rt가 독립적으로 상기 Rg에 주어진 의미 중의 하나를 가지는 -D-P(O)(ORz)(ORt)를 나타낸다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대응하며, 이것은
(i) R2, R3, R5및 R7가 수소원자를 나타내고; X 및 Y가 산소원자를 나타내고; R4가 메틸을 나타내고; R6가 수소원자 또는 메틸기를 나타내는 경우, 이들을 가진 탄소원자를 갖는 R1및 R은 하기 2가 라디칼 중의 어떤 것도 형성하지 않고:
(ii) R4, R5, R6및 R7이 수소원자를 나타내고; X 및 Y가 O를 나타내고; R이 피리딜, 피페리딜 또는 치환된 피페리딜을 나타내는 경우; R1은 선택적으로 치환된 페닐을 나타내지 않는다.
화학식 I은 하기 화학식의 모든 형태의 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은, 금속 및 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 알칼리 금속, 알칼리토금속 및 전이금속 또는 수성 암모니아 또는 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린과 같은 이차 또는 삼차 아민과 같은 염기 또는 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산 또는 3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올과 같은 아미노 알코올로 형성된 염을 포함하여 이루어진다.
본 발명에 따르면, "알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소계 라디칼을 나타낸다. 알킬기가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 경우, 이것을 퍼플루오로알킬 및 특히 펜타플루오로알킬을 의미하는 것이 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 산소원자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 부톡시 및 헥실옥시 라디칼을 들 수 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 모노- 또는 폴리시클릭일 수 있는 포화 탄화수소계 그룹이며, 3 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 포함하여 이루어진다. 이 그룹은 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실과 같은 모노시클릭 시클로알킬인 것이 바람직하다. "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸과 같이 6 내지 10개의 탄소원자를 포함하여 이루어지는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소계 그룹을 나타낸다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 산소, 황 및 질소에서 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 원자에 의해 1 내지 4개가 점유된, 3 내지 10 고리원을 포함하여 이루어지는 방향족 또는 비방향족성의 모노- 또는 바이시클릭 고리를 의미하며, 그 예로는, 아지리딘일, 옥시란일, 옥사졸일, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 벤조티아졸일, 피리미딘일, 피리다진일, 피페리딘일, 퀴놀일, 테트라히드로퀴놀일, 테트라졸일, 프탈라진일, 푸린일, 인돌일, 크로멘일, 크로만일, 이소크로만일 및 피롤일 라디칼을 들 수 있다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 바람직하게는 티에닐, 푸릴 또는 피롤일을 의미한다.
프탈아미도(C1-C7)알킬기는 바람직하게는 하기 화학식의 라디칼을 나타낸다:
R이 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬 또는 헤테로사이클을 나타내는 경우, 아릴기 및 헤테로사이클은 (C1-C7)알킬렌쇄로 치환될 수 있다. 이 경우, 상기 알킬렌쇄의 두 자유 원자가는 아릴기 또는 헤테로사이클의 두 원소에 각각 연결된다. 아릴기 또는 헤테로사이클을 C로 나타내면, 형성된 구조는 하기 방법으로 나타낼 수 있다:
(여기서, n'는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타낸다)
R1이 R10및 R11가 함께 -(CH2)r-기를 형성하는 -CONR10R11기를 나타내는 경우, R10, R11및 이들을 가진 질소원자는 함께 엔도시클릭 질소원자를 포함하여 이루어진 5- 내지 7-원 질소고리를 형성한다.
R2또는 R3가 플루오레닐을 나타내는 경우, 이것은 9-플루오레닐기인 것이 바람직하다.
R2및 R3가 함께 -(CH2)rl-쇄를 형성하는 경우, R2및 R3및 이들을 가진 탄소원자는 바람직하게는 함께 시클로프로필기를 형성한다.
벤질기는 바람직하게는 (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬기로 언급될 수 있다.
R2및 R3가 함께 그룹 (a)를 형성하는 경우
[그룹 (a)]
(여기서, A1, A2, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다), A1및 A2는 하나 이상의 에틸렌 불포화 >C=C< 를 포함하여 이루어지고, 치환체로서 적어도 라디칼 R12, 또는 R13을 각각 갖지만, 가능하면 상기 정의된 라디칼 Z에서 선택된 다른 치환체를 갖는 탄화수소계 또는 헤테로시클릭 고리이다.
A1및 A2는 하나 내지 4개의 치환체 Z로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는 것이 바람직하다.
상기 주어진 A1및 A2의 반응식 표현으로, A1및 A2가 탄소-탄소 단일 결합(각각, 결합 1-2, 또는 1-2')을 통해 동일한 탄소원자(탄소 1)에 연결되고, 고리 A1또는 고리 A2의 탄소원자가 각각 sp2타입인 이 결합(각각, 2 또는 2')에 관여하는, 즉, α위치(각각, 탄소 3 또는 3')에 있는 이웃 탄소원자와 이중 결합을 형성한다는 것을 알 수 있다.
치환체 R12는 고리 A1상의 임의의 자리에 위치하고, 이와 유사하게 R13도 A2의 임의의 고리원을 통해 고리 A2에 연결된다. 그러나, R12및 R13은 각각 α위치의 sp2탄소, 즉, 상기 반응식에 나타낸 바와 같은 형태(3 및 3')의 탄소를 치환하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 그룹 (a)의 바람직한 의미는 다음과 같다:
"아실"이라는 용어는 (C1-C7)알킬카르보닐 라디칼을 의미하고, "아실티오"는하기 식의 (C1-C7)알킬티오카르보닐 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따르면, "알케닐렌" 라디칼이라는 용어는 또한 예를 들면, -CH=CH- 또는
과 같은 하나 이상의 에틸렌성 이중 결합을 갖는 탄화수소계 라디칼을 의미한다.
"카르바모일" 라디칼은 식 -CO-NH2-의 단일가 라디칼을 의미한다. "(C1-C7)알킬카르바모일" 라디칼은 질소원자에서 C1-C7알킬기로 치환된 카르바모일 라디칼을 의미하고, "디(C1-C7)알킬카르바모일" 라디칼은 질소원자에서 두 개의 C1-C7알킬기로 치환된 카르바모일 라디칼을 의미한다.
"(C1-C7)알킬아미노" 라디칼은 질소원자에서 (C1-C7)알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 의미하고, "디(C1-C7)알킬아미노" 라디칼은 질소원자에서 두 개의 (C1-C7)알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다.
미국 특허 제 4,056,540호에는 반경련성 또는 비주기적 활성을 가진, 벤조디옥산 고리의 위치 2에 카르복실 기능기를 갖는 4-페닐-1,3-벤조디옥산과 같은 화합물이 개시되어 있다.
최근에, 저지질혈 활성을 가진 [4H]-1,3-벤조디옥신-2-카르복시산 및 에스테르가 개시되고 있다(Eur. J. Med. Chem. Ther., 1983, 67).
그러나, 이들 화합물의 벤조디옥산 구조는 본 발명의 화합물의 구조와 완전히 다르다.
테트라헤드론 어시메트리(Tetrahedron Asymmetry, vol. 3, No. 8, 1075-1086, 1992)에는 키랄 케탈의 비대칭 합성 및 특히 하기 화학식의 특정 화합물의 합성이 개시되어 있다:
(여기서, R0는 -COOCH3또는 -CH2OH를 나타낸다)
그러나, 이 문헌은 이들 화합물의 약리학적 가치에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다. 또한, 문헌(J. Med. Chem., 1969, 51)은 2-아릴-2-α-피페리딜-1,3-디옥산 형태의 항염증성 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물 중에서, 하기 식중하나에 대응하는 것은 비교적 본 발명의 화합물에 가깝다:
(여기서, R'는 수소원자, 염소원자 또는 메톡시기를 나타내고; R0 1및 R0 2는 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고; 및 R0 3는 메틸 또는 메톡시기를 나타낸다)
그러나, 이들 화합물의 항염 활성은 본 발명의 화합물의 저지질혈 및 혈당감소 활성에 비할 것이 못된다.
본 발명의 화합물 중에서, 특정한 것이 바람직하다.
바람직한 화합물의 제 1그룹은 X 및 Y가 산소원자를 나타내는 상기 정의된 화학식 I의 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물의 제 2그룹은 R4, R5, R6및 R7이 수소원자를 나타내는 화학식 I의 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물의 제 3그룹은,
R이 수소원자; (C1-C7)알킬기; 프탈아미도(C1-C7)알킬기; (C3-C12)시클로알킬; 화학식 I에 정의된 바와 같은 헤테로사이클; (C6-C10)아릴기; 또는 (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬기를 나타내고; 여기서 아릴기는 R에 존재하고, 상기 헤테로사이클은 (C1-C7)알킬렌쇄; 할로겐 원자; 페닐기; 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C7)알킬; (C1-C7)알콕시; 또는 A 및 Rf가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -A-COORf기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 것으로 이해되고;
R1은 수소원자; (C1-C7)알킬기; t 및 Rc가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -(CH2)t-COORc를 나타내고;
R2및 R3는 독립적으로 수소원자; (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬기를 나타내고; 아릴기가 할로겐 원자; 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C7)알킬기; (C1-C7)알콕시; N-(C1-C7)알킬카르바모일; (C1-C7)알킬아미노; 니트로; 시아노; 및 A 및 Rf가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -A-COORf중에서 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 R2및 R3에 존재하거나;
선택적으로 R2및 R3는 함께 A1및 A2가 페닐기를 나타내고; R12및 R13이 함께 m, n 및 E가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -(CH2)m-E-(CH2)n- 쇄, 또는 R14및 R15가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -CHR14=CHR15- 쇄를 형성하는 화학식 I에 정의된 바와 같으 그룹 (a)를 형성하거나; 또는 선택적으로 R2및 R3가 함께r1이 2, 3, 4 또는 5와 같은 정수인 -(CH2)rl-을 형성하는 화학식 I의 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물의 제 4그룹은
R이 수소원자; (C1-C7)알킬기; (C3-C12)시클로알킬; p 및 Rb가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -(CH2)p-COORb; 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -(C6-C10)아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고; 여기서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로사이클은 할로겐 원자; (C1-C7)알킬기; (C1-C7)알콕시; 또는 A 및 Rf가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -A-COORf중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 (C1-C7)알킬 또는 t 및 Rc가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -(CH2)t-COORc기; R10및 R11이 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -CONR10R11기를 나타내고;
R2및 R3는 함께 A1및 A2가 페닐을 나타내고; R12및 R13이 함께 m 및 n이 0을 나타내고, E가 결합을 나타내는 -(CH2)m-E-(CH2)n-쇄를 형성하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 그룹 (a)를 형성하는, 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중에서,
R이 수소원자; (C1-C4)알킬; p가 1, 2 또는 3을 나타내고, Rb가 수소원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내는 -(CH2)p-COORb; 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 A가 (C1-C4)알킬렌 또는 결합을 나타내고, Rf가 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내는 -A-COORf에서 선택된 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐; 푸릴; 티에닐; 또는 피롤일을 나타내고;
R1은 (C1-C4)알킬기; 또는 선택적으로 t는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, Rc는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내는 -(CH2)t-COORc을 나타내고;
R2및 R3는 함께 A1및 A2가 페닐을 나타내고, R12및 R13이 함께 결합 또는 (C1-C4)알킬렌쇄를 형성하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 그룹 (a)를 형성하는 것이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물의 제 5그룹은
R은 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내고;
R1은 Rc가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 -COORc를 나타내고;
R2및 R3는 함께 A1및 A2는 페닐을 나타내고; R12및 R13은 함께 m 및 n이 0을 나타내고, E는 결합, O 또는 S를 나타내는 -(CH2)m-E-(CH2)n-쇄를 형성하는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 그룹 (a)를 형성하는 화학식 I의 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물의 제 6그룹은
R은 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내고;
R1은 Rc가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -COORc를 나타내고;
R2및 R3는 A1및 A2가 페닐을 나타내고; 및 R12및 R13이 함께 R14및 R15가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -CHR14=CHR15-쇄를 형성하는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 그룹 (a)를 형성하는 화학식 I의 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물의 제 7그룹은
하나 이상의 라디칼 R 또는 R1이 선택적으로 에스테르화된 형태 또는 아미드 형태의 카르복시기를 갖는 화학식 I의 화합물로 구성된다. 이들 화합물 중에서, 바람직한 것은 R이 -(CH2)p-COORb[래큐나]를 나타내고, Rb는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고; 또는 선택적으로 R이 R에 있는 아릴기가 A 및 Rf가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 라디칼 -A-COORf로 치환된 (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬을 나타내고; 또는 선택적으로 R1은 t 및 Rc가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 -(CH2)t-COORc를 나타내거나; 또는 선택적으로 R1이 G 및 Rg가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 -G-COORg로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내거나; 또는 선택적으로 R1이 R10및 R11이 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 -CONR10R11을 나타내는 것이다.
이들 일곱 그룹의 바람직한 화합물 중에서, 하기 조건 중 하나 이상을 만족시키는 것이 특히 더 바람직하다:
- X 및 Y가 산소원자를 나타내고,
- R4내지 R7가 수소원자를 나타내고;
- 그룹 R 또는 R1중에 단 하나만 선택적으로 에스테르화된 또는 아미드 형태인 카르복시산을 가지고, 다른 것은 상기 바람직한 화합물의 제 3그룹에 정의된 바와 같고; R2및 R3도 상기 바람직한 화합물의 제 3그룹에 정의된 바와 같고;
- 그룹 R 또는 R1중에 단 하나만 선택적으로 에스테르화된 또는 아미드 형태인 카르복시산을 가지고, 다른 것은 상기 바람직한 화합물의 제 4그룹에 정의된 바와 같고; R2및 R3도 상기 바람직한 화합물의 제 4그룹에 정의된 바와 같다:
R이 선택적으로 에스테르 형태의 카르복시기를 갖는 경우, 이것은 바람직하게는 -COOH; A가 (C2-C5)알케닐렌이고, Rf가 H 또는 (C1-C4)알킬인 -A-COORf; 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐로 치환된 페닐을 나타낸다.
R1이 선택적으로 에스테르 또는 아미드 형태의 카르복시기를 갖는 경우, 이것은 바람직하게는 t가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Rc가 H 또는 (C1-C4)알킬인 -(CH2)t-COORc이거나; 또는 선택적으로 R10및 R11이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같지만, R10및 R11이 함께 -(CH2)r-을 형성하지 않는 -CONR10R11을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다:
메틸 2-메틸-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-메틸-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-(4-메톡시페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-(4-메톡시페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-(4-메틸페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-(4-메틸페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 5,5-디페닐-2-티오펜-2-일[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
5,5-디페닐-2-티오펜-2-일[1,3]디옥산-3-카르복시산
에틸 5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2,5,5-트리페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2,5,5-트리페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-(4-플루오로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-(4-플루오로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 5,5-디페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
에틸 2-푸란-2-일-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
에틸 2-(3-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-(3-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-이소프로필-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
에틸 2-페네틸-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-페네틸-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-비페닐-4-일-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
에틸 2-(3,4-디클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-(3,4-디클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시[래큐나]
2-비페닐-4-일-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일]아세테이트
2-[2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일]아세트산
에틸 2-시클로헥실-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
에틸 2-(5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일)벤조에이트
2-(5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일)벤조산
5,5-디페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-[1,3]디옥산-2-카르복시산
2-푸란-2-일-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
2-(1-나프틸)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
2-(1-나프틸)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
2-이소프로필-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
[2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일]메탄올
2-시클로헥실-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
[2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일] 1-피페리딜 케톤
2-[(2-메틸-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일)메틸]이소인돌-1,3-디온
에틸 5-[4-(5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디에노에이트
5-[4-(5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산
2-(에톡시카르보닐메틸아미노카르보닐)-2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산
2-카르복시메틸아미노카르보닐-2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산
에틸 5,5-디페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-[4-(5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일)페녹시]-2-메틸프로피온산
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일카르복시산
에틸 2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-(4-클로로페닐)스피로[[1,3]디옥산-5,5'-5'H-디벤조[a,d]시클로헵텐]-2-카르복실레이트
2-(4-클로로페닐)스피로[[1,3]디옥산-5,5'-5'H-디벤조[a,d]시클로헵텐]-2-카르복시산
2-(4-클로로페닐)스피로[[1,3]디옥산-5,9'-크산텐]-2-카르복시산
2-(4-클로로페닐)스피로[1,3-디옥산-5,9'-크산텐]-2-카르복시산
에틸 2-(4-클로로페닐)-5-(9H-플루오렌-9-일)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
에틸 2'-(4-클로로페닐)스피로[시클로부탄-1,5'-[1,3]디옥산]-2'-카르복실레이트
2'-(4-클로로페닐)스피로[시클로부탄-1,5'-[1,3]디옥산]-2'-카르복시산
5,5-디벤질-2-(4-클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복시산
메틸 2-메틸스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복실레이트
2-메틸스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복시산
에틸 2-(2-메틸스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-일)아세테이트
2-(2-메틸스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-일)아세트산
메틸 2-(3-메톡시카르보닐에틸스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-일)아세테이트
2-(2-카르복시에틸스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-일)아세트산
메틸 4-(2-메틸스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-일)벤조에이트
부틸 스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복실레이트
스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복시산
메틸 2-페닐스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복실레이트
2-페닐스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복시산
에틸 2-[4-메틸페닐]스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복실레이트
에틸 2-[4-메틸페닐]스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복실레이트
2-[4-메톡시페닐]스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복시산
에틸 2-[4-클로로페닐]스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복실레이트
2-[4-클로로페닐]스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복시산
에틸 2-[2-티에닐]스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복실레이트
2-[2-티에틸]스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복시산
2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]옥사지난.
이들 화합물 중에서 하기 화합물이 특히 바람직하다:
에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복시산
에틸 2-(4-클로로페닐)스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복실레이트
2-(4-클로로페닐)스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복시산.
본 발명의 화합물 및 상기 포인트 (i) 및 (ii)에 정의된 것은 하기된 방법을사용하여 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
(단, 상기 식에서 X, Y 및 R2내지 R7은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X 또는 Y는 또한 라디칼 Ra의 전구체인 작용기로 치환된 질소 원자를 나타낼 수 있는 것으로 이해 가능하다)
을 화학식 III:
RCO-R1
(단, 상기 식에서 R 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)
의 케톤과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I에서, X와 Y가 산소원자인 경우, 방법 A, B, C 또는 D가 사용될 수 있다.
방법 A:
화학식 II의 디올:
(단, 상기 식에서, R2내지 R7은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 화학식 III:
화학식 III
RCO-R1
(단, 상기 식에서 R 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 카르보닐 유도체와 반응시켜 X와 Y가 산소원자인 화학식 I의 화합물을 얻는다.
고리화 반응을 이용한다. 이 반응은 표준 조건하에 실시하는데, 하기 문헌:
S. Fukusawa et al., Synlett, 1995, 1077.
G.C.G. Pals, J. Chem. Research, 1996, 426.
S.P. Bandgar, Synth. Commun., 1997, 27(4), 627.
K. Ishihara, Synlett, 1987, 839.
S.B. Lee, Synthesis, 1991, 368.
에 기재된 바와 같은 특정 촉매의 존재 하에서나, 하기 문헌:
F.A.J. Meskens, Synthesis, 1981, 501.
H. Suemune et al., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38(11), 3155.
에 기재된 바와 같이, 촉매의 부존재하에서 실시된다.
반응은 일반적으로 톨루엔과 같은 물과 공비 혼합물을 형성하는 비양성자성 용매중의, 50 내지 150℃의 온도에서, 더욱 바람직하기는 90 내지 120℃에서, 과량의 화학식 III의 화합물의 존재하에 실시한다. 디올 II에 대한 화학식 III의 화합물의 몰비는 바람직하기는 1.1 내지 2이고, 예를 들어 1.3 내지 1.7이다.
수율을 증가시키기 위하여, 반응 매질에서 물을 제거하면서, 디올을 파라-톨루엔술폰산 등의 산 촉매 하에 카르보닐 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다.
예를 들어, 디올 II을 카르보닐 유도체 III와 0.2당량의 파라-톨루엔술폰산의 존재하에, 톨루엔 환류점에서 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus) 안에서 6 내지 3시간동안 반응시킬 수 있다.
이와 달리, 할로겐화된 지방족성 탄화수소 중에 15 내지 30℃의 온도에서 루이스 산의 존재하에 반응을 실시할 수 있다. 이러한 경우, 카르보닐 유도체 III에 대한 디올 II의 몰비가 1.5 내지 3 범위인 것이 바람직하고, 1.8 내지 2.2인 것이 더욱 바람직하다.
예를 들어, 디올 II를 2 당량의 유도체 III과, 1 당량의 BF3-에테르에이트의 존재하의 메틸렌 클로라이드 중에서 12 내지 48시간동안 실온에서 반응시킬 수 있다.
방법 B:
X 및 Y가 산소원자인 화학식 I의 화합물은, 화학식 II:
화학식 II
(단, 상기 식에서 R2내지 R7은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 디올의 알칼리 금속 또는 알칼리-토금속 염을 화학식 IV:
(단, 상기 식에서 R 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자이다)의 디할로 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
시약으로 사용되는 디올 II의 금속염은, 두 개의 히드록실기가 알칼리-토금속의 동일한 금속 양이온 M2+, 또는 알칼리 금속의 두 양이온 M+으로 염화된 염이다. 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 염으로 개시하여 이 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 금속 염은 화학식 II의 디올에 금속 수소화물(예를 들어, 나트륨 수소화물)를 작용시켜 반응 매질 중에서 형성된다.
디올 II의 염은 화합물 IV와 에테르 등의 극성 비양성자성 용매 중에서 15 내지 30℃의 온도에서, 바람직하기는 약간 과량의 디올 II의 금속 염 중에서 반응시키는 것이 바람직하다.
수율을 증가시키기 위해서, 이 방법을 예를 들어 Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther 1983. 67에 교시된 크라운 에테르의 존재 하에 실시한다.
예를 들어, 1.1 내지 1.5 당량의 디올 II를 X가 염소인 화합물 IV와 용매로서 무수 디옥산 중에, 나트륨 수소화물 및 18-크라운-6의 존재하의 실온(20℃)에서 반응시킨다.
방법 C:
X 및 Y가 산소 원자인 화학식 I의 화합물은 또한 트랜스아세탈화 반응을 통하여, 더욱 구체적으로는 화학식 II의 디올:
화학식 II
(단, 상기 식에서 R2내지 R7은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 하기 화학식 V의 케탈:
(단, 상기 식에서 R 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R16및 R17은 독립적으로 (C1-C7) 알킬이거나 함께 -(CH2)r'- 형태의 알킬렌쇄를 형성하며, r'는 4, 5 또는 6의 정수이다)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
이 반응은 물과 공비 혼합물을 형성하는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서, 80 내지 150℃, 예를 들어 90 내지 120℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다. 수율을 증가시키기 위하여, 과량(1.5 내지 3 당량, 바람직하기는 1.8 내지 2.2 당량)의 화학식 II의 디올 및 파라-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 이 방법을 실시하는 것이 바람직하다.
J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6613을 참조할 수 있다.
예를 들어, 2 당량의 디올 II은 0.2 당량의 파라-톨루엔술폰산의 존재 하에, 1당량의 화합물 V와 딘-스타크 장치에서 환류되어 유지되는 톨루엔 중에서 1 내지 4시간동안 반응한다.
방법 D:
X 및 Y가 산소 원자인 화학식 I의 화합물을, 화학식 II로부터 하기 반응식 3에 따라 중간체 실릴 유도체를 형성함으로써 합성할 수 있다.
이 반응식에서, R 및 R1내지 R7은 화학식 I에서와 같이 정의되며, T1내지 T3은 각기 (C1-C4)알킬이다.
이 방법에 따르면, 디실릴 유도체 XI는 통상의 방법으로 제조한다. 이를 위하여, 당업자는 문헌(예를 들어, Tetrahedron 1994, 50, 42, 12143 및 Chem. Lett.)을 참조할 수 있다. 디실릴 유도체 XI는, 이것이 형성될 때 반응하는 케톤 III의 존재 하에 동일 반응계에서 형성된다. 이러한 경우에, 이들 두 반응은 할로겐화 지방족성 탄화수소와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 케톤 III와 디올 II의 몰비는 1.1 내지 2가 바람직하고, 1.3 내지 1.7이 더욱 바람직하다. 실릴화는 예를 들어, 알콕시트리알킬실란 유도체(알킬 부분은 C1-C6)의 작용에 의해 행해진다. 바람직하기는, 매우 과량의 알콕시트리알킬실란을촉매로서 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에 디올 II와 반응시킨다. 알콕시트리알킬실란과 디올의 몰비는 예를 들어 2 내지 6, 더욱 바람직하기는 3 내지 5이다.
반응 매질의 온도는 일반적으로 -40 내지 -10℃로 유지한다.
예를 들어, 1 당량의 케톤 III을 4 당량의 이소프로폭시트리메틸실란의 존재 하에 약 -20℃의 온도에서 또는 0.01 당량의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트의 존재하에서 무수 메틸렌 클로라이드 중의 1.3 당량의 디올 II와 반응시킬 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 3시간이다.
화학식 III, IV 및 V의 화합물은 시판 중이거나, 유기 화학의 표준 방법을 통하여 활성 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.
화학식 V의 아세탈을 합성하기 위하여, 당업자는 문헌(Synthesis, 1983, 203)을 참조할 수도 있다.
화학식 II의 어떤 디올은 문헌에 기재되어 있다.
화학식 II의 디올은 하기 a), b) 또는 c)의 어느 방법으로도 얻을 수 있다.
방법 a):
반응식은 다음과 같다.
이 반응식에서, A1, A2, R12및 R13은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Alk는 (C1-C6)알킬이다.
에폭사이드 VII를 케톤 VIII로부터 합성하기 위하여, 당업자는 하기 문헌을 참조할 수 있다:
J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6389 또는 J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 205.
화학식 VIII의 케톤은 예를 들어 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킬 수 있다.
(단, 상기 식에서, Grp는 염소 원자 등의 이탈기이고, Alk는 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 알콕시드와 같은 염기의 존재하에 있는 (C1-C6)알킬이다) 반응은 에테르 등의 극성 비양성자성 용매 중에서 45℃ 이하의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응은 경우에 따라 발열 반응이므로, 반응 매질을 반응동안에 냉각시켜야 한다. 화합물 VIII에 비하여 과량의 화합물 IX를 사용하는 것이 유리하다. 화합물 IX와 화합물 VIII의 몰비는 약 1.2 내지 2인 것이 적당하다.
예를 들어, 화합물 VIII는 테트라히드로퓨란 중에 나트륨 수소화물 또는 나트륨 에톡시드의 존재 하에 1.5 당량의 에틸 클로로아세테이트와 반응시키고, 반응 매질은 45℃ 이하의 온도로 유지한다.
화학식 VI의 알데히드는 에폭시드 VII로부터 통상의 방법으로 얻는다. 문헌(예를 들어 J. Med. 1968. 11. 380)을 참조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 VII의 에폭시드를 공정 2에서 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 15 내지 120℃의 온도에서 처리한다. 예를 들어, Alk가 에틸인 경우, 에폭시드 VII는 KOH의 존재 하에 8시간동안 환류한다.
화학식 VI에서 얻은 알데히드를 화학식 II의 디올로 전환시키기 위하여, 문헌(J. Med. 1969, 12, 462 및 J. Am. Chem. Soc. 1949, 2031)에 개시된 바와 같은 방법을 실시한다.
예를 들어, 디올 II은 알데히드 VI를 수용액 중에서 포름알데히드(1.2 내지 2 당량의 포름알데히드)로 칼륨 카르보네이트(1 내지 2 당량)와 같은 염기의 존재하에 처리하여 얻는다. 반응 온도는 15 내지 130℃가 유리하고, 80 내지 120℃가 바람직하다.
화학식 VIII의 케톤은 시판 중이거나, 시판 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.
방법 b):
이 방법을 실시하는 다른 방법은 하기 반응식 5에 나타낸다.
케톤 VIII에서 출발하여, 문헌(J. Org. Chem. 1972, 35, 25, 4075)에 개시된것과 유사한 방법으로 중간체 에폭시드 X를 형성함으로써, 알데히드 VI를 제조한다. 알데히드 VI를 화학식 II의 디올로 전환하기 위하여, 상기 방법 a)에 개시된 바와 같은 방법을 실시한다. 일반적으로, 알데히드 VI는 에탄올 중에서, 칼륨 카르보네이트(0.05몰)와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 0.2몰의 37% 포름알데히드 수용액과 환류시키며 20시간동안 반응한다. 에탄올의 약 1/5의 물을 매질에 첨가하는 것이 유리하다.
방법 c):
세번째 다른 방법에 따르면, Alk가 (C1-C6) 알킬이고, A1, A2, R12및 R13이 상기 화학식 I에 정의된 바와 같은 하기 반응식 6으로 화학식 II의 디올을 얻을 수 있다.
에스테르 XI는, -70 내지 -30℃ 의 온도에서 테트라히드로퓨란 중의 부틸리튬을 작용시켜 금속화할 수 있다. 반응 혼합물을 이어서 0 내지 25℃의 온도에서 포름알데히드 가스와 반응시켜, α-히드록시메틸 유도체를 얻는다. 이 화합물은 통상의 방법으로 적당한 환원제를 작용시켜 환원시킨다. 리튬 알루미늄 수소화물을 환원제로 들 수 있다. 이 경우, 두 시간 후에 반응이 완료되며, 반응 매질은 10℃ 이하의 온도로 유지한다.
화학식 II의 어떤 화합물은 신규하다. 이에 따라, 본 발명은 신규한 하기에서 선택되는 화학식 II의 디올에 관한 것이다.
- 2,2-비스(4-플루오로페닐)프로판-1,3-디올;
- 2,2-비스(3-트리플루로오메틸페닐)프로판-1,3-디올;
- 5-히드록시메틸-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일메탄올; 및
- (9-히드록시메틸-9H-크산텐-9-일)메탄올이다.
화학식 XI의 에스테르는 시판중인 제품이거나 시판중인 제품으로부터 쉽게 제조될 수 있다.
하기 방법 E에 의해 X는 O를 나타내고 Y는 S를 나타내는 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
방법 E
이 방법에 따르면, R2내지 R7이 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물이 화학식 III의 케톤과 반응한다.
화학식 III
이 반응은 다음 간행물에서 설명된 방법과 유사하게 수행될 수 있고, 이 간행물들은 또한 화학식 XII의 화합물의 제조를 설명한다:
E.L. Eliel et al., J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 2377
A.J. Liepa et al., Aust. J. Chem., 1986, 39, 1747
R. Caputo et al., Synthesis, 1987, 386
B. Burczyk et al., Synthesis, 1982, 831
F.E. Ziegler et al., Tetrahedran Lett., 1978, 31, 2767
캐퓨토(Caputo) 등(Synthesis, 1987, 386)에서 개시된 것에 근거한 기술은 10 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 실온(약 20℃)에서, 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매 속의 폴리스티릴디페닐이오도포스포늄 요오드화물의 존재하에서 상기 화학식 3의 켑톤을 화합물 XII와 반응시키는 것으로 이루어진다. 20℃에서 무수성 아세토니트릴을 사용하면, 30분 내지 2시간 내에 반응이 완료된다.
X와 Y가 -NRa-기인 화학식 I의 화합물을 합성하기 위하여, 하기의 방법 F가 사용될 수 있다.
방법 F
이 방법에 따르면, R2내지 R7은 화학식 I에 정의된 바와 같고 R18과 R19는 화학식 I에서 Ra에 대한 의미 중 하나를 가지거나 이들 의미 중 어느 하나를 유도하는 전구체 라디칼을 나타내는 하기 화학식 XIII의 디아민이 화학식 III의 케톤과 반응한다.
화학식 III
이 반응을 수행하기 위한 작동조건은 당해 기술분야에서 숙련된 자들이 쉽게 결정할 수 있을 것이고, 이들은 예를 들면 하기의 문헌에 개시된 바와 같이 방법을 행할 수 있다:
P.M. Hardy et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977, 1954
T. Araki et al. Macromolecules, 1995, 21(7), 1988
Carpentier et al., Tetrahedran, 1985, 41(18), 3803
R. Gosmini et al., Synlett, 1991, 111
A. Alexakis et al., Synlett, 1991, 625
M. Gray et al., Synlett, 1991, 729
T. Okawara et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 20, 1385
일반적으로, 화학식 XIII의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 80 내지 150℃, 바람직하게는 90 내지 120℃의 온도에서 방향족 탄화수소와 같은 비양성자성 용매 속에서 행해진다.
화학식 III의 화합물과 화학식 XIII의 화합물의 몰비는 1 내지 5 사이일 수 있고, 더 바람직하게는 1 내지 3 사이일 수 있다. 반응역학과 수율을 증가시키기 위하여, 이 반응은 파라톨루엔술폰산과 같은 산촉매의 존재하에서 행해지는 것이 유리할 수 있다.
실시예로서, 화학식 XIII의 화합물의 1당량은 딘-스타크 장치에서 6 내지 24시간 동안 파라톨루엔술폰산의 0.2 내지 2.2당량의 존재하에서 환류하는 톨루엔 속에서 화학식 III의 케톤 1 내지 3당량과 반응한다.
R18과 R19가 Ra의 전구체인 라디칼을 나타내는 경우, 화학식 XIII의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응 다음에는 그 결과 생긴 화합물이 화학식 I의 화합물로 전환되는 과정이 이어질 것이다.
이 전환에 대한 작동조건은 당해 기술분야에서 숙련된 자들이 자신의 일반적인 지식을 사용하여 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
화학식 XIII 타입의 화합물은 예를 들면, 카프만 등(H.P. Kaufmann et al., Chem. Ber., 1959, 2810)에 설명된 방법에 따라 합성될 수 있다.
X가 O를 나타내고 Y가 -NRa-를 나타내는 화학식 I의 화합물을 합성하기 위하여, 하기의 방법 G가 행해질 수 있다.
방법 G
R2내지 R7은 화학식 I에 정의된 바와 같고 R20은 상기 R17에 대한 의미 중 하나를 가지는 하기 화학식 XIV의 화합물은, R과 R1이 화학식 I과 같이 정의된 화학식 III: 케톤 RCO-R1과 반응한다.
Ra가 H 이외의 것인 화학식 I의 화합물은 N-알킬레이션에 의해 Ra가 H인 화학식 I의 대응화합물로부터 얻어질 수 있다. N-알킬레이션은 당해 기술분야에서 숙련된 자들이 공지된 방식 그대로, 예를 들면 알킬 요오드화물 또는 디알킬 설페이트의 작용에 의해 행해질 것이다.
화학식 XIV의 화합물과 화학식 3의 케톤의 반응을 위한 작동조건은 이러한 형태의 반응을 위하여 당해 기술분야에서 종래에 사용되는 조건들이다. 그 조건들은 다음과 같은 간행물 중 하나로부터 유도될 수 있다:
W. Schneider et al., Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 1966, 299, 997
G. Bernath et al., Pharmazie, 1983, 38, 2, 89
E.D. Bergmann et al., J. Chem. Soc., 1963, 3736
E. Biekert et al., Chem. Ber., 1961, 1664
일반적으로, 방법 F의 경우에 규정된 작동조건들이 적합할 수 있다.
실시예로서, 화학식 XIV의 아미노알콜은 딘-스타크 장치에서 4 내지 10시간 동안 파라톨루엔술폰산의 0.2 내지 1.2당량의 존재하에서 환류하는 톨루엔 속에서 화학식 III의 케톤 1 내지 3당량과 반응할 수 있다.
화학식 XIV의 아미노알콜은 예를 들면 그롭 등(C.A. Grob et al., Helv. Chem. Acta, 1972, 501)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 인용된 간행물은 화학식 XIV의 아미노알콜의 제조에 대해서도 설명한다.
X와 Y가 S를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 방법 H에 의해 제조될 수 있다.
방법 H
이 방법에 따르면, R2내지 R7은 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 XV의 디티올은 R과 R1이 화학식 I과 같이 정의된 화학식 III의 케톤: RCO-R1과 반응한다.
상기 방법은 약간 과량의 화학식 III의 케톤의 존재하에서, 15 내지 30℃, 더 바람직하게는 18 내지 25℃의 온도에서 에테르와 같은 극성 비양성자성 용매 속에서 행해지는 것이 바람직할 것이다.
화학식 XV의 화합물과 화학식 III의 화합물의 몰비는 일반적으로 1 내지 2 사이이고, 바람직하게는 1.3 내지 1.7 사이이다.
보다 일반적으로, 이 반응을 보충하기 위하여 하기 간행물을 인용한다:
I. Shahak et al., J. Chem. Soc. 1966, 1005
G.A. Olah et al., Synthesis, 1981, 282.
실시예로서, 화학식 XV의 화합물은 반응이 완결될 때까지 (일반적으로 5분 내지 2시간이면 충분함) 20℃에서 디옥산 속에서 화학식 III의 케톤 1.2당량과 반응한다.
화학식 XV의 디티올은 공지된 그대로이고 간행물들(J. Houk et al., J. Amer. Chem. Soc. 1987, 6825-6836 and E.L. Eliet et al., J. Amer. Chem. Soc., 1976, 3583-3590)에서 특히 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 저지질혈 및 저혈당 활성은 PPARα및 PPARγ형 수용체를 활성화시키는 능력때문이다. PPARα수용체의 활성화는 실시예 4의 화합물의 경우 쥐의 1차 간세포를 이용하여 설명되고 있다.
보다 특별히, 지질대사(아실 CoA 산화제) 또는 지질 운송(apo A-I, apo C-III)에 관련된 유전자들의 발현에 본 발명의 화합물들이 미치는 효과는 이전에 설명된(Berthou L, Saladin R, YaQoob P, Branellec D, Calder P, Fruchart JC,Denefle P, Auwerx J, Staels B. 1995. Eur. J. Biochem.: 232, 179-187) 베리와 프렌드(Berry M, Friend D. 1969. J. Cell. Biol. 43:506-520)의 초기절차의 변형에 따라 얻어진 1차 배양에서의 쥐의 간세포의 모델에서 연구되었다. 이들 유전자는 PPAR에 의해 대등한 방식으로 조절되어 간장조직에서 주로 발현되는 PPARα의 활성화의 우수한 표지를 대표한다(Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauca M, Wahli W; 1995. Endocrinology: 137, 354-366). 간세포는 콜라겐분해효소의 "그 자리에서"의 간주입(무게가 200 내지 250g의 범위인 위스타쥐), 상기 조직의 균질화, 나일론을 통한 여과, 저속에서의 원심분리 및 (트리판 블루시험에 의해 평가된 생존성이 90%를 초과한다면) 접시 당 107세포의 비율로 접종함으로써 분리되었다. 상기 세포들은 10% 송아지태아혈청, 0.2% (중량/부피) 소혈청알부민(BSA), 3g/l의 포도당과 26mM 이탄산염, 2mM 글루타민 및 항생제를 보충한 L15 배지에서 (DMSO에 용해된 화합물들) 접종을 하자마자 자극된다. 5% CO2/95% 공기의 습한 공기 중의 37℃에서 24시간 동안 배양한 후, 구아니딘 티오시아네이트 용액에서 세포를 용해시켜서 RNA를 페놀로 추출하고{pH4/클로로포름, 분광측정기로 분석하고 막으로 옮김)(Dot blot, Northern blot)} 이전에 설명된 방법(Staels B, Van Tol A, Andreu T, Auwerx J; 1992. Atherioscler. Thromb. 12: 286-294)에 따라 특정 분자탐침으로 보합결합시켰다. 조직발현이 안정한, 사람의 PO 산성 리보좀 인단백질을 암호화하는 클론 36B4의 cDNA(Masiakowski P, Breathnach R, Bloch J, Gannon F, Krust A, Chambon P; 1982. Nucl. Acids Res. 10: 7895-7903)가 대조구 탐침으로사용되었다.
cDNA 탐침은 베링거 맨하임(Boehringer Mannheim)이 판매하는 키트에 의해 무작위 프라이머를 사용하여32P로 표지하였다. 이전에 설명된 방법(Staels B, Van Tol A, Andreu T, Auwerx J; 1992. Atherioscler. Thromb. 12: 286-294)에 따라 막에 각 탐침 1.5×106cpm/ml로 보합결합시켰다. 실온에서 10분간 0.5×SSC버퍼와 0.1% SDS로 한번 세척하고 65℃에서 30분간 동일한 버퍼로 2회 세척한 후, 방사선사진을 찍었다(X-OMAT-AR 필름, Kodak). 밀도계(Biorad GS670 densitometer)로 방사선사진을 분석하였다.
실시예 4의 화합물이 간장의 유전자발현에 미치는 효과를 연구하였다.
ACO 유전자의 간장발현은 실시예 4의 화합물(25 μM)로 24시간 처리함으로써 증가하였다. 간세포가 ARα리간드이자 활성제인 피브레이트(fibrate)로 처리될 때 (Devchand P, Keller H, Peters J, Vasquez M, Gonzales F, Wahli W.; 1996. Nature; 384: 39-43) 이 반응은 이전에 관찰된 효과들(Berthou L, Saladin R, YaQoob P, Branellec D, Calder P, Fruchart JC, Denefle P, Auwerx J, Staels B, 1995. Eur. J. Biochem.: 232, 179-187)(Staels B, Vu-Dac N, Kosykh V.A., Saladin R, Fruchart J.C., Dallongeville J., Auwerx J.; 1995. J. Clin. Invest. 95: 705-712)을 대표한다. 이 결과는 본 발명의 화합물이 PPARα를 통해 작용한다는 것을 암시한다. 유사한 결과가 2개의 독립적 실험에서 재현되었다.
제 1배양에서의 쥐의 간세포에서 ACO 유전자를 암호화하는 mRNA의 발현은 실시예 4의 화합물(25μm)로 24시간 동안 처리하였다.
그 값들은 기본값(%)에 비례하여 발현된다.
ACO
대조구 100±0
실시예 4의 화합물 427±63
PPARγ의 활성화는 실시예 4의 화합물의 경우와 유사하게 나타났다.
PPARγ의 활성화의 분석은 PPARγ를 발현하는 세포에서의 PPAR의 조절 하에서 리포터유전자{CAT(chloramphenicol acetyltransferase)}의 발현을 허용하는 DNA의 트랜스펙션에 근거한다. 이전에 설명된 리포터 플라스미드 J3TkCAT (Fajas L, Auboeuf D, Raspe E, Schoonjans K, Lefebvre A.M., Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchart J.C., Deeb S, Vidal-Puig A, Flier J, Briggs M, Staels B, Vidal H, Auwerx J.; 1997. J. Biol. Chem. 272: 18779-18789)는 플라스미드 pBLCAT4에서 단순포진바이러스의 티미딘 카이나제에 대한 프로모터의 상부에 클로닝된 사람의 apo A-II 유전자에 대한 PPAR 응답요소의 3개의 사본을 포함한다(Staels B, Vu-Dac N, Kosykh V.A., Saladin R, Fruchart J.C., Dallongeville J., Auwerx J.; 1995. J. Clin. Invest. 95: 705-712). 사용되는 세포는 SV40 바이러스에 의해 형질전환되고 PPARγ를 발현하는 초록원숭이 CV1 세포와 COS 세포이다(Forman B, Tontonoz P, Chen J, Brun R, Spiegelman B, Evans R.; 1995. Cell. 83: 803-812).
이들 세포는 접시 (직경 5cm의 접시)당 300,000 세포의 비율로 접종되고 이전에 설명된 방법(Fajas L, Auboeuf D, Raspe E, Schoonjans K, Lefebvre A.M., Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchart J.C., Deeb S, Vidal-Puig A, Flier J,Briggs M, Staels B, Vidal H, Auwerx J.; 1997. J. Biol. Chem. 272: 18779-18789)에 따라 500 ng의 리포터 DNA로 트랜스펙션된다. 5 내지 6시간 후, 세포들을 PBS로 2번 세척하고, 10% 송아지태아혈청을 함유하는 신선한 배양액(DMEM)에서 36시간 동안 배양했다. 트랜스펙션 후, 세포들을 용해시키고 이전에 설명된 방법(Fajas L, Auboeuf D, Raspe E, Schoonjans K, Lefebvre A.M., Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchart J.C., Deeb S, Vidal-Puig A, Flier J, Briggs M, Staels B, Vidal H, Auwerx J.; 1997. J. Biol. Chem. 272: 18779-18789)에 따라 CAT 활성을 측정하였다. 대조구값에 비례하여 발현된다.
실시예 4의 화합물의 효과는 도 1에서 나타낸다.
J3TkCAT 구성체로 트랜스펙션된 Cos세포의 CAT 리포터 유전자의 활성은 이들 세포를 실시예 4의 화합물의 존재하에서 배양했을 때 증가된다. 한편, Cos 세포가 PPAR응답요소가 결여된 pBLCAT4 플라스미드로 트랜스펙션되는 경우에는, 실시예 4의 화합물은 활성을 나타내지 않는다.
도 1에서, T는 각 리포터(TkCAT 또는 J3TkCAT)에 대한 대조값을 나타낸다.
최종 테스트에서, 실시예 4의 화합물의 저지질혈 및 저혈당 활성은 db/db 마우스로 평가하였다.
이개월된 db/db 마우스를 실시예 4의 화합물로 15일동안 경구 치료하였다(100mg/kg/day). 각 연구 그룹은 7마리로 구성하였다. 3일(D3) 및 15일(D15)의 치료 후, 가볍게 마취하고 절식 없이 레트로-오비탈 샘플을 취하였다.
하기와 같이 측정하였다.
D3 및 D15에 혈당증(글루코오스 옥시다아제) 및 D15(COBAS)에 혈청 상의 지질 파라미터 분석: 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤(CHOL), HDL 콜레스테롤(HDL-C) 및 유리 지방산(FFA)(BioMerieux 및 Wako Chemicals 분석 키트)
얻어진 결과는 하기 표와 같다. 표의 측정값은 평균 값 ±표준 오차이다.
대조구 실시예 4 대조구에 대한 % 차이
혈당증 D3 (mM) 33.19 ±6.33 21.35 ±5.67* -36
혈당증 D15(mM) 39.19 ±9.21 29.90 ±10.22* -24
트리글리세라이드 D15 (mM) 1.78 ±0.54 1.07 ±0.74* -40
CHOL D15 (mM) 2.69 ±0.36 2.60 ±0.13 -3
HDL-C D15 (mM) 1.65 ±0.32 1.64 ±0.19 -1
FFA D15 (mM) 0.72 ±0.20 0.52 ±0.17 -27
* : Mann-Whitney 테스트에서 대조구에 대해 p < 0.05
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합한, 상기와 같은 화학식 I의 화합물, 화학식 XVI의 화합물:
(단, 상기 식에서 R 및 R1은 함께 하기 라디칼:
중 하나를 형성하며,
R2, R3, R5및 R7은 수소 원자,
X 및 Y는 산소 원자,
R4는 메틸,
R6은 수소 원자 또는 메틸기이다), 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분을 유효량 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물은 속방형 또는 조절-방출형 캅셀, 젤라틴 캅셀 또는 정제 형태로 경구투여, 주사액 형태로 정맥내 투여, 부착 경피 장치 형태로 경피 투여, 또는 액제, 크림제 또는 겔제 형태로 국부 투여할 수 있다.
경구 투여용 고형 조성물은, 충전제 및, 적당하다면 결합제, 붕해제, 윤활제, 염료 또는 향미 개선제를 활성 성분에 첨가하고, 이 혼합물을 정제, 제피정, 과립제, 산제 또는 캡슐화하여 제조한다.
충전제의 예로는 락토오스, 옥수수 녹말, 수크로오스, 포도당, 소르비톨, 결정성 셀룰로오스 및 이산화규소가 포함되고, 결합제의 예로는 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 에테르), 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아카시아, 검 트라가간트, 젤라틴, 셀렉, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 칼슘 시트레이트, 덱스트린 및 펙틴이 포함된다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화된 식물유가 포함된다. 염료는 의약품 용도로 허가된 임의의 것일 수 있다. 향미 개선제의 예로는 코코아 분말, 허브 형태의 박하, 방향성 분말, 오일 형태의 박하, 보르네올 및 계피 분말이 포함된다. 물론, 정제 또는 과립제는 설탕, 젤라틴 등으로 적합하게 피복된다.
본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 주사 가능한 형태는 상기 화합물과 pH 조절제, 완충제, 현탁제, 가용제, 안정화제, 삼투성제 및/또는 방부제와 혼합하고, 표준 방법에 따라 이 혼합물을 정맥주사, 피하주사 또는 근육내 주사의 형태로 전환시켜 적절하게 제조된다. 적절하다면, 얻어진 주사가능한 형태를 표준 방법으로 냉동-건조할 수 있다.
현탁제의 예로는 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 히드록시에틸셀룰로오스, 아카시아, 분말화된 검 트라가간트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리에톡실레이트된 소르비탄 모노라우레이트를 들 수 있다.
가용제의 예로는 폴리옥시에틸렌으로 고형화된 피마자유, 폴리소르베이트-80, 니코틴아미드, 폴리에톡실레이트된 소르비탄 모노라우레이트 및 피마자유 지방산의 에틸 에스테르를 들 수 있다.
그리고, 안정화제는 황산나트륨, 나트륨 메타설파이트 및 에테르를 포함하고, 방부제는 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 소르브산, 페닐 [sic], 크레졸 및 클로로크레졸을 포함한다.
본 발명은 또한 이상지혈증, 아테롬성 동맥 경화증 및 당뇨병의 예방 및 치료용 의약품 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 상기 정의된 화학식 XVI의 화합물, 화학식 XVII의 화합물:
(상기 식에서,
X 및 Y는 산소원자를 나타내고,
R4, R5, R6및 R7은 수소원자를 나타내고;
R은 피리딜, 피페리딜; (C1-C7)알킬렌쇄 및 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 라디칼 Z에서 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딜; 및 (C1-C7)알킬렌쇄 및 상기 정의된 라디칼 Z 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피페리딜;
및
R1은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 라디칼 W로 선택적으로 치환된 페닐이다)중에서 선택된 활성 성분 및 이들 화합물의 약제학적으로허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명을 설명하는 하기 실시예는 본 발명을 제한하는 방법이 아니다.
하기 약어는 양성자 핵 자기 공명(NMR) 데이타에 사용된다: s는 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, o는 팔중선 및 m은 다중선. 화학적 이동 δ는 ppm으로 나타내고; m.p.는 용융점 및 b.p.는 끓는점을 나타낸다.
실시예 1:
메틸 2-메틸-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트
22.8g(0.1M)의 2,2-디페닐-1,3-프로판디올과 100g(0.98M)의 메틸 피루베이트의 혼합물을 70℃로 하여 질소 분위기 하에서 500ml 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 22.4g(0.156M)의 P2O5를 부분적으로 첨가하였다. 발열반응이 일어났고, 온도가 98℃로 상승하였다. 실온이 될 때까지 혼합물을 방치하고, 서서히 냉각수에 부었다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출물을 수산화나트륨 및 물로 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70 CH2Cl2/50 시클로헥산 용리액)로 크로마토그래피하였다. 그리고 나서, 생성물을 40ml의 디이소프로필 에테르로부터 재결정하였다. m.p.116℃인 생성물 7g을 얻었다.
실시예 2:
2-메틸-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산
7g의 메틸 2-메틸-5,5-디페닐[1,3]-디옥산-2-카르복실레이트를 2.6g의 NaOH존재하에 메탄올 120ml와 물 30ml의 혼합물에 넣고 환류시켰다. 반응이 끝나는 시점에서 매질을 농축하고, 얻은 고체를 300ml의 물에 용해하였다. HCl로 산성화한 후, 형성된 흰색 고체를 여과해 내었다. 시클로헥산 50ml와 디이소프로필 에테르 50ml의 혼합물로부터 재결정하였다. m.p.148-150℃인 생성물 4.1g을 얻었다.
실시예 3:
에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]-디옥산-2-카르복실레이트
42.5g(0.2M)의 에틸 2-옥소-2-(4-클로로페닐)아세테이트를 400ml의 CH3Cl2가 들어있는 500ml 반응기에 넣었다. 22.8g(0.1M)의 2,2-디페닐프로판-1,3-디올에 이어, 14.2g(0.1M)의 BF3·Et2O를 첨가하였다. 이 혼합물이 반응하도록 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3용액에 녹였다. 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. Na2SO4로 건조 및 농축한 후, 매우 진한 오일을 얻었다. 150ml의 이소프로필 에테르 첨가에 이어, 흰색 침전물이 형성되었다. 여과한 후, 156-158℃에서 녹는 생성물 30g을 얻었다(수율: 71%).
실시예 42:
에틸 5-[4-(5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-일)-페닐]-3-메틸펜타-2,4-디에노에이트
하기 물질들을 딘-스타크 장치가 장착된 250ml 반응기에 넣었다: 70ml의 톨루엔, 3.5mg(0.011M)의 에틸 5-(4-디에톡시메틸페닐)-3-메틸펜타-2,4-디에노에이트, 5.0g(0.011M)의 2,2-디페틸프로판디올 및 마지막으로 0.5g의 파라-톨루엔술폰산.
증류한 제 1분획을 제거하는 동안 이 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 매질을 5% NaHCO3용액으로 세척하였다. 침전이 생긴 후, 유기상을 분리해내고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조되도록 농축한 후, 진한 오일을 얻었다.
용리액으로 95 시클로헥산/5 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
거품 형태로 얻은 3.5g의 생성물을 디이소프로필 에테르로 재결정하여 115-117℃에서 녹는 생성물을 2.3g 얻었다.
실시예 52:
에틸 3,3'-비스(4-플루오로페닐)옥시란-2-카르복실레이트
23.6ml(0.220M)의 에틸 클로로아세테이트 및 30g(0.137M)의 4,4'-디플루오로벤조페논을 질소 분위기 하에서 80ml의 테트라히드로푸란이 들어있는 500ml 둥근-바닥 플라스크에 도입하였다. 60% 수소화 나트륨 총 8.8g을 이 매질에 30분마다 부분적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 얼음으로 40-45℃로 유지시킨 동안 발열반응이 일어났다. 실온에서 밤새 방치한 후, 묽은 염산을 첨가하여 매질을 가수분해하고, 이어서 에테르로 추출하였다. 농축한 후, 생성물을 플래시 크로마토그래피(70 시클로헥산/30 CH2Cl2용리액)로 정제하여 62g의 오렌지색 오일을 얻었다. 결정화 생성물 34.7g을 서서히 얻었고, 이 생성물을 최종적으로 40ml의 펜탄으로부터 분쇄(triturate)하였다. 또한, 플래시 크로마토그래피(95 시클로헥산/5 디이소프로필 에테르 용리액)로 27.5g의 순수 에스테르를 얻었다.
NMR(CDCl3): 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz); 3.81 (1H, s); 3.83 내지 3.93 (2H, m); 6.85 내지 6.95 (4H, m); 7.11 내지 7.16 (2H, m); 7.25 내지 7.30 (2H, m).
2-비스(4-플루오로페닐)에탄알
210ml의 에탄올에 넣은 27.5g의 에틸 3,3'-비스(4-플루오로페닐)-옥시란-2-카르복실레이트를 55ml의 KOH(물 중에 20%)이 존재하는 500ml 둥근-바닥 플라스크에 넣고 8시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 600ml의 물에 녹였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과물을 염산으로 산성화하고, 에테르로 추출하였다. 농축한 후에 얻은 오일을 150℃에서 한시간 동안 처리(오일조)하였다. 17.5g의 2-비스(4-플루오로페닐)에탄알을 얻었다.
NMR(CDCl3): 4.88 내지 4.89(1H, m); 7.04 내지 7.20(8H, m); 9.89 내지 9.90(1H, m)
2,2'-비스(4-플루오로페닐)-1,3-프로판디올
17.5g의 2-비스(4-플루오로페닐)-에탄올, 16.1ml(0.153M)의 37% 포름알데히드, 7.6g의 탄산칼륨, 18ml의 물 및 70ml의 에탄올의 혼합물을 250ml 둥근-바닥 플라스크에 넣고 7시간 동안 환류시켰다. 매질을 농축한 후, 잔류물을 200ml의 물에 녹이고, 농축된 염화 메틸렌으로 추출하였다. 21.1g의 오일을 얻었고, 이 생성물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 98 염화 메틸렌/2 메탄올)로 정제하였다. 따라서, 17.8g의 2,2'-(4-플루오로페닐)-1,3-프로판디올[sic]을 얻었다(m.p. = 74℃).
NMR(CDCl3): 2.16 내지 2.18(2H, m, D2O와 교환가능); 4.11 내지 4.21(4H, m); 6.91 내지 7.18(8H, m).
에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트(실시예 51)
1.7g의 파라-톨루엔술폰산을 120ml의 톨루엔에 넣고, 딘-스타크 장치가 장착된 250ml 둥근-바닥 플라스크에서 30분 동안 환류시켰다. 8g(0.0302M)의 2,2'-비스(4-플루오로페닐-1,3-프로판디올 및 7g(0.0332M)의 에틸 (4-클로로페닐)-옥소아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 8시간동안 환류시켰다. 반응 매질을 냉각하고, 200ml의 에틸 에테르로 희석하고, 노르말 수산화나트륨으로 세척하고, 침전이 일어난 후에 유기상을 분리하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 이소옥탄으로 세척한 후, 이소프로필 에테르로부터 재결정하였다. 이로부터, m.p.150℃인 흰색 고체를 얻었다.
2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복시산(실시예 52)
2.8g의 에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트를 0.7g의 NaOH가 함유된 15ml의 물과 60ml의 메탄올에 넣고 7시간 동안 환류시켰다. 농축한 후, 잔류물을 물로 희석하고, 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 용액을 에테르로 세척하고, 수상을 HCl로 산성화하였다. 형성된 고체를 여과해내고, 물 및 펜탄으로 세척하였다. 생성물을 100ml의 톨루엔으로부터 재결정하였다.(m.p. = 228-30℃; 얻은 중량 1.9g).
실시예 54:
에틸 3,3'-비스(3-트리플루오로메틸페닐)옥시란-2-카르복실레이트
5.9g의 60% 수소화 나트륨을 40℃, 질소 분위기 하에서, 16.2ml(0.15M)의 에틸 클로로아세테이트, 29.9g(0.0938M)의 3.3'-비스(트리플루오로메틸)벤조페논 및 80ml의 테트라히드로푸란이 들어있는 500ml 둥근-바닥 플라스크에 30분마다 3 부분으로 도입하였다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 매질을 50ml의 HCl로 가수분해하고, 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 얻은 오일을 플래시 크로마토그래피(용리액: 95 시클로헥산/5 이소프로필 에테르)로 정제하였다. 31g의 에틸 에스테르를 얻었다.
NMR (CDCl3): 0.89 내지 0.93(3H, m); 3.90 내지 3.98(3H, m); 7.38 내지 7.66(8H, m).
2-비스(3-트리플루오로메틸페닐)에탄알
31g의 에틸 3,3'-비스(3-트리플루오로메틸페닐)옥시란-2-카르복실레이트 및 210ml의 에탄올 중의 56.7ml의 20% KOH 수용액의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 물에 녹이고, 에테르로 세척하였다. 수성상을 산성화하고, 에테르로 추출하였다. 잔류물을 오일조에서 한시간동안 150℃에서 가열하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 70 CH2Cl2/30 헵탄)로 정제하여 15.5g의 2-비스(3-트리플루오로메틸페닐)에탄알을 얻었다.
NMR (CDCl3) : 4.86 내지 4.89 (1H, m); 7.06 내지 7.88 (8H, m); 9.77 내지 9.78 (1H, m).
2-비스(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-프로판디올
12.2g의 2-비스(3-트리플루오로메틸페닐)에탄알, 7.7ml의 37% 포름알데히드, 3.5g의 탄산칼륨, 8.8ml의 물 및 35ml의 에탄올의 혼합물을 500ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고 6시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 농축한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 98 CH2Cl2/2 MeOH)로 정제하였다. 20ml의 펜탄으로 분쇄한 후, 5g의 2-비스(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-프로판디올을 얻었다(m.p. = 70℃).
NMR (CDCl3) : 2.35 (2H, m, D2O와 교환가능); 4.26 (4H, m); 7.18 내지 7.48 (8H, m).
에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5'-비스(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트(실시예 53)
90ml의 톨루엔에 넣은 1.2g의 파라-톨루엔술폰산을 딘-스타크 장치가 장착된 250ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣고 환류시켰다. 4.9g의 에틸 (4-클로로페닐)옥소아세테이트 및 7.1g의 2-비스(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-프로판디올을 첨가하였다. 8시간 동안 계속 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시키고, 150ml의 디에틸 에테르로 희석하고, 1N 수산화나트륨으로 세척하고 건조하였다. 얻은 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 95 CH2Cl2/5 헵탄)로 정제하였다. 2.8g의 생성물을 얻었다(m.p. = 110℃).
2-(4-클로로페닐)-5,5'-비스(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복시산(실시예 54)
2.8g의 상기 에스테르를 60ml의 메탄올, 15ml의 물 및 0.6g의 NaOH에 넣고 5시간 동안 환류로 처리하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 100ml의 물에 녹였다. 에테르로 세척한 후, 수상을 염산으로 산성화하였다. 에테르로 추출하고, 추출물을 농축하고, 생성물을 톨루엔으로부터 재결정하였다. m.p. = 197-199℃인 1.4g의 생성물을 얻었다.
실시예 55:
디에틸 2-(9H-플루오렌-9-일)말로네이트
300ml의 톨루엔에 넣은 16.3g(0.051M)의 에틸 말로네이트를 질소 분위기 하에서 500ml 반응기에 도입하였다. 실온에서 오일 중의 4.6g(0.056M)의 60% NaH를 부분적으로 첨가하였다. 온도를 32℃까지 승온하였다. 그리고 나서, 반응 매질을 80℃에서 15분간 유지하였다. 백색즙이 형성되었다.
실온에서 60ml의 톨루엔에 25g(0.051M)의 9-브로모플루오렌을 넣은 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 반응하도록 방치하였다. 20℃ 이하의 온도에서 100ml의 얼음-냉수를 첨가하였다. 침전물이 생긴 후에 유기상을 분리해내고, 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 건조한 상태로 농축하였다. 결정화된 오일(31g)을 얻었다.
160ml의 디이소프로필 에테르에서 재결정을 수행하여 71℃에서 녹는 23.7g의 생성물을 얻었다(70% 수율).
NMR (CDCl3) : 1.0 (3H, t, J=7.1Hz); 3.9 (1H, d, J=5.5Hz); 4.0(2H, q,J=7.1Hz); 4.6 (1H, d, J=5.5Hz); 7.1-7.3 (4H, m); 7.5 (2H, d, J=7.4Hz); 7.7(2H, d, J=7.4Hz).
2-(9H-플루오렌-9-일)프로판-1,3-디올
질소 분위기 하에서, 200ml의 마취성 에테르에 이어 4.5g(0.118M)의 LiAlH4를 500ml 반응기에 넣었다. 9.6g(0.0296M)의 디에틸 2-(9H-플루오렌-9-일)말로네이트를 100ml의 마취성 에테르에 넣은 용액을 20℃ 이하의 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 한 후, 2시간 동안 환류시켰다.
반응 매질을 0°[래큐나]로 냉각하고, 100ml의 물을 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 묽은 H2SO4로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후 건조한 상태로 농축하였다. 오일을 130ml의 이소프로필 에테르로 재결정하여 얻었다. 101℃에서 녹는 6.3g의 백색 고체를 얻었다(88% 수율).
NMR (CDCl3) : 2.2 (2H, s, D2O와 교환가능); 2.9 (1H, m); 3.8-4.0 (4H, m); 4.3 (1H, d, J = 2.7 Hz); 7.4-7.6 (4H, m); 7.7 (2H, d, J = 7.4 Hz); 7.9 (2H, d, J = 7.4 Hz).
에틸 2-(4-클로로페닐)-5-(9H-플루오렌-9-일)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트 (실시예 55)
상기 방법에 따라 에틸 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세테이트와 상기 디올을 반응시키고, 파라-톨루엔술폰산의 존재 하에서 톨루엔 중에 환류시켜 생성물을 얻었다.
실시예 77:
에틸 9-히드록시메틸-9H-크산텐-9-카르복실레이트
불활성 분위기 하에서, 20ml의 THF 및 1.6ml의 DMPU 중의 1.5g(5.9mmol)의 에틸 9H-크산텐-9-카르복실레이트의 혼합물을 -50℃로 냉각하였다. 이 매질에 4ml(6.4mmol)의 BuLi(헥산 중의 1.6M)를 교반하면서 적가하고, 그리고 나서 매질을 -40℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 매질이 10℃로 가온되도록 한 후, 질소 기류에 의해 비말 동반된(entrained) 승화된 파라포름알데히드 5.4g(0.18mol)으로부터 생성된 포름알데히드가 거품을 내며 흐르게 하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 50ml의 물에 분산시켰다. 그리고 나서, 반응 매질을 100ml의 에테르로 두번 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 증발시킨 후, 잔류 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 용리액 : CH2Cl2. 1.1g의 황색오일을 얻었다(수율: 68%).
NMR (CDCl3) : 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz); 2.38 (1H, t, J = 7.4 Hz); 3.9 (2H, d, J = 7.5 Hz); 4.1 (2H, q, J = 7.1 Hz); 6.9-7.26 (8H, m).
(9-히드록시메틸-9H-크산텐-9-일)메탄올
10ml의 THF 중의 상기 제조된 1.1g(3.8mmol)의 에스테르를 30ml의 THF에 분산된 0.18g(4.7mmol)의 LiAlH4의 혼합물에 적가하고, 카디스(cardice)조로 냉각하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 20ml의 물을 반응 매질에 조심스럽게 첨가하였다. 그리고 나서, 이 혼합물을 100ml의 EtOAc로 두번 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 건조 상태로 증발시킨 후, 0.7g의 황색 오일을 얻었다(수율: 75%).
NMR (CDCl3) : 1.36 (2H, m); 3.83 (4H, d, J = 6.0 Hz); 6.95 (2H, t, J = 7.9 Hz); 6.96 (2H, d, J = 7.9 Hz); 7.11 (2H, t, J = 7.9 Hz); 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz).
에틸 2-(4-클로로페닐)스피로[1,3-디옥산-5.9'-크산텐]-2-카르복실레이트(실시예 77)
20ml의 CH2Cl2중의 상기 제조된 0.7g의 디올 및 1g(4.7mmol)의 에틸 파라-클로로페닐옥소아세테이트의 혼합물에 0.3ml의 BF3·OEt2를 적가하고, 실온에서 교반하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 20ml의 포화 NaHCO3로 두번세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조 및 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, EtOAc/시클로헥산 혼합물(1:9)로 용리하였다. 0.4g의 흰빛 결정을 얻었고, 이 생성물을 아세톤으로부터 재결정하였다. 0.32g의 백색 결정을 수집하였다(수율: 25%).
m.p. = 131-132℃
실시예 78:
2-(4-클로로페닐)스피로[1,3-디옥산-5,9'-크산텐]-2-카르복시산
실시예 77, 실시예 [sic]에서 제조된 0.09g(0.2mmol)의 에스테르, 0.5g(9mmol)의 KOH, 20ml의 에탄올 및 10ml의 물의 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 농축된 HCl 용액으로 pH = 5 까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류 오일을 적당한 용매로부터 재결정하였다. 0.06g의 백색 고체를 분리해내었다(수율 = 64%).
m.p. = 244-246℃
실시예 79:
(5-히드록시메틸-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)메탄올
11g(0.05mmol)의 5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르복시알데히드(L. SALISBURY, J.Org. Chem., 1972, 37, 4075에 따라 제조), 66ml의 에탄올, 16.2ml(0.2 mol)의 37% 포름알데히드 수용액, 11ml의 물 및 6.6g(0.05 mol)의 K2CO3의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 그리고 나서, 반응 매질을 1 리터의 물에 교반하면서 붓고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 질량을 60ml의 순수 에탄올로부터 분쇄하고, 여과 및 건조된 베이지색 고체로 분산시켰다. 5g의 생성물을 얻었다(수율: 40%).
m.p. = 162-163℃
NMR (DMSO d6): 3.9-5 (4H, m); 7 (2H, s); 7.2-7.5 (8H, m).
에틸 2-(4-클로로페닐)스피로[1,3-디옥산-5,5'-5'H-디벤조[a,d]시클로헵텐]-2-카르복실레이트(실시예 79)
딘-스타크 장치가 장착된 반응기에 2.9g(15mmol)의 파라-톨루엔술폰산 단일수화물 및 500ml의 톨루엔의 혼합물을 넣고, 물이 완전히 제거될 때까지 환류시켰다. 그리고 나서, 상기 제조된 12.6g(0.05mol)의 디올 및 16g(75mmol)의 에틸 파라-클로로페닐옥소아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 매질을 300ml의 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고 나서, 300ml의 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 5/95 EtOAc/시클로헥산 혼합물로 용리하였다. 그리고 나서, 생성물을 이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켰다. 3g의 백색 고체를 얻었다(수율: 14%)
m.p. = 206-208℃
실시예 80:
2-(4-클로로페닐)스피로[1,3-디옥산-5,5'-5'H-디벤조[a,d]시클로헵텐]-2-카르복시산
0.6g(8mmol)의 수산화칼륨, 17ml의 물, 70ml의 에탄올 및 실시예 12에 따라 제조된 1.8g(4mmol)의 에스테르의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 그리고 나서, 용매를 증발시켰다. 생성된 검을 50ml의 물에 용해하고, 이 수상을 에테르로 세척하고 나서, 산성화하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 적당한 용매로 재결정하였다. 1.1g의 백색 고체를 얻었다(수율: 65%).
m.p. > 260℃
실시예 81:
2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]옥사지난
p-톨루엔술폰산의 존재 하에 톨루엔을 환류시키면서 3-아미노-2,2-디페닐-1-프로판올을 4-클로로벤즈알데히드와 5시간 동안 반응시켜 상기 생성물을 얻었다.
통상의 반응마무리를 하여 생성물을 얻었다:
m.p. = 169-170℃
NMR (CDCl3) : 1.72 (1H, D2O와 교환가능); 3.69 내지 4.25 (3H, m); 4.9 내지 4.96 (1H, m); 5.31 (1H, s); 7.19 내지 7.6 (14H, m).
본 발명자들이 발견한 PPARα 및 PPARγ이성질체의 강력한 활성물인 신규한 화합물류는, 이러한 활성 때문에 본질적으로 저지질혈 및 혈당감소에 영향을 준다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물
    화학식 I
    (상기 식에서,
    X 및 Y는 서로 독립적으로 메틸렌기; 산소 또는 황원자; 또는 Ra가 수소원자, (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴기 또는 O, S 및 N에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타내는 -NRa-를 나타내고; 상기 아릴기 및 상기 헤테로 사이클은 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 라디칼 Z로 선택적으로 치환되고;
    R은 수소원자; (C1-C7)알킬기; 프탈아미도(C1-C7)알킬기; (C3-C12)시클로알킬; p가 0 내지 6의 정수이고, Rb가 수소원자 또는 (C1-C7)알킬기인 그룹 -(CH2)p-COORb; (C6-C10)아릴기; O, S 및 N에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클; (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬기를 나타내고; R에 존재하는 아릴기 및 상기 헤테로사이클이 하기에 정의된 라디칼 Z 및 (C1-C7)알킬렌쇄에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 것으로 이해되고;
    R1은 수소원자; (C1-C7)알킬기; (C1-C7)히드록시알킬; 하기 정의된 하나 이상의 라디칼 W로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴기; R8및 R9가 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C7)알킬기인 -P(O)(OR8)(OR9)기; t가 0 내지 6의 정수이고, Rc가 수소원자 또는 (C1-C7)알킬기를 나타내는 -(CH2)t-COORc기; R10및 R11이 독립적으로 수소원자, (C1-C7)알킬기, Rd가 H 또는 (C1-C7)알킬을 나타내는 RdO-CO-(C1-C7)알킬기를 나타내거나, 선택적으로 R10및 R11이 함께 r이 4, 5 또는 6와 같은 정수인 -(CH2)r-쇄를 형성하는 -CONR10R11기를 나타내고;
    R2및 R3가 독립적으로 수소원자; (C1-C7)알킬기; (C3-C12)시클로알킬; (C6-C10)아릴; (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬; O, N 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클; 또는 플루오레닐기를 나타내고; R2또는 R3에 존재하는 상기 아릴기, 상기 헤테로사이클 및 상기 플루오레닐은 하기 정의된 하나 이상의 라디칼 Z로 선택적으로 치환되거나;
    선택적으로 R2및 R3가 함께 rl이 2, 3, 4 또는 5와 같은 정수인 -(CH2)rl-쇄를 형성하거나;
    선택적으로 R2및 R3가 함께 그룹 (a)를 형성하고
    [그룹 (a)]
    (단, 상기 식에서, A1및 A2는 독립적으로 (C6-C10)아릴 또는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 상기 아릴기 및 상기 헤테로사이클은 치환체 R12및 R13이외에 하기 정의된 라디칼 Z에서 선택된 하나 이상의 다른 치환체를 선택적으로 갖고; 여기서 R12및 R13은 함께
    -(CH2)m-E-(CH2)n- 또는 -CHR14=CHR15-
    쇄를 형성하고, 여기서 m 및 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고; E는 결합, O, S, -NRe-를 나타내고, 여기서 Re는 수소원자 또는 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 선택적으로 E는 (C1-C7)알킬렌 또는 (C6-C10)아릴렌쇄 또는 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 2가의 헤테로시클릭 라디칼이고;
    R14및 R15는 독립적으로 수소원자, (C1-C7)알킬 및 (C6-C10)아릴로부터 선택되고;
    R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소원자; (C1-C7)알킬; 하기 정의된 하나 이상의 라디칼 Z로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴; 또는 O, N 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 엔도시클릭 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은 하기 정의된 하나 이상의 라디칼 Z로 선택적으로 치환되고;
    Z는 할로겐 원자; 히드록실기; 니트로; 시아노; 페닐; 페닐(C1-C7)알킬; 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C7)알킬; (C1-C7)알콕시; (C1-C7)알킬티오; (C2-C7)아실티오; (C1-C7)알킬술포닐; (C1-C7)알킬술피닐; 카르바모일; N-(C1-C7)알킬카르바모일; N,N-디(C1-C7)알킬카르바모일; (C1-C7)알킬아미노; 디(C1-C7)알킬아미노; Rf가 수소원자 또는 (C1-C7)알킬기를 나타내고, A가 (C1-C7)알킬렌, (C2-C7)알케닐렌, 알킬렌쇄가 COORf기에 연결된 (C1-C7)옥시알킬렌이거나 또는 선택적으로 A가 아무것도 아닌 -A-COORf기; 또는 B가 상기 A에 주어진 의미 중의 하나를 가지고, Rx및 Ry가 독립적으로 상기 Rf에 주어진 의미 중의 하나를 가지는 -B-P(O)(ORx)(ORy)기를 나타내고;
    W는 G가 (C1-C7)알킬렌, (C2-C7)알케닐렌, 알킬렌쇄가 COORg기에 연결된 (C1-C7)옥시알킬렌을 나타내거나, 또는 선택적으로 G가 아무것도 아니고, Rg가 수소원자또는 (C1-C7)알킬기를 나타내는 -G-COORg를 나타내거나; 선택적으로 W는 D가 상기 G에 주어진 의미 중의 하나를 가지고, Rz및 Rt가 독립적으로 상기 Rg에 주어진 의미 중의 하나를 가지는 -D-P(O)(ORz)(ORt)를 나타내고,
    이것은,
    (i) R2, R3, R5및 R7가 수소원자를 나타내고; X 및 Y가 산소원자를 나타내고; R4가 메틸을 나타내고; R6가 수소원자 또는 메틸기를 나타내는 경우, 이들을 가진 탄소원자를 갖는 R1및 R은 함께 하기 2가 라디칼 중의 어떤 것도 형성하지 않고:
    (ii) R4, R5, R6및 R7이 수소원자를 나타내고; X 및 Y가 O를 나타내고; R이 피리딜, 피페리딜 또는 치환된 피페리딜을 나타내는 경우; R1은 선택적으로 치환된 페닐을 나타내지 않는 것으로 이해됨); 및
    이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 X 및 Y가 산소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R4, R5, R6및 R7이 수소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R이 수소원자; (C1-C7)알킬기; 프탈아미도(C1-C7)알킬기; (C3-C12)시클로알킬; 제 1항에 정의된 바와 같은 헤테로사이클; (C6-C10)아릴기; 또는 (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬기를 나타내고; R에 존재하는 아릴기 및 상기 헤테로사이클은 (C1-C7)알킬렌쇄; 할로겐 원자; 페닐기; 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C7)알킬; (C1-C7)알콕시; 또는 A 및 Rf가 제 1항에 정의된 바와 같은 -A-COORf기에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 것으로 이해되고;
    R1은 수소원자; (C1-C7)알킬기; t 및 Rc가 제 1항에 정의된 바와 같은 -(CH2)t-COORc를 나타내고;
    R2및 R3는 독립적으로 수소원자; (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C7)알킬기를 나타내고; R2및 R3에 존재하는 아릴기는 할로겐 원자; 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C7)알킬기; (C1-C7)알콕시; N-(C1-C7)알킬카르바모일; (C1-C7)알킬아미노; 니트로; 시아노; 및 A 및 Rf가 제 1항에 정의된 바와 같은 -A-COORf에서 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    선택적으로, R2및 R3가 함께 제 1항에 정의된 대로, A1및 A2가 페닐기를 나타내고; 및 R12및 R13이 함께 m, n 및 E가 제 1항에 정의된 바와 같은 -(CH2)m-E-(CH2)n-쇄, 또는 R14및 R15가 제 1항에 정의된 바와 같은 -CHR14=CHR15-쇄를 형성하는 그룹 (a)를 형성하거나; 선택적으로, R2및 R3가 함께 rl이 2, 3, 4 또는 5와 같은 정수인 -(CH2)rl-쇄를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R이 수소원자; (C1-C7)알킬기; (C3-C12)시클로알킬; p 및 Rb가 제 1항에 정의된 바와 같은 -(CH2)p-COORb; 제 1항에 정의된 바와 같은 -(C6-C10)아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고; 상기 아릴기 및 상기 헤테로사이클은 할로겐 원자; (C1-C7)알킬기; (C1-C7)알콕시; 또는 A 및 Rf가 제 1항에 정의된 바와 같은 -A-COORf로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 것으로 이해되고;
    R1은 t 및 Rc가 제 1항에 정의된 바와 같은 (C1-C7)알킬 또는 -(CH2)t-COORc기; R10및 R11이 제 1항에 정의된 바와 같은 -CONR10R11기를 나타내고;
    R2및 R3는 함께 A1및 A2가 페닐을 나타내고; R12및 R13이 함께 m 및 n이 0을 나타내고, E가 결합을 나타내는 -(CH2)m-E-(CH2)n-쇄를 형성하는, 제 1항에 정의된바와 같은 그룹 (a)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R이 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내고;
    R1이 Rc가 제 1항에 정의된 바와 같은 -COORc를 나타내고;
    R2및 R3가 함께 A1및 A2가 페닐을 나타내고; R12및 R13이 함께 m 및 n이 0이고, E가 결합, O 또는 S를 나타내는 -(CH2)m-E-(CH2)n-쇄를 형성하는, 제 1항에 정의된 바와 같은 그룹 (a)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R은 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴을 나타내고;
    R1은 Rc가 제 1항에 정의된 바와 같은 -COORc를 나타내고;
    R2및 R3는 함께 A1및 A2가 페닐을 나타내고; R12및 R13이 함께 R14및 R15가 제 1항에 정의된 바와 같은 -CHR14=CHR15-쇄를 형성하는, 제 1항에 정의된 바와 같은 그룹 (a)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 에틸 2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복실레이트, 2-(4-클로로페닐)-5,5-디페닐[1,3]디옥산-2-카르복시산,에틸 2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복실레이트, 2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-카르복시산, 에틸 2-(4-클로로페닐)스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복실레이트, 2-(4-클로로페닐)스피로[[1,3]디옥산-5,9'-플루오렌]-2-카르복시산 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  9. 하기 화학식의 화합물을
    (단, 상기 식에서, X, Y 및 R2내지 R7는 제 1항에 정의된 바와 같고, X 또는 Y는 Ra의 전구체인 작용기로 치환된 질소 원자를 나타낼 수 있는 것으로 이해됨)
    화학식 III의 카르보닐유도체;
    화학식 III
    RCO-R1
    (단, 상기 식에서 R과 R1은 제 1항에 정의된 바와 같음)
    와 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  10. 화학식 II의 디올의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염을
    화학식 II
    (상기 식에서, R2내지 R7는 제 1항에 정의된 바와 같다)
    화학식 IV의 디할로 화합물;
    화학식 IV
    (상기 식에서, R 및 R1은 제 1항에 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다)과 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는, X 및 Y가 산소원자를 나타내는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  11. ·2,2-비스(4-플루오로페닐)프로판-1,3-디올;
    ·2,2-비스(3-트리플루오로메틸페닐)프로판-1,3-디올;
    ·5-히드록시메틸-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일메탄올; 및
    ·(9-히드록시메틸-9H-크산텐-9-일)메탄올
    중에서 선택된 디올.
  12. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클과 결합된 제 1항에서 (i)에서정의된 화학식 I의 화합물 및 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 중에서 선택된 하나 이상의 활성 성분을 유효량으로 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 조성물을 속방형 정제, 조절-방출형 정제, 젤라틴 캅셀제, 주사가능한 액제 또는 크림제 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 이상지혈증, 아테롬성 동맥 경화증 및 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 제 1항에서 (i) 또는 (ii)에서 정의된 화학식 I의 화합물 중에서 선택된 활성 성분의 용도.
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