DE69906303T2 - Cyclische verbindungen zur behandlung von dyslipidämien, atheriosklerose und diabetes, pharmazeutische zusammensetzungen und herstellungsverfahren - Google Patents

Cyclische verbindungen zur behandlung von dyslipidämien, atheriosklerose und diabetes, pharmazeutische zusammensetzungen und herstellungsverfahren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft cyclische Verbindungen, die bei der Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes verwendet werden können, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes bestimmt sind.
  • In den meisten Ländern gehören Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems noch immer zu den wichtigsten Erkrankungen und stellen die wichtigste Todesursache dar. Ungefähr ein Drittel der Männer entwickelt vor dem 60. Lebensjahr eine schwerwiegende Erkrankung des Herz-Kreislaufsystems, während bei Frauen ein geringeres Risiko (im Verhältnis von 1 zu 10) zu sehen ist. Diese Erkrankung ist mit zunehmendem Alter noch weiter verbreitet (nach dem 65. Lebensjahr sind Frauen genauso anfällig für eine Erkrankung des Herz-Kreislaufsystems wie Männer). Gefäßerkrankungen wie koronare Herzerkrankung, cerebrovaskuläre Insulte, Restenose und periphere Gefäßerkrankung sind überall auf der Welt noch immer die wichtigste Ursache von Tod und Behinderung.
  • Obwohl Ernährung und Lebensweise die Entwicklung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems beschleunigen können, stellt eine zur Dyslipidämie führende genetische Anfälligkeit einen bedeutenden Faktor bei Schlaganfall und dem Tod dar.
  • Die Entwicklung von Atherosklerose scheint hauptsächlich mit der Dyslipidämie verknüpft zu sein, die durch abnorme Lipoproteinspiegel im Blutplasma gekennzeichnet ist. Diese Funktionsstörung ist bei koronarer Herzerkrankung, Diabetes und Fettleibigkeit besonders deutlich.
  • Das zur Erklärung der Entwicklung von Atherosklerose vorgesehene Konzept konzentrierte sich hauptsächlich auf den Cholesterin- und den Trigylyceridmetabolismus.
  • Seit den Forschungsstudien von Randle et al. (Lancet; 1963, 785-789), wurde jedoch ein eigenständiges Konzept vorgeschlagen: ein Glucose- Fettsäure-Zyklus oder Randle-Zyklus, der die Regulierung des Gleichgewichts zwischen dem Lipidmetabolismus bezüglich der Triglyceride und des Cholesterins und der Glucose-Oxidation beschreibt. Die Erfinder haben nach diesem Konzept ein eigenständiges Programm entwickelt mit dem Ziel, neue Verbindungen zu finden, die gleichzeitig auf den Lipid- und Glucosemetabolismus wirken.
  • Fibrate sind weithin bekannte Therapeutika mit einem Wirkmechanismus über die "Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren". Diese Rezeptoren sind die Hauptregulatoren des Lipidmetabolismus in der Leber (PPARα-lsoform). In den letzten zehn Jahren wurden Thiazolidindione als hochwirksame Hypoglykämika bei Tieren und Menschen beschrieben. Es wurde berichtet, dass Thiazolidindione hochwirksame selektive Aktivatoren einer anderen Form der PPAR darstellen: PPARγ (Lehmann et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956).
  • Die Erfinder haben eine neue Klasse von Verbindungen entdeckt, bei denen es sich um hochwirksame Aktivatoren der PPARα- und PPARγ- Isoformen handelt. Aufgrund dieser Aktivität besitzen diese Verbindungen eine beträchtliche hypolipidämische und hypoglykämische Wirkung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel I unten:
  • worin
  • X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten;
  • R ein Wasserstoffatom; eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; eine Phthalamido(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe; (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)Cycloalkyl; eine Gruppe -(CH&sub2;)p-COORb, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und Rb ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe bedeutet; eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylgruppe; einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind; eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe bedeutet; wobei es sich versteht, dass die in R vorhandenen Arylgruppen und der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die aus einem Rest Z wie unten definiert und einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylenkette ausgewählt sind;
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; (C&sub1;-C&sub7;)Hydroxyalkyl; eine (C&sub1;-C&sub6;)Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten W wie unten definiert substituiert ist; eine Gruppe -P(O)(OR&sub8;)(OR&sub9;), worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe sind; eine Gruppe -(CH&sub2;)t-COORc, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und Rc ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub1;)Alkylgruppe bedeutet; eine Gruppe -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; unabhängig ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe, eine Gruppe RdO- CO-(C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, worin Rd H oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl bedeutet, bedeuten; oder aber R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine -(CH&sub2;)r-Kette bilden, worin r eine ganze Zahl gleich 4, 5 oder 6 ist, bedeutet;
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl; (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl; einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind; oder eine Fluorenylgruppe bedeuten; wobei die in R&sub2; und R&sub3; vorhandenen Arylgruppen, der Heterocyclus und das Fluorenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z wie unten definiert substituiert sind;
  • oder aber R&sub2; und R&sub3; zusammen eine -(CH&sub2;)r1-Kette bilden, worin r1 eine ganze Zahl gleich 2, 3, 4 oder 5 ist;
  • oder aber R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a)
  • bilden, worin A&sub1; und A&sub2; unabhängig (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder einen 5- bis 10- gliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeuten, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind; wobei die Arylgruppe und der Heterocyclus zusätzlich zu den Substituenten R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus den Resten Z wie unten definiert tragen, und worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette
  • (CH&sub2;)m-E-(CH&sub2;)n- oder -CHR&sub1;&sub4;=CHR&sub1;&sub5;-
  • bilden, worin m und n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 sind; E eine Bindung, O, S oder -NRe- bedeutet, worin Re ein Wasserstoffatom oder -(C&sub1;-C&sub7;)Alkyl bedeutet oder aber E eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylen- oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylenkette oder einen 3- bis 10-gliederigen zweiwertigen heterocyclischen Rest bedeutet, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind; und
  • R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; unabhängig aus einem Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl und (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl ausgewählt sind;
  • R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig ein Wasserstoffatom; (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl; (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z wie unten definiert substituiert ist; oder einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind, bedeuten, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z wie unten definiert substituiert ist;
  • Z ist ausgewählt aus einem Halogenatom; einer Hydroxylgruppe; Nitro; Cyan; Phenyl: Phenyl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl; Trifluormethoxy; (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy; (C&sub1;-C&sub7;)Alkylthio; (C&sub2;-C&sub7;)Acylthio; (C&sub1;-C&sub7;)Alkylsulfonyl; (C&sub1;-C&sub7;)Alkylsulfinyl; Carbamoyl; N-(C&sub1;-C&sub7;)Alkylcarbamoyl; N N-Di(C&sub1;-C&sub7;)alkylcarbamoyl; (C&sub1;-C&sub7;)Alkylamino; Di(C&sub1;-C&sub7;)alkylamino; einer Gruppe -A-COORf, worin Rf ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe und A (C&sub1;-C&sub7;)Alkylen, (C&sub2;-C&sub7;)Alkenylen, (C&sub1;-C&sub7;)Oxyalkylen bedeutet, in denen die Alkylenkette mit der Gruppe COORf verknüpft ist, oder aber A nichts bedeutet; oder einer Gruppe -B-P(O)(ORx)(ORy), worin B eine der oben für A angegebenen Bedeutungen annimmt und Rx und Ry unabhängig eine der oben für Rf angegebenen Bedeutungen annehmen;
  • W -G-COORg bedeutet, worin G (C&sub1;-C&sub7;)Alkylen, (C&sub2;-C&sub7;)Alkenylen, (C&sub1;-C&sub7;)Oxyalkylen bedeutet, in denen die Alkylenkette mit der Gruppe COORg verknüpft ist, oder aber G nichts und Rg ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe bedeutet; oder aber W
  • -D-P(O)(ORz)(ORt) bedeutet, worin D eine der oben für A angegebenen Bedeutungen annimmt und Rz und Rt unabhängig eine der oben für Rg angegebenen Bedeutungen annehmen;
  • und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon,
  • wobei es sich versteht, dass
  • (i) wenn R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub7; ein Wasserstoffatom; X und Y ein Sauerstoffatom; R&sub4; Methyl und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R&sub1; und R dann zusammen mit dem Kohlenstoffatom, das sie trägt, keinen der folgenden zweiwertigen Reste bilden:
  • und (ii) wenn R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom, X und Y O und R Pyridyl, Piperidyl oder substituiertes Piperidyl bedeuten, R&sub1; dann nicht gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet.
  • Formel I umfasst alle Arten von geometrischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel
  • Die physiologisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Salze, die mit Metallen und insbesondere mit Alkali-, Erdalkali- und Übergangsmetallen (wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium) oder mit Basen wie wässrigem Ammoniak oder sekundären oder tertiären Aminen (wie Diethylamin, Triethylamin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin) oder mit basischen Aminosäuren (wie Lysin oder Arginin) oder mit Osaminen (wie Meglumin) oder mit Aminoalkoholen (wie 3-Aminobutanol und 2-Aminoethanol) gebildet werden.
  • Der Ausdruck "Alkyl" steht erfindungsgemäß für einen linearen oder verzweigten Rest auf Kohlenwasserstoffbasis wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl. Wenn die Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, bedeutet sie vorzugsweise Perfluoralkyl und insbesondere Pentafluoralkyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" steht für eine wie oben definierte Alkylgruppe, die mit einem Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispiele hierfür sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy-, Butoxy- und Hexyloxyreste.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" steht für gesättigte Gruppen auf Kohlenwasserstoffbasis, die mono- oder polycyclisch sein können und 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Die noch mehr bevorzugten Gruppen sind monocyclisches Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe auf Kohlenwasserstoffbasis mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" steht für einen mono- oder bicyclischen Ring aromatischer oder nichtaromatischer Natur mit 3 bis 10 Ringgliedern, von denen 1 bis 4 durch gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff besetzt sind, wie beispielsweise Aziridinyl-, Oxiranyl-, Oxazolyl-, Furyl-, Tetrahydrofuryl-, Benzothiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Piperidinyl-, Quinolyl-, Tetrahydroquinolyl-, Tetrazolyl-, Phthalazinyl-, Purinyl-, Indolyl-, Chromenyl-, Chromanyl-, Isochromanyl- und Pyrrolylreste.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" steht vorzugsweise für Thienyl, Furyl oder Pyrrolyl.
  • Die Phthalamido(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe steht vorzugsweise für den Rest der Formel:
  • Bedeutet R (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl oder einen Heterocyclus, dann können die Arylgruppe und der Heterocyclus mit einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylenkette substituiert sein. In diesem Falle sind die beiden freien Valenzen der Alkylenkette mit zwei Gliedern der Arylgruppe bzw. des Heterocyclus verknüpft. Bezeichnet man die Arylgruppe oder den Heterocyclus mit C, so kann die gebildete Struktur auf folgende Weise dargestellt werden:
  • worin n' 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet.
  • Bedeutet R&sub1; eine Gruppe -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Kette -(CH&sub2;)r- bilden, dann bilden R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und das sie tragende Stickstoffatom zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Stickstoffring mit einem endocyclischen Stickstoffatom.
  • Bedeutet R&sub2; oder R&sub3; Fluorenyl, dann handelt es sich vorzugsweise um die 9-Fluorenylgruppe:
  • Bilden R&sub2; und R&sub3; zusammen eine -(CH&sub2;)r1-Kette, dann bilden R&sub2; und R&sub3; und das sie tragende Kohlenstoffatom zusammen vorzugsweise eine Cyclopropylgruppe.
  • Als eine bevorzugte (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe ist die Benzylgruppe zu erwähnen.
  • Wenn R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a)
  • bilden, worin A&sub1;, A&sub2;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; wie oben definiert sind, bedeuten A&sub1; und A&sub2; auf Kohlenwasserstoff basierende oder heterocyclische Ringe, die mindestens eine ethylenische Ungesättigtheit > C=C< enthalten und mindestens den Rest R&sub1;&sub2; bzw. R&sub1;&sub3; als Substituenten tragen, aber andere Substituenten, die aus den Resten Z wie oben definiert ausgewählt sind, tragen können.
  • A&sub1; und A&sub2; bedeuten vorzugsweise Phenyl, das gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten Z substituiert ist.
  • Es ist zu beachten, dass die obige schematische Darstellung von A&sub1; und A&sub2; bedeutet, dass A&sub1; und A&sub2; über Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen (Bindung 1-2 bzw. 1-2') mit demselben Kohlenstoffatom (Kohlenstoff 1) verknüpft sind, wobei das an dieser Bindung beteiligte Kohlenstoffatom des Rings A&sub1; bzw. des Rings A&sub2; (2 bzw. 2') vom sp²-Typ ist, d. h. eine Doppelbindung mit einem benachbarten Kohlenstoffatom bildet, das sich in einer &alpha;-Position befindet (Kohlenstoff 3 bzw. 3'):
  • Der Substituent R&sub1;&sub2; befindet sich in einer beliebigen Position am Ring A&sub1; und ähnlich ist R&sub1;&sub3; über eine beliebiges Ringglied von A&sub2; mit dem Ring A&sub2; verknüpft. Es ist jedoch von Vorzug, wenn R&sub1;&sub2; bzw. R&sub1;&sub3; die sp²-Kohlenstoffe in der &alpha;-Position substituieren, d. h. die Kohlenstoffe des Typs (3 und 3'), wie er im obigen Schema gezeigt ist.
  • Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe (a) sind erfindungsgemäß:
  • Der Ausdruck "Acyl" bedeutet einen (C&sub1;-C&sub7;)Alkylcarbonylrest und der Ausdruck "Acylthio" einen (C&sub1;-C&sub7;)Alkylthiocarbonylrest der Formel
  • Erfindungsgemäß bedeutet der Ausdruck "Alkenylen"-Rest weiterhin einen zweiwertigen Rest auf Kohlenwasserstoffbasis, der eine oder mehr ethylenische Doppelbindungen trägt, wie beispielsweise -CH=CH- oder
  • Der "Carbamoyl"-Rest steht für den einwertigen Rest der Formel -CO-NH&sub2;. Der "(C&sub1;-C&sub7;)Alkylcarbamoyl"-Rest steht für einen Carbamoylrest, der am Stickstoffatom mit einer C&sub1;-C&sub7;Alkylgruppe substituiert ist, und der "Di(C&sub1;- C&sub7;)alkylcarbamoyl"-Rest für einen Carbamoylrest, der am Stickstoffatom mit zwei C&sub1;-C&sub7;Alkylgruppen substituiert ist.
  • Der "(C&sub1;-C&sub7;)Alkylamino"-Rest steht für eine Aminogruppe, die am Stickstoffatom mit einem (C&sub1;-C&sub7;)Alkylrest substituiert ist, und der "Di(C&sub1;-C&sub7;)alkylamino"-Rest für eine Aminogruppe, die am Stickstoffatom mit zwei (C&sub1;-C&sub7;)Alkylresten substituiert ist.
  • US 4 056 540 beschreibt Verbindungen wie 4-Phenyl-1,3-benzodioxan, die in Position 2 des Benzodioxanrings eine Carboxylfunktion trägen und krampflindernde oder antiarrhythmische Aktivität zeigen.
  • Vor kürzerer Zeit wurden in Eur. J. Med. Chem. Ther., 1983, 67 [4H]-1,3- Benzodioxin-2-carbonsäuren und -ester mit hypolipämischer Aktivität beschrieben.
  • Die Benzodioxanstruktur dieser Verbindungen unterscheidet sich jedoch völlig von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Tetrahedron Asymmetry, Bd. 3, Nr. 8, 1075-1086, 1992 beschreibt die asymmetrische Synthese chiraler Ketale und insbesondere die Synthese bestimmter Verbindungen der Formel:
  • worin R&sub0; -COOCH&sub3; oder -CH&sub2;OH bedeutet.
  • Dieses Dokument gibt jedoch keinerlei Hinweis auf den pharmakologischen Wert dieser Verbindungen. Weiterhin beschreibt J. Med. Chem., 1969, 51 entzündungshemmende Verbindungen des 2-Aryl-2-&alpha;-piperidyl- 1,3-dioxan-Typs. Unter diesen Verbindungen sind diejenigen, die einer der folgenden Formeln entsprechen, den erfindungsgemäßen Verbindungen relativ ähnlich:
  • worin R' ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeutet; R&sup0;&sub1; und R&sup0;&sub2; entweder ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten; und R&sup0;&sub3; eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet.
  • Die entzündungshemmende Aktivität dieser Verbindungen ist jedoch mit der hypolipidämischen und hypoglykämischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in keinerlei Weise vergleichbar.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind einige Verbindungen bevorzugt.
  • Eine erste Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I wie oben definiert, für die X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten.
  • Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Eine dritte Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin:
  • R ein Wasserstoffatom; eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; eine Phthalamido(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe; (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)Cycloalkyl; einen Heterocyclus wie oben für Formel I definiert; eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylgruppe; oder eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe bedeutet; wobei es sich versteht, dass die in R vorhandenen Arylgruppen und der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylenkette, einem Halogenatom; einer Phenylgruppe; (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl; das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy; oder einer Gruppe -A-COORf, worin A und Rf die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, substituiert sind;
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; -(CH&sub2;)c-COORc bedeutet, worin t und Rc die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben; R&sub2; und R&sub3; unabhängig eine Gruppe (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl bedeuten; wobei die in R&sub2; und R&sub3; vorhandenen Arylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus einem Halogenatom; einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy; N-(C&sub1;-C&sub7;)Alkylcarbamoyl; (C&sub1;-C&sub7;)Alkylamino; Nitro; Cyan; und -A-COORf, worin A und Rf die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, substituiert sind;
  • oder aber R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a) wie oben für Formel I definiert bilden, worin A&sub1; und A&sub2; eine Phenylgruppe bedeuten; und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette -(CH&sub2;)m-E-(CH&sub2;)n-, worin m, n und E die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Kette -CHR&sub1;&sub4;=CHR&sub1;&sub5;-, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, bilden; oder aber R&sub2; und R&sub3; zusammen eine -(CH&sub2;)r1-Kette bilden, worin r&sub1; eine ganze Zahl gleich 2, 3, 4 oder 5 ist.
  • Eine vierte Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
  • R ein Wasserstoffatom; eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)Cycloalkyl; -(CH&sub2;)p-COORb, worin p und Rb die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben; (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder einen Heterocyclus wie oben für Formel I definiert bedeutet; wobei es sich versteht, dass die Arylgruppe und der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus einem Halogenatom; einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy; oder -A-COORf, worin A und Rf die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben; substituiert sind;
  • R&sub1; ein (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl oder eine -(CH&sub2;)t-COORc-Gruppe, worin t und Rc die oben für Formel 1 angegebene Bedeutung haben; eine Gruppe -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, bedeutet;
  • R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a) wie oben für Formel 1 definiert bilden, worin A&sub1; und A&sub2; Phenyl bedeuten; und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette (CH&sub2;)m-E(CH&sub2;)m-E-(CH&sub2;)n- bilden, worin m und n 0 bedeuten und E eine Bindung bedeutet.
  • Unter diesen Verbindungen sind diejenigen besonders bevorzugt, worin
  • R ein Wasserstoffatom; (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl; -(CH&sub2;)p-COORb, worin p 1, 2 oder 3 und Rb ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl bedeutet; Phenyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, (C&sub1;- C&sub4;)Alkoxy substituiert ist, oder -A-COORf, worin A (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen oder eine Bindung und Rf H oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl bedeutet; Furyl; Thienyl oder Pyrrolyl bedeutet;
  • R&sub1; eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe oder aber -(CH&sub2;)t-COORc bedeutet, worin t 0, 1, 2, 3 oder 4 und Rc ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl bedeutet;
  • R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a) wie oben für Formel I definiert bilden, wobei A&sub1; und A&sub2; Phenyl bedeuten und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Bindung oder eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylenkette bilden.
  • Eine fünfte Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
  • R gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiertes (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl bedeutet,
  • R&sub1; COORc bedeutet, worin Rc die oben für Formel I angegebene Bedeutung hat;
  • R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a) wie oben für Formel I definiert bilden, worin A&sub1; und A&sub2; Phenyl bedeuten; und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette -(CH&sub2;)m-E-(CH&sub2;)n- bilden, worin m und n 0 bedeuten und E eine Bindung, O oder S bedeutet.
  • Eine sechste Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
  • R gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiertes (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl bedeutet,
  • R&sub1; COORc bedeutet, worin Rc die oben für Formel I angegebene Bedeutung hat;
  • R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a) wie oben für Formel 1 definiert bilden, worin A&sub1; und A&sub2; Phenyl bedeuten; und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette -CHR&sub1;&sub4;=CHR&sub1;&sub5;- bilden, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben.
  • Eine siebte Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, bei denen mindestens einer der Reste R oder R&sub1; eine Carboxylgruppe, gegebenenfalls in veresterter oder Amidform trägt. Unter diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, für die R -(CH&sub2;)p-COORb bedeutet und Rb die oben für Formel I angegebene Bedeutung hat; oder aber R (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl bedeutet, worin die in R vorliegende Arylgruppe mit einem Rest -A-COORf substituiert ist, worin A und Rf die oben für Formel f angegebene Bedeutung haben; oder aber R&sub1; -(CH&sub2;)t-COORc bedeutet, worin t und Rc die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben; oder aber R&sub1; mit -G-COORg substituiertes (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl bedeutet, worin G und Rg die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben; oder aber R&sub1; -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; bedeutet, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben.
  • Aus dieser siebten Gruppe bevorzugter Verbindungen sind diejenigen noch weiter bevorzugt, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:
  • - X und Y bedeuten ein Sauerstoffatom,
  • - R&sub4; bis R&sub7; bedeuten ein Wasserstoffatom;
  • - nur eine der Gruppen R oder R&sub1; trägt eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls verestert oder in Amidform vorliegt, während die andere eine der oben für die dritte Gruppe bevorzugter Verbindungen angegebenen Bedeutungen hat; und wobei R&sub2; und R&sub3; eine der oben für die dritte Gruppe bevorzugter Verbindungen angegebenen Bedeutungen haben;
  • - nur eine der Gruppen R oder R&sub1; trägt eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls verestert oder in Amidform vorliegt, während die andere eine der oben für die vierte Gruppe bevorzugter Verbindungen angegebenen Bedeutungen hat; und wobei R&sub2; und R&sub3; eine der oben für die vierte Gruppe bevorzugter Verbindungen angegebenen Bedeutungen haben:
  • Trägt R eine Carboxylgruppe, gegebenenfalls in Esterform, dann bedeutet es vorzugsweise Phenyl, das mit -COOH; mit -A-COORf, worin A (C&sub2;-C&sub5;)Alkenylen und Rf H oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl bedeutet; oder mit (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl substituiert ist.
  • Trägt R&sub1; eine Carboxylgruppe, gegebenenfalls in Ester- oder Amidform, dann bedeutet es vorzugsweise -(CH&sub2;)rCOORc, worin t 0, 1, 2, 3 oder 4 und Rc H oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist; oder aber -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen jedoch keine Kette -(CH&sub2;)r- bilden.
  • Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind die folgenden:
  • 2-Methyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäuremethylester
  • 2-Methyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(4-Methylphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(4-Methylphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 5,5-Diphenyl-2-thiophen-2-yl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 5,5-Diphenyl-2-thiophen-2-yl[1,3]dioxan-3-carbonsäure
  • 5,5-Diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 5,5-Diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2,5,5-Triphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2,5,5-Triphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 5,5-Diphenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-Furan-2-yl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(3-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(3-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-Isopropyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-Phenethyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-Phenethyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-Biphenyl-4-yl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-Biphenyl-4-yl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-[2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-yl]essigsäureethylester
  • 2-[2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-yl]essigsäure
  • 2-Cyclohexyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(5,5-Diphenyl[1,3]dioxan-2-yl)benzoesäureethylester
  • 2-(5,5-Diphenyl[1,3]dioxan-2-yl)benzoesäure
  • 5,5-Diphenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-Furan-2-yl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(1-Naphthyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(1-Naphthyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-Isopropyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • [2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-yl]methanol
  • 2-Cyclohexyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • [2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-yl]-1-piperidylketone
  • 2-[(2-Methyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-yl)methyl]isoindol-1,3-dion
  • 5-[4-(5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-yl)phenyl]-3-methylpenta-2,4-diensäureethylester
  • 5-[4-(5,5-Diphenyl[1,3]dioxan-2-yl)phenyl]-3-methylpenta-2,4-diensäure
  • 2-(Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-2-(4-chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan
  • 2-Carboxymethylaminocarbonyl-2-(4-chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan
  • 5,5-Diphenyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-[4-(5,5-Diphenyl[1,3]dioxan-2-yl)phenoxy]-2-methylpropionsäure
  • 2-(4-Trifluormethylphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-ylcarbonsäure
  • 2,5,5-Tris(4-chlorphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2,5,5-Tris(4-chlorphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-bis(4-fluorphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-bis(4-fluorphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-bis(3-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-bis(3-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(4-Chlorphenyl)spiro[[1,3]dioxan-5,5'-5'H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-2- carbonsäureethylester
  • 2-(4-Chlorphenyl)spiro[[1,3]dioxan-5,5'-5'H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-2- carbonsäure
  • 2-(4-Chlorphenyl)spiro[[1,3]dioxan-5,9'-xanthen]-2-carbonsäure
  • 2-(4-Chlorphenyl)spiro[1,3-dioxan-5,9'-xanthen]-2-carbonsäure
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5-(9H-fluoren-9-yl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2'-(4-Chlorphenyl)spiro[cyclobutan-1,5'-[1,3]dioxan]-2'-carbonsäureethylester
  • 2'-(4-Chlorphenyl)spiro[cyclobutan-1,5'-[1,3]dioxan]-2'-carbonsäure
  • 5,5-Dibenzyl-2-(4-chlorphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-Methylspiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäuremethylester
  • 2-Methylspiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäure
  • 2-(2-Methylspiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-yl)essigsäureethylester
  • 2-(2-Methylspiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-yl)essigsäure
  • 2-(2-Methoxycarbonylethylspiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-yl)essigsäuremethylester
  • 2-(2-Carboxyethylspiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-yl)essigsäure
  • 4-(2-Methylspiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-yl)benzoesäuremethylester
  • Spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäurebutylester
  • Spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäure
  • 2-Phenylspiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäuremethylester
  • 2-Phenylspiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäure
  • 2-[4-Methylphenyl]spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäureethylester
  • 2-[4-Methoxyphenyl]spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäureethylester
  • 2-[4-Methoxyphenyl]spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäure
  • 2-[4-Chlorphenyl]spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäureethylester
  • 2-[4-Chlorphenyl]spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäure
  • 2-[2-Thienyl]spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäureethylester
  • 2-[2-Thienyl]spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäure
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]oxazinan
  • Unter diesen Verbindungen sind die folgenden besonders bevorzugt:
  • 2-[4-Chlorphenyl]-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2,5,5-Tris(4-chlorphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 2,5,5-Tris(4-chlorphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 2-(4-Chlorphenyl)spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäureethylester
  • 2-(4-Chlorphenyl)spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und diejenigen Verbindungen, die oben in den Punkten (i) und (ii) definiert wurden, lassen sich nach einem beliebigen der folgenden Verfahren herstellen.
  • Allgemein lassen sich die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der Formel:
  • worin X, Y und R&sub2; bis R&sub7; die oben für Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der Formel III:
  • RCO-R&sub1;
  • worin R und R&sub1; die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
  • Wenn X und Y in Formel I ein Sauerstoffatom bedeuten, lassen sich die Verfahren A, B, C oder D anwenden.
    • Verfahren A:
  • Ein Diol der Formel II
  • worin R&sub2; bis R&sub7; die für Formel I angegebene Bedeutung haben, wird mit einem Carbonylderivat der Formel III:
  • RCO-R&sub1;
  • worin R und R, die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel I, worin X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt.
  • Die verwendete Reaktion ist eine Ringschlußreaktion. Diese Reaktion wird unter Standardbedingungen durchgeführt, entweder in Gegenwart eines speziellen Katalysators, wie beschrieben in:
  • S. Fukusawa et al., Synlett, 1995, 1077.
  • G. C. G. Pals, J. Chem. Research, 1996, 426.
  • B. P. Bandgar, Synth. Commun., 1997, 27(4), 627.
  • K. Ishihara, Synlett, 1987, 839.
  • S. B. Lee, Synthesis, 1991, 368
  • oder in Abwesenheit eines Katalysators, wie beschrieben in F. A. J. Meskens, Synthesis, 1981, 501.
  • H. Suemune et al., Chem. Pharm: Bull., 1990, 38(11), 3155.
  • Die Reaktion wird typisch in einem aprotischen Lösungsmittel, das mit Wasser ein Azeotrop bildet, wie Toluol, bei einer Temperatur von 50 bis 150ºC, besser noch von 90 bis 120ºC, in Gegenwart eines Überschusses des Verbindung III durchgeführt. Das Molverhältnis von Verbindung III zum Diol II liegt vorzugsweise zwischen 1,1 und 2, zum Beispiel zwischen 1,3 und 1,7.
  • Um die Ausbeuten zu steigern, empfehlt es sich, das Diol mit der Carbonylverbindung in Gegenwart eines Säurekatalysators wie para- Toluolsulfonsäure umzusetzen, während man das Wasser aus dem Reaktionsmedium entfernt.
  • Man kann das Diol II beispielsweise in einem Apparat nach Dean und Stark in Gegenwart von 0,2 Äquivalenten para-Toluolsulfonsäure am Rückflusspunkt des Toluols 6 bis 8 Stunden mit dem Carbonylderivat III umsetzen.
  • In einer Variante kann man die Reaktion in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 15 und 30ºC iri Gegenwart einer Lewissäure durchführen. In diesem Falle ist es vorzuziehen, dass das Molverhältnis des Diol II zum Carbonylderivat III im Bereich zwischen 1,5 und 3, besser noch zwischen 1,8 und 2,2 liegt.
  • Man kann das Diol 11 beispielsweise mit zwei Äquivalenten des Derivats III in Methylenchlorid in Gegenwart von einem Äquivalent BF&sub3;-etherat bei Raumtemperatur 12 bis 48 Stunden umsetzen.
    • Verfahren B:
  • Die Verbindungen der Formel I, worin X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten, lassen sich herstellen, indem man ein Alkali- oder Erdalkalisalzes eines Diols der Formel II
  • worin R&sub2; bis R&sub7; die oben für I angegebene Bedeutung haben, mit einer Dihalogenverbindung der Formel IV
  • worin R und R&sub1; die oben für I angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
  • Bei dem als Reagens verwendeten Metallsalz des Diol II handelt es sich um ein Salz, in dem die beiden Hydroxylfunktionen in ein Salz überführt sind, entweder mit demselben Metallkation M²&spplus; eines Erdalkalimetalls oder mit zwei Kationen M&spplus; eines Alkalimetalls. Vorzugsweise geht man bei der Durchführung dieser Reaktion von einem Alkalisalz, insbesondere dem Natriumsalz aus.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Metallsalz durch Einwirkung eines Metallhydrids (z. B. eines Natriumhydrids) auf das Diol der Formel II in situ im Reaktionsmedium gebildet.
  • Die Reaktion des Salzes des Diols II mit Verbindung IV wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem Ether, bei einer Temperatur zwischen 15 und 30ºG durchgeführt, vorzugsweise in einem geringen Überschuss des Metallsalzes des Diols II.
  • Um die Ausbeuten zu steigern, führt man das Verfahren zum Beispiel in Gegenwart eines Kronenethers durch, wie in Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1983, 67 angegeben.
  • Man setzt beispielsweise 1,1 bis 1,5 Äquivalente des Diols II mit Verbindung IV, worin X Chlor bedeutet, in wasserfreiem Dioxan als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid und 18-Krone-6 bei Raumtemperatur (20ºC) um.
    • Verfahren C:
  • Die Verbindungen der Formel I, worin X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten, sind auch durch eine Transacetalisierungsreaktion erhältlich, genauer gesagt dadurch, dass man das Diol der Formel II
  • worin R&sub2; bis R&sub7; die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Ketal der Formel V
  • worin R und R&sub1; die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben und R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; unabhängig (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl bedeuten oder zusammen eine Alkylenkette des -(CH&sub2;)r'-Typs bilden, worin r' eine ganze Zahl gleich 4, 5 oder 6 ist, umsetzt.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, das mit Wasser ein Azeotrop bildet, wie Toluol, bei einer Temperatur zwischen 80 und 150ºC, zum Beispiel bei einer Temperatur zwischen 90 und 120ºC durchgeführt. Um die Ausbeuten zu steigern, ist es wünschenswert, das Verfahren in Gegenwart eines Überschusses des Diols der Formel II (1,5 bis 3 Äquivalente, vorzugsweise 1,8 bis 2,2 Äquivalente) und eines Säurekatalysators, wie para-Toluolsulfonsäure, stattfinden zu lassen.
  • Anregungen finden sich in J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6613.
  • Man setzt beispielsweise zwei Äquivalente des Diols II mit einem Äquivalent der Verbindung V in Gegenwart von 0,2 Äquivalenten para-Toluolsulfonsäure in Toluol unter Rückfluss 1 bis 4 Stunden in einem Apparat nach Dean und Stark um.
    • Verfahren D:
  • Die Verbindungen der Formel I, worin X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten, lassen sich aus den Diolen der Formel II darstellen, indem man die Silylderivate nach Reaktionschema 3 unten als Zwischenprodukte bildet: Schema 3
  • In diesem Schema haben R und R&sub1; bis R&sub7; die für Formel I angegebene Bedeutung und T&sub1; bis T&sub3; bedeuten unabhängig (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl.
  • Nach diesem Verfahren wird das Disilylderivat XI auf übliche Weise hergestellt. Hierzu bezieht der Fachmann sich zum Beispiel auf Tetrahedron 1994, 50, 42, 12143 und Chem. Lett. 1994, 263. Das Disilylderivat XI wird vorzugsweise in situ in Gegenwart des Ketons III gebildet, mit dem es reagiert, wenn es sich bildet. Diese beiden Reaktionen werden in diesem Falle vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt. Das Molverhältnis des Ketons III zum Diol II liegt vorzugsweise zwischen 1,1 und 2, besser noch zwischen 1,3 und 1,7. Die Silylierung wird zum Beispiel durch Einwirkung eines Alkoxytrialkylsilanderivats (in dem die Alkylteile C&sub1;-C&sub6; bedeuten) durchgeführt. Vorzugsweise wird ein großer Überschuss an Alkoxytrialkylsilan in Gegenwart von Trifluormethansulfonat als Katalysator mit dem Diol II umgesetzt. Das Molverhältnis des Alkoxytrialkylsilans zum Diol liegt zum Beispiel zwischen 2 und 6, besser noch zwischen 3 und 5.
  • Die Temperatur des Reaktionsmediums wird üblicherweise zwischen -40 und -10ºC gehalten.
  • Man kann beispielsweise 1 Äquivalent des Ketons von III mit 1,3 Äquivalenten des Diols II in wasserfreiem Methylenchlorid in Gegenwart von 4 Äquivalenten Isopropoxytrimethylsilan bei Temperaturen von etwa -20ºC in Gegenwart von 0,01 Äquivalenten Trimethylsilyl-trifluormethansulfonat umsetzen. Die Reaktionszeit beträgt typisch etwa 3 Stunden.
  • Die Verbindungen der Formeln III, IV und V sind im Handel erhältlich oder mit Standardverfahren der organischen Chemie leicht aus aktiven Verbindungen herzustellen.
  • Für die Darstellung der Acetale der Formel V kann der Fachmann auch auf Synthesis 1983, 203 zurückgreifen.
  • Einige Diole der Formel II sind in der Literatur beschrieben.
  • Die Diole der Formel II sind erhältlich, indem man ein beliebiges der untenstehenden Verfahren a), b) oder c) durchführt.
    • Verfahren a):
  • Das Reaktionsschema ist unten dargestellt Schema 4
  • In diesem Schema haben A&sub1;, A&sub2;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; die für Formel I angegebene Bedeutung und Alk bedeutet (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl.
  • Um das Epoxid VII aus dem Keton VIII darzustellen, findet der Fachmann Anregungen in den Forschungsbeschreibungen in:
  • J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6389 oder J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 205.
  • Das Keton der Formel VIII kann zum Beispiel mit einer Verbindung der Formel IX
  • worin Grp eine Fluchtgruppe (wie ein Chloratom) und Alk (C&sub1;-C&sub6;)alkyl bedeutet, in Gegenwart einer Base wie einem Alkalihydrid oder einem Alkalialkoholat umgesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem Ether, bei einer Temperatur nicht über 45ºC durchgeführt. Da die Reaktion in einigen Fällen exotherm ist, sollte das Reaktionsmedium während der Reaktion gekühlt werden. Vorteilhaft verwendet man einen Überschuss der Verbindung IX im Verhältnis zur Verbindung VIII. Ein Molverhältnis der Verbindung IX zur Verbindung VIII zwischen 1,2 und 2 ist zweckmäßig.
  • Man setzt beispielsweise die Verbindung VIII mit 1,5 Äquivalenten Chloressigsäureethylester in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumethylat in Tetrahydrofuran um, wobei das Reaktionsmedium bei einer Temperatur unter 45ºC gehalten wird.
  • Den Aldehyd der Formel VI erhält man aus dem Epoxid VII auf herkömmliche Weise. Hierbei wird zum Beispiel auf J. Med. Chem. 1968, 11, 380 verwiesen.
  • Im Allgemeinen behandelt man das Epoxid der Formel VII in Schritt 2 bei einer Temperatur zwischen 15 und 120ºC mit einer Base wie Kaliumhydroxid. Wenn z. B. Alk Ethyl bedeutet, wird das Epoxid VII in Gegenwart von KOH 8 Stunden am Rückfluss erhitzt.
  • Um den erhaltenen Aldehyd der Formel VI in das Diol der Formel II umzuwandeln, führt man das in J. Med. 1969, 12, 462 und J. Am. Chem. Soc. 1949, 2031 angegebene Verfahren durch.
  • Man erhält das Diol II beispielsweise, indem man den Aldehyd VI mit Formaldehyd in wässriger Lösung (1,2 bis 2 Äquivalente Formaldehyd) in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat (1 bis 2 Äquivalente) behandelt. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilthaft zwischen 15 und 130ºC, vorzugsweise zwischen 80 und 120ºC.
  • Die Ketone der Formel VIII sind im Handel erhältlich oder leicht aus handelsüblichen Verbindungen herstellbar.
    • Verfahren b):
  • Ein anderer Weg zur Durchführung des Verfahrens ist im untenstehenden Schema 5 gezeigt. Schema 5
  • Ausgehend vom Keton VIII wird der Aldehyd VI hergestellt, indem man das Epoxid X als Zwischenprodukt bildet, indem man ein Verfahren durchführt, das dem in J. Org. Chem. 1972, 35, 25, 4075 dargestellten ähnlich ist. Um den Aldehyd VI in das Diol der Formel II umzuwandeln, wird das Verfahren wie oben für Verfahren a) beschrieben durchgeführt. Typisch setzt man den Aldehyd VI in Ethanol in Gegenwart einer Base, bei der es sich um Kaliumcarbonat (0,05 mol) handeln kann, mit z. B. 0,2 mol wässriger 37%iger Formaldehydlösung 20 Stunden am Rückfluss um. Vorteilhaft setzt man dem Medium eine Wassermenge zu, die etwa 1/5 der Ethanolmenge entspricht, zu.
    • Verfahren c):
  • Nach einer dritten Variante ist das Diol der Formel II nach dem untenstehenden Reaktionsschema 6 erhältlich, worin alk (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl bedeutet und A&sub1;, A&sub2;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; die für Formel I angegebene Bedeutung haben: Schema 6
  • Der Ester XI kann durch Einwirkung von Butyllithium in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -70 und -30ºC metalliert werden. Das Reaktionsgemisch wird dann bei einer Temperatur von 0 bis 25ºC mit gasförmigem Formaldehyd behandelt, was das &alpha;-Hydroxymethylderivat ergibt. Diese Verbindung wird durch Einwirkung eines geeigneten Reduktionsmittels auf übliche Weise reduziert. Als Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid zu nennen. In diesem Falle ist die Reduktion nach zwei Stunden beendet, wobei das Reaktionsmedium bei einer Temperatur unter 10ºC gehalten wird.
  • Einige Verbindungen der Formel II sind neu. Nach einem ihrer Aspekte betrifft die Erfindung die Diole der Formel II ausgewählt aus:
  • - 2,2-Bis(4-fluorphenyl)propan-1,3-diol;
  • - 2,2-Bis(3-trifluormethylphenyl)propan-1,3-diol;
  • - 5-Hydroxymethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylmethanol; und
  • - (9-Hydroxymethyl-9H-xanthen-9-yl)methanol,
  • die neu sind.
  • Die Ester der Formel XI sind handelsübliche Produkte oder leicht aus handelsüblichen Verbindungen herstellbar.
  • Das untenstehende Verfahren E gestattet die Bildung der Verbindungen der Formel I, worin X O und Y S bedeutet.
    • Verfahren E
  • Nach diesem Verfahren setzt man eine Verbindung der Formel XII
  • worin R&sub2; bis R&sub7; die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben, mit dem Keton der Formel III
  • RCO-R&sub1; III
  • um.
  • Diese Reaktion lässt sich in Analogie zu den Verfahren durchführen, die in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben sind, in denen auch die Herstellung der Verbindungen der Formel XII dargestellt ist:
  • E. L. Eliel et al., J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 2377
  • A. J. Liepa et al., Aust. J. Chem., 1986, 39, 1747
  • R. Caputo et al., Synthesis, 1987, 386
  • B. Burczyk et al., Synthesis, 1982, 831
  • F. E. Ziegler et al., Tetrahedron Lett., 1978, 31, 2767
  • Eine Technik, die auf der in Caputo et al., Synthesis, 1987, 386 beschriebenen aufbaut, besteht darin, das Keton III mit der Verbindung XII in Gegenwart von Polystyryldiphenyliodphosphoniumiodid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 10 und 40ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur (etwa 20ºC) umzusetzen. Bei Verwendung von wasserfreiem Acetonitril bei 20ºC ist die Reaktion innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden beendet.
  • Für die Darstellung der Verbindungen der Formel I, worin X und Y eine Gruppe -NRa- bedeuten, lässt sich das untenstehende Verfahren F verwenden.
    • Verfahren F
  • Nach diesem Verfahren wird das Diamin XIII
  • worin R&sub2; bis R&sub7; die für Formel I angegebene Bedeutung haben und R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig eine der für Ra in Formel I angegebenen Bedeutungen haben oder einen Vorläufer-Rest darstellen, der zu einer dieser Bedeutungen führt, mit dem Keton der Formel III:
  • RCO-R&sub1; III
  • umgesetzt.
  • Die Betriebsbedingungen für die Durchführung dieser Reaktion sind durch einen Fachmann leicht festzulegen, der das Verfahren zum Beispiel so durchführen kann, wie es beschrieben ist in:
  • P. M. Hardy et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977, 1954
  • T. Araki et al., Macromolecules, 1995, 21 (7), 1988
  • Carpentier et al., Tetrahedron, 1985, 41 (18), 3803
  • R. Gosmini et al., Synlett, 1991, 111
  • A. Alexakis et al., Synlett, 1991, 625
  • M. Gray et al., Synlett, 1991, 729
  • T. Okawara et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 20, 1385
  • Typischerweise wird die Reaktion von XIII mit III in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff bei einer Temperatur von 80 bis 150ºC, vorzugsweise von 90 bis 120ºC durchgeführt.
  • Das Molverhältnis von III zu XIII kann zwischen 1 und 5, besser noch zwischen 1 und 3 liegen. Um die Reaktionskinetik und die Ausbeute zu steigern, kann diese Reaktion vorteilhaft in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie para-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden.
  • Man setzt beispielsweise ein Äquivalent XIII mit 1 bis 3 Äquivalenten des Ketons III in Toluol am Rückfluss in Gegenwart von 0,2 bis 2,2 Äquivalenten para-Toluolsulfonsäure in einem Apparat nach Dean und Stark 6 bis 24 Stunden um.
  • Wenn R&sub1;&sub8; oder R&sub1;&sub9; einen Rest bedeutet, der ein Vorläufer von Ra ist, folgt der Reaktion von XIII mit III ein Schritt, in dem die erhaltene Verbindung in die Verbindung der Formel I umgewandelt wird.
  • Die Betriebsbedingungen für diese Umwandlung sind durch einen Fachmann auf Grundlage seines allgemeinen Wissens leicht festzulegen.
  • Die Verbindungen des Typs XIII lassen sich zum Beispiel nach den Schemata darstellen, die in H. P. Kaufmann et al., Chem. Ber., 1959, 2810 beschrieben sind.
  • Zur Darstellung der Verbindungen der Formel I, worin X O und Y -NRa- bedeutet, lässt sich das untenstehende Verfahren G durchführen.
    • Verfahren G
  • Verbindung XIV unten
  • worin R&sub2; bis R&sub7; die für I angegebene Bedeutung haben und R&sub2;&sub0; eine der oben für R&sub1;&sub7; angegebenen Bedeutungen hat, wird mit dem Keton der Formel III: RCO-R&sub1;, worin R und R&sub1; die für Formel I angegebene Bedeutung haben, umgesetzt.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Ra nicht H bedeutet, sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Ra H bedeutet, durch N- Alkylierung erhältlich. Die N-Alkylierung wird auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise durchgeführt, zum Beispiel durch die Einwirkung eines Alkyliodids oder eines Dialkylsulfats.
  • Die Betriebsbedingungen für die Reaktion der Verbindung XIV mit dem Keton III sind die, die für diese Art der Reaktion in der Technik üblich sind. Sie lassen sich aus einer beliebigen der folgenden Veröffentlichungen herleiten:
  • W. Schneider et al., Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 1966, 299, 997
  • G. Bernath et al., Pharmazie, 1983, 38, 2, 89
  • ED. Bergmann et al., J. Chem. Soc., 1963, 3736
  • E. Biekert et al., Chem. Ber., 1961, 1664
  • Im Allgemeinen können die im Fall von Verfahren F angegebenen Betriebsbedingungen geeignet sein.
  • Man kann beispielsweise den Aminoalkohol XIV mit 1 bis 3 Äquivalenten des Ketons III in Toluol am Rückfluss in Gegenwart von 0,2 bis 1,2 Äquivalenten para-Toluolsulfonsäure in einem Apparat nach Dean und Stark 4 bis 10 Stunden umsetzen.
  • Die Aminoalkohole XIV lassen sich zum Beispiel nach den Schemata, die in C. A. Grob et al., Helv. Chem. Acta, 1972, 501 beschrieben sind, herstellen.
  • Die oben zitierten Veröffentlichungen stellen auch die Herstellung der Aminoalkohole der Formel XIV dar.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin X und Y S bedeuten, können hergestellt werden, indem man das untenstehende Verfahren H durchführt.
    • Verfahren H:
  • Nach diesem Verfahren wird das Dithiol der Formel XV
  • worin R&sub2; bis R&sub7; die für Formel I angegebene Bedeutung haben, mit dem Keton der Formel III: RCO-R&sub1;, worin R und R&sub1; die oben für I angegebene Bedeutung haben, umgesetzt.
  • Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie einem Ether bei einer Temperatur von 15 bis 30ºC, besser noch von 18 bis 25ºC in Gegenwart eines geringen Überschusses des Ketons III durchgeführt.
  • Das Molverhältnis der Verbindung XV zur Verbindung III liegt gewöhnlich zwischen 1 und 2, vorzugsweise zwischen 1,3 und 1,7.
  • Allgemeiner gesprochen wird für die Ausführung dieser Reaktion verwiesen auf
  • I. Shahak et al., J. Chem. Soc. 1966; 1005
  • G. A. Olah et al., Synthesis, 1981, 282.
  • Man setzt beispielsweise Verbindung XV mit 1,2 Äquivalenten des Ketons III in Dioxan bei 20ºC um, bis die Reaktion beendet ist (5 Minuten bis 2 Stunden reichen meist aus).
  • Die Dithiole der Formel XV werden auf eine Weise hergestellt, die an sich bekannt und insbesondere in J. Houk et al., J. Amer. Chem. Soc. 1987, 6825-6836 und E. L. Eliet et al., J. Amer. Chem. Soc., 1976, 3583-3590 beispielhaft beschrieben ist.
  • Die hypolipidämische und hypoglykämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, die Rezeptoren des PPAR&alpha;- und PPAR&gamma;-Typs zu aktivieren. Die Aktivierung der PPAR&alpha;- Rezeptoren wurde unter Verwendung primärer Rattenhepatozyten im Fall der Verbindung von Beispiel 4 erläutert.
  • Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Expression von beim Lipidmetabolismus (Acyl-CoA-Oxidase) oder Lipidtransport (Apo-A-I, Apo-C-III) beteiligten Genen wurden spezifischer am Modell der Rattenhepatozyten in einer Primärkultur untersucht, die nach einer Modifikation des ursprünglichen Verfahrens von Berry und Friend (Berry M, Friend D. 1969. J. Cell. Biol. 43: 506-520), wie zuvor beschrieben (Berthou L, Saladin R, YaQoob P, Branelleo D, Calder P, Fruchart JC, Denèfle P, Auwerx J, Staels B. 1995. Eur. J. Biochem.: 232, 179-187), erhalten wurde. Diese Gene werden auf eine koordinierte Weise durch PPAR moduliert und stellen folglich gute Marker der Aktivierung der hauptsächlich im Lebergewebe exprimierten PPAR&alpha; dar (Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauca M, Wahli W; 1995. Endocrinology: 137, 354- 366). Die Hepatozyten wurden durch "In-situ" hepatische Infusion von Kollagenase (Wistar-Ratten mit Gewicht im Bereich zwischen 200 und 250 g), Homogenisation des Gewebes, Filtration durch Nylon, Zentrifugation bei geringer Geschwindigkeit und Inokulation bei einer Rate von 10&sup7; Zellen pro Platte (wenn die mittels Trypanblautest bestimmte Lebensfähigkeit über 90% hinausging) isoliert. Die Zellen wurden zu Beginn der Inokulation (in DMSO aufgelöste Verbindungen) in L15-Kulturmedium ergänzt mit 10% fötalem Kälberserum, 0,2% (Masse/Volumen) Rinderserumalbumin (BSA); 3 g/l Glucose und 26 mM Bicarbonat, 2 mM Glutamin und Antibiotika stimuliert. Nach 24-stündiger Inkubation bei 37ºC in einer feuchten Atmosphäre von 5% CO&sub2;/95% Luft wurden die Zellen in Guanidinthiocyanat-Lösung lysiert, die RNA mit Phenol (pH 4/Chloroform extrahiert, mittels Spektrofotometer bestimmt, auf eine Membran transferiert (Dot Blot, Northern Blot) und mit spezifischen Molekularsonden gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren hybridisiert (Staels B, Van Tol A, Andreu T, Auwerx J; 1992. Atherioscler. Thromb. 12: 286-294). Die cDNA des Klons 36B4, kodierend für das humane saure ribosomale Phosphoprotein PO (Masiakowski P, Breathnach R, Bloch J, Gannon F, Krust A, Chambon P; 1982. Nucl. Acids Res. 10: 7895-7903), dessen Gewebsexpression stabil ist, wurde als Kontrollsonde verwendet.
  • Die cDNA-Sonden wurden unter Verwendung von 'random' Primern mittels des von Boehringer Mannheim erhältlichen Kits mit ³²P markiert. Die Membranen wurden mit 1,5 · 10&sup6; cpm/ml von jeder Sonde nach dem zuvor beschriebenen Verfahren hybridisiert (Staels B, Van Tol A, Andreu T, Auwerx J; 1992. Atherioscler. Thromb. 12: 286-294). Sie wurden einmal in 0,5 · SSC-Puffer und 0,1% SDS 10 min bei Raumtemperatur und zweimal in dem gleichen Puffer 30 min bei 65ºC gewaschen und dann autoradiografiert (X-OMAT-AR Film, Kodak). Die Autoradiogramme wurden mittels Densitometrie (Biorad GS670-Densitometer) analysiert.
  • Die Wirkung der Verbindung von Beispiel 4 auf die hepatische Genexpression wurde untersucht.
  • Die hepatische Expression des ACO-Gens wird durch eine 24-stündige Behandlung mit der Verbindung von Beispiel 4 (25 uM) gesteigert. Diese Antwort ist für die Wirkung typisch, die eher beobachtet wurde (Berthou L, Saladin R, YaQoob P, Branellec D, Calder P, Fruchart JC, Denèfle P; Auwerx J, Staels B. 1995. Eur. J. Biochem.: 232, 179-187) (Staels B, Vu- Dac N, Kosykh V. A., Saladin R, Fruchart J. C., Dallongeville J., Auwerx J.; 1995. J. Clin. Invest. 95: 705-712), wenn die Hepatozyten mit Fibraten behandelt werden, die AR&alpha;-Liganden und -Aktivatoren darstellen (Devchand P, Keller H, Peters J, Vasquez M, Gonzales F, Wahli W.; 1996. Nature; 384: 39-43). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen über PPAR&alpha; wirken. Ähnliche Ergebnisse wurden in zwei unabhängigen Versuchen reproduziert.
  • Expression der mRNA kodierend für die ACO-Gene in Rattenhepatozyten in Primärkultur, die 24 Stunden mit der Verbindung von Beispiel 4 (25 um) behandelt wurden
  • Die Werte sind im Vergleich zum Ausgangswert (%) ausgedrückt.
  • ACO
  • Kontrolle 100 ± 0
  • Verbindung von Beispiel 4 427 ± 63
  • Die Aktivierung des PPAR&gamma; wurde im Fall der Verbindung von Beispiel 4 auf ähnliche Weise nachgewiesen.
  • Die Analyse der Aktivierung von PPAR&gamma; basiert auf der Transfektion einer DNA, welche die Expression eines Reporter-Gens (CAT (Chloramphenicol- Acetyltransferase)) unter der Kontrolle von PPAR in Zellen erlaubt, die PPAR&gamma; exprimieren. Das zuvor beschriebene Reporter-Plasmid J3TkCAT (Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre A. M., Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchart J. C., Deeb S. Vidal-Puig A, Flier J, Briggs M, Staels B, Vidal H, Auwerx J.; 1997. J. Biol. Chem. 272: 18779-18789) enthält drei Kopien des PPAR-Response-Elementes für das humane Apo- A-II-Gen, die vor dem Promotor für das Thymidinkinase-Gen des Herpes simplex-Virus im Plasmid pBLCAT4 kloniert werden (Staels B, Vu-Dac N, Kosykh V. A., Saladin R, Fruchart J. C., Dallongeville J, Auwerx J.; 1995. J. Clin. Invest. 95: 705-712). Die verwendeten Zellen sind CV1-Zellen von der Grünen Meerkatze und durch das SV40-Virus transformierte COS-Zelten, die PPAR&gamma; exprimieren (Forman B, Tontonoz P, Chen J, Brun R, Spiegelman B, Evans R.; 1995. Cell. 83: 803-812). Diese Zellen wurden bei einer Rate von 300.000 Zellen pro Platte (Durchmesser der Platten 5 cm) inokuliert und mit 500 ng Reporter-DNA gemäß einem zuvor beschriebenen Verfahren transfiziert (Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre A. M., Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchart J. C., Deeb S. Vidal-Puig A, Flier J, Briggs M, Staels B, Vidal H, Auwerx J.; 1997. J. Biol. Chem. 272: 18779-18789). Nach 5 bis 6 Stunden wurden die Zellen zweimal mit PBS gewaschen und 36 Stunden in frischem Kulturmedium (DMEM), das 10% fötales Kälberserum enthielt, inkubiert.
  • Nach der Transfektion wurden die Zellen lysiert; und die CAT-Aktivität wurde gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren gemessen (Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre A. M., Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchard J. C., Deeb S, Vidal-Puig A, Flier J, Briggs M, Staels B, Vidal H, Auwerx J.; 1997. J. Biol. Chem. 272 : 18779-18789). Sie wird im Vergleich zu dem Kontrollwert ausgedrückt.
  • Die Wirkungen der Verbindung von Beispiel 4 sind in Fig. 1 angegeben.
  • Die Aktivität des CAT-Reporter-Gens von mit dem J3TkCAT-Konstrukt transfizierten Cos-Zellen ist erhöht, wenn diese Zellen in Anwesenheit der Verbindung von Beispiel 4 inkubiert werden. Wenn die Cos-Zellen andererseits mit dem pBLCAT4-Plasmid mit fehlendem PPAR-Response-Element transfiziert werden, ist die Verbindung von Beispiel 4 inaktiv.
  • In Fig. 1 stellt T den Kontrollwert für jedes Reporter-Gen (TkCAT oder J3TkCAT) dar.
  • Die hypolipidämische und hypoglykämische Aktivität der Verbindung von Beispiel 4 wurde in einem abschließenden Test bei db/db-Mäusen bewertet.
  • Zwei Monate alte db/db-Mäuse wurden mit der Verbindung von Beispiel 4 (100 mg/kg/Tag) 15 Tage oral behandelt. Jede Untersuchungsgruppe bestand aus sieben Tieren. Nach dreitägiger (T3) und 15-tägiger (T15) Behandlung wurden nach einer leichten Betäubung und ohne Fasten retroorbitale Proben entnommen.
  • Die folgenden Messungen wurden durchgeführt:
  • Bestimmung des Blutzuckergehaltes (Glucoseoxidase) an T3 und T15 und der Lipidparameter an den Seren an T15 (COBAS): Triglyceride, Gesamtcholesterin (CHOL), HDL-Cholesterin (HDL-C) und freie Fettsäuren (FFA) (Testkit von BioMérieux und Wako Chemicals).
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle angegeben. Die in dieser Tabelle angegebenen Messungen stellen Durchschnittswerte ± Standardfehler dar.
  • *: p < 0,05 im Vergleich zur Kontrolle im Mann-Whitney-Test.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine wirksame Menge mindestens eines Wirkstoffs ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I wie oben beschrieben, einer Verbindung der Formel XVI
  • worin R und R&sub1; zusammen einen der Reste
  • bilden;
  • R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeuten;
  • X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten;
  • R&sub4; ein Methyl bedeutet und
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
  • und einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz dieser Verbindungen zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  • Diese Zusammensetzungen können oral in Form von Granulat, Gelatinekapseln oder Tabletten mit sofortiger oder protrahierter Freigabe, intravenös in Form einer injizierbaren Lösung, transdermal in Form eines transdermalen Pflasters oder lokal in Form einer Lösung, einer Creme oder eines Gels verabreicht werden.
  • Eine feste Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wird durch Zugabe eines Füllstoffes und gegebenenfalls eines Bindemittels, eines Sprengmittels, eines Gleitmittels, eines Farbstoffs oder eines Geschmacksverstärkers zum Wirkstoff und Formen des Gemischs zu einer Tablette, einem Dragee, einem Granulum, einem Pulver oder einer Kapsel hergestellt.
  • Beispiele von Füllstoffen sind u. a. Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbitol, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid, und von Bindemitteln u. a. Poly(vinylalkohol), Poly(vinylether), Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Schelllack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin. Beispiele von Gleitmitteln sind u. a. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol, Kieselgel und gehärtete pflanzliche Öle. Der Farbstoff kann ein beliebiger zur Anwendung in Arzneimitteln zugelassener Farbstoff sein. Beispiele von Geschmacksverbesserern sind u. a. Kakaopulver, Pfefferminzkraut, aromatisches Pulver, Pfefferminzöl, Borneol und Zimtpulver. Selbstverständlich kann die Tablette oder das Granulum auch auf geeignete Weise mit Zucker, Gelatine oder dergleichen überzogen sein.
  • Eine injizierbare Form, welche die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthält, wird gegebenenfalls durch Mischen dieser Verbindung mit einem pH-Regler, einem Puffer, einem Suspendiermittel, einem Solubilisator, einem Stabilisator, einem Tonisierungsmittel und/oder einem Konservierungsmittel und Umwandlung des Gemisches in eine Form zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion gemäß einem Standardverfahren hergestellt. Gegebenenfalls kann die erhaltene injizierbare Form mittels eines Standardverfahrens gefriergetrocknet werden.
  • Beispiele von Suspendiermitteln sind u. a. Methylcellulose, Polysorbat-80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, pulverförmiges Tragant, Natriumcarboxymethylcellulose und polyethoxyliertes Sorbitanmonolaurat.
  • Beispiele von Solubilisatoren sind u. a. mit Polyoxyethylen verfestigtes Rizinusöl, Polysorbat-80, Nicotinamid, polyethoxyliertes Sorbitanmonolaurat und den Ethylester der Rizinusöl-Fettsäure.
  • Weiterhin sind Stabilisatoren u. a. Natriumsulfit, Natriumdisulfit und Ether, während Konservierungsmittel u. a. p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und -ethylester, Sorbinsäure, Phenyl, Kresol und Chlorkresol sind.
  • Die Erfindung richtet sich auch auf die Verwendung eines Wirkstoffs ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I wie oben definiert, einer Verbindung der Formel XVI wie oben definiert, einer Verbindung der Formel XVII:
  • worin
  • X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten;
  • R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeuten;
  • R Pyridyl, Piperidyl; Pyridyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus einem Rest Z wie oben für Formel I definiert und einer(C&sub1;-C&sub7;)Alkylenkette substituiert ist; und Piperidyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus einem Rest Z wie oben definiert und einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylenkette substituiert ist; und
  • R&sub1; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten W wie oben für Formel I definiert substituiertes Phenyl bedeutet; und ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieser Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu einzuschränken.
  • Die folgenden Abkürzungen werden in den Protonen-Kernresonanzdaten (NMR) verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quartett, o für Oktett und m für Multiplett. Die chemischen Verschiebungen &delta; sind in ppm ausgedrückt; Smp. bedeutet Schmelzpunkt und Sdp. bedeutet Siedepunkt.
    • Beispiel 1: 2-Methyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäuremethylester
  • Eine Mischung aus 22,8 g (0,1 M) 2,2-Diphenyl-1,3-propandiol und 100 g (0,98 M) Brenztraubensäuremethylester wird in einem 500 ml Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre auf 70ºC gebracht. 22,4 g (0,156 M) P&sub2;O&sub5; werden portionsweise zugegeben. Es findet eine exotherme Reaktion statt, und die Temperatur steigt auf 98ºC. Man lässt auf Raumtemperatur zurückkehren und gießt langsam in eiskaltes Wasser. Diese Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden mit Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die Extrakte werden eingeengt und der Rückstand wird durch Flashchromatographie chromatographiert (Laufmittel 70 CH&sub2;Cl&sub2;/50 Cyclohexan). Das Produkt wird dann aus 40 ml Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 7 g eines Produkts mit Smp. 116ºC.
    • Beispiel 2: 2-Methyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure
  • 7 g 2-Methyl-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäuremethylester werden in Gegenwart von 2,6 g NaOH in einer Mischung aus 120 ml Methanol und 30 ml Wasser am Rückfluss erhitzt. Am Ende der Reaktion wird das Medium konzentriert und der erhaltene Feststoff in 300 ml Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit HCl wird der gebildete weiße Feststoff abfiltriert. Er wird aus einer Mischung aus 50 ml Cyclohexan und 50 ml Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 4,1 g eines Produktes vom Smp. 148-150ºC.
    • Beispiel 3: 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester
  • 42,5 g (0,2 M) 2-Oxo-2-(4-chlorphenyl)essigsäureethylester werden in 400 ml CH&sub2;Cl&sub2; in einem 500 ml Reaktor vorgelegt. Es werden 22,8 g (0,1 M) 2,2-Diphenylpropan-1,3-diol und dann 14,2 g (0,1 M) BF&sub3;·Et&sub2;O zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren 72 h bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in NaHCO&sub3;-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und Einengen erhält man ein sehr dickes Öl. 150 ml Isopropylether werden zugegeben und es bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach Filtration erhält man 30 g Produkt, das bei 156-158ºC schmilzt (Ausbeute: 71%).
    • Beispiel 42: 5-[4-(5,5-Diphenyl[1,3]dioxan-2-yl)phenyl]-3-methylpenta-2,4-diensäureethylester
  • Die Folgenden werden in einem 250 ml Reaktor, der mit einem Apparat nach Dean und Stark versehen ist, vorgelegt: 70 ml Toluol, 3,5 g (0,011 M) 5-(4-Diethoxymethylphenyl)-3-methylpenta-2,4-diensäureethylester, 5,0 g (0,011 M) 2,2-Diphenylpropandiol und schließlich 0,5 g para-Toluolsulfonsäure.
  • Die Mischung wird 1 h am Rückfluss erhitzt, während man die ersten destillierten Fraktionen entfernt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium mit 5%iger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird nach Absitzenlassen abgetrennt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Einengen zur Trockne erhält man ein dickes Öl.
  • Das Produkt wird durch Flashchromatographie mit einer Mischung aus 95 Cyclohexan/5 Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt:
  • Man erhält so 3,5 g Produkt in Form eines Schaums, der aus Diisopropylether umkristallisiert wird und 2,3 g Produkt ergibt, das bei 115-117ºC schmilzt.
    • Beispiel 52: 3,3'-Bis(4-fluorphenyl)oxiran-2-carbonsäureethylester
  • 23,6 ml (0,220 M) Chloressigsäureethylester und 30 g (0,137 M) 4,4'-Difluorbenzophenon werden in 80 ml Tetrahydrofuran in einem 500 ml Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Insgesamt 8,8 g 60%iges Natriumhydrid werden diesem Medium portionsweise alle 30 Minuten zugegeben. Am Ende der Zugabe findet eine exotherme Reaktion statt, während der die Reaktion mit einem Eisbad bei 40-45ºC gehalten wird. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Medium durch Zugabe verdünnter Salzsäure hydrolysiert und dann mit Ether extrahiert. Nach Einengen erhält man 62 g eines orangefarbigen Öls, das als Produkt durch Flashchromatographie (Laufmittel 70 Cyclohexan/30 CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wird. Man erhält so 34,7 g eines Produkts, das langsam kristallisiert, und dieses Produkt wird schließlich in 40 ml Pentan verrieben. Eine weitere Flashchromatographie (Laufmittel 95 Cyclohexan/5 Diisopropylether) ergibt 27,5 g reinen Ester.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz); 3,81 (1H, s); 3,83 bis 3,93 (2H, m); 6,85 bis 6,95 (4H, m); 7,11 bis 7,16 (2H, m); 7,25 bis 7,30 (2H, m).
    • 2-Bis(4-fluorphenyl)ethanal
  • 27,5 g 3,3'-Bis(4-fluorphenyl)oxiran-2-carbonsäureethylester in 210 ml Ethanol werden 8 Stunden in Gegenwart von 55 ml KOH (20%ig in Wasser) in einem 500 ml Rundkolben am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird eingeengt und der Rückstand in 600 ml Wasser aufgenommen. Unlösliches Material wird durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Das nach Einengen erhaltene Öl wird eine Stunde bei 150ºC behandelt (Ölbad). Man erhält so 17,5 g 2-Bis(4-fluorphenyl)ethanal.
  • NMR (CDCl&sub3;): 4,88 bis 4,89 (1H, m); 7,04 bis 7,20 (8H, m); 9,89 bis 9,90 (1H, m)
    • 2,2'-Bis(4-fluorphenyl)-1,3-propandiol
  • Eine Mischung aus 17,5 g 2-Bis(4-fluorphenyl)ethanol, 16,1 ml (0,153 M) 37%igem Formaldehyd, 7,6 g Kaliumcarbonat, 18 ml Wasser und 70 ml Ethanol wird 7 Stunden in einem 250 ml Rundkolben am Rückfluss erhitzt. Nach Einengen des Mediums wird der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert und eingeengt. Man erhält 21,1 g eines Öls und dieses Produkt wird durch Flashchromatographie (Laufmittel: 98 Methylenchlorid/2 Methanol) gereinigt. Man erhält so 17,8 g 2,2'-(4-Fluorphenyl)-1,3-propandiol (Smp. = 74ºC).
  • NMR (CDCl&sub3;): 2,16 bis 2,18 (2H, m, austauschbar gegen D&sub2;O); 4,11 bis 4,21 (4H, m); 6,91 bis 7,18 (8H, m).
    • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-bis(4-fluorphenyl)-[1,3]dioxan-2- carbonsäureethylester (Beispiel 51)
  • 1,7 g para-Toluolsulfonsäure in 120 ml Toluol werden 30 Minuten in einem mit einem Apparat nach Dean und Stark versehenen 250 ml Rundkolben am Rückfluss erhitzt. 8 g (0,0302 M) 2,2'-Bis(4-fluorphenyl)-1,3-propandiol und 7 g (0,0332 M) (4-Chlorphenyl)oxoessigsäureethylester werden zugegeben und die Mischung wird 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt, mit 200 ml Ethylether verdünnt und mit normalem Natriumhydroxid gewaschen und die organische Phase wird nach Absitzenlassen abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Isooctan gewaschen und dann aus Isopropylether umkristallisiert. Man erhält so einen weißen Feststoff mit Smp. 150ºC.
    • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-bis(4-fluorphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäure (Beispiel 52)
  • 2,8 g 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-bis(4-fluorphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester werden 7 Stunden in 60 ml Methanol und 15 ml Wasser mit 0,7 g NaOH am Rückfluss erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und gerührt, bis man eine Lösung erhält. Diese Lösung wird mit Ether gewaschen und die wässrige Phase mit HCl angesäuert. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Pentan gewaschen. Das Produkt wird aus 100 ml Toluol umkristallisiert. (Smp. = 228-30ºC; erhaltenes Gewicht 1,9 g).
    • Beispiel 54: 3,3'-Bis(3-trifluormethylphenyl)oxiran-2-carbonsäureethylester
  • Bei 40ºC werden 5,9 g 60%iges Natriumhydrid in 3 Portionen, alle 30 Minuten, in einen 500 ml Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre, der 16,2 ml (0,15 M) Chloressigsäureethylester, 29,9 g (0,0938 M) 3,3'-Bis(trifluormethyl)benzophenon und 80 ml Tetrahydrofuran enthält, eingebracht. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei 40ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Medium wird mit 50 ml HCl hydrolysiert und dann mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird durch Flashchromatographie (Laufmittel: 95 Cyclohexan/5 Isopropylether) gereinigt. Man erhält 31 g des Ethylesters.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,89 bis 0,93 (3H, m); 3,90 bis 3,98 (3H, m); 7,38 bis 7,66 (8H, m).
    • 2-Bis(3-trifluormethylphenyl)ethanal
  • Eine Mischung aus 31 g 3,3'-Bis(3-trifluormethylphenyl)oxiran-2-carbonsäureethylester und 56,7 ml wässriger 20%iger KOH-Lösung in 210 ml Ethanol wird 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird angesäuert und mit Ether extrahiert. Der Rückstand wird im Ölbad eine Stunde bei 150ºC erhitzt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (Laufmittel: 70 CH&sub2;Cl&sub2;/30 Heptan) gereinigt und ergibt 15,5 g 2-Bis(3-trifluormethylphenyl)ethanal. NMR (CDCl&sub3;): 4,86 bis 4,89 (1H, m); 7,06 bis 7,88 (8H, m); 9,77 bis 9,78 (1H, m).
    • 2-Bis(3-trifluormethylphenyl)-1,3-propandiol
  • Eine Mischung aus 12,2 g 2-Bis(3-trifluormethylphenyl)ethanal, 7,7 ml 37%igem Formaldehyd, 3,5 g Kaliumcarbonat, 8,8 ml Wasser und 35 ml Ethanol wird in einem 500 ml Rundkolben 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Nach Einengen wird der Rückstand durch Flashchromatographie (Laufmittel: 98 CH&sub2;Cl&sub2;/2 MeOH) gereinigt. Nach Verreiben aus 20 ml Pentan erhält man 5 g 2-Bis(3-trifluormethylphenyl)-1,3-propandiol (Smp. = 70ºC).
  • NMR (CDCl&sub3;): 2,35 (2H, m, austauschbar gegen D&sub2;O); 4,26 (4H, m); 7,18 bis 7,48 (8H, m).
    • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5'-bis(3-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxan-2- carbonsäureethylester (Beispiel 53)
  • 1,2 g para-Toluolsulfonsäure in 90 ml Toluol werden in einem mit einem Apparat nach Dean und Stark versehenen 250 ml Rundkolben am Rückfluss erhitzt. 4,9 g (4-Chlorphenyl)oxoessigsäureethylester und 7,1 g 2-Bis- (3-trifluormethylphenyl)-1,3-propandiol werden zugegeben. Es wird weitere 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt, mit 150 ml Diethylether verdünnt, mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird durch Flashchromatographie (Laufmittel: 95 CH&sub2;Cl&sub2;/5 Heptan) gereinigt. Man erhält 2,8 g Produkt (Smp. = 110ºC).
    • 2-(4-Chlorphenyl)-5,5'-bis(3-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäure (Beispiel 54)
  • 2,8 g des obigen Esters werden 5 Stunden in 60 ml Methanol, 15 ml Wasser und 0,6 g NaOH unter Rückfluss behandelt. Das Reaktionsmedium wird eingeengt und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Nach Waschen mit Ether wird die wässrige Phase mit Salzsäure angesäuert. Man extrahiert mit Ether, die Extrakte werden eingeengt und das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 1,4 g Produkt mit Smp. = 197-199ºC.
    • Beispiel 55: 2-(9H-Fluoren-9-yl)malonsäurediethylester
  • 16,3 g (0,051 M) Malonsäureethylester werden in 300 ml Toluol in einem 500 ml Reaktor unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden portionsweise 4,6 g (0,056 M) 60%iges NaH in Öl zugegeben. Die Temperatur steigt auf 32ºC. Das Reaktionsmedium wird dann 15 Minuten bei 80ºC gehalten. Es bildet sich eine weiße Brühe.
  • Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 25 g (0,051 M) 9-Bromfluoren in 60 ml Toluol zugegeben. Die Mischung wird 8 h bei 80ºC reagieren gelassen. Bei einer Temperatur unter 20ºC gibt man 100 ml eiskaltes Wasser zu. Die organische Phase wird nach Absitzenlassen abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und engt zur Trockne ein. Man erhält ein Öl (31 g), das kristallisiert.
  • Umkristallisieren in 160 ml Diisopropylether ergibt 23,7 g eines Produkts, das bei 71ºC schmilzt (70% Ausbeute).
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (3H, t, J = 7,1 Hz); 3,9 (1H, d, J = 5,5 Hz); 4,0 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,6 (1H, d, J = 5,5 Hz); 7,1-7,3 (4H, m); 7,5 (2H, d, J = 7,4 Hz); 7,7 (2H, d, J = 7,4 Hz).
    • 2-(9H-Fluoren-9-yl)propan-1,3-diol
  • In einem 500 ml Reaktor werden 200 ml Narkoseether und dann 4,5 g (0,118 M) LiAlH&sub4; unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Bei einer Temperatur unter 20ºC wird eine Lösung von 9,6 g (0,0296 M) 2-(9H-Fluoren-9-yl)- malonsäurediethylester in 100 ml Narkoseether zugegeben. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur reagieren gelassen und dann 2 h am Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsmedium wird auf 0º abgekühlt und es werden vorsichtig 100 ml Wasser zugegeben. Diese Mischung wird mit verdünnter H&sub2;SO&sub4; angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingeengt. Man erhält ein Öl, das aus 130 ml Isopropylether umkristallisiert wird. Man erhält 6,3 g eines weißen Feststoffs, der bei 101ºC schmilzt (88% Ausbeute).
  • NMR (CDCl&sub3;): 2,2 (2H, s, austauschbar gegen D&sub2;O); 2,9 (1H, m); 3,8-4,0 (4H, m); 4,3 (1H, d, J = 2,7 Hz); 7,4-7,6 (4H, m); 7,7 (2H, d, J = 7,4 Hz); 7,9 (2H, d, J = 7,4 Hz).
    • 2-(4-Chlorphenyl)-5-(9H-fluoren-9-yl)-[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester (Beispiel 55)
  • Man erhält das Produkt, indem man das obige Diol mit 2-(4-Chlorphenyl)- 2-oxoessigsäureethylester durch Erhitzen am Rückfluss in Toluol in Gegenwart von para-Toluolsulfonsäure nach dem bereits beschriebenen Verfahren umsetzt.
    • Beispiel 77: 9-Hydroxymethyl-9H-xanthen-9-carbonsäureethylester
  • Eine Mischung aus 1,5 g (5,9 mmol) 9H-Xanthen-9-carbonsäureethylester in 20 ml THF und 1,6 ml DMPU unter Inertatmosphäre wird auf -50ºC abgekühlt. Unter Rühren tropft man zu diesem Medium 4 ml (6,4 mmol) BuLi (1,6 M in Hexan) zu, und das Medium wird dann 10 Minuten bei -40ºC rühren gelassen. Nachdem man das Reaktionsmedium auf 10ºC hat kommen lassen, wird ein Formaldehydstrom aus 5,4 g (0,18 mol) sublimiertem Paraformaldehyd, das von einem Stickstoffstrom mitgerissen wird, eingeperlt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Suspension in 50 ml Wasser dispergiert. Das Reaktionsmedium wird dann zweimal mit 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Eindampfen wird das zurückbleibende Öl an Kieselgel chromatographiert. Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;.
  • Man erhält 1,1 g eines gelben Öls (Ausbeute: 68%).
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,07 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,38 (1H, t, J = 7,4 Hz); 3,9 (2H, d, J = 7,5 Hz); 4,1 (2H, q, J = 7,1 Hz); 6,9-7,26 (8H, m).
    • (9-Hydroxymethyl-9H-xanthen-9-yl)methanol
  • 1,1 g (3,8 mmol) des oben hergestellten Esters in 10 ml THF werden zu einer Mischung aus 0,18 g (4,7 mmol) LiAlH&sub4;, die in in 30 ml THF dispergiert und durch ein Troickeneis-Bad gekühlt ist, zugetropft. Nach 2- stündigem bei Raumtemperatur werden vorsichtig 20 ml Wasser zum Reaktionsmedium gegeben. Diese Mischung wird dann zweimal mit 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne erhält man 0,7 g eines gelben Öls (Ausbeute: 75%).
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,36 (2H, m); 3,83 (4H, d, J = 6,0 Hz); 6,95 (2H, t, J = 7,9 Hz); 6,96 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,11 (2H, t, J = 7,9 Hz); 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz).
    • 2-(4-Chlorphenyl)spiro[1,3-dioxan-5,9'-xanthen]-2-carbonsäureethylester (Beispiel 77)
  • Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Mischung aus 1 g (4,7 mmol) para-Chlorphenyloxoessigsäureethylester und 0,7 g des oben hergestellten Diols in 20 ml of CH&sub2;Cl&sub2; tropft man 0,3 ml BF&sub3;·OEt&sub2;. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium zweimal mit 20 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit einer EtOAc/Cyclohexan- Mischung (1 : 9) eluiert. Man erhält 0,4 g weißlicher Kristalle und dieses Produkt wird aus Aceton umkristallisiert. Es ergeben sich 0,32 g weiße Kristalle (Ausbeute: 25%).
  • Smp. = 131-132ºC
    • Beispiel 78: 2-(4-Chloropenyl)spiro[1,3-dioxan-5,9'-xanthen]-2-carbonsäure
  • Eine Mischung aus 0,09 g (0,2 mmol) des in Beispiel 77 hergestellten Esters, Beispiel, 0,5 g (9 mmol) KOH, 20 ml Ethanol und 10 ml Wasser wird 3 h am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit konzentrierter HCl-Lösung auf pH = 5 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert. Man isoliert 0,06 g weißen Feststoff (Ausbeute = 64%).
  • Smp. = 244-246ºC
    • Beispiel 79: (5-Hydroxymethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)methanol
  • Eine Mischung aus 11 g (0,05 mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carboxaldehyd (hergestellt nach L. SALISBURY, J. Org. Chem., 1972, 37, 4075), 66 ml Ethanol, 16,2 ml (0,2 mol) wässrige 37%ige Formaldehyd-Lösung, 11 ml Wasser und 6,6 g (0,05 mol) K&sub2;CO&sub3; wird 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird dann unter Rühren in 1 Liter Wasser gegossen und die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Die verbleibende Masse wird aus 60 ml absolutem Ethanol verrieben und dispergiert als beigefarbener Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält 5 g Produkt (Ausbeute: 40%).
  • Smp. = 162-163ºC.
  • NMR (DMSO d&sub6;): 3,9-5 (4H, m); 7 (2H, s); 7,2-7,5 (8H, m).
    • 2-(4-Chlorphenyl)spiro[1,3-dioxan-5,5'-5'H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-2- carbonsäureethylester (Beispiel 79)
  • Eine Mischung aus 2,9 g (15 mmol) para-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 500 ml Toluol in einem mit einem Apparat nach Dean und Stark versehenen Reaktor wird am Rückfluss erhitzt, bis das Wasser vollständig entfernt ist. Dann gibt man 12,6 g (0,05 mol) des oben hergestellten Diols und 16 g (75 mmol) para-Chlorphenyloxoessigsäureethylester zu. Die Mischung wird 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit 300 ml gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit 300 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Das verbleibende Öl wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit einer 5/95 EtOAc/Cyclohexan-Mischung eluiert. Das Produkt wird dann mit Isopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 3 g eines weißen Feststoffs (Ausbeute: 14%).
  • Smp. = 206-208ºC
    • Beispiel 80: 2-(4-Chlorphenyl)spiro[1,3-dioxan-5,5'-5'H-dibenzo[a,d]cyclohepten]-2- carbonsäure
  • Eine Mischung aus 0,6 g (8 mmol) Kaliumhydroxid, 17 ml Wasser, 70 ml Ethanol und 1,8 g (4 mmol) des nach Beispiel 12 hergestellten Esters wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft. Das resultierende Gummi wird in 50 ml Wasser gelöst und diese wässrige Phase wird mit Ether gewaschen und dann angesäuert. Die wässrige Phase wird mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Man erhält 1,1 g eines weißen Feststoffs (Ausbeute: 65%).
  • Smp. > 260ºC
    • Beispiel 81: 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]oxazinan
  • Dieses Produkt erhält man durch 5-stündcges Umsetzen von 3-Amino-2,2- diphenyl-1-propanol mit 4-Chlorbenzaldehyd in Toluol am Rückfluss in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure.
  • Durch übliche Aufarbeitung erhält man das Produkt:
  • Smp. = 169-170ºC
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,72 (1H, austauschbar gegen D&sub2;O); 3,69 bis 4,25 (3H, m); 4,9 bis 4,96
  • (1H, m); 5,31 (1H, s); 7,19 bis 7,6 (14H, m).

Claims (13)

1. Verbindung der Formel I
worin
X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten;
R ein Wasserstoffatom; eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe; eine Phthalamido(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe; (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)Cycloalkyl; eine Gruppe -(CH&sub2;)p-COORb, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und Rb ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe bedeutet; eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylgruppe; einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind; eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe bedeutet; wobei es sich versteht, dass die in R vorhandenen Arylgruppen und der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die aus einem Rest Z wie unten definiert und einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylenkette ausgewählt sind;
R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe; (C&sub1;-C&sub7;)Hydroxyalkyl; eine (C&sub1;-C&sub6;)Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten W wie unten definiert substituiert ist; eine Gruppe -P(O)(OR&sub8;)(OR&sub9;), worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe sind; eine Gruppe -(CH&sub2;)t-COORc, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und R&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe bedeutet; eine Gruppe -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;, unabhängig ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe, eine Gruppe RdO- CO-(C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, worin Rd H oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl bedeutet, bedeuten; oder aber R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine -(CH&sub2;)r-Kette bilden, worin r eine ganze Zahl gleich 4, 5 oder 6 ist, bedeutet;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl; (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl; einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind; oder eine Fluorenylgruppe bedeuten;
wobei die in R&sub2; und R&sub3; vorhandenen Arylgruppen, der Heterocyclus und das Fluorenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z wie unten definiert substituiert sind;
oder aber R&sub2; und R&sub3; zusammen eine -(CH&sub2;)r1-Kette bilden, worin r1 eine ganze Zahl gleich 2, 3, 4 oder 5 ist;
oder aber R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a)
bilden, worin A&sub1; und A&sub2; unabhängig (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder einen 5- bis 10- gliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeuten, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind; wobei die Arylgruppe und der Heterocyclus zusätzlich zu den Substituenten R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus den Resten Z wie unten definiert tragen, und worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette
-(CH&sub2;)mE-(CH&sub2;)n- oder -CHR&sub1;&sub4;=CHR&sub1;&sub5;-
bilden; worin m und n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 sind; E eine Bindung, O, S oder -NRe- bedeutet, worin Re ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl bedeutet oder aber E eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylen- oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylenkette oder einen 3- bis 10-gliederigen zweiwertigen heterocyclischen Rest bedeutet, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus O, Sund N ausgewählt sind; und
R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; unabhängig aus einem Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl und (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl ausgewählt sind;
R&sub4;, R&sub5;, R&sub5; und R&sub7; unabhängig ein Wasserstoffatom; (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl; (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z wie unten definiert substituiert ist; oder einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 endocyclische Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind, bedeuten, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z wie unten definiert substituiert ist;
Z ist ausgewählt aus einem Halogenatom; einer Hydroxylgruppe; Nitro; Cyan; Phenyl: Phenyl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl; Trifluormethoxy; (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy; (C&sub1;-C&sub7;)Alkylthio; (C&sub2;-C&sub7;)Acylthio; (C&sub1;-C&sub7;)Alkylsulfonyl;
(C&sub1;-C&sub7;)Alkylsulfinyl; Carbamoyl; N-(C&sub1;-C&sub7;)Alkylcarbamoyl; N,N-Di(C&sub1;-C&sub7;)alkylcarbamoyl; (C&sub1;-C&sub7;)Alkylamino; Di(C&sub1;-C&sub7;)alkylamino; einer Gruppe -A-COORf, worin Rf ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe und A (C&sub1;-C&sub7;)Alkylen, (C&sub2;-C&sub7;)Alkenylen, (C&sub1;-C&sub7;)Oxyalkylen bedeutet, in denen die Alkylenkette mit der Gruppe COORf verknüpft ist, oder aber A nichts bedeutet; oder einer Gruppe -B-P(O)(ORx)(ORy), worin B eine der oben für A angegebenen Bedeutungen annimmt und Rx und Ry unabhängig eine der oben für Rf angegebenen Bedeutungen annehmen;
W -G-COORg bedeutet, worin G (C&sub1;-C&sub7;)Alkylen, (C&sub2;-C&sub7;)Alkenylen, (C&sub1;-C&sub7;)Oxyalkylen bedeutet, in denen die Alkylenkette mit der Gruppe COORg verknüpft ist, oder aber G nichts und Rg ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe bedeutet; oder aber W -D-P(O)(ORz)(ORt) bedeutet, worin D eine der oben für A angegebenen Bedeutungen annimmt und Rz und Rt unabhängig eine der oben für Rg abgegebenen Bedeutungen annehmen;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, wobei es sich versteht, dass
(i) wenn R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub7; ein Wasserstoffatom; X und Y ein Sauerstoffatom; R&sub4; Methyl und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R&sub1; und R dann zusammen mit dem Kohlenstoffatom, das sie trägt, keinen der folgenden zweiwertigen Reste bilden:
und (ii) wenn R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom, X und Y O und R Pyridyl, Piperidyl oder substituiertes Piperidyl bedeuten, R&sub1; dann nicht, gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R oder R&sub1; eine Carboxylgruppe, gegebenenfalls in veresterter oder Amidform, trägt.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeuten.
3. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin: R ein Wasserstoffatom; eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; eine Phthalamido(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe; (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)Cycloalkyl; einen Heterocyclus wie in Anspruch 1 definiert; eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylgruppe; oder eine (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkylgruppe bedeutet; wobei es sich versteht, dass die in R vorhandenen Arylgruppen und der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylenkette; einem Halogenatom; einer Phenylgruppe; (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy; oder einer Gruppe -A-COORf, worin A und Rf die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, substituiert sind;
R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; -(CH&sub2;)t-COORc bedeutet, worin t und Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig eine Gruppe (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl bedeuten; wobei die in R&sub2; und R&sub3; vorhandenen Arylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus einem Halogenatom; einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy; N-(C&sub1;-C&sub7;)Alkylcarbamoyl; (C&sub1;-C&sub7;)Alkylamino; Nitro; Cyan; und -A-COORf, worin A und Rf die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, substituiert sind;
oder aber R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a) wie in Anspruch 1 definiert bilden, worin A&sub1; und A&sub2; eine Phenylgruppe bedeuten; und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette -(CH&sub2;)m-E-(CH&sub2;)n-, worin m, n und E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder eine Kette -CHR&sub1;&sub4;=CHR&sub1;&sub5;-, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, bilden; oder aber R&sub2; und R&sub3; zusammen eine -(CH&sub2;)r1-Kette bilden, worin r1 eine; ganze Zahl gleich 2, 3, 4 oder 5 ist.
4. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R ein Wasserstoffatom; eine (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)Cycloalkyl; -(CH&sub2;)p-COORb, worin p und Rb die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder einen Heterocyclus wie in Anspruch 1 definiert bedeutet; wobei es sich versteht, dass die Arylgruppe und der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus einem Halogenatom; einer (C&sub1;-C&sub7;)Alkylgruppe; (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxy; oder -A-COORf, worin A und Rf die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; substituiert sind;
R&sub1; ein (C&sub1;-C&sub7;)Alkyl oder eine -(CH&sub2;)t-COORc-Gruppe, worin t und Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; eine Gruppe -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, bedeutet;
R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a) wie in Anspruch 1 definiert bilden, worin A, und A&sub2; Phenyl bedeuten; und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette -(CH&sub2;)m-E-(CH&sub2;)n- bilden, worin m und n 0 bedeuten und E eine Bindung bedeutet.
5. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiertes (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl bedeutet,
R&sub1; COORc bedeutet, worin Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat;
R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a) wie in Anspruch 1 definiert bilden, worin A&sub1; und A&sub2; Phenyl bedeuten; und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette -(CH&sub2;)m-E-(CH&sub2;)n- bilden, worin m und n 0 bedeuten und E eine Bindung, O oder S bedeutet.
6. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin
R gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiertes (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl bedeutet,
R&sub1; COORc bedeutet, worin Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat;
R&sub2; und R&sub3; zusammen die Gruppe (a) wie in Anspruch 1 definiert bilden, worin A&sub1; und A&sub2; Phenyl bedeuten; und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine Kette -CHR&sub1;&sub4;=CHR&sub1;&sub5;- bilden, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus 2-(4- Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäureethylestester, 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-diphenyl[1,3]dioxan-2-carbonsäure, 2,5,5-Tris(4-chlorphenyl)- [1,3]dioxan-2-carbonsäureethylester, 2,5,5-Tris(4-chlorphenyl)-[1,3]dioxan- 2-carbonsäure, 2-(4-Chlorphenyl)-spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäureethylester, 2-(4-Chlorphenyl)-spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-carbonsäure.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der Formel:
worin X, Y und R&sub2; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Funktion, die ein Vorläufer von Ra ist, mit einem Carbonylderivat der Formel III
RCO-R&sub1; III
worin R und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X und Y ein Sauerstoffatom bedeuten, bei dem man ein Alkali- oder Erdalkalisalzes eines Diols der Formel II
worin R&sub2; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Dihalogenverbindung der Formel IV
worin R und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
10. Diol ausgewählt aus
- 2,2-Bis(4-fluorphenyl)propan-1,3-diol;
- 2,2-Bis(3-trifluormethylphenyl)propan-1,3-diol;
- 5-Hydroxymethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylmethanol; und
- (9-Hydroxymethyl-9H-xanthan-9-yl)methanol.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine wirksame Menge mindestens eines Wirkstoffs ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und einer Verbindung der Formel I wie Anspruch 1 in (i) definiert, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
12. Zusammensetzung nach Anspruch in Form einer Tablette mit sofortiger Freigabe, einer Tablette mit protrahierter Freigabe, einer Gelatinekapsel, einer Injektionslösung oder einer Creme.
13. Verwendung eines Wirkstoffs ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und einer Verbindung der Formel I wie in (i) oder (ii) in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes.
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